CZ287262B6 - Medicament, levorotatory enantiomer of dimethylbenzofuran or dimethylbenzopyran derivative, process and intermediates for its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents

Medicament, levorotatory enantiomer of dimethylbenzofuran or dimethylbenzopyran derivative, process and intermediates for its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ287262B6
CZ287262B6 CZ19951258A CZ125895A CZ287262B6 CZ 287262 B6 CZ287262 B6 CZ 287262B6 CZ 19951258 A CZ19951258 A CZ 19951258A CZ 125895 A CZ125895 A CZ 125895A CZ 287262 B6 CZ287262 B6 CZ 287262B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methoxy
amino
cis
enantiomerically pure
Prior art date
Application number
CZ19951258A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ125895A3 (en
Inventor
Daele Georges Henri Paul Ven
Jean-Paul Ren Marie An Bosmans
Laerhoven Willy Joannes Ca Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CZ125895A3 publication Critical patent/CZ125895A3/cs
Publication of CZ287262B6 publication Critical patent/CZ287262B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

Léčivo, levotočivý enantiomer derivátu dimethylbenzofuranu nebo dimethylbenzopyranu, způsob a meziprodukty pro jeho výrobu a farmaceutické prostředky
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů dimethylbenzofuranu a dimethylbenzopyranu pro výrobu léčiva pro léčení poruch zprostředkovaných 5-HT3, některých z nich, jakožto nových sloučenin, způsob a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
V přihlášce EP-0 389 037, publikované 26. září 1990, jsou popsány N-(3-hydroxy-4-piperidyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran nebo dihydrobenzodioxin)karboxamidové deriváty a v přihlášce EP-0 445 862, publikované 11. září 1991, jsou popsány N-(4-piperidyl)(dihydrobenzofuran nebo dihydrobenzo-2H-benzopyran)karboxamidové deriváty. V obou těchto přihláškách se uvádí, že popsané sloučeniny vykazují stimulační vlastnosti na gastrointestinální motilitu. Dimethyldihydrobenzofuranové a dimethyldihydro-2H-benzopyranové deriváty podle tohoto vynálezu vykazují 5-HT3-antagonismus.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití derivátů dimethylbenzofuranu nebo dimethylbenzopyranu obecného vzorce I
kde
R1 a R2 představuje vždy atom vodíku nebo oba dohromady představují dvouvaznou skupinu vzorce a, b nebo C
-CH=CH-CH=CH-(a)
-CH=C(C1)-CH=CH-(b)
-CH=CH-C(C1)=CH-(c);
n představuje číslo 2,3 nebo 4;
R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu;
m představuje číslo 1 nebo 2;
R4 představuje atom vodíku, aminoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a
-1 CZ 287262 B6
R5 představuje atom vodíku nebo halogenu, nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami nebo stereochemicky izomemích forem pro výrobu léčiva pro léčení poruch zprostředkovaných 5-HT3.
Předmětem vynálezu je dále také levotočivý enantiomer derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I-a
OH kde
R1 a R2 představuje vždy atom vodíku nebo oba dohromady představují dvouvaznou skupinu vzorce a, b nebo c
-CH=CH-CH=CH-(a)
-CH=C(C1)-CH=CH-(b)
-CH=CH-C(C1)=CH-(c);
n představuje číslo 2, 3 nebo 4;
R3 představuje methoxyskupinu a má cis-konfíguraci;
m představuje číslo 1 nebo 2;
R4 představuje atom vodíku, aminoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a
R5 představuje atom vodíku nebo halogenu, nebo jejich farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutický prostředek pro léčbu poruch zprostředkovaných 5-HT3, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje výše uvedený enantiomer vzorce I-a.
Předmětem vynálezu jsou také deriváty dimethylbenzofuranu a dimethylbenzopyranu obecného vzorce I, kde R3 představuje methoxyskupinu a má cis-konfíguraci a ostatní symboly mají význam uvedený výše, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomemí formy pro použití při léčení poruch zprostředkovaných 5-HT3.
Dále jsou předmětem vynálezu také enantiomericky obohacené nebo enantiomericky čisté cis-3methoxy-4-aminopiperidiny obecného vzorce XlX-a
-2CZ 287262 B6
(XIX-a) kde
A představuje atom vodíku, skupinu vzorce -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-P, P1 nebo L, kde
P a P1 nezávisle představuje vždy alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 10 trihalogenmethylkarbonylskupinu, difenylmethylskupinu, trifenylmethylskupinu nebo arylmethylskupinu, v níž aiyl představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen a
L představuje zbytek obecného vzorce
kde
R1 a R2 představuje vždy atom vodíku nebo oba dohromady představují dvouvaznou skupinu vzorce a, b nebo c
-CH=CH-CH=CH- (a)
25 -CH=C(C1)-CH=CH- (b)
-CH=CH-C(C1)=CH- (c);
n představuje číslo 2, 3 nebo 4;
přívlastkem „enantiomericky obohacené“ jsou označovány sloučeniny vykazující enantiomerický nadbytek v rozmezí od >0 do 94 % a přívlastkem „enantiomericky čisté“ jsou označovány sloučeniny vykazující enantiomerický nadbytek v rozmezí od 94 do 100%, nebo jejich adiční soli s kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu derivátů dimethylbenzofuranu a dimethylbenzopyranu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami 35 a stereochemicky izomemích forem.
Dále jsou předmětem vynálezu také enantiomericky obohacené nebo enantiomericky čisté cis—3— methoxy-4-aminopiperidiny podle nároku 8 obecného vzorce XlV-a
(XIV-a)
-3CZ 287262 B6 kde
P1 představuje alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylové části, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trihalogenmethylkarbonylskupinu, difenylmethylskupinu, trifenylmethylskupinu nebo arylmethylskupinu, v níž aryl představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen a přívlastky „enantiomericky obohacený“ a „enantiomericky čistý“ mají význam uvedený výše, nebo jejich adiční soli s kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu derivátů dimethylbenzofuranu a dimethylbenzopyranu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a stereochemicky izomemích forem.
Konečně je předmětem vynálezu také způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I-a, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) vychází z enantiomericky obohaceného nebo enantiomericky čistého meziproduktu obecného vzorce XlX-a
(XlX-a) kde A představuje P1, kterýžto meziprodukt má strukturu odpovídající obecného vzorce XlV-a
OCH3
(XlV-a) kde P1 má význam uvedený výše; tento enantiomericky obohacený nebo enantiomericky čistý meziprodukt obecného vzorce XTV—a se nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce V
CHj CH3
O X(CHn)m
(V) kde R4, R5 a m mají význam uvedený výše, nebo jejím funkčním derivátem a potom se odstraní chránící skupina P1, za vzniku enantiomericky čistého meziproduktu obecného vzorce Il-a
-4CZ 287262 B6
(II-a) kde R4, R5 a m mají význam uvedený výše; potom se
b) vzniklý enantiomericky obohacený nebo enantiomericky čistý meziprodukt obecného vzorce II-a N-alkyluje reakčním činidlem obecného vzorce XI
P-NH-ICHJn-W1 (XI) kde n má význam uvedený výše, P představuje chránící skupinu definovanou výše a W1 představuje odstupující skupinu, a potom se odstraní chránící skupina P, za vzniku enantiomericky obohaceného nebo enantiomericky čistého meziproduktu obecného vzorce VH-a
(VIT-a) kde R4, R5, m a n mají význam uvedený výše; potom se
c) vzniklý enantiomericky obohacený nebo enantiomericky čistý meziprodukt obecného vzorce VlI-a nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce VI
OR6 (VI) kde R1 a R2 mají význam uvedený výše, R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a W2 představuje vhodnou odstupující skupinu, a pokud je to zapotřebí, odštěpí se chránící etherová funkční skupina, za vzniku požadované enantiomericky obohacené nebo enantiomericky čisté sloučeniny obecného vzorce I-a; a popřípadě se takto vzniklá enantiomericky obohacená sloučenina obecného vzorce I-a dále přečistí pro získání enantiomericky čisté sloučeniny obecného vzorce I-a a popřípadě se dále vzniklá sloučenina obecného vzorce I-a převede na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou působením kyseliny nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi působením alkálie, přičemž přívlastky „enantiomericky obohacený“ a „enantiomericky čistý“ mají význam uvedený výše.
-5CZ 287262 B6
Mezi poruchy zprostředkované 5-HT3 spadají například úzkost, psychóza, deprese, schizofrenie, kognitivní poruchy, narkomanie, migréna, emise, syndrom podráždění střev a podobné poruchy. Při léčení se teplokrevným živočichům systemicky podává 5-HT3-antagonisticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Ve výše uvedených definicích a v následujícím textu se pod pojmem „halogen“ rozumí fluor, chlor, brom a jod, přednostně chlor. Pod pojmem „alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se rozumí nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylskupina, ethylskupina, propylskupina, 1-methylethylskupina, butylskupina, 1-methylpropylskupina, 2-methylpropylskupina a 1,1-dimethylethylskupina, přednostně methylskupina. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ se rozumí výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a její vyšší homology obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentylskupina nebo hexylskupina. Pod označením „alkylkarbonylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části“ se rozumí acylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methylkarbonylskupina, ethylkarbonylskupina nebo propylkarbonylskupina, přednostně methylkarbonylskupina.
Pod označením „farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou“ se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou, kterou může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazické vlastnosti, je možno převádět na odpovídající terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami tak, že se na sloučeninu ve formě volné báze obvyklým způsobem působí vhodným množstvím příslušné kyseliny. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést anorganické kyseliny, jako je například halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyseliny dusičná, kyselina fosforečná apod. nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová kyselina, 2-oxopropanová kyselina, propandiová kyselina, butandiová kyselina, (Z)-2-butendiová kyselina, (E)-2butendiová kyselina, 2-hydroxybutandiová kyselina, 2,3-dihydroxybutandiová kyselina, 2hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová kyselina, cyklohexanamidosírová kyselina, 2-hydroxybenzoová kyselina, 4-amino-2-hydroxybenzoová kyselina a podobné kyseliny. Do rozsahu pojmu „farmaceuticky vhodné adiční soli“ spadají také solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit, jako jsou například alkoholáty a zejména hydráty.
Pod označením „stereochemicky izomerické formy“ se v tomto popisu rozumějí různé izomerické formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi všech možných stereochemicky izomerických forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulární struktury. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky izomerické formy sloučenin obecného vzorce I, ať již se vyskytují v čisté formě nebo ve formě vzájemných směsí.
Ve výše a dále uvedených definicích se přívlastkem „enantiomericky čistý“ označují sloučeniny vykazující enantiomerický nadbytek v rozmezí od přinejmenším 94 % (tj. od sloučenin obsahujících nejméně 97 % jednoho enantiomeru a nejvýše 3 % druhého enantiomeru) do enantiomerického nadbytku 100% (tj. do sloučenin obsahujících 100 % jednoho enantiomeru a žádný druhý enantiomer). Zejména se tímto přívlastkem označují sloučeniny vykazující enantiomerický nadbytek v rozmezí od 96 do 100%, zvláště pak od 98 do 100 %. Přívlastkem „enantiomericky obohacený“ se označují sloučeniny, vykazující enantiomerický nadbytek v rozmezí od 0 do asi 94 %. Přívlastků „diastereomericky čistý“ a „diastereomericky obohacený“ se v tomto textu používá v podobném smyslu a volí se v závislosti na hodnotě diastereomerického nadbytku příslušné směsi.
Zajímavými sloučeninami z hlediska použití jako antagonistů 5-HT3 jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje halogen, přednostně chlor.
-6CZ 287262 B6
Dalšími zajímavými sloučeninami z hlediska použití jako antagonistů 5-HT3 jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje atom vodíku nebo aminoskupinu.
Ještě zajímavějšími sloučeninami z hlediska použití jako antagonistů 5-HT3 jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 představuje vždy atom vodíku, n představuje číslo 2 nebo 3, R3 představuje methoxyskupinu a vykazuje konfiguraci cis, m představuje číslo 1, R4 představuje aminoskupinu a R5 představuje halogen.
Obzvláště zajímavými sloučeninami z hlediska použití jako antagonistů 5-HT3 jsou ty ze zajímavých sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje methoxyskupinu a vykazuje konfiguraci cis a které jsou levotočivé.
Přednostními sloučeninami jsou (-)-cis-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-[3-[(3,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]propyl]-3-methoxy-4-piperidyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamida (-)-cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[2-[(3,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]ethyl]-2,3dihydro-3-methoxy-4-piperidyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarbosamid a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje methoxyskupinu a vykazuje cis-konfiguraci, je možno charakterizovat obecným vzorcem I-a. V dalším textu jsou meziprodukty, v nichž R3 představuje methoxyskupinu, přičemž, pokud je to možné, vykazuje cis-konfiguraci, označovány příponou -a za číselným označením.
Levotočivé enantiomery sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje methoxyskupinu a má cis konfiguraci, tj. levotočivé enantiomery sloučenin obecného vzorce I-a, jsou považovány za nové látky, které rovněž tvoří součást tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno obecně vyrábět o sobě známými postupy, jako jsou postupy popsané vEP-0 389 037, a alternativními postupy známými v tomto oboru. Některé meziprodukty obecného vzorce Π, ΠΙ, IV, V, VI, VII, IX, X a ΧΙΠ jsou popsány v přihláškách EP-0 389 037, EP-0 445 862 a EP-0 076 35. Některé způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I, zejména sloučenin obecného vzorce I-a a nových meziproduktů jsou popsány dále.
Při dále uvedených preparativních postupech se reakční produkty mohou izolovat z reakční směsi a popřípadě dále čistit o sobě známými postupy, jako je například krystalizace, destilace, extrakce, triturace a chromatografie.
Pro zjednodušení strukturních vzorců sloučenin obecného vzorce I a některých výchozích látek a meziproduktů pro jejich výroby je zbytek vzorce
dále označován symbolem D a zbytek vzorce
symbolem L.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět N-alkylací piperidinu obecného vzorce II meziproduktem obecného vzorce ΠΙ podle rovnice
N-alkylace
L-W1 + H-D-----------> (I) (ΠΙ) ÚD
Symbolem W1, který je obsažen ve sloučenině obecného vzorce ΠΙ použité na reakci se sloučeninou obecného vzorce Π, je označena vhodná odstupující skupina, jako je například halogen, například chlor, brom nebo jod, nebo sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina, 4-methylbenzensulfonyloxyskupina a podobné odstupující skupiny. Stejný význam má tento symbol i v dále uvedených schématech. N-alkylační reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ se účelně provádí o sobě známými alkylačními postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vyrábět N-acylací aminu obecného vzorce IV karboxylovou kyselinou obecného vzorce V nebo jejím funkčním derivátem, jako je acylhalogenid, symetrický nebo směsný anhydrid nebo ester, přednostně aktivovaný ester. I tato reakce se provádí způsoby známými v tomto oboru.
V průběhu reakce může být žádoucí chránit aminoskupinu a hydroxyskupinu, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím. Jako vhodné chránící skupiny je možno uvést snadno odstranitelné skupiny, jako je alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylmethylskupina, terc.butylskupina a podobné chránící skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vyrábět N-alkylací meziproduktu obecného vzorce VII alkylačním činidlem obecného vzorce VI, kde R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a W2 představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor, brom nebo jod; sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina, 4methylbenzensulfonyloxyskupina; alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina; alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylthioskupina nebo ethylthioskupina. Pokud R6 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vznikne meziprodukt obecného vzorce VIII, který je možno následně převést na výslednou sloučeninu odštěpením chránící etherové funkční skupiny. Toto štěpení se může provádět tak, že
-8CZ 287262 B6 se na meziprodukt obecného vzorce VIII působí kyselinou, například halogenovodíkovou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny obecného vzorce I je alternativně možno vyrobit také N-alkylací 2-aminopyridinu obecného vzorce IX meziproduktem obecného vzorce X.
w^ch^-d (X) (I)
Alkylace sloučeniny obecného vzorce VI sloučeninou obecného vzorce VII a sloučeniny obecného vzorce IX sloučeninou obecného vzorce X je možno provádět způsoby známými v tomto oboru, například tak, že se reakční složky spolu míchají a popřípadě zahřívají bez rozpouštědla nebo ve směsi s inertním organickým rozpouštědlem, jako je například alkohol, například 2-propanol nebo butanol, bipolámí aprotické rozpouštědlo, například acetonitril a popřípadě za přítomnosti vhodné báze, například uhličitanu draselného.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno mezi sebou vzájemně převádět o sobě známými reakcemi zahrnujícími transformace funkčních skupin.
Aminoskupiny je možno provádět na alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části o sobě známými N-acylačními reakcemi a naopak alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části je možno převádět na aminoskupiny o sobě známými hydrolytickými reakcemi.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje atom vodíku je možno převádět na odpovídající sloučeniny, kde R5 představuje halogen, o sobě známými halogenačními postupy.
Meziprodukty obecného vzorce VII je možno vyrábět N-alkylací meziproduktu obecného vzorce Π reakčním činidlem obecného vzorce XI, po které se v takto získaném meziproduktu obecného vzorce ΧΙΠ odštěpí chránící skupina P o sobě známým reakčním postupem.
-9CZ 287262 B6
P-NH-ÍCHOn-W1 (XI) odstranění P
H-D-----------------> P-NH-(CH2)n-D-------------> (VII)
Ve sloučeninách obecného vzorce XI a ΧΙΠ a v jiných meziproduktech obsahujících skupinu P, které se vyskytují v následujících schématech, představuje P vhodnou chránící skupinu, kterou lze snadno odstranit například hydrogenolýzou nebo hydrolýzou. Jako přednostní chránící skupiny je například možno uvést alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je například methylkarbonylskupina nebo ethylkarbonylskupina; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je například ethoxykarbonylskupina nebo 1,1'dimethylethyloxykarbonylskupina; trihalogenmethylkarbonylskupinu, jako je například trifluormethylkarbonylskupina; difenylmethylskupinu; trifenylmethylskupinu; nebo arylmethylskupinu, kde arylovým zbytkem je fenylskupina, která je popřípadě substituována až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno získat z vhodně substituovaného piperidinu obecného vzorce XTV reakcí s intermediámí kyselinou obecného vzorce V nebo jejím funkčním derivátem o sobě známým imidotvomým postupem, po němž se o sobě známým způsobem odštěpí chránící skupina P1. P1 představuje snadno odstranitelnou chránící skupinu, která má stejný význam jako skupina P definovaná výše.
(XIV) (γ)
1. N-acylace -----------------------(Π)
2. odštěpení P^
Meziprodukty obecného vzorce XTV, kde R3 představuje methoxyskupinu a má konfiguraci cis, tj. 3-methoxy-4-aminopiperidiny obecného vzorce XlV-a je možno získat například katalytickou hydrogenaci aminu obecného vzorce XVI-a, po které se sekundární amin obecného vzorce XV-a převede hydrogenolýzou na 3-methoxy-4-aminopiperidin obecného vzorce XTV-a. Iminy obecného vzorce XVI-a je možno vyrobit o sobě známými iminotvomými postupy z výchozího 3-methoxy-4-oxo-piperidinu obecného vzorce XVII-a a aminu obecného vzorce XVIII.
R7
I + Ar-CH-NH2 (XVIII)
-10CZ 287262 B6
V meziproduktech obecného vzorce XVIII, XVI-a a XV-a představuje R7 atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atom uhlíku a Ar představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo naftylskupinu, která je popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Reakční sekvenci začínající meziproduktem obecného vzorce XVII-a a končící meziproduktem obecného vzorce XTV-a je možno provádět bez izolace v jedné reakční nádobě.
Enantiomericky obohacené nebo enantiomericky čisté meziprodukty obecného vzorce XV-a a XIV-a je možno vyrábět o sobě známými postupy.
Výchozí racemické 3-methoxy-^4-oxopiperidiny obecného vzorce XVII-a nebo odpovídající ketaly, jako je například dialkylketal s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, například 4,4-diethoxy-3-methoxypiperidin, je možno dělit na enantiomery a dále převádět na enantiomericky čisté cis-3-methoxy-4-aminopiperidiny obecného vzorce XTV-a způsobem popsaným výše. Oddělování enantiomerů je možno provádět například sloupcovou chromatografií na chirální stacionární fázi, jako je například Chiracell OD.
Intermediální iminy obecného vzorce XVI-a je alternativně možno připravovat za použití jednoho z enantiomerů chirálního aminu obecného vzorce XVIII, kde R7 má význam uvedený výše, ale nepředstavuje vodík. Posledně uvedené aminy je možno charakterizovat obecným vzorcem XVIII-b a jedná se například o (-)-(R)-a-aminobenzenethanol nebo (+)—<S)—ct— aminobenzenethanol. Tyto sloučeniny je možno hydrogenovat na diastereomerické aminy obecného vzorce XV-a, které se účelně rozdělují fyzikálními separačními metodami, jako je selektivní krystalizace nebo chromatografie. Hydrogenolytickým odštěpením arylmethylové skupiny (Ar-CH(R7)-) z odpovídajících diastereomerických aminů obecného vzorce XV-a se získají odpovídající enantiomerické 3-methoxy-4-aminopiperidiny obecného vzorce XTV-a.
Při optimalizaci výše uvedeného sledu reakcí byl zjištěn ještě další způsobem umožňující získat enantiomericky čisté 3-methoxy-4-aminopiperidiny obecného vzorce XIV-a. Pokud se nechá reagovat racemický keton, jako například 3-methoxy-4-oxopiperidin obecného vzorce XVII-a, s enantiomericky čistým chirálním aminem obecného vzorce XVIH-b, například (-)-(S)-amethylbenzylaminem a takto vzniklý imin obecného vzorce XVI-a se posléze hydrogenuje, dalo by se očekávat, že diastereomerické aminy obecného vzorce XV-a vzniknou přibližně v poměru 1:1. S překvapením se však zjistilo, že po provedení tohoto reakčního sledu se diastereomerický poměr podstatně odlišuje od poměru 1:1. Jinými slovy, dojde k diastereomerickému obohacení aminů obecného vzorce XV-a nebo dokonce vzniknou čisté diastereomery. V průběhu této reakční sekvence dochází tedy ke konverzi jednoho diastereomeru na druhý konfigurační inverzí stereocentra nesoucího methoxyskupinu.
O toto zjištění se opírá nový způsob získání nových enantiomericky obohacených nebo enantiomericky čistých 3-methoxy—4-aminopiperidinů obecného vzorce XTV-a a obecněji meziproduktů obecného vzorce ΧΙΧ-a, který je rovněž předmětem vynálezu. Tento způsob je podrobněji popsán dále.
-11CZ 287262 B6
R* i
+ Ar—CH-NH2 (XXH!)
(XX-a)
Ve sloučeninách obecného vzorce ΧΙΧ-a, XX-a, XXI-a a ΧΧΠ-a představuje symbol A atom vodíku, skupinu vzorce -(CH2)„-NH2-, -(CH2)n-NH-P, P1 nebo L, kde η, P, P1 a L mají výše uvedený význam. Racemická směs 3-methoxy-^l-oxopiperidinu obecného vzorce ΧΧΠ-a se může nechat reagovat s jedním enantiomerem chirálního aminu obecného vzorce ΧΧΠΙ, kde R8 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo naftylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž se získá diastereomerická směs intermediámího iminu obecného vzorce XXI-a. Tuto reakci je možno provádět za použití o sobě známých iminotvomých postupů, například tak, že se reakční složky míchají při teplotě zpětného toku v rozpouštědle, které je inertním vůči této reakci, jako je například aromatický uhlovodík, například methylbenzen, za použití Dean-Starkova odlučovače vody.
Imin obecného vzorce XXI-a je možno izolovat, a pokud je to zapotřebí, čistit, například sloupcovou chromatografií, destilací nebo krystalizaci. Potom se může imin hydrogenovat za míchání pod atmosférou vodíku ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol nebo ethanol; ether, například tetrahydrofuran nebo 2,2'-oxybispropan; ester, například ethylacetát; nebo aromatický uhlovodík, například methylbenzen, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlíku, rhodium na uhlíku apod., přičemž se získá diastereomericky obohacený nebo diastereomericky čistý amin obecného vzorce XX-a.
Alternativně se intermediámí imin obecného vzorce XXI-a neizoluje. V tomto případě se nechá racemická směs 3-methoxy-4-oxopiperidinu obecného vzorce XXII-a reagovat s jedním s enantiomerů chirálního aminu obecného vzorce ΧΧΠΙ za hydrogenačních podmínek, přičemž se získá diastereomericky obohacený nebo diastereomericky čistý intermediámí amin obecného vzorce XX-a. Tato reakce se provádí za podobných reakčních podmínek, jako jsou podmínky uvedené výše. V tomto případě se však reakce přednostně provádí za přidání kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina chloroctová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová a zejména kyselina (-)-[S-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandiová, zvláště pokud je rozpouštědlem alkohol.
V aminech obecného vzorce ΧΧΙΠ představuje R8 účelně hydroxymethylskupinu, methylskupinu nebo ethylskupinu, zvláště pak methylskupinu a Ar přednostně představuje nesubstituovanou fenylskupinu nebo naftylskupinu, zejména fenylskupinu. Přednostními aminy obecného vzorce XXHI jsou enantiomery α-methylbenzylaminu, tj. (-)-(S)-a-methylbenzylamin a (+)-(R)-<xmethy lbenzy lamin.
-12CZ 287262 B6
V průběhu hydrogenační reakce může někdy vzniknout malé množství trans-3-methoxy-4aminoderivátu, které lze odstranit krystalizaci nebo chromatografíí.
Při přednostním způsobu výroby diastereomericky obohaceného nebo čistého aminu obecného vzorce XX-a se nejprve vyrobí imin obecného vzorce XXI-a s jedním enantiomerem a-methylbenzylaminu a potom se imin obecného vzorce XXI-a hydrogenuje mícháním v methylbenzenu pod atmosférou vodíku za použití rhodiového katalyzátoru.
Aby se zabránilo nežádoucímu přehydrogenování některých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktech, může být výhodné přidávat k reakční směsi katalytický jed, například thiofen, směsi chinolinu a síry apod. Reakční rychlost je možno povzbuzovat zvýšením tlaku a/nebo teploty.
Výsledný meziprodukt obecného vzorce XX-a vykazuje diastereomerický poměr, který se podstatně odlišuje od poměru 1:1. Jinými slovy, meziprodukt obecného vzorce XX-a je diastereomericky obohacený nebo diastereomericky čistý. Příslušné diastereomerické formy je popřípadě možno dále oddělovat za použití běžných fyzikálních metod, jako je chromatografie nebo frakční krystalizaci, popřípadě po předběžném vytvoření soli. Takto získané diastereomericky čisté aminy obecného vzorce XX-a je možno dále hydrogenolyzovat za účelem odstranění chirální pomocné skupiny Ar-CH(R8)-, a tak se získají enantiomericky čisté 3methoxy-4-aminopiperidiny obecného vzorce XlX-a.
Je pozoruhodné, že konfigurace stereocentra nesoucího methoxyskupinu, je určována konfigurací použitého enantiomericky čistého aminu obecného vzorce XVIII. Vhodnou volbou jednoho nebo druhého enantiomeru aminu obecného vzorce ΧΧΙΠ je tedy možno získat sloučeniny s oběma konfiguracemi tohoto stereocentra. Také je třeba uvést, že volby kyseliny používané v průběhu hydrogenace iminu může rovněž ovlivňovat do určité míry diastereomerický poměr aminů XIXa. Také volba katalyzátoru může v jistém rozsahu ovlivnit množství vzniklého trans-4-amino-3methoxyderivátu.
Diastereomericky obohacené a diastereomericky čisté meziprodukty obecného vzorce XX-a a enantiomericky obohacené nebo enantiomericky čisté meziprodukty obecného vzorce XTX-a a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami jsou považovány za nové. Za nové jsou také považovány enantiomericky obohacené nebo enantiomericky čisté meziprodukty obecného vzorce Π-a, IV-a, νΠ-a, X-a, ΧΙΠ-a a XlV-a a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Tyto meziprodukty je možno vyrobit výše popsaným způsobem z výchozích enantiomericky obohacených nebo enantiomericky čistých meziproduktů obecného vzorce XIVa.
Tak je možno z výchozích enantiomericky obohacených nebo enantiomericky čistých meziproduktů popsaných výše, získat novým způsobem podle vynálezu enantiomericky obohacené nebo enantiomericky čisté sloučeniny obecného vzorce I-a, zejména levotočivé enantiomery sloučenin obecného vzorce I-a.
Je samozřejmé, že cis- a trans-diastereomerické racemáty sloučeniny obecného vzorce I, I-a nebo kteréhokoliv z ostatních meziproduktů je také možno štěpit na optické izomery cis-(+), cis(-), trans-(+) a trans-(-) aplikací o sobě známých postupů. Diastereoizomery je možno separovat fyzikálními dělicími postupy, jako je selektivní krystalizace a chromatografie, například protiproudová distribuce a enantiomery je možno od sebe vzájemně oddělovat selektivní krystalizaci odpovídajících diastereomerických solí s enantiomericky čistými kyselinami nebo jejich enantiomericky čistými deriváty.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli a stereoizomerické formy jsou antagonisty receptoru 5-HT3, což lze demonstrovat faktem, že jsou účinné například při
-13CZ 287262 B6 antagonizaci von Bezold-Jarishova chemoreflexu vyvolaného serotoninem u krys (Pharmacology and Toxicology, 70, Supp. II, 17 až 22 (1992)). Tato zkouška je popsána v příkladu 10.
Sloučeniny obecného vzorce I, zejména sloučeniny obecného vzorce I-a jsou účinné dlouhodobě. Kromě toho vykazují sloučeniny obecného vzorce I, zvláště pak sloučeniny obecného vzorce I-a vyšší stupeň kardiovaskulární bezpečnosti.
Díky své užitečné 5-HT3-antagonistické účinnosti se výše popsané sloučeniny mohou zpracovávat na různé farmaceutické formy vhodné pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků se účinné množství konkrétně zvolené sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné složky, dokonale smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem, který může nabývat nejrůznějších forem, v závislosti na druhu prostředku požadovaného pro podávání.
Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální podávání, rektální podávání nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě prostředků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glyceroly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních prostředků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V prostředcích, které se hodí pro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, přičemž taková látka je popřípadě zkombinována s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, které nemají významný škodlivý účinek na kůži. Takové přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou zjednodušovat výrobu požadovaných prostředků. Takové prostředky je možno podávat různými způsoby, například ve formě transdermálních náplastí, spot-on nebo mastí. Adičním solím s kyselinami sloučenin obecného vzorce I se dává ve vodných prostředcích přednost, poněvadž mají vyšší rozpustnost ve vodě, než odpovídající volné báze.
Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní podávání a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem Jednotková dávkovači forma“, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky, suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Díky 5-HT3-antagonistické účinnosti sloučenin obecného vzorce I a zejména nových sloučenin obecného vzorce I-a se těchto látek může používat při léčbě poruch zprostředkovaných 5-HT3, jako je úzkost, psychóza, deprese, (Arzneim. Forsch., 42 (1), 239 až 246 (1992)), schizofrenie, kognitivní poruchy, například zhoršení paměti (Arzneim. Forsch., 42 (1), 246 až 249 (1992)), narkomanie, migréna, emese, například emese vyvolané cytoxickými léčivy nebo ozářením (Drugs 42(4), 551 až 568 (1991)), syndrom podráždění střev, zejména syndrom diarrheapredominantního podráždění střev a podobné poruchy. V důsledku toho je předmětem vynálezu také způsob léčby teplokrevných živočichů trpících chorobami zprostředkovanými 5-HT3, jako je
-14CZ 287262 B6 úzkost, psychóza, deprese, schizofrenie, kognitivní poruchy, například zhoršení paměti, narkomanie, migréna, emese, například emese vyvolané cytoxickými léčivy nebo ozářením, syndrom podráždění střev, zejména syndrom diarrheapredominantního podráždění střev a podobné poruchy. Při tomto způsobu se teplokrevným živočichům systemicky podává 5-HT3antagonisticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo stereoizomerické formy.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné pro výrobu léčiv určených pro léčbu chorob zprostředkovaných 5-HT3. Nové sloučeniny obecného vzorce I-a jsou užitečné jako léčiva.
Obecně se předpokládá, že účinná denní dávka účinné látky bude ležet přibližně v rozmezí od 0,001 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně přibližně od 0,02 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Při léčení je možno účinnou přísadu podávat dva až čtyřikrát denně.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
A. Výroba meziproduktů
Příklad 1
a) 3,4,4-trimethoxy-l-(fenylmethyl)piperidin (0,676 mol) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek (směs enantiomerů) se rozdělí na enantiomery sloupcovou chromatografií na sloupci Chiracell OD za použití směsi hexanů a 2-propanolu v poměru 98,5 : 1,5, jako elučního činidla. Shromáždí se frakce odpovídající prvnímu píku v chromatogramu a rozpouštědlo z ní s odpaří. Vzorek se přečistí destilací (teplota varu za tlaku 67 Pa je 120 °C). Získá se 56 g (-)-3,4,4-trimethoxy-l(fenylmethyl)piperidinu [a]D 20 - -54,00° (c = 0,5% v methanolu) (meziprodukt 1).
Frakce odpovídající druhému píku v chromatogramu se také shromáždí a zbaví rozpouštědla odpařením. Vzorek se přečistí destilací (tepla varu za tlaku 67 Pa je 120 °C). Získá se 64 g (+)-
3,4,4-trimethoxy-l-(fenylmethyl)piperidinu [a]D 20 = 49,60° (c = 0,5% v methanolu) (meziprodukt 2).
b) Směs meziproduktu 1 (0,21 mol) v methanolu (600 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C za použití 3 g 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru. Po absorpci jednoho ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a k filtrátu se přidá oxid vápenatý (0,63 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a přikape se k ní ethylchlorformiát (0,63 mol). Potom se reakční směs dále 2 hodiny míchá při 50 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá benzylbenzen. Suspenze se přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí destilací. Získá se 32,6 g (63 %) (-)-ethyl-3,4,4-trimethoxy-l-piperidinkarboxylátu, [a]D 2o = -39,40° (c - 0,5% v methanolu) (meziprodukt 3).
c) Směs meziproduktu 3 (0,132 mol), 4-methylbenzensulfonové kyseliny (0,6 g) ve 2-propanonu (180 ml) a vodě (30 ml) se za míchání 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní N,N-diethylethanamin (0,6 ml). Rozpouštědlo se odpaří, přičemž teplota se udržuje pod 40 °C. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se 2x promyje nasyceným roztokem chlorid sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se přečistí destilací. Získá se
-15CZ 287262 B6
19,2 g (72,3 %) (~)-ethyl-3-methoxy-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu, [a]D 20 = -44,40 °C (c = 0,5% v methanolu) (meziprodukt 4).
d) Směs meziproduktu 4 (0,095 mol) a benzenmethanaminu (0,11 mol) v methanolu (200 ml) se hydrogenuje za atmosférických podmínek za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (2 g), jako katalyzátoru, za přítomnosti 4% roztoku thiofenu v 2,2'-oxybispropanu (2 ml). Po spotřebování vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu (250 ml) a vzniklý roztok se hydrogenuje při 50 °C za použití 10% palladia na aktivním uhlí (2 g), jako katalyzátoru. Po spotřebování jednoho ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí destilací (teplota varu za tlaku 13,3 Pa je 85 °C). Získá se 13,4 g (70%) ethyl-(-)-cis-4-amino-3-methoxy-l-piperidinkarboxylátu, [a]D 20 = -78,9° (c = 1% v methanolu) (meziprodukt 5).
Podobným způsobem, ale za použití meziproduktu 2 jako výchozí látky se také připraví (+)ethyl-cis-4-amino-3-methoxy-l-piperidinkarboxylátu, [a]D 2o = -80,64° (c = 0,6% v methanolu) (meziprodukt 6).
Příklad 2
a) Směs ethyl-3-methyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu (0,5 mol), (-)-(S)-a-methylbenzenmethanaminu (0,53 mol), monohydrátu 4-methylbenzensulfonové kyseliny (1,25 g) amethylbenzenu (625 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkova odlučovače vody po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpaří a předestiluje. Získá se 121 g (79,5 %) (-)-ethyl[cis(S)]-3-methoxy-4-[(l-fenylethyl)imino]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 7).
b) Směs meziproduktu 7 (0,4 mol) v methylbenzenu (750 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku za přítomnosti rhodia na uhlíku (5 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 1 ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v 4methyl-2-pentanonu a působením jednoho ekvivalentu monohydrátu 4-methylbenzensulfonové kyseliny převede na sůl 4-methylbenzensulfonové kyseliny (1:1). Tato sůl se odfiltruje a vysuší. Získaná frakce se dvakrát překrystaluje ze směsi 2,2'-oxybispropanu a methanolu (250 ml/180 ml). Vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 61,7 g (32,5 %), 4-methylbenzensulfonátu (1:1) (-)-ethyl[cis(S)]-3-methoxy-4-[( l-fenylethyl)amino]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 8), [a]D 20 = -62,16° (c = 1% v methanolu).
Podobným způsobem, ale za použití (+)-(R)-a-methylbenzenmethanaminu, jako výchozí látky, se vyrobí 4-methylbenzensulfonátu (1:1) (+)-ethyl-[cis(R)]-3-methoxy-4-[(l-fenylethyl)amino]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 9); [a]D 20 = 62,79° (c = 1 v methanolu).
Příklad 3
Směs 3-methoxy-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu (0,2 mol), (-)-(S)-a-methylbenzenmethanaminu (0,4 mol) a (-)-[S-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandiové kyseliny (0,2 mol) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (2 g), jako katalyzátoru, za přítomnosti 4% roztoku thiofenu v 2,2'oxybispropanu (2 ml). Po absorpci jednoho ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylbenzen a směs vody a hydroxidu amonného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se rozpustí ve 4-methyl-2-pentanu a pomocí jednoho ekvivalentu monohydrátu 4methylbenzensulfonové kyseliny převede na sůl 4-methylbenzensulfonové kyseliny (1:1). Tato sůl se odfiltruje a vysuší. Získaná frakce se překrystaluje ze směsi 2,2'-oxybispropanu a methanolu (500 ml/100 ml). Směs se 24 hodin míchá a sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua
-16CZ 287262 B6 při 50 °C. Získá se 32 g 4-methylbenzensulfonátu (1:1) (-)-ethyl-[cis,(S)]-3-methoxy-4-[(lfenylethyl)amino]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 8), [a]D 2o = -61,6° (c = 0,5% v methanolu).
Podobným způsobem, ale za použití (+)-(R)-a-methylbenzenmethanaminu, jako výchozí látky, se vyrobí 4-methylbenzensulfonát (1:1) (+)-ethyl-[cis,(R)]-3-methoxy-4-[(l-fenylethyl)amino]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 9).
b) Meziprodukt 8 (0,067 mol) se převede na volnou bázi vodným amoniakem. Směs se extrahuje methylbenzenem a organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Vodná báze získaná jako zbytek se rozpustí v methanolu (250 ml) ahydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (2 g), jako katalyzátoru. Po absorpci jednoho ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí destilací (teplota varu za tlaku 13,3 Pa je 85 °C). Získá se 9,9 g (79,2 %) ethyl-(-)-cis-4-amino-3-methoxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 5).
Podobným způsobem, ale za použití meziproduktu 9, jako výchozí látky, se také připraví (+)ethyl-cis^4-amino-3-methoxy-l-piperidinkarboxylát (meziprodukt 6).
Příklad 4
a) Směs 53,3 g ethyl-3-methoxy-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu (popsaného vEP patentu č. 76 350), 33 g (-)-(R)-a-aminobenzenethanolu a 700 ml ethanolu se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se předestiluje, a tak se získá 59,1 g (92%) ethyl-(R)-4-[2-hydroxy-l-fenylethyl)imino]-3methoxy-l-piperidinkarboxylátu o teplotě varu 180 °C za tlaku 3,75 . 10-4 Pa (meziprodukt 10).
b) Roztok 59,1 g meziproduktu 10 v 500 ml ethanolu se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti za přítomnosti 2 g platiny na aktivním uhlí, jako katalyzátoru. Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu se zakotvenými amimoskupinami (NH2-silikagel) za použití směsi dichlormethanu, cyklohexanu a methanolu v poměru 60 : 40 : 0,5, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zbývá elučního činidla odpařením. Získá se 18 g (30 %) ethyl-(-)-[4(R),cis]—4-[(2-hydroxyl-fenylethyl)amino]-3-methoxy-l-piperidinkarboxylátu, jako zbytek; [a]D 20 = -96,70° (c = 0,5% v methanolu) (meziprodukt 11).
c) Roztok 18 g meziproduktu 11 ve 250 ml methanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (2 g), jako katalyzátoru. Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí destilací. Získá se 6,2 g (55 %) ethyl-(-)-cis-4-amino-3-methoxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 5).
Příklad 5
a) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxylová kyselina (popsaná vEP-0 389 037) (0,05 mol) se rozpustí ve směsi N,N-diethylethanaminu (7 ml) a trichlormethanu (250 ml). K roztoku se přidá ethylkarbonochloridát (0,05 mol) po kapkách při teplotě nižší než 10 °C. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě nižší než 10 °C a potom se vzniklá směs přidá k roztoku meziproduktu 5 (0,047 mol) v trichlormethanu (250 ml) za míchání při 10 °C. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se promyje vodou, 5% roztokem hydroxidu sodného a znovu vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem
-17CZ 287262 B6 hořečnatý, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 19 g (94 %) (+)-ethylcis-4-[(4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuryl)karbonylamino]-3methoxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 12).
b) Směs meziproduktu 12 (0,045 mol) a hydroxidu draselného (0,45 mol) v 2-propanolu (300 ml) se míchá a vaří 12 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a zbaví rozpouštědla odpařením. Ke zbytku se přidá voda (100 ml) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu nasyceného amoniakem v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se vysuší za vakua při 50 °C, atak se získá 12,5 g (+)-cis-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-(3-methoxy—4piperidyl)-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu (meziprodukt 13); (výtěžek 77,2 %); [a]3652o= 33,40° (c = 0,5% v methanolu).
Příklad 6
a) Směs meziproduktu 13 (0,017 mol), ethyl-(2-chlorethyl)karbamátu (0,02 mol) a N,Ndiethylethanaminu (0,022 mol) v N,N-dimethylformamidu (150 ml) se 72 hodin míchá při 70 °C. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se přečistí na silikagelu umístěném na skleněném filtru za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 5 g (63 %) (+)-ethyl-cis-[2-[4-[[(4-amino-5-chlor-2,3dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuryl)karbonyl]amino]-3-methoxy-l-piperidyl]ethyl]karbamátu; [a]D 2o = 1,20° (c = 0,5% v methanolu) (meziprodukt 14).
b) Směs meziproduktu 14 (0,0106 mol) a hydroxidu draselného (0,106 mol) v 2-propanolu (45 ml) se míchá a vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a zbaví rozpouštědla odpařením. Ke zbytku se přidá voda, směs se promíchá a potom znovu odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje malým objemem vody, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se přečistí na silikagelu umístěném na skleněném filtru za použití směsi dichlormethanu, methanolu a methanolu s amoniakem v poměru 90:9: 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 3,2 g (76 %) (-)-cis-4-amino-N-[l-(2-aminoethyl)-3-methoxy-^4piperidyl]-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu; [α]°2ο = -1,50° (c = 0,2 % v methanolu) (meziprodukt 15).
Příklad 7
a) Směs meziproduktu 13 (0,023 mol) a 2-propennitrilu (0,028 mol) ve 2-propanolu (150 ml) se 16 hodin za míchání vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 8 g (85,5 %) (-)-cis-4-amino-5-chlor-N-[l-(2-kyanoethyl)3-methoxy-4-piperidyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu; [a]°2o = -1,60° (c = 0,5% v methanolu) (meziprodukt 16).
b) Směs meziproduktu 16 (0,02 mol) v methanolu (250 ml) a tetrahydrofuranu (100 ml) se hydrogenuje za atmosférických podmínek za použití Raneyova niklu jako katalyzátoru (3 g). Po spotřebování 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 7 g
-18CZ 287262 B6 (85,2 %) (—)—cis—4-amino-N-[l-(3-aminopropyl)-3-methoxy-4-piperidyl]-5-chlor-2,3dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu (meziprodukt 17).
Příklad 8
a) Meziprodukt 17 (0,769 mol) se rozpustí v 1-butanolu (2 310 ml) (reakční směs je třeba zahřívat na 50 °C). Potom se ke směsi přidá uhličitan draselný (1,538 mol) při 30 °C (heterogenní směs). Dále se přidá 2-chlor-4-methoxypyrimidin (0,960 mol) a reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku (104 °C). Potom se reakční směs za míchání 11 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs nechá zchladnout na 20 °C, přidá se k ní voda (769 ml) a pokračuje se v míchání po dobu 15 minut. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se odpaří za tlaku 221 Pa a při teplotě 60 °C. Získá se 458,9 g (92,1 %) (±)-cis-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-methoxyl-[3-[(4-methoxy-2-pyrimidyl)amino]propyl]-4-piperidyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu (meziprodukt 18).
b) Kyselina chlorovodíková v 2-propanolu (434 ml) se v průběhu 15 minut přikape k roztoku meziproduktu 18 (0,769 mol) v 4-methyl-2-pentanonu (3 845 ml) za míchání při 15 až 20 °C (reakční směs je třeba chladit ledovou lázní). Potom se reakční směs 1 hodinu míchá při 15 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 4-methyl-2-pentanolem (769 ml) a vysuší za vakua při 50 °C. Získá se 425,9 (93,6 %) dihydrochloridu (+)-cis-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N[3-methoxy-l-[3-[(4-methoxy-2-pyrimidyI)amino]propyl]-4-piperidyl]-2,2-dimethyl-7benzofurankarboxamidu (meziprodukt 19).
B. Výroba konečných sloučenin
Příklad 9
Směs meziproduktu 17 (0,017 mol) a 2-methylthio-4-pyrimidinonu (0,022 mol) v acetonitrilu (300 ml) se za míchání 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Přidá se další 2-methylthio-4pyrimidinon (2 g) a reakční směs se za míchání dalších 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se přečistí na silikagelu umístěném ve skleněném filtru. Jako elučního činidla se použije směsi dichlormethanu, methanolu a methanolu s amoniakem v poměru 90 : 9 : 1. Čisté frakce se spojí a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se trituruje v 2,2'-oxybispropanu. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua při teplotě místnosti. Získá se 2,65 g (29,7 %) (-)-cis-4-amino-5chlor-2,3-dihydro-N-[l-[3-[(3,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidyl)amino]propyl]-3-methoxy-4piperidyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu o teplotě tání 164,3 °C; [a]°2o = -17,54° (c = 1% v methanolu) (sloučenina 1).
Stejným způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce I.
-19CZ 287262 B6
Tabulka I
Slouč. č. R3 Tu n m Fyzikální vlastnosti
1 och3 nh2 3 1 cis; t.t. 164,3 °C; [a]D 2o = -17,54° (c = 1% methanol)
2 och3 nh2 2 1 cis; t.t. 179,9 °C; [a]365 20 = -156,45° (c = 0,1% CH3OH)
3 och3 nh2 3 1 cis; t.t. 164,3 °C; [a]D 20 = 17,21° (c = 1% CH3OH)
4 och3 nh2 2 1 cis; [a]365 20 = -158,53° (c = 0,1% CH3OH)
5 och3 nh2 3 1 cis; 2,5 H2O/t.t. 163,8 °C
6 och3 nh2 2 1 cis; t.t. 198,8 °C
7 H nh2 2 1 t.t. 204,4 °C
8 H nh2 3 1 H2O/t.t. 165,8 °C
9 H nh2 3 2 t.t. 221,1 °C
10 H H 2 1 t.t. 126,9 °C
11 H H 3 2 t.t. 106,1 °C
Příklad 10
Směs 4,15 g 2-chlor-4-hydroxychinalolinu, 4,57 g 4-amino-N-[l-(3-aminopropyl)-4— piperidyl]-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu (popsaného v EP0 445 862) a 0,80 g oxidu vápenatého se 1 hodinu míchá při 140 °C. Vzniklá reakční směs se rozpustí ve směsi chlormethanu a methanolu. Výsledná směs se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se 2 x přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s amoniakem v poměru 90 : 10 a potom směsi dichlormethanu a methanolu s amoniakem v poměru 88 : 12, jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se pován s 2,2'-oxybispropanem. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 3,2 g (50,8 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-[3-[(4-hydroxy-2-chinazolinyl)aminojpropyl]—4-piperidyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu o teplotě tání 159,6 °C; (sloučenina 12).
Stejným způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce Π.
-20CZ 287262 B6
Tabulka II
OH
Slouč. č. R3 R4 n Fyzikální vlastnosti
12 H nh2 3 t.t. 159,6 °C
13 H nh2 4 t.t. 152,3 °C
14 H nh2 2 t.t. 160 °C (rozklad)
15 OCH3 nh2 3 cis/1/2 H2O / t.t. 185,6 °C
16 och3 -nh-co-ch3 3 cis; H2O/t.t. 181,2 °C
17 och3 H 3 cis; t.t. 140,5 °C
18 och3 H 2 cis; t.t. 150,0 °C
19 H H 2 t.t. 238,1 °C
20 H H 3 t.t. 131,1 °C
Příklad 11
Směs 2,6 g 2,6-dichlor-A-chinazolinolu (popsaného v J. Med. Chem. 1968, str. 130), 3,7 g 4amino-N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidyl]-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu (popsaného v EP 0 445 862), 0,8 g oxidu vápenatého a 5,64 g N,N-dimethylacetamidu se 3 hodiny míchá při 140 °C. Potom se reakční směs ochladí, zbaví rozpouštědla odpařením a zbytek se vyjme do směsi dichlormethanu a methanolu. Vzniklá směs se promyje vodou a částečně vysrážený produkt se odfiltruje (první frakce). Organická vrstva se dekantuje, vysuší, přefiltruje a odpaří (druhá frakce). Tyto frakce se spojí a 2 x přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s amoniakem v poměru 92 : 8, jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalizovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje při 0 °C a vysuší za vakua při 60 °C. Získá se 1 g (18,3 %) 4-amino-5-chlor-N-[l-[2-[(6-chlor-4-hydroxy-2-chinazolinyl)amino]ethyl]-4—piperidyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu o teplotě tání 206,6 °C; (sloučenina 21).
Stejným způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce ΙΠ.
-21CZ 287262 B6
Tabulka III
Slouč. č. R',R2 R3 n Fyzikální vlastnosti
21 -CH=CH-C(C1)=CH- H 2 t.t. 206,6 °C
22 -CH=C(C1)-CH=CH- H 2 t.t. 242,4 °C
23 -CH=C(C1)-CH=CH- och3 3 t.t. 215,5 °C; cis
24 -CH=CH-C(C1)=CH- och3 3 1/2 H2O/t.t. 237,9 °C; cis
Příklad 12
K meziproduktu 19 (0,72 mol) se přidá voda (2 880 ml), což má za následek úplné rozpuštění meziproduktu 19. Ke vzniklému roztoku se přikape kyselina chlorovodíková (193 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku (95 °C). Potom se reakční směs za míchání 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Při teplotě zpětného toku se přidá další kyselina chlorovodíková (128,6 ml). Reakční směs se za míchání 2,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se vypne topení a ke směsi se přidá dichlormethan (360 ml). Oddělí se vrstva a k vodné fázi se přidá dichlormethan (1 080 ml). Vzniklá dvoufázová směs se při teplotě 20 až 25 °C zalkalizuje hydroxidem amonným (433 ml) až do dosažení pH nad 10 (alkalizace se provádí v průběhu 30 minut a reakční směs je přitom zapotřebí zvnějšku chladit). Směs, která je zpočátku homogenní poskytne při pH 6 až 7 sraženinu, která se při vyšším pH opět rozpustí. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (360 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku při 40 °C. Zbytek se vysuší za vakua při 40 °C. Získá se 321,2 g (88,3 %) (-)-cis-4-ammo-5-chlor-N-[l-[3-[(3,4-dihydro-4-oxo-2pyrimidinyl)amino]propyl]-3-methoxy-4-piperidyl]-2,3-ďihydro-2,2-dimethyl-7-benzofúrankarboxamidu (sloučenina 1).
C. Farmakologický příklad
Příklad 13 von Bezold-Jarishův test
Samci spontánně hypertenzních krys (o stáří asi 6 měsíců) se anestetizují inhalováním etheru. Potom se jim nařízne femorální véna a arterie, které se kanylují polethylenovými katétry. Do ran okolo kanyl se podá 20% lidokain za účelem lokální analgesie.
Zvířata se izolují v Bollmanových klecích a arteriální katétr se připojí k zařízení pro měření krevního tlaku. Měří se systolický tlak. Když zvířata plně nabydou vědomí, podá se jim katétrem ve femorální véně kontrolní injekce serotoninu (0,04 mg/kg). Odpověď systolického krevního tlaku na intravenózní injekci serotoninu za normálních podmínek zahrnuje tři fáze: 1. krátký a prudký pokles (von Bezeld-Jarishův reflex), 2. zvýšení a 3. dlouhodobé snížení systolického krevního tlaku. Za měřítku 5-HT3-antagonismu se považuje inhibice prvního ostrého poklesu krevního tlaku (von Bezold-Jarishova reflexu). Určitou dobu po podání kontrolní injekce
-22CZ 287262 B6 serotoninu se zvířatům intraperitoneálně vstříkne zkoušená sloučenina. Po 30 minutách se zvířatům znovu intravenózně injikuje serotonin a zaznamenává se přítomnost nebo nepřítomnost prvního krátkého a prudkého poklesu systolického krevního tlaku. Stejný postup se opakuje po 60 minutách. Sloučeniny se zkoušejí v různých dávkách.
Nejnižší účinná dávka (LAD), která je uvedena v tabulce IV, může být definována jako dávka (v mg/kg tělesné hmotnosti), při níž alespoň polovina zkoušených zvířat vykazuje inhibici von Bezorld-Jarishova reflexu.
Tabulka IV
Sloučenina č. LAD (mg/kg) Sloučenina č. LAD (mg/kg)
5 0,04 8 0,04
7 0,04 24 0,16
9 0,16 23 0,16
12 0,16 16 0,16
14 0,01 17 0,04
19 0,01 6 0,01
21 0,16 10 0,01
11 0,16 1 0,04
2 0,04
D. Příklady prostředků
V následujících příkladech jsou uvedeny příklady typických farmaceutických prostředků v jednotkové dávkovači formě, které jsou vhodné pro systemické nebo topické podávání teplokrevným živočichům v souladu se způsobem podle vynálezu.
Pod pojmem „účinná složka“ se v následujících příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
Příklad 14
Orální roztok g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 litrech vroucí purifíkované vody. Ve 3 litrech vzniklého roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Posledně uvedený roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 litrů 1,2,3-propantriolu a 3 litry 70% roztoku sorbitolu. 40 g sodné soli sacharinu se rozpustí v 0,5 litru vody a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se smíchá s předchozím roztokem a ke směsi se přidá voda do celkového objemu 20 litrů. Tak se získá orální roztok obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se plní do vhodných nádob.
Příklad 15
Kapsle g složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Vzniklou směsí se plní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné složky.
-23CZ 287262 B6
Příklad 16
Potahované tablety
Výroba jader tablet
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g sodné soli dodecylsulfonové kyseliny a 10 g polyvinylpyrrolidonu přibližně ve 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se k ní přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vzniklá směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Potahování
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Potom se roztaví 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Posledně uvedený roztok se přidá k prvnímu roztoku a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvicí suspenze a vzniklá směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátů dimethylbenzofuranu nebo dimethylbenzopyranu obecného vzorce I
    OH (I), kde
    R1 a R2 představuje vždy atom vodíku nebo oba dohromady představují dvouvaznou skupinu vzorce a, b nebo c
    -CH=CH-CH=CH- (a) -CH=C(C1)-CH=CH- (b) -CH=CH-C(C1)=CH- (c);
    n představuje číslo 2, 3 nebo 4;
    -24CZ 287262 B6
    R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu;
    m představuje číslo 1 nebo 2;
    R4 představuje atom vodíku, aminoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a
    R5 představuje atom vodíku nebo halogenu, nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami nebo stereochemicky izomemích forem pro výrobu léčiva pro léčení poruch zprostředkovaných 5-HT3.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde v derivátech dimethylbenzofuranu nebo dimethylbenzopyranu obecného vzorce IR3 představuje methoxyskupinu a má cis-konfiguraci.
  3. 3. Použití podle nároku 2, kde deriváty dimethylbenzofuranu nebo dimethylbenzopyranu vzorce I jsou levotočivé.
  4. 4. Použití podle nároku 3, kde deriváty dimethylbenzofuranu nebo dimethylbenzopyranu vzorce I jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z (-)-cis-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-[3-[(3,4-dihydro-'4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]propyl]-3-methoxy-4-piperidyl]-2,2-dimethyl-7-benzofúrankarboxamidua (-)-cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[2-[(3,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]ethyl]-2,3dihydro-3-methoxy-4-piperidyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu ajejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.
  5. 5. Levotočivý enantiomer derivátu definovaného v nároku 1 obecného vzorce I-a
    OH (I-a) kde
    R1 a R2 představuje vždy atom vodíku nebo oba dohromady představují dvouvaznou skupinu vzorce a, b nebo c
    -CH=CH-CH=CH-(a)
    -CH=C(C1)-CH=CH-(b)
    -CH=CH-C(C1)=CH-(c);
    n představuje číslo 2, 3 nebo 4;
    -25CZ 287262 B6
    R3 představuje methoxyskupinu a má cis-konfiguraci;
    m představuje číslo 1 nebo 2;
    R4 představuje atom vodíku, aminoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a
    R5 přestavuje atom vodíku nebo halogenu, nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  6. 6. Levotočivý enantiomer derivátu obecného vzorce I podle nároku 5, zvolený ze souboru sestávajícího z (-)-cis-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-[3-[(3,4-<iihydro-4-oxo-2-pyrímidinyl)amino]propyl]-3-methoxy-4-piperidyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu a (-)-cis-4-amino-5-chlor-N-[l-[2-[(3,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]ethyl]-2,3dihydro-3-methoxy-4-piperidyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.
  7. 7. Farmaceutický prostředek pro léčbu poruch zprostředkovaných 5-HT3, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje enantiomer vzorce I-a podle nároku 5.
  8. 8. Enantiomericky obohacené nebo enantiomericky čisté cis-3-methoxy—4-aminopiperidiny obecného vzorce XlX-a kde
    A představuje atom vodíku, skupinu vzorce -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-P, P1 nebo L, kde
    P a P1 nezávisle představuje vždy alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trihalogenmethylkarbonylskupinu, difenylmethylskupinu, trifenylmethylskupinu nebo arylmethylskupinu, v níž aryl představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen a
    L představuje zbytek obecného vzorce
    -26CZ 287262 B6
    OH
    NH~(CH2)n— kde
    5 R1 a R2 představuje vždy atom vodíku nebo oba dohromady představují dvouvaznou skupinu vzorce a, b nebo c
    -CH=CH-CH=CH- (a) -CH=C(C1)-CH=CH- (b) 10 -CH=CH-C(C1)=CH- (c);
    n představuje číslo 2, 3 nebo 4;
    přívlastkem „enantiomericky obohacené“ jsou označovány sloučeniny vykazující enantiomerický 15 nadbytek v rozmezí od >0 do 94 % a přívlastkem „enantiomericky čisté“ jsou označovány sloučeniny vykazující enantiomerický nadbytek v rozmezí od 94 do 100%, nebo jejich adiční soli s kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu derivátů dimethylbenzofuranu a dimethylbenzopyranu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a stereochemicky izomemích forem podle nároku 5.
  9. 9. Enantiomericky obohacené nebo enantiomericky čisté cis-3-methoxy-4-aminopiperidiny podle nároku 8 obecného vzorce XTV-a kde (XlV-a),
    P1 představuje alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxy30 karbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trihalogenmethylkarbonylskupinu, difenylmethylskupinu, trifenylmethylskupinu nebo aiylmethylskupinu, v níž aryl představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen a
    35 přívlastky „enantiomericky obohacený“ a „enantiomericky čistý“ mají význam uvedený v nároku 8, nebo jejich adiční soli s kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu derivátů dimethylbenzofuranu a dimethylbenzopyranu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a stereochemicky izomemích forem podle nároku 5.
  10. 10. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I-a definované v nároku 5, vyznačující se tím, že se
    a) vychází z enantiomericky obohaceného nebo enantiomericky čistého meziproduktu obecného 45 vzorce XlX-a
    -27CZ 287262 B6 (XIX-a), kde A představuje P1, kterýžto meziprodukt má strukturu odpovídající obecnému vzorci XlV-a (XlV-a), kde P1 má význam uvedený v nároku 9; tento enantiomericky obohacený nebo enantiomericky čistý meziprodukt obecného vzorce XlV-a se nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce V (V), kde R4, R5 a m mají význam uvedený v nároku 5, nebo jejím funkčním derivátem a potom se odstraní chránící skupina P1, za vzniku enantiomericky čistého meziproduktu obecného vzorce Π-a kde R4, R5 a m mají význam uvedený v nároku 5; potom se
    b) vzniklý enantiomericky obohacený nebo enantiomericky čistý meziprodukt obecného vzorce Π-a N-alkyluje reakčním činidlem obecného vzorce XI
    P-NH-ýCH^-W1 (XI) kde n má význam uvedený v nároku 5, P představuje chránící skupinu definovanou v nároku 8 aW1 představuje odstupující skupinu, a potom se odstraní chránící skupina P, za vzniku enantiomericky obohaceného nebo enantiomericky čistého meziproduktu obecného vzorce VH-a
    -28CZ 287262 B6 kde R4, R5, m a n mají význam uvedený v nároku 5; potom se
    c) vzniklý enantiomericky obohacený nebo enantiomericky čistý meziprodukt obecného vzorce VII-a nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce VI (VI) kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 5, R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a W2 představuje vhodnou odstupující skupinu, a pokud je to zapotřebí, odštěpí se chránící etherová funkční skupina, za vzniku požadované enantiomericky obohacené nebo enantiomericky čisté sloučeniny obecného vzorce I-a; a popřípadě se takto vzniklá enantiomericky obohacená sloučenina obecného vzorce I-a dále přečistí pro získání enantiomericky čisté sloučeniny obecného vzorce I-a a popřípadě se dále vzniklá sloučenina obecného vzorce I-a převede na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou působením kyseliny nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi působením alkálie, přičemž přívlastky „enantiomericky obohacený“ a „enantiomericky čistý“ mají význam uvedený v nároku 8.
CZ19951258A 1992-11-20 1993-11-15 Medicament, levorotatory enantiomer of dimethylbenzofuran or dimethylbenzopyran derivative, process and intermediates for its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof CZ287262B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97901392A 1992-11-20 1992-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ125895A3 CZ125895A3 (en) 1995-10-18
CZ287262B6 true CZ287262B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=25526607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19951258A CZ287262B6 (en) 1992-11-20 1993-11-15 Medicament, levorotatory enantiomer of dimethylbenzofuran or dimethylbenzopyran derivative, process and intermediates for its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5674868A (cs)
EP (1) EP0669919B1 (cs)
JP (1) JP2830952B2 (cs)
KR (1) KR0166661B1 (cs)
AT (1) ATE176232T1 (cs)
AU (1) AU680640B2 (cs)
BG (1) BG62489B1 (cs)
BR (1) BR9307477A (cs)
CA (1) CA2149044C (cs)
CZ (1) CZ287262B6 (cs)
DE (1) DE69323322T2 (cs)
DK (1) DK0669919T3 (cs)
ES (1) ES2129615T3 (cs)
FI (1) FI952458A7 (cs)
GR (1) GR3029831T3 (cs)
HU (2) HUT72740A (cs)
IL (3) IL119273A0 (cs)
LV (1) LV10956B (cs)
MX (1) MX9307257A (cs)
NO (2) NO307690B1 (cs)
NZ (1) NZ257854A (cs)
OA (1) OA10158A (cs)
PL (1) PL176051B1 (cs)
RO (1) RO115160B1 (cs)
RU (1) RU2116072C1 (cs)
SG (1) SG47488A1 (cs)
SK (1) SK282378B6 (cs)
TW (1) TW294595B (cs)
UA (1) UA49792C2 (cs)
WO (1) WO1994012494A1 (cs)
ZA (1) ZA938676B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
AU745361B2 (en) 1997-04-18 2002-03-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of 5HT3 antagonists for promoting intestinal lavage
HUP0003078A3 (en) * 1997-07-11 2002-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders
US6239122B1 (en) * 2000-01-05 2001-05-29 Joy Ann Steele Method of treatment of nausea, vomiting, and other disorders using estrogens
DE602004022819D1 (de) * 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
UA91002C2 (ru) 2003-11-20 2010-06-25 Янссен Фармацевтика Н.В. 7-фенилалкилзамещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поле(адф-рибоза)полимеразы
SG150533A1 (en) 2003-11-20 2009-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2- quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
NZ551840A (en) * 2004-06-30 2009-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 2-alkyl quinzolinone derivatives as PARP inhibitors
MXPA06014541A (es) 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
ES2563954T3 (es) 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
HRP20120346T1 (hr) 2007-03-08 2012-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati kinolinona kao parp i tank inhibitori
JP5525447B2 (ja) 2007-10-26 2014-06-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキノリノン誘導体
JP5464609B2 (ja) 2008-03-27 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チューブリン重合阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
US8889866B2 (en) 2008-03-27 2014-11-18 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as PARP and tubulin polymerization inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US4914207A (en) * 1989-05-09 1990-04-03 Pfizer Inc. Arylthiazolylimidazoles
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR3029831T3 (en) 1999-06-30
UA49792C2 (uk) 2002-10-15
ATE176232T1 (de) 1999-02-15
FI952458A0 (fi) 1995-05-19
DE69323322T2 (de) 1999-09-09
HU9501476D0 (en) 1995-07-28
AU5465994A (en) 1994-06-22
RO115160B1 (ro) 1999-11-30
EP0669919B1 (en) 1999-01-27
EP0669919A1 (en) 1995-09-06
FI952458L (fi) 1995-05-19
SG47488A1 (en) 1998-04-17
NO951980D0 (no) 1995-05-19
NO995762D0 (no) 1999-11-24
MX9307257A (es) 1994-05-31
CZ125895A3 (en) 1995-10-18
ZA938676B (en) 1995-05-19
OA10158A (en) 1996-12-18
DE69323322D1 (de) 1999-03-11
TW294595B (cs) 1997-01-01
PL309045A1 (en) 1995-09-18
CA2149044A1 (en) 1994-06-09
NZ257854A (en) 1997-04-24
HUT72740A (en) 1996-05-28
JP2830952B2 (ja) 1998-12-02
RU2116072C1 (ru) 1998-07-27
AU680640B2 (en) 1997-08-07
FI952458A7 (fi) 1995-05-19
ES2129615T3 (es) 1999-06-16
BR9307477A (pt) 1999-06-29
NO995762L (no) 1995-05-19
BG62489B1 (bg) 1999-12-30
LV10956A (lv) 1995-12-20
CA2149044C (en) 2007-04-03
SK67595A3 (en) 1995-11-08
US5674868A (en) 1997-10-07
DK0669919T3 (da) 1999-09-13
SK282378B6 (sk) 2002-01-07
KR0166661B1 (ko) 1999-01-15
NO308530B1 (no) 2000-09-25
WO1994012494A1 (en) 1994-06-09
IL107654A0 (en) 1994-02-27
NO307690B1 (no) 2000-05-15
IL119273A (en) 2000-07-16
BG99593A (en) 1995-12-29
US5863923A (en) 1999-01-26
PL176051B1 (pl) 1999-03-31
NO951980L (no) 1995-05-19
IL119273A0 (en) 1996-12-05
RU95113434A (ru) 1997-03-10
LV10956B (en) 1996-10-20
IL107654A (en) 1998-01-04
JPH08505840A (ja) 1996-06-25
HU211546A9 (en) 1995-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5652246A (en) Piperidine compounds
EP0930298B1 (en) Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
JP3940359B2 (ja) 化合物
KR0124054B1 (ko) 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드
HU228128B1 (hu) Tachikinin-receptor antagonista hatású 1-(1,2-diszubsztituált piperidinil)-4-szubsztituált piperidinszármazékok
JPH0587506B2 (cs)
CZ287262B6 (en) Medicament, levorotatory enantiomer of dimethylbenzofuran or dimethylbenzopyran derivative, process and intermediates for its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
WO1999032489A1 (en) Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
RU2158264C2 (ru) 3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
HUP0003577A2 (hu) Tetrahidro-gamma-karbolinok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0902684B1 (en) Hexahydro-pyrido(4,3-b)indole derivatives as antipsychotic drugs
EP0784620B1 (en) N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
JPH0699420B2 (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
EP1448566B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
EP1421086B1 (en) 2-(AMINOMETHYL)-TETRAHYDRO-9-OXA-1,3-DIAZA-CYCLOPENTA a|NAPHTHALENYL DERIVATIVES WITH ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY
PL182174B1 (pl) srodek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnychbenzoesanu fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu) PL PL
HK1063789B (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
HK1011205B (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061115