KR0166661B1 - 5-ht3 길항제로서 디메틸벤조푸란 및 디메틸벤조피란의 용도 - Google Patents

5-ht3 길항제로서 디메틸벤조푸란 및 디메틸벤조피란의 용도 Download PDF

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헨리 폴 반 데일 게오르게스
르네 마리 앙드레 보스망 장-뽈
요아네스 칼로루스 반 래르호벤 월리
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디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 유효량의 다음 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 전신 투여하여 5-HT3-개재된 질환을 치료하는 방법, 및 신규한 화합물 및 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 수소를 나타내거나; R1및 R2는 함께는 -CH=CH-CH=CH- (a), -CH=C(Cl)-CH=CH- (b) 또는 -CH=CH-C(Cl)=CH- (c) 의 2가 래디칼을 형성하고; n은 2, 3 또는 4를 나타내며; R3는 수소 또는 메톡시를 나타내고; m은 1 또는 2를 나타내며; R4는 수소, 아미노 또는 C1-3알킬카보닐아미노를 나타내고; R5는 수소 또는 할로를 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]
5-HT3 길항제로서 디메틸벤조푸란 및 디메틸벤조피란의 용도
[발명의 배경]
1990년 9월 26일에 공개된 EP-0,389,037호에 N-(3-하이드록시-4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란, 디하이드로-2H-벤조피란 또는 디하이드로벤조디옥신)카복스아미드 유도체가 기술되어 있으며, 1991년 9월 11일에 공개된 EP-0,445,862호에는 N-(4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조-2H-벤조피란)카복스아미드 유도체가 기술되어 있다. 두 출원 모두 상기 화합물에 대한 위장 운동 자극 활성을 기재하고 있다. 본 발명의 디메틸-디하이드로벤조푸란 및 디메틸-디하이드로-2H-벤조피란 유도체는 5-HT3-길항성을 나타낸다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 5-HT3-길항 활성 유효량의 다음 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 온혈 동물에 전신 투여하여 불안, 정신병, 우울, 정신분열증, 인식 장애, 약물 남용, 편두통, 구토, 과민성 대장 증상 및 이의 관련 질환과 같은 5-HT3-개재된 질환을 앓고 있는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 수소를 나타내거나; R1및 R2는 함께는 -CH=CH-CH=CH- (a), -CH=C(Cl)-CH=CH- (b) 또는 -CH=CH-C(Cl)=CH- (c)의 2가 래디칼을 형성하고; n은 2, 3 또는 4를 나타내며; R3는 수소 또는 메톡시를 나타내고; m은 1 또는 2를 나타내며; R4는 수소, 아미노 또는 C1-3알킬카보닐아미노를 나타내고; R5는 수소 또는 할로를 나타낸다.
본 발명은 또한 불안, 정신병, 우울, 정신분열증, 인식 장애, 약물 남용, 편두통, 구토, 과민성 대장 증상 및 이의 관련 질환과 같은 5-HT3-개재된 질환을 치료하기 위한 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 그의 입체화학적 이성체의 용도에 관한 것이다.
상기의 정의에 사용된 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하며; C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸 프로필 및 1,1-디메틸에틸, 바람직하게는 메틸을 의미한다. C1-6알킬은 상기 언급한 C1-4알킬 래디칼 및 예를들어 펜틸 및 헥실과 같은 그의 고급 동족체를 의미한다. C1-3알킬카보닐은 직쇄 및 측쇄 아실 래디칼, 예를들어 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 바람직하게는 메틸카보닐을 의미한다.
상기에서 언급된 용어 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태를 의미한다. 염기성을 갖는 일반식 (I)의 화합물은 유리 염기 형태를 통상적인 방법에 따라 적당량의 적절한 산으로 처리하여 상응하는 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 산의 예로는 예를들면 할로겐화수소산 (예: 염산, 브롬화수소산 등의 산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산. 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-하이드록시부탄디산, 2,3-디하이드록시부탄디산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 산이 있다. 용어 산 부가염에는 또한 알콜레이트 및 특히는 하이드레이트와 같은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물도 포함된다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기에 명백히 제시되어 있지 않지만 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
상기에서 사용한 용어 입체화학적 이성체는 일반식 (I)의 화합물이 가질수 있는 상이한 이성체를 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없는한, 화합물의 화학적 표기는 모든 존재가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 여기에서 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체(diastereomer) 및/또는 거울상 이성체(enantiomer)를 함유한다. 순수한 형태 또는 서로의 혼합물 형태의 일반식 (I)의 화합물은 모두 본 발명의 범주내에 포함된다.
이후, 용어 거울상 이성체적으로 순수한은 거울상 이성체가 적어도 94%(즉, 하나의 거울상 이성체가 최소 97% 이고, 나머지 거울상 이성체가 최대 3% 이다) 내지 100%(즉, 하나의 거울상 이성체가 100% 이고, 나머지 거울상 이성체는 존재하지 않는다) 이하의 과량인 화합물, 특히 거울상 이성체가 96% 내지 100% 이하, 특히는 거울상 이성체가 98% 내지 100% 이하의 과량인 화합물을 의미한다. 용어 거울상 이성체적으로 풍부한은 거울상 이성체가 0% 내지 약 94% 이하의 과량인 화합물을 의미한다. 이후 사용된 용어 부분 입체 이성체적으로 풍부한 및 부분 입체 이성체적으로 순수한은 대상 혼합물에서 부분 입체 이성체가 과량인 것에 대해 상기와 동일한 방식으로 이해되어야 한다.
5-HT3-길항제로 사용하기에 유용한 화합물은 R5가 할로, 바람직하게는 클로로인 일반식 (I)의 화합물이다.
5-HT3-길항제로 사용하기에 또한 유용한 화합물은 R4가 수소 또는 아미노인 일반식 (I)의 화합물이다.
5-HT3-길항제로 사용하기에 더욱 유용한 화합물은 R1및 R2가 수소를 나타내고; n은 2 또는 3을 나타내며; R3는 시스-배열을 가지며, 메톡시를 나타내고; m은 1을 나타내며; R4는 아미노를 나타내고; R5는 할로를 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.
5-HT3-길항제로 사용하기에 특히 유용한 화합물은 R3가 시스-배열을 갖는 메톡시이고, 좌회전식인 일반식 (I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은(-)-시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[3-[(3,4-디하이드로-4-옥소-2-피리미디닐)아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드 및 (-)-시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[(3,4-디하이드로-4-옥소-2-피리미디닐)아미노]에틸]-2,3-디하이드로-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다.
R3가 메톡시이며 시스-배열을 갖는 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-a)로 표시된다. 이후 R3가 메톡시이며, 가능하다면 시스-배열을 갖는 중간체는 그의 관련 숫자에 a를 첨부하여 표시할 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은 R3가 메톡시를 나타내며, 시스-배열을 갖는 일반식 (I) 화합물의 좌회전 거울상 이성체, 즉 일반식 (I-a) 화합물의 좌회전 거울상 이성체가 신규하다는 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 EP-0,389,037에 기술된 방법 및 당해 기술에 공지된 또 다른 방법과 같은 당해 기술에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반식 (II),(III),(IV),(V),(VI),(VII),(IX),(X) 및 (XIII)의 중간체의 일부는 EP-0,389,037, EP-0,445,862 및 EP-0,076,350에 기술되어 있다. 일반식 (I)의 화합물, 특히 일반식 (I-a)의 화합물 및 신규한 중간체를 제조하는 방법 몇 가지를 이후 기재한다.
이후 제조에서, 반응 생성물을 반응 혼합물로부터 분리하고, 필요하다면 예를들어 추출, 증류, 결정화, 연마 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술에 일반적으로 공지된 방법에 따라 정제할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 특정의 출발 화합물 및 그의 중간체의 구조를 간단히 표시하기 위하여, 래디칼
은 이후 기호 D로 표시하고, 래디칼
은 이후 기호 L로 표시할 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 일반식 (II)의 피페리딘을 일반식 (III)의 중간체로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
화합물 (III) 과 (II)의 반응 및 이후 반응 도식에서 W1은 적합한 이탈기, 예를들면 할로(예 : 클로로, 브로모 또는 요오도), 또는 설포닐옥시 그룹, 예를들면 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시 등의 이탈기이다. 화합물(III)과 (II)의 N-알킬화 반응은 당해 기술에 공지된 알킬화 방법에 따라 편리하게 수행한다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 일반식 (IV)의 아민을 당해 기술에 공지된 법에 따라 일반식 (V)의 카복실산 또는 그의 작용성 유도체, 예를들어 아실할라이드, 대칭 또는 혼합 무수물 또는 에스테르, 바람직하게는 활성화 에스테르로 N-아실화시켜 제조할 수 있다.
반응 과정 동안에 아미노 또는 하이드록시 그룹을 보호하여 바람직하지 않은 부반응을 방지하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 보호 그룹으로는 C1-4알킬카보닐, C1-4알콕시카보닐, 페닐메틸, 삼급 부틸등의 보호 그룹과 같은 쉽게 제거될 수 있는 그룹이 포함된다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 일반식 (VII)의 중간체를 일반식 (VI)의 알킬화제로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다(여기에서, R6은 수소 또는 C1-6알킬이고, W2는 적합한 이탈기, 예를들면 할로(예 : 클로로, 브로모 또는 요오도); 또는 설포닐옥시 그룹, 예를들면 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시); C1-6알킬옥시(예: 메톡시, 에톡시); C1-6알킬티오(예: 메틸티오, 에틸티오이다). R6이 C1-6알킬인 경우에, 일반식 (VIII)의 중간체가 형성되며, 이때 계속해서 보호 에테르 작용기를 분해시켜 최종 화합물로 변환시킬 수 있다. 이때 보호 에테르 작용기의 분해는 일반식 (VIII)의 중간체를 예를들어 할로겐화수소산(예: 염산)과 같은 산으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 일반식 (IX)의 2-아미노-피리딘을 일반식 (X)의 중간체로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
화합물(VI)과 (VII) 및 화합물(IX) 와 (X)의 알킬화 반응은 당해 기술에 공지된 방법에 따라, 예를들어 반응물을 용매없이 또는 불활성 유기 용매, 예를들면 알콜(예: 2-프로판올, 부탄올), 이극성 비양자성 용매(예: 아세토니트릴)와 함께, 임의로 적절한 염기, 예를들면 탄산칼륨 중에서 교반하고 임의로 가열함으로써 수행할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 그룹-변환 반응 방법에 따라 서로 전환시킬 수 있다.
아미노 그룹은 당해 기술에 공지된 N-아실화 반응에 의해 C1-3알킬카보닐아미노로 변환시킬 수 있고, 반대로 C1-3알킬카보닐아미노 그룹은 당해 기술에 공지된 가수분해 반응을 이용하여 아미노 그룹으로 변환시킬 수 있다.
R5가 수소인 일반식 (I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 할로겐화 기술에 따라 R5가 할로겐인 상응하는 화합물로 변환시킬 수 있다.
일반식 (VII)의 중간체는 일반식 (II)의 중간체를 일반식 (XI)의 시약으로 N-알킬화시키고, 이어서 수득한 중간체(XIII)에서 보호 그룹 P를 당해 기술에 공지된 반응 방법에 따라 제거함으로써 제조할 수 있다.
화합물(XI), (XIII) 및 이후 반응 도식에서 그룹 P를 함유하는 그밖의 다른 중간체에서, P는, 예를들면 가수소분해 또는 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있는 적합한 보호 그룹을 나타낸다. 바람직한 보호 그룹은 예를들어 C1-4알킬카보닐, 예를들면 메틸카보닐, 에틸카보닐; C1-4알콕시카보닐, 예를들면 에톡시카보닐, 1,1'-디메틸에틸옥시카보닐; 트리할로메틸카보닐, 예를들면 트리플루오로메틸카보닐; 디페닐메틸; 트리페닐메틸 또는 아릴메틸(여기에서 아릴은 C1-4알킬옥시 및 할로 중에서 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다)이다.
일반식 (II)의 중간체는 일반식 (XIV)의 적절히 치환된 피페리딘을 당해 기술에 공지된 아미드 형성 방법에 따라 일반식 (V)의 중간체 산 또는 그의 작용성 유도체와 반응시키고, 이어서 당해 기술에 공지된 방법에 따라 보호 그룹 P1을 제거함으로써 유도할 수 있다.
여기에서 P1은 쉽게 제거될 수 있는 보호 그룹으로서 상기 언급한 P와 동일한 의미를 갖는다.
R3가 메톡시이고, 시스-배열을 갖는 일반식 (XIV)의 중간체, 즉 일반식 (XIV-a)의 3-메톡시-4-아미노피페리딘은, 예를들어 일반식 (XVI-a)의 이민을 촉매적 수소화시키고, 계속해서 일반식 (XV-a)의 이급 아민을 가수소분해에 의해 일반식 (XIV-a)의 3-메톡시-4-아미노피페리딘으로 전환시킴으로써 수득할 수 있다. 일반식 (XVI-a)의 이민은 일반식 (XVII-a)의 3-메톡시-4-옥소-피페리딘 및 일반식 (XVIII)의 아민을 출발물질로 하여 당해 기술에 공지된 이민 형성 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (XVIII), (XVI-a) 및 (XV-a)의 중간체에서, R7은 수소, C1-6알킬 또는 하이드록시C1-6알킬이고, Ar은 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시에 의해 임의로 치환된 나프틸이다.
일반식 (XVII-a)의 중간체로부터 출발하여 일반식 (XIV-a)의 중간체를 제조하는 반응 도식은 또한 단일 용기 방법으로 수행할 수 있다.
일반식 (XV-a) 및 (XIV-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 중간체는 하기 방법중의 한 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (XVII-a)의 출발 라세미 3-메톡시-4-옥소-피페리딘 또는 상응하는 케탈, 예를들어 디C1-6알킬케탈(예: 4,4-디에톡시-3-메톡시피페리딘)을 그의 거울상 이성체로 분리하고, 상기 언급한 일반식 (XIV-a)의 거울상 이성체적으로 순수한 시-3-메톡시-4-아미노피페리딘으로 전환시킬 수 있다. 상기 거울상 이성체의 분리는 예를들어 Chiracell OD와 같은 키랄 정지상을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다.
별법으로, 일반식 (XVIII)(여기에서 R7은 상기 언급한 바와 같으나, 단 수소는 아니다)의 키랄 아민의 거울상 이성체중의 하나(여기에서 아민은 일반식 (XVIII-a)로 표시된다), 예를들어(-)-(R)-에탄올 또는 (+)-S-α-아미노벤젠에탄올로 부터 일반식 (XVI-a)의 중간체 이민을 제조하고, 그후에 이 화합물을 수소화시켜 일반식 (XV-a)의 부분 입체 이성체 아민을 수득한 후, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리 방법에 의해 편리하게 분리할 수 있다. 일반식 (XV-a)의 각각의 부분 입체 이성체로 부터 아릴메틸 그룹(Ar-CH(R7)-)을 가수소분해시켜 일반식 (XIV-a)의 각각의 거울상 이성체 3-메톡시-4-아미노피페리딘을 수득한다.
일반식 (XIV-a)의 거울상 이성체적으로 순수한 3-메톡시-4-아미노피페리딘을 수득하는 또 다른 방법이 상기 최적 반응 도식에서 발견되었다. 3-메톡시-4-옥소-피페리딘과 같은 라세미 케톤을 일반식 (XVIII-b)의 거울상 이성체적으로 순수한 키랄 아민, 예를들어 (-)-(S)-α-메틸벤질아민과 반응시키고, 수득한 일반식 (XVI-a)의 이민을 수소화시키면. 일반식 (XV-a)의 부분 입체 이성체 아민의 비가 대략 1:1일 것으로 기대된다. 그러나, 예상 밖에도 상기 반응 단계후 부분 입체 이성체의 비는 실제로 1:1이 아닌 것으로 밝혀졌다. 달리 표현하면, 일반식 (XV-a)의 아민은 부분 입체 이성체가 풍부하거나 또는 심지어는 부분 입체 이성체적으로 순수하다. 따라서, 상기 반응 단계의 과정에서 메톡시 그룹을 갖는 입체 중심의 배열을 전환시켜 하나의 부분 입체 이성체를 다른 것으로 전환시킨다.
따라서, 일반식 (XIV-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 신규한 3-메톡시-4-아미노피페리딘 및 더욱 일반적으로는 일반식 (XIX-a)의 중간체를 수득하는 신규한 본 발명의 방법은 하기 상세히 기술한 방법에 따른다.
화합물(XIX-a), (XX-a), (XXI-a) 및 (XXII-a)에서, 래디칼 A는 수소, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-P, P1또는 L을 나타내고, n, P, P1및 L은 상기 언급한 바와 같다. 일반식 (XXII-a)의 3-메톡시-4-옥소-피페리딘의 라세미 혼합물을 일반식 (XXIII)(여기에서 R8은 C1-6알킬 또는 하이드록시C1-6알킬이고, Ar은 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시에 의해 임의로 치환된 나프틸이다)의 키랄 아민의 한 거울상 이성체와 반응시켜 일반식 (XXI-a)의 중간체 이민의 부분 입체 이성체 혼합물을 수득한다. 이 반응은 당해 기술에 공지된 이민-형성 방법에 따라, 예를들어 반응물을 반응-불활성 용매, 예를들면 메틸벤젠과 같은 방향족 탄화수소 중에 환류 온도에서 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 사용하여 교반함으로써 수행할 수 있다.
일반식 (XXI-a)의 이민을 분리하고, 필요에 따라 예를들어 칼럼 크로마토그래피, 증류 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다. 그후 이민을 적합한 용매, 예를들어 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등); 에테르(예 : 테트라하이드로푸란, 2,2'-옥시비스프로판); 에스테르(예 : 에틸 아세테이트); 또는 방향족 탄화수소(예: 메틸벤젠) 중, 적합한 촉매, 예를들어 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금, 탄소상 로듐의 존재하에 수소 분위기하에서 교반함으로써 수소화시켜 일반식 (XX-a)의 부분 입체 이성체가 풍부하거나 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 아민을 수득할 수 있다.
별법으로, 일반식 (XXI-a)의 중간체 이민을 분리하지 않는다. 이 경우에는, 일반식 (XXII-a)의 3-메톡시-4-옥소-피페리딘을 수소화 조건하에서 일반식 (XXIII)의 키랄 아민의 거울상 이성체 중의 하나와 반응시켜 일반식 (XX-a)의 부분 입체 이성체가 풍부하거나 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 중간체를 수득한다. 이 반응은 상기 언급한 유사 반응 조건에서 수행한다. 그러나, 이 경우에 있어서 반응은 바람직하게는, 특히 용매가 알콜인 경우에 아세트산, 옥살산, 클로로아세트산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 특히는 (-)-[S-(R*,R*)]-2,3-디하이드록시부탄디산과 같은 산과의 혼합물 중에서 수행한다.
일반식 (XXIII)의 아민에서, R8은 적합하게는 하이드록시메틸, 메틸 또는 에틸, 특히는 메틸이고, Ar은 바람직하게는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 특히는 페닐이다. 일반식 (XXIII)의 바람직한 아민은 α-메틸벤질아민의 거울상 이성체, 즉 (-)-(S)-α-메틸벤질아민 또는 (+)-(R)-α-메틸벤질아민이다.
때때로, 수소화 반응 동안에, 소량의 트랜스-3-메톡시-4-아미노 유도체가 형성될 수 있으며, 이 유도체는 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 제거할 수 있다.
일반식 (XX-a)의 부분 입체 이성체가 풍부하거나 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 아민을 제조하는 바람직한 방법은, 우선 하나의 α-메틸벤질아민의 거울상 이성체를 갖는 일반식 (XXI-a)의 이민을 제조하고, 계속해서 이 일반식 (XXI-a)의 이민을 수소 분위기 하에 메틸벤젠 중에서 로듐 촉매를 사용하여 교반함으로써 수소화시키는 것이다.
반응물 및 반응 생성물에서 특정의 작용 그룹이 불필요한 정도로 더 수소화 되는 것을 막기 위하여, 반응 혼합물에 적합한 촉매독, 예를들어 티오펜, 퀴놀린-황 등을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 고압 및/또는 고온으로 반응 속도를 촉진할 수 있다.
생성된 일반식 (XX-a)의 중간체는 1:1과는 상당히 차이나는 부분 입체 이성체 비를 갖는다. 달리 표현하면, 일반식 (XX-a)의 중간체는 부분 입체 이성체가 풍부하거나 또는 부분 입체 이성체적으로 순수하다. 그후, 각각의 부분 입체 이성체를, 필요에 따라, 임의로 염 형성후에 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 통상적인 물리적 방법을 이용하여 분리할 수 있다. 수득한 일반식 (XX-a)의 부분 입체 이성체적으로 순수한 아민을 추가로 가수소분해시켜 키랄 보조 그룹 Ar-CH(R8)-를 제거함으로써 일반식 (XIX-a)의 거울상 이성체적으로 순수한 3-메톡시-4-아미노피페리딘을 수득한다.
메톡시 그룹을 갖는 입체 중심의 배열은 일반식 (XVIII)의 거울상 이성체적으로 순수한 아민의 배열에 의해 결정된다. 따라서, 상기 입체 중심의 배열은 일반식 (XXIII)의 아민의 한 거울상 이성체 또는 이와 다른 거울상 이성체를 선택하여 얻을 수 있다. 이민의 수소화 동안에 산을 선택 사용함으로써 일반식 (XIX-a)의 아민의 부분 입체 이성체 비율에 어느 정도 영향을 줄 수 있다. 촉매를 선택하는 것에 따라 형성된 트랜스-4-아미노-3-메톡시 유도체의 양에 어느 정도 영향을 줄 수 있다.
일반식 (XX-a)의 부분 입체 이성체가 풍부하거나 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 중간체 및 일반식 (XIX-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 중간체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 신규하다. 또한 일반식 (II-a), (IV-a), (VII-a), (X-a), (XIII-a), (XIV-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 중간체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또한 신규하다. 이 중간체는 일반식 (XIV-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 중간체를 출발물질로 하여 상기 언급한 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 방법에서 상기 언급한 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 중간체를 출발물질로 사용할때 일반식 (I-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 화합물, 특히는 일반식 (I-a) 화합물의 좌회전 거울상 이성체를 제조하는 신규한 본 발명의 방법이 제공된다.
일반식 (I), (I-a) 또는 그밖의 다른 중간체 화합물의 시스 및 트랜스 라세메이트는 또한 당해 기술에 공지된 방법을 적용하여 그의 광학 이성체, 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 분할할 수 있음이 자명하다. 부분 입체 이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를들어 역류 분배와 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리할 수 있으며, 거울상 이성체는 거울상 이성체적으로 순수한 산 또는 그의 거울상 이성체적으로 순수한 유도체와의 부분 입체 이성체 염을 선택적 결정화시킴으로써 서로 분리할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 그의 입체화학적 이성체는 예를들어 랫트에서 세로토닌에 의해 유발된 폰 베졸트-야리쉬(von Bezold-Jarish) 화학적 반사를 길항하는데 활성인 것으로 밝혀진 사실로 입증된 바와 같이 5-HT3-수용체 길항제이다(참조 : Pharmacology and Toxicology, 70, Supp II, 17-22(1992)). 이 시험은 이후 실시예 10으로 기술된다.
일반식 (I)의 화합물, 특히 일반식 (I-a)의 화합물은 장시간 동안 활성을 나타낸다. 또한, 일반식 (I)의 화합물, 특히 일반식 (I-a)의 화합물은 매우 높은 심혈관 안정성을 보인다.
그의 5-HT3-길항 활성을 고려하여, 본 발명의 목적 화합물은 투여 목적에 따라 각종 약제학적 형태로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 임의로 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전하게 혼합한다. 이러한 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히는 경구, 직장 투여 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기에 적합한 단위 용량형인 것이 바람직하다. 예를들어, 경구 투여형 조성물을 제조하는 경우에는 통상적인 약제학적 매질중의 어느 것이나를, 예를들어 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 사용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에 가장 바람직한 경구투여용 단위 제형은 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용되는 정제 및 캅셀제이다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수로 이루어지지만 용해보조제와 같은 다른 성분들을 포함시킬 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어 담체가 식염용액, 글루코즈 용액 또는 식염과 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피투여에 적합한 조성물에서 담체는 임의로 피부에 어떠한 심각한 유해효과도 미치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 수화제를 임의로 함유한다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를들면 경피용 패치, 점적제, 좌제로서 투여될 수 있다. 일반식 (I) 화합물의 산 부가염은 상응하는 염기형 보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더 적합하다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해서는 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위용량형으로 제형화시키는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용한 단위용량형이란 단일 투여에 적합한 물리적으로 분리되어 있는 단위를 의미하며, 여기에서 각 단위체는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료효과를 제공하는 것으로 계산된 예정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블스푼형 등 및 그의 분리된 복합체가 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 특히는 일반식 (I-a)의 신규한 화합물은 그의 5-HT3-길항 활성을 고려해 볼때 불안, 정신병, 우울(참조: Arzneim. Forsch., 42(1), 239-246(1992)), 정신분열증, 인식 장애, 예를들어 기억력 약화(참조: Arzneim. Forsch., 42(1), 246-249(1992)), 약물 남용. 편두통, 구토, 예를들어 세포독성 약제 및 방사선에 의한 구토(Drugs42(4), 551-568(1991)), 과민성 대장 증상, 특히 설사가 잦은 과민성 대장 증상 및 이의 관련 질환과 같은 5-HT3-개재된 질환을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 불안, 정신병, 우울, 정신분열증, 인식 장애, 예를들어 기억력 약화, 약물 남용, 편두통, 구토, 예를들어 세포독성 약제 및 방사선에 의한 구토, 과민성 대장 증상, 특히 설사가 잦은 과민성 대장 증상 및 이의 관련 질환과 같은 5-HT3-개재된 질환을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다.
이 방법은 5-HT3-길항 활성 유효량의 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 온혈 동물에 전신 투여하여 하는 것으로 구성된다.
일반식 (I)의 화합물은 5-HT3-개재된 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 유용하다. 일반식 (I-a)의 신규한 화합물은 의약품으로서 유용하다.
일반적으로 유효용량은 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.02mg 내지 약 5mg 인 것으로 판단된다. 활성 성분을 하루에 2회 또는 4회 나누어 섭취시킴으로써 투여하는 치료방법이 또한 포함될 수 있다.
[실험부]
[A. 중간체의 제조]
[실시예 1]
a) 3,4,4-트리메톡시-1-(페닐메틸)피페리딘(0.676 몰)을 실리카겔(용출제: CH2Cl2/CH3OH 98/2) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시킨다. 이 잔류물(거울상 이성체의 혼합물)을 Chiracell OD 칼럼(용출제: 헥산/2-프로판올 98.5/1.5) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 그의 거울상 이성체로 분리한다. 제1크로마토그래피 피크에 상응하는 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 샘플을 증류(0.5mmHg에서 비점 120℃)에 의해 정제하여 [α]D 20= -54.00°(c = 메탄올 중의 0.5%)인 (-)-3,4,4-트리메톡시-1-(페닐메틸)피페리딘(중간체 1) 56g을 수득한다.
제2크로마토그래피 피크에 상응하는 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 샘플을 증류(0.5mmHg에서 비점 120℃) 에 의해 정제하여 [α]D 20= 49.60°(c = 메탄올 중의 0.5%)인 (+)-3,4,4-트리메톡시-1-(페닐메틸)피페리딘(중간체 2) 64g을 수득한다.
b) 메탄올(600ml) 중의 중간체(1)(0.21 몰)의 혼합물을 촉매로서 10% 목탄상 팔라듐(3g)를 사용하여 50℃에서 수소화시킨다. H2(1 당량) 흡수후에, 촉매를 여과하여 제거한다. 산화칼슘(0.63 몰)을 여액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 에틸 클로로포르메이트(0.63 몰)를 적가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨다. 메틸벤젠을 잔류물에 가한다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 증류에 의해 정제하여 [α]D 20= -39.40°(c = 메탄올 중의 0.5%)인 (-)-에틸 3,4,4-트리메톡시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 3) 32.6g(63%)을 수득한다.
c) 중간체(3)(0.132 몰), 2-프로파논(180ml) 중의 4-메틸벤젠설폰산(0.6g) 및 물(30ml)의 혼합물을 교반하고 18시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, N,N-디에틸에탄아민(0.6ml)을 가한다. 용매를 증발시킨다(온도는 40℃미만으로 유지한다). 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨다. 이 용액을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척한다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4) 시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 증류에 의해 정제하여 [α]D 20= -44.40°(c = 메탄올 중의 0.5%)인 (-)-에틸 3-메톡시-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(중간체 4) 19.2g(72.3%)을 수득한다.
d) 중간체(4)(0.095 몰) 및 메탄올(200ml) 중의 벤젠메탄아민(0.11 몰)의 혼합물을 2,2'-옥시비스프로판(2ml) 중의 티오펜 용액(4%)의 존재하에서 촉매로서 10% 활성탄 상의 팔라듐(2g)를 사용하여 대기압 조건하에 수소화시킨다.
수소 흡수후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 메탄올(250ml)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 촉매로서 10% 활성탄 상의 팔라듐(2g)를 사용하여 50℃에서 수소화시킨다. 수소(1 당량) 흡수후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 메탄올(250ml에 용해시키고, 생성된 혼합물을 촉매로서 10% 활성탄 상의 팔라듐(2g)를 사용하여 50℃에서 수소화시킨다. 수소(1 당량) 흡수후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 증류(0.1mmHg에서 비점: 85℃)에 의해 정제하여 [α]D 20= -78.9°(c = 메탄올 중의 1%)인 에틸 (-)-시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 5) 13.4g(70%)을 수득한다.
중간체(2)를 출발물질로 사용하여 상기와 유사한 방법에 의해 [α]D 20= -80.64°(c = 메탄올 중의 0.6%) 인 (+)-에틸 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 6)를 또한 제조한다.
[실시예 2]
a) 에틸 3-메톡시-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(0.5몰), (-)-(S)-α-메틸벤젠메탄아민(0.53몰), 4-메틸벤젠설폰산 1 수화물(1.25g) 및 메틸벤젠(625ml)의 혼합물을 딘-스탁 장치를 사용하여 3시간동안 교반하고 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 증류시켜 (-)-에틸[시스(S)]-3-메톡시-4-[(1-페닐에틸)이미노]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 7) 121g(79.5 %)을 수득한다.
b) 중간체(7)(0.4몰)과 메틸벤젠(750ml)의 혼합물을 촉매로서 탄소상 로듐(5g)를 사용하여 실온 및 대기압하에서 수소화시킨다. 수소(1 당량) 흡수 후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논에 용해시키고, 4-메틸벤젠설폰산 1 수화물(1 당량) 과의 4-메틸벤젠설폰산 염(1:1)으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 건조시킨다. 이 분획을 2,2'-옥시비스프로판/메탄올(250ml/180ml)의 혼합물로 2회 재결정화시킨다. 침전 생성물을 여과하고, 건조시켜 [α]D 20= -62.16°(c = 메탄올 중의 1%)인 (-)-에틸[시스(S)]-3-메톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-1-피페리딘카복실레이트 4-메틸벤젠설포네이트(1:1)(중간체 8) 61.7g(32.5%)를 수득한다.
(+)-(R)-α-메틸벤젠 메탄아민을 사용하여 상기와 유사한 방법에 의해 [α]D 20= 62.79°(c = 메탄올 중의 1%)인 (+)-에틸[시스(R)]-3-메톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-1-피페리딘카복실레이트 4-메틸벤젠설포네이트(1:1)(중간체 9)를 또한 제조한다.
[실시예 3]
a) 메탄올(500ml) 중의 (-)-[S-(R*,R*)]2,3-디하이드록시부탄디산(0.2몰), (-)-(S)-α-메틸벤젠메탄아민(0.4몰) 및 에틸 3-메톡시-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(0.2몰)의 혼합물을 2,2'-옥시비스프로판(2ml) 중의 티오펜 용액(4%)의 존재하에서 촉매로서 10% 활성탄 상의 팔라듐(2g)를 사용하여 대기압 및 실온에서 수소화시킨다. H2(1 당량) 흡수후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠과 H2O/NH4OH 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4) 시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논에 용해시키고, 4-메틸벤젠설폰산 1 수화물(1 당량) 과의 4-메틸벤젠설폰산 염(1:1)으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 건조시킨다. 이 분획을 2,2'-옥시비스프로판/CH3OH(500ml/100ml)의 혼합물로 재결정화시킨다. 혼합물을 24시간동안 교반한다. 침전을 여과하고, 건조시켜(진공; 50℃) [α]D 20= -61.6°(c = 메탄올 중의 0.5%)인 (-)-에틸[시스(S)]-3-메톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-1-피페리딘카복실레이트 4-메틸벤젠설포네이트(1:1)(중간체 8) 32g를 수득한다.
(+)-(R)-α-메틸벤젠 메탄아민을 사용하여 상기와 유사한 방법에 의해 (+)-에틸[시스(R)]-3-메톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-1-피페리딘카복실레이트 4-메틸벤젠설포네이트(1:1)(중간체 9)를 제조한다.
b) 중간체(8)(0.067몰)을 수성 암모니아와의 유리 염기로 전환시킨다. 혼합물을 메틸벤젠으로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4) 시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류하는 유리 염기를 메탄올(250ml)에 용해시키고, 촉매로서 10% 활성탄 상의 팔라듐(2g)를 사용하여 대기압 및 실온에서 수소화시킨다. H2(1 당량)수소 흡수후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 증류(0.1mmHg에서 비점: 85℃)에 의해 정제하여 에틸 (-)-시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 5) 9.9g(79.2%)을 수득한다.
중간체(9)를 출발물질로 하여 상기와 유사한 방법에 의해 (+)-에틸 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 6)를 제조한다.
[실시예 4]
a) 에틸 3-메톡시-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(유럽 특허 제76.350호에 기술되어 있다) 53.5g, (-)-(R)-α-아미노벤젠에탄올 33g 및 에탄올 700ml의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 증류시켜 비점 180℃(압력 = 3.75.10-4Pa)인 에틸 (R)-4-[(2-하이드록시-1-페닐에틸)이미노]-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 10) 59.1g(92%)를 수득한다.
b) 에탄올 500ml 중의 중간체(10) 59.1g의 용액을 2g의 목탄상 백금 촉매를 사용하여 상압 및 실온에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 NH2-실리카겔(용출제 : CH2Cl2/사이클로헥산/메탄올 60:40:0.5) 상에서 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용출제를 증발시켜 [α]D 20= -96.70°(메탄올 중에서 c = 0.5%)인 에틸 (-)-[4(R),시스]-4-[(2-하이드록시-1-페닐에틸)아미노]-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 11) 18g(30%)를 잔류물로 수득한다.
c) 메탄올 250ml 중의 중간체(11) 18g의 용액을 10% 목탄상 팔라듐 촉매를 사용하여 상압 및 실온에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 증류시켜 에틸 (-)-시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 5) 6.2g(55%)를 수득한다.
[실시예 5]
a) 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실산(유럽 특허 제0,389,037호에 기술되어 있다)(0.05몰)을 N,N-에틸에탄아민(7ml) 및 트리클로로메탄(250ml)의 혼합물에 용해시킨다. 에틸 카보노클로리데이트(0.05몰)를 10℃ 미만에서 적가한다. 반을 혼합물을 10℃ 미만의 온도에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 10℃에서 교반된 트리클로로메탄(250ml) 중의 중간체(5)(0.047몰)의 용액에 가한다. 반을 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물, 5% NaOH 및 물로 차례로 세척한다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제: CH2Cl2/CH3OH 98/2) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 (+)-에틸 시스-4-[(4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸라닐)카보닐아미노]-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 12) 19g(94%)를 수득한다.
b) 2-프로판올(300ml) 중의 수산화칼륨(0.45몰) 및 중간체(12)(0.045몰)의 혼합물을 교반하고 12시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시킨다. 물(100ml)을 잔류물에 가한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시킨다. 이 잔류물 건조(진공; 50℃) 시켜 [α]365 20= 33.40°(메탄올 중에서 c = 0.5%)인 (+)-시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(중간체 13) 12.5g(94%)을 수득한다.
[실시예 6]
a) N,N-디메틸포름아미드(150ml) 중의 N,N-디에틸에탄아민(0.022몰), 에틸(2-클로로에틸)카바메이트(0.02몰) 및 중간체(13)(0.017몰)의 혼합물을 70℃에서 72시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제: 실리카겔(용출제: CH2Cl2/CH3OH 97/3) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발 [α]D 20= 1.20°(메탄올 중에서 c = 0.5%)인 (+)-에틸 시스-[2-[4-[[(4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸라닐)카보닐]아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]카바메이트(중간체 14) 5g(63%)을 수득한다.
b) 2-프로판올(45ml) 중의 수산화칼륨(0.106몰)과 중간체(14)(0.0106몰)의 혼합물을 교반하고 4시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에서 교반한 후, 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 소량의 물로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 유리 여과기 상의 실리카겔(용출제: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/9/1) 용에서 정제한다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 [α]D 20= -1.50°(메탄올 중에서 c = 0.2%)인 (-)-시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(중간체 15) 3.2g(76%)을 수득한다.
[실시예 7]
a) 2-프로판올(150ml) 중의 2-프로펜니트릴(0.028몰)과 중간체(13)(0.023몰)의 혼합물을 교반하고 16시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켜 [α]D 20= -1.60°(메탄올 중에서 c = 0.5%)인 (-)-시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(중간체 16) 8g(85.5%)을 수득한다.
b) 테트라하이드로푸란(100ml) 및 에탄올(250ml) 중의 중간체(16)(0.02몰)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈(3g)을 사용하여 대기 조건하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소(2 당량)가 흡수된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 (-)-시스-4-아미노-N-[1-(3-아미노프로필)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(중간체 17) 7g(85.2%)을 수득한다.
[실시예 8]
a) 중간체(17)(0.769몰)을 1-부탄올(2310ml)에 용해시킨다(50℃로 가열하는 것이 요구된다). 탄산칼륨(1.538몰)을 30℃에서 가한다(불균질). 2-클로로-4-메톡시피리미딘(0.960몰)을 가하고, 반응 혼합물을 환류 온도(104℃) 까지 가열한다. 반응 혼합물을 교반하고, 11시간동안 환류시킨다. 혼합물을 20℃로 냉각한다. 물(769ml)을 가하고, 혼합물을 15분동안 교반한다. 층을 분리한다. 유기층을 증발시켜(1.66mmHg; 60℃) (±)-시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[3-메톡시-1-[3-[(4-메톡시-2-피리미디닐)아미노]프로필]-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(중간체 18) 458.9g(92.1%)을 수득한다.
b) 2-프로판올(434ml) 중의 염산을 15 내지 20℃(빙욕 냉각이 필요하다)에서 교반된 4-메틸-2-펜타논(3845ml) 중의 중간체(18)(0.769몰)의 용액에 15분간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간동안 교반한다. 침전을 여과하고, 4-메틸-2-펜타논(769ml)로 세척한 후, 건조(진공; 50℃)시켜 (±)-시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[3-메톡시-1-[3-[(4-메톡시-2-피리미디닐)아미노]프로필]-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드 디하이드로클로라이드(중간체 19) 425.9g(93.6%)을 수득한다.
[B. 최종 화합물의 제조]
[실시예 9]
아세토니트릴(300ml) 중의 2-메틸티오-4-피리미디논(0.022몰) 및 중간체(17)(0.017몰)의 혼합물을 교반하고 16시간동안 환류시킨다. 추가의 2-메틸티오-4-피리미디논(2g)을 가하고, 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고, 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 유리 여과기 상의 실리카겔(용출제 : CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/9/1) 상에서 정제한다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 연마한다. 고체를 여과하고, 건조(진공; 실온)시켜 융점 164.3℃이고, [α]D 20= -17.54°(메탄올 중에서 c = 1%)인 (-)-시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[3-[(3,4-디하이드로-4-옥소-2-피리미디닐)아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(화합물 1) 2.65g(29.7%)을 수득한다.
유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다:
[실시예 10]
2-클로로-4-하이드록시퀴나졸린 4.15g, 4-아미노-N-[1-(3-아미노프로필)-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(유럽 특허 제0,445,862호에 기술되어 있다) 4.57g 및 산화칼슘 0.80g의 혼합물을 140℃에서 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물에 용해시킨다. 전체를 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔: CHCl/CHOH(NH) 90:10; CHCl/CHOH(NH) 88:12) 상에서 2회 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판에서 비등시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 159.6℃인 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[3-[(4-하이드록시-2-퀴나졸리닐)아미노]프로필]-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(화합물 12) 3.2g(50.8%)을 수득한다.
유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다:
[실시예 11]
2,6-디클로로-4-퀴나졸리논(문헌[J. Med. Chem., 1968, p.130]에 기술되어 있다) 2.6g, 4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(유럽 특허 제0,445,862호에 기술되어 있다) 4.57g, 산화칼슘 0.80g 및 N,N-디메틸아세트아미드 5.64g의 혼합물을 140℃에서 3시간동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물에 용해시킨다. 전체를 물로 세척한다. 약간 침전된 생성물을 여과한다(제 1 분획). 유기층을 따라내고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다(제2분획). 분획을 합하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔: CHCl/CHOH(NH) 95:5; CHCl/CHOH 92:8) 상에서 2회 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 0℃에서, 생성물을 여과하고, 60℃, 진공 중에서 건조시켜 융점 206.6℃인 4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[(6-클로로-4-하이드록시 2-퀴나졸리닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(화합물 21) 1g(18.3%)을 수득한다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다:
[실시예 12]
물(2880ml)을 중간체(19)(0.72몰)에 가하여 중간체(19)를 완전히 용해시킨다. 염산(193ml)을 적가한다. 반응 혼합물을 환류 온도(95℃)까지 가열한다. 반응 혼합물을 교반하고, 24시간동안 환류시킨다. 환류 온도에서 염산(128.6ml)을 추가한다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 교반하고, 환류시킨다. 가열을 중지한다. 디클로로메탄(360ml)을 가한다. 층을 분리한다. 디클로로메탄(1080ml)을 수성상에 가한다. 20 내지 25℃에서, 두개의 상 혼합물을 수산화암모늄(433ml)으로 알카리화시킨다(pH가 10 미만으로 될 때까지; 30분간에 걸쳐 첨가하고; 외부 냉각시킨다; 혼합물은 초기에 균질한 상태이지만, pH 6 내지 7에서 침전되며, 높은 pH에서 용해된다). 층을 분리한다. 수성층을 디클로로메탄(360ml)으로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다(잔공; 40℃). 잔류물을 건조시켜 (-)-시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-[(3,4-디하이드로-4-옥소-2-피리미디닐)아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(화합물 1) 321.2g(88.3%)을 수득한다.
[C. 약리학적 실시예]
[실시예 13]
[폰 베졸트-야리쉬(von Bezold-Jarish) 시험]
자발적 고혈압 수컷 랫트(± 6달)를 에테르를 흡입시켜 마취시키고, 대퇴 정맥 및 동맥을 절개한 후, 폴리에틸렌 카테터로 캐뉼라 삽입한다. 리도카인(20%)을 캐뉼라 주변의 상처에 투여하여 국부 마취시킨다. 시험 동물을 볼만(Bollman) 우리에 가두고, 인공 카테터를 스트레인 게이지(strain guage) 혈압 변환기에 연결한 다음, 수축압을 분석한다. 시험 동물의 의식이 완전히 돌아온 후, 비교용 세로토닌(0.04mg/kg)을 대퇴 정맥 카테터를 통해 주입한다. 정맥내 세로토닌 주입에 대한 수축 혈압의 응답반응은 보통 1) 수축 혈압의 단시간 급감소(폰 베졸트-야리쉬 반사), 2) 수축 혈압 증가 및 3) 수축 혈압의 장시간 감소와 같은 세가지 경로로 전개된다. 혈압의 제1급감소(폰 베졸트-야리쉬 반사)를 억제하는 정도를 5-HT3-길항 활성에 대한 기준으로 설정한다. 비교용 세로토닌을 주입한 후, 시험 화합물을 복강내 투여한다. 30분후, 비교용 세로토닌을 다시 복강내 투여하고, 상기 언급한 수축 혈압의 단시간 급감소가 있는지의 여부를 기록한다. 동일한 방법을 60분후에 반복한다. 화합물을 용량을 달리하여 시험한다. 하기 표 4에 기재된 최저 활성 용량(LAD)을 시험 동물의 적어도 반이 폰 베졸트-야리쉬 반사의 억제를 나타내는 용량(체중 kg 당 mg)으로 정의할 수 있다.
[D. 조성물 실시예]
하기 제제는 온혈 동물에 전신 또는 국소 투여하기에 적합한 단위 복용형의 본 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성물을 예시한다.
실시예에서 사용된 것으로 활성성분(A.I.)은 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
[실시예 14]
[경구용 용액]
메틸-4-하이드록시벤조에이트 9g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1g을 비등 정제수 4ℓ에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ에 우선 2,3-디하이드록시부탄디산 10g을 용해시킨 후에 이어서 A.I. 20g을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지와 합하고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12ℓ 및 70% 솔비톨 용액 3ℓ를 가한다. 사카린 나트륨 40g을 물 0.5ℓ에 용해시키고, 라즈베리(raspberry) 2ml 및 구즈베리(gooseberry) 에센스 2ml를 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적이 20ℓ가 되도록 하는 적량의 물을 가하여 티스푼양(5ml) 당, A.I. 5mg을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성된 용액은 적합한 용기에 충진시킨다.
[실시예 15]
[캅셀제]
A.I. 20g, 나트륨 라우릴 설페이트 6g, 전분 56g, 락토즈 56g, 콜로이드성 이산화규소 0.8g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2g을 함께 격렬히 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 각각 A.I. 20mg 씩을 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000개에 충진시킨다.
[실시예 16]
[필름-피복 정제]
정제 핵의 제조
A.I. 100g, 락토즈 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합시킨 후에 물 약 200ml 중의 나트륨 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈 10g의 용액으로 습윤시킨다. 습윤 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오즈 100g 및 수소첨가된 식물유 15g을 가한다. 전체를 잘 혼합하여 각 정제당 활성성분 10mg을 함유하도록 1000개의 정제로 타정한다.
피복
변성 에탄올 75ml 중의 메틸 셀룰로오즈 10g의 용액에 디클로로메탄 150ml 중의 에틸셀룰로오즈 5g의 용액을 가한다. 그후에 디클로로메탄 75ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5ml를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75ml에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음에, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 색소 현탁액 30ml를 가하고, 전체를 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 피복장치내에서 정제 핵을 피복시킨다.

Claims (11)

  1. 5-HT3-개재 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체의 용도:
    상기식에서, R1및 R2는 수소를 나타내거나; R1및 R2는 함께는 -CH=CH-CH=CH- (a), -CH=C(Cl)-CH=CH- (b) 또는 -CH=CH-C(Cl)=CH- (c)의 2가 래디칼을 형성하고; n은 2, 3 또는 4를 나타내며; R3는 수소 또는 메톡시를 나타내고; m은 1 또는 2를 나타내며; R4는 수소, 아미노 또는 C1-3알킬카보닐아미노를 나타내고; R5는 수소 또는 할로를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 메톡시를 나타내고, 시스-배열을 갖는 용도.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 좌회전성인 용도.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 (-)-시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[3-[(3,4-디하이드로-4-옥소-2-피리미디닐)아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드 또는 (-)-시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[(3,4-디하이드로-4-옥소-2-피리미디닐)아미노]에틸]-2,3-디하이드로-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 용도.
  5. 일반식 (I-a) 화합물의 좌회전성 거울상 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:
    상기식에서, R1및 R2는 수소를 나타내거나; R1및 R2는 함께는 -CH=CH-CH=CH- (a), -CH=C(Cl)-CH=CH- (b) 또는 -CH=CH-C(Cl)=CH- (c)의 2가 래디칼을 형성하고; n은 2 또는 3을 나타내며; R3는 메톡시를 나타내고, 시스-배열을 가지며; m은 1 또는 2를 나타내고; R4는 수소, 아미노 또는 C1-3알킬카보닐아미노를 나타내며; R5는 수소 또는 할로를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, (-)-시스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-[3-[(3,4-디하이드로-4-옥소-2-피리미디닐)아미노]프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드 또는 (-)-시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[(3,4-디하이드로-4-옥소-2-피리미디닐)아미노]에틸]-2,3-디하이드로-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 용도.
  7. 활성성분으로서 5-HT3-길항 활성 유효량의 제5항에서 청구된 화합물 및 불활성 담체를 함유하는 조성물.
  8. 일반식 (XIX-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 시스-3-메톡시-4-아미노-피페리딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
    상기식에서, A는 수소, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-P, P1또는 L을 나타내고, P, 및 P1은 각각 독립적으로 C1-4알킬카보닐; C1-4알콕시카보닐; 트리할로메틸카보닐; 디페닐메틸; 트리페닐메틸 또는 아릴메틸을 나타내며, 여기에서 아릴은 C1-4알킬옥시 및 할로 중에서 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, L은 일반식
    의 래디칼을 나타내며, R1및 R2는 수소를 나타내거나; R1및 R2는 함께는 -CH=CH-CH=CH- (a), -CH=C(Cl)-CH=CH- (b) 또는 -CH=CH-C(Cl)=CH- (c)의 2가 래디칼을 형성하고; n은 2, 3 또는 4를 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서, 일반식 (XIV-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 시스-3-메톡시-4-아미노피페리딘 또는 그의 산 부가염인 중간체.
    상기식에서, P1은 C1-4알킬카보닐; C1-4알콕시카보닐; 트리할로메틸카보닐; 디페닐메틸; 트리페닐메틸 또는 아릴메틸을 나타내며, 여기에서 아릴은 C1-4알킬옥시 및 할로 중에서 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
  10. 일반식 (XXII-a)의 라세미 3-메톡시-4-옥소-피페리딘을 일반식 (XXIII)의 키랄 아민의 한 거울상 이성체와 반응시켜 일반식 (XXI-a)의 중간체를 수득하고, 수득한 일반식 (XXI-a)의 중간체를 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금 또는 탄소상 로듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소화시켜 일반식 (XX-a)의 부분 입체 이성체가 풍부하거나 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 중간체를 수득한 후, 계속해서 키랄 보조 그룹 Ar-CH(R8)-를 제거하고, 필요에 따라 일반식 (XIX-a)의 중간체를 산으로 처리하여 산 부가염 형태로 전환시키거나, 반대로 산 부가염을 알카리로 처리하여 유리 염기로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식 (XIX-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 시스-3-메톡시-4-아미노피페리딘을 제조하는 방법.
    상기식에서, A는 수소, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-P, P1또는 L을 나타내고, P 및 P1은 각각 독립적으로 C1-4알킬카보닐; C1-4알콕시카보닐; 트리할로메틸카보닐; 디페닐메틸; 트리페닐메틸 또는 아릴메틸을 나타내며, 여기에서 아릴은 C1-4알킬옥시 및 할로 중에서 선택된 2개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, L은 일반식
    의 래디칼을 나타내며, R1및 R2는 수소를 나타내거나; R1및 R2는 함께는 -CH=CH-CH=CH- (a), -CH=C(Cl)-CH=CH- (b) 또는 -CH=CH-C(Cl)=CH- (c)의 2가 래디칼을 형성하고; n은 2, 3 또는 4를 나타내며; R8은 C1-6알킬 또는 하이드록시C1-6알킬이고, Ar은 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 임의로 치환된 나프틸이다.
  11. a) A 가 P1인 제9항에 따른 일반식 (XIX-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 중간체(이 중간체는 일반식 (XIV-a)로 표시된다)를 제조하고; b) 일반식 (XIV-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 중간체를 일반식 (V)의 산 또는 그의 작용성 유도체와 반응시키고, 이어서 보호 그룹 P1을 제거하여 일반식 (II-a)의 거울상 이성체적으로 순수한 중간체를 수득하고; c) 일반식 (II-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 중간체를 일반식 (XI)의 시약으로 N-알킬화시키고, 이어서 보호 그룹 P를 제거하여 일반식 (VII-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 중간체를 수득하고; d) 일반식 (VII-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 중간체를 일반식 (VI)의 시약과 반응시키고, 필요한 경우에 보호 에테르-작용기를 분해시켜 일반식 (I-a)의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 거울상 이성체적으로 순수한 중간체를 수득하고, 필요한 경우에 일반식 (I-a)의 거울상 이성체가 풍부한 화합물을 추가로 정제하여 일반식 (I-a)의 거울상 이성체적으로 순수한 화합물을 수득하고, 필요한 경우에, 일반식 (I-a)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태로 전환시키거나; 반대로 산 부가염을 알카리로 처리하여 유리 염기로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I-a)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R6은 수소 또는 C1-6알킬이며, W2는 적합한 이탈기이다.
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