SK282108B6

SK282108B6 - Substituované dihydropyranopyridíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky na ich báze

Info

Publication number: SK282108B6
Application number: SK194-96A
Authority: SK
Inventors: Lommen Guy Rosalia Eugene Van; Francisco Javier Fern�Ndez-Gadea; Jos� Ign�Cio Andr�S-Gil; Maria Encarnacion Matesanz-Ballesteros
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1994-08-12
Publication date: 2001-11-06
Also published as: ATE178330T1; DK0714395T3; CN1129943A; US5691344A; PL313080A1; NZ271383A; NO315001B1; IL110688A0; NO960647D0; BR9407298A; CZ286645B6; DE69417560D1; HUT74676A; IL110688A; RO116729B1; AU7499594A; EP0714395B1; CZ37396A3; CA2168022C; NO960647L

Abstract

Substituované dihydropyranopyridíny všeobecného vzorca (I), kde =a1-a2=a3-a4= je dvojmocný zvyšok =N-CH=CH-CH=, =CH-N=CH-CH, =CH-CH=N-CH= alebo =CH-CH=CH-N=, pričom v týchto dvojmocných zvyškoch sú prípadne jeden alebo dva H substituované halogénom, hydroxy, akylom s 1 až 6 C alebo alkoxylom s 1 až 6 C; R1, R2 a R3 každý nezávisle je H alebo alkyl s 1 až 6 C; Alk1 je alkándiyl s 1 až 5 C; Alk2 je alkándyil s 2 až 15 C; Q je päť- alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci aspoň jeden atóm dusíka alebo zvyšok aa; kde R4 je H, kyano, aminokarbonyl alebo alkyl s 1 až 6 C; R5 je H, alkyl s 1 až 6 C, alkenyl s 3 až 6 C alebo alkinyl s 3 až 6 C; R6 je H alebo alkyl s 1 až 6 C; alebo R5 a R6 dohromady tvoria dvojmocný zvyšok vzorca -(CH2)4- alebo -(CH2)5-, a ich farmaceuticky vhodné adičné soli s kyselinami, N-oxidy a stereochemicky izomérne formy, samy osebe a na použitie v medicíne. Ďalej je opísaný spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutický prostriedok na ich báze. Deriváty sú vhodné na prevenciu a/alebo liečbu porúch charakterizovaných nadmernou vazodilatáciou, predovšetkým migrény.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných dihydropyranopyridínov samých osebe a na použitie v lekárstve, spôsobu a medziproduktov na ich výrobu, farmaceutických prostriedkov na ich báze a spôsobu ich výroby. Uvedené deriváty sú vhodné na prevenciu a/alebo liečbu porúch charakterizovaných nadmernou vazodilatáciou, najmä migrény.

Doterajší stav techniky

Migréna predstavuje neletálnu chorobu, ktorou trpí 10 % obyvateľstva. Jej hlavným symptómom je bolesť hlavy a ďalšími symptómami sú vracavosť a fotofóbia. Veľa rokov je najrozšírenejšou liečbou migrény podávanie ergotalkaloidov, ktoré však majú niekoľko nepriaznivých vedľajších účinkov. Nedávno bol ako nové protimigrénové liečivo zavedený derivát tryptamínu, t. j. sumatriptán. Teraz sa s prekvapením zistilo, že ďalej charakterizované nové substituované dihydropyranopyridíny majú agonistickú účinnosť typu 5-H'lj a môžu sa preto použiť pri liečbe porúch charakterizovaných nadmernou vazodilatáciou, najmä migrény.

V EP 352 613 (dátum publikácie 31. január 1990) je opísaný rad aminometyltetralínov a ich heterocyklických analógov, ako látok užitočných ako liečivá. V tomto dokumente nie sú opísané ani navrhnuté žiadne zlúčeniny spadajúce do rozsahu vynálezu. Opísané štruktúry sa líšia predovšetkým v substitúcii aminometylového zvyšku.

V EP 519 291 (dátum publikácie 23. december 1992) je opísaný rad aminometylsubstituovaných 2,3-dihydropyrano-[2,3-b]pyridínov, ktoré sú údajnými agonistami, čiastočnými agonistami alebo antagonistami receptora serotonínu. V tomto dokumente nie sú opísané ani navrhnuté žiadne zlúčeniny spadajúce do rozsahu vynálezu. Opísané štruktúry sa líšia predovšetkým v substitúcii aminomctylového zvyšku.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú substituované dihydropyranopyridíny všeobecného vzorca (I)

kde =a_l-a₂=a₃-a4= predstavuje dvojmocný zvyšok vzorca (a), (b), (c) alebo (d) =N-CH=CH-CH=(a), =CH-N=CH-CH=(b), =CH-CH=N-CH=(c), =CH-CH=CH-N=(d), pričom v týchto dvojmocných zvyškoch sú prípadne jeden alebo dva atómy vodíka substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; R¹ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

Alk¹ predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;

Alk² predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 15 atómami uhlíka;

Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (aa) až (11) n—r⁵ _(/

N-R⁵

(bb).

R” (hh).

(ii).

(dd).

R” _v/4-^r|2(CHj), Z R”

N-N

(<x),

(Π).

