RO116729B1

RO116729B1 - Derivaţi de dihidropiranopiridine, procedeu şi intermediar pentru prepararea acestora

Info

Publication number: RO116729B1
Application number: RO96-00283A
Authority: RO
Inventors: Lommen Guy Rosalia Eugene Van; Francisco Javier Fernandez-Gadea; Jose Ignacio Andres-Gil; Maria Encarnacion Matesanz-Ballesteros
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1994-08-12
Publication date: 2001-05-30
Also published as: DK0714395T3; JPH09501669A; KR100330697B1; HU228673B1; FI960721A7; ATE178330T1; WO1995005381A1; SK19496A3; PL177516B1; SI0714395T1; ZA946268B; FI960721A0; EP0714395B1; FI113773B; NO315001B1; CZ37396A3; GR3029924T3; AU7499594A; DE69417560T2; CN1051085C

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de dihidropiranopiridine cu formula (I):în care = a=a=a=aeste un radical bivalent cu formula: =N-CH=CH-CH= (a) =CH-N=CH-CH= (b) =CH-CH=N-CH= (c) =CH-CH=CH-N= (d) în care unul sau doi atomi de hidrogen, din radicalii bivalenţi, pot fi substituiţi cu halogen, hidroxi, Calchil sau Calchiloxi; Reste hidrogen sau Calchil; Reste hidrogen sau C; Reste hidrogen sau Calchil; Alkeste Calcandiil; Alkeste Calcandiil, la procedeele de preparare a acestor compuşi şi la un intermediar utilizat la obţinerea derivaţilor cu formula (i). Derivaţii de dihidropiranopiridine cu formula (I) sunt utilizaţi la tratarea bolilor caracterizate printr-o vasodilataţie excesivă, în special migrena, în tratamentul insuficienţei venoase şi a hipotensiunii.

Description

RO 116729 B

Invenția se referă la derivați de dihidrepiranopiridine utilizați ca medicament în prevenirea și tratarea bolilor caracterizate printr-o vasodilatație excesivă, în special pentru migrenă, precum și la un procedeu și la un intermediar pentru prepararea acestora.

Se cunoaște că migrena nu este o boală letală, de ea suferind unu din zece indivizi. Principalul simptom este durerea de cap; alte simptome cuprind starea de vomă și fotofobia. Timp de mulți ani, cel mai des utilizat tratament pentru migrenă cuprindea administrarea de ergotalcaloizi care totuși prezintă diferite efecte adverse. Astfel, se cunosc diferite substanțe cu acțiune vasoconstrictivă. în WO 93/17017 sunt prezentate guanidine [[benzodioxan, benzofuran sau benzopiran]alchilamino] alchil substituite care au acțiune vasoconstrictivă. Acești compuși au formula [A]:

în care X este □, CH₂ sau o legătură directă;

R¹ este hidrogen sau alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon; R² este hidrogen, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau alchinil cu 3 până la 6 atomi de carbon; R³ este hidrogen sau alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon; sau R² și R³ luați împreună formează un radical bivalent co formula -(CH₂)_m, în care m este 4 sau 5; sau R¹ și R² luați împreună formează un radical bivalent cu formula -CH=CH- sau cu formula -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= sau -CH=N-CH=; R⁴ este hidrogen sau alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon; Alk¹ este un radical bivalent alcandiil cu 1 până la 3 atomi de carbon; A este un radical bivalent cu formula (a), (b), [c ], (d), (e):

--N—Alk²—N— | I

R⁵ R⁶ (a),

(b) (CH^-N— R^&

(c), (d), (e);

în care fiecare R⁵ este hidrogen sau alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon; în care fiecare R⁶ este hidrogen sau alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon; Alk² este alcandiil cu 2 până la 15 atomi de carbon sau cicloalcandiil cu 5 până la 7 atomi de carbon; iar fiecare p este O, 1 sau 2; cu condiția ca [2-[2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2il]metil]amino]etil guanidina să fie exclusă.

în EP 0519291 A1 sunt descrise 2,3-dihidropirano[2,3]piridine aminometil substituite folosite în medicamente care tratează în special boli ale sistemului nervos central.

RO 116729 B

Acești compuși au formula (B):

R.i

(O)a în care R¹ și R² identici sau diferiți, sunt hidrogen, halogen, nitro, trifluormetil, a reprezintă O sau 1, A este alchilen sau alchenilen liniar sau ramificat cu până la 6 atomi de carbon, D este cicloalchil cu 3 până la 8 atomi de carbon sau alchil cu 6 până la 10 atomi de carbon, sau reprezintă una din grupele -NR⁴R⁵, -OR⁶, -C0₂R⁷, -CONR⁸R⁹. 60 în EP 0352613 A2 sunt descriși compuși aminoetiltetralină substituiți, precum și analogii lor heterociclici folosiți la obținerea unor medicamente cu care se tratează unele boli ale sistemului nervos central. Acești compuși au formula generală (C):

R¹

F în care Y este o catenă alchilen liniară sau ramificată, saturată sau nesaturată cu până la 6 atomi de carbon, Z este o grupă de forma:

/^R2

-N ^XR³,

-OR⁴, -SO_mR⁵, -C00R⁶ sau -C0NR⁷R⁸, unde R⁷ și R⁸ identici sau diferiți, reprezintă hidrogen, alchil, alchilen, cicloalchil, arii sau aralchil. so în WO 93/17017 sunt prezentate mai multe procedee de preparare a guanidinelor [(benzodioxan, benzofuran sau benzopiran]alchilamino] alchil substituite. Un procedeu constă în N-alchilarea unei diamine cu formula [D] cu un reactiv cu formula (E):

,Ν-R¹w_rc^z ^XN-R²

I

R³

RO 116729 B

Un alt procedeu constă în N-alchilarea unui aminoderivat cu formula [F] cu o aldehidă cu formula (G):

_zn-r‘

HA-C^Z/ ''N-R²

I

R³ (G)

(A) în același document este descris un intermediar pentru obținerea compușilor cu formula [A] care are formula generală (IX-a):

(IX-a) sărurile de adiție acidă acceptabile farmaceutic și formele izomere stereochimice ale acestora, în care

X este O, CH₂ sau o legătură directă;

R² este hidrogen, alchil, C₃._B alchenil sau C₃.₆ alchinil;

R³ este hidrogen sau alchil;

R⁴ este hidrogen sau alchil.

Recent s-a descoperit un derivat de triptamină, și anume, sumatriptan, care a fost considerat un nou medicament pentru migrenă.

Problema pe care o rezolvă invenția de față constă în lărgirea gamei dihidropiranopiridinelor substituite care au activitate agonistă asemenea 5-HT., și pot fi utilizate în tratamentul bolilor caracterizate printr-o vasodilatație excesivă, în special migrena.

Compușii din prezenta invenție înlătură dezavantajele mai sus menționate prin aceea că sunt derivați de dihidropiranopiridine cu structura corespunzătoare formulei generale [I]:

R³ a₂ ^x—Alk'-N — Alk — N—Q < X) h R¹ (I)

RO 116729 B în care =3^82=33-84= este un rndical bivalent cu formula140 =N-CH=CH-CH=(a) =CH-N=CH-CH=(b) =CH-CH=N-CH=(c) =CH-CH=CH-N=(d) în care unu sau doi atomi de hidrogen din radicalii bivalenți pot fi substituiți cu 145 halogen, hidroxi, alchil sau C^galchiloxi;

R¹ este hidrogen sau alchil;

R² este hidrogen sau C^₆ alchil;

R³ este hidrogen sau alchil;

Alk¹ este C₁.₅alcandiil; 150

Alk² este C₂.₁₅alcandiil;

Q este un radical cu formula:

N—R⁴

(bb).

