FI120145B - Menetelmä verisuonia supistavien substituoitujen aryylioksialkyylidiamiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä verisuonia supistavien substituoitujen aryylioksialkyylidiamiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI120145B FI120145B FI960722A FI960722A FI120145B FI 120145 B FI120145 B FI 120145B FI 960722 A FI960722 A FI 960722A FI 960722 A FI960722 A FI 960722A FI 120145 B FI120145 B FI 120145B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- pyrimidinyl
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Menetelmä verisuonia supistavien, subs tatuoitujen aryyllok-sialkyylidiamiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien substituoi-5 fcujen aryylioksialkyylidiamilnijohdosten valmistamiseksi.
Niitä käytetään lääkkeenä, erityisesti sairauksien, joille on tunnusomaista verisuonten liikalaaj eneminen, varsinkin migreenin, ehkäisyyn ja/tai hoitoon.
Migreeni on tauti, josta kärsii yksi ihminen kymme-10 nestä mutta joka ei ole tappava. Sen pääoire on päänsärky; muihin oireisiin kuuluvat oksennus j a valonarkuus {fotofo-bia). Monien vuosien ajan yleisimmin käytettyyn migreenin hoitoon liittyi toxäjyväalkaloldien anto, joilla on kuitenkin useita haitallisia sivuvaikutuksia. Jokin aika sitten 15 esiteltiin eräs tryptamiinijohdos, so. sumatriptaani, .uudenlaisena migreenilääkkeenä. Me olemme nyt yllättäen havainneet, että tämän keksinnön mukaisilla uusilla substitu-oiduilla aryylioksialkyylidiamiinijohdoksilla on samankaltainen agonistinen vaikutus kuin 5-ΗΤχ: llä ja niitä voidaan 20 siten käyttää sellaisten sairauksien hoidossa, joille on \ tunnusomaista verisuonten liikalaajeneminen, erityisesti \ migreenin hoidossa. Ϊ
Julkaisussa Ärzneimittel-Forschung 25 (1975) 1404 \ on tuotu esille eräitä guanidiini- ja amidiinijöhdoksia, | 25 muun muassa N-{2-[2- (2- s
Tnetoksi.fenoksi) etyyliamino] etyyli} guanidiini, yhdisteinä, j joilla: on noradrenaliinia kuluttava: vaikutus. ^ EP-julkaisussa 0 511 072 on tuotu esille 2- l 2 aminopyrimidiini“4-karboksamid±h johdoksia, joilla on ylei- j 30 nen kaava Ä, (A) j
V ) 1 v: I
x R, H .0 ) i i i ) $ i \ 2 a dr e n e r gi s t e n oti - r es epto r i en a n t a gon 1st e in a.
Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden, joilla on kaava R7 R '^Y^Sr/0'^Alk,-N---AJL'2-N-~Q (I), H f ( c R2 R1 r5^ R4 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad- ditiosuolöjen ja niiden stereoisomeeristen muotojen valmistamiseksi, joille on tunnusomaista verisuonien liikalaaje-neminen, varsinkin migreenin, ehkäisyyn ja/tai hoitoon, ja joilla on kaava 1.0 R7 ^Alk^N-Alk2-N-Q (I), f „ t R4 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien h.appoad-ditiosuolojen ja stereoisomeeristen muotojen, valmistamisek-15 si, jossa kaavassa kumpikin substituenteista R1 ja R2 on j itsenäisesti vety; R3 on Ci-6-älkyyli-, hydroksyyli- tai syaani ryhmä:, halogeeni tai Ci-s-alkoksyyli-, C^s-alkyyli-S-, Ci-s-alkyy-li.(S-O)-, Ci-e-alkyylikarbonyyli- tai bentsyylioksiryhmä; 20 pj on vety, tai Ci-s-alkoksyyliryhmä; tai.
R3 ja R4 muodostavat yhdessä bivaienttisen ryhmän, jonka kaava on -CH=CB-CH-CH- (a), 25 -ic:-b)n- (b), " (CHajm—X— (o) , -X-tCH2)m- (d), -CH=GH-X- (e), 3 -X-CH=CH- (f), -0-fCH2)t-Y“ (g), -y-(CH2)t-o-. (h), -(CH2)t-Z- (i) 5 joissa bivaientuisissa ryhmissä yksi tai kaksi vetyatomeista voi olla korvattu Ci-e-alkyyliryhmällä; kukin X on itsenäisesti ryhmä -0- tai -3-, kukin Y on itsenäisesti ryhmä -0-; 10 kukin Z on ryhmä -0-3(O)2~; n on 4; m on 2 tai 3; t on 2; A'" on vety tai Ci-g-al kyy li ryhmä; 15 AI k1 on Ca-a-alkaanidlyyliryhmä; AI k2 on Cs-is-alkaanidiyyliryhmä; Q on ryhmä, jolla on jokin kaavoista N—Rs Ri2 ~~X <“>· -(\ Cbb),
N-R10 n—*J R
R" R16 -</4-rR m / R18 20 joissa
Rs on syaani- tai aminokarbonyyliryhmä; 10 R on vety; R11 on vety tai Ci-6-alkyy 1 i-ryhmä; R12, R13, Ru\ R11 ja R1S ovat kukin riippumattomasti | 25 vety; ja q on 2; 4 jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) välituotteen, jolla on kaava (IX) , jossa R1, R?f R3, r4, r5, R°, R7, AI k1 ja AI k2 ovat yllä esitettyjen määritelmien mukaisia, annetaan reagoida reagenssin kanssa, jolla on kaava 5 (III) , jossa Q on yllä esitetyn määritelmän mukainen ja W1' on reaktiivinen poistuva ryhmä,* R7 R6V JL 0:<. , T .
t ^Alk1—N—AUd-N-H + Ws-Q ——-—-—*- (X) i i
rt R3 TO
R4 (II) ID· (b) asyylijohdös, jolla on kaava (IV), jossa R3, R4, R5, Rö ja R7 ovat yllä esitettyjen määritelmien mukaisia ja Alk3 on Ci-a-älkaanidiyy li ryhmä, pelkistetään ja tuloksena olevan aldehydin, jolla on kaava (V), annetaan reagoida välituotteen (VI) kanssa, jossa R1 ja R2 ovat yllä esitettyjen mää-15 ritelmien mukaisia; n R7 H—K—Alit2—N—Q j ,,fi j 0 i-, l o n R2 R1 *_ YY ——— (I) tSJvlR3 r- y ^ m R Y R4 CV) (ivo (c) amiini, jolla on kaava (VI), N-alkyloidaan välituot-20 teella, jolla on kaava (VII), jossa R3 - R7 ja Alk1 ovat yllä esitettyjen määritelmien mukaisia ja W2 on reaktiivinen poistuva ryhmä; ] j 5 R7
Aik* -VV2 + H”N-Alk:2-N“Q -----:-~ (D
JL L .- R2 Rl r< m vm ja (d) kaavan (Ί) mukaiset yhdisteet mahdollisesti muunnetaan toisikseen funktionaalisten ?tyhmien muuntoon so-5 valtavilla reaktioilla ja haluttaessa kaavan {!) mukainen yhdiste muunnetaan terapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi happoadditiosuolaksi tai käänteisesti happoadd i t io~ suola muunnetaan vapaan emäksen muotoon emäksellä ja/t-ai valmistetaan niiden stereoisomeerisia muotoja, 10 Kaikkien kaavan I mukaisten yhdisteiden katsotaan olevan uusia lukuunottamatta (a) N~{2-(2-(2-metoksifenoksi)etyyliamino]etyyli} guanidii- ] n ia ja i (b) sellaisia kaavan I mukaisia: yhdisteitä, joissa R3 on | 15 met.oks.yyli-, etoksyyli- tai iSopropyyliryhiTiä, E4 on vety, j R5 on vety, R6 on kloori, fluori tai metyyiiryhmä, R/ on ve~ | ty, R2 on vety tai metyyiiryhmä, R1 on vety, Älk* on 1,2- 1 etaanidiyyli- tai 1,3-propaanadiyyliry'hmä, AI k" on 1,2- | etaanidiyyli- tai 1,R-propaanidiyyiiryhmä ja Q on ryhmä, 20 jolla on kaava bb, jossa R12 on vety ja R13 on 4-aminokarbo-nyyliryhmä.
Jotkut kaavan I mukaisista yhdisteistä voivat esiintyä myös tautomeerisissa muodoissaan. Vaikka kyseisiä muotoja ei ole selvästi osoitettu edellä esitetyssä kaava s:-25 sa, niiden on tarkoitus kuulua tämän keksinnön piiriin.