(88).

kde

R⁴ predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, aminokaronylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁵ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo

R³ a R⁵ dohromady tvoria dvojmocný zvyšok vzorca -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-;

R⁷ a R⁸ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylamino-skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R⁹ predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v

SK 282108 Β6 alkylovom zvyšku alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R¹¹ a R¹² každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo R¹¹ a R¹² dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok vzorca C(O);

q predstavuje číslo 1 alebo 2;

R¹³ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, amínoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyljaminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R¹³ a R¹⁶ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, amínoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)ammoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R¹⁷ a R¹⁸ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, amínoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R¹’ a R²⁰ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, amínoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R²¹ a R²² každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, amínoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu; R²³ a R²⁴ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, amínoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu; r predstavuje číslo 1 alebo 2;

R²³ a R²⁶ predstavujú atómy vodíka alebo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria skupinu C(O);

R²⁷ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a aryl predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, N-oxidy a stereochemicky izoméme formy.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tiež existovať v tautomémych formách. Tieto formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu, napriek tomu, že nie sú explicitne vyjadrené v uvedenom vzorci.

Nasleduje definícia niektorých pojmov, ktoré sa používajú v tomto opise. Pod označením „halogén“ sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie zvyšok nasýteného uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylskupina, etylskupina, propylskupina, butylskupina, pentylskupina, hexylskupina a pod. Pod označením „alkenylskupina“ s 3 až 6 atómami uhlika sa rozumie zvyšok uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci jednu dvojnú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propenylskupina, 3-butenylskupina, 2-butenylskupina, 2-pentenylskupina, 3-pentenylskupina, 3-metyl-2-butenylskupina a pod., pričom atóm uhlíka tejto alkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý je pripojený k atómu dusíka, je prednostne nasýtený. Pod označením alkinylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie zvyšok uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci jednu trojnú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propinylskupina, 3-butinylskupina, 2-butinylskupina-2-pentinylskupina, 3-pentinylskupina, 3-hexinylskupina a pod., pričom atóm uhlíka tejto alkinylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý je pripojený k atómu dusíka, je prednostne nasýtený. Pod označením „cykloalkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina. Pod označením „alkándiylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka“ sa rozumie dvojmocný nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, ako je napríklad metylénskupina, 1,2-etándiylskupina, 1,3-propándiylskupina, 1,4-butándiylskupina, 1,5-pentándiylskupina a pod. Pod označením „alkándiylskupina s 2 až 15 atómami uhlika“ sa rozumie dvojmocný nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 2 až 15 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,2-etándiylskupina, 1,3-propándiylskupina, 1,4-butándiylskupina, 1,5-pentándiylskupina,

1,6-hexándiylskupina, 1,7-heptándiylskupina, 1,8-oktándiylskupina, 1,9-nonándiylskupina, 1,10-dekándiylskupina, 1,11-undekándiylskupina, 1,12-do dekándiylskupina, 1,13-tridekándiylskupina, 1,14-tetradekándiylskupina, 1,15-pentadekándiylskupina a ich rozvetvené izoméry. Označenie ,,C(O)“ sa používa pre karbonylskupinu.

Uvedené farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami zahŕňajú terapeuticky účinné netoxické adičné soli, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť. Tieto soli je možné ľahko získať tak, že sa na bázickú formu pôsobí príslušnou kyselinou, ako napríklad anorganickou kyselinou, ako je halogenovodíková kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., alebo organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hydroxyoetová, kyselina 2-hydroxypropánová, kyselina 2-oxopropánová, kyselina etándiová, kyselina propándiová, kyselina butándiová, kyselina (Z)-2-buténdiová, kyselina (E)-2-buténdiová, kyselina 2-hydroxybutándiová, kyselina 2,3-dihydroxybutándiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulíämová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a pod. Naopak je možné soľnú formu premeniť pôsobením alkálie na voľnú bázu.

Do rozsahu pojmu soli sa tiež zahŕňajú hydráty a solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tvoriť. Ako príklady takých foriem je možné uviesť hydráty, alkoholáty a pod.

Výraz „stereochemicky izoméme formy“ ako sa používa v uvedených definíciách, zahŕňa všetky možné izoméme formy, ktoré môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nadobúdať. Pokiaľ to nie je uvedené alebo naznačené inak, rozumie sa pod chemickým označením zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, pričom taká zmes obsahuje všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Konkrétne stereogenické centrá majú konfiguráciu R alebo S, substituenty dvojmocných cyklických nasýtených uhľovodíkových zvyškov sú buď v cis- alebo transkonfigurácii a alkenylové zvyšky s 3 až 6 atómami uhlíka majú E- alebo Z-konfiguráciu. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky stereochemicky izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Zvyšok vzorca =a₁-a₂=a3-a₄ = predstavuje výhodne zvyšok vzorca (a) alebo (c);

R¹ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka;

R² predstavuje výhodne atóm vodíka alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka;

R³ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo metylskupinu, prednesme atóm vodíka;

Alk¹ predstavuje výhodne alkándiylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, prednostne metylénskupinu;

Alk² predstavuje výhodne alkándiylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, prednostne 1,3-propándiylskupinu alebo 1,4-butándiylskupinu;

Q prednostne predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (aa), (bb), (dd), (gg) alebo (ii);

R⁴ predstavuje výhodne atóm vodíka, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka alebo kyanoskupinu;

R⁵ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu alebo propylskupinu;

R⁶ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo metylskupinu;

R⁷ a R⁸ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednostne R⁷ a R⁸ obidva predstavujú atómy vodíka alebo R⁷predstavuje atóm vodíka a R⁸ predstavuje hydroxyskupinu;

R’ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, prednostne atóm vodíka;