(dd),

(ce),

(hh),

în care

R⁴ este hidrogen, ciano, aminocarbonil sau C^galchil;

R⁵ este hidrogen, C₁_₆alchil, C₃.₆alchenil sau C₃.₆alchinil;

R⁶ este hidrogen sau C^galchil; sau

R⁵ și R⁶ luați împreună pot forma un radical bivalent cu formula -(CH2)4- sau -[CHS]5-; iso R⁷ și R⁸ fiecare în mod independent poate fi hidrogen, hidroxi, halogen, C1Balchil, C_1Balchiloxi, ariloxi, C_q__Balchiltio, ciano, amino, mono-sau dKC^galchiOamino, mono-sau di[C₃.gCicloalchil)amino, aminocarbonil, alchiloxicarbonilamino, C_1Ralchilammocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

RO 116729 B

R^a este hidrogen, hidroxi, halogen, alchil, C₁._e alchiloxi, ariloxi, C^alchiltio, ciano, amino, mono-sau difC^galchiIJamino, mono-sau di(C3_₆cicloalchil)amino, aminocarbonil, C^galchiloxicarbonilamino, C_1B alchilammocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

R¹⁰ este hidrogen, C^alcliil, C_walchilcarbonil sau arii C₁.₆alchil;

R¹¹ și R¹² sunt hidrogen sau împreună cu atomul de carbon de care sunt legați formează gruparea C[O);

q este 1 sau 2;

R¹³ este hidrogen, C^galchil, C^alchilcarbonil sau arii C^galchil;

R¹⁴ este hidrogen, hidroxi, halogen, C^alctiil, alchiloxi, ariloxi, C₁_₆alchiltio, ciano, amino, mono- sau diiC^galchiQamino, mono-sau di[C₃._Bcicloalchil]amino, aminocarbonil, C^galchiloxicarbonilamino, alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

R¹⁵ și R^1B fiecare în mod independent este hidrogen, hidroxi, halogen, C^alctiil, ϋ_Ί.₆alchiloxi, ariloxi, C_q__B alchiltio, ciano, amino, mono- sau ditC^alchiljamino, mono- sau di[C₃.₆cicloalchil)amino, aminocarbonil, C^alchiloxicarbonilamino,

C₁₆ alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

R¹⁷ și R¹⁸ fiecare în mod independent este hidrogen, hidroxi, halogen, C₁.₆alchil,

C_V6 alchiloxi, ariloxi, Ο_η._Β alchiltio, ciano, amino, mono- sau difC^galchiQamino, monosau di[C₃.₆cicloalchil]amino, aminocarbonil, alchiloxicarbonilamino,

C₁₄₃ alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

Ria șj rso fj_ecare |_{n moc}| independent este hidrogen, hidroxi, halogen, C^alcliil, C^g alchiloxi, ariloxi, C₁.₆ alchiltio, ciano, amino, mono- sau difC^galchiljamino, monosau di(C₃.₆cicloalchil)amino, aminocarbonil, C^galchiloxicarbonilamino, C^g alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

R²¹ și R²² fiecare în mod independent este hidrogen, hidroxi, halogen, C₁._Balchil,

C^g alchiloxi, ariloxi, alchiltio, ciano, amino, mono- sau di(C₁.₆alchil]amino, monosau di[C₃._Bcicloalchil]amino, aminocarbonil, C^galchiloxicarbonilamino,

C₁₆ alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

R²³ și R²⁴ fiecare în mod independent este hidrogen, hidroxi, halogen, C^galchil, C^g alchiloxi, ariloxi, C₁._B alchiltio, ciano, amino, mono- sau dilC^alchilJamino, monosau di[C₃₆cicloalchil]amino, aminocarbonil, C^galchiloxicarbonilamino, C^g alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

r este 1 sau 2;

R²⁵ și R²⁶ sunt hidrogen sau luați împreună cu atomul de carbon de care sunt legați formează gruparea C(O];

R²⁷ este hidrogen, halogen sau C₁_₆alchil; și arii este fenil opțional substituit cu halogen, hidroxi, C^alctiil sau C^galchiloxi;

sau o sare acidă de adiție acceptabilă farmaceutic, un N-oxid sau o formă stereochimică izomeră a acestora.

Totodată, în invenție este descris un procedeu de preparare a derivaților cu formula (I) care constă în reacția unui compus cu formula [II] în care ’^a^a^ag-a^”, R¹, R², R³, Alk¹, Alk² sunt așa cum au fost definiți în revendicarea 1, cu un compus cu formula [III] în care Q este cel definit în revendicarea 1 iar W¹ este o grupare mobilă reactivă cum ar fi clor, brom, alchiloxi precum fenoxi, alchiltio precum metiltio, etiltio, ariltio precum benzentio,

RO 116729 B

(II) + W¹—Q (I)

230 (III) reacția având loc într-un solvent adecvat ales dintre un alcool, precum etanolul, o 235 hidrocarbură halogenată, precum triclormetan, un eter precum tetrahidrofuran, o hidrocarbură aromatică precum metilbenzen, precum și amestecuri ale acestora, temperatura reacției fiind cea de reflux a amestecului de reacție, opțional putându-se adăuga o bază pentru a elimina acidul care se formează în timpul reacției, urmată de transformarea compușilor cu formula (I) într-o sare prin tratarea cu un acid sau o 240 bază acceptabile farmaceutic sau invers, transformarea sării într-o bază liberă sau acid liber prin tratarea cu alcalii, respectiv cu un acid, și/sau prepararea formelor stereochimice izomere ale acestora.

Un alt procedeu de preparare a derivaților cu formula [I] constă în reacția unui compus cu formula (VI) în care R¹, R², Alk² și Q sunt așa cum au fost definiți mai sus, 245 cu un compus cu formula (V) în care “=a₁-a2=a₃-a₄=” și R³ sunt definite ca în revendicarea 1, Alk³ este o legătură directă sau alcandiil

N-alchilare reductivă 255 reacția având loc într-un solvent adecvat ales dintre diclormetan, triclormetan, hidrocarburi aromatice precum metilbenzenul, eteri aleși dintre tetrahidrofuran, 1,4dioxan, sau în solvenți aprotici dipolari aleși dintre Ν,Ν-dimetilformamidă, N,Ndimetilacetamidă, la temperaturi ridicate, urmată de transformarea compușilor cu formula (I) într-o sare, prin tratarea cu un acid sau o bază, acceptabile farmaceutic 260 sau invers, transformarea sării într-o bază liberă sau acid liber prin tratarea cu alcalii, respectiv cu un acid, și/sau prepararea formelor stereochimice izomere ale acestora.

Un alt procedeu de preparare a derivaților cu formula [I] din invenția de față constă în reacția unui compus cu formula [VII] în care “=a₁-a2=a₃-a₄=”, R³ și Alk¹ sunt așa cum au fost definiți mai sus, iar W² este un rest de grupare reactivă precum 265 halogen cum ar fi clor, brom sau iod, sulfoniloxi cum ar fi metansulfoniloxi, metilbenzensulfoniloxi, cu un compus cu formula [VI] în care R¹, R², Alk² și □ sunt cei definiți mai sus

(VII) (VI) (I)

270

RO 116729 B

275 reacția având loc în mediul de solvent ales dintre cetone, precum 2-butanonă, eteri, precum tetrahidrofuran, hidrocarburi aromatice precum metilbenzen, solveați aprotici dipolari precum N,N-dimetilformamidă, Ν,Ν-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, la temperaturi ridicate, urmată de transformarea compușilor cu formula [I] într-o sare, prin tratarea cu un acid sau o bază, acceptabile farmaceutic sau invers, transfor280 marea sării într-o bază liberă sau acid liber prin tratarea cu alcalii, respectiv cu un acid, și/sau prepararea formelor stereochimice izomere ale acestora.

Totodată, invenția se referă și la un intermediar pentru obținerea derivaților cu formula [I], care are structura corespunzătoare formulei [VII-c]

285

290 în care

R³ este hidrogen sau C₁._Balchil, iar

W² este o grupare mobilă reactivă precum halogen cum ar fi clor, brom sau iod, 295 sulfoniloxi cum ar fi metansulfoniloxi, metilbenzensulfoniloxi, sare acidă de adiție sau o formă stereochimică izomeră a acestuia.

Compușii conform prezentei invenții au următoarele avantaje: sunt mai ușor de sintetizat, având o acțiune similară cu activitatea agonistă a SHT^ au o remarcabilă activitate vasoconstrictivă.

