RO115160B1 - Derivat enantiomer levogir de 7-benzofurancarboxamida, procedeu pentru prepararea acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului - Google Patents

Derivat enantiomer levogir de 7-benzofurancarboxamida, procedeu pentru prepararea acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului Download PDF

Info

Publication number
RO115160B1
RO115160B1 RO95-00941A RO9500941A RO115160B1 RO 115160 B1 RO115160 B1 RO 115160B1 RO 9500941 A RO9500941 A RO 9500941A RO 115160 B1 RO115160 B1 RO 115160B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
formula
pure
methoxy
enantiomerically
amino
Prior art date
Application number
RO95-00941A
Other languages
English (en)
Inventor
Daele Georges Henri Paul Van
Jean Paul Rene Marie A Bosmans
Laerhoven Willy Joannes Ca Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RO115160B1 publication Critical patent/RO115160B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Invenția de față se referă la un derivat enantiomer de 7-benzofurancarboxamidă, la un procedeu pentru obținerea acestuia și la compușii intermediari, folosiți în procedeul pentru obținerea derivatului enantiomer levogir de 7-benzofurancarboxamidă, derivat care se utilizează în tratamentul dereglărilor datorate 5-HT3, cum sunt anxietatea, psihoza, depresii, schizofrenie, dereglări cognitive, abuz de droguri și medicamente, migrenă, emesis, sindromul abdomenului iritabil precum și tulburări înrudite cu acestea.
Sunt cunoscuți derivați de N-(3-hidroxi-4-piperidinil](dihidrobenzofuran, dihidro-2Hbenzopiran sau dihidrobenzodioxinjcarboxamidă (EP O 389 037], precum și derivați de N-(4-piperidinil)(dihidrobenzofuran sau dihidrobenzo-2H-benzopiran)carboxamidă (EP 445 8B2]. Derivații descriși în aceste brevete prezintă proprietăți de stimulare a motilității gastrointestinale.
S-a constatat că derivatul enentiomer levogir de 7-benzofurancarboxamidă, conform invenției, prezintă antagonism 5-HT3.
Prezenta invenție constă într-un derivat enantiomer levogir de 7-benzofurancarboxamidă, care are formula generală l-a:
precum și sărurile de adiție acidă ale acestuia, acceptabile farmaceutic, în care R1 și R2 reprezintă hidrogen, sau
R1 și R2 formează împreună un radical bivalent cu formula:
-CH=CH-CH=CH-CH=C(CI)-CH=CH-CH=CH-C(CI)=CH- (a) , (b) sau (c) :
n reprezintă 2, 3 sau 4;
R3 reprezintă metoxi și are configurația-c/s;
m reprezintă 1 sau 2;
R4 reprezintă hidrogen, amino sau alchi (C13) carbonilamino; și
R5 reprezintă hidrogen sau halogen.
Procedeul pentru prepararea derivatului cu formula generală l-a constă în aceea că:
a) se obține o c/s-3-metoxi-4-aminopiperidină îmbogățită enentiomeric sau enantiomeric pură cu formula generală XlX-a
în care A este hidrogen, -(CH2)n-NH2, -(CH2]n-NH-P, P1 sau L, în care P și P1 reprezintă fiecare independent alchil (Cq Jcarbonil; alchiloxitC^jcarbonil; trihalometilcarbonil;
RO 115160 Bl difenilmetil; trifenilmetil sau arilmetil, în care grupa arii este reprezentată de fenil, eventual substituit cu până la doi substituenți aleși dintre alchiloxi C1j4 sau un atom de halogen; și L reprezintă un radical cu formula
NH—(CH2)n în care
R1 și R2 reprezintă hidrogen, sau
R1 și R2 formează împreună un radical bivalent cu formula:
-CH=CH-CH=CH-CH=C(CI)-CH=CH-CH=CH-C(CI)=CHn reprezintă 2, 3 sau 4;
(a) , (b) sau (c) ;
prin reacția unei 3-metoxi-4-oxo-piperidine racemice cu formula XXII-a
în care A este definit anterior, cu un enantiomer chiralic de amină cu formula XXIII
R8
Ar—CH —NHj 70 (XXIII) în care R8 este alchil C143 sau hidroxialchil C1O și Ar este fenil, eventual substituit cu halogen, alchil sau alchiloxi sau naftil, eventual substituit cu halogen,alchil C1O , alchiloxi C143 , obținându-se un intermediar cu formula XXI-a 75
Z00”3 £
J---i
A-N —CH—Ar \__y (XXI-a) care este hidrogenat în prezența unui catalizator, ales dintre paladiu/mangal, platină/mangal sau rodiu/cărbune, obținându-se un intermediar diastereomeric îmbogățit sau diastereomeric pur cu formula XX-a
după care se îndepărtează grupa auxiliară chiralică Ar-CH(R8]-, și dacă se dorește, se transformă intermediarul cu formula XlX-a
RO 115160 Bl
într-o sare de adiție acidă prin tratare cu acid, sau invers, se transformă sarea de adiție acidă într-o bază liberă prin tratare cu o bază alcalină, după care urmează: b) reacția intermediarului enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur având formula ΧΙΧ-a în care A este P1 (notat cu (XlV-a)
cu un acid cu formula V
CHj CH3
(V) sau un derivat funcțional al acestuia, și în continuare, se îndepărtează grupa de protecție P1, obținându-se astfel un intermediar enantiomeric pur cu formula ll-a;
c) apoi are loc N-alchilarea intermediarului enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula ll-a cu un reactiv cu formula XI
P-l\IH-(CH2)n-W1 (XI) și în continuare, se îndepărtează grupa de protecție P, obținându-se astfel un intermediar enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula Vll-a
H2N-(CH2)n/
N (CHjU
(Vll-a)
RO 115160 Bl
140
d) și în final, are loc reacția unui intermediar enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula Vll-a cu un reactiv cu formula VI,
(VI) în care R6 este hidrogen sau alchil C145 și W2 este o grupă scindabilă adecvată și, dacă este necesar, se scindeză grupa de protecție eterică, obținându-se compusul enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula l-a, și, dacă se dorește, are loc în continuare purificarea compușilor enantiomeric îmbogățiți cu formula l-a până se obțin compușii enantiomeric puri cu formula l-a, și dacă se dorește, are loc apoi transformarea compușilor cu formula l-a într-o sare de adiție activă din punct de vedere terapeutic, netoxică, sau invers, transformarea sării de adiție acidă într-o bază liberă prin tratare cu o bază alcalină.
Invenția de față se mai referă la un intermediar c/s-3-metoxi-4-aminopiperidină, enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur și care are formula XlX-a
145
150
155
160 sau o sare de adiție a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care A este hidrogen, -(CH2]n-NH2, -[CH2)n-NH-P, P1 sau L, în care P și P1 reprezintă fiecare independent alchil(CM)carbonil; alchiloxifC^Jcarbonil; trihalometilcarbonil; difenilmetil; trifenilmetil sau arilmetil, în care grupa arii este reprezentată de fenil, eventual substituit cu până la doi substituenți aleși dintre alchiloxi C^sau halo; și L reprezintă un radical cu formula
165
OH
NH—(CH2)n—
170 în care
R1 și R2 reprezintă hidrogen, sau
R1 și R2 formează împreună un radical bivalent cu formula:
-CH=CH-CH=CH-CH=C(CI]-CH=CH-CH=CH-C(CI)=CH- (a) , (b) sau (c) ;
n reprezintă 2, 3 sau 4.
175
RO 115160 Bl
De asemenea invenția de față se mai referă la un intermediar care are formula generală XlV-a och3 /— p’— N )—NH2 \__/ (XlV-a) în care P1 reprezintă alchilfC^Jcarbonil; alchiloxiC Jgarbonil; trihalometilcarbonil; difenilmetil; trifenilmetil sau arilmetil, în care grupa arii este reprezentată de fenil, eventual substituit cu până la doi substituenți aleși dintre C^alchiloxi sau halogen; sau o sare de adiție acidă a acestuia.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unui derivat enantiomer levogir de 7benzofurancarboxamidă care se folosește la prepararea medicamentelor destinate tratamentului dereglărilor determinate de 5-HT3, derivat activ pe o perioadă lungă de timp și prezentând un grad înalt de protecție cardiovasculară.
Invenția de față descrie derivați de 7-benzofurancarboxamidă cu formula generală I care este un antagonist 5-HT3,
sau o sare de adiție acidă a acestuia acceptabilă farmaceutic, sau o formă stereochimic izomeră a acestuia, în care
R1 și R2 reprezintă hidrogen, sau
R1 și R2 formează împreună un radical bivalent cu formula:
-CH=CH-CH=CH- (a),
-CH=C(CI]-CH=CH- (b) sau
-CH=CH-C(CI)=CH- (c);
n reprezintă 2, 3 sau 4;
R3 reprezintă hidrogen sau metoxi;
m reprezintă 1 sau 2;
R4 reprezintă hidrogen, amino sau alchil( C13]carbonilamino; și
R5 reprezintă hidrogen sau halogen, care se utilizează la prepararea medicamentelor destinate tratamentului dereglărilor determinate de 5-HT3 cum ar fi anxietatea, psihoza, depresii, schizofrenia, dereglări cognitive, abuzul de droguri și medicamente, migrenă, emesis, sindromul abdomenului iritabil, precum și dereglărilor înrudite cu acestea.
RO 115160 Bl
225 în definițiile din prezenta invenție, termenul de “halogen” se referă la fluor, clor, brom și iod, de preferință la clor; termenul “alchil C^” se referă la radicali hidrocarbonați saturați liniari sau ramificați având de la 1 la 4 atomi de carbon, cum ar fi metil, etil, propil, 1-metiletil, butii, 1-metilpropil, 2-metilpropil și 1,1-dimetiletil, de preferință metil. Termenul alchil C1O se referă la alchil C1O precum și la omologii superiori ai acestuia, de exemplu pentil și hexil. Termenul ”alchil(C1_3]carbonir se referă la radicali acil liniari sau ramificați cum ar fi metilcarbonil, etilcarbonil, propilcarbonil, de preferință metilcarbonil.
Termenul de sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic”, menționat anterior, definește sărurile de adiție acidă active din punct de vedere terapeutic, pe care le pot forma derivatul cu formula generală l-a. Derivatul cu formula generală l-a, având un caracter bazic, poate fi transformat în săruri de adiție acidă, netoxice, active din punct de vedere terapeutic, prin tratarea compusului sub formă de bază liberă cu o cantitate adecvată de acid corespunzător, prin procedee cunoscute. Ca exemple de acizi corespunzători, se pot cita acizii anorganici, ca de exemplu acizii hidrohalogenați, cum ar fi acidul clorhidric, acidul bromhidric și acizii asemănători, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic și alții asemenea, sau acizii organici, cum ar fi de exemplu, acizii acetic, propanoic, hidroxiacetic, 2-hidroxipropanoic, 2-oxopropanoic, propandionic, butandionic, (Z)-2-butendionic, (E)-2-butendionic, 2-hidroxibutandionic, 2,3-hidroxibutandionic, 2-hidroxi-
1,2,3-propantricarboxilic, ciclohexansulfamic, 2-hidroxibenzoic, 4-amino-2-hidroxibenzoic și alții asemenea. Termenul de “săruri de adiție acidă acceptabile farmaceutic” se referă și la compușii solvatați ai derivaților cu formula generală l-a cum ar fi alcoolații și în special hidrații.
Derivatul cu formula generală l-a poate exista în forme tautomere.
Termenul de forme izomere stereochimic”, utilizat în prezenta descriere, se referă la diferite forme izomere pe care le pot avea derivatul cu formula generală I. în cazul în care nu se indică sau nu se menționează altceva, denumirea chimică a compușilor se referă la amestecul tuturor formelor izomere stereochimic posibile, aceste amestecuri conținând toți diastereomerii și/sau enantiomerii structurii moleculare de bază. Toate formele izomere stereochimic ale derivaților cu formula generală I, atât în formă pură cât și în amestec, sunt descrise în invenția de față.
Termenul “pur enantiomeric” se referă la derivații care au un exces enantiomeric de cel puțin 94% (adică unul din enantiomeri este cel puțin 97% și reprezintă cel mult 3% celălalt enantiomer) până la un exces enantiomeric de 100% (adică 100% dintr-unul din enantiomeri și nimic din celălalt enantiomer), în mod special la compușii care prezintă un exces enantiomeric de la 96% la 100%, și mai special la compușii având un exces enantiomeric de la 98% la 100%. Termenul de ‘îmbogățit enantiomeric” se referă la compușii având un exces enantiomeric variind de la 0% până la aproximativ 94%. Termenii de ‘îmbogățit diastereomeric” și diastereomeric pur”, utilizați în descriere, trebuie înțeleși ca având o semnificație asemănătoare cu cea anterioară, dar referindu-se la excesul diastereomeric al amestecului în cauză.
Ca antagoniști de 5-HT3 prezintă interes acei compuși cu formula I în care R5 este halogen, de preferință clor.
230
235
240
245
250
255
260
RO 115160 Bl
De asemenea, din punct de vedere al utilizării ca antagoniști 5-HT3 prezintă interes și acei compuși cu formula I în care R4 este hidrogen sau amino.
Un interes mai mare pentru utilizarea ca antagoniști 5-HT3 prezintă acei derivați cu formula I în care:
R1 și R2 reprezintă hidrogen;
n reprezintă 2 sau 3;
R3 reprezintă metoxi și are configurația-c/'s;
m reprezintă 1;
R4 reprezintă amino; iar
R5 reprezintă halogen.
Compușii care prezintă un interes special în utilizare ca antagoniști 5-HT3 sunt acei compuși cu formula I în care R3 este metoxi și are configurația-c/s și sunt levogiri.
Derivatul cu formula generală I în care R3 este un radical metoxi și în care este posibilă configurația -c/s, este reprezentat prin formula generală l-a.
Derivatul enantiomer levogir de 7-benzofurancarboxamidă reprezintă un obiect al prezentei invenții.
Compușii conform invenției preferați sunt (-)-c/s-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[1-[3[(3,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil]amino] propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2,2-dimetil-7benzofurancarboxamidă și (-]-c/s-4-amino-5-cloro-N’-[1 -[2-[(3,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil] amino]etil]-2,3-dihidro-3-metoxi-4-piperidinil]-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxamida, precum și sărurile de adiție acidă ale acestora acceptabilă farmaceutic.
Compușii intermediari, în care R3 este un radical metoxi și în care este posibilă configurația -cis se vor nota cu adăugarea la numărul compusului “-a.
Derivații cu formula generală I se pot prepara folosind procedee similare cu cele cunoscute în domeniu, cum ar fi cele descrise în EP 0389 037 sau alte procedee cunoscute în domeniu. Unii compuși intermediari cu formula II, III, IV, V, VI, VII, IX, X și XIII sunt descriși în EP O 389 037, EP O 445 862 și EP O 076 350.
în procedeele pentru prepararea derivaților cu formula generală I, produșii de reacție pot fi izolați din amestecul de reacție și, dacă este necesar, purificați, în continuare, în conformitate cu metodele cunoscute, cum ar fi extracția, distilarea, cristalizarea, triturarea și cromatografia.
în scopul simplificării reprezentării formulelor structurale ale derivaților cu formula generală I, a unor derivați utilizați ca materii prime și a unor intermediari, radicalul:
va fi în continuare notat cu D, iar radicalul:
RO 115160 Bl
NH-(CH2>—
305
Derivații cu formula generală I pot fi preparați prin N-alchilarea unei piperidine cu formula generală II cu un intermediar cu formula generală III:
310
N-alchilare
L - W1 + H - D ------------- (I) (III) UD
315
W1 din reacția compusului III cu II, precum și din schemele de reacție care urmează, reprezintă o grupă scindabilă, de exemplu un halogen, cum este, clorul, bromul sau iodul, sau o grupă sulfoniloxi, ca metansulfoniloxi, 4-metilbenzensulfoniloxi și altele asemenea. Reacția de N-alchilare dintre compusul cu formula III și compusul cu formula II, se conduce cel mai bine, în condiții general cunoscute pentru astfel de reacții.
Derivații cu formula generală I pot fi, de asemenea, preparați prin N-alchilarea unei amine cu formula generală IV cu un acid carboxilic cu formula generală V sau cu un derivat reactiv al acestuia, cum ar fi o halogenură de acil, o anhidridă sau un ester simetric sau mixt, în condiții cunoscute pentru astfel de reacții:
320
325
(IV)
- (0
330
Pentru a preveni desfășurarea nedorită a reacției, se pot proteja, în mod adecvat, grupele hidroxi sau amino. Drept grupe de protecție corespunzătoare sunt astfel de grupe labile cum ar fi alchil(C1 Jcarbonil.alchiloxitC^ Jcarbonil, fenilmetil, terț-butil și altele asemenea.
Derivații cu formula generală I pot fi de asemenea preparați prin N-alchilarea unui compus cu formula generală VIII cu un reactiv de alchilare cu formula generală VI, în care R6 este hidrogen sau un radical alchil C143, iar V/ este o grupă scindabilă, adecvată, cum ar fi, de exemplu, un atom de halogen, cum este clor, brom sau iod; o grupă sulfoniloxi, de exemplu metansulfoniloxi, 4-metilbenzensulfoniloxi; alchiloxi , de exemplu metoxi, etoxi; alchiltio , de exemplu metiltio, etiltio. în cazul în care R6 este alchil se formează un intermediar cu formula generală VIII care poate fi transformat, în continuare, în produsul final prin scindarea grupei eterice de protecție. Această scindare
335
340
345
RO 115160 Bl se poate realiza prin tratarea compului intermediar cu formula generală VIII cu un acid, de exemplu cu un acid hidrohalogenat, cum ar fi acidul clorhidric:
(i)
Derivatul cu formula generală I se mai poate prepara și prin N-alchilarea unei 2aminopiridine cu formula generală IX cu un intermediar cu formula generală X:
NH2
W!-(CH2)n-D (X)
------------ (I)
Reacțiile de alchilare ale compusului cu formula generală VI cu compus cu formula generală VIII și ale compusului cu formula generală IX cu compusul cu formula generală X se pot realiza prin procedee cunoscute specialiștilor în domeniu, de exemplu, prin agitarea și eventual încălzirea amestecului de reacție într-un solvent sau într-un adaos de solvent organic inert, cum ar fi un alcool ca, 2-propanol, butanol, un solvent dipolar sprotic ca acetonitrilul, eventual în prezența unei baze adecvate cum ar fi carbonatul de potasiu.
Derivații cu formula generală I pot fi de asemenea supuși unor reacții de transformare a grupelor funcționale urmând procedee cunoscute.
Grupele funcționale amino se pot transforma în grupe alchil(C13)- carbonilamino prin reacții de N-acilare și invers grupele alchil( C.,.3) carbonilamino se pot transforma în grupe amino prin reacții de hidroliză cunoscute specialiștilor în domeniu.
Derivații cu formula generală I, în care R5 este hidrogen, se pot transforma prin procedee de halogenare cunoscute în compușii corespunzători în care R5 este halogen.
Intermediarul cu formula generală VII poate fi preparat prin N-alchilarea unui intermediar cu formula generală II cu un reactiv de alchilare având formula generală XI urmată de scindarea grupei de protecție P din intermediarul rezultat cu formula generală XIII, urmând procedeul cunoscut pentru astfel de reacții
RO 115160 Bl
H-D (II)
P-NH-tCH2)n-W1 (XI)
------- P-NH-(CH2]n-D (XIII)
Scindare P (VII)
390 în compușii intermediari XI, XIII și în alții care urmează și care conțin grupa protectoare P, această grupă P reprezintă o grupă protectoare care poate fi ușor scindată prin, de exemplu, hidrogenoliză sau hidroliză. Astfel de grupe de protecție preferate sunt, de exemplu, alchilfC^Jcarbonil, cum ar fi metilcarbonil, etilcarbonil; alcoxifC^Jcarbonil, cum ar fi etoxicarbonil, 1 ,T-dimetiletoxicarbonil; trihalometilcarbonil cum ar fi trifluorometilcarbonil; difenilmetil; trifenilmetil sau arilmetil, în care arii este fenil eventual substituit cu până la doi substituenți aleși dintre alcoxi sau halogen.
Intermediarii cu formula II pot rezulta prin reacția dintre o piridină substituită adecvată având formula XIV și un intermediar cu formula V sau un derivat funcțional al acestuia, prin procedee de formare a amidelor cunoscute, urmate de scindarea grupei de protecție P1, prin procedee cunoscute. Grupa P1 reprezintă o grupă de protecție ușor scindabilă și are aceleași semnificații cu cele ale grupei P, prezentate anterior.
395
400
1. £4- acilare ____________:________do
2. îndepărtare P1
Pentru prepararea derivatului cu formula generală la, care constituie un obiect al invenției, se folosesc intermediarii având formula XlV-a în care R3 este o grupă metoxi și care au configurație cis; adică 3-metoxi-4-aminopiperidinele cu formula XlV-a, care la rândul lor se pot obține, de exemplu, prin hidrogenarea unei imine având formula XVI-a urmată de transformarea aminei secundare cu formula XV-a în 3-metoxi-4aminopiperidine cu formula XlV-a prin hidrogenoliză. Iminele cu formula XVI-a se pot prepara prin procedee de obținere a iminelor cunoscute, pornind de la o 3-metoxi-4-oxopiperidină cu formula XVII-a și o amină cu formula XVIII.
R7 i + Ar—CH—NH2 (XVin)
405
410
415
420
425
(XV-a)
430
RO 115160 Bl în intermediarii având formulele XVIII, XVII-a și XV-a, R7 reprezintă hidrogen, alchil sau hidroxialchil iar Ar este fenil eventual substituit cu halogen, alchil C1O sau alchiloxi ; sau naftil eventual substituit cu halogen, alchil C143 sau alchiloxi C143 .
Seria de reacții care pornește de la compusul intermediar având formula XVII-a și ajunge la compusul intermediar cu formula XlV-a poate fi realizată într-o singură etapă.
Compușii intermediari, îmbogățiți enatiomeric sau enantiomeric puri, având formulele XV-a și XlV-a se pot prepara conform procedeelor care urmează.
Compusul inițial, racematul de 3-metoxi-4-oxo-piperidină cu formula XVII-a sau cetalul corespunzător, de exemplu un alchilfC^ Jcetal, cum ar fi 4,4-dietoxi-3metoxipiperidina, poate fi separat în enantiomerii corespunzători după care se poate transforma într-o cis-3-metoxi-4-aminopiperidină enantiomeric pură cu formula XlV-a, procedând după cum se descrie mai sus. Această separare în enantiomerii se poate realiza, prin cromatografiere pe coloană utilizând o fază staționară chirală, de pildă Chiracell OD.
în alt mod, imina intermediară cu formula XVI-a se paote prepara utilizând unul dintre enantiomerii aminei chirale cu formula XVIII în care R7 este definit mai sus, dar nu este hidrogen, aceste amine fiind reprezentate prin formula XVIII-b, cum ar fi (-)-(RJ-aaminobenzen-etanol sau (+)-S-a-aminobenzen-etanol, care după hidrogenare conduc la obținerea de amine diastereomere cu formula XV-a, și care se pot separa prin procedee fizice cunoscute, cum ar fi cristalizarea selectivă sau metodele cromatografice. în urma hidrogenolizei grupei arilmetil (Ar-CH(R7)-) din aceste amine diastereomere, având formula XV-a, rezultă 3-metoxi-4-aminopiperidinele cu formula XlV-a dorite.
Un alt mod de preparare a 3-metoxi-4-aminopiperidinelor enantiomeric pure având formula XlV-a, a fost stabilit în urma încercărilor de optimizare a secvenței de reacție anterioare. Astfel în urma reacției cetonei racemice, cum este 3-amino-4-oxo-piperidina cu formula XVII-a cu o amină chirală enantiomeric pură având formula XVIII-b, și anume (-J-(S)-a-metilbenzilamina, urmată de hidrogenarea iminei cu formula XVI-a formate, ar fi de așteptat un raport de aproximativ 1:1 între aminele diastereomere cu formula XV-a. în mod neașteptat s-a constatat că după acestă serie de reacții raportul diastereomeric diferă sensibil față de valoarea 1:1. Cu alte cuvinte, aminele cu formula XV-a au fost diastereomeric îmbogățite sau chiar diastereomeric pure. Rezultă deci, că pe parcursul acestei serii de reacții un diastereomer este transformat în celălalt, prin inversie conformațională a centrului stereomer determinat de grupa metoxi.
în felul acesta, s-au preparat, printr-un procedeu nou, 3-amino-4-oxo-piperidine cu formula XlV-a îmbogățite enantiomeric sau pure enantiomeric. Tot printr-un nou procedeu s-au preparat și intermediarii cu formula ΧΙΧ-a în general, constând în etapele descrise mai detaliat în continuare, urmând schema de reacție:
R8
Ar—CH-NH2
poa-a) (ΧΧΠΙ)
(XX-a) (XK-a)
RO 115160 Bl
Conform acestei scheme de reacție, se obține (a) o c/s-3-metoxi-4-aminopiperidină îmbogățită enantiomeric sau enantiomeric pură cu formula generală XlX-a
480
485 în care A este un atom de hidrogen, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-P, P1 sau L, în care P și P1 reprezintă fiecare independent alchilfC^] carbonil; alchiloxtfCȚ J carbonil; trihalometilcarbonil; difenilmetil sau arilmetil, în care grupa arii este reprezentată de fenil, eventual substituit cu până la doi substituenți aleși dintre alchiloxi C^ sau halogen; și L reprezintă un radical cu formula
490
495 în care R1 și R2 reprezintă hidrogen, sau R1 și R2 formează împreună un radical bivalent cu formula:
-CH=CH-CH=CH-(a],
-CH=C(C1 ]-CH=CH-(b),
-CH=CH-C(CI)=CH-(c);
500 n reprezintă 2, 3 sau 4; prin reacția unei 3-metoxi-4-piperidine racemice cu formula XXIIa în care A este definit anterior, cu un enantiomer de amină chirală cu formula XXIII, în care R8 este alchil sau hidroxialchil C143 și Ar este fenil, eventual substituit cu halogen, alchil C1O, sau alchiloxi C143, obținându-se un intermediar cu formula XXI-a, care se hidrogenează în prezența unui catalizator cum ar fi paladiu pe cărbune, paladiu pe mangal, platină pe mangal, sau rodiu pe cărbune, obținându-se un intermediar diastereoizomeric îmbogățit sau diastereomeric pur cu formula XX-a după care se îndepărtează grupa auxiliară chirilă Ar-CH(R8)- și dacă se dorește, se transformă intermediarul cu formula ΧΙΧ-a într-o sare de adiție acidă prin tratare cu un acid; sau invers se transformă sarea de adiție într-o bază liberă prin tratare cu o bază alcalină, după care urmează (b) reacția intermediarului enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur având formula ΧΙΧ-a în care A este P1 (notat cu XIV-a] cu un acid cu formula V sau un derivat funcțional al acestuia, și în continuare se îndepărtează grupa de protecție P1, obținându-se astfel un intermediar enantiomeric pur cu formula ll-a, conform următoarei scheme de reacție:
505
510
515
RO 115160 Bl
CHj CH)
1. N-acilare
.. - -*
2. Eliminare p1 (O-a) (c) apoi are loc N-alchilarea intermediarului enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula ll-a cu un reactiv cu formula XI și în continuare se îndepărtează grupa de protecție P, obținându-se astfel un intermediar enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula Vll-a, conform următoarei scheme de reacție:
l.P-NH-fCH^-W1 (XI)
2. Eliminare p
(d) și în final, are loc reacția unui intermediar enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula Vll-a cu un reactiv cu formula VI în care R6 este hidrogen sau C1O alchil și W2 este o grupă labilă adecvată și dacă este necesar, se scindeză grupa de protecție eterică, obținându-se compusul enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula l-a, conform următoarei scheme de reacție:
(V0-a)
W2
0-a)
OR6 (VI) și, dacă se dorește, are loc în continuare purificarea compușilor enantiomeric îmbogățiți cu formula l-a până se obțin compușii enantiomeric puri cu formula l-a și dacă se dorește, are loc apoi transformarea compușilor cu formula l-a într-o sare de adiție activă din punct de vedere terapeutic, netoxică, sau invers, transformarea sării de adiție acidă într-o bază liberă prin tratare cu o bază alcalină.
RO 115160 Bl
565 în compușii ΧΙΧ-a, XX-a, XXI-a și XXII-a, radicalul A reprezintă hidrogen, -(CH2)nNH2, -(CH2)n-NH-P, P1 sau L, unde η, P P1 și L sunt definiți mai sus. Conform acestui procedeu, un amestec racemic de 3-metoxi-4-oxo-piperidina cu formula XXII-a, se poate supune reacției cu un enantiomer al aminei chirale cu formula XXIII în care Ra este C1O alchil sau hidroxi C1O alchil, Ar este fenil, eventual substituit cu un atom de halogen, alchil, C143 alchiloxi; sau naftil eventual substituit cu alchil, alchiloxi rezultând un amestec diastereomeric de intermediar iminic având formula XXI-a. Această reacție se poate realiza în condițiile cunoscute pentru procedeele de obținere a iminelor, cum ar fi, agitarea amestecului de reactanți la temperatura de reflux, într-un solvent organic inert, cum ar fi o hidrocarbură aromatică, ca, metilbenzenul, într-un aparat Dean-Stark.
Imina cu formula XXI-a poate fi izolată sau dacă este necesar, poate fi purificată, de pildă prin cromatografiere pe o coloană, prin cristalizare sau prin distilare. în continuare imina se poate hidrogena, prin agitarea ei în atmosferă de hidrogen, într-un solvent corespunzător cum ar fi un alcool, de exemplu metanolul sau etanolul; un eter, ca de exemplu, tetrahidrofuranul sau 2,2'-oxobispropanul; un ester ca de exemplu acetatul de etil; o hidrocarbură aromatică ca de exemplu metilbenzenul, în prezența unui catalizator adecvat, de exemplu paladiu pe mangal, platină pe mangal, rodiu pe cărbune activ sau altul asemănător, rezultând o amină cu formula XX-a, îmbogățită diastereomeric sau pură diastereomeric.
într-o altă variantă, imina intermediară având formula XXI-a nu este separată. în acest caz amestecul racemic de 3-metoxi-4-oxo-piperidina cu formula XXII-a este supus reacției cu unul din enantiomerii aminei chirale cu formula XXIII-a în condiții de hidrogenare, rezultând amina intermediară cu formula XX-a îmbogățită diastereomeric sau diastereomeric pură. Această reacție se desfășoară în condiții asemănătoare cu cele descrise anterior. Mai bine este insă în acest caz, ca reacția să se realizeze cu un adaos de un acid ca de exemplu acidul acetic, acidul oxalic, acidul cloracetic, acidul 2-hidroxi-
1,2,3-propantricarboxilic, și în special cu acidul (-)[S-(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-butandioic, în special dacă solventul este un alcool.
în amina cu formula XXIII radicalul R8 este hidroximetil, metil sau etil, în special metil, iar Ar este de preferință un radical fenil sau naftil nesubstituit, în special un radical fenil. Aminele cu formula XXIII preferate sunt enantiomerii α-metibenzilaminei, de exemplu (-)-(S)-metilbenzilamina sau (+HR)-a-metibenzilamina.
în timpul reacției de hidrogenare se poate forma o cantitate mică de derivat de trans-3-metoxi-4-amino, care se poate separa prin cristalizare sau cromatografiere.
Procedeul preferat de preparare a unei amine cu formula XX-a diastereomeric îmbogățită sau diastereomeric pură constă în prepararea într-o primă etapă a unei imine cu formula XXI-a cu un enantiomer de a-metibenzilamină, după care urmează hidrogenarea iminei cu formula XXI-a, prin agitarea acesteia în metilbenzen, în atmosferă de hidrogen și în prezență de catalizator de rodiu.
Pentru a evita hidrogenările nedorite, ale unor grupe funcționale din reactanți și din produșii de reacție, este recomandabil să se adauge un inhibitor catalitic corespunzător în masa de reacție, ca de pildă tiofen, sulfo-chinolina și alții asemenea.
570
575
580
585
590
595
600
RO 115160 Bl
Presiunile mai ridicate și/sau temperaturile mai mari pot crește viteza de reacție, întermediarul cu formula XX-a rezultat, posedă un raport diastereomeric, care diferă foarte mult de 1:1. Cu alte cuvinte intermediarul cu formula XX-a este diastereomeric îmbogățit sau diastereomeric pur. Formele diastereomere respective, dacă este necesar, pot fi, în continuare, separate prin folosirea metodelor fizice cunoscute cum ar fi cromatografia sau cristalizarea fracționată, eventual după formarea sării. Aminele cu formula XX-a diastereomeric pure, care se obțin în acest fel, pot fi în continuare supuse hidrogenolizei, prin scindarea grupei chirale auxiliare Ar-CH(R)8-, rezultând 3-metoxi-4aminopiperidinele enantiomeric pure, având formula XlX-a.
Este remarcat faptul că configurația stereocentrului având grupa metoxi este determinată de configurația aminei cu formula XVIII enantiomeric pură, care se utilizează în reacție. Așadar o oarecare configurație a acestui stereocentru se poate realiza prin alegerea a unuia sau a altuia din enantiomerii aminei cu formula XXIII. De asemenea, trebuie remarcat faptul că alegerea acidului utilizat în hidrogenarea iminei poate într-o anumită măsură să influențeze raportul diastereomeric al aminelor cu formula ΧΙΧ-a. De asemenea și alegerea catalizatorului poate influența, într-un anumit grad, cantitatea de derivat trans-4-amino-3-metoxi care se formează.
Intermediarii conform prezentei invenții sunt intermediarii cu formula XX-a diastereomeric îmbogățiți sau diastereomeric puri precum intermediarii cu formula XlX-a enantiomeric îmbogățiți sau enantiomeric puri și sărurile de adiție acidă ale acestora, acceptabile farmaceutic.
De asemenea, mai sunt intermediarii având formulele ll-a, IV-a, Vll-a, X-a, Xlll-a, XlV-a, enantiomeric îmbogățiți sau enantiomeric puri precum și sărurile de adiție acidă ale acestora. Acești intermediari pot fi preparați după cum s-a prezentat anterior, pornind de la intermediarii XlV-a enantiomeric îmbogățiți sau enantiomeric puri și constituie un obiect al invenției.
Deci pornind de la intermediarii enantiomeric puri și enantiomeric îmbogățiți, s-a preparat derivatul cu formula l-a, enantiomeric pur și enantiomeric îmbogățit, în special enatiomeric levogir a compușilor derivatului cu formula l-a.
Este evident că racemații diastereomeri cis- și trans- ai compușilor I, l-a sau ai oricăror alți intermediari, pot fi, de asemenea, separați în izomerii lor optici, c/s(+), c/s(-), trans(+] și trans[-], folosind metode cunoscute în domeniu. Diastereomerii pot fi separați prin metode fizice, cum ar fi cristalizarea selectivă și diferitele tehnici cromatografice, de exemplu distribuția în contracurent, iar enantiomerii pot fi separați prin cristalizare selectivă a sărurilor lor diastereomere cu acizi enantiomeric puri sau cu derivați enantiomeric puri ai acestora.
Derivații cu formula I și l-a, sărurile acestora acceptabile farmaceutic precum și formele stereoizomere sunt antagoniști ai receptorilor 5-HT3 fapt demonstrat prin aceea că acești compuși sunt activi, de exemplu în antagonizarea chemoreflexului Bezold-Jarish, provocat de serantonină la șobolani (Pharmacology and Toxicology, 70, supp.ll, 1722(1992)). Aceasta se descrie în exemplul 10.
RO 115160 Bl
Derivații cu formula I și l-a, sunt activi o perioadă lungă de timp. Mai mult, derivații 645 cu formula I și l-a, prezintă un înalt grad de protecție cardiovasculară.
Având în vedere acțiunea antagonistă 5-HT3, derivații conform invenției pot fi formulați în diferite forme de administrare. Pentru prepararea compozițiilor farmaceutice, o cantitate eficientă dintr-un compus, sub formă de compus bazic sau sub formă de sare de adiție acidă, ca ingredient activ, este amestecată intim cu un purtător 650 acceptabil farmaceutic. Acest purtător poate avea o multitudine de forme de prezentare, în funcție de forma de administrare dorită pentru compoziție. Aceste compoziții farmaceutice sunt sub formă de doze unitare adecvate, de preferință, pentru a fi administrate oral, rectal sau prin injecție parenterală. De exemplu, în prepararea compozițiilor pentru adminsitrare în doze orale, se poate folosi orice mediu farmaceutic 655 uzual, cum ar fi; apa, glicolii, uleiurile, alcooli ș.a., pentru preparatele lichide de adminsitrare orală, cum sunt suspensiile, siropurile, elixirurile și soluțiile sau purtătorii solizi cum ar fi: amidonul, zaharurile, caolinul, lubrifianți, agenți de legare, de dezintegrare ș.a. în cazul pulberilor, pilulelor, capsulelor și tabletelor. Datorită ușurinței în administrare, tabeletele și capsulele reprezintă formele de prezentare cele mai 660 atrăgătoare, în care în mod evident se folosesc purtători farmaceutici solizi. Pentru compoziții parenterale, purtătorul cuprinde apă sterilă, cel puțin în mare parte, deși pot fi incluși și alți ingredienți cum ar fi, de exemplu cei care ușurează solubilizarea. Soluțiile injectabile pot fi preparate, de exemplu, cu purtător care conține soluție salină, soluție de glucoză sau amestec de soluție salină și soluție de glucoză. Suspensiile injectabile pot 665 fi preparate cu purtători lichizi adecvați, agenți de suspendare etc. în condițiile pentru adminsitrare percutanată, purtătorul cuprinde, eventual un agent pentru mărirea penetrării și/sau un agent de umectare adecvat, eventual combinat cu aditivi adecvați de orice natură, în cantități mici, aditivi care nu provoacă nici un efect nociv semnificativ asupra pielii. Respectivii adiviti pot facilita administrarea prin piele și/sau pot fi folositori 67o pentru prepararea compozițiilor dorite. Aceste compoziții pot fi administrate pe diferite căi, de exemplu ca plasture transdermic, ca unguent.
Datorită solubilității mai mari în apă, în raport cu formele bazice, sărurile de adiție acidă ale compușilor cu formula l-a, sunt mult mai adecvate pentru prepararea soluțiilor apoase. 675
Din motive legate de ușurința în administrare și omogenitate în dozare, este deosebit de avantajos să se formuleze compozițiile sus menționate, sub formă de doze unitare. Formele de doze unitare folosite în prezenta invenție, se referă la unități discrete fizic, adecvat ca doze unitare, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată de ingredient activ, calculată să producă efectul terapeutic dorit, în asociere cu un purtător 68 o farmaceutic. Astfel de forme de doze sunt tabletele (acoperite sau neacoperite), capsulele, pilulele, pliculețele cu prafuri, cașetele, soluțiile sau suspensiile injectabile, dozele de o linguriță, de o lingură și multiplii acestora.
Din punct de vedere al activității antagoniste 5-HT3, derivații cu formula l-a, sunt folosiți în tratamentul dereglărilor determinate de 5-HT3, cum ar fi anxietatea, psihoza, 685 depresia (Arzneim.Forsch.,42(1 ),239-264(1992)), schizofrenia, tulburările cognitive, ca
RO 115160 Bl de exemplu alterarea memoriei (Arzneim.Forsch.,42(1), 246-249(1992]), abuzul de medicamente, migrena, emesis, de exemplu emesisul indus de radiații și medicamente citotoxice (Drugs,42(4), 551-568(1991)) sindromul abdomenului iritabil, în special sindromul abdomenului iritabil predominant diareic și alte tulburări înrudite. Acești compuși se folosesc ca medicamente pentru tratamentul animalelor su cange cald, suferinde de tulburări determinate de 5-HT3, cum ar fi anxietatea, psihoza, depresia, schizofrenia, tulburările cognitive, de exemplu alterarea memoriei, abuzul de medicamente, migrena, emesis, de exemplu emesisul indus de radiații și medicamente citotoxice, sindromul abdomenului iritabil, în special sindromul abdomenului iritabil predominant diareic și alte tulburări înrudite, prin administrarea sistemică a unei cantități eficiente din punct de vedere antagonist 5-HT3 dintr-un compus cu formula l-a, o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic sau o formă stereoizomeră a acestuia, la animale cu sânge cald.
Cantitatea eficientă de derivat cu formula l-a folosită în tratament este cuprinsă între 0,001 mg/kg și 50 mg/kg corp, de preferință între 0,02 mg/kg până la 5 mg/kg corp. Metoda de tratament constă în administrarea ingredientului activ de 2 până la 4 ori pe zi.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției:
A. Prepararea intermediarilor
Exemplul 1.
a) Se purifică, prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent CH2CI2/CH30H 98/2), o cantitate de 0,676 moli 3,4,4-trimetoxi-1-(fenilmetil)piperidină. Se colectează fracțiile pure și se evaporă solventul. Reziduul (un amestec de enantiomeri) se separă în enantiomeri prin cromatografie pe coloană pe Chiracell OD (eluent: hexan/2-propanol, 98,5/1,5). Fracția corespunzătoare primului maxim cromatografie se colectează și apoi se evaporă solventul. Proba se purifică prin distilare (p.f. la 0,5 mm Hg: 12O°C), rezultând 56 g de (-)-3,4,4,trimetoxi-1-(fenilmetil) piperidină având [oc]D 20 = -54,00° (c=O,5%în metanol) (intermediarul 1).
Se colectează și fracția corespunzătoare celui de al doilea maxim cromatografie și se evaporă solventul. Proba se purifică prin distilare (punct fierbere la 0,5 mm Hg: 12O°C], rezultând 64 g de (+)-3,4,4,trimetoxi-1-(fenilmetil)piperidină: [a]D 20 = -49,60° (c=O,5%în metanol) (intermediarul 2).
b) Se hidrogenează o cantitate de 0,21 moli intermediar 1 în 600 ml metanol la 50°C, pe 3 g de catalizator de paladiu pe cărbune de lemn (mangal) 10%. După absorbția hidrogenului (1 echivalent] se filtrează catalizatorul. La filtrat se adaugă o cantitate 0,63 moli de oxid de calciu. Se adaugă în picături 0,63 moli cloroformiat de etil. Se amestecă masa de reacție timp de 2 h la 50°C. Se agită amestecul de reacție peste noapte, la temperatura camerei și se evaporă solventul. La reziduul rămas se adaugă metilbenzen. Se filtrează suspensia, iar filtratul se evaporă. Reziduul rămas se purifică prin distilare, rezultând 32,6 g (63%) (-)-3,4,4,trimetoxi-1-piperidincarboxilat de etil: [a]D 20 = -39,40° (c=O,5%în metanol) (intermediarul 3).
RO 115160 Bl
730
c) Se agită timp de 18 h la reflux un amestec de 0,132 moli intermediar 3, 0,6 g acid 4-metilbenzensulfonic în 180 ml 2-propanonă și 30 ml apă. Se răcește masa de reacție și se adaugă 0,6 ml Ν,Ν-dietiletanamină. Se evaporă solventul (temperatura se menține sub 40°C). Reziduul se dizolvă în clorură de metilen. Se spală această soluție de două ori cu soluție saturată de NaCI. Stratul organic se separă, se usucă pe MgS04, se filtrează și se evaporă solventul. Reziduul se purifică prin distilare, rezultând 19,2 g (-)-3-metoxi-4-oxo-1-piperidin-carboxilat de etil (72,3%):[a]D2o=
-44,40° (c=0,5%în metanol] (intermediarul 4).
d] Un amestec de 0,095 moli intermediar 4 și 0,11 moli benzenmetanamină în 200 ml metanol, se hidrogenează la presiune atmosferică pe 2 g catalizator de paladiu pe cărbune de mangal activat 10%, în prezență de 2 ml soluție 4% de tiofen în 2,2'oxibispropan. După consumarea hidrogenului se filtrează catalizatorul și se evaporă solventul. Reziduul se dizolvă în 250 ml metanol, iar amestecul rezultat se hidrogenează la 50°C, pe 2 g catalizator de paladiu pe cărbune de mangal activat 10%. După consumarea hidrogenului (1 echiv] se filtrează catalizatorul și se evaporă solventul. Reziduul se purifică prin distilare (punct fierbere la 0,1 mm Hg:85°C), rezultând 13,4 g (70%] (-)-c/s-4-amino-3-metoxi-1-piperidin-carboxilat de etil: [α]°20 = -78,9° (c=1%în metanol] (intermediarul 5],
Procedând în mod similar, se prepară, pornind de la intermedarul 2, i+l-c/s-4amino-3-metoxi-1-piperidin-carboxilatul de etil: [a]D 20 = -80,64° (c=0,6% în metanol] (intermediarul 6].
Exemplul 2.
a) Se refluxează timp de 3 h, într-un aparat Dean-Stark, un amestec de 0,5 moli
3- metoxi-4-oxo-1-piperidincarboxilat de etil, 0,53 moli (-HS)-a-metilbenzenmetanamină, 1,25 g monohidrat al acidului 4-metilbenzensulfonic, în 625 ml metilbenzen. Se evaporă amestecul de reacție, iar reziduul se distilă, rezultând 121 g (79,5%) (-Hc/s(S)]-3-metoxi-
4- ((1-feniletil]imino]-1-piperidin-carboxilat de etil (intermediarul 7).
b] Se hidrogenează la temperatura camerei și la presiune atmosferică, pe 5 g catalizator de rodiu pe cărbune, un amestec de intermediar 7 în 750 ml metilbenzen. După consumarea hidrogenului (1 echivalent], se filtrează catalizatorul și se evaporă solventul. Se dizolvă reziduul în 4-metil-2-pentanonă și se transformă prin tratare cu monohidrat al acidului 4-metilbenzensulfonic (1 echivalent] în sarea acidului 4metilbenzensulfonic (1:1). Se filtrează sarea și se usucă. Această fracție se recristalizează de două ori din amestec de 250 ml/180 ml 2,2'-oxibispropan/metanol. Produsul precipitat se filtrează și se usucă, rezultând 61,7 g (32,5%) 4-metilbenzen sulfonat (1:1) de (-)-[c/s(S]]-3-metoxi-4-[(1-feniletil)amino]-1-piperidincarboxilat de etil (intermediarul 8).
Procedând în mod similar, se prepară, pornind de la (+]-(R)-ametilbenzenmetanamină:4-metilbenzensulfonat (1:1) de (+]-[c/s(R)]-3-metoxi-4-[(1feniletil]amino]-1-piperidincarboxilat de etil [cc]D 2o = 62,79° (c=1% în metanol) (intermediarul 9).
735
740
745
750
755
760
765
770
RO 115160 Bl
Exemplul 3.
a) Se hidrogenează la temperatura camerei și la presiune atmosferică, pe 2 g catalizator de paladiu pe cărbune de mangal activat 10%, în 500 ml metanol, un amestec de 0,2 moli de 3-metoxi-4-oxo-1-piperidincarboxilat de etil, 0,4 moli (-J-(S)-ametil-benzenmetanamină și 0,2 moli acid (-)-[S-(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-butandioic, în prezență de 2 ml de soluție 4% tiofen în 2,2'-oxibispropan. După consumarea hidrogenului (1 echivalent), se filtrează catalizatorul, iar solventul se evaporă. Reziduul se extrage cu amestec de metilebenzen și H20/NH40H. Stratul organic se separă, se usucă (MgS04), se filtrează și se evaporă solventul. Reziduul se dizolvă în 4-metil-2pentanonă și se trece în sare de adiție acidă (1:1) a acidului 4-metilbenzensulfonic, prin tratare cu monohidrat de acid 4-metilbenzensulfonic (1 echivalent). Sarea se filtrează și se usucă. Acestă fracție se recristalizează din 2,2'-oxibispropan/CH30H (500 ml/100ml). Se amestecă masa 24 h. Se filtrează precipitatul și se usucă (vid:50°C), rezultând 4-metilbenzen sulfonat (1:1) de (-)-[c/s(S)]-3-metoxi-4-[(1-feniletil)amino]-1piperidincarboxilat de etil; [ct]D 20 = -61,6° (c=0,5%în metanol)(intermediarul 8).
Procedând în mod similar, se prepară, pornind de la (+)-(R)-ametilbenzenmetanamină, 4-metilbenzensulfonatul (1:1) de (+)-[c/s(R)]-3-metoxi-4-[(1feniletil)amino]-1-piperidincarboxilat de etil (intermediarul 9).
b) Se transformă 0,067 moli de intermediar 8 în bază liberă prin tratare cu soluție apoasă de amoniac. Amestecul se extrage cu metilbenzen. Faza organică se separă, se usucă (MgS04), se filtrează și se evaporă solventul. Baza liberă sub formă de reziduu se dizolvă în 250 ml metanol și se hidrogenează la temperatura camerei și presiune atmosferică pe 2 g catalizator de paladiu pe cărbune de mangal activat 10%. După consumarea hidrogenului (1 echivalent), se filtrează catalizatorul, iar filtratul se evaporă. Reziduul se purifică prin distilare (punct fierbere la 0,1 mm Hg: 85°C), rezultând 9,9 g (79,2%) (-)-c/s-4-amino-3-metoxi-1-piperidincarboxilat de etil (intermediarul 5).
Procedând în mod similar, se prepară, pornind de la intermediarul 9: f+l-c/s-4amino-3-metoxi-1-piperidincarboxilat de etil (intermediarul 6).
Exemplul 4.
a) Se refluxează peste noapte un amestec de 53,3 g 3-metoxi-4-oxo-1piperidincarboxilat de etil (descris în brevetul EP 76 350), 33 g (-)-(R)-aaminobenzenetanol și 700 ml etanol. După răcire, se evaporă solventul iar reziduul distilă rezultând 59,1 g (92%) (R)-4-[(2-hidroxi-1-feniletil)-imino]-3-metoxi-1-piperidincarboxilat de etil: punct fierbere 180°C (presiunea=3,75.104 Pa)(intermediarul 10).
b) Se hidrogenează, la temperatura camerei și la presiune atmosferică, folosind drept catalizator 2 g platină pe cărbune de mangal, o cantitate de 59,1 g intermediar 10 în 500 ml etanol. După ce se consumă cantitatea de hidrogen calculată, se filtrează catalizatorul, iar filtratul se evaporă. Reziduul se purifică pe NH2-silicagel (eluent CH2CI2/ciclohexan/metanol 60:40:0,5). Se colectează fracțiunea pură iar eluentul se evaporă, rezultând 18 g (30%) (-)-[4-(R),c/s)-4-[(2-hidroxi-1-feniletil)-amino]-3-metoxi-1815
RO 115160 Bl piperidincarboxilat de etil, sub forma unui reziduu având [a]D 20 = -96,70° (c=O,5%în metanol)(intermediarul 11).
c) O soluție de 18 g intermediar 11 în 250 ml metanol, se hidrogenează la temperatura camerei și la presiunea normală, pe 2 g catalizator 10% de paladiu pe cărbune de mangal. După ce se consumă cantitatea de hidrogen calculată, se filtrează catalizatorul, și se evaporă solventul. După distilarea reziduului rezultă 6,2 g (55%) (-}-c/s-
4-amino-3-metoxi-1-piperidincarboxilat de etil (intermediarul 5).
Exemplul 5.
a) Se dizolvă 0,05 moli acid 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxilic (descris în EP O 389 037) într-un amestec de 7 ml Ν,Ν-dietiletanamină și 250 ml triclormetan. Se picură la o temperatură sub 10°C o cantitate de 0,05 moli etilcarbonclorură. Se agită amestecul de reacție 30 min sub 10°C. Se adaugă apoi această masă la o soluție de 0,047 moli intermediar 5 în 250 ml triclormetan și se agită la 10°C. Se amestecă apoi masa de reacție timp de 30 min la temperatura camerei. Se spală amestecul de reacție cu apă, cu NaOH 5% și din nou cu apă. Stratul organic se separă, se usucă (MgSOJ, se filtrează și se evaporă solventul. Reziduul se purifică prin cromatografie pe o coloană cu silicagel (eluent: CH2CI2/CH30H 98/2). Se colectează fracția pură și se evaporă solventul, rezultând 19 g (94%) c/s-44(4-amino-5-cloro-2.3dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranil)carbonilamino]-3-metoxi-1 -piperidincarboxilat de etil (intermediarul 12).
b) Se refluxează sub agitare 12 h un amestec de 0,045 moli intermediar 12 și 0,45 moli hidroxid de potasiu în 300 ml 2-propanol. Se răcește amestecul de reacție și se evaporă solventul. Se adaugă la reziduul rămas 100 ml apă. Se evaporă solventul. Reziduul se extrage cu un amestec de diclormetan și apă. Stratul organic se separă, se spală cu apă, se usucă (MgSOJ, se filtrează și se evaporă solventul. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluent: CH2CI2/(CH30H/NH3) 97/3). Se colectează fracția pură și se evaporă eluentul. Reziduul rămas se usucă (vid: 50°C), rezultând: 12,5 g (+)ciș-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-2,2-dimetil-7benzfurancarboxamidă (77,2%); [a]0^ = 33,40° (c=0,5%în metanol)(intermediarul 13).
Exemplul 6.
a) Se agită timp de 72 h la 70°C un amestec de 0,017 moli intermediar 13, 0,02 moli (2-cloroetil)carbamat de etil și (,022 moli Ν,Ν-dietilenetanamină în 150 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. Se răcește apoi amestecul de reacție, iar solventul se evaporă. Reziduul se extrage cu un amestec de diclormetan și apă. Stratul organic se separă, se usucă (MgSOJ, se filtrează și se evaporă solventul. Reziduul se purifică pe silicagel depus într-un filtru de sticlă (eluent: CH2CI2/CH30H 97/3). Se colectează fracțiunile pure și se evaporă solventul, rezultând: 5 g (+)cis-[2-[4-[[(4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7benzfuranil)carbonil)amino]-3-metoxi-1-piperidinil]etil)carbamat de etil (63%); [a)°20 = 1,20° (c=0,5%în metanol)(intermediarul 14).
b) Se agită la reflux timp de 4 h un amestec de 0,0106 moli intermediar 14 și 0,106 moli hidroxid de potasiu. Se răcește amestecul. Se evaporă solventul iar reziduul se amestecă cu apă, care se evaporă apoi. Reziduul se dizolvă în diclormetan, iar soluția
820
825
830
835
840
845
850
RO 115160 Bl rezultată se spală cu o cantitate mică de apă, se usucă (MaSDJ, se filtrează și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază pe silicagel depus într-o pâlnie de filtrare de sticlă (eluent: CHpC^/CHgOH/iCHgOH/NHg) 90/9/1). Se colectează fracția pură și se evaporă solventul, rezultând: 3,2 g (76%) i-lc/s-4-amino-N-f 142-aminoetill-3-metoxi-4piperidinil]-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzfurancarboxamidă; [a]0^ = -1,50° (c=O,2%în metanol) (intermediarul 15).
Exemplul 7.
a) Se agită la reflux, timp de 16 h, un amestec de 0,023 moli intermediar 13 și 0,028 moli 2-propennitril în 150 ml propanol. Se răcește amestecul de reacție, se evaporă solventul și rezultă 8 g (85,5%) (-)c/s-4-amino-5-cloro-N-[1-{2-cianoetil)-3-metoxi-
4-piperidinil]-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzfurancarboxamidă; [a]°2O = -1,60° (c=0,5%în metanol), (intermediarul 16).
b) Un amestec de 0,02 moli intermediar 16 în 250 ml metanol și 100 ml tetrahidrofuran se hidrogenează în condiții normale cu 3 g Ni-Raney drept catalizator. După consumarea hidrogenului (2 echivalenți), se filtrează catalizatorul și apoi solventul, rezultând 7 g (85,2%) (-)-c/s-4-amino-N-[1-(3-aminopropil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-cloro-
2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzfurancarboxamidă (intermediarul 17).
Exemplul 8.
a) Se dizolvă o cantitate de 0,769 moli de intermediar 17 în 1-butanol (încălzind la 50°C). Se adaugă la 30°C o cantitate de 1,538 moli carbonat de poatsiu (heterogen). Se adaugă apoi 0,960 moli 2-clor-4-metoxipirimidină după care se încălzește amestecul de reacție la temperatura de reflux (104°C). Se refluxează amestecul sub agitare timp de 11 h. Se răcește apoi amestecul de reacție la 20°C. Se adaugă 769 ml apă și se mai agită amestecul 15 min. Se separă straturile. Se evaporă stratul organic (1,66 mm Hg; 60°C), rezultând 458,9 g (92,1%) (±)-c/s-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[3-metoxi-1 -(3-((4metoxi-2-piperidinil)amino]propil]-4-piperidinil]-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxamidă (intermediarul 18).
b) Se picură timp de 15 min, 434 ml acid clorhidric în 2-propanol la o soluție de 0,769 moli intermediar 18 în 3845 ml 4-metil-2-pentanonă, agitând la 15...20°C (cu răcire pe o baie de gheață). Se amestecă masa de reacție timp de 1 h, la 15°C. Se filtrează precipitatul, se spală cu 769 ml 4-metil-2-pentanonă și se usucă (vid: 50°C), rezultând 425,9 g (93,6%) (±]-c/'s-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[3-metoxi-1-[3-[(4-metoxi2-piperidinil) amino]propil]-4-piperidinil]-2,2-dimetil-7-benzfurancarboxamidă sub formă de diclorhidrat (intermediarul 19).
B. Prepararea compușilor finali
Exemplul 9.
Se agită la reflux, timp de 16 h, un amestec de 0,017 moli intermediar 17 și 0,022 moli 2-metiltio-4-pirimidinonă în 300 ml acetonitril. Se mai adaugă suplimentar 2 g 2-metiltio-4-pirimidinonă și se mai agită amestecul la reflux 16 h. Se răcește amestecul de reacție. Se evaporă solventul. Reziduul rămas se purifică pe silicagel depus într-un filtru de sticlă (eluent: CH2CI2/CH30H/(CH30H/NH3) 90/9/1). Se colectează
RO 115160 Bl fracțiile purificate și se evaporă solventul. Reziduul se triturează în 2,2'-oxibispropan. 895 Solidul se filtrează și se usucă (vid, temperatura camerei], rezultând: 2,65 g (29,7%) ()c/s-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[1-[3-[(3,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]propil]-3metoxi-4-piperidinil]-2,2-dimetil-7-benzfurancarboxamidă, punct fierbere 164,3°C; [a]D 20 = -17,54° (c=1%în metanol) (compusul 1).
Procedând în mod asemănător se prepară și următorii compuși: 900
Tabelul 1
905
Nr. comp. R3 R4 n m Proprietăți fizice
1 0CH3 nh2 3 1 cis; p.t.164,3°C; [a]D 20=-17,54°(c=1% în metanol)
2 och3 nh2 2 1 cis; p.t. 179,9°C; [a]365 20=-156,45° (c=0,1%în metanol)
3 och3 nh2 3 1 c/s; p.t. 164,3°C; ^)^=-17,21^0=1% în metanol)
4 och3 nh2 2 1 cis;[a]365 2O=-158,53°(c=0,1 % în metanol)
5 och3 nh2 3 1 cis; 2,5 H20/p.t.163,8°C
6 och3 nh2 2 1 cis; p.t.198,8°C
7 H nh2 2 1 p.t.204,4°C
8 H nh2 3 1 H20/p.t.165,8°C
9 H nh2 3 2 p.t.221,1°C
10 H H 2 1 p.t.126,9°C
11 H H 3 2 p.t. 106,1 °C
Exemplul 10. 925
Se agită timp de 1 h, la temperatura de 140°C un amestec format din 4,15 g 2clor-4-hidroxichinazolină, 4,57 g 4-amino-N-[1-(3-aminopropil)-4-piridinil]-5-clor-2,3-dihidro2,2-dimetil-7-benzofurancarboxamidă (descrisă în EP 0445862) și 0,80 g oxid de calciu. Amestecul de reacție se amestecă cu diclormetan și metanol. Se spală totul cu apă, se 930 usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică de două ori prin cromatografie pe coloană (silicagel; ΟΗ2ΟΙ2/ΟΗ3ΟΗ(ΝΗ3) 90:10; 014,(¾/CI-IjOI-tfNHJ 88:12. Se evaporă solventul din fracția dorită iar reziduul se fierbe în 2,2'-oxibispropan. Produsul se filtrează
RO 115160 Bl și se usucă, rezultând 3,2 g (50,8%) 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[1-(3-[(4-hidroxi-2china-zolinil)amino]propil]-4-piperidinil]-212-dimetil-7-benzofuran-carboxamidă; p.t. 159,6°C (compusul 12).
Procedând în mod asemănător se prepară și următorii compuși:
Tabelul 2
OH
Nr.comp. R3 R4 n Proprietăți fizice
12 H nh2 3 p.t. 159,6°C
13 H nh2 4 p.t. 152,3°C
14 H nh2 2 p.t. 160°C (descompunere)
15 0CH3 nh3 3 cis\ /1/2 H20/p.t. 185,6°C
16 och3 -nh-co-ch3 3 cis; H20/p.t. 181,2°C
17 och3 H 3 cis; p.t. 14O,5°C
18 och3 H 2 cis; p.t. 15O,O°C
19 H H 2 p.t. 238,1°C
20 H H 3 p.t. 131,1°C
Exemplul 11.
Se agită timp de 3 h, la 140°C, un amestec format din 2,6 g 2,6-diclor-4chinazolinol (descrisîn J.Med.Chem., 1968, p.13D), 3,7 g 4-amino-N-(1-(2-aminoetil]-4piridinil]-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxamidă (descris în EP O 445 862], 0,8 g oxid de calciu și 5,64 g Ν,Ν-dimetilacetamidă. După răcire se evaporă solventul, iar reziduul rămas se amestecă în diclormetan cu metanol. Totul se spală cu apă. Se filtrează produsul precipitat (prima fracție). Stratul organic se decantează, se usucă, se filtrează și se evaporă (a doua fracție). Fracțiile reunite se purifică prin dublă cromatografiere pe coloană (silicagel; CH2CI2/CH30H(NH3) 95:5; CF^C^/CF^OH 92:8. Eluentul din fracția dorită se cristalizează din acetonitril (CH2CI2/CH30H 92:8). Se evaporă eluentul din fracția dorită iar reziduul se cristalizează din acetonitril. Se filtrează
RO 115160 Bl produsul la O°C și se usucă la vid la BO°C, rezultând 1 g (18,3%) 4-amino-5-cloro-N-[1-{2[(6-cloro-4-hidroxi-2-chinazolinil)amino]etil]-4-piperidinil]-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7benzofurancarboxamidă; p.t. 206,1°C (compusul 21).
Procedând în mod asemănător se prepară și următorii compuși: 975
Tabelul 3
OH
980
985
Nr. comp. R^R2 R3 n Proprietăți fizice
21 -CH=CH-C(CI)=CH- H 2 p.t. 206,6°C
22 -CH=C(CI)-CH=CH- H 2 p.t. 242,4°C
22 -CH=C(CI)-CH=CH- 0CH3 3 p.t. 215,5°C; c/s
23 -CH=CH-C(CI)=CH- □ch3 3 1/2 H20/p.t. 237,9°C; tis
Exemplul 12.
Se adaugă 2880 ml apă la 0,72 moli intermediar 19 până la completa dizolvarea a intermediarului 19. Se picură 193 ml acid clorhidric. Se agită amestecul de reacție la 995 reflux 95°C, timp de 24 h. Se mai adaugă la temperatura de reflux 128,6 ml acid clorhidric. Se agită amestecul de reacție la reflux timp de 2,5 h. Se oprește încălzirea. Se adaugă 360 ml diclormetan. Se separă straturile. La faza apoasă se adaugă 180 ml diclormetan. Amestecul bifazic se alcalinizează, la 2O...25°C (cu răcire externă), cu 433 ml hidroxid de amoniu (la pH peste 10), pe parcursul a 30 min. La început soluția este 1000 omogenă, la pH=6...7 precipită, iar la valori mai mari se dizolvă. Se separă fazele. Stratul apos se extrage cu 360 ml diclormetan. Fazele organice se reunesc, se usucă, se filtrează și se evaporă (vid, 40°C), rezultând 321,2 g (88,3%) (-)-c/s-4-amino-5-cloro-N[1-((3-(3(3,4-dihidrch4OXo-2-pirimidinil)amino]propil]-3-metoxi-4-piperidinil)-2,3-dihidro-2,2dimetil-7-benzfurancarboxamidă (compusul 1). 1005
C. Exemple farmacologice
Exemplul A. Testul Bezold-Jarish
Se anesteziază, prin inhalare cu eter, șobolani masculi, spontan hipertensivi (±6 luni) și se canulează cu catete de polietilenă în vena și artera femurală. în rana din jurul canulelor, se administrează lidocaină (20%), pentru a induce analgezie locală. Animalele 1010 se țin în cuști Bollman, iar cateterul arterial se conectează la un traductor de presiune a sângelui cu tensometru și se determină presiunea sistolică. Atunci când animalele sunt
RO 115160 Bl complet treze se face o injecție serotonică (0,04 mg/kg) prin cateterul din vena femurală. Răspunsurile presiunii sistolice la injectarea intravenoasă cu serotonină, implică trei faze: 1) o scădere bruscă și scurtă (reflexul Bezold-Jarish), 2) o creștere și 3) o scădere de durată mai mare a presiunii sanguine sistolice. Inhibarea descreșterii bruște inițiale a presiunii sanguine (reflexul Bezold-Jarish) se consideră a fi o măsură a antagonismului 5-HT3. La scurt timp după injecția cu serotonină se injectează intravenos, din nou serotonină, și se determină existența sau inexistența primei scăderi bruște și scurte. Procedura se repetă după 60 min. Compușii se testeză la diferite doze.
în tabelul 4, se prezintă valorile pentru doza activă minimă (LAD), definită ca doza (în mg/kg corp) la care cel puțin jumătate din animalele testate au prezentat o inhibare a reflexului Bezold-Jarish.
Tabelul 4
I\lr. comp. LAD(mg/kg) Nr.comp. LAD(mg/kg) Nr.comp. LAD(mg/kg)
6 0,04 21 0,16 17 0,04
7 0,04 11 0,16 6 0,01
9 0,16 8 0,04 10 0,01
12 0,16 24 0,16 1 0,04
14 0,01 23 0,16 2 0,04
19 0,01 16 0,16
Exemple de compoziții
Compozițiile de mai jos sunt exemple tipice de compoziții sub forma unor doze unitare, destinate administrării sistemice sau locale la animale cu sânge cald.
Termenul de “ingredient activ” folosit în descriere (A.l.) se referă la un compus cu formula I, l-a la o sare de adiție acidă a acestuia acceptabilă farmaceutic sau la o formă stereochimic izomeră a acestuia.
Exemplul B: Soluții orale
Se dizolvă la fierbere în 4 I apă purificată 9 g 4-hidroxi-benzoat de metil și 1 g 4hidroxi-benzoat de propil. în 3 I din această soluție se dizolvă, inițial, 10 g acid 2,3dihidroxibutandioic și apoi 20 g ingredient activ. Soluția rezultată se amestecă cu restul rămas de la soluția inițială după care se adaugă 12 11,2,3-propantriol și 3 I soluție 70% de sorbitol. Se dizolvă 40 g zaharină sodată în 0,5 I apă și 2 ml esență de zmeură și 2 ml esență de agrișe. Se amestecă această soluție din urmă cu cea inițială și se completează cu apă până la 20 I. Se obține o soluție care se administrează oral și care conține 5 mg ingredient activ la o linguriță (5 ml). Soluția astfel preparată se păstrează în containere adecvate.
Exemplul C: Capsule
Se amestecă eficient 20 g ingredient activ, 6 g lauril-sulfat de sodiu, 56 g amidon, 56 g lactoză, 0,8 g bioxid de siliciu coloidal și 1,2 g stearat de magneziu. Amestecul rezultat s-a introdus în 1000 capsule de gelatină tare, fiecare conținând 20 mg ingredient activ.
RO 115160 Bl
Exemplul D: Tablete acoperite 1055
Prepararea miezului tabletei.
Se omogenizează bine un amestec de 1OO g ingredient activ, 570 g lactoză și 200 g amidon după care se umezește cu o soluție compusă din 5 g dodecilsulfat de sodiu și 10 g polivinilpirolidonă în circa 200 ml apă. Amestecul pulverulent umed este sitat, uscat și din nou sitat. Se adaugă apoi 100 g celuloză microcristalină și 15 g ulei 106O vegetal hidrogenat. Totul se amestecă bine și se tabletează în 10000 tablete, fiecare conținând 10 mg ingredient activ.
Acoperirea
La o soluție formată din 10 g metilceluloză în 75 ml etanol denaturat se adaugă o soluție formată din 5 g etilceluloză în 150 ml diclormetan. Se adaugă în continuare 75 1065 ml diclormetan și 2,5 ml 1,2,3-propantriol. Se topesc 10 g polietilenglicol și se dizolvă în 75 ml diclormetan. Soluția astfel obținută se adaugă la prima soluție, după care se adaugă 2,5 g octadecanoat de magneziu, 5 g polivinilpirolidonă și 30 ml suspensie de colorant concentrat și se omogenizează. Miezurile de tabletă se acoperă cu acest amestec într-un aparat pentru realizarea acoperirilor. 107o

Claims (5)

  1. Revendicări
    1. Derivat enantiomer levogir de 7-benzofurancarboxamidă, caracterizat prin 1075
    aceea că prezintă formula generală l-a: R3 CH3 CHj X 0 ,(CH2)„, 1080 Rl .N Γ / R X Y ^-nhhcha-n Y—NH-C- “V/ R-V V OH _/ Rs (l-a) 1085
    sau sărurile de adiție acidă ale acestuia acceptabile farmaceutic, în care
    R1 și R2 reprezintă hidrogen, sau
    R1 și R2 formează împreună un radical bivalent cu formula:1090
    -CH=CH-CH=CH-(a).
    -CH=C(CI)-CH=CH- (b) sau
    -CH=CH-C(CI)=CH-(c);
    1095 n reprezintă 2, 3 sau 4;
    R3 reprezintă metoxi și are configurația-c/s;
    m reprezintă 1 sau 2;
    R4 reprezintă hidrogen, amino sau alchill C^Jcarbonilamino; și
    RO 115160 Bl
    R5 reprezintă hidrogen sau halogen.
  2. 2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat de (-)-c/s4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[1-[3-[(3,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]propil]3-metoxb4-piperidinil]-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxamidă sau (-]-c/&4-amino-5-clor-N-[ 1 [2T(3,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil]amino]etil]-2,3-dihidro-3-rnetoxi-4-piperidinil]-2,2-dimetil7-benzofurancarboxamida sau o sare de adiție acidă a acestora acceptabilă farmaceutic.
  3. 3. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în asociere cu un suport inert uzual, intră într-o compoziție farmaceutică, pentru tratamentul dereglărilor datorate 5-HT3.
  4. 4. Procedeu pentru prepararea derivatului cu formula generală l-a, caracterizat prin aceea că
    a) se obține o c/s-3-metoxi-4-aminopiperidină îmbogățită enantiomeric sau enantiomeric pură cu formula generală XlX-a în care A este hidrogen, -(CH2]n-NH2, -(CH2)n-NH-P, P1 sau L, în care P și P1 reprezintă fiecare independent alchil(ClJt]carbonil; alchiloxitC^carbonil; trihalometilcarbonil; difenilmetil; trifenilmetil sau arilmetil, în care grupa arii este, reprezentată de fenil, eventual substituit cu până la doi substituenți aleși dintre alchiloxi sau halogen; și L reprezintă un radical cu formula în care
    R1 și R2 reprezintă hidrogen, sau
    R1 și R2 formează împreună un radical bivalent cu formula: -CH=CH-CH=CH- (a),
    -CH=C(CI)-CH=CH- (b) sau -CH=CH-C(C1 )=CH- (c);
    n reprezintă 2, 3 sau 4;
    prin reacția unei 3-metoxi-4-oxo-piperidine racemice cu formula XXII-a
    1150
    RO 115160 Bl în care A este definit anterior, cu un enantiomer de amină chirală cu formula XXIII
    R8 i Ar—CH — HH2 (XXIII) în care R8 este alchil C1O sau hidroxialchil C1O și Ar este fenil, eventual substituit cu halogen, alchil C^, alchiloxi C1O , sau naftil, eventual substituit cu halogen, alchil C1O, alchiloxi obținându-se un intermediar cu formula XXI-a
    1155
    1160 care este hidrogenat în prezența unui catalizator, cum ar fi paladiu/mangal, platină/mangal sau rodiu/cărbune; obținându-se un intermediar diastereomeric îmbogățit sau diastereomeric pur cu formula XX-a
    1165
    1170 după care se îndepărtează grupa auxiliară chirilă Ar-CH[R0)-, și dacă se dorește, se transformă intermediarul cu formula XlX-a
    1175 într-o sare de adiție acidă prin tratare cu acid, sau invers, se transformă sarea de adiție acidă într-o bază liberă prin tratare cu o bază alcalină, după care urmează,
    b) reacția intermediarului enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur având formula ΧΙΧ-a în care A este P1 (notat cu (XlV-a)
    1180
    1185 (XIV-a)
    1190
    RO 115160 Bl cu un acid cu formula V
    CH3 (CH2)(n
    R5 (V) sau un derivat funcțional al acestuia, și în continuare se îndepărtează grupa de protecție P1, obținându-se astfel un intermediar enantiomeric pur cu formula ll-a,
    c) apoi are loc N-alchilarea intermediarului enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula ll-a cu un reactiv cu formula XI
    P-l\IH-(CH2)n-W1 (XII și în continuare are loc îndepărtarea grupei de protecție P, obținându-se astfel un intermediar enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula Vll-a (Vll-a)
    d) și în final are loc reacția unui intermediar enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula Vll-a cu un reactiv cu formula VI, w2 (VI) în care R6 este hidrogen sau alchil și W2 este o grupă labilă adecvată și, dacă este necesar, se scindeză grupa de protecție eterică, obținându-se compusul enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur cu formula l-a; și, dacă se dorește, are loc în continuare purificarea compușilor enantiomeric îmbogățiți cu formula l-a până se obțin compușii enantiomeric puri cu formula l-a, și dacă se dorește, are loc apoi transformarea
    RO 115160 Bl compușilor cu formula l-a într-o sare de adiție acidă activă din punct de vedere terapeutic, netoxică, sau invers, transformarea sării de adiție acidă într-o bază liberă prin tratare cu o bază alcalină.
  5. 5. Intermediar c/s-3-metoxi-4-aminopiperidină, caracterizat prin aceea că este enantiomeric îmbogățit sau enantiomeric pur și are formula XlX-a
    1240
    1245 sau o sare de adiție a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care A este hidrogen, -(CH2)n-NH2, -(CH2]n-NH-P, P1 sau L, în care P și P1 reprezintă fiecare independent alchilfC^JcarbonihalchiloxiCC^Jcarbonil; trihalometilcarbonil; difenilmetil; trifenilmetil sau arilmetil, în care grupa arii este reprezentată de fenil, eventual substituit cu până la doi substituenți aleși dintre alchiloxi C14 sau halo; și L reprezintă un radical cu formula
    1250
    1255 în care
    OH
    R1 și R2 reprezintă hidrogen, sau
    R1 și R2 formează împreună un radical bivalent cu formula:
    1260
    -CH=CH-CH=CH-CH=C(CI)-CH=CH-CH=CH-C(CI)=CH- (a) , (b) sau (c) ;
    n reprezintă 2, 3 sau 4.
    B. Intermediar conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că, are formula
    1265 generală XlV-a
    1270 (XlV-a) în care P1 reprezintă alchil(C1^l)carbonil;alchiloxi(C1^l)carbonil; trihalometilcarbonil; difenilmetil; trifenilmetil sau arilmetil, în care grupa arii este reprezentată de fenil, eventual substituit cu până la doi substituenți aleși dintre alchiloxi sau halogen, sau o sare de adiție acidă a acestuia.
RO95-00941A 1992-11-20 1993-11-15 Derivat enantiomer levogir de 7-benzofurancarboxamida, procedeu pentru prepararea acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului RO115160B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97901392A 1992-11-20 1992-11-20
PCT/EP1993/003206 WO1994012494A1 (en) 1992-11-20 1993-11-15 Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115160B1 true RO115160B1 (ro) 1999-11-30

Family

ID=25526607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-00941A RO115160B1 (ro) 1992-11-20 1993-11-15 Derivat enantiomer levogir de 7-benzofurancarboxamida, procedeu pentru prepararea acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5674868A (ro)
EP (1) EP0669919B1 (ro)
JP (1) JP2830952B2 (ro)
KR (1) KR0166661B1 (ro)
AT (1) ATE176232T1 (ro)
AU (1) AU680640B2 (ro)
BG (1) BG62489B1 (ro)
BR (1) BR9307477A (ro)
CA (1) CA2149044C (ro)
CZ (1) CZ287262B6 (ro)
DE (1) DE69323322T2 (ro)
DK (1) DK0669919T3 (ro)
ES (1) ES2129615T3 (ro)
FI (1) FI952458A0 (ro)
GR (1) GR3029831T3 (ro)
HU (2) HUT72740A (ro)
IL (3) IL107654A (ro)
LV (1) LV10956B (ro)
MX (1) MX9307257A (ro)
NO (2) NO307690B1 (ro)
NZ (1) NZ257854A (ro)
OA (1) OA10158A (ro)
PL (1) PL176051B1 (ro)
RO (1) RO115160B1 (ro)
RU (1) RU2116072C1 (ro)
SG (1) SG47488A1 (ro)
SK (1) SK282378B6 (ro)
TW (1) TW294595B (ro)
UA (1) UA49792C2 (ro)
WO (1) WO1994012494A1 (ro)
ZA (1) ZA938676B (ro)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
DK0975327T3 (da) 1997-04-18 2003-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Anvendelse af 5HT3-antagonister til befordring af tarmudskylning
BR9811676A (pt) * 1997-07-11 2000-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv (+) norcisaprida útil para distúrbios mediados por 5-ht3 e 5-ht4
US6239122B1 (en) * 2000-01-05 2001-05-29 Joy Ann Steele Method of treatment of nausea, vomiting, and other disorders using estrogens
ATE440825T1 (de) * 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
EA011211B1 (ru) 2003-11-20 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. 7-фенилалкилзамещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза)полимеразы
AU2004295058B9 (en) 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
SG154432A1 (en) 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
JP4852540B2 (ja) 2004-06-30 2012-01-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのフタラジン誘導体
WO2006003150A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 2-alkyl quinazolinone derivatives as parp inhibitors
HRP20120346T1 (hr) 2007-03-08 2012-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati kinolinona kao parp i tank inhibitori
PL2215075T3 (pl) 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
AU2009228945B2 (en) 2008-03-27 2013-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
JP5492183B2 (ja) 2008-03-27 2014-05-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐおよびチューブリン重合阻害剤としてのテトラヒドロフェナントリジノンおよびテトラヒドロシクロペンタキノリノン

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US4914207A (en) * 1989-05-09 1990-04-03 Pfizer Inc. Arylthiazolylimidazoles
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69323322D1 (de) 1999-03-11
TW294595B (ro) 1997-01-01
US5674868A (en) 1997-10-07
NZ257854A (en) 1997-04-24
NO308530B1 (no) 2000-09-25
NO951980L (no) 1995-05-19
EP0669919A1 (en) 1995-09-06
US5863923A (en) 1999-01-26
HUT72740A (en) 1996-05-28
RU95113434A (ru) 1997-03-10
RU2116072C1 (ru) 1998-07-27
SK67595A3 (en) 1995-11-08
BG99593A (en) 1995-12-29
JP2830952B2 (ja) 1998-12-02
JPH08505840A (ja) 1996-06-25
FI952458A7 (fi) 1995-05-19
NO951980D0 (no) 1995-05-19
SK282378B6 (sk) 2002-01-07
HU9501476D0 (en) 1995-07-28
BR9307477A (pt) 1999-06-29
IL119273A0 (en) 1996-12-05
NO995762D0 (no) 1999-11-24
CZ125895A3 (en) 1995-10-18
IL107654A0 (en) 1994-02-27
WO1994012494A1 (en) 1994-06-09
LV10956B (en) 1996-10-20
EP0669919B1 (en) 1999-01-27
BG62489B1 (bg) 1999-12-30
SG47488A1 (en) 1998-04-17
PL309045A1 (en) 1995-09-18
FI952458L (fi) 1995-05-19
IL107654A (en) 1998-01-04
HU211546A9 (en) 1995-12-28
CA2149044A1 (en) 1994-06-09
LV10956A (lv) 1995-12-20
AU5465994A (en) 1994-06-22
MX9307257A (es) 1994-05-31
GR3029831T3 (en) 1999-06-30
DE69323322T2 (de) 1999-09-09
KR0166661B1 (ko) 1999-01-15
AU680640B2 (en) 1997-08-07
DK0669919T3 (da) 1999-09-13
NO307690B1 (no) 2000-05-15
FI952458A0 (fi) 1995-05-19
PL176051B1 (pl) 1999-03-31
OA10158A (en) 1996-12-18
IL119273A (en) 2000-07-16
UA49792C2 (uk) 2002-10-15
CZ287262B6 (en) 2000-10-11
ES2129615T3 (es) 1999-06-16
NO995762L (no) 1995-05-19
ZA938676B (en) 1995-05-19
ATE176232T1 (de) 1999-02-15
CA2149044C (en) 2007-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2428039C (en) Serotonergic agents
US5200417A (en) Substituted 4-amino-isoquinoline compounds, pharmaceutical composition and method of use
PL168356B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
FR2786185A1 (fr) 3-aminomethylpyrrolidines, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes pour les preparer
PT97993B (pt) Processo para a preparacao de derivados de amidas ciclicas e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU211518A9 (en) Piperazine derivatives
RU2116072C1 (ru) Диметилбензофураны и диметилбензопираны, их применение в качестве 5-нт3-антагонистов, способы их получения и фармацевтическая композиция
HUP9902091A2 (hu) Benzodioxán-metil-amin indol-alkil-származékok és alkalmazásuk 5-HT1A receptor ligandumként
FR2797874A1 (fr) Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6025493A (en) N-piperazinylalkyl-2-anthracenecarboxamides
JPH11507952A (ja) Ｎ―アミノアルキル―２―アントラキノンカルボキサミド；ドーパミンレセプターサブタイプに特異的な新しい配位子
US5703083A (en) N-aminoalkyl-1-biphenylenyl-2-carboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
JP2001512491A (ja) １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−フェニメチル）ピペラジン；ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド
JP2000007671A (ja) ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
FR2754261A1 (fr) Derives de quinuclidine, leur preparation et leur application en therapeutique
HK1057864B (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders
JPH09316081A (ja) 新規な１−アミドオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン化合物を含む薬学的組成物
ZA200208895B (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists.
JPS60252471A (ja) 新規ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および循環系疾患治療剤
JPH11269117A (ja) フェノ―ルエ―テル誘導体
JPH07109265A (ja) ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体