R¹⁰ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo fenylmetylskupinu, prednostne atóm vodíka;

q predstavuje prednostne číslo 2;

R¹¹ a R¹⁵ obidva prednostne predstavujú atómy vodíka;

R¹³ výhodne predstavuje atóm vodíka alebo fenylmetylskupinu, prednostne atóm vodíka;

R¹⁴ predstavuje výhodne atóm vodíka, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka alebo chlóru;

R^IJ a R¹⁶ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka alebo chlóru;

R¹⁷ a R¹⁸ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru alebo metylskupinu, prednostne R¹⁷ a R¹⁸ predstavujú obidva atómy vodíka alebo R¹⁷ predstavuje atóm vodíka a R¹⁸ predstavuje hydroxyskupinu;

R¹⁹ a R²⁰ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednostne predstavujú obidva atómy vodíka alebo R¹⁹predstavuje atóm vodíka a R²⁰ predstavuje atóm chlóru;

R²¹ a R²² každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, prednostne R²¹ predstavuje atóm vodíka, atóm chlóru, metyltioskupinu alebo aminoskupinu a R²² predstavuje atóm vodíka;

R²³ a R²⁴ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo chlóru;

r predstavuje prednostne číslo 2;

R²⁵ a R²⁶ predstavujú obidva prednostne atómy vodíka;

R²⁷ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka; a aryl predstavuje prednostne fenylskupinu.

Zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ a R² predstavujú obidva atómy vodíka.

Zaujímavými zlúčeninami sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde =aj -a₂=a₃-a₄= predstavuje dvojmocný zvyšok vzorca (a).

Ďalšou skupinou zaujímavých zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde =ai-a₂=a₃-a4= predstavuje dvojmocný zvyšok vzorca (c).

Osobitná prednosť sa venuje tým zaujímavým zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje zvyšok vzorca (aa), (bb), (dd), (gg) alebo (ii), najmä (bb), (dd), (gg) alebo (ii).

Mimoriadne osobitná prednosť sa venuje tým zaujímavým zlúčeninám, kde Q predstavuje zvyšok vzorca (bb) a R⁷ a R⁸ predstavujú obidva atómy vodíka.

Ďalšiu skupinu mimoriadne prednostných zlúčenín tvoria zaujímavé zlúčeniny, kde Q predstavuje zvyšok vzorca (dd), R¹¹, R¹² a R¹³ predstavujú atómy vodíka a q predstavuje číslo 2.

Ešte ďalšiu skupinu mimoriadne prednostných zlúčenín tvoria zaujímavé zlúčeniny, kde Q predstavuje zvyšok vzorca (gg) a R¹⁷ a R¹⁸ predstavujú atómy vodíka.

Ešte ďalšiu skupinu mimoriadne prednostných zlúčenín tvoria zaujímavé zlúčeniny, kde Q predstavuje zvyšok vzorca (ii), R²¹ predstavuje metyltioskupinu a R²² predstavuje atóm vodíka.

Ako konkrétne zlúčeniny, ktoré majú najväčšiu prednosť, je možné uviesť: N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridín-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidiny 1-1,3 -propándiamín; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridín-2-yl)metyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamin; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridín-2-yl)metyl)-N'-2-pyrimidmyl-1,3-propándiamín-N-oxid; N-[(3,4-dihydro(2H)pyrano[3,2-c]pyridín-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridín-2-yl)metyl]-N'-[2-(metyltio)-4-pyrimidinyl]-l,3-propándiamín; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridín-2-yl)metyl)-N'-2-pyridyl-l,3-propándiamín a N''-kyano-N-[3-I[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)metyl]amino]propyl]-N'-propylguanidín;

ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je všeobecne možné pripravovať reakciou diaminu všeobecného vzorca (II) s reakčným činidlom všeobecného vzorca (III). Vo všeobecných vzorcoch (II), (III) a všetkých ďalších majú symboly =a₁-a₂=a₃-a₄=, R¹, R², R³, Alk¹, Alk² a Q význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I). V zlúčeninách všeobecného vzorca (III) W¹ predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór alebo bróm; alkoxyskupina, napríklad metoxyskupina, etoxyskupina a pod.; aryloxyskupina, napríklad fenoxyskupina a pod.; alkyltioskupina, napríklad metyltioskupina, etyltioskupina a pod.; aryltioskupina, napríklad benzéntioskupina a pod.

R³ aj^ai<ť^x'°‘^s|—Alk¹—N—Alk³—N—H + W'-Q ----- 0) (ΙΠ) (II)

Táto reakcia sa môže uskutočňovať tak, že sa diamín všeobecného vzorca (II) mieša s reakčným činidlom všeobecného vzorca (III), prípadne vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad etanol a pod.; halogénovaný uhľovodík, napríklad trichlórmetán a pod.; alebo éter, napríklad tetrahydrofurán a pod.; aromatický uhľovodík, napríklad metylbenzén a pod., alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Pripadne sa môže k reakčnej zmesi pridať báza, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo draselný alebo vhodná organická báza, napr. Ν,Ν-dietyletánamín, pyridín a pod., s cieľom zachytiť kyselinu, ktorá sa môže vytvoriť v priebehu reakcie. Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať zvýšenými teplotami. Prednostne sa reakcia vykonáva pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež všeobecne možné pripravovať redukčnou N-alkyláciou aminoderivátu všeobecného vzorca (VI) vhodným aldehydom všeobecného vzorca (V), kde Alk³ predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

a³ o Alk³—C—H (IV)

H-N— Alť-N-Q

Ŕ2 Ŕ¹ S—Alk'-N—Alk’-N-Q

------------------- ^í2 *' (VI) (D

Táto reakcia sa uskutočňuje tak, že sa reakčné zložky miešajú vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad etanol a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán a pod.; aromatické rozpúšťadlo, napríklad metylbenzén a pod., alebo ich zmesi. Na odstraňovanie vody, ktorá sa vytvorila v priebehu reakcie, sa prípadne môže používať oddeľovač vody. Výsledný imin sa potom môže redukovať pôsobením reaktívneho hydridu, ako napríklad nátriumbórhydridu, alebo katalytickou hydrogenáciou na vhodnom katalyzátore, ako je napríklad paládium na uhlíku, platina na uhlíku, Raney-nikel a pod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán a pod.; ester karboxylovej kyseliny, napríklad etylacetát, butylacetát a pod.; alebo karboxylová kyselina, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová a pod. Reakcia sa prípadne môže uskutočňovať za zvýšených teplôt a/alebo tlakov.

Intermediámy aldehyd všeobecného vzorca (V) sa môže vytvoriť redukciou acylderivátu všeobecného vzorca (IV), kde Alk³ má uvedený význam a Y predstavuje atóm halogénu. Acylhalogenid sa môže pripraviť reakciou kyseliny všeobecného vzorca (IV), kde Y predstavuje hydroxyskupinu, s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, oxalylchlorid a pod. Posledná uvedená reakcia sa môže uskutočňovať v nadbytku halogenačného činidla alebo vo vhodných rozpúšťadlách, ako sú napríklad halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán a pod.; aromatické uhľovodíky, napríklad metylbenzén a pod.; étery, napríklad tetrahydrofúrán, 1,4-dioxán a pod., alebo dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N,Ndimetyl-acetamid a pod. Rýchlosť reakcie je možné povzbudzovať miešaním a zvýšenými teplotami.

Táto redukcia acylhalogenidu všeobecného vzorca (IV) sa napríklad môže uskutočňovať katalytickou hydrogenáciou pri použití katalyzátora, ako je paládium na uhlíku, paládium na sírane bámatom, platina na uhlíku a pod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad tetrahydrofurán a pod., prednostne s primesou dipolámeho aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid a pod. Pripadne sa môže pridať katalytický jed, ako tiofén, komplex chinolinu a síry a pod.

Reakčná sekvencia, ktorá vychádza z medziproduktu všeobecného vzorca (IV) a vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), sa môže uskutočňovať in situ v jednej reakčnej nádobe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné pripravovať N-alkyláciou amínu všeobecného vzorca (VI) medziproduktom všeobecného vzorca (VII), kde W² predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór, bróm alebo jód; sulfonyloxyskupina, napríklad metánsulfonyloxyskupina, metylbenzénsulfonyl oxyskupina a pod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je ketón, napríklad 2-butanón a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán, a pod.; aromatický uhľovodík, napríklad metylbenzén a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napríklad N,N

SK 282108 Β6

-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid a pod.

(D (VI)

Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať miešaním a zahrievaním. Na zachytenie kyseliny, ktorá sa mohla vytvoriť v priebehu reakcie, sa prípadne pridáva vhodná báza, ako napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný; vhodná organická báza, napríklad Ν,Ν-dietyletánamín, pyridín a pod.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je tiež možné premieňať vzájomne medzi sebou pri použití transformácií funkčných skupín. Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde skupina vzorca Q predstavuje pyrimidinylový zvyšok, je možné premieňať na tetrahydroanalógy všeobecne známymi postupmi katalytickej hydrogenácie.

Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nesúce alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, je nožné premieňať na zodpovedajúce zlúčeniny nesúce alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka pri použití známych hydrogenačných postupov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nesúce kyanoskupinu sa môžu premieňať na zodpovedajúce zlúčeniny obsahujúce aminometylskupinu tiež pri použití známych hydrogenačných postupov.

Zlúčeniny obsahujúce alkoxylový substituent je možné premieňať na zlúčeniny obsahujúce hydroxyskupinu tak, že sa na alkoxyzlúčeninu pôsobí vhodným kyslým reakčným činidlom, ako je napríklad kyselina halogenovodíková, napríklad kyselina bromovodíková alebo bromid boritý a pod. Zlúčeniny nesúce aminosubstituent je možné N-acylovať alebo N-alkylovať pri použití známych N-acylačných alebo N-alkylačných postupov.

N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca (I) je tiež možné vyrobiť pri použití známych postupov.

Medziprodukty vzorca (VII), kde =ai-a₂=a₃-a4= predstavuje dvojmocný zvyšok vzorca (a) sú opísané v EP patentovej prihláške 0 519 291 zverejnenej 23. decembra 1992.

Medziprodukty všeobecného vzorca (VII), kde =a_r-a₂=a₃-a4= predstavuje dvojmocný zvyšok vzorca (c), Alk¹predstavuje metylénskupinu a W² prestavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, prednostne atóm halogénu, je možné napríklad vyrobiť postupom opísaným v príklade 2. Tieto medziprodukty sú charakterizované všeobecným vzorcom (VII-c)

(VII-c)

Ostatné medziprodukty sú nové a je možné ich pripraviť známymi spôsobmi.

Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné získať postupmi, ktoré sú známe v tomto odbore. Diastereoizoméry je možné deliť fyzikálnymi separačnými postupmi, ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad kvapalinová chro matografia, Enantioméry je možné od seba deliť selektívnou kryštalizáciou ich diastereomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami. Čisté stereochemicky izoméme formy je tiež možné získať zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem vhodných východiskových látok, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. Pokiaľ je požadovaný špecifický stereoizomér, vyrába sa požadovaná zlúčenina prednostne syntézou využívajúcou stereošpecifické postupy prípravy. Pri týchto postupoch sa výhodne používajú enantioméricky čisté východiskové látky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy majú zaujímavé farmakologické vlastnosti. Majú totiž antagonistickú účinnosť na receptory 5-HT_f-like. Zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú a selektívnu vazokonstrikčnú účinnosť. Sú užitočné pre liečbu chorôb, ktoré majú vzťah k vazodilatácii. Tak napríklad sú užitočné pri liečbe chorôb a stavov, ktoré sú charakteristické alebo ktoré sú spojené s bolesťou mozgu, ako je napríklad migréna, bolesť hlavy charakteristická vystrelovaním do mozgu a bolesť hlavy spojená s vaskulámymi poruchami. Tieto zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečbe venóznej insuficiencie a pri liečbe chorôb spojených s hypotenziou.

Vazokonstrikčnú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné stanoviť pri použití in vitro testu opísaného v „Instantaneous Changes of Alpha - Adrenoreceptor Affinity Caused by Moderate Cooling in Canine Cutaneous Veins“, Američan Joumal of Physiology 234 (4), H330-H337, 1978; alebo testu, ktorý je opísaný vo farmakologickom príklade, pri ktorom sa serotonínupodobná odpoveď zlúčenín podľa tohto vynálezu skúša na bazilámych artériách ošípaných.

S ohľadom na užitočné farmakologické vlastnosti je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu spracovávať na rôzne farmaceutické prípravky, ktoré sú vhodné na podávanie pacientom. Pri výrobe týchto farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sa účinné množstvo špecifickej zlúčeniny vo forme bázy alebo adičnej soli s kyselinou, ako účinnej prísady, premení na homogénnu zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže nadobúdať rad podôb, v závislosti od druhu prípravku, ktorý je pre podávanie požadovaný. Farmaceutické prípravky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad na orálne, rektálne, perkutánne podávanie alebo na podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri výrobe prípravkov v podobe orálnych dávkovacích foriem sa napríklad používa ktorékoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, pilúl, kapsúl alebo tabliet. S ohľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu a pri ich výrobe sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prípravkov bude nosič obyčajne zahŕňať sterilnú vodu, prinajmenšom ako hlavnú zložku, napriek tomu však môžu byť prítomné tiež iné prísady, ktorých úlohou je napríklad napomáhať rozpúšťaniu. Tak sa môžu vyrábať injekčné roztoky, v ktorých nosič zahŕňa roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes obidvoch týchto roztokov. Môžu sa tiež pripravovať injekčné suspenzie, v ktorých sa dajú používať vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod. V prípravkoch, ktoré sú vhodné na perkutánne podávanie, zahŕňa nosič prípadne činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčadlo, prí padne v zmesi s menšími množstvami vhodných prísad akéhokoľvek typu, s jedinou podmienkou, že tieto prísady nespôsobujú podstatné poškodenie kože. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu uľahčovať výrobu požadovaných prípravkov. Tieto prípravky je možné podávať rôznymi spôsobmi, ako napríklad vo forme transdermálnych náplastí, škvŕn alebo vo forme masti. Je osobitne výhodné pripravovať uvedené farmaceutické prípravky v jednotkovej dávkovacej forme, pretože sa tým uľahči dávkovanie a ľahšie je možné dosiahnuť rovnomerné dávky. Pod pojmem jednotková dávkovacia forma, ako sa používa v tomto opise a nárokoch, sa rozumejú fyzikálne oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá z týchto jednotiek obsahuje vopred určené množstvo účinnej prísady vypočítané tak, aby sa s ním dosiahol požadovaný terapeutický účinok a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťahovaných tabliet), kapsuly, piluly, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich oddelené násobky.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa preto môžu používať ako liečivá pri liečbe chorôb spojených s vazodilatáciou, najmä hypotenziou, venóznou insuficienciou a najmä mozgovou bolesťou, vrátane migrény. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež použiteľné pri spôsobe liečby teplokrvných živočíchov, ktoré trpia chorobami spojenými s vazodilatáciou, ako je hypotenzia, venózna insuficiencia a najmä mozgová bolesť, vrátane migrény, ktorý spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou alebo stereoizoméme formy. Odborníci v tomto odbore sú schopní ľahko určiť toto účinné množstvo na základe výsledkov skúšok uvedených ďalej. Všeobecne je možné uviesť dávkovanie v rozmedzí od 1 gg/kg do 1 mg/kg telesnej hmotnosti a najmä od 2 gg/kg do 200 gg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť vhodné podávať požadovanú dávku vo forme dvoch, troch, štyroch alebo viacerých čiastkových dávok vo vhodných intervaloch v priebehu dňa. Tieto čiastkové dávky môžu byť spracované na jednotkové dávkovacie formy, pričom jedna jednotková dávkovacia forma môže v tomto prípade obsahovať napríklad 0,005 až 20 mg a najmä 0,1 až 10 mg účinnej prísady.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A. Príprava medziproduktov

Príklad 1

3-Chlórperoxobenzoová kyselina (0,0153 mol) sa po častiach pridá k 2-(chlórmetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-bjpyridínu (0,0153 mol) v trichlórmetáne (100 ml). Získaná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a fíltrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na otvorenom stĺpci silikagélu pri použití zmesí dichlórmetánu a metanolu pomeru 98:2,96:4,90 :10 a 80 : 20, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Získaný produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. Získa sa 2,16 g (70 %) (±)-2-(chlórmetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridín-8-oxidu (medziproduktu 1).

Príklad 2

a) Zmes hliníka (0,137 mol) a chloridu ortuťnatého (0,012 g) v tetrahydrofúráne (100 ml) sa mieša a zahrieva pod atmosférou dusíka na 40 °C. K zmesi sa opatrne pridá 3-bróm-2-propenyl (0,2265 mol) v tetrahydrofúráne (100 ml). Získaná zmes sa 1 hodinu mieša pri 60 °C, ochladí na -60 °C a prekvapká sa k nej 4-metoxy-3-pyridínkarboxaldehyd (0,0985 mol) v tetrahydrofúráne (100 ml). Získaná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C, potom 2 hodiny pri 20 °C a zmieša s vodným chloridom amónnym. Získaná zmes sa mieša 30 minút, prefiltruje a fíltrát sa odparí do sucha. K zvyšku sa pridá voda a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa odstráni. Vodná vrstva sa zalkalizuje, extrahuje etylacetátom, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí do sucha. Získaný produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia. Získa sa 13,5 g (76 %) (±)-4-metoxy-a-(2-propenyl)-3 -pyridínmetanolu (medziprodukt ²⁾.

b) Tionylchlorid (0,456 mol) sa prekvapká k roztoku medziproduktu 2 (0,0456 mol) v dichlórmetáne (150 ml). Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a odparí do sucha. Zvyšok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí do sucha. Získaný produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia. Získa sa 10 g (89 %) (±)-3-(l-chlór-3-butenyl)-4-metoxypyridínu (medziprodukt 3).

c) Zmes medziproduktu 3 (0,0405 mol) a zinku (0,1591 mol) v kyseline octovej (400 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Získaná zmes sa prefiltruje a fíltrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa premyje 10 % hydroxidom sodným a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a fíltrát sa odparí do sucha. Zvyšok (7 g) sa prečistí chromatografíou na krátkom otvorenom stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomeru 97 : 3, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich elučné činidlo. Získaný produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia. Získajú sa 4 g (60 %) 3-(3-butenyl)-4-metoxypyridínu (medziprodukt 4).

d) Zmes bis(trimetylsilyl)sulfátu (0,0318 mol) a metoxidu sodného (0,0278 mol) v l,3-dimetyl-2-imidazolidinónu (50 ml) sa mieša 1 hodinu pod atmosférou dusíka, potom sa k nej pridá medziprodukt 4 (0,0184 mol) v 1,3-dimetyl-2-imidazolidinóne (10 ml). Získaná zmes sa mieša 4 hodiny pri 150 °C, premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a fíltrát sa odparí do sucha. Získaný produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia. Získa sa 1,4 g (51 %) 3-(3-butenyl)-4-pyridínolu (medziprodukt 5).

Zmes medziproduktu 5 (0,01 mol) v trichlórmetáne (100 ml) sa chladí v ľadovom kúpeli a prikvapká sa k nej bróm (0,01 mol) v trichlórmetáne (50 ml). Získaná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a pridá sa k nej N,N-dietyletánamín (40 ml). Táto zmes sa mieša 3 hodiny pri 100 °C a odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na krátkom otvorenom stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomeru 97 : 3, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Získa sa 1,2 g (52 %) (±)-2-brómmetyl-3,4-dihydro(2H)pyrano[3,2-c]pyridínu (medziprodukt 6).

SK 282108 Β6

B. Príprava konečných zlúčenín

Príklad 3

2-(Brómmetyl)-3,4-dihydro(2H)pyrano[2,3-b]pyridín (0,0156 mol) a N-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín (0,0312 mol) sa mieša 1,5-hodiny pri 100 °C. Vzniknutá zmes sa prečistí najprv chromatografiou na otvorenom stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomeru 90 : 10, ako elučného činidla, a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomeru 95 : 5, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Olejovitý zvyšok sa v l,ľ-oxybisetáne a 2-propanole premení na soľ s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 3). Získa sa 1,8 g (25 %) monohydrátu 2-propanolátu (1 : 1) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridín-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-1,3-propándiamíntrihydrochloridu s teplotou topenia 119,3 °C (zlúčenina 1).

Príklad 4

Zmes zlúčeniny 1 (0,0047 mol) a kyseliny chlorovodíkovej v 2-propanole (0,0205 mol) v metanole (45 ml) sa hydrogenuje pri teplote miestnosti za normálneho tlaku v Pánovom zariadení v prítomnosti paládia na aktívnom uhli (0,43 g), ako katalyzátora. Po absorpcii 2 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na otvorenom stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomere 9:1, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa v 2-propanole premení na soľ s kyselinou chlorovodíkovou (2 : 5) a odparí do sucha. Zvyšok sa vysuší oxidom fosforečným a hydroxidom draselným. Získa sa 0,93 g (43 %) 2-propanolátu (2:1) monohydrátu N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridín-2-yl)metyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamíndihydrochloridu s teplotou topenia 143,3 °C (zlúčenina 2).

Príklad 5

Zmes 0,01 mol medziproduktu 1 a 0,0315 mol Ν-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu sa mieša 90 minút pri 100 °C. Získaná zmes sa prečistí najprv dvakrát flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomeru 9 : 1, ako elučného činidla a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomeru 9:1, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa v etanole premení na soľ s etándiovou kyselinou (2:1). Získa sa 0,43 g (12 %) monohydrátu (±)-N-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3b]pyri-dón-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-1,3propándiamín-N-oxid-etándioátu (2 : 1) s teplotou topenia 108,0 °C (zlúčenina 3).

Príklad 6

Zmes 0,0053 mol medziproduktu 6 a 0,0105 mol N-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu sa mieša 2 hodiny pri 100 °C. Získaná zmes sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomeru 95 : 5, ako elučného činidla a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití zmesi hexánu, dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomere 5 : 4,5 : 0,5, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa ďalej prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci NH2 KROMAS1CI. D.: 2,5 cm JOUR (15 pm) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu 96,5 : 3,5, ako elučného činidla, pričom sa nastrekuje v množstve 9 x 0,1 vo forme roztoku v 10 ml elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa rozpustí v metanole (30 ml) a premení na soľ etándiovej kyseliny (2 : 5). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa 0,4 g (14 %) (R 104542) s teplotou topenia 185,2°C, (±)-N-[3,4-dihydro(2H)pyrano[3,2-c]pyridín-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínetándioátu (5 : 2) (zlúčenina 4).

CHrNHJCHJvNH-q

21. č.	Prč.	“1-»2=3-*4-	Q	Fyzikálne údaje
1	3	=N-CH=CH-CH=	-O	3HQ/H2O/ 2-propanolál (2:1) t.f.il9,3’C
2	4	=N-CH=CH-CH=	-P	2HC1/H2O/ 2-propanolát (2:1) t,t,143,3’C
3	5	=(N-»O)-CH_aCH-CH=		(COOH)2(2:1)/H2O 1.1.108,0’C
4	6	CH-CH®N-CH=	4*3 N=S	(COOH)2 (5:2) t.t.Í85,2’C
5	3	=N-CH=CH-CH«	_zsch₃ -ϋ·	3HC1/H2O/ 2-propanolat (2:1) t.t 234,2‘C
6	3	=N-CH=CH-CH=		(COOH)2(1:I)/ t.t.l74^’C
7	3	»N-CH«CH-CH=	-o	3HQ.7/2H2O/ t.t.l65,9’C
8	3	=N-CH=CH-CH=	N-CN -C-NH-CjHj	(COOH)2(3:2) t.t.l53,4‘C [

Farmakologický príklad

Príklad 7

Segmenty bazilámych artérií odoberaných ošípaným (anestetizovaných sodnou soľou pentobarbitalu) sa pre zaznamenávanie izometrického napätia upevnia do kúpeľa pre orgány. Ako kúpeľ sa používa Krebs-Henseleitov roztok. Roztok sa udržiava pri teplote 37 °C a uvádza sa do nej plynová zmes obsahujúca 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky sa naťahujú tak dlho, kým sa nedosiahne stále základné napätie 2 g.

Potom sa pri vzorkách vyvolá konstrikcia serotonínom (3 x 10‘⁷ M). Meria sa odpoveď na prídavok sérotonínu a potom sa serotonín vymytím odstráni. Tento postup sa opakuje tak dlho, kým sa nedosiahne stabilná odpoveď. Potom sa do kúpeľa pridá skúšaná zlúčenina a meria sa konstrikcia vzorky. Táto konstriktivna odpoveď sa vyjadrí ako percentuálny podiel odpovedi na serotonín, nameranej skôr.

V tabuľke 3 sú uvedené hodnoty IC50 zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Tabuľka 3

Zlúčenina

(M) číslo

7,1 x1O’

1,3 x10

3,4 X10

2,6 xΙΟ“

1,2 x10

SK 282108 Β6

D. Príklady prípravkov

Pod pojmom „účinná prísada“, ako sa používa v týchto príkladoch, sa rozumie zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izoméma forma.

Príklad8

Orálne kvapky

500 g účinnej prísady sa rozpustí v 0,5 1 2-hydroxypropánovej kyseliny a 1,5 1 polyetylénglykolu pri teplote 60 až 80 °C. Po ochladení na 30 až 40 °C sa pridá 35 1 polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa k tejto zmesi pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 1 purifikovanej vody a za miešania sa pridá 2,5 1 kakaovej arómy a polyctylénglykol podľa potreby až do objemu 50 1. Získa sa roztok pre orálne kvapky obsahujúci účinnú prísadu v množstve 10 mg/ml. Výsledným roztokom sa naplnia vhodné nádoby.

Príklad 9

Orálny roztok

V 4 1 vriacej purifikovanej vody sa rozpustí 9 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najprv 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g účinnej prísady. Tento druhý roztok sa zmieša so zvyšnou časťou prvého roztoku a k zmesi sa pridá 12 11,2,3-propántriolu a 3 170 % roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Posledný uvedený roztok sa zmieša so skôr uvedeným roztokom, k zmesi sa pridá voda, podľa potreby, až do objemu 20 1. Tak sa získa orálny roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 5 mg na čajovú lyžičku (5 ml). Výsledným roztokom sa naplnia vhodné nádoby.

Príklad 10

Kapsuly

Zmes 20 g účinnej prísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa intenzívne premieša. Výslednou zmesou sa naplní 1000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny. Každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej prísady.

Príkladll

Tablety poťahované filmom

Výroba jadier tabliet

Dobre sa premieša 100 g účinnej prísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom sa vzniknutá zmes zvlhčí roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v asi 200 ml vody. Vlhká práškovitá zmes sa preseje sitom, usuší a opäť preseje. Potom sa k nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Výsledná hmota sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Tak sa získa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej prísady.

Poťahovanie tabliet

K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztopí sa 10 g polyetylénglykolu a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento druhý roztok sa pridá k prvému a k vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej suspenzie farbiva a výsledná zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa potiahnu takto vzniknutou zmesou v poťahovacom zariadení.

Príklad 12

Injekčný roztok

1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v približne 0,5 1 vriacej vody pre injekcie. Roztok sa ochladí na asi 50 °C a potom sa k nemu za miešania pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej prísady. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní vodou pre injekcie podľa potreby až do objemu 1 1. Tak sa získa roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 4 mg/ml. Tento roztok sa sterilizuje filtráciou (U.S.P. XVII, str. 811) a naplnia sa ním sterilné nádoby.

Príklad 13

Čapíky g účinnej prísady sa rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny v 25 ml polyetylénglykolu 400. Roztopí sa spolu 12 g povrchovo aktívnej látky SPAN^(R) a triglyceridu (Witepsol 555^) q. s. do 300 g. Vzniknutá zmes sa dobre zamieša do prvého roztoku. Získaná zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 až 38 °C. Tak sa získa 100 čapíkov, z ktoiých každý obsahuje účinnú prísadu v množstve 30 mg/ml.

Príklad 14

Injekčný roztok

Dobre sa premieša 60 g účinnej prísady s 12 g benzylalkoholu a k vzniknutej zmesi sa pridá sezamový olej q. s. do objemu 11. Získa sa roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 60 mg/ml. Tento roztok sa sterilizuje a naplnia sa ním sterilné nádoby.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované dihydropyranopyridiny všeobecného vzorca (I)

R³

Alk'-N-Alť-N-Q, í· kde =ai-a₂=a3-a4= predstavuje dvojmocný zvyšok vzorca (a), (b), (c) alebo (d) =N-CH=CH-CH=(a), =CH-N=CH-CH=(b), =CH-CH=N-CH=(c), =CH-CH=CH-N=(d), pričom v týchto dvojmocných zvyškoch sú prípadne jeden alebo dva atómy vodíka substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

Alk¹ predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka; Alk² predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 15 atómami uhlíka;

Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (aa) až (11)

SK 282108 Β6

N-R⁴

N-R^J

N-N

R

I» (Mi), («).

(ii).

(cc).

N-N

R'⁴ (Π).

fes).

(II).

kde

R⁴ predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁵ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo

R⁵ a R⁶ dohromady tvoria dvojmocný zvyšok vzorca -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-;

R⁷ a R⁸ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylamino-skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R⁹ predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)-aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R¹¹ a R¹² každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo R¹¹ a R¹² dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok vzorca C(O); q predstavuje číslo 1 alebo 2;

Ŕ'³ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R¹⁴ predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R¹⁷ a R¹⁸ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylamino-skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R¹⁹ a R²⁰ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupmu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R²¹ a R²² každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

R²³ a R²⁴ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami

SK 282108 Β6 uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)ammoskupinu s 3 až 6 askupinu, ich adičné soli s kyselinami alebo stereochemicky izoméme formy.

tómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, ami·

Koniec dokumentu nokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrolidinylskupinu;

r predstavuje číslo 1 alebo 2; T.15 „ D“ „.A™,,

R²⁵ a R²⁶ predstavujú atómy vodíka alebo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria skupinu C(O);

R²⁷ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a aryl predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, N-oxidy a stereochemicky izoméme formy.
2. Substituované dihydropyranopyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R¹ a R² predstavujú atómy vodíka a Alk² predstavuje 1,3-propándiylskupinu.
3. Substituované dihydropyranopyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde =ara2=a3-a4= predstavuje dvojmocný zvyšok vzorca (a) alebo (c).
4. Substituované dihydropyranopyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje zvyšok vzorca (aa), (bb), (dd), (gg) alebo (ii).
5. Substituované dihydropyranopyridíny podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridín-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamln; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridín-2-yl)metyl]-N’-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl-1,3-propándiamín; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridín-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-1,3-propándiamín-N-oxid;

N-[(3,4-dihydro(2H)pyrano[3,2-c]pyridm-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-1,3-propándiamín;

N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)metyl]-N’-[2-(metyltio)-4-pyrimidinyl]-1,3-propándiamín; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyrídin-2-yl)metyl]-N'-2-pyridyl-l,3-propándiamín a

N-kyano-N-[3-[[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)metyl]amino]propyl]-N'-propylguanidm;

ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy.
6. Farmaceutický prostriedok na prevenciu alebo liečbu porúch charakterizovaných nadmernou vazodilatáciou, najmä migrény, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo substituovaného dihydropyranopyridínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.
7. Substituované dihydropyranopyridíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na prevenciu alebo liečbu porúch charakterizovaných nadmernou vazodilatáciou, najmä migrény.
8. Medziprodukty na výrobu substituovaných dihydropyranopyridínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorých štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu (VII-c)

N.

(vn-c) , kde R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a W² prestavuje reaktívnu odstupujúcu