HU228128B1 - Tachikinin-receptor antagonista hatású 1-(1,2-diszubsztituált piperidinil)-4-szubsztituált piperidinszármazékok - Google Patents

Tachikinin-receptor antagonista hatású 1-(1,2-diszubsztituált piperidinil)-4-szubsztituált piperidinszármazékok Download PDF

Info

Publication number
HU228128B1
HU228128B1 HU9904125A HUP9904125A HU228128B1 HU 228128 B1 HU228128 B1 HU 228128B1 HU 9904125 A HU9904125 A HU 9904125A HU P9904125 A HUP9904125 A HU P9904125A HU 228128 B1 HU228128 B1 HU 228128B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9904125A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Dominique Louis Nestor Ghislaine Surleraux
Roosbroeck Yves Emiel Maria Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8221023&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228128(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP9904125A2 publication Critical patent/HUP9904125A2/hu
Publication of HUP9904125A3 publication Critical patent/HUP9904125A3/hu
Publication of HU228128B1 publication Critical patent/HU228128B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tacfeikinin-antagonista, és különösen P-anyag antagonista aktivitással rendelkező L(L.2“dlszubsztítnált piperidinil)-4-szubsztítnáít piperidin-származékokra, ezek előállítására szolgáló eljárásra, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, továbbá ezek gyógyszerként! alkalmazására vonatkozik.
A P-anyag a taebíkininek családjába tartozó, természetben előforduló nearopeptíd. Számos vizsgálat mutatja, hogy a P~ -anyag, és az egyéb taebíkininek számos biológiai folyamatban közreműködnek, és ezért esszenciális szerepet játszanak különféle rendellenességekben (Regöli és munkatársai, Phannaeolögical Revíews 46(4); 551-599 (1994), „Receptora and Antagonísts fór Substanee P and Related Peptides”]; A tachíkínín-antagonisták előállítása peptídvegyűletek egész sorához vezetett, amelyek esetleges hátránya, hogy metabolíkusan túlságosan labilisak ahhoz, hogy gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók legyenek (Longmore J. és munkatársai, DN&P 8(1), 5-23 (1995. február)]. A találmány nem-peptid tachikinin-antagonísiákra, közelebbről nem-peptid jellegű P-anyag antagonístákra vonatkozik, amelyek általában metabolíkusan stabilabbak, ezért gyógyszerhatóanyagként megfelelőbben alkalmazhatók.
87919-3Ő89 Sí
A szakirodalomból már ismert több nem-peptid tachikinín-antagonísta. Például az EP~Ö53245ó~A számon 1993. március 17-én publikált szabadalmi leírásban (Ciba-Geígy) .l-aeil-píperidin-származékokat, különösen 2-(aril“aikil)“l”(aril-karbon.íI)-4-piperídín-amín-származékokat, valamint ezek P-anyag aatagonístakénti alkalmazását ismertetik.
Az EP-0151824-A (JÁB-435) és EP-ÖISIS26-Á (JÁ.B 436) szabadalmi leírásokban szerkezetileg hasonló i-[l~(karbonii vagy ímino)-4-piperídiníl}-4-piperidin-amin-származékokat ismertetnek, mint hisztamin- és szerotonííi-antagonistákat.
A találmány szerinti vegyül etek mind szerkezetükben, mind kedvező farmakológiaí tulajdonságaikban eltérnek az ismert vegyül etektől.
A találmány az (1) általános képietű vegyülefekre, ezek N-oxidjaira, győgyászatilag elfogadható savaddíeiós vagy bázisaddíciós sóira és sztereokémiái izomer formáira vonatkozik, a képletben n értéke 0, 1 vagy 2;
m értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke
2, akkor n értéke 1;
p értéke 0. 1 vagy 2;
~Q jelentése =0 vagy -NR3;
X jelentése kovalens kötés, -0-, -S- képietű vagy -NR3általános képietű kétértékű csoport;
R1 jelentése Arl-(l-6 szénatömosjalkil-cso09>Ö7.öl
- 3 nek^zatetituni^;
R2 jelentése Árucsoport, Ar2-(l~ó szénatomos)alkil-csoport, Het-csoport vagy Het~(l«6 szénatomos)alkíl-osoport;
«ξ
R' jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkílcsoport, (1 -4 szénatömos)aíkiI~oxí-{l-4 szénatomos) alkil-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos)alkíl-csoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos)alkil-öxi-karboníl~csoport vagy Árucsoport;
R5 jelentése hidrogénatom; htdroxílesoport; Árucsoport; Ár3-( 1 -6 szénato»s)aíkil-oxi-csoport; di (Ar3)-( 1 ~6 szénatom.os)alkil~öxi~esopört; Ár3~(l ~ő szénatomos)alkíl-tío-csoport; di(Ar3)~(!-6 szénatomos)alkíl-tio-cso•ö port; Ar -(1-6 szénatomosjalkil-szulíoxi-csoport; di( Ar' )-(1-6 szénatomos)alkil~szulfoxí-csoport; Ár -(1 -6 szénatomos)alkil-szidfonil~csoport; dí(Ar3)-( 1 -6 szénatomos)alkíl-szulfonii-csoport; -NR'R8 általános képietö. csoport; -NR?RS általános képletű csoporttal szubsztltuált 1-6 szénatomos alkílcsoport; vagy (a-1) vagy (a-2) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkílcsoport, píridilcsoport vagy Ar^-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoV port; Ar^-(l-6 szénatomosjalkil-csoport; di.(Ar )7? 05.
- 4 (1-6 szénatomos)alkil~csopor$; Árucsoporttal, bő szénatomos aíkílcsoporttal vagy Ab-(1-6 szénatomos)aíki!-esoporttal szubsztituált imidazoliícsoport; benzoxazolílcsoport vagy henzotíazolilcsoR9 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-6 szénatomos állatcsoport; (1-6 szénatomosjalkil-oxí-csoport; Árucsoport, Ar3-(l~ó szénatomos)alkíl-csoport; di(Ár )-(1-6 szénatomos)alkíl-csoport; aminocsoport; mono- vagy di(l-6 szénatOB3Os)alkíl-amino-csoport; ímidazölíiesopori; Árucsoporttal, 1-6 szénatomos aíkílcsoporttal vagy Ar3-(í-6 szénatomosjaíkíl-csoporttal szubsztituált imidazoíiksoport; pirrolídínilcsoport; piperidinílcsoport; homopípendmílcsoport; morfölínilesoport vagy ti omorfolín il csoport ;
Rw jelentése hidrogénatom, vagy (1-6 szénatomos)alkíl-karbonil-csoport;
Rn jelentése hidrogénatom; haiogénatom vagy mono-, di- vagy trí h aló gén-m etil-csoport;
<v
Y jelentése Y vagy Yz, ahol
Y1 jelentése kovalens kötés, 1-6 szénatomos alkándiilesoport, -MR7- vagy -(1-6 szénatomos)aíkánání-NR7- általános képletű csoport; vagy
Y2 jelentése -0-, azzal a megkötéssel, hogy R§ jelentése hidroxilcsoporttól vagy (1-6 szénatomos)aikü~öxí-esoporttől eltérő; vagy
R/ és Rs együtt -O-CH2-CH2-O- képletű vagy -C(=O)-NR3-CH2·♦** *«*♦
φ.φ '* ΦΦΦ ΦΦΦ Φ.φ ΦΦΦ * φ * » » * * φ
X* ΦΦΦ ΦΦ «« ΦΦ
- 5 -NR - általános képíetü kétértékű csoportot is alkothat;
R* jelentése hidrogénatom, hidroxílcsoport (1-6 szénatomos)alkil~oxí-esoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar' -(l-6 szénatomos)alkil-csoport;
Ar* jelentése fenilcsoport, vagy egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogén«(l-4 szénatomosjalkíl-esoport, cianocsoport, amino-karbonil-csoport, (1-4 szénatomos)a.lkíl-oxi-csoport, és halögén-(l-4 szénatomosjalkil-oxí-csoport közül választott 1, 2 vagy 3 sznbsztítueassel szubsztituált fenilcsöpört;
Ar2 jelentése naftilcsoport, fenilcsoport vagy hídroxílcsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoporl, amínocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos)alkíl-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halögén~(l-4 szénatomosjaikií-esoport, (1 -4 szénato.mos)alkil-oxí~ -csoport, halogén-(l -4 szénatömosjaikil-oxí-csoporf, karboxílcsoport, (1-4 szénatomös)alkíl-öxi-karboníl-csoport, amino-karbonil-csoport és mono- vagy di(l~4 szénatomos)aIkÍl-amino~karhonil~csoport közül választott I, 2 vagy 3 szubsztituenssel szubsztituált fenílcsoport;
Ár3 jelentése fenilcsoport vagy halogénatom, hídroxílcsoport, amínocsoport, nitrocsoporl, amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomon alkilcsoport, hafogén-(l-6 szénatoraos)alkil-esoport és (1-6 szénatomos)alkil-oxí~csoport közül választott L 2 vagy 3 sznbsztítneassel szubsztituált fenilcsoport; és * X «Φ 4»»*
- 6 ~
Hét jelentése pirrolil-, pírazolíl-, ímidazoiil-, furaml~s tienil-, oxazolil-, izoxazolíl-, uazoHI-, ízohazolíl·, pitidil-, pirímidínil-, piraziml- és piridazinilcsoport közül választott egvgyűríb heterociklusos csoport; vagy kinolinil-, kínoxalinil-, indolíl-, henzimidazolil-, benzöxazolíi”, benzizoxazolil-, benzeiiazolil-, benzízotíazo111-, benzofuranil- és benzotienilesoport közül választott kétgyűrüs heterociklusos csoport; és az egyes egygyűrűs vagy kétgyűrüs heterociklusos csoportok adott esetben szénatomjukon halogénatom, 1-4 szénatomos alkilesoport és mono-, di- vagy trí (haló gén)~:metil-csoport közül választott 1 vagy 2 szubsztituenssel lehetnek szubszlstuálva.
A Hét jelentésére megadott heterociklusos csoport előnyösen egy szénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez, azaz az -X-, a -C(-:Q)~ vagy az 1-6 szénatomos alkiicsoporthoz.
A leírásban fealogénatom alatt általában fluor-, klór-, brómés jódatomot; 1-4 szénatomos alkilesoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, például metil-, etil-, propil-, buti!-, l-metil-etü-, 2-metil-propil-csoportot és hasonlót; 1-6 szénatomos alkilesoport alatt a fenti 1-4 szénatomos alkílcsöporlokat és azok nagyobb szénatornszámű, 5-6 szénatomot tartalmazó homológjait értjük, például pentil-, 2-meti.l-butií~, hexil-, 2-metíl-pentiÍ-esoportöt és hasonlót: 1-4 szénatomos alkándiilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, kétértékű szénbidrogéncsoportokst értünk, amelyek 1-4 szénato* Φ A V * Φ X
Φ ΦΦ* φβΚ φφ ΦΦφ * ♦ φ φ φ X « φ
ΦΦ ΦΧ* «Φ φφ *Χ
- 7 mot tartalmaznak, ilyenek például a metílén-, 1.,2-etándiil-, 1,3-propándül-, 1,4-butándiil-csoport és hasonlók; l-ó szénatomos alkándiílcsoport alatt a fenti 1-4 szénatomos alkándnlcsoportokát és azok nagyobb szénatomszámú, S-ő szénatomot tartalmazó homológjait, például 1,5-pentándiil-, l,ő-hexándiil-csoportot és hasonlót értünk.
A leírásban haíogén~(l~4 szénatonios)alkil~csoport alatt egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen 1-6 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkílcsoportot, és különösen difluor- vagy trifluor-metil-csoportot értünk.
Gyógyászatilag elfogadható addíeíós sók körébe tartoznak az (I) általános képletü vegyületek által képezhető gyógyászatilag aktív, nem: toxikus savaddíeiós sók, A fenti sókat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a bázis formában lévő (I) általános képletü vegyületet megfelelő savval, például egy szervetlen savval, igy például hídrogén-halogeniddel, mint sósavval vagy hidrogén-bromíddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy hasonlóval; vagy egy szerves savval, például ecetsavval, propánsavai, hidroxi-ecetsavval, tejsavval, píroszőlősavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleínsavval, fumársawal, almasavval, borkősawaí, citromsavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, benzelszulfönsawal, p-toluol.szulfoasavval, eiklaminsavval, szalicilsavval, p-amíno-szalicíl~ savval, pamoesavval vagy hasonló savval kezeljük.
A gyógyászatilag elfogadható, addíeiós sók körébe tartoznak az (!) általános képletü vegyületek által képezhető gyógyászatilag hatásos, nem toxikus bázisokkal, különösen fémekkel *« W φ ♦ φ *♦* φ««
Φ Φ <1 φ«φ «* vagy amínokkal alkotott addíciós sók is. Az ilyen, sókat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a savas hidrogénatomokat tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket szerves vagy szervetlen bázisokkal kezeljük, ilyen sók például az ammoníumsók, alkálifém és alkáliföldfémsók, például lítium-, nátrium-, kálium-, .magnézium-, kalciumsók és hasonlók; valamint a szerves bázisokkal, például a benzatinnal, N-metil-D-glükaminnal vagy hidrabraminnal alkotott sók, és az amínosavakkal, például argininnel, lizissel és hasonlóval alkotott sók.
A só formában lévő vegyületeket viszont megfelelő bázissal vagy savval végzett kezeléssel szabad sav vagy bázis formává alakíthatjuk á.t.
Az addíciós sók körébe tartoznak az (I) általános képletü vegyületek, illetve azok sói által képezhető szolvátok is. Ilyen szolvátok például a hidrátok, alkoholátok és hasonlók.
Izolálási és tisztítási célokra a győgyászatilag elfogadhatatlan sókat is alkalmazhatjuk. Gyógyászati célokra csak a gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sókat alkalmazzuk, és ezek a sók az előnyösek.
Sztereokémiái izomer formák alatt a leírásban az (I) általános képletü vegyületek összes lehetséges izomer és konformációs formáját értjük. Hacsak azt egyébként nem jelezzük, a vegyületek kémiai neve az összes lehetséges sztereokémiái és konformációs izomer formák elegyét, közelebbről racém elegyét jelöli, ezek az elegyek az alap molekulaszerkezet összes diasztereomerjét, enantiomerjét és/vagy konformerjét tartalmazzák. Közelebbről, a sztereogén központok R- vagy S-konfígurációhan lehetnek, a kétértékű gyűrűs, telített csoportokon lévő
- 9 xfcfc* *
* » fcfc* \ *·»'♦ «
fc » fc szubsztítuensek cisz- vagy transz-konfígnrácíóban lehetnek; a >C—NR3 általános képletü csoportok és a 3-6 szénatomos alkenslcsoportok E- vagy Z-konfignrációval rendelkezhetnek, A két sztereogén centrummal rendelkező vegyületekre az R* és S* relatív sztereokémiái jelöléseket alkalmazzuk a Chemical Abstracts szabályaival összhangban [Chemical Snbstance Narne Seleetíon Manna! (CA) IK. kötet, 20. fejezet (1982)]. A találmány tárgykörébe tartoznak az (I) általános képletü vegyületek összes sztereokémiái izomer formái, mind tiszta állapotban, mind elegyeík: formájában.
Az (1) általános képiéin vegyületek némelyike tautomer formában is létezhet, Noha a fenti képletben az ilyen formákat kifejezetten nem jelöltük, ezek a formák szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Például azok az (í) általános képletü vegyületek, amelyekben X jelentése «ΝΗ- és =Q jelentése =O; vagy R jelentése (a~l) vagy (a~2) általános képletü csoport, a megfelelő tautomer formában is létezhetnek.
Az (1) általános képletü vegyületek N-oxidjai körébe az olyan (I) általános képletö vegyületek tartoznak, amelyek egy vagy több nitrogénatomja un. N-oxiddá van oxidálva, különösen azok az N-oxídok, amelyekben a pipendingyüríi nitrogénjei közül van egy vagy több N-oxidálva.
A leírásban (í) általános képletü vegyület alatt a továbbiakban az N-oxidokat, a győgyászatílag elfogadható addicíós sókat, és a sztereokémiái izomer formákat is értjük.
A vegyületek egyik speciális csoportját képezik azok (1) általános képletü vegyületek, amelyekben
R* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsöport, «·* Κ Φ • * * φ V Φ « * φφφ «φ *5 0 * ί· φ φ φ * « φ ·<·* φ·«<· ♦ * φφ »φ
ΆΓ'ΧΙ-ό szénatomosjalkíl-esoport, di(Ár3)-(l -6 szénatomosjalkil-osöpört, benzöxazolilesopörí vagy benzoti azol í lesöpört;
K9 jelentése· hidrogénatom, hídroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilesoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxí-cosport,
Φ 'S
Ar -csoport, Ár -(1-6 szénatomosjalkil-csoport, di(Ar')-(l-6 szénatomosjatkil-esopört, amínocsoport, mono- vagy di(l-6 szénatomos)alkil-amino~csoport, pirroHdínilcsoport, píperídiniksoport, homopiperidínÉlcsoport, morfoSiniScsoport vagy tiomorfolínilcsoport; és
Hét jelentése pirroül-, pirazolil-, ímidazoíil-, furanil-, tieuil~, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, ízotiazölil-, piridinit-, pirirnidinil-, pirazinil- és pirídazinilcsoport közül választott egygyörüs heterociklusos csoport; vagy kinolinil-, öenzimidazölit-, beszoxazolil-, benzizoxazol.il-, benzotíazolil-, benzízotíazolil-, benzofuranil- és benzotienilcsoport közül választott kétgyurűs heterociklusos csoport; és a fenti egygyörüs vagy kétgyurűs heterociklusos; csoportok adott esetben szénatomjukon halogénatom., 1-4 szénatomos alkilesoport és mono-, dívagy tri(halogén)~inetí1-esoport közül választott 1 vagy 2 szubsztitnenssel lehetnek szubsztituálva.
Az érdekes vegyületek első csoportját azok az (I) általános képiéin vegyületek alkotják, amelyekre egy vagy több alábbi megkötés érvényes:
öojí) R2 jelentése pirimrdíniksoport, naftilcsoport, pírrolilcsoport, foraníksoport, kinoxalínilesopori, pirídíksoporl, % 03-02 v>ö »»*<( «X * * * Φ * 9 * «** «φ * * * * * ♦ φ ** *ΦΦ *Φ χΑ ~ 11 tüdőül csoport, benzofuraníksoport, benzotienílesöport, tiazolílcsopört, tienílcsoport, pirazinílcsoport; a fenti egygy&r&s vagy kétgyürűs heterociklusos csoportok szénatomjukon adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos alkílcsoport és mono-, di- vagy tri(faalögén)-metil« «csoport közül választott 1 vagy 2 szubsztítuenssel vannak szubsztítnálva; vagy R2 jelentése fenilcsoport, amely halogénatom, cíanoesoport, 1-4 szénatomos alkiíesoport, (1-4 szénatonios)alkil~oxí-csoport, halogén(1-4 szénatomosjalkil-oxi-csoport, (1-4 szénatomosjalkil-oxí-karbonii-csoport, és halogén-(.l-4 szénatomos)alkil-csoport különösen metilcsoport és trífiaor-metí!-csoport közül választott 1, 2 vagy 3 szubsztitoenssel van egymástól függetlenül szubsztítnálva; vagy fenil(1-6 szénatöffiosjalkíl-csöport, amelyben a fenil—rész adott esetben halogénatom és (1-4 szénatomosjalkiloxl-csoport közül választott 1, 2 vagy 3 szubsztituensse.1 van szubsztítnálva; vagy b p) n értéke 1; vagy
C.d) m értéke 1; vagy <£p) ~Q jelentése ^O; vagy
C/) X jelentése kovalens kötés, vagy -S~ képletű vagy -NR3általásos képletű kétértö csoport, különösen kovalens kötés.
Az érdekes vegyüíetek második csoportját azok az (I) általános képletű vegyüíetek képezik, amelyekben p értéke 1;
R4 jelentése hidrogénatom, Árucsoport vagy (1-4 szénato% 0$. 04.01.
mosjalkil-oxi-( 1 -4 szénatomos)alkii~osoport;
R5 jelentése hídroxiksoport, Árucsoport, di(Ar3)~(l~ő szénatomos)aik:il-oxi-csoport} ~NR?RS általános képletö csoport, ~NR'R általános képletö csoporttal sznbsztitnált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy (a~l) vagy (a~2) általános képletö csoport;
R4 és R* együtt képletö vagy ~C(™Ö)“HR7»CH2γ ~NR' általános képletö kétértékű csoportot képeznek, és
Rfe jelentése hidrogénatom.
Különösen érdekesek azok az (I) általános képletö vegyületek, amelyekben
R1 jelentése Ar1-(l-6 szénatomosjalkíl-csoport;
R2 jelentése íeniksoport, amely metilcsoport és trifíuor-melll-csoport közöl választott 2 szubsztitnenssel van szubsztituálva;
X jelentése kovalens kötés; és jelentése ~O.
Különösen érdekesek továbbá azok az (I) általános képletö ve gyű letek, ame lye kbe n n és m értéke 1, és p értéke 1.
Á vegyületek egy különleges csoportját képezik azok az (1) általános képletö vegyületek, amelyekben R1 jelentése fenil-metiResoport;
R2 jelentése fenílesoport, amely metilcsoport és triflnor-metíl-esoport közül választott 2 szubsxtituenssel van szubsztituálva;
n és m értéke 1;
X jelentése kovalens kötés, és jelentése -0,
Á vegyületek másik különleges csoportját azok az (I) általános képleté vegyületek képezik, amelyekben p értéke 1;
R4 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos)alkíl-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-osoport, fenílcsoport vagy halogénatommal szubsztítuáít fenílcsoport;
R? jelentése fenílcsoport; fenilcsoporttal vagy szufesztitaált imídazolilesoporttal szubsztítnált aminocsoport; vagy halogénatommal sznbsztítnált fenilesoport; vagy £
R jelentése (a-1) általános képleté csoport, amelyben ¥ jelentése Y1 vagy Y2, ahol
Y1 jelentése kovalens kötés, ~NR?~ vagy -CHs-NR ahol R' jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogésatommal sznbszíítnált fe~ nilesoport;
Y2 jelentése -0-,
R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos) alki 1 - o xi -eső port, p i r r ο 1 i d i ni 1 c s op o r t, fenil (1-6 szénatomosjalkil-esoport, feníl-(l~6 szénatomosjalkü-esoporltai vagy Ar3-csoporttal szubsztítnált imidazölítesoport; vagy
R/* jelentése (a~2) általános képletn csoport, amelyben
R|!) jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomosjalkil-karhonil-csoport;
Rn jelentése hidrogénatom; vagy R4 és R5 együtt -C(~0)-NR3-CH2-NRÍ~ általános képletn kétΜ »*» értékű csoportot alkotnak, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport; és
R6 jelentése hidrogénatom.
Előnyösek azok az (Ϊ) általános képletű vegyületek, amelyekben
R jelentése feníl-meiií-csoport;
R jelentése metilcsoport és triflnor-metil-csoport közül választott 2 szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport;
n, m és p értéke 1;
X jelentése kovalens kötés, =Q jelentése -O;
R4 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R5 jelentése fenilcsoport, halogénatommal szubsztituált rendcsoport, vagy (a-i) általános képletű csoport, ahol Y jelentése Yl vagy Y2, és Y jelentése kovalens kötés, ~NR?~ vagy -CH^-NR7-, ahol R'' jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogén atommal szubsztituált fenilcsoport; ΥΛ jelentése -O-; és
R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-oxi-csoport, pirrolidinilesoport, fenil(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy Ar5-e söpört, vagy
Rs jelentése (a-2) általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomosjalki 1-karbonil-csoport; és
Rn jelentése hidrogénatom; vagy R4 és R5 együtt -C(=O)~NH-CH2~NR'« általános képletű kétértékö csoportot alkotnak, ahol R7 jelentése fenilcsoport; és Rá jelentése hidrogénatom.
Legelőnyösebbek az alábbi vegyületek: l“[3J5”bisz(trifluor”metil)“benzoílj“4[4~(2s3~dihídro~2“OXö~lH-benzimidazol-l-ir)“l~píperidinil]-2-(fenil-metíl)-pÍperidin;
l~|3,5-bÍsz(triflnor“íuetií)~beazoíl]~2~(fenil~metil)“4”[4-feaíl-4~(l~pirroldíníl-'karboníi)-l-'piperidin.il}-píperidín;
N-{[.l-{l[3,5-b.isz(tnflnor«-metil)“benzoÍI]-2-(feníl“metií)-4-pi“ periáinil}-4-feaíl-4-piperidmil']-metíl}-acetamid;
-[3,5-bísz(trifluor-mehl)-benzoílj-4-(4-oxo-l -fenil~l ,3,S-t.ri~ aza~spíro[4.5]dec~8-il)«'2-(feníl-metil)“piperidi.n;
l-[3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoílj-4~[4-fenil~4~(l~pírrolídinil-karbonil)~l-piperidinil]~2~{(4~(triflnor~metil)-fcníl]~metil} ««piperidin, és l-[3,5«bísz(tn£luör~metil)-benzoil]~2~f(3s4-díflu0r~fenil)~metil}-4- [4-fenil~4 -(1 -pirrolidínil-karbonil)-1 «-píperidinil ] -píperidin, és gyógyászatiiag elfogadható savaddíeiós sóik, és sztereoizomer formáik,
Az (I) általános képletű vegyületeket ágy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű köztiterméket egy (Π) általános képletű kőztitermékkel reduktívan N-alkilezünk (1. reakeiovázlat). A reduktív N-alkilezést a reakció szempontjából inért oldószerben, például diklór-meiánban, etanolban tokióiban vagy ezek ©legyében végezhetjük, redukálószer, például bőr-hidrid, így például nátrium-bőr-hidríd, nátrium-eiano-bór-bidríd vagy tríaeetoxí-bör-hidrid jelenlétében. Abban az esetben, ha redukálőszerként bór-bidridet alkalmaznak, célszerűen egy katalizá- 16 tort is alkalmazunk, például titáu(ÍV)-izopropílátot [lásd J. Org. Chem, 55* 2552-2554 (199Ö)], A fenti katalizátor alkalmazása jobb eisz/transz arányt is eredményezhet a transz-izomer javára. Célszerűen hidrogént is alkalmazhatnak redukálószerként megfelelő- katalizátorral, például szénhordozós pailádíumkatalízátorral vagy szénhordozós piatinakatalizáíorral együtt. Abban az esetben, ha redukálószerként hidrogént alkalmazunk, előnyösen egy dehidratálószert is adhatunk az elegyhez, például, alumíaium-tere-butoxidot. A reaktánsokban és a reakciótermékekben lévő bizonyos funkciós csoportok nemkívánatos hídrogénezésének elkerülése érdekében a reakcióeiegyhez előnyösen egy megfelelő katalizátormérget, például tiofént vagy kinolín-ként is adhatunk. A reakció sebességét keveréssel és adott esetben magasabb hőmérsékletek és/vagy nyomás alkalmazásával fokozhatjuk,
A fenti eljárás és az alábbiakban ísmeríeteltt eljárások reakoiőtermékeii a reakcíóelegyből izolálhatjuk, és kívánt esetben tovább tisztíthatjuk szakemberek által jól ismert eljárásokkal, például extrakcióval, kristályosítással, eldörzsölésse! és kromatográfiávah
Az (I) általános képietű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képlett köztíterméket - a képletben W* jelentése megfelelő kilépő csoport, például halogénatom, így például klór- vagy brémaiéra, vagy szulíoníl-oxí-csoport például metánszuifoníl-oxi- vagy benzolszulfouil-oxí-csoport egy (V) általános képletö. fcőztiíermékkel reagáltatunk (2. reakciővázlat), A reakciót a reakció szempontjából ínért oldószer- 17 ben, például klórozott szénhidrogénben, így például díklór-metánban, egy alkoholban, például etanolban vagy egy ketonban, például nietil-izobutil-ketonban játszathatjuk le megfelelő bázis, például nátrium-karbonát, nátríum-hídrogén-karbonát vagy tríetil-amin jelenlétében. Á. reakció sebessége a reakeielegy keverésével fokozható. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakeíőelegy forráspontja közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
Az (í) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű piperidinon-származékot egy megfelelő (VII) általános képletű organofém reagenssel - a képletben R4 jelentése az R4 jelentésére megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport, és M jelenti az organofém-részt, például
-MgBr csoportot - reagáltatunk, a reakció termékeként olyan (I) £ általános képletű. vegyületeket kapunk, amelyekben R jelentése -OH, a fenti vegyületeket (I-a) általános képlettel jelöljük (3. reakció vázlat).
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert eljárásokkal egymásba ís átalakíthatjuk az alábbiak szerint.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket például, amelyekben R3 jelentése -OH, olyan (I) általános képletű ve gyű letekké alakítjuk, amelyekben R jelentése ArV(l-6 szénatomos)alkíl-o&í-csoport, di(Ár3)-( 1 -6 szénatomos)alkíl-oxi-csoport vagy (a-.l) általános képletű csoport, ahol ¥ jelentése O.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése -NR?H általános képletű csoport, olyan (I) általános képletű vegyületckké alakíthatjuk, amelyekben R? jelentése -NR/.R8 általános képletű csoport, és Rg jelentése hidrogénatom-
tói eltérő; vagy amelyekben R5 jelentése (a-1) általános képletü csoport, ahol Y jelentése ~NR?~,
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R3 jelentése (a-2) általános képiéin csoport, ahol R10 jelentése hirogénatom, kívánt esetben olyan (I) általános képletü vegyülelekké alakíthatjuk, amelyekben R.5 jelentése (a-2) általános képletü csoport, ahol R10 jelentése (1-6 szénatomosjalkil-karbonil-csoport.
Áz (.1) általános képletü vegyületeket a megfelelő N-oxíddá is átalakíthatjuk ismert eljárásokkal, amelyek alkalmasak, a háromértékű nitrogénatom. H-oxiddá alakítására. A fenti N-oxídációs reakciót általában úgy játszatjuk le, hogy az (I) általános képiéin kiindulási anyagot megfelelő szerves vagy szervetlen peroxíddal reagáltatjuk. Megfelelő szervetlen peroxidok például a hídrogén-peroxid, alkálifém- vagy alkálifőldfém-peroxidok, például nátríum-peroxid, kálium-peroxid, megfelelő szerves peroxidok például a peroxisavak, így például a peroxi-benzoesav vagy a halogénnel szubsztituált peroxi-benzoesav, például a 3~klór-perbenzoesav, a peroxi-alkánsavak, például a peroxi-ecetsav, az alkil-hidroperoxídók, például a terc-bntil~hid.roperoxid. Megfelelő oldószerek például a víz, a rövid szénláncú alkanolok, például etanol és hasonlók, a szénhidrogének, például toluol, a ketonok, például 2-bntanon, a halogénezett szénhidrogének, például dikiőr-metán, és ezek elegyek
A kiindulási anyagok és egyes köztitermékek ismert vegyületek, amelyek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy szakirodalomból jól ismert eljárásokkal előállithatók. így például a (III), (TV), (VII) és (XI) általános képletü kőztitermékek ismert φ*»φ * φφ
- 19 ΦΦ eljárásokkal állíthatók elő.
A (Π) általános képletü köztitermékeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletü kőztíterméket egy (VIII) általános képletü köztitermékei kondenzálunk az EP-Ö532456-Á számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon (4, reakcíóvázlat).
Az BP-Ö532456-A számú szabadalmi leírásban ismertetik a (Vili) általános képletü kőztítermékek előállítását is. Azonban azokat a (Vili) általános képletü köztitermékeket, amelyekben Rl jelentése ArI-(l»6 szénatomosjalkil-csoport |«gyvdhtfÁr^-(lAsre^ - amely
R1 a -CH(Rla)3 általános képlettel, és a fenti kőztítermékek a (VIII-a) általános képlettel jelölhetők - az 5. reakcíóvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk.
Az 5. reakcíóvázlat szerinti eljárásban a (IX-b) általános képletü köztitermékeket úgy állítjuk elő, hogy a (IX-a) általános képletü kőztíterméket egy (IX) általános képletü aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk. A (Χ-b) általános képletü köztitermékek (1-6 szénatömosjalkil-karhamát részét kondenzált oxazolonná alakíthatjuk, amelyet viszont (IX-d) általános képletü köztítermékké redukálhatunk. A (IX-d) általános képletü köztitermékből a védőesoportot. eltávolítva kapjuk a (VIII-a) általános képletü köztiterméket. Ezt követően a (VIH-a) általános képletü kőztíterméket egy (IV) általános képletü köztitermékkel reagáltath alj uk, így olyan (II) általános képletü köziterméket kapunk, amelyben R1 jelentése -CH(Ría)3, ezt a köztiterméket a (Π-a) általános képlettel ábrázolhatjuk. Az 5, reakcíóvázlat szerinti reakciókat ismert reakciókörülmények között játeu&aíjuk le.
ZA
O
Φ Χφφ φφ» * ♦ * Φ ♦ » χ χ » *♦« «ΦΦ X» ΦΧ* * * ·♦' * φ φ φ * *« φφ» φφ φφ
- 20 Az (V) általános képlett kőztitermékeket célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIH-1) általános képietü köztiterméket - amely egy P3 védöcsoporttal, példán! (1-6 szénatomos)a!kíl-oxí-karboníl-csoporttal védett (Vili) általános képietü kőztíterméknek felel meg - egy (III) általános képietü köztitermékkel reagáltatunk a fent ismertetett reduktív N-alkílezési reakciókörülmények között, majd ezt kővetően a kapott termékből a védőcsoportot eltávolítjuk (6. reakciővázlat).
Azokat az (V) általános képietü köztitermékeket, amelyekben R5 jelentése -CH(RÍS)2 - ezeket (V-a) általános képlettel jelöljük - a 7. reakciővázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
A fenti eljárás értelmében a (IX-c) általános képietü ketál közfiterméket (IX-e) általános képiéin megfelelő ketonná alakíthatjuk, amelyet ezután (III) általános képietü pirrolídin-, piperídin- vagy homopíperidín-származékkai rednktívan animálhatunk. Az így kapott köztiterméket azután megfelelő redukálószerrel (V-a) általános képietü köztítermékké redukálhatjuk.
A (VI) általános képietü pípendinon-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (H) általános képietü köztiterméket egy (XI) általános képietü köztítennékkel reagáltatunk a fentiekben ismertetett N-alkílezés reakciókörülményei között, majd a védőcsoportot eltávolítjuk (8. reakciővázlat).
Az (I) általános képietü vegyül etek tiszta sztereokémiái Izomer formáit szakemberek számára ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A diasztereomereket fizikai eljárásokkal, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megoszlással, folyadékkromatográfiásán és hasonló módon választhatjuk szét.
- 21 **ΦΦ Φ ί·Χ ♦ « φ
Λ ΦΦΦ Φ Φ Φ ♦ «
A fent ismertetett eljárásokkal előállított (I) általános képlete vegyületek általában az cnantíomerek racém elegyes, amelyeket ismert rezolválási eljárásokkal választhatunk szét egymástól. A megfelelő mértékben bázíkus vagy savas (1) általános képlett racém vegyületeket a megfelelő diasztereomer sóvá alakíthatjuk egy megfelelő kírálís savval, illetve kírálís bázissal történő reagáltatássah A fenti diasztereomer sókat azután például szelektív vagy frakciónak kristályosítással szétválaszthatjuk, és az enantiomereket lúggal vagy savval végzett kezeléssel felszabadíthatjuk. Az (I) általános képietű vegyületek enantíomer formáinak szétválasztását folyadékkromatográfiás eljárással is végrehajthatjuk, különösen királis stacioner fázis alkalmazásán alapuló folyadékkromatográfiás eljárással. A tiszta sztereokémiái izomer formák a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiái izomer formáiból is előállíthatók, feltéve, hogy a reakció sztereospecifíkusan megy végbe. Ha egy specifikus sztereoízomert kívánunk előállítani, a vegyületet előnyösen sztereóspecifikus eljárásokkal szintetizáljuk. Ezekben az eljárásokban előnyösen enantromeresen tiszta kiindulási anyagokat alkalmaAz (I) általános képietű vegyületek értékes farmakológiaí tulajdonságokkal rendelkeznek, amennyiben tachikinin-recepiorokkal kölcsönhatásba lépnek, és an tagonizálják a tacbikinín által indukált hatásokat, különösen a P-anyag által indukált hatásokat, mind ín vivő, mind in vitro, fenti hatásuk következtében íaehikinín-mediálta betegségek kezelésére, különösen a P-anyag által médiáit betegségek kezelésére alkalmazhatók.
A tachikininek - vagy más néven nenrokíninek - a peptidek *Φ«Χ * «Χ Φ ♦ ♦ ΦΦ χ* * ♦ * X X * «
X * *« « X A *Χ φφφ ♦ * ♦ Φ X ♦ φ χ ·»* *«Φ ΦΦ φ* φχ
- 22. egy speciális csoportját alkotják, amelyek körébe tartoznak a P-anyag (SP), neurokínin A (NKAj, neurokiuin B (NKB) és a neuropeptid K (NPK). Ezek a peptidek természetben előfordulnak emlősökben, beleértve az embert is, és a központi és perifériás idegrendszerben találhatók, ahol neurotranszmítterként vagy neuromodulátorként műkődnek. Hatásaikat különféle típusú receptorok, például M&s, NK? és NK3 receptorok médiáiják, A P-anyag legnagyobb affinitást az NK? receptorokhoz mutat, míg az NKA elsődlegesen az NKj receptorokhoz, és az NKB elsődlegesen NK3 receptorokhoz kötődik. Azonban a fenti tachíkíninek szelektivitása viszonylag gyenge, és fiziológiás körülmények között bármely fenti tachikinin hatását egynél több receptortípus aktiválása medíálhatja.
A P-anyag és egyéb neurokíninek számos biológiai folyamatban részt vesznek, például a fájdalomátvitelben (fájdalomérzet), a neurogén gyulladásban, simaizom összehúzódásban, plazmaprotein kiszivárgásban, értágításban, szekrécióban, hízósejtek szemcsevesztésében, és az immunrendszer aktiválásában is. Számos betegséget tulajdonítanak a neurokinin-reeeptorok, és főleg az NKt-recepior aktiválásának, a P-anyag és egyéb neurokinínek túlzott mértékű felszabadulásának bizonyos sejtekben, például a gyomor-bél-rendszer idegfonatában lévő sejtekben, a míelinvesztéses primer érzékelő befutó neuronokbán, a szimpatikus és paraszimpatikus neuronokbán és a nem neuronos sejttípusokban [Longmore J. és munkatársai; „Neurokínin Receptora” DN&P 1(1), 5-23 (1995, február); Regolí és munkatársai: „Receptors and Antagonists fór Substance P and Related Peptides” Pharmacological Reviews 46(4), 551-599 (1994)].
A találmány szerinti vegyületek erősen gátolják a neurokinmek által médiáit hatásokat, különösen az NK5-receptor útján médiáit hatásokat, és ezért tachíkinin-antagonhtáknak tekinthetők, különösen P-anyag antagonistának, amelyet in vitro a sertés szívkoszorú-artériákban a P-anyag által indukált relaxáeíó antagonizálásával matattunk ki. A találmány szerinti vegyületek humán, tengerimalac és ugróegér eredetű neurokinin-reeeptörokhoz való kötődési affinitását in vitro receptorkötődési tesztben határozhatjuk meg, radioaktívat! jelzett Hgandumként [3H]~ -P-anyagot alkalmazva. A találmány szerinti vegyületek in vivő P-anyag antagonista aktivitást is mutatnak, amelyet például tengerimalacban a P-anyag által indukált plazma-kiszivárgás antagonizálásával, vagy vadászmenyétben a gyógyszerrel indukált hányás antagonizálásával bizonyíthatunk [Watson és munkatársai, Br. J. Pharmacol, 115. 84-94 (1995)].
Á találmány szerinti vegyületek azon képességük következtében, hogy a tachíkínin-receptorok blokkolásával képesek a taebikinínek hatását, és különösen az NK>-receptor blokkolásával a P-anyag hatásait antagonizálni, a laehikininek által médiáit betegségek gyógyászati kezelésére és megelőzésére alkalmazhatok, ilyen betegségek például fájdalom, különösen traumás fájdalom, például operációt kővető fájdalom; baleset során történő leszakadás okozta fájdalom, például kari plexus; krónikus fájdalom, például arthritiszes fájdalom, így például a csont-, reumás- vagy psoriasisos arthritisben fellépő fájdalom; neuropátíás fájdalom, például herpeszt követő idegfájdalom., trígeminusz- 24 « «-> Φ xt ¢4 φφ * * ♦ « φ χ «
Λ **Φ Φ«« XX Χ-φ.φ ♦ V * « X Φ s χ *4 Φ*Χ ΦΦ φφ 4,
-idegfájdalom; szegmentáíis vagy interkosztálís ídegfájdalom, fíbromialgíá, eausalgia, perifériás neuropátia, diabetikus neuropátia, kemoterápiával kiváltott neuropátia, AIDS-szel összefüggő neuropátia, ayakszírti idegfájdalom, térdtáji ídegfájdalom, nyelv-garat-táji. Idegfájdalom, szimpatikus reflex disztrófía; fantom-végtag fájdalom; a fejfájás különféle formái, például migrén, akut és krónikus feszítő fejfájás, temperomandibulárís fájdalom, maxillárís szinas fájdalom, ismétlődő fejfájás, fogfájás, rákos eredetű fájdalom, zsigeri eredetű fájdalom, gyomor-bél-rendszeri fájdalom, idegbeesípődés okozta fájdalom, sportsérülés okozta fájdalom, fájdalmas menstruáció, menstruációs fájdalom, meningitis, aracbnoídítís, esontváz-izomzati fájdalom, alsóháti fájdalom, például gerlncszűkülei, korongsüllyedés, isiász, angina, izüíetmerevséggel járó csigolyagynlladás, koszvény» égések, sebfájdalom, viszketés, és talamusz-fájdalom, például az agyvérzés utáni talamusz-fájdalom; légzőszervi és gyulladásos betegségek, különösen asztma, influenza, krónikus kronchiiís és reumás arthritis esetén fellépő gyulladások, a gyomor bél-rendszer gyulladásos betegségei, például Crohn-betegség, fekélyes eoliíis, gyulladásos bélszindróma és a nem-szteroid gyulladás gátló szerek által kiváltott károsodások; a bőr gyulladásos betegségei, például herpesz és ekcéma, a hólyag gyulladásos betegségei, például eystítis és vízeletvisszatartási képtelenség; a szem és a fog gyulladásai;
hányás, azaz tengeribetegség, öklendezés és hányás, beleértve az akut hányást, a késleltetett hányást, és az előre « X φ «ΦΦ φ φ « * Μ ΦΦ
- 25 várt hányást, függetlenül attól hogy a hányást mi okozta, például a hányást okozhatják gyógyszerek, így példán! a rák kemoterápiás szerek, például az alkilezőszerek, mint a cikiofoszfamid, karmusztin, íomusztín és klorambncil; a cito~ toxikus antibiotikumok, például daktinomiein, doxornbíein, mitomicin-C és bleomieiu; antimetaholitok, például a eitarabín, metotrexát és 5-fíuor-uracil; vinka-alkaíoídok, például etopozrd, vinblasztin és vínknsztin; és egyéb szerek, például ciszpíahn, dafcarbazin, prokarbazín és hidroxi-karbamid, és ezek kombinációi; sugárbetegség, sugárterápia, például a mellkas vagy a has besugárzása például a rák kezelése során; mérgek, toxinok, például metabolikus rendellenességek vagy fertőzés, például gastritis által képződött toxinok., vagy a bakteriális vagy virális gyomor-béí-rendszeri fertőzések során szabaddá vált toxinok; terhesség, vesztibuláris rendellenességek, például mozgásbetegség, szédülés, hirtelen szédülés és Mentere-szindróma, műtétet követő betegség; gyomor-faél-rendszerí elzáródás, csökkent gyomor-bél-rendszeri motivitás; zsigeri fájdalom, például szívizominfarktus vagy perítonítis; migrén, fokozott koponyán belüli nyomás, csökkent koponyán belüli nyomás (például hegyibetegség); opioid analgetíkumok, példán! morfin; és gyomor-nyelócsövi reílux betegség, sósavtültengés, étel vagy ital túlzott élvezete, gyomorsavtűllengés, gyomorégés, például epizödszerű gyomorégés, éjszakai gyomorégés, és étkezés által kiváltott gyomorégés és dyspepsia; központi idegrendszeri betegségek, különösen psychozisok, például skizofrénia, mánia, elmebaj vagy egyéb felismerési ♦ ·»κ·» x<«>« «« * χ χ * . *** ««« » φ . ♦ »* »»« ΦΦ rendellenességek, például Alzbeimer-kór; szorongás; AIDS-szel kapcsolatos elmebaj; diabetikus neuropátia, sclerosis multiplex; depresszió, Parkinson-betegség és gyógyszerektől vagy élvezeti szerektől való függőség; allergiás rendellenességek, közelebbről a bőr allergiás rendellenességei, például urtiearia, és a légutak allergiás rendellenességei, például rhinitis;
gasztrointesztínális rendellenességek, például az: irritálható bélszindróma;
bőr rendellenességek, például psoriasis, pruritis és napégés; ér görcs betegségek, például angina, vaszküláris fejfájás és Reynaud-betegség;
agyi íszkémia, például agyi érgörcs szubaracbnoídális vérzést követően;
gutaütés, epilepszia, fejsérülés, gerincoszlop-sérülés és iszkém i ás ideg sej tkáro s o d á s;
rostos elfajulásos és kollagén betegségek, például scleroderma és eosinofil mételyfertőzés; az immunválasz fokozódásával vagy szupres szí ójával kapcsolatos rendellenességek, például szisztémás lupus ervthematosus;
reumás betegségek, például fíbrosítis; daganatos rendellenességek; seíjburjánzás; és köhögés.
A találmány szerinti vegyületek kedvező meíabolikus stabilitással rendelkeznek, és orálisan jól felszívódnak. Előnyös hatásuk fellépése és időtartama is. Az (I) általános képletű vegyü- 27 ♦ φ
φ φ
Φ *Γ * φ* φ X*
J
Φ Χφ *· ·*♦ » ·»Χ· Φφφ letek a központi idegrendszerbe is képesek bejutni, ami versenyegéren az íntracerebroventrikulárisan beadott F—anyag által indukált viselkedési változásokat gátló hatásukkal mutatható ki.
A találmány szerinti vegyüíetek fenti hatásaik következtében a fent említett taehíkínin-inedíálta betegségek, különösen fájdalom, hányás vagy asztma kezelésére alkalmazhatók melegvérű állatokban, beleértve az embert is. A fenti kezelési eljárás abból áll, hogy az (I) általános képletű vegyületet, vagy annak N—oxídját, gyógyászatilag elfogadható addíciós sóját vagy lehetséges sztereoizomer formáját taehikínint antagonizáló mennyiségben szisztémásán beadjuk a kezelendő melegvérű állatnak, beleértve az embert is. A találmány tárgyát képezi tehát az (I) általános képletű vegyüíetek alkalmazása gyógyszerként, különösen fájdalom, hányás vagy asztma kezelésére alkalmas gy ógyszerként.
Az adagolás megkönnyítésére a találmány szerinti vegyül©teket különféle gyógyászati formákká alakíthatjuk, amelyek az adagolási célokra megfelelnek. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására a találmány szerinti vegyület vagy annak addíciós sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, mint hatóanyagot egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal alaposan összekeverjük, a hordozóanyagot a kívánt készítményformától függően választjuk meg. Á fenti gyógyászati készítmények célszerűen egységdózis formában vannak, amely előnyösen orálisan, rektálísan, perkután módon vagy parenterálís injekcióval történő adagolásra alkalmas. Az orális dőzisformában lévő készítmények előállítására például bármely szokásos gyógyászati közeg alkalmazható, így például viz, giikolok, ólaΦφφ-sφ « » *«* «φφ φ* ί
•φ* φ*
- 28 jók, alkoholok, és hasonlók, cseppfolyós orális készítmények, például szusxpenziók, szirupok, elixirek és oldatok esetés; vagy szilárd hordozóanyagok, keményítők, cukrok, kaolin, csúsztatószerek, kötőanyagok, dezíntegrálószerek és hasonlók a porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetén. Egyszerű adagolásuk miatt a tabletták és kapszulák jelentik a legelőnyösebb orális dózisegységformát, mely esetben nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazunk. A parenterálís készítményekben a hordozóanyag rendszerint steril víz, legalábbis nagy részben, noha egyéb komponensek, például oldódást elősegítő anyagok is alkalmazhatók. Például olyan injektálható oldatokat állíthatunk elő, amelyekben a hordozóanyag sóoldat, glükózoldat, vagy sööldat és glükózoldat elegye. Az (1) általános képiéin vegyületet tartalmazó injektálható oldatokat hosszantartó hatás elérésére olajjal formálhatjuk. A fenti célra megfelelő olajok például a földimogyoróolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukorieaolaj, szójababolaj, hosszúszénláneú zsírsavak glicerinészterei, és a fenti komponensek és egyéb olajok ©legyei, injektálható sxuszpenzíókat is előállíthatunk, mely esetben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és hasonlókat alkalmazhatunk. A perkután adagolásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag kívánt esetben egy penetrációfokozó szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmazhat, kívánt esetben kis arányokban bármely megfelelő adalékanyaggal kombinációban, amely adalékok nem fejtenek ki számottevő káros hatást a bőrre. Az ilyen adalékanyagok megkönnyíthetik a bőrre történő adagolást és/vagy hasznosak lehetnek a kívánt készítmény előállításában. Ezeket a készítményeket különféle
- 29 módokon adagolhatjuk, például transzdermálís tapaszok formájában, spot-on. készítményként, vagy balzsam formájában. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciős vagy bázisaddícíós sói a megfelelő szabad bázis vagy sav formához viszonyított fokozott vízoldhatóságuk következtében nyilvánvalóan alkalmasabbak a vizes készítmények előállítására.
A gyógyászati készítményekben az (Ϊ) általános képletű vegyületek oldhatóságának és/vagy stabilitásának fokozása érdekében előnyös lehet B- vagy y-cíklodextrisek vagy ezek származékai alkalmazása, különösen a faidroxí-alkil-esoporfíal szubsztituált eiklodextrinek, például l^hidroxi-propil-S-eiklodextrin alkalmazása. Az (I) általános képletű vegyületek oldhatóságát és/vagy stabilitását a gyógyászati készítményekben társoldószerek, például alkoholok is javíthatják.
Különösen előnyős, ha a fent említett gyógyászati készítményeket dózisegység formában formáljuk az adagolás és az egységes dozírozás megkönnyítése érdekében. A leírásban és igénypontokban dózisegység, forma alatt fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek egységes dozírozásra alkalmasak, minden egyes egység a kívánt gyógyászati hatás kiváltásához szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz a szükséges gyógyászati hordozóanyaggal kombinációban. Á fenti dózísegység formára példaként említjük a tablettákat (beleértve a hornyolt és bevonatos tablettákat is), kapszulákat, pirulákat, porosomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy sznszpenzíókat, a kávéskanálnyi vagy evőkanálnyi egységeket és hasonlókat, valamint ezek többszöröseit.
A taehikinín által médiáit betegségek kezelésében járatos szakember meg tudja határozni az alábbiakban ismertetett teszteredményekből a napi hatékony terápiás dózist. A hatékony terápiás napi dózis körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 40 mg/kg testtömeg, még előnyösebben körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg testtömeg között változhat. A gyógyászatilag hatékony dózist célszerűen naponta egy alkalommal, vagy kettő, három, négy vagy több aldózisra osztva adagolhatjuk megfelelő intervallumokban. Az ilyen áldozásokat egységdózís formákká formálhatjuk, amelyek 0,05 mg - 500 mg, és különösen 0,5 mg - 50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak egységdózís formánként.
A pontos dózis és az adagolás gyakorisága az adott esetben alkalmazott (I) általános képletü vegynlettől, a kezelendő adott betegségtől, a betegség súlyosságától, a kezelendő beteg életkorától és testtömegétől és általános fizikai állapotától, valamint a beteg által adott esetben szedett egyéb gyógyszerektől függően változhat, szakemberek számára ismert módon. Ezenkívül nyilvánvaló, hogy a fent említett hatásos napi mennyiséget csökkenthetjük vagy növelhetjük a kezelt beteg válaszától és/vagy a kezelést végző orvos véleményétől függően. A fent említett hatásos napi dőzismennyíségek csupán tájékoztató jellegűek.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
A példákban használt rövidítések jelentése az alábbi: THF ~ tetrahidrofnrán, DIPE «= díizopropil-éter és DMF N,N~dímetíl-formamid. Az (1) általános képletü. vegyületek közül néhánynak nem határoztuk meg kísérletileg az abszolút sztereokémiái konfigurációját. Ezekben az esetekben azt a sztereokémiái izomer
- 31 formát, amelyet elsőként izolálunk Á-val, míg a másodikat B-vei jelöltük, az aktuális sztereokémiái konfigurációra történő további utalás nélkül,
A) O.^tit.g.rntéket előállítása
Al példa
a) Ö, 1 mól (1,l-dímetil-etil)-1,4~dioxa~8~aza-spirö(4.5]« dekán-8-karboxilát 150 ml dietil-éterrel és 33,2 ml Ν,Ν,Ν’,Ν’tetrametíl-etilén-diaminnal készült ©legyét l-propanol/szén-dioxid fürdőn, nitregéngáz-áramban lehűtjük. -60 ÖC alatti hőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 0,11 mól 1,3 mol/1 koncentrációjú szek-butil-litíumot, és az elegyet 3 órán keresztül keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 0,12 mól 3,5-(difíuer)-benzaldehíd 75 ml dietil-éterrel készült elegyet. Az elegyet egy éjszakán keresztül lassan keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet vízzel megbontjuk, és fázisokra szétválasztjuk. A vizes fázist diklőr-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, 38,5 g (Ll“dimeti.I-etíÍ)-7“[(3,4-díflnor-fenil)~hidroxí“ -metil]-1,4~diöxa~8-aza-spiro[4,5}dekán~S~karboxilátöt kapunk (10. kőztítermék).
b) 0,1 mól lö. köztitermék és 1 g kálium“2-metil-2-propanelát 200 ml toluollal készült elegyet keverés közben 2 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot diklór-metán/víz elegyben felvesszük. A szerves fázist, elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálásf 98/2 arányú díklőr-metán/metanol eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az el- 32 dószert elpárologtatjuk. A maradékot petroléterbe® szuszpendáljuk, és a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 10 g (32%) (*)-Γ-(3,4-difíuor~fcníl)“tetraliíd:ro~spiro-[lí3-díoxoIán-2,7s(rH)-[3H]-oxazoio[3,4~a]pirídín]-3-Qnt kapunk (11. kőztítermék).
e) 0,032 mól 11. köztitermék 250 ml metanollal készült elegyét 50 öC-on 2 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládíumkaíalízátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szürletet bepároljuk. 9 g (100%) 7-[(3,4~difluor~feníI)-nteíil]~l,4~díöxa~8~aza~spírö[4,5]~ dékánt kapunk (12. kőztítermék).
d) 0,032 mól 12. köztitermék 90 ml ó n sósavoidattal készült elegyét 75 öC-oü keverjük, majd lehűtjük. Díklór-metán hozzáadása után az elegyet 20 ÖC alatti hőmérsékleten náírium-hídroxiddal meglúgositjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot szárítjuk. 7,2 g 2-((3,4-difluör-feníl)-metíl]-4-piperidínost kapunk (13. köztitermék}.
A d) lépésben leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is;
(Á)~2~(fenil-metil)“4“píperídinon (! . kőztítermék);
(±)-transz~l~(3,5-dímetil-beözoii)-4~(4-oxo-l”píperidíníl)-2-(fenii-metíl)-piperidin (2. kőztítermék), olvadáspont: 108,4 ÖC;
(±)~eisz-l“(3,5-dimetil-benzoíl)-4-(4-oxo-l-piperidinil)-2-(fenil-meiii)~piperídín (3. kőztítermék); és
2- {[3-fínor-5~<tri fluor-metil)-fenil]-metil} -4-piperídinon (14. köztitermék).
.« *.
* * <· ν > * « ♦ * »*
- 33 e) Az 1. köztitermék és diklór-metán elegyet, 7,4 g 3,5-dimetil-benzoií-kloridöt és 11 ml trietíl-amint szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez híg nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szűrjük, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot díizopropil-éterből kristályosítjuk. 7,44 g (58%) (±)~i-(3,5-dimetil~ -benzoil)-2-(fenil-metil)-4-píperidínont kapunk (4. köztitermék) ,
Az e) lépésben leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket ís:
(±)-l-[3,5-bisz(trífluor”m.etil)-benzoíl]-2-{[4-(trífluor~metil) fenil]-metil}-4-piperidinon (15, kőztitermék);
(±)-l-[3}5-bisz(trííluor-metil)-benzoil]-2-[3,4-(difluor-fenil)-metil]-4-piperidinon (1.6, kőztitermék); és (±)-l-[3,5“bisz(trífluor-metiÍ)-benzöil]“2“([3-fluor-5-(trífluor“
-metíl)-fenil]-metíl)-4-píperidmon (17. köztitermék).
A2 példa
Az Al példa a)~e) lépésében ismertetett reakeiősor helyett az alábbi eljárást ís alkalmazhatjuk, 0,63 mól szek-buíil-lííiumot adunk -78 °C-on, nítrogéngáz-áramban 0,57 mól (1,1-dímetí 1 -etil)-1,4~dioxa~8~azá-sptro[4.Sjőekán-S-karboxilát és 1,14 mól N,NsNhN’-tetrametil-etiléa-diamín 1000 ml dietil-éterrel készült oldatához. A beadagolás befejezése után 1 órával az elegyhez hozzáadjuk 0,57 mól 3-(trifluor-metíl)“benzaldehid 200 ml díetil-éterrel készült elegyét. A reakcióelegyet szobahőmérsékletté hagyjuk melegedni, majd szobahőmérsékleten 16 őrán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk. A mara-
φ» ♦ -Α
- 34 dókhoz 0,2 mól kálium-2-metil-2-propanolátot adunk 5ÖÖ ml tolódban, Az elegyet 80 öC-on 5 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot telített ammónium-kloríd-oldattaí felmelegitjük, és diklőr-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot düzopropil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük, és szárítjuk. Ezt a frakciót 250 ml metanolban oldjuk, és az elegyet 3 g 10% fémet tartalmazó széuhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezzük. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, A maradékot üvegszurőn, szilikagélen tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú díklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott frakciót 100 ml ó n sósavoldatban és 100 ml metanolban oldjuk, és 50 öC-on 8 órán keresztül keverjük. A szerves fázist elpárologtatjuk. A koncentrátumot telített kálíum-karbonát-oldattal mossuk, és dikíor-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrőn, szilikagélen tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú diklőr-metán/metanol eleggyel végezzük, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 48,5 g (?Ö%) (±)-2-{[4~(trifluor~metil)-fenilj“metil}-4-píperidinout kapunk (18. köztitermék).
A3 példa
33,34 g (±)-8~(terc-but0xi-karböUÍí)“7-(feníl«meííI)-l ,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán 250 ml ő n sősavoldattal készült elegy ét 70 öC-on 1,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük, hozzáadunk 1ÖÖ ml diklőr-metánt, majd nátrium-hidroxíddal
- 35 ~ meglűgosítjuk, miközben szobahőmérsékletre hutjük. Á .szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklőr-meíánnal extraháljuk. Hozzáadunk 20,2 g trí etil-amint, majd 27,7 g 3,5-bisz(trifíuor-metilj-benzoíl-klorídot díklór-metáoban oldva, és az elegyet 2 órán keresztül keverjük. Á reakcióeiegyhez vizet adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és hepároljuk, A maradékot diízopropil-éterbői kristályosítjuk, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot diizöpropil-éíerböí kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, és szárítjuk. A két szílárdanyag-frakeíot vízben és diklör-metánban felvesszük, Nátrium-hidroxíd hozzáadása után az elegyet extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, 16,14 g (38%) (á)-l~[3,5-bisz(trifluor-metrl)-benzoíl]”2-(fenil-metílj-d-piperídinont kapunk (5, közti termék), olvadáspontja 102,5 °C.
A4 példa
21,8 g di(terc-butíl)-dikarhonátot adunk 17 g 1. köztitermék 500 ml diklör-metánuaí készült elegyéhez, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben és toluolban felvesszük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist toíuollal újból extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. 38 g (100%) (±)-(l,l-dimetil-etil)-4-oxo-2-(feníl-metíl)“1-piperidinkarboxí.látot kapunk (6. köztítermék).
A5 példa ml 2-propanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk 12 g (±)~ -(.l,l-dimetií-etíl)”(c.ísz+transz)-4“[4-(2,3-dihídrO”2-oxö-lH-benzimidazol-l-i!)-l-piperidíníl]-2-(fenil-metil)-l-plperidinX » karfeoxilát 100 ml metanollal készült elegy éhez, és a reakcióelegyei keverés közben 2,5 órán keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot diklőrmetánhan és híg, vizes nátríum-hidroxid-oldaíban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároíjuk, A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 9773 arányú díklór-metán/metanolos ammónia eleggye.1 végezzük. Az első frakciót összegyűjtve és bepárolva 2,1 g (ü:)-císz-l,3-díbidro-l-(l-{2-(fenil-metil)-4-pipe“ rídiníl]-4”piperidínil}-2H-benzímidazol’2-ont kapunk (7. köztitermék), A második frakciót összegyűjtve és bepárolva 0,9 g (±)-transz~1,3-dihidro-l - {1 -[2-(fenil~metil)~4-piperidiníi]-4-píperidiníl)~2H-benzimidazol~2-ont kapunk (8. kőztítermék).
Aó példa g 4“(metozi-metil)-N“fenil-l-(fenil-metn)-4-piperidinamint 250 ml metanolban 3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládíumkatalízátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, A szürletet bepároljak, és a maradékot 300 ml 2-propanoÍban oldjuk, majd ecetsavas hidrogén-bromíd-oldattal hídrobromid-sóvá (1/2) alakítjuk. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, 200 ml diizopropil-éter hozzáadása után az elegyet 1 órán keresztül tovább keverjük, A csapadékot leszűrjük, dnzopropil-éterrel mossuk, és 3:1 arányú etanol/díizopropil-éter elegyből kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, és szárítjuk, 12,9 g (70%) 4-(metoxi-metíl)-N-feníl-4“piperidinamin-~díhidrobromidüt kapunk (9. köztitermék), olvadáspontja 220,0 °C.
