DE69400824T2 - Indol-derivate als 5-ht1-ähnliche antagonisten zur behandlung von migräne - Google Patents

Indol-derivate als 5-ht1-ähnliche antagonisten zur behandlung von migräne

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Indol-Derivate, die auf 5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Rezeptoren wirken.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 3,5-disubstituierte Indole, die selektive Agonisten am "5-HT&sub1;-ähnlichen" Subtyp des 5-Hydroxytryptamin-Rezeptors sind. Derartige "5-HT&sub1;- ähnliche" Rezeptoren liegen im Karotis-Gefäßbett vor, und ihre Aktivierung verursacht eine Vasokonstriktion mit einer daraus folgenden Reduktion der Karotis-Durchblutung. Verbindungen, die "5-HT&sub1;-ähnliche" Agonisten-Wirksamkeit aufweisen, sind daher bei der Behandlung von medizinischen Zuständen nützlich, von denen angenommen wird, daß sie aus einer übermäßigen Dilatation des Karotis-Betts resultieren, wie Migräne, Cluster Headache, chronischer paroxysmaler Hemikranie und mit einer Gefäßstörung assoziierten Kopfschmerzen. Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch Agonisten an zentralen 5-HT&sub1;-Rezeptoren und daher bei der Behandlung von Depressionen, Anxietas, Eßstörungen, Obesität, Drogenmißbrauch und Emesis verwendbar.
  • Die WO-92/06973-A offenbart eine Serie 3,5-disubstituierter Indole, die ähnlich wie jene der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, und die mit Verbindungen der Formel (IA), siehe unten, verwandt sind, jedoch strukturell unterschiedliche 5-Substituenten enthalten.
  • J. Med. Chem., 1963, 6, 719, betrifft u.a. die Synthese und Antiserotonin- und hypotensiven Eigenschaften bestimmter 5-Acyltryptamine, während J. Med. Chem., 1979, 22, 428, über die Serotonin-Rezeptorbindungsaffinitäten verschiedener Tryptamin-Analoga berichtet. Weiters sind die Wirkungen einiger Tryptamin-Analoga auf Gehirn-Monoamine in Neuropharmacology, 1972, 11, 373 (Chem. Abs., 1972, 77, 83394v), beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung sieht vor: Verbindungen der Formel:
  • pharmazeutisch annehmbare Salze hievon, und pharmazeutisch annehmbare Solvate (einschließlich Hydrate) einer der Einheiten, worin R¹
  • oder CH&sub2;CH&sub2;NR³R&sup4; (E) bedeutet; R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A oder R&sup7;COA darstellt; R³ H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (R&sup8;CO)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R&sup9;O&sub2;C)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R¹&sup0;R¹¹NOC)-C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, (R¹&sup0;R¹¹NO&sub2;S)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, [R&sup8;S(O)m]-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R¹²O)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, (R¹³NH)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)- C&sub1;-C&sub3;-alkylen; (Aryl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (Heteroaryl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit HO, C&sub3;-C&sup6;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl oder C&sub3;-C&sub6;-Alkinyl ist; R&sup4; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl und C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine Doppelbindung oder eine Heteroatom-Bindung einschließt, ausgewählt aus O, S(O)m, NH, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und N-(C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl); R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (Aryl)- C&sub1;-C&sub3;-alkylen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl und Aryl; R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (Aryl) -C&sub1;-C&sub3;-alkylen oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl darstellt; R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (R¹&sup4;R¹&sup5;NOC)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R¹&sup6;O)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (Aryl)- C&sub1;-C&sub3;-alkylen und C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere Heteroatom-Bindung einschließt, ausgewählt aus O, S(O)m, NH, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und N-(C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl); R¹² H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (Aryl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl ist; R¹³ H, C1-C&sub5;-Alkanoyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-SO&sub2; oder H&sub2;NSO&sub2; bedeutet; R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; R¹&sup6; H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Benzyl darstellt; A eine direkte Bindung, C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, gegebenenfalls verzweigt mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylen, gegebenenfalls verzweigt mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ist; k und in jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Null, 1 und 2; mit der Maßgabe, daß für eine Verbindung der Formel (IE), worin R² R&sup7;COA bedeutet, und A eine direkte Bindung ist, R&sup7; nicht darstellt:
  • (a) Methyl, Ethyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl, wenn sowohl R³ als auch R&sup4; die Bedeutung H haben;
  • (b) Methyl, wenn sowohl R³ als auch R&sup4; Methyl sind; oder
  • (c) Phenyl, wenn sowohl R³ als auch R&sup4; Ethyl bedeuten, oder wenn eines von R³ und R&sup4; Ethyl oder Butyl ist und das andere H bedeutet.
  • In der obigen Definition gibt eine strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung an; bedeutet Aryl Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, F&sub3;C, NC, H&sub2;NOC und HO; stellt Heteroaryl Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl dar; und ist Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, können Alkylen-Gruppen mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Alkyl- und Alkoxy-Gruppen mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen, und Alkanoyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen mit vier oder mehr Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigtkettig sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und daher als Stereoisomere vorliegen, d.h. als Enantiomere oder als Diastereoisomere. Ferner können Verbindungen der Formel (I), die Alkenyl-Gruppen enthalten, als cis-Stereoisomere oder trans-Stereoisomere existieren. In jedem Fall enthält die Erfindung sowohl die getrennten einzelnen Stereoisomere als auch Mischungen hievon.
  • Die bevorzugten Stereoisomere sind jene Verbindungen der Formel (IA), die R-Konfiguration in Stellung 2 des Azetidin-, Pyrrolidin- oder Piperidin-Rings aufweisen, wie durch die Formel (IA') dargestellt:
  • In der Erfindung sind auch radioaktiv markierte Derivate von Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen, die für biologische Untersuchungen geeignet sind.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise nicht-toxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, mit Organocarbonsäuren oder mit Organosulfonsäuren gebildet werden. Für eine Übersicht über geeignete pharmazeutische Salze siehe J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, bestehend aus Verbindungen der Formel (IA), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A oder R&sup7;COA darstellt; R³ H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (Benzyl- O&sub2;C)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (R¹&sup0;R¹¹NOC)-C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, (R¹&sup0; R¹¹NO&sub2;S)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R&sup8;SO&sub2;)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R¹²O)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, (R¹³NH)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, (C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkyl)- C&sub1;-C&sub3;-alkylen oder (Pyridyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen bedeutet; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, CF&sub3; und Cyclopentyl, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine Sauerstoffatom-Bindung einschließt; R&sup7; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkyl bedeutet; R&sup8; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist; R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (R¹&sup4;R¹&sup5; NOC)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen und (R¹&sup6;O)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine Sauerstoffatom-Bindung einschließt; R¹² H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Benzyl darstellt; A eine direkte Bindung, C&sub1;-C&sub4;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenylen ist; k 1 ist; und R¹³, R¹&sup4; R¹&sup5; und R¹&sup6; wie vorstehend für Formel (IA) definiert sind; Verbindungen der Formel (IB), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A darstellt; R³ H oder Benzyl ist; R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; A Ethylen oder Vinyl bedeutet; und die strichlierte Linie fehlt; Verbindungen der Formel (IC), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A oder R&sup7;COA darstellt; R³ H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Benzyl ist; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; R&sup7; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet; A eine direkte Bindung, Ethylen oder Vinyl ist; und die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Kohlenstoff-Kohlenstoff- Einfachbindung angibt; und Verbindungen der Formel (IE), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A darstellt; R³ und R&sup4; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Benzyl; R&sup5; und R&sup6; jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; und A Ethylen oder Vinyl ist.
  • Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, bestehend aus Verbindungen der Formel (IA), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A oder R&sup7;COA darstellt; R³ H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, (R¹&sup0;R¹¹NOC)-C&sub1;-C&sub5;-Alkylen, CH&sub3;NHO&sub2;SCH&sub2;CH&sub2;, CH&sub3;OH&sub2;CH&sub2; oder Cyclopropyl-CH&sub2; bedeutet; R&sup5; Methyl ist; R&sup6; H, Methyl, Ethyl oder CF&sub3; darstellt, oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder 3-Tetrahydrofuranyl-Ring bilden; R&sup7; Methyl bedeutet; R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Methyl, (CH&sub3;)&sub2;NOCCH&sub2;, (CH&sub3;)&sub2;NOCCH&sub2;CH&sub2;, HOCH&sub2;CH&sub2; und CH&sub3;OH&sub2;CH&sub2;; und A Ethylen, Propylen oder Vinyl ist; Verbindungen der Formel (IC), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A darstellt; R³ H oder Methyl ist; R&sup5; Methyl bedeutet; R&sup6; H oder Methyl darstellt, oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl-Ring bilden; A Ethylen oder Vinyl ist; und die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung angibt; und einer Verbindung der Formel (IE), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)CH&sub2;CH&sub2; darstellt; R³ Methyl ist; R&sup4; H bedeutet; und R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl-Ring bilden.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, bestehend aus Verbindungen der Formel (IA), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A darstellt; R³ H, Methyl, 2-Propyl, CH&sub3;NHOCCH&sub2;CH&sub2;, (CH&sub3;)&sub2;NOCCH&sub2;CH&sub2;, CH&sub3;NHOCCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;, CH&sub3;NHOCCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;, HOCH&sub2;CH&sub2;NHOCCH&sub2;CH&sub2;, CH&sub3;OH&sub2;CH&sub2; oder Cyclopropyl-CH&sub2; bedeutet; R&sup5; Methyl ist; R&sup6; H, Methyl oder CF&sub3; darstellt, oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring bilden; und A Ethylen oder Vinyl bedeutet; und einer Verbindung der Formel (IC), worin R² CH&sub3;CH(OH)CH&sub2;CH&sub2; ist; R³ Methyl darstellt; und die strichlierte Linie fehlt.
  • Besonders bevorzugte einzelne Verbindungen der Erfindung schließen ein:
  • 5-(3-Hydroxy-1-butyl)-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)- 1H-indol;
  • 3-(N-Cyclopropylmethyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3- hydroxy-3-methyl-1-butyl)-1H-indol;
  • 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl)-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol;
  • 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl)-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol;
  • 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl)-3-{N-[2-(N-methylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol; und
  • 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl)-3-{N-[2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol; und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon, und pharmazeutisch annehmbare Solvate (einschließlich Hydrate) einer der Einheiten.
  • In einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, und pharmazeutisch annehmbaren Solvaten (einschließlich Hydrate) einer der Einheiten, vor, wie nachstehend veranschaulicht. Für Fachleute ist klar, daß innerhalb der verschiedenen beschriebenen Verfahren die Reihenfolge der verwendeten Syntheseschritte variiert werden kann und u.a. von Faktoren abhängig ist, wie der Beschaffenheit anderer, in einem bestimmten Substrat vorliegender funktioneller Gruppen, der Verfügbarkeit der Haupt-Zwischenverbindungen und der (allfälligen) einzusetzenden Schutzgruppenstrategie. Selbstverständlich beeinflussen derartige Faktoren auch die Wahl des Reagens zur Verwendung in den genannten Syntheseschritten. Es ist auch klar, daß verschiedene gegenseitige Standard-Überführungen und Transformationen funktioneller Gruppen innerhalb bestimmter Verbindungen der Formel (I) andere Verbindungen der Formel (I) vorsehen; Beispiele sind Ketone in sekundäre Alkohole und umgekehrt, bzw. Alkene in Alkane.
    • (A1)
  • Eine Verbindung der Formel (IA), worin R³ nicht H bedeutet, kann durch selektive N-Alkylierung des gesättigten heterocyclischen Rings einer Verbindung der Formel (IA), worin R³ H bedeutet, d.h. einer Verbindung der Formel (IIA):
  • worin R² wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, und k wie vorstehend für Formel (IA) definiert ist, unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Verfahren erhalten werden.
  • 1. Durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIA) mit einer Verbindung der Formel R³X, worin R³ wie für Formel (I) definiert ist oder einen herkömmlich geschützten Vorläufer hievon bedeutet (z.B. enthaltend -NH&sub2;-geschützt als Phthalimido), und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, z.B. Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod), C&sub1;-C4-Alkansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy (vorzugsweise Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy), in Anwesenheit einer geeigneten Base, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, oder Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, und gegebenenfalls in Anwesenheit von Natrium- oder Kaliumiodid. Die Reaktion kann bei etwa 0ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100ºC, durchgeführt werden und wird, wenn geeignet, von einem Standard-Schritt zum Entschützen gefolgt.
  • 2. Durch reduktive Alkylierung einer Verbindung der Formel (IIA) unter Verwendung des geeigneten Aldehyd, Keton oder Carbonsäure enthaltenden R³-Vorläufers. Im Fall eines Aldehyd- oder Keton-Vorläufers können das Substrat (IIA) und Carbonyl- Reagens miteinander unter herkömmlichen katalytischen Hydrierungsbedingungen oder in Anwesenheit von Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, etwa bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Alternativ dazu kann die reduktive Alkylierung durch ein zweistufiges Verfahren erzielt werden, bei dem das Zwischen-Enamin anfänglich unter herkömmlichen Bedingungen gebildet und anschließend zum erforderlichen Amin reduziert wird, z.B. unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid in Tetrahydrofuran-Methanol etwa bei Raumtemperatur.
  • Im Fall eines Carbonsäure-Vorläufers können das Substrat (IIA) und das Säure-Reagens miteinander in Anwesenheit eines Natriumborhydrid-Überschusses in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden; vorzugsweise wird die Carbonsäure selbst als Lösungsmittel verwendet, wann immer möglich. Da diese reduktive Alkylierung über die in situ-Bildung des entsprechenden Natriumtriacyloxyborhydrids erfolgt, sind naheliegende Variationen, ein vorgeformtes Reagens, wenn es im Handel erhältlich ist, zu verwenden, z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid (zur N-Ethylierung), oder es in einem getrennten in situ-Schritt unter Verwendung der stöchiometrischen Menge an Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel vorzuformen. Ein Beispiel des letzteren Verfahrens involviert die Behandlung von sechs Carbonsäure-Äquivalenten mit zwei Natriumborhydrid-Äquivalenten in trockenem Tetrahydrofuran etwa bei Raumtemperatur. Wenn die Bildung des erforderlichen Natriumtriacyloxyborhydrids beendet ist, wird die Reaktionsmischung mit einer Lösung eines Äquivalents des Substrats (TIA) in demselben Lösungsmittel behandelt, und der nachfolgende Reaktionsschritt wird etwa bei Raumtemperatur bis etwa 70ºC, vorzugsweise 50 bis 55ºC, durchgeführt.
  • 3. Wenn R³ C&sub2;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl bedeutet, jeweils substituiert in Stellung 2 mit einer Hydroxy-Gruppe, durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIA) mit dem geeigneten Epoxid enthaltenden R³-Vorläufer, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären Amin-Base, z.B. Triethylamin, und vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol oder 1,2-Dimethoxyethan. Die Reaktion kann bei etwa 0ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur bis 60ºC, unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Wenn R³ 2-Hydroxyethyl darstellt, wird vorzugsweise ein "Ethylenoxid-Äquivalent" verwendet. So kann eine Verbindung der Formel (IIA) mit Ethylencarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei etwa 120ºC umgesetzt werden.
  • 4. Wenn R³ bedeutet: entweder C&sub2;-C&sub3;-Alkyl, substituiert in Stellung 2 mit einer Elektronen abziehenden Gruppe, wie R&sup8;CO, R&sup9;O&sub2;C, R¹&sup0;R¹¹NOC, R¹&sup0;R¹¹NO&sub2;S, R&sup8;SO, R&sup8;SO&sub2;, oder bestimmte Aryl- oder Heteroaryl-Systeme (z.B. 2- oder 4-Pyridyl), oder auch C&sub4;-C&sub6;-Alkyl, substituiert in Stellung 2 mit R¹&sup0;R¹¹NOC, durch Konjugat-Addition (Reaktion vom Michael-Typ) einer Verbindung der Formel (IIA) jeweils an den entsprechenden α,β-ungesättigten Keton, Ester, Amid, Sulfonamid, Sulfoxid, Sulfon, Aren oder Heteroaren enthaltenden R³-Vorläufer, worin R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ wie für Formel (I) definiert sind, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären Amin-Base, wie Triethylamin. Die Reaktion kann gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyethan oder N,N-Dimethylacetamid, bei etwa 0ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei etwa 85ºC bzw. etwa 100ºC, durchgeführt werden. Alternativ dazu kann die Reaktion in Pyridin, das sowohl als tertiäre Amin-Base als auch als Lösungsmittel dient, vorzugsweise bei etwa l115ºC vorgenommen werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IIA) kann aus einer Verbindung der Formel (IIIA) erhalten werden:
  • worin R² und k wie vorstehend für Formel (IIA) definiert sind, und R¹³ einen Teil einer herkömmlichen Aminosäure-N-Schutzgruppe bildet, d.h. ein Carbamat, wobei R¹³ vorzugsweise Benzyl oder tert.Butyl bedeutet. N-Entschützen einer Verbindung der Formel (IIIA) kann unter Verwendung von Standard-Methodologie erzielt werden; wenn R¹³ Benzyl darstellt, beispielsweise durch Pallaium-katalysierte Hydrogenolyse, und, wenn R¹³ tert.Butyl ist, durch Protonolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff.
  • Wenn R¹³ Benzyl darstellt, kann alternativ dazu das N-Entschützen durch eine Modifikation des in Tetrahedron Letters, 1988, 29, 2983, angegebenen Verfahrens bewirkt werden, bei dem (IIIA) mit einem Tri-(nied.alkyl)-silan-Überschuß in Anwesenheit eines Palladium(II)-salzes und eines Tri-(nied.alkyl)-amin-Überschusses in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, behandelt wird. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von Triethylsilan, Palladium(II)-acetat und Triethylamin in Ethanol etwa bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • In Abhängigkeit von der Beschaffenheit von R² kann eine Verbindung der Formel (IIIA) durch verschiedenste Syntheseverfahren erhalten werden.
  • Wenn A C&sub2;-C&sub6;-Alkylen ist, beispielsweise durch Reduktion einer Verbindung der Formel (IVA):
  • worin R¹&sup4; R&sup5;R&sup6;C(OH)(CH&sub2;)n oder R&sup7;CO(CH&sub2;)n bedeutet, wobei n Null, 1, 2, 3 oder 4 ist, und R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, und R¹³ und k wie vorstehend für Formel (IIIA) definiert sind. Dies kann durch herkömmliche katalytische oder transferkatalytische Hydrierung, vorzugsweise unter Verwendung von Palladium als Katalysator, und, im letzteren Verfahren, von Ammoniumformiat als Wasserstoffquelle erzielt werden. Alternativ dazu kann das oben beschriebene Trialkylsilan/Palladium(II)-salz-Verfahren verwendet werden.
  • Wenn R¹³ Benzyl bedeutet, kann eine Verbindung der Formel (IVA) klarerweise unter diesen Bedingungen direkt in eine Verbindung der Formel (IIA), worin R² CH&sub2;CH&sub2;R¹&sup4; darstellt, übergeführt werden.
  • Wenn R¹³ tert.Butyl bedeutet, kann alternativ dazu das N-Entschützen einer Verbindung der Formel (IVA) durch die Protonolyse-Bedingungen, wie vorstehend angegeben, eine Verbindung der Formel (IIA) ergeben, worin R² CH=CHR¹&sup4; darstellt, d.h. worin A C&sub2;-C&sub6;-Alkylen ist.
  • Eine Verbindung der Formel (IVA) kann aus einer Verbindung der Formel (VA) erhalten werden:
  • worin Y Chlor, Brom oder Iod (vorzugsweise Brom) bedeutet, und R¹³ und k wie vorstehend für Formel (IVA) definiert sind, mit einem Alken der Formel CH&sub2;=CHR¹&sup4;, wobei R¹&sup4;,wie vorstehend für Formel (IVA) definiert ist, unter Verwendung der Heck-Reaktion. So wird die gewünschte Kopplung beispielsweise unter Verwendung eines Überschusses des erforderlichen Alkens in Anwesenheit von Palladium(II)-acetat, Tri-o-tolylphosphin und Triethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bei etwa 80ºC bis etwa 160ºC erzielt.
  • Eine Verbindung der Formel (VA) kann aus einer Verbindung der Formel (VIA) erhalten werden:
  • worin R¹³, k und Y wie vorstehend für Formel (VA) definiert sind, durch selektive und erschöpfende Reduktion der ketonischen Carbonyl-Gruppe. Dies kann unter Verwendung eines Alkalimetallborhydridsalzes, vorzugsweise Lithiumborhyrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, etwa bei Raumtemperatur bis etwa 70ºC erzielt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VIA) kann wie in der WO-92/06973-A beschrieben erhalten werden.
    • (A2)
  • Ein alternativer Ansatz für eine Verbindung der Formel (IA), worin in R² A ein C&sub2;-C&sub6;-Alkylen bedeutet, involviert das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIIA):
  • worin R³ wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, und k und Y wie vorstehend für Formel (VIA) definiert sind, mit einem Alken der Formel CH&sub2;=CHR¹&sup4;, worin R¹&sup4; wie vorstehend definiert ist, unter den Heck-Reaktionsbedingungen, die oben für die Überführung von (VA) in (IVA) beschrieben sind, gefolgt von einer Reduktion des erhaltenen Alkens, wie bereits für die Reduktion von (IVA) zu (IIIA) angegeben.
  • Eine Verbindung der Formel (VIIA), worin R³ nicht H bedeutet, kann durch selektive N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (VIIIA) erhalten werden:
  • worin k und Y wie vorstehend für Formel (VIIA) definiert sind, analog zu den vorstehend für die Überführung von (IIA) in (IA) beschriebenen Verfahren.
  • Wenn R³ spezifisch Methyl ist, kann die Verbindung der Formel (VIIA) aus einer Verbindung der Formel (VA) erhalten werden, worin R¹³Benzyl bedeutet, und k und Y wie vorstehend für Formel (VA) definiert sind, durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, wie in der WO-92/06973-A beschrieben, für den Fall, wo Y Brom darstellt.
  • Eine Verbindung der Formel (VIIIA) kann aus einer Verbindung der Formel (VA) erhalten werden, worin R¹³, k und Y wie vorstehend für Formel (VA) definiert sind, durch die bereits beschriebene Standard-Methodologie zum N-Entschützen. Wenn R¹³ Benzyl bedeutet, wird jedoch das Entschützen vorzugsweise durch ein nicht-hydrogenolytisches Verfahren bewirkt, wie durch Protonolyse, in einem geeigneten Lösungsmittel beispielsweise unter Verwendung von Bromwasserstoff in Eisessig oder Chlorwasserstoff in Methanol etwa bei Raumtemperatur, ein Lewis-Säure-katalysiertes nucleophiles Entschützen beispielsweise unter Verwendung von Bortrifluoridetherat und eines Ethanthiol-Überschusses in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, etwa bei Raumtemperatur, oder ein alkalisches Entschützen, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, vorzugsweise n-Butanol.
    • (A3)
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (IA), worin R² die Bedeutung R&sup7;COA hat, wobei R&sup7; wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, jedoch nicht Aryl darstellt, und A eine direkte Bindung bedeutet, können analog zu den vorstehend unter (A1) und (A2) beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei die Verbindung der Formel (VA) oder (VIIA) unter Heck-Reaktionsbedingungen mit einem Enolether der Formel (IXA) gekoppelt wird:
  • worin R¹&sup5; und R¹&sup6; beide H bedeuten, oder eines von R¹&sup5; und R¹&sup6; H darstellt, und das andere C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)- C&sub1;-C&sub2;-alkylen oder (Aryl)-C&sub1;-C&sub2;-alkylen ist, oder R¹&sup5; und R¹&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl bilden, und R¹&sup7; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, gefolgt von Säure-katalysierter Hydrolyse der Zwischenverbindung, des gekoppelten Enolethers. Da Vinylether, d.h. Verbindungen der Formel (IXA), worin R¹&sup5; und R¹&sup6; beide H bedeuten, im Handel erhältlich sind, ist dies ein besonders zweckmäßiges Verfahren zum Einführen einer Acetyl-Gruppe in Stellung 5 einer Verbindung der Formel (VA) oder (VIIA).
    • (A4)
  • Eine Verbindung der Formel (IA), worin R² die Bedeutung R&sup5;R&sup6;C(OH)A hat, wobei R&sup5; und R&sup6; wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, und A eine direkte Bindung darstellt, kann auch analog zu den unter ,(A1) und (A2) beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei der 5-Substituent in eine Verbindung der Formel (VA) oder (VIIA) durch die Kopplung eines 5-Organometallsubstituierten Derivats hievon, z.B. eines Aryllithium-Grignard- Reagens, mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton der Formel R&sup5;R&sup6;C=O, wobei R&sup5; und R&sup6; wie oben definiert sind, eingeführt wird.
  • Beispielsweise wird (VA) oder (VIIA) mit dem erforderlichen Überschuß einer Lösung von tert.Butyllithium in Hexan in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran, bei etwa -50ºC bis etwa -70ºC behandelt; wenn erforderlich, kann die Temperatur etwa auf Raumtemperatur ansteigen gelassen werden, um eine vollständige Bildung des gewünschten 5-Lithium-Derivats sicherzustellen. Allgemein wird die Reaktionsmischung vor dem Zusatz des geeigneten Aldehyds oder Ketons und nachfolgendem Abschrecken wieder auf etwa -70ºC gekühlt.
  • Variationen schließen ein: die sequentielle Verwendung von Kaliumhydrid und tert.Butyllithium oder das vorherige Schützen von Stellung 1 des Indols, z.B. mit einer Triisopropylsilyl- Gruppe, gefolgt von einer Behandlung mit n-Butyllithium, um das gewünschte 5-Lithium-Derivat zu erzeugen.
    • (A5)
  • Eine Verbindung der Formel (IA), worin R² die Bedeutung R&sup7;COA hat, wobei R&sup7; wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, und A eine direkte Bindung darstellt, kann auch aus einer Verbindung der Formel (VA) oder (VIIA) über die oben in (A4) identifizierten Qrganometall-Derivate durch das Umsetzen mit dem geeigneten elektrophilen Acylierungs-Reagens, z.B. Ester oder Nitril, (im letzteren Fall gefolgt von einer Hydrolyse des Zwischen-Iminsalzes) erhalten werden.
    • (A6)
  • Wie vorstehend vorgeschlagen, können bestimmte Verbindungen der Formel (IA) aus anderen Verbindungen der Formel (IA) beispielsweise durch die folgenden herkömmlichen gegenseitigen Überführungen und Transformationen funktioneller Gruppen hergestellt werden:-
  • (a) eine Verbindung der Formel (IA), worin R² eine sekundäre Alkohol-Gruppe enthält, kann aus dem entsprechenden Keton der Formel (IA) durch Reduktion erhalten werden. Die Wahl des geeigneten Reduktionsmittels ist u.a. von der Beschaffenheit von R³ abhängig, schließ't jedoch Aluminiumhydrid- und Borhydridsalze ein. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, vorzugsweise Ethanol, etwa bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die umgekehrte gegenseitige Überführung bildet auch einen Teil der Erfindung, und die relevanten Kriterien für die Auswahl eines geeigneten Oxidationsmittels sind für Fachleute klar. Ein bevorzugtes Verfahren ist die Verwendung von aktiviertem Mangandioxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Acetonitril- Dichlormethan-Mischung, etwa bei Raumtemperatur;
  • (b) eine Verbindung der Formel (IA), worin R² eine tertiäre Alkohol-Gruppe enthält, kann aus dem entsprechenden Keton der Formel (IA) durch das Umstzen mit dem erforderlichen Überschuß eines herkömmlichen Organometall-Reagens, wie eines Alkyl- oder Cycloalkyllithium- oder Grignard-Reagens, erhalten werden;
  • (c) eine Verbindung der Formel (IA), worin in R² A C&sub2;-C&sub6;-Alkylen bedeutet, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel (IA), worin A C&sub2;-C&sub6;-Alkenylen darstellt, durch verschiedenste bereits beschriebene Alken-Reduktionsverfahren erhalten werden;
  • (d) eine Verbindung der Formel (IA), worin R³ einen R¹&sup0;R¹¹NOC-Substituenten enthält, kann aus einem entsprechenden Ester der Formel (IA), d.h. worin R³ einen R&sup9;O&sub2;C-Substituenten enthält, durch direkte Aminierung unter Verwendung eines Amins der Formel R¹&sup0;R¹¹NH erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des Amins in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, durchgeführt. Für niedrigsiedende Amine wird die Reaktion vorzugsweise in einem versiegelten Gefäß vorgenommen.
  • Dieselbe Gesamttransformation kann indirekt über Vermittlung der entsprechenden Carbonsäure, d.h. einer Verbindung der Formel (IA), worin R³ einen HO&sub2;C-Substituenten enthält, durchgeführt werden. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Esters kann sein Entschützen durch Säure- oder alkalische Hydrolyse, Protonolyse (z.B. wenn R&sup9; tert-Butyl bedeutet) oder Hydrogenolyse (z.B. wenn R&sup9; Benzyl darstellt) erzielt werden. Die Überführung der Säure in das erforderliche Amid kann auch durch verschiedenste Verfahren erreicht werden. Beispielsweise kann die Säure durch die Bildung des entsprechenden Acylhalogenids, z.B. -bromids oder -chlorids, aktiviert werden, gefolgt vom Umsetzen des letzteren mit einem Amin der Formel R¹&sup0;R¹¹NH, gegebenenfalls in Anwesenheit einer gegenüber der Reaktion inerten Base, um als Säure-Fänger zu wirken. Vorzugsweise kann irgendeines zahlreicher Standard-Amid-Bindungsbildungs- (Peptid-Kopplungs-) Reagenzien verwendet werden. Beispielsweise kann die Säure unter Verwendung eines Carbodiimids, wie 1-Ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimid, gegebenenfalls in Anwesenheit von 1-Hydroxybenzotriazol und einem gegenüber der Reaktion inerten Amin, wie N-Methylmorpholin, aktiviert werden, gefolgt vom in situ-Umsetzen der aktivierten Säure mit einem Amin der Formel R¹&sup0;R¹¹NH;
  • (e) eine Verbindung der Formel (IA), worin R³ einen R&sup8;SO- odr einen R&sup8;SO&sub2;-Substituenten enthält, kann aus dem entsprechenden Sulfid der Formel (IA), d.h. worin R³ einen R&sup8;S-Substituenten enthält, erhalten werden, entweder durch gesteuerte Oxidation unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge eines Oxidationsmittels, oder unter Verwendung des erforderlichen Oxidationsmittel-Überschusses. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise eine Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid oder Nitroniumtetrafluorborat.
    • (B)
  • Eine Verbindung der Formel (IB) kann, allgemein ausgedrückt, analog zu den bereits oben beschriebenen Verfahren (A1) bis (A6) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IA) erhalten werden.
  • Beispielsweise kann, vergleichbar mit dem Verfahren (A1), eine Verbindung der Formel (IB), worin R³ nicht H bedeutet, aus einer Verbindung der Formel (IB) erhalten werden, worin R³ H bedeutet, d.h. einer Verbindung der Formel (IIB):
  • worin R² wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, und die strichlierte Linie wie vorstehend für Formel (IB) definiert ist, analog zu den bereits beschriebenen Verfahren zur Überführung einer Verbindung der Formel (IIA) in eine Verbindung der Formel (IA).
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (IIB), worin sowohl R² als auch der heterocyclische 3-Substituent vollständig gesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen enthalten, können zweckmaßig aus einer Verbindung der Formel (IIIB) erhaltene werden:
  • worin R¹&sup8; eine Schutzgruppe ist, die unter den herkömmlichen katalytischen Hydrierungsbedingungen, die vorstehend für die Überführung von (IVA) in (IIIA) beschrieben wurden, entfernt werden kann, und R¹&sup4; wie vorstehend für Formel (IVA) definiert ist. Vorzugsweise bedeutet R¹&sup8; Benzyl.
  • Eine Verbindung der Formel (IIIB) kann aus einer Verbindung der Formel (IVB) erhalten werden:
  • worin Y wie vorstehend für Formel (VA) definiert ist, und R¹&sup8; wie vorstehend für Formel (IIIB) definiert ist, analog zum Heck- Reaktionsverfahren, das bereits für die Überführung von (VA) in (IVA) beschrieben wurde.
  • Eine Verbindung der Formel (IVB) kann durch die Reduktion einer Verbindung der Formel (VB) erhalten werden:
  • worin Y und R¹&sup8; wie vorstehend für Formel (IVB) definiert sind. Dies kann beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, etwa bei Raumtemperatur bis etwa 70ºC, vorzugsweise 65 bis 70ºC, erzielt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VB) kann erhalten werden durch die Kopplung einer Verbindung der Formel (VIB):
  • worin Y wie vorstehend für Formel (VB) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VIIB):
  • worin R¹&sup8; wie für Formel (VB) definiert ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Eisessig, vorzugsweise bei etwa 115 bis 120ºC.
  • Analog zum Verfahren (A2), wenn R¹&sup8; ein Wert von R³ ist, wie vorstehend für Formel (IB) definiert, können selbstverständlich bestimmte Verbindungen der Formel (IB) direkt aus einer Verbindung der Formel (IVB) unter Verwendung des vqrstehend beschriebenen Heck-Reaktionsschritts erhalten werden, gegebenenfalls gefolgt von weiteren Transformationen des R²-Substituenten (siehe oben). Derartige Verbindungen der Formel (IVB) können auch in Verfahren analog zu (A3), (A4) und (AS) verwendet werden.
  • Am direktesten können bestimmte Verbindungen der Formel (IB) jedoch aus einer Verbindung der Formel (I) erhalten werden, worin R¹ die Bedeutung H hat, und R² wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, die aus einer Verbindung der Formel (VIB) durch oben beschriebene Methodologie erhalten werden kann, durch die Kopplung mit einer Verbindung der Formel (VIIB), worin R¹&sup8; ein Wert von R³ ist, wie vorstehend für Formel (IB) definiert.
    • (C)
  • Eine Verbindung der Formel (IC) kann auch, allgemein ausgedrückt, analog zu den Verfahren (A1) bis (A6) erhalten werden.
  • Beispielsweise kann, vergleichbar mit dem Verfahren (A1), eine Verbindung der Formel (IC), worin R³ nicht H bedeutet, aus einer Verbindung der Formel (IC) erhalten werden, worin R³ H bedeutet, d.h. einer Verbindung der Formel (IIC):
  • worin R² wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, und die strichlierte Linie wie vorstehend für Formel (IC) definiert ist, analog zu den bereits für die Überführung von (IIA) in (IA) beschriebenen Verfahren.
  • Eine Verbindung der Formel (IIC) kann aus einer Verbindung der Formel (IIIC) erhalten werden:
  • worin R¹³ wie vorstehend für Formel (IIIA) definiert ist, und R² wie vorstehend für Formel (IIC) definiert ist, analog zu den bereits für die Überführung von (IIIA) in (IIA) beschriebenen Verfahren.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (IIIC) können aus einer Verbindung der Formel (IVC) erhalten werden:
  • worin R¹&sup4; wie vorstehend für Formel (IVA) definiert ist, und R¹³ wie vorstehend für Formel (IIIC) definiert ist, analog zu den bereits für die Überführung von (IVA) in (IIIA) beschriebenen Verfahren.
  • Eine Verbindung der Formel (IVC) kann aus einer Verbindung der Formel (VC) erhalten werden:
  • worin Y wie vorstehend für Formel (VA) definiert ist, und R¹³ wie vorstehend für Formel (IVC) definiert ist, analog zu den bereits für die Überführung von (VA) in (IVA) beschriebenen Heck- Reaktionsbedingungen.
  • Eine Verbindung der Formel (VC) kann durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIB) mit einer Verbindung der Formel (VIC) erhalten werden:
  • worin R¹³ wie vorstehend für Formel (VC) definiert ist, in Anwesenheit einer Base, z.B. Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub3;-Alkanol, vorzugsweise Methanol, etwa bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums. Alternative Reaktionsbedingungen sind in der EP-0 303 507-A beschrieben.
  • Wiederum sind verschiedene Variationen des obigen Verfahrens möglich. Wenn beispielsweise bestimmte Verbindungen der Formel (VIIC):
  • worin R³ wie vorstehend für Formel (IC) definiert ist, leicht zugänglich sind, können die genannten Verbindungen direkt kondensiert werden, entweder mit einer Verbindung der Formel (VIB) oder einer Verbindung der Formel (VIIIC):
  • worin R¹&sup4; wie vorstehend für Formel (IVC) definiert ist. Eine Verbindung der Formel (VIIIC) kann aus einer Verbindung der Formel (VIB) unter Verwendung des vorstehend für die Überführung von (VA) in (IVA) beschriebenen Heck-Verfahrens erhalten werden.
  • Selbstverständlich, und am direktesten, können die Verbindungen der Formel (VIIC) mit einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ die Bedeutung H hat, und R² wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, kondensiert werden, die ihrerseits aus einer Verbindung der Formel (VIB) durch oben beschriebene Methodologie erhalten werden kann.
  • Analog zum Verfahren (A2) wird das Kondensationsprodukt von (VIIC) und (VIB) dann dem obigen Heck-Verfahren unterworfen. Alternativ dazu kann es in Verfahren analog zu (A3), (A4) und (A5) verwendet werden.
  • Wenn spezifischer R³ Benzyl bedeutet, d.h. wenn N-Benzyl-4- piperidon als Ausgangsmaterial verwendet wird, sieht dies einen alternativen Weg zu einer Verbindung der Formel (IIC) vor, worin die strichlierte Linie keine Bindung darstellt.
    • (D)
  • Eine Verbindung der Formel (ID) kann analog zu den in (C) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IC) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
  • Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (ID), worin R³ nicht H bedeutet, aus einer Verbindung der Formel (ID) erhalten werden, worin R³ H bedeutet, d.h. einer Verbindung der Formel (IID):
  • worin R² wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, und die strichlierte Linie wie vorstehend für Formel (ID) definiert ist, analog zu den bereits für die Überführung von (IIA) in (IA) beschriebenen Verfahren.
  • Eine Verbindung der Formel (IID) kann analog zu den oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel (IIC) beschriebenen Verfahrensschritten unter Verwendung der 3-Piperidon-Analoga von (VIC) und (VIIC) erhalten werden.
    • (E)
  • Unter Verwendung eines Ansatzes ähnlich jenem des Verfahrens (A1) kann eine Verbindung der Formel (IE) aus einer Verbindung der Formel (IIE) erhalten werden:
  • worin R² wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, analog zu den bereits für die Überführung von (IIA) in (IA) beschriebenen Verfahren. Wenn jedoch R³ und R&sup4; verschieden, aber nicht H sind, oder wenn nur eines von R³ und R&sup4; H bedeutet, kann es vorteilhaft sein, eine Amin-Schutzgruppenstrategie einzusetzen, um eine Dialkylierung der primären Amino-Gruppe überflüssig zu machen; Beispiele herkömmlicher Amin-Schutzgruppen sind Benzyl, Trifluoracetyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl. Fachleute werden die geeigneteste erforderliche Schutzgruppe erkennen, wenn u.a. die zu verwendenden Alkylierungs-Reagenzien und die im Ausgangsmaterial und Produkt vorliegenden funktionellen Gruppen berücksichtigt werden; derartige Fachleute erkennen auch, wenn ein herkömmliches Schützen der Stellung 1 des Indols vorteilhaft ist. Wenn R³ und R&sup4; identisch, jedoch nicht H sind, kann die erforderliche Verbindung der Formel (IE) zweckmäßig in einer Ein-Topf-Reaktion ohne die Notwendigkeit eines primären Amin-Schützens erhalten werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (IIE), nämlich jene, die keine Keton-Gruppe (außer geeignet geschützt) im R -Substituenten enthalten, können aus einer Verbindung der Formel (IIIE) erhalten werden:
  • worin R² wie vorstehend für Formel (IIE) definiert ist, durch das Entschützen der Amino-Gruppe. Dies kann beispielsweise durch die Behandlung des Phthalimid-Derivats mit einem Hydrazinhydrat- Überschuß in einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, vorzugsweise Ethanol, als Lösungsmittel etwa bei Raumtemperatur bis etwa der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise bei 75 bis 80ºC, erzielt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (IIIE) können aus einer Verbindung der Formel (IVE) erhalten werden:
  • worin R¹&sup4; wie vorste'hend für Formel (IVA) definiert ist, analog zu den bereits für die Überführung von (IVA) in (IIIA) beschriebenen Verfahren.
  • Eine Verbindung der Formel (IVE) kann aus einer Verbindung der Formel (VE) erhalten werden:
  • worin Y wie vorstehend für Formel (VA) definiert ist, analog zum bereits für die Überführung von (VA) in (IVA) beschriebenen Heck-Reaktionsverfahren.
  • Eine Verbindung der Formel (VE) kann unter Verwendung von Standard-Fischer-Indolsynthese-Methodologie erhalten werden, wobei beispielsweise das geeignete 4-Halogenphenylhydrazinhydrochloridsalz mit 4-Phthalimido-n-butyraldehyddiethylacetal umgesetzt wird, wie in der US-4 252 803-A für das entsprechende 5-Brom-Analogon beschrieben.
  • In einem alternativen Verfahren, analog zum Verfahren (A2), kann eine Verbindung der Formel (IE) direkt aus einer Verbindung der Formel (VIE) erhalten werden:
  • worin R³ und R&sup4; wie vorstehend für Formel (IE) definiert sind, und Y wie vorstehend für Formel (VE) definiert ist, analog zum oben für die Überführung von (VA) in (IVA) angegebenen Heck-Reaktionsverfahren.
  • Die Indole der Formel (VIE) können auch unter Verwendung der Fischer-Indolreaktion erhalten werden, von der Beispiele in der US-4 252 803-A veranschaulicht sind.
  • Ein weiteres zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (IE) über eine Verbindung der Formel (VIE) involviert das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIB) mit Oxalylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Tetrahydrofuran, etwa bei 0ºC bis etwa 30ºC, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur, gefolgt von der in situ-Behandlung des Zwischen-Acylchlorids mit einem Amin der Formel R³R&sup4;NH, worin R³ und R&sup4; wie vorstehend für Formel (IE) definiert sind, etwa bei 0ºC bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise etwa bei 0ºC. Als nächstes wird das erhaltene Amid unter Verwendung eines starken Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Tetrahydrofuran, etwa bei Raumtemperatur bis etwa 70ºC, vorzugsweise bei 65 bis 70ºC, erschöpfend zu einer Verbindung, der Formel (VIE) reduziert.
  • Wenn R³ Benzyl bedeutet, und während der Weiterverarbeitung von (VIE) zu einer Verbindung der Formel (IE) entfernt wird, liefert die weitere Ausarbeitung der terminalen sekundären Amin- Gruppe, wie vorstehend beschrieben, natürlich weitere Verbindungen der Formel (IE).
  • Weitere Variationen schließen die Verwendung einer Verbindung der Formel (VIE) in Verfahren analog zu (A3), (A4) und (A5) und auch Verfahren analog zu den in (A6) beschriebenen ein.
  • Verbindungen der Formel CH&sub2;=CHR¹&sup4;, worin R¹&sup4; wie vorstehend für Formel (IVA) definiert ist, jene der Formeln (IXA), (VIB) und (VIIB), und auch jene der Formeln (VIC) und (VIIC) zusammen mit den entsprechenden 3-Piperidonen, und die verschiedenen für die vorstehend geoffenbarten Verfahren erforderlichen Reagenzien, wenn sie weder im Handel erhältlich sind, noch nachstehend beschrieben werden, können entweder analog zu den in den Beispielen und Herstellungsabschnitten beschriebenen Reaktionen oder durch herkömmliche Syntheseverfahren gemäß Standard-Werken über organische Chemie oder bekannter Literatur aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen erhalten werden. Wenn die bevorzugten Stereoisomere der Formel (IA') erforderlich sind, weisen die Verbindungen der Formel (VIA) natürlich 2R-Konfiguration auf.
  • Fachleute werden erkennen, daß die oben gezeigten Alkene in cis- oder trans-Stereoisomer-Formen oder als Mischungen von cis- und trans-Stereoisomeren erhalten werden können, und in einer derartigen Form nur der Klarheit und Zweckmäßigkeit halber angegeben sind. Für Fachleute werden auch Variationen von und Alternativen für die nachstehend zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Reaktionen ersichtlich sein.
  • Die pharmazeuti'sch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) können auch auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird eine Lösung der freien Base mit der geeigneten Säure, entweder in reiner Form oder in einem geeigneten Lösungsmittel, behandelt und das erhaltene Salz entweder durch Filtration oder Abdampfen des Reaktionslösungsmittels im Vakuum isoliert. Bestimmte derartige Salze können unter Verwendung von Ionenaustauscherharz-Techniken gebildet oder ineinander übergeführt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind selektive Agonisten am "5-HT&sub1;-ähnlichen" Subtyp des 5-HT (Serotonin)-Rezeptors und daher bei der kurativen oder prophylaktischen Behandlung von Migräne und assoziierten Zuständen, wie Cluster Headache, chronischer paroxysmaler Hemikranie und mit Gefäßstörungen assoziierten Kopfschmerzen, nützlich. Bestimmte dieser Verbindungen sind auch Agonisten an zentralen 5-HT&sub1;-Rezeptoren und daher bei der Behandlung von Depressionen, Anxietas, Eßstörungen, Obesität, Drogenmißbrauch und Emesis verwendbar.
  • Die in vitro-Untersuchung der "5-HT&sub1;-ähnlichen" Rezeptor- Agonistenwirksamkeit der Verbindungen der Erfindung wird durch das Testen des Ausmaßes durchgeführt, in dem sie Sumatriptan bei der Kontraktion isolierter Streifen der Vena saphena bei Hunden nachahmen (P.P.A. Humphrey et al., Brit. J. Pharmacol., 1988, 94, 1123). Dieser Effekt kann durch Methiothepin, einen bekannten 5-HT-Antagonisten, blockiert werden. Sumatriptan ist bekanntlich bei der Behandlung von Migräne nützlich und erzeugt eine selektive Erhöhung der Karotis-Gefäßresistenz bei anästhesierten Hunden und eine daraus folgende Reduktion der Karotis- Arteriendurchblutung. Es wurde vorgeschlagen (W. Feniuk et al., Brit. J. Pharmacol., 1989, 96, 83), daß dies die Basis seiner Wirksamkeit ist.
  • Die 5-HT&sub1;-Agonisten-Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung kann in in vitro-Rezeptorbindungstests gemessen werden, wie für den 5-HT1A-Rezeptor beschrieben, unter Verwendung von Ratten-Kortex als Rezeptorquelle und [³H]8-OH-DPAT als Radioligand (D. Hoyer et al., Europ. J. Pharmacol., 1985, 118, 13), und wie für den 5-HT1D-Rezeptor beschrieben, unter Verwendung von Rinder-Caudae als Rezeptorquelle und [³H]5-HT als Radioligand (R.E. Heuring und S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 1987, 7, 894).
  • In der Therapie können die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, und pharmazeutisch annehmbare Solvate einer der Einheiten, allein verabreicht werden, werden jedoch allgemein in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der hinsichtlich des beabsichtigten Verabreichungswegs und der Standard-Pharmaziepraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie verabreicht werden: oral in Form von Tabletten, die Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Form von Kapseln oder Ovuli, entweder allein oder in Mischung mit Exzipienten, oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten. Sie können auch parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verabreicht, die andere Substanzen enthalten kann, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen. Für bukkale oder sublinguale Verabreichung können sie in Form von Tabletten oder Pastillen verabreicht werden, die auf herkömmliche Weise formuliert sein können.
  • Zur oralen, parenteralen, bukkalen und sublingualen Verabreichung an Patienten beträgt die tägliche Dosierungshöhe der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, und pharmazeutisch annehmbarer Solvate einer der Einheiten, 0,1 ng bis 20 mg/kg (in Einzel- oder geteilten Dosen). So enthalten Tabletten oder Kapseln 5 ng bis 0,5 g aktive Verbindung zur einzelnen Verabreichung, oder jeweils zwei oder mehr, wie geeignet. Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und diese variiert mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten. Die obigen Dosierungen sind Beispiele des durchschnittlichen Falls; es kann selbstverständlich Einzelfälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen angebracht sind, und derartige liegen im Umfang der Erfindung.
  • Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, und pharmazeutisch annehmbare Solvate einer der Einheiten, in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Staubpuders aufgebracht werden. Beispielsweise können sie in eine Creme eingeschlossen werden, die aus einer wässerigen Emulsion oder Polyethylenglykolen oder Flüssigparaffin besteht; oder sie können bei einer Konzentration von 1 bis 10 % in eine Salbe, die aus einer weißen Wachs- oder weißen Weichparaffin-Basis besteht, zusammen mit derartigen Stabilisatoren und Konservierungsmitteln, wie sie erforderlich sein können, eingeschlossen werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, und pharmazeutisch annehmbare Solvate einer der Einheiten, können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden, und sie werden zweckmäßig in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der vom Patienten zusammengedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspray-Präsentation aus einem Druckbehälter oder Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid, oder anderen geeigneten Gases verabreicht. Im Fall eines Druck-Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil vorgesehen wird, um eine abgemessene Menge abzugeben. Der Druckbehälter oder Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (beispielsweise aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können derart formuliert sein, daß sie eine Pulvermischung einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulver-Basis, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Aerosol-Formulierungen sind vorzugsweise derart eingerichtet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" des Aerosols 1 ng bis 1000 µg einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats einer der Einheiten, zur Abgabe an den Patienten enthält. Die gesamte Tagesdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 5 ng bis 10 mg, die als Einzeldosis oder üblicher in geteilten Doseh während des Tages verabreicht werden.
  • So sieht die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen vor, die eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat (einschließlich Hydrat) einer der Einheiten, zusammen mit einem pharmaazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
  • Die Erfindung sieht auch eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat (einschließlich Hydrat) einer der Einheiten, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die irgendeines der obigen enthält, zur Verwendung als Medikament vor.
  • Die Erfindung schließt ferner ein: die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats (einschließlich Hydrat) einer der Einheiten, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die irgendeines der obigen enthält, sowohl bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung von Migräne oder einem assoziierten Zustand, wie Cluster Headache, chronischer paroxysmaler Hemikranie oder mit einer Gefäßstörung assoziierten Kopfschmerzen, oder von Depressionen, Anxietas, einer Eßstörung, Obesität, Drogenmißbrauch oder Emesis, als auch bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung eines medizinischen Zustands, für den ein selektiver Agonist von 5-HT&sub1;-ähnlichen Rezeptoren indiziert ist.
  • Die Synthesen der Verbindungen der Erfindung und die Zwischenverbindungen zur Verwendung darin werden durch die folgenden Beispiele und Herstellungsweisen veranschaulicht. Die Reinheit der Verbindungen wurde routinemäßig durch Dünnschichtchromatograpie (Rf) unter Verwendung von Merck Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;- Platten und der folgenden Lösungsmittelsysteme (SS) überwacht:
  • 1. Dichlormethan:Methanol:0,880 wässeriges Ammoniak, 93:7:1;
  • 2. Dichlormethan:Ethanol:0,880 wässeriges Ammoniak, 90:10:1;
  • 3. Hexan:Ether, 1:1;
  • 4. Dichlormethan:Ethanol:0,880 wässeriges Ammoniak, 25:8:1;
  • 5. Hexan:Ethylacetat, 3:1;
  • 6. Ethylacetat:Diethylamin, 95:5;
  • 7. Dichlormethan:Methanol:0,880 wässeriges Ammoniak, 90:10:1;
  • 8. Dichlormethan:Methanol, 99:1;
  • 9. Dichlormethan:Methanol:0,880 wässeriges Ammoniak, 90:10:2;
  • 10. Hexan:Ethylacetat, 1:1;
  • 11. Dichlormethan:Methanol:0,880 wässeriges Ammoniak, 89:10:1;
  • 12. Dichlormethan:Methanol:0,880 wässeriges Ammoniak, 80:20:2;
  • 13. Dichlormethan:Methanol:0,880 wässeriges Ammoniak, 90:10:0,5;
  • 14. Hexan:Ethylacetat:Diethylamin, 70:25:5;
  • 15. Dichlormethan:Methanol:0,880 wässeriges Ammoniak, 86,5:12,5:1;
  • 16. Dichlormethan;
  • 17. Ethylacetat;
  • 18. Dichlormethan:Methanol, 98:2;
  • 19. Dichlormethan:Ethanol, 95:5;
  • 20. Dichlormethan:Methanol, 95:5.
  • ¹H-Kernmagnetresonanz (NMR)-Spektren wurden entweder unter Verwendung eines Nicolet QE-300- oder Bruker AC-300-Spektrometers aufgezeichnt und stimmten in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Chemische Verschiebungen (δ) sind in ppm, tieffeld von Tetramethylsilan, unter Verwendung herkömmlicher Abkürzungen zur Bezeichnung der Haupt-Peaks angegeben: s, Singulett; d, Dublett; dd, Dublett von Dubletts; t, Triplett; m, Multiplett; br, breit.
  • LRMS bedeutet Massenspektrum mit niedriger Auflösung.
  • HRMS bedeuten Massenspektrum mit hoher Auflösung.
  • Raumtemperatur bedeutet 20 bis 25ºC.
    • Beispiel 1: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-but-1-enyl)-3-(N-methyl- 2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Eine gerührte Lösung von 879 mg (3,0 mmol) 5-Brom-3-(N- methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (WO-92/06973-A), 0,408 ml (3,9 mmol) 2-Methylbut-3-en-2-ol, 273 mg (0,90 mmol) Tri-o-tolylphosphin, 45 mg (0,20 mmol) Palladium(II)-acetat, 0,84 ml (6,0 mmol) Triethylamin und 50 ml Acetonitril unter Stickstoff wurde 24 h lang unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen, dann zwischen Ethylacetat und 2 M wässeriger Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, sequentiell 2 x mit 2 M wässeriger Natriumcarbonat-Lösung und 1 x mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (NA&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol: Dichlormethan (0:5:95 bis 0,5:5:95) eluiert wurde, um 226 mg der Titelverbindung als Feststoff zu ergeben, Fp. 155-158ºC. Rf 0,10 (SS 1). [α]25D +81º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,25 H&sub2;O: C 75,33; H 8,82; N 9,25
  • Gefunden: C 75,27; H 8,96; N 8,99 %.
    • Beispiel 2: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl)-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Eine Lösung von 500 mg (1,65 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 1 in 50 ml Ethanol wurde über 250 mg 5 % Palladium-auf- Holzkohle bei 1,04 bar (15 psi) und Raumtemperatur 18 h lang hydriert, dann filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck wurde ein Öl erhalten, das 2 x mit je 50 ml Dichlormethan azeotropiert wurde, um 488 mg eines weißen Schaums zu ergeben. Durch Reinigung des Schaums mittels Säulenchromatographie auf Silikagel, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol :Dichlormethan (0:0:100 bis 0:5:95 bis 0,5:3,5:96) eluiert wurde, wurden 318 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Fp. 125-126ºC. [α]25D +93º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O; 0,05 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,17 H&sub2;O: C 74,36; H 9,31; N 9,11
  • Gefunden: C 74,61; H 9,33; N 8,92 %.
    • Beispiel 3: 5-(3-Hydroxy-1-but-1-enyl)-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von But-3-en-2-ol als geeignetes Alken, als Schaum. Rf 0,10 (SS 2).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O; 0,20 CH&sub2;Cl&sub2;: C 72,53; H 8,16; N 9,30
  • Gefunden: C 72,53; H 8,23; N 9,28 %.
    • Beispiel 4: 5-(3-Hydroxy-1-butyl)-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 3 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,80 (SS 4). [α]25D +76º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,25 H&sub2;O: C 74,31; H 9,18; N 9,63
  • Gefunden: C 73,95; H 9,03; N 9,70 %.
    • Beispiel 5: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethenyl]-3-(N-methyl- 2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 1-Vinylcyclopentanol
  • Eine Lösung von 7,5 g (0,09 mol) Cyclopentanon in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde einer gerührten 1 M Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (99 ml, 0,099 mmol) unter Stickstoff bei etwa 0ºC tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, auf etwa 0ºC gekühlt, tropfenweise mit 45 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung behandelt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (NA&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde die verbleibende Flüssigkeit destilliert, wobei 5,68 g 1-Vinylcyclopentanol als farbloses Öl erhalten wurden, Kp. 92-100ºC/100 mm. Rf 0,40 (SS 3).
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 1-Vinylcyclopentanol als geeignetes Alken, als Öl erhalten. Rf 0,30 (SS). [α]25D +89º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O; 0,33 H&sub2;O: C 76,31; H 8,74; N 8,48
  • Gefunden: C 76,15; H 8,50; N 8,62 %.
    • Beispiel 6: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 5 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,30 (SS 2). [α]25D +70º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N2O; 0,50 H&sub2;O: C 75,17; H 9,31; N 8,35
  • Gefunden: C 75,12; H 9,12; N 8,51 %.
    • Beispiel 7: 5-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-ethenyl]-3-(N-methyl- 2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 1-Vinylcyclohexanol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 5(a) beschriebenen, unter Verwendung von Cyclohexanon als geeignetes Keton, als Öl. Anstelle der Destillation wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereingt, wobei mit Ether:Hexan (2,5:100) eluiert wurde. Rf 0,50 (SS 3).
  • Berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub4;O; 0,04 (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O: C 75,53; H 11,89
  • Gefunden: C 75,83; H 11,91 %.
  • (b) Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 1-Vinylcyclohexanol als geeignetes Alken, als Öl erhalten. Rf 0,17 (SS 2). [α]25D +52º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;&sub0;; 0,50 H&sub2;O: C 76,03; H 9,04; N 7,94
  • Gefunden: C 75,91; H 8,85; N 8,06 %.
    • Beispiel 8: 5-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-ethyl]-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 7 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,25 (SS 2). [α]25D +56º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;O; 0,20 CH&sub2;Cl&sub2;: C 74,57; H 9,13; N 7,84
  • Gefunden: C 74,24; H 8,86; N 8,04 %.
    • Beispiel 9: 5-(3-Ethyl-3-hydroxy-1-pent-1-enyl)-3-(N-methyl- 2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 3-Ethylpent-1-en-3-ol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 5(a) beschriebenen, unter Verwendung von Pentan-3-on als geeignetes Keton, als Öl. Die Reinigung wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel durchgeführt, wobei mit Ether:Hexan (1:1) eluiert wurde. Rf 0,40 (SS 3).
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 3-Ethylpent-1- en-3-ol als geeignetes Alken, als Öl erhalten. Rf 0,25 (SS 2). [α]25D +72º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,67 H&sub2;O: C 74,51; H 8,93; N 8,28
  • Gefunden: C 74,72; H 8,56; N 8,68 %.
    • Beispiel 10: 5-(3-Ethyl-3-hydroxy-1-pentyl)-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 9 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,25 (SS 2). [α]25D +64º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub2;O; 0,25 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,20 H&sub2;O: C 72,22; H 9,38; N 7,93
  • Gefunden: C 72,31; H 9,15; N 8,31 %.
    • Beispiel 11: 5-[2-(4-Hydroxy-4-tetrahydropyranyl)-ethenyl]-3-(N- methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 4-Vinyltetrahydro-4H-pyran-4-ol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 5(a) beschriebenen, unter Verwendung von Tetrahydro-4H-pyran-4-on als geeignetes Keton, als Öl. Die Reinigung wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel durchgeführt, wobei mit Ethylacetat: Hexan (1:3) eluiert wurde. Rf 0,35 (SS 5).
  • Berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub2;O&sub2;; 0,25 H&sub2;O: C 63,37; H 9,50
  • Gefunden: C 63,56; H 9,29 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 4-Vinyltetrahydro-4H-pyran-4-ol als geeignetes Alken, als Schaum erhalten. Rf 0,28 (SS 6). [α]25D +80º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;; 0,25 CH&sub2;Cl&sub2;: C 70,57; H 7,94; N 7,74
  • Gefunden: C 70,33; H 8,02; N 8,09 %.
    • Beispiel 12: 5-[2-(4-Hydroxy-4-tetrahydropyranyl)-ethyl]-3-(N- methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 11 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,27 (SS 6). [α]25D +51º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;; 0,20 CH&sub2;Cl&sub2;: C 70,83; H 8,52; N 7,79
  • Gefunden: C 70,58; H 8,71; N 7,71 %.
    • Beispiel 13: 5-[2-(1-Hydroxycyclobutyl)-ethenyl]-3-(N-methyl- 2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 1-Vinylcyclobutanol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 5(a) beschriebenen, unter Verwendung von Cyclobutanon als geeignetes Keton, als Öl. Rf 0,40 (SS 3).
  • (b) Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 1-Vinylcyclobutanol als geeignetes Alken, als Öl erhalten. Rf 0,30 (SS 2). [α]25D +73º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O: C 77,38; H 8,44; N 9,03
  • Gefunden: C 77,60; H 8,66; N 8,83 %.
    • Beispiel 14: 5-[2-(1-Hydroxycyclobutyl)-ethyl]-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 13 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,40 (SS 7). [α]25D +65º (c = 0,1, CH&sub3;OH). LRMS: m/z 313,4 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 15: 5-(4-Hydroxy-1-pent-1-en-yl)-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von Pent-4-en-2-ol als geeignetes Alken, als Feststoff. Rf 0,15 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,30 H&sub2;O: C 75,10; H 8,82; N 9,21
  • Gefunden: C 75,64; H 8,74; N 8,51 %.
    • Beispiel 16: 5-(4-Hydroxy-1-pentyl)-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 15 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,16 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O; 0,17 H&sub2;O: C 75,19; H 9,41; N 9,22
  • Gefunden: C 75,18; H 8,91; N 9,07 %.
    • Beispiel 17: 5-(4-Hydroxy-1-but-1-en-yl)-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von But-3-en-1-ol als geeignetes Alken, als Schaum. Rf 0,13 (SS 7). [α]25D +9º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O: C 76,02; H 8,51; N 9,84
  • Gefunden: C 75,67; H 8,30; N 9,72 %.
    • Beispiel 18: 5-(4-Hydroxy-1-butyl)-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 17 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,14 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,33 CH&sub2;Cl&sub2;: C 70,47; H 8,59; N 8,97
  • Gefunden: C 71,04; H 8,27; N 8,61 %.
    • Beispiel 19: 5-(4-Hydroxy-4-methyl-1-pent-1-en-yl)-3-(N-methyl- 2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 2-Methylpent- 4-en-2-ol (J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1987, 1683) als geeignetes Alken, als Schaum erhalten. Rf 0,17 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O; 0,33 H&sub2;O: C 75,57; H 9,06; N 8,80
  • Gefunden: C 75,30; H 9,27; N 8,90 %.
    • Beispiel 20: 5-(4-Hydroxy-4-methyl-1-pentyl)-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 19 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,19 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,20 CH&sub2;Cl&sub2;: C 73,19; H 9,24; N 8,44
  • Gefunden: C 73,41; H 9,27; N 8,02 %.
    • Beispiel 21: 5-[3-(1-Hydroxycyclopentyl)-1-prop-1-enyl]-3-(N- methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 1-Allylcyclopentanol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in der Literaturstelle von Beispiel 19 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von Cyclopentanon als geeignetes Keton, als Öl, und ohne weitere Reinigung im nächstes Schritt verwendet.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 1-Allylcyclopentanol als geeignetes Alken, als Feststoff erhalten. Rf 0,18 (SS 7). [α]25D +87º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O: C 78,06; H 8,93; N 8,27
  • Gefunden: C 77,81; H 8,95; N 8,37 %.
    • Beispiel 22: 5-[3-(1-Hydroxycyclopentyl)-1-propyl]-3-(N-methyl- 2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 21 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Feststoff. Rf 0,19 (SS 9).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;O; 0,50 CH&sub2;Cl&sub2;: C 70,56; H 8,68; N 7,31
  • Gefunden: C 70,90; H 8,56; N 7,23 %.
    • Beispiel 23: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-but-1-enyl]-3-(2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus 5-Brom-3-(2 (R) -pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (Herstellungsweise 2) und 2-Methylbut-3-en-2-ol durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Feststoff. Rf 0,20 (SS 12). [α]25D -40º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
    • Beispiel 24: 3-(N-Cyclopropylmethyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5- (3-hydroxy-3-methyl-1-but-1-enyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde durch eines der folgenden Verfahren hergestellt.
    • (A) (a) 5-Brom-3-(N-cyclopropylmethyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)- 1H-indol
  • Eine gerührte Mischung von 1,84 g (6,3 mmol) 5-Brom-3- (2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (Herstellungsweise 2), 0,67 ml (6,9 mmol) Cyclopropylmethylbromid, 0,73 g (6,9 mmol) wasserfreiem Natriumcarbonat, 1,0 g (6,7 mmol) Natriumiodid und 10 ml 1,2-Dimethoxyethan unter Stickstoff wurde unter Rückfluß 14 h lang erhitzt, abkühlen gelassen, dann zwischen Ethylacetat und 2 M wässeriger Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 M wässeriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol:Dichlormethan (0,05:10:90) eluiert wurde, um 2,09 g des erforderlichen Produkts als Schaum zu ergeben. Rf 0,24 (SS 6). [α]25D +72º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;BrN&sub2;: C 61,26; H 6,35; N 8,41
  • Gefunden: C 61,22; H 6,40; N 8,39 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 24(A)(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 2-Methylbut-3-en-2-ol als geeignetes Alken, als Schaum erhalten. Rf 0,48 (SS 9).
  • [α]25D +59º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,17 CH&sub2;Cl&sub2;: C 75,60; H 8,68; N 71,95
  • Gefunden: C 75,52; H 8,66; N 8,00 %.
    • (B)
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 23 und Cyclopropylmethylbromid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen als Feststoff erhalten. Rf 0,44 (SS 7). [α]25D +53º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,125 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,50 H&sub2;O: C 74,21; H 8,79; N 7,82
  • Gefunden: C 74,17; H 9,11; N 7,68 %.
    • Beispiel 25: 3-(N-Cyclopropylmethyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5- (3-hydroxy-3-methyl-1-butyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 24 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator und 2,07 bar (30 psi) Wasserstoffdruck, als Schaum. Rf 0,49 (SS 9).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;O; 0,15 CH&sub2;Cl&sub2;: C 75,31; H 9,21; N 7,92
  • Gefunden: C 75,94; H 9,24; N 7,53 %.
    • Beispiel 26: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-but-1-enyl)-3-[N-(2- propyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol (a) 5-Brom-3-[N-(2-propyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H- indol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen, unter Verwendung von 2-Iodpropan als geeignetes Alkylierungsmittel, als Schaum. Rf 0,24 (SS 13). [α]25D +66º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;BrN&sub2;: C 59,82; H 6,59; N 8,72
  • Gefunden: C 59,81; H 6,99; N 8,50 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 26(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 2-Methylbut-3-en-2-ol als geeignetes Alken, als Schaum erhalten. Rf 0,07 (SS 13). [α]25D +56º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,70 H&sub2;O: C 74,38; H 9,33; N 8,26
  • Gefunden: C 74,67; H 9,49; N 8,09 %.
    • Beispiel 27: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-but-1-enyl)-3-[N-(2- methoxyethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol (a) 5-Brom-3-[N-(2-methoxyethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]- 1H-indol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen, unter Verwendung von 2-Methoxyethylbromid als geeignetes Alkylierungsmittel, als Öl. Rf 0,45 (SS 11).
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;BrN&sub2;O: C 56,98; H 6,28; N 8,31
  • Gefunden: C 57,25; H 6,41; N 8,14 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 27(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 2-Methylbut-3-en-2-ol als geeignetes Alken, als Schaum erhalten. Rf 0,51 (SS 7). [α]25D +46º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;; 0,50 CH&sub2;Cl&sub2;: C 67,08; H 8,12; N 7,27
  • Gefunden: C 67,21; H 8,15; N 7,34 %.
  • LRMS: m/z 343,5 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 28: 3-[N-(2-Carbamoylethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-5- (3-hydroxy-3-methyl-1-but-1-enyl)-1H-indol (a) 5-Brom-3-[N-(2-carbamoylethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol
  • Eine gerührte Mischung von 600 mg (2,1 mmol) 5-Brom-3- (2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (Herstellungsweise 2), 168 mg (2,4 mmol) Acrylamid, 0,60 ml Triethylamin und 11,9 ml 1,2-Dimethoxyethan unter Stickstoff wurde unter Rückfluß 8 h lang erhitzt, abkühlen gelassen, dann zwischen 400 ml Ethylacetat und 400 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 400 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol: Dichlormethan (0,1:10:90 bis 0,4:10:90) eluiert wurde, um das erforderliche Produkt als Schaum zu ergeben. Rf 0,26 (SS 7). [α]25D +59º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 28(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 2-Methylbut-3-en-2-ol als geeignetes Alken, als weißer Feststoff erhalten. Rf 0,08 (SS 7). [α]25D +70º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;; 0,22 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,25 H&sub2;O: C 67,32; H 7,97; N 11,10
  • Gefunden: C 67,37; H 8,32; N 10,71 %.
    • Beispiel 29: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl]-3-(2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3- hydroxy-3-methyl-1-but-1-enyl)-1H-indol
  • Erhalten aus 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-brom-1H-indol (Herstellungsweise 1) und 2-Methylbut-3- en-2-ol durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,40 (SS 5). [α]25D -10º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;: C 73,41; H 7,13; N 6,56
  • Gefunden: C 73,72; H 6,92; N 6,18 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 29(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf- Holzkohle als Katalysator, als Schaum erhalten. Rf 0,10 (SS 7). [α]25D -8º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; H&sub2;O: C 71,02; H 9,27; N 9,20
  • Gefunden: C 70,77; H 8,96; N 9,09 %.
    • Beispiel 30: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl]-3-{N-[2-(4-pyridyl)- ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 29 und 4-Vinylpyridin durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen, außer daß kein Triethylamin in der Reaktion verwendet wurde, als Schaum. Rf 0,18 (SS 13). [α]25D +25º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O; 0,50 H&sub2;O: C 74,96; H 8,56; N 10,49
  • Gefunden: C 74,94; H 8,71; N 10,20 %.
  • LRMS: m/z 392,5 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 31: 3-{N-[2-(Ethylsulfonyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-5-(3-hydroxy-3-methyl-1-butyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 29 und Ethylvinylsulfon durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen, als Schaum. Rf 0,42 (SS 13). [α]25D +40º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;S; 0,25 H&sub2;O: C 64,28; H 8,46; N 6,81; S 7,80
  • Gefunden: C 64,20; H 8,54; N 6,88; S 7,94 %.
    • Beispiel 32: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-pentyl)-3-(2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3- hydroxy-3-methyl-1-pent-1-enyl)-1H-indol
  • Erhalten aus3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-brom-1H-indol (Herstellungsweise 1) und 3-Methyl-1- penten-3-ol durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,90 (SS 7). [α]25S -9º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;; 0,33 CH&sub2;Cl&sub2;: C 71,23; H 7,14; N 6,08
  • Gefunden: C 71,27; H 6,98; N 5,83 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 32(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf- Holzkohle als Katalysator, als Schaum erhalten. Rf 0,10 (SS 7). [α]25D -12º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O; 0,50 H&sub2;O: C 73,74; H 9,44; N 9,05
  • Gefunden: C 73,41; H 9,63; N 8,86 %.
    • Beispiel 33: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-(2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-[2- (1-hydroxycyclopentyl) ethenyl]-1H-indol
  • Erhalten aus 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-brom-1H-indol (Herstellungsweise 1) und 1-Vinylcyclopentanol (Beispiel 5(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,40 (SS 10). [α] 25D -31º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;: C 75,64; H 7,26; N 6,30
  • Gefunden: C 75,58; H 7,24; N 6,22 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 33(a)) durch eines der folgenden Verfahren hergestellt.
  • (A)
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf- Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,15 (SS 7). [α]25D -13º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O; 0,20 CH&sub2;Cl&sub2;: C 73,64; H 8,69; N 8,50
  • Gefunden: C 73,32; H 8,89; N 8,51 %.
  • (B)
  • Eine Lösung von 290 mg (0,65 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 29(a) in 2,5 ml Ethanol wurde einer gerührten Mischung von 30 mg (0,13 mmol) Palladium(II)-acetat, 0,6 ml (3,8 mmol) Triethylsilan und 0,5 ml (3,6 mmol) Triethylamin unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Nach 72 h wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Dichlormethan azeotropiert. Durch die Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie auf Silikagel, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol:Dichlormethan (0:0:100 bis 0:10:90 bis 1:10:90) eluiert wurde, wurden 125 mg der Titelverbindung als Schaum erhalten. Rf 0,10 (SS 7). [α]25D -18º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O; 0,06 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,33 H&sub2;O: C 74,36; H 8,96; N 8,64
  • Gefunden: C 74,01; H 9,01; N 8,58 %.
    • Beispiel 34: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethenyl]-3-{N-[2-(N,N- dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol (a) 5-Brom-3-{N-[2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)- pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus 5-Brom-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (Herstellungsweise 2) und N,N-Dimethylacrylamid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen, als Schaum. Rf 0,58 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;BrN&sub3;O; 0,20 CH&sub2;Cl&sub2;: C 55,30; H 6,22; N 10,63
  • Gefunden: C 55,53; H 6,18; N 10,66 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 34(a)) und 1-Vinylcyclopentanol (Beispiel 5(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,40 (SS 7). [α]25D +27º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;; 0,125 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,50 H&sub2;O: C 70,31; H 8,51; N 9,79
  • Gefunden: C 70,55; H 8,74; N 9,47 %.
  • LRMS: m/z 410,7 (M+1)&spplus;.
  • Durch Zerreiben einer Probe mit Ethylacetat, gefolgt von Kristallisieren aus Ethylacetat, wurde ein Feststoff erhalten, Fp. 151-152ºC.
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;: C 73,31; H 8,61; N 10,23
  • Gefunden: C 73,23; H 8,48; N 9,93 %.
    • Beispiel 35: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-{N-[2-(N,N- dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde durch eines der folgenden Verfahren erhalten.
  • (A)
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 33 und N,N-Dimethylacrylamid unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen, als Schaum. Rf 0,37 (SS 7). [α]25D +29º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;; 0,25 CH&sub2;Cl&sub2;: C 70,06; H 8,73; N 9,71
  • Gefunden: C 70,08; H 9,06; N 9,59 %.
    • (B)
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 34 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,35 (SS 7). [α]25D +31º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;; 0,25 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,17 H&sub2;O: C 69,58; H 8,75; N 9,64
  • Gefunden: C 69,62; H 8,75; N 9,31 %.
  • Durch die Kristallisation einer Probe aus Ethylacetat-Wasser wurde ein Feststoff erhalten, Fp. 84-85ºC.
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;; H&sub2;O: C 69,89; H 9,15; N 9,78
  • Gefunden: C 69,78; H 9,32; N 9,79 %.
  • LRMS: m/z 412,0 (M+1)&spplus;.
  • Das Hydrochloridsalz wurde als Feststoff erhalten, Fp. 182 -183ºC (Aceton). Rf 0,24 (SS 7). [α] 25D -52º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;; HCl: C 65,70; H 8,49; N 9,19
  • Gefunden: C 66,00; H 8,65; N 8,98 %.
    • Beispiel 36: 5-[2-(1-Hydroxycyclobutyl)-ethyl]-3-(2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-[2- (1-hydroxycyclobutyl)-ethenyl]-1H-indol
  • Erhalten aus 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-brom-1H-indol (Herstellungsweise 1) und 1-Vinylcyclobutanol (Beispiel 13(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Öl. Rf 0,50 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;; 0,67 CH&sub2;Cl&sub2;: C 68,18; H 6,48; N 5,75
  • Gefunden: C 68,35; H 6,73; N 5,29 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 36(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf- Holzkohle als Katalysator, als Schaum erhalten. Rf 0,11 (SS 4). [α]25D -22º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,12 CH&sub2;Cl&sub2;: C 74,41; H 8,57; N 9,08
  • Gefunden: C 74,33; H 8,84; N 8,82 %.
  • LRMS: m/z 299,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 37: 5-(3-Oxo-1-butyl)-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H- indol (a) 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3- oxo-1-but-1-enyl) --1H-indol
  • Erhalten aus 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-brom-1H-indol (Herstellungsweise 1) und Methylvinylketon durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,60 (SS 7). [α]25D -51º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;: C 74,60; H 6,51; N 6,96
  • Gefunden: C 74,16; H 6,39; N 6,92 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 37(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf- Holzkohle als Katalysator, als Gummi erhalten. Rf.0,15 (SS 7). [α]25D -8º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;×H&sub2;&sub2;N&sub2;O; 0,17 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,67 H&sub2;O: C 69,52; H 8,04; N 9,45
  • Gefunden: C 69,63; H 7,75; N 9,30 %.
    • Beispiel 38: 5-(3-Hydroxy-1-butyl)-3-(2(R)-p'yrrolidinylmethyl)- 1H-indol
  • 423 mg (11 mol) Natriumborhydrid wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff einer gerührten Lösung von 1,34 g (5 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 37 in 50 ml Ethanol während 20 min bei Raumtemperatur portionsweise zugesetzt, dann wurde das Rühren 18 h lang fortgesetzt. Der pH der erhaltenen Reaktionsmischung wurde mit 2n Salzsäure auf 2, dann mit festem Natriumcarbonat auf 8 eingestellt und das Volumen durch Eindampfen unter vermindertem Druck etwa auf die Hälfte reduziert, bevor eine Verteilung zwischen Ethylacetat und Wasser bewirkt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (NA&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei mit einem Lösungsmittel- Gradienten von 0,880 wässerigem Aminoniak:Methanol:Dichlormethan (0:0:100 bis 0:10:90 bis 1:10:90 bis 1,5:15:85) eluiert wurde, um die Titelverbindung als Schaum zu ergeben. Rf 0,10 (SS 7). [α]25D -22º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,17 H&sub2;O: C 72,34; H 8,71; N 9,87
  • Gefunden: C 72,07; H 8,96; N 9,56 %.
    • Beispiel 39: 5-(3-Hydroxy-l-butyl)-3-[N-(2-methoxyethyl)-2(R)- pyrrolidinylmethyl]-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 38 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen, unter Verwendung von 2-Methoxyethylbromid als geeignetes Alkylierungsmittel, als Gummi erhalten. Rf 0,30 (SS 7). [α]25D +41º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;; 0,08 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,25 H&sub2;O: C 70,52; H 9,04; N 8,19
  • Gefunden: C 70,35; H 9,40; N 8,28 %.
    • Beispiel 40: 3-(N-Cyclopropylmethyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5- (3-hydroxy-1-butyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 38 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen, unter Verwendung von Cyclopropylmethylbromid als geeignetes Alkylierungsmittel, als Schaum erhalten. Rf 0,40 (SS 7). [α]25D +73º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,50 H&sub2;O: C 75,18; H 9,31; N 8,35
  • Gefunden: C 75,26; H 9,33; N 8,22 %.
    • Beispiel 41: 5-(3-Ethyl-3-hydroxy-1-pentyl)-3-(2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3- ethyl-3-hydroxy-1-pent-1-enyl)-1H-indol
  • Erhalten aus 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-brom-1H-indol (Herstellungsweise 1) und 3-Ethylpent-1- en-3-ol (Beispiel 9(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,66 (SS 7). [α]25D -27º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C 75,30; H 7,67; N 6,26
  • Gefunden: C 75,33; H 7,29; N 5,65 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 41(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf- Holzkohle als Katalysator, als Schaum erhalten. Rf 0,12 (SS 7). [α]25D -6º (c = 0,11, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,50 H&sub2;O: C 74,26; H 9,66; N 8,66
  • Gefunden: C 74,51; H 9,74; N 8,51 %.
    • Beispiel 42: 5-(3-Hydroxy-1-but-1-enyl)-3-(N-methyl-4- piperidyl)-1H-indol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 5-Brom-3-(N-methyl-4- piperidyl)-1H-indol (EP-0 303 507-A) und But-3-en-2-ol, als Schaum. Rf 0,50 (SS 4).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O; 0,17 CH&sub2;Cl&sub2;: C 73,08; H 8,22; N 9,38
  • Gefunden: C 72,85; H 8,22; N 9,17 %.
    • Beispiel 43: 5-(3-Hydroxy-1-butyl)-3-(N-methyl-4-piperidyl)-1H- indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 42 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,50 (SS 4).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,125 CH&sub2;Cl&sub2;: C 73,28; H 8,91; N 9,43
  • Gefunden: C 73,39; H 8,77; N 9,06 %.
    • Beispiel 44: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethenyl]-3-(N-methyl-4- piperidyl)-1H-indol
  • Erhalten analog zu Beispiel 42, unter Verwendung von 1-Vinylcyclopentanol (Beispiel 5(a)) als geeignetes Alken, als Schaum. Rf 0,40 (SS 7). [α]25D -21º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O; 0,50 CH&sub2;Cl&sub2;: C 70,37; H 7,97; N 7,64
  • Gefunden: C 70,70; H 8,19; N 7,31 %.
  • LRMS: m/z 325 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 45: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-(N-methyl-4- piperidyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 44 analog zu Beispiel 43. Rf 0,40 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,25 CH&sub2;Cl&sub2;: C 73,44; H 8,85; N 8,06
  • Gefunden: C 73,55; H 8,90; N 8,12 %.
    • Beispiel 46: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-but-1-enyl)-3-(N-methyl-4- piperidyl)-1H-indol
  • Erhalten analog zu Beispiel 42 unter Verwendung von 2-Methylbut-3-en-2-ol als geeignetes Alken, als weißer Feststoff, Fp. 161-161,5ºC. Rf 0,39 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,67 CH&sub2;Cl&sub2;: C 66,49; H 7,75; N 7,88
  • Gefunden: C 66,41; H 7,84; N 7,78 %.
  • LRMS: m/z 299,2 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 47: 3-(2-Aminoethyl)-5-(3-hydroxy-3-methyl-1-but-1- enyl)-1H-indol (a) 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-but-1-enyl)-3-(2-phthalimidoethyl)-1H-indol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 5-Brom-3-(2-phthalimidoethyl)- 1H-indol (das wie in der US-4 252 803-A beschrieben hergestellt wurde) und 2-Methylbut-3-en-2-ol, als Schaum. Rf 0,10 (SS 8).
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;; 0,15 CH&sub2;Cl&sub2;: C 71,82; H 5,81; N 7,23
  • Gefunden: C 72,31; H 6,09; N 7,16 %.
  • (b) Eine Lösung von Hydrazinhyrat (0,5 ml) in 20 ml Ethanol wurde unter Stickstoff einer gerührten Lösung von 0,864 g (2,3 mmol) des vorherigen Produkts in 5 ml Ethanol bei Raumtemperatur zugesetzt, dann die erhaltene Lösung unter Rückfluß 24 h lang erhitzt, abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und diese Lösung seguentiell 4 x mit 10 % wässeriger Natriumcarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das beim Azeotropieren mit Dichlormethan, gefolgt von einer Reinigung des erhaltenen Schaums durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0,880 wässerigem Ammoniak:Ethanol:Dichlormethan (1:8:25) als Eluierungsmittel, 250 mg der Titelverbindung als weißen Schaum ergab. Rf 0,30 (SS 4).
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;: C 71,73; H 8,05; N 11,08
  • Gefunden: C 71,52; H 8,15; N 11,06 %.
    • Beispiel 48: 3-(2-Aminoethyl)-5-(3-hydroxy-3-methyl-1-butyl)-1H- indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 47 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, als weißer Schaum. Rf 0,30 (SS 4).
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O; 0,05 CH&sub2;Cl&sub2;:; 0,25 H&sub2;O: C 70,86; H 8,92; N 10,98
  • Gefunden: C 70,77; H 8,78; N 10,71 %.
    • Beispiel 49: 3-(N-Methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3-oxo-1- but-1-enyl)-1H-indol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von Methylvinylketon als geeignetes Alken, als Schaum. Rf 0,38 (SS 7). [α]25D +99º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,50 H&sub2;O: C 72,15; H 7,86; N 9,35
  • Gefunden: C 71,97; H 7,71; N 9,34 %.
    • Beispiel 50: 3-(N-Methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3-oxo-1- butyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 49 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. [α]25D +83º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O; 0,20 CH&sub2;Cl&sub2;: C 71,84; H 8,16; N 9,30
  • Gefunden: C 71,61; H 8,36; N 9,02 %.
  • LRMS: m/z 285,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 51: 3-(N-Methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3-oxo-1- pent-1-enyl)-1H-indol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von Ethylvinylketon als geeignetes Alken, als Schaum. Rf 0,70 (SS 7). [α]25D +115º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;: C 75,24; H 7,99; N 9,19
  • Gefunden: C 74,85; H 8,22; N 9,47 %.
    • Beispiel 52: 3-(N-Methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3-oxo-1- pentyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel, 51 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Gummi. Rf 0,70 (SS 7). [α]25D +105º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,75 H&sub2;O: C 73,15; H 8,88; N 8,98
  • Gefunden: C 73,04; H 8,66; N 8,97 %.
    • Beispiel 53: 5-Acetyl-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H- indol
  • Der erste Schritt wurde unter Heck-Reaktionsbedingungen ähnlich den in Beispiel 1 beschriebenen durchgeführt, wobei Ethylvinylether als geeignetes Alken verwendet wurde.
  • Die rohe Zwischenverbindung, 5-(1-Ethoxyethenyl)-3-(N- methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol, wurde in 2 M Salzsäure gelöst und die erhaltene Lösung 0,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 10 % wässeriger Natriumcarbonat-Lösung auf pH 9 basisch gemacht. Durch 3 x Extrahieren mit Ethylacetat, gefolgt von Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Eindampfen der kombinierten Extrakte unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei mit 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol :Dichlormethan (1:12,5:86,5) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Rf 0,30 (SS 15).
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O; 0,17 CH&sub2;Cl&sub2;: C 73,73; H 7,75; N 10,71
  • Gefunden: C 74,08; H 8,11; N 10,81 %.
    • Beispiel 54: 3-(N-Methyl-4-piperidyl)-5-(3-oxo-1-pent-1-enyl)- 1H-indolhydrobromid
  • Erhalten analog zu Beispiel 42 unter Verwendung von Ethylvinylketon als geeignetes Alken, wobei jedoch die Behandlung mit wässeriger Base während der Aufarbeitung der Reaktionsmischung vermieden wurde. Stattdessen wurde die erhaltene Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Rohprodukt vorgesehen wurde, das dann, wie üblich, durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Rf 0,70 (SS 4).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O; HBR; 0,25 CH&sub2;Cl&sub2;: C 58,01; H 6,45; N 7,03
  • Gefunden: C 58,15; H 6,60; N 7,18 %.
    • Beispiel 55: 3-(N-Methyl-4-piperidyl)-5-(3-oxo-1-pentyl)-1H- indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 54 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator. Durch die Verwendung von Diethylamin:Ethylacetat:Hexan (5:25:70) als Eluierungsmittel in der Säulenchromatographie auf Silikagel wurde die Titelverbindung als freie Base erhalten. Rf 0,08 (SS 14).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,05 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,06 (C&sub2;H&sub5;)&sub2;NH: C 76,47; H 8,78; N 9,39
  • Gefunden: C 76,05; H 8,61; N 8,81 %.
    • Beispiel 56: 5-(1-Hydroxyethyl)-3-(N-methyl-4-piperidyl)-1H- indol
  • Eine 1,7 M Lösung von tert.Butyllithium in Hexan (8,03 ml, 13,65 mmol) wurde unter Stickstoff einer gerührten Lösung von 1,0 g (3,4 mmol) 5-Brom-3-(N-methyl-4-piperidyl)-1H-indol (EP- 0 303 507-A) in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran bei etwa -70ºC tropfenweise zugesetzt, wobei sichergestellt wurde, daß die Temperatur der Reaktionsmischung während des Zusatzes nicht über -50ºC stieg. Die erhaltene Mischung wurde während eines Zeitraums von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann auf etwa -70ºC gekühlt und mit einer Lösung von 0,15 g (3,4 mmol) Acetaldehyd in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise behandelt. Nach weiteren 0,5 h Rühren bei etwa -70ºC wurde die Reaktionsmischung mit Wasser abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Masse der organischen Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und die verbleibende Mischung zwischen Ethylacetat und 10 % wässeriger Ammoniumchlorid- Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit zwei weiteren Ethylacetat-Extrakten der wässerigen Phase kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei mit 0,880 wässerigem Ammoniak: Methanol:Dichlormethan (1:20:79) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, die im folgenden Beispiel ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde.
    • Beispiel 57: 5-Acetyl-3-(N-methyl-4-piperidyl)-1H-indol
  • Eine Mischung von 160 mg (0,62 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 56, 1,6 g aktiviertem Mangandioxid, 12 ml Dichlormethan und 3 ml Acetonitril wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt, als eine weitere 0,6 g Portion von aktiviertem Mangandioxid zugesetzt wurde. Nach weiteren 4 Tagen wurde, die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 0,880 wässerigem Ammoniak: Methanol:Dichlormethan (1:12,5:86,5) eluiert wurde, um 35 mg der Titelverbindung zu ergeben. Rf 0,35 (SS 15).
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O; 0,17 CH&sub2;Cl&sub2;: C 73,73; H 7,75; N 10,71
  • Gefunden: C 73,30; H 7,76; N 10,65 %.
    • Beispiel 58: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl)-3-[N-(2-methoxyethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 27 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Gummi. Rf 0,50 (SS 7). [α]25D +64º (c = 0,1, CH&sub3;OH). LRMS: m/z 345,7 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 59: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl)-3-[N-(2-propyl)- 2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde durch eines der folgenden Verfahren erhalten.
  • (A)
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 26 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,17 (SS 7). [α]25D +24º (c = 0,1, CH&sub3;OH). LRMS: m/z 329,8 (M+1)&spplus;.
  • (B)
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 29 und 2-Iodpropan durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen, jedoch in Anwesenheit von 0,05 val 4-Dimethylaminopyridin, als Schaum. Rf 0,24 (SS 13). [α]25D +16º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub2;O; 0,42 CH&sub2;Cl&sub2;: C 70,69; H 9,09; N 7,70
  • Gefunden: C 70,62; H 9,27; N 7,92 %.
    • Beispiel 60: 5-[2-(Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-[N-(2-hydroxyethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl-1H-indol
  • Eine gerührte Mischung von 400 mg (1,3 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 33, 124 mg (1,4 mmol) Ethylencarbonat und 6 ml Dimethylformamid wurde unter Stickstoff 48 h lang auf 100 bis 120ºC erhitzt, abkühlen gelassen, dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 480 mg eines Öls erhalten wurden, das durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol:Dichlormethan (0:0:100 bis 0:10:90 bis 1:10:90) eluiert wurde, um die Titelverbindung als Schaum zu ergeben. Rf 0,50 (SS 7). [α]25D +55º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;; 0,50 H&sub2;O: C 72,29; H 9,10; N 7,67
  • Gefunden: C 72,60; H 9,34; N 7,58 %.
  • LRMS: m/z 357,4 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 61: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl)-3-[N-(2-hydroxy-2- methylpropyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol
  • Eine gerührte Lösung von 400 mg (1,4 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 29, 0,19 ml (2,1 mmol) 2,2-Dimethyloxiran und 0,51 ml Triethylamin in 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde unter Rückfluß unter Stickstoff 24 h lang erhitzt. Weitere Mengen von 0,19 ml (2,1 mmol) 2,2-Dimethyloxiran und 0,25 ml Triethylamin wurden zugesetzt, das Erhitzen unter Rückfluß wurde weitere 68 h lang fortgesetzt, dieselben Mengen an Reagenzien wurden erneut der Reaktionsmischung zugesetzt, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde weitere 42 h lang fortgesetzt, bevor ein Eindampfen unter vermindertem Druck bewirkt wurde. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 2 M wässeriger Natriumcarbonat-Lösung verteilt, dann die wässerige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Ethylacetat-Lösungen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol:Dichlormethan (0,1:5:95) eluiert wurde, um die Titelverbindung als Schaum zu ergeben. [α]25D +58º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;; 0,25 H&sub2;O: C 72,79; H 9,58; N 7,72
  • Gefunden: C 72,88; H 9,62; N 7,54 %.
    • Beispiel 62: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-[N-(N-methylcarbamoylmethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol (a) N-Methyl-2-bromacetamid
  • Eine Lösung von 12,5 ml (140 mmol) α-Bromacetylbromid in 17,5 ml Dichlormethan wurde einer gerührten Mischung von 12,5 ml 25/30 % M/V wässeriger Methylamin-Lösung, 25 ml 6,25 M Natriumhydroxid-Lösung und 105 ml Dichlormethan bei -10ºC während 1,5 h tropfenweise zugesetzt. Nach weiteren 0,5 h wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktionsmischung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einem Dichlormethan-Extrakt der wässerigen Phase kombiniert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (NA&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von Ethylacetat:Hexan (0:100 bis 70:30) eluiert wurde, um 12,5 g des erforderlichen Amins als Schaum zu ergeben. Rf 0,45 (SS 17). δ(CDCl&sub3;): 2,90 (3H, d), 3,92 (2H, s), 6,30-6,70 (1H, br s).
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 62(a)) und der Titelverbindung von Beispiel 33 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen als Schaum hergestellt. Rf 0,50 (SS 7). [α]25D +5º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;: C 72,02; H 8,67; N 10,96
  • Gefunden: C 71,68; H 8,77; N 10,73 %.
  • LRMS: m/z 384,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 63: 3-[N-(2-Carbamoylethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-5- (3-hydroxy-3-methyl-1-butyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 28 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,25 (SS 7). [α]25D +61º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2;; H&sub2;O: C 67,17; H 8,86; N 11,19
  • Gefunden: C 67,28; H 8,75; N 10,94 %.
  • LRMS: m/z 358,2 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 64: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-{N-[2-(N- methylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol (a) N-Methylacrylamid
  • 57,8 ml (331 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 15 g (165,7 mmol) Acryloylchlorid in 200 ml wasserfreien Dichlormethan zugesetzt, portionsweise gefolgt von 11,19 g (165,17 mmol) Methylaminhydrochlorid, um die interne Temperatur der Reaktionsmischung unter 5ºC zu halten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann 2 x mit Wasser (100 dann 150 ml) gewaschen. Die kombinierten wässerigen Waschflüssigkeiten wurden mit Natriumchlorid gesättigt und 7 x erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert, dann die Dichlormethan-Extrakte und die Reaktionslösung kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von Ethylacetat:Hexan (0:100 bis 100:0) eluiert wurde, um das erforderliche Amid als Öl zu ergeben. Rf 0,10 (SS 10). δ(CDCl&sub3;): 2,88 (3H, d), 5,60 (1H, d), 5,95-6,30 (3H, m).
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 64(a)) und der Titelverbindung von Beispiel 33 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen als Schaum hergestellt. Rf 0,40 (SS 7). [α]²&sup5;D +37º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;; 0,14 CH&sub2;Cl&sub2;: C 70,71; H 8,68; N 10,26
  • Gefunden: C 70,81; H 8,81; N 10,17 %.
    • Beispiel 65: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-but-1-enyl)-3-{N-[2-(N- methylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol (a) 5-Brom-3-{N-[2-(N-methylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)- pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus den Produkten von Herstellungsweise 2 und Beispiel 64(a) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen, als Schaum. Rf 0,54 (SS 7). [α]25D +66º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;BrN&sub3;O: C 56,05; H 6,09; N 11,53
  • Gefunden: C 55,53; H 5,96; N 11,42 %.
  • LRMS: m/z 364,0 (&sup7;&sup9;Br M+1)&spplus; und 366,3 (&sup8;¹Br M+1)&spplus;.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 65(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung von 2-Methylbut-3-en-2-ol als geeignetes Alken, als Schaum erhalten. Rf 0,18 (SS 7). [α]25D +43º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2;; 0,33 CH&sub2;Cl&sub2;: C 67,81; H 8,06; N 10,63
  • Gefunden: C 67,85; H 8,56; N 10,20 %.
    • Beispiel 66: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl)-3-{N-[2-(N-methylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde durch eines der folgenden Verfahren erhalten.
  • (A)
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 65 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator bei 2,07 bar (30 psi) Wasserstoffdruck, als Schaum. Rf 0,35 (SS 7). [α]25D +41º (c = 0,1, CH&sub3;OH). LRMS: m/z 372,2, (M+1)&spplus;.
  • (B)
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 29 und N-Methylacrylamid (Beispiel 64(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen, als Schaum. Rf 0,05 (SS 13). [α]²&sup5;D +58º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;; 0,125 CH&sub2;Cl&sub2;: C 69,54; H 8,77; N 11,00
  • Gefunden: C 69,91; H 8,97; N 10,61 %.
  • LRMS: m/z 372,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 67: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-but-1-enyl)-3-{N-[2-(N,N- dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus dem Produkt von Beispiel 34(a) und 2-Methylbut-3-en-2-ol durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,37 (SS 7). [α]25D +21º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;; 0,11 CH&sub2;Cl&sub2;: C 70,65; H 8,52; N 10,69
  • Gefunden: C 70,68; H 8,66; N 10,38 %.
    • Beispiel 68: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl)-3-{N-[2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde durch eines der folgenden Verfahren erhalten.
  • (A)
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 67 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,39 (SS 7). [α]25D +12º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,67 H&sub2;O: C 68,33; H 9,04; N 10,35
  • Gefunden: C 68,09; H 9,21; N 10,38 %.
  • (B)
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 29 und N,N-Dimethylacrylamid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen, als Schaum. [α] 25D +41º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;; 0,70 H&sub2;O: C 69,37; H 9,22; N 10,55
  • Gefunden: C 69,62; H 8,98; N 10,26 %.
  • LRMS: m/z 384,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 69: 3-{N-[2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)- pyrrolidinylmethyl}-5-(3-oxo-1-but-1-enyl)-1H-indol
  • Erhalten aus dem Produkt von Beispiel 34(a) und Methylvinylketon durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Gummi. Rf 0,50 (SS 7). [α]25D +42º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,50 H&sub2;O: C 68,95; H 7,91; N 10,92
  • Gefunden: C 68,80; H 8,09; N 11,04 %.
    • Beispiel 70: 3-{N-[2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)- pyrrolidinylmethyl}-5-(3-oxo-1-butyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 69 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Gummi. Rf 0,35 (SS 7). [α]25D +82º (c = 0,1, CH&sub3;OH). LRMS: m/z 370,6 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 71: 5-(3-Hydroxy-1-butyl)-3-{N-[2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 70 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 38 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,28 (SS 7). [α]25D +51º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;; 0,67 H&sub2;O: C 68,90; H 9,02; N 10,96
  • Gefunden: C 69,12; H 9,34; N 10,93 %.
  • LRMS: m/z 372,2 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 72: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl)-3-{N-[2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1-propyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Eine gerührte Lösung von 400 mg (1,4 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 29 und 174 mg (1,5 mmol) N,N-Dimethylmethacrylamid in 2 ml Pyridin unter Stickstoff wurde 51 h lang unter Rückfluß erhitzt, dann wurde eine weitere Menge von 315 mg (2,8 mmol) N,N-Dimethylmethacrylamid der Reaktionsmischung zugesetzt. Nach weiteren 91 h unter Rückfluß wurde die kühle Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und dann 2 x mit 2 M wässeriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die kombinierten wässerigen Waschflüssigkeiten wurden mit Ethylacetat extrahiert, dann die kombinierten organischen Lösungen getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol:Dichlormethan (0,5:5:95) eluiert wurde, um die Titelverbindung als einzelnes Diastereoisomer zu ergeben. [α]25D +50º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;; 0,15 CH&sub2;Cl&sub2;: C 70,35; H 9,12; N 10,19
  • Gefunden: C 70,59; H 9,02; N 9,94 %.
  • LRMS: m/z 400,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 73: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl)-3-{N-[2-(N-methylcarbamoyl)-1-propyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 29 und N-Methylmethacrylamid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 72 beschriebenen, als Mischung von Diastereoisomeren, die durch Chromatographie auf Silikagel getrennt wurden, wobei mit 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol:Dichlormethan (0:1,5:95) eluiert wurde.
    • Diastereoisomer A
  • Schaum. Rf 0,39 (SS 7). [α]25D +55º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;; 0,225 CH&sub2;Cl&sub2;: C 68,93; H 8,83; N 10,38
  • Gefunden: C 68,97; H 9,04; N 10,12 %.
  • LRMS: m/z 386,3 (M+1)&spplus;.
    • Diastereoisomer B
  • Schaum. Rf 0,32 (SS 7). [α]25D +6º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;; 0,25 CH&sub2;Cl&sub2;: C 68,65; H 8,80; N 10,33
  • Gefunden: C 68,70; H 9,00; N 10,12 %.
    • Beispiel 74: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-[N-(2- morpholinocarbonylethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 33 und N-Acryloylmorpholin durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen, als Schaum. Rf 0,46 (SS 7). [α]25D +24º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;; 0,33 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,10 H&sub2;O: C 68,17; H 8,34; N 8,73
  • Gefunden: C 67,91; H 8,72; N 8,57 %.
  • LRMS: m/z 454,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 75: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-{N-[2-(N-2- methoxyethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol (a)N-(Methoxyethyl)-acrylamid
  • 3,21 g (25 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 2,25 g (25 mmol) Acryloylchlorid in 30 ml Dichlormethan unter Stickstoff zugesetzt, 2 min danach gefolgt von 1,92 g (25,6 mmol) 2-Methoxyethylamin während 1 h tropfenweise. Das Kühlbad wurde entfernt, dann die Reaktionsmischung 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt und 2 x mit Wasser gewaschen. Die kombinierten wässerigen Waschflüssigkeiten wurden mit Natriumchlorid gesättigt und erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert. Alle Dichlormethan-Lösungen wurden kombiniert, 2 x mit 2 M wässeriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von Ethanol:Dichlormethan (0:100 bis 5:95) eluiert wurde, um das erforderliche Amid als Öl zu ergeben. Rf 0,63 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub1;NO&sub2;; 0,10 H&sub2;O: C 55,04; H 8,62; N 10,70
  • Gefunden: C 54,97; H 9,24; N 10,68 %.
  • LRMS: m/z 130,4 (M+1)&spplus;.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 33 und dem vorherigen Produkt (Beispiel 75(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,44 (SS 7). [α]25D +42º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;; H&sub2;O: C 68,61; H 8,96; N 9,23
  • Gefunden: C 68,59; H 9,02; N 9,11 %.
  • LRMS: m/z 442,4 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 76: 3-{N-[2-(N-2-Benzyloxyethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)- pyrrolidinylmethyl}-5-[2-(1-hydroxycyclopentyl)-ethyl]-1H-indol (a) N-(2-Benzyloxyethyl)-acetamid
  • Eine Lösung von 10,0 g (6,79 ml, 97 mmol) N-Acetylethanolamin in einer Mischung von 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid wurde einer gerührten Suspension einer 80 % Natriumhydrid-in-Öl-Dispersion (2,90 g, 97 mmol) in 140 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung auf 40 bis 50ºC erhitzt und dann, nach weiteren 0,5 h, auf Eisbad-Temperatur gekühlt. Als nächstes wurden 13,8 ml (116 mmol) Benzylbromid zugesetzt, und die erhaltene Suspension wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie vorsichtig mit 400 ml Wasser abgeschreckt wurde. Die erhaltene Mischung wurde 2 x mit je 300 ml Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, dann die organische Phase 3 x mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von Methanol:Ethylacetat (0:100 bis 10:90) eluiert wurde, um 7,8 g des erforderlichen Produkts als Öl zu ergeben. Rf 0,21 (SS 17). LRMS: m/z 194,3 (M+1)&spplus;.
    • (b) 2-Benzyloxyethylamin
  • 60 ml 6 M Salzsäure wurden einer gerührten Lösung von 7,80 g (40 mmol) des vorherigen Produkts (Beispiel 76(a)) in 125 ml Methanol zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 48 h lang unter Rückfluß erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und der pH der abgetrennten wässerigen Phase mit 2 M wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf Neutralität eingestellt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das erforderliche Amin als Öl erhalten wurde. Rf 0,16 (SS 7). LRMS: m/z 152,4 (M+1)&spplus;.
    • (c) N-Acryloyl-2-benzyloxyethylamin
  • Erhalten aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 76(b)) und Acryloylchlorid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 75(a) beschriebenen, als Öl. Rf 0,68 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;NO&sub2;; 0,06 CH&sub2;Cl&sub2;: C 68,83; H 7,24; N 6,65
  • Gefunden: C 68,94; H 7,13; N 6,42 %.
  • LRMS: m/z 206,1 (M+1)&spplus;.
  • (d)
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 33 und dem vorherigen Produkt (Beispiel 76(c)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,42 (SS 7). [α]25D +30º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub3;; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;: C 73,26; H 8,27; N 7,98
  • Gefunden: C 73,23; H 8,36; N 7,99 %.
  • LRMS: m/z 519,0 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 77: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-{N-[2-(N-2- hydroxyethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 76 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,19 (SS 7). [α]25D +41º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O³; 0,17 CH&sub2;Cl&sub2;: C 67,05; H 8,46; N 9,32
  • Gefunden: C 67,50; H 8,40; N 8,96 %.
  • LRMS: m/z 428,8 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 78: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-{N-[2-(N,N- dimethylcarbamoylmethyl]-carbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol (a) N-Benzyloxycarbonylglycindimethylamid
  • Erhalten aus N-Benzyloxycarbonylglycin und Dimethylaminhydrochlorid durch ein "Peptid-Kopplungsverfahren" ähnlich dem in Beispiel 81(b) beschriebenen, als Öl. Rf 0,35 (SS 20).
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;: C 61,00; H 6,83; N 11,86
  • Gefunden: C 60,76; H 6,93; N 11,62 %.
  • LRMS: m/z 237, (M+1)&spplus;.
    • (b) Glycindimethylamid
  • Erhalten aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 78(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Öl. Rf 0,21 (SS 7). LRMS: m/z 103,1 (M+1)&spplus;. HRMS: m/z 103,08710.
    • (c) N-Acryloylglycindimethylamid
  • Erhalten aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 78(b)) und Acryloylchlorid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 75(a) beschriebenen, als Feststoff, Fp. 74-75ºC. Rf 0,61 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;: C 53,83; H 7,74; N 17,94
  • Gefunden: C 53,84; H 7,86; N 17,58 %.
  • LRMS: m/z 157,2 (M+1)&spplus;.
  • (d)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 78(c)) und der Titelverbindung von Beispiel 33 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,21 (SS 7). [α]25D +40º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub3;; 0,33 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,50 H2O: C 65,16; H 8,33; N 11,13
  • Gefunden: C 65,44; H 8,42; N 10,78 %.
  • LRMS: m/z 469,7 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 79: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-{N-[2-(N-[2- N,N-dimethylcarbamoyl)-ethyl]-carbamoyl)-ethyl]-2(R)- pyrrolidinylmethyl}-1H-indol (a) N-Benzyloxycarbonyl-β-alanindimethylamid
  • Erhalten aus N-Benzyloxycarbonyl-β-alanin und Dimethylaminhydrochlorid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 81(b) beschriebenen, als Öl. Rf 0,51 (SS 20). LRMS: m/z 251,3 (M+1)&spplus;.
    • (b) β-Alanindimethylamid
  • Erhalten aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 79(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Öl. Rf 0,10 (SS 7). LRMS: m/z 117,0 (M+1)&spplus;.
    • (c) N-Acryloyl-β-alanindimethylamid
  • Erhalten aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 79(b)) und Acryloylclorid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 75(a) beschriebenen, als Feststoff, Fp. 79-80,5ºC. Rf 0,46 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;: C 55,28; H 8,35; N 16,12
  • Gefunden: C 55,42; H 8,29; N 16,04 %
  • LRMS: m/z 171,4 (M+1)&spplus;.
  • (d)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 79(c)) und der Titelverbindung von Beispiel 33 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,16 (S 7). [α]25D +44º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub3;; 0,33 CH&sub2;Cl&sub2;: C 67,74; H 8,45; N 11,03
  • Gefunden: C 67,35; H 8,35; N 11,00 %.
  • LRMS: m/z 483,2 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 80: 3-[N-(3-Benzyloxycarbonyl-1-propyl)-2(R)- pyrrolidinylmethyl]-5-[2-(1-hydroxycyclopentyl)-ethyl]-1H-indol (a) Benzyl-4-brombutanoat
  • Eine 80 % Natriumhydrid-Dispersion in Öl (0,18 g, 5,9 mmol) wurde einer gerührten Lösung von 0,64 g (5,9 mmol) Benzylalkohol in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff portionsweise zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf -70ºC gekühlt und eine Lösung von 1,0 g (5,4 mmol) 4-Brombutanoylchlorid in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Nach 0,5 h wurde das Kühlbad entfernt, die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur mit 20 ml 5 % wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt und dann 3 x mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, um den erforderlichen Ester als Gummi zu ergeben. Rf 0,60 (SS 16).
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 80(a)) und der Titelverbindung von Beispiel 33 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen als Gummi erhalten. Rf 0,50 (SS 7). [α]25D +8º (c = 0,1,CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub3;; 0,83 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,25 H&sub2;0: C 74,63; H 8,19; N 5,60
  • Gefunden: C 74,62; H 8,11; N 5,43 %.
    • Beispiel 81: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-{N-[3-(N- methylcarbamoyl)-1-propyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol (a) 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-[N-(3-carboxy-1- propyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 80 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,15 (SS 7). [α]25D -49º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;; 0,50 CH&sub2;Cl&sub2;: C 66,72; H 8,00; N 6,35
  • Gefunden: C 66,41; H 8,43; N 6 ,38 %.
  • LRMS: m/z 381,2 (M+1-H&sub2;O)&spplus;.
  • (b)
  • Eine Lösung von 200 mg (0,5 mmol) des vorherigen Produkts (Beispiel 81(a)), 37 mg (0,55 mmol) Methylaminhydrochlorid, 68 mg (0,5 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 125 mg (0,65 mmol) 1-Ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimidhydrochlorid und 0,19 ml (1,7 mmol) N-Methylmorpholin in 10 ml Dichlormethan wurde unter Stickstoff 1 h lang bei 0 bis 5ºC und dann 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Verwendung eines Eisbads erneut gekühlt, und weitere Mengen von 68 mg (0,5 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 100 mg (0,52 mmol) 1-Ethyl-3dimethylaminopropylcarbodiimidhydrochlorid und 0, 2 ml N-Methylmorpholin wurden zugesetzt. Nach weiteren 0,5 h wurde eine weitere Menge von 100 mg (1,5 mmol) Methylaminhydrochlorid zugesetzt und das Rühren 2 h lang bei 0 bis 5ºC und dann weitere 70 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei anfänglich mit Dichlormethan und dann mit einem Lösungsmittel-Gradienten von 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol: Dichlormethan (0:10:90 bis 1:10:90 bis 2:20:80) eluiert wurde, um die Titelverbindung als Schaum zu ergeben. Rf 0,15 (SS 7). [α]25D +22º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;; 0,17 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,75 H&sub2;O: C 68,81; H 8,91; N 9,58
  • Gefunden: C 68,66; H 8,54; N 9,61 %.
  • LRMS: m/z 412,7 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 82: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-{N-[4-(N- methylcarbamoyl)-1-butyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol (a) N-Methyl-5-brompentanamid
  • Erhalten aus 5-Brompentansäure und Methylaminhydrochlorid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 81(b) beschriebenen, als Öl. Rf 0,35 (SS 17).
  • Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub2;BrNO: C 37,13; H 6,23; N 7,22
  • Gefunden: C 36,61; H 6,58; N 6,82 %.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 82(a)) und der Titelverbindung von Beispiel 33 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,15 (SS 7). [α]25D +41º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub2;; 0,67 H&sub2;O: C 71,35; H 9,29; N 9,60
  • Gefunden: C 71,18; H 9,23; N 9,57 %.
  • LRMS: m/z 425,8 (M)&spplus;.
    • Beispiel 83: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-{N-[5-(N- methylcarbamoyl)-1-pentyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol (a) N-Methyl-6-iodhexanamid
  • Erhalten aus 6-Iodhexansäure und Methylaminhydrochlorid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 81(b) beschriebenen, als Öl. Rf 0,30 (SS 17).
  • Berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub4;INO; 0,10 CH&sub3;CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;: C 33,67; H 5,65; N 5,31
  • Gefunden: C 33,84; H 5,47; N 5,35 %.
  • LRMS: m/z 256,1 (M+1)&spplus;.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 83(a)) und der Titelverbindung von Beispiel 33 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,10 (SS 7). [α]25D +32º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub2;; 0,75 H&sub2;O: C 71,56; H 9,45; N 9,27
  • Gefunden: C 71,31; H 9,82; N 9,24 %.
  • LRMS: m/z 440,4 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 84: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl)-3-{N-[5-(N-methylcarbamoyl)-1-pentyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus dem Produkt von Beispiel 83(a) und der Titelverbindung von Beispiel 29 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen, als Schaum. Rf 0,30 (SS 7). [α]25D +51º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub2;; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,75 H&sub2;O: C 69,21; H 9,42; N 9,65
  • Gefunden: C 69,12; H 9,76; N 9,53 %.
  • LRMS: m/z 414,6 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 85: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-[N-(2- sulfamoylethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 33 und Vinylsulfonamid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen, jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel, als Schaum. Rf 0,40 (SS 7). [α]25D +49º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S; 0,17 CH&sub2;Cl&sub2;: C 61,38; H 7,75; N 9,69
  • Gefunden: C 61,38; H 8,16; N 9,60 %.
  • LRMS: m/z 420,1 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 86: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-{N-[2-(N- methylsulfamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 33 und N-Methylvinylsulfonamid (WO-92/06973-A) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen, als Schaum. Rf 0,49 (SS 7). [α]25D +38º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;S; 0,05 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,25 H&sub2;O: C 62,57; H 8,11; N 9,49
  • Gefunden: C 62,47; H 8,11; N 9,29 %
  • LRMS: m/z 434,7 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 87: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-{N-[2-(N,N- dimethylsulfamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 33 und N,N-Dimethylvinylsulfonamid (WO-92/06973-A) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 28(a) beschriebenen, als Feststoff, Fp. 118,5-119,5ºC. Rf 0,91 (SS 7). [α]25D +31º (c = 0,1, CH&sub3;OH). Berechnet für C24H37'N3O35: C 64,39; H 8,33; N 9,39
  • Gefunden: C 64,03; H 8,57; N 9,30 %.
  • LRMS: m/z 448,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 88: 3-[N-(2-Aminoethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-5-[2- (1-hydroxycyclopentyl)-ethyl]-1H-indol (a) 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-[N-(2-phthalimidoethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 33 und N-(2-Bromethyl)-phthalimid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 24(A)(a) beschriebenen, jedoch unter Verwendung von wasserfreiem Kaliumcarbonat als Base und Acetonitril als Lösungsmittel, als Schaum. Rf 0,48 (SS 7). [α]25D +25º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;; 0,50 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,10 H&sub2;O: C 69,12; H 6,88; N 7,93
  • Gefunden: C 69,10; H 6,75; N 7,47 %.
  • LRMS: m/z 486,3 (M+1)&spplus;.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 88(a)) und Hydrazinhydrat durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 47(b) beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,19 (SS 4). [α]25D +48º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O; 0,03 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,50 H&sub2;O: C 72,11; H 9,35; N 11,45
  • Gefunden: C 72,42; H 9,07; N 11,14 %.
  • LRMS: m/z 356,5 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 89: 3-[N-(2-Acetamidoethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5- [2-(1-hydroxycyclopentyl)-ethyl]-1H-indol
  • 86 µl (0,62 mmol) Triethylamin und dann 58 µl (0,62 mmol) Essigsäureanhydrid wurden einer gerührten Lösung von 200 mg (0,56 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 88 in 10 ml Dichlormethan bei -40ºC unter Stickstoff zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und nach 2 h die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei anfänglich mit Dichlormethan und dann mit einem Lösungsmittel- Gradienten von 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol:Dichlormethan (0:5:95 bis 1:10:90) eluiert wurde, um 180 mg der Titelverbindung als Schaum zu ergeben. Rf 0,19 (SS 4). [α]25D +46º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,50 H&sub2;O: C 70,87; H 8,93; N 10,29
  • Gefunden: C 70,59; H 8,94; N 10,40 %.
  • LRMS: m/z 397,9 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 90: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-[N-[2-methansulfonamidoethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 88 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 89 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von Methansulfonylchlorid als Elektrophil, einer Zusatztemperatur von -78ºC und anschließenden 18 h Rühren bei Raumtemperatur, als Schaum.
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;S; 9,25 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,50 H&sub2;O: C 60,19; H 7,92; N 9,06
  • Gefunden: C 59,88; H 7,87; N 9,51 %.
  • LRMS: m/z 433,7 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 91: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-[N-[2- sulfamidoethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-1H-indol
  • Eine gerührte Lösung von 200 mg (0,56 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 88 und 270 mg (2,8 mmol) Sulfamid in 5 ml 1,4-Dioxan unter Stickstoff wurde 1,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei anfänglich mit Dichlormethan und dann mit einem Lösungsmittel- Gradienten von 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol:Dichlormethan (0:1:99 bis 1:10:90) eluiert wurde, um die Titelverbindung als Schaum zu ergeben. Rf 0,25 (SS 7). [α]25D +57º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;S; 0,40 CH&sub3;CH&sub2;OH: C 60,44; H 8,09; N 12,37
  • Gefunden: C 60,43; H 7,91; N 11,75 %.
  • LRMS: m/z 435,4 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 92: 5-(3-Hydroxy-3,4-dimethyl-1-pentyl)-3-(2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 3,4-Dimethylpent-1-en-3-ol
  • Erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 5(a) beschriebenen, unter Verwendung von 3-Methylbutan-2-on als geeignetes Keton, als Öl. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel.gereinigt, wobei mit n-Pentan eluiert wurde, um den erforderlichen Alkohol als 1:1 Mischung mit n-Pentan zu ergeben, die als solche im nächsten Schritt verwendet wurde. Rf 0,50 (SS 10). δ(CDCl&sub3;): 0,82-1,00 (12H, m), 1,15 -1,38 (9H, m), 1,65-1,90 (1H, m), 5,08-5,25 (2H, dd), 5,88-5,98 (1H, dd).
    • (b) 3-(N-Benzyloxycarbonyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3- hydroxy-3,4-dimethyl-1-pent-1-enyl)-1H-indol
  • Erhalten aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 92(a)) und der Titelverbindung von Herstellungsweise 1 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,70 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;; 0,05 CH&sub2;Cl&sub2;: C 74,73; H 7,62; N 6,21
  • Gefunden: C 74,96; H 7,48; N 6,01 %.
  • (c)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 92(b)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf- Holzkohle als Katalysator, als Schaum erhalten. Rf 0,10 (SS 7). [α]25D -19º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,25 H&sub2;O: C 73,72; H 9,45; N 8,56
  • Gefunden: C 73,66; H 9,52; N 8,32 %.
  • LRMS: m/z 315,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 93: 5-(3-Cyclopentyl-3-oxo-1-propyl)-3-(2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) N-Cyclopentancarbonyl-N,O-dimethylhydroxylamin
  • 7,5 ml (85 mmol) Oxalylchlorid wurden einer gerührten Lösung von 4,56 g (40 mmol) Cyclopentancarbonsäure und 2 Tropfen Dimethylformamid in 20 ml Dichlormethan unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft und das verbleibende Oxalylchlorid azeotropisch unter Verwendung von Dichlormethan entfernt. Das erhaltene Öl wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst, und 4,3 g (44 mmol) N,O-Dimethylhydroxylamin wurden der gerührten Lösung portionsweise zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Verwendung eines Eisbads gekühlt, 7,1 ml (88 mmol) Pyridin wurden zugesetzt, das Eisbad wurde entfernt und das Rühren 18 h lang fortgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Dichlormethan verdünnt, 2 x mit 5 % wässeriger Citronensäure-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von Methanol:Dichlormethan (0:100 bis 2:98) eluiert wurde, um das erforderliche Amid als Öl zu ergeben. Rf 0,50 (SS 18).
  • Berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub5;NO&sub2;; 0,25 H&sub2;O: C 59,41; H 9,66; N 8,66
  • Gefunden: C 59,28; H 9,74; N 8,81 %.
    • (b) Cyclopentylvinylketon
  • Erhalten (mit Dichlormethan als Solvat) aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 93(a)) und Vinylmagnesiumbromid unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 5(a) beschriebenen, als Öl. Rf 0,60 (SS 16).
    • (c) 3-(N-Benzyloxycarbonyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3- cyclopentyl-1-prop-1-enyl)-1H-indol
  • Erhalten aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 93(b)) und der Titelverbindung von Herstellungsweise 1 unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,50 (SS 19). [α]25D -44º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;: C 75,15; H 6,98; N 6,02
  • Gefunden: C 75,18; H 7,06; N 5,83 %.
  • LRMS: m/z 457,2 (M+1)&spplus;.
  • (d)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 93(c)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf- Holzkohle als Katalysator, als Schaum erhalten. Rf 0,20 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O; 0,20 CH&sub2;Cl&sub2;: C 74,57; H 8,38; N 8,21
  • Gefunden: C 74,65; H 8,40; N 8,20 %.
  • LRMS: m/z 325,2 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 94: 5-(3-Cyclopentyl-3-hydroxy-1-propyl)-3-(2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 93 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 38 beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,10 (SS 7). [α]25D -19º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,67 H&sub2;O: C 74,51; H 9,33; N 8,38
  • Gefunden: C 74,71; H 9,21; N 8,33 %.
  • LRMS: m/z 327,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 95: 5-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-1-butyl)-3-(2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (a) 2-Trifluormethylbut-3-en-2-ol
  • Erhalten (mit Tetrahydrofuran als Solvat) aus 1,1,1-Trifluoraceton und Vinylmagnesiumbromid, unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 5(a) beschriebenen, als Öl (Produkt:Tetrahydrofuran (30:70)). δ(CDCl&sub3;): 1,42 (3H, s), 1,78 -1,95 (4,7H, m), 2,42 (1H, s), 3,65-3,80 (4,7H, m), 5,38 (1H, d), 5,55 (1H, d), 5,95-6,18 (1H, dd).
    • (b) 3-N-(Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3hydroxy-3-trifluormethyl-1-but-1-enyl)-1H-indol
  • Erhalten aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 95(a)) und der Titelverbindung von Herstellungsweise 1, unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,75 (SS 7). [α]25D -14º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub3;F&sub3;;010 CH&sub2;Cl&sub2;: C 64,37; H 5,77; N 5,75
  • Gefunden: C 64,36; H 5,65; N 5,59 %.
  • (c)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 95(b)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf- Holzkohle als Katalysator, als Schaum erhalten. Rf 0,08 (SS 7). [α]25D -24º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub2;O; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,25 H&sub2;O: C 61,52; H 6,76; N 7,93
  • Gefunden: C 61,46; H 6,48; N 7,83 %.
  • LRMS: m/z 341,2 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 96: 5-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-1-but-1-enyl)-3-(N- methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus dem Produkt von Beispiel 95(a) und 5-Brom-3- (N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol (WO-92/06973-A) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,15 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub2;O; 0,125 CH&sub2;Cl&sub2;: C 60,29; H 6,68; N 7,35
  • Gefunden: C 60,50; H 6,61; N 7,61 %.
  • LRMS: m/z 353,2 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 97: 5-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-1-butyl)-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 96 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,40 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;O; 0,17 CH&sub2;Cl&sub2;; H&sub2;O: C 59,55; H 7,13; N 7,25
  • Gefunden: C 59,55; H 6,86; N 7,10 %.
  • LRMS: m/z 355,0 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 98: 5-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-1-but-1-enyl)-3-{N- [2-(N-methylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus den Produkten vgn Beispiel 95(a) und Beispiel 65(a) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Schaum. Rf 0,15 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub2;; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,50 H&sub2;O: C 60,19; H 6,67; N 9,53
  • Gefunden: C 60,51; H 6,81; N 9,34 %.
  • LRMS: m/z 424,5 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 99: 5-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-1-butyl)-3-{N-[2-(N- methylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 98 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,45 (SS 7). [α]25D +39º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub2;; 0,05 CH&sub2;Cl&sub2;; H&sub2;O: C 59,15; H 7,22; N 9,39
  • Gefunden: C 59,07; H 7,16; N 9,21 %.
  • LRMS: m/z 426,4 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 100: 5-[2-(3-Hydroxy-3-tetrahydrofuranyl)-ethenyl]-3- {N-[2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}- 1H-indol (a) 3-Hydroxy-3-vinyltetrahydrofuran
  • Erhalten aus Tetrahydrofuran-3-on (J. Org. Chem., 1989, 54, 1249) und Vinylmagnesiumbromid durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 5(a) beschriebenen, als Öl. Rf 0,45 (SS 7). δ(CDCl&sub3;): 1,90 (1H, br s), 1,92-2,20 (2H, m), 3,62-3,78 (2H, m), 3,92-4,10 (2H, m), 5,20 (1H, d), 5,44 (1H, d), 5,95-6,08 (1H, dd). HRMS: m/z 114,068.
  • (b)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 100(a)) und dem Produkt von Beispiel 34(a) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,26 (SS 7). [α]25D +33º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;; 0,05 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,10 H&sub2;O: C 64,08; H 7,51; N 9,13
  • Gefunden: C 64,18; H 7,92; N 9,06 %.
  • LRMS: m/z 412,0 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 101: 5-[2-(3-Hydroxy-3-tetrahydrofuranyl)-ethyl)-3-{N- [2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H- indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 100 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,16 (SS 7). [α]25D +42º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;; 0,10 CH&sub2;CH&sub2;OH; 0,90 H&sub2;O: C 66,91; H 8,67; N 9,67
  • Gefunden: C 67,20; H 9,18; N 9,41 %.
  • LRMS: m/z 414,47 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 102: 5-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl)-3-(N-methyl-4- piperidyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 46 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Feststoff, Fp. 144-145ºC. Rf 0,32 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O; 0,12 CH&sub2;CH&sub2;OH: C 74,68; H 9,46; N 9,16
  • Gefunden: C 74,57; H 9,61; N 8,98 %.
  • LRMS: m/z 301,2 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 103: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-[4-(1,2,5,6- tetrahydropyridyl)]-1H-indol (a) 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethenyl]-1H-indol
  • Erhalten aus dem Produkt von Beispiel 5(a) und 5-Bromindol durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, als Feststoff. Rf 0,57 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO; 0,13 H&sub2;O: C 78,41; H 7,58; N 6,09
  • Gefunden: C 78,42; H 7,24; N 5,51 %.
  • LRMS: m/z 210,1 (M+1-H&sub2;O)&spplus;.
    • (b) 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-1H-indol
  • Erhalten aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 103(a)) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator und einer 1:10 Mischung von N,N-Dimethylacetamid:Ethanol als Lösungsmittel, als Feststoff, Fp. 117-118ºC. Rf 0,67 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO; 0,10 H&sub2;O: C 77,95; H 8,37; N 6,06
  • Gefunden: C 77,93; H 8,44; N 5,58 %.
  • LRMS: m/z 212 (M+1-H&sub2;O)&spplus;.
  • (c)
  • 53,9 g (0,96 mmol) Kaliumhydroxid wurden einer gerührten Lösung von 200 mg (0,87 mmol) des vorherigen Produkts (Beispiel 103(b)) und 148 mg (0,096 mmol) 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid in 10 ml Methanol unter Stickstoff zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 48 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die kühle Reaktionsmischung wurde in 50 ml Wasser gegossen und der erhaltene Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol :Dichlormethan (0:8:25 bis 0,5:8:25) eluiert wurde, um 112 mg der Titelverbindung als Feststoff zu ergeben, Fp. 168-169ºC.
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;: C 75,36; H 8,28; N 8,78
  • Gefunden: C 75,66; H 8,34; N 8,57 %.
  • LRMS: m/z 311,2 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 104: 3-[4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl)]-5-[2- (1-hydroxycyclopentyl) -ethyl]-1H-indol
  • Erhalten aus dem Produkt von Beispiel 103(b) und 1-Benzyl- 4-piperidon durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 103(c) beschriebenen, als Feststoff. Rf 0,65 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub2;O; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,17 H&sub2;O: C 78,73; H 7,95; N 6,80
  • Gefunden: C 78,87; H 7,78; N 6,85 %.
  • LRMS: m/z 401,6 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 105: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-(4- piperidyl)-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 104 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Feststoff, Fp. 190-191ºC.
  • Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O; 0,30 CH&sub2;Cl&sub2;: C 71,22; H 8,53; N 8,29
  • Gefunden: C 71,26; H 8,72; N 8,04 %.
  • LRMS: m/z 313,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 106: 3-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)-ethyl]-5-[2-(1- hydroxycyclopentyl)-ethenyl]-1H-indol (a) N-Benzyl-N-methyl-5-brom-3-indolylglyoxylamid
  • 2,24 ml (25 mmol) Oxalylchlorid wurden einer gerührten Lösung von 5,0 g (25 mmql) 5-Bromindol in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung eisgekühlt und eine Lösung von 10,8 g (89 mmol) N-Methylbenzylamin in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt, dann wurde die erhaltene Mischung weitere 2 h lang bei 0 bis 5ºC gerührt und zwischen Ethylacetat und 2 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit 2 M Salzsäure und dann Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der mit einer 1:2 Mischung von Hexan:Ether zerrieben, 3 x mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um 7,02 g des erforderlichen Produkts zu ergeben. Rf 0,60 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;BrN&sub2;O&sub2;; 0,33 H&sub2;O: C 57,30; H 4,16; N 7,42
  • Gefunden: C 57,65; H 4,02; N 7,50 %.
    • (b) 3-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)-ethyl]-5-brom-1H-indol
  • Eine Lösung von 7,0 g (18 mmol) des vorherigen Produkts (Beispiel 106(a)) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde einer gerührten Suspension von 2,0 g (53 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff während 10 min tropfenweise zugesetzt, dann die erhaltene Mischung 4 h lang unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und weitere 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eisgekühlt, sorgfältig durch den sequentiellen tropfenweisen Zusatz von 2 ml Wasser, 2 ml 4 M wässeriger Natriumhydroxid-Lösung und 6 ml Wasser abges6hreckt, dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Dichlormethan azeotropiert, wobei ein Produkt erhalten wurde, von dem durch Spektralanalyse (Infrarot und ¹H-NMR) gezeigt wurde, daß es teilweise reduziertes Material enthielt.
  • So wurde eine weitere Behandlung mit 4,0 g (106 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Rückflußtemperatur während 18 h durchgeführt und die erhaltene Reaktionsmischung wie vorher aufgearbeitet. Die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie auf Silikagel, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von Ethanol:Dichlormethan (0:100 bis 0,5:99 bis 3:97) eluiert wurde, ergab 2,67 g des erforderlichen Produkts als Öl.
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;BrN&sub2;; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;: C 64,51; H 5,78; N 8,32
  • Gefunden: C 64,51; H 5,85; N 8,26 %.
  • LRMS: m/z 343,0 (&sup7;&sup9;Br M+1)&spplus; und 345,0 (&sup8;¹Br M+1)&spplus;.
  • (c)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 106(b)) und dem Produkt von Beispiel 5(a) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,64 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;: C 78,39; H 7,95; N 7,32
  • Gefunden: C 78,53; H 8,00; N 7,38 %.
  • LRMS: m/z 375,3 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 107: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-[2-(N- methylamino)-ethyl]-1H-indol
  • Erhalten aus der Titelverbindung von Beispiel 106 durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum. Rf 0,06 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,08 CH&sub2;Cl&sub2;; 0,50 H&sub2;O: C 71,49; H 9,05; N 9,26
  • Gefunden: C 71,90; H 8,88; N 9,15 %.
  • LRMS: m/z 287,6 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 108: 3-(N-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-[2-(1-hydroxycyclopentyl)-ethenyl]-1H-indol (a) 3-(N-Benzyl-3-succinimidyl)-5-brom-1H-indol
  • Eine gerührte Mischung von 8,0 g (41 mmol) 5-Bromindol, 8,13 g (45 mmol) N-Benzylmaleimid und Eisessig unter Stickstoff wurde 48 h lang unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Verbleibendes Lösungsmittel wurde azeotrop unter Verwendung von 2 x je 50 ml Toluol und dann 2 x je 50 ml Ethylacetat entfernt, dann der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von Ethylacetat:Hexan (1:3 bis 2:3) eluiert wurde, um 11,49 g des erforderlichen Produkts als Feststoff zu ergeben, Fp. 169-170ºC. Rf 0,04 (SS 5).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;BrN&sub2;O&sub2;: C 59,54; H 3,94; N 7,31
  • Gefunden: C 59,74; H 3,87; N 7,07 %.
    • (b) 3-(N-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-brom-1H-indol
  • Eine Lösung von 3,80 g (9,9 mmol) des vorherigen Produkts (Beispiel 108(a)) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde einer gerührten Suspension von 2,26 g (59 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff tropfenweise zugesetzt und die erhaltene Mischung unter Rückfluß 22 h lang erhitzt. Die eisgekühlte Reaktionsmischung wurde vorsichtig durch den sequentiellen tropfenweisen Zuatz von 2,26 ml Wasser, 2,26 ml 4 M wässeriger Natriumhydroxid-Lösung und weiteren 6,78 ml Wasser abgeschreckt, dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, dann der Rückstand mit Dichlormethan azeotropiert und durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von Ethanol:Dichlormethan (0:100 bis 4:96) eluiert wurde, um 2,18 g des erforderlichen Produkts als Schaum zu ergeben. Rf 0,44 (SS 7).
  • LRMS: m/z 355,0 (&sup7;&sup9;Br M+1)&spplus; und 357,0 (&sup8;¹Br M+1)&spplus;.
  • (c)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Produkt (Beispiel 108(b)) und dem Produkt von Beispiel 5(a) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen als Schaum erhalten. Rf 0,51 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O; 0,08 CH&sub2;Cl&sub2;: C 79,41; H 7,72; N 7,12
  • Gefunden: C 79,08; H 7,71; N 61,97 %.
  • LRMS: m/z 387,0 (M+1)&spplus;.
    • Beispiel 109: 5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl]-3-(3- pyrrolidinyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 108 unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, als Schaum erhalten. Rf 0,04 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O; 0,50 CH&sub2;CO&sub2;OH; 0,10 H2O: C 70,90; H 9,09; N 8,67
  • Gefunden: C 71,39; H 8,96; N 8,12 %.
  • LRMS: m/z 299,1 (M+1)&spplus;.
    • Herstellungsweise 1: 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-brom-1H-indol
  • 0,67 g (1,57 mmol) 3-(N-Benzyloxycarbonyl-2(R)- pyrrolidinylcarbonyl)-5-brom-1H-indol (WO-92/06973-A) wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde Lithiumborhydrid (2 M Lösung in Tetrahydrofuran; 1,2 ml, 2,4 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt, 16 h lang unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 10 ml 2 M Salzsäure wurden tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde 2 x mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung und 1 x mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silikagel, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, ergab 0,32 g der Titelverbindung als Öl. Rf 0,20 (SS 16).
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;BrN&sub2;O&sub2;; 0,10 CH&sub2;Cl&sub2;: C 60,08; H 5,07; N 6,64
  • Gefunden: C 59,94; H 5,07; N 6,58 %.
  • δ(CDCl&sub3;) - Mischung von Rotameren: 1,63-1,90 (4H, m), 2,60-2,82 (1H, m), 3,10-3,28 (1H, m), 3,30-3,54 (2H, m), 4,18 (1H, m), 5,15-5,25 (2H, m), 5,30 (0,2H, s, CH&sub2;Cl&sub2;), 6,90 und 6,95 (1H, 2 x s), 7,05-7,50 (7H, m), 7,70 und 7,85 (1H, 2 x s), 8,25 (1H, br s).
    • Herstellungsweise 2: 5-Brom-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde durch eines der folgenden Verfahren hergestellt.
  • (A)
  • Eine Mischung von 10,0 g (24,2 mmol) der Titelverbindung von Herstellungsweise 1 und eine Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig (36 % M/M; 17 ml) wurden 1 h lang etwa bei 0ºC gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Toluol azeotropiert. Das erhaltene Öl wurde zwischen Dichlormethan und 2 M wässeriger Natriumcarbonat- Lösung verteilt, dann die organische Phase abgetrennt, mit einem weiteren Dichlormethan-Extrakt der wässerigen Phase kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie auf Silikagel, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol:Dichlormethan (0:5:95 bis 2:5:95) eluiert wurde, ergab 2,01 g der Titelverbindung als Öl. Rf 0,10 (SS 7). [α]25D -9º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;BrN&sub2;; 0,20 CH&sub2;Cl&sub2;: C 54,84; H 5,37; N 9,67
  • Gefunden: C 54,75; H 5,41; N 9,63 %.
  • (B)
  • Eine Lösung von 5,0 g (12,1 mmol) der Titelverbindung von Herstellungsweise 1 in Dichlormethan wurde einer gerührten Mischung von 17,15 g (14,9 ml, 12,1 mmol) Bortrifluoridetherat und 21,4 g (25,5 ml, 344 mmol) Ethanthiol bei Raumtemperatur unter Stickstoff tropfenweise zugesetzt. Nach 68 h wurde die Reaktionsmischung in 10 % wässerige Natriumcarbonat-Lösung gegossen, dann eine Extraktion 3 x mit je 400 ml Ethylacetat durchgeführt. Durch Eindampfen der getrockneten (Na&sub2;SO&sub4;), kombinierten Extrakte unter vermindertem Druck, gefolgt von Säulenchromatographie des Rohprodukts auf Silikagel, wobei mit 0,880 wässerigem Ammoniak:Methanol:Dichlormethan (1:10:90) eluiert wurde, wurden 2,10 g der Titelverbindung als Schaum erhalten. Rf 0,10 (SS 7). [α]25D -12º (c = 0,1, CH&sub3;OH).
  • Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;BrN&sub2;; 0,06 CH&sub2;Cl&sub2;: C 55,10; H 5,35; N 9,83
  • Gefunden: C 55,04; H 5,29; N 9,83 %.
  • (C)
  • Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in 20 ml Methanol wurde einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 10,0 g (24,2 mmol) der Titelverbindung von Herstellungsweise 1 in 20 inl Dichlormethan unter Stickstoff zugesetzt. Nach 1 h wurde das Eisbad entfernt, die Reaktionsmischung 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wurde 2 x mit je 20 ml Ether zerrieben, dann zwischen 50 ml Ether und 50 ml Wasser verteilt. Die wässerige Phase wurde 2 x mit je 75 ml Ether gewaschen, mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und 2 x mit je 75 ml Ethylacetat extrahiert, dann wurden die kombinierten Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittel-Gradienten von 0,880 Ammoniak:Methanol:Dichlormethan (0:0:100 bis 0:10:90 bis 1:10:90) eluiert wurde, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben, Fp. 120-123,5ºC. Rf 0,15 (SS 7).
  • Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;BrN&sub2;; 0,25 H&sub2;O: C 55,04; H 5,51; N 9,88
  • Gefunden: C 55,06; H 5,33; N 9,59 %.
  • (D)
  • Eine gerührte Lösung von 360 mg (0,87 mmol) der Titelverbindung von Herstellungsweise 1 und 1,0 g (17,8 mmol) Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol wurde unter Rückfluß 72 h lang erhitzt. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und durch 20 ml n-Butanol ersetzt, dann wurde die erhaltene Mischung unter Rückfluß weitere 48 h lang gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde wie in (C) oben gereinigt, wobei 73 mg der Titelverbindung vorgesehen wurden. Rf 0,10 (SS 7).
    • Biologische Wirksamkeit
  • Die folgende Tabelle veranschaulicht die in vitro-Wirksamkeiten für einen Bereich der Verbindungen der Erfindung an isolierten Streifen der Vena saphena bei Hunden. Die EC&sub5;&sub0; ist die Konzentration einer Verbindung, die 50 % der durch sie bewirkten maximalen Konzentration darstellt. Tabelle
    • Sicherheitsprofil
  • Einige Verbindungen der Erfindung wurden bei Tieren getestet, die bei Bewußtsein waren, beispielsweise Beispiele 25 und 29, und zeigten keine Anzeichen einer schädlichen akuten Toxizität bei Dosen bis zu 1 mg/kg i.v. bei Hunden und bis zu 10 mg/kg i.v. bei Mäusen.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat (einschließlich Hydrat) einer der Einheiten, worin R¹
oder CH&sub2;CH&sub2;NR³R&sup4; (E) bedeutet; R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A oder R&sup7;COA darstellt; R³ H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (R&sup8;CO)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R&sup9;O&sub2;C)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R¹&sup0;R¹¹NOC)-C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, (R¹&sup0;R¹¹NO&sub2;S)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, [R&sup8;S(O)m]-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R¹²O)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, (R¹³NH)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)- C&sub1;-C&sub3;-alkylen; (Aryl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (Heteroaryl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit HO, C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl oder C&sub3;-C&sub6;-Alkinyl ist; R&sup4; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl und C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine Doppelbindung oder eine Heteroatom-Bindung einschließt, ausgewählt aus O, S(O)m, NH, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und N- (C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl); R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig-ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (Aryl)- C&sub1;-C&sub3;-alkylen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl und Aryl; R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (Aryl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl darstellt; R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (R¹&sup4;R¹&sup5;NOC)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R¹&sup6;O)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (Aryl)- C&sub1;-C&sub3;-alkylen und C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere Heteroatom-Bindung einschließt, ausgewählt aus O, S(O)m, NH, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und N-(C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl); R¹² H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (Aryl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder Aryl ist; R¹³ H, C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-SO&sub2; oder H&sub2;NSO&sub2; bedeutet; R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; R¹&sup6; H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Benzyl darstellt; A eine direkte Bindung, C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, gegebenenfalls verzweigt mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylen, gegebenenfalls verzweigt mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ist; k und m jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Null, 1 und 2; und die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung angibt; mit der Maßgabe, daß für eine Verbindung der Formel (IE), worin R² R&sup7;COA bedeutet, und A eine direkte Bindung ist, R&sup7; nicht darstellt:
(a) Methyl, Ethyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl, wenn sowohl R³ als auch R&sup4; die Bedeutung H haben;
(b) Methyl, wenn sowohl R³ als auch R&sup4; Methyl sind; oder
(c) Phenyl, wenn sowohl R³ als auch R&sup4; Ethyl bedeuten, oder wenn eines von R³ und R&sup4; Ethyl oder Butyl ist und das andere H bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (IA), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A oder R&sup7;COA darstellt; R³ H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (Benzyl- O&sub2;C)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (R¹&sup0;R¹¹NOC)-C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, (R¹&sup0;R¹¹O&sub2;S)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R&sup8;SO&sub2;)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen, (R¹²O)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, (R¹³NH)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, (C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkyl)- C&sub1;-C&sub3;-alkylen oder (Pyridyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkylen bedeutet; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, CF&sub3; und Cyclopentyl, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine Sauerstoffatom-Bindung einschließt; R&sup7; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkyl bedeutet; R&sup8; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist; R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (R¹&sup4;R¹&sup5;NOC)-C&sub1;-C&sub3;-Alkylen und (R¹&sup6;O)-C&sub2;-C&sub4;-Alkylen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine Sauerstoffatom-Bindung einschließt; R¹² H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Benzyl darstellt; A eine direkte Bindung, C&sub1;-C&sub4;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenylen ist; k 1 ist; und R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; wie vorstehend für Formel (IA) definiert sind; der Formel (IB), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A darstellt; R³ H oder Benzyl ist; R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; A Ethylen oder Vinyl bedeutet; und die strichlierte Linie fehlt; der Formel (IC), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A oder R&sup7;COA darstellt; R³ H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Benzyl ist; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; R&sup7; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet; A eine direkte Bindung, Ethylen oder Vinyl ist; und die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung angibt; und der Formel (IE), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A darstellt; R³ und R&sup4; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Benzyl; R&sup5; und R&sup6; jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; und A Ethylen oder Vinyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel (IA), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A oder R&sup7;COA darstellt; R³ H, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, (R¹&sup0; R¹¹NOC)-C&sub1;-C&sub5;-Alkylen, CH&sub3;NHO&sub2;SCH&sub2;CH&sub2;, CH&sub3;OH&sub2;CH&sub2; oder Cyclopropyl-CH&sub2; bedeutet; R&sup5; Methyl ist; R&sup6; H, Methyl, Ethyl oder CF&sub3; darstellt, oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder 3-Tetrahydrofuranyl-Ring bilden; R&sup7; Methyl bedeutet; R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Methyl, (CH&sub3;)&sub2;NOCCH&sub2;, (CH&sub3;)&sub2;NOCCH&sub2;CH&sub2;, HOCH&sub2;CH&sub2; und CH&sub3;OH&sub2;CH&sub2;; und A Ethylen, Propylen oder Vinyl ist; der Formel (IC), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A darstellt; R³ H oder Methyl ist; R&sup5; Methyl bedeutet; R&sup6; H oder Methyl darstellt, oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl-Ring bilden; A Ethylen oder Vinyl ist; und die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung angibt; und der Formel (IE), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)CH&sub2;CH&sub2; darstellt; R³ Methyl ist; R&sup4; H bedeutet; und R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl-Ring bilden.
4. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel (IA), worin R² R&sup5;R&sup6;C(OH)A darstellt; R³ H, Methyl, 2-Propyl, CH&sub3;NHOCCH&sub2;CH&sub2;, (CH&sub3;)&sub2;NOCCH&sub2;CH&sub2;, CH&sub3;NHOCCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;, CH&sub3;NHOCCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;, HOCH&sub2;CH&sub2;NHOCCH&sub2;CH&sub2;, CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2; oder Cyclopropyl-CH&sub2; bedeutet; R&sup5; Methyl ist; R&sup6; H, Methyl oder CF&sub3; darstellt, oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring bilden; und A Ethylen oder Vinyl bedeutet; und der Formel (IC), worin R² CH&sub3;CH(OH)CH&sub2;CH&sub2; ist; R³ Methyl darstellt; und die strichlierte Linie fehlt.
5 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel (IA), wobei das bevorzugte Stereoisomer 2(R)-Konfiguration der Formel (IA'):
worin R², R³ und k wie vorstehend in den Ansprüchen definiert sind, aufweist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel (IA') ausgewählt ist aus:
5-(3-Hydroxy-1-butyl)-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)- 1H-indol;
3-(N-Cyclopropylmethyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3- hydroxy-3-methyl-1-butyl)-1H-indol;
5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl)-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1H-indol;
5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl)-3-(N-methyl-2(R)- pyrrolidinylmethyl)-1H-indol;
5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl)-3-{N-[2-(N-methylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol; und
5-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)-ethyl)-3-{N-[2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat (einschließlich Hydrat) einer der Einheiten, nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
8. Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehinbares Salz hievon, oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat (einschließlich Hydrat) einer der Einheiten, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die irgendeine der vorhergehenden enthält, nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Medikament.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats (einschließlich Hydrats) einer der Einheiten, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die irgendeine der vorhergehenden enthält, nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung von Migräne oder einem assoziierten Zustand, wie Cluster Headache, chronischer paroxysinaler Hemikranie oder mit einer Gefäßstörung assoziierten Kopfschmerzen, oder von Depressionen, Anxietas, einer Eßstörung, Obesität, Drogenmißbrauch oder Emesis.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats (einschließlich Hydrats) einer der Einheiten, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die irgendeine der vorhergehenden enthält, nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung eines medizinischen Zustands, für den ein selektiver Agonist von 5-HT&sub1;-ähnlichen Rezeptoren indiziert ist.
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