3oo în cazul definițiilor de mai sus, halogen se referă la fluor, clor, brom și iod;

C₁_₆alchil definește radicali de hidrocarbură saturată liniari sau ramificați, având de la 1 până la 6 atomi de carbon cum ar fi, de exemplu, metil, etil, propil, butii, pentil, hexil și alții asemenea; C₃._B alchenil definește radicali de hidrocarbură, liniari sau ramificați conținând o dublă legătură și având de la 3 la 6 atomi de carbon, cum ar

305 fi, de exemplu, 2-propenil, 3-butenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil și alții asemenea; iar atomul de carbon al grupării C₃.₆ alchenil legat la un atom de azot, este, preferabil, saturat; C₃.₆ alchinil definește radicali de hidrocarbură, liniari sau ramificați, conținând o triplă legătură și având de la 3 la 6 atomi de carbon cum ar fi, de exemplu, 2-propinil, 3-butinil, 2-butinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 3-hexinil și alții

3io asemenea; iar atomul de carbon al radicalului C₃.₆ alchinil conectat la un atom de azot, este, preferabil, saturat; C₃.₆ cicloalchil este ciclopentil, ciclobutil, ciclopentil și ciclohexil; alcandiil definește radicali de hidrocarbură saturată, bivalenți, liniari sau ramificați, având de la 1 la 5 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, metilen, 1,2etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,5-pentandiil și izomerii ramificați ai acestora;

315 C₂.₁₅ alcandiil definește radicali de hidrocarbură saturați, bivalenți, liniari sau ramificați, având de la 2 la 15 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu,

1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,5-pentandiil, 1,6-hexandiil, 1,7-heptandiil, 1,8-octandiil, 1,9-nonandiil, 1,10-decandiil, 1,11-undecandiil, 1,12-dodecandiil, 1,13tridecandiil, 1,14-tetradecandiil, 1,15-pentadecandiil și izomerii ramificați ai acestora.

320 Termenul “C[O)” se referă la o grupare carbonil.

RO 116729 B

325

Sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, menționate mai sus, sunt menite să cuprindă forme de săruri de adiție acidă netoxice active terapeutic, pe care derivații cu formula (I) sunt capabili să le formeze. Acestea pot fi obținute în mod convenabil prin tratarea formei bazice cu acizi adecvați, precum sunt acizii anorganici, de exemplu, acizii halogenați ca acidul clorhidric, bromhrdric și alții asemenea; acidul sulfuric; acidul azotic; acidul fosforic și alții asemenea; sau acizi organici, cum ar fi, de exemplu, acidul acetic, propanoic, hidroxiacetic, 2-hidroxipropanoic, 2-oxopropanoic, etandioic, propandioic, butandioic, (Z)-2butendioic, (E]-2-butendioic, 2-hidroxibutandioic, 2,3-dihidroxibutandioic, 2-hidroxi1,2,3-propantricarboxilic, metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, 4-metilbenzensulfonic, ciclohexansulfamic, 2-hidroxibenzoic, 4-amino-2-hidroxibenzoic și alți acizi asemenea. Transformarea formei de sare poate fi obținută prin tratare cu alcalii sub formă de bază liberă.

Termenul de sare de adiție cuprinde, de asemenea, hidrații și formele de adiție de solvent pe care compușii cu formula (I) sunt capabili să le formeze. Exemple de astfel de forme sunt, de exemplu, hidrații, alcoolații și alții asemenea.

Termenul forme izomere stereochimice” definește toți izomerii posibili ai compușilor cu formula (I). în afară de cazul în care se menționează sau se indică altfel, denumirea chimică a compușilor indică amestecul tuturor formelor izomere stereochimice posibile, aceste amestecuri conținând toți diastereoizomerii și enantiomerii structurii moleculare de bază. în special, mai ales, centrii stereogenici pot avea configurații R- sau S-; iar radicalii C₃.₆ alchenil pot avea configurație E- sau Z-.

Radicalul “=3^32=33-84=” este, în mod convenabil, un radical cu formula [a] sau (c);

R¹ este convenabil metil sau hidrogen, preferabil R¹ este hidrogen;

R^s este convenabil metil sau hidrogen, preferabil R^aeste hidrogen;

R³ este convenabil metil sau hidrogen, preferabil R³este hidrogen;

Alk¹ este convenabil C₁_₃alcandiil, preferabil Alk¹ este metilen;

Alk² este convenabil C^alcandiil, preferabil Alk² este 1,3-propandiil sau 1,4-butandiil; Q este preferabil un radical cu formula (aa), [bb], [dd], [gg] sau [ii];

R⁴ este convenabil hidrogen, ciano, aminocarbonil sau metil, preferabil R⁴ este hidrogen sau ciano;

R⁵ este convenabil hidrogen sau C₁.₆alchil, preferabil R⁵este hidrogen, metil, etil sau propil;

R⁶ este convenabil hidrogen sau C₁__Balchil, preferabil R^Beste hidrogen sau metil, R⁷ și R⁸ fiecare în mod independent poate fi în mod convenabil, hidrogen, hidroxi, halogen sau metil, preferabil amândoi radicali R⁷ și R^s sunt hidrogen, sau R⁷ este hidrogen și R⁸este hidroxi;

R⁹ este convenabil hidrogen, hidroxi, preferabil R⁹este hidrogen;

R¹⁰ este convenabil hidrogen sau fenilmetil, preferabil R¹⁰este hidrogen;

q este preferabil 2;

R¹¹ și R¹² sunt preferabil ambii hidrogen;

R¹³ este convenabil hidrogen sau fenilmetil, preferabil R¹³este hidrogen;

R¹⁴ este convenabil hidrogen, halogen sau metil, preferabil R¹⁴este hidrogen sau clor; R¹⁵ și R^1B fiecare în mod independent este convenabil hidrogen, halogen sau metil, preferabil R¹⁵ și R^1S sunt hidrogen sau clor;

330

335

340

345

350

355

360

365

RO 116729 B

R¹⁷ și R¹⁸ fiecare în mod independent este convenabil hidrogen, hidroxi, clor sau metil, preferabil R¹⁷ și R¹⁸ sunt ambii hidrogen sau R¹⁷ este hidrogen și R¹⁸ este hidroxi;

R¹⁹ și R²⁰ fiecare în mod independent este convenabil hidrogen, hidroxi, halogen sau metil, preferabil R¹⁹ și R²⁰ sunt ambii hidrogen sau R¹⁹ este hidrogen și R²⁰ este clor; R²¹ și R²² fiecare în mod independent este convenabil hidrogen, halogen, C₁₆ alchiloxi, C^b alchiltio, amino, mono- sau difC^BalchilJamino, preferabil R²¹ este hidrogen, clor, metiltio sau amino și R²² este hidrogen;

R²³ și R²⁴ fiecare în mod independent este convenabil hidrogen, halogen sau C₁₆alchil, preferabil R²³ și R²⁴ sunt hidrogen sau clor;

r este preferabil 2;

pas șî pse _suntȚ_{n moc}j preferabil, ambii hidrogen;

R²⁷ este convenabil hidrogen sau metil, preferabil R²⁷este hidrogen; și gruparea arii este preferabil, fenil.

Compușii preferați sunt acei compuși cu formula [I] în care R¹ și R² sunt ambii hidrogen.

Alți compuși preferați sunt acei compuși cu formula (I) în care radicalul “-a,a2=a₃-a₄=” este un radical bivalent cu formula [a].

Un alt grup de compuși preferați sunt acei compuși cu formula [I] în care radicalul “=3₁-82=a₃-e4=” este un radical bivalent cu formula (c ).

Compuși speciali sunt acei compuși preferați cu formula [I] în care Q este un radical cu formula [aa], [bb], [dd], [gg] sau [ii], în special [bb], (dd], [gg] sau [ii].

Alți compuși preferați sunt acei compuși în care Q este un radical cu formula (bb), R⁷ și R⁸ sunt ambii hidrogen.

Un alt grup de compuși preferați sunt acei compuși în care Q este un radical cu formula (dd), R¹¹, R¹² și R¹³ sunt hidrogen iar q este 2.

Un alt grup de compuși preferați sunt acei compuși în care Q este un radical cu formula (gg], R¹⁷ și R¹⁸ sunt hidrogen.

Un alt grup de compuși preferați sunt acei compuși în care Q este un radical cu formula (ii), R²¹ este metiltio și R²² este hidrogen.

Compușii preferați sunt:

(±)-N-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]-piridin-2-il)metil]-N’-2-pirimidinil-1,3-propandiamină; N-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]-piridin-2-il)metil]-N’-( 1,4,5,6-tetra h id ro-2-pi ri m id i η i I)1,3-propandiamină;

N-oxid de N-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]-piridin-2-il)metil]-N’-2-pirimidinil-1,3- _ propandiamină;

N-[[3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]-piridin-2-il)metil)-N’-2-pirimidinil-1,3-propandiamină;

N-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]-piridin-2-il)metil]-N’-[2-(metiltio]-4-pirimidinil]-1,3propandiamină;

N-[[3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]-piridin-2-il)metil]-N’-2-piridinil-1,3-propandiamină; și N’'-ciano-N-[3-[[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]-piridin-2-il]metil]amino]propil]-N'propilguanidină;

sărurile de adiție acidă acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau formele stereoizomere ale acestora.