- 37 a) 0,1 mól (±)~(í, í-dímetíl-etíÍ)~4~oxo-2-(feníl~metil)-l-piperídinkarboxiiát és 0,1 mól N-(4-fenil-4-piperidinil)-acetamid ebgyét 500 mi 2-propanolbau 4 g platinakataiizátor, 28,5 g titán(IV)-izopropoxid és 1 ml 4%-os tíofénoldat jelenlétében 50 oC-on hidrogénezzük. A hidrogén felvétele után. a katalizátort leszűrjük, és a sznrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást 97/3 arányú diklor-metáu/metanol eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 40 g (74,1%) (±)~ -(I,l~dimetiI~etiÍ)~4-[4-(acehl-amíno)-4-fem!~l-piperídiaí!]-2(fenil-meíii)-l~piperidínkarböxíláiöi kapunk (19. köztitermék).
b) 0,081 mól 19. köztíterméket 300 ml metanolban és 30 ml 2-propanolos hidrogén-klorid-oldatot keverés közben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk.. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot víz/diizopropil-éter elegyben felvesszük, és az elegyet fázisokra választjuk szét. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal megiúgosítjuk, és díklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú dikiör-metán/metanolos ammónia eleggyel végezzük. Két tiszta frakciót gyűjtünk, amelyekből az oldószert elpárologtatjuk. 3 g 1. frakciót, 2 g 2. frakciót és 2,5 g (f)-N-(I-[2-(feníl-metil)-4~piperídiniÍ3-4“feníl“4-piperidíníl}~aeetamídot (20. köztitermék) kapunk, Az 1, frakciót 2-propanoIban oldjuk, és hídroklorid-sóvá (.1/2) alakítjuk 2-propanolos hidrogén-klorid-oldattal, A csapadékot leszűrjük, és szárítjuk. 0,24 g (±)-cisz-N-{l-[2-(feníl- 38 -metil)-4-piperidinilJ-4-feníl-4-píperídiniÍ)-acetamíd“difeidroklorid-dihidrátöt kapunk (21. kőztitermék). A 20. köztiterméket, szilikagélen, oszlopkromaíográfiásan újra tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú diklór-metán/metanoles ammónia eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat össze gyújtjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propánéiban oldjuk, és HCÍ/2-propanoí eleggyel hidroklorid-sóvá (1/2) alakítjuk. A csapadékot leszűrjük, és szárítjuk. 0,44 g (±)~transz-N-{4-fenil~l-{2-(feníl-metil)-4-piperidíníl]~4“píperídind)-acetamid“dihídrokloríd--dibidrátot kapunk (22, köztitermék). A kevésbé tiszta frakciókat (2ö g) szilikagélen, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással újra tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú diklőr-nietán/me~ tanolos ammónia eleggyel végezzük. Két tiszta frakciót gyűjtünk, amelyekből az oldószert elpárologtatjuk. 6,5 g (±)-eisz-N~ -{4-feuíl~l-[2-(fenil~metil)-4-piperídinil]-4-píperidiníI}-acetamidot (23. köztitermék) és 7,2 g (±j-transz-N-(i-[2-(feníl“metÍl)-4-piperídinií3”4”fenil-4~piperidínIl}-acetamidot (24. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
(i)-transz~l~[{ l-{4-fenIl~2-(feníl-metiI)~4~píperidÍniIj~4-piperídínil}~karboniI]-pirrolidín™(B)-2-buténdioát (1:2) (25. köztitermék);
(±j-císz-1-((1 “{4-fenil-2”(fenil-metil)“4-piperidíníl]-4-piperí~ dinil}-karbönilj-pirrolidin“(B)“2-buténdíoát (1:2) (26. köztitermék);
(±)“eísz~l-[{l-(4-fenil“2-(foüiI-metii)-4-pípetidinil]~4-piperídinílj-karbonilj-pírröíidin (27. köztítermék); és τ™ ♦ *·** ·♦.**«
Φ κ £ Ο*. *«Φ «' * * * ’ ·*# φφφ ·*·*
4# Ό t X φ * «Κ « Φ« ► φ * φΧ Φ* (á)-transz~l-[{ l-[4~fenil~2-(feníl-metil)-4-piperidíníl]-4-píperidiη11}-karbonílj-pirroíidin (28. köziiíennék).
ÁS példa
a) 0,053 mól (l.,l-dimetil~etil)“4-oxo-l-piperidinkarboxilát« o, pyff kvHU u-'Trt(47Hubr-feníl)-metíI}-lH“í:midazol-2-amin és 0,055 mól titás(IV)-izopropoxiá «legyét 50 °C-on 2 órán keresztül keverjük. Hozzáadnak 350 ml etanolt és 0,53 mól nátríum-bór-hídrídet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd vizet adunk hozzá. Áz elegyet dekaüten átszűrjük, etasol/diklór-metán eleggyel mossuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot díklőr-metánban felvesszük, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrőn, sziiikagélen tisztítjuk, az eluálást 100/0, 99/1, 98/2, 97/3, 96/4 és 94/6 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterhől kristályosítjuk, a csapadékot szűrjük, és szántjuk, 11,3 g (57%) (1,1 -dimetíl-etil)~4-[{ 1-f(4-üuor~feníl)-metiI}-lH”imádazöl-2»il}»aminö]-l-piperidinkar“ boxilátot kapunk (29. köztitermék).
b) 0,026 mól 29. köztitermék 15 ml 2-propanolos hidrogén-klorid-oldattal és 110 ml metanollal készült elegyet keverés közben. 1 órán keresztül vísszafolyaíó hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot víz/diklór-metán elegyben felvesszük. Az elegyet nátrium-hidroxiddaí meglúgosítjuk, A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 4,95 g (69%) H-(l-[(4-fluör-fenil)-metíl]“lH~ -ímidazöl~2-ii}-4»piperídinamint kapunk (30. köztiíermék).
£>6.03.02, φ*'* (ί) általános képletű vegyüíetek előállítása
B1 példa
a) 5 g 4-h.ídroxí-píperídínhez és 16 g 4, köztitermékhez 25 ml díklór-metánhan 18 g títán(IV)-izopropoxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakeíóelegyhez 2 g nátrinm-ciano-bór-hidrídet adunk 50 ml etaaolban oldva, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez 50 ml vizet és 1000 ml díklór-metánt adunk, celiten átszűrjük, diklór-metánnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszíopkromafögráfiásan tisztítjuk, az eluálást 96/4 arányú diklór-metán/metanol elegygyei végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. 8,3 g (41%) (±)-cisZ“l-(3J5-dimetil“benzoil)-4-(4~hidroxí-l~pí~ peridiníl)-2~(feaíl-metil)-piperídínt (30. vegyület) és 4,1 g (2:0%) (±)-transz~l ~(3,5-dímetíl~benzöíl)-4-(4~hidroxí~l -piperídinil)“2-(feníl-metíl)-piperidint (31. vegyület) kapunk.
b) 0,01 mól 5. köztítermék, 0,01 mól 4~[{l~[(4-fluoF-feníl)-metil]-lH-benzimÍdazol-2-il}-metíl}-4-piperidinol és 0,011 mól titán(IV)~izopropoxid elegyét 5 ml 2-propanoIban 40 °C~on 2,5 órán keresztül keverjük, majd lehűtjük. Az elegyhez 100 ml eíanőit és^fial'nüm-oőr'^idridet adunk. Az elegyet 50 öC~on melegítjük, és 3 óra alatt hozzáadunk 0,05 mól nátnum-böF-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. 30 ml víz hozzáadása után az elegyet 30 másodpercen keresztül keverjük, majd dekalitert, átszűrjük. A dekalitet diklór-metánnal mossuk, szárítjuk, és szűrjük, így kapjuk az 1. elegyet. A szürletet bepároljnk, és a maradékot díklőr-m elánban felvesszük, szárítják, és szögűk, így 2. elegyet kapunk. Az 1. és
6) 09- OJ Og.
φφ** *·* φ ». » φφ> **φ φ φ * * »νν **
- 41 2. elegyet egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot RP 18-on oszlopkromatográííásan tisztítjuk, az eluálást 70/15/15 arányú 0,5%-os vizes affimőnium-acetát/metanol/acetonítríl —> 50/50 arányú metanol/aeetonítril -* 100% acetonitril gradienssel végezzük. Két tiszta frakciót gyűjtünk, amelyekből az oldószert elpárologtatjuk. 2,9 g (39%) (±)~eisz~l-[3,5“bisz(trifluor~meíil)-benzoií}-4-{4-({l“[(4-fluor~feníÍ)“metÍl]“-ÍHbenzimídazol-2-iÍ}-metíl]-4-hidröxi”l-píperidínil}-2-(fenil-me” lil)~piperidínt (74. vegyület) és 3 g (40%) (±)-tránsz-l-[3,5-bisz(trifluor-nietil)“benzoíl]“'4-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]“ “lfi~benzi.midazol~2~il}-metil]-4-hidroxí“l-píperi.diníl}-2~(fenii“ ~metii)~pipendint (75. vegyület) kapunk.
e) 0,01 mól 15. köztítermék, 0,01 mól l-(4-feníl-4~piperidíníl-karbonilj-pírrolidín-hidroklorid és 0,015 mól írietil-amin 10 ml tetrahídrofuránnal és 3,72 ml títán(IV)-ízopropoxiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, A. reakcióelegybez 10 ml. etanolt és 0,01 mól nátríum-ciano-bór-hidridet adunk. Az elegyet néhány órán keresztül keverjük. 10 ml jeges etanol hozzáadása, után az elegyet szobahőmérsékíefen 30 percen keresztül keverjük, majd dekaliten átszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot díklór-metánnal extraháljuk. Á szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú diklór-metán/metanol eleggyei végezzük. Két tiszta frakciót kapunk, amelyekből az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot díizöpropii-éterböl kristályosítjuk, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 4,07 g (55%) (±)-eísz-l-[3s5-bisz(tríflnor” * * *
- 42 “metíl)-benzoíl]“4-[4-fenil-4-(Í-pírrölídiníl-karbönil)-l-piperÍdiailj-2- {[4-(tri.flno.r-:metíl)”feníl]-metil} -piperidínt (111. vegyidet) és '1,3 g (18%) (í)-transz-1-(3,5 ~bisz(írí fluor-metil)-benzoil]“4-[4-fenÍl-4~(l-pirrolídínil-karbonil)“.l-piperídinil]-2~{[4-(trifíuör~metíÍ)“fenil]-metil}-piperidint (112. vegyület) kapunk.
B2 példa
14,6 g 2. köztitermék és 3,9 g benzil-amin elegyét 250 ml metanolban és 1 ml 4%-os íiofénoldatban 50 °C-ob egy éjszakán keresztül hidrogénezzük 2. g 1.0% fémet tartalmazó szénhordozós palládíumkatalizátor jelenlétében. A katalizátort leszűrjük, és a szarletet bepároljuk. A maradékot 250 ml metanolban felveszszük, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül tovább hidrogénezzük 2 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládíumkatalizátor jelenlétében. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilíkagélen, oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú diklór-meíán/metanolos ammónia eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. 9,1 g (62%) (*)-transz~4“(4-amíno~l-piperidinil)-l-(3,5”dimetil“benzoíl)~2~(feníl-metíl)~piperidínt kapunk (22. vegyület).
B3 példa g 2. köztitermék és 0,7 g 2-metoxi-benzíl-amin elegyét 150 ml metanolban 50 öC-on egy éjszakán keresztül hidrogénezzük 1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládíumkaíalizátor és 1 ml 4%-os tiofénoldat jelenlétében. A hidrogén felvétele után a katalizátort .leszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljá- 43 rással tisztítjuk, az eluálást 100% diklőr-metán —» 90/1 arányú diklór-xnetán/metanol gradienssel végezzük 20 percen keresztül 125 ml/perc sebességgel, A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szárítjuk. 0,1 g (3,9%) (±)-transz~l-(3,5-dimetil-feenzoíl)-4-[4«([(2-metoxi-fe~ níl)-metil]-amino}-l-píperídíniÍj-2-(fenil-metil)-píperidint kapunk (35. vegyület), olvadáspontja 71,2 ÖC,
B4 példa g 3, vegyület, .1 g fenii-etil-.metánszulfonát és 0,75 g nátrium-karbonát elegyét 50 ml etanolban egy éjszakás keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben felvesszük, és diklór-metannal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú díklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk, Á maradékot szárítjuk. 0,61 g (24%) (±)-transz-l~(3,5-dimetil-benzoíl)-4-14-f(2-fenil-etil)-amíno]-l-piperidinii}“2~(fenil~m.elil)~piperídínt kapunk (27. vegyület), olvadáspontja 67,8 ÖC.
B5 példa g 3,5“diklór-benzoii~kloridot adunk 1 g 31. vegyület és 0,5 g trietil-amin 25 ml diklór-metánnal készült elegyéhez, és az eiegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakciőelegyet vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot szilikagélen, őszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 97/3 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat össze-
gyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szárítjuk, 0,34 g (.11/7%) (±)-transz-(l-[l»(3,5-dimetil-benzoil)-2~(fenil-metil)-4-piperidiníl]-4-piperídinilj-3,5-diklór-benzoátot kapunk (33. vegyűlet), olvadáspontja 83,3 ÖC.
B6 példa
3.5- Bisz(trífíuQr~nretiI)~benzoíl~kiöridöt a 8. köztitermékkel a B5 példában ismertetett módon reagáltatva (±)-ttansz-I~[3,5~ -bisz(tríflnor-metíl)-benzoil3~4“[4-(2J3“dihidrO“2-oxo-lH~feenzimidazoi~141)“l~pipeíidinil]-2»(fenii-metil)~pipendínt kapunk (43. vegyűlet), olvadáspontja 156,1 aC.
B7 példa
3.5- Dímetil-henzoÍl-klorídot a 22, vegyülettel a B6 példában ismertetett módon reagáltatva (±)-transz-N~{ 1-(1.-(3,5-dimetil~benzoil)-2-(feníl“metil)“4-píperidinil]“4-píperidinil}” ~3,5~dimeti.!~benzamidöt kapunk (21. vegyűlet), olvadáspontja 120,1 ÖC.
B8 példa
Propionü-kloridot (i)-císz-4-[4-(2,3~díhidrO“2~oxo-1 H~ -benzimídazül~l“ii)~l-piperídinilj«!»(3,5~dimetil-benzöíl)~2“(íe~ nil-metíl)”píperidinnel a B6 példában ismertetett módon reagáltatva (±}~eisz-1 -{1 -[ 1 -(3,5 -dimetil-henzoil)-2“(fenil~meti l)-4-pipeidinílj-4-piperidinil)-l,3-dihidro-3-(l-oxo-propil)-2H-benzimidazoI-2-ont kapunk (34. vegyűlet).
B9 példa
0,25 g magnéziumforgáesot tetrahidrofuránban, keverés közben, vísszafolyatő hűtó alatt forralunk. Cseppenként hozzáadjuk 0,9 g 2-bróm-auízo.l 15 ml tetrahídrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet keverés közben 3 órán keresztül visz-
- 45 szafolyató hűtő alatt forraljak. Hozzáadjuk 2,7 g 2. köztitermék 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet keverés közben egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vízzel mossak, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist diklőr-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szárítjuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk:, az elnálást 100/Ö 98/2 diklór-metán/metanői gradienssel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 30/40/40 arányú víz/metanoi/aeetonitril elegyben szuszpendáljuk, szűrjük, és szárítjuk. 0,2 g (5,.8%) (±)~transz~l~(3,5~dimetií”beo.zöii)~4~[4~.hidroxi-4~(2~metöxfife~ nil)“l~piperidíníll~2-(fénil-metíl)-píperidínt kapunk (17. vegyület), olvadáspontja 213,1 °C.
B1Q példa
2,96 g (±)-etil-cisz-l-[l-(3,5-dimehl-benzoil)-2-(fenil-metil)-4“píperidinil]“4»feníl“4-piperídinkarboxílát 20 ml nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml dioxánnal készült oldatát keverés közben 30 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és hozzáadunk 20 ml 1 n sősavoldatot. A csapadékot leszűrjük, löö ml vizet, és 10 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd újra szűrjük. A csapadékot vízben felveszszük, felmelegitjük, majd lehűtjük, szűrjük, és szárítjuk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást ammóníum-aeetáttal és acetonitrillel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, és szárítjuk. 1,09 g (39%) (A)~cisz~l~[l~(3,5~dimetil~benzoíl)-2~(fenil~nieíil)~ “4~pÍperidínÍl]-4-fenil-4-piperídinkarbonsavat kapunk (38. ve♦ ♦
- 46 gyűlet), olvadáspontja 259,1 ÖC.
B11 példa g (±)-cisz“4-(4-amÍno-l-piperidíníl)-1-(3,5-dimetil.-benzoil)-2“(fenil-metíl)~piperidín és 1,6 g 2H,3H~l,3-benzoxazín~ -2,6-dion ele gyét 100 ml dimetii-formamídban, keverés közben 4 órán keresztül 80 °C~on melegítjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilíkagétea, oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eíuálást 98/2 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk, A maradékot szárítjuk, 1,34 g (25,556) (±)-eísz-2-aminO“N-{l-[l~(3,5~dímetiI-henzoíl)-2“(fenil-metil)-4-piperidíuil]-4-piperídÍKÍl}-benzamídot kapunk (24, vegyület), olvadáspontja 121,1 °C.
B12 példa
0,080 g 2,4-dimetil-5-tiazolkarboasav és 0,060 g ÍH-benzotriazoí-1 -olt adunk 0,100 g 22. köztitermékhez 5 ml diklór-metánban, A reakcióelegyet keverjük, és jeges fürdőn nítrogéngáz-áramban hűtjük. Cseppenként trietil-amint adunk hozzá. A reakcioelegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,080 g (CHsjj-N~<CH2)i~N-N-€H2~CH3 5 ml díklór-metánsal készült oldatát, és a reakclóelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, A reakclóelegyet egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután, a vegyületet izoláljuk, és oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eíuálást 70/15/15 -* 0/0/100 arányú 0,05%-os vizes ammönínm-acetát/metanol/acetonitril gradienssel végezzük. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 0,070 g (±)-transz-N-[.l-{l-[(2,4-dimetíl-5-tiazoiil)“karbonil}-2“(fenil-metil)-4“piperidínil]~4“fenil~4-píperídinílj-acetanudót kapunk (121. vegyület).
- 47 Β13 példa
0,018 mól (±)-l-[3,5“bisz(trífluor-metÍI)“benzoil]-2-(feníl-metíl)-4-piperidinon, 0,018 mól 30. köztitermék és 0,018 mól titán(lV)-izopropoxíd ©legyét 150 ml 2-propanolban, 50 °C-on hidrogénezzük, 2 g 5% fémet tartalmazó szénhordozős platinakatalizátor és 1 ml tiofénoldat jelenlétében. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben és diklor-metánban felvesszük, dekalíten átszűrjük, és vízzel néhányszor mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot sziiikagélen, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluáíást 94/4,5/0,5 arányú díklőr-metán/metanöi/metanolos ammónia eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot szárítjuk. 1,02 g (±)~eisz-l”[3,5”bisz(trifluor-raetil)~hettzoií3-4-{4~[{l-[(4-fíuor-feniÍ}“metíl]“lH”imidazol“2-íl}-aniíno]-!-píperidinil}~2~(feníl-metil)~piperidint (72. vegyület) és 0,77 g (6%) (±)~transz~!~[3,5~bísz(tnfluör-metil)~benzoil]“4~ - {4~[{ 1 ~[(4-fiuör-£enil)-metil]~ lH-ímidazol-2-íl} -amino]-! -piperidinilj-2-(fenil“m;etiI)“piperídint (73. vegyület) kapunk.
B14 példa
0,0025 mól 23. köztitermék és 0,0025 mól 3,S~bisz(trifÍuor~ -metii)-!-izoeianato-benzol elegyet 25 ml díklór-metánban, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot acetoaítrílbol kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 0,88 g (54%) (±)~cisz~4~[4~(a~ eetíÍ-amino)-4-feníl-l-piperidiníl]“N-[3,5-bísz(trifluor-metíl)“fenil]-2-(feníl~meíí!)-l -piperidinkarboxamidot kapunk (127.
φ X»
Φ* vegyület).
A fenti példákban ismertetett módon, eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatokban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket rs„
1. táblázat
g* a52
h^esv.tpélds R12 ......................... Fizikai adatok
száma száma
1 B2 ch3 4-któr-fend -OH Γ (±)-cisz;op. 162,1 T
2 Bla CHs feni! «-€0-053 (X)-cisz; op, 53 .1,4 X
3 Bla ch3 fenil -HH-CO-CHs <±)-transz; op, 128,5 °C
4 B2 CÖ3 H °”p0 (á=)~dsz; op. 145,5 X
5 B2 Oíj H ”£0 <±>tmasz;op. 561,9 X
6 B2 CRs -012-0-053 amiao-fend (±)-dsz; op, 144,3 X
6a B2 CHs -CHi-O-CHs anáao-fenü (£)-tra«&z
7 Bla CHj H ”δθ (±)-dsz; op. ?t,3X
8 Bla CH3 H ' -ooiccAb (±)~trsnsz; op. 85,8 X
3 : Bla 053 fend fsait (A)
ÍÖ Bla 013 . fend ; fend CB)
11 Bla : 053 4-klór-fenil . -C(^OKH»-C¥Hs
12 Bla Oi3 H (A)
13 Bla Ol3 H (B)
H Bla 053 fenil -CH2-HH-CO-CH3 (A)
15 Bla CK3 fend <Ή2-ΗΗ<Χ3-Ο53 (B) -
16 BB CHs 3-metoxi~fend OH (±>císz; op. 102,1 X
φ φ Α ♦ *« *
ΑΑ ΑΑ
Α ν A* X $ ΦΧ *φ
A A A A Α X
ΑΑ Α«* X* «X
V *Φ Α
Α*
1. táblázat folytatása
Vegy.|Példa rW R< R5 Fizikai adatok
Π S9 OH 3-me£öxí~feml OH (±>traPsa; op, 213,1 T i
18 B? Oí3 H (£>dsz;op. 130,1*0
19 B7 €»3 H (±>öwe; op, 131,5 °C
,2Ö B? CH3 B (»áss; op. 100,2 *0
: 21 B? CHs B (±)»traasz; op, 120,1 “C j
: 22 B2 ch3 H «2 (£)-írassz;
23 B2 CH3 B «2 (=b)-dsz; 1
24 BH ch3 H | Wj (i)-cisz; op. 121,1 *0 |
25 BÜ ch3 H o _. 8 KHj (±)”traosz; op, 256,6 ®C
26 B4 CHs H -NH-CCHjj-CJi, #>dsz; op, 224,5 °C
27 B4 B «-(Οί^-ΟΛ (Á)~tra»sz; op, 67,8 *0 :
2S Bla €H3 H II 3 o (3:)-dsz; op. 88,3 °C
29 Bla CHs H o (±)-íraasz; op. 91,6 ÖC
30 Bla e»3 B OH (±)-cÍsz;
p 31 Bla CHs H ÖH C&Mraasz;
32 B5 ΟΪ3 B p Q (±)~dsz; op. 68,2*0
33 B5 OHJ H p 1 / ¾ (yMrasw; op, 83,3 *0 N
WUOWtiMMxx L • «
«»χ< **** *« φ* * ♦
Λ ΧΦΦ Φ** *φ ·** „ φ Φ Φ φ * * * φφ φφ* ♦* Φ* **
* 6 * * Mi
- 51 l, táblázat folytatása
Vegy. száma g!2
í 54 8 la cf3 H
55 81a cf3 H
60 Sla CFj H
61 81a cf3 H
62 86 F fenil
i 63 86 Cl fenil
64 86 Cl fenil
65 86 H fenil
66 86 a fenü
67 86 H fenil
68 86 F fenil
69 88 CH, CH,-O~CH,
70 86 F fenil
71 ; 88 CHS CHj-O~C83
72 813 CFS K
73 813 CF, H
- 52 Χφφα K* ** « 9 X * * * * φ ΦΦΧ #*« *X *«♦ φ * X * - * « * * »* *»* ** ** **
L táblázat folytatása
Fizikai adatok (Ahcisz (±)-traosa (á)4ramz (±)~ász f£)~dsx (±)~traasz
2.
száma Példa száma r12 -R<R5- Fizikai adatok
5Ő B2 ch3 -O-CH^CH^-O- (±)-dsz; op, ŐS,6 T
5? B2 a»3 -oa^o- (0~fea»sz; op, 70,8 °e
5$ Bla cf3 (é)~oíaz
59 Bla Oh -CW>HH-CH2WesíO~ (±)-traasz =
80 Sla cf3 <WWCWaíi)- (i)~cisz ;
81 Bla cf3 <Χ«ΟΡΝ<Οί>ΟΗ,-Ν<ώ)- (XKraasz
φ φφ-φ » * W * Φ φ
JV * Φ Φ * Φ* » - Jí * ♦ * » Φ »* Φ«» » Φ V >** φ φ
3, táblázat η
€αΝο. Εχ. Νο. RÍ3 X* R2 Pfeydc&I daía
82 : Β12 Η Ο. (=fc)drassz
>
83 Βδ Η Ο. 3~(trifluöf«metii)~£esíl (±)~ósz
84 Β12 Η dK (&)-&&Π8Ζ
85 Β12 Η d& rvV (±)-dsz
8δ Β12 Η d.K o—ct (±)-á&z
8? ΒΠ Β d.b. (±)~C5Sz
88 Blb F d.h .. 3,5-di(tófluor-metil>fesi! Ö (±)-dSZ
89 Βδ Η d.b. <~O^ (d)~traosz
: 90 Βδ Η i dK ί /Ά CHj”~O^“C“~v (=fc)-transz
: 91 Βδ Η d.b. 3-metil~£eml (±)~írass2
ι 92 Βδ Β d.K 3-cíaao-fe«ö (&}-traösz
: 93 Βδ Η düs. 2?4s6~tóme1iWeaiÍ (á;)4rassz
94 Βδ Η d.K 2-naáa (±)~£ransz
| 95 Βδ Β· dds. 2-kboxalbsl (±)~tnmsz
| 96 Βδ Η dK 2s6-cüld&“4-pindmil fo)-tramz
97 Βδ Η d.b. 2-&ó»ü (3=)~tensz
98 Βδ Η dK <€BA~CB- (ij-tzansz
I 99 Βδ Η Ab. I~ffiOÖ»2-pifroIÍl (±)-transz
1 100 Βδ Β d.b. 2-fiosil (i>dsz ΐ
φ'»*». **# * φ « «»·'♦. * * •χ «»χ kV*
3. táblázat folytatása
Vsgysa Hsa - rb X* R* Fizikai adatok
101 Bő H db. 2-kboxalÍsü (±}aász
102 Bő H db, 2?ő-diklőr~4»pindmy (f)-eisz
103 Bő H -S~ fesd {±)-tísz
*d.b. jelentése közvetlen kötés
Vegpsa : Hsa. . RW R*S R R1 Fizikai adatok
104 : B12 H H H (4)~dsz
: 105 B12 H H H (*)-eisz
löő B12 H H a «ΧΧ (AHtanaz
107 B12 H H H Cö (±)-tat$z
1ÖS 812 H H H fYy ....... (±)~traosz
109 Blb F H CP, SjS-diftdBnor-m^il.Ffe.ml (x)~ász
no Blb F H CFj 3?5~di(triSnor»metiÍ)~fen4 (±)~tnmz
tn Blc H H CF» - 3,5~di<trifí«or~meíü.Ffenil (±)®2
112 Blc H H CFS 3,5~di(triOuor~metá)~fefiil (fj-tansz
113 i Blb H F F ’ 3,5“di(tri0.aor-m8tll)-fenil (4:)-CfSZ
114 Blb H F F 3,5«di(öiBnor~metiÍ)-feail (ij-iransz
115 Bő a a a 3,5-di{tóSuor-metíl)-fenll (±)-daz
Hő Bő H a a S^-diCtriíluor-metilFfenii (f)-trassz
117 Bő H H a ÍO&O. (£)~dsz
: 118 BŐ H H a 3s$-di(triílus>r-metil)-feoil (éj-trsma
- 55 5, táblázat rj-x—e—n >—n χ
Vegy.. száma FéW ) száma ~“ΗΓ· R V X* R2 Fizikai: adatok
119 B12 H H H &fe. <x (±)~cisz
120 B12 H H B stb. jQár (±)-ász
121 B12 B B B d.fe, Ύί y*?— (áj-tassz
122 Bő B B B d.fe. 3-ciaso-feail (±)~traas5i
123 Bő B B H d.b. 3~metíbíeml (Vbdsz
124 Blfe F H CFt d.b. 3,5~sfi{tó£feör»meib}~fenü (áx)-CÍ&Z
125 Blfe F H CFj <tfe. 3 55“4s(tRfluor~metil)-feniI (±)-trauaz
126 Bő H B B stfe. 3-{ínfl«or»meál)-fe»d (x)-císz H
127 B14 B H B d.b. SjS-diCtnfíuor-metilj-femi (±)~cisz ;
m Blb H F F OK 3 J~d?(tóS«or~meüí)-íeniI (E)-traasz
129 Blb H F F stb. 3s5~dl{tnfluor-metil)»fenil (±)-CÍS2
130 Bő H H B : <tfe. 2,4s6~ídffletH~Fesil (±)-cwz
131 Bő H H H- i d,b> 2,456-&1^δ1οχί~1&ίΜΐ (á)-CÍSZ
132 Bő B H B i d.b. 4-(hiSü©r-metoxí>feml (á)-cbz
133 Bő H H B stb. 2~tiaml (i)-ebz
134 Bő H H H d.b. 2-kb©Iísil (á)~asz
135 Bő B B H d.b. /“V \íS5xZ (4)-dsz
136 Bő H H B . stb. 2s4~dikfór-íenil (±)-transz
137 BŐ H B H stfe. l-wdt~2-párslü (XHraasz
138 Bő Ή K H d«b. 2~naftü (±)4raösz
139 Bő i B B H d,b. 2-kinoxaü»ÍI (A)-transz
száma Példa száma 8 ( R R R Γ X* ---£----- R Fizikar adatok
140 BŐ ( B *A H H ( <6. 2-nafHt (^)~tramz
141 Bő L H B ( H db. 2~kmoxaliöil (±)~CÍSZ !
142 Bő i H H H ( db. €^*o*0w*0«ee<^ ......... x^z | (±)«eisz
143 Bő O &A H H db. 2-feaoil ( (á-)~cife
144 Bő H Η í B db. Sjő-diklőr-d-pindmil (i)-traíisz.
145 BŐ H £l ; H db. 2-őimml (x)-traftszí
' 146 Bő H H ( H db. (±>“
147 Bő H ( H B db. /A u—/ 4^*&joqobuúM^ ..... ‘vp-eeoem (±)~ász
148 BŐ 1 H j B B db. 2~saRil ^dY^*Cl§2f
149 Bő | H ( h : H db. 2benzotfeúl( (±)~ásZ
150 Bő ί H ( H : H db. ZA-fesz
151 Bő H | H B -S~ fedi (á:)-CÍSZ
152 Bő H | H H ( db. 1 ~msí3~2>pírrölil (±)~dsz
153 Bla H lov H db. 3?5-di(öifbor-metiÍ>fend (±>cisz>
154 Bla H B db. 3,5-d(tónuor~mem>M _ (fefeassz
*« «» ΦΧ« Φ* Α* ν'
- 57 dobé helyeztük ügy, hogy & bolhám volt kívül· A szervfürdő Krebs-Henseleif oldat volt. Az oldatot 37 °C-on tartottuk, és 95/5 arányú oxigén/szén-díoxíd eleggyel gázositottuk. A preparátumok stabilizálódása után 10** mol/1 prosztaglandin F2ü£ hozzáadásával indukáltuk az összehúzódást. Ezt addig ismételtük, amíg a kontrakciós válaszok stabillá váltak. Ezután ismét prosztaglandin Fia-t, és P-anyagot (3x10'10 mol/I és 1Ö~9 mol/1 koncentrációban, kumulatívat) adtuk a szervfürdőhöz. A P-anyag belhánx-dependens relaxációkat indukált. Az agonistát mosással eltávolítottuk, majd hozzáadtuk az (Ϊ) általános képletű vegyületet ismert koncentrációban. 30 percen keresztül tartó inkubálás után 1<TS mo.1/1 prosztaglandin F2«-t, és a fent megadott koncentrációkban P-anyagot adtunk a szervfürdőhőz a vizsgálandó vegyület jelenlétében, A P-anyag által okozott relaxáciőkat kontrollált körülmények közötti relaxáciőként fejeztük ki, és a 1G~9 mol/1 P-anyagra adott válasz százalékos gátlását (% gátlás) tekintettük a vizsgált vegyület antagonista aktivitása mértékének. A találmány szerinti vegyületekkel a megadott vizsgált koncentrációkban kapott eredményeket a ó. táblázatban ismertetjük.
*♦ * ♦ χ Φφ Φ ♦ φ « *· »·»« «φφ
Vegy, ί száma ί Tesxtvegyölet száma koscentricíoja %-os gátlás
1 3x10*7 70,7 61 3 x io* 66,3
2 3 χ 1<Η 26,3 62 3x W~w . 23,8
, 3 3 χ ΙΟ*8 23,5 65 3χ10*δ 11,6
4 3χ ΙΟ*8 23,5 68 3x10* 21,3
i 3 χ 10*8 66,4 70 3x10* 7,2
δ 3 χ 10*8 70,7 71 3 x 10*
7 3 χ ΗΗ 27,8 : 72 3 x 10* 40,6
8 3 χ ΚΗ 49,4 73 3x10* 51,3
l· 9 3 χ ΙΟ*8 70,0 74 3 χ 10* 22,6
ΙΟ 3 χ ΙΟ*8 89,2 75 3 x .10* 68,4
11 3 χ ΙΟ8 94,1 76 3 x 10* 713
12 3 χ 10*8 6,0 77 3 x 10* 68,2
13 3 χ 10*8 19,4 78 3 x 10* 40,8
14 3 χ ΙΟ*8 42,9 79 3 x 10* 19,4
15 3x10*8 69,6 80 3 x 10* 82,9
17 3 χ 10*8 68f3 81 3 x 10* 93,1
1$ 3 χ 10-8 12,8 i 82 3x10* 12,5
; 20 3 χ 1<Η í ΛΛ *? i / : 83 3 x 10* 10,0
5 2ϊ 3 χ ΙΟ*8 I 25,3 88 3 x 10* 68,6
24 3χ ΙΟ8 13,1 91 3 x 10* ' 17,6
25 L ·Α*·Χ ; 3 X ΙΟ*8 | 283 92 í 3 x 10* 21,0
' 25 3x10*8 17,6 93 [ 3 x 10* 7,0
2? 3 χ 10*8 12,9 96 | 3 x 10* 18,4
|......28 1 3x10*8 I 36,3 1 98 | 3x10* . 16,7
* ♦ΦΦ « φ* » * φ φ φ φ φ * φ φ φ a 6. táblázat folytatása
Vegy. szama Tesztvegyület koncentrációja
39 3 x ÍCH 78,4
32 3 χ ΙΟ» 215O
33 3 x ICP 51,4
34 3 χ Ϊ0-8 47,7
35 3 x 10-8 50,0
36 3x10-8 57,5
3? 3 x 10*8 84,9
39 3x 10-8 63,3
40 3 x 10-8 79,4
41 3x10-8 77,6
42 3 x 10-8 66,9
43 3x 10*9 93,7
44 3 x 10-8 57,8
45 3 x 10-8 85,7
46 3x10-8 67,8
4? 3 x 10-9 88?4
48 3 x 10-9 92,3
49 3 x 10-8 78,1
50 3 x 10-8 91,0
51 3x10*8 90,4
52 3 x 10-9 86,0
53 3 x 10* 8 ?Ö,3
i 54 3 x 10-8 83,6
j 55 3x 10*8 79,3
ΐ 56 3 x 10-9 100
5? 3 χ ΙΟ*7 43?2
58 3 x 10-8 91,7
59 3 x 10-9 80,7
60 3 χ 10“9 72,8
száma Tesztvegyület koncentrációja φ. ! %-o§ gátlás I
101 3x10* 7?9
102 3xHF* 12,9 I
103 3xlO9 5,8 Ι
105 3xl0's 10,6
106 • 3xl0'9 18,2
107 3 χ ΙΟ9 6,1
109 3xlÖ9 6S?7
110 3xlÖ’l° 57,6
111 3 x 10*§ 85,7
Π2 3x W* 96,8
1.13 3 χ 109 89,3
114 3x !Ö~9 95,3
115 • 3x10^ 91,1 1
116 3 χ 10'5δ 93,1
117 3x 1Ö’9 9,4
118 3xlö'9 36,9
121 3x10'* 6,3
124 3xlö‘9 31,2
125 3x 10’9 20,1
08 3xlö’9 16,7
129 3xHT* 64,9
131 3 χ lö9 . 21,6
134 i 3 x lö*9 32,0
138 3x10** 9,1
144 3x I0‘9 16,6
148 3xi<r*e 12,6
149 . 3xl0'w 9,9
153 3xlö*9 43,5
154. 3 x 10*s ....... —JZZ.........
Χ4 €2 példa
P-anyag által indukált plazma-kiszivárgás jmtagsaizálása tessgenmalacfea®
A plazma-kiszivárgást nőstény tengerimalae comb-artériájába 2 rogZl'g P-anyag injektálásával indukáltuk. Egyidejűleg 30 mg/kg dózisban Evans Blue festéket is injektáltunk. A tesztvegyületet vagy oldószert a P-anyag injektálása előtt 1 órával adtuk be, Á pro vokális után 10 perccel az állatokon megfigyeltük az orr, a mellső talpak, és a kötőhártya kék elszíneződését (ami a plazma-kiszivárgás közvetlen jele). A provokálás után 30 perccel az állatokat szén-díoxid-gáz belélegeztetéssel elpusztítottuk, és ellenőriztük a. légcső és a húgyhólyag kék elszíneződését, A P-anyag által indukált plazma-kiszivárgást hatékonyan gátló dózisokat azon dózisként definiáltuk, amelynél az orr, a mellső végtagok, a kötőhártya, a légcső vagy húgyhólyag teljes felületének csak 1/3-a vagy ennél kisebb része színeződött kékre az intenzív kiszivárgás következtében. A 7. táblázatban ismertetjük a vizsgált vegyületek legalacsonyabb hatékony dózisait (LAD) mg/kg-ban.
- 61 7, táblázat
Vegyület száma . LÁB (mg/kg)
on | mellső talp kötőhártya légcső . húgyhólyag
128 2,5 2,5 2,5 10 10
59 2,5 2,5 2,5 10 25
i 129 10 10 10 10 10
78 10 10 10 10 10
79 10 10 10 10 18
76 10 10 10 10 10
112 2t5 í 2,5 2,5 2,5 2,5
Hő 10 10 10 10 2,5
115 10 18 18 10 10
60 10 10 10 10 10
őt 10 10 10 10 10
114 0,63 0,63 0,63 2,5 10
80 10 10 10 10 10
81 10 10 10 10 10
43 23 2,5 2,5 10 10
47 2,5 2,5 10 40 40
48 2,5 2,5 2,5 10 40
110 10 10 10 10 10
88 >10 10 10 10 1 10
P Gyógyászati készítmény példák
Á példákban hatóanyag alatt (I) általános képletö vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, sztereokémiái ízomerjét vagy N-oxidját értjük.
Dl példa
Oldat orális adagolásra g metil~4-hidroxi-benzoátot és I g propil~4-hidroxi~heazoátot 4 1 forrásban lévő tisztított vízben oldunk. Az oldat 3 1-é* * X Jt X φφ »♦
- 62 ben először feloldunk 10 g 2,3-dihidroxi-butándisavat, majd 20 g hatóanyagot A kapott oldatot az előzőleg kapott oldat maradékával egyesítjük, majd hozzáadunk 12 1 1,2,3-propántríoIt és 3 1 70%-os szorbitoldatot. 40 g nátrium-szacharint 0,5 1 vízben oldunk, és hozzáadunk 2 ml eper- és 2 ml egresesszenciát. A kapott oldatot az előző oldattal egyesítjük, és térfogatát vízzel 20 l»re egészítjük ki. Ily módon teáskanalánként (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk, A kapott oldatot megfelelő tartályokba letöltjük.
D2 példa
Filmhevunaíns tabletták
Tablettamag előállítása
1ÖÖ g hatóanyagot, 570 g laktőzt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, és ezután 5 g nátrinm-dodecil-szulfát és 10 g poli(viníl-pirrolidon) körülbelül 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. Á nedves porelegyet szitáljuk, szárítjuk, és újra szitáljuk. Ezután hozzáadunk löö g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat. Az egész elegyet ezután tablettává préseljük, így 1ŐÖÖÖ db tablettát kapunk, az egyes tabletták 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Bevonás g metil-eelluióz 75 ml denaturált etanollal készült oldatához 5 g etil-cellulózt adunk 150 ml díklór-metánhan. Ezután hozzáadunk 75 ml díklór-metánt és 25 ml 1,2,3-propáninoih 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml díklór-metánban oldunk. A kapott oldatot hozzáadjuk az előző oldathoz, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekauoátot, 5 g poiifvioü-pirrolídon)-! és 30 ml koncentrált színezékszuszpenziót, és az égé~ 63 szét homogenizáljuk, Áz így kapott eleggyel be vonó készül ékben bevonjuk a tablettamagokat.
D3 példa injektálható oldat
1,8 g metíl-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4-bidröxi-henznátot 500 ml forrásban lévő, injekciőkészííésre alkalmas vízben oldunk. Az oldatot körülbelül 50 eC~ra bűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propiléngíikölt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjűk, és injekerőkészítésre alkalmas vízzel 1 1 térfogatra kiegészítjük. Milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk, és steril tartályokba letöltjük.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, valamint N-oxídjaik, gyógyászatiiag elfogadható addíeiős sóik és sztereokémiái izomer formáik, a képletben n értéke Ο, 1 vagy
  2. 2;
    m értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 2, akkor n értéke 1;
    p értéke 0, 1 vagy 2;
    =Q jelentése vagy ^NR3;
    X jelentése kovalens kötés, -O~, -S- képletű vagy -NR3általános képletű kétértékű csoport;
    R‘ jelentése ρΑτ^-xwpoTtj Ár*-(l-6 szénatö.mos)aíkíi-esöport sz4nn4om«s)a4tóf-owpnnV-ahná gg az 1~6 szénatomos alkilesoportok adott-esetben hidroxilcsoporttal, (1-4 szénalomösjalkil-oxí-esoporttat oxocsoporttal vagyG-^C^CH^-CHs-O- vagy -O-CHa-CH^-CHi-y^-dóépíetű ketállá alakított oxocsoporttal lehetnet'SznteztítTráfv^;
    R jelentése Art-esoport, Ár-(1-6 szénatomosjalkil-csöport, Het-csoport vagy Het-(l-6 szénatomos jalkil-esoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkílcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilesoport, (1 -4 szénatomos)alkil-oxi-( 1 -4 szénatomos)alkil~esoport, hidroxí-(l -4 szénatomosjalkíl-csoport, karboxílosoport. (1 -4 szénatom.os)alkíl-oxí-karhonil-csoport ♦ ΦΦΦ φ£»φ « * Φ Φ Φ X X ♦ Φφφ ΦΦΦ X* Φφφ * * * Φ Φ ♦ X Φ ♦ X ΦΦΦ Φ Φ -ΦΦ ♦♦ vagy Ári-csoport;
    £ ·
  3. 3
    R jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; Ar “Csoport;
    Ár3-(1 -6 szénatomos)alkíl-oxi-csoport; di( Ar3)~(l-6 szénatomos)alkí.l“Ox.i“Csoport; Ár ~(1 -6 szénato mos)alkil-tio-csoport; dí(Ár )-(1-6 szénalomos)alkíl-tío-cso~ port; Ár<'“(l-6 szénatömosjalkil-szulfoxi-esoport; dif Ari)-(l-6 szésatotnosjalkil-sznlfoxi-csoport; Ar3-(I -6 szénatomosjalkii-szulfoní 1-csoport; di(Ár3)-(l -6 szénatomosjalkn-szulfoml-csöpört; -NR?RS általános képletű csoport; -NR7RS általános képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilesoport; vagy (a-l) vagy (a~2) általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, píridílesopött vagy Ar -csoport;
    ű
    R jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; Ari-( 1-6 szénatomosjalkíl-csoport; di(Ár3)(1-6 szénatomos)alkil-csoport; Ári-csoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy Ar3-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált ímidazolilcsoport; feeazoxazolílesoport vagy benzotiazolilcsoport;
    R9 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-6 szénatomos alkilesoport; (1-6 szénatomosjalkil-oxí-csoport; Ar -csoport, Ár-(1-6 szénatomosjalkil-csoport; dí(Ari)-(l-6 szénatomosjalkíl-csoport; aminocsoport; mono- vagy di(Í-6 szénatömosjaikil-amino-esoport; imidazolilcsoport; Ari-csoporttaí, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy Ar3-(l-6 * V φ
    Φ Φ κ Φ Φ χ χ * *
    9* ΧΦΦ szénatomosjalkíl-esoporttal szubsztítuált imidazolílcsoport; pírrólidtnilcsoporí; pípemdínílesoport; homopipendínílesoport; morfoíinilcsoport vagy tiomorfolinilesoport;
    R30 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 széaatomosjalkíl-karboöil-csoport;
    Rn jelentése hidrogénatom.; haló génatom vagy mono-,, di- vagy tríhalogén-metil-csoport;
    Y jelentése Y1 vagy Y2, ahol
    Y1 jelentése kovalens kötés, 1-6 szénatomos alkándíilcsoport, -NR;- vagy -<1-6 szénatomos)alkándiil-NR - általános képletn csoport; vagy
    Yz jelentése -0«, azzal a megkötéssel, hogy R9 jelentése bidroxílesoporttól vagy (1-6 szénatomos)alkil-oxí-csoporttól eltérő; vagy
    R4 és R5 együtt -0-C%~CH2-0- képletű vagy -C(~0)-NR3-CH2-MR'~ általános képletű kétértékű csoportot is alkothat;
    R§ jelentése hidrogénatom, hidroxílcsoport, (1-6 szénáinmosjalkil-oxí-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ár -(1-6 szénatomosjalkil-csoport;
    Ar1 jelentése fenilesoport; vagy egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, h.alogén-(i-4 szénatomosjalkíl-csöport, cianocsoport, amíno-karbonil-esoport, (1-4 szénaíomos)alkil-oxi-csoport, és halogénül-4 szénatomosjalkil-oxi-csöport közül válaszfőtt 1, 2 vagy 3 szubsztítaenssel sznbsztituált fenilcsoport;
    A0 jelentése naftílcsoport; fenilesoport; vagy hidroxilcsoΦ β * χ * * 9
    Φ φφχ ΧΦΦ *χ ΧΦΦ * φ φ φ ♦ φ φ *
    Φ* ΦΧΦ φφ χ* Φ'Φ
    - 67 port, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos)alkíl-ammo“Csoport, 1-4 szénatouios alkilcsoport, halogén~(l~4 szénatomos)aikll-csoport, (1-4 szénafomosjalkil-oxí-csoport, haiogén-(l -4 szénatomos)alkíi-oxi-csopo.rt, karboxilesoport, (1-4 szénatomosjalkíi-oxí-karbonil-csoport, amíno-karbonil-esoport és mono- vagy dí(l-4 szénatomosjalkíl-amino-karbonii-esoport közül választott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport;
    zár3 jelentése fenilcsoport; vagy halogénatom, hidroxilosoport, aminocsoport, nitrocsoport, amino-karboníl-esoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogcn-(l-6 szénatomos)alkil-osoport és (1-6 szénatomos)alkíl-oxi-esoport közül választott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport; és
    Hét jelentése pírrolil-, pirazoiil-, ímidazoül-, furanil-, tienil~, oxazoiíl-, izoxazolil-, tiazolíl-, izotíazolíl-, píridil~, pirímidinil-, pirazinil- és píridazínílesoport közül választott egygyűrüs heterociklusos csoport; vagy kinollnií-, kinoxalíntl-, índoiil-, benzimídazolil-, hertzoxazoiíl-, benzízöxazölil-, benzotiazolil-, henzízoíiazo111-, benzöfuranil- és öenzotieníicsöport kozni választott kétgyőrús heterociklusos csoport; és az egyes egygyűrús vagy kétgyürűs heterociklusos csoportok adott esetben szénatomjukon halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport és mono-, di- vagy tri(halogén)-metil-csoport közül, választott 1 vagy 2 szubsztituenssel le****«»*< »* Φ* ** * Φ ♦ * * * Φ· ♦ *Κ« .<·♦♦' ΦΦ ♦*$ « * * * ♦ * φ φ «Φ χ«« »* Φ* »*
    R8
    R9
    Hét % 03-öl.ör R2 hetnek szubsztituálva.
    Az 1, igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Ara-(l-6 szénaioffiösjalkil-csöport, di(Ar*)~(l-ő szénaíomosjalkil-csoport, henzoxazolilesoport vagy benzotiazoltlcsoport;
    jelentése hidrogénatom, hídroxiksoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkíl-oxi-cosport, Ar3-esoport, Ár3~(l»ó szénatomosjalkil-osoport, di(Ar )-(1-6 szénatomosjalkil-csopört, aminocsoport, mono- vagy di(l-6 szénatomos)alkíl-amíno-csoport, pirrolidinilcsoport, piperidinilcsoport, homopiperidíntlcsoport, morfolinilcsoport vagy tiomorfolinilcsoport; és jelentése pirroliH, pirazolil-, imídazolil-, furán il-, tienil-, oxazolil-, izoxazoül-, tiazolil-, izotíazolil-, pirídinil-, pirimidinil-, pirazínil- és piridazínílcsoport közül választott egygyürűs heterociklusos csoport; vagy kiaolinil-, benzimídazolíl-, benzoxazolil-, benzízoxazolíl-j benzotiazolil-, benzizotiazolil-, benzofuranil- és benzotienílcsoport közül választott kétgyűrüs heterociklusos csoport; és a fenti egygyürűs vagy kétgyűrüs heterociklusos csoportok adott esetben szénatomjukon halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport és mono-, divagy lri(halögén)-metii-csopört közül választott 1 vagy 2 szubsztitnenssel lehetnek szubsztituálva.
    Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentés jelentése fenílesoport, amely metilcsoport és trifíuor*Φ XΦ « * Μ * «Φφ ·* X Φ Φ »J« ♦»» ΦΦ
    - 69 -metil-csoport közül választott 2 szubsztituenssel van szubsztituálva;
    X jelentése kovalens kötés; és ”Q jelentése ~0.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben m, n és p értéke 1.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben.
    p értéke 1;
    R4 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos)alkiÍ-oxi-(l-4 szénatomös)aikil-csöporí, fenilesoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilesoport;
    R* jelentése fenilesoport; fenilcsoporttal vagy szubsztituált imidazolilesöpörttal szubsztituált aminocsoport; vagy halogénatommal szubsztituált fenilesoport; vagy
    R3 jelentése (a-1) általános képletü csoport, amelyben Y jelentése Y* vagy Y2, ahol
    Y‘ jelentése kovalens kötés, ~NR'~ vagy -CH2-MR'-, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fe~ nílcsoport;
    Y2 jelentése -O-,
    R9 jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport, (1-6 szénatomos)alkíl-oai-csoport, pírrolídiniicsoport, fenil(1-6 szénatomosjalkíl-csoport, feniI-(l-6 szénatomosjaíkíl-esoporttal vagy Árucsoporttal szubsztituált imiáazöliicsoport; vagy
    R5 jelentése (a-2) általános képletü csoport, amelyben
    Φ«χ·» 4 *« *Φ * » * * > Φ Λ » φφφ ** Φφφ
    Φ Φ Ν « * Φ Φ φ ** ««« ΧΜ, φφ φφ
    - 70 RK' jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomosjalkí 1. ~k arh on i 1 -csoport;
    Rn jelentése hidrogénatom; vagy
    R4 és R5 együtt -C(-O)-NR3-CH2-NR7- általános képietü kétértékű csoportot alkotnak, ahol R·' jelentése hidrogénatom vagy fenilesoport; és
    R6 jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közöl az l-[3,5-hisz(triflnor-röetil)-henzoilj-4-[4-(2J3“dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1 -il)-l -píperidínil]-2-(feníl-metíl)-piperidín;
    Í~[3,5“hisz(tríflnor-n3etil)“henzoill“2-(feni.l“metíl)“4-[4-feniI“4-(l-pírroldinil-karhonilj-l-píperídinílj-piperidín;
    N-{{l-{l-[3s5-bÍsz(tr.iflnor-metil)-benzoíl3-2-(fenil-metíl)-4-píperí dini 1} -4~feníl~4 -piperidínil} -metil} -aeetamid;
    1 -[3s5-bisz(tríflnor-metil)-benzoil]-4-(4-oxo-l-fenil-l,3,8-triaza-spíro!4.5]dec-8-il)-2-(fenil-metil)-piperídin;
    l-[3,5-hisz(trífíyor~metil)-benzöií]~4-[4~£eníl-4-(l-pirrölidíniI“ -karbonil)“l-piperidiníl}-2“{[4-(trifíuor-metil)-fenil]-nie~ tilj-píperidin, és l~[3,5-bisz(trífl«or-metil)~benzoíl}~2-[(3,4-díflnor-fenil)“metil]“ »4~ [4-feníl~4~( 1 -pirrolidiní 1-karboníl)-1 -piperídmil] -piperidin, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, és sztereízomer formáik.
  7. 7, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek győgyszerkéntí alkalmazásra.
    S. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és hatóanyagként az 1-6. igénypontok *·»*« vir ** ** * 9 « $ Φ fc- * ♦ ♦ «» »* »♦·♦ * X ♦: φ. χ * * ♦ »♦ ΦΦ* s' Φ* ΦΦ bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák.
  8. 9. Eljárás a 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségével alaposan összekeverjük.
  9. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (ΪΠ) általános képletü köztiterméket - a képletben R4, R5 és R6 jelentése az 1, igénypontban megadott egy (II) általános képletü kőztitermékke! - a képletben •t A.
    R , R , X, ~Q, n, m és p jelentése az 1. igénypontban megadott H-alkílezünk a reakció szempontjából ínért oldószerben, rednkálószer, és adott esetben megfelelő katalizátor jelenlétében (1. reakciővázlat);
    b) egy (ÍV) általános képletü kőztiterméket - a képletben R3, X és jelentése az 1. igénypontban megadott, és
    W1 jelentése megfelelő kilépő csoport egy (V) általános képletü köztitermékkel - a képletben
    R5, R4, R\ R6, X, =Q5 n, m és p jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatnnk a reakció szempontjából inért oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében (2. reakciővázlat);
    c) egy (VI) általános képletü piperidinon-származékot - a képletben
    R!, R2, R6, X, ~Q, n, m és p jelentése az I. igénypontban megadott * 4 4 4>
    « * * ** 44 egy (VII) általános képletű köztitennékkeí - a képletben <áq M jelentésOlt|gfeí^^
    R4 jelentése az 1. igénypontban R4 jelentésére megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport reagáltatunk (3. reakcióvázlat);
    és kívánt esetben ———™~—~~~~v %' Fegy kapott (!) általános képletű vegyületet ismert módon másik vkásírL^t eretf (I) általános képlete vegyületté alakítunk; ésjWg^^”—— egy (I) általános képletű vegyül etet savval kezelve gyógyászatilag hatásos nem-toxikus savaddieiós sóvá alakítunk, vagy egy savaddieiós só formában lévő (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formává alakítunk lúggal végzett kezeléssel; , Uz£bc-kj \ sztereokémiái izomer formákat vagy N-oxidokat állítunk elő.
HU9904125A 1995-12-27 1996-12-20 Tachikinin-receptor antagonista hatású 1-(1,2-diszubsztituált piperidinil)-4-szubsztituált piperidinszármazékok HU228128B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203651 1995-12-27
PCT/EP1996/005883 WO1997024324A1 (en) 1995-12-27 1996-12-20 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9904125A2 HUP9904125A2 (hu) 2000-06-28
HUP9904125A3 HUP9904125A3 (en) 2002-03-28
HU228128B1 true HU228128B1 (hu) 2012-12-28

Family

ID=8221023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9904125A HU228128B1 (hu) 1995-12-27 1996-12-20 Tachikinin-receptor antagonista hatású 1-(1,2-diszubsztituált piperidinil)-4-szubsztituált piperidinszármazékok

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6169097B1 (hu)
EP (1) EP0855999B1 (hu)
JP (1) JP4039691B2 (hu)
KR (1) KR100493574B1 (hu)
CN (1) CN1131854C (hu)
AR (1) AR005277A1 (hu)
AT (1) ATE206397T1 (hu)
AU (1) AU707037B2 (hu)
BR (1) BR9612334A (hu)
CA (1) CA2238818C (hu)
CZ (1) CZ296316B6 (hu)
DE (1) DE69615700T2 (hu)
DK (1) DK0855999T3 (hu)
EA (1) EA001559B1 (hu)
ES (1) ES2164939T3 (hu)
HK (1) HK1011205A1 (hu)
HU (1) HU228128B1 (hu)
IL (1) IL124640A (hu)
MY (1) MY117557A (hu)
NO (1) NO310913B1 (hu)
NZ (1) NZ325843A (hu)
PL (1) PL192397B1 (hu)
PT (1) PT855999E (hu)
SI (1) SI0855999T1 (hu)
SK (1) SK283555B6 (hu)
TR (1) TR199801211T2 (hu)
TW (1) TW531537B (hu)
WO (1) WO1997024324A1 (hu)
ZA (1) ZA9610885B (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
WO1999032486A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO1999032481A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO2000010545A2 (en) 1998-08-25 2000-03-02 Novartis Ag Use of substance p antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia and use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP1140834A1 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000053582A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-14 Suntory Limited HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING EFFECT OF ACTIVATING NICOTINIC ACETYLCHOLINE α4β2 RECEPTOR
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6699880B1 (en) * 1999-10-13 2004-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
EP1296978A2 (en) 2000-06-30 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
ATE466009T1 (de) 2001-03-29 2010-05-15 Schering Corp Ccr5 antagonisten verwendbar für die behandlung von aids
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
JPWO2002085890A1 (ja) * 2001-04-20 2004-08-12 萬有製薬株式会社 ベンズイミダゾロン誘導体
ATE319703T1 (de) * 2001-07-02 2006-03-15 Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1472222A1 (en) * 2002-02-08 2004-11-03 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI283241B (en) * 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
CA2488845A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Opthalmic compositions containing selective m1 muscarinic agonists for treating ocular hypertension
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2556589A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
JPWO2006054513A1 (ja) * 2004-11-19 2008-05-29 キッセイ薬品工業株式会社 神経因性疼痛の予防又は治療剤
JP5094422B2 (ja) * 2005-03-03 2012-12-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換されたオキサ−ジアザ−スピロ−［５．５］−ウンデカノン誘導体およびニューロキニン拮抗物質としてのそれらの使用
EP1858896B1 (en) 2005-03-08 2010-08-18 Janssen Pharmaceutica NV Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (nk1) antagonists
ES2397418T3 (es) 2005-07-21 2013-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina
PE20080371A1 (es) 2006-05-19 2008-04-09 Wyeth Corp N-benzoil-y-n-bencilpirrolidin-3-ilaminas como antagonistas de histamina-3
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
KR101754698B1 (ko) * 2008-12-19 2017-07-26 센트렉시온 테라퓨틱스 코포레이션 염증, 천식 및 ｃｏｐｄ 치료용 ｃｃｒ2 수용체 길항제로서의 사이클릭 피리미딘-4-카복스아미드
EP2398320A4 (en) * 2009-02-19 2012-09-19 Univ Vanderbilt ALLOSTERIC ANTAGONISTS OF AMIDOBIPIPERIDINECARBOXYLATE M1, ANALOGUES AND DERIVATIVES THEREOF, AND METHODS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE
EA024397B1 (ru) 2009-12-17 2016-09-30 Сентрекшн Терапьютикс Корпорейшн Новые антагонисты рецептора ccr2 и их применение
WO2011119701A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Glaxosmithkline Llc Trpv4 antagonists
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
ES2811098T3 (es) 2015-07-02 2021-03-10 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidin-1-il)(5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2hpirano-2-il) metilamino)pirimidin-4il) metanona
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
WO2019014322A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 BioAxone BioSciences, Inc. KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
CN112105608B (zh) * 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
TW397831B (en) 1994-07-15 2000-07-11 Meiji Seika Kaisha The anti-platelet-agglutination hexahydrogenated pyridine and its derivatives
ATE212981T1 (de) 1994-09-30 2002-02-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US6169097B1 (en) 2001-01-02
PL192397B1 (pl) 2006-10-31
IL124640A (en) 2002-05-23
SI0855999T1 (en) 2001-12-31
NZ325843A (en) 1999-05-28
CZ186498A3 (cs) 1998-12-16
BR9612334A (pt) 1999-03-02
DK0855999T3 (da) 2002-01-21
TW531537B (en) 2003-05-11
ATE206397T1 (de) 2001-10-15
HUP9904125A2 (hu) 2000-06-28
AU1308497A (en) 1997-07-28
MY117557A (en) 2004-07-31
EA199800604A1 (ru) 1998-12-24
CA2238818A1 (en) 1997-07-10
EP0855999B1 (en) 2001-10-04
SK83198A3 (en) 1999-02-11
NO310913B1 (no) 2001-09-17
NO982404D0 (no) 1998-05-27
CN1206406A (zh) 1999-01-27
SK283555B6 (sk) 2003-09-11
CA2238818C (en) 2006-10-17
NO982404L (no) 1998-08-19
HK1011205A1 (en) 1999-07-09
DE69615700T2 (de) 2002-09-05
JP4039691B2 (ja) 2008-01-30
KR19990076716A (ko) 1999-10-15
AR005277A1 (es) 1999-04-28
ZA9610885B (en) 1998-06-23
CN1131854C (zh) 2003-12-24
EA001559B1 (ru) 2001-04-23
DE69615700D1 (de) 2001-11-08
ES2164939T3 (es) 2002-03-01
PL327441A1 (en) 1998-12-07
JP2000502690A (ja) 2000-03-07
US6346540B1 (en) 2002-02-12
KR100493574B1 (ko) 2006-05-26
EP0855999A1 (en) 1998-08-05
CZ296316B6 (cs) 2006-02-15
IL124640A0 (en) 1998-12-06
WO1997024324A1 (en) 1997-07-10
HUP9904125A3 (en) 2002-03-28
PT855999E (pt) 2002-03-28
AU707037B2 (en) 1999-07-01
TR199801211T2 (xx) 1998-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228128B1 (hu) Tachikinin-receptor antagonista hatású 1-(1,2-diszubsztituált piperidinil)-4-szubsztituált piperidinszármazékok
US6521621B1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
KR20210018199A (ko) 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제
US6251894B1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4 (fused imidazole)-piperidine derivatives
JP2004512323A (ja) Ｃｃｒ５ケモカイン受容体活性のピロリジンモジュレーター
EP0869955B1 (en) N-acyl-2-substituted-4-(benzimidazolyl- or imidazopyridinyl-substituted residues)-piperidines as tachykinin antagonists
AU2001232319B2 (en) Phenoxyalkylamine derivates useful as opioid delta receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees