FI113773B

FI113773B - Menetelmä verisuonia supistavien substituoitujen dihydropyranopyridiinien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI113773B
Application number: FI960721A
Authority: FI
Inventors: Lommen Guy Rosalia Eugene Van; Francisco Javi Fernandez-Gadea; Jose Ignacio Andres-Gil; Maria Enc Matesanz-Ballesteros
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1996-02-16
Publication date: 2004-06-15
Also published as: SK19496A3; RO116729B1; CN1051085C; ES2132424T3; HUT74676A; US5691344A; GR3029924T3; EP0714395B1; ATE178330T1; AU684819B2; HU9600374D0; HU228673B1; SK282108B6; RU2135501C1; ZA946268B; NO960647L; DE69417560T2; NO960647D0; PL313080A1; CN1129943A

Description

113773

Menetelmä verisuonia supistavien substituoitujen dihydro-pyranopyridiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uudenlaisten sub-5 stituoitujen dihydropyranopyridiinien valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisina koostumuksina lääkkeenä erityisesti sairauksien, joille on tunnusomaista verisuonten liikalaajeneminen, varsinkin migreenin, ehkäisyyn tai hoitoon.

10 Migreeni on tauti, josta kärsii yksi ihminen kymme nestä, mutta joka ei ole tappava. Sen pääoire on päänsärky; muihin oireisiin kuuluvat oksennus ja valonarkuus (fotofo-bia) . Monien vuosien ajan yleisimmin käytettyyn migreenin hoitoon liittyi torajyväalkaloidien anto, joilla on kuiten-15 kin useita haitallisia sivuvaikutuksia. Jokin aika sitten esiteltiin eräs tryptamiinijohdos, so. sumatriptaani, uudenlaisena migreenilääkkeenä. Me olemme nyt yllättäen havainneet, että tämän keksinnön mukaisesti valmistettavilla uusilla substituoiduilla dihydropyranopyridiineillä on sa-20 mankaltainen agonistinen vaikutus kuin 5-HTi:llä ja niitä voidaan siten käyttää sellaisten sairauksien hoidossa, . joille on tunnusomaista verisuonten liikalaajeneminen, eri- t; tyisesti migreenin hoidossa.

: ' Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 25 käyttökelpoisen dihydropyranopyridiiniyhdisteen valmistami- ,i,: seksi, jolla on kaava

:T: H

—AB^-N-All^-N-Q CI).

J H H

···· xa4 ^ * .

tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan, » » » sen N-oksidin tai sen stereoisomeerisen muodon valmistami-30 seksi, .·**. jolloin =ai-a2=a3-a4= on bivalenttinen ryhmä, jonka kaava on =N-CH=CH-CH= (a) tai 113773 2 =CH-CH=N-CH= (c) joissa bivalenttisissa ryhmissä yksi tai kaksi vetyatomeista voi olla korvattu halogeenilla tai hydroksyyli-, Ci-6-alkyyli- tai Ci-6-alkoksyyliryhmällä; 5 Alk1 on Ci-3-alkaanidiyyliryhmä;

Alk2 on C2-6-alkaanidiyyliryhmä; Q on ryhmä, jolla on jokin kaavoista N-R4 C-r5 (aa)’ —(\ ~/) m | N—· R6 -^ (dd) / ^"(0*2), A —\_jy (2g)‘

H

R21 N=r( —(\ -41 „ ÖJ), » · *· 10 joissa : ‘ ' R4 on syaaniryhmä; R5 on vety tai Ci-g-alkyyliryhmä; : j R6 on vety tai Ci-6-alkyyliryhmä; tai q on 1 tai 2; 15 ja R21 ja R22 ovat Ci-6-alkyylitio.

» » * < t···, Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, T että välituote, jolla on kaava (VII), jossa =ai-a2=a3-a4= ja • V Alk1 ovat edellä määriteltyjä W2 on reaktiivinen poistuva 20 ryhmä, saatetaan reagoimaan välituotteen kanssa, jolla on kaava (VI), jossa Alk2 ja Q ovat edellä määriteltyjä; 113773 3

H

Alk'-W2 + h—H—Alk2—N—Q -- (I) Ί ' 1

H H

(VH) OT) tai mahdollisesti (i) kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Q on py-rimidinyyliryhmä, muutetaan tetrahydroanalogeiksi alalla 5 tunnettuja katalyyttisiä hydrausmenetelmiä käyttäen, (ii) kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan suo-lamuotoon käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla tai emäksellä tai päinvastoin suolamuoto muutetaan vapaaksi emäkseksi tai vapaaksi hapoksi käsittelemällä 10 emäksellä tai vastaavasti hapolla; ja/tai (iii) valmistetaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot.

Jotkut kaavan I mukaisista yhdisteistä voivat esiintyä myös tautomeerisissa muodoissaan. Vaikka kyseisiä 15 muotoja ei ole selvästi osoitettu edellä esitetyssä kaavassa, niiden on tarkoitus kuulua tämän keksinnön piiriin.

V Edellä esitetyissä määritelmissä käytettyinä halo- ; geeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia; Ci-6- :*· , alkyyliryhmä tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita, .*· . 20 tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät 1-6 hii- , ,·, liatomia, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyyli- ja heksyyliryhmää sekä vastaavia.

* Edellä mainituilla farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla tarkoitetaan terapeuttisesti aktiivi-

..d 25 siä myrkyttömiä happoadditiosuolamuotoja, joita kaavan I

’...· mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan. Niitä voidaan saada aikaan kätevästi käsittelemällä emäsmuoto sellaisilla ,···, sopivilla hapoilla, kuten epäorgaanisilla hapoilla, esimer- • » kiksi vetyhalogenideilla, esimerkiksi vetykloridilla, vety- • * « 30 bromidilla tai vastaavalla, rikkihapolla, typpihapolla, • V fosforihapolla tai vastaavalla; tai epäorgaanisilla hapoil la, esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2- 113773 4 hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidikarboksyyli-, propaanidikarboksyyli-, butaanidikarboksyyli-, (Z)-2-butee-nidikarboksyyli-, (E)-2-buteenidi-karboksyyli-, 2-hydroksi-utaanidikarboksyyli-, 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyyli, 5 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli- metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni- 4-metyylibentseenisulfo-ni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe- tai 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla tai vastaavalla. Käänteisesti suolamuoto voidaan muuntaa emäksellä käsittelemällä va-10 paan emäksen muotoon.

Termi happoadditiosuola käsittää myös hydraatit ja solvatoituneet muodot, joita kaavan I mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan. Esimerkkejä sellaisia muodoista ovat esimerkiksi hydraatit, alkoholaatit ja vastaavat.

15 Ilmaisu "stereoisomeeriset muodot" tarkoittaa edel lä käytettynä kaikkia mahdollisia isomeerisia muotoja, jotka kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla. Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, yhdisteiden kemialliset nimet tarkoittavat kaikkien mahdollisten stereoisomeeristen muo-20 tojen seoksia, jotka sisältävät perusmolekyylirakenteen kaikkia diastereomeereja ja enantiomeereja. Tarkemmin määriteltynä stereogeenisilla keskuksilla voi olla R- tai S-konfiguraatio, ja C3-e-alkenyyliryhmillä voi olla E- tai Z-'· " konfiguraatio. Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereoiso- 25 meeristen muotojen on tarkoitus kuulua tämän keksinnön pii-riin.

·' Alk1 on edullisesti metyleeniryhmä;

Alk2 on edullisesti 1,3-propaanidiyyli- tai 1,4-butaanidiyyliryhmä; .**. 30 R5 on edullisesti vety tai metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmä; • ·* R6 on edullisesti vety tai metyyliryhmä; ·...· q on edullisesti 2; h". R21 on edullisesti metyylitioryhmä ja R22 on vety.

35 Kiinnostavista yhdisteistä erityisen kiinnostavia ovat yhdisteet, joissa Q on ryhmä, jolla on kaava bb.

113773 5

Yhden ryhmän erityisen kiinnostavia yhdisteitä muodostavat vielä kiinnostavista yhdisteistä ne, joissa Q on ryhmä, jolla on kaava dd ja q on 2.

Yhden ryhmän erityisen kiinnostavia yhdisteitä muo-5 dostavat vielä kiinnostavista yhdisteistä ne, joissa Q on ryhmä, jolla on kaava gg.

Yhden ryhmän erityisen kiinnostavia yhdisteitä muodostavat lisäksi kiinnostavista yhdisteistä ne, joissa Q on ryhmä, jolla on kaava ii ja R21 on metyylitioryhmä.

10 Edullisia yhdisteitä ovat N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yyli)metyyli] -N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiini; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yyli)metyyli] -(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyyli)-1,3-propaani-15 diamiini; N-[ (3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yyli)metyyli] -N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiini-N-oksidi; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-2-yyli)metyyli] -N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiini; 20 N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yyli) me tyyli] -N'-(2-metyylitio-4-pyrimidinyyli)-1,3-propaanidia- . miini; • * ; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yyli)me- : " * tyyli]-N'-2-pyridinyyli-l,3-propaanidiamiini; ja 25 N ' '-syaani-N-{ 3-{ [ (3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b] py- ’·,*,· ridin-2-yyli) metyyli] amino }propyyli } -N ' -propyyliguanidiini; : : : niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- suolat ja niiden stereoisomeeriset muodot.

Yksityiskohtaisesti kuvattuna kaavan I mukaisia yh- t * » * .···, 30 disteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti N-alkyloimalla < · ’·* amiini, jolla on kaava VI, välituotteella, jolla on kaava : VII, jossa W2 on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten esimer- kiksi halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi; sulfo-.···. nyylioksiryhmä, esimerkiksi metaanisulfonyylioksiryhmä, me- 35 tyylibentseenisulfonyylioksiryhmä tai vastaava; mahdollisesti jossakin sopivassa liuotteessa, kuten ketonissa, esi- 113773 6 merkiksi 2-butanonissa tai vastaavassa; eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa; aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi metyylibentseenissä tai vastaavassa; tai dipolaarisessa aproottisessa liuotteessa, esi-5 merkiksi N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetami- dissa, dimetyylisulfoksidissa tai vastaavassa.

H

32"3ΐγ°Ν—Alk'-W2 + H—N—Alk2—N—Q -- (I)

H H

(VII) (VI)

Sekoitus ja kuumennus saattavat lisätä reaktion nopeutta. Reaktion kuluessa muodostuvan hapon vastaanottami-10 seksi voidaan haluttaessa lisätä jotakin sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia, esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaattia; alkalimetallivetykarbo-naattia, esimerkiksi natrium- tai kaliumvetykarbonaattia; tai sopivaa orgaanista emästä, esimerkiksi N,N-dietyyli-15 etaaniamiinia, pyridiiniä tai vastaavaa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa toisikseen muuntamalla funktionaalisia ryhmiä. Esimerkiksi sel-' ’ laiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Q on pyrimidi- *.*·; nyyliryhmä, voidaan muuntaa vastaaviksi tetrahydroyhdis- • ’·. 20 teiksi noudattamalla tunnettuja katalyyttisiä hydrausmenet- telytapoja.

/’.‘n n H Nrr\ αι^-ν-αιι^-ν—ά )> —- »Ab * ; *J. * l "--Aik1—N—Alk2—N—^ \

;;i* H H

./. Kaavan I mukaisten yhdisteiden N-oksidit voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.

’·;· 25 Välituotteita, joilla on kaava VII, jossa ryhmä i · · : : =ai-a2=a3-a4= on kaavan aa mukainen bivalenttinen ryhmä, on ·'·*: kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 0 519 291, joka on julkaistu 23. joulukuuta 1992.

113773 7 Välituotteita, joilla on kaava VII, jossa ryhmä =ai-a2=a3~a4= on kaavan c mukainen bivalenttinen ryhmä, Alk1 on metyleeniryhmä ja W2 on reaktiivinen poistuva ryhmä, erityisesti halogeeni, voidaan valmistaa esimerkiksi taval-5 la, jota kuvataan jäljempänä kokeellisessa osassa esimerkissä 2. Näitä välituotteita kuvaa kaava VII-c.

R3 ch2-w2 (Vn-c)

Muut välituotteet ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa noudattamalla tunnettuja menettelytapoja.

10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdis teiden puhtaita stereoisomeerisia muotoja voidaan saada aikaan käyttämällä tunnettuja menettelytapoja. Diastereomee-rit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisesti kiteyttämällä tai kromatografisilla teknii-15 koilla, esimerkiksi nestekromatografisesti. Enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan kiteyttämällä niiden diastereo-. meeriset suolat selektiivisesti optisesti aktiivisten hap- , , pojen avulla. Mainittuja puhtaita stereoisomeerisia muotoja ♦ · » ’· ’· voidaan saada myös asianmukaisten lähtöaineiden vastaavis- ' " 20 ta, puhtaista, stereoisomeerisista muodoista edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesif isesti. Jos halutaan jo-,:/ kin määrätty stereoisomeeri, mainittu yhdiste syntetisoi- ; ; : daan edullisesti stereospesifisillä valmistusmenetelmillä.

Kyseisissä menetelmissä käytetään edullisesti enantiomeeri-25 sesti puhtaita lähtöaineita. Kaavan I mukaisten yhdisteiden » » * » stereoisomeeristen muotojen on luonnollisesti tarkoitus * kuulua keksinnön piiriin.

: Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden farmaseut- tisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja niiden 30 stereoisomeerisilla muodoilla on kiinnostavia farmakologi- » » siä ominaisuuksia: niillä on samankaltainen agonistinen vaikutus kuin 5-HTi:llä. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on 113773 8 merkittävä verisuonia supistava vaikutus. Ne soveltuvat sellaisten tilojen ehkäisyyn ja hoitoon, joihin liittyy verisuonten laajeneminen. Niitä voidaan esimerkiksi käyttää sellaisten tilojen hoidossa, joille on tunnusomaista tai 5 joihin liittyy päänsärky, esimerkiksi sarjoittaisen päänsäryn ja verisuonisairauksiin yhteydessä olevan päänsäryn, erityisesti migreenin, hoidossa. Nämä yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia laskimoinsuffisienssin hoidossa sekä sellaisten tilojen hoidossa, jotka ovat yhteydessä matalaan 10 verenpaineeseen. Kaavan I mukaisten yhdisteiden verisuonia supistava vaikutus voidaan määrittää käyttämällä in vitro -testiä, jota on kuvattu artikkelissa "Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins" julkaisussa The American Journal 15 of Physiology 234 (1978), nro 4, H330 - H337, tai seuraa- vassa kuvattavalla testillä, jossa testataan kaavan I mukaisten yhdisteiden aikaansaama serotoniinimainen vaste sian kallonpohjan valtimoilla.

Sioista (nukutettu natriumpentobarbitaalilla) ote-20 tut kallonpohjavaltimosegmentit asetettiin elinhauteeseen isometrisen jännityksen rekisteröintiä varten. Preparaatteja pidettiin Krebsin-Henseleitin liuoksessa. Liuoksen lämpötila pidettiin arvossa 37 °C ja siihen puhallettiin seos-• ’ ' ta, joka sisälsi 95 % O2: a ja 5 % CO2: a. Preparaatte- 25 ja venytettiin, kunnes saavutettiin stabiili pohjajänni- ; tys 2 g. Preparaatit pantiin supistumaan serotoniinilla : : ; (3.10-7 mol/1) . Mitattiin serotoniinin lisäyksen aiheutta ma vaste ja sen jälkeen serotoniini huuhdottiin pois. Tämä .·. menettely toistettiin, kunnes saavutettiin vakiintuneita 30 vasteita. Sen jälkeen elinhauteeseen lisättiin testattavaa • yhdistettä ja mitattiin preparaatin supistuma. Tämä supis- : .* tumisvaste ilmaistiin prosentteina serotoniinin aiheutta- masta vasteesta, joka mitattiin aikaisemmin.

Taulukossa 1 on esitetty kaavan I mukaisten yhdis-35 teiden ICso-pitoisuudet.

113773 9

Taulukko 1

Yhdisteen nro IC50 (mol/1) 1 7,1-10-8 2 1,3.10-7 5 3 3,4.10-7 5 2,6.10-7 6 1,2.10-7

Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan, niiden hyödylliset farmakologiset ominaisuudet huomioon ottaen, 10 formuloida monenlaisia farmaseuttisia antomuotoja. Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi sekoitetaan vaikuttavaksi aineosaksi vaikuttava määrä tiettyä yhdistettä, joka voi olla vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa, perinpohjaisesti johonkin farmaseuttisesti hyväksyttä-15 vään kantajaan, joka voi olla monissa eri muodoissa sen mukaan, missä muodossa valmiste halutaan antaa. Kyseisten farmaseuttisten koostumusten on toivottavaa olla annos- tusyksikköjen muodossa, jotka soveltuvat edullisesti annettaviksi suun kautta, peräsuolen kautta, ihon läpi (perku- 20 taanisesti) tai parenteraalisesti injektoimalla. Esimerkik- ,: si valmistettaessa koostumuksia, jotka ovat suun kautta an- . . nosteltavaksi soveltuvassa muodossa, voidaan käyttää mitä .; ' tahansa tavanomaisia farmaseuttisia väliaineita, kuten esi merkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia 25 suun kautta annettavien nestemäisten valmisteiden, kuten suspensioiden, siirappien, tinktuurojen ja liuosten, tapa- * » 1 · uksessa tai kiinteitä kantaja-aineita, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukasteita, sideaineita, hajoamista ·· edistäviä aineita ja vastaavia pulvereiden, pillereiden, .···. 30 kapselien ja tablettien tapauksessa. Antamisensa helppouden • vuoksi tabletit ja kapselit ovat edullisin oraalinen annos- • ·’ tusyksikkömuoto, jossa tapauksessa käytetään edullisesti *...· kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. Parenteraalisten koostumusten tapauksessa kantaja sisältää tavallisesti ste-y. 35 rilliä vettä, ainakin suureksi osaksi, vaikka mukaan voidaan sisällyttää muitakin aineosia esimerkiksi liukoisuuden 113773 10 parantamiseksi. Voidaan esimerkiksi valmistaa injektoitaviksi soveltuvia liuoksia, joissa kantaja sisältää fysiologista suolaliuosta, glukoosiliuosta tai fysiologisen suolaliuoksen ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan myös valmistaa 5 injektoitaviksi soveltuvia suspensioita, jossa tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantaja-aineita, sus-pendointiaineita ja vastaavia. Koostumuksissa, jotka soveltuvat annettaviksi perkutaanisesti, kantaja sisältää mahdollisesti penetraatiota edistävää ainetta ja/ tai sopivaa 10 kostutusainetta ja mahdollisesti vielä sopivia, luonteeltaan vapaavalintaisia lisäaineita, joilla ei ole merkityksellistä haitallista vaikutusta ihoon, pieninä osuuksina. Mainitut lisäaineet voivat helpottaa antamista iholle ja/tai olla avuksi haluttujen koostumusten valmistuksessa. 15 Viimeksi mainitut koostumukset voidaan antaa monin eri tavoin, esimerkiksi transdermaalisen laastarin, täpläformulan tai salvan muodossa. On erityisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annostusyksik-kömuotoon antamisen helpottamiseksi ja tasaisen annostuksen 20 saavuttamiseksi. Tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytettynä annostusyksikkömuoto tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksikköjä, jotka soveltuvat kerta-annoksiksi , : ja jotka kukin sisältävät ennalta määrätyn määrän vaikutta vaa aineosaa, jonka määrän lasketaan tarvittavaan far-:it/ 25 maseuttiseen kantajaan yhdistettynä saavan aikaan toivotun ; terapeuttisen vaikutuksen. Esimerkkejä sellaisista annos- tusyksikkömuodoista ovat tabletit (uritetut ja päällystetyt tabletit mukaan luettuina), kapselit, pillerit, pulveripa-ketit, oblastit, injektoitaviksi soveltuvat liuokset ja 30 suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja vastaavat * » ’;· sekä niiden kerrannaiset toisistaan erotettuina.

: ’/· Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää lääkkeinä tiloissa, jotka ovat yhteydessä verisuonten laa- » t · jenemiseen, aivan erityisesti matalaan verenpaineeseen, 35 laskimoinsuffisienssissa ja varsinkin päänsäryssä, muun mu- ·* assa migreenissä. Ammattimiehet voisivat helposti määrittää 113773 11 vaikuttavan määrän jäljempänä esitetyn testin tulosten perusteella. Yleisesti ottaen katsotaan, että vaikuttava määrä olisi 0,1 pg - 1 mg kilogrammaa kohden ruumiinpainoa ja erityisesti 2 - 200 pg/kg ruumiinpainoa. Saattaa olla tar-5 koituksenmukaista antaa tarvittava annos kahteen, kolmeen, neljään tai useampaankin osaan jaettuna sopivin välein pitkin vuorokautta. Osa-annokset voidaan formuloida annos-tusyksikkömuodoiksi, jotka sisältävät esimerkiksi 0,005 -20 mg ja erityisesti 0,1 - 10 mg vaikuttavaa aineosaa an-10 nostusyksikkömuotoa kohden.

Seuraavien esimerkkien on tarkoitus valaista tämän keksinnön piiriä sen kaikilta puolilta eikä rajoittaa sitä miltään kannalta katsottuna.

Kokeellinen osa 15 A) Välituoteyhdisteiden valmistus

Esimerkki 1

Liuokseen, joka sisälsi 2-(kloorimetyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridiiniä (0,0153 mol) trikloori-metaanissa (100 ml), lisättiin vähitellen 3-klooriper-20 bentsoehappoa (0,0153 mol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Seos pestiin kylläisellä natriumve-tykarbonaattiliuoksella ja uutettiin. Orgaaninen kerros '/; kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.

: ’.· -Jäännös puhdistettiin avopylväässä kromatografisesti sili- 25 kageelillä (eluentti CH2CI2/CH3OH, 98:2, 96:4, 90:10 ja » · · ; 80:20). Puhtaat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin. Tuote käytettiin ilman lisäpuhdistusta; saatiin 2,16 g (70 %) • · * (±)-2-(kloorimetyyli)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2, 3-. b]pyridiini-8-oksidia (välituote 1).

30 Esimerkki 2 1 · '·;·* a) Seosta, joka sisälsi alumiinia (0,137 mol) ja

HgCl2:a (0,012 g) tetrahydrofuraanissa (100 ml), sekoitet-tiin ja kuumennettiin typpikaasukehän alla lämpötilassa 40 °C. Lisättiin varovasti 3-bromi-2-propeenia (0,2265 » · ’ 35 mol) tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja seosta sekoitettiin » » # ! ·* yksi tunti lämpötilassa 60 °C. Seos jäähdytettiin lämpöti- 113773 12 laan -60 °C ja lisättiin pisaroittain 4-metoksi-3-pyri-diinikarboksialdehydiä (0,0985 mol) tetrahydrofuraanissa (100 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti lämpötilassa 0 °C ja sen jälkeen 2 tuntia lämpötilassa 20 °C. Seokseen lisättiin 5 ΝΗ4<01:η vesiliuosta, seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja se suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Lisättiin vettä ja seos uutettiin EtOAc:lla. Orgaaninen kerros heitettiin pois. Vesikerros tehtiin emäksiseksi, uutettiin EtOAc:lla, kuivattiin (Na2SO,ä) , suodatettiin ja haihdutet-10 tiin kuiviin. Tuote käytettiin ilman lisäpuhdistusta; saatiin 13,5 g (76 %) (±)-4-metoksi-a-(2-propenyyli)-3-pyri- diinimetanolia (välituote 2).

b) Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 2 (0,0456 mol) dikloorimetaanissa (150 ml), lisättiin tipoittain tio-15 nyylikloridia (0,456 mol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Tuote käy-20 tettiin ilman lisäpuhdistusta; saatiin 10 g (89 %) (±)—3— (l-kloori-3-butenyyli)-4-metoksipyridiiniä (välituote 3).

i ’ c) Seosta, joka sisälsi välituotetta 3 (0,0405 mol) * ja Zn:ä (0,1591 mol) etikkahapossa (400 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Seos suodatettiin ja suodos ; ’ : 25 haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin NaOH:lla (10 %) ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) , , suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (7 g) puh distettiin lyhyessä avopylväässä kromatografisesti silika-. geelillä (eluentti: CH2CI2/CH3OH, 97:3). Puhtaat jakeet yh- 1 · · ;;; 30 distettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Tuote käytettiin • · ilman lisäpuhdistusta; saatiin 4 g (60 %) 3-(3-butenyyli)- : 4-metoksipyridiiniä (välituote 4).

d) Seosta, joka sisälsi bis(trimetyylisilyyli)sul-faattia (0,0318 mol) ja natriummetoksidia (0,0278 mol) 1,3- 1 1 ’··* 35 dimetyyli-2-imidatsolidinonissa (50 ml), sekoitettiin N2:n : .* alla 1 tunti. Lisättiin välituotetta 4 (0,0184 mol) 1,3- 113773 13 dimetyyli-2-imidatsolidinonissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa 150 °C. Seos pestiin kylläisellä NHiCl-liuoksella ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2SC>4) , suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.

5 Tuote käytettiin ilman lisäpuhdistusta; saatiin 1,4 g (51 %) 3-(3-butenyyli)-4-pyridinolia (välituote 5).

Seos, joka sisälsi välituotetta 5 (0,01 mol) tri- kloorimetaanissa (100 ml) , jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin tipoittain bromia (0,01 mol) trikloorimetaanissa 10 (50 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti.

Lisättiin N,N-dimetyylietaaniamiinia (40 ml) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 100 °C. Seos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös puhdistettiin lyhyessä avopylväässä kromatografisesti silikageelillä (eluentti: CH2CI2/ CH3OH, 15 97:3). Puhtaat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,2 g (52 %) (±)-2-bromimetyyli-3,4-dihydro- 2H-pyrano[3,2-c]pyridiiniä (välituote 6).

B) Lopullisten yhdisteiden valmistus

Esimerkki 3 20 2-bromimetyyli-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3- bjpyridiiniä (0,0156 mol) ja N-2-pyrimidinyyli-l, 3-propaa-*, : nidiamiinia (0,0312 mol) sekoitettiin 1,5 tuntia lämpöti- * lassa 100 °C. Seos puhdistettiin ensin avopylväässä kroma- tografisesti silikageelillä (eluentti: CH2CI2/CH3OH, 90:10) a 25 ja sen jälkeen HPLC:n avulla silikageelillä [eluentti: '•f CH2CI2/(CH3OH/NH3) , 95:5]. Puhtaat jakeet yhdistettiin ja V * haihdutettiin. Öljymäinen jäännös muunnettiin hydrokloridi- suolaksi (1:3) 1,1'-oksibisetaanin ja 2-propanolin seokses-sa, jolloin saatiin 1,8 g (25 %) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-py- 30 rano[2,3-b]pyridin-2-yyli)metyyli]-N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiinitrihydrokloridia, 2-propanolaattina (1:1), monohydraattina, sp. 119,3 °C (yhdiste 1).

» a ' ·; · * Esimerkki 4

Seosta, joka sisälsi yhdistettä 1 (0, 0047 mol) ja 35 2-propanoliin liuotettua vetykloridia (0,0205 mol) me-tanolissa (45 ml), hydrattiin Parrin laitteistossa huoneen- 113773 14 lämpötilassa normaalipaineessa käyttäen katalyyttina aktii-vihiilikantajalla olevaa palladiumia (0,43 g). Vedyn (2 ekv.) vastaanoton jälkeen katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistet-5 tiin avopylväässä kromatografisesti silikageelillä (eluent-ti: CH2CI2/(CH3OH/NH3) , 9:1]. Puhtaat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös muunnettiin hydrokloridisuolaksi (2:5) 2-propanolissa ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kuivattiin P2C>5:lla ja KOH:lla, jolloin saatiin 0,93 g (43 %) 10 N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yyli)metyyli]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyyli-l, 3-propaanidiamiinidi-hydrokloridia, 2-propanolaattina (2:1), monohydraattina, sp. 143,3 °C (yhdiste 2).

Esimerkki 5 15 Välituotteen 1 (0,01 mol) ja N-2-pyrimidinyyli-l,3- propaanidiamiinin (0,0315 mol) seosta sekoitettiin 90 minuuttia lämpötilassa 100 °C. Seos puhdistettiin ensin kahdesti flash-kromatografisesti silikageelillä [eluent-ti: CH2CI2/(CH3OH/NH3) , 9:1] ja sen jälkeen HPLC:n avulla 20 [eluentti: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) , 9:1]. Puhtaat jakeet yhdis- J tettiin ja haihdutettiin. Jäännös muunnettiin etaanidikar- boksyylihapposuolaksi (2:1) etanolissa, jolloin saatiin -- · ;·, 0,43 g (12 %) (±)-N-[ (3, 4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b] pyridon- > 1 · 2-yyli)metyyli]-N'-2-pyrimidinyyli-l, 3-propaanidiamiini-N- * · 25 oksidia, etaanidikarboksylaattina (2:1), monohydraattina, sp. 108,0 °C (yhdiste 3).

» * · * Esimerkki 6 Välituotteen 6 (0,0053 mol) ja N-2-pyrimidinyyli- 1,3-propaanidiamiinin (0,0105 mol) seosta sekoitettiin 30 2 tuntia lämpötilassa 100 °C. Seos puhdistettiin pylväskro- matografisesti silikageelillä [eluentti: CH2CI2/ (CH3OH/ NH3) , 95:5] ja sitten HPLC:n avulla silikageelillä [eluent-’·;·* ti: heksaani/CH2Cl2/(CH3OH/NH3) , 5:4,5:0,5]. Puhtaat jakeet : ”: yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin edel- 35 leen pylväskromatografisesti [NH2 KROMASIC I.D.: 2,5 cm JOUR (15 pm)] (eluentti: CH2CI2/CH3OH, 96,5:3,5), injektoi- 113773 15 tiin 9 x 0,1 g liuotettuna 10 ml:aan eluenttia. Puhtaat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin (30 ml) ja muunnettiin etaanidikarboksyylihappo-suolaksi (2:5). Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivat-5 tiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,4 g (14 %) (±)-N- t(3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-cb]pyridin-2-yy-li)metyyli]-N ’ -2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiinia, etaanidikarboksy-laattina (5:2), sp. 185,2 °C (yhdiste 4).

/3>v^0v^ch2-NH'(CH2}3-NH-Q

l£J

10

Fhdia- Esim =ai-a2=a3-M- Q Fysikaaliset teen nro tiedot nro _____ - - 1 — 1 3 =N-CH=CH-CH= //~\ 3HC1/HO /2-Pro- —S, 7 panolaatti (-2:1) N=/ spi 119,3*0 2 4 =N-CH=CH-CH= _//“\ 2HC1/H20 /2-pro- \ / Danolaatti (2:1) N—' sp. 143,3*0

H

3 5 =(N-K»CH=CH-CH« (C00H)2(2:1)/H20

—(, ) sp. 108,0*C

4 6 =CH-CH=N-CH= N-a. (COOH)2 (5:2)

—(7 y sp. 185,2'C

:V.. 5 3 =N-CH=CH-CH= N_/SCH3 3HQ/H20 /2-pro- ’panolaatti (2:1)

: : —\—T sp.234TC

. 6 3 =N-CH=CH-CH= Ν-λ (COOH)2 (1:1)/ ^ y 30.174,9*0 7 3- =N-CH=CH-CH= _3HC1.7/2H20/.

—sp. 165,9*C

S. (COOH)2 (3:2) ...: 8 3 =N-CH=CH-CH- — Ο-ΝΗ-ί^Ητ sp. 153.4*0' ·* C. Koostumusesimerkit :...· 15 Vaikuttava aineosa (AI) tarkoittaa kaikissa näissä esimerkeissä käytettynä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai stereoisomeerista muotoa.

113773 16

Esimerkki 7: Suun kautta annettavat tipat AI (500 g) liuotettiin 2-hydroksipropaanihapon (0,5 1) ja polyeteeniglykolin (1,5 1) seokseen noin lämpötilassa 60 - 80 °C. Noin lämpötilaan 30 - 40 °C jäähdyttä-5 misen jälkeen lisättiin polyeteeniglykolia (35 1) ja seos sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin liuos, joka sisälsi natriumsakariinia (1750 g) puhdistetussa vedessä (2,5 1), ja samalla sekoittaen lisättiin kaakaoaromia (2,5 1) ja polyeteeniglykolia niin, että kokonaistilavuudeksi tuli 10 50 1, jolloin saatiin suun kautta tippoina annettava liuos, joka sisälsi 10 mg AI:tä/ml. Tulokseksi saatu liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.

Esimerkki 8: Suun kautta annettava liuos

Kiehuvaan puhdistettuun veteen (4 1) liuotettiin 15 metyyli-4-hydroksibentsoaattia (9 g) ja propyyli-4-hydrok-sibentsoaattia (1 g) . Tähän liuokseen (3 1) liuotettiin ensin 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihappoa (10 g) ja sen jälkeen AI:tä (20 g). Jälkimmäiseen liuokseen yhdistettiin loppuosa edellisestä liuoksesta, ja yhdistettyyn liu-20 okseen lisättiin 1,2,3-propaanitriolia (12 1) ja 70-%:ista sorbitoliliuosta (3 1). Natriumsakariini (40 g) liuotettiin * » . . veteen (0,5 1), ja liuokseen lisättiin vadelmaesanssia

• I

'1 (2 ml) ja karviasmarjaesanssia (2 ml) . Viimeksi mainittu : ’1 liuos yhdistettiin aikaisempaan ja lisättiin vettä niin, 25 että kokonaistilavuudeksi tuli 20 1, jolloin saatiin suun VV kautta annettava liuos, joka sisälsi 5 mg vaikuttavaa aine- : ; : osaa teelusikallista (5 ml) kohden. Tulokseksi saatu liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.

J. Esimerkki 9: Kapselit .···, 30 AI (20 g), natriumlauryylisulfaatti (6 g), tärkke- ’·’ lys (56 g), laktoosi (56 g), kolloidinen piidioksidi : .1 (0,8 g) ja magnesiumstearaatti (1,2 g) sekoitettiin keske- V.· nään voimakkaasti sekoittamalla. Tulokseksi saatu seos pa- .···. kattiin sen jälkeen tuhanteen sopivaan kovaan gelatiinikap- 35 seliin, jotka kukin sisälsivät 20 mg vaikuttavaa aineosaa.

113773 17

Esimerkki 10: Kalvopäällysteiset tabletit

Tablettiytimen valmistus AI:n (100 g), laktoosin (570 g) ja tärkkelyksen (200 g) seos sekoitettiin hyvin ja kostutettiin sitten liu-5 oksella, joka sisälsi natriumdodekyylisulfaattia (5 g) ja polyvinyylipyrrolidonia (10 g) vedessä (noin 200 ml). Märkä jauheseos laskettiin seulan läpi, kuivattiin ja laskettiin uudelleen seulan läpi. Sitten lisättiin mikrokiteistä selluloosaa (100 g) ja hydrattua kasviöljyä (15 g) . Kokonai-10 suus sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, jolloin saatiin 10 000 tablettia, jotka kukin sisälsivät 10 mg vaikuttavaa aineosaa.

Päällystys

Liuokseen, joka sisälsi metyyliselluloosaa (10 g) 15 denaturoidussa etanolissa (75 ml), lisättiin liuos, jo ka sisälsi etyyliselluloosaa (5 g) dikloorimetaanissa (150 ml). Sitten lisättiin dikloorimetaania (75 ml) ja 1,2,3-propaanitriolia (2,5 ml). Polyeteeniglykoli (10 g) sulatettiin ja liuotettiin dikloorimetaaniin (75 ml). Jälkimmäinen 20 liuos lisättiin edelliseen, sen jälkeen lisättiin magnesi- . umoktadekanoaattia (2,5 g), polyvinyylipyrrolidonia (5 g) · · ja väkevää väriainesuspensiota (30 ml) ja koko seos homo- :· genoitiin. Tablettiytimet päällystettiin näin saadulla ** seoksella päällystyslaitteessa.

25 Esimerkki 11: Injektioliuos : : Kiehuvaan, injektoitavaksi soveltuvaan veteen (0,5 1) liuotettiin metyyli-4-hydroksibentsoaattia (1,8 g) ja propyyli-4-hydroksibentsoaattia (0,2 g). Noin lämpöti- laan 50 °C jäähdyttämisen jälkeen liuokseen lisättiin, sa- 30 maila sekoittaen, maitohappoa (4 g) , propeeniglykolia (0,05 g) ja AI:tä (4 g). Liuos jäähdytettiin huoneenlämpö- tilaan ja sitä täydennettiin injektoitavaksi soveltuvalla vedellä niin, että kokonaistilavuudeksi tuli 1 1, jolloin ,···, saatiin liuos, joka sisälsi 4 mg AI:tä/ml. Liuos steriloi- • · 35 tiin suodattamalla (US-farmakopea XVII, s. 811) ja pakat- * · · k · 1 ‘ tiin steriileihin säiliöihin.

113773 18

Esimerkki 12: Peräpuikot AI (3 g) liuotettiin liuokseen, joka sisälsi 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihappoa (3 g) polyeteeni-glykoli 400:ssa (25 ml). Pinta-aktiivinen aine (SpanR, 5 12 g) ja sellainen määrä triglyseridejä (WitepsolR 555), että kokonaismassaksi tuli 300 g, sulatettiin yhteen. Viimeksi mainittu seos sekoitettiin hyvin aikaisemman liuoksen kanssa. Näin saatu seos kaadettiin muotteihin, joiden lämpötila oli 37 - 38 °C, sadan peräpuikon muodostamiseksi, 10 jotka kukin sisälsivät 30 mg AI:tä/ml.

Esimerkki 13: Injektioliuos AI (60 g) ja bentsyylialkoholi (12 g) sekoitettiin keskenään hyvin ja lisättiin seesamiöljyä niin, että kokonaistilavuudeksi tuli 1 1, jolloin saatiin liuos, joka si-15 sälsi 60 mg AI:tä/ml. Liuos steriloitiin ja pakattiin ste-riileihin säiliöihin.

' I · • · * · • · f · < · • I - » • · t * · > · I »

• I I

» ·

Claims

113773 19

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen dihyd-ropyranopyridiiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 H aj'"3'—ADc1—N—Aik2—-N—Q (I), H H tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan, sen N-oksidin tai sen stereoisomeerisen muodon valmistamiseksi, 10 jolloin =ai-a2=a3-a4= on bivalenttinen ryhmä, jonka kaava on =N-CH=CH-CH= (a) tai =CH-CH=N-CH= (c) joissa bivalenttisissa ryhmissä yksi tai kaksi vetyatomeis-15 ta voi olla korvattu halogeenilla tai hydroksyyli-, Ci_6- alkyyli- tai Ci-6-alkoksyyliryhmällä; Alk1 on Ci-3-alkaanidiyyliryhmä; . AI k2 on C2-6-alkaanidiyyliryhmä; t · Q on ryhmä, jolla on jokin kaavoista N-R4 • .. _// N=r. _ ; *. N—R5 (3a)’ (\ // (bb). ; i n—-' 1/: R6 • ♦ * · • '· N νζ'Ί N=\ O m ^ h *·· 20 t · —<\ „ W· * 1 XLJ^R22 113773 20 joissa R4 on syaaniryhmä; R5 on vety tai Ci_6-alkyyliryhmä; R6 on vety tai Ci_6-alkyyliryhmä; tai 5 q on 1 tai 2; ja R21 ja R22 ovat Ci-6-alkyylitio, tunnettu siitä, että välituote, jolla on kaava (VII), jossa =ai-a2=a3-a4= ja Alk1 ovat edellä määriteltyjä W2 on 10 reaktiivinen poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan välituotteen kanssa, jolla on kaava (VI), jossa Alk2 ja Q ovat edellä määriteltyjä; H Β2·"8|ν°Η— AIk‘-W2 + H—N—Alk2—N—Q -- (I) '1 ' 1 ν H H (VH) (VI) tai mahdollisesti 15 (i) kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Q on py- rimidinyyliryhmä, muutetaan tetrahydroanalogeiksi alalla •: *: tunnettuja katalyyttisiä hydrausmenetelmiä käyttäen, j (ii) kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan suo- * · ;· lamuotoon käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttävällä t (» t. ·4 20 hapolla tai emäksellä tai päinvastoin suolamuoto muutetaan • · i vapaaksi emäkseksi tai vapaaksi hapoksi käsittelemällä * · ; ; emäksellä tai vastaavasti hapolla; ja/tai » I ’· * (iii) valmistetaan kaavan (I) mukaisten yhdistei den stereokemiallisesti isomeeriset muodot.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, > > I !>tii tunnettu siitä, että valmistetaan jokin seuraavista di- hydropyranopyridiiniyhdisteistä: • | N- [ (3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b] pyridin-2-yyli) metyyli] -N' - • » 2-pyrimidinyyli-l, 3-propaanidiamiini; !it(J 30 N- [ (3, 4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b] pyridin-2-yyli)metyyli ] - (1, 4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinyyli) -1, 3-propaani-diamiini; 113773 21 N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yyli)metyyli]-N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiini-N-oksidi; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-2-yyli)metyyli]-N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiini;

5 N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yyli)metyyli]-N'-(2-metyylitio-4-pyrimidinyyli)-1,3-propaanidia-miini; N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yyli)metyyli]-N'-2-pyridinyyli-l,3-propaanidiamiini; tai N''-syaani-N-{3-{[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-10 yyli)metyyli]aminoJpropyyli}-N'-propyyli-guanidiini; sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai stereoisomeerinen muoto.

3. Välituote, sen happoadditiosuola tai sen stereoisomeerinen muoto, joka on käyttökelpoinen patenttivaati-15 muksen 1 mukaisessa menetelmässä, tunnettu siitä, että sillä on kaava R3 ch2-w2 (Vn-c) *: jossa R3 on vety tai Ci_6-alkyyliryhmä ja W2 on reaktiivinen ,· poistuva ryhmä. i · • · • · • · • · • · • · • · • · 1 · > · * · 113773 22