Compușii cu formula generală (I) pot fi preparați în general prin reacția unei diamine cu formula (II) cu un reactiv cu formula (III]. în formulele (II) și (III), variabilele “=a₁-a2=a₃-e₄=”, R¹, R², R³, Alk¹, Alk² și Q sunt cele definite în cedrul formulei (I).

RO 116729 B în formula (III), W¹ este un rest de grupare reactivă cum ar fi, de exemplu, halogen cum ar fi clor, brom; alchiloxi, cum ar fi, de exemplu, metoxi, etoxi și alții asemenea;

ariloxi cum ar fi, de exemplu, fenoxi și alții asemenea; alchiltio cum ar fi, de exemplu, 415 metiltio, etiltio și alții asemenea; ariltio, cum ar fi, de exemplu, benzentio și alții asemenea.

(II) + W¹—Q (I)

420 (III)

Această reacție are loc prin agitarea diaminei cu formula [II] cu reactivul cu 425 formula [III], opțional într-un solvent adecvat cum ar fi, de exemplu, un alcool, precum etanol și alții asemenea; o hidrocarbură halogenată, precum triclormetan și alții asemenea; un eter precum tetrahidrofuran și alții asemenea; o hidrocarbură aromatică precum metilbenzenul și altele asemenea precum și amestecuri ale acestora.

Opțional, se adaugă o bază, cum ar fi, de exemplu, carbonatul unui metal alcalin, 430 precum carbonatul de sodiu sau potasiu; un carbonat acid al unui metal alcalin, de exemplu, carbonat acid de sodiu sau de potasiu; o bază organică adecvată, de exemplu, Ν,Ν-dietiletanamină, piridină și alte baze asemănătoare, pentru a elibera acidul care se formează în cursul reacției. Temperaturile ridicate pot mări randamentul reacției. Preferabil, reacția are loc la temperatura de reflux a amestecului de reacție. 435

Compușii cu formula (I) pot fi, de asemenea, preparați prin N-alchilarea reductivă a unui aminoderivat cu formula (VI) cu o aldehidă adecvată cu formula (V), în care Alk³ reprezintă o legătură directă sau este C^alcandiil.

Η—N—Alk²-N—Q

R¹

440 (VI)

R³ ^x—Alk¹—N—Alk²—N—Q ai oL J R² R¹34

450

Această reacție este realizată prin agitarea reactanților într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, un alcool precum etanolul și alții asemenea; un eter cum este tetrahidrofuran și alții asemenea; un solvent aromatic, de exemplu, metilbenzen și alții asemenea sau amestecuri ale acestora. Opțional, se poate utiliza un separator de apă 455 pentru a recupera apa care se formează în timpul reacției. Imina rezultată poate fi redusă prin reacția cu reactivi de tip hidruri, cum ar fi, de exemplu, borohidrura de sodiu, sau prin hidrogenare catalitică cu un catalizator adecvat, cum ar fi, de exemplu,

RO 116729 B paladiu pe cărbune, nichel Raney și alții asemenea, într-un solvent adecvat cum ar fi, de exemplu, un alcool, precum metanol, etanol și alții asemenea; un eter, de exemplu, tetrahidrofuran și alții asemenea; un ester carboxilic, de exemplu, etilacetat, butilacetat și alții asemenea; sau un acid carboxilic, de exemplu, acidul acetic, acidul propanoic și alții asemenea. Opțional, reacția poate fi realizată la temperatură ridicată și/sau presiune.

Aldehida intermediară cu formula(V) poate fi preparată prin reducerea unui derivat acil cu formula (IV) în care Alk³ este definit ca mai sus iar Y este halogen. Halogenura de acil poate fi preparată prin reacția unui acid cu formula (IV) în care Y este OH, cu un reactiv halogenat, cum ar fi clorura de tionil, triclorura de fosfor, tribromura de fosfor, clorura de oxalil și alții asemenea. Ultima reacție poate fi realizată într-un exces de reactiv halogenat sau în solvenți adecvați, cum ar fi, de exemplu, diclormetan, triclormetan și alții asemenea; hidrocarburi aromatice, de exemplu, metilbenzen și alții asemenea; eteri, de exemplu, tetrahidrofuran, 1,4-dioxan și alții asemenea; sau în solvenți dipolari aprotici, de exemplu, N,N-dimetilformamidă, Ν,Ν-dimetilacetamidă și alții asemenea. Prin agitare, la temperaturi ridicate, poate fi mărit randamentul reacției.

Reducerea halogenurii de acil cu formula (IV) poate fi realizată, de exemplu, printr-o hidrogenate catalitică cu un catalizator cum ar fi paladiu pe cărbune, paladiu pe sulfat de bariu, platină pe cărbune și alții asemenea, într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, eterii precum tetrahidrofuran și alții asemenea; preferabil în amestec cu un solvent aprotic dipolar, cum ar fi, de exemplu, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida și alții asemenea. Opțional, se poate adăuga o otravă catalitică, cum ar fi, tiofenul, chinolina/sulf și alții asemenea.

Reacția de obținere a compușilor cu formula (I) plecând de la intermediarul cu formula (IV) se poate realiza într-un singur procedeu.

Compușii cu formula (I) se pot obține prin N-alchilarea unei amine cu formula (VI) cu un intermediar cu formula (VII), în care W² este un rest de grupare reactivă, cum ar fi, de exemplu, halogeni precum clor, brom sau iod; sulfoniloxi, de exemplu, metansulfoniloxi, metilbenzensulfoniloxi și alții asemenea, opțional în solvenți adecvați cum ar fi cetonele, de exemplu, 2-butanonă și altele asemenea; eteri, cum ar fi, de exemplu, tetrahidrofuran și alții asemenea; hidrocarburi aromatice, de exemplu, metilbenzen și alții asemenea; solvenți aprotici dipolari, de exemplu, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfoxid și alții asemenea.

H-N-Alk²-N-Q

R¹ (I) (VII) (VI)

Prin agitare și încălzire se poate ridica randamentul reacției. Opțional, se poate adăuga o bază pentru a elimna acidul care s-a format în timpul reacției, cum ar fi, de exemplu, carbonatul unui metal alcalin, de exemplu, carbonatul de sodiu sau de potasiu; carbonatul acid al unui metal alcalin, de exemplu, carbonatul acid de sodiu sau de potasiu și alții asemenea; o bază organică adecvată, de exemplu, N,Ndietiletanamina, piridina și altele asemenea.

RO 116729 B

510

Compușii cu formula [I] pot fi transformați dintr-o formă în alta prin transformarea grupărilor funcționale. De exemplu, compușii cu formula [I], în care Q este un rest pirimidinil, pot fi transformați în tetrahidroanalogi prin procedeele de hidrogenare catalitică cunoscute.

Mai mult, compușii cu formula (I) având o grupare C₃.₆alchinil sau o grupare C^ alchenil pot fi transformați în compușii care conțin gruparea C_VB alchil, prin tehnicile de hidrogenare cunoscute în domeniu.

Compușii cu formula (I) având o grupare ciano pot fi tranformați în compușii 520 care conțin un substituent aminometil prin procedeele cunoscute de hidrogenare.

Compușii cu formula [I] având o grupare alchiloxi pot fi tranformați în compușii care conțin o grupare hidroxi prin tratarea compusului alchiloxi cu un reactiv acid adecvat, cum ar fi, de exemplu, un acid halogenat precum acidul bromhidric sau tribromură de bor și alții asemenea. 525

Compușii cu formula (I) având o grupare amino pot fi N-alchilați sau N-acilați prin procedeele cunoscute în domeniu de N-alchilare sau N-acilare.

N-oxizii compușilor cu formula [I] pot fi preparați prin metode cunoscute în domeniu.

Intermediarul cu formula (VII), în care radicalul “=a₁-a₂=a₃-a₄=” este un radical 530 bivalent cu formula [a] este descris în brevetul EP 0519291 publicat în 23 decembrie 1992.

Intermediarul cu formula (VII) în care =a₁-a₂=a₃-a₄=” este un radical bivalent cu formula (c ), Alk¹ este metilen iar W² este un rest de grupare reactivă, în special halogen, este reprezentat prin formula (VII-c). 535

(VII-c)

540

Formele de stereoizomeri ale compușilor din prezenta invenție pot fi obținuți prin procedeele cunoscute în domeniu. Diastereoizomerii pot fi separați prin metode fizice de separare cum ar fi cristalizarea selectivă și tehnici cromatografice, de exem- 545 piu, cromatografia pe lichide. Enantiomerii pot fi separați unul de celălalt prin cristalizare selectivă a sărurilor lor diastereoziomere cu acizi optic activi. Formele stereoizomere pure se pot obține din formele stereoizomere pure ale materiilor prime cu condiția ca reacția să decurgă stereospecific. Preferabil, dacă se dorește un stereoizomer special, compusul respectiv va fi sintetizat prin metode de preparare 550 stereospecifice. Aceste metode se vor aplica în mod avantajos la materiile prime pure.

RO 116729 B

Formele stereoizomere ale compușilor cu formula (I) sunt incluse în prezenta invenție.

Compușii cu formula (I), sărurile de adiție acide accceptabile farmaceutic și formele stereoizomere ale acestora prezintă proprietăți farmacologice importante: au o activitate agonistă asemenea 5HT_V Acești compuși au o remarcabilă acțiune vasoconstrictivă. Ei sunt utili în prevenirea și tratarea stărilor din timpul vasodilatării. De exemplu, ei sunt utilizați în tratamentul condițiilor caracterizate prin sau asociate cu durere de cap, cefalee, de exemplu, durere de cap și durere asociată bolilor vasculare, în special migrenă. Acești compuși pot fi de asemenea utilizați în tratamentul insuficienței venoase și în tratamentul condițiilor asociate cu hipotensiunea.

Acțiunea vasoconstrictivă a compușilor cu formula (I) poate fi determinată utilizând un test in vitro, precum cel descris în “Instantaneous changes of alphaadrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous vei ne din American Journal Physiology 234(4], H33D-H337, 1978; sau în testul descris în exemplul farmacologic, în care răspunsul asemănător serotoninei al compușilor din prezenta invenție este testat pe arterite bazilare de la porci.

Din punct de vedere al utilizării proprietăților farmacologice ale acestora, compușii cu formula (I] pot fi formulați într-o varietate de forme farmacologice pentru administrarea acestora.

Pentru a preparara o compoziție farmaceutică din prezenta invenție, este combinată o cantitate eficientă dintr-un compus special, sub formă de sare de adiție acidă sau bazică, drept ingredient activ, cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic, într-un contact intim. Acest purtător poate lua o varietate de forme în funcție de forma de preparare dorită pentru administrare. Compozițiile farmaceutice sunt dorite în forme de dozare unitară convenabile, preferabil, pentru administrare orală, rectală, percutanată sau prin injecții parenterale. De exemplu, în prepararea compozițiilor sub forme de dozare orale, oricare dintre mediile farmaceutice uzuale pot fi utilizate, cum ar fi, de exemplu, apă, glicoli, uleiuri, alcooli și altele asemenea, în cazul preparatelor lichide orale cum ar fi suspensii, siropuri, elixire și soluții; sau purtători solizi precum amidon, zaharuri, caolin, lubrifianți, lianți, agenți pentru dezintegrare și altele asemenea în cazul pudrelor, pilulelor, capsulelor și a tabletelor. Datorită ușurinței lor de administrare, tabletele și capsulele reprezintă cele mai avantajoase forme orale de dozaj unitar, caz în care sunt folosiți purtătorii solizi cu rol farmaceutic. Pentru compozițiile parenterale, purtătorul cuprinde în mod uzual, apă sterilă pentru a ajuta solubilizarea, printre alți ingredienți incluși. Soluțiile injectabile, de exemplu, pot fi preparate folosind purtători cuprinzând soluție salină, soluție de glucoză sau un amestec de soluție salină și glucoză. Suspensiile injectabile pot fi preparate cu un purtător lichid adecvat, pe lângă alți agenți de suspensie. în compozițiile utilizate pentru administrare percutanată, purtătorul poate fi un agent de îmbunătățire a penetrării și/sau un agent de umectare adecvat, opțional combinat cu aditivi adecvați de orice natură, în proporții minime, acești aditivi având un efect nevătămător asupra pielii. Acești aditivi pot ușura administrarea prin piele și/sau pot fi utili în prepararea compozițiilor dorite. Aceste compoziții pot fi administrate în diferite forme, de exemplu, plasture transdermal, ca unguent. în mod special, este avantajos a se formula compoziții farmaceutice sub formă de dozaj unitar pentru a ușura administrarea și a uniformiza dozajul. Formele de dozaj unitar folosite în exemple și în revendicări se referă la unități mici, distincte, la unități fizice, adecvate la dozaje

RO 116729 B unitare, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată din ingredientul activ astfel calculată încât să producă efectul terapeutic dorit, în asociere cu adjuvantul farmaceutic solicitat. Exemple de astfel de forme de dozaj unitar sunt tabletele [tablete 6oo colorate, acoperite], capsule, pilule, pachete cu pudră, vafe, soluții injectabile sau suspensii.

Compușii din prezenta invenție sunt utilizați ca medicamente în stările legate de vasodilatație, în special în hipotensiune, insuficiență venoasă și cefalee, precum și în migrenă. Compușii din această invenție sunt folosiți într-o metodă de tratare a anima- 605 lelor cu sânge cald suferind de stările legate de vasodilatație, cum ar fi hipotensiunea, insuficiența venoasă, în special cefaleea, migrena, prin administrarea unei cantități eficiente din compusul cu formula [I], a sării de adiție acidă acceptabilă farmaceutic sau a formei stereoizomere a acestuia. Pe baza cunoștiințelor practice se poate determina cu ușurință cantitatea eficientă prin rezultatele testului de mai jos. în general, eio se aplică o cantitate eficientă de la 1 pg/kg la 1 mg/kg greutate corp, în special de la 2 pg/kg la 2OO pg/kg greutate corp. Se administrează doza solicitată, sub forma a două, trei, patru sau mai multe subdoze într-un interval adecvat, în cursul unei zile. Aceste subdoze pot fi formulate ca doze unitare, conținând, de exemplu, de la 0,005 la 20 mg, în special de la 0,1 la 10 mg ingredient activ per formă de dozaj unitar. 615 în continuare se dau 6 exemple de obținere a compușilor conform invenției și testele farmacologice.

Exemplul 1. Acidul 3-clorbenzencarboperoxic ( 0,0153 moli] este adăugat în mai multe porțiuni, la 2-(clormetil]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridină ( 0,0153 moli] în triclormetan (100 ml), iar amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 620 2 h. Amestecul este spălat cu o soluție saturată de carbonat acid de sodiu și este supus extracției. Stratul organic este uscat [Na₂S0₄], este filtrat pentru a fi separat și apoi evaporat la sec. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană deschisă, pe silicagel ( eluent:CH₂CI₂/CH₃0H 98/2, 96/4, 90/10 și 80/20], Fracțiunile pure sunt colectate și evaporate. Produsul este utilizat fără a fi purificat, rezultând 2,16 625 g (70%) de 8-oxid de (±)-2-clormetil-3,4-dihidro-2H-pirano-[2,3-b]piridină (intermediarul 1).

Exemplul 2. a) Un amestec de aluminiu (0,0137 moli) și HgCI₂ (0,012 moli] în tetrahidrofuran (100 ml) este agitat și încălzit în atmosferă de azot la 40°C. Se adaugă 3-brom-2-propenil [0,2265 moli] în tetrahidrofuran (100 ml], cu grijă, iar 630 amestecul este agitat la 60°C timp de 1 h. Amestecul este răcit până la -60°C și se adaugă prin picurare, 4-metoxi-3-piridin-carboxilat (0,0985 moli) în tetrahidrofuran (100 ml). Amestecul este agitat la 0°C timp de 1 h, iar apoi la 20°C timp de 2 h. Amestecul este tratat cu o soluție apoasă de NH₄CI, agitat timp de 30 de min, filtrat pentru a fi separat, iar filtratul este evaporat până la sec. Se adaugă apă și amestecul 635 este supus extracției cu EtOAc. Stratul organic se descarcă. Stratul apos este alcalinizat și supus extracției cu EtOAc, uscat [Na₂S0₄], separat prin filtrare și evaporat la sec. Produsul este utilizat fără a mai fi purificat, rezultând: 13,5 g (76 %) de (±]-4-metoxi-a-(2-propenil)-3-piridinmetanol (intermediarul 2). 640

b) Se adaugă prin picurare clorură de tionil (0,456 moli) la o soluție constituită din intermediarul 2 (0,0456 moli) în diclormetan (150 ml], iar amestecul este agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul este evaporat la sec, reziduul este

RO 116729 B spălat cu o soluție saturată de carbonat acid de sodiu și supusă extracției cu diclormetan. Stratul organic este uscat (Na₂SD₄), filtrat și evaporat la sec. Produsul este utilizat fără o purificare ulterioară, rezultând 10 g (89 %) de (±)-3-( 1 -clor-3butenil)-4-metoxipiridină (intermediarul 3).

c) Un amestec constituit din intermediarul 3 (0,0405 moli) și Zn ( 0,1591 moli) în acid acetic (400 ml) este agitat la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul este separat prin filtrare și filtratul este evaporat la sec. Reziduul este spălat cu o soluție 10 % NaOH și supus extracției cu CH₂CI₂. Stratul organic este uscat (Na₂S0₄), separat prin filtrare și evaporat la sec. Reziduul (7g) este purificat prin cromatografie pe coloană deschisă pe silicagel (eluent:CH₂CI₂/CH₃0H 97/3). Fracțiunile pure sunt colectate și eluentul este evaporat. Produsul este utilizat fără o altă purificare, rezultând 4 g (60 %) de 3-(3-butenil)-4metoxipiridină (intermediarul 4).

d) Un amestec constituit din b/s(trimetilsilil]sulfat (0,0318 moli) și metoxid de sodiu (0,0278 moli) în 1,3-dimetil-2-imidazolidinonă (50 ml) este agitat în atmosferă de azot timp de 1 h. Se adaugă intermediarul 4 (0,0184 moli) în 1,3-dimetil-2imidazolidinonă (10 ml) și amestecul este agitat la 150°0 timp de 4 h. Amestecul este spălat cu o soluție saturată de NH₄CI și supusă extracției cu CH₂CI₂. Stratul organic este uscat (Na₂S0₄), separat prin filtrare și evaporat la sec. Produsul este utilizat fără a fi purificat, rezultând 1,4 g (51 %) de 3-(3-butenil)-4-piridinol (intermediarul 5).

e] Un amestec constituit din intermediarul 5 (0,01 moli) în triclormetan (100 ml) este răcit pe o baie de gheață. Se adugă prin picurare brom (0,01 moli) în triclormetan (50 ml) și amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 1 h. Se adaugă N,N-dietiletanamină (40 ml) și amestecul este agitat la 100°C timp de 3 h. Amestecul este evaporat la sec, reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană deschisă pe silicagel (eluent:CH₂CI₂/CH₃OH 97/3). Fracțiunile pure sunt colectate și evaporate, rezultând 1,2 g (52 %) de (±)-2-brommetil-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2c]piridină (intermediarul 6).

Exemplul 3. 2-brommetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridină ( 0,0156 moli) și N-2-pirimidinil-1,3-propandiamină ( 0,0312 moli) se agită la 100°C, timp de 1,5 h. Amestecul este purificat mai întâi prin cromatografie de coloană deschisă pe silicagel (eluent:CH₂CI₂/CH₃0H 90/10) și apoi prin HPLC pe silicagel (eluent: CH₂CI₂/ (CH₃0H/NH₃) 95/5). Fracțiunile pure sunt colectate și evaporate. Reziduul uleios este transformat într-o sare a acidului clorhidric ( 1:3 ) în

1,1’-oxi-b/s-etan/2-propanol, rezultând 1,8 g ( 25 %) de (±)-N-[(3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-b]-p i rid i η-2-i I) meti I ]-N ’-2-piri m idini I-1,3-propandiamină triclorhidrat. 2propanolat(1:1 ).monohidrat; p.t. 119,3°C ( compusul 1).

Exemplul 4. Un amestec constituit din compusul 1 (0,0047 moli) și acid clorhidric în 2-propanolol (0,0205 moli) în metanol (45 ml) este hidrogenat la temperatura camerei și la presiune normală, într-un aparat Parr cu paladiu pe cărbune activat (0,43 g) drept catalizator. După adăugarea hidrogenului (2 echivalenți), catalizatorul este separat prin filtrare, iar filtratul este evaporat până la sec. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană deschisă pe silicagel (eluent:CH₂CI₂/(CH₃OH/NH₃] 9/1). Fracțiunile pure sunt colectate și evaporate. Reziduul este transformat într-o sare a acidului clorhidric ( 2:5 ) în 2-propanolol și evaporat la sec.

RO 116729 B

Reziduul este uscat cu P₂O₅ și KOH, rezultând 0,93 g (43 %) de N-[3,4-dihidro-2H- 690 pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil]-N’-( 1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propandiamină diclorhidrat.2-propanolat (2:1].monohidrat; p.t. 143,3°C ( compusul 2],

Exemplul 5. Un amestec constituit din 0,01 moli din intermediarul 1 și □,□315 moli din N-2-pirimidinil-1,3-propandiamină, este agitat la 100°C, timp de 90 min. Amestecul este purificat prin două cromatografii rapide pe silicagel (eluent: 695

CH_sCI₂/(CH₃0H/NH₃) 9/1) și apoi prin HPLC (eluent: CH₂CI₂/(CH₃QH/NH₃] 9/1). Fracțiunile pure sunt colectate și evaporate. Reziduul este transformat într-o sare a acidului etandioic (2:1 )în C₂H₅OH, rezultând 0,43 g ( 12 %) de (±)-N-(3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-b]piridin-2-il)metil]-N’-2-pirimidinil-1,3-propandiamină, N-oxid etandicat (2:1) monohidrat; p.t. 108,0°C ( compusul 3). voo

Exemplul 6. Un amestec constituit din 0,0053 moli din intermediarul 6 și 0,0105 moli din N-2-pirimidinil-1,3-propandiamină, este agitat la 100°C timp de 2 h. Amestecul este purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluent: eluent: CH₂CI₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) și apoi prin HPLC pe silicagel (eluent: hexan/ CH₂CI₂/ (CH₃OH/NH₃) 5/4,5/0,5). Fracțiunile pure sunt colectate și evaporate. Reziduul este 705 mai întâi purificat prin cromatografie pe coloană NH₂ KROMASIC I.D. : 2,5 cm JOUR (15 pm) (eluent:CH₂CI₂/(CH₃0H/NH₃) 96,5/3,5) injectare 9 x 0,1 g dizolvate în 10 ml eluent. Fracțiunile pure sunt colectate și evaporate. Reziduul este dizolvat în metanol (30 ml) și transformat într-o sare a acidului etandioic (2:5). Precipitatul este separat prin filtrare în vacuum, rezultând 0,4 g ( 14 %) de (R 104542); 710

p.t. 185,2 °C (±)-N-[(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]piridin-2-il)metil]-N’-2-pirimidinil-1,3propandiamină etandioat (5:2) ( compusul 4).

715

	Tabelul 1	720
Compusul Exemplul =a,\|-a₂=a₃-a4= nr. nr. 1 3 =N-CH=CH-CH=	Q Proprietăți fizice 3HCI/H₂0/2-propanolat (2:1);p.t. 119,3°C
2 4 =N-CH=CH-CH= 3 5 =(N-O)-CH=CH-CH= 4 6 =CH-CH=N-CH=	2HCI/H₂O/2-propanolat (2:1);p.t. 143,3°C (CQ0H)₂(2:1)/H₂C; p.t. 108,0°C (C00H)₂(5:2); p.t. 185,2°C	725
5 3 =N-CH=CH-CH= 6 3 =N-CH=CH-CH= 7 3 =N-CH=CH-CH= 8 3 =N-CH=CH-CH=	3HCI/H₂O/2-propanolat (2:1);p.t. 234,2°C (C00H)₂[1:1); p.t. 174,9°C 3HCI.7/2H₂0; p.t. 165,9°C (C00H)₂(3:2); p.t. 153,4°C	730

735

RO 116729 B

Teste farmacologice

Exemplul A. Segmente din arteritele bazilare luate de la porci anesteziați cu pentobarbital de sodiu, sunt montate pentru înregistrarea tensiuniii izometrice într-o baie de organe. Preparatele sunt introduse în soluție Krebs-Henseleit. Soluția este 74 0 menținută la 37°C și se introduce un amestec de gaze constituit din 95 % 0₂ - 5 % CO₂. Preparatele sunt întinse până la obținerea unei tensiuni bazale stabile de 2 g.

Preparatele sunt supuse contracției cu serotonină ( 3 x 1O'⁷ M). Răspunsul la adăugarea de serotonină este măsurat iar apoi serotonină este îndepărtată prin spălare. Acest procedeu este repetat până când se obțin răspunsuri stabile. Apoi com745 pusul de testat este introdus în baia de organe și este măsurată contracția preparatului. Acest răspuns constrictiv este exprimat procentual față de răspunsul la serotonină care a fost primul măsurat.

în tabelul 2 sunt prezentate contracțiile IC₅₀ ale compușilor cu formula (I)

750			Tabelul 2
	Compusul nr.	1C_5O (IVI)
	1	7,1 x 10’⁸
	2	1,3 x 10'⁷
	3	3,4 x 10 ⁷
755	5	2,6 x 10⁷
	6	1,2 x 10’⁷

Termenul de “ingredient activ” care se utilizează în exemplele următoare se referă la un compus cu formula [I], la o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic 760 sau la o formă stereoizomeră a acestuia.

Exemplul B. 5OO g de ingredient activ se dizolvă în 0,5 I acid 2-hidroxipropanoic și 1,5 I polietilen glicol, la 60 - 80°C. După răcire la 3O-4O°C se adaugă 35 I de polietilenglicol, iar amestecul este agitat bine. Apoi se adaugă o soluție de 1750 g de zaharină de sodiu în 2,5 I apă purificată și, în timp ce se agită, se adaugă 765 2,5 I aromă de cacao și polietilenglicol la o soluție de 50 I, obținându-se o soluție orală de picături cuprinzând 10 mg/ml de ingredient activ. Soluția rezultată este turnată în ambalaje adecvate.

Exemplul C. 9 g de metil-4-hidroxibenzoat și 1 g de propil-4-hidroxibenzoat sunt dizolvate în 4 I apă fiartă purificată. în 3 I din această soluție se adaugă mai întâi 10 770 g de acid 2,3-dihidroxibutandioic și 20 g ingredient activ. Ultima soluție este combinată cu partea rămasă din soluția anterioară la care se adaugă 12 I de 1,2,3propantriol și 3 I de sorbitol soluție 70 %. Se dizolvă 40 g zaharină de sodiu în 0,5 I apă și se adaugă apoi 2 ml esență de zmeură și 2 ml esență de agrișe. Ultima soluție se combină cu soluția anterioară, se adaugă apă până la un volum de 20 I obținându775 se soluția orală care conține 5 mg ingredient activ per linguriță (5 ml]. Soluția rezultată este turnată în ambalaje convenabile.

Exemplul D. 20 g de ingredient activ, 6 g de sulfat de sodiu laurii, 56 g de amidon, 56 g lactoză, 0,8 g dioxid de siliciu coloidal și 1,2 g stearat de magneziu sunt agitate puternic împreună. Amestecul rezultat este apoi turnat în 1000 capsule de 780 gelatină dură, fiecare cuprinzând 20 mg de ingredient activ.

Claims

RO 116729 B

Exemplul E. Un amestec constituit din 1OO g ingredient activ, 570 g lactoză și 200 g amidon sunt agitate bine iar apoi sunt umezite cu o soluție constituită din 5 g dodecil sulfat de sodiu și 10 g polivinilpirolidonă în aproximativ 20 ml apă. Amestecul din pudră umedă este trecut prin sită, umezit și apoi din nou trecut prin sită. La acestea se adaugă 100 g celuloză microcristalină și 15 g ulei vegetal hidrogenat. 785 Masa este bine amestecată și comprimată în tablete rezultând 10.DDD de tablete, fiecare conținând 10 mg de ingredient activ.

La o soluție constituită din 10 g metilceluloză în 75 ml etanol se adaugă o soluție din 5 g de etilceluloză în 150 ml diclormetan. Apoi se adaugă 75 ml diclormetan și 2,5 ml de 1,2,3-propantriol. O cantitate de 10 g de polietilenglicol este 790 topită și dizolvată în 75 ml diclormetan. Ultima soluție este adaugată peste soluția anterioară, se mai aduagă 2,5 g octadecanoat de colorant concentrat, iar masa este omogenizată. Tableta este acoperită cu amestecul astfel obținut într-un aparat de acoperire.

Exemplul F. 1,8 g de metil 4-hidroxibenzoat și 0,2 g de propil 4-hidroxibenzoat 795 sunt dizolvate în aproximativ 0,5 I de apă fierbinte pentru injectare. După răcire la aproxiamtiv 50°C, se adaugă, în timp ce se agită, 4 g acid lactic, 0,05 g propilenglicol și 4 g de ingredient activ. Soluția este răcită la temperatura camerei și suplimentată cu apă pentru injectare până la 1 I, rezultând o soluție care cuprinde 4 mg/ml de ingredient activ. Soluția este sterilizată prin filtrare [U.S.P. XVII p. 811) și turnată în soo ambalaje sterile.

Exemplul G. 3 g de ingredient activ se dizolvă într-o soluție constituită din 3 g de acid 2,3-dihidroxibutandioic în 25 ml de polietilenglicol 400. O cantitate de 12 g de agent de suprafață (SPANO) și 3DD g de trigliceride (Witepsol 555) sunt topite împreună. Ultimul amestec este omogenizat bine cu soluția anterioară. Amestecul sos astfel obținut este turnat în tipare la o temperatură de 37 - 38°C pentru a se forma supozitoare, fiecare dintre acestea conținând 30 mg/ml de ingredient activ.

Exemplul H. 60 g de ingredient activ și 12 g de alcool benzilic sunt amestecate bine cu ulei de susan până la 1 I obținându-se o soluție ce conține 60 mg/ml ingredient activ. Soluția este bine sterilizată și apoi este turnată în ambalaje sterile. 810

Revendicări

1.Derivați de dihidropiranopiridine, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale (I): 815

R³/O . a₂ —Alk'-N—Alk²—N—Q '1 ¹ n ¹ a3„ > R² R¹ a» (1) ⁸²⁰ în care =3-1-82=33-84= ^{este un} radical bivalent cu formula =N-CH=CH-CH=[a] =CH-N=CH-CH= (b)825 =CH-CH=N-CH=(c) =CH-CH=CH-N=[d]

RO 116729 B în care unul sau doi atomi de hidrogen din radicalii bivalenți pot fi substituiți cu halogen, hidroxi, alchil sau C^alchiloxi;

830 R¹ este hidrogen sau alchil;

R² este hidrogen sau C_1O alchil;

R³ este hidrogen sau C^_B alchil;

Alk¹ este C^alcandhl;

Alk² este C₂.₁₅alcandiil;

835 Q este un radical cu formula:

N-R⁴

840

845

860

(bb), (dd),

N₌N

(ii).

(ce).

(ff).

(gg).

(hh), (kk).

865 în care

R⁴ este hidrogen, ciano, aminocarbonil sau C₁_₆alchil;

R⁵ este hidrogen, C₁__Balchil, C₃.₆alchenil sau C₃._Balchinil;

R⁶ este hidrogen sau C_q._ealchil; sau

R⁵ și R^B luate împreună pot forma un radical bivalent cu formula -(CH₂)₄- sau -(CH₂)₅-;

870 R⁷ și R³ fiecare în mod independent poate fi hidrogen, hidroxi, halogen, C^galchil, C_{v 6}alchiloxi, ariloxi, C₁₆ alchiltio, ciano, amino, mono-sau ditC^galchilJamino, mono- sau di(C₃.gCicloalchil)amino, aminocarbonil, alchiloxicarbonilamino, C^alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

RO 116729 B

R⁹ este hidrogen, hidroxi, halogen, alchil, C_V6alchiloxi, ariloxi, C₁._ealchiltio, ciano, amino, mono- sau ditC^alchilJamino, mono- sau di(Q_₆ cicloalchil)amino, aminocarbonil, 875 C-i-galchiloxicarbonilamino, alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

R¹⁰ este hidrogen, C₁._Balchil, C^galchilcarbonil sau arii C₁._Balchil;

R¹¹ și R¹² sunt hidrogen sau împreună cu atomul de carbon de care sunt legați formează gruparea C(O);

q este 1 sau 2; sso

R¹³ este hidrogen, C₁__Balchil, C^galchilcarbonil sau arii C₁.₆alchil;

R¹⁴ este hidrogen, hidroxi, halogen, C₁__Balchil, Ο^θ alchiloxi, ariloxi, C₁._Balchiltio, ciano, amino, mono-sau difC^galchilJamino, mono-sau di(C₃.₆cicloalchil)amino, aminocarbonil, Cț-galchiloxicarbonilamino, alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

R¹⁵ și R¹⁶ fiecare în mod independent este hidrogen, hidroxi, halogen, C₁._Balchil, C₃₆ 885 alchiloxi, ariloxi, C₁₆ alchiltio, ciano, amino, mono-sau difC^galchiljamino, mono- sau di(C₃₆cicloalchil]amino, aminocarbonil, C^g alchiloxicarbonilamino, C_V6 alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

R¹⁷ și R¹⁸ fiecare în mod independent este hidrogen, hidroxi, halogen, C_3Balchil, alchiloxi, ariloxi, alchiltio, ciano, amino, mono-sau diiC^alchiljamino, mono-sau 89o di[C₃.₆cicloalchil]amino, aminocarbonil, alchiloxicarbonilamino, alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

R¹⁹ și R²⁰ fiecare în mod independent este hidrogen, hidroxi, halogen, C_1Balchil, Ο_1Έalchiloxi, ariloxi, C_1O alchiltio, ciano, amino, mono- sau ditC^alchilJamino, mono- sau di(C₃.₆cicloalchil)amino, aminocarbonil, alchiloxicarbonilamino, alchilamino- 8 95 carbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

R²¹ și R²² fiecare în mod independent este hidrogen, hidroxi, halogen, C₁._Balchil, C₁₆alchiloxi, ariloxi, alchiltio, ciano, amino, mono- sau di(C₁.₆alchil)amino, mono- sau di[C₃__Bcicloalchil)amino, aminocarbonil, alchiloxicarbonilamino, C₁₆ alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil; 900

R²³ și R²⁴ fiecare în mod independent este hidrogen, hidroxi, halogen, C₁._Balchil, C^g alchiloxi, ariloxi, C₁_₆ alchiltio, ciano, amino, mono-sau difC^galchiljamino, mono- sau di(C₃.₆cicloalchil)amino, aminocarbonil, C₃₆ alchiloxicarbonilamino, C^g alchilaminocarbonilamino, piperidinil, pirolidinil;

r este 1 sau 2; 905

R²⁵ și R²⁶ sunt hidrogen sau luați împreună cu atomul de carbon de care sunt legați formează gruparea C(O);

R²⁷ este hidrogen, halogen sau C₁__Balchil; și arii este fenil opțional substituit cu halogen, hidroxi, C^alctiil sau C₁._Balchiloxi;

sau o sare acidă de adiție acceptabilă farmaceutic, un N-oxid sau o formă 910 stereoizomeră a acestora.
2 .Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R¹ și R² sunt ambii hidrogen iar Alk¹ este 1,3-propandiil.
3 .Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că =3^32=83-34=” este un radicel bivelent cu formula (a) sau (c). 915
4 .Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că Q este un radical cu formula [aa], (bb), [dd], (gg) sau (ii).
5 .Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că aceștia sunt N-[ (3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b ]-p irid i η-2-i I] meti I ]-N ’-2-ρ iri mi d i n i I-1,3-propandiamină;

RO 116729 B

92 0 N-[(3,4-dihidro-2H-pireno[2,3-b]-piridin-2-il)metil]-N’-(1,4,5,6-tetrehidro-2-pirimidinil)1,3-propandiamină;

N-oxid de N-[(3,4-dihidro-2H-pireno[2,3-b]-piridin-2-il)metil)-N’-2-pirimidinil-1,3propandiamină;

N-[[3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]-piridin-2-il)metil]-N’-2-pirimidinil-1,3-propandiamină;

925 N-[(3,4-dihidro-2H-pireno[2,3-b]-piridin-2-il)metil]-N’-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-1,3propandiamină;

N-[(3,4-dihidro-2H-pireno[2,3-b]-piridin-2-il)metil]-N’-2-piridinil-1,3-propandiamină; și N”-ciano-N-[3-[[[3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]-piridin-2-il)metil]amino]propil]-N’propilguanidină;

93 0 o sare acidă de adiție acceptabilă farmaceutic sau o formă stereoizomeră a acestora.
6. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic, formează compoziții farmaceutice pentru tratarea bolilor caracterizate printr-o vasodilatație excesivă, în special pentru migrenă, în tratamentul insuficienței venoase și a hipotensiunii.

935
7. Procedeu de preparare a derivaților cu formula [I], caracterizat prin aceea că are loc reacția unui compus cu formula (II) în care =3^32=33-34=”, R¹, R², R³, Alk¹, Alk² sunt așa cum au fost definiți în revendicarea 1, cu un compus cu formula (III) în care Q este cel definit în revendicarea 1 iar W¹ este o grupare mobilă reactivă precum halogen cum ar fi clor, brom, alchiloxi cum ar fi fenoxi, alchiltio cum ar fi 940 metiltio, etiltio, ariltio, cum ar fi benzentio,

R³ ^x--Alk¹—N—Alk²-N—H + W¹— Q ---— W iL R² R^l a,

945 (II) (III) reacția având loc într-un solvent adecvat ales dintre un alcool, precum etanolul, o hidrocarbură halogenată, precum triclormetan, un eter precum tetrahidrofuran, o hidrocarbură aromatică precum metilbenzenul, precum și amestecuri ale acestora, 950 temperatura reacției fiind cea de reflux a amestecului de reacție, opțional putându-se adăuga o bază pentru a elimina acidul care se formează în timpul reacției, urmată de transformarea compușilor cu formula (I) într-o sare prin tratarea cu un acid sau o bază, acceptabile farmaceutic sau invers, transformarea sării într-o bază liberă sau acid liber prin tratarea cu alcalii, respectiv cu un acid, și/sau prepararea formelor 955 stereoizomere ale acestora.
8. Procedeu de preparare a derivaților cu formula (I), caracterizat prin aceea că are loc reacția unui compus cu formula (VI) în care R¹, R², Alk² și Q sunt așa cum au fost definiți în revendicarea 1, cu un compus cu formula (V) în care “=3^82=33-34=” și R³ sunt definite ce în revendiceree 1, Alk³ este o legătură directă seu C_M elcendiil

960 R³ O _xa. ^0. - II a₂ —Alk³—C—H Ί ^a3^_ J 965 M Η—N—Alk²-N-Q 0 | , 2 r2 Rl ^‘^xL-Alk’-N-Al^-N-Q ____________________ a] J R^{2 r1}'Oi (VI) (I) N-elchilere reductivă

RO 116729 B reacția având locîntr-un solvent adecvat ales dintre diclormetan, triclormetan, hidrocarburi aromatice precum metilbenzenul, eteri aleși dintre tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, sau în solvenți aprotici dipolari aleși dintre Ν,Ν-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, la temperaturi ridicate, urmată de transformarea compușilor cu formula (I) într-o sare, prin tratarea cu un acid sau o bază, acceptabile farmaceutic, sau invers, transformarea sării într-o bază liberă sau acid liber, prin tratarea cu alcalii, respectiv cu un acid, și/sau prepararea formelor stereoizomere ale acestora.
9. Procedeu de preparare a derivaților cu formula (I), caracterizat prin aceea că are loc reacția unui compus cu formula [VII] în care “=a₁-a₂=a₃-a₄=”, R³ și Alk¹ sunt așa cum au fost definiți în revendicarea 1, iar W² este un rest de grupare reactivă precum halogen cum ar fi clor, brom sau iod, sulfoniloxi cum ar fi metansulfoniloxi, metilbenzensulfoniloxi, cu un compus cu formula [VI] în care R¹, R², Alk² și Q sunt cei definiți în revendicarea 1

R³ ^31 Λ 1·, a₂ —Alk^l-W² + Η—N—Alk²-N—Q ---->-(I)

23^ JR

Oi

[V11](VI) reacția având loc în mediul de solvent ales dintre cetone, precum 2-butanonă, eteri, precum tetrahidrofuran, hidrocarburi aromatice precum metilbenzen, solvențin aprotici dipolari precum Ν,Ν-dimetilformamidă, Ν,Ν-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, la temperaturi ridicate, urmată de transformarea compușilor cu formula [I] într-o sare prin tratarea cu un acid sau o bază, acceptabile farmaceutic, sau invers, transformarea sării într-o bază liberă sau acid liber prin tratarea cu alcalii, respectiv cu un acid, și/sau prepararea formelor stereoizomere ale acestora.
10.Intermediar pentru obținerea derivaților cu formula [I], caracterizat prin aceea că are structura corespunzătoare formulei [VII-c]:

970

975

980

985

990

995

(VII-c) în care

R³ este hidrogen sau C.|.₆alchil, iar

W² este o grupare mobilă reactivă precum halogen cum ar fi clor, brom sau iod, sulfoniloxi cum ar fi metansulfoniloxi, metilbenzensulfoniloxi, sare acidă de adiție sau o formă stereoizomeră a acestuia.

1000

1005

Președintele comisiei de examinare: chim. Gruia Amelia

Examinator: ing. Petrea Dana-Maria

Editare și tehnoredactare computerizată - OSIM

Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci