JP2784265B2 - ５−ｈｔ▲下１▼様アゴニストとしてのインドール誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ▲下１▼様アゴニストとしてのインドール誘導体

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JP2784265B2 JP5517929A JP51792993A JP2784265B2 JP 2784265 B2 JP2784265 B2 JP 2784265B2 JP 5517929 A JP5517929 A JP 5517929A JP 51792993 A JP51792993 A JP 51792993A JP 2784265 B2 JP2784265 B2 JP 2784265B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）受
容体に作用するインドール誘導体に関するものである。
より詳細には、本発明は５−ヒドロキシトリプタミン
受容体の“５−HT1様”サブタイプにおける選択的アゴ
ニストである3,5−ジ置換インドールに関するものであ
る。これらは“５−HT1様”受容体は頚動脈床（carotid
vascular bed）に存在し、それらの活性化は血管収
縮を引き起こし、その結果頚動脈血流が減少する。従っ
て“５−HT1様”アゴニスト活性をもつ化合物は、頚動
脈床の過度の拡張によると考えられる医学的状態、たと
えば片頭痛、群発生頭痛、慢性発作性片側頭痛、および
血管障害に関連する頭痛の治療に有用である。本発明の
特定の化合物は中枢５−HT1受容体においてもアゴニス
トであり、従ってうつ病、不安、食事障害、肥満、およ
び薬物乱用の治療にも有用である。
本発明は次式の化合物： およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を提供する。
式中の R1は、（R3CO）C1−C3アルキレン；（R4O2C）C1−C3
アルキレン；（R5R6NOC）C1−C3アルキレン；（R5R6NO2
S）C1−C3アルキレン；［R3S（Ｏ）ｍ］C1−C3アルキレ
ン；（R7O）C2−C4アルキレン；（C3−C7シクロアルキ
ル）C1−C3アルキレン；（アリール）C1−C3アルキレ
ン；（ヘテロアリール）C1−C3アルキレン；所望により
HOで置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル；所望
によりアリールで置換されていてもよいC3−C6アルケニ
ル;C5−C7シクロアルケニル；またはC3−C6アルキニル
であり； R2は、H;ハロ;F3C;NC;R8R9NOC;（R8R9NOC）C1−C3ア
ルキレン;R8R9NO2S;（R8R9NO2S）C1−C3アルキレン;R10
S（Ｏ）m;［R10S（Ｏ）ｍ］C1−C3アルキレン;R12CON
（R11）；［R12CON（R11）］C1−C3アルキレン;R10SO2N
（R11）；［R10SO2N（R11）］C1−C3アルキレン;R8R9NO
CN（R11）；［R8R9NOCN（R11）］C1−C3アルキレン;R10
O2CN（R11）；［R10O2CN（R11）］C1−C3アルキレン;R
13（CH2）nCH＝CH;またはR7Oであり； R3は、C1−C6アルキル；（C3−C7シクロアルキル）C1
−C3アルキレン；（アリール）C1−C3アルキレン;C3−C
7シクロアルキル；またはアリールであり； R4は、C1−C6アルキル；（C3−C7シクロアルキル）C1
−C3アルキレン；（アリール）C1−C3アルキレン；また
はC3−C7シクロアルキルであり； R5およびR6はそれぞれ独立して、H;C1−C6アルキル；
（C3−C7シクロアルキル）C1−C3アルキレン；（アリー
ル）C1−C3アルキレン；およびC3−C7シクロアルキルか
ら選ばれるか； または R5とR6はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−
７員複素環を形成し、これらは所望によりさらにＯ、Ｓ
（Ｏ）ｍ、NH、Ｎ（C1−C4アルキル）、およびＮ（C1−
C5アルカノイル）から選ばれる異種原子結合を含んでい
てもよく； R7は、H;C1−C6アルキル；（C3−C7シクロアルキル）
C1−C3アルキレン；（アリール）C1−C3アルキレン;C3
−C7シクロアルキル；またはアリールであり； R8およびR9はそれぞれ独立して、H;C1−C6アルキル；
（C3−C7シクロアルキル）C1−C3アルキレン；（アリー
ル）C1−C3アルキレン；およびC3−C7シクロアルキルか
ら選ばれるか； または R8とR9はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−
７員複素環を形成し、これらは所望によりさらにＯ、Ｓ
（Ｏ）ｍ、NH、Ｎ（C1−C4アルキル）、およびＮ（C1−
C5アルカノイル）から選ばれる異種原子結合を含んでい
てもよく； R10は、C1−C6アルキル；（C3−C7シクロアルキル）C
1−C3アルキレン；（アリール）C1−C3アルキレン;C3−
C7シクロアルキル；またはアリールであり； R11およびR12はそれぞれ独立して、H;C1−C6アルキ
ル；（C3−C7シクロアルキル）C1−C3アルキレン；（ア
リール）C1−C3アルキレン;C3−C7シクロアルキル；お
よびアリールから選ばれ； R13は、R8R9NOC;R8R9NO2S;R10S（Ｏ）m;R12CON
（R11）;R10SO2N（R11）;R8R9NOCN（R11）；およびR10O
2CN（R11）から選ばれ；これらにおいてR8、R9、R10、R
11およびR12は上記において定めたものであり； ならびに ｋ、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０、１および２か
ら選ばれる。
上記の定義において、アリールは所望によりC1−C4ア
ルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、F3C、NC、H2NOC、お
よびHOから選ばれる１−３個の置換基で置換されていて
もよいフェニルを意味し；ヘテロアリールはピロリル、
フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、またはピラジニルを意味し；ハロは
フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
特に指示しない限り、２個以上の炭素原子を有するア
ルキレン基、３個以上の炭素原子を有するアルキルおよ
びアルコキシ基、ならびに４個以上の炭素原子を有する
アルカノイル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖
であってもよく、分枝鎖であってもよい。
式（Ｉ）の化合物は１または２以上の不斉中心をもつ
場合があり、従って立体異性体として、すなわち鏡像異
性体として、またはジアステレオ異性体として存在する
可能性がある。さらに、アルケニル基を含む式（Ｉ）の
化合物は、シス−立体異性体またはトランス−立体異性
体として存在する可能性がある。それぞれの場合、本発
明は分離された個々の立体異性体およびそれらの混合物
の双方を包含する。
好ましい立体異性体は、式（I A）により表されるよ
うに、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環の２
位においてＲ−構造をもつものである： また本発明には、生物学的研究に適した式（Ｉ）の化
合物の放射性標識誘導体も包含される。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類は、た
とえば無機酸、たとえば塩酸臭化水素酸、硫酸、および
リン酸と、または有機カルボン酸と、または有機スルホ
ン酸と形成される無毒性酸付加塩である。適切な薬剤用
塩類の総説については、たとえばJ.Pharm.Sci.,1977,6
6,1−19を参照されたい。
式（Ｉ）の好ましい１群の化合物は下記のものであ
る:R1が、（R3CO）C1−C2アルキレン；（R4O2C）C1−C2
アルキレン；（R5R6NOC）C1−C2アルキレン;R5R6NO2SCH
2CH2;［R3S（Ｏ）ｍ］C1−C2アルキレン；（R7O）C2−C
3アルキレン；（C3−C7シクロアルキル）CH2;（フェニ
ル）C1−C2アルキレン；（ピリジル）C1−C2アルキレ
ン；所望によりHOで置換されていてもよいC5−C6シクロ
アルキル；所望によりフェニルで置換されていてもよい
C3−C5アルケニル；またはシクロヘキセニルであり;R2
が、R9NHOC;（R9NHOC）C1−C2アルキレン;R9NHO2S;（R9
NHO2S）C1−C2アルキレン;R10SO2;（R10SO2）C1−C2ア
ルキレン;R12CONH;（R12CONH）C1−C2アルキレン;R10SO
2NH;（R10SO2NH）C1−C2アルキレン；またはR13CH＝CH
であり;R3がC1−C6アルキルまたはアリールであり;R4が
C1−C6アルキルまたは（アリール）C1−C3アルキレンで
あり;R5およびR6がそれぞれ独立して、ＨまたはC1−C6
アルキルから選ばれ;R7がＨまたはC1−C6アルキルであ
り;kが１であり;mが１または２であり；かつR9、R10、R
12およびR13が上記において式（Ｉ）につき定めたもの
である。
より好ましい式（Ｉ）の１群の化合物は下記のもので
ある:R1が、R3COCH2;R3COCH2CH2;R4O2CCH2;R4O2CCH2C
H2;R5R6NOCCH2;R5R6NOCCH2CH2;R5R6NOCCH（CH3）;R5R6N
O2SCH2CH2;R3S（Ｏ）mCH2CH2;R7OCH2CH2;R7OCH（CH3）C
H2;R7OCH2CH2CH2;シクロプロピルCH2;シクロブチルCH2;
シクロペンチルCH2;ベンジル；フェニルCH2CH2;フェニ
ルCH（CH3）；ピリジルCH2;ピリジルCH2CH2;シクロペン
チル；ヒドロキシシクロペンチル；アリル；ペンテニ
ル；シンナミル；またはシクロヘキセニルであり;R2がR
10SO2CH2CH2またはR9NHO2SCH＝CHであり;R3がメチルま
たはフェニルであり;R4が（CH3）3Cまたはベンジルであ
り;R5およびR6がそれぞれ独立してＨまたはメチルから
選ばれ;R7がＨまたはメチルであり;R9がＨまたはC1−C6
アルキルであり、R10がC1−C6アルキルまたはアリール
であり;kが１であり；かつｍが１または２である。
特に好ましい式（Ｉ）の１群の化合物は下記のもので
ある:R1が、CH3COCH2CH2;（CH3）3CO2CCH2CH2;ベンジル
O2CCH2;H2NOCCH2CH2;CH3NHOCCH2CH2;（CH3）2NOCCH2C
H2;H2NO2SCH2CH2;フェニルSOCH2CH2;HOCH2CH2;CH3OCH2C
H2;シクロプロピルCH2;シクロブチルCH2;シクロペンチ
ルCH2;フェニルCH（CH3）;2−ピリジルCH2;4−ピリジル
CH2;2−ピリジルCH2CH2;シクロペンチル;2−ヒドロキシ
シクロペンチル；アリル;3−メチル−２−ブテニル；シ
ンナミル；または３−シクロヘキセニルであり;R2が、C
H3CH2SO2CH2CH2;フェニルSO2CH2CH2またはH2NO2SCH＝CH
であり；かつｋが１である。
他の観点においては、本発明は式（Ｉ）の化合物およ
びそれらの薬剤学的に受容しうる塩類の製造方法を提供
する。
式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物： ［式中のR2およびｋは式（Ｉ）につき上記に定めたもの
である］の飽和複素環を下記の１または２以上の方法で
選択的にＮ−アルキル化することにより得られる。
1. 式（II）の化合物と式R1Xの化合物［式中のR1は式
（Ｉ）につき上記に定めたものであり、Ｘは適切な脱離
基、たとえばハロ（好ましくはクロロ、ブロモ、または
ヨード）、C1−C4アルカンスルホニルオキシ、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニ
ルオキシ（好ましくはベンゼンスルホニルオキシまたは
ｐ−トルエンスルホニルオキシ）である］を適宜な塩
基、たとえば炭酸−もしくは重炭酸−ナトリウムもしく
は−カリウム、またはトリエチルアミンの存在下に、適
切な溶剤、たとえばC1−C4アルカノール、1,2−ジメト
キシエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドま
たはN,N−ジメチルアセトアミド中で、所望によりヨウ
化ナトリウムまたは−カリウムの存在下に反応させるこ
とによる。
2. 式（II）の化合物を、適宜なアルデヒド−、ケトン
−、またはカルボン酸−含有−R1前駆物質により還元ア
ルキル化することによる。アルデヒドまたはケトン系前
駆物質の場合、基質（II）およびカルボニル試薬を一緒
に一般的な接触水素化条件下に、またはナトリウムシア
ノボロヒドリドの存在下に、適切な溶剤、たとえばメタ
ノールまたはエタノール中で、ほぼ室温において反応さ
せることができる。あるいは還元アルキル化を２段階法
で行うことができ、その際まず一般的な条件下で中間体
エナミンを形成し、次いでたとえばナトリウムシアノボ
ロヒドリドを用いてテトラヒドロフラン−メタノール中
でほぼ室温において目的アミンにまで還元する。
カルボン酸系前駆物質の場合、基質（II）および酸試
薬を一緒に過剰の水素化ホウ素ナトリウムの存在下に適
切な溶剤中で反応させることができる；可能な場合は常
にカルボン酸自体を溶剤として用いることが好ましい。
この還元アルキル化は、対応するナトリウムトリアシル
オキシボロヒドリドのその場での形成を経て進行するの
で、明らかな変法は、予め形成された中間体が市販され
ている場合はそれを用いること、あるいは化学量論的量
のカルボン酸を適切な溶剤中で用いてその場で別個の工
程において上記中間体を前もって形成することである。
後者の方法の例は、６当量のカルボン酸を乾燥テトラヒ
ドロフラン中でほぼ室温において、２当量の水素化ホウ
素ナトリウムにより処理することを伴う。必要なナトリ
ウムトリアシルオキシボロヒドリドの形成が完了した時
点で、反応混合物を同じ溶剤中において１当量の基質
（II）で処理し、後続の反応段階をほぼ室温から約70
℃、好ましくは50−55℃の温度で実施する。
3. R1がそれぞれ２位においてヒドロキシ基で置換され
たC1−C4アルキルまたはC3−C7シクロアルキルである場
合、式（II）の化合物と適宜なエポキシド含有−R1前駆
物質を、所望により第三アミン塩基、たとえばトリエチ
ルアミンの存在下に、好ましくは適切な溶剤、たとえば
C1−C4アルカノール中で反応させることによる。この反
応は０−約150℃、好ましくはほぼ室温から約60℃の温
度で実施することができる。
R1が２−ヒドロキシエチルである場合、“エチレンオ
キシド均等物”を用いることが好ましい。たとえば式
（II）の化合物と炭酸エチレンを、適切な溶剤、たとえ
ばジメチルホルムアミド中で約120℃において反応させ
ることができる。
4. R1が２位において吸電子基、たとえばR3CO、R4O
2C、R5R6NOC、R5R6NO2S、R3SO、R3SO2、ならびに特定の
アリールおよびヘテロアリール系（たとえば２−または
４−ピリジル）で置換されたC1−C4アルキルである場
合、式（II）の化合物を所望により第三アミン塩基、た
とえばトリエチルアミンの存在下で共役付加（ミカエル
型反応）して、それぞれ対応するα，β−不飽和ケトン
−、エステル−、アミド−、スルホンアミド−、スルホ
キシド−、スルホン−、アレン−、またはヘテロアレン
−含有−R1前駆物質となす（これらにおいてR3、R4、R5
およびR6は式（Ｉ）に関して定めたものである）。反応
は所望により適切な溶剤、たとえばN,N−ジメチルアセ
トアミド中で、約０−約100℃、好ましくは約100℃にお
いて実施することができる。
5. 式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物
から、たとえばR1置換基内での下記の一般的な官能基転
位により製造することができる：− （ａ）R1がR5R6NOC置換基を含む式（Ｉ）の化合物
は、対応する式（Ｉ）のエステル、すなわちR1がR4O2C
置換基を含むものを式R5R6NHのアミンで直接アミノ化す
ることにより得られる。この反応は、過剰のアミンを用
いて適切な溶剤、たとえばC1−C4アルカノール中で、高
められた温度、たとえば反応媒質の還流温度において実
施することが好ましい。低沸点アミンの場合、反応は好
ましくは密閉容器内で実施される。
これと全般に同じ転位を、対応するカルボン酸、すな
わちR1がHO2C置換基を含む式（Ｉ）の化合物の中間形成
を経て間接的に行うことができる。エステルの性質に応
じて、その脱保護は酸もしくはアルカリによる加水分
解、プロトン添加分解（protonolysis,たとえばR4がｔ
−ブチルである場合）または水素添加分解（たとえばR4
がベンジルである場合）により達成しうる。上記の酸か
ら目的とするアミドへの変換は、多様な方法により達成
しうる。たとえば上記の酸を対応するアシルハライド、
たとえばブロミドまたはクロリドの形成によって活性化
し、次いで後者を所望により酸スカベンジャーとして作
用する反応不活性塩基の存在下に、式R5R6NHのアミンと
反応させる。あるいは多数の標準的なアミド結合形成
（ペプチド結合形成）試薬をいずれも使用しうる。たと
えば上記の酸を、所望により１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールおよび反応不活性アミン、たとえばＮ−メチル
モルホリンの存在下で、カルボジイミド、たとえば１−
エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドに
より活性化し、次いでこの活性化された酸をその場で式
R5R6NHのアミンと反応させる； （ｂ）R1がR3SOまたはR3SO2置換基を含む式（Ｉ）の
化合物は、対応する式（Ｉ）のスルフィド、すなわちR1
がR3S置換基を含むものを、それぞれ化学量論的量の酸
化剤を用いて制御下に酸化することにより、または必要
な過剰の酸化剤を用いることにより、得られる。適切な
酸化剤は、たとえば過酸、たとえばメタクロロ過安息香
酸、過酸化水素、またはテトラフルオロ硼酸ニトロニウ
ムである。
特定の式（Ｉ）の化合物は、R2置換基内においても式
（Ｉ）の他の化合物から一般的な官能基転位により製造
される。たとえば上記５（ｂ）においてR1につき概説し
た方法を、R2に適用し、たとえばR10SをR10SOまたはR10
SO2に変換することができる。
他の可能性は下記のものである：− （ｃ）R2がH2NOC置換基であるか、またはそれを含む
式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）のニトリル、す
なわちR2がNC置換基であるか、またはそれを含むもの
を、たとえば硫酸、三フッ化ホウ素もしくは水酸化カリ
ウムで制御下に酸化することにより、または対応するイ
ミノエーテル誘導体を経て得られる。
（ｄ）R2がR10SO2N（R11）、R8R9NOCN（R11）またはR
10O2CN（R11）置換基であるか、またはそれを含む式
（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）のアミド、すなわ
ちR2がR12CON（R11）置換基であるか、またはそれを含
むものから得られる。これは上記アミドを標準的条件下
で加水分解してアミンとなし、次いで後者をそれぞれ
（ｉ）式R10SO2ハロのスルホニルハライド（好ましくは
クロリド）もしくは式（R10SO2）Ｏの無水スルホン酸
と、または（ii）式ClCONR8R9のカルバモイルクロリ
ド、もしくは（R8がＨである場合は）式R9NCOのイソシ
アネート、もしくは（R8およびR9がＨである場合は）無
機イソシアネート、たとえばイソシアン酸カリウムと、
酸、たとえば無水酢酸の存在下で、または（iii）式ClC
O2R10のクロロホルメートと反応させることにより達成
される。スルホニル化およびアセチル化（イソシアネー
トを伴わない）は、所望により酸スカベンジャーとして
作用する反応不活性塩基の存在下に行われる。
（ｅ）R2がR13CH2CH2である式（Ｉ）の化合物は、R2
がR13（CH2）nCH＝CHである対応する式（Ｉ）のアルケ
ン［式中のｎ＝０］から、一般的な接触水素添加または
接触トランスファー水素添加（catalytic transfer h
ydrogenation）により、好ましくはパラジウムを触媒と
して用い、かつ後者の場合は水素源として蟻酸アンモニ
ウムを用いて得られる。
式（II）の化合物は式（III）の化合物から得られ
る： 式中のR2およびｋは式（II）に関して上記に定めたもの
であり、R14は一般的なアミノ酸Ｎ−保護基、たとえば
カルバメートの一部を形成し、R14は好ましくはベンジ
ルまたはｔ−ブチルである。式（III）の化合物のＮ−
脱保護は標準法により行うことができる；たとえばR14
がベンジルである場合はパラジウム触媒を用いる水素添
加分解により、またR14がｔ−ブチルである場合はトリ
フルオロ酢酸または塩化水素を用いるプロトン添加分解
による。
あるいは、R14がベンジルである場合はＮ−脱保護はT
etrahedron Letters,1988,29,2983に報告された方法の
変法により行うことができ、その場合（III）をパラジ
ウム（II）塩および過剰のトリ（低級アルキル）アミン
の存在下に適切な溶剤、たとえばC1−C4アルカノール中
において、過剰のトリ（低級アルキル）シランで処理す
る。好ましくはこの反応はトリエチルシラン、酢酸パラ
ジウム（II）、およびトリエチルアミンを用いて、エタ
ノール中でほぼ室温において実施される。
R14がベンジルである場合、水素添加分解によらない
他の有用なＮ−脱保護法は氷酢酸中で約０℃において臭
化水素を用いるか、またはたとえば三フッ化ホウ素エー
テレートおよび過剰のエタンチオールを適切な溶剤、た
とえばジクロロメタン中でほぼ室温において用いる、ル
イス酸触媒による求核脱保護である。
R2の性質に応じて、式（III）の化合物は種々の合成
法によって得ることができる。
1. たとえばR2が２位においてR8R9NOC、R8R9NO2S、R10
S（Ｏ）ｍ、R12CON（R11）、R10SO2N（R11）、R8R9NOCN
（R11）、またはR10O2CN（R11）で置換されたエチル基
である場合、すなわち式（III）においてR2がCH2CH2R13
［式中のR13およびｍは式（Ｉ）に関して上記に定めた
ものである］であり、かつR14およびｋが式（III）に関
して上記に定めたものである化合物は、式（IV）の化合
物の還元による： 式中のR13は式（Ｉ）に関して上記に定めたものであ
り、R14およびｋは式（III）に関して上記に定めたもの
である。これは一般的な接触水素添加または接触トラン
スファー水素添加により、好ましくはパラジウムを触媒
として用い、かつ後者の場合は水素源として蟻酸アンモ
ニウムを用いて得られる。
R14がベンジルである場合、明らかにこれらの条件下
で、式（IV）の化合物を直接にR2がCH2CH2R13である式
（II）の化合物に変換することができる。あるいは、R
14がｔ−ブチルである場合は、式（IV）の化合物を前記
のプロトン添加分解条件下で、R2がCH＝CHR13である式
（II）の化合物に変換することができる。
式（IV）の化合物は式（Ｖ）の化合物： ［式中のＹはクロロ、ブロモまたはヨード（好ましくは
ブロモ）であり、R14およびｋは式（IV）に関して上記
に定めたものである］と式CH2＝CHR13のアルケン［式中
のR13は式（IV）に関して上記に定めたものである］か
ら、ヘック（Heck）反応により得られる。たとえば過剰
の必要なアルケンを用いて、酢酸パラジウム（II）、ト
リ−ｏ−トリルホスフィンおよびトリエチルアミンの存
在下に、適切な溶剤、たとえばアセトニトリルまたはジ
メチルホルムアミド中で、約80−約160℃において、目
的とする結合が達成される。
式（Ｖ）の化合物は式（VI）の化合物： ［式中のR14、ｋおよびＹは式（Ｖ）に関して上記に定
めたものである］から、ケトン性カルボニル基の選択的
かつ完全な還元により得られる。これは水素化ホウ素ア
ルカリ金属塩、好ましくは水素化ホウ素リチウムを用い
て、適切な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中で、ほ
ぼ室温から約70℃までの温度で達成される。
式（VI）の化合物は式（VII）の化合物： ［式中のＹは式（VI）に関して上記に定めたものであ
る］の適切に活性化された誘導体を、式（VIII）の化合
物： ［式中のR14およびｋは式（VI）に関して上記に定めた
ものである］の適切に活性化された誘導体でアシル化す
ることにより得られる。たとえば、Ｎ−保護された式
（VIII）のα−アミノ酸を、標準法により、たとえばオ
キサリルクロリドを用いて、所望により触媒量のジメチ
ルホルムアミドの存在下に、適切な溶剤、たとえば乾燥
ジクロロメタン中で、対応するアシルブロミドまたはク
ロリド、好ましくはクロリドに変換する；式（VII）の
インドールを、C1−C4アルキルマグネシウムハライド
（ここでハライドはクロリド、ブロミドまたはヨージド
を意味する）、たとえばエチルマグネシウムブロミド
で、適切な溶剤、たとえば乾燥エーテル中において処理
することにより、対応する１−マグネシウムハライド誘
導体に変換する。次いで前者のアシルハライドと後者の
１−インドリルマグネシウムハライドを、適切な溶剤、
たとえば乾燥エーテル中において約−30℃からほぼ室温
までの温度で反応させる。
2. R2、R14およびｋが式（III）に関して上記に定めた
ものである場合、それらの式（III）の化合物は式（I
X）の化合物の遷移金属触媒による環化により製造する
ことができる： 式中のR15はOR14、C1−C4アルキル、トリフルオロメチ
ルまたはフェニル、好ましくはトリフルオロメチルであ
り、Ｚはクロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはブロ
モまたはヨードであり、かつR2、R14およびｋは式（II
I）に関して上記に定めたものである。たとえばこの反
応は、適宜な遷移金属触媒、たとえば酢酸パラジウム
（II）またはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウ
ム（Ｉ）クロリド、層間移動触媒、たとえばテトラ（C1
−C4）アルキルアンモニウムハライド、および塩基、た
とえば第三アミン、たとえばトリエチルアミンの存在下
に、適切な溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中で、
約155℃において実施される。
式（IX）の化合物は式（Ｘ）の化合物： ［式中のR2、R15およびＺは式（IX）に関して上記に定
めたものである］を、式（XI）の化合物： ［式中のR14およびｋは式（IX）に関して上記に定めた
ものである］で、ミツノブ結合法により、好ましくは必
要な試薬としてトリフェニルホスフィンおよびジエチル
アゾジカルボキシレートを用いて、適切な溶剤、たとえ
ばテトラヒドロフラン中で、ほぼ室温においてアルキル
化することにより得られる。
式（Ｘ）の化合物は式（XII）のアミン： ［式中のR2およびＺは式（Ｘ）に関して上記に定めたも
のである］を、式R15COClのクロロホルメートもしくは
式R15COハロのアシルハライド（好ましくはクロリド）
［これらの式中のR15は式（Ｘ）に関して上記に定めた
ものである］により、または（R15CO）2Oの酸無水物
［式中のR15は式（Ｘ）に関して上記に定めたものであ
り、ただしOR14ではない］により、標準アシル化するこ
とによって得られる。
式（XI）の化合物は式（XIII）の化合物： ［式中のR16はC1−C4アルキルまたはベンジルであり、
かつR14およびｋは式（XI）に関して上記に定めたもの
である］のエステル基を、たとえば水素化ジイソブチル
アルミニウムにより、適切な溶剤、たとえばテトラヒド
ロフラン中で約−70℃において選択的に還元することに
より得られる。
式（XIII）の化合物は式（XIV）のアルデヒド： ［式中のR14およびｋは式（XIII）に関して上記に定め
たものである］と、式（XV）のホスホニウム塩または式
（XVI）のホスホネート： ［式中のR17はC1−C4アルキルまたはフェニル、好まし
くはメチルまたはエチルであり、R16は式（XIII）に関
して上記に定めたものであり、かつＹは式（Ｖ）に関し
て上記に定めたものである］を、標準的なウィティッヒ
反応またはウィティッヒ−ホーナー反応の条件下で反応
させることにより得られる。
上記の各種方法において採用した合成段階の順序は変
更することができ、特に個々の物質中に存在する他の官
能基の性質、重要な中間体の安定性、および用いられる
保護法（採用する場合）などの要因に依存するであろう
ということは、当業者には自明であろう。明らかに、そ
れらの依存はそれらの合成段階に用いる試薬の選択にも
影響を及ぼすであろう。
たとえば式（Ｉ）において、R2が２位においてR8R9NO
C、R8R9NO2S、R10S（Ｏ）ｍ、R12CON（R11）、R10SO2N
（R11）、R8R9NOCN（R11）、またはR10O2CN（R11）で置
換されたエチルである化合物、すなわち式（Ｉ）におい
てR2がCH2CH2R13［式中のR13は式（Ｉ）に関して上記に
定めたものである］であり、かつR1およびｋが同様に式
（Ｉ）に関して上記に定めたものである化合物を得るた
めの別法は、式（Ｉ）においてR2がＹ［ここでＹは式
（Ｖ）に関して上記に定めたものである］であり、かつ
R1およびｋが式（Ｉ）に関して上記に定めたものである
化合物とCH2＝CHR13［式中のR13は上記に定めたもので
ある］のアルケンを、（Ｖ）から（IV）への変換に関し
て上記に述べたヘック反応条件下で反応させ、次いで所
望により生成物を、（IV）から（III）への変換の場合
と同様に水素化するものである。
式（Ｉ）においてR2がＹ［ここでＹは式（Ｖ）に関し
て上記に定めたものである］であり、かつR1およびｋが
式（Ｉ）に関して上記に定めたものである化合物は、式
（II）においてR2がＹ［ここでＹは式（Ｖ）に関して上
記に定めたものである］であり、かつｋが式（Ｉ）に関
して上記に定めたものである化合物を、（II）から
（Ｉ）への変換に関して上記に述べた方法と同様に、選
択的Ｎ−アルキル化することにより得られる。
式（II）においてR2がＹ［ここでＹは式（Ｖ）に関し
て上記に定めたものである］であり、かつｋが式（Ｉ）
に関して上記に定めたものである化合物は、式（Ｖ）に
おいてR14、ｋおよびＹが式（Ｖ）に関して上記に定め
たものである化合物から、既に（III）から（II）への
変換に関して述べた標準的なＮ−脱保護法により得られ
る。ただし、R14がベンジルである場合、脱保護は水素
添加分解法ではない方法で行うことが好ましい。
式（VII）、（VIII）、（XII）、（XIV）、（XV）お
よび（XVI）の化合物、ならびに前記に記載する方法に
必要な各種の試薬は、市販されていないか、または後記
に述べられていない場合、実施例および製造例の節に記
載した反応と同様にして、または有機化学に関する標準
的テキストもしくは先行文献に従って、容易に入手しう
る出発原料から適宜な試薬および反応条件を用いて得ら
れる。式（I A）の好ましい立体異性体が必要である場
合は、明らかに式（VIII）および（XIV）の化合物は2R
−配置をもつであろう。
上記のアルケンがシス−もしくはトランス−立体異性
形で、またはシス−およびトランス−立体異性体の混合
物として得られる場合があり、単に明確さおよび簡便さ
のためにそれらの形のうちの１つで表されているにすぎ
ないことは、当業者には認識されるであろう。当業者に
は、式（Ｉ）の化合物の製造に関して以下に記載する反
応の変法および別法も自明であろう。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる酸付加塩も
常法により製造することができる。たとえば遊離塩基の
溶液を、純粋な、または適宜な溶剤中の酸で処理し、得
られた塩を濾過または真空下での反応溶剤の蒸発により
単離する。これらの塩類のうちあるものは、イオン交換
樹脂法により形成または相互変換することができる。
本発明の化合物は、５−HT（セロトニン）受容体の
“５−HT1酸”サブタイプにおいて選択的アゴニストで
あり、従って片頭痛およびこれに付随する状態、たとえ
ば群発生頭痛、、慢性発作性片側頭痛、および血管障害
に関連する頭痛の治療または予防処置に有用である。こ
れらの化合物のうち特定のものは中枢５−HT1受容体に
おいてもアゴニストであり、従ってうつ病、不安、食事
障害、肥満、および薬物乱用の治療にも有用である。
本発明化合物の“５−HT1様”受容体アゴニスト活性
のインビトロ評価は、摘出されたイヌ伏在静脈片を収縮
させるスマトリプタン（sumatriptan）を模倣する程度
を試験することにより実施される（ハンフリー（P.P.A.
Humhprey）ら,Brit.J.Pharmacol.,1988,94,1123）。こ
の作用は、既知の５−HTアンタゴニストであるメチオテ
ピン（methiothepin）により遮断される。スマトリプタ
ンは片頭痛の治療に有用であることが知られており、麻
酔されたイヌにおいて頚動脈抵抗のの選択的増大を生
じ、結果的に頚動脈血流を減少させる。これがそれの有
効性の基礎であると示唆されている（フェヌク（W.Feni
uk）ら,Brit.J.Pharmacol.,1989,96,83）。
本発明化合物の５−HT1アゴニスト活性は、５−HT1A
受容体に関して記載されたように、受容体源としてのラ
ット皮質、および放射性リガンドとしての［3H］８−OH
−DPATを用いて（ホイヤー（D.Hoyer）ら,Europ.J.Phar
macol.,1985,118,13）、また５−HT1D受容体に関して記
載されたように、受容体源としてのウシ尾状核（caudat
e）、および放射性リガンドとしての［3H］５−HTを用
いて（ホイリングおよびペルーツカ（R.E.Heuring,S.J.
Peroutka）,J.Neuroscience,1987,７,894）、インビト
ロ受容体結合アッセイ法により測定することができる。
療法においては、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬
剤学的に受容しうる塩類を単独で投与しうるが、一般に
は意図する投与経路および標準的薬剤実務に関して選ば
れる薬剤用キャリヤーとの混合物として投与されるであ
ろう。たとえばそれらは経口的に、デンプンもしくは乳
糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独で、
もしくは賦形剤との混合物としてカプセル剤もしくは卵
形錠剤中に、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有す
るエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形で投与するこ
とができる。それらは非経口的に、たとえば静脈内、筋
肉内または皮下に注射することができる。非経口投与の
ためには、それらは無菌の水溶液の形で用いるのが最良
であり、それらは他の物質、たとえば溶液を血液と等張
にするのに十分な塩類またはグルコースを含有しうる。
頬内または舌下投与のためには、それらは常法により配
合される錠剤またはトローチ剤の形で投与することがで
きる。
患者に経口、非経口、頬内および舌下投与するために
は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬剤学的に受容し
うる塩類の１日量は0.01−20mg/kg（１回量または分割
量で）あろう。従って錠剤またはカプセル剤は、適宜１
回に１個または２個以上を投与するために、5mgないし
0.5gの有効化合物を含有するであろう。いずれにしろ、
個々の患者に最も適切な実際の用量は医師が決定し、そ
れは個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる
であろう。上記の用量は平均的症例の例示であり；もち
ろんこれより高いか、または低い用量範囲が有益である
個々の場合があり、それらも本発明の範囲に含まれる。
あるいは式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬剤学的に
受容しうる塩類を坐剤もしくは膣坐剤の形で投与する
か、またはそれらを局所的にローション、液剤、クリー
ム剤、軟膏剤もしくは散布剤の形で投与してもよい。た
とえばそれらを水性乳剤もしくはポリエチレングリコー
ルもしくは流動パラフィンよりなるクリーム中に含有さ
せるか；またはそれらを１−10％の濃度で白色ろうもし
くは白色ワセリン基剤よりなる軟膏中に必要な安定剤お
よび防腐剤と共に含有させることができる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬剤学的に受容しう
る塩類は鼻内に、または吸入により投与することがで
き、簡便には液剤または懸濁剤の形でポンプスプレー容
器から（患者が絞り込むか、もしくはポンプ送入す
る）、またはエアゾールスプレー剤として加圧容器もし
くはネブライザーから、適切な噴射剤、たとえばジクロ
ロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク
ロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適
切なガスを用いて放出される。加圧エアゾール剤の場
合、用量単位は計量された量を放出する弁を備えつける
ことにより定められる。加圧容器またはネブライザー
は、有効化合物の液剤または懸濁剤を収容することがで
きる。吸入器（inhaler、insufflator）内に用いるため
の、本発明化合物および適切な粉末基剤、たとえば乳糖
またはデンプンの粉末ミックスを内包するカプセルおよ
びカートリッジ（たとえばゼラチン製）を調製すること
ができる。
エアゾール配合物は、計量された各用量、すなわち
“一吹き”のエアゾールが患者に投与するために式
（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩
類を20−1000μｇ含有するように調整される。エアゾー
ルによる全１日量は100μｇないし10mgであり、これを
１回量で、またはより普通には１日を通じて分割量で投
与することができる。
従って本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬
剤学的に受容しうる塩類、および薬剤学的に受容しうる
希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物を提供する。
また本発明は、薬剤として使用される式（Ｉ）の化合
物もしくはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類、または
それらのいずれかを含む薬剤組成物を提供する。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの
薬剤学的に受容しうる塩類、またはそれらのいずれかを
含む薬剤組成物を、片頭痛、またはそれに付随する状
態、たとえば群発生頭痛、慢性発作性片側頭痛、もしく
は血管障害に関連する頭痛、あるいはうつ病、不安、食
事障害、肥満、または薬物乱用の治療または予防処置の
ための薬剤の製造、および５−HT1様受容体の選択的ア
ゴニストが指示される医学的状態の治療または予防処置
のための薬剤の製造に使用する用途を包含する。
他の観点において本発明は、片頭痛、またはそれに付
随する状態、たとえば群発生頭痛、慢性発作性片側頭
痛、もしくは血管障害に関連する頭痛、あるいはうつ
病、不安、食事障害、肥満、または薬物乱用の治療また
は予防のためにヒトを処置する方法、および５−HT1様
受容体の選択的アゴニストが指示される医学的状態の治
療または予防のためにヒトを処置する方法であって、該
ヒトを式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの薬剤学的に受
容しうる塩類、またはそれらのいずれかを含む薬剤組成
物で処置することを含む方法を提供する。
また本発明は、本明細書に開示する新規な式（II）の
中間体をも包含する。
本発明化合物およびそれに用いる中間体の合成を以下
の実施例および製造例により説明する。化合物の純度を
メルクキーゼルゲル60F254プレートおよび下記の溶剤系
（SS）を用いる薄層クロマトグラフィー（Rf）によって
ルーティンに監視した： 1.ジクロロメタン； 2.ジクロロメタン：エタノール:0.880アンモニア水,90:
10:1; 3.ヘキサン：酢酸エチル,1:1; 4.ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水,90:
10:1; 5.メタノール； 6.酢酸エチル：ジエチルアミン,95:5; 7.ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水,90:
10:0.5; 1H核磁気共鳴（NMR）スペクトルはニコレットQE−300
またはブルーカーAC−300を用いて記録され、すべての
場合、提示された構造と一致した。化学シフト（δ）は
テトラメチルシランから下方のppmとして、主要ピーク
表示のための一般的な略号により示される:s,1重項;d,2
重項;dd,2重項の２重項;t,3重項;m,多重項;br,幅広い。
LRMSは質量スペクトルを意味する。
室温は20−25℃を意味する。
実施例１ ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−（２
−ピリジルメチル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル］
−1H−インドール ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール（製造
例5;150mg,0.47mmol）の、乾燥ジメチルホルムアミド
（4ml）中における溶液に、攪拌しながら室温で窒素下
に、無水炭酸ナトリウム（110mg,1.04mmol）、塩酸２−
ピリジルメチルクロリド（85mg,0.52mmol）、およびヨ
ウ化ナトリウム（10mg）を順次添加した。得られた混合
物を100℃に18時間加熱し、次いで室温にまで放冷し
た。次いでこれを酢酸エチルと水の間で分配し、有機層
を分離し、水洗し（３回）、乾燥させ（Na2SO4）、減圧
下に蒸発させて、油を得た。シリカゲル上においてジク
ロロメタン中のエタノールの濃度勾配（０−５％エタノ
ール）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製
し、表題化合物をガム（62mg）として得た。［α］D 25
＋22゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,59.89;H, 6.44;N, 9.07％ C23H29N3O2S;0.75CH2Cl2 理論値:C,60.02;H, 6.47;N, 8.84％ δ（CDCl3）:1.35（3H,t）,1.50−1.90（4H,m）,2.30−
2.40（1H,m）,2.65−2.75（1H,m）,2.90（3H,qおよび
ｍ）,3.00−3.20（2H,m）,3.20−3.30（4H,m）,3.60（1
H,d）,4.28（1H,d）,5.30（1.5H,s,CH2Cl2）,7.02（1H,
d）,7.05（1H,s）,7.16−7.20（1H,dd）,7.30（1H,d）,
7.40（1H,s）,7.50（1H,d）,7.70（1H,dd）,8.14（1H,b
r s）,8.58（1H,d）． 下記27種類の化合物が製造例５、６または７（遊離塩
基または塩酸塩として使用）から、適宜なアルキル化
剤、必要量の酸スカベンジャー、および適切な溶剤、た
とえばジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトア
ミドまたは1,2−ジメトキシエタンを用いて、実施例１
に記載したものと同様な方法で得られた。
実施例２ ３−（Ｎ−ベンジル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）
−５−（２−エチルスルホニルエチル）−1H−インドー
ル 製造例５およびベンジルブロミドを用いて、ガムとし
て得た。Rf0.70（SS2）。［α］D 25＋33゜（ｃ＝0.1,CH
3OH）。
実測値:C,66.87;H, 7.10;N, 6.57％ C24H30N2O2S;0.125H2O;0.25CH2Cl2 理論値:C,67.10;H, 7.14;N, 6.45％ δ（CDCl3）:1.35（3H,t）,1.50−1.90（4H,m）,2.25
（1H,m）,2.65−3.40（9H,m）,2.90（2H,q）,4.15（1H,
d）,5.30（0.5H,s,CH2Cl2）,7.00（1H,d）,7.05（1H,
s）,7.25−7.40（7H,m）,8.00（1H,br s）． 実施例３ ３−（Ｎ−アリル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
５−（２−エチルスルホニルエチル）］−1H−インドー
ル 製造例５およびアリルブロミドを用いて、ガムとして
得た。Rf0.70（SS2）。［α］D 25＋53゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。
実測値:C,63.98;H, 7.92;N, 7.48％ C20H28N2O2S;0.50H2O;0.125CH2Cl2 理論値:C,63.58;H, 7.75;N, 7.37％ δ（CDCl3）:1.38（3H,t）,1.50−1.90（4H,m）,2.20−
2.35（1H,m）,2.60−2.80（2H,m）,2.90−3.00（3H,
m）,3.10−3.40（6H,m）,3.65（1H,dd）,5.15（1H,d）,
5.25（1H,d）,5.30（0.25H,s,CH2Cl2）,5.95−6.10（1
H,m）,7.05（1H,d）,7.08（1H,s）,7.30（1H,d）,7.42
（1H,s）,8.05（1H,br s）． 実施例４ ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−（２
−メトキシエチル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル］
−1H−インドール 製造例５および２−メトキシエチルブロミドを用い
て、ガムとして得た。Rf0.35（SS2）。［α］D 25＋49゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,58.81;H, 7.45;N, 6.58％ C20H30N2O3S;0.50CH2Cl2 理論値:C,58.48;H, 7.42;N, 6.65％ δ（CDCl3）： 1.38（3H,t）,1.50−1.90（4H,m）,2.20−2.35（1H,
m）,2.45−2.55（1H,m）,2.60−2.80（2H,m）,2.92（2
H,q）,3.10−3.35（7H,m）,3.40（3H,s）,3.65−3.70
（2H,m）,5.30（1H,s,CH2Cl2）,7.04（1H,d）,7.08（1
H,s）,7.30（1H,d）,7.45（1H,s）,8.05（1H,br s）． 実施例５ ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−（２
−オキソプロピル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル］
−1H−インドール 製造例５およびクロロアセトンを用いて、ガムとして
得た。Rf0.60（SS4）。［α］D 25＋28゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。
実測値:C,62.41;H, 7.40;N, 7.20％ C20H28N2O3S;0.10CH2Cl2 理論値:C,62.70;H, 7.38;N, 7.28％ δ（CDCl3）:1.38（3H,t）,1.50−1.90（4H,m）,2.15
（3H,s）,2.20−2.30（1H,m）,2.68−2.75（1H,m）,2.8
0−3.08（5H,m）,3.15（1H,d）,3.20−3.38（4H,m）,3.
68（1H,d）,5.30（0.20H,s,CH2Cl2）,7.02（2H,m）,7.3
0（1H,d）,7.42（1H,s）,8.00（1H,br s）． 実施例６ ３−（Ｎ−シンナミル−２（Ｒ）−ピロリジニメチル）
−５−（２−エチルスルホニルエチル）−1H−インドー
ル 製造例５およびシンナミルブロミドを用いて、泡状物
として得た。Rf0.80（SS4）。［α］D 25−27゜（ｃ＝0.
1,CH3OH）。
実測値:C,63.73;H, 6.66;N, 5.78％ C26H32N2O2S;H2O;0.50CH2Cl2 理論値:C,64.02;H, 6.49;N, 5.64％ δ（CDCl3）:1.30（3H,t）,1.70−2.08（4H,m）,2.60
（1H,m）,2.84−2.95（3H,m）,3.10−3.50（8H,m）,3.6
8（1H,dd）,5.30（1H,s,CH2Cl2）,6.28−6.38（1H,m）,
6.48（1H,d）,7.00（1H,d）,7.18−7.35（7H,m）,7.42
（1H,s）,8.62（1H,br s）． 実施例７ ３−［Ｎ−（３−シクロヘキセニル）−２（Ｒ）−ピロ
リジニルメチル］−５−（２−エチルスルホニルエチ
ル）−1H−インドール 製造例５および３−ブロモシクロヘキセンを用いて、
泡状物として得た。Rf0.70（SS4）。［α］D 25＋３゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,64.33;H, 7.51;N, 6.76％ C23H32N2O2S;0.25H2O;0.33CH2Cl2 理論値:C,64.66;H, 7.71;N, 6.46％ δ（CDCl3）:1.38（3H,t）,1.50−2.30（11H,m）,2.80
−3.00（3H,m）,3.10−3.60（7H,m）,3.70−3.84（1H,
m）,5.30（0.67H,s,CH2Cl2）,5.68−6.10（2H,m）,7.05
（1H,d）,7.20（1H,br s）,7.34（1H,d）,7.42（1H,
s）,8.22（1H,br s）． 実施例８ ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−（３
−メチル−２−ブテニル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメ
チル］−1H−インドール 製造例５および３−メチル−２−ブテニルブロミドを
用いて、ガムとして得た。Rf0.55（SS4）。［α］D 25＋
36゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,64.72;H, 8.05;N, 6.91％ C22H32N2O2S;0.50H2O;0.14CH2Cl2 理論値:C,64.91;H, 8.19;N, 6.84％ δ（CDCl3）:1.38（3H,t）,1.50−1.90（10H,m）,2.30
（1H,m）,2.75（1H,m）,2.90−3.02（4H,m）,3.10−3.3
5（6H,m）,3.55（1H,m）,5.38（1H,br t）,7.00−7.10
（2H,m）,7.30（1H,d）,7.42（1H,s）,8.00（1H,br
s）． 実施例９ ３−（Ｎ−シクロペンチル）−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−1H−
インドール 製造例５およびシクロペンチルヨージドを用いて、泡
状物として得た。Rf0.36（SS4）。［α］D 25＋29゜（ｃ
＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,64.28;H, 7.80;N, 6.40％ C22H32N2O2S;0.80H2O;0.10CH2Cl2 理論値:C,64.49;H, 8.27;N, 6.81％ δ（CDCl3）:1.38（3H,t）,1.50−2.10（12H,m）,2.60
−2.90（2H,m）,2.90（2H,q）,3.10−3.50（8H,m）,5.3
0（0.20H,s,CH2Cl2）,7.04（1H,d）,7.10（1H,s）,7.32
（1H,d）,7.40（1H,s）,8.18（1H,br s）． 実施例10 ３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−２（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチル）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−
1H−インドール 製造例５およびシクロプロピルメチルブロミドを用い
て、泡状物として得た。Rf0.44（SS4）。［α］D 25＋47
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,65.05;H, 8.27;N, 7.27％ C21H30N2O2S;0.40H2O;0.05CH2Cl2 理論値:C,65.34;H, 8.05;N, 7.24％ δ（CDCl3）:0.22（2H,m）,0.60（2H,m）,1.05（1H,
m）,1.38（3H,t）,1.96−2.55（4H,m）,2.10（1H,m）,
2.38（1H,m）,2.78（1H,m）,2.90−3.05（4H,m）,3.15
−3.35（5H,m）,3.52（1H,m）,5.30（0.10H,s,CH2C
l2）,7.04（1H,d）,7.10（1H,br s）,7.30（1H,d）,7.4
0（1H,s）,8.05（1H,br s）． 実施例11 ３−（Ｎ−カルバモイルメチル−２（Ｒ）−ピロリジニ
ルメチル）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−1H
−インドール 製造例５および２−ブロモアセトアミドを用いて、泡
状物として得た。Rf0.50（SS4）。［α］D 25＋25゜（ｃ
＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,58.94;H, 6.81;N,10.70％ C19H27N3O3S;0.17CH2Cl2 理論値:C,58.77;H, 7.03;N,10.73％ δ（CDCl3）:1.40（3H,t）,1.50−1.95（5H,m）,2.35
（1H,m）,2.70（1H,m）,2.85−3.00（4H,m）,3.10−3.3
5（5H,m）,3.42（1H,d）,5.30（0.33H,s,CH2Cl2）,5.55
（1H,br s）,6.98（1H,s）,7.04（1H,d）,7.10（1H,br
s）,7.30（1H,d）,7.60（1H,s）,8.10（1H,br s）． 実施例12 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−（４
−ピリジルメチル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル］
−1H−インドール 製造例５および塩酸４−ピリジルメチルクロリドを用
いて、ガムとして得た。Rf0.75（SS4）。［α］D 25＋13
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,59.60;H, 6.45;N, 9.00％ C23H29N3O2S;0.80CH2Cl2 理論値:C,59.61;H, 6.43;N, 8.76％ δ（CDCl3）:1.35（3H,t）,1.55−1.92（5H,m）,2.20
（1H,m）,2.70−3.25（5H,m）,3.28（4H,s）,3.35（1H,
d）,4.15（1H,d）,5.30（1.60H,s,CH2Cl2）,7.12−7.18
（2H,m）,7.32（3H,m）,7.40（1H,s）,8.15（1H,br
s）,8.55（2H,d）． 実施例13 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−｛Ｎ−［１
（R,S）−フェニルエチル］−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル｝−1H−インドール 製造例５およびα−メチルベンジルブロミドを用い
て、泡状物として得た。Rf0.80および0.90（SS4）、0.3
0および0.40（SS5）。［α］D 25−14゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。
実測値:C,69.15;H, 7.44;N, 6.42％ C25H32N2O2S;0.50H2O 理論値:C,69.25;H, 7.67;N, 6.46％ δ（CDCl3）−ジアステレオ異性体の1:1混合物:1.30−
2.00（10H,m）,2.40−2.90（3H,m）,2.90（2H,2xq）,3.
05−3.40（6H,m）,3.65および4.04（1H,m）,6.80−7.00
（2H,m）,7.10−7.60（7H,m）,7.96および8.02（1H,br
s）． 実施例13Aおよび13B ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−｛Ｎ−［１
（Ｒ）−フェニルエチル］−２（Ｒ）−ピロリジニルメ
チル｝−1H−インドールおよび ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−｛Ｎ−［１
（Ｓ）−フェニルエチル］−２（Ｒ）−ピロリジニルメ
チル｝−1H−インドール 実施例13のジアステレオ異性体の混合物をシリカゲル
上での一般的なカラムクロマトグラフィーにより分割し
て、表題化合物をジアステレオ異性体１ジアステレオ異
性体２として得た。ただしいずれの異性体がいずれの表
題化合物に対応するかは確認しなかった。
ジアステレオ異性体１ 泡状物として得た。Rf0.40（SS5）。［α］D 25＋33゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,69.60;H, 7.40;N, 6.85％ C25H32N2O2S;0.33H2O 理論値:C,69.73;H, 7.64;N, 6.51％ δ（CDCl3）:1.38（3H,t）,1.50−1.90（7H,m）,2.50−
3.00（5H,q and m）,3.05−3.31（6H,m）,4.06（1H,
m）,6.84−7.10（2H,m）,7.30（1H,m）,7.42（6H,m）,
7.98（1H,br s）． ジアステレオ異性体２ 泡状物として得た。Rf0.30（SS5）。［α］D 25−53゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,69.63;H, 7.70;N, 6.34％ C25H32N2O2S;0.33H2O 理論値:C,69.73;H, 7.64;N, 6.51％ δ（CDCl3）:1.30−1.90（10H,tおよびｍ）,2.30−3.00
（5H,qおよびｍ）,3.10−3.20（6H,m）,3.68（1H,m）,
6.90（1H,s）,6.95（1H,d）,7.25（1H,m）,7.30−7.60
（6H,m）,7.90（1H,br s）． 実施例14 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−（２
−フェニルエチル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル］
−1H−インドール 製造例５および２−フェニルエチルヨージドを用い
て、泡状物として得た。Rf0.83（SS4）。［α］D 25＋33
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,68.39;H, 7.55;N, 6.30％ C25H32N2O2S;0.20CH2Cl2 理論値:C,68.54;H, 7.40;N, 6.34％ δ（CDCl3）:1.40（3H,t）,1.60−2.00（5H,m）,2.45
（1H,m）,2.60（1H,m）,2.70−2.98（5H,m）,3.15−3.3
4（6H,m）,3.45（1H,m）,5.30（0.40H,s,CH2Cl2）,7.05
−7.10（2H,m）,7.15−7.36（6H,m）,7.45（1H,s）,8.0
8（1H,br s）． 実施例15 ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−２（Ｒ）
−ピロリジニルメチル）−５−（２−エチルスルホニル
エチル）−1H−インドール 製造例５およびベンジルブロモアセテートを用いて、
ガムとして得た。Rf0.80（SS4）。［α］D 25＋30゜（ｃ
＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,66.01;H, 6.82;N, 5.74％ C26H32N2O4S;0.25H2O 理論値:C,66.00;H, 6.92;N, 5.92％ δ（CDCl3）:1.36（3H,t）,1.44−2.04（5H,m）,2.64
（1H,m）,2.80（1H,m）,2.92（2H,q）,3.02−3.44（7H,
m）,3.70（1H,d）,5.10（2H,q）,7.03（1H,d）,7.10（1
H,br s）,7.22−7.40（6H,m）,7.42（1H,s）,7.94（1H,
br s）． 実施例16Aおよび16B ３−｛Ｎ−［１（Ｒ）−カルバモイルエチル］−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−５−（２−エチルスル
ホニルエチル）−1H−インドールおよび ３−｛Ｎ−［１（Ｓ）−カルバモイルエチル］−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−５−（２−エチルスル
ホニルエチル）−1H−インドール 製造例５および２−ブロモプロピオンアミドを用いて
得たジアステレオ異性体混合物をシリカゲル上での一般
的なカラムクロマトグラフィーにより分割して、表題化
合物をジアステレオ異性体１およびジアステレオ異性体
２として得た。ただしいずれの異性体がいずれの表題化
合物に対応するかは確認しなかった。
ジアステレオ異性体１ 泡状物として得た。Rf0.55（SS4）。［α］D 25＋24゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,59.56;H, 7.42;N,10.18％ C20H29N3O3S;0.25H2O;0.10CH2Cl2 理論値:C,59.68;H, 7.40;N,10.39％ δ（CDCl3）:1.24（3H,d）,1.35（3H,t）,1.52−1.90
（4H,m）,2.58−2.72（2H,m）,2.82（1H,m）,2.85−3.1
0（4H,m）,3.15−3.35（4H,m）,3.50（1H,q）,5.30（0.
20H,CH2Cl2）,5.65（1H,br s）,7.00−7.08（2H,m）,7.
20（1H,br s）,7.28（1H,d）,7.40（1H,s）,8.30（1H,b
r s）． ジアステレオ異性体２ 泡状物として得た。Rf0.50（SS4）。［α］D 25＋26゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,59.25;H, 7.20;N,10.11％ C20H29N3O3S;0.25CH2Cl2 理論値:C,58.92;H, 7.20;N,10.18％ δ（CDCl3）:1.35−1.40（6H,dおよびｔ）,1.56−1.85
（4H,m）,2.56（1H,m）,2.70（1H,m）,2.86−3.00（3H,
m）,3.10（1H,m）,3.22−3.35（5H,m）,3.40（1H,q）,
5.30（0.50H,s,CH2Cl2）,5.80（1H,br s）,6.85（1H,br
s）,6.96−7.02（2H,m）,7.30（1H,d）,7.40（1H,d）,
8.35（1H,br s）． 実施例17 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−（３
−メトキシ−１−プロピル）−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル］−1H−インドール 製造例５および３−メトキシ−１−プロピルブロミド
を用いて、泡状物として得た。Rf0.47（SS4）。［α］D
25＋58゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,62.78;H, 8.25;N, 6.99％ C21H32N2O3S;0.125CH2Cl2 理論値:C,62.92;H, 8.06;N, 6.95％ δ（CDCl3）:1.40（3H,t）,1.55−1.95（6H,m）,2.24−
2.45（2H,m）,2.65−2.85（2H,m）,2.96（2H,q）,3.08
−3.38（10H,m）,3.50（2H,m）,5.30（0.25H,s,CH2C
l2）,7.05（1H,d）,7.10（1H,s）,7.35（1H,d）,7.45
（1H,s）,8.10（1H,br s）． 実施例18 ３−（Ｎ−シクロブチルメチル−２（Ｒ）−ピロリジニ
ルメチル）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−1H
−インドール この化合物は別法（ｂ）によっても製造された。
（ａ） 製造例５およびシクロブチルメチルブロミドを用い
て、泡状物として得た。Rf0.40（SS4）。［α］D 25＋25
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,65.88;H, 8.58;N, 7.16％ C22H32N2O2S;0.10CH2Cl2;0.30H2O 理論値:C,65.86;H, 8.22;N, 6.95％ δ（CDCl3）:1.35（3H,t）,1.52−2.00（8H,m）,2.16−
2.22（2H,m）,2.25−2.50（2H,m）,2.60−3.02（5H,
m）,3.06−3.12（1H,m）,3.16−3.40（6H,m）,5.30（0.
20H,s,CH2Cl2）,7.02（1H,d）,7.10（1H,s）,7.32（1H,
d）,7.44（1H,s）,8.35（1H,br s）． （ｂ） 水素化ホウ素ナトリウム（76mg,2.0mmol）を少量ず
つ、シクロブタンカルボン酸（600mg,6.0mmol）の乾燥
テトラヒドロフラン（10ml）中における溶液に攪拌しな
がら室温で窒素下に添加した。2.5時間後にガスの発生
が停止した時点で、５−（３−エチルスルホニルエチ
ル）−３−（２（Ｒ）ピロリジニルメチル）−1H−イン
ドール（製造例5;320mg,1.0mmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（5ml）中における溶液を添加し、得られた反応
混合物を50−55℃に２日間加熱した。次いで低温の反応
混合物を塩基性になるまで0.5M水酸化ナトリウム水溶液
で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水
洗し（２回）、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下に蒸発さ
せ、次いで得られた残渣をシリカゲル上においてジクロ
ロメタン中のエタノールの濃度勾配（０−10％エタノー
ル）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製
し、表題化合物を泡状物（145mg）として得た。Rf0.40
（SS4）。
実測値:C,66.41;H, 8.20;N, 7.16％ C22H32N2O2S;0.15CH2Cl2 理論値:C,66.29;H, 8.11;N, 6.97％ δ（CDCl3）:1.37（3H,t）,1.60−2.00（8H,m）,2.03−
2.20（2H,m）,2.30−2.48（2H,m）,2.62−2.98（5H,
m）,3.05−3.16（1H,m）,3.18−3.44（6H,m）,5.30（0.
30H,s,CH2Cl2）,7.00（1H,d）,7.10（1H,s）,7.32（1H,
d）,7.38（1H,s）,8.60（1H,br s）． 実施例19 ３−（Ｎ−メトキシエチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメ
チル）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−1H−
インドール 製造例６および２−メトキシエチルブロミドを用い
て、ガムとして得た。Rf0.60（SS4）。［α］D 25＋23゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,67.58;H, 6.90;N, 6.61％ C24H30N2O3S 理論値:C,67.57;H, 7.09;N, 6.57％ δ（CDCl3）:1.50−1.85（4H,m）,2.25（1H,m）,2.50
（1H,m）,2.55−2.80（2H,m）,3.08−3.30（6H,m）,3.3
5−3.45（4H,m）,3.50−3.60（2H,m）,6.90（1H,d）,7.
02（1H,br s）,7.24（1H,d）,7.30（1H,s）,7.56−7.68
（3H,m）,7.90−8.00（3H,m）． 実施例20 ３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−２（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチル）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）
−1H−インドール 製造例６およびシクロプロピルメチルブロミドを用い
て、泡状物として得た。Rf0.54（SS4）。［α］D 25＋５
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,67.54;H, 7.13;N, 6.26％ C25H30N2O3S;H2O;0.05CH2Cl2 理論値:C,67.63;H, 7.27;N, 6.30％ δ（CDCl3）:0.28（2H,m）,0.65（2H,m）,1.14（1H,
m）,1.70−2.15（4H,m）,2.30（1H,m）,2.62（1H,m）,
2.80−3.12（2H,m）,3.15−3.20（2H,m）,3.30−3.50
（4H,m）,3.70（1H,m）,5.30（0.10H,s,CH2Cl2）,6.94
（1H,d）,7.20（1H,s）,7.28−7.34（2H,m）,7.60−7.7
5（3H,m）,8.00（2H,d）,8.20（1H,br s）． 実施例21 ３−（Ｎ−シクロペンチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメ
チル）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−1H−
インドール 製造例６およびシクロペンチルヨージドを用いて、泡
状物として得た。Rf0.52（SS4）。［α］D 25＋105゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,66.95;H, 7.25;N, 6.27％ C26H32N2O2S;1.67H2O 理論値:C,66.91;H, 7.63;N, 6.00％ δ（CDCl3）:1.50−2.20（12H,m）,2.80−3.05（3H,
m）,3.10−3.20（3H,m）,3.30−3.60（6H,m）,6.94（1
H,d）,7.10（1H,s）,7.28（1H,d）,7.55−7.70（3H,
m）,7.96（1H,d）,8.35（1H,br s）． 実施例22 ３−［Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）−２（Ｒ）−
ピロリジニルメチル］−５−（２−フェニルスルホニル
エチル）−1H−インドール 製造例６および３−メチル−２−ブテニルブロミドを
用いて、ガムとして得た。Rf0.60（SS4）。［α］D 25＋
６゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,70.75;H, 7.55;N, 6.30％ C26H32N2O2S;0.10CH2Cl2 理論値:C,70.43;H, 7.29;N, 6.29％ δ（CDCl3）:1.50−1.85（10H,m）,2.22（1H,m）,2.50
−2.70（2H,m）,2.92（1H,m）,3.10−3.22（4H,m）,3.4
0−3.50（3H,m）,5.30（0.20H,s,CH2Cl2）,5.38（1H,
m）,6.88（1H,d）,7.00（1H,s）,7.25（1H,d）,7.30（1
H,s）,7.56−7.70（3H,m）,7.95−8.00（3H,m）． 実施例23 ５−ブロモ−３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール 製造例７およびシクロプロピルメチルブロミドを用い
て、泡状物として得た。Rf0.24（SS6）。［α］D 25＋72
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,61.22;H, 6.40;N, 8.39％ C17H26BrN2 理論値:C,61.26;H, 6.35;N, 8.41％ δ（CDCl3）:0.12−0.20（2H,m）,0.50−0.58（2H,m）,
0.92−1.08（1H,m）,1.50−1.92（4H,m）,1.98−2.08
（1H,m）,2.20−2.30（1H,m）,2.55−2.68（2H,m）,2.9
0−2.98（1H,m）,3.08−3.18（1H,m）,3.38−3.50（1H,
m）,7.04（1H,s）,7.20−7.28（2H,m）， 実施例24 ５−ブロモ−３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル］−1H−インドール 製造例７および２−メトキシエチルブロミドを用い
て、油として得た。Rf0.45（SS4）。
実測値:C,57.25;H, 6.41;N, 8.14％ C16H21BrN2O 理論値:C,56.98;H, 6.28;N, 8.31％ δ（CDCl3）:1.46−1.90（4H,m）,2.18−2.31（1H,m）,
2.42−2.52（1H,m）,2.55−2.75（2H,m）,3.05−3.30
（3H,m）,3.40（3H,s）,3.52−3.65（2H,m）,7.05（1H,
s）,7.21−7.31（2H,m）,7.74（1H,s）,8.04（1H,br
s）． 実施例25 ５−ブロモ−３−［Ｎ−（２−プロピル）−２（Ｒ）−
ピロリジニルメチル］−1H−インドール 製造例７および２−ヨードプロパンを用いて、泡状物
として得た。Rf0.24（SS7）。［α］D 25＋66゜（ｃ＝0.
1,CH3OH）。
実測値:C,59.81;H, 6.99;N, 8.50％ C16H21BrN2 理論値:C,59.82;H, 6.59;N, 8.72％ δ（CDCl3）:1.08（3H,d）,1.22（3H,d）,1.48−1.86
（4H,m）,2.45−2.63（2H,m）,2.90−3.18（4H,m）,7.0
2（1H,s）,7.18−7.32（2H,s）,7.75（1H,s）,8.02（1
H,br s）． 実施例26 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチ
ル］−1H−インドール ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール（製造
例5;350mg,1.1mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（10m
l）中における溶液に、攪拌しながら室温で窒素下に炭
酸エチレン（160mg,1.8mmol）を添加した。混合物を120
℃に18時間加熱し、放冷し、次いで酢酸エチルと水の間
で分配した。有機相を分離し、水洗し（３回）、乾燥さ
せ（Na2SO4）、減圧下に蒸発させて泡状物を得た。シリ
カゲル上において、まずジクロロメタンで、次いで0.88
0アンモニア水：エタノール：ジクロロメタンの濃度勾
配（0:10:90−0.5:10:90）で溶離するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、表題化合物をガムとして得た。
Rf0.35（SS4）。
実測値:C,62.29;H, 7.73;N, 7.23％ C19H28N2O3S;0.05CH2Cl2 理論値:C,62.04;H, 7.68;N, 7.60％ δ（CDCl3）:1.35（3H,t）,1.50−1.90（5H,m）,2.30
（1H,m）,2.50（1H,m）,2.70（1H,m）,2.80−3.35（10
H,m）,3.60−3.75（2H,m）,5.30（0.10H,s,CH2Cl2）,7.
00（1H,d）,7.05（1H,s）,7.25（1H,d）,7.40（1H,s）,
8.25（1H,br s）． 実施例27 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−｛Ｎ−［２
（Ｓ）−ヒドロキシ−１−プロピル］−２（Ｒ）−ピロ
リジニルメチル｝−1H−インドール ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール塩酸塩
（製造例5;200mg,0.56mmol）の、メタノール（2ml）中
における溶液に、攪拌しながら室温で窒素下にトリエチ
ルアミン（0.09ml）を添加した。10分後に（Ｓ）−
（−）−プロピレンオキシド（0.05ml,0.71mmol）、次
いで水（12ml）を添加し、反応混合物を50℃に18時間加
温した。低温の反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を
酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を分離し、水洗
し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下に蒸発させて油を得
た。シリカゲル上において、ジクロロメタン中のエタノ
ールの濃度勾配（０−10％エタノール）で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をガム
（48mg）として得た。Rf0.50（SS4）。［α］D 25＋58゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,57.44;H, 7.58;N, 6.39％ C29H30N2O3S;0.50H2O;0.50CH2Cl2 理論値:C,57.26;H, 7.50;N, 6.52％ δ（CDCl3）:1.15（3H,d）,1.38（3H,t）,1.50−1.90
（4H,m）,2.20−2.38（2H,m）,2.60−2.75（2H,m）,2.8
5−2.95（3H,m）,3.10（1H,m）,3.20−3.38（5H,m）,3.
60−3.90（2H,m）,5.30（1H,s,CH2Cl2）,7.02（1H,d）,
7.05（1H,s）,7.32（1H,d）,7.40（1H,s）,8.10（1H,br
s）． 下記の２種類の化合物を製造例５（遊離塩基または塩
酸塩として）から、適宜なエポキシド系アルキル化剤お
よび酸スカベンジャーとして必要量のトリエチルアミン
を用いて、実施例27に記載のものと同様な方法で得た。
実施例28 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−｛Ｎ−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１−プロピル］−２（Ｒ）−ピロ
リジニルメチル｝−1H−インドール （Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドを用いて、ガム
として得た。Rf0.50（SS4）。［α］D 25＋36゜（ｃ＝0.
1,CH3OH）。
実測値:C,59.92;H, 7.80;N, 6.97％ C20H30N2O3S;0.67H2O;0.17CH2Cl2 理論値:C,59.85;H, 7.88;N, 6.92％ δ（CDCl3）:1.10（3H,d）,1.35（3H,t）,1.50−2.00
（4H,m）,2.55（1H,m）,2.70−2.86（3H,m）,2.90（2H,
q）,3.15−3.45（6H,m）,3.95（1H,m）,3.80−4.60（1
H,br s）,5.30（0.33H,s,CH2Cl2）,7.02（1H,d）,7.10
（1H,s）,7.32（2H,d）,7.40（1H,s）,8.50（1H,br
s）． 実施例29 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−（ト
ランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２（Ｒ）−
ピロリジニルメチル］−1H−インドール シクロペンテンオキシドを用いて、ガムとして得た。
Rf0.30（SS4）。［α］D 25＋11゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,58.81;H, 7.05;N, 6.22％ C22H32N2O3S;0.50H2O;0.50CH2Cl2 理論値:C,59.25;H, 7.51;N, 6.14％ δ（CDCl3）−２対のジアステレオ異性体の1:1混合物:
1.34および1.36 （3H,2 x t）,1.50−2.20（10H,m）,2.70−3.04（5H,
m）,3.10−3.65（8H,m）,4.22−4.42（1H,m）,5.30（1
H,s,CH2Cl2）,6.98−7.05および7.18（2H,mおよびｓ）,
7.30および7.32（1H,2 x d）,7.45および7.55（1H,2 x
s）,8.50および8.55（1H,2 x s）． 実施例30 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−（２
−メチルスルホニルエチル）−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル］−1H−インドール ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール塩酸
塩、（製造例5;200mg,0.56mmol）を窒素下に攪拌しなが
ら室温でN,N−ジメチルアセトアミド（4ml）に溶解し、
次いでメチルビニルスルホン（0.06ml,0.69mmol）およ
びトリエチルアミン（0.2ml）を添加した、得られた混
合物を100℃に18時間加熱し、放冷し、次いで酢酸エチ
ルと水の間で分配した。有機相を分離し、水洗し、乾燥
させ（Na2SO4）、減圧下に蒸発させた。得られた粗製物
質をシリカゲル上において、ジクロロメタン中のエタノ
ールの濃度勾配（０−５％エタノール）で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をガム
（130mg）として得た。Rf0.70（SS4）。［α］D 25＋43
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,55.38;H, 7.12;N, 6.50％ C20H30N2O4S2;0.10CH2Cl2 理論値:C,55.48;H, 7.00;N, 6.44％ δ（CDCl3）:1.38（3H,t）,1.50−1.90（5H,m）,2.22
（1H,m）,2.60−2.80（3H,m）,2.90−3.35（12H,m）,3.
48（1H,m）,5.30（0.20H,s,CH2Cl2）,6.98−7.10（2H,
m）,7.30（1H,d）,7.44（1H,s）,8.22（1H,br s）． 下記の12種類の化合物を、製造例５、６または７（遊
離塩基または塩酸塩として使用）から、アルキル化剤と
しての適宜な“ミカエル受容体”、酸スカベンジャーと
して必要量のトリエチルアミン、および適切な溶剤、た
とえばジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルアセトア
ミドまたは1,2−ジメトキシエタンを用いて、実施例30
に記載のものと同様な方法で得た。
実施例31 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−（３
−オキソ−１−ブチル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチ
ル］−1H−インドール 製造例５およびメチルビニルケトンを用いて、ガムと
して得た。Rf0.21（SS4）。［α］D 25＋19゜（ｃ＝0.1,
CH3OH）。
実測値:C,65.01;H, 6.58;N, 6.88％ C21H30N2O3S 理論値:C,64.58;H, 7.74;N, 7.17％ δ（CDCl3）:1.35（3H,t）,1.50−1.80（4H,m）,2.18
（3H,s）,2.45−2.76（6H,m）,2.95（2H,q）,3.10−3.3
8（7H,m）,6.98−7.03（2H,m）,7.30（1H,d）,7.40（1
H,s）,8.22（1H,br s）． 実施例32 ３−［Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル］−５−（２−エチルスル
ホニルエチル）−1H−インドール 製造例５およびｔ−ブチルアクリレートを用いて、ガ
ムとして得た。Rf0.60（SS4）。［α］D 25＋42゜（ｃ＝
0.1,CH3OH）。
実測値:C,61.97;H, 7.67;N, 5.93％ C24H36N2O4S;0.25CH2Cl2 理論値:C,61.99;H, 7.83;N, 5.96％ δ（CDCl3）:1.36（3H,t）,1.40−1.80（13H,m）,2.20
（1H,m）,2.45−2.65（5H,m）,2.92（2H,q）,3.10−3.3
5（7H,m）,5.30（0.50H,s,CH2Cl2）,6.96−7.04（2H,
m）,7.30（1H,d）,7.42（1H,s）,8.35（1H,br s）． 実施例33 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−｛Ｎ−［２
−（N,N−ジメチルカルバモイル）エチル］−２（Ｒ）
−ピロリジニルメチル｝−1H−インドール 製造例５およびN,N−ジメチルアクリルアミドを用い
て、泡状物として得た。Rf0.46（SS4）。［α］D 25＋39
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,60.49;H, 8.02;N, 9.77％ C22H33N3O3S;0.33H2O;0.125CH2Cl2 理論値:C,60.92;H, 7.84;N, 9.63％ δ（CDCl3）:1.42（3H,t）,1.58−1.90（4H,m）,2.35
（1H,m）,2.62−2.75（4H,m）,2.84（1H,m）,2.90−3.0
5（9H,m）,3.15−3.48（6H,m）,5.30（0.25H,s,CH2C
l2）,7.04−7.10（2H,m）,7.32（1H,d）,7.44（1H,s）,
8.22（1H,br s）． 実施例34 ３−［Ｎ−（２−カルバモイルエチル）−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル］−５−（２−エチルスルホニルエチ
ル）−1H−インドール 製造例５およびアクリルアミドを用いて、泡状物とし
て得た。Rf0.35（SS4）。［α］D 25＋55゜（ｃ＝0.1,CH
3OH）。
実測値:C,59.32;H, 7.38;N, 9.85％ C20H29N3O3S;0.40H2O;0.083CH2Cl2;0.25C2H5OH 理論値:C,59.27;H, 7.60;N,10.07％ δ（CDCl3）:1.27（0.75H,t,C2H5OH）,1.38（3H,t）,1.
60−2.00（5H,m）,2.28（1H,m）,2.40（1H,m）,2.55（2
H,m）,2.70（1H,m）,2.84（1H,m）,2.95（2H,q）,3.25
−3.38（6H,m）,3.65（0.5H,q,C2H5OH）,5.28（0.17H,
s,CH2Cl2）,5.38（1H,br s）,7.04−7.06（2H,m）,7.35
（1H,d）,7.45（1H,s）,8.15（2H,br s）． 実施例35 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−［Ｎ−［２
−スルファモイルエチル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメ
チル］−1H−インドール 製造例５およびビニルスルホンアミドを用いて、泡状
物として得た。Rf0.37（SS4）。［α］D 25＋48゜（ｃ＝
0.1,CH3OH）。
実測値:C,52.67;H, 6.92;N, 9.39％ C19H29N3O4S2;0.10CH2Cl2 理論値:C,52.60;H, 6.75;N, 9.64％ δ（CDCl3）:1.42（3H,t）,1.55−1.95（5H,m）,2.30
（1H,m）,2.70−2.87（2H,m）,2.95（2H,q）,3.14−3.4
0（7H,m）,3.62（2H,m）,5.10−5.70（2H,br s）,5.30
（0.20H,s,CH2Cl2）,7.06（1H,d）,7.15（1H,s）,7.35
（1H,d）,7.48（1H,s）,8.10（1H,br s）． 実施例36 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−｛Ｎ−［２
−（２−ピリジル）エチル］−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル｝−1H−インドール 製造例５および２−ビニルピリジンを用いて、泡状物
として得た。Rf0.57（SS4）。［α］D 25＋28゜（ｃ＝0.
1,CH3OH）。
実測値:C,65.97;H, 7.34;N, 9.62％ C24H31N3O2S;0.67H2O 理論値:C,65.86;H, 7.45;N, 9.60％ δ（CDCl3）:1.42（3H,t）,1.65−2.00（4H,m）,2.55
（1H,m）,2.75−3.05（5H,m）,3.14−3.35（7H,m）,3.4
2−3.54（2H,m）,7.05−7.10（2H,m）,7.15−7.28（2H,
m）,7.35（1H,d）,7.46（1H,s）,7.65（1H,dd）,8.20
（1H,br s）,8.56（1H,d）． 実施例37Aおよび37B ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−｛Ｎ−［２
（Ｒ）−フェニルスルフィニルエチル］−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル｝−1H−インドールおよび５−（２−
エチルスルホニルエチル）−３−｛Ｎ−［２（Ｓ）−フ
ェニルスルフィニルエチル］−２（Ｒ）−ピロリジニル
メチル｝−1H−インドール 製造例５およびフェニルビニルスルホキシドを用いて
得たジアステレオ異性体混合物をシリカゲル上での一般
的なカラムクロマトグラフィーにより分割して、表題化
合物をジアステレオ異性体１およびジアステレオ異性体
２として得た。ただしいずれの異性体がいずれの表題化
合物に対応するかは確認しなかった。
ジアステレオ異性体１ 泡状物として得た。Rf0.52（SS4）。［α］D 25＋117
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,63.74;H, 6.57;N, 5.72％ C25H32N2O3S2 理論値:C,63.53;H, 6.82;N, 5.93％ δ（CDCl3）:1.42（3H,t）,1.60−1.95（5H,m）,2.30
（1H,m）,2.65（1H,m）,2.85（1H,m）,2.94−3.10（4H,
m）,3.20−3.40（6H,m）,3.60（1H,m）,7.05（1H,d）,
7.20（1H,br s）,7.32（1H,d）,7.48（1H,s）,7.55−7.
60（3H,m）,7.66−7.70（2H,m）,8.13（1H,br s）． ジアステレオ異性体２ 泡状物として得た。Rf0.48（SS4）。［α］D 25−37゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,62.39;H, 6.29;N, 5.34％ C25H32N2O3S2;0.14CH2Cl2 理論値:C,62.28;H, 6.66;N, 5.78％ δ（CDCl3）:1.42（3H,t）,1.55−1.95（4H,m）,2.35
（1H,m）,2.65（1H,m）,2.70（1H,m）,2.94−3.20（6H,
m）,3.25−3.40（6H,m）,5.30（0.28H,s,CH2Cl2）,7.05
−7.10（2H,m）,7.35（1H,d）,7.40（1H,s）,7.56（3H,
m）,7.65−7.70（2H,m）,8.19（1H,br s）． 実施例38 ３−［Ｎ−（３−オキソ−１−ブチル）−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル］−５−（２−フェニルスルホニルエ
チル）−1H−インドール 製造例６およびメチルビニルケトンを用いて、ガムと
して得た。Rf0.60（SS4）。［α］D 25＋６゜（ｃ＝0.1,
CH3OH）。
実測値:C,67.64;H, 6.86;N, 6.20％ C25H30N2O3S;0.10CH2Cl2 理論値:C,67.43;H, 6.81;N, 6.27％ δ（CDCl3）:1.45−1.80（4H,m）,2.20（3H,s）,2.42−
2.72（5H,m）,3.15−3.20（5H,m）,3.25−3.35（1H,
m）,3.40−3.42（2H,m）,5.30（0.20H,s,CH2Cl2）,6.92
（1H,d）,7.00（1H,d）,7.22−7.38（2H,m）,7.55−7.7
0（3H,m）,7.96（2H,d）,8.08（1H,br s）． 実施例39 ３−｛Ｎ−［２−（N,N−ジメチルカルバモイル）エチ
ル］−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−５−（２−フ
ェニルスルホニルエチル）−1H−インドール 製造例６およびN,N−ジメチルアクリルアミドを用い
て、泡状物として得た。Rf0.40（SS4）。［α］D 25＋33
゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,65.75;H, 7.07;N, 8.83％ C26H33N3O3;0.05CH2Cl2 理論値:C,65.68;H, 7.11;N, 8.82％ δ（CDCl3）:1.48−1.96（4H,m）,2.20−2.35（1H,m）,
2.50−2.80（5H,m）,2.98（3H,s）,3.04（3H,s）,3.10
−3.48（7H,m）,5.30（0.10H,s,CH2Cl2）,6.92（1H,
d）,7.02（1H,s）,7.22（1H,d）,7.30（1H,s）,7.52−
7.70（3H,m）,7.94−8.05（3H,m）． 実施例40 ５−ブロモ−３−｛Ｎ−［２−（N,N−ジメチルカルバ
モイル）エチル］−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−
1H−インドール 製造例７およびN,N−ジメチルアクリルアミドを用い
て、泡状物として得た。Rf0.58（SS4）。
実測値:C,55.53;H, 6.18;N,10.66％ C18H24BrN3O;0.20CH2Cl2 理論値:C,55.30;H, 6.22;N,10.63％ δ（CDCl3）:1.52−1.90（4H,m）,2.24−2.43（1H,m）,
2.55−2.90（5H,m）,2.95（3H,s）,3.02（3H,s）,3.08
−3.20（1H,s）,3.24−3.43（2H,m）,5.30（0.40H,s,CH
2Cl2）,7.05（1H,s）,7.22−7.28（2H,m）,7.70（1H,
s）,8.30（1H,br s）． 実施例41 ５−ブロモ−３−｛Ｎ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）エチル］−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル｝−1H−
インドール 製造例７およびＮ−メチルアクリルアミドを用いて、
泡状物として得た。Rf0.54（SS4）。［α］D 25＋66゜
（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,55.53;H, 5.96;N,11.42％ C17H22BrN3O 理論値:C,56.05;H, 6.09;N,11.53％ δ（CDCl3）:1.53−1.90（4H,m）,2.16−2.30（1H,m）,
2.32−2.64（5H,m）,2.74（3H,d）,3.03−3.15（1H,
m）,3.17−3.30（2H,m）,7.02（1H,d）,7.16−7.31（2
H,m）,7.69（1H,s）,8.08−8.30（2H,br m）． 実施例42 ３−（Ｎ−シクロペンチルメチル−２（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチル）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−
1H−インドール 実施例18（ｂ）に記載したものと同様な方法で、製造
例５およびシクロペンタンカルボン酸を用いて泡状物と
して得た。Rf0.60（SS4）。
実測値:C,67.74;H, 8.55;N, 6.81％ C23H34N2O2S;0.10CH2Cl2 理論値:C,67.59;H, 8.36;N, 6.79％ δ（CDCl3）:1.10−1.95（14H,m）,2.08−2.22（1H,
m）,2.30−2.42（2H,m）,2.70−2.98（6H,m）,3.16−3.
50（6H,m）,5.30（0.20H,s）,7.02（1H,d）,7.10（1H,
s）,7.32（1H,d）,7.42（1H,s）,8.35（1H,br s）． 実施例43 ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−｛Ｎ−［２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル｝−1H−インドール ジクロロメタン（2ml）中のトリフルオロ酢酸（0.25m
l）の溶液を、３−［Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルエチル）−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル］−５−
（２−エチルスルホニルエチル）−1H−インドール（実
施例32;250mg）の溶液に攪拌、氷冷下に添加した。１時
間後に冷却浴を取り除き、攪拌を室温で18時間続けた。
トリフルオロ酢酸（0.5ml）を追加し、攪拌をさらに８
時間続け、次いで減圧下に蒸発させた。残存するトリフ
ルオロ酢酸を、減圧下で順次ジクロロメタン、酢酸エチ
ルおよびジクロロメタンを用いて、共沸蒸発させること
により粗生成物から除去し、ガムを得た。
この粗製カルボン酸の試料（100mg）を、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（30mg）、Ｎ−メチルモルホリ
ン（0.1ml）、および１−エチル−３−ジメチルアミノ
プロピルカルボジイミド塩酸塩（50mg）と共にジクロロ
メタン（5ml）中で氷浴冷却下に攪拌した。10分後に塩
酸メチルアミン（15mg）を添加し、０℃で１時間、次い
で室温で18時間、攪拌を続けた。反応混合物をジクロロ
メタンで希釈し、水洗し（２回）、乾燥させ（Na2S
O4）、減圧下に蒸発させて、粗生成質を油として得た。
シリカゲル上において、ジクロロメタン中のエタノール
の溶液（０−10％エタノール）で溶離するカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、表題化合物（32mg）をガム
として得た。Rf0.35（SS4）。［α］D 25＋34゜（ｃ＝0.
1,CH3OH）。
実測値:C,60.58;H, 7.39;N, 9.36％ C21H31N3O3S;0.20CH2Cl2 理論値:C,60.26;H, 7.49;N, 9.94％ δ（CDCl3）:1.35（3H,t）,1.55−1.94（4H,m）,2.20−
2.85（9H,m）,2.90（2H,q）,3.08−3.44（6H,m）,3.65
（1H,m）,5.30（0.40H,s,CH2Cl2）,7.00−7.08（2H,
m）,7.32（1H,d）,7.40（1H,s）,8.15（1H,br s）,8.44
（1H,m）． 実施例44 ３−（Ｎ−シクロペンチルメチル−２（Ｒ）−ピロリジ
ノメチル）−５−（２−スルファモイルエテニル）−1H
−インドール 製造例３に記載したものと同様な方法で、実施例23お
よびビニルスルホンアミドを用いて泡状物として得た。
Rf0.19（SS6）［α］D 25＋59゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,61.47;H, 7.11;N,11.18％ C19H25N3O2S;0.18CH2Cl2 理論値:C,61.47;H, 6.82;N,11.20％ δ（CDCl3/CD3OD）:0.06−0.15（2H,m）,0.42−0.54（2
H,m）,0.80−0.90（1H,m）,1.42−1.80（4H,m）,1.88−
2.00（1H,m）,2.16−2.30（1H,m）,2.42−2.65（2H,
m）,2.84−2.94（1H,m）,3.04−3.10（1H,m）,3.28−3.
40（1H,m）,5.20（0.36H,s,CH2Cl2）,6.78（1H,d）,6.9
8（1H,s）,7.18−7.32（2H,m）,7.48（1H,d）,7.55（1
H,s）． 製造例１ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロ
リジニルカルボニル）−５−ブロモ−1H−インドール 反応体を含有する２種類の溶液を、下記に従って別個
に調製した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｒ−プロ
リン（1.0g）の、乾燥したジクロロメタン（2ml）およ
びジメチルホルムアミド（１滴）中における溶液に、攪
拌しながらオキサリルクロリド（0.5ml）を添加し、得
られた溶液を室温で1.5時間攪拌した。溶液を減圧下に
蒸発させ、残存する溶剤を高真空下で除去して、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｒ−プロリン酸クロリドを得
た。同時にエチルマグネシウムブロミドの溶液（エーテ
ル中の3M溶液1.4ml）を、乾燥エーテル（18ml）の５−
ブロモインドール（0.75g）の溶液に攪拌しながら５分
間にわたって滴加した。混合物を室温で10分間攪拌し、
２時間加熱還流し、−30℃に冷却し、次いで乾燥エーテ
ル（4ml）中の上記Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｒ
−プロリン酸クロリドの溶液を滴加し、次いでさらに１
時間攪拌を続けた。次いでエーテル（12.5ml）および飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（6.5ml）を添加し、温度を
室温にまで上昇させた。さらに10分間攪拌を続け、混合
物を減圧下で濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、次
いで濾液と洗液を合わせて水およびブラインで洗浄し、
次いで乾燥させた（MgSO4）。溶剤を減圧下に蒸発させ
て、油を得た。これをシリカゲル上においてクロマトグ
ラフィー処理した。酢酸エチルで溶離して、表題化合物
を泡状物（0.82g）として得た。［α］D 25＋89゜（ｃ＝
0.1,CH3OH）。
実測値:C,58.85;H, 4.51;N, 6.38％ C21H19BrN2O3 理論値:C,59.02;H, 4.48;N, 6.56％ LRMS:m/z（相対強度）428（M+,81Brを含む,5）426（M+,
79Brを含む,5）、224（19）、222（21）、204（62）、1
60（68）、91（100）。
製造例２ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロ
リジニルメチル）−５−ブロモ−1H−インドール ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルカルボニル）−５−ブロモ−1H−インドール
（製造例1;0.67g,1.57mmol）を乾燥テトラヒドロフラン
（20ml）に溶解し、室温で窒素下に、水素化ホウ素リチ
ウム（テトラヒドロフラン中の2M溶液;1.2ml,2.4mmol）
を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、16時間
加熱還流し、次いで室温にまで放冷した。2N塩酸（10m
l）を滴加し、次いで反応混合物を酢酸エチルと水の間
で分配した。分離した有機相を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、乾燥さ
せ（Na2SO4）、減圧下に蒸発させて、無色の油を得た。
シリカゲル上においてジクロロメタンで溶離するカラム
クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油（0.
32g）として得た。Rf0.20（SS1）。
実測値:C,59.94;H, 5.07;N, 6.58％ C21H21BrN2O2;0.10CH2Cl2 理論値:C,60.08;H, 5.07;N, 6.64％ δ（CDCl3）−旋光体（rotamer）の混合物:1.63−1.90
（4H,m）,2.60−2.82（1H,m）,3.10−3.28（1H,m）,3.3
0−3.54（2H,m）,4.18（1H,m）,5.15−5.25（2H,m）,5.
30（0.2H,s,CH2Cl2）,6.90および6.95（1H,2 x s）,7.0
5−7.50（7H,m）,7.70および7.85（1H,2 x s）,8.25（1
H,br s）． 製造例３ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロ
リジニルメチル）−５−（２−エチルスルホニルエテニ
ル）−1H−インドール ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル）−５−ブロモ−1H−インドール（製
造例2;0.43g,1.04mmol）、エチルビニルスルホン（0.17
g,1.4mmol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（91mg）、
酢酸パラジウム（II）（16mg）、トリエチルアミン（0.
31ml）およびアセトニトリル（4ml）の混合物を、窒素
下に攪拌しながら18時間加熱還流し、放冷し、次いで減
圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル上においてジクロ
ロメタンからジクロロメタン：エタノール（99:1）の濃
度勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製
し、表題化合物を泡状物（0.34g）として得た。Rf0.80
（SS2）。［α］D 25−50゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,65.16;H, 6.17;N, 5.97％ C25H28N2O4S;0.125CH2Cl2 理論値:C,65.15;H, 6.15;N, 6.05％ δ（CDCl3）−旋光体の混合物:1.42（3H,t）,1.70−1.8
8（4H,m）,2.78（1H,m）,3.05−3.48（5H,m）,4.20（1
H,m）,5.16−5.28（2H,br q）,5.30（0.25H,s,CH2C
l2）,6.64−7.82（1H,m）,6.96および7.05（1H,2 x
s）,7.30−7.45（7H,m）,7.55−7.80および8.00（2H,m
およびｓ）,8.32（1H,br s）． 製造例４ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロ
リジニルメチル）−５−（２フェニルスルホニルエテニ
ル）−1H−インドール これは製造例３に記載したものと同様な方法で、ただ
しエチルビニルスルホンの代わりにフェニルビニルスル
ホンを用いて得られた。粗生成物をシリカゲル上におい
てヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配（20−60％酢酸エ
チル）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製
し、表題化合物を泡状物として得た。Rf0.30（SS3）。
［α］D 25−57゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,69.62;H, 5.62;N, 5.58％ C29H28N2O4S 理論値:C,69.58;H, 5.64;N, 5.59％ δ（CDCl3）−旋光体の混合物:1.70−1.90（4H,m）,2.7
2（1H,m）,3.16−3.50（3H,m）,4.18（1H,m）,5.18（2
H,q）,6.70−7.00（2H,m）,7.28−7.60（10H,m）,7.68
−8.00（4H,m）,8.25（1H,br s）． 製造例５ ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（２（Ｒ）
−ピロリジニルメチル）−1H−インドール ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル）−５−（−エチルスルホニルエテニ
ル）−1H−インドール（製造例3;160mg,0.35mmol）の、
エタノール（5ml）中における溶液を炭素上10％パラジ
ウム（150mg）上で15p.s.i.（1.04bar）において室温で
18時間水素化し、次いで濾過した。濾液を減圧下に蒸発
させて、泡状物を得た。これをシリカゲル上において0.
880アンモニア水：メタノール：ジクロロメタンの濃度
勾配（0:10:90−1:10:90）で溶離するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、表題化合物を泡状物（70mg）と
して得た。Rf0.30（SS4）。［α］D 25−11゜（ｃ＝0.1,
CH3OH）。
実測値:C,63.13;H, 7.37;N, 8.55％ C17H24N2O2S;0.05CH2Cl2 理論値:C,63.07;H, 7.48;N, 8.63％ δ（CDCl3）:1.35（3H,t）,1.65−1.90（5H,m）,2.70−
3.10（6H,m）,3.25（4H,m）,3.35（1H,m）,5.25（0.10
H,s,CH2Cl2）,6.98−7.04（2H,m）,7.22（1H,d）,7.45
（1H,s）,8.12（1H,br s）． 塩酸塩は、上記の水素化をアセチルクロリド（1.1当
量）の存在下で実施し、反応混合物を濾過し、濾液を減
圧下に蒸発させることにより得られ、粗製塩は後続反応
に使用するのに十分な純度のものであった。
製造例６ ５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３−（２
（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−1H−インドール 表題化合物の粗製塩酸塩（2.2g）は製造例３に記載し
たものと同様な方法で、３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−
フェニルスルホニルエテニル）−1H−インドール（製造
例4;2.81g,5.6mmol）を用いて得られ、後続反応に使用
するのに十分な純度のものであった。
試料（300mg）を酢酸エチルと2M炭酸ナトリウム水溶
液の間で分配した。分離した有機相をブラインで洗浄
し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下に蒸発させて、白色泡
状物を得た（270mg）。粗製の遊離塩基をシリカゲル上
において、まずジクロロメタンで、次いで0.880アンモ
ニア水：メタノール：ジクロロメタンの濃度勾配（0:1
0:90−1:10:90）で溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製し、表題化合物を泡状物として得た。Rf0.15
（SS4）。［α］D 25−７゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,66.66;H, 6.27;N, 7.40％ C21H24N2O2S;0.50H2O 理論値:C,66.81;H, 6.68;N, 7.42％ δ（CDCl3）:1.42（1H,m）,1.65−1.95（3H,m）,2.60
（2H,br s,0.50H2Oを含む）、2.75−3.20（6H,m）,3.30
−3.45（3H,m）,6.84（1H,d）,7.02（1H,s）7.25（1H,
d）,7.30（1H,s）,7.52−7.70（3H,m）,7.92（2H,d）,
8.30（1H,br s）． 製造例７ ５−ブロモ−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−
1H−インドール 表題化合物を下記のいずれかの方法で製造した。
（ａ） 製造例２の表題化合物（10.0g,24.2mmol）および氷酢
酸中の臭化水素の溶液（36％w/w;17ml）の混合物を約０
℃で１時間攪拌し、次いで減圧下に溶剤を除去し、残渣
をトルエンと共沸させた。得られた油をジクロロメタン
と2M炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、次いで有機相
を分離し、さらに水相のジクロロメタン抽出液と合わせ
て、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下に蒸発させた。粗生成
物をシリカゲル上において、0.880アンモニア水：メタ
ノール：ジクロロメタンの溶剤濃度勾配（0:5:95−2:5:
95）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製
し、表題化合物を油（2.01g）として得た。Rf0.10（SS
4）。［α］D 25−９゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,54.75;H, 5.41;N, 9.63％ C13H15BrN2;0.20CH2Cl2 理論値:C,54.84;H, 5.37;N, 9.67％ δ（CDCl3）:1.35−1.50（1H,m）,1.68−1.98（3H,m）,
2.45（1H,br s）,2.72−2.92（3H,m）,2.96−3.08（1H,
m）,3.28−3.43（1H,m）,5.28（0.40H,s,CH2Cl2）,7.06
（1H,s）,7.18−7.26（2H,m）,7.72（1H,s）,8.52（1H,
br s）． （ｂ） 製造例２の表題化合物（5.0g,12.1mmol）の、ジクロ
ロメタン中における溶液を、三フッ化ホウ差エーテレー
ト（17.15g,14.9ml,12.1mmol）およびエタンチオール
（21.4g,25.5ml,344mmol）の混合物に攪拌しながら室温
で減圧下に添加した。68時間後に反応混合物を10％炭酸
ナトリウム水溶液に注入し、次いで酢酸エチル（400ml
で３回）で抽出した。乾燥させ（Na2SO4）、合わせた抽
出液を減圧下に蒸発させ、次いで粗生成物をシリカゲル
上において、0.880アンモニア水：メタノール：ジクロ
ロメタン（1:10:90）で溶離するカラムクロマトグラフ
ィー処理し、表題化合物を泡状物（2.10g）として得
た。Rf0.10（SS4）。［α］D 25−12゜（ｃ＝0.1,CH3O
H）。
実測値:C,55.04;H, 5.29;N, 9.83％ C13H15BrN2;0.06CH2Cl2 理論値:C,55.10;H, 5.35;N, 9.83％ δ（CDCl3）:1.38−1.50（1H,m）,1.68−1.98（3H,m）,
2.32（1H,br s）,2.76−2.90（3H,m）,3.00−3.10（1H,
m）,3.32−3.41（1H,m）,5.30（0.12H,s,CH2Cl2）,7.06
（1H,s）,7.22−7.30（2H,m）,7.75（1H,s）,8.37（1H,
br s）． 生物学的活性 下記の表は、本発明の一連の化合物についてのイヌの
摘出された伏在静脈片に対するインビトロ活性を示す。
EC50は、それが生じる最大収縮の50％を引き起こす化合
物濃度を表す。
安全性プロフィル 本発明の数種の化合物、たとえば実施例８および13に
つき、意識のあるイヌにおいて試験を行い、最高1mg/kg
（静脈内）の用量で不都合な急性毒性の徴候は見られな
かった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＲ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＲ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ (72)発明者 ウィスィーズ，マーティン・ジェームズ イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドイッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし）ファイザー・セ ントラル・リサーチ (56)参考文献 特開 平６−510793（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 403/06 C07D 401/14 ＣＡ ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）の化合物： またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類 ［式中の R1は、（R3CO）C1−C3アルキレン；（R4O2C）C1−C3ア
    ルキレン；（R5R6NOC）C1−C3アルキレン；（R5R6NO
    2S）C1−C3アルキレン；［R3S（Ｏ）ｍ］C1−C3アルキ
    レン；（R7O）C2−C4アルキレン；（C3−C7シクロアル
    キル）C1−C3アルキレン；（アリール）C1−C3アルキレ
    ン；（ヘテロアリール）C1−C3アルキレン；所望により
    HOで置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル；所望
    によりアリールで置換されていてもよいC3−C6アルケニ
    ル;C5−C7シクロアルケニル；またはC3−C6アルキニル
    であり； R2は、H;ハロ;F3C;NC;R8R9NOC;（R8R9NOC）C1−C3アル
    キレン;R8R9NO2S;（R8R9NO2S）C1−C3アルキレン;R10S
    （Ｏ）m;［R10S（Ｏ）ｍ］C1−C3アルキレン;R12CON（R
    11）；［R12CON（R11）］C1−C3アルキレン;R10SO2N（R
    11）；［R10SO2N（R11）］C1−C3アルキレン;R8R9NOCN
    （R11）；［R8R9NOCN（R11）］C1−C3アルキレン;R10O2
    CN（R11）；［R10O2CN（R11）］C1−C3アルキレン;R13
    （CH2）nCH＝CH;またはR7Oであり； R3は、C1−C6アルキル；（C3−C7シクロアルキル）C1−
    C3アルキレン；（アリール）C1−C3アルキレン;C3−C7
    シクロアルキル；またはアリールであり； R4は、C1−C6アルキル；（C3−C7シクロアルキル）C1−
    C3アルキレン；（アリール）C1−C3アルキレン；または
    C3−C7シクロアルキルであり； R5およびR6はそれぞれ独立して、H;C1−C6アルキル；
    （C3−C7シクロアルキル）C1−C3アルキレン；（アリー
    ル）C1−C3アルキレン；およびC3−C7シクロアルキルか
    ら選ばれるか；または R5とR6はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−７
    員複素環を形成し、これらは所望によりさらにＯ、Ｓ
    （Ｏ）ｍ、NH、Ｎ（C1−C4アルキル）、およびＮ（C1−
    C5アルカノイル）から選ばれる異種原子結合を含んでい
    てもよく； R7は、H;C1−C6アルキル；（C3−C7シクロアルキル）C1
    −C3アルキレン；（アリール）C1−C3アルキレン;C3−C
    7シクロアルキル；またはアリールであり； R8およびR9はそれぞれ独立して、H;C1−C6アルキル；
    （C3−C7シクロアルキル）C1−C3アルキレン；（アリー
    ル）C1−C3アルキレン；およびC3−C7シクロアルキルか
    ら選ばれるか；または R8とR9はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−７
    員複素環を形成し、これらは所望によりさらにＯ、Ｓ
    （Ｏ）ｍ、NH、Ｎ（C1−C4アルキル）、およびＮ（C1−
    C5アルカノイル）から選ばれる異種原子結合を含んでい
    てもよく； R10は、C1−C6アルキル；（C3−C7シクロアルキル）C1
    −C3アルキレン；（アリール）C1−C3アルキレン;C3−C
    7シクロアルキル；またはアリールであり； R11およびR12はそれぞれ独立して、H;C1−C6アルキル；
    （C3−C7シクロアルキル）C1−C3アルキレン；（アリー
    ル）C1−C3アルキレン;C3−C7シクロアルキル；および
    アリールから選ばれ； R13は、R8R9NOC;R8R9NO2S;R10S（Ｏ）m;R12CON（R11）;
    R10SO2N（R11）;R8R9NOCN（R11）；およびR10O2CN
    （R11）から選ばれ；これらにおいてR8、R9、R10、R11
    およびR12は上記において定めたものであり；ならびに ｋ、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０、１および２から
    選ばれるが、 ただし、R2がR7Oであるかまたはｍが０の場合のR10S
    （Ｏ）ｍであるときは、R7およびR10は双方ともアリー
    ルではない］。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、R1が、
    （R3CO）C1−C2アルキレン；（R4O2C）C1−C2アルキレ
    ン；（R5R6NOC）C1−C2アルキレン;R5R6NO2SCH2CH2;［R
    3S（Ｏ）ｍ］C1−C2アルキレン；（R7O）C2−C3アルキ
    レン；（C3−C7シクロアルキル）CH2;（フェニル）C1−
    C2アルキレン；（ピリジル）C1−C2アルキレン；所望に
    よりHOで置換されていてもよいC5−C6シクロアルキル；
    所望によりフェニルで置換されていてもよいC3−C5アル
    ケニル；またはシクロヘキセニルであり;R2が、R9NHOC;
    （R9NHOC）C1−C2アルキレン;R9NHO2S;（R9NHO2S）C1−
    C2アルキレン;R10SO2;（R10SO2）C1−C2アルキレン;R12
    CONH;（R12CONH）C1−C2アルキレン;R10SO2NH;（R10SO2
    NH）C1−C2アルキレン；またはR13CH＝CHであり;R3がC1
    −C6アルキルまたはアリールであり;R4がC1−C6アルキ
    ルまたは（アリール）C1−C3アルキレンであり;R5およ
    びR6がそれぞれ独立して、ＨまたはC1−C6アルキルから
    選ばれ;R7がＨまたはC1−C6アルキルであり;kが１であ
    り；かつｍが１または２である化合物。
  3. 【請求項３】請求項２に記載の化合物であって、R1が、
    R3COCH2;R3COCH2CH2;R4O2CCH2;R4O2CCH2CH2;R5R6NOCC
    H2;R5R6NOCCH2CH2;R5R6NOCCH（CH3）;R5R6NO2SCH2CH2;R
    3S（Ｏ）mCH2CH2;R7OCH2CH2;R7OCH（CH3）CH2;R7OCH2CH
    2CH2;シクロプロピルCH2;シクロブチルCH2;シクロペン
    チルCH2;ベンジル；フェニルCH2CH2;フェニルCH（C
    H3）；ピリジルCH2;ピリジルCH2CH2;シクロペンチル；
    ヒドロキシシクロペンチル；アリル；ペンテニル；シン
    ナミル；またはシクロヘキセニルであり;R2がR10SO2CH2
    CH2またはR9NHO2SCH＝CHであり;R3がメチルまたはフェ
    ニルであり;R4が（CH3）3Cまたはベンジルであり;R5お
    よびR6がそれぞれ独立してＨまたはメチルから選ばれ;R
    7がＨまたはメチルであり;R9がＨまたはC1−C6アルキル
    であり、かつR10がC1−C6アルキルまたはアリールであ
    る化合物。
  4. 【請求項４】請求項３に記載の化合物であって、R1が、
    CH3COCH2CH2;（CH3）3CO2CCH2CH2;ベンジルO2CCH2;H2NO
    CCH2CH2;CH3NHOCCH2CH2;（CH3）2NOCCH2CH2;H2NO2SCH2C
    H2;フェニルSOCH2CH2;HOCH2CH2;CH3OCH2CH2;シクロプロ
    ピルCH2;シクロブチルCH2;シクロペンチルCH2;フェニル
    CH（CH3）;2−ピリジルCH2;4−ピリジルCH2;2−ピリジ
    ルCH2CH2;シクロペンチル;2−ヒドロキシシクロペンチ
    ル；アリル;3−メチル−２−ブテニル；シンナミル；ま
    たは３−シクロヘキセニルであり；かつR2が、CH3CH2SO
    2CH2CH2;フェニルSO2CH2CH2またはH2NO2SCH＝CHである
    化合物。
  5. 【請求項５】式（I A）の2R−配置： を有する、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】請求項１−５のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩
    類、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤ
    ーを含む５−HT1様受容体の選択的アゴニスト組成物。
  7. 【請求項７】片頭痛、群発生頭痛、慢性発作性片側頭
    痛、もしくは血管障害に関連する頭痛、あるいはうつ
    病、不安、食事障害、肥満、または薬物乱用の治療また
    は予防処置のための請求項６の５−HT1様受容体の選択
    的アゴニスト組成物。
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