DE69323322T2 - Verwendung dimethylbenzofuran und dimethylbenzopyran derivate als 5-ht3 antagoniste - Google Patents

Verwendung dimethylbenzofuran und dimethylbenzopyran derivate als 5-ht3 antagoniste

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Aus der am 26. September 1990 veröffentlichten Druckschrift EP-0 389 037 sind N-(3-Hydroxy-4- piperidinyl)(dihydrobenzofuran-, dihydro-2H-benzopyran- oder dihydrobenzodioxin-)carbonsäureamidderivate und aus der am 11. September 1991 veröffentlichten Druckschrift EP-0 445 862 N-(4-Piperidinyl)(dihydrobenzofuran- oder dihydrobenzo-2H-benzopyran-)carbonsäureamidderivate bekannt. Aus beiden Anmeldungen wird bekannt, daß diese Verbindungen die Beweglichkeit des Verdauungstrakts stimulierende Eigenschaften aufweisen. Aus der am 29. März 1989 veröffentlichten Druckschrift EP-0 309 043 sind substituierte N-(1-Alkyl-3-hydroxy-4- piperidinyl)benzoesäureamide als den Verdauungstrakt stimulierende Mittel bekannt. Die Dimethyldihydrobenzofuran- und Dimethyl-dihydro-2H-benzopyranderivate der vorliegenden Erfindung wirken als 5-HT&sub3;- Antagonisten.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Warmblütern, die an 5-HT&sub3;-bedingten Beschwerden wie Angstzuständen, Psychose, Depression, Schizophrenie, cognitiven Störungen, Drogenmißbrauch, Migräne, Erbrechen, Reizcolonsyndrom und ähnlichen Störungen leiden, bei dem man diesen Warmblütern eine 5-HT&sub3;-antagonistisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel
  • oder eine ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzformen oder stereochemisch isomeren Formen, worin
  • R¹ und R² Wasserstoff bedeuten oder
  • R¹ und R² gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel
  • -CH=CH-CH=CH- (a),
  • -CH=C(Cl)-CH=CH- (b) oder
  • -CH=CH-C(Cl)=CH- (c) bilden;
  • n 2, 3 oder 4 bedeutet;
  • R³ Wasserstoff oder Methoxy bedeutet;
  • m 1 oder 2 bedeutet;
  • R&sup4; Wasserstoff, Amino oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkylcarbonylamino bedeutet und
  • R&sup5; Wasserstoff oder Halogen bedeutet, systemisch verabreicht.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Verbindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzformen oder stereochemisch isomeren Formen zur Herstellung eines Arzneimittels von 5-HT&sub3;-bedingten Störungen wie Angstzuständen, Psychose, Depression, Schizophrenie, cognitiven Störungen, Drogenmißbrauch, Migräne, Erbrechen, Reizcolonsyndrom und verwandten Beschwerden.
  • In den obigen Definitionen und im folgenden bedeutet der Ausdruck Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Chlor; C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl bedeutet gerade- und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl, vorzugsweise Methyl. C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl und dessen höhere Homologen wie zum Beispiel Pentyl und Hexyl. C&sub1;&submin;&sub3;Alkylcarbonyl bedeutet gerade- und verzweigtkettige Acylreste wie Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, vorzugsweise Methylcarbonyl.
  • Der Ausdruck pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz bedeutet im obigen Zusammenhang die nichttoxischen, therapeutisch wirksamen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können. Die Verbindungen der Formel (I), die die Eigenschaften von Basen aufweisen, können durch Behandeln der freien Basenform mit einer angemessenen Menge einer geeigneten Säure nach traditionellen Methoden in die entsprechenden therapeutisch wirksamen nicht toxischen Säureadditionssalzformen umgewandelt werden. Solche geeigneten Säuren sind zum Beispiel anorganische Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und ähnliche Säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche; oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2- Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3- propantricarbonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und ähnliche Säuren. Der Ausdruck pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze umfaßt auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können, zum Beispiel Alkoholate und insbesondere Hydrate.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen. Obwohl diese Form oben nicht explizit angegeben ist, ist sie trotzdem zum Umfang der vorliegenden Erfindung zu zählen.
  • Der Ausdruck stereochemisch isomere Formen bedeutet im obigen Zusammenhang die unterschiedlichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders angegeben oder erwähnt, bezeichnet der chemische Name von Verbindungen die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Mischungen alle Diastereomeren und/oder Enantiomeren der Molekülgrundstruktur enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch als Mischung untereinander, sind zum Umfang der vorliegenden Erfindung zu zählen.
  • Der Ausdruck "enantiomerenrein" bedeutet im folgenden Verbindungen mit einem Enantiomerenüberschuß von mindestens 94% (d. h. mindestens 97% eines Enantiomers und maximal 3% des anderen Enantiomers) bis zu einem Enantiomerenüberschuß von 100% (d. h. 100% eines Enantiomers und kein anderes), insbesondere Verbindungen mit einem Enantiomerenüberschuß von 96% bis 100%, insbesondere mit einem Enantiomerenüberschuß von 98% bis 100%. Der Ausdruck "enantiomerenangereichert" bezieht sich auf Verbindungen mit einem Enantiomerenüberschuß von über 0% bis ungefähr 94%. Die im folgenden verwendeten Ausdrücke "diastereomerenangereichert" und "diastereomerenrein" sind ähnlich zu verstehen, jedoch in bezug auf den Diastereomerenüberschuß der betreffenden Mischung.
  • Verbindungen, die zur Verwendung als 5-HT&sub3;- Antagonisten interessant sind, sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R&sup5; Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet.
  • Weitere Verbindungen, die für die Verwendung als 5-HT&sub3;-Antagonisten interessant sind, sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; Wasserstoff oder Amino bedeutet.
  • Verbindungen, die für die Verwendung als 5-HT&sub3;- Antagonisten von größerem Interesse sind, sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin
  • R¹ und R² Wasserstoff bedeuten;
  • n 2 oder 3 bedeutet;
  • R³ Methoxy bedeutet und in der cis-Konfiguration vorliegt;
  • m 1 bedeutet;
  • R&sup4; Amino bedeutet; und
  • R&sup5; Halogen bedeutet.
  • Verbindungen, die für die Verwendung als 5-HT&sub3;- Antagonisten besonders interessant sind, sind diejenigen interessanten Verbindungen der Formel (I), worin R³ Methoxy darstellt und in der cis-Konfiguration vorliegt und wobei die Verbindung linksdrehend ist.
  • Bevorzugte Verbindungen sind (-)-cis-4-Amino-5- chloro-2,3-dihydro-N-[1-[3-[(3,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid und (-)-cis-4-Amino-5- chloro-N-[1-[2-[(3,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]ethyl]-2,3-dihydro-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,2- dimethyl-7-benzofurancarboxamid, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R³ Methoxy darstellt und in der cis-Konfiguration vorliegt, entsprechen der Formel (I-a). Im folgenden sollen die Zwischenstufen, worin R³ Methoxy darstellt und soweit wie möglich in der cis-Konfiguration vorliegt, dadurch gekennzeichnet werden, daß man die Ziffer, die ihnen entspricht, mit dem Suffix -a versieht.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die linksdrehenden Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), worin R³ Methoxy bedeutet und in der cis-Konfiguration vorliegt, d. h. die linksdrehenden Enantiomeren von Verbindungen der Formel (I- a), als neu betrachtet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich im allgemeinen durch fachbekannte Verfahren, wie sie in EP-0 389 037 beschrieben sind, sowie andere fachbekannte Verfahren herstellen. Einige Zwischenprodukte der Formel (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X) und (XIII) sind in EP-0 389 037, EP-0 445 862 und EP-0 076 350 beschrieben. Einige Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), insbesondere Verbindungen der Formel (I-a) und neue Zwischenprodukte sind unten beschrieben.
  • Bei den folgenden Synthesen lassen sich die Reaktionsprodukte nach allgemein fachbekannten Verfahren wie zum Beispiel Extraktion, Destillation, Kristallisation, Verreiben und Chromatographie, aus der Reaktionsmischung isolieren und gegebenenfalls weiter reinigen.
  • Aus Gründen der Einfachheit wird in den strukturmäßigen Darstellungen der Verbindungen der Formel (I) sowie deren bestimmter Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte der Rest
  • durch das Symbol D und der Rest
  • durch L dargestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch N-Alkylierung eines Piperidins der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) herstellen.
  • L-W¹ + H-D N-Alkylierung (I)
  • (III) (II)
  • In der Reaktion von (III) mit (II) und den folgenden Reaktionsschemen bedeutet W¹ eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy und ähnliche Abgangsgruppen. Die N-Alkylierung von (II) mit (III) wird zweckmäßig nach fachbekannten Alkylierungsverfahren durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch dadurch herstellen, daß man ein Amin der Formel (IV) mit einer Carbonsäure der Formel (V) oder einem ihrer funktionellen Derivate wie z. B. einem Acylhalogenid, einem symmetrischen Anhydrid oder Mischanhydrid oder einem Ester, vorzugsweise einem Aktivester, nach fachbekannten Verfahren N-acyliert.
  • Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen können Amino- oder Hydroxygruppen während der Reaktion gegebenenfalls geschützt werden. Zu geeigneten Schutzgruppen zählen leicht abspaltbare Gruppen wie C&sub1;&submin;&sub4;Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxycarbonyl, Phenylmethyl, tertiäres Butyl und ähnliche Schutzgruppen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (I-a) lassen sich auch dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (VII) oder ein enantiomerenangereichertes oder enantiomerenreines Zwischenprodukt der Formel (VII-a) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (VI), in der R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt und W² eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod, eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, z. B. Methoxy, Ethoxy, oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkylthio, z. B. Methylthio oder Ethylthio darstellt, N-alkyliert. Stellt R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl dar, so entsteht ein Zwischenprodukt der Formel (VIII), das anschließend durch Abspalten der Ether-Schutzgruppe in die Endverbindungen umgewandelt werden kann. Diese Abspaltung läßt sich dadurch durchführen, daß man das Zwischenprodukt der Formel (VIII) mit einer Säure, wie zum Beispiel einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, behandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch dadurch herstellen, daß man ein 2-Aminopyridin der Formel (IX) mit einem Zwischenprodukt der Formel (X) N- alkyliert.
  • Die Alkylierungen von (VI) mit (VII) und von (IX) mit (X) lassen sich durch fachbekannte Verfahren durchführen, z. B. durch Rühren und gegebenenfalls Erwärmen der Reaktionspartner ohne Lösungsmittel oder in Form einer Mischung mit einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Alkohol, z. B. 2-Propanol oder Butanol, einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. Kaliumcarbonat.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch nach fachbekannten Gruppenumwandlungsreaktionen ineinander umwandeln.
  • Aminogruppen lassen sich nach fachbekannten N-Acylierungen in C&sub1;&submin;&sub3;Alkylcarbonylamino umwandeln, und umgekehrt lassen sich C&sub1;&submin;&sub3;Alkylcarbonylaminogruppen nach fachbekannten Hydrolysen in Aminogruppen umwandeln.
  • Verbindungen der Formel (I), in der R&sup5; Wasserstoff bedeutet, lassen sich nach fachbekannten Halogenierungsverfahren in die entsprechenden Verbindungen, in denen R&sup5; Halogen bedeutet, umwandeln.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (VII) lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (II) nach fachbekannten Verfahren mit einem Reaktionspartner der Formel (XI) N-alkyliert und anschließend die Schutzgruppe P in dem so erhaltenen Zwischenprodukt (XIII) abspaltet.
  • In (XI), (XIII) und den anderen Zwischenprodukten, die die Gruppe P enthalten, bedeutet P in den folgenden Schemata eine geeignete Schutzgruppe, die sich leicht hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspalten läßt. Bevorzugte Schutzgruppen sind zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub4;Alkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxycarbonyl, z. B. Ethoxycarbonyl oder 1,1'-Dimethylethyloxycarbonyl, Trihalogenmethylcarbonyl, z. B. Trifluormethylcarbonyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl oder Arylmethyl, worin Aryl Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy und Halogen substituiert ist.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich aus einem geeignet substituierten Piperidin der Formel (XIV) mit einer Säure der Formel (V) als Zwischenprodukt oder einem ihrer funktionellen Derivate nach fachbekannten Amidbildungsverfahren ableiten, wonach die Schutzgruppe P¹ nach fachbekannten Verfahren abgespalten wird. P¹ stellt eine leicht abspaltbare Schutzgruppe dar und hat die gleiche Bedeutung wie die Gruppe P oben.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XIV), in denen R³ Methoxy darstellt und in der cis-Konfiguration vorliegt, d. h. die 3-Methoxy-4-aminopiperidine der Formel (XIV-a), lassen sich zum Beispiel dadurch erhalten, daß man ein Imin der Formel (XVI-a) katalytisch hydriert und anschließend das sekundäre Amin der Formel (XV-a) hydrogenolytisch in die 3-Methoxy-4-aminopiperidine der Formel (XIV-a) umwandelt. Die Imine der Formel (XVI-a) lassen sich nach fachbekannten Iminbildungsverfahren aus einem 3-Methoxy-4-oxopiperidin der Formel (XVII-a) und einem Amin der Formel (XVIII) herstellen.
  • In den Zwischenprodukten der Formel (XVIII), (XVI-a) und (XV-a) bedeutet R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, und Ar Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy substituiert ist, oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy substituiert ist.
  • Die von einem Zwischenprodukt der Formel (XVII- a) ausgehende Reaktionsfolge bis zum Zwischenprodukt der Formel (XIV-a) läßt sich auch als Eintopfverfahren durchführen.
  • Enantiomerenangereicherte oder enantiomerenreine Zwischenprodukte der Formel (XV-a) und (XIV-a) lassen sich nach einem der folgenden Verfahren herstellen.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete racemische 3-Methoxy-4-oxopiperidin der Formel (XVII-a) bzw. das entsprechende Ketal, wie zum Beispiel ein Di-C&sub1;&submin;&sub6;alkylketal, z. B. 4,4-Diethoxy-3-methoxypiperidin, läßt sich wie oben beschrieben in seine Enantiomeren auftrennen und weiter in ein enantiomerenreines cis-3-Methoxy-4- aminopiperidin der Formel (XIV-a) umwandeln. Diese Enantiomerentrennung läßt sich zum Beispiel durch Säulenchromatographie an einer chiralen stationären Phase, z. B. Chiracell OD, durchführen.
  • Das als Zwischenprodukt auftretende Imin der Formel (XVI-a) läßt sich auch mit einem der Enantiomeren eines chiralen Amins der Formel (XVIII), in der R&sup7; wie oben definiert ist, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet, herstellen, wobei diese Amine (XVIII-b) entsprechen, z. B. (-)-(R)-α-Aminobenzolethanol oder (+)-S-α-Aminobenzolethanol, aus dem man nach Hydrierung diastereomere Amine der Formel (XV-a) erhält, die zweckmäßig durch physikalische Trennungsmethoden, wie selektive Kristallisation oder chromatographische Verfahren, getrennt werden können. Durch Hydrogenolyse der Arylmethylgruppe (Ar-CH(R&sup7;)-) von den entsprechenden diastereomeren Aminen der Formel (XV-a) erhält man die entsprechenden enantiomeren 3-Methoxy-4- aminopiperidine der Formel (XIV-a).
  • Ein weiterer Weg zur Darstellung von enantiomerenreinen 3-Methoxy-4-aminopiperidinen der Formel (XIV-a) wurde bei der Optimierung der obigen Reaktionsfolge entdeckt. Läßt man ein racemisches Keton, wie ein 3-Methoxy-4-oxopiperidin der Formel (XVII-a), mit einem enantiomerenreinen chiralen Amin der Formel (XVIII-b), z. B. (-)-(S)-α-Methylbenzylamin, reagieren und hydriert man anschließend das gebildete Imin der Formel (XVI-a), so würde man erwarten, daß die dia stereomeren Amine der Formel (XV-a) in einem Verhältnis von ungefähr 1 : 1 vorliegen. Es wurde jedoch unerwartet gefunden, daß das Diastereomerenverhältnis nach der obigen Reaktionsfolge wesentlich vom Verhältnis 1 : 1 abweicht. Anders ausgedrückt waren die Amine der Formel (XV-a) diastereomerenangereichert oder sogar diastereomerenrein. Während dieser Reaktionsfolge wird daher ein Diastereomer durch Konfigurationsumkehr des die Methoxygruppe tragenden Stereoisomeriezentrums in das andere Diastereomer umgewandelt.
  • Nach der im folgenden genauer beschriebenen Vorgehensweise wurde daher ein neuer erfinderischer Weg zur Gewinnung von neuen enantiomerenangereicherten oder enantiomerenreinen 3-Methoxy-4-aminopiperidinen der Formel (XIV-a), allgemeiner ausgedrückt Zwischenprodukten der Formel (XIX-a), gefunden.
  • In (XIX-a), (XX-a), (XXI-a) und (XXII-a) bedeutet der Rest A Wasserstoff, -(CH&sub2;)n-NH&sub2;, -(CH&sub2;)n-NH-P, P¹ oder L, worin n, P, P¹ und L wie oben definiert sind. Eine racemische Mischung aus 3-Methoxy-4-oxopiperidin der Formel (XXII-a) läßt sich mit einem Enantiomer eines chiralen Amins der Formel (XXIII), in der R&sup5; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl und Ar Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy substituiert ist, oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy substituiert ist, bedeutet, umsetzen, wodurch man eine Diastereomerenmischung des als Zwischenprodukt auftretenden Imins der Formel (XXI-a) erhält. Diese Reaktion läßt sich nach fachbekannten Iminbildungsverfahren, wie zum Beispiel Rühren der Reaktionspartner bei Rückflußtemperatur in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylbenzol, in einem Dean- Stark-Apparat durchführen.
  • Das Imin der Formel (XXI-a) läßt sich durch Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation isolieren und gegebenenfalls reinigen. Anschließend läßt sich das Imin durch Rühren unter Wasserstoffatmosphäre in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder 2,2'-Oxybispropan, einem Ester, z. B. Essigester, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylbenzol, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, z. B. Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle, Rhodium-auf-Kohle usw., hydrieren, wodurch man ein diastereomerenangereichertes oder diastereochemisch reines Amin der Formel (XX-a) erhält.
  • Es ist auch möglich, das als Zwischenprodukt auftretende Imin der Formel (XXI-a) nicht zu isolieren. In diesem Fall setzt man eine racemische Mischung eines 3-Methoxy-4-oxopiperidins der Formel (XXII-a) mit einem der Enantiomeren eines chiralen Amins der Formel (XXIII) unter Hydrierungsbedingungen um, wodurch man als Zwischenprodukte auftretende diastereomerenangereicherte oder diastereomerenreine Amine der Formel (XX-a) erhält. Diese Reaktion wird unter analogen Reaktionsbedingungen wie oben beschrieben durchgeführt. Im vorliegenden Fall wird die Reaktion jedoch vorzugsweise in Abmischung mit einer Säure wie Essigsäure, Oxalsäure, Chloressigsäure, 2-Hydroxy- 1,2,3-propantricarbonsäure und insbesondere (-)[S- (R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandisäure durchgeführt, insbesondere dann, wenn es sich bei dem Lösungsmittel um einen Alkohol handelt.
  • In den Aminen der Formel (XXIII) bedeutet R&sup8; zweckmäßig Hydroxymethyl, Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl, und Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl. Bevorzugte Amine der Formel (XXIII) sind die Enantiomeren vom α-Methylbenzylamin, d. h. (-)-(S)-α- Methylbenzylamin oder (+)-(R)-α-Methylbenzylamin.
  • Manchmal wird während der Hydrierung das trans- 3-Methoxy-4-aminoderivat in kleinen Mengen gebildet; dieses läßt sich durch Kristallisation oder Chromatographie abtrennen.
  • Ein bevorzugter Weg bei der Herstellung eines diastereomerenangereicherten oder -reinen Amins der Formel (XX-a) besteht darin, daß man zuerst ein Imin der Formel (XXI-a) mit einem Enantiomer des α-Methylbenzylamins herstellt und anschließend das Imin der Formel (XXI-a) dadurch hydriert, daß man es in Methylbenzol unter Wasserstoffatmosphäre mit einem Rhodiumkatalysator rührt.
  • Um die unerwünschte weitere Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktionsteilnehmern und Reaktionsprodukten zu vermeiden, kann es von Vorteil sein, die Reaktionsmischung mit einem geeigneten Katalysatorgift zu versetzen, z. B. Thiophen, Chinolin- Schwefel usw. Durch höhere Drücke und/oder Temperaturen läßt sich die Umsatzgeschwindigkeit erhöhen.
  • Das entstandene Zwischenprodukt der Formel (XX- a) weist ein Diastereomerenverhältnis auf, das stark vom Verhältnis 1 : 1 abweicht. Anders ausgedrückt ist das Zwischenprodukt der Formel (XX-a) diastereomerenangereichert oder diastereomerenrein. Die entsprechenden diastereomeren Formen lassen sich dann gegebenenfalls weiter dadurch trennen, daß man übliche physikalische Methoden wie Chromatographie oder fraktionelle Kristallisation, gegebenenfalls nach Salzbildung, anwendet. Die so erhaltenen diastereomerenreine Amine der Formel (XX-a) lassen sich anschließend weiter unter Entfernung der chiralen Hilfsgruppe Ar-CH(R&sup8;)- hydrogenolysieren, wodurch man enantiomerenreine 3-Methoxy-4-aminopiperidine der Formel (XIX-a) erhält.
  • Es ist bemerkenswert, daß die Konfiguration des die Methoxygruppe tragenden Stereoisomeriezentrums durch die Konfiguration des verwendeten enantiomerenreinen Amins der Formel (XVIII) bestimmt wird. Jede Konfiguration dieses Stereoisomeriezentrums läßt sich daher durch Auswahl des einen oder anderen Enantiomeren des Amins der Formel (XXIII) erhalten. Außerdem ist festzustellen, daß auch die Auswahl der bei der Hydrierung des Imins verwendeten Säure in einem gewissen Ausmaß das Diastereomerenverhältnis der Amine der Formel (XIX-a) beeinflussen kann. Außerdem kann die Auswahl des Katalysators die Menge an gebildetem trans-4-Amino- 3-methoxyderivat in gewissem Ausmaß beeinflussen.
  • Die diastereomerenangereicherten oder diastereomerenreinen Zwischenprodukte der Formel (XX-a) und die enantiomerenangereicherten oder enantiomerenreinen Zwischenprodukte der Formel (XIX-a) und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze werden als neu betrachtet. Die enantiomerenangereicherten oder enantiomerenreinen Zwischenprodukte der Formel (II-a) (IV-a), (VII-a), (X-a), (XIII-a), (XIV-a) und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze werden ebenfalls als neu erachtet. Diese Zwischenprodukte lassen sich aus enantiomerenangereicherten oder enantiomerenreinen Zwischenprodukten der Formel (XIV-a) wie oben beschrieben herstellen.
  • So wird ausgehend von den oben beschriebenen enantiomerenangereicherten oder enantiomerenreinen Zwischenprodukten ein neuer erfinderischer Weg zur Herstellung von enantiomerenangereicherten oder enantiomerenreinen Verbindungen der Formel (I-a), insbesondere den linksdrehenden Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I-a), bereitgestellt.
  • Es ist offensichtlich, daß sich die diastereomeren cis- und trans-Racemate der Verbindungen der Formel (I), (I-a) oder beliebige andere Zwischenprodukte mittels fachbekannter Methoden auch in ihre optischen cis(+)-, cis(-)-, trans(+)- und trans(-)- Isomere auftrennen lassen. Diastereoisomere lassen sich durch physikalische Trennverfahren wie selektive Kristallisations- und Chromatographietechniken, z.B. Gegenstromverteilung, trennen und Enantiomere lassen sich voneinander durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit enantiomerenreinen Säuren oder ihren enantiomerenreinen Derivaten trennen.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I), den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und stereoisomeren Formen handelt es sich um 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten, wie dies daraus hervorgeht, daß sie zum Beispiel bei der Antagonisierung des bei Ratten durch Serotonin hervorgerufenen von Bezold-Jarish-Chemoreflexes eine Wirkung zeigten (Pharmacology and Toxicology, 70, Supp II, 17-22 (1992)). Dieser Versuch wird im folgenden als Beispiel 10 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verbindungen der Formel (I-a), weisen Langzeitwirkung auf. Außerdem sind die vorliegenden Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verbindungen der Formel (I-a), äußerst kreislaufverträglich.
  • Aufgrund ihrer Wirkung als 5-HT&sub3;-Antagonisten lassen sich die vorliegenden Verbindungen für Verabreichungszwecke als verschiedene Arzneiformen formulieren. Zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt. Dieser Träger kann je nach der für die Verabreichung gewünschten Präparatform verschiedenste Formen annehmen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen bevorzugt in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale oder rektale Verabreichung oder Verabreichung mittels parenteraler Injektion eignet. Bei der Herstellung von Zusammensetzungen in Arzneiform zur oralen Anwendung lassen sich beliebige übliche pharmazeutische Medien verwenden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole usw. bei flüssigen Zubereitungen zur oralen Anwendung wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und ähnliche bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer einfachen Anwendbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten Formen einer Einzeldosisform zur oralen Anwendung dar, wofür natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Zubereitungen zur parenteralen Anwendung enthält der Träger üblicherweise steriles Wasser, zumindest größtenteils, obwohl andere Bestandteile vorliegen können, zum Beispiel um die Löslichkeit zu verbessern. Zum Beispiel können Lösungen für Injektionszwecke hergestellt werden, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung enthält. Es können auch Suspensionen für Injektionszwecke hergestellt werden, und in diesem Fall können geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel usw. verwendet werden. In Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, enthält der Träger gegebenenfalls einen Penetrationsförderer und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls zusammen mit beliebigen geeigneten Zusatzstoffen in kleinen Mengen, die keine wesentliche schädigende Wirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Anwendung auf die Haut erleichtern und/oder bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen helfen. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf verschiedenste Weise anwenden, z. B. als Transdermalpflaster, als Spot-on-Mittel oder als Salbe. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind aufgrund ihrer besseren Wasserlöslichkeit im Vergleich zu der entsprechenden Basenform natürlich besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
  • Die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung besonders vorteilhaft als Einzeldosisform zu formulieren. Als Einzeldosisformen werden in der vorliegenden Anmeldung physisch diskrete Einheiten verstanden, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß in Gemeinschaft mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung hervorgerufen wird. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchkerbe und Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverkapseln, Oblatenkapseln, Lösungen oder Suspensionen für Injektionszwecke, Volumenangaben wie Teelöffel, Eßlöffel usw., sowie deren abgegrenzte Mehrfache.
  • Aufgrund ihrer Wirkung als 5-HT&sub3;-Antagonisten eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und insbesondere die neuen Verbindungen der Formel (I-a) zur Behandlung von 5-HT&sub3;-bedingten Beschwerden wie Angstzuständen, Psychose, Depression (Arzneim. Forsch., 42(1), 239-246 (1992)), Schizophrenie, cognitiven Störungen, z. B. Gedächtnisstörung (Arzneim. Forsch., 42(1), 246-249 (1992)), Drogenmißbrauch, Migräne, Erbrechen, z. B. durch cytotoxische Arzneistoffe und Strahlung bedingter Brechreiz (Drugs 42(4), 551-568 (1991)), Reizcolonsyndrom, insbesondere diarrhoebetontes Reizcolonsyndrom, und ähnlichen Beschwerden. Die vorliegende Erfindung stellt daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Warmblütern, die an 5-HT&sub3;- bedingten Beschwerden wie Angstzuständen, Psychose, Depression, Schizophrenie, cognitiven Störungen, z. B. Gedächtnisstörung, Drogenmißbrauch, Migräne, Erbrechen, z. B. durch cytotoxische Arzneistoffe und Strahlung bedingter Brechreiz, Reizcolonsyndrom, insbesondere diarrhoebetontes Reizcolonsyndrom, und ähnlichen Beschwerden leiden, bereit. Diese Verwendung umfaßt die systemische Verabreichung einer als 5-HT&sub3;-Antagonistwirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzformen oder stereoisomeren Formen an Warmblüter.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) eignen sich für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von 5-HT&sub3;-bedingten Krankheiten. Die neuen Verbindungen der Formel (I-a) eignen sich als Arznei.
  • Im allgemeinen betrachtet man ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,02 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht, als wirksame Menge. Ein Behandlungsverfahren kann auch daraus bestehen, daß man den Wirkstoff nach einem Dosierungsschema von zwei bis vier Einnahmen pro Tag verabreicht.
    • Experimenteller Teil A. Herstellung der Zwischenprodukte Beispiel 1
  • a) 3,4,4-Trimethoxy-1-(phenylmethyl)piperidin (0,676 mol) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Dieser Rückstand (Enantiomerenmischung) wurde durch Säulenchromatographie über eine Chiracell-OD-Säule (Eluens: Hexane/2- Propanol 98,5/1,5) in seine Enantiomeren getrennt. Die Fraktion, die einem ersten Chromatographie-Peak entsprach, wurde gewonnen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Eine Probe wurde destillativ gereinigt (Kp. bei 0,5 mmHg: 120ºC), wodurch man 56 g (-)-3,4,4- Trimethoxy-1-(phenylmethyl)piperidin [α]D&sub2;&sub0; = 54,00º (c = 0,5% in Methanol) erhielt (Zwischenprodukt 1).
  • Die Fraktion, die einem zweiten Chromatographie-Peak entsprach, wurde gewonnen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Eine Probe wurde destillativ gereinigt (Kp. bei 0,5 mmHg: 120ºC), wodurch man 64 g (+)-3,4,4-Trimethoxy-1-(phenylmethyl)piperidin; [α]D&sub2;&sub0; = 49,60º (c = 0,5% in Methanol) erhielt (Zwischenprodukt 2).
  • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (1) (0,21 mol) in Methanol (600 ml) wurde bei 50ºC mit 10%igem Palladium-auf-Kohle (3 g) als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von H&sub2; (1 Äquivalent) wurde vom Katalysator abfiltriert. Man versetzte das Filtrat mit Calciumoxid (0,63 mol). Es wurde bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit Chlorameisensäureethylester (0,63 mol) versetzt. Es wurde 2 Stunden bei 50ºC und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Methylbenzol versetzt. Man filtrierte und dampfte das Filtrat ein. Der Rückstand wurde destillativ gereinigt, wodurch man 32,6 g (63%)(-)-Ethyl-3,4,4-trimethoxy-1- piperidincarboxylat; [α]D&sub2;&sub0; = -39,40º (c = 0,5% in Methanol) erhielt (Zwischenprodukt 3)
  • c)Eine Mischung aus Zwischenprodukt (3) (0,132 mol), 4-Methylbenzolsulfonsäure (0,6 g) in Propan-2-on (180 ml) und Wasser (30 ml) wurde gerührt und 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man kühlte und versetzte mit N,N-Diethylethanamin (0,6 ml). Das Lösungsmittel wurde abgedampft (wobei die Temperatur < 40ºC gehalten wurde). Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Diese Lösung wurde zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde destillativ gereinigt, wodurch man 19,2 g (-)-Ethyl-3-methoxy-4- oxo-1-piperidincarboxylat (72,3%); [&alpha;]D&sub2;&sub0; = -44,40º (c - 0,5% in Methanol) erhielt (Zwischenprodukt 4)
  • d)Eine Mischung aus Zwischenprodukt (4) (0,095 mol) und Benzolmethanamin (0,11 mol) in Methanol (200 ml) wurde unter atmosphärischen Bedingungen mit 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (2 g) als Katalysator in Gegenwart einer 4%igen Lösung von Thiophen in 2,2'- Oxybispropan (2 ml) hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (250 ml) gelöst und die entstandene Mischung wurde bei 50ºC mit 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (2 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde destillativ gereinigt (Kp. bei 0,013 kpa: 85ºC), wodurch man 13,4 g (70%) Ethyl-(-)- cis-4-amino-3-methoxy-1-piperidincarboxylat; [&alpha;]D&sub2;&sub0; = -78,9º (c = 1% in Methanol) erhielt (Zwischenprodukt 5).
  • Auf ähnliche Weise, jedoch unter Verwendung von Zwischenprodukt (2) als Ausgangsmaterial, wurde (+)- Ethyl-cis-4-amino-3-methoxy-1-piperidincarboxylat; [&alpha;]D&sub2;&sub0; = 80,64º (c = 0,6% in Methanol) erhalten (Zwischenprodukt 6).
    • Beispiel 2
  • a) Eine Mischung aus Ethyl-3-methoxy-4-oxo-1- piperidincarboxylat (0,5 mol), (-)-(S)-&alpha;- Methylbenzolmethanamin (0,53 mol), 4- Methylbenzolsulfonsäure-monohydrat (1,25 g) und Methylbenzol (625 ml) wurde gerührt und 3 Stunden in einem Dean-Stark-Apparat zum Rückfluß erhitzt. Man dampfte ein und destillierte, wodurch man 121 g (79,5%)(-)-Ethyl-[cis(S)]-3-methoxy-4-[(1-phenylethyl)- imino)-1-piperidincarboxylat erhielt (Zwischenprodukt 7)
  • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (7) (0,4 mol) und Methylbenzol (750 ml) wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck mit Rhodium-auf-Kohle (5 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in 4-Methyl-2- pentanon gelöst und mit 4- Methylbenzolsulfonsäure.monohydrat (1 Äquivalent) in das 4-Methylbenzolsulfonsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde zweimal aus einer Mischung aus 2,2'- Oxybispropan/Methanol (250 ml/180 ml) umkristallisiert. Das Fällungsprodukt wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 61,7 g (32,5%) (-)-Ethyl-[cis(S)]-3- methoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]-1-piperidincarboxy- lat.4-methylbenzolsulfonat (1 : 1); [&alpha;]D&sub2;&sub0; = -62,16º (c = 1% in Methanol) erhielt (Zwischenprodukt 8).
  • Auf ähnliche Weise, jedoch unter Verwendung von (+)- (R)-&alpha;-Methylbenzolmethanamin wurde (+)-Ethyl-[cis,(R)]- 3-methoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]-1-piperidincarboxylat.4-methylbenzolsulfonat (1 : 1); [&alpha;]D&sub2;&sub0; = -62,79º (c = 1% in Methanol) erhalten (Zwischenprodukt 9).
    • Beispiel 3
  • a) Eine Mischung aus Ethyl-3-methoxy-4-oxo-1- piperidincarboxylat (0,2 mol), (-)-(S)-&alpha;- Methylbenzolmethanamin (0,4 mol) und (-)-[S-(R*,R*)]- 2,3-Dihydroxybutandisäure (0,2 mol) in Methanol (500 ml) wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (2 g) als Katalysator in Gegenwart einer 4%igen Lösung von Thiophen in 2,2'- Oxybispropan (2 ml) hydriert. Nach der Aufnahme von H&sub2; (1 Äquivalent) wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylbenzol und H&sub2;O/NH&sub4;OH verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 4-Methyl-2-pentanon gelöst und mit 4-Methylbenzolsulfonsäure.monohydrat (1 Äquivalent) in das 4-Methylbenzolsulfonsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde aus 2,2'-Oxybispropan/CH&sub3;OH (500 ml/100 ml) umkristallisiert. Man rührte 24 Stunden. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 50ºC), wodurch man 32 g (-)-Ethyl-[cis(S)]-3-methoxy-4-[(1- phenylethyl)amino]-1-piperidincarboxylat.4-methylben zolsulfonat (1 : 1); [&alpha;]D&sub2;&sub0; = -61,6º (c = 0,5% in Methanol) erhielt (Zwischenprodukt 8).
  • Auf ähnliche Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-(R)-&alpha;-Methylbenzolmethanamin wurde auch (+)-Ethyl- [cis,(R)]-3-methoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]-1-piperidincarboxylat.4-methylbenzolsulfonat (1 : 1) hergestellt (Zwischenprodukt 9).
  • b) Zwischenprodukt (8) (0,067 mol) wurde mit Ammoniaklösung in die freie Base umgewandelt. Diese Mischung wurde mit Methylbenzol extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die verbleibende freie Base wurde in Methanol (250 ml) gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (2 g) als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von H&sub2; (1 Äquivalent) wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde destillativ gereinigt (Siedepunkt bei 0,013 kpa: 85ºC), wodurch man 9,9 g (79,2%) Ethyl-(-)-cis-4-amino-3-methoxy-1-piperidincarboxylat erhielt (Zwischenprodukt 5).
  • Auf ähnliche Weise, jedoch mit Zwischenprodukt (9) als Ausgangsmaterial, wurde auch (+)-Ethyl-cis-4- amino-3-methoxy-1-piperidincarboxylat hergestellt (Zwischenprodukt 6).
    • Beispiel 4
  • a) Eine Mischung aus 53,3 g Ethyl-3-methoxy-4- oxo-1-piperidincarboxylat (in EP-Patent 76 350 beschrieben), 33 g (-)-(R)-&alpha;-Aminobenzolethanol und 700 ml Ethanol wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde eingedampft und der Rückstand wurde destilliert, wodurch man 59,1 g (92%) Ethyl-(R)-4-[(2- hydroxy-1-phenylethyl)imino]-3-methoxy-1-piperidincar boxylat; Kp. 180ºC (Druck = 3,75. 10&supmin;&sup4; Pa) erhielt (Zwischenprodukt 10).
  • b) Eine Lösung von 59,1 g Zwischenprodukt (10) in 500 ml Ethanol wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 2 g eines Platin-auf-Kohle- Katalysators hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde über NH&sub2;-Silicagel (Elueris CH&sub2;Cl&sub2;/Cyclohexan/Methanol 60 : 40 : 0,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Eluens eingedampft, wodurch man 18 g (30%) Ethyl-(-)- [4(R),cis]-4-[(2-hydroxy-1-phenylethyl)amino]-3-methoxy-1-piperidincarboxylat als Rückstand erhielt;
  • [&alpha;]D&sub2;&sub0; = -96,70º (c = 0,5% in Methanol)(Zwischenprodukt 11) .
  • c) Eine Lösung aus 18 g Zwischenprodukt (11) in 250 ml Methanol wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 2 g eines 10%igen Palladium auf- Kohle-Katalysators hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wodurch man 6,2 g (55%) Ethyl-(-)-cis-4-amino-3-methoxy-1-piperidincarboxylat erhielt (Zwischenprodukt 5).
    • Beispiel 5
  • a) 4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7- benzofurancarbonsäure (in EP-0 389 037 beschrieben) (0,05 mol) wurde in einer Mischung aus N,N-Diethylethanamin (7 ml) und Trichlormethan (250 ml) gelöst. Man versetzte tropfenweise bei < 10ºC mit Ethylcarbonochloridat (0,05 mol). Es wurde 30 Minuten bei < 10ºC gerührt. Mit dieser Mischung versetzte man eine Lösung von Zwischenprodukt (5) (0,047 mol) in Trichlormethan (250 ml), die bei 10ºC gerührt wurde. Es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Wasser, 5%iger NaOH und wiederum Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 19 g (94%) (+)-Ethyl-cis-4-[(4-amino-5-chlor-2,3- dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyl)carbonylamino]-3- methoxy-1-piperidincarboxylat erhielt (Zwischenprodukt 12).
  • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (12) (0,045 mol) und Kaliumhydroxid (0,45 mol) in Propan-2-ol (300 ml) wurde gerührt und 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man ließ abkühlen und dampfte das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 97/3). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet (Vakuum; 50ºC), wodurch man 12,5 g (+ )-cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid (77,2%); [&alpha;]³&sup6;&sup5;&sub2;&sub0; = 33,40º (c = 0,5% in Methanol) erhielt (Zwischenprodukt 13).
    • Beispiel 6
  • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,017 mol), 2-Chlorethylcarbaminsäureethylester (0,02 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,022 mol) in N,N- Dimethylformamid (150 ml) wurde 72 Stunden bei 70ºC gerührt. Es wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel an einem Glasfilter gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH 97/3). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 5 g (+)-Ethyl-cis-[2-[4-[[(4- amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyl)- carbonyl]amino]-3-methoxy-1-piperidinyl]ethyl]carbamat (63%&alpha;; [&alpha;]D&sub2;&sub0; = 1,20º (c = 0,5% in Methanol) erhielt (Zwischenprodukt 14).
  • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (14) (0,0106 mol) und Kaliumhydroxid (0,106 mol) in Propan- 2-ol (45 ml) wurde gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Wasser verrührt und dann wieder eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und diese Lösung wurde mit ein wenig Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel auf einem Glasfilter gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 90/9/1). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,2 g (76%)(-)-cis-4-Amino-N- [1-(2-aminoethyl)-3-methoxy-4-piperidinyl]-5-chlor-2,3- dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid; [&alpha;]D&sub2;&sub0; = -1,50º (c = 0,2% in Methanol) erhielt (Zwischenprodukt 15).
    • Beispiel 7
  • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,023 mol) und 2-Propennitril (0,028 mol) in Propan-2-ol (150 ml) wurde gerührt und 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und das Lösungsmittel eingedampft, wodurch man 8 g (85,5%) (-)- cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[2-cyanoethyl)-3-methoxy-4- piperidinyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid; [&alpha;]D&sub2;&sub0; = -1,60º (c = 0,5% in Methanol) erhielt (Zwischenprodukt 16).
  • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (16) (0,02 mol) in Methanol (250 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Normalbedingungen mit Raney-Nickel (3 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme (2 Äquivalente) wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 7 g (85,2%) (-)-cis-4-Amino-N-[1-(3-aminopropyl)-3-methoxy-4- piperidinyl]-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7- benzofurancarboxamid erhielt (Zwischenprodukt 17).
    • Beispiel 8
  • a) Das Zwischenprodukt (17) (0,769 mol) wurde in 1-Butanol (2310 ml) gelöst (Erhitzen auf 50ºC erforderlich). Man versetzte bei 30ºC mit Kaliumcarbonat (1,538 mol) (heterogen). Man versetzte mit 2-Chlor-4- methoxypyrimidin (0,960 mol) und erhitzte zum Rückfluß (104ºC). Man rührte und erhitzte 11 Stunden zum Rückfluß. Die Mischung wurde auf 20ºC abkühlen gelassen. Man versetzte mit Wasser (769 ml) und rührte 15 Minuten. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde eingedampft (1,66 mm Hg; 60ºC), wodurch man 458,9 g (92,1%) (±)-cis-4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-methoxy-1-[3-[(4-methoxy-2-pyrimidinyl)- amino]propyl]-4-piperidinyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid erhielt (Zwischenprodukt 18).
  • b) Eine Lösung des Zwischenprodukts (18) (0,769 mol) in 4-Methyl-2-pentanon (3845 ml) wurde unter Rühren bei 15-20ºC (Kühlung am Eisbad erforderlich) im Laufe von 15 Minuten tropfenweise mit Salzsäure in Propan-2-ol (434 ml) versetzt. Man rührte 1 Stunde bei 15ºC. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 4-Methyl- 2-pentanon (769 ml) gewaschen und getrocknet (Vakuum; 50ºC), wodurch man 425,9 g (93,6%) (±)-cis-4-Amino-5- chlor-2,3-dihydro-N-[3-methoxy-1-[3-[(4-methoxy-2- pyrimidinyl)amino]propyl]-4-piperidinyl]-2,2-dimethyl- 7-benzofurancarboxamid.dihydrochlorid (Zwischenprodukt 19) erhielt.
    • B. Herstellung der Endprodukte Beispiel 9
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt (17) (0,017 mol) und 2-Methylthio-4-pyrimidinon (0,022 mol) in Acetonitril (300 ml) wurde gerührt und 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man versetzte mit weiterem 2- Methylthio-4-pyrimidinon (2 g) und rührte und erhitzte 16 Stunden zum Rückfluß. Es wurde abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel an einem Glasfilter gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 90/9/1). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; Raumtemperatur), wodurch man 2,65 g (29,7%) (-)-cis-4- Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-[3-[(3,4-dihydro-4-oxo- 2-pyrimidinyl)amino]propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]- 2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid, Fp. 164,3ºC; [&alpha;]D&sub2;&sub0; = -17,54º (c = 1% in Methanol) erhielt (Verbindung 1) .
  • Auf diese Weise wurden hergestellt: Tabelle 1
    • Beispiel 10
  • Eine Mischung aus 4,15 g 2-Chlor-4-hydroxychinazolin, 4,57 g 4-Amino-N-[1-(3-aminopropyl)-4-piperidinyl]-5- chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid (beschrieben in EP-0 445 862) und 0,80 g Calciumoxid wurde 1 Stunde bei 140ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol gelöst. Das Ganze wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mittels Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 90 : 10; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 88 : 12). Das Eluens der gewünschten Fraktion wurde abgedampft und der Rückstand in 2,2'-Oxybispropan aufgekocht. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,2 g (50,8%) 4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro- N-[1-[3-(4-hydroxy-2-chinazolinyl)amino]propyl]-4- piperidinyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid, Fp. 159,6ºC erhielt (Verbindung 12).
  • Auf diese Weise wurden hergestellt: Tabelle 2
    • Beispiel 11
  • Eine Mischung aus 2,6 g 2,6-Dichlor-4-chinazolinol (beschrieben in J. Med. Chem., 1968, S. 130), 3,7 g 4-Amino- N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-5-chlor-2,3-dihydro- 2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid (beschrieben in EP- 0 445 862), 0,8 g Calciumoxid und 5,64 g N,N- Dimethylacetamid wurde 3 Stunden bei 140ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol aufgenommen. Man wusch mit Wasser und filtrierte das teilweise ausgefallene Produkt ab (Fraktion 1). Die organische Schicht wurde abdekantiert, getrocknet, filtriert und eingedampft (Fraktion 2). Die vereinigten Fraktionen wurden zweimal säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 95 : 5; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 92 : 8). Das Eluens der erwünschten Fraktion wurde abgedampft und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde bei 0ºC abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, wodurch man 1 g (18,3%) 4-Amino-5-chlor-N-[1-[2-[(6-chlor-4-hydroxy-2- chinazolinyl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]-2,3-dihydro- 2,2-dimethyl-7-benzofurancarboxamid, Fp. 206,6ºC erhielt (Verbindung 21).
  • Auf diese Weise wurden erhalten: Tabelle 3
    • Beispiel 12
  • Das Zwischenprodukt (19) (0,72 mol) wurde mit Wasser (2880 ml) versetzt, wodurch sich das Zwischenprodukt (19) vollständig löste. Man versetzte tropfenweise mit Salzsäure (193 ml). Die Reaktionsmischung wurde auf Rückflußtemperatur (95ºC) erhitzt. Man rührte und erhitzte 24 Stunden zum Rückfluß. Bei Rückflußtemperatur wurde zum Salzsäure (128,6 ml) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Unterbrechen der Temperaturzufuhr wurde mit Dichlormethan (360 ml) versetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (1080 ml) versetzt. Die Zweiphasenmischung wurde mit Ammoniumhydroxid (433 ml) bei 20-25ºC basisch gestellt (bis pH > 10; Zugabe im Lauf von 30 Minuten; äußere Kühlung erforderlich!; die Mischung war zu Beginn homogen, bei pH 6-7 bildete sich ein Niederschlag, der sich bei höherem pH wieder auflöste). Die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (360 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und eingedampft (Vakuum; 40ºC). Der Rückstand wurde getrocknet (Vakuum; 40ºC), wodurch man 321,2 g (88,3%) (-)-cis-4-Amino-5- chlor-N-[1-[3-[(3,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]- propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-2,2- dimethyl-7-benzofurancarboxamid erhielt (Verbindung 1).
    • C. Pharmakologisches Beispiel Beispiel 13: von Bezold-Jarish-Test
  • Spontan-hypertonische männliche Ratten (±6 Monate) wurden durch Einatmen von Ether betäubt und die Femoralisvene und -arterie wurden freigelegt und mit Polyethylenkathetern versehen. Lidocain (20%) wurde als Lokalanästhetikum an die Wunde um die Kanülen verabreicht.
  • Die Tiere wurden durch Bollman-Käfige in ihrer Bewegungsfreiheit eingeschränkt, der Arterienkatheter wurde mit einem Dehnungsmessungs-Blutdrucktransducer verbunden und der systolische Druck wurde untersucht. Als die Tiere bei vollem Bewußtsein waren, wurde ihnen eine Serotonin-Kontrollinjektion (0,04 mg/kg) über den Femoralisvenenkatheter verabreicht. Die Reaktion des systolischen Blutdrucks auf intravenöse Serotonin- Injektion besteht normalerweise aus drei Phasen: 1) kurzer, starker Abfall (von Bezold-Jarish-Reflex), 2) Ansteigen sowie 3) länger andauerndes Abfallen des systolischen Blutdrucks. Die Hemmung des zuerst auftretenden starken Blutdruckabfalls (von Bezold- Jarish-Reflex) wird als Maß für den 5-HT&sub3;-Antagonismus verwendet. Etwas nach der Serotonin-Kontrollinjektion wurde die Testverbindung intraperitoneal injiziert. Nach 30 Minuten wurde wiederum Serotonin intravenös injiziert, und das Vorliegen bzw. Fehlen des zuerst auftretenden kurzen starken Abfalls wurde verzeichnet. Diese Vorgehensweise wurde nach 60 Minuten wiederholt. Die Verbindungen wurden in unterschiedlichen Dosen geprüft.
  • Die minimale Wirkdosis (Min.WD), die in Tabelle 4 angegeben ist, kann als diejenige Dosis (in mg/kg Körpergewicht) definiert werden, bei der zumindest die Hälfte der geprüften Tiere eine Hemmung des von Bezold- Jarish-Reflexes aufweisen.
    • Tabelle 4 Verb. Nr. Min. WD (mg/kg)
  • 5 0,04
  • 7 0,04
  • 9 0,16
  • 12 0,16
  • 14 0,01
  • 19 0,01
  • 21 0,16
  • 11 0,16
  • 8 0,04
  • 24 0,16
  • 23 0,16
  • 16 0,16
  • 17 0,04
  • 16 0,01
  • 10 0,01
  • 1 0,04
  • 2 0,04
    • D. Zusammensetzungsbeispiele
  • Die folgenden Formulierungen stellen Beispiele für typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Einzeldosisform dar, die sich gemäß der vorliegenden Erfindung für die systemische oder topische Verabreichung an Warmblüter eignen.
  • Der Ausdruck "Wirkstoff" (Wst.) bezieht sich in all diesen Beispielen auf eine Verbindung der Formel (I), oder auf eine ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzformen oder stereochemisch isomeren Formen.
    • Beispiel 14: Lösungen zur oralen Anwendung
  • 9 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 g 4- Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung werden zuerst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach 20 g des Wst. gelöst. Die letztgenannte Lösung wird mit dem Rest der erstgenannten Lösung vereinigt und mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. Man löst 40 g Saccharin-Natrium in 0, 5 l Wasser und versetzt mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz. Die letztgenannte Lösung wird mit der erstgenannten vereinigt und man versetzt mit Wasser q. s. auf ein Volumen von 20 l, wodurch man eine Lösung zur oralen Anwendung erhält, die 5 mg des Wst. in einem Volumen von einem Teelöffel (5 ml) enthält. Die entstandene Lösung wird in geeignete Behältnisse gefüllt.
    • Beispiel 15: Kapseln
  • 20 g des Wst., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat werden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wird anschließend in 1000 geeignete Hartgelatine-Kapseln gefüllt, von denen jede 20 mg des Wst. enthält.
    • Beispiel 16: Filmtabletten Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung von 100 g des Wst., 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser befeuchtet. Das feuchte Pulver wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann versetzt man mit 100 g mikrokristalliner Cellulose und 15 g hydriertem Pflanzenöl. Das Ganze wird gut vermischt und tablettiert, wodurch man 10 000 Tabletten erhält, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthalten.
    • Überziehen
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml vergälltem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann versetzt man mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3- Propantriol. Man schmilzt 10 g Polyethylenglykol und löst in 75 ml Dichlormethan. Die erstgenannte Lösung wird mit der letzteren versetzt, dann versetzt man mit 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension und homogenisiert das Ganze. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung in einem Dragierapparat überzogen.

Claims (1)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel
oder einer ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzformen oder stereochemisch isomeren Formen, worin
R¹ und R² Wasserstoff bedeuten oder
R¹ und R² gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel
-CH=CH-CH=CH- (a),
-CH=C(Cl)-CH=CH- (b) oder
-CH=CH-C(Cl)=CH- (c) bilden;
n 2, 3 oder 4 bedeutet;
R³ Wasserstoff oder Methoxy bedeutet;
m 1 oder 2 bedeutet;
R&sup4; Wasserstoff, Amino oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkylcarbonylamino bedeutet und
R&sup5; Wasserstoff oder Halogen bedeutet, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von 5-HT&sub3;-bedingten Störungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R³ Methoxy darstellt und in der cis-Konfiguration vorliegt.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung linksdrehend ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um (-)-cis-4-Amino-5-chloro-2,3-dihydro- N-[1-[3-dihydro-4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]propyl]- 3-methoxy-4-piperidinyl]-2,2-dimethyl-7- benzofurancarboxamid oder (-)-cis-4-Amino-5-chloro-N-[1- [2-[(3,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]ethyl]-2,3- dihydro-3-methoxy-4-piperidinyl]-2,2-dimethyl-7- benzofurancarboxamid oder um eine ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzformen handelt.
5. Linksdrehendes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, n, m wie in Anspruch 1 definiert sind und worin R³ Methoxy bedeutet und die cis-Konfiguration einnimmt.
6. Verbindung wie in Anspruch 4 beschrieben.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem inerten Träger und, als Wirkstoff, einer 5-HT&sub3;- antagonistisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 5.
3. Enantiomerenangereichertes cis-3-Methoxy-4- aminopiperidinderivat mit einem Enantiomerenüberschuß von über 0% bis 94% oder enantiomerenreines cis-3- Methoxy-4-aminopiperidinderivat mit einem Enantiomerenüberschuß von mindestens 94% der Formel
oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, worin A Wasserstoff, -(CH&sub2;)n- NH&sub2;, -(CH&sub2;)n-NH-P, P¹ oder L bedeutet, wobei P und P¹ jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub4;Alkylcarbonyl, C&sub1;- &sub4;Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethylcarbonyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl oder Arylmethyl bedeuten, worin Aryl Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy und Halogen substituiert ist, und L einen Rest der Formel
darstellt,
worin R¹ und R² Wasserstoff darstellen oder
R¹ und R² gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel
-CH=CH-CH=CH- (a),
-CH=C(Cl)-CH=CH- (b) oder
-CH=CH-C(Cl)=CH- (c) bilden
und n 2, 3 oder 4 darstellt.
9. Zwischenprodukt nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Zwischenprodukt um ein enantiomerenangereichertes oder enantiomerenreines cis- 3-Methoxy-4-aminopiperidinderivat der Formel
handelt, worin P¹ C&sub1;&submin;&sub4;Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethylcarbonyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl oder Arylmethyl bedeutet, wobei Aryl Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy oder Halogen substituiert ist, oder eines seiner Säureadditionssalze.
10. Verfahren zur Herstellung eines enantiomerenangereicherten oder enantiomerenreinen cis- 3-Methoxy-4-aminopiperidinderivats der Formel
worin A Wasserstoff, -(CH&sub2;)n-NH&sub2;, -(CH&sub2;)n-NH-P, P¹ oder L bedeutet, wobei P und P¹ jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub4;Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethylcarbonyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl oder Arylmethyl bedeuten, wobei Aryl Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy und Halogen substituiert ist,
und L einen Rest der Formel
darstellt,
worin R¹ und R² Wasserstoff darstellen oder
R¹ und R² gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel
-CH=CH-CH=CH- (a),
-CH=C(Cl)-CH=CH- (b) oder
-CH=CH-C(Cl)=CH- (c) bilden
und n 2, 3 oder 4 darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches 3-Methoxy-4-oxopiperidin der Formel (XXII-a), worin A wie oben definiert ist, mit einem Enantiomer eines chiralen Amins der Formel (XXIII), worin R&sup8; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder HydroxyC&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet und Ar Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy substituiert ist oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder CC-6Alkyloxy substituiert ist, bedeutet, umsetzt, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (XXI-a) erhält, das in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle oder Rhodium auf Kohle hydriert wird,
wodurch man ein diastereomerenangereichertes oder diastereomerenreines Zwischenprodukt der Formel (XX-a) erhält, und anschließend die chirale Hilfsgruppe Ar- CH(R&sup8;)- abspaltet und gewünschtenfalls die Zwischenprodukte der Formel (XIX-a) durch Behandlung mit Säure in eine Säureadditionssalzform überführt oder umgekehrt das Säureadditionssalz mit einer Base in die freie Base überführt.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-a), dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein enantiomerenangereichertes oder enantiomerenreines Zwischenprodukt der Formel (XIX-a) herstellt, worin A P¹ bedeutet, wobei diese Zwischenprodukte durch (XIV-a) nach Anspruch 9 beschrieben werden,
b) ein enantiomerenangereichertes oder enantiomerenreines Zwischenprodukt der Formel (XIV-a) mit einer Säure der Formel (V) oder einem ihrer funktionellen Derivate umsetzt und anschließend die Schutzgruppe P¹ abspaltet, wodurch man ein enantiomerenreines Zwischenprodukt der Formel (II-a) erhält
c) ein enantiomerenangereichertes oder enatiomerenreines Zwischenprodukt der Formel (II-a) mit einem Reaktionspartner der Formel (XI) N-alkyliert und anschließend die Schutzgruppe P abspaltet, wodurch man ein enantiomerenangereichertes oder enantiomerenreines Zwischenprodukt der Formel (VII-a) erhält
d) ein enantiomerenangereichertes oder enatiomerenreines Zwischenprodukt der Formel (VII-a) mit einem Reaktionspartner der Formel (VI) umsetzt, worin R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet und W² eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet und, falls erforderlich, die Etherschutzfunktion spaltet, wodurch man eine enantiomerenangereicherte oder enantiomerenreine Verbindung der Formel (I-a) erhält
und gewünschtenfalls die enantiomerenangereicherten Verbindungen der Formel (I-a) weiter reinigt, wodurch man enantiomerenreine Verbindungen der Formel (I-a) erhält und, falls weiter erwünscht, die Verbindungen der Formel (I-a) durch Behandlung mit Säure in eine therapeutisch wirksame nichttoxische Säureadditionssalzform umwandelt oder umgekehrt das Säureadditionssalz mit einer Base in die freie Base umwandelt.
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