Edellä esitetyissä määritelmissä käytettyinä halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia, ja jodia; C.i-b- j alkyyliryhmä tarkoittaa suoraketjuista ja haarautuneita, j tyydyttyneitä, hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät 1-6 hii-30 liatomia, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyii-, butyyli-, pentyyli- ja heksyyliryhmää sekä niiden haarautu- 6 neita isomeerejä; C3-S-SIkenyyliryhmä tarkoittaa suoraket-j ui siä. ja haarautuneita hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät yhden kaksölssidoksen ja 3 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 2-propenyyli-·, d-butenyyli-, 2-butenyyli~.r 2-pente-5 hyyli-, 3-pentenyyix- ja 3-m&tyyli-2-butenyyliryhmää: sekä vastaavia, ja mainitun Cs^s-alkehyyliryhmän se hiiliatomi, joka on sitoutunut typpiatomiin, on edullisesti tyydyttynyt; Cs-s-alkenyyliryhmä sulkee sisäänsä Cb-g-alkenyy li ryhmät ja niiden alemman homologin, so. etenyyliryhmän; Cs-e-alky-10 nyyliryhmä tarköittää suoraketjuiä.iä ja. haarautuneita hiili vety ryhmiä-, jotka sisältävät yhden kolmoissidoksen ja 3 -6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 2-propynyyli-, 3-butynyy- li-, 2~butyn:yyli-, 2-pentynyyli-,- 3-pentynyyli- ja 3-heksy-nyyliryhmää sekä vastaavia, ja mainitun C3-6-a.lkyhyyliryhmän-15 se hiiliatomi, joka on sitoutunut typpiatomiin, on edullisesti tyydyttynyt; Cs-e-alkynyyliryhmä sulkee sisäänsä C3-6-alkynyyliryhmät ja hiiden alemman homologin, so. etynyyli-ryhmän; Cs-o-sykloaikyyliryhmä on yleisnimitys syklopiopyy-11-, syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyy1iryhmä1-20 le; C2-5-alkaanidiyyliryhmä tarkoittaa bivalenttisia, suora-ketjuisia ja haarautuneita,: tyydyttyneitä hiili vety ryhmiä, jotka sisältävät 2 - S hiiliatomia, kuten esimerkiksi 1,2-etaanidiyyli-, 1,3-propaanidiyyli-, 1,4-butaanidiyyli- ja | 1,5-pentaanidiyyliryhmää sekä vastaavia; Ca-is-alkaanidiyy-25 liryhmä tarkoittaa bivalenttisia, suoraketjuisia ja haarautuneita, tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät % - 15 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 1,2-etaariidiyyii-, 1,3-propaanidiyyli-, 1,4-butaanidiyyli-, 1,5-pentaahidiyy-11-, 1,6-heksaanidiyyli-, 1,7-heptäanid.iyyli-, 1,8-oktaani-30 diyy.li-, 1,9-nonaanidiyyli-, 1,10-dekaanidiyyli-, 1, 11-un^ dekaanldiyyli-, 1,12-d0dekaanid±yyli~, 1,13-tridekaanid.i.yy-11-, 1,14-tetradekaanidiyyli- ja 1,15-pentadekäänidiyyli- ryhmää sekä niiden haarautuneita isomeerejä. Termi "C(O)" tarkoitta a ka rb o nyy1iryhmä ä, 35 Edellä mainituilla farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuolpilla tarkoitetaan terapeuttisesti aktii- 7 visia myrkyttömiä happoaddltiosuolarnuotoja, joitä kaavan 1 mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan. Miltä voidaan saada aikaan kätevästi käsittelemällä smäsmuoto sellaisilla sopivilla hapoilla, kuten epäorgaanisilla hapoilla.? esimer-5 kiksi. vetyhalogenideilla, esimerkiksi vetyklorieiilla, vety-bromidilla tai vastaavalla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla tai vastaavalla; tai orgaanisilla hapoilla, esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-:hyd~ roksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidikarboksyyli-, pro-lö paanidlkarboksyyli-, butaanidikarboksyyli-, (2) -2-b:uteeni-dikarboksyyli-, (E) -2-buteenxdikarboksyyii-:, 2-hydroks ibu-taanidlkarböksyyli-, 2,S-dihydroksibutaanidikarboksyyli-, 2-hydrbksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaani s u1foni-, bentseenis uifoni-, 4-metyy1ibents e en i su1- 15 foni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe- tai 4-amino-2"hydmksibentsoehapolla tai vastaavalla. Käänteisesti suolamuoto voidaan muuntaa emäksellä käsittelemällä vapaan emäksen muotoon.
Termi additiosuola käsittää myös hydraatit ja söΙ-ΙΟ vatoituneet muodot, joita kaavan I mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan. Esimerkkejä sellaisista muodoista ovat esimerkiksi hydraatit, alkohclaatit ja vastaavat, ilmaisu "stereotsomeeriset muodot" tarkoittaa edellä käytettynä kaikkia mahdollisia isomeerisiä muotoja, jot-25 ka kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla. Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, yhdisteiden kemialliset nimet tarkoittavat kaikkien mahdollisten stereoisomeeristen muotojen seoksia, jotka sisältävät perusmolekyylirakenteen kaikkia diastereomeersja ja enantiomeereja. Tarkemmin mää-30 riteltynä stereogeenisilla keskuksilla voi olla R- tai S-konfiguraatio, ja C2-6-a 1 kenyyliryhmil 1 ä voi olla E- tai Z-konfiguraatio, Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereoisomee-risten muotojen on luonnollisesti tarkoitus kuulua tämän, keksinnön piiriin.
35 8 R3 on mielellään Ci-e-älkyyli-, hydroksyyli- tai Ci~ s-alkaksyyli-, edullisesti metyyli-, etyyli-, hydroksyyli'-, metoksyyli- tai etoksyyli™; R4 on mielellään vety tai Ci-6-aikoksyyllryhmä, edullisesti 5 vety tai metoksyyliryhmä; tai R3 ja R4 muodostavat mielellään bivalenttisen ryhmän, jolla on kaava a, b, e, f, g tai h; kukin X on mielellään ryhmä -0- tai -S~, edullisesti -Q-?
Re on mielellään vety tai Ci-e-alkyyliryhma, edullisesti ve-10 ty tai metyyliryhmä; AI k1 on mielellään C2-.3~alkaan.idiyyliryhraä, edullisesti 1,2-etaanidiyyli-, 1,2-propaanidi:yyli“ tai 1,3-propsanidiyylityhmä; Äl;Jc2 oh mielellään C2-6-alkaanidiyyliryhmä, edullisesti 1,3-15 propaanidiyyli" tai 1,4-butaanidiyyliryhmä; Q on edullisesti ryhmä, jolla on kaava aa, bb tai dd; R9 on mielellään syaani— tai aminokarbonyyliryhmä, edullisesti syaaniryhmä; R11 ön mielellään vety tai Ci-e-alkyyliryhmä, edullisesti 20 vety tai metyyliryhmä.
Yhdisteiden yhden kiinnostavan alaryhmän muodostavat sellaiset käävän I mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja R4 eivät muodosta yhdessä bivalenttista ryhmää ja joissa R3 on Ci-6-a.lkyyli-, hydroksyyli- tai Ci^-alkoksyyliryhmä, erityi-2 5 eesti metyyli-, hydroksyyli-, metoksyyli- tai e t o k s yy1i ryh-mä.
Muita kiinnostavia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 vety tai Ci-s-slkoksyyliryh-mä.
30 Erikoisyhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Q on ryhmä, jolla on kaava aa, bb tai dd, erityisesti kaava bb tai dd.
Toisen: ryhmän erityisen kiinnostavia yhdisteitä muodostavat kiinnostavista yhdisteistä ne, joissa Q on ryh-35 mä, jolla on kaava dd, jossa g on 2, Rl0 ja R17 ovat vetyjä ja R18 on vety.
9
Yhdisteiden yhden kiinnostavan alaryhmän muodostavat vielä sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja R* muodostavat yhdessä bivalehttisen ryhmän, jolla on kaava a, b, o, f, g tai h.
5 Erikoisyhdisteitä ovat sellaiset kgavsn I mukaiset yhdisteet, joissa Q on ryhmä, jolla on kaava aa, bb tai dd, erityisesti kaava bb tai dd,
Kiinhostavista yhdisteistä erityisen kiinnostavia ovat yhdisteet, joissa Q on ryhmä, jolla on kaava bb, jossa 10 R1" ja R13 ovat vetyjä.
Yksi ryhmä erityisen kiinnostavia yhdisteitä ovat vielä yhdisteet, joissa Q on ryhmä, jolla on kaava dd, jossa g on 2, R13 ja ovat vetyjä ja K17 on vety.
Edullisia yhdisteitä ovat 15 M- [2-(2,3-dime to kai f enoksi) etyyli] -M'-2-pyrimidi- nyyli-1,3-propaanidiamiini; 2-(.2-( [3- (.t-pyrimidinyyliäminö:) propyyli] amino Jetok-si}fenoli; N-[2-(2,3—dimetoksifenoksi)etyyli]-M'-(1, 4,5, 6-tet-20 rahydro-2-pyrimidinyyli)-1,3-propaanidiamiini;
Kf— f 2— (2-met oks i f enoksi) etyyli] -SI' - {1,4,5, 6-tetra-hydro-2-pyrimidinyyli)-1,3-propaanidiamiini; N-[2~(2-etoksifenoksi)etyyli]-M'-{1,4, 5, 6—tetrahyd-ro-2-pyr imidinyyli)-1,3-propaanidiamiini; 25 M-[3-(2—metoksifenoksi)propyyli]-N'-(1, 4,5, 6-tetra- hydro-2-pyrimidinyyli)-1,3-propaanidiamiini; M-{2-[(2,3-dihydro-l,4-bentsodiok3in-5-yyli)oksi] etyyli}-N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiini; N-{2-[(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)oksi] | 30 etyyli } -MT - (1,4,5, O-tetrahydro-2-pyriraidinyyli) -1,3-propaanidiamiini; N™{2~[(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyli)oksi] etyyli}-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyyli}-1,4— butaanidiamiini; ja 35 N-[2-(1-naftalenyylioksi)etyyli]-N'-(1,4,5, 6-tetra- hydro-2-pyrimidinyyl,i) -1,3-propaanidiamiini; 10 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja niiden stereoisomeeriset muodot.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä annetaan diamii-nia, jolla on kaava II:, reagoida. reagenssin kanssa, jolla 5 on kaava III, jossa W1 on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, esimerkiksi kloori tai bromi; alkoksyyliryhmä, esimerkiksi metoksyyliryhmä, etoksyyliryh-mä tai vastaava; aryylloksiryhmä, esimerkiksi fenaksyyli-ry hirtä tai vastaava; alkyylitloryhmä, esimerkiksi metyyli-10 tieryhmä, etyylitioryhmä tai vastaava; tai aryylitioryhmä, esimerkiksi fenvylitioryhmä tai vastaava.
Kaavoissa II ja HI sekä kalkissa seoraavissa kaavoissa muuttujat R1, R2, R3, R4, R5, P.G, r7, Ai k1, Älk2 ja Q ovat kaavan I yhteydessä esitettyjen määritelmien mukaisia, 15 ellei toisin ole ilmoitettu.
E7 R t W-Q - ---(I) RJ-^V Rl (HI) n4 (H)
Mainittu reaktio voidaan toteuttaa sekoittamalla kaavan TI 20 mukaista diamiinia kaavan III mukaisen reagenssin kanssa, sopivassa liuotteessa, kuten esimerkiksi alkoholissa, esimerkiksi etanolissa tai vastaavassa; halogenoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi trikloorimetaanissa tai vastaavassa; eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai vastaavas-25 sa; aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi metyylibent-seenissa tai vastaavassa; tai niiden seoksessa. Haluttaessa voidaan lisätä emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikar-bonaatria, esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaattia; aika 1 imet ai livety karbonaattia , esimerkiksi natrium- täi ka-30 llumvetykarbonaattia; tai sopivaa orgaanista emästä, esimerkiksi N, K-dietyylietaaniamiinia, pvridiiniä tai muuta vastaavaa emästä; reaktion kuluessa mahdollisesti muodostu- 11 van hapon vastaanottamiseksi. Korotetut lämpötilat saattavat lisätä reaktion nopeutta. Edullisesti reaktio toteutetaan reaktios.eoks.en palautusj äähdytyslämpötilassa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä: Voidaan valmistaa h yleisesti myös N-alkyloimalla amino johdos:/ jolla on kaava VI, pelkistävästi sopivalla aldehydillä* jolla on kaava V, jossa AI k3 on Ci-^-alkaanidiyyliryhmä.
7 R7 1 0 . n Y if AU- - c~" tMs.
(TV) b~n-a&2-n~-q r7
r2 r' Rl JL O
R
-—-— -—i ti 1 i CYÖ: r2 Ri R" ö) 10 Mainittu reaktio toteutetaan, sekoittamalla: kaavojen V ja VI mukaisia reagoivia aineita sopivassa liuptteessa, kuten esimerkiksi alkoholissa, esimerkiksi etanolissa tai vastaavassa? eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa; aromaattisessa liuottaessa, .esimerkiksi 15 metyyliheniseenissä tai vastaavassa; tai niiden seoksessa. Haluttaessa voidaan käyttää vedenerotinta reaktion kuluessa muodostuvan veden poistamiseksi. Tuloksena oleva imiini : voidaan sitten pelkistää reaktiivisilla hydridireagensseil-lä, kuten esimerkiksi natriumboorihydridillä, tai katalyyt-20 tisesti :hy draamalla sopivalla katalyytillä, kuten esimerkiksi hiili kanta j alla olevalla: palladiumilla, hiilikanta-jalla olevalla platinalla, raneynikkelillä tai vastaavalla, sopivassa liuotteessa, kuten esimerkiksi alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai vastaavassa; eetteris-25 sä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa; Icax-boksyylihappoesterissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, bu- 12 tyyliasetaatissa tai vastaavassa; tai karboksyylihapossa, esimerkiksi etikkahapossa, pröpaanihapössa tai vastaavassa.
Reaktio voidaan haluttaessa toteuttaa korotetussa .IJppöti-lassa ja/tai paineessa.
5 Alcehydivälituote, jolla on kaava V, voidaan val mistaa pelkistämällä asyylijohdos, jolla on kaava IV, jossa Aik3 on edellä; esitetyn määritelmän mukainen. Mainittu asyylihalogenidi voidaan puolestaan valmistaa antamalla vastaavan reagoida halo genointi rea.gens s in kanssa, kuten 10 tionyylikloridin, fosforitriklöridin, fosforitMbrornidin, oksalyyliklGridin tai vastaavan kanssa. Viimeksi mainittu reaktio voidaan toteuttaa ylimäärässä halogenointireagens-sia tai sopivassa tiliotteessa, kuten esimerkiksi halo-genoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi dikloprimetäänissa, 15 trikloorimetasnissa tai vastaavassa; aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi rnetyylibentseenissä tai vastaavassa; eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa tai vastaavassa; tai dipolaarisessa aprootti-sessa liuotteessa, esimerkiksi N,N-dimetvyli formami di s s a, 20 M,:N-dimetyyliasetamidissa tai vastaavassa. Sekoitus ja korotetut lämpötilat saattavat olla tarkoituksenmukaisia reaktion nopeuden lisäämiseksi:.
Esimerkiksi mainittu kaavan IV mukaisen asyylihaio-genidin pelkistys voidaan toteuttaa katalyyttisellä hydra-25 uksella, jossa käytetään katalyyttinä esimerkiksi hiilikan- tajalla olevaa palladiumia, bariumsulfaattikantajalla ole- i vaa palladiumia, hiilikantajalla. olevaa platinaa tai vastaavaa, sopivassa: liuotteessa,: kuten esimerkiksi eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa, johon 30 on edullisesti sekoitettu dipölaärista aproottista liuotet-ta,: kuten esimerkiksi :N, R-dimetyyliformamidia, N,N- dimetyyliasetamidia tai vastaavaa:. Haluttaessa yoidaari lisätä mukaan katalyyttimyrkkyä, kuten tiofeenia, kinoliinin ja rikin yhdistelmää tai vastaavaa, Reaktiosarja, joka läh-35 tee kaavan IV mukaisesta välituotteesta ja tuottaa tulok- 13 seksi kaavan I mukaisia yhdisteitä, voidaan toteuttaa yhdessä astiassa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös K-alkyloimalla amiini, jolla on kaava VT, välituotteella, 5 jolla on kaava VII, jossa W2 on reaktiivinen poistuva, ryhmä., kuten esimerkiksi halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi; sulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi metaanisulfonyy-lioks ityhmä, metyylibentseenisulfonyylioksiryhmä tai vastaava; sopivassa liuottaessa, kuten ketonissa, esimerkiksi 10 2-butanonissa tai vastaavassa; eetterissä, esimerkiksi tet-rahydpofuraanissa tai vastaavassa; aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi metyylibentseenissä tai vastaavassa; tai dipolaarisessa aproottisessa liuotteessa, esimerkiksi N,N-dimetyylif ormamidissa, K', N-dimetyyliasetamidissa, dim.efyy- 15 lisulfoksidissa tai vastaavassa.
R7 ρΛ. jL o |T^ VAU:l~W2 -f II—N—Aik2—N—Q — -— φ R2 R1
R3 Y R
R4 (VI} (VO)
Sekoitus ja kuumennus saattavat lisätä reaktion ho-- j 20 peutta. Reaktion kuluessa muodostuvan hapon vastaanottami- [ seksi voidaan haluttaessa lisätä jotakin sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia, esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaattia; alkalimetallivetykarbQ-naattia, esimerkiksi natrium- tai kaliumvetykarbonaattia; 25 tai sopivaa orgaanista emästä, esimerkiksi 'N, N-die tyyli-etaäniamiinia, pyridiiniä tai vastaavaa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös muuntaa toisikseen: muuntamalla funktionaalisia ryhmiä. Esimerkiksi sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Q on pyrimi-30 dinyyliryhmä, voidaan muuntaa vastaaviksi tetrahydroyhdis- ! 14 teiksi noudattamalla tunnettuja katalyyttisiä hydrausmenet-telytapoja.
pj r6\ vX. .„-0. , , /U:=\ ^A.tk ·*-Ν—· AU: H—Λ " s*- i i « // k2 R* N"^
R 1 R 7 H
t}A rt Λ , f ^ R* 1 o N—v 3 R* RS N—^
Rs/ Y r3 r4 (I-b) 5
Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät G2-6“alkynyyliryhmän tai C2-s-alkenyyliryhmänr: voidaan muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, jotka sisältävät Ci-g-alkyyliryhmän, noudattamalla tunnettuja hydrausmenettelyta-10 paja, Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät syaani-ryhmän, voidaan muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, jotka sisältävät aminometyylisubstituentin, noudattamalla tunnettuja hydrausmenettelytapoja. Yhdisteet, jotka sisältävät al-koksyyiisubstituentin, voidaan muuntaa yhdisteiksi, jotka 15 sisältävät hydroksyy 1iryhmln, käsittelemällä alkoksyyliyh-di ste sopivalla happamalla reagenssilla, kuten esimerkiksi vetyhalpgenidilla, esimerkiksi vetybromidilla, tai boorit-rlb romid.il la tai vastaavalla. Yhdisteet, jotka sisältävät aryylimetoksyylisubstituentin, voidaan muuntaa yhdisteiksi, 20 jotka sisältävät hydroksyylisubstituentin, tunnetuilla de-bentsylointireaktloilla, kuten esimerkiksi hydrogenolyysil-lä. Yhdisteet, jotka sisältävät: aminosubstituentin, voidaan N-asyloida tai K-alkyloida noudattamalla tunnettuja N-asylointi™ tai N- ai ky lo int imenett el y tapo j a.. Yhdisteet,: jot-25 ka sisältävät tiosubstituentin, voidaan hapettaa vastaavaksi sulfinyylijohdoksiksi.
Toiset edellä mainituista välituotteista ovat tun- ! nettuja, toiset ovat uusia ja voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.
15 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden puhtaita stereoisomeerisia muotoja voidaan saada aikaan käyttämällä tunnettuja menettelytapoja, Diastereomeerit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetel-5 min, kuten selektiivisesti kiteyttämällä tai kromatogra-fiatekniikoilla, esimerkiksi nestefcromatografisesti, Enan-tiomeerit voidaan erottaa toisistaan kiteyttämällä niiden diastereomeeriset suolat selektiivisesti optisesti aktiivisten happojen avulla. Mainittuja puhtaita stereoisomeeri-10 siä muotoja voidaan saada myös asianmukaisten lähtöaineiden vastaavista, puhtaista, stereoisomeerisista muodoista edellyttäen, että reaktio tapahtuu sterecspesifisesti. Jos halutaan jokin määrätty stereoisomeeri, mainittu yhdiste syntetisoidaan edullisesti stereo-spesifisillä valmistusmene-15 telmillä. Kyseisissä menetelmissä käytetään edullisesti enantiomeerisesti puhtaita lähtöaineita. Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereoisomeeristen muotojen on 1 uor.nol 1 i s e s t i tarkoitus kuulua keksinnön piiriin.
Kaavan I mukaisilla, yhdisteillä, niiden farmaseut-20 tisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloillä ja niiden , säe rsoi. s omeer isillä muodoilla on kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia: niillä on samankaltainen aganisfihen vaikutus kuin 5-HTi:llä* Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on merkittävä verisuonia supistava vaikutus. Ne so— 2:5 yeItuvat sellaisten tilojen ehkäisyyn ja hoitoon, joihin liittyy verisuonten laajeneminen. Ne niitä voidaan esimerkiksi käyttää sellaisten tilojen hoidossa, joille on tunnusomaista tai joihin liittyy päänsärky, esimerkiksi sarjoittaisen päänsäryn ja verisuonisairauksiin yhteydessä 30 olevan päänsäryn, erityisesti migreenin, hoidossa. Nämä yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia laskimoinsuffisienssin hoidossa sekä sellaisten tilojen hoidossa, jotka ovat yhteydessä matalaan verenpaineeseen. Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden verisuonia supistava vaikutus voidaan määrittää 35 käyttämällä testiä, jota on kuvattu farmakologisessa esimerkissä, jossa testattiin tämän keksinnön mukaisten yhdis- 16 teiden aikaansaama serotoniinimainen vaste sian kallonpoh-j an 'valtimoi 1 la.
Keksinnön kohteena olevista: yhdisteistä voidaan, niiden hyödylliset farmakologiset Ominaisuudet· huomioon ot-5 taen, formuloida monenlaisia farmaseuttisia antomuotoja.
Tämän keksinnön raukaisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi sekoitetaan vaikuttavaksi aineosaksi vaikuttava määrä tiettyä yhdistettä, joka voi olla emäksen, tai hap~ poadditiosuolan muodossa, perinpohjaisesti johonkin faΓΙΟ maseuttisesti hyväksyttävään kantajaan, joka voi olla monissa eri muodoissa sen mukaan, missä muodossa valmiste halutaan antaa. Kyseisten farmaseuttisten koostumusten on toivottavaa, olla .kerta^ annosten muodossa, jotka soveltuvat, edullisesti annettaviksi suun kautta, peräsuolen kautta, 15 ihon läpi (perkutssnisesti) tai parenteraalisesti injektoimalla. Esimerkiksi valmistettaessa koostumuksia, jotka ovat Suun: kautta annosteltavaksi soveltuvassa muodossa, voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaisia farmaseuttisia väliaineita, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja,: öljyjä, alkoholeja 20 ja vastaavia suun kautta annettavien nestemäisten valmisteiden, kuten, suspensioiden, siirappien, tinktuurojen ja liuosten, tapauksessa tai kiinteitä kantaja-aineita, kuten tärkkelyksiä,: sokereita, kaoliinia, liukasteita, sideaineita, hajoamista edistäviä aineita ja vastaavia pulvereiden,
25 pillereiden, kapselien ja tablettien tapauksessa. Antamisensa helppouden vuoksi tabletit ja kapselit ovat edullisin oraalinen annostusyksikkömuoto, jossa tapauksessa käytetään luonnollisesti kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. .Parenteraalisten koostumusten tapauksessa kantaja sisältää I
30 tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suureksi osaksi,
Vaikka mukaan voidaan sisällyttää muitakin aineosia esimerkiksi liukoisuuden, parantamiseksi. Voidaan esimerkiksi valmistaa injektoitaviksi soveltuvia liuoksia, joissa kantaja sisältää fysiologista suolaliuosta, glukoosiliuosta tai fy-35 siolögisen suolaliuoksen ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan myös valmistaa injektoitaviksi soveltuvia suspensio!- 17 ta, jossa tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantaja-aineita, suspendointlaineita ja vastaavia. Koostumuksissa, jotka .soveltuvat annettaviksi perkutaanisesti, kantaja sisältää mahdollisesti penetraatiota edistävää ai— 5 netta ja/tai sopivaa kostutetta ja mahdollisesti vielä sopivia, luonteeltaan vapaavalintaisia lisäaineita, joilla ei ole merkityksellistä: haitallista vaikutusta ihoon, pieninä osuuksina. Mainitut lisäaineet voivat helpottaa antamista iholle ja/tai olla avuksi haluttujen koostumusten valmis-10 tuksessa. Viimeksi mainitut koostumukset voidaan antaa monin eri tavoin, esimerkiksi transdermaalisen laastarin, täpiäformulan tai salvan muodossa. On erityisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annos tusyksikkömuotoon antamisen helpottamiseksi ja tasaisen 15 annostuksen saavuttamiseksi. Tässä selityksessä ja patentti vaat imuksis s a käytettynä anno s tusyks ikkömuoto t ar k©i 11 a a fysikaalisesti eri1lisiä yksikköjä, jotka soveltuvat kerta-annoksiksi ja jotka kukin: sisältävät ennalta määrätyn määrän vaikuttavaa aineosaa, jonka määrän lasketaan tarvitta-20 vaan farmaseuttiseen kantajaan yhdistettynä saavan aikaan toivotun terapeuttisen vaikutuksen. Esimerkkejä sellaisista annostusyksikkömuodöista ovat tabletit {uritetut ja päällystetyt tabletit mukaan luettuina), kapselit, pillerit, pulveripaketit, oblastit, injektoitaviksi Soveltuvat liuok-25 set ja suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja vastaavat sekä niiden kerrannaiset toisistaan erotettuina.:.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan siten käyttää lääkkeinä tiloissa, jotka ovat yhteydessä verisuonten laajenemiseen, aivan eri-30 tyisesti matalaan: verenpaineeseen, laskimoinsuffisienssissa ja varsinkin päänsäryssä, erityisesti migreenissä. Tämän keksinnön: mukaisella menetelmällä valmistettuja: yhdisteitä voidaan käyttää myös menetelmässä tiloista, jotka Ovat yhteydessä verisuonten laajenemiseen, aivan erityisesti mätä-35; laan verenpaineeseen, laskimoinsuff.isienssista, ja varsinkin päänsärystä, muun muassa migreenistä, kärsivien tasaläm- 18 poistein eläinten hoitamiseksi antamalla vaikuttava .määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiösuolaa tai stereoisomeerista muotoa.. Ammattimiehet voisivat helposti määrittää vaikuttävan 5 määrän jäljempänä esitetyn testin tulosten perusteellcu Yleisesti ottaen katsotaan., että vaikuttava määrä olisi 1 pg - 1 mg kilogrammaa kohden ruumiinpainoa ja erityisesti 2 - 200 ug/kg ruumiinpainoa. Saattaa olla tarkoituksenmukaista. antaa tarvittava annos kahteen, kolmeen, neljään tai 10 useampaankin osaan jaettuna sopivin välein pitkin vuorokautta. Mainitut osa-annokset voidaan formuloida annos-tusyksikkömuodo.iksi, jotka sisältävät esimerkiksi 0,005 - 2.0 mg ja erityisesti 0,1 - 1,0 mg vaikuttavaa aineosaa annos tusy ksi kkömuotoa kohden.
15 Seuraavien esimerkkien on tarkoitus valaista tämän keksinnön piiriä sen kaikilta puoli Itä eikä rajoittaa sitä: miltään kannalta katsottuna.
Kokeellinen osa A) Välituoteyhdisteiden valmistus 20 Esimerkki 1 a) Seokseen, joka sisälsi 2,3-dimetoksifenolla (0,097 mol): ja kaliumkarbonaattia {0,097 mol) N,N-dime- tyyli-asetämidissä (200 ml), lisättiin 2-bromi-l,1-dietok-sietaaniä (0,097 moil. Reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia 25 lämpötilassa 140 °G. Liuote haihdutettiin. Jäännökselle tehtiin partitiö 1,11-oksibisetaanin ja NaOH-vesi-liuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä haCl-liuoksella, kuivattiin (MgSCh) ja suodatettiin ja liuote haihdutettiin, jolloin saatiin 23 g (87,7 %) 1-(2,2- 30 dietoksietoksi;}-2, 3-dimetoksibentseeniä (välituote 1).
b) liuokseen:, joka sisälsi välituotetta 1 (0,078 mol) f-propänonissa (200 ml), lisättiin suolahappoa (2 mol/i, 125 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia lämpötilassa 60 °C. .Orgaaninen liuote haihdutettiin. Lisät- 35 tiin vettä (300 ml) . Tämä seos uutettiin 1,1'- oksibisetaanilla (3 x 200 ml) . Erotettu orgaaninen kerros 19 pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin {MgSCtj} ja suodatettiin ja liuot© haihdutettiin, jolloin saatiin 11, 6; g {76 %) 2-(2, 3-dimetoksifenoksi) asetaldehydiä (väli tuote 2) .
5 Samalla tavalla valmistettiin myös 2-[2“(fenyylimetöksi)fenoksi]asetaldehydi (väli tuote 3) , [2-(metyylitio)fenoksi]asetaldehydi (välituote 4) ja 10 [2—(metyylisulfinyyli)fenoksi]asetaldehydi (väli tuote 5)
Esimerkki 2
Seosta, joka sisälsi N-[2-(2-metoksifenoksi ) etyy-lijarninopropaaninitriiiiä (0, 035 mol) metanolissa; (500 mi), 15 hydrattiin käyttämällä katalyyttinä raneynikkeliä (2 g) -Vedyn (2 ekv.) vastaänöton jälkeen katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 7, 8 g (99,4 %} tuotetta:. Näyte-erä (1,0 g) liuotettiin 2-propanoliin ja muunnettiin hydro kiori di suola ks1 (1:2) « Suo-20 la erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin M-[2-{2-metoksifenoksi)etyyli]-1,3-propaanidiamiinidihydro-klpxidia, sp. 149,4 °C (välituote 6}.
Esimerkki 3 a) Seosta,- joka sisälsi 8-metoksi-l, 2-bentso-25 ksatiini-2,2-d;ioksidia (0,020 mol} vetybromidin 48-%:isessa vesiliuoksessa (450 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautus j äähdytysölosuhteissa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja suodos uutettiin dietyyiieetterilll. Erotettu orgaaninen lcer-30 ros kuivattiin (MgSGg) ja suodatettiin ja liuote haihdutettiin, jolloin S:aätiin 37,4 g (94,4 %-j i,2-bentsoksatin-8-oli-2,2:-d.ig'ksicliä (välituote 7).
b) Seosta, joka sisälsi välituotetta 7 (0,13 moi}, 2-bromietanol.ia (0,39 mol) ja kaliumkarbonaattia 35 (0,015 mol} 2-propanonissa (50 ml), sekoitettiin ja kuumen nettiin palautusjäähdytysölosuhteissa yön yli. Seos jäähdy- 20 tettiin ja muodostunut sakka erotettiin suodattamalla. Suo-dos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin CHsClatsta, Sakka erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisosti silikageelillä (elu-5 entti: CH2CI2/CH3OH, 97,5:2,5) . Puhtaat jakeet- yhdistettiin ja liuote haihdutettiin, jolloin saatiin 3,1 g (9,8 %} 2- (1,2-hentsokeatin-8-yylioksi)etanoli-2,2-dioksidi (väli tuote 8} .
c) Seokseen, joka sisälsi välituotetta 8 (0,089 10 mol) ja metaanisulfonyylikloridia (0,13 mol) 2-propanohissa (250 ml) ja jota sekoitettiin ja jäähdytettiin jäähautees-sa, lisättiin pisaroittain N, K-dietyylietaaniainiinia (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös 15 liuotettiin CH^Clc: iin. Orgaaninen liuos pestiin suolahapon vesiliuoksella, kuivattiin (MgSCh) ja suodatettiin ja liuote haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin CH2CI2.: sta. Sakka erotettiin suödattamallä ja kuivattiin,: (alipaine, 70 °C), jolloin saatiin 15,6 g (54,7 %) 2-(1,2-bentsoksatin-B-yyli-20 oksi)etanoli-2,S-dioksidimetaanisulfonaatti (esteri) , sp. 117 °C (välituote 9).
d) Seosta, joka sisälsi välituotetta 9 (0,019 mol) metanolissa (250 ml), hydrattiin käyttämällä katalyyttinä hiilikantajaila olevaa palladiumia (2 g) . Vedyn (H2, 25 1 e kv·,) vastaanoton jälkeen katalyytti poistettiin suodat tamalla ja. suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin CH3CN: s:tä„ Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin (alipaine, 60 °C) , jolloin saatiin 3,1 g (50,6 %) 2-(3,4- dihydro-1,2“bentsoksatin-8-yylio;ksi) etanölimetaanisulfd-30 n a a 11 i (este rl) , sp. 155 °C (vä li tuo te 10) .
21
Taulukko 1
O
(/ y-ö-CHi-C-H R4 R3 Väli tuot teen R4, R4 numero 10 12 -0-(CH2)2-Ö-
13 -(.CHjV
14 -Ö-CH=CH- 15 -0 - (CH2 )3~ 16 -CCSs.>s-0r 15 17 ~C(CH3)=C{CH35"0- B) Lopullisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki 5
Seosta, joka sisälsi välituotetta 5 (0,03 mol), 2-20 klooripyrimidiiniä (0,03 mol) ja natriumkarbonaattia (0,03 mol) etanolissa (150 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdytysolosuh teissä yön yli. Reaktioseos suodatettiin dikaliitin läpi. Suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin asetoni tr rillin, ja tämä seos tehtiin hap-25 pamaksi 2-pxOpanpliin liuotetulla HOI :11a·. Sakka erotettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin vedessä. Tämä seos tehtiin emäksiseksi NaOH:11a ja uutettiin sitten 1,1’-oksiblsetaanilla. Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin ja liuota 30 haihdutettiin. Jäännös liuotettiin lämpimään metanoliin (500 ml) ja muunnettiin etaanidikarboksyylihappoasuplaksi (1:2) liuoksella, joka sisälsi etaanidikarboksyylihappöa (8 g) metanolissa. Suola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,8 g (56,3 %) N-[2-(2-metoksife- 2 ^ naksi)etyyli]-N' -2-pyrimidinyyli-l, 3-prcpaanidiamiinietaa-nidikarboksylaattia (1:2), sp. 178,4 eC (yhdiste 1).
Esimerkki 6
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 2 (0,056 mol) 5 etanolissa (200 ml), lisättiin N-2-pyrimidInyyl±~l,3-pro-paanidiamiinia (0,042 möi) ja tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan. 0 °G jää-suolahauteen avulla. Lisättiin nat-riumboorihydridia (0,059 mol), ja reaktioseosta sekoitet-10 tiin 30 minuuttia lämpötilassa 0 “C ja sen jälkeen 1 tunti huoneenlämpötilassa. Lisättiin pieni määrä vettä ja liuote haihdutettiin lämpötilassa 40 °C. Jäännökselle tehtiin partitiö dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgSO^) ja suodatettiin ja 15 liuote haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy (13 g) puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä [einehtii: CH2C12/(CH3OH/NH3), 95:5] . Halutut jakeet yhdistettiin ja liuote haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy (8 g) liuotettiin 2-propanpniin ja muunnettiin etaanidikarboksyylihap-20 posuolaksi (1:1). Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolista. Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,7 g (37,8 %) N-[2-(2,3-dime-toksifenoksi)etyyli]-N’-2-pyrimidinyyli-l, 3-propaanidi-amiinietaanidikarboksylaattia (1:1), sp. 200,0 eC (yhdiste 25 2).
Esimerkki 7 a) Seosta, joka sisälsi välituotetta 3 (0,117 mol) ja N-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiinia (0,087 mol) etanolissa (5ÖÖ ml), sekoitettiin 45 minuuttia lämpötiläs— 30 sa 20 “G. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 0 'O (jää-suolahaude), Lisättiin natriumboorihydridlä (0,125 mol) yhdessä erässä ja reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia. Lisättiin vettä ja liuote haihdutettiin. Jäännökselle tehtiin partitip 1,1/-oksibisetaanin ja veden kesken. Orgaa-35 uinen kerros erotettiin, kuivattiin ja suodatettiin ja 23 liuote haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä [eluentti: CH2C12/ (CH3OH/NH3), 95:5]. Puhtaat jakeet yhdistettiin, ja liuote haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propano1ista. Sakka erotet-5 tiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,7 g {23,4 %) N-{2-[2-{fenyylimetoksi)fenoksi]etyyli}-N’-2-py-rimidinyyli-1,3-propaanidlamiinia, sp. 90,1 °C (yhdiste 3).
b) Seosta, joka sisälsi yhdistettä 97232 {0,02 mol) 10 metanolxssa (250 ml), hudrattiin käyttämällä katalyyttinä aktiivihiilikantajalla olevaa palladiumia (10 %, 2 g).
Vedyn (1 ekv.) vastaanoton jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla, Suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoliin ja muunnettiin hydrökloridisuolaksi (1:2) 2-pro-15 panoliin liuotetulla HC1:11a. Suola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,8 g (66,4 %) 2-{2-{ [3-( 2-pyrimidinyyliamino )propyyli]aminö}etoksi}feriolidi-hydrokloridia, sp. 166,4 °C (yhdiste 4).
Esimerkki 8 20 Seosta, joka sisälsi l-b;romi-3-(2-metoksi£enoksi)- propaania (0,020 mol)> N-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanid.i-amiinia (0,Ö20 mol) ja kaliumkarbonaattia (0,03 mol) N,N-dimetyyliasetamidlssa (50 ml), sekoitettiin 48 tuntia lämpötilassa 70 °C. Liuote haihdutettiin. Jäännökselle teh-25 tiin partitio dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin (MgSQ4) ja suodatettiin ja liuote haihdutettiin, jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageeliilä [eluentti: CH2Cl2/{CH3OH/NH3), 95:5] . Halutut 30 jakeet yhdistettiin ja liuote haihdutettiin. Jäännös (5 g) liuotettiin 2-propanoniin ja muunnettiin etaanidikarbok-syylihapposuolaksi (1:1),. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolista. Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,41 g tuotetta. Tämä 35 jae kiteytettiin uudelleen metanolista. Sakka erotettiin
2 A
suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,3 g (40,6 %) N-[3-(2-metoksifenoksi)propyyli]-N* -2-pyrimidi-nyyli-1,3-propaanidiamiinietaanidikarboksylaattia (1:1), sp. 186,3 °G (yhdiste 5).
5 Esimerkki 9
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 2 (0,0135 mol) ja etaanidikarbäksyyllhappodihydraattia (0,0135 mol) 2-metok-sietanolissa (300 ml), hydrattiin lämpötilassa 80 °G käyttämällä katalyyttinä aktiivihiilikantajalla olevaa palla-10 diumia (10 %, 2 g) ja 4-%risen biofeeniliuoksen (2 ml) ollessa läsnä. Vedyn (2 ekv.) vastaanoton jälkeen katalyytti poistettiin Suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanolista- Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,56 g (36,7 %) 15 N- [2-(2, 3-dimetoksifenoksi }etyyli3 -N' -(1,4, 5, 6~tetrahydrö~ 2-pyrimidinyyli )-l, 3-propaaniäiamiinietäanidikarboksylaat-tia (1:2), sp. 181,1 'C (yhdiste 6).
Esimerkki 10
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 12 (0,067 mol) 20 etanolissa (200 mi), lisättiin N-2-pyrimidinyyli-l,3-pro-paanidiamiinia (0,05 moi) ja tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C jää-suolahauteen avulla. Lisättiin nat-riumboorihydridiä (0,070 mol), ja reaktioseosta sekoitet-25 tiin 30 minuuttia lämpötilassa 0 °C ja sen jälkeen 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Lisättiin pieni määrä vettä ja liuote haihdutettiin. Jäännökselle tehtiin partitio dikloörlmetaanin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgSös) ja suodatettiin ja liuote haih-30 dutettiin, Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä [eluentti: CH2C12/ (CH3OH/NH3 ) , 95:5]. Halutut jakeet yhdistettiin ja liuote haihdutettiin, Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 2-propanoniin ja muunnettiin etaanidikarboksyylihapposuolaksi (1:2) . Sakka 35 erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolista. Sak- 25 ka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 6 g {23 %) N-{2-[(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-5-yyliJoksi] etyyli}-N r-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiinietaani-dikarboksylaattia (1:1), sp. 213,2 °C (yhdiste 7).
5 Esimerkki 11
Seosta, joka sisälsi 5-(3-klooripropoksi)-2,3-dihydro-l ,4-hehtsOdioksiinia (0,017 mol}, N-2~pyrimiäinyyli“ 1,3-propaanidiamiinia (0,026 mol) ja kalsiumoksidia (S g) tetrahydrofuraanissa (150 ml), sekoitettiin yön yli lämpö-10 tilassa 160 eC (paineastia). Seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä [eluentti: CH2- 012/(0Η30Η/ΗΗ3), 95:5]. Puhtaat jakeet yhdistettiin ja liuot© haihdutettiin, jolloin saatiin 2,66 g (36,0 %) N-{3-15 [ ( 2,3-dihydro-l,4-bentsαdioksin~5-yyli)oksi]propyyϊi}~^I, - 2-pyriniidinyyli-l, 3-propaanidiamiinietaanidikarboksylaat-tia (1:1), sp. 200,2 °C (yhdiste 8).
Esimerkki 12 yhdiste 7 (0,0078 mol) ja etaanidikarboksyylihappo-20 dihydraatti (0,0078 mol) liuotettiin 2-metoksietanolin (200 ml) ja veden (100 ml) lämpimään seokseen. Tätä liuosta hydrattiin lämpötilassa 80 “C käyttämällä katalyyttinä aktiivihiilikantajalla olevaa palladiumia (10 %, 2 g) ja 4-%:isen tiofeeniliuoksen (1 ml) ollessa läsnä. Vedyn 25 (2 ekv.) vastaanoton jälkeen katalyytti poistettiin suo dattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanolista. Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin. Tämä jae kiteytettiin uudelleen vedestä. Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,8 g tuotet-30 ta. Tämä jae kiteytettiin uudelleen metanoli-vesi seoksesta (5:1). Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin., jolloin saatiin 0,5 g (13,7 %) N-{2-[(2,3-dihydro-l,4-bentso-dioksin-5-yyli)oksi]etyyli}-N' -(1,4,5, 6-tetrahydro-2-pyri-midinyyli)-l, 3-propaanidiamiinietaaniäikarboksylaattia 35 (2:3), sp. 231,1 °C (yhdiste 9).
26
Esimerkki 13
Liuokseen, joka sisälsi N-[ (2,3-dihydro-l, 4-bentso-dioksin-5-yy 1 i )oksi] etyyli}-N' - (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyri-midinyyli)-1,4-propaanidiamiinia (0,019 mol) metanolissa 5 (lÖÖ ml), lisättiin [fenoksi-l~(1-metyylietyyli)metylee-nilsyanamidia (0,019 mol). Reaktloseosta sekoitettiin 4 vuorokautta huoneenlämpötilassa. Liuote haihdutettiin. 'Tulokseksi saatu öljy puhdistettiin pylväskromatografises-ti silikageelillä (eluentti: CH2C12/CH30H, 90:10). Puhtaat 10 jakeet yhdistettiin ja liuote haihdutettiin. Tulokseksi saatu Öljy (2,9 g) kiteytettiin CH3CN:stä. Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4 g (34,:9 %)N’ ’ -syaani-N-{3-{{2-[ ( 2,3-dihydro-l, 4~bentsodiok~ sin-5-yyli Joksi ] etyyli } amino } propyyll} -N1 - (1 -metyylietyy-15 li)guanidiinia, sp. 120,6 °C (yhdiste 10).
Esimerkki 14
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 10 (0,003 mol) ve~ tykloridin 2-propanoliliuoksessa (10 ml) ja metanolissa (50 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytys-20 olosuhteissa 30 minuuttia. Liuote haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin CH3CN:stä. Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin 0,53 g (39,1 %) N-{{{3-C{2-[(2,3-di-hydro-1,4-bentsodioks in- 5 -yy 1 i) oksi] etyyli } amino) propyy-li} amino}! (1 -metyylietyyli) amino] metyleeni jureadihydroklo-25 ridia, sp. 155,0 °C (yhdiste 11).
Tällä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Taulukko 2 27 R\ 5 R4. R3 nro' . jiro111' Alk*__R3 R4, R6 Fysikaaliset tiedät 1 5 (CH2)2 O-CH3 H sP. 178,4°C /. 2 (COOH)2 2 6 (CH2)2 O-CH3 3-O-CH3 sP. 200(0oC/.(COOH)2
10 3 7a (CH2)2 O-CH2-C6H5 H sp. 90,1°C
4 7b (CH2)2 OH ' H sp. 166,4°0/. 2 HCl 5 8 (CH2)3 O-CH3 H sP. 180,30C/.(C00H)2 12 6 CH(CH3)CH2 O-CH3 H sp, 167,9°C/. 2 HCl 13 6 (CH2)2 CH3 H sp. 204,8°C/. (COOH)2 15 14 6 (CH2)2 O-CH2-CH3 H sp. ]60,3°C/. 2 (COÖH)2 15 6 (CH2)2 O-CH3 5-CH3 sP. 197(2°C/. (COOH)2 16 8 (CH2)2 CO-CH3 H sp. 179,0-0/(00013)2 17 6 (CH2)2 S-CH3 H sP. 217,6‘C / (COOH)2 18 8 (CH2)2 CN H sp. I85,rC/(COOH)2 20 19 · 6 (CH2)2 SO-CH3 H sP. 177,7“C/2(COOH)2 20 8 (CH2)2 Br H_sP. 198,2° / (ΟΟΟΗ)2 , Taulukko 3 R° \ Hn
25 V y— O-Alk’-NH-fCH^-NH”-^ 'S
N·—/ R4 R3
Yhd. Esim. Alk1 R3 R4,R6 nro nro' Fysikaaliset tiedot 30 6 9 (CH2)2 O-GH3 3-O-CH3 sp. 181,1°C/ 2 (COOH)2 ·
21 9 (CH2)2 CH3 H sp. 17Ö,3°C/· 2 HCl I
22 9 (CH2)2 O-CH3 H sP. 159,1°C/ · 2 (COOH)2 23 9 (CH2)2 Q^CH2-CH3 H_sP, 168,1°C/· 2 (COQH)2 24 9 (ΟΗ2)2 0-CH3 5-CHj sP. 182,8°C/ * 2 (COOH)2 qs 25 9 (CH2)2 OH H sP. 185,4°C/- 2HCi 26 9 (CH2)3 O-CH3 H sP. 155f 1°C/ - 2 (CÖQH)2 27 9 (CH2)2 CO-CH3 H sp. 150,6’C/ 2(COOH)2* * H20 28 9 (CH2)2 CN H sp. 188,6°C/3/2 (CÖQHh
Taulukko 4 28 f>0—Alk1— N-Alk^-N—(y _\ y=~( H H N—/ r4/ nr3 5 r-----------
Yhd. Esim. Alk5 Alk2 Fysikaaliset tiedot nro nro -i----,-:--:-------- 7 10 -0-(CH2)2-0- (CH2)2 (CH2)3 sP, 213,2°C/. (COOH)2 29 10 -0-(CH2)2-0- (CH2)2 CCH2)4 sp. 210, TO. (COOH)2 10 30 10 -0-(CH2)2-0- (CH2)2 (CH2)2 sp. 204,1°C/. (COOH)2 31 10 -CH=CH-CH=CH- (CHih (CH2)3 sP. 227,6°C/. (COOH)2 32 10 -(CH2)4- (CH2)2 (CH2)3 sp. 229,9°C/. (COOH)2 33 10 -0-CH=CH- (CH2)2 (CH2)3 Sp. 223,3"C/. (COOH)2 34 10 -0-(CH2)3- (CH2)2 (CH2)3 sP. 206,6°C/. (COOH)2 15 8 II -0-(CH2)2- (CH2)3 (CH2)3 sp. 200,Ö°C/. (COOH)2 35 10 -S-C.H=CH- (CH2)2 (CH2)3 sp. 227,2°C/. (COOB)?
36 10 -(CH2)3-0- (CH2)2 (CH2)3 sP. 67,8°C
37 10 -{CH2)3-0- (CH2)2 (CH2)3 sp. 219°C/. (CÖOH)2
2Q 38 10 -C(CH3)=C(CH3)-0- (CH2)2 (CH2)2 sp. 87,1°C
I 39 11 -{CH2)2-S(0)2-0- (CH2)2 [ (CH2)2 sP. 207,5*0/. (CQQH)2
Taulukko 5 ν' y—O— Ai^-N-AUe^-N—"Λ 25 H H N—/
R R H
Yhd. isiin. ^ Aik1 Alk2 Fysikaaliset tiedot nro nro 9 12 -0-(CH2)2-0 -(CH2)2- -(CH2)3- Sp. 231.TO. 3/2 <COOH)2 30 40 12 -0-(CH2)2-0 -(CH2)2-‘ -(CH2)4- sp. 193,7°C/. 2 (COOH)2 41 12 -0-(CH2)2-0 -CCH2>2- -(CH2)2- sP. 213,5DC/. 2 (COOH)2 42 12 -CH=CH~CH=Ckl· -{CH2)2- -(CH2)3- Sj?. 221,3°C/.2 (CODH)2 43 12 -(CH2)4- -(CH2)2- -(CH2)3' sp. 205r6°C/. 2 (COOH)2 44 12 -0-(CH2)3- -(CH2)2- ~(CH2)3~ sp. 230f8°C/. 3/2 (COOH)2 35 45 12 -0-CH=CH- -(CH2)2- -<CH2)3- 2(COOH)2 46 12 -0-(CH2)2-0- -(€H2)3- -(CH2)3- sP. 205,5°Cy. 2 {COOH)2 47 12 ~CCH2)34> -(CH2)2- -(CH2)3- sP. 19MeC/. 2 (COOH)2 48 12 -C(CH3)=C(CH3)Q- -(CH2)2- -(CH2)3- sP. 194t0°C/. 2 (CÖQB)2 |
Taulukko 6 29
</ Vo-(CHä*-NH-{CH2b-NH-Q 5 R< ' RJ
Yhä. Esim. d3 d4 rs , K ^ v Fysikaaliset tiedot nro nro
N-CN
10 13 -0-(CH2)2-0- -_JL^CH(CH3)2 Sp. 181, l°C/, 2 (COOH)2 10 11 14 ° 11 14 n-c-nh2
I |-O-CCH2h-0- —U-W-eH(CHl), lsP'· 155,0*C/.2HCI
C, Farmakologinen esimerkki
Esimerkki 15 15 Sioista (nukutettu natriumpentobarbitaalilla) ote tut kallonpohjavaltimosegmentit asetettiin elinhauteeseen isometrisen jännityksen rekisteröintiä varten. Preparaatteja pidettiin Krebsin-Henseleitin liuoksessa. Liuoksen lämpötila pidettiin arvossa 37 °C ja siihen puhallettiin 20 kaasuseosta, joka sisälsi 95 % 02:a ja 5 % C02:a. Preparaatteja venytettiin, kunnes saavutettiin stabiili pohja-jännitys 2 g. Preparaatit pantiin supistumaan serotonii-nilla (3*10"7 mol/1). Mitattiin serotoniinin lisäyksen aiheuttama vaste ja sen jälkeen serotoniini huuhdottiin 25 pois. Tämä menettely toistettiin, kunnes saavutettiin vakiintuneita vasteita* Sen jälkeen elinhauteeseen lisättiin testattavaa yhdistettä ja mitattiin preparaatin supistuma. Tämä supistumisvaste ilmaistiin prosentteina serotoniinin aiheuttamastä vasteesta, joka mitattiin aikaisemmin. Pie-30 nin vaikuttava pitoisuus määriteltiin pitoisuudeksi, jolla saavutetaan 50 % siitä vasteesta, jonka serotoniini saa aikaan.
Taulukossa 7 on esitetty kaavan I mukaisten yhdisteiden pienin vaikuttava pitoisuus.
30
Taulukko 7 Pienin vaikuttava Yhdisteen nro pitoisuus (mol/1) 1 1.10-6 5 2 3 · ΙΟ-7 4 1*10‘6 6 1.10”6 7 3·ICT7 9 3 · 10's 10 10 3 10~7 11 1-10"7 16 I-ICT7 17 1-10"6 18 1 * 10'6 15 19 1*10"5 20 1-10"7 21 1.10'5 22 I-IÖ"6 23 3 * 10"7 20 25 1.1Q'6 26 3-10-7 27 1.1Q'7 29 1.10"6 31 3 * 10~8 25 32 3 · 10“7 35 3 * 10”7 36 3 * I0’s 38 I-IO"6 39 1 * 10"6 30 40 3 * 1Q“6 44 1 * 10"6 45 3 · 1G“7 47 1 · 10"7 48 1.10"6 31 D. Koostumusesimerkit
Vaikuttava aineosa (AI) tarkoittaa kaikissa näissä esimerkeissä käytettynä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happaadditiosuolaa tai 5 stereoisomeeristä muotoa.
Esimerkki 16
Suun kautta annettavat tipat AI (500 g) liuotettiin 2-hydroksipropaanihapon (0,5 1) ja polyeteeniglykolin (1,5 1} seokseen noin lämpö-10 tilassa 60 - BO “G. Noin lämpötilaan 30 - 40 "C jääiidyttä-misen jälkeen lisättiin polyeteeniglykolia (35 1} ja seos sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin liuos, joka sisälsi nätriumsakariinia (1750 g) puhdistetussa vedessä (2,5 1), ja samalla sekoittaen lisättiin kaakaoaromia (2,5 1} ja 15 sellainen määrä polyeteeniglyköiia, että kokonaistilavuu deksi tuli 50 1, jolioin saatiin suun kautta tippoina annettava liuos, joka sisälsi 10 mg AI:tä/ml. Tulokseksi saatu liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.
Esimerkki 17 20 Suun kautta annettava liuos
Kiehuvaan puhdistettuun veteen (4 1) liuotettiin metyyli-4-hydroksibentsoaattia (9 g) ja propyyli-4-hydrok-sibentsoaattia (1 g). Tähän liuokseen (3 1) liuotettiin ensin 2,3-dihydroksihutaanidikarhoksyylihappoa (10 g) ja 25 sen j älkeen AI itä (20 g). Jälkimmäiseen liuokseen yhdistettiin loppuosa edellisestä liuoksesta, ja yhdistettyyn liuokseen lisättiin 1,2,3^propaanitriölia (12 1) ja 7ö-%:ista sorbitöliliuosta (3 1). Natriumsakariini {40 g) liuotettiin veteen (0,5 1), ja liuokseen lisättiin yadel-30 maesanssia (2 ml) ja karviaismarjaesanssiä {2 ml). Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin aikaisempaan ja lisättiin vettä niin, että kokonaistilavuudeksi tuli 20 1, jolloin [ saatiin suun kautta annettava liuos, joka sisälsi 5 mg vaikuttavaa aineosaa teelusikallista (5 ml) kohden. Tulok-35 seksi saatu liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.
32
Esimerkki 18
Kapselit AI (20 g), natriumlauryylisulfaatti (6 g)·., -tärkkelys (56 g), laktoosi (56 g), kolloidinen piidioksidi 5 (0,8 g) ja magnesiumstearaatti (1,2 g) sekoitettiin keske nään voimakkaasti hämmentämällä. Tulokseksi saatu seos pakattiin sen 3’aikeen tuhanteen sopivaan kovaan gelatiini-kapseliin, jotka kukin sisälsivät 20 mg vaikuttavaa aineosaa.
10 Esimerkki 19
Kalvöpäällysteiset tabletit
Tablettiytxraen valmistus AI:n (100 g), laktoosin (570 g) ja tärkkelyksen (200 g) seos sekoitettiin hyvin ja kostutettiin sitten 15 liuoksella, joka sisälsi natriumdodekyylisulfaattia (5 g) ja polyvinyylipyrrolidonia (10 g) vedessä (noin 200 ml). Märkä jauheseos laskettiin seulan läpi, kuivattiin ja laskettiin uudelleen: seulan läpi. Sitten lisättiin mikroki-taistä selluloosaa (100 g) ja hydrattua kasviöljyä (15 g). 20 Kokonaisuus sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, jolloin saatiin 10 000 tablettia, jotka kukin sisälsivät 10 mg vaikuttavaa aineosaa.
Päällystys
Liuokseen, joka sisälsi metyyliseliuloosäa (10 g) 25 denaturoidussa etanolissa (75 ml), lisättiin liuos, joka sisälsi etyyliselluldosaa (5 g) dikloorimetaanissa (150 ml). Sitten lisättiin dikloorimetaania (75 ml) ja 1,2,3~propaanitriolia (2,5 ml). Polyeteeniglykdli (10 g) sulatettiin ja liuotettiin diklaorimetaaniin (75 ml). Jäl-30 kimmäinen liuos lisättiin edelliseen, sen jälkeen lisättiin magnesiumoktadekanoaattia (2,5 g), polyvinyylipyrrolidonia (5 g) ja väkevää: yöriainesuspensiota (30 ml) ja koko seos: homogenoitiin. Tablettiytimet päällystettiin näin saadulla seoksella päällystyslaitteessa.
33
Esimerkki 20 in j ektioliuos
Kiehuvaan,, Injektoitavaksi soveltuvaan veteen (noin 0,5 1) liuotettiin metyyil“4^hydrQksibentsoaatiia (1,8 g) 5 ja propyyli~4“hydroksibentsoaattia (0,2 g). Noin lämpötilaan 5Q “G jäähdyttämisen jälkeen liuokseen lisättiin, samalla sekoittaen, maitohappoa (4 g), propeeniglykolia (0,05 g) ja AI:tä (4 g). Liuos jäähdytettiin huoneenlämpö-tilaan ja sitä täydennettiin injektoitavaksi soveltuvalla 10 vedellä niin, että kokonaistilavuudeksi tuli 1 1, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 4 mg Äi:tä/ml. Liuos steriloitiin suodattamalla (US-farmakopea XVII, s. 811) ja pakattiin steriileihin säiliöihin.
Esimerkki 21 15 Peräpuikot AI (3 g) liuotettiin liuokseen, joka sisälsi 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihappoa (3 g) polyeteenigly-koli 400:ssa (25 ml), Pinta-aktiivinen aine (SpanR, 12 g) ja sellainen määrä triglyseridejä (WitepsolR 555), että 20 kokonaismassaksi tuli 300 g, sulatettiin yhteen. Viimeksi mainittu seos sekoitettiin hyvin aikaisemman liuoksen kanssa. Näin saatu seos kaadettiin muotteihin, joiden lämpötila oli 37 - 38 °C, sadan peräpuikon muodostamiseksi, jotka kukin sisälsivät 30 mg AIrtä/ml.
25 Esimerkki 22
Inj ektioliuos AI (60 g) ja bentsyylialkoholi (12 g) sekoitettiin keskenään hyvin ja lisättiin sellainen määrä seesamiöljyä, että kokonaistilavuudeksi tuli 1 1, jolloin saatiin liuos, 30 Joka sisälsi 60 mg AI:tä/ml, Liuos steriloitiin ja pakattiin steriileihin säiliöihin.
Claims (5)
- 34
- 1. Menetelmä subs ti tuoituj en arvylioks ialkyylidi-amiinien, joita käytetään sairauksien, joille on tunnus-5 omaista verisuonien liikalaajeneminen, varsinkin migreenin, ehkäisyyn ja/tai hoitoon, ja joilla on kaava R7 r6 0 ^AlkV-N-Al^-N-Q (I), R2 Rl R5^ ^ R3 10 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad- ditiosuolojen ja stereoisoineeristen muotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa kumpikin substituenteista R1 ja R2 on itsenäisesti vety; R3 on Gi-g-alkyyli-hydroksyyli- tai syaaniryhmä, 15 halogeeni tai Cj-g-alkoksyyli-, Ci-6-alkyyli-S-, Ci-s-alJcyy-li-(8=0)-, Gi-s-alkyylikarbonyyli- tai benbsyylioksiryhmä; R4 on vety, tai Ci-e-alkoksyyliryhmi:;· tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä bivalenttisen ryhmän, jonka kaava on 20 -CH=CH-CH=CH- (a), -(CH2}„~ (b) , -(CH2}ni~X~ (c), -X-CCHabn- id), 25 ~CH=CH-X- (e), -X-CH=CH- (f), -o-(CH2)t-Y- (g), -Y-{GH2jt-0- (h) , -(CH2)t-Z- (i) 30 ! joissa bivalenttisissa ryhmissä yksi tai kaksi vetyatomeista voi olla korvattu G i.. 6 - a 1 kyy 1 i r ylim ällä; 35 kukin X ori itsenäisesti ryhmä -G- tai -S-, kukin Y on itsenäisesti ryhmä -O-; kukin X on ryhmä -ÖH3-('Q)2-; n on 4; 5 ni oh 2 tai 3; t oh 2; R6 on vety tai Ci-s-alkyyliryhmä; Älk1 on C2-5~alkaanidiyyliryhmä; Ai k2 on Ca-is-alkaanidiyyliryhmä; 10. on ryhmä, jolla on jokin kaavoista N—R9 rI2 (»a), -4 'C'} ,, 0*).. N-R10 N~>r!3 I" Rh ;RiÖ N-J_R 17 —// nR (dd), NN^(CH2)<i / RlS joissa Rs on syaani- tai aminokarbonyyliryhmä;
- 15. R10 on vety; R11 on vety tai Ci-g-alkyyliryhmä; R12, R13, R10, R17 ja RaB ovat kukin riippumattomasti j vety; ja q on 2 ; 20 tunnettu siitä, että (a) välituotteen, jolla en kaava (II) , jossa R1, R2, R3, R'1, R% Fr, R7, Älk1 ja Älk2 ovat yllä esitettyjen määritelmien mukaisia, annetaan reagoida reagenssin kanssa, jolla en kaava (111), jossa Q on yllä esitetyn määritelmän mukainen ja W1 oh reaktiivinen 25 pois t uva r yhmä; 36 R7 'Y^V ^ Aik' - N- Alk2-N- H + W!-Q -(I) Jv ‘1 p2 p I rs^^r3 k k (ΠΙ) R4 (II) (b) asyylijohdos, jolla on kaava (IV)., jossa R3, R4, R5, Rs R ovat yllä esitettyjen määritelmien mukaisia ia Alk on
- 5 Ci_4-alka.anidiyyli ryhmä, pelkistetään ja tuloksena olevan aldehydin, jolla on kaava (V), annetaan reagoida välituotteen (VI) kanssa, jossa R1 ja R3 ovat yllä esitettyjen määritelmien mukaisia; n:7 K1 H-N-AUr-N— Q R it o U n a I Λ ö R\JwCi a ” R R 8VVV-i!-y» __» YY --<B sAARi u'VS· cvö R L R4 -CV) 10 (iV> (c) amiini, jolla on kaava (VI), N-alkyloidaan välituotteella, jolla on kaava (VII), jossa R3 - R/ ja Alk1 ovat yllä esitettyjen määritelmien mukaisia ja W2 on reaktiivinen 15 poistuva ryhmä; R7 Tsö I R °Alki _ sv2 + H-N-Aik2-N~Q ---- (I) Ji ·, R’ m (VH) ja (d) kaavan (I) mukaiset yhdisteet mahdollisesti 20 muunnetaan toisikseen funktionaalisten ryhmien muuntoon soveltuvilla reaktioilla ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan terapeuttisesti aktiiviseksi myrkytkö- | 37 itiäksi happoadditiosuolaksi tai käänteisesti happoadditio-suola muunnetaan vapaan emäksen muotoon emäksellä ja/tai valmistetaan niiden stereoisomeerisia muotoja. 2. patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä 5 valmistettu yhdiste, joka on N-[2-(2,3-dimetoksifenoksi) etyyli]-N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiini; 2-{2-{[3-C2-pyrimidinyyliamino)propyyli]amino}etoksi} fenoli; N- [2-{2 f S-dimetoksifenoksi) etyyli}-N' - (1, 4,5, 6-tetrahydro-10 2-pyrimidinyyli) -1,3-piopaanidiami:in:i:; N-[2-(2-metöksifenoksi)etyyli]-N1 -(1,4,5,6-tetrahydro~2-pyrimidinyyli)-1,3~propaanidiarniini y M-[2-(2-etoksifenoksi}etyyli]-N1-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyyli) -1, 3-propaanidiaiaiini;
- 15 N- [3- (2~metoksifenoksi)propyyli].-N1 - (1, 4., 5,6-tetrahydrO“2-pyrimidinyyli}-1,3-propaanidiamiini; N- {2- [ (2, 3-dihydro'~ 1 ,4':-:bent®odiaks in-^S-y y li) oksi] etyyli} -N' -l-pyrimidinyyli-l, 3-p;rppaanidiamiini; N-{2-[(2,3-dihydro-l,4-hentsodioksin-5-yyli)oksi]etyyli}-20 N'-(1,4,5,6-teträhydro-2-pyrimidinyyli}-1, 3~propaanidiamii- ni ; N~ { 2- [ (2,3-dihydro-l/ d-bentsodioksin-S-yyli) oksiJetyyli}-N’-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyyli)-1,4-butaanidiamii-ni; tai 25 .N-[2-(1-naftälenyylioksi)etyyli]-N'-(1,4,5,6-~tetrahydro-2- pyrimidinyyli)-1,3-propaanidiamiini; sen: fai-maseuttisesti hyväksyttävät happöedditiosuolat tai sen stereoisomeerinen muoto. S \ i 38
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93202445 | 1993-08-19 | ||
| EP93202445 | 1993-08-19 | ||
| EP93202444 | 1993-08-19 | ||
| EP93202444 | 1993-08-19 | ||
| EP9402702 | 1994-08-12 | ||
| PCT/EP1994/002702 WO1995005366A1 (en) | 1993-08-19 | 1994-08-12 | Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI960722A0 FI960722A0 (fi) | 1996-02-16 |
| FI960722A FI960722A (fi) | 1996-02-16 |
| FI120145B true FI120145B (fi) | 2009-07-15 |
Family
ID=26133971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI960722A FI120145B (fi) | 1993-08-19 | 1996-02-16 | Menetelmä verisuonia supistavien substituoitujen aryylioksialkyylidiamiinien valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5677310A (fi) |
| EP (1) | EP0714388B1 (fi) |
| JP (1) | JP3659969B2 (fi) |
| KR (1) | KR100345046B1 (fi) |
| CN (1) | CN1066718C (fi) |
| AT (1) | ATE165091T1 (fi) |
| AU (1) | AU682396B2 (fi) |
| BR (1) | BR9407313A (fi) |
| CA (1) | CA2168023C (fi) |
| CZ (1) | CZ39396A3 (fi) |
| DE (1) | DE69409652T2 (fi) |
| FI (1) | FI120145B (fi) |
| HU (1) | HU222275B1 (fi) |
| IL (1) | IL110689A (fi) |
| NO (1) | NO305283B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ271994A (fi) |
| PL (1) | PL179008B1 (fi) |
| RU (1) | RU2158126C2 (fi) |
| SK (1) | SK21596A3 (fi) |
| WO (1) | WO1995005366A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA946270B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9507288D0 (en) | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Sod Conseils Rech Applic | Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors |
| FR2753967B1 (fr) * | 1996-09-27 | 1998-11-27 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de la phenoxyethylamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| RU2007110731A (ru) * | 2004-09-23 | 2008-10-27 | Редди Юс Терапевтикс | Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| NZ584145A (en) | 2007-09-14 | 2012-03-30 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones |
| EA019085B1 (ru) | 2007-09-14 | 2014-01-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны |
| EP2205565B1 (en) * | 2007-09-14 | 2013-04-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones |
| MX2010005110A (es) * | 2007-11-14 | 2010-09-09 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2. |
| ES2439291T3 (es) | 2008-09-02 | 2014-01-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
| US8697689B2 (en) | 2008-10-16 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| MX2011005242A (es) | 2008-11-28 | 2011-09-06 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos. |
| MY161325A (en) | 2009-05-12 | 2017-04-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CA2760259C (en) | 2009-05-12 | 2018-05-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| ES2536433T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| JP5852664B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| CN103298809B (zh) | 2010-11-08 | 2016-08-31 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| WO2015074064A2 (en) | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Bair Kenneth W | Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors |
| EP3071205B1 (en) | 2013-11-18 | 2020-02-05 | Forma Therapeutics, Inc. | Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors |
| ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
| WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4593039A (en) * | 1984-04-02 | 1986-06-03 | Merck & Co., Inc. | 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols |
| US5231166A (en) * | 1988-10-25 | 1993-07-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Endothelin |
| US5399581A (en) * | 1990-12-26 | 1995-03-21 | Laragh; John H. | Method and compositions for treatment of sexual impotence |
| FR2675799B1 (fr) * | 1991-04-24 | 1993-12-24 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2697253B1 (fr) * | 1992-10-22 | 1994-12-02 | Synthelabo | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
-
1994
- 1994-08-12 WO PCT/EP1994/002702 patent/WO1995005366A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-08-12 NZ NZ271994A patent/NZ271994A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 AT AT94926190T patent/ATE165091T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 SK SK215-96A patent/SK21596A3/sk unknown
- 1994-08-12 HU HU9600349A patent/HU222275B1/hu active IP Right Grant
- 1994-08-12 DE DE69409652T patent/DE69409652T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 CZ CZ96393A patent/CZ39396A3/cs unknown
- 1994-08-12 CN CN94193180A patent/CN1066718C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 JP JP50675195A patent/JP3659969B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 BR BR9407313A patent/BR9407313A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-12 EP EP94926190A patent/EP0714388B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 PL PL94313081A patent/PL179008B1/pl unknown
- 1994-08-12 AU AU76130/94A patent/AU682396B2/en not_active Expired
- 1994-08-12 CA CA002168023A patent/CA2168023C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 US US08/612,849 patent/US5677310A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 RU RU96105988/14A patent/RU2158126C2/ru active
- 1994-08-12 KR KR1019960700634A patent/KR100345046B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-08-17 IL IL11068994A patent/IL110689A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-18 ZA ZA946270A patent/ZA946270B/xx unknown
-
1996
- 1996-02-16 FI FI960722A patent/FI120145B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 NO NO960648A patent/NO305283B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-02 US US08/867,870 patent/US5801179A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69409652D1 (de) | 1998-05-20 |
| FI960722A0 (fi) | 1996-02-16 |
| IL110689A (en) | 1998-12-27 |
| CN1129935A (zh) | 1996-08-28 |
| IL110689A0 (en) | 1994-11-11 |
| PL313081A1 (en) | 1996-05-27 |
| JP3659969B2 (ja) | 2005-06-15 |
| NO960648L (no) | 1996-02-19 |
| BR9407313A (pt) | 1996-10-08 |
| JPH09502962A (ja) | 1997-03-25 |
| PL179008B1 (pl) | 2000-07-31 |
| CA2168023C (en) | 2006-10-24 |
| KR100345046B1 (ko) | 2002-12-05 |
| US5801179A (en) | 1998-09-01 |
| US5677310A (en) | 1997-10-14 |
| RU2158126C2 (ru) | 2000-10-27 |
| NZ271994A (en) | 1997-06-24 |
| AU7613094A (en) | 1995-03-14 |
| CN1066718C (zh) | 2001-06-06 |
| SK21596A3 (en) | 1997-03-05 |
| EP0714388A1 (en) | 1996-06-05 |
| FI960722A (fi) | 1996-02-16 |
| DE69409652T2 (de) | 1998-10-15 |
| ATE165091T1 (de) | 1998-05-15 |
| NO305283B1 (no) | 1999-05-03 |
| AU682396B2 (en) | 1997-10-02 |
| HU9600349D0 (en) | 1996-04-29 |
| HUT73977A (en) | 1996-10-28 |
| EP0714388B1 (en) | 1998-04-15 |
| NO960648D0 (no) | 1996-02-19 |
| HU222275B1 (hu) | 2003-05-28 |
| ZA946270B (en) | 1996-02-19 |
| CA2168023A1 (en) | 1995-02-23 |
| CZ39396A3 (en) | 1996-05-15 |
| WO1995005366A1 (en) | 1995-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120145B (fi) | Menetelmä verisuonia supistavien substituoitujen aryylioksialkyylidiamiinien valmistamiseksi | |
| US6642224B1 (en) | Diazepan derivatives or salts thereof | |
| JP5540087B2 (ja) | Ｐ２ｘ３および／またはｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしての、新規なインドール、インダゾールおよびベンゾイミダゾールアリールアミド | |
| WO2018084321A1 (ja) | Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物 | |
| JPH09151174A (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
| JP2014040426A (ja) | ［５−（４，６−ジメチル−１ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンの結晶性ヘミタートレート | |
| RO115160B1 (ro) | Derivat enantiomer levogir de 7-benzofurancarboxamida, procedeu pentru prepararea acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului | |
| JP4740114B2 (ja) | クロメノンインドール | |
| JP2007529553A (ja) | Ｎ−アリール−ピペラジン誘導体を調製する方法 | |
| AU2004277346B2 (en) | Bicyclo[3.1.1]heptane substituted benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors | |
| DE60002292T2 (de) | (3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-3-(1h-indol-3-yl)-alkylamine | |
| US20120157482A1 (en) | Compounds and methods | |
| FI113774B (fi) | Verisuonia supistavat substituoidut 2,3-dihydro-1,4-dioksinopyridiinit | |
| TWI697496B (zh) | 咪唑二氮呯化合物 | |
| FI113773B (fi) | Menetelmä verisuonia supistavien substituoitujen dihydropyranopyridiinien valmistamiseksi | |
| WO2013064029A1 (zh) | 具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途 | |
| US6486164B2 (en) | 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| WO2023017452A1 (en) | Small molecule urea derivatives as sting antagonists | |
| JP2000007671A (ja) | ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体 | |
| US7834032B2 (en) | Piperidine derivatives | |
| CN116710463A (zh) | 用于抑制nav1.8电压门控钠通道和治疗nav1.8介导的疾病的化学化合物 | |
| MXPA06010720A (en) | Process for preparing n-aryl-piperazine derivatives cross-reference to related applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120145 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |