JP2802169B2 - 片頭痛に用いる５−ｈｔ▲下１▼様アゴニストとしてのインドール誘導体 - Google Patents

片頭痛に用いる５−ｈｔ▲下１▼様アゴニストとしてのインドール誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）レ
セプターに作用するインドール誘導体に関する。
より特定的には、本発明は、５−ヒドロキシトリプタ
ミンレセプターの“５−HT1様”サブタイプにおける選
択的アゴニストである3,5−二置換インドールに関す
る。かかる“５−HT1様”レセプターは頚部血管床に存
在し、それらが活性化すると血管狭窄を起こり、その結
果として頚部血流が減少する。従って“５−HT1様”ア
ゴニスト活性を有する化合物は、片頭痛、群発性頭痛、
慢性発作性片頭痛及び血管性疾患に伴う頭痛の如き、頚
部血管床の過剰拡張を原因とすると考えられる医学的状
態の治療に有用である。本発明の一定の化合物は、中枢
５−HT1レセプターにおけるアゴニストでもあるので、
うつ病、不安症、摂食障害、肥満症、薬物乱用及び嘔吐
の治療に有用である。
WO−Ａ−92/06973は、本発明の化合物と同様の用途を
有し、下記式（I A）で表されるが但し構造の異なる５
−置換基を有する、一連の3,5−ジ置換インドールを開
示している。
J.Med.Chem.,1963.6,719は、特に、特定の５−アシル
トリプタミンの合成、および抗セロトニンおよび血圧降
下特性に関し、J.Med.Chem.,1979.22,428は、種々のト
リプタミン類縁体のセロトニンレセプター結合親和性を
報告している。さらに、Neuropharmacology,1972,11,37
3（ケミカルアブストラクト,1972,77,83394v）には、脳
のモノアミンに対するある種のトリプタミン類縁体の効
果が記載されている。
本発明は、下式の化合物、それらの薬学的に許容でき
る塩、及びそれらのいずれかの薬学的に許容できる溶媒
和物（水和物を含む）を提供する。
〔式中、 R1は、 又はCH2CH2NR3R4（Ｅ）であり； R2は、R5R6C（OH）Ａ又はR7COAであり； R3は、H;C1〜C6アルキル；（R8CO）C1〜C3アルキレ
ン；（R9O2C）C1〜C3アルキレン；（R10R11NOC）C1〜C6
アルキレン；（R10R11NO2S）C1〜C3アルキレン；〔R8S
（Ｏ）ｍ〕C1〜C3アルキレン；（R12O）C2〜C4アルキレ
ン；（R13NH）C2〜C4アルキレン；（C3〜C7シクロアル
キル）C1〜C3アルキレン；（アリール）C1〜C3アルキレ
ン；（ヘテロアリール）C1〜C3アルキレン;HOで場合に
より置換されたC3〜C7シクロアルキル；アリールで場合
により置換されたC3〜C6アルケニル;C5〜C7シクロアル
ケニル；又はC3〜C6アルキニルであり； R4は、Ｈ又はC1〜C6アルキルであり； R5及びR6は、H;C1〜C6アルキル;C1〜C4パーフルオロ
アルキル；及びC3〜C7シクロアルキルからそれぞれ独立
に選ばれるか、又はそれらが結合している炭素原子と一
緒に、二重結合又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、NH、Ｎ（C1〜C4ア
ルキル）、及びＮ（C1〜C5アルカノイル）から選ばれる
ヘテロ原子結合を場合により取り込んだ３〜７員炭素環
を形成し； R7及びR8は、C1〜C6アルキル；（C3〜C7シクロアルキ
ル）C1〜C3アルキレン；（アリール）C1〜C3アルキレ
ン;C3〜C7シクロアルキル；及びアリールからそれぞれ
独立に選ばれ； R9は、C1〜C6アルキル；（C3〜C7シクロアルキル）C1
〜C3アルキレン；（アリール）C1〜C3アルキレン；又は
C3〜C7シクロアルキルであり； R10及びR11は、それぞれ独立にH;C1〜C6アルキル；
（R14R15NOC）C1〜C3アルキレン；（R16O）C2〜C4アル
キレン；（C3〜C7シクロアルキル）C1〜C3アルキレン；
（アリール）C1〜C3アルキレン；及びC3〜C7シクロアル
キルから選ばれるか、又はそれらが結合している窒素原
子と一緒にＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、NH、Ｎ（C1〜C4アルキ
ル）、及びＮ（C1〜C5アルカノイル）から選ばれる更な
るヘテロ原子結合を場合により取り込んだ４〜７員複素
環を形成し； R12は、H;C1〜C6アルキル；（C3〜C7シクロアルキ
ル）C1〜C3アルキレン：（アリール）C1〜C3アルキレ
ン;C3〜C7シクロアルキル；又はアリールであり； R13は、H;C1〜C5アルカノイル；（C1〜C4アルキル）S
O2;又はH2NSO2であり； R14及びR15は、Ｈ又はC1〜C4アルキルからそれぞれ独
立に選ばれ； R16は、H;C1〜C4アルキル；又はベンジルであり； Ａは、直接結合;C1〜C4アルキルの分枝を場合により
有するC1〜C6アルキレン；又はC1〜C4アルキルの分枝を
場合により有するC2〜C6アルケニレンであり；そして ｋ及びｍは、０、１及び２からそれぞれ独立に選ばれ
るが、 但し、R2がR7COAであり、Ａが直接結合である式（I
E）化合物については、R7は次のものではあり得ない： （ａ）R3およびR4の両者がＨであるときは、メチル、エ
チル、フェニルまたは４−クロロフェニル； （ｂ）R3およびR4の両者がメチルであるときは、メチ
ル；または （ｃ）R3およびR4の両者がエチルであるとき、またはR3
およびR4の一方がエチルまたはブチルで、他方がＨであ
るときは、フェニル〕。
上の定義において、破線は、場合による炭素−炭素単
結合を示し；アリールは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アル
コキシ、ハロ、F3C、NC、H2NOC、及びHOから独立に選ば
れる１〜３の置換基で場合により置換されたフェニルを
意味し；ヘテロアリールは、ピロリル、フリル、チエニ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニ
ル又はピラジニルを意味し；そしてハロはフルオロ、ク
ロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
特に断らない限り、２又は３以上の炭素原子を有する
アルキレン基、３又は４以上の炭素原子を有するアルキ
ル及びアルコキシ基、及び４又は５以上の炭素原子を有
するアルカノイル、アルケニル及びアルキニル基は、直
鎖であっても分枝鎖であってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉中心を含有
していてもよいので、立体異性体として、即ち、エナン
チオマー又はジアステレオマーとして存在することがで
きる。更に、アルケニル基を含有する式（Ｉ）の化合物
は、シス立体異性体としてもトランス立体異性体として
も存在できる。それぞれの場合に、本発明は、分離した
個々の立体異性体の両方並びにそれらの混合物を包含す
る。
好ましい立体異性体は、下式（I A′）により表され
るように、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環の
２位でＲ−配置をとる式（I A）の化合物である。
また、本発明には、生物学的研究に適する式（Ｉ）の
化合物と放射性標識誘導体も含まれる。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸の如き無機酸、
有機カルボン酸、又は有機スルホン酸で生成する無毒の
酸付加塩である。適する薬学的な塩の委細については、
J.Pharm.Sci.,1977,66,1−19を参照のこと。
式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、R2がR5R6C
（CH）Ａ又はR7COAであり;R3がH;C1〜C4アルキル；（ベ
ンジルO2C）C1〜C3アルキレン；（R10R11NOC）C1〜C6ア
ルキレン；（R10R11NO2S）C1〜C3アルキレン；（R8S
O2）C1〜C3アルキレン；（R12O）C2〜C4アルキレン（R
13NH）C2〜C4アルキレン；（C4〜C6シクロアルキル）C1
〜C3アルキレン；又は（ピリジル）C1〜C3アルキレンで
あり;R5及びR6がH;C1〜C4アルキル;CF3;及びシクロペン
チルからそれぞれ独立に選ばれるか、又はそれらが結合
している炭素原子と一緒に、酸素原子結合を場合により
取り込んだ４〜６員炭素環を形成し;R7がC1〜C4アルキ
ル又はC4〜C6シクロアルキルであり;R8がC1〜C4アルキ
ルであり;R10及びR11がH;C1〜C4アルキル；（R14R15NO
C）C1〜C3アルキレン；及び（R16O）C2〜C4アルキレン
からそれぞれ独立に選ばれるか、又はそれらが結合して
いる窒素原子と一緒に、酸素原子結合を場合により取り
込んだ５〜６員複素環を形成し;R12がH;C1〜C4アルキ
ル；又はベンジルであり;Aが直接結合;C1〜C4アルキレ
ン；又はC2〜C4アルケニレンであり;kが１であり；そし
てR13、R14、R15及びR16が式（I A）について先に定義
した通りである式（I A）の化合物;R2がR5R6C（OH）Ａ
であり;R3がＨ又はベンジルであり;R5及びR6がそれらが
結合している炭素原子と一緒に４〜６員炭素環を形成
し;Aがエチレン又はビニルであり；そして破線が存在し
ない式（I B）の化合物;R2がR5R6C（OH）Ａ又はR7COAで
あり;R3がＨ、C1〜C4アルキル又はベンジルであり;R5及
びR6がＨ及びC1〜C4アルキルからそれぞれ独立に選ばれ
るか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒に４〜
６員炭素環を形成し;R7がC1〜C4アルキルであり;Aが直
接結合；エチレン又はビニルであり；そして破線が場合
による炭素−炭素単結合を示す式（Ｉ）の化合物；及び
R2がR5R6C（OH）Ａであり;R3及びR4がＨ、C1〜C4アルキ
ル及びベンジルからそれぞれ独立に選ばれ;R5及びR6が
それぞれC1〜C4アルキルであるか、又はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒に４〜６員炭素環を形成し；そし
てＡがエチレン又はビニルである式（I E）の化合物か
らなるグループである。
式（Ｉ）の化合物のより好ましいグループは、R2がR5
R6C（OH）Ａ又はR7COAであり;R3がH;C1〜C3アルキル；
（R10R11NOC）C1〜C5アルキレン;CH3NHO2SCH2CH2;CH3OC
H2CH2;又は（シクロプロピル）CH2であり;R5がメチル
で、R6がＨ、メチル、エチル又はCF3であるか、又はR5
とR6がそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロブ
チル、シクロペンチル又は３−テトラヒドロフラニル環
を形成し;R7がメチルであり;R7がメチルであり;R10及び
R11がR11がH;メチル；（CH3）2NOCCH2;（CH3）2NOCCH2C
H2;HOCH2CH2;及びCH3OCH2CH2からそれぞれ独立に選ば
れ；そしてＡがエチレン、プロピレン又はビニルである
式（I A）の化合物;R2がR5R6C（OH）Ａであり;R3がＨ又
はメチルであり;R5がメチルで、R6がＨ又はメチルであ
るか、又はR5とR6がそれらが結合している炭素原子と一
緒にシクロペンチル環を形成し;Aがエチレン又はビニル
であり；そして破線が場合による炭素−炭素単結合を示
す式（I C）の化合物；及びR2がR5R6C（OH）CH2CH2であ
り;R3がメチルであり;R4がＨであり；そしてR5及びR6が
それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチル
環を形成する式（I E）の化合物からなるグループであ
る。
式（Ｉ）の化合物の特に好ましいグループは、R2がR5
R6C（OH）Ａであり;R3がH;メチル;2−プロピル;CH3NHOC
CH2CH2;（CH3）2NOCCH2CH2;CH3NHOCCH2CH2CH2CH2;CH3NH
OCCH2CH2CH2CH2CH2;HOCH2CH2NHOCCH2CH2;CH3OCH2CH2;又
は（シクロプロピル）CH2であり;R5がメチルで、R6が
Ｈ、メチル又はCF3であるか、又はR5とR6がそれらが結
合している炭素原子と一緒にシクロブチル又はシクロペ
ンチル環を形成し；そしてＡがエチレン又はビニルであ
る式（I A）の化合物；及びR2がCH3CH（OH）CH2CH2であ
り;R3がメチルであり；そして破線が存在しない式（I
C）の化合物からなるグループである。
特に好ましい本発明の個々の化合物には、 ５−（３−ヒドロキシ−１−ブチル）−３−（Ｎ−メ
チル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）1H−インドー
ル； ３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−２（Ｒ）−ピロリ
ジニルメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−
１−ブチル）−1H−インドール； ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチ
ル〕−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−イ
ンドール； ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチ
ル〕−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチ
ル）−1H−インドール； ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチ
ル〕−３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エ
チル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−インド
ール；及び ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチ
ル〕−３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイ
ル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニメチル｝−1H−イ
ンドール； 及びそれらの薬学的に許容できる塩又はそれらのいず
れかの薬学的に許容できる溶媒和物（水和物を含む）が
含まれる。
もう一つの側面では、本発明は、以下に説明するよう
に、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容される
塩、及びそれらのいずれかの薬学的に許容できる溶媒和
物（水和物を含む）の製造方法を提供する。説明する種
々の方法の範囲内で、用いられる合成工程の順序を変え
てもよく、なかんずく特定の基質内に存在する他の官能
基の性質、鍵となる中間体の入手容易性、及び適応され
るべき（もしあるとすれば）保護基戦略の如き要因に依
存するであろうことは、当業者により理解されるであろ
う。明らかに、かかる要因は、前記合成工程に用いる試
薬の選択にも影響を及ぼすであろう。式（Ｉ）の一定の
化合物内での種々の標準的官能基相互交換及び転換が式
（Ｉ）の他の化合物を与えることも理解されるであろ
う。例としては、それぞれケトンの第二アルコールへの
もの及びその逆、及びアルケンのアルカンへのものがあ
る。
（A1） R3がＨではない式（I A）の化合物は、R3がＨである
式（I A）の化合物、即ち、式（II A）： 〔式中、R2は式（Ｉ）について先に定義した通りであ
り、ｋは式（I A）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物の飽和複素環の、次の１又は２以上の方
法を用いる選択的Ｎ−アルキル化により得ることができ
る。
1.R3が式（Ｉ）について定義した通りであるか又は慣用
的に保護されたその前駆体（例えば、フタルイミドとし
て保護された−NH2を含有するもの）であり、Ｘが適す
る脱離基、例えば、ハロ（好ましくは、クロロ、ブロモ
又はヨード）、C1〜C4アルカンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ又はアリールスルホニ
ルオキシ（好ましくは、ベンゼンスルホニルオキシ又は
ｐ−トルエンスルホニルオキシ）である式R3Xの化合物
との式（II A）の化合物の、適切な塩基、例えば、炭酸
又は重炭酸ナトリウム又はカリウム、又はトリエチルア
ミンの存在下での、C1〜C4アルカノール、1,2−ジメト
キシエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又
はN,N−ジメチルアセトアミドの如き適する溶媒中で
の、及び場合によりヨウ化ナトリウム又はカリウムの存
在下での反応による。この反応は、約０℃〜約150℃、
好ましくは室温から100℃で行うことができ、適切な場
所には、その後に標準的脱保護工程を行ってもよい。
2.適切なアルデヒド、ケトン又はカルボン酸含有R3前駆
体を用いる式（II A）の化合物の還元的アルキル化によ
る。アルデヒド又はケトン前駆体の場合には、基質（II
A）及びカルボニル試薬を、慣用的な接触水素化条件下
では又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、メ
タノール又はエタノールの如き適する溶媒中、室温辺り
で一緒に反応させてもよい。また、この還元的アルキル
化は、まず中間体エナミンを慣用的条件下で生成させた
後に、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムをテトラ
ヒドロフラン−メタノール−中で室温辺りで用いて所期
のアミンに還元するという２段階操作により行ってもよ
い。
カルボン酸前駆体の場合には、基質（II A）及び前記
酸試薬を、過剰の水素化ホウ素ナトリウムの存在下、適
する溶媒中で一緒に反応させてもよい。好ましくは、可
能な場合にはこのカルボン酸自体を溶媒として用いる。
この還元的アルキル化は、対応するトリアシルオキシ水
素化ホウ素ナトリウムのin situ生成を介して進行する
ので、自明な変法として、市販されている場合には予め
生成させた試薬、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（Ｎ−エチル化用）を用いるか、又は理論量
のカルボン酸を適する溶媒中で用いる別のin situ工程
でそれを予め生成させる。後者の操作の例には、６当量
のカルボン酸を２当量の水素化ホウ素ナトリウムと乾燥
テトラヒドロフラン中で室温辺りで処理することを含
む。所期のトリアシルオキシ水素化ホウ素ナトリウムの
生成が完了したら、その反応混合物を同溶媒中の１当量
の基質（II A）の溶液と処理して、その後の反応工程を
室温辺りから約70℃、好ましくは50℃〜55℃で行う。
3.R3が、それぞれが２位においてヒドロキシ基で置換さ
れたC2〜C4アルキル又はC3〜C7シクロアルキルであると
きは、式（II A）の化合物と適切なエポキシド含有R3前
駆体との、場合により３級アミン塩基、例えば、トリエ
チルアミンの存在下での、好ましくはC1〜C4アルカノー
ル又は1,2−ジメトキシエタンの如き適する溶媒中での
反応による。この反応は、約０℃〜約150℃、好ましく
は室温から60℃で、溶媒としてメタノールを用いて行う
ことができる。
R3が２−ヒドロキシエチルであるときは、好ましくは
“エチレンオキシド等価物”が用いられる。かくして、
式（II A）の化合物を炭酸エチレンとジメチルホルムア
ミドの如き適する溶媒中で約120℃で反応させることが
できる。
4.R3が２位においてR8CO、R9O2C、R10R11NOC、R10R11NO
2S、R8SO、R8SO2の如き電子吸引性基で置換されたC2〜C
3アルキル、又はやはり２位においてR10R11NOCで置換さ
れたC4〜C6アルキルのいずれかであるときは、それぞれ
対応するα，β−不飽和ケトン、エステル、アミド、ス
ルホンアミド、スルホキシド、スルホン、アレン又はヘ
テロアレン含有R3前駆体への式（II A）の化合物の、場
合によりトリエチルアミンの如き３級アミン塩基の存在
下での共役付加による。ここで、R8、R9、R10及びR11は
式（Ｉ）について定義した通りである。この反応は、場
合により適する溶媒、例えば、1,2−ジメトキシエタン
又はN,N−ジメチルアセトアミド中で約０℃〜約100℃、
好ましくはそれぞれ約85℃又は約100℃で行うことがで
きる。また、この反応は、３級アミン塩基及び溶媒の両
方として役立つピリジン中で好ましくは約115℃で行う
ことができる。
式（II A）の化合物は、式（II A）： 〔式中、R2及びｋは式（II A）について先に定義した通
りであり、R13は慣用的なアミノ酸Ｎ−保護基、即ち、
カルバメートの一部を形成し、R13は好ましくはベンジ
ル又はｔ−ブチルである。〕の化合物から得ることがで
きる。式（III A）の化合物のＮ−脱保護は標準的方法
を用いて行うことができ、例えば、R13がベンジルのと
きはパラジウム触媒水素化分解により、R13がｔ−ブチ
ルのときはトリフルオロ酢酸又は塩化水素を用いるプロ
トン分解により行うことができる。
また、R13がベンジルのときは、Tetrahedron Letter
s,1988,29,2983に報告された操作に手を加えた操作によ
りＮ−脱保護を行うことができ、その操作では、（III
A）の過剰のトリ（低級アルキル）シランでパラジウム
（II）塩及び過剰のトリ（低級アルキル）アミンの存在
下、C1〜C4アルカノールの如き適する溶媒中で処理す
る。好ましくは、この反応をトリエチルシラン、酢酸パ
ラジウム（II）及びトリエチルアミンを用いてエタノー
ル中で室温辺りで行う。
R2の性質に依存して、式（III A）の化合物を種々の
合成方法により得ることができる。
例えば、ＡがC2〜C6アルキレンであるときは、式（IV
A）： 〔式中、R14は、R5R6C（OH）（CH2）ｎ又はR7CO（CH2）
ｎ（ｎは０、１、２、３又は４である）であり、R5、R6
及びR7は式（Ｉ）について先に定義した通りであり、そ
してR13及びｋは式（III A）について先に定義した通り
である。〕の化合物の還元による。これは、好ましくは
触媒としてパラジウムを用い、後者の方法では、水素源
としてギ酸アンモニウムを用いる慣用的な接触又は接触
トランスファー水素化により行うことができる。また、
上記のトリアルキルシラン／パラジウム（II）塩法を用
いてもよい。
明らかに、R13がベンジルのときは、これら条件下
で、式（IV A）の化合物をR2がCH2CH2R14である式（II
A）の化合物に直接転化できる。
また、R13がｔ−ブチルのときは、先に挙げたプロト
ン分解条件による式（IV A）の化合物のＮ−脱保護で、
R2がCH＝CHR14である、即ち、ＡがC2〜C6アルケニレン
である式（II A）の化合物が与えられる。
式（IV A）の化合物は、式（V A）： 〔式中、Ｙは、クロロ、ブロモ又はヨード（好ましくは
ブロモ）であり、R13及びｋは、CH2＝CHR14（R14は式
（IV A）について先に定義した通りである）のアルケン
を有する式（IV A）について先に定義した通りであ
る。〕化合物からHeck反応を用いて得ることができる。
かくして、所望のカップリングが、例えば、過剰の必要
なアルケンを用いて、酢酸パラジウム（II）、トリ−ｏ
−トリルホスフィン及びトリエチルアミンの存在下、ア
セトニトリル又はジメチルホルムアミドの如き適する溶
媒中で約80℃〜約160℃で行われる。
式（V A）の化合物は、式（VI A）： 〔式中、R13、ｋ及びＹは、式（V A）について先に定義
した通りである。〕の化合物から、そのケトン性カルボ
ニル基の選択的かつ徹底的な還元により得ることができ
る。これは、水素化ホウ素アルカリ金属塩、好ましくは
水素化ホウ素リチウムを用いてテトラヒドロフランの如
き適する溶媒中で室温辺りから約70℃で行うことができ
る。
式（VI A）の化合物は、WO−Ａ−9206973に記載され
ている通りに得ることができる。
（A2） R2AがC2〜C6アルキレンである式（I A）の化合物への
別のアプローチは、式（VII A）： 〔式中、R3は式（Ｉ）について先に定義した通りであ
り、ｋ及びＹは、CH＝CHR14（R14は先に定義した通りで
ある）のアルケンを有する式（VI A）について先に定義
した通りである。〕の化合物を（V A）の（IV A）への
転化について先に記載したHeck反応条件下で反応させた
後、得られたアルケンを（IV A）の（III A）への還元
について既に記載した通りに還元することを包含する。
R3がＨではない式（VII A）の化合物は、式（VIII
A）： 〔式中、ｋ及びＹは、式（VII A）について先に定義し
た通りである。〕の化合物の、（II A）の（I A）への
転化について先に記載した操作と類似の操作による選択
的Ｎ−アルキル化により得ることができる。
具体的には、R3がメチルであるときは、式（VII A）
の前記化合物を、R13がベンジルであり、ｋ及びＹが式
（V A）について先に定義した通りである式（V A）の化
合物から、Ｙがブロモである場合についてWO−Ａ−9206
973に記載された水素化アルミニウムリチウムとの反応
により得ることができる。
式（VIII A）の化合物は、R13、ｋ及びＹが（V A）に
ついて先に定義した通りである式（V A）の化合物か
ら、既に記載した標準的Ｎ−脱保護方法により得ること
ができる。しかしながら、好ましくは、R13がベンジル
のときは、脱保護は、例えば、氷酢酸中で臭化水素を又
はメタノール中で塩化水素を室温辺りで用いる適する溶
媒中でのプロトン分解、例えば三フッ化ホウ素エーテル
錯化合物及び過剰のエタンチオールをジクロロメタンの
如き適する溶媒中で室温辺りで用いるルイス酸触媒親核
的脱保護、又は、例えば水酸化カリウムをC1〜C4アルカ
ノール、好ましくはｎ−ブタノールの如き適する溶媒中
で用いるアルカリ性脱保護の如き、非水素化分解的操作
により行われる。
（A3） R2がR7COA（R7は式（Ｉ）について先に定義した通り
であるがアリールではなく、Ａは直線結合である）であ
る式（I A）の一定の化合物は、（A1）及び（A2）で先
に記載した方法と類似の方法であって、式（V A）又は
（VII A）の化合物をHeck反応条件下で式（IX A）： 〔式中、R15とR16は両方がＨであるか、又はR15とR16の
うちの一方はＨであって他方がC1〜C5アルキル、（C3〜
C7シクロアルキル）C1〜C2アルキレン又は（アリール）
C1〜C2アルキレンであるか、又はR15とR16はそれらが結
合している炭素原子と一緒にC3〜C7シクロアルキルを形
成し、そしてR17はC1〜C4アルキルである。〕のエノー
ルエーテルとカップリングした後、その中間体、つまり
カップリングしたエノールエーテルを酸触媒で加水分解
する方法により得ることができる。ビニルエーテル、即
ち、R15とR16の両方がＨである式（IX A）の化合物が市
販されているので、これは式（V A）又は（VII A）の化
合物の５位にアセチル基を導入するには特に便利な方法
である。
（A4） R2がR5R6C（OH）Ａ（R5及びR6は式（Ｉ）について先
に定義した通りであり、Ａは直接結合である）である式
（I A）化合物も、この５−置換基を式（V A）又は（VI
I A）の化合物中に導入する（A1）及び（A2）で記載し
た方法と類似の方法により、その５−有機金属置換誘導
体、例えば、アリールリチウム又はグリニャール試薬を
式R5R6C＝０（R5及びR6は上で定義した通りである）の
適切なアルデヒド又はケトンとカップリングさせること
により得ることができる。
例えば、（V A）又は（VII A）をヘキサン中の過剰の
ｔ−ブチルリチウムの溶液とテトラヒドロフランの如き
適する無水溶媒中で約−50℃〜約−70℃で処理する。必
要なら温度を室温辺りに上げて所望の５−リチウム誘導
体が完全に生成するようにしてもよい。一般に、この反
応混合液を再び約−70℃まで冷却してから適切なアルデ
ヒド又はケトンを添加してその後に反応を停止させる。
水素化カリウム及びｔ−ブチルリチウムを逐次的に使
用すること又はインドールの１位を例えばトリイソプロ
ピルシリル基で予め保護した後にｎ−ブチルリチウムで
処理して所望の５−リチウム誘導体を生成させる変法が
含まれる。
（A5） R2がR7COA（R7は式（Ｉ）について先に定義した通り
であり、Ａは直接結合である）である式（I A）の化合
物も、上の（A4）で定義した有機金属誘導体を介して式
（V A）又は（VII A）から、適切な親電子アシル化試
薬、例えば、エステル又はニトリル（後者の場合には後
で中間体イミン塩を加水分解する）との反応により得る
ことができる。
（A6） 先に示唆したように、式（I A）の一定の化合物は、
式（I A）の他の化合物から、例えば、次の慣用的官能
基相互変換及び転換により調製することができる。
（ａ） R2が第二アルコール基を含有する式（I A）の
化合物は、式（I A）の対応するケトンから還元により
得ることができる。適切な還元剤の選択は、なかんずく
R3の性質に依存するであろうが、水素化アルミニウム及
び水素化ホウ素塩が含まれるであろう。好ましくは、こ
の反応は、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、C1〜C4ア
ルカノール、好ましくはエタノールの如き適する溶媒中
で室温辺りで行われる。
逆相互変換も本発明の一部を形成し、適切な酸化試薬
選択の関連する規準は当業者にとって明らかであろう。
活性化二酸化マンガンをアセトニトリル−ジクロロメタ
ン混合液の如き適する溶媒中で室温辺りで用いるのが好
ましい操作である。
（ｂ） R2が第三アルコール基を含有する式（I A）の
化合物は、式（I A）の対応するケトンから、アルキル
若しくはシクロアルキルリチウム又はグリニャール試薬
の如き過剰の慣用的な有機金属試薬との反応により得る
ことができる。
（ｃ） R2においてＡがC2〜C6アルキレンである式（I
A）の化合物は、ＡがC2〜C6アルケニレンである式（I
A）の対応する化合物から、既に記載した種々のアルケ
ン還元作用により得ることができる。
（ｄ） R3がR10R11NOC置換基を含有する式（I A）の化
合物は、式（I A）の対応するエステル、即ち、R3がR9O
2C置換基を含有するエステルから、式R10R11NHのアミン
を用いる直接アミノ化により得ることができる。この反
応は、好ましくは過剰のアミンを用いてC1〜C4アルカノ
ールの如き適する溶媒中で高温で、例えば、反応媒質の
還流温度で行われる。低沸点アミンについては、この反
応は好ましくは密封容器中で行われる。
同じ全般的転換は、対応するカルボン酸、即ち、R3が
HO2C置換基を含有する式（I A）の化合物の介在により
間接的に行うことができる。そのエステルの性質に依存
して、その脱保護は、酸若しくはアルカリ加水分解、プ
ロトン分解（例えば、R9がｔ−ブチルの場合）又は水素
化分解（例えば、R9がベンジルの場合）により行うこと
ができる。所期のアミドへの酸の転化も種々の方法によ
り行うことができる。例えば、その酸を対応するハロゲ
ン化アシル、例えば、臭化又は塩化アシルの生成により
活性化した後、これと式R10R11のアミンとの反応を場合
により酸捕捉剤として働く反応不活性塩基の存在化で行
うことができる。好ましくは、多数の標準的アミド結成
形成（ペプチドカップリング）試薬のいずれかを用いる
ことができる。例えば、その酸を１−エチル−３−ジメ
チルアミノプロピルカルボジイミドの如きカルボジイミ
ドを用いて場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル及びＮ−メチルモルホリンの如き反応不活性アミンの
存在下で活性化した後、この活性化された酸を式R10R11
NHのアミンとin situで反応させてもよい。
（ｅ） R3がR8SO又はR8SO2置換基を含有する式（I A）
の化合物は、式（I A）の対応するスルフィド、即ち、R
3がR8S置換基を含有するスルフィドから、それぞれ理論
量の酸化剤を用いる制御された酸化により又は過剰の酸
化剤を用いることにより得ることができる。適する酸化
剤は、例えば、ｍ−クロロ化安息香酸、過酸化水素水又
はテトラフルオロホウ酸ニトロニウムの如き過酸であ
る。
（Ｂ） 式（I B）の化合物は、一般的に言って、式（I A）の
化合物の調製について既に上記した方法（A1）〜（A6）
と類似の方法により得ることができる。
例えば、方法（A1）に匹敵するものとして、R3がＨで
はない式（I B）の化合物は、R3がＨである式（I B）の
化合物、即ち、式（II B）： 〔式中、R2は式（Ｉ）について先に定義した通りであ
り、破線は式（I B）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物から、式（II A）の化合物の式（I A）
の化合物への転化について既に記載した方法と類似の方
法により得ることができる。
R2と複素環３−置換基の両方が完全に飽和された炭素
−炭素結合を含有する式（II B）の一定の化合物は、式
（III B）： 〔式中、R18は（IV A）の（III A）への転化について先
に記載した慣用的な接触水素化条件下で除去できる保護
基であり、R14は式（IV A）について先に定義した通り
である。〕の化合物から都合よく得ることができる。好
ましくは、R18はベンジルである。
式（III B）の化合物は、式（IV B）： 〔式中、Ｙは式（V A）について先に定義した通りであ
り、R18は式（III B）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物から、（V A）の（IV A）への転化につ
いて既に記載したHeck反応操作と類似の操作により得る
ことができる。
式（IV B）の化合物は、式（V B）： 〔式中、Ｙ及びR18は式（IV B）について先に定義した
通りである。〕の化合物の還元により得ることができ
る。これは、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用
いてテトラヒドロフランの如き適する溶媒中で室温辺り
から約70℃、好ましくは65〜70℃で行うことができる。
式（V B）の化合物は、式（VI B）： 〔式中、Ｙは式（V B）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物を式（VII B）： 〔式中、R18は式（V B）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物を氷酢酸の如き適する溶媒中で好ましく
は約115〜120℃でカップリングさせることにより得るこ
とができる。
明らかに、方法（A2）と類似の方法により、R18が式
（I B）について先に定義したR3の意義であるときは、
式（I B）の一定の化合物は、式（IV B）の化合物か
ら、先に記載したHeck反応工程を用いて直接得ることが
でき、場合によりその後にR2置換基を更に転換してもよ
い（上記を参照のこと）。式（IV B）のかかる化合物
は、（A3）、（A4）及び（A5）に類似する方法において
も用いることができる。
しかしながら、最も直接的には、式（I B）の一定の
化合物は、式（VI B）の化合物から先に記載した方法に
より、つまりR18が式（I B）について先に定義した通り
のR3の意義である式（VII B）の化合物とのカップリン
グにより得ることができる、R1がＨでありR2が式（Ｉ）
について先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物から
得ることができる。
（Ｃ） 式（I C）の化合物も、一般的に言って、方法（A1）
〜（A6）と類似の方法により得ることができる。
例えば、方法（A1）に匹敵するものとして、R3がＨで
はない式（I C）の化合物は、R3がＨである式（I C）の
化合物、即ち、式（II C）： 〔式中、R2は式（Ｉ）について先に定義した通りであ
り、破線は式（I C）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物から、（II A）の（I A）への転化につ
いて既に記載し方法と類似の方法により得ることができ
る。
式（II C）の化合物は、式（III C）： 〔式中、R13は式（III A）について先に定義した通りで
あり、R2は式（II C）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物から、（III A）の（II A）への転化に
ついて既に記載した方法と類似の方法により得ることが
できる。
式（III C）の一定の化合物は、式（IV C）： 〔式中、R14は式（IV A）について先に定義した通りで
あり、R13は式（III C）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物から、（IV A）の（III A）への転化に
ついて既に記載した方法と類似の方法により得ることが
できる。
式（IV C）の化合物は、式（V C）： 〔式中、Ｙは式（V A）について先に定義した通りであ
り、R13は式（IV C）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物から、（V A）の（IV A）への転化につ
いて既に記載したHeck反応操作と類似の操作により得る
ことができる。
式（V C）の化合物は、式（VI B）の化合物と式（VI
C）： 〔式中、R13は式（V C）について先に定義した通りであ
る。〕との、塩基、例えば、水酸化カリウムの存在下で
のC1〜C3アルカノール、好ましくはメタノールの如き適
する溶媒中の反応媒質の還流温度辺りでの反応により得
ることができる。別の反応条件がEP−Ａ−0303507に記
載されている。
やはり、上記方法の幾つかの変法は可能である。例え
ば、式（VII C）： 〔式中、R3は式（I C）について先に定義した通りであ
る。〕の一定の化合物が容易に入手できるときには、前
記化合物を式（VI B）の化合物又は式（VIII C）： 〔式中、R14は式（IV C）について先に定義した通りで
ある。〕の化合物のいずれかと直接縮合させることがで
きる。式（VIII C）の化合物は、式（VI B）の化合物か
ら、（V A）の（IV A）への転化について先に記載したH
eck反応操作を用いて得ることができる。
明らかに、そして最も直接的には、式（VII C）の前
記化合物を、先に記載した方法により式（VI B）の化合
物から得ることができる、R1がＨでありR2が式（Ｉ）に
ついて先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物と縮合
させてもよい。
次いで、方法（A2）と類似の方法により、（VII C）
と（VI B）の縮合生成物を上のHeck操作に付する。ま
た、それを（A3）、（A4）及び（A5）に類似の方法に用
いてもよい。
より具体的には、R3がベンジルであるとき、即ち、Ｎ
−ベンジル−４−ピペリドンが出発物質として用いられ
るときは、これは、破線が結合を表さない式（II C）の
化合物への別ルートを提供するであろう。
（Ｄ） 式（I D）の化合物は、式（I C）の化合物の調製につ
いて（Ｃ）で記載した方法と類似の方法により得ること
ができる。
例えば、R3がＨでない式（I D）の化合物は、R3がＨ
である式（I D）の化合物、即ち、式（II D）： 〔式中、R2は式（Ｉ）について先に定義した通りであ
り、破線は式（I D）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物から、（II A）の（I A）への転化につ
いて更に記載した方法と類似の方法により得ることがで
きる。
式（II D）の化合物は、式（II C）の化合物の調製に
ついて上記した方法の工程と類似の工程により、（VI
C）及び（VII C）の３−ピペリドン類縁体を用いて得る
ことができる。
（Ｅ） 方法（A I）のアプローチと類似のアプローチを用い
て、式（I E）の化合物を式（II E）： 〔式中、R2は式（Ｉ）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物から、（II A）の（I A）への転化につ
いて既に記載した方法と類似の方法により得ることがで
きる。しかしながら、R3とR4が相違するがいずれもＨで
はないとき、又はR3とR4のうち１つだけがＨであるとき
は、この１級アミノ基のジアルキル化を防ぐためにアミ
ン保護基戦略を用いるのが有利であり得る。慣用的なア
ミン保護基の例は、ベンジル、トリフルオロアセチル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及
び2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルである。当業
者は、とりわけ用いるアルキル化試薬及び出発物質と生
成物中に存在する官能基に考慮を払った場合に必要とさ
れる最も適する保護基が分かるであろう。当業者は、イ
ンドールの１位を慣用的に保護した法がよい有益である
場合も分かるであろう。R3とR4が同一であるがＨではな
いときは、式（I E）の所期の化合物は、１級アミン保
護を必要とすることなくワンポット反応で都合よく得る
ことができる。
式（II E）の一定の化合物、即ち、R2置換基内にケト
ン基を含有しない（適切に保護されている場合は含有し
てもよい）化合物は、式（III E）： 〔式中、R2は式（II E）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物から、アミノ基の脱保護により得ること
ができる。これは、例えば、このフタルイミド誘導体を
過剰の抱水ヒドラジンで、溶媒としてC1〜C4アルカノー
ル、好ましくはエタノール中で、室温辺りから反応媒質
の還流温度辺りまで、好ましくは75〜80℃で処理するこ
とにより行うことができる。
式（III E）の一定の化合物は、式（IV E）： 〔式中、R14は式（IV A）について先に定義した通りで
ある。〕の化合物から、（IV A）の（III A）への転化
について既に記載した方法と類似の方法により得ること
ができる。
式（IV E）の化合物は、式（V E）： 〔式中、Ｙは式（V A）について先に定義した通りであ
る。〕の化合物から、（V A）の（IV A）への転化につ
いては既に記載したHeck反応操作と類似の操作により得
ることができる。
式（V E）の化合物は、例えば、対応する５−ブロモ
類縁体についての米国特許第4,252,803号に記載の通り
に、適切な４−ハロフェニルヒドラジン・塩酸塩を４−
フタルイミド−ｎ−ブチルアルデヒド・ジエチルアセタ
ールと反応される標準的なFischerのインドール合成法
を用いて得ることができる。
方法（A2）に類似する別法では、式（I E）の化合物
を式（VI E）： 〔式中、R3及びR4は式（I E）について先に定義した通
りであり、Ｙは式（V E）について先に定義した通りで
ある。〕の化合物から、（V A）の（IV A）への転化に
ついて上に挙げたHeck反応操作と類似の操作により直接
に得ることができる。
式（VI E）のインドールも、その例が米国特許第4,25
2,803号に説明されているFischerのインドール反応を用
いて得ることができる。
式（VI E）の化合物を経由して式（I E）の一定の化
合物を調製する更に便利な方法は、式（VI B）の化合物
と塩化オキサリルとを無水テトラヒドロフランの如き適
する溶媒中で約０℃〜約30℃、好ましくは室温辺りで反
応させた後に、その中間体塩化アシルを式R3R4NH（R3及
びR4は式（I E）について先に定義した通りである）の
アミンと約０℃から室温辺りまで、好ましくは約０℃で
in situで処理することを包含する。次に、得られたア
ミドを水素化アルミニウムリチウムの如き強力な還元剤
を用いて無水テトラヒドロフランの如き適する溶媒中で
室温辺りから約70℃、好ましくは65〜70℃で式（VI E）
の化合物に徹底的に還元する。
明らかに、R3がベンジルでありそしてそれが式（I
E）の化合物への（VI E）の更なる処理の間に除去され
る場合には、更に記載した通り、その末端２級アミノ基
に更に手を加えると式（I E）更なる化合物が得られる
だろう。
更なる変法には、（A3）、（A4）及び（A5）に類似の
方法、及び（A6）に記載したのと類似の方法において
も、式（VI E）の化合物を用いることが含まれる。
式CH2＝CHR14（R14は式（IV A）について先に定義し
た通りである）の化合物、式（IX A）、（VI B）及び
（VII B）の化合物、及び式（VI C）及び（VII C）の化
合物も対応する３−ピペリドンと一緒に、及びここまで
に開示した方法に必要な種々の試薬も、それらが市販さ
れておらずこの後にも記載されていない場合には、実施
例及び調製例の欄に記載した反応と類似する反応又は慣
用的な合成操作のいずれかにより、有機化学に関する標
準的なテキスト又は先例となる文献に従って、容易に入
手できる出発物質から適切な試薬及び反応条件を用いて
得ることができる。明らかに、式（I A′）の好ましい
立体異性体が必要とされる場合には、式（VI A）の化合
物は2R−配置を有するであろう。
当業者は、これまでに示したアルケンがシス又はトラ
ンス立体異性体で又はシス及びトランス立体異性体の混
合物として得られること、及び平明さと便利さのために
そのような形態の一方だけで表されること分かるであろ
う。当業者は、式（Ｉ）の化合物の調製のためにこれか
ら後に記載する反応の変法及び別法にも気付くであろ
う。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩も慣
用的な方法で調製することができる。例えば、フリー塩
基の溶液を適切な酸とニートで又は適切な溶媒中のいず
れかで処理し、得られる塩を濾過又は反応溶媒の減圧留
去のいずれかにより単離する。かかる塩の一定のもの
は、イオン交換樹脂法を用いて生成又は交換させること
ができる。
本発明の化合物は、５−HT（セロトニン）レセプター
の“５−HT1様”サブタイプにおける選択的アゴニスト
であるので、片頭痛及び、群発性頭痛、慢性発作性片頭
痛及び血管性疾患に伴う頭痛の如き関連状態の治療的又
は予防的処置に有用である。これら化合物の一定のもの
は、中枢５−HT1レセプターにおけるアゴニストでもあ
るので、うつ病、不安病、摂食障害、肥満症、薬物乱用
及び嘔吐の治療に有用である。
本発明の化合物の“５−HT1様”レセプターアゴニス
ト活性のin vitro評価は、分離したイヌ状在静脈細片の
収縮においてそれらがスマトリプタン（sumatriptan）
様の作用を示す程度を試験することによって行われる
（P.P.A.Humphreyら,Brit.J.Pharmacol.,1988.94,112
3）。この作用は、既知の５−HTアンタゴニストである
メチオテピン（methiothepin）によりブロックすること
ができる。スマトリプタンは、片頭痛の治療に有用であ
ることが知られており、麻酔したイヌにおいて頚動脈抵
抗の選択的増加をもたらし、その結果として頚動脈血流
の減少をもたらす。このことがその効力の基礎であるこ
とが示唆された（W.Feniukら,Brit.J.Pharmacol.,1989,
96,83）。
本発明の化合物の５−HT1アゴニスト活性は、in vitr
oレセプター結合アッセイにおいて、５−HTA1レセプタ
ーについて記載されている通りにラット皮質をレセプタ
ー源とし〔3H〕８−OH−DPATを放射性リガンドとして用
い（D.Hoyerら,Europ.J.Pharmacol.,1985,118,13）、そ
して５−HT1Dレセプターについて記載されている通りに
ウシ尾状核をレセプター源とし〔3H〕５−HTを放射性リ
ガンドとして用いて（R.E.HeuringとS.J.Peroutka,J.Ne
uroscience,1987,8,894）測定することができる。
治療においては、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的
に許容できる塩、及びそれらのいずれかの薬学的に許容
できる溶媒和物を単独で投与してもよいが、一般的に
は、意図される投与ルート及び標準的な薬学的常套手段
を配慮して選択される製剤上のキャリヤーとの混合物で
投与されるであろう。例えば、それらをスターチ又はラ
クトースの如き賦形剤を含有する錠剤の形で、又は単独
若しくは賦形剤との混合物のいずれでのカプセル剤又は
小卵剤（ovules）で、又は矯味剤若しくは着色剤を含有
するエリキシル剤、溶液剤若しくは懸濁剤の形で経口投
与することができる。それらを非経口、例えば、静脈
内、筋肉内又は皮下で注射することもできる。非経口投
与用には、それらは滅菌水溶液の形で最もよく用いら
れ、他の物質、例えば、その溶液を血液と等張性にする
のに十分な塩又はグルコースを含有してもよい。口腔又
は舌下投与用には、それらを慣用手段で製剤できる錠剤
又はロゼンジの形で投与することができる。
患者への経口、非経口、口腔及び舌下投与について
は、式（Ｉ）の化合物、それら薬学的に許容できる塩、
及びそれらのいずれかの薬学的に許容できる溶媒和物の
１日当たりの投与レベルは、（１回投与又は分割投与
で）0.1ng〜20mg/kgであろう。かくして、錠剤又はカプ
セル剤は5ng〜0.5gの有効化合物を含有し、これを一時
に１錠、又は適切な場合には２錠若しくは３錠以上投与
することになろう。如何なる場合も医師が個々の患者に
最も適する現実の投与量を定めることになろうし、それ
は個々の患者の年齢、体重及び応答で変動するであろ
う。上の投与量は平均的なケースの例示であるので、も
ちろん、より高いか又はより低いレベルの投与量範囲が
相応しい個々の場合があり得、そうしたものもこの発明
の範囲内に属する。
また、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容でき
る塩、及びそれらのいずれかの薬学的に許容できる溶媒
和物を坐剤又は膣坐剤の形で投与しても、それらをロー
ション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤又は散剤の形で
局所に施与してもよい。例えば、それらを水性エマルジ
ョン又はポリエチレングリコール又は液体パラフィンか
らなるクリーム剤に組み入れても、必要とされ得るよう
な安定剤及び保存剤と一緒にそれらを白ろう又は白色軟
質パラフィンベースからなる軟膏剤に１〜10％の濃度で
組み入れてもよい。
式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、
及びそれらのいずれかの薬学的に許容できる溶媒和物を
鼻腔内投与又は吸入により投与することができ、そして
患者により押圧されるか又はポンプ式に押し出されるポ
ンプ噴霧容器から溶液又は懸濁液の形で送り込むか、又
は加圧容器若しくはネブライザからのエアロゾル噴霧供
給物として、適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスを用い
て送り込むのが便利である。加圧エアロゾルの場合に
は、投与単位は、計量して送り込むためのバルブを備え
ることにより定めることができる。その加圧容器又はネ
ブライザは、有効化合物の溶液又は懸濁液を含有するこ
とができる。吸入器又は注入器に用いるカプセル又はカ
ートリッジ（例えば、ゼラチンから作られたもの）は、
本発明の化合物とラクトース又はスターチの如き適する
粉末ベースとの粉末ミックスを含有するように製剤する
ことができる。
エアロゾル製剤を、好ましくは、患者への送達のため
に、エアロゾルの各計測量又は“パフ”が1ng〜1000μ
ｇの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩又
はそれらのいずれかの薬学的に許容できる溶媒和物を含
有するようにアレンジすることができる。エアロゾルで
の１日全体での投与量は、5ng〜10mgの範囲内となろう
が、それを１回で投与しても、より普通には１日全体に
わたって分割投与してもよい。
かくして、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学
的に許容できる塩又はそれらのいずれかの薬学的に許容
できる溶媒和物（水和物を含む）を薬学的に許容できる
希釈剤又はキャリヤーと共に含む医薬組成物を提供す
る。
本発明は、医薬品として使用するための、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学的に許容できる塩又はそれらのいず
れかの薬学的に許容できる溶媒和物（水和物を含む）又
はこれらのいずれかを含有する医薬組成物も提供する。
本発明は、更に、片頭痛又は、群発性頭痛、慢性発作
片頭痛若しくは血管性疾患に伴う頭痛の如き関連状態の
治療的又は予防的処置、又はうつ病、不安病、摂食障
害、肥満症、薬物乱用又は嘔吐の治療的又は予防的処置
のための医薬品の製造、及び５−HT1様レセプターの選
択的アゴニストが必要とされる医学的状態の治療的又は
予防的処置のための医薬品の製造の両方のための、式
（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩又はそれ
らのいずれかの薬学的に許容できる溶媒和物（水和物を
含む）又はこれらのいずれかを含有する医薬組成物の使
用を包含する。
更なる側面においては、本発明は、片頭痛又は、群発
性頭痛、慢性発作片頭痛若しくは血管性疾患に伴う頭痛
の如き関連状態、又はうつ病、不安病、摂食障害、肥満
症、薬物乱用又は嘔吐の治癒又は予防するためにヒトを
処置する方法、及び５−HT1様レセプターの選択的アゴ
ニストが必要とされる医学的状態を治癒又は予防するた
めにヒトを処置する方法であって、前記ヒトを有効量の
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩又はそ
れらのいずれかの薬学的に許容できる溶媒和物（水和物
を含む）又はこれらのいずれかを含有する医薬組成物で
処置することを含む両方の方法を提供する。
本発明の化合物の合成及びそれに用いる中間体の合成
を以下の実施例及び調製例により説明する。化合物の純
度は、Merck Kieselgel 60 F254プレート及び次の溶媒
系（SS）を用いる薄層クロマトグラフィー（Rf）により
定型的に追跡した。
1.ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水,93:
7:1; 2.ジクロロメタン：エタノール:0.880アンモニア水,90:
10:1; 3.ヘキサン：エーテル,1:1; 4.ジクロロメタン：エタノール:0.880アンモニア水,25:
8:1; 5.ヘキサン：酢酸エチル,3:1; 6.酢酸エチル；ジエチルアミン,95:5; 7.ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水,90:
10:1; 8.ジクロロメタン：メタノール,90:1; 9.ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水,90:
10:2; 10.ヘキサン：酢酸エチル,1:1; 11.ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水,8
9:10:1; 12.ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水,8
0:20:2; 13.ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水,9
0:10:0.5; 14.ヘキサン：酢酸エチル：ジエチルアミン,70:25:5; 15.ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水,8
6.5:12.5:1; 16.ジクロロメタン； 17.酢酸エチル； 18.ジクロロメタン：メタノール,98:2; 19.ジクロロメタン：エタノール,95:5; 20.ジクロロメタン：メタノール,95:5。
1H核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、Nicolet QE−300
又はBruker AC−300のいずれかの分光計を用いて記録
し、全ての場合において掲示した構造と一致した。化学
シフト（δ）は、主要ピークを指示するための慣用的略
号、即ち、s,一重線;d,二重線;dd,二重線が二重になっ
た線;t,三重線;m,多重線;br,幅広線を用いて、テトラメ
チルシランからのダウンフィールドにppmで示してい
る。
LRMSは、低分解能マススペクトルを意味する。
HRMSは、高分解能マススペクトルを意味する。
室温は、20〜25℃を意味する。
実施例１ ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテン−１−
イル）−３−（Ｎ−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル
メチル）−1H−インドール ５−ブロモ−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチル）−1H−インドール（WO−Ａ−92/06973;879
mg,3.0ミリモル）、２−メチル−３−ブテン−２−オー
ル（0.408ml,3.9ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフ
ィン（273mg,0.90ミリモル）、酢酸パラジウム（II）
（45mg,0.20ミリモル）、トリエチルアミン（0.84ml,6.
0ミリモル）及びアセトニトリル（50ml）の窒素気流下
の撹拌溶液を24時間加熱還流し、冷やしてから酢酸エチ
ルと2M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分液
し、2M炭酸ナトリウム水溶液（×２）及び食塩水（×
１）で順次洗浄し、乾燥（Na2SO4）して溶媒を減圧留去
した。この粗生成物を0.880アンモニア水：メタノー
ル：ジクロロメタン（0:5:95→0.5:5:95）の溶媒勾配で
溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、表題の化合物を固体（226mg）として得た。
m.p.155−158℃。Rf 0.10（SS 1）。［α］25 D＋81゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,75.27;H,8.96;N,8.99。C
19H26N2O・0.25 H2Oに必要な値:C,75.33;H,8.82;N,9.25
％。
実施例２ ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−（Ｎ−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
1H−インドール エタノール（50ml）中の実施例１の表題の化合物（50
0mg,1.65ミリモル）の溶液を５％パラジウム担持炭素
（250mg）で15p.s.i.（1.04バール）及び室温で18時間
水素化してから濾過した。濾液の溶媒を減圧留去してオ
イルを得た。これをジクロロメタン（２×50ml）で共沸
留去して白色泡状物（488mg）を得た。この泡状物を0.8
80アンモニア水：メタノール：ジクロロメタン（0:0:10
0→0:5:95→0.5:3.5:96）の溶媒勾配で溶離するシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題
の化合物を白色固体（318mg）として得た。m.p.125−12
6℃。［α］25 D＋93゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,7
4.61:H,9.33;N,8.92。C19H28N2O・0.05 CH2Cl2・0.17 H
2Oに必要な値:C,74.36;H,9.31;N,9.11％。
実施例３ ５−（３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル）−３−
（Ｎ−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H
−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして３−ブテン−２−オールを用いて、泡状物
として得た。Rf 0.10（SS 2）。測定値:C,72.53:H,8.2
3;N,9.28。C18H24N2O・0.20 CH2Cl2に必要な値:C,72.5
3;H,8.16;N,9.30％。
実施例４ ５−（３−ヒドロキシ−１−ブチル）−３−（Ｎ−メチ
ル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例３の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.80（SS
4）。［α］25 D＋76゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,7
3.95:H,9.03;N,9.70。C18H26N2O・0.25 H2Oに必要な値:
C,74.31;H,9.18;N,9.63％。
実施例５ ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エテニ
ル〕−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチ
ル）−1H−インドール （ａ） １−ビニルシクロペンタノール 乾燥テロラヒドロフラン（30ml）中のシクロペンタノ
ン（7.5g,0.09モル）を溶液をトラヒドロフラン中の臭
化ビニルマグネシウムの撹拌1M溶液（99ml,0.099モル）
に窒素気流下で約０℃で滴下した。この反応混合物を室
温で18時間撹拌し、約０℃まで冷却し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（45ml）で滴下処理して酢酸エチルで徹底
的に抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Na2SO4）して溶
媒を減圧留去してから、残留液体を蒸留して、１−ビニ
ルシクロペンタノールを無色オイルとして得た（5.68
g）,b.p.92−100℃/100mm。Rf 0.40（SS 3）。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして１−ビニルシクロペンタノールを用いて、
表題の化合物をオイルとして得た。Rf 0.30（SS 2）。
［α］25 D＋89゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,76.15;
H,8.50;N,8.62。C21H28N2O・0.33 H2Oに必要な値:C,76.
31;H,8.74;N,8.48％。
実施例６ ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）
−1H−インドール 実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例５
の表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.30（SS
2）。［α］25 D＋70゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,7
5.12:H,9.12;N,8.51。C21H30N2O・0.50 H2Oに必要な値:
C,75.17;H,9.31;N,8.35％。
実施例７ ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エテニ
ル〕−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチ
ル）−1H−インドール （ａ） １−ビニルシクロヘキサノール 実施例５（ａ）に記載した操作と同じ操作により、適
切なケトンとしてシクロヘキサノンを用いて、オイルと
して得た。蒸留の代わりに、粗生成物をエーテル：ヘキ
サン（2.5:100）で溶離するシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。Rf 0.50（SS 3）。測
定値:C,75.83:H,11.91。C8H14O・0.04（C2H5）2Oに必要
な値:C,75.53;H,11.89％ （ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして１−ビニルシクロヘキサノールを用いて、
表題の化合物をオイルとして得た。Rf 0.17（SS 2）。
［α］25 D＋52゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,75.91:
H,8.85;N,8.06。C22H30N2O・0.50 H2Oに必要な値:C,76.
03;H,9.04;N,7.94％。
実施例８ ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル〕
−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）
−1H−インドール 実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例７
の表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.25（SS
2）。［α］25 D＋56゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,7
4.24;H,8.86;N,8.04。C22H32N2O・0.20 CH2Cl2に必要な
値:C,74.57;H,9.13;N,7.84％。
実施例９ ５−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−ペンテン−１
−イル）−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル）−1H−インドール （ａ） ３−エチル−１−ペンテン−３−オール 実施例５（ａ）に記載した操作と同じ操作により、適
切なケトンとしてペンタン−３−オンを用いて、オイル
として得た。精製はエーテル：ヘキサン（1:1）で溶離
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより行
った。Rf 0.40（SS 3）。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして３−エチル−１−ペンテン−３−オールを
用いて、表題の化合物をオイルとして得た。Rf 0.25（S
S 2）。［α］25 D＋72゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,
74.72;H,8.56;N,8.68。C21H30N2O・0.67 H2Oに必要な
値:C,74.51;H,8.93;N,8.28％。
実施例10 ５−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−ペンテン）−
３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
1H−インドール 実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例９
の表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.25（SS
2）。［α］25 D＋64゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,7
2.31;H,9.15;N,8.31。C21H32N2O・0.25 CH2Cl2・0.20H2
Oに必要な値:C,72.22;H,9.38;N,7.93％。
実施例11 ５−〔２−（４−ヒドロキシシ−４−テトラヒドロピラ
ニル）エテニル〕−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロ
リジニルメチル）−1H−インドール （ａ） ４−ビニルテトラヒドロ−4H−ピラン−４−オ
ール 実施例５（ａ）に記載した操作と同じ操作により、適
切なケトンとしてテトラヒドロ−4H−ピラン−４−オン
を用いて、オイルとして得た。精製は酢酸エチル：ヘキ
サン（1:3）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーにより行った。Rf 0.35（SS 5）。測定値:C,
63.56;H,9.29。C7H12O2・0.25 H2Oに必要な値:C,63.37;
H,9.50％。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして４−ビニルテトラヒドロ−4H−ピラン−４
−オールを用いて、表題の化合物を泡状物として得た。
Rf 0.28（SS 6）。［α］25 D＋80゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。測定値:C,70.33;H,8.02;N,8.09。C21H28N2O2・0.2
5 CH2Cl2に必要な値:C,70.57;H,7.94;N,7.74％。
実施例12 ５−〔２−（４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニ
ル）エチル〕−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例11の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.27（SS
6）。［α］25 D＋51゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,7
0.58;H,8.71;N,7.71。C21H30N2O2・0.20 CH2Cl2に必要
な値:C,70.83;H,8.52;N,7.79％。
実施例13 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロブチル）エテニル〕
−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）
−1H−インドール （ａ） １−ビニルシクロブタノール 実施例５（ａ）に記載した操作と同じ操作により、適
切なケトンとしてシクロブタノンを用いて、オイルとし
て得た。Rf 0.40（SS 3）。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして１−ビニルシクロブタノールを用いて、表
題の化合物をオイルとして得た。Rf 0.30（SS 2）。
［α］25 D＋73゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,77.60:
H,8.66;N,8.83。C20H26N2Oに必要な値:C,77.38;H,8.44;
N,9.03％。
実施例14 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロブチル）エチル〕−
３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例13の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.40（SS
7）。［α］25 D＋65゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。LRMS:m/z 31
3.4（Ｍ＋１）＋。
実施例15 ５−（４−ヒドロキシ−１−ペンテン−１−イル）−３
−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H
−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして４−ペンテン−２−オールを用いて、固体
として得た。Rf 0.15（SS 7）。測定値:C,75.64;H,8.7
4;N,8.51。C19H26N2O・0.30H2Oに必要な値:C,75.10;H,
8.82;N,9.21％。
実施例16 ５−（４−ヒドロキシ−１−ペンチル）−３−（Ｎ−メ
チル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドー
ル 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例15の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.16（SS
7）。測定値:C,75.18;H,8.91;N,9.07。C19H28N2O・0.17
H2Oに必要な値:C,75.19;H,9.41;N,9.22％。
実施例17 ５−（４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル）−３−
（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−
インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして３−ブテン−１−オールを用いて、泡状物
として得た。Rf 0.13（SS 7）。［α］25 D＋９゜（ｃ＝
0.1,CH3OH）。測定値:C,75.67;H,8.30;N,9.72。C18H24N
2Oに必要な値:C,76.02;H,8.51;N,9.84％。
実施例18 ５−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−３−（Ｎ−メチ
ル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例17の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.14（SS
7）。測定値:C,71.04;H,8.27;N,8.61。C18H26N2O・0.33
CH2Cl2に必要な値:C,70.47;H,8.59;N,8.97％。
実施例19 ５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテン−１
−イル）−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル）−1H−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして２−メチル−４−ペンテン−２−オール
（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.II.1987,1683）を用い
て、表題の化合物を泡状物として得た。Rf 0.17（SS
7）。測定値:C,75.30;H,9.27;N,8.90。C20H28N2O・0.33
H2Oに必要な値:C,75.57;H,9.06;N,8.80％。
実施例20 ５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンチル）−
３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例19の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.19（SS
7）。測定値:C,73.41;H,9.27;N,8.02。C20H30N2O・0.20
CH2Cl2に必要な値:C,73.19;H,9.24;N,8.44％。
実施例21 ５−〔３−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル）−1H−インドール （ａ） １−アリルシクロペンタノール 実施例19の文献に記載された操作と同じ操作により、
適切なケトンとしてシクロペンタノンを用いてオイルと
して得て、更に精製することなく次工程に用いた。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして１−アリルシクロペンタノールを用いて、
表題の化合物を固体として得た。Rf 0.18（SS 7）。
［α］25 D＋87゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,77.81;
H,8.95;N,8.37。C22H30N2Oに必要な値:C,78.06;H,8.93;
N,8.27％。
実施例22 ５−〔３−（１−ヒドロキシシクロペンチル）１−プロ
ピル〕−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメ
チル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例21の
表題の化合物から固体として得た。Rf 0.19（SS 9）。
測定値:C,70.90;H,8.56;N,7.23。C22H32N2O・0.50 CH2C
l2に必要な値:C,70.56;H,8.68;N,7.31％。
実施例23 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテン−１−
イル）−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−
インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、５−ブロ
モ−３−（２（Ｒ）−ピロジニルメチル）−1H−インド
ール（調製例２）及び２−メチル−３−ブテン−２−オ
ールから固体として得た。Rf 0.20（SS 12）。［α］25
D−40゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実施例24 ３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−２（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１
−ブテン−１−イル）−1H−インドール 次のいずれかの方法により表題の化合物を調製した。
（Ａ） （ａ） ５−ブロモ−３−（Ｎ−シクロプロピルメチル
−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール ５−ブロモ−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）
−1H−インドール（調製例2;1.84g,6.3ミリモル）、臭
化シクロプロピルメチル（0.67ml,6.9ミリモル）、無水
炭酸ナトリウム（0.73g,6.9ミリモル）、ヨウ化ナトリ
ウム（1.0g,6.7ミリモル）及び1,2−ジメトキシエタン
（10ml）の窒素気流下の撹拌混合物を14時間加熱還流
し、冷やしてから酢酸エチルと2M炭酸ナトリウム水溶液
に分配した。有機相を分液し、2M炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥（Na2SO4）して溶媒を減圧留去した。残
渣を0.880アンモニア水：メタノール：ジクロロメタン
（0.05:10:90）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、所期の生成物を泡状物（2.
09g）として得た。Rf 0.24（SS 6）。［α］25 D＋72゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,61.22;H,6.40;N,8.39。C
17H21BrN2に必要な値:C,61.26;H,6.35;N,8.41％。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして２−メチル−３−ブテン−２−オールを用
いて、先の生成物（実施例24（Ａ）（ａ））から表題の
化合物を泡状物として得た。Rf 0.48（SS 9）。［α］
25 D＋59゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,75.52;H,8.66;
N,8.00。C22H30N20O・0.17 CH2Cl2に必要な値:C,75.60;
H,8.68;N,7.95％。
（Ｂ） 実施例24（Ａ）（ａ）に記載した操作と同じ操作によ
り、実施例23の表題の化合物及び臭化シクロプロピルメ
チルから表題の化合物を固体として得た。Rf 0.44（SS
7）。［α］25 D＋53゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,7
4.17;H,9.11;N,7.68。C22H30N2O・0.125 CH2Cl2・0.50H
2Oに必要な値:C,74.21;H,8.79;N,7.82％。
実施例25 ３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−２（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１
−ブテン）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素をそして30p.s.i.
（2.07バール）水素圧を用いた以外は、実施例２に記載
した操作と同じ操作により、実施例24の表題の化合物か
ら泡状物として得た。Rf 0.49（SS 9）。測定値:C,75.9
4;H,9.24;N,7.53。C22H32N2O・0.15 CH2Cl2に必要な値:
C,75.31;H,9.21;N,7.92％。
実施例26 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテン−１−
イル）−３−〔Ｎ−（２−プロピル）−２（Ｒ）−ピロ
リジニルメチル〕−1H−インドール （ａ） ５−ブロモ−３−〔Ｎ−（２−プロピル）−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル〕−1H−インドール 実施例24（Ａ）（ａ）に記載した操作と同じ操作によ
り、適切なアルキル化剤として２−ヨードプロパンを用
いて、泡状物として得た。Rf 0.24（SS 13）。［α］25
D＋66゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,59.81;H,6.99;N,
8.50。C16H21BrN2に必要な値:C,59.82;H,6.59;N,7.72
％。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして２−メチル−３−ブテン−２−オールを用
いて、先の生成物（実施例26（ａ））から表題の化合物
を泡状物として得た。Rf 0.07（SS 13）。［α］25 D＋5
6゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,74.67;H,9.49;N,8.0
9。C21H30N2O・0.70H2Oに必要な値:C,74.38;H,9.33;N,
8.26％。
実施例27 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテン−１−
イル）−３−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（Ｒ）
−ピロリジニルメチル〕−1H−インドール （ａ） ５−ブロモ−３−〔Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル〕−1H−インドー
ル 実施例24（Ａ）（ａ）に記載した操作と同じ操作によ
り、適切なアルキル化剤として臭化２−メトキシエチル
を用いて、オイルとして得た。Rf 0.45（SS 11）。測定
値:C,57.25;H,6.41;N,8.14。C16H21BrN2Oに必要な値:C,
56.98;H,6.28;N,8.31％。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして２−メチル−３−ブテン−２−オールを用
いて、先の生成物（実施例27（ａ））から表題の化合物
を泡状物として得た。Rf 0.51（SS 7）。［α］25 D＋46
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,67.21;H,8.15;N,7.3
4。C21H30N2O2・0.50 CH2Cl2に必要な値:C,67.08;H,8.1
2;N,7.27％。LRMS:m/z 343.5（Ｍ＋１）＋。
実施例28 ３−〔Ｎ−（２−カルバモイルエチル）−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル〕−５−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−ブテン−１−イル）−1H−インドール （ａ） ５−ブロモ−３−〔Ｎ−（２−カルボモイルエ
チル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル〕−1H−インド
ール ５−ブロモ−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）
−1H−インドール（調製例2;600mg,2.1ミリモル）、ア
クリルアミド（168mg,2.4ミリモル）、トリエチルアミ
ン（0.60ml）及び1,2−ジメトキシエタン（11.9ml）の
窒素気流下の撹拌混合液を８時間加熱還流し、冷やして
から酢酸エチル（400ml）と水（400ml）に分配した。有
機相を分液し、水（400ml）で洗浄し、乾燥（NaSO4）し
て溶媒を減圧留去した。残渣を0.880アンモニア水：メ
タノール：ジクロロメタン（0.1:10:90→0.4:10:90）の
溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、所期の生成物を泡状物として得
た。Rf 0.26（SS 7）。［α］25 D＋59゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして２−メチル−３−ブテン−２−オールを用
いて、先の生成物（実施例28（ａ））から表題の化合物
を白色固体として得た。Rf 0.08（SS 7）。［α］25 D＋
70゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,67.37;H,8.32;N,10.
71。C21H29N3O2・0.22 CH2Cl2・0.25H2Oに必要な値:C,6
7.32;H,7.97;N,11.10％。
実施例29 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール （ａ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（３−ヒドロキシ
−３−メチル−１−ブテン−１−イル）−1H−インドー
ル 実施例１に記載した操作と同じ操作により、３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル−５−ブロモ−1H−インドール（調製例１）及び
２−メチル−３−ブテン−２−オールから泡状物として
得た。Rf 0.40（SS 5）。［α］25 D−10゜（ｃ＝0.1,CH
3OH）。測定値:C,73.72;H,6.92;N,6.18。C26H30N2O3・
0.10 CH2Cl2に必要な値:C,73.41;H,7.31;N,6.56％。
（ｂ） 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、先の生成物
（実施例29（ａ））からの表題の化合物を泡状物として
得た。Rf 0.10（SS 7）。［α］25 D−８゜（ｃ＝0.1,CH
3OH）。測定値:C,70.77:H,8.96;N,9.09。C18H26N2O・H2
Oに必要な値:C,71.02;H,9.27;N,9.20％。
実施例30 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−｛Ｎ−〔２−（４−ピリジル）エチル〕−２（Ｒ）−
ピロリジニルメチル｝−1H−インドール 反応にトリエチルアミンを用いなかった以外は、実施
例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、実施例29
の表題の化合物及び４−ビニルピリジンから泡状物とし
て得た。Rf 0.18（SS 13）。［α］25 D＋25゜（ｃ＝0.
1,CH3OH）。測定値:C,74.94;H,8.71;N,10.20。C25H33N3
O・0.50 H2Oに必要な値:C,74.96;H,8.56;N,10.49％。LR
MS:m/z 392.5（Ｍ＋１）＋。
実施例31 ３−｛Ｎ−〔２−（エチルスルホン）エチル〕−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−５−（３−ヒドロキシ
−３−メチル−１−ブチル）−1H−インドール 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、実
施例29の表題の化合物及びエチルビニルスルホンから泡
状物として得た。Rf 0.42（SS 13）。［α］25 D＋40゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,64.20;H,8.54;N,6.88;S,
7.94。C22H34N2O3S・0.25 H2Oに必要な値:C,64.28;H,8.
46;N,6.81％;S,7.80％。
実施例32 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ペンチル）−
３−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール （ａ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（３−ヒドロキシ
−３−メチル−１−ペンテン−１−イル）−1H−インド
ール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル）−５−ブロモ−1H−インドール（調製例１）及
び３−メチル−１−ペンテン−３−オールから泡状物と
して得た。Rf 0.90（SS 7）。［α］25 D−９゜（ｃ＝0.
1,CH3OH）。測定値:C,71.27;H,6.98;N,5.83。C27H32N2O
3・0.33 CH2Cl2に必要な値:C,71.23;H,7.14;N,6.08％。
（ｂ） 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、先の生成物
（実施例32（ａ））からの表題の化合物を泡状物として
得た。Rf 0.10（SS 7）。［α］25 D−12゜（ｃ＝0.1,CH
3OH）。測定値:C,73.41;H,9.63;N,8.86。C19H28N2O・0.
50 H2Oに必要な値:C,73.74;H,9.44;N,9.05％。LRMS:m/z
301.2（Ｍ＋１）＋。
実施例33 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インド
ール （ａ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−〔２−（１−ヒド
ロキシシクロペンチル）エテニル〕−1H−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル）−５−ブロモ−1H−インドール（調製例１）及
び１−ビニルシクロペンタノール（実施例５（ａ））か
ら泡状物として得た。Rf 0.40（SS 10）。［α］25 D−3
1゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,75.58;H,7.24;N,6.2
2。C28H32N2O3に必要な値:C,75.64;H,7.26;N,6.30％。
（ｂ） 次のいずれかの方法により表題の化合物を先の生成物
（実施例33（ａ））から調製した。
（Ａ） 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、泡状物とし
て得た。Rf 0.15（SS 7）。［α］25 D−13゜（ｃ＝0.1,
CH3OH）。測定値:C,73.32;H,8.89;N,8.51。C20H28N2O・
0.20 CH2Cl2に必要な値:C,73.64;H,8.69;N,8.50％。
（Ｂ） エタノール（2.5ml）中の実施例29（ａ）の表題の化
合物（290mg,0.65ミリモル）の溶液を、酢酸パラジウム
（II）（30mg,0.13ミリモル）、トリエチルシラン（0.6
ml,3.8ミリモル）及びトリエチルアミン（0.5ml,3.6ミ
リモル）の撹拌混合物に窒素気流下、室温で滴下した。
72時間後、この反応混合液を濾過し、濾液の溶媒を減圧
留去して残渣をジクロロメタンで共沸留去した。この粗
生成物を0.880アンモニア水：メタノール：ジクロロメ
タン（0:0:100→0:10:90→1:10:90）の溶媒勾配で溶離
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精
製し、表題の化合物を泡状物（125mg）として得た。Rf
0.10（SS 7）。［α］25 D−18゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測
定値:C,74.01:H,9.58;N,8.58。C20H28N2O・0.06 CH2Cl2
・0.33 H2Oに必要な値:C,74.36;H,8.96;N,8.64％。
実施例34 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エテニ
ル〕−３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイ
ル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−
インドール （ａ） ５−ブロモ−３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチ
ルカルバモイル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメ
チル｝−1H−インドール 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、５
−ブロモ−３−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−
インドール（調製例２）及びN,N−ジメチルアクリルア
ミドから泡状物として得た。Rf 0.58（SS 7）。測定値:
C,55.53;H,6.18;N,10.66。C18H24BrN3O・0.20 CH2Cl2に
必要な値:C,55.30;H,6.22;N,10.63％。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、先の生成
物（実施例34（ａ））及び１−ビニルシクロペンタノー
ル（実施例５（ａ））から表題の化合物を泡状物として
得た。Rf 0.40（SS 7）。［α］25 D＋27゜（ｃ＝0.1,CH
3OH）。測定値:C,70.55;H,8.74;N,9.47。C25H35N3O2・
0.125 CH2Cl2・0.50H2Oに必要な値:C,70.31;H,8.51;N,
9.79％。LRMS:m/z 410.7（Ｍ＋１）＋。
サンプルを酢酸エチルで磨り潰した後に酢酸エチルか
ら結晶化させて、固体を得た。m.p.151−152℃。測定
値:C,73.23;H,8.48;N,9.93。C25H35N3O2に必要な値:C,7
3.31;H,8.61;N,10.23％。
実施例35 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイル）エ
チル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−インド
ール 次のいずれかの方法により表題の化合物を得た。
（Ａ） 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作を用いて、
実施例33の表題の化合物及びN,N−ジメチルアクリルア
ミドから泡状物として得た。Rf 0.37（SS 7）。［α］
25 D＋29゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,70.08;H,9.06;
N,9.59。C25H37N3O2・0.25 CH2Cl2に必要な値:C,70.06;
H,8.73;N,9.71％。
（Ｂ） 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例34の
表題の化合物から泡状物として得た。［α］25 D＋31゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。Rf 0.35（SS 7）。測定値:C,69.6
2;H,8.75;N,9.31。C25H37N3O2・0.25 CH2Cl2・0.17 H2O
に必要な値:C,69.58;H,8.75;N,9.64％。
サンプルを酢酸エチル−水から結晶化させて固体を得
た。m.p.84−85℃。測定値:C,69.78;H,9.32;N,9.79。C
25H37N3O2・H2Oに必要な値:C,69.89;H,9.15:N,9.78％。
LRMS:m/z 412.0（Ｍ＋１）＋。
その塩酸塩を固体として得た。m.p.182−183℃（アセ
トン）。Rf 0.24（SS 7）。［α］25 D−52゜（ｃ＝0.1,
CH3OH）。測定値:C,66.00;H,8.65;N,8.98。C25H37N3O2
・HClに必要な値:C,65.70;H,8.49;N,9.19％。
実施例36 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロブチル）エチル〕−
３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドー
ル （ａ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−〔２−（１−ヒド
ロキシシクロブチル）エテニル〕−1H−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル）−５−ブロモ−1H−インドール（調製例１）及
び１−ビニルシクロブタノール（実施例13（ａ））から
オイルとして得た。Rf 0.50（SS 7）。測定値:C,68.35;
H,6.73;N,5.29。C27H39N2O3・0.67 CH2Cl2に必要な値:
C,68.18;H,6.48;N,5.75％。
（ｂ） 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、先の生成物
（実施例36（ａ））からの表題の化合物を泡状物として
得た。Rf 0.11（SS 4）。［α］25 D−22゜（ｃ＝0.1,CH
3OH）。測定値:C,74.33;H,8.84;N,8.82。C19H26N2O・0.
12 CH2Cl2に必要な値:C,74.41;H,8.57;N,9.08％。LRMS:
m/z 299.3（Ｍ＋１）＋。
実施例37 ５−（３−オキソ−１−ブチル）−３−（２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル）−1H−インドール （ａ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（３−オキソ−１
−ブテン−イル）−1H−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル）−５−ブロモ−1H−インドール（調製例１）及
びメチルビニルケトンから泡状物として得た。Rf 0.60
（SS 7）。［α］25 D−51゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定
値:C,74.16;H,6.39;N,6.29。C25H26N2O3に必要な値:C,7
4.69;H,6.51;N,6.96％。
（ｂ） 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、先の生成物
（実施例37（ａ））から表題の化合物をガム状物として
得た。Rf 0.15（SS 7）。［α］25 D−８゜（ｃ＝0.1,CH
3OH）。測定値:C,69.63;H,7.75;N,9.30。C17H22N2O・0.
17 CH2Cl2・0.67 H2Oに必要な値:C,69.52;H,8.04;N,9.4
5％。
実施例38 ５−（３−ヒドロキシ−１−ブチル）−３−（２（Ｒ）
−ピロリジニルメチル）−1H−インドール エタノール（50ml）中の実施例37の表題の化合物（1.
34mg,5ミリモル）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム（423mg,11ミリモル）を窒素気流下で20分間かけて少
しずつ室温で添加してから、撹拌を18時間続けた。得ら
れた反応混合液のpHを2N塩酸で２に調節してから、固体
炭酸ナトリウムで８に調節し、減圧留去により容量を約
半分まで減らした後、酢酸エチルと水に分配した。有機
相を分液し、水洗し、乾燥（Na2SO4）し、そして溶媒を
減圧留去して泡状物を得た。これを0.880アンモニア
水：メタノール：ジクロロメタン（0:0:100→0:10:90→
1:10:90→1.5:15:85）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化
合物を泡状物として得た。Rf 0.10（SS 7）。［α］25 D
−22゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,72.07;H,8.96;N,
9.56。C17H24N2O・0.10 CH2Cl2・0.17 H2Oに必要な値:
C,72.34;H,8.71;N,9.87％。
実施例39 ５−（３−ヒドロキシ−３−ブチル）−３−〔Ｎ−（２
−メトキシエチル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）
−1H−インドール 実施例24（Ａ）（ａ）に記載した操作と同じ操作によ
り、適切なアルキル化剤として臭化２−メトキシエチル
を用いて、実施例38の表題の化合物からこの表題の化合
物をガム状物として得た。Rf 0.30（SS 7）。［α］25 D
＋41゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,70.35;H,9.40;N,
8.28。C20H30N2O2・0.08 CH2Cl2・0.25 H2Oに必要な値:
C,70.52;H,9.04;N,8.19％。
実施例40 ３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−２（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチル）−５−（３−ヒドロキシ−１−ブチル）1H
−インドール 実施例24（Ａ）（ａ）に記載した操作と同じ操作によ
り、適切なアルキル化剤として臭化シクロプロピルメチ
ルを用いて、実施例38の表題の化合物からこの表題の化
合物を泡状物として得た。Rf 0.40（SS 7）。［α］25 D
＋73゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,75.26;H,9.33;N,
8.22。C21H30N2O・0.50 H2Oに必要な値:C,75.18;H,9.3
1;N,8.35％。
実施例41 ５−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−ペンチル）−
３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドー
ル （ａ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（３−エチル−３
−ヒドロキシ−１−ペンテン−１−イル）−1H−インド
ール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル）−５−ブロモ−1H−インドール（調製例１）及
び３−エチル−１−ペンテン−３−オール（実施例９
（ａ））から泡状物として得た。Rf 0.66（SS 7）。
［α］25 D−27゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,75.33;
H,7.29;N,5.65。C28H34N2O3に必要な値:C,75.30;H,7.6
7;N,6.26％。
（ｂ） 触媒として10％パラジウム担持炭素用いた以外は、実
施例２に記載した操作と同じ操作により、先の生成物
（実施例41（ａ））から表題の化合物を泡状物として得
た。Rf 0.12（SS 7）。［α］25 D−６゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。測定値:C,74.51;H,9.74:N,8.51。C20H30N2O・0.50
H2Oに必要な値:C,74.26;H,9.66;N,8.66％。
実施例42 ５−（３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル）−３−
（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−1H−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、５−ブロ
モ３−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−1H−インドー
ル（EP−Ａ−0303507）及び３−ブテン−２−オールを
用いて、泡状物として得た。Rf 0.50（SS 4）。測定値:
C,72.85;H,8.22;N,9.17。C18H24N2O・0.17 CH2Cl2に必
要な値:C,73.08;H,8.22;N,9.38％。
実施例43 ５−（３−ヒドロキシ−１−ブチル）−３−（Ｎ−メチ
ル−４−ピペリジル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例42の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.50（SS
4）。測定値:C,73.39;H,8.77;N,9.06。C18H26N2O・0.12
5 CH2Cl2に必要な値:C,73.28;H,8.91;N,9.43％。
実施例44 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エテニ
ル〕−３−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−1H−イン
ドール 実施例42と類似の操作により、適切なアルケンとして
１−ビニルシクロペンタノール（実施例５（ａ））を用
いて、泡状物として得た。Rf 0.40（SS 7）。［α］25 D
−21゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,70.70;H,8.19;N,
7.31。C21H28N2O・0.50 CH2Cl2に必要な値:C,70.37;H,
7.97;N,7.64％。LRMS:m/z 325（Ｍ＋１）＋。
実施例45 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−1H−インドー
ル 実施例43と類似の操作により、実施例44の表題の化合
物から得た。Rf 0.40（SS 7）。測定値:C,73.55;H,8.9
0;N,8.12。C21H30N2O・0.25 CH2Cl2に必要な値:C,73.4
4;H,8.85;N,8.06％。
実施例46 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル１−ブテン−１−イ
ル）−３−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−1H−イン
ドール 実施例42と類似の操作により、適切なアルケンとして
２−メチル−３−ブテン−２−オールを用いて、白色固
体として得た。m.p.161−161.5℃。Rf 0.39（SS 7）。
測定値:C,66.41;H,7.84;N,7.78。C19H26N2O・0.67 CH2C
l2に必要な値:C,66.49;H,7.75;N,7.88％。LRMS:m/z 29
9.2（Ｍ＋１）＋。
実施例47 ３−（２−アミノエチル）−５−（３−ヒドロキシ−３
−メチル−１−ブテン−１−イル）−1H−インドール （ａ） ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテ
ン−１−イル）−３−（２−フタルイミドエチル）−1H
−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、５−ブロ
モ−３−（２−フタルイミドエチル）−1H−インドール
（米国特許第4,252,803号の通りに調製したもの）及び
２−メチル−３−ブテン−２−オールを用いて、泡状物
として得た。Rf 0.10（SS 8）。測定値:C,72.31;H,6.0
9;N,7.16。C23H22N2O3・0.15 CH2Cl2に必要な値:C,71.8
2;H,5.81;N,7.23％。
（ｂ） エタノール（20ml）中の抱水ヒドラジン（0.5ml）の
溶液を、窒素気流下でエタノール（5ml）中の先の生成
物（実施例47（ａ）;0.864g,2.3ミリモル）の撹拌溶液
に室温で添加し、次いで得られた溶液を24時間加熱還流
し、冷やして溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに
溶かしてこの溶液を10％炭酸ナトリウム水溶液（×４）
及び食塩水で順次洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、溶媒を減
圧留去してオイルを得た。ジクロロメタンで共沸留去し
た後、得られた泡状物を0.880アンモニア水：エタノー
ル：ジクロロメタン（1:8:25）を用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製し、表題の化合物を白色泡状物
（250mg）として得た。Rf 0.30（SS 4）。測定値:C,71.
52;H,8.15;N,11.06。C15H20N2O・0.10 CH2Cl2に必要な
値:C,71.73;H,8.05;N,11.08％。
実施例48 ３−（２−アミノエチル）−５−（３−ヒドロキシ−３
−メチル−１−ブチル）−1H−インドール 実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例47
の表題の化合物から白色泡状物として得た。Rf 0.30（S
S 4）。測定値:C,70.77;H,8.78;N,10.71。C15H22N2O・
0.05 CH2Cl2・0.25H2Oに必要な値:C,70.86;H,8.92;N,1
0.98％。
実施例49 ３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
５−（３−オキサ−１−ブテン−１−イル）−1H−イン
ドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なアル
ケンとしてメチルビニルケトンを用いて、泡状物とし
た。Rf 0.38（SS 7）。［α］25 D＋99゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。測定値:C,71.97;H,7.71;N,9.34。C18H22N2O・0.10
CH2Cl2・0.50 H2Oに必要な値:C,72.15;H,7.86;N,9.35
％。
実施例50 ３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
５−（３−オキサ−１−ブチル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例49の
表題の化合物から泡状物として得た。［α］25 D＋83゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,71.61;H,8.36;N,9.02。C
18H24N2O・0.20 CH2Cl2に必要な値:C,71.84;H,8.16;N,
9.30％。LRMS:m/z 285.3（Ｍ＋１）＋。
実施例51 ３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
５−（３−オキサ−１−ペンテン−１−イル）−1H−イ
ンドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとしてエチルビニルケトンを用いて、泡状物とし
て得た。Rf 0.70（SS 7）。［α］25 D＋115゜（ｃ＝0.
1,CH3OH）。測定値:C,74.85;H,8.22;N,9.47。C19H24N2O
・0.10 CH2Cl2に必要な値:C,75.24;H,7.99;N,9.19％。
実施例52 ３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
５−（３−オキサ−１−ペンチル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例51の
表題の化合物からガム状物として得た。Rf 0.70（SS
7）。［α］25 D＋105゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,7
3.04;H,8.66;N,8.97。C19H26N2O・0.75 H2Oに必要な値:
C,73.15;H,8.88;N,8.98％。
実施例53 ５−アセチル−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチル）−1H−インドール 実施例１に記載した条件と同じHeck反応条件下で、適
切なアルケンとしてエチルビニルエーテルを用いて、第
１工程を行った。
組製中間体、つまり５−（１−エトキシエテニル）−
３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
1H−インドールを2M塩酸に溶かして得られた溶液を室温
で0.5時間撹拌してから、10％炭酸ナトリウム水溶液でp
H9まで塩基性にした。酢酸エチル（×３）で抽出した
後、乾燥（Na2SO4）し、合わせた抽出液の溶媒を減圧留
去して粗生成物を得た。これを0.880アンモニア水：メ
タノール：ジクロロメタン（1:12.5:86.5）で溶離する
シリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し、
表題の化合物を得た。Rf 0.30（SS 15）。測定値:C,74.
08;H,8.11;N,10.81。C16H20N2O・0.17 CH2Cl2に必要な
値:C,73.73;H,7.75;N,10.71％。
実施例54 ３−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−５−（３−オキ
ソ−１−ペンテン−１−イル）−1H−インドール・臭化
合水素塩 反応終了時に塩基性水溶液で処理するのを避けた以外
は、実施例42と類似の操作により、適切なアルケンとし
てエチルビニルケトンを用いて得た。その代わりに、得
られた反応混合液の溶媒を減圧留去して粗生成物を得て
から、これまで通りにシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して表題の化合物を得た。Rf 0.70
（SS 4）。測定値:C,58.15;H,6.60;N,7.18。C19H24N2O
・HBr・0.25 CH2Cl2に必要な値:C,58.01;H,6.45;N,7.03
％。
実施例55 ３−（Ｎ−メチル−４−ピぺリジル）−５−（３−オキ
ソ−１−ペンチル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例54の
表題の化合物から得た。シリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー精製操作で溶離液としてジエチルアミン：酢
酸エチル：ヘキサン（5:25:70）を用いて、表題の化合
物のフリーの塩基として得た。Rf 0.08（SS 17）。測定
値:C,76.05;H,8.61;N,8.81。C19H26N2O・0.05 CH2Cl2・
0.06（C2H5）2NHに必要な値:C,76.47;H,8.78;N,9.39
％。
実施例56 ５−（１−ヒドロキシエチル）−３−（Ｎ−メチル−４
−ピペリジル）−1H−インドール ヘキサン中のｔ−ブチルリチウムの1.7M溶液（8.03m
l,13.65ミリモル）を窒素気流下で乾燥テトラヒドロフ
ラン（35ml）中の−ブロモ−３−（Ｎ−メチル−４−ピ
ペリジル）−1H−インドール（EP−Ａ−0303507;1.0g。
3.4ミリモル）の撹拌溶液に約−70℃で滴下した。この
反応混合液の温度が滴下時に約−50℃を越えないように
した。得られた混合液を１時間かけて室温まで温めてか
ら、約−70℃に冷却して乾燥テロラヒドロフラン（5m
l）中のアセトアルデヒド（0.15g,3.4ミリモル）の溶液
で滴下処理した。約−70℃で更に0.5時間撹拌した後、
この反応を水で停止させて室温まで温めた。大部分の有
機溶媒を減圧留去して残った混合液を酢酸エチルと10％
塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機相を分液し、
水相を更に２回抽出した酢酸エチル抽出液と合わせ、乾
燥（Na2SO4）し溶媒を減圧留去してオイルを得た。これ
を0.880アンモニア水：メタノール：ジクロロメタン
（1:20:79）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。これを
更に特定決定することなく次の実施例に用いた。
実施例57 ５−アセチル−３−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−
1H−インドール 実施例56の表題の化合物（160mg,0.62ミリモル）、活
性化二酸化マンガン（1.6g）、ジクロロメタン（12ml）
及びアセトニトリル（3ml）の混合液を室温で16時間撹
拌した時点で、更に活性化二酸化マンガン（0.6g）を添
加した。更に４日して、この反応混合液を濾過して濾液
の溶媒を減圧留去した。残渣を0.880アンモニア水：メ
タノール：ジクロロメタン（1:12:86.5）で溶離するシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、表題の化合物（35mg）を得た。Rf 0.35（SS 15）。
測定値:C,73.30;H,7.76;N,10.65。C16H20N2O・0.17 CH2
Cl2に必要な値:C,73.73;H,7.75;N,10.71％。
実施例58 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチル〕−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例27の
表題の化合物からガム状物として得た。Rf 0.50（SS
7）。［α］25 D＋64゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。LRMS:m/z 34
5.7（Ｍ＋１）＋。
実施例59 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−〔Ｎ−（２−プロピル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメ
チル〕−1H−インドール 次のいずれかの方法により表題の化合物を調製した。
（Ａ） 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例26の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.17（SS
7）。［α］25 D＋24゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。LRMS:m/z 32
9.8（Ｍ＋１）＋。
（Ｂ） ４−ジメチルアミノピリジン（0.05当量）の存在下で
行った以外は、実施例24（Ａ）（ａ）に記載した操作と
同じ操作により、実施例29の表題の化合物及び２−ヨー
ドプロパンから泡状物として得た。Rf 0.24（SS 13）。
［α］25 D＋16゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,70.62;
H,9.27;N,7.92。C21H32N2O・0.42 CH2Cl2に必要な値:C,
70.69;H,9.09;N,7.70％。
実施例60 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチ
ル〕）−３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル〕−1H−インドール 実施例33の表題の化合物（400mg,1.3ミリモル）、炭
酸エチレン（124mg,1.4ミリモル）及びジメチルホルム
アミド（6ml）の撹拌混合液を窒素気流下で100〜120℃
で48時間加熱し、冷やしてから酢酸エチルと水に分配し
た。有機相を分液し、水洗し、乾燥（Na2SO4）して溶媒
を減圧留去し、オイル（480mg）を得た。これを0.880の
アンモニア水：メタノール：ジクロロメタン（0:0:100
→0:10:90→1:10:90）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化
合物を泡状物として得た。Rf 0.50（SS 7）。［α］25 D
＋55゜（ｃ＝0.1,CH3OH）測定値:C,72.60;H,9.34;N,7.5
8。C22H32N2O2・0.50 H2Oに必要な値:C,72.29;H,9.10;
N,7.67％。LRMS:m/z 357.4（Ｍ＋１）＋。
実施例61 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル〕−1H−インドール 1,2−ジメトキシエタン（10ml）中の実施例29の表題
の化合物（400mg,1.4ミリモル）、2,2−ジメチルオキシ
ラン（0.19ml,2.1ミリモル）及びトリエチルアミン（0.
51ml）の撹拌溶液を窒素気流下で24時間加熱還流した。
追加量の2,2−ジメチルオキシラン（0.19ml,2.1ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（0.25ml）を添加し、加熱還
流を更に68時間続け、同じ量の試薬をこの反応混合液に
再度添加し、加熱還流を更に42時間続けた後、減圧留去
を行った。残渣を酢酸エチルと2M炭酸ナトリウム水溶液
に分配してから、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た酢酸エチル溶液を乾燥（Na2SO4）して溶媒を減圧留去
してから、そのざ差を0.880アンモニア水：メタノー
ル：ジクロロメタン（0.1:5:95）で溶離するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化
合物を泡状物として得た。［α］25 D＋58゜（ｃ＝0.1,C
H3OH）測定値:C,72.88;H,9.62;N,7.54。C22H34N2O2・0.
25 H2Oに必要な値:C,72.79;H,9.58;N,7.72％。LRMS:m/z
359.5（Ｍ＋１）＋。
実施例62 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−〔Ｎ（−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル〕−1H−インドール （ａ） Ｎ−メチル−２−ブロモアセトアミド ジクロロメタン（17.5ml）中の臭化α−ブロモアセチ
ル（12.5ml,140ミリモル）の溶液を、25/30％w/vメチル
アミン水溶液（12.5ml）、6.25M水酸化ナトリウム水溶
液（25ml）及びジクロロメタン（105ml）の撹拌混合液
に1.5時間かけて−10℃で滴下した。更に0.5時間した
後、冷却浴を外して反応混合液を室温で２時間撹拌し
た。有機相を分液し、水相のジクロロメタン抽出液と合
わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）して溶媒を
減圧留去してた。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（0:100
→70:30）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーにより精製し、所期のアミド（12.5
g）を泡状物として得た。Rf 0.45（SS 17）。δ（CDC
l3）2.90（3H,d）,3.92（2H,s）,6.30−6.70（1H,br
s）。
（ｂ） 実施例24（Ａ）（ａ）に記載した操作と同じ操作によ
り、先の生成物（実施例62（ａ））及び実施例33の表題
の化合物からこの表題の化合物を泡状物として調製し
た。Rf 0.50（SS 7）。［α］25 D＋５゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）測定値:C,71.68;H,8.77;N,10.73。C23H33N3O2に必要
な値:C,72.02;H,8.67;N,10.96％。LRMS:m/z 384.3（Ｍ
＋１）＋。
実施例63 ３−〔Ｎ−（２−カルバモイルメチル）−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル〕−５−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−ブチル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例28の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf 0.25（SS
7）。［α］25 D＋61゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,6
7.28;H,8.75;N,10.94。C21H31N3O2・H2Oに必要な値:C,6
7.17;H,8.86;N,11.19％。LRMS:m/z 358.2（Ｍ＋
１）＋。
実施例64 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチ
ル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−インドー
ル （ａ） Ｎ−メチルアクリルアミド N,N−ジイソプロピルエチルアミン（57.8ml,331ミリ
モル）を無水ジクロロメタン（200ml）中の塩化アクリ
ロイル（15g,165.7ミリモル）の撹拌氷冷溶液に添加し
た後、塩酸メチルアミン（11.19g,165.7ミリモル）を少
しずつ添加して、反応混合液の内温を５℃以下に維持し
た。この反応混合液を室温まで温めてから、水で２回
（100ml、次いで150ml）洗浄した。合わせた洗浄水を塩
化ナトリウムで飽和にしてジクロロメタン（×７）で徹
底的に抽出してから、そのジクロロメタン抽出液と反応
溶液を合わせて、乾燥（Na2SO4）して溶媒を減圧留去し
た。残留固体を酢酸エチル：ヘキサン（0:100→100:0）
の溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、所期のアミドをオイルとして得
た。Rf0.10（SS 10）。δ（CDCl3）2.88（3H,d）,5.60
（1H,d）,5.95−6.30（3H,m）。
（ｂ） 実施例28（ａ）に記載した操作に同じ操作により、先
の生成物（実施例64（ａ））及び実施例33の表題の化合
物からこの表題の化合物を泡状物として調製した。Rf0.
40（SS 7）。［α］25 D＋37゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定
値:C,70.81;H,8.81;N,10.17。C24H35N3O2・0.14CH2Cl2
に必要な値:C,70.71;H,8.68;N,10.26％。
実施例65 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテン−１−
イル）−３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）
エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−イン
ドール （ａ） ５−ブロモ−３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチ
ル｝−1H−インドール 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、調
製例２及び実施例64（ａ）の生成物から泡状物として得
た。Rf0.54（SS 7）。［α］25 D＋66゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。測定値:C,55.53;H,5.96;N,11.42。C17H22BrN3Oに
必要な値:C,56.05;H,6.09;N,11.53％。LRMS:m/z364.0（
79Br M＋１）＋及び366.3（81Br M＋１）＋。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、適切なア
ルケンとして２−メチル−３−ブテン−２−オールを用
いて、先の生成物（実施例65（ａ））から表題の化合物
を泡状物として調製した。Rf0.18（SS 7）。［α］25 D
＋43゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,67.85;H,8.56;N,1
0.20。C22H31N3O2・0.33CH2Cl2に必要な値:C,67.81;H,
8.06;N,10.63％。
実施例66 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル〕−
２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−インドール 次のいずれかの方法により表題の化合物を得た。
（Ａ） 触媒として10％パラジウム担持炭素をそして30p.s.i.
（2.07バール）水素圧を用いた以外は、実施例２に記載
した操作と同じ操作により、実施例65の表題の化合物か
ら泡状物として得た。Rf0.35（SS 7）。［α］25 D＋41
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。LRMS:m/z372.2（Ｍ＋１）＋。
（Ｂ） 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、実
施例29の表題の化合物及びＮ−メチルアクリルアミド
（実施例64（ａ））から泡状物として得た。Rf0.05（SS
13）。［α］25 D＋58゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,
69.91;H,8.97;N,10.61。C22H33N3O2・0.125CH2Cl2に必
要な値:C,69.54;H,8.77;N,11.00％。LRMS;m/z372.3（Ｍ
＋１）＋。
実施例67 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテン−１−
イル）−３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイ
ル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−
インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、実施例34
（ａ）の生成物及び２−メチル−３−ブテン−２−オー
ルから泡状物として得た。Rf0.37（SS 7）。［α］25 D
＋21゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,70.68;H,8.66;N,1
0.38。C23H33N3Cl2・0.11CH2Cl2に必要な値:C,70.65;H,
8.52;N,10.69％。
実施例68 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイル）エチ
ル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−インドー
ル 次のいずれかの方法により表題の化合物を得た。
（Ａ） 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いて、実施例
２に記載した操作と同じ操作により、実施例67の表題の
化合物から泡状物として得た。Rf0.39（SS 7）。［α］
25 D＋12゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,68.09;H,9.21;
N,10.38。C23H35N3O2・0.10CH2Cl2・0.67H2Oに必要な
値:C,68.33;H,0.04;N,10.35％。
（Ｂ） 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、実
施例29の表題の化合物及びN,N−ジメチルアクリルアミ
ドから泡状物として得た。［α］25 D＋41゜（ｃ＝0.1,C
H3OH）。測定値:C,69.62;H,8.98;N,10.26。C23H35N3O2
・0.70H2Oに必要な値:C,69.37;H,9.22;N,10.55％。LRM
S:m/z384.3（Ｍ＋１）＋。
実施例69 ３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイル）エチ
ル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−５−（３−オ
キソ−１−ブテン−１−イル）−1H−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、実施例34
（ａ）の生成物及びメチルビニルケトンからガム状物と
して得た。Rf0.50（SS 7）。［α］25 D＋42゜（ｃ＝0.
1,CH3OH）。測定値:C,68.80;H,8.09;N,11.04。C22H29N3
O2・0.10CH2Cl2・0.50H2Oに必要な値:C,68.95;H,7.91;
N,10.92％。
実施例70 ３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイル）エチ
ル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−５−（３−オ
キソ−１−ブチル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いて、実施例
２に記載した操作と同じ操作により、実施例69の表題の
化合物からガム状物として得た。Rf0.35（SS 7）。
［α］25 D＋82゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。LRMS:m/z370.6
（Ｍ＋１）＋。
実施例71 ５−（３−ヒドロキシ−１−ブチル）−３−｛Ｎ−〔２
−（N,N−ジメチルカルバモイル）エチル〕−２（Ｒ）
−ピロリジニルメチル｝−1H−インドール 実施例38に記載した操作と同じ操作により、実施例70
の表題の化合物から泡状物として得た。Rf0.28（SS
7）。［α］25 D＋51゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,6
9.12;H,9.34;N,10.93。C22H33N3O2・0.67H2Oに必要な
値:C,68.90;H,9.02;N,10.96％。LRMS:m/z372.2（Ｍ＋
１）＋。
実施例72 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイル）−１−
プロピル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−イ
ンドール ピリジン（2ml）中の実施例29の表題化合物（400mg,
1.4ミリモル）及びN,N−ジメチルメタクリルアミド（17
4mg,1.5ミリモル）の窒素気流下の撹拌溶液を61時間加
熱還流してから、追加量のN,N−ジメチルメタクリルア
ミド（315mg,2.8ミリモル）をこの反応混合液に添加し
た。更に91時間還流した後、この冷反応混合液を酢酸エ
チルで希釈してから2M炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄
した。合わせた洗浄水を酢酸エチルで抽出してから、合
わせた有機溶液を乾燥（Na2SO4）して溶媒を減圧留去し
た。残渣を0.880アンモニア水：メタノール：ジクロロ
メタン（0.5:5:95）で溶離するシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を単一の
ジアステレオマーとして得た。［α］25 D＋50゜（ｃ＝
0.1,CH3OH）。測定値:C,70.59;H,9.02;N,9.94。C24H37N
3O2・0.15CH2Cl2に必要な値:C,70.35;H,9.12;N,10.19
％。LRMS:m/z400.3（Ｍ＋１）＋。
実施例73 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１−プロ
ピル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−インド
ール 実施例72に記載した操作と同じ操作により、実施例29
の表題の化合物及びＮ−メチルメタクリルアミドからジ
アステレオマーの混合物として得た。これらっ0.880ア
ンモニア水：メタノール：ジクロロメタン（0:1:5:95）
で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より分離した。
ジアステレオマーＡ 泡状物。Rf0.39（SS 7）。［α］25 D＋55゜（ｃ＝0.
1,CH3OH）。測定値:C,68.97;H,9.04;N,10.12。C23H35N3
O2・0.225CH2Cl2に必要な値:C,68.93;H,8.83;N,10.38
％。LRMS:m/z386.3（Ｍ＋１）＋。
ジアステレオマーＢ 泡状物。Rf0.32（SS 7）。［α］25 D＋６゜（ｃ＝0.
1,CH3CH）。測定値:C,68.70;H,9.00;N,10.12。C23H35N3
O2・0.25CH2Cl2に必要な値:C,68.65;H,8.80;N,10.33
％。
実施例74 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−〔Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチル）−２
（Ｒ）−ピロピジニルメチル〕−1H−インドール 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、実
施例33の表題の化合物及びＮ−アクリロイルモルホリン
から泡状物として調製した。Rf0.46（SS 7）。［α］25
D＋24゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,67.91;H,8.72;N,
8.57。C27H39N3O3・0.33CH2Cl2・0.10H2Oに必要な値:C,
68.17;H,8.34;N,8.73％。LRMS:m/z454.3（Ｍ＋１）＋。
実施例75 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−２−メトキシエチルカルバモ
イル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H
−インドール （ａ） Ｎ−（２−メトキシエチル）アクリルアミド N,N−ジイソプロピルエチルアミン（3.21ml,25ミリモ
ル）をジクロロメタン（30ml）中の塩化アクリロイル
（2.25g,25ミリモル）の撹拌氷冷溶液に添加した２分後
に、２−メトキシエチルアミン（1.92g,25.6ミリモル）
を１時間かけて滴下した。冷却浴を外してから、この反
応混合液を室温で18時間撹拌して水で２回洗浄した。合
わせた洗浄水を塩化ナトリウムで飽和にしてジクロロメ
タンで徹底的に抽出した。全部のジクロロメタン溶液を
合わせて、2M炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥
（Na2SO4）して溶媒を減圧留去した。残渣をエタノー
ル：ジクロロメタン（0:100→5:95）の溶媒勾配で溶離
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精
製して、所期のアミドをオイルとして得た。Rf0.63（SS
7）。測定値:C,54.97;H,9.24;N,10.68。C6H11NO2・0.1
0H2Oに必要な値:C,55.04;H,8.62;N,10.70％。LRMS:m/z1
30.4（Ｍ＋１）＋。
（ｂ） 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、実
施例33の表題の化合物及び先の生成物（実施例75
（ａ））からこの表題の化合物を泡状物として得た。Rf
0.44（SS 7）。［α］25 D＋42゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測
定値:C,68.59;H,9.02;N,9.11。C26H39N3O3・H2Oに必要
な値:C,68.61;H,8.96;N,9.23％。LRMS:m/z442.4（Ｍ＋
１）＋。
実施例76 ３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−２−ベンジルオキシエチルカル
バモイル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝
−５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチ
ル〕−1H−インドール （ａ） Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）アクリルア
ミド 無水テトラヒドロフラン（100ml）及びジメチルホル
ムアミド（10ml）の混合液中のＮ−アセチルエタノール
アミン（10.0g,6.79ml,97ミリモル）の溶液を乾燥テト
ラヒドロフラン（140ml）中の80％水素化ナトリウム油
中分散物（2.90g,97ミリモル）の撹拌懸濁液に窒素気流
下室温で添加した。１時間後、この反応混合液を40〜50
℃に加熱してから、更に0.5時間後に氷浴温度まで冷却
した。次に、臭化ベンジル（13.8ml,116ミリモル）を添
加して得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した後、注意
して水（400ml）で反応を止めた。得られた混合液を酢
酸エチル（２×300ml）で抽出して合わせた抽出液を水
洗（200ml）し、乾燥（Na2SO4）して溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣を酢酸エチルと水に分配してから、有
機相を２回水洗し、乾燥（Na2SO4）して溶媒を減圧留去
した。粗生成物をメタノール：酢酸エチル（0:100→10:
90）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、所期の生成物（7.8g）を
オイルとして得た。Rf0.21（SS 17）。LRMS:m/z194.3
（Ｍ＋１）＋。
（ｂ） ２−ベンジルオキシエチルアミン 6M塩酸（60ml）をメタノール（125ml）中の先の生成
物（実施例76（ａ）;7.80g,40ミリモル）の撹拌溶液に
添加して得られた混合液を48時間加熱還流してから、溶
媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、分
液した水相のpHを2M水酸化ナトリウム水溶液で中性に調
節した。この水相を酢酸エチルで徹底的に抽出し、合わ
せた抽出液を乾燥（Na2SO4）し溶媒を減圧留去して、所
期のアミンをオイルとして得た。Rf0.16（SS 7）。LRM
S:m/z152.4（Ｍ＋１）＋。
（ｃ） Ｎ−アクリロイル−２−ベンジルオキシエチル
アミン 実施例75（ａ）に記載した操作と同じ操作により、先
の生成物（実施例76（ｂ））及び塩化アクリロイルから
オイルとして得た。Rf0.68（SS 7）。測定値:C,68.94;
H,7.13;N,6.42。C12H15NO2・0.06CH2Cl2に必要な値:C,6
8.83;H,7.24;N,6.65％。LRMS:m/z206.1（Ｍ＋１）＋。
（ｄ） 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、実
施例33の表題の化合物及び先の生成物（実施例76
（ｃ））からこの表題の化合物を泡状物として得た。Rf
0.42（SS 7）。［α］25 D＋30゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測
定値:C,73.23;H,8.36;N,7.99。C32H43N3O3・0.10CH3Cl2
に必要な値:C,73.26;H,8.27;N,7.98％。LRMS:m/z519.0
（Ｍ＋１）＋。
実施例77 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルカルバ
モイル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−
1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例76の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf0.19（SS 7）。
［α］25 D＋41゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,67.50;
H,8.40;N,8.96。C25H37N3O3・0.17CH2Cl2に必要な値:C,
67.05;H,8.46;N,9.32％。LRMS:m/z428.8（Ｍ＋１）＋。
実施例78 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイルメチ
ル〕カルバモイル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル｝−1H−インドール （ａ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン・ジメ
チルアミド 実施例81（ｂ）に記載した操作と同じ“ペプチドカッ
プリング操作”により、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシン及び塩酸ジメチルアミンからオイルとして得
た。Rf0.35（SS 20）。測定値:C,60.76:H,6.93;N,11.6
2。C12H16N2O3に必要な値:C,61.00;H,6.83;N,11.86％。
LRMS:m/z237.0（Ｍ＋１）＋。
（ｂ） グリシン・ジメチルアミド 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、先の生成物
（実施例78（ａ））からオイルとして得た。Rf0.21（SS
7）。LRMS:m/z103.1（Ｍ＋１）＋。HRMS:m/z103.0871
0。
（ｃ） Ｎ−アクリロイルグリシン・ジメチルアミド 実施例75（ａ）に記載した操作と同じ操作により、先
の生成物（実施例78（ｂ））及び塩化アクリロイルから
固体として得た。m.p.74−75℃。Rf0.61（SS 7）。測定
値:C,53.84;H,7.86;N,17.58。C7H12N2O2に必要な値:C,5
3.83;H,7.74;N,17.94％。LRMS:m/z157.2（Ｍ＋１）＋。
（ｄ） 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、先
の生成物（実施例78（ｃ））及び実施例33の表題の化合
物からこの表題の化合物を泡状物として得た。Rf0.21
（SS 7）。［α］25 D＋40゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定
値:C,65.44;H,8.42;N,10.78。C27H40N4O3・0.33CH2Cl2
・0.50H2Oに必要な値:C,65.16;H,8.33;N,11.13％。LRM
S:m/z469.7（Ｍ＋１）＋。
実施例79 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカル
バモイル）エチル〕カルバモイル）エチル〕−２（Ｒ）
−ピロリジニルメチル｝−1H−インドール （ａ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン
・ジメチルアミド 実施例81（ｂ）に記載した操作と同じ操作により、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン及び塩酸ジ
メチルアミンからオイルとして得た。Rf0.51（SS 7）。
LRMS:m/z251.3（Ｍ＋１）＋。
（ｂ） β−アラニン・ジメチルアミド 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、先の生成物
（実施例79（ａ））からオイルとして得た。Rf0.10（SS
7）。LRMS:m/z117.0（Ｍ＋１）＋。
（ｃ） Ｎ−アクリロイル−β−アラニン・ジメチルア
ミド 実施例75（ａ）に記載した操作と同じ操作により、先
の生成物（実施例79（ｂ））及び塩化アクリロイルから
固体として得た。m.p.79−80.5℃。Rf0.46（SS 7）。測
定値:C,55.42;H,8.29;N,16.04。C8H14N2O2・0.50H2Oに
必要な値:C,55.28;H,8.35;N,16.12％。LRMS:m/z171.4
（Ｍ＋１）＋。
（ｄ） 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、先
の生成物（実施例79（ｃ））及び実施例33の表題の化合
物からこの表題の化合物を泡状物として得た。Rf0.16
（SS 7）。［α］25 D＋44゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定
値:C,67.35;H,8.35;N,11.00。C28H42N4O3・0.33CH2Cl2
に必要な値:C,67.74;H,8.45;N,11.03％。LRMS:m/z483.2
（Ｍ＋１）＋。
実施例80 ３−〔Ｎ−〔３−ベンジルオキシカルバモイル−１−プ
ロピル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル〕−５−〔２
−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕−1H−イ
ンドール （ａ） ４−ブロモブタン酸ベンジル 80％水素化ナトリウム油中分散物（0.18g,5.9ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン（10ml）中のベンジルア
クコール（0.64g,5.9ミリモル）の撹拌溶液に窒素気流
下で少しずつ添加した。室温で更に１時間した後、この
反応混合液を−70℃まで冷却して無水テトラヒドロフラ
ン（3ml）中の塩化４−ブロモブタノイル（1.0g,5.4ミ
リモル）の溶液を滴下した。0.5時間後に、冷却浴を外
して室温で５％塩化アンモニウム水溶液（20ml）で反応
を止めてからジクロロメタン（３×20ml）で抽出した。
合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）
して溶媒を減圧留去してから、残渣をジクロロメタンで
溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、所期のエステルをガム状物として得た。Rf
0.60（SS 16）。
（ｂ） 実施例24（Ａ）（ａ）に記載した操作と同じ操作と同
じ操作により、先の生成物（実施例80（ａ））及び実施
例33の表題の化合物からこの表題の化合物をガム状物と
して得た。Rf0.50（SS 7）。［α］25 D＋８゜（ｃ＝0.
1,CH3OH）。測定値:C,74.62;H,8.11;N,5.43。C31H40N2O
3・0.83CH2Cl2・0.25H2Oに必要な値:C,74.63;H,8.19;N,
5.60％。
実施例81 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−｛Ｎ−〔３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１−
プロピル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−イ
ンドール （ａ） ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）
エチル〕−３−〔Ｎ−（３−カルボキシ−１−プロピ
ル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル〕−1H−インドー
ル 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例80の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf0.15（SS 7）。
［α］25 D−49゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,66.41;
H,8.43;N,6.38。C24H34N2O3・0.50CH2Cl2に必要な値:C,
66.72;H,8.00;N,6.35％。LRMS:m/z381.2（Ｍ＋１−H
2O）＋。
（ｂ） ジクロロメタン（10ml）中の先の生成物（実施例81
（ａ）;200mg,0.5ミリモル）、塩酸メチルアミン（37m
g,0.55ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（68mg,0.5ミリモル）、塩酸１−エチル−３−ジメチル
アミノプロピルカルボジイミド（125mg,0.65ミリモル）
及びＮ−メチルモルホリン（0.19ml,1.7ミリモル）の溶
液を窒素気流下で０〜５で１時間撹拌してから温室で24
時間撹拌した。この反応混合液を再び氷浴を用いて冷却
し、追加量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（68m
g,0.5ミリモル）、塩酸１−エチル−３−ジメチルアミ
ノプロピルカルボジイミド（100mg,0.52ミリモル）及び
Ｎ−メチルモルホリン（0.2ml）を添加した。更に0.5時
間してから、追加量の塩酸メチルアミン（100mg,1.5ミ
リモル）を添加して０〜５℃撹拌を２時間続けてから室
温で更に70時間撹拌した。得られた反応混合液を水及び
飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）して溶媒を減圧留
去してから、まずジクロロメタンで、次いで0.880アン
モニア水：メタノール：ジクロロメタン（0:10:90→1:1
0:90→2:20:80）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題
の化合物を泡状物として得た。Rf0.15（SS 7）。［α］
25 D＋22゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,68.66;H,8.54;
N,9.61。C25H37N3O2・0.17CH2Cl2・0.75H2Oに必要な値:
C,68.81;H,8.91;N,9.58％。LRMS:m/z412.7（Ｍ＋
１）＋。
実施例82 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−｛Ｎ−〔４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１−
ブチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−イン
ドール （ａ） Ｎ−メチル−５−ブロモペンタンアミド 実施例81（ｂ）に記載した操作と同じ操作により、５
−ブロモペンタン酸及び塩酸メチルアミンからオイルと
して得た。Rf0.35（SS 17）。測定値:C,36.61;H,6.58;
N,6.82。C6H12BrNOに必要な値:C,37.13;H,6.23;N,7.22
％。
（ｂ） 実施例24（Ａ）（ａ）に記載した操作により、先の生
成物（実施例82（ａ））及び実施例33の表題の化合物か
らこの表題の化合物を泡状物として得た。Rf0.15（SS
7）。［α］25 D＋41゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,7
1.18;H,9.23;N,9.57。C26H39N3O2・0.67H2Oに必要な値:
C,71.35;H,9.29;N,9.60％。LRMS:m/z425.8（Ｍ）＋。
実施例83 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−｛Ｎ−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１−
ペンチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−イ
ンドール （ａ） Ｎ−メチル−６−ヨードヘキサンアミド 実施例81（ｂ）に記載した操作と同じ操作により、６
−ヨードヘキサン酸及び塩酸メチルアミンから泡状物と
して得た。Rf0.30（SS 17）。測定値:C,33.84;H,5.47;
N,5.35。C7H14INO・0.10CH3CO2CH2CH3に必要な値:C,33.
67;H,5.65;N,5.31％。LRMS:m/z256.1（Ｍ＋１）＋。
（ｂ） 実施例24（Ａ）（ａ）に記載した操作と同じ操作によ
り、先の生成物（実施例83（ａ））及び実施例33の表題
の化合物からこの表題の化合物を泡状物として得た。Rf
0.10（SS 7）。［α］25 D＋32゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測
定値:C,71.31;H,9.82;N,9.24。C27H41N3O2・0.75H2Oに
必要な値:C,71.56;H,9.45;N,9.27％。LRMS:m/z440.4
（Ｍ＋１）＋。
実施例84 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−｛Ｎ−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１−ペン
チル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−インド
ール 実施例24（Ａ）（ａ）に記載した操作と同じ操作によ
り、実施例83（ａ）の生成物及び実施例29の表題の化合
物から泡状物として得た。Rf0.30（SS 7）。［α］25 D
＋51゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,69.12;H,9.76;N,
9.53。C25H39N3O2・0.10CH2Cl2・0.75H2Oに必要な値:C,
69.21;H,9.42;N,9.65％。LRMS:m/z414.6（Ｍ＋１）＋。
実施例85 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−〔Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−２（Ｒ）
−ピロリジニルメチル〕−1H−インドール 溶媒としてジメチルホルムアミドを用いた以外は、実
施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、実施例
33の表題の化合物及びビニルスルホンアミドから泡状物
として得た。Rf0.40（SS 7）。［α］25 D＋49゜（ｃ＝
0.1,CH3OH）。測定値:C,61.38;H,8.16;N,9.60。C22H33N
3O3S・0.17CH2Cl2に必要な値:C,61.38;H,7.75;N,9.69
％。LRMS:m/z420.1（Ｍ＋１）＋。
実施例86 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチ
ル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−インドー
ル 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、実
施例33の表題の化合物及びＮ−メチルビニルスルホンア
ミド（WO−Ａ−92/06973）から泡状物として得た。Rf0.
49（SS 7）。［α］25 D＋38゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定
値:C,62.47;H,8.11;N,9.29。C23H35N3O3S・0.05CH2Cl2
・0.25H2Oに必要な値:C,62.57;H,8.11;N,9.49％。LRMS:
m/z434.7（Ｍ＋１）＋。
実施例87 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルスルファモイル）
エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−イン
ドール 実施例28（ａ）に記載した操作と同じ操作により、実
施例33の表題の化合物及びN,N−ジメチルビニルスルホ
ンアミド（WO−Ａ−92/06973）から固体として得た。m.
p.118.5−119.5℃。Rf0.91（SS 7）。［α］25 D＋31゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,64.03;H,8.57;N,9.30。C
24H37N3O3Sに必要な値:C,64.39;H,8.33;N9.39％。LRMS:
m/z448.3（Ｍ＋１）＋。
実施例88 ３−〔Ｎ−（２−アミノエチル）−２（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチル〕−５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペン
チル）エチル〕−1H−インドール （ａ） ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）
エチル〕−３−〔Ｎ−（２−フタルイミドエチル）−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル〕−1H−インドール 塩基として無水炭酸カリウムをそして溶媒としてアセ
トニトリルを用いた以外は、実施例24（Ａ）（ａ）に記
載した操作と同じ操作により、実施例33の表題の化合物
及びＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドから泡状物
といて得た。Rf0.48（SS 7）。［α］25 D＋25゜（ｃ＝
0.1,CH3OH）。測定値:C,69.10;H,6.75;N,7.47。C30H35N
3O3・0.05CH2Cl2・0.10H2Oに必要な値:C,69.12;H,6.88;
N,7.93％。LRMS:m/z486.3（Ｍ＋１）＋。
（ｂ） 実施例47（ｂ）に記載した操作と同じ操作により、先
の生成物（実施例88（ａ））及び抱水ヒドラジンから表
題の化合物を泡状物として得た。Rf0.19（SS 4）。
［α］25 D＋48゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,72.42;
H,9.07;N,11.14。C22H33N3O・0.03CH2Cl2・0.50H2Oに必
要な値:C,72.11;H,9.35;N,11.45％。LRMS:m/z356.5（Ｍ
＋１）＋。
実施例89 ３−〔Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル〕−５−〔２−（１−ヒドロキシシク
ロペンチル）エチル〕−1H−インドール トリエチルアミン（86μl,0.62ミリモル）、次いで無
水酢酸（58μl,0.62ミリモルｌ）をジクロロメタン（10
ml）中の実施例88の表題の化合物（200mg,0.56ミリモ
ル）の撹拌溶液に窒素気流下−40℃で添加した。冷却浴
を外して、２時間後にこの反応混合液をジクロロメタン
と水に配分した。有機相を水洗し、乾燥（Na2SO4）して
溶媒を減圧留去し、泡状物を得た。これを、まずジクロ
ロメタンで、次いで0.880アンモニア水：メタノール：
ジクロロメタン（0:5:95→1:10:90）の溶媒勾配で溶離
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精
製して、表題の化合物（180mg）を泡状物として得た。R
f0.19（SS 7）。［α］25 D＋46゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
測定値:C,70.59;H,8.94;N,10.40。C24H35N3O2・0.10CH2
Cl2・0.50H2Oに必要な値:C,70.87;H,8.93;N,10.29％。L
RMS:m/z397.9（Ｍ＋１）＋。
実施例90 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−〔Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチル）−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル〕−1H−インドール 親電子体として塩化メタンスルホニルをそして−78℃
の添加温度を用いたこと及びその後に室温で18時間撹拌
した以外は、実施例89に記載した操作と同じ操作によ
り、実施例88の表題の化合物から泡状物から泡状物とし
て得た。測定値:C,59.88;H,7.87;N,9.51。C23H35N3O3S
・0.25CH2Cl2・0.50H2Oに必要な値:C,60.19;H,7.92;N,
9.06％。LRMS:m/z433.7（Ｍ＋１）＋。
実施例91 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−〔Ｎ−（２−スルファミドエチル）−２（Ｒ）−
ピロリジニルメチル〕−1H−インドール １、４−ジオキサン（5ml）中の実施例88の表題の化
合物（200mg,0.56ミリモル）及びスルファミド（270mg,
2.8ミリモル）の窒素気流下の撹拌溶液を1.5時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去して残渣をジクロロメタンと水
に分配した。有機相を乾燥（Na2SO4）し溶媒を減圧留去
してオイルを得た。これを、まずジクロロメタンで、次
いで0.880アンモニア水：メタノール：ジクロロメタン
（0:1:99→1:10:90）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の
化合物を泡状物として得た。Rf0.25（SS 7）。［α］25
D＋57゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,60.43;H,7.91;N,
11.75。C22H34N4O3S・0.40CH3CH2OHに必要な値:C,60.4
4;H,8.09;N,12.37％。LRMS:m/z435.4（Ｍ＋１）＋。
実施例92 ５−（３−ヒドロキシ−3,4−ジメチル−１−ペンチ
ル）−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−イ
ンドール （ａ） 3,4−ジメチル−１−ペンテン−３−オール 実施例５（ａ）に記載した操作と同じ操作により、適
切なケトンとして３−メチルブタン−２−オンを用い
て、オイルとして得た。その粗生成物をｎ−ペンタンで
溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、所期のアルコールをｎ−ペンタンとの1:1
混合物として得た。これをそのまま次工程に用いた。Rf
0.50（SS 10）。δ（CDCl3）:0.82−1.00（12H,m）,1.1
5−1.38（9H,m）,1.65−1.90（1H,m）,5.08−5.25（2H,
dd）,5.88−5.98（1H,dd）。
（ｂ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（３−ヒドロキシ
−3,4−ジメチル−１−ペンテン−１−イル）−1H−イ
ンドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、先の生成
物（実施例92（ａ））及び調製例１の表題の化合物から
泡状物として得た。Rf0.70（SS 7）。測定値:C,74.96;
H,7.48;N,6.01。C28H34N2O3・0.05CH2Cl2に必要な値:C,
74.73;H,7.62;N,6.21％。
（ｃ） 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、先の生成物
（実施例92（ｂ））から表題の化合物を泡状物として得
た。Rf0.10（SS 7）。［α］25 D−19゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。測定値:C,73.66;H.9.52;N,8.32。C20H30N2O・0.10
CH2Cl2・0.25H2Oに必要な値:C,73.72;H,9.45;N,8.56
％。LRMS:m/z315.3（Ｍ＋１）＋。
実施例93 ５−（３−シクロペンチル−３−オキソ−１−プロピ
ル）−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−イ
ンドール （ａ） Ｎ−シクロペンタンカルボニル−N,O−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩化オキサリル（7.5ml,85ミリモ
ル）をジクロロメタン（20ml）中のシクロペンンタカル
ボン酸（4.56g,40ミリモル）及びジメチルホルムアミド
（２滴）の撹拌溶液に窒素気流下室温で滴下した。２時
間後、この反応混合液の溶媒を減圧留去し、そして残存
塩化オキサリルをジクロロメタンを用いて共沸留去し
た。得られたオイルをジクロロメタン（50ml）に溶かし
て、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン（4.3g,44ミリモ
ル）をこの撹拌溶液に少しずつ添加した。得られた混合
液を氷浴を用いて冷却し、ピリジン（7.1ml,88ミリモ
ル）を添加し、冷却浴を外して撹拌を18時間続けた。次
いで、この反応混合液をジクロロメタン（50ml）で希釈
し、５％クエン酸水溶液（×２）及び飽和食塩水で洗浄
し、乾燥（NaSO4）して溶媒を減圧留去した。残渣をメ
タノール：ジクロロメタン（0:100→2:98）の溶媒勾配
で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より精製し、所期のアミドをオイルとして得た。Rf0.50
（SS 18）。測定値:C,59.28;H,9.74;N,8.81。C8H15NO2
・0.25H2Oに必要な値:C,59.41;H,9.66;N,8.66％。
（ｂ） シクロペンチルビニルケトン 実施例５（ａ）に記載した操作と同じ操作を用いて、
先の生成物（実施例93（ａ））及び臭化ビニルマグネシ
ウムからオイル（ジクロロメタンとの溶媒和物）として
得た。Rf0.60（SS 16）。
（ｃ） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（３−シクロペン
チル−１−プロペン−１−イル）−1H−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作を用いて、先の生
成物（実施例93（ｂ））及び調製例１の表題の化合物か
ら泡状物として得た。Rf0.50（SS 19）。［α］25 D−44
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,75.18;H,7.06;N,5.8
3。C29H32N2O3・0.10CH2Cl2に要に値:C,75.15;H,6.98;
N,6.02％。LRMS:m/z457.2（Ｍ＋１）＋。
（ｄ） 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、先の生成物
（実施例93（ｃ））から表題の化合物を泡状物として得
た。Rf0.20（SS 7）。測定値:C,74.65;H,8.40;N,8.20。
C21H28N2O・0.20CH2Cl2に必要な値:C,74.57;H,8.38;N,
8.21％。LRMS:m/z325.2（Ｍ＋１）＋。
実施例94 ５−（３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１−プロ
ピル）−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−
インドール 実施例38に記載した操作と同じ操作により、実施例93
の表題の化合物からこの表題の化合物を泡状物として得
た。Rf0.10（SS 7）。［α］25 D−19゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。測定値:C,74.71;H,9.21;N,8.33。C21H30N2O・0.67
H2Oに必要な値:C,74.51;H,9.33;N,8.38％。LRMS:m/z32
7.3（Ｍ＋１）＋。
実施例95 ５−（３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１−
ブチル）−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H
−インドール （ａ） ２−トリフルオロメチル−３−ブテン−２−オ
ール 実施例５（ａ）に記載した操作と同じ操作を用いて、
1,1,1−トリフルオロアセトン及び臭化ビニルマグネシ
ウムからオイル（デトラヒドロフランとの溶媒和物）
（生成物：テトラヒドロフラン（30:70））として得
た。δ（CDCl3）:1.42（3H,s）,1.78−1.95（4.7H,m）,
2.42（1H,s）,3.65−3.80（4.7H,m）,5.38（1H,d）,5.5
5（1H,d）,5.95−6.18（1H,dd）。
（ｂ） ３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（３−ヒドロキシ
−３−トリフルオロメチル−１−ブテン−１−イル）−
1H−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作を用いて、先の生
成物（実施例95（ａ））及び調製例１の表題の化合物か
ら泡状物として得た。Rf0.75（SS 7）。［α］25 D−14
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,64.36;H,5.65;N,5.5
9。C26H27F3N2O3・0.10CH2Cl2に必要な値:C,64.37;H,5.
77;N,5.75％。
（ｃ） 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、先の生成物
（実施例95（ｂ））から表題の化合物を泡状物として得
た。Rf0.08（SS 7）。［α］25 D−24゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。測定値:C,61.46;H,6.48;N,7.83。C18H23F3N2O・0.
10CH2Cl2・0.25H2Oに必要な値:C,61.52;H,6.76;N,7.93
％。LRMS:m/z341.2（Ｍ＋１）＋。
実施例96 ５−（３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１−
ブテン−１−イル）−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル）−1H−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、実施例95
（ａ）の生成物及び５−ブロモ−３−（Ｎ−メチル−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール（WO−
Ａ−92/06973）から泡状物として得た。Rf0.15（SS
7）。測定値:C,60.50;H,6.61;N,7.61。C19H23F3N2O・0.
125CH2Cl2に必要な値:C,60.29;H,6.68;N,7.35％。LRMS:
m/z353.2（Ｍ＋１）＋。
実施例97 ５−（３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１−
ブチル）−３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例96の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf0.40（SS 7）。
測定値:C,59.55;H,6.86;N,7.10。C19H25F3N2O・0.17CH2
Cl2・H2Oに必要な値:C,59.55;H,7.13;N,7.25％。LRMS:m
/z355.0（Ｍ＋１）＋。
実施例98 ５−（３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１−
ブテン−１−イル）−３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチ
ル｝−1H−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、実施例95
（ａ）及び実施例65（ａ）の生成物から泡状物として得
た。Rf0.15（SS 7）。測定値:C,60.51;H,6.81;N,9.34。
C22H28F3N3O2・0.10CH2Cl2・0.50H2Oに必要な値:C,60.1
9;H,6.67;N,9.53％。LRMS:m/z424.5（Ｍ＋１）＋。
実施例99 ５−（３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１−
ブチル）−３−｛Ｎ−〔２−（メチルカルバモイル）エ
チル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−インド
ール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例98の
表題の化合物から泡状物として得た。Rf0.45（SS 7）。
［α］25 D＋39゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,59.07;
H,7.16;N,9.21。C22H30F3N3O2・0.05CH2Cl2・H2Oに必要
な値:C,59.15;H,7.22;N,9.39％。LRMS:m/z426.4（Ｍ＋
１）＋。
実施例100 ５−〔２−（３−ヒドロキシ−３−テトラヒドロフラニ
ル）エテニル〕−３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカ
ルバモイル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチ
ル｝−1H−インドール （ａ） ３−ヒドロキシ−３−ビニルテトラヒドロフラ
ン 実施例５（ａ）に記載した操作と同じ操作により、テ
トラヒドロフラン−３−オン（J.Org.Chem.,1989,54,12
49）及び臭化ビニルマグネシウムからオイルとして得
た。Rf0.45（SS 7）。δ（CDCl3）:1.90（1H,br s）,1.
92−2.20（2H,m）,3.62−3.78（2H,m）,3.92−4.10（2
H,m）,5.20（1H,d）,5.44（1H,d）,5.95−6.08（1H,d
d）。HRMS:m/z114.068。
（ｂ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、先の生成
物（実施例100（ａ））及び実施例34（ａ）の生成物か
ら表題の化合物を泡状物として得た。Rf0.26（SS 7）。
［α］25 D＋33゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,64.18;
H,7.92;N,9.06。C24H33F3N3O3・0.05CH2Cl2・0.10H2Oに
必要な値:C,64.08;H,7.51;N,9.13％。LRMS:m/z412.0
（Ｍ＋１）＋。
実施例101 ５−〔２−（３−ヒドロキシ−３−テトラヒドロフラニ
ル）エチル〕−３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカル
バモイル）エチル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝
−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例100
の表題の化合物から泡状物として得た。Rf0.16（SS
7）。［α］25 D＋42゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。測定値:C,6
7.20;H,9.18;N,9.41。C24H35N3O3・0.10CH3CH2OH・0.90
H2Oに必要な値:C,66.91;H,8.67;N,9.67％。LRMS:m/z41
4.47（Ｍ＋１）＋。
実施例102 ５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチル）−３
−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例46の
表題の化合物から固体として得た。m.p.144−145℃。Rf
0.32（SS 7）。測定値:C,74.57;H,9.61;N,8.98。C19H28
N2O・0.12CH3CH2OHに必要な値:C,74.68;H,9.46;N,9.16
％。LRMS:m/z301.2（Ｍ＋１）＋。
実施例103 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−〔４−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジル）〕−1
H−インドール （ａ） ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）
エテニル〕−1H−インドール 実施例１に記載した操作と同じ操作により、実施例５
（ａ）の生成物及び５−ブロモインドールから固体とし
て得た。Rf0.57（SS 7）。測定値:C,78.42;H,7.24;N,5.
51。C15H17NO・0.13H2Oに必要な値:C,78.41;H,7.58;N,
6.09％。LRMS:m/z210.1（Ｍ＋１−H2O）＋。
（ｂ） ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）
エチル〕−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素をそして溶媒とし
てN,N−ジメチルアセトアミド：エタノールの1:10混合
液を用いた以外は、実施例２に記載した操作と同じ操作
により、先の生成物（実施例103（ａ））から固体とし
て得た。m.p.117−118℃。Rf0.67（SS 7）。測定値:C,7
7.93;H,8.44;N,5.58。C15H19NO・0.10H2Oに必要な値:C,
77.95;H,8.37;N,6.06％。LRMS:m/z212（Ｍ＋１−H2O）
＋。
（ｃ） 水酸化カリウム（53.9mg,0.96ミリモル）をメタノー
ル（10ml）中の先の生成物（実施例103（ｂ）;200mg,0.
87ミリモル）及び塩酸４−ピペリドン・１水和物（148m
g,0.096ミリモル）の撹拌溶液に窒素気流下で添加して
得られた混合液を48時間加熱還流した。冷反応混合液を
水（50ml）中に注ぎ入れて得らえた固体を濾取し、水洗
して減圧乾燥した。粗生成物を0.880アンモニア水：メ
タノール：ジクロロメタン（0:8:25→0:5:8:25）の溶媒
勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題の化合物（112mg）を固体として
得た。m.p.168−169℃。測定値:C,75.66;H,8.34;N,8.5
7。C20H26N2O・0.10CH2Cl2に必要な値:C,75.36;H,8.28;
N,8.78％。LRMS:m/z311.2（Ｍ＋１）＋。
実施例104 ３−〔４−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジル）〕−５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチ
ル）エチル〕−1H−インドール 実施例103（ｃ）に記載した操作と同じ操作により、
実施例103（ｂ）の生成物及び１−ベンジル−４−ピペ
リドンから固体として得た。Rf0.65（SS 7）。測定値:
C,78.87;H,7.78;N,6.85。C27H32N2O・0.10CH2Cl2・0.17
H2Oに必要な値:C,78.73;H,7.95;N,6.80％。LRMS:m/z40
1.6（Ｍ＋１）＋。
実施例105 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−（４−ピペリジル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例104
の表題の化合物から固体として得た。m.p.190−191℃。
測定値:C,71.26;H,8.72;N,8.04。C20H28N2O・0.30CH2Cl
2に必要な値:C,71.22;H,8.53;N,8.29％。LRMS:m/z313.3
（Ｍ＋１）＋。
実施例106 ３−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕−５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エ
テニル〕−1H−インドール （ａ） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−ブロモ−３−
インドリルグリオキシルアミド 塩化オキサリル（2.24ml,25ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン（60ml）中の５−ブロモインドール（5.0
g,25ミリモル）の撹拌溶液に窒素気流下室温で滴下し
た。２時間後、この反応混合液を氷冷して無水テトラヒ
ドロフラン（15ml）中のＮ−メチルベンジルアミン（1
0.8g,89ミリモル）の溶液を滴下してから、得られた混
合液を更に２時間０〜５℃で撹拌して酢酸エチルと2M塩
酸に分配した。有機相を2M塩酸、次いで、水で洗浄し、
乾燥（Na2SO4）して溶媒を減圧留去し、固体を得た。こ
れをヘキサン：エーテルノ1:2混合液で磨り潰し、エー
テル洗浄（×３）し減圧乾燥して所期の生成物（7.02
g）を固体として得た。Rf0.60（SS 7）。測定値:C,57.6
5;H,4.02;N,7.50。C18H15BrN2O2・0.33H2Oに必要な値:
C,57.30;H,4.16;N,7.42％。
（ｂ） ３−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−５−ブロモ−1H−インドール 無水テトラヒドロフラン（50ml）中の先の生成物（実
施例106（ａ）;7.0g,18ミリモル）の溶液を無水テトラ
ヒドロフラン（50ml）中の水素化アルミニウムリチウム
（2.0g,53ミリモル）の撹拌懸濁液に窒素気流下で10分
間かけて滴下してから、得られた混合液を４時間加熱還
流し、冷却して更に18時間室温で撹拌した。この反応混
合液を氷冷し、水（2ml）、4M水酸化ナトリウム水溶液
（2ml）及び水（6ml）を順次滴下することにより注意し
て反応を止めてから濾過した。濾液の溶媒を減圧留去
し、残渣の溶媒をジクロロメタンで共沸留去して生成物
を得た。これは、スペクトル分析（IR及び1NMR）により
部分的に還元された物質を含有することが分かった。
無水テトラヒドロフラン（50ml）中の水素化アルミニ
ウムリチウム（4.0g,106ミリモル）で還流温度で更に18
時間処理して、得られた反応混合液を先程の通りに処理
した。残渣をエタノール：ジクロロメタン（0:100→0.
5:99.5→3:97）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、所期の生成物
（2.67g）をオイルとして得た。測定値:C,64.51;H,5.8
5;N,8.26。C18H19BrN2・0.10CH2Cl2に必要な値:C,64.5
1;H,5.78;N,8.32％。LRMS:m/z343.0（79Br M＋１）＋及
び345.0（81Br M＋１）＋。
（ｃ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、先の生成
物（実施例106（ｂ））及び実施例５（ａ）の生成物か
ら表題の化合物を泡状物として得た。Rf0.64（SS 7）。
測定値:C,78.53;H,8.00;N,7.38。C25H30N2O・0.10CH2Cl
2に必要な値:C,78.39;H,7.95;N,7.32％。LRMS:m/z375.3
（Ｍ＋１）＋。
実施例107 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−1H−イン
ドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例106
の表題の合号物から泡状物として得た。Rf0.06（SS
7）。測定値:C,71.90;H,8.88;N,9.15。C18H26N2O・0.08
CH2Cl2・0.50H2Oに必要な値:C,71.49;H29.05;N,9.26
％。LRMS:m/z287.6（Ｍ＋１）＋。
実施例108 ３−（Ｎ−ベンジル−３−ピロリジニル）−５−〔２−
（１−ヒドロキシシクロペンチル）エテニル〕−1H−イ
ンドール （ａ） ３−（Ｎ−ベンジル−３−スクシンイミジル）
−５−ブロモ−1H−インドール ５−ブロモインドール（8.0g,41ミリモル）、Ｎ−ベ
ンジルマレイミド（8.13g,45ミリモル）及び氷酢酸の窒
素気流下の撹拌混合液を48時間加熱還流してから溶媒を
減圧留去した。残留溶媒をトルエン（２×50ml）、次い
で酢酸エチル（２×50ml）を用いて共沸留去してから、
残渣を酢酸エチル：ヘキサン（1:3→2:3）の溶媒勾配で
溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、所期の生成物（11.49g）を固体として得た。
m.p.169−170℃。Rf0.04（SS 5）。測定値:C,59.74;H,
3.87;N,7.07。C19H15BrN2O2に必要な値:C,59.54;H,3.9
4;N,7.31％。
（ｂ） ３−（Ｎ−ベンジル−３−ピロリジニル）−５
−ブロモ−1H−インドール 無水テトラヒドロフラン（50ml）中の先の生成物（実
施例108（ａ）;3.80g,9.9ミリモル）の溶液を無水テト
ラヒドロフラン（50ml）中の水素化アルミニウムリチウ
ム（2.26g,59ミリモル）の撹拌懸濁液に窒素気流下で滴
下して得られた混合液を22時間加熱還流した。この氷冷
反応混合液を、水（2.26ml）、4M水酸化ナトリウム水溶
液（2.26ml）及び更に水（6.78ml）を順次滴下すること
により注意して反応を止めてから濾過した。濾液の溶媒
を減圧留去してから残渣の溶媒をジクロロメタンで共沸
留去し、エタノール：ジクロロメタン（0:100→4:96）
の溶媒勾配で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、所期の生成物（2.18g）を泡状物
として得た。Rf0.44（SS 7）。LRMS:m/z355.0（79Br M
＋１）＋及び357.0（81Br M＋１）＋。
（ｃ） 実施例１に記載した操作と同じ操作により、先の生成
物（実施例108（ｂ））及び実施例５（ａ）の生成物か
ら表題の化合物を泡状物として得た。Rf0.51（SS 7）。
測定値:C,79.08;H,7.71;N,6.97。C26H30N2O・0.08CH2Cl
2に必要な値:C,79.41;H,7.72;N,7.12％。LRMS:m/z387.0
（Ｍ＋１）＋。
実施例109 ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
−３−（３−ピロリジニル）−1H−インドール 触媒として10％パラジウム担持炭素を用いた以外は、
実施例２に記載した操作と同じ操作により、実施例108
の表題の化合物からこの表題の化合物を得た。Rf0.04
（SS 7）。測定値:C,71.39;H,8.96;N,8.12。C19H26N2O.
0.50CH3CH2OH・0.10H2Oに必要な値:C,70.90;H,9.09;N,
8.67％。LRMS:m/z299.1（Ｍ＋１）＋。
調製例１ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル−５−ブロモ−1H−インドール ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２（Ｒ）−
ピロリジニルカルボニル−５−ブロモ−1H−インドール
（WO−Ａ−92/06973;0.67g,1.57ミリモル）を乾燥テト
ラヒドロフラン（20ml）に溶かして、窒素気流下室温で
水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中2M溶液;
1.2ml,2.4ミリモル）を添加した。この反応混合液を室
温で３時間撹拌し、16時間加熱還流してから、室温まで
冷却した。2M塩酸（10ml）を滴下してからこの反応混合
液を酢酸エチルと水に分配した。分液した有機相を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（×２）及び食塩水（×１）で
水洗し、乾燥（Na2SO4）し、そして溶媒を減圧留去して
無色オイルを得た。ジクロロメタンで溶離するシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の
化合物をオイル（0.32g）として得た。Rf0.20（SS 1
6）。測定値:C,59.94;H,5.07;N,6.58。C21H21BrN2O2・
0.10CH2Cl2に必要な値:C,60.08;H,5.07;N,6.64％。δ
（CDCl3）−ロータマー（rotamers）の混合物:1.63−1.
90（4H,m）,2.60−2.82（1H,m）,3.10−3.28（1H,m）,
3.30−3.54（2H,m）,4.18（1H,m）,5.15−5.25（2H,
m）,5.30（0.2,s,CH2Cl2）,6.90及び9.95（1H,2×ｓ）,
7.05−7.50（7H,m）,7.70及び7.85（1H,2×ｓ）,8.25
（1H,br s）。
調製例２ ５−ブロモ−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
1H−インドール 次のいずれかの方法により表題の化合物を調製した。
（Ａ） 調製例１の表題の化合物（10.0g,24.2ミリモル）及び
氷酢酸中の臭化水素の溶液（36％w/w;17ml）の混合液を
約０℃で１時間撹拌してから、溶媒を減圧留去して残渣
の溶媒をトルエンで共沸留去した。得られたオイルをジ
クロロメタンと2M炭酸ナトリウム水溶液に分配してか
ら、有機相を分液し、水相をジクロロメタンで更に抽出
した抽出液と合わせて、乾燥（Na2SO4）して溶媒を減圧
留去した。粗生成物を0.880アンモニア水：メタノー
ル：ジクロロメタン（0:5:95→2:5:95）の溶媒勾配で溶
離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより
精製し、表題の化合物をオイル（2.01g）として得た。R
f0.10（SS 7）。［α］25 D−９゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
測定値:C,54.75;H,5.41;N,9.63。C13H15BrN2・0.20CH2C
l2に必要な値:C,54.84;H,5.37;N,9.67％。
（Ｂ） ジクロロメタン中の調製例１の表題の化合物（5.0g,1
2.1ミリモル）の溶液を、三フッ化ホウ素・エーテル錯
化合物（17.15g,14.9ml,12.1ミリモル）及エタンチオー
ル（12.4g,25.5ml,344ミリモル）の撹拌混合液に窒素気
流下室温で滴下した。68時間後、この反応混合液を10％
炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込んでから、酢酸エチル
（３×400ml）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Na2
SO4）し、溶媒を減圧留去した後に、粗生成物を0.880ア
ンモニア水：エタノール：ジクロロメタン（1:10:90）
で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より精製して、表題の化合物を泡状物（2.10g）として
得た。Rf0.10（SS 7）。［α］25 D−12゜（ｃ＝0.1,CH3
OH）。測定値:C,54.04;H,5.29;N,9.83。C13H15BrN2・0.
06CH2Cl2に必要な値:C,55.10;H,5.35;N,9.83％。
（Ｃ） メタノール（20ml）中の塩化水素の飽和溶液をジクロ
ロメタン（20ml）中の調製例１の表題の化合物（10.0g,
24.2ミリモル）の撹拌氷冷溶液に窒素気流下で添加し
た。１時間後に氷浴を外してこの反応混合液を室温で48
時間撹拌してから溶媒を減圧留去した。残留オイルにエ
ーテル（２×20ml）を磨り込んでから、エーテル（50m
l）と水（50ml）に分配した。水相をエーテル（２×75m
l）で洗浄し、固体炭酸ナトリウムで塩基性にして酢酸
エチル（２×75ml）で抽出してから、合わせた抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）して溶媒を減圧留
去した。残渣を0.880アンモニア水：メタノール：ジク
ロロメタン（0:0:100→0:10:90→1:10:90）の溶媒勾配
で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より精製して、表題の化合物を固体として得た。m.p.12
0−123.5℃。Rf0.15（SS 7）。測定値:C,55.06;H,5.33;
N,9.59。C13H15BrN2・0.25H2Oに必要な値:C,55.04;H,5.
51;H,9.88％。
（Ｄ） エタノール（20ml）中の調製例１の表題の化合物（36
0mg,0.87ミリモル）及び水酸化カリウム（1.0g,17.8ミ
リモル）の撹拌溶液を72時間加熱還流した。エタノール
を減圧留去してｎ−ブタノール（20ml）と溶媒置換して
から、得られた混合液を更に48時間撹拌しながら還流し
て溶媒を減圧留去した。残渣の上の（Ｃ）と同じく精製
して、表題の化合物（73mg）を得た。Rf0.10（SS 7）。
生物活性 次の表は、一範囲の本発明の化合物の分離したイヌ伏
在静脈細片へのinvitro活性を示すものである。EC
50は、化合物によってもたらされる最大収縮の50％を起
こす化合物の濃度を表わす。
安全性プロフィール 本発明の化合物の幾つか、例えば、実施例25及び29の
化合物を意識のある動物で試験したが、イヌに1mg/kgま
での量をそしてマウスに10mg/kgまでの量を静脈内投与
しても有害な急性毒性の徴候は見られなかった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＮ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＮ ＡＣＰ ＡＣＰ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ 401/14 ２０７ 401/14 ２０７ 405/14 ２０７ 405/14 ２０７ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 401/04 C07D 403/06 C07D 405/14 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容で
    きる塩、又はそれらのいずれかの薬学的に許容できる溶
    媒和物（水和物を含む）： 〔式中、 R1は、 又はCH2CH2NR3R4（Ｅ）であり； R2は、R5R6C（OH）Ａ又はR7COAであり； R3は、H;C1〜C6アルキル；（R8CO）C1〜C3アルキレン；
    （R9O2C）C1〜C3アルキレン；（R10R11NOC）C1〜C6アル
    キレン；（R10R11NO2S）C1〜C3アルキレン；〔R8S
    （Ｏ）ｍ〕C1〜C3アルキレン；（R12O）C2〜C4アルキレ
    ン；（R13NH）C2〜C4アルキレン；（C3〜C7シクロアル
    キル）C1〜C3アルキレン；（アリール）C1〜C3アルキレ
    ン；（ヘテロアリール）C1〜C3アルキレン;HOで場合に
    より置換されたC3〜C7シクロアルキル；アリールで場合
    により置換されたC3〜C6アルケニル;C5〜C7シクロアル
    ケニル；又はC3〜C6アルキニルであり； R4は、Ｈ又はC1〜C6アルキルであり； R5及びR6は、H;C1〜C6アルキル;C1〜C4パーフルオロア
    ルキル；及びC3〜C7シクロアルキルからそれぞれ独立に
    選ばれるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒
    に、二重結合又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、NH、Ｎ（C1〜C4アル
    キル）、及びＮ（C1〜C5アルカノイル）から選ばれるヘ
    テロ原子結合を場合により取り込んだ３〜７員炭素環を
    形成し； R7及びR8は、C1〜C6アルキル；（C3〜C7シクロアルキ
    ル）C1〜C3アルキレン；（アリール）C1〜C3アルキレ
    ン;C3〜C7シクロアルキル；及びアリールからそれぞれ
    独立に選ばれ； R9は、C1〜C6アルキル；（C3〜C7シクロアルキル）C1〜
    C3アルキレン；（アリール）C1〜C3アルキレン；又はC3
    〜C7シクロアルキルであり； R10及びR11は、H;C1〜C6アルキル；（R14R15NOC）C1〜C
    3アルキレン；（R16O）C2〜C4アルキレン；（C3〜C7シ
    クロアルキル）C1〜C3アルキレン；（アリール）C1〜C3
    アルキレン；及びC3〜C7シクロアルキルからそれぞれ独
    立に選ばれるか、又はそれらが結合している窒素原子と
    一緒にＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、NH、Ｎ（C1〜C4アルキル）、及
    びＮ（C1〜C5アルカノイル）から選ばれる更なるヘテロ
    原子結合を場合により取り込んだ４〜７員複素環を形成
    し； R12は、H;C1〜C6アルキル；（C3〜C7シクロアルキル）C
    1〜C3アルキレン：（アリール）C1〜C3アルキレン;C3〜
    C7シクロアルキル；又はアリールであり； R13は、H;C1〜C5アルカノイル；（C1〜C4アルキル）S
    O2;又はH2NSO2であり； R14及びR15は、Ｈ又はC1〜C4アルキルからそれぞれ独立
    に選ばれ； R16は、H;C1〜C4アルキル；又はベンジルであり； Ａは、直接結合;C1〜C4アルキルの分枝を場合により有
    するC1〜C6アルキレン；又はC1〜C4アルキルの分枝を場
    合により有するC2〜C6アルケニレンであり； ｋ及びｍは、０、１及び２からそれぞれ独立に選ばれ；
    そして 破線は場合による炭素−炭素単結合を示し、 但し、R1が式（Ｅ）の基であり、R2がR7COAであり、Ａ
    が直接結合である場合においては、R7は次のものではあ
    り得ない： （ａ）R3およびR4の両者がＨであるときは、メチル、エ
    チル、フェニルまたは４−クロロフェニル； （ｂ）R3およびR4の両者がメチルであるときは、メチ
    ル；または （ｃ）R3およびR4の両者がエチルであるとき、またはR3
    およびR4の一方がエチルまたはブチルで、他方がＨであ
    るときは、フェニル〕。
  2. 【請求項２】R1が式（Ａ）の基であり;R2がR5R6O（OH）
    Ａ又はR7COAであり;R3がH;C1〜C4アルキル；（ベンジル
    O2C）C1〜C3アルキレン；（R10R11NOC）C1〜C6アルキレ
    ン；（R10R11NO2S）C1〜C3アルキレン；（R8SO2）C1〜C
    3アルキレン；（R12O）C2〜C4アルキレン；（R13NH）C2
    〜C4アルキレン；（C4〜C6シクロアルキル）C1〜C3アル
    キレン；又は（ピリジル）C1〜C3アルキレンであり;R5
    及びR6がH;C1〜C4アルキル;CF3;及びシクロペンチルか
    らそれぞれ独立に選ばれるか、又はそれらが結合してい
    る炭素原子と一緒に、酸素原子結合を場合により取り込
    んだ４〜６員炭素環を形成し;R7がC1〜C4アルキル又はC
    4〜C6シクロアルキルであり;R8がC1〜C4アルキルであ
    り;R10及びR11がH;C1〜C4アルキル；（R14R15NOC）C1〜
    C3アルキレン；及び（R16O）C2〜C4アルキレンからそれ
    ぞれ独立に選ばれるか、又はそれらが結合している窒素
    原子と一緒に、酸素原子結合を場合により取り込んだ５
    〜６員複素環を形成し;R12がH;C1〜C4アルキル；又はベ
    ンジルであり;Aが直接結合;C1〜C4アルキレン；又はC2
    〜C4アルケニレンであり;kが１であり；そしてR13、
    R14、R15及びR16が式（Ｉ）について先に定義した通り
    である式（Ｉ）の化合物； R1が式（Ｂ）の基であり;R2がR5R6C（OH）Ａであり;R3
    がＨ又はベンジルであり;R5及びR6がそれらが結合して
    いる炭素原子と一緒に４〜６員炭素環を形成し;Aがエチ
    レン又はビニルであり；そして破線が存在しない式
    （Ｉ）の化合物； R1が式（Ｃ）の基であり;R2がR5R6C（OH）Ａ又はR7COA
    であり;R3がＨ、C1〜C4アルキル又はベンジルであり;R5
    及びR6がＨ及びC1〜C4アルキルからそれぞれ独立に選ば
    れるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒に４
    〜６員炭素環を形成し;R7がC1〜C4アルキルであり;Aが
    直接結合；エチレン又はビニルであり；そして破線が場
    合による炭素−炭素単結合を示す式（Ｉ）の化合物；ま
    たは R1が式（Ｅ）の基であり;R2がR5R6C（OH）Ａであり;R3
    及びR4がＨ、C1〜C4アルキル及びベンジルからそれぞれ
    独立に選ばれ;R5及びR6がそれぞれC1〜C4アルキルであ
    るから、又はそれらが結合している炭素原子と一緒に４
    〜６員炭素環を形成し；そしてＡがエチレン又はビニル
    である式（Ｉ）の化合物； である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が式（Ａ）の基であり;R2がR5R6C（OH）
    Ａ又はR7COAであり;R3がH;C1〜C3アルキル；（R10R11NO
    C）C1〜C5アルキレン;CH3NHO2SCH2CH2;CH3OCH2CH2;又は
    （シクロプロピル）CH2であり;R5がメチルで、R6がＨ、
    メチル、エチル又はCF3であるか、又はR5とR6がそれら
    が結合している炭素原子と一緒にシクロブチル、シクロ
    ペンチル又は３−テトラヒドロフラニル環を形成し;R7
    がメチルであり;R10及びR11がH;メチル；（CH3）2NOCCH
    2;（CH3）2NOCCH2CH2;HOCH2CH2;及びCH3OCH2OCH2からそ
    れぞれ独立に選ばれ；そしてＡがエチレン、プロピレン
    又はビニルである式（Ｉ）の化合物； R1が式（Ｃ）の基であり;R2がR5R6C（OH）Ａであり;R3
    がＨ又はメチルであり;R5がメチルで、R6がＨ又はメチ
    ルであるか、又はR5とR6がそれらが結合している炭素原
    子と一緒にシクロペンチル環を形成し;Aがエチレン又は
    ビニルであり；そして破線が場合による炭素−炭素単結
    合を示す式（Ｉ）の化合物；または R1が式（Ｅ）の基であり;R2がR5R6C（OH）CH2CH2であ
    り;R3がメチルであり;R4がＨであり；そしてR5及びR6が
    それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチル
    環を形成する式（Ｉ）の化合物； である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が式（Ａ）の基であり;R2がR5R6C（OH）
    Ａであり;R3がH;メチル;2−プロピル;CH3NHOCCH2CH2;
    （CH3）2NOCCH2CH2;CH3NHOCCH2CH2CH2CH2;CH3NHOCCH2CH
    2CH2CH2CH2;HOCH2CH2NHOCCH2CH2;CH3OCH2CH2;又は（シ
    クロプロピル）CH2であり;R5がメチルで、R6がＨ、メチ
    ル又はCF3であるか、又はR5とR6がそれらが結合してい
    る炭素原子と一緒にシクロブチル又はシクロペンチル環
    を形成し；そしてＡがエチレン又はビニルである式
    （Ｉ）の化合物；または R1が式（Ｃ）の基であり;R2がCH3CH（OH）CH2CH2であ
    り； R3がメチルであり；そして破線が存在しない式（Ｉ）の
    化合物； である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1が式（Ａ）の基であり、好ましい立体異
    性体が下式（I A′）の２（Ｒ）−配置を有する式
    （Ｉ）で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載
    の化合物。 〔式中、R2、R3及びｋは、前記請求項で先に定義した通
    りである。〕
  6. 【請求項６】式（I A′）の化合物が、 ５−（３−ヒドロキシ−１−ブチル）−３−（Ｎ−メチ
    ル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドー
    ル； ３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−２（Ｒ）−ピロリジ
    ニルメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１
    −ブチル）−1H−インドール； ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
    −３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インド
    ール； ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
    −３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）
    −1H−インドール； ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
    −３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチ
    ル〕−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−インドー
    ル；及び ５−〔２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル〕
    −３−｛Ｎ−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイル）エ
    チル〕−２（Ｒ）−ピロリジニメチル｝−1H−インドー
    ル から選ばれる、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩又はそれ
    らのいずれかの薬学的に許容できる溶媒和物（水和物を
    含む）を薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共
    に含む、片頭痛又は、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛若
    しくは血管性疾患に伴う頭痛の如き関連状態の治療的又
    は予防的処置、又はうつ病、不安病、摂食障害、肥満
    症、薬物乱用又は嘔吐の治療的又は予防的処置のための
    医薬組成物。
  8. 【請求項８】請求項１〜６のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はそれ
    らのいずれかの薬学的に許容できる溶媒和物（水和物を
    含む）を薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共
    に含む、５−HT1様レセプターの選択的アゴニストが必
    要とされる医学的状態の治療的又は予防的処置のための
    医薬組成物。
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