SK283555B6 - 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK283555B6
SK283555B6 SK831-98A SK83198A SK283555B6 SK 283555 B6 SK283555 B6 SK 283555B6 SK 83198 A SK83198 A SK 83198A SK 283555 B6 SK283555 B6 SK 283555B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
hydrogen
substituted
Prior art date
Application number
SK831-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK83198A3 (en
Inventor
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Dominique Louis Nestor Ghislaine Surleraux
Roosbroeck Yves Emiel Maria Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8221023&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283555(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK83198A3 publication Critical patent/SK83198A3/sk
Publication of SK283555B6 publication Critical patent/SK283555B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Opísané sú deriváty piperidínu vzorca (I), ich N-oxidové formy, farmaceuticky prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy, kde n je 0, 1 alebo 2; m je 1 alebo 2 s tým, že keď m je 2, potom n je 1; p je 0, 1 alebo 2; =Q je =O alebo =NR3-; X je kovalentná väzba alebo -O-, -S-, NR3-; R1 je Ar1C1-6alkyl; R2 je Ar2; Ar2C1-6alkyl; Het alebo HetC1-6alkyl; R3 je vodík alebo C1-6alkyl; R4 je vodík; C1-4alkyl; C1-4alkyloxyC1- 4alkyl; hydroxyC1-4alkyl; karboxyl; C1-4alkyloxykarbonyl alebo Ar3; R5 je vodík; hydroxyskupina; Ar3; Ar3C1-6alkyloxyskupina; di(Ar3)C1-6alkyloxyskupina; Ar3C1-6alkyltioskupina; di(Ar3)C1-6alkyltioskupina; Ar3C1-6alkylsulfoxyskupina; di(Ar3)C1-6alkylsulfoxyskupina; Ar3C1-6alkylsulfonyl; di(Ar3)C1-6alkylsulfonyl; -NR7R8; C1-6alkyl substituovaný -NR7R8; alebo radikál vzorca (a-1) alebo (a-2); R6 je vodík, hydroxyskupina; C1-6alkyloxyskupina; C1-6alkyl alebo Ar3C1-6alkyl; Ar1, Ar2 a Ar3 sú fenyl alebo substituovaný fenyl; Ar2 je tiež naftalenyl; a Het je prípadne substituovaný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus; ich príprava, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako liečiv.ŕ

Description

Vynález sa týka l-(l,2-disubstituovaný piperidinyl)-4-substituovaných derivátov piperidínu, ktoré majú antagonistickú aktivitu k tachykinínu, najmä antagonistickú aktivitu k substancii P a ich prípravy. Ďalej sa týka spôsobu výroby kompozícií, ktoré ich obsahujú rovnako ako ich použitia ako liečiv.
Doterajší stav techniky
Substancia P je prirodzene sa vyskytujúci neuropeptid z rodiny tachykinínu. Existujú rozsiahle štúdie dokazujúce, že sa substancia P a ďalšie tachykiníny účastnia radu biologických činností, a preto majú podstatnú úlohu v rôznych poruchách (Regoli a kol., Pharmacological Reviews 46(4),
1994, str. 551-599, „Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides“). Rozvoj antagonistov tachykinínu sa rozvíjal do času zistenia, že rady peptidových zlúčenín, z ktorých by mohli byť odvodené, sú metabolický príliš labilné na to, aby boli používané ako farmaceutický účinné látky (Longmore J. a kol., DN&P 8(1), február
1995, str. 5 - 23, „Neurokinin Receptors“). Predložený vynález sa týka nepeptidpvých antagonistov takychinínu, najmä nepeptidových antagonistov látky P, ktoré sú všeobecne metabolický stabilnejšie, a preto sú vhodnejšie ako farmaceutický účinné látky.
V doterajšom stave techniky je opísaný rad nepeptidových antagonistov tachykinínu. Napríklad EP-0 532 456-A, zverejnený 17. marca 1993, opisuje 1-acylpiperidínové zlúčeniny, konkrétne deriváty 2-arylalkyl-l-arylkarbonyl-4-piperidínamínu a ich použitie ako antagonistov látky P.
EP-0 151 824-A (JAB 435) a EP-0 151 826-A (JAB) opisujú štruktúrne príbuzné deriváty l-(l-karbonyl alebo imino)-4-piperidinyl)-4-piperidínamínu ako antagonisty histamínu a serotonínu.
Podstata vynálezu
Predložené zlúčeniny sa odlišujú od zlúčenín z doterajšieho stavu techniky svojou štruktúrou a svojimi vynikajúcimi farmakologickými vlastnosťami.
Predložený vynález sa týka l-(l,2-disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované derivátov piperidínu
ich N-oxidových foriem, ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami alebo bázami a ich stereochemicky izomémych foriem, kde n je 0,1 alebo 2;
m je 1 alebo 2, s tým, že keď mje 2, potom n je 1; p jc 0, 1 alebo 2; =Q je =0 alebo -NR3;
X je kovalentná väzba alebo dvojväzný radikál vzorca -0-, -S-, -NR3;
R1 je Ar’C^alkyl, ktorého C^^lkylskupina je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, C|.4alkyloxyskupinou, oxo- alebo ketalizovaným oxosubstituentom vzorca -O-CH2-CH2- alebo -O-CH2-CH2-CH2-O-;
R2 je Ar2, Ar:C|.(,alkyl, Het alebo HetCi^alkyl;
R3 je vodík alebo Ci.6alkyl;
R4 je vodík; C^alkyl; C1.4alkyloxyCI.4alkyl; hydroxyC,. _4alkyl; karboxyl; Cl.4alkyloxvkarbonyi alebo Ar3; R5 je vodík; hydroxyskupina; Ar3; ArC,. ,6alkyloxyskupina; di(Ar3)C,.6alkyloxyskupina; Ar3C|. .6alkyltioskupina; di(Ar)C1.6alkyltioskupina; ArJC|.6alkylsulfoxyskupina; di(Ar3C1.6alkyIsulfoxyskupina; A^C^alkylsulfonyl; di(Ar3)Ci.6alkylsulfonyl; -NR7R8; Cl talkyl substituovaný -NR7R8; alebo radikál vzorca
(a-1) (a-2) kde
R7 je vodík; Ci_6alkyl; pyridinyl alebo Ar3;
R8 je vodík; C].6alkyl; At^C^alkyl; di(Ar3)C!.6alkyl; imidazolyl substituovaný Ar3; C|.6alkylom alebo A^C^alkylom; benzoxazolyl alebo benzotiazolyl;
R9 je vodík; hydroxyskupina; Ci_6alkyl; C, 6alkyloxyskupina; Ar3; Ar’C^alkyl; di(Ar3)C1.6alkyl; aminoskupina; mono- alebo di(C .()alkyl)aminoskupina; imidazolyl; imidazolyl substituovaný Ar3; C^alkylom alebo Ar3C|.6alkylom; pyrolidinyl; piperidinyl; homopiperidinyl; morfolinyl alebo tiomorfolinyl;
R10 je vodík alebo C^alkylkarbonyl;
R11 je vodík; halogén alebo mono-, di- alebo tri(halogén)metyl;
Y je Y1 alebo Y2, kde Y1 je kovalentná väzba; Cb6alkándiyl; -NR7-alebo -C]. _óalkándiyl-NR7-; alebo
Y2 je -0-, s tým, že R9 je iné ako hydroxyskupina alebo Cj. _6alkyloxyskupina; R4 a R5 môžu tvoriť dohromady dvojväzný radikál vzorca -O-CH2-CH2-O- alebo -C (=0)-NR3-CH2-NR7-;
R6 je vodík, hydroxyskupina; C|.(,alkyloxyskupina; C|. .6alkyl alebo Ar3C].6alkyl;
Ar1 je fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, každým nezávisle vybraným z halogénu, CY4-alkylu; halogénCb4alkylu; kyanoskupiny; aminokarbonylu; C,_4alkyloxyskupiny alebo halogénC,.4alkyloxyskupiny;
Ar2 je naftalenyl; fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, halogénskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di(Cl.4alkyl)aminoskupiny, Ct. .4alkylu, halogénC!_4alkylu, C|.4alkyloxyskupiny, halogénCj^alkyloxyskupiny, karboxylu, C|.4alkyloxykarbonylu, aminokarbonylu a mono- alebo di(C1.4alkyl)-aminokarbonylu; a
Ar3 je fenyl alebo fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, aminokarbonylu, Ci^-alkylu, halogénC|.6alkylu alebo C^alkyloxyskupiny; a
Het je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, tienylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; alebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolinylu, chinoxalinylu, indolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzotiazolylu, benzizotiazolylu, benzofuranylu a benzotienylu; každý monocyklický alebo bicyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný na atóme uhlíka 1 alebo 2 substituentmi vy branými z halogénu, Cb4alkylu alebo mono-, di-alebo tri(halogén)metylom.
Heterocykly v definícii Het sú prednostne naviazané na zvyšok molekuly, napríklad X, -C(=Q)- alebo C^alkyl, atómom uhlíka.
Ako sa používa v predchádzajúcich definíciách a ďalej, halogénskupina je generické označenie pre fluór-, chlór-, bróm- a jódskupinu; C,.4alkyl definuje priamy alebo rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl a podobné; C^alkyl znamená, že zahŕňa C^alkyl a jeho vyššie homológy majúce 5 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl, 2-metylbutyl, hexyl, 2-metylpentyl a podobné; C]. 4aikándiyl definuje dvoj väzný priamy a rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl a podobné; C|_6alkándiyl znamená, že zahŕňa Cj.4alkándiyl a ich vyššie homológy, majúce od 5 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,5-pentándiyl, 1,6-hexándiyl a podobné.
Ako sa používa v uvedených definíciách a ďalej, je halogénCi.4alkyl definovaný ako mono- alebo polyhalogénsubstituovaný Cj.4alkyl, konkrétne C^alkyl substituovaný 1 až 6 atómami halogénu, presnejšie difluór- alebo trifiuórmetyl.
Farmaceutický prijateľné adičné soli, ak sa tu uvádzajú, znamenajú, že obsahujú formy terapeuticky účinnej aktívnej netoxickej kyslej adičnej soli, ktorú sú schopné zlúčeniny vzorca (I) tvoriť. Uvedené soli môžu byť bežne získané spracovaním bázickej formy zlúčenín vzorca (I) s príslušnými kyselinami, ako sú napríklad anorganické kyseliny ako halogenovodíkové kyseliny, napr. kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, malónová, oxalová, jantárová, maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklamová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Farmaceutický prijateľné adičné soli, ak sú uvedené, rovnako znamenajú, že zahŕňajú terapeuticky účinnú netoxickú bázu, konkrétne kovové alebo amínové formy adičných solí, ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) schopné tvoriť. Uvedené soli môžu byť bežne získané spracovaním zlúčenín vzorca (I) obsahujúcich kyslé vodíkové atómy s príslušnými organickými a anorganickými bázami, ktorými sú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako sú soli lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázami, ako benzatínom, N-metyl-D-glukamínom, soľami hydrabamínu a soľami s aminokyselinami, ako je napríklad arginín, lyzín a podobné.
Obrátene môžu byť uvedené formy solí konvertované spracovaním s príslušnou bázou alebo kyselinou na voľnú kyselinu alebo bázu.
Termín adičná soľ, ak sa tu používa, zahŕňa rovnako solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny vzorca (I), rovnako ako ich soli, tvoriť. Týmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobné.
Z dôvodov izolácie a purifikácie je tiež možné použiť farmaceutický neprijateľné soli. Terapeuticky sa používajú iba farmaceutický prijateľné, netoxické soli, a tieto soli sú preto preferované.
Termín „stereochemicky izomérne formy“, ako sa tu používa, definuje všetky možné izomérne formy, rovnako ako konformačné formy, ktoré môžu zlúčeniny vzorca (I) mať. Pokiaľ to nebude uvedené alebo zmienené inak, chemické označenie zlúčenín znamená zmes, ešte presnejšie racemickú zmes, zo všetkých možných stereochemicky a konformačné izomémych foriem, uvedených zmesí obsahujúcich všetky diastereoméry, enantioméry a/alebo konforméry základnej molekulárnej štruktúry. Ešte presnejšie, stereogénne centrá môžu mat R- alebo S-konfiguráciu; substituenty na dvojväzných cyklických nasýtených radikáloch môžu mať buď cis- alebo trans-konfiguráciu; radikály >C=NR3 a C3.6alkenyl môžu mať E- alebo Z-konfiguráciu. Pri zlúčeninách, majúcich dve stereogénne centrá, sa používajú relatívne stereodeskriptory R* a S* v súlade s pravidlami Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manuál (CA), 1982 Edice, Vol. III, Kapitola 20). Všetky stereochemicky izomérne formy zlúčenín vzorca (I), v čistej forme alebo vo forme ich zmesi, sú považované za spadajúce do rozsahu predloženého vynálezu.
Niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu tiež existovať v svojej tautomémej forme. Tieto formy, hoci nie sú explicitne uvedené v uvedenom vzorci, sú považované za spadajúce do rozsahu predloženého vynálezu. Napríklad zlúčeniny vzorca (1), kde X je -NH- a =Q je =0 alebo R5 môžu existovať v svojej zodpovedajúcej tautomémej forme.
N-oxidové formy zlúčenín vzorca (I) sú mienené, že obsahujú tieto zlúčeniny vzorca (I), kde jeden alebo niekoľko atómov dusíka sú oxidované na takzvaný N-oxid, konkrétne tie N-oxidy, kde jeden alebo viac z piperidínových dusíkov sú N-oxidované.
Kedykoľvek sa bude ďalej uvádzať termín „zlúčeniny vzorca (I)“, znamená to, že tiež zahŕňajú ich N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli, a ich stereochemicky izomérne formy.
Špeciálnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R8 je vodík; C|.6alkyl; Ar’C^alkyl; diŕApjCj. .6alkyl; benzoxazolyl alebo benzotiazolyl; R9 je vodík; hydroxyskupina; CMalkyl; Cj^alkyloxyskupina; Ar3; Ar’C,. _6alkyl; di(Ar3)-Ci.6alkyl; aminoskupina; mono- alebo di(Cl.6alkyl)aminoskupina; pyrolidinyl; piperidinyl; homopiperidinyl; morfolinyl alebo tiomorfolinyl; a Het je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, tienylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; alebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolinylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzotiazolylu, benzizotiazolylu, benzofuranylu a benzotienylu; každý monocyklický a bicyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný na atóme uhlíka jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z halogénu, Cb 4alkylu alebo mono-, di- alebo tri(halogén)metylu.
Prvá skupina zaujímavých zlúčenín sa skladá z tých zlúčenín vzorca (I), kde platí jedno alebo viac z nasledujúcich obmedzení:
a) R1 je Ar'Ci-ŕalkyl; alebo
b) R2 je pyrimidinyl; naftalenyl; pyrolyl; furanyl; chinoxalinyl; pyridinyl; indolyl; benzofuranyl; benzotienyl; tiazolyl; tienyl; pyrazinyl; každý z uvedených monocyklických alebo bicyklických heterocyklov môže byť prípadne substituovaný na atóme uhlíka jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z halogénu, Cj.4alkylu alebo mono-, di- alebo tri(halogén)metylu; alebo R2 je fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, každým nezávisle vybraným z halogénu, kyanoskupiny, CMaIkylu, Cb4alkyloxyskupiny, halogénC |.4alkyloxyskupiny; Ci_4alkyloxykarbonylu a halogénC!.4alkylu, najmä vybraných z metylu a trifluórmetylu ; alebo fenylCi.6alkyl, kde fenyl v uvedenom fenylC|.alkyle jc pripadne substituovaný 1, 2 alebo 3 sub stituentmi vybranými z halogénskupiny a C|.4alkyloxyskupiny; alebo
c) n je 1; alebo
d) m je 1; alebo
e) Je =0; alebo
f) X je kovalentná väzba alebo dvojväzný radikál vzorca -S-alebo -NR3-, najmä kovalentná väzba.
Druhá skupina zaujímavých zlúčenín sa skladá z tých zlúčenín vzorca (I), kde p je 1; R4 je vodík; Ar3 alebo Cb .4alkyloxyCl.4alkyl; R5 je hydroxyskupina, Ar3, di(Ar3)-C!. _6alkyloxyskupina; -NR7R8; C|.6alkylsubstituovaný -NR7R8; alebo radikál vzorca (a-1) alebo (a-2); R4 a R5 tvoria spolu dvojväzný radikál vzorca -O-CH2-CH2-O- alebo -C(=O)-NR7-CH2-NR7-; R6 je vodík.
V osobitnom záujme sú z týchto zlúčenín zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je Ar'Cj^alkyl, R2 je fenyl substituovaný 2 substituentmi vybranými z metylu alebo trifluórmetylu, X je kovalentná väzba a =Q je =0.
Ďalšou osobitne zaujímavou skupinou sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde n a m sú 1 apje 1.
Osobitná skupina zlúčenín sa skladá z tých zlúčenín vzorca (I), kde R1 je fenylmetyl; R2 je fenyl substituovaný 2 substituentmi vybranými z metylu alebo trifluórmetylu; n, m sú 1: X je kovalentná väzba; a =Q je =0.
Ďalšia osobitná skupina zlúčenín sa skladá z tých zlúčenín vzorca (I), kde p je 1, R4 je vodík; C).4alkyloxy-C|. _4alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom; R5 je fenyl; aminoskupina substituovaná fenylom alebo substituovaný imidazolyl; alebo fenyl substituovaný halogénom; alebo R5 je radikál vzorca (a-1), kde Y je Y1 alebo Y2, kde Y1 je kovalentná väzba, -NR - alebo -CH2-NR7-; pričom R7 je vodík alebo fenyl prípadne substituovaný halogénom; Y2 je -0-; R9 je C^alkyl, C .6alkyloxyskupina, pyrolidinyl, fenylCj-jalkyl, imidazolyl substituovaný fenylC|.6alkylom alebo Ar3; alebo R5 je radikál vzorca (a-2, kde R10 je vodík alebo C|.6alkylkarbonyl; R je vodík; alebo R4 a R5 dohromady tvoria dvojväzný radikál vzorca -C(=O)-NR3-CH2-NR7-, kde každé R7 je nezávisle vybrané z vodíka alebo fenylu; a R6 je vodík.
Prednosť sa venuje z týchto zlúčenín vzorca (I) tým zlúčeninám, kde R1 je fenylmetyl; R2 je fenyl substituovaný 2 substituentmi vybranými z metylu alebo trifluórmetylu; n, m sú 1; X je kovalentná väzba; a =Q je =0, R4 je vodík, fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom; R5 je fenyl, fenyl substituovaný halogénom; alebo R3 je radikál vzorca (a-1), kde Y je Y1 alebo Y2, kde Y1 je kovalentná väzba, -NR7alebo -CH2NR7 -;kde R7 je vodík alebo fenyl prípadne substituovaný halogénom; Y2 je -O-; R9 je Cj^alkyl, C[. .6alkyloxyskupina, pyrolidinyl, fenylC^alkyl alebo Ar3; alebo R5 je radikál vzorca (a-2), kde R10 je vodík alebo Ci. 6alkylkarbonvl; R11 je vodík; alebo R4 a R5 dohromady tvoria dvojväzný radikál vzorca -C(=O)-NH-CH2-NR7-, kde R7 je fenyl; a R6 je vodík.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny vybrané z l-[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)piperidínu; l-[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-[4-fenyl-4-(l -pyrolidinyl-karbonyl)-1 -piperidinyljpiperidínu; N-[[l -[1 -[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinyl]metyl]acetamidu; a 1 -[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-4-[4-oxo-l -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-yl]-2-(fenylmetyl)piperidínu; l-[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-4-[4-fenyl-4-(l-pyrolidinylkarbonyl)-1 -piperidinyl]-2-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]-metyljpiperidínu; a l-[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-2-[(3,4-difluórfenyl)metyl]-4-[4-fenyl-4-(l -pyrolidinyl-karbonyl)-1 -piperidinyljpiperidínu;
a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí a ich stereoizomérnych foriem.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené redukčnou N-alkyláciou medziproduktu vzorca (III) s medziproduktom vzorca (II). Uvedená redukčná alkylácia sa môže uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, etanol, toluén alebo ich zmes, a v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad tetrahydroboritan, napr. tetrahydroboritan sodný, kyanotetrahydroboritan sodný alebo triacetoxytetrahydroboritan. V prípade, že sa použije tetrahydroboritan ako redukčné činidlo, je bežné použiť katalyzátor, ako je napríklad izopropylát titaničitý, ako je to opísané v J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Použitie uvedeného katalyzátora má rovnako za následok zlepšený pomer cis/trans v prospech trans izoméru. Je rovnako bežné používať vodík ako redukčné činidlo v kombinácii s vhodným katalyzátorom, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí alebo platina na aktívnom uhlí. V prípade, že je použitý vodík ako redukčné činidlo, môže byť výhodné pridať do reakčnej zmesi dehydratačné činidlo, ako je napríklad alumínium terc.butoxid.
Aby sa zabránilo nežiaducej ďalšej hydrogenácii niektorých funkčných skupín reaktantov a reakčných produktov, môže byť rovnako výhodné pridať do reakčnej zmesi príslušný katalytický jed, ako tiofén alebo chinolín sírny. Miešanie a voliteľne zvýšené teploty a/alebo tlak môžu zvýšiť rýchlosť reakcie.
redukčná N-alkylácia (I)
V tejto a nasledujúcich prípravách môže byť reakčný produkt izolovaný z reakčného prostredia a, pokiaľ je to nevyhnutné, ďalej purifikovaný postupmi všeobecne známymi zo stavu techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia.
Zlúčeniny vzorca (I) je možné rovnako pripraviť reakciou medziproduktu vzorca (IV), kde W1 je príslušná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, teda chlór alebo bróm, alebo odstupujúca sulfonyloxyskupina, teda metánsulfonyloxy- alebo benzénsulfonyloxyskupina, s medziproduktom vzorca (V). Reakcia sa môže vykonávať v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad chlórovaný uhľovodík, teda dichlórmetán, alkohol, teda etanol, alebo ketón, teda metylizobutylketón, a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný alebo trietylamín. Miešaním sa môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa bežne vykonáva pri teplote medzi teplotou miestnosti (RT) a teplotou spätného toku.
\ R‘ <
q r4-x ,R báza
RJ—X—C—W1 - HN Y-N /X , ----------->(I)
VtCH,), (IV)(V)
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež pripravené reakciou derivátu piperidinónu vzorca (VI) s príslušným organokovovým činidlom vzorca (VII), kde R4' je rovnaké ako R4 ale iné ako vodík, a M je organokovová časť ako je napríklad -MgBr, a získajú sa zlúčeniny vzorca (I), kde R5 je -OH, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a).
Schéma 1
Ako je uvedené, zlúčeniny vzorca (I) môžu byť vzájomne konvertované použitím spôsobu zo stavu známych transformácií.
Napríklad zlúčeniny vzorca (1), kde R5 je -OH, môžu byť konvertované na zlúčeniny vzorca (I), kde R5 je AÚC,. .6-alkyloxyskupina, dil'Ar’jCu.alkyloxy alebo radikál vzorca (a-1), kde Y je O.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R5 je -NR7H, môžu byť tiež konvertované na zlúčeniny vzorca (I), kde R5 je -NR7R8, R8 je iné ako vodík; alebo kde R3 je radikál vzorca (a-1), kde Y je-NR7-.
Ďalej môžu byť zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je radikál vzorca (a-2), kde R10 je vodík, konvertované na zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je radikál vzorca (a-2), pričom R10 je C|. _6alkylkarbonyl.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť rovnako konvertované na zodpovedajúce N-oxidové formy postupmi známymi zo stavu techniky pre postupy konverzie trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedené N-oxidačné reakcie sa môžu všeobecne vykonávať reakciou východiskového materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako peroxid sodný, peroxid draselný; príslušné organické peroxidy môžu obsahovať peroxykyseliny, ako je napríklad kyselina benzénkarboperoxová alebo halogénom substituovaná kyselina benzénkarboperoxová, ako 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, ako peroxooctová kyselina, alkylhydropcroxidy, ako t.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami napríklad sú voda, nižšie alkanoly, ako etanol a podobné, uhľovodíky, ako toluén, ketóny, ako 2-butanón, halogénované uhľovodíky, ako dichlórmetán, a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Východiskovými materiálmi a niektorými z medziproduktov sú známe zlúčeniny, a sú bežne dostupné alebo môžu byť pripravené bežnými reakčnými postupmi známymi zo stavu techniky. Napríklad medziprodukty vzorca (111), (IV), (VII) a (XI) môžu byť pripravené spôsobmi známymi zo stavu techniky.
Medziprodukty vzorca (II) môžu byť pripravené kondenzáciou medziproduktu vzorca (IV) s medziproduktom vzorca (VIII) analogicky s postupom opísaným v EP-0 532 456-A.
Q , 11 1 R1—X— C— W + (IV)
Spôsob prípravy medziproduktov vzorca (VIII) je rovnako opísaný v EP-0532 456-A. Ale medziprodukty vzorca (VIII), kde R1 je prípadne substituovaný Ar’C^alkyl alebo di(Ar')-C|.salkyl, uvedené R1 znamená -CH(Rla)2 a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (VlII-a), môžu byť rovnako pripravené, ak je to zobrazené v schéme 1.
OX-b)
OX't)
deprotekcia (Vm-a) redukcia
(lX-d) cyklhácia
(K-c)
V schéme 1 môžu byť medziprodukty vzorca (IX-b) pripravené reakciou medziproduktu vzorca (IX-a) s aldehydom alebo ketónom vzorca (X). Časť C].6alkylkarbamát v medziproduktoch vzorca (IX-b) môže byť konvertovaná na kondenzovaný oxazolón, ktorý zase môže byť redukovaný na medziprodukt vzorca (IX-d). Uvedenému medziproduktu (IX-d) môže byť zase odobraná chrániaca skupina a takto tvorí medziprodukt vzorca (VlII-a). Následne môžu medziprodukty vzorca (VlII-a) reagovať s medziproduktom vzorca (IV), a pripravia sa medziprodukty vzorca (II), kde R1 je definované ako -CH(Rla)2, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Π-a). Reakcie prebiehajúce v schéme 1 môžu byť všetky vykonávané bežnými postupmi známymi všeobecne zo stavu techniky.
Medziprodukty vzorca (V) môžu byť výhodne pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XIII-1), ktorým je chránený medziprodukt vzorca (VIII) s chrániacou skupinou P1, ako je napríklad C^alkyloxykarbonylová skupina, s medziproduktom vzorca (III) podľa skôr opísaného postupu redukčnej N-alkylácie, a následne odohraním chrániacej skupiny z takto vytvoreného medziproduktu.
Ýo». »· reautóná \ >
pi_j/ + hn N-alkylácia deprotekcia !' V
V(chí)b > ----------> hnv_{^V(chC (ni)
Najmä medziprodukty vzorca (V), kde R1 je -CH(Rla)2, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (V-a), môžu byť pripravené, ak je to zobrazené v schéme 2.
Schéma 2
Z ÍCK\/°—| deprotekcia
I“
CIX-c)
ony («-=)
(V-a) redukcia
Ketalizovaný medziprodukt vzorca (IX-c) môže byť premenený na zodpovedajúci ketón vzorca (IX-e), ktorý môže byť následne redukčné aminovaný pyrolidínom, piperidínovým alebo homopiperidínovým derivátom vzorca (III). Takto získaný medziprodukt môže potom byť redukovaný vhodným redukčným činidlom na medziprodukt vzorca (V-a).
Deriváty piperidinónu vzorca (VI) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (II) s medziproduktom vzorca (XI) skôr opísaným postupom N-alkylácie, nasledované odohraním chrániacej skupiny.
1) redukčná
N-alkylácia Q ____________________> Rl-X-C—|
2) odohranie chráň, skupiny ^1)
Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín vzorca (I) môžu byť získané použitím spôsobu zo stavu známych postupov. Diastereoméry je možné oddeliť fyzikálnymi postupmi, ako sú selektívna kryštalizácia a chromatografické postupy, ako roztrepávanie, kvapalinová chromatografia a podobne.
Zlúčeniny vzorca (I), ak sa pripravia v uvedených postupoch, sú obvykle racemické zmesi enantiomérov, ktoré môžu byť navzájom oddelené rezolučnými postupmi známymi zo stavu techniky. Racemické zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú dostatočne bázické alebo kyslé, môžu byť konvertované na zodpovedajúce formy diastereomémych solí reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou, resp. chirálnou bázou. Uvedené formy diastereomémych solí sa postupne oddeľujú, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou, a enantioméry sú z nich uvoľňované zásadou alebo kyselinou. Alternatívny spôsob oddeľovania enantiomérnych foriem zlúčenín vzorca (I) zahŕňa kvapalinovú chromatografiu, konkrétne kvapalinovú chromatografiu používajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Uvedené čisté stereochemicky izomérne formy môžu byť rovnako odvodené zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem z vhodných východiskových materiálov, s tým, že reakcia prebieha stereošpecificky. Pokiaľ je prednostne požadovaný konkrétny stereoizomér, je uvedená zlúčenina syntetizovaná stereošpecifickými postupmi prípravy. Tieto postupy budú výhodne používať enantioméme čisté východiskové materiály.
Zlúčeniny vzorca (I) majú hodnotné farmakologické vlastnosti v tom, že vzájomne pôsobia na receptory tachykinínu a že antagonizujú tachykinínom indukované účinky, najmä substanciou P indukované účinky, tak in vivo, ako in vitro, a sú preto použiteľné pri liečbe tachykinínom sprostredkovaných chorôb a najmä chorôb sprostredkovaných substanciou P.
Tachykiníny, tiež označované ako neurokiníny, sú peptidovou rodinou, v ktorej je možné identifikovať substanciu P (SP), neurokinín A (NKA), neurokinín B (NKB) a neuropeptid K (NPK). Prirodzene sa vyskytujú u cicavcov, vrátane ľudí a sú distribuované centrálnym a periférnym nervovým systémom, kde pôsobia ako neurotransmitery alebo neuromodulátory. Ich pôsobenie je sprostredkované cez rad subtypov receptorov, ako sú napríklad NKb NK2 a NK3 receptory. Substancia P má vyššiu afinitu k NK, receptorom, zatiaľ čo NKA sa prednostne viaže k NK2 receptorom a NKB sa prednostne viaže k NK3 receptorom. Ale selektivita týchto tachykinínov je relatívne slabá a za fyziologických podmienok by mohlo byť pôsobenie ktoréhokoľvek z týchto tachykinínov sprostredkované aktiváciou viac ako jedného typu receptoru.
Substancia P a ďalšie neurokiníny sú obsiahnuté v rade biologických akcií, ako je transmisia bolesti (nocicepcia), neurogénny zápal, kontrakcia hladkého svalstva, výron proteínovej plazmy, vazodilatácia, sekrécia, degranulácia žírnej bunky, a tiež pri aktivácii imunitného systému. Pri rade chorôb sa uvažuje, že sú vyvolané aktiváciou receptorov neurokinínu, najmä NK, receptoru, nadbytočným uvoľ nením substancie P a iných neurokinínov v konkrétnych bunkách, ako sú bunky v neuronálnom plexu gastrointestinálneho traktu, nemyelinizovaných primárnych zmyslových aferentných neurónoch, sympatetických alebo parasympatetických neurónoch a neneuronálnych typoch buniek (DN&P 8(1), Február 1995, str. 5 - 23, „Neurokinín Receptors“ od Longmore a koľ, Pharmacological Reviews 46 (4), 1994, str. 551 - 599, „Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides“ od Rigoli a kol.).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú potentnými inhibítormi neurokinínom sprostredkovaným javov, najmä tých sprostredkovaných NKt receptorom, a môžu byť preto opísané ako antagonisty tachykinínu, konkrétne ako antagonisty substancie P, ako naznačuje in vitro antagonizmus substanciou P indukovanej relaxácie koronárnych artérií ošípaných, ako bude opísané. Väzbová afinita predložených zlúčenín u ľudských, morčacích receptorov neurokinínu a receptorov neurokinínu gerbila (gerbil - púštny hlodavec) môže byť stanovená in vitro v teste väzby receptoru použitím 3H-substancie P ako rádioaktívne značeného ligandu. Predmetné zlúčeniny majú tiež in vivo antagonistickú aktivitu k substancii P, ako môže byť napríklad doložené antagonizmom substanciou P indukovanej plazmovej extravazácie pri morčati alebo antagonizmom liečivom indukovaného vracania pri fretkách (Watson a kol., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995).
Z hľadiska ich schopnosti antagonizovať účinky tachykinínov blokovaním receptorov tachykinínu a najmä antagonizovaním pôsobenia substancie P blokovaním NKi receptoru, sú predmetné zlúčeniny vhodné pri preventívnom i terapeutickom liečení tachykinínom sprostredkovaných chorôb, ako je napríklad
- bolesť, najmä traumatická bolesť ako je postoperačná bolesť; traumatická avulzná bolesť ako brachiálny plexus; chronická bolesť ako artritídová bolesť, ako nastáva pri osteo-, reumatickej alebo psoriázovej artritíde; neuropatickej bolesti ako post-herpetická neuralgia, trojklanná neuralgia, segmentálna alebo medzirebrová neuralgia, fibromyalgia, kauzalgia, periférna neuropatia, diabetická neuropatia, neuropatia indukovaná chemoterapiou, neuropatia spôsobená AIDS, okcipitálna neuralgia, uzlovitá neuralgia, jazyko-hltanová neuralgia, reflexná sympatetická dystrofia, fantóm bolesti končatiny; rôzne formy bolesti hlavy, ako je migréna, akútne alebo chronické napätie bolesti hlavy, temperomandibuláma bolesť, bolesť dutiny čeľusťovej, histamínová cefalalgia; bolesť zubov; nádorové bolesti; bolesť viscerálneho pôvodu; gastroinestinálna bolesť; bolesť zachycovania nervov; bolesť športových zranení; dysmenorea; menštruačná bolesť; meningitída; arachnoiditída; muskuloskeletálna bolesť; bolesť v dolnej časti chrbta teda spinálna stenóza; vyvrátenie platničky; ischias; angína; ankylózna spondilitída; dna; popáleniny; bolestivá jazva; svrbenie; a bolesť talamu ako je bolesť talamu po mŕtvici;
- respiračné a zápalové choroby; konkrétne zápal pri astme; chrípka; chronická bronchitída a reumatická artritída; zápalové choroby gastrointestinálneho traktu ako je Crohnova choroba, vredovitá kolitída, zápalová črevná choroba; a nesteroidným protizápalovým liečivom indukované poškodenie; zápalové choroby kože ako je herpes a ekzém; zápalové choroby mechúra ako je cystitída a naliehavá inkontinencia; a zápaly očí a zubov;
- vracanie, napríklad nauzea, zvädanie žalúdku a vracanie, vrátane akútneho vracania, spozdeného vracania a predpovedaného vracania, nie je dôležité, aké vracanie je indukované, napríklad môže byť vracanie indukované liečivami, ako sú protinádorové chemoterapeutiká ako sú alkylačné činidlá, napríklad cyklofosfamid, carmustin, lomustin a chlorambucil; cytotoxické antibiotiká, ako dactinomycin, doxorubicin, mitomycin-C a bleomycin; antimetabolity, ako cytarabin, mctotrexat a 5-fluórouracil; alkaloidy zo zimozelene, ako etopozid, vinblastin a vinkristin; a ďalšie ako je cisplatina, dakarbazin, prokarbazin a hydroxymočovina; a ich kombinácie; radiačná choroba; radiačná terapia, ako ožarovanie hrudníka a brucha, ako je pri liečbe rakoviny; jedy; toxíny ako sú toxíny vyvolané metabolickými poruchami alebo infekciou, ako gastritída, alebo uvoľnené počas bakteriálnej alebo vírusovej gastrointestinálnej infekcie; ťarchavosť; vestibuláme poruchy, ako je kinetóza, závrat, závrat a Menierova choroba; pooperačná nevoľnosť; gastrointestinálne obštrukcie; znížená gastrointestinálna pohyblivosť; viscerálna bolesť, ako infarkt myokardu alebo peritonitída; migréna; zvýšený vnútrolebečný tlak; znížený vnútrolebečný tlak (napríklad nevoľnosť z nadmorskej výšky); opioidné analgetiká, ako je morfin; a gastropažerákové reíluxné poruchy, kyslá indigescia, prejedania sa jedlom alebo pitím, kyslý žalúdok, trpký žalúdok, pálenie záhy /opakované zvracanie, pálenie záhy, ako je záchvatové pálenie záhy, nočné pálenie záhy a pálenie záhy vyvolané potravou a porucha trávenia;
- poruchy centrálneho nervového systému, najmä psychózy ako je schizofrénia, mánia, demencia alebo iné kongnitívne poruchy, ako je Alzheimerova choroba; úzkosť; demencia vo vzťahu s AIDS; diabetická neuropatia; násobná skleróza; decezia; Parkinsonova choroba; a závislosť od liekov alebo návykových látok;
- alergické choroby, najmä alergické choroby kože, ako je žihľavka a alergické choroby z lietadiel, ako nádcha; -gastrointestinálne choroby, ako je dráždivý syndróm čriev;
- choroby kože, ako je psoriáza, svrbenie a spálenie slnkom;
- vazospastické choroby, ako je angína, vaskuláma bolesť hlavy a Reynaudova choroba;
- ccrcbrálna ischémia, ako je cerebrálny angiospazmus nasledujúci subarachnoidálne krvácanie,
- záchvat, epilepsia, úraz hlavy, poranenie miechy a ischemické neuronálne poškodenie;
- fibrózne a kolagénové poruchy, ako je sklerodermia a eozinofilná fasciolóza;
- poruchy, ktoré patria imunitnému zvýšeniu alebo potlačeniu, ako je systémový lupus erytematodes;
- reumatické choroby, ako je fibrozitida;
- neoplastické poruchy;
- bunkové proliferácie a
- kašeľ.
Zlúčeniny z predloženého vynálezu majú vynikajúcu metabolickú stabilitu a majú dobrú orálnu dostupnosť. Majú tiež výhodný nástup a priebeh pôsobenia. Zlúčeniny vzorca (I) majú tiež schopnosť prenikať centrálnym nervovým systémom, ako môže byť demonštrované in vivo ich inhibičným účinkom na zmene v správaní indukovanom intracerebroventrikulárne aplikovanou substanciou P gerbilu.
Z hľadiska použiteľnosti zlúčenín vzorca (I) je poskytnutý spôsob liečby teplokrvných živočíchov, vrátane ľudí, trpiacich chorobami sprostredkovanými tachykinínom, ako to bolo uvedené skôr, najmä bolesti, vracania alebo astmy. Uvedený postup zahŕňa systémové podanie účinného množstva, na antagonizáciu tachykinínu, zlúčeniny vzorca (I), N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo ich možnej stereoizomémej formy, teplokrvným živočíchom, vrátane ľudí. Preto je opísané použitie zlúčeniny vzorca (I) ako liečiva, a najmä liečiva na liečbu bolesti, vracania alebo astmy.
Na uľahčenie podávania musia byť predmetné zlúčeniny formulované do rôznych farmaceutických foriem s cieľom podania. Na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu je terapeuticky účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, výhodne vo forme adičnej soli, ako účinnej zložky, spojené do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktoré môžu nadobúdať široký rad foriem v závislosti od formy prípravku, požadovanom na podanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú požadované v jednotkovej dávkovej forme vhodnej prednostne na podanie orálne, rektálne, perkutánne alebo parenterálne injekciou. Napríklad pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovej forme môže byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné, v prípade orálnych kvapalných prostriedkov ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné látky a podobné v prípade práškov, piluliek, kapsúl alebo tabliet. Vzhľadom na svoje ľahké podanie sú najvýhodnejšou formou orálne dávkové jednotky tablety a kapsuly, v ktorých sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. Pri parenterálnych prostriedkoch obyčajne obsahuje nosič sterilnú vodu, aspoň veľkú časť, hoci môžu byť zahrnutú ďalšie zložky, napríklad napomáhajúce rozpúšťaniu. Môžu byť napríklad pripravené injekčné roztoky, v nich obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy. Injekčné roztoky obsahujúce zlúčeniny vzorca (I) môžu byť formulované v oleji na predĺžené pôsobenie. Vhodnými olejmi na tieto účely sú napríklad arašidový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselín s dlhým reťazcom a zmesi týchto a ďalších olejov. Môžu byť tiež pripravené injekčné suspenzie, a v tomto prípade môžu byť použité príslušné kvapalné nosiče, suspendačné látky a podobné. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podanie obsahuje nosič voliteľne látku zvyšujúcu penetráciu a/alebo vhodné zvlhčovadlo, prípadne kombinovane s vhodnými prísadami akejkoľvek povahy v malých množstvách, pričom tieto prísady nesmú mať žiadne výrazne škodlivé účinky na kožu. Uvedené prísady majú uľahčovať podanie na kožu a/alebo majú napomáhať pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky sa podávajú rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálna náplasť, ako nános alebo ako masť. Na prípravu vodných prostriedkov sú obyčajne vhodnejšie kyslé alebo bázické adičné soli zlúčenín vzorca (I) vďaka svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode oproti zodpovedajúcej bázickej alebo kyslej forme.
Na zlepšenie rozpustnosti a/alebo stability zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických prostriedkoch môže byť výhodné používať alfa-, beta- alebo gama- cyklodextríny, alebo ich deriváty, najmä hydroxyalkylom substituované cyklodextríny, napríklad 2-hydroxypropyl-S-cyklodextrín. Rozpustnosť a/alebo stabilitu zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických prostriedkoch môžu zlepšiť spolurozpúšťadlá, ako sú alkoholy.
Osobitne výhodné je formulovať uvedené farmaceutické kompozície na uľahčenie podávania v jednotkovej dávkovej forme a pre jednotnosť dávky. Jednotková dávková forma používaná tu v opise a patentových nárokoch označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávania, keď každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky vyrátané na poskytnutie požadovaného terapeutického účinku, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady týchto jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane delených alebo potiahnutých tabliet), kapsuly, piluly, vrecka práškov, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah kávovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobné, a ich oddelené násobky.
Odborník v oblasti liečby ochorení sprostredkovaných tachykinínom dokáže stanoviť terapeuticky účinné denné množstvo z výsledkov testov predložených ďalej. Účinné terapeutické denné množstvo by malo byť od 0,001 mg/kg do asi 40 mg/kg telesnej hmotnosti, ešte výhodnejšie od asi 0,01 mg/kg do asi 5 mg/kg telesnej hmotnosti. Je vhodné podávať terapeuticky účinnú dávku raz denne alebo ako dve, tri, štyri alebo viac sub-dávok v príslušných intervaloch počas dňa. Uvedené sub-dávky môžu byť formulované ako jednotkové dávky, napríklad obsahujúce 0,05 mg až 500 mg, a najmä 0,5 mg až 50 mg účinnej zložky na jednotkovú dávku.
Presná dávka a frekvencia podávania závisí od konkrétne použitej zlúčeniny vzorca (I), od konkrétneho liečeného stavu, od závažnosti stavu, ktorý sa má liečiť, od veku a celkového fyzického stavu konkrétneho pacienta rovnako ako od ďalších liekov, ktoré musí pacient dostávať, ako je odborníkovi z oblasti techniky dobre známe. Ďalej je zrejmé, že uvedené účinné denné množstvá sa môže znižovať alebo zvyšovať v závislosti od reakcie liečeného pacienta a/alebo v závislosti od vyhodnotenia lekárom predpísaných zlúčenín podľa tohto vynálezu. Rozmedzia účinných denných množstiev, ako boli uvedené skôr, sú preto iba návodom.
Nasledujúce príklady sú uvažované len ako ilustratívne a neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej znamená „THF“ tetrahydrofurán, „DIPE“ znamená diizopropyléter, „RT“ označuje teplotu miestnosti a „DMF“ znamená Ν,Ν-dimetylformamid. Pri niektorých zlúčeninách vzorca (I) nebola absolútna stereochemická konfigurácia experimentálne stanovená. V týchto prípadoch je stereochemicky izoméma forma, ktorá bola izolovaná ako prvá, označená ako „A“ a druhá ako „B“, bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu.
Príprava zlúčenín ako medziproduktu
Príklad A 1
a) Zmes 1,1-dimetyletyl 1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-8-karboxylátu (0,1 mol) v dietyléteri (150 ml) a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyl-etyléndiamínu (33,2 ml) sa ochladí v kúpeli 2-propanol/CO2 pod prietokom dusíka. Po kvapkách sa pridá sek. butyllítium (1,3 M; 0,11 mol) pri teplote pod -60 °C a zmes sa mieša 3 hodiny. Zmes 3,5-(difluór)benzaldehydu (0,12 mol) v dietyléteri (75 ml) sa pridá po kvapkách. Zmes sa mieša pomaly cez noc a ponechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa rozloží vodou a rozdelí sa na vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje CH2C12. Spojená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí, získa sa 38,5 g l,l-dimetyletyi-7-[(3,4-difluórfenyl)-hydroxymetyl]-l,4-dioxo-8-azaspiro-[4,5]-8-karboxylátu (medziprodukt 10).
b) Zmes medziproduktu 10 (0,1 mol) a 2-metyl-2-propanolu, draselnej soli (1 g) v toluéne (200 ml) sa mieša a refluxuje 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa zachytí v CH2Cl2/vode. Organická vrstva sa oddelí, suší sa a sfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa purifikuje kolenovou chromatografiou pre silikagél (elučné činidlo: :CH2C12/CH3OH 08/2). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v petroléteri a zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 10 g (32 %) (±)-ľ-(3,4-difluór fenyl)tetrahydrospiro[ 1,3-dioxolán-7'( 1 'H)-[3H]-oxazolo-[3,4-a]pyridín]-3-onu (medziprodukt 11).
c) Zmes medziproduktu 11 (0,032 mol) v CHjOH (250 ml) sa hydrogenuje pri 50 °C s paládiom na aktívnom uhlíku (10 %, 2 g). Po odobraní vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, získa sa 9 g (100 %) 7-((3,4-difluórfenyl)metyl]-l ,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]dekánu (medziprodukt 12).
d) Zmes medziproduktu 12 (0,032 mol) v HC1, (6N; 90 ml) sa mieša pri 75 °C, potom sa ochladí. CH2C12 sa pridá a zmes sa alkalizuje NaOH pri teplote pod 20 °C. Organická vrstva sa oddelí, suší sa, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suší, získa sa 7,2 g 2-((3,4-difluórfenyl)metyl]-4-piperidinónu (medziprodukt 13).
Podobným postupom, ako je opísaný pri d), sa pripraví: (±)-2-fenylmetyl)-4-piperidinón (medziprodukt 1); (±)-trans-1 -(3,5-dimetylbenzoyl)-4-(4-oxo-1 -piperidiny l)-2-(fenylmetyl)piperidín (medziprodukt 2, b. t. 108,4 °C); (±)-cis-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-(4-oxo-l-piperidinyl)-2-(fenylmetyl)piperidín (medziprodukt 3) a 2-[[-3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]-4-piperidinón (medziprodukt 14).
e) Zmes medziproduktu 1 v CH2C12, 3,5-dimetylbenzoylchloridu (7,4 g) a trietylamínu (11 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa zriedený NaOH. Organická vrstva sa oddelí, suší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok kryštalizuje z DIPE za vzniku 7,44 g (58 %) (±)-l-(3,5)-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinónu (medziprodukt 4).
Podobným spôsobom, ako je opísaný pri postupe e), sa pripraví: (±)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-[(4-(triíluórmetyl)-fenyl]metyl]-4-piperidinón (medziprodukt 15); (±)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-[(3,4-difluórfenyl)-metyl]-4-piperidinón (medziprodukt 16) a (±)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-[[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]-4-piperidinón (medziprodukt 17).
Príklad A 2
Môžu byť použité nasledujúce postupy, ktoré sú alternatívne k častiam postupov, ako sú opísané v príklade A 1
a) až A 1 c). Sek.butyllítium (0,63 mol) sa pridá pri -78 °C pod prietokom dusíka do roztoku 1,1-dimetyletyl 1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-8-karboxylátu (0,57 mol) a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamínu (1,14 mol) v (C2H5)2O (1000 ml). Jednu hodinu po celkovom pridaní sa pridá zmes 3-(trifluórmetyl)benzaldehydu (0,57 mol) v (C2H5)2O (200 ml). Zmes sa ponechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa zmes 2-metyl-2-propanolu draselnej soli (0,2 mol) v toluéne (500 ml). Zmes sa mieša pri 80 °C 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa zahrieva s nasýteným roztokom NH4C1 a extrahuje sa CH2C12.
Organická vrstva sa oddelí, suší sa, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v DIPE, odfiltruje a suší sa. Táto frakcia sa rozpustí v CH3OH (250 ml) a zmes sa hydrogenuje paládiom na aktívnom uhlí (10 %, 3 g) ako katalyzátoru. Po uvoľnení vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa purifikuje cez silikagél na filtračnej frite (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Táto frakcia sa rozpustí v HC1 (6N, 100 ml) a CH3OH (100 ml) a zmes sa mieša pri 50 °C počas 8 hodín. Organické rozpúšťadlo sa odparí. Koncentrát sa premyje nasýteným roztokom K2CO3 a extrahuje sa CH2C12. Organická vrstva sa oddelí, suší sa, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa purifikuje cez silikagél na filtračnej frite (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH
SK 283555 Β6
95/5). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí, získa sa 48,5 g (70 %) (±)-2-[[4-(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]-4-piperidinónu (medziprodukt 18).
Príklad A 3
Zmes (±)-8-terc.butoxykarbonyl-7-(fenylmetyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]-dekánu (33,34 g) v HC1, (6N; 250 ml) sa mieša pri 70 °C 1 hodinu a 30 minút. Zmes sa ochladí, pridá sa CH2C12 (100 ml) a zmes sa alkalizuje NaOH za ochladzovania na teplotu miestnosti. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje CH2C12. Pridá sa trietylamin (20,2 g), nasledovaný 3,5-bis(trifluórmetyl)benzoylchloridom (27,7 g) rozpusteným v CH2C12 a zmes sa mieša počas 2 hodín. Pridá sa voda a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa suší, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE, zrazenina sa odfiltruje a suší. Materská vrstva sa odparí a zvyšok kryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Dve pevné frakcie sa zachytia vo vode a CH2C12. Pridá sa NaOH a zmes sa extrahuje. Organická vrstva sa suší, odfiltruje sa a odparí, získa sa 16,14 g (38 %) (±)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-fenylmetyl)-4-piperidinónu (medziprodukt 5, b. t. 102,5 °C).
Príklad A 4 di-Terc.butyl dikarbonát (21,8 g) sa pridá do zmesi medziproduktu 1 (17 g) v CH2C12 (500 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Zmes sa odparí, zvyšok sa zachytí vo vode a toluéne, organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa opäť extrahuje toluénom. Spojené organické vrstvy sa sušia, sfiltrujú a odparia sa, získa sa 38 g (100 %) (±)-l,l-dimetyletyl-4-oxo-2-(fenylmetyl)-l-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 6).
Príklad A 5
Kyselina chlorovodíková v 2-propanole (10 ml) sa pridá do zmesi (±)-1,1 -dimetyletyl(cis+trans)-4-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl) -1 -piperidinyl]-2-(fenylmetyl)-l-piperidínkarboxylatu (12 g) v CH3OH (100 ml) a zmes sa mieša a refluxuje počas 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa zachytí v CH2C12 a vode so zriedeným NaOH. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa, sfiltruje a odparí. Zvyšok sa purifikuje na kolónovej chromatografii cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 93/7). Prvá frakcia sa spojí a odparí, získa sa 2,1 g (±)-cis-l,3-dihydro-l-[l-[2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-onu (medziprodukt 7). Druhá frakcia sa spojí a odparí, získa sa 0,9 g (±)-trans-l,3-dihydro-l-[l-[2-(fenyimetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-onu (medziprodukt 8).
Príklad A 6
4-(Metoxyetyl)-N-fenyl-1 -(fenylmetyl)-4-piperidínamín (15 g) sa hydrogenuje v CH3OH (250 ml) s paládiom na aktívnom uhlíku (10 %, 3 g) ako katalyzátorom. Po uvoľnení vodíka sa katalyzátor odfiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 2-propanole (300 ml) a konvertuje na soľ kyseliny bromovodikovej (1 : 2) s kyselinou bromovodíkovou v kyseline octovej. Zmes sa mieša 1 hodinu. Pridá sa DIPE (200 ml) a získaná zmes sa mieša 1 hodinu. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa DIPE a rekryštalizuje z etanolu/DIPE 3/1. Kryštály sa odfiltrujú a sušia, získa sa 12,9 g (70 %) 4-(metoxyetyl)-N-fenyl-4-piperidínamín dihydrobromidu (medziprodukt 9, b. t. 220,0 °C).
Príklad A 7
a) Zmes (±)-l,l-dimetyletyl 4-oxo-2-(fenylmetyl)-l-piperidínkarboxylátu (0,1 mol) a N-(4-fenyl-4-piperidinyl) a cetamidu (0,1 mol) v 2-propanole (500 ml) sa hydrogenuje pri 50 °C s platinou (4 g) ako katalyzátorom v prítomnosti izopropoxidu titaničitého (28,5 g) a tiofénu (4 %; 1 ml). Po uvoľnení vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa purifikuje kolenovou chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 97/3). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí, získa sa 40 g (74,1 %) (±)-l,l-dimetyletyl 4-[4-(acetylamino)-4-feny1-l-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)-1 -piperidínkarboxylátu (medziprodukt 19).
b) Zmes medziproduktu 19 (0,081 mol) v CH3OH (300 ml) a 2-propanole v HC1 (30 ml) sa mieša a refluxuje 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa zachytí vo vode/DIPE a zmes sa rozdelí na svoje vrstvy. Vodná vrstva sa alkalizuje NaOH a pridá sa CH2C12. Spojená organická vrstva sa premyje vodou, suší sa, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa purifikuje kolenovou chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakcie sa spoja a ich rozpúšťadlá sa odparia, získajú sa 3 g frakcie 1,2 g frakcie 2 a 2,5 g (±)-N-[l-[2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-fenyl-4-piperidinyl]acetamidu (medziprodukt 20). Frakcia 1 sa rozpustí v 2-propanole a konvertuje na chlorovodíkovú soľ (1 : 2) s HCl/propanolom. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa, získa sa 0,24 g (±)-cis-N-[l-[2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinyl]acetamiddihydrochloriddihydrátu (medziprodukt 21). Medziprodukt 20 sa opätovne purifikuje kolónovou chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a konvertuje na chlorovodíkovú soľ (1 : 2) s HCl/2-propanolom. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa, získa sa 0,44 g (±)-trans-N-[4-fenyl-l-[2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-pipcridinyl]acetamiddihydrochloriddihydrátu (medziprodukt 22). Menej čisté frakcie (20 g) sa purifikujú HPLC cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Dve skupiny čistých frakcií sa spoja a ich rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 6,5 g (±)-cis-N-[4-fenyl-l-[2-(fenylmetyl)-4-pipcridinyl]-4-piperidinyl]acetamidu (medziprodukt 23) a 7,2 g (±)-trans-N-[l-[2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-peridinyl]acetamidu (medziprodukt 24).
Podobným spôsobom sa pripraví: (±)-trans-1 -[[ 1 -[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyljkarbonylj-pyrolidín (E)-2-buténdioát (1 : 2) (medziprodukt 25);
(±)-cis-l-[[l-[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyljkarbonylj-pyrolidin (E)-2-buténdioát (1:2) (medziprodukt 26);
(±)-cis-l-[[l-[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyljkarbonylj-pyrolidín (medziprodukt 27);
(±)-trans-1 -[[ 1 -[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyljkarbonyí J-pyroiidín (medziprodukt 28).
Príklad A 8
a) 1,1-Dimetylester kyseliny 4-oxo-l-piperidínkarboxylovej (0,053 mol), l-[(4-fluórofenyl)metyl]-lH-imidazol-2-amín a izopropoxid litaničitý (0,055 mol) sa miešajú pri 50 °C 2 hodiny. Pridajú sa etanol (350 ml) a tetrahydroboritan sodný (0,53 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a pridá sa voda. Zmes sa sfiltruje cez decalit, premyje sa ctanolom/CH2Cl2 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa zachytí v CH2C12, suší sa, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa purifikuje cez silikagél na filtračnej frite (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 97/3, 96/4 a 94/6). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok kryštalizuje z DIPE a zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 11,3 g (57 %) 1,1-dimetyletyl 4-((1-[(4-fluórfenyl)metyl]-1 H-imidazol-2-yl]amino]-l-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 29).
b) Zmes medziproduktu 29 (0,026 mol) v roztoku HC1 v 2-propanole (15 ml) a CH3OH (110 ml) sa mieša a refluxuje 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa zachytí v H2O/ CH2C12. Zmes sa alkalizuje NaOH. Organická vrstva sa oddelí, suší sa, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 4,95 g (69 %) N-[l-((4-fluórfenyl)metyl]-lH-imidazol-2-yl]-4-piperidínamínu (medziprodukt 30).
Príprava zlúčenín vzorca (I)
Príklad B 1
a) Izopropoxid titaničitý (18 g) sa pridá do 4-hydroxypiperidínu (5 g) a medziproduktu 4 (16 g) v CH2C12 (25 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Pridá sa kyanotetrahydroboritan sodný (2 g) rozpustený v etanole (50 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridajú sa voda (50 ml) a CH2C12 (1000 ml), zmes sa sfiltruje cez celit, premyje sa CH2C12 a filtrát sa odparí. Zvyšok sa purifikuje kolenovou chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 96/4). Čisté frakcie sa spoja a odparia, získa sa 8,3 g (41 %) (±)-cis-1 -(3,5-dimetylbenzoyl)-4-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-2-(fenylmetyl)piperidínu (zlúčenina 30) a 4,1 g (20 %) (±)-trans-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-2-(fenylmetyljpiperidínu (zlúčenina 31).
b) Zmes medziproduktu 5 (0,01 mol), 4-[[l-[(4-fluórfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-4-piperidinolu (0,01 mol) a izopropoxidu titaničitého (0,011 mol) v 2-propanole (5 ml) sa mieša pri 40 °C počas 2,5 hodiny a potom sa ochladí. Pridá sa etanol (100 ml) a tetrahydroboritan sodný. Zmes sa ohreje na 50 °C a pridá sa tetrahydroboritan sodný (0,05 mol) v perióde 3 hodín. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa voda (30 ml) a zmes sa mieša počas 30 sekúnd a potom sa filtruje cez dekalit. Dekalit sa premyje CH2C12, suší sa a filtruje za vzniku zmesi 1. Filtrát sa odparí a zvyšok sa zachytí v CH2C12, suší sa a sfiltruje za vzniku zmesi 2. Zmes 1 a 2 sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa purifikuje kolenovou chromatografiou cez RP 18 (elučné činidlo: octan amónny (0,5 % v H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15 až CII3OH/CH3CN 50/50 až CH3CH 100 %). Čisté frakcie sa spoja a ich rozpúšťadlá sa odparia, získa sa 2,9 g (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl)-4-[4-[[ 1 -[(4-fluórfenyl)metyl]-1 H-benzimidazol-2-yl]metyl]-4-hydroxy-l-piperidinyl]-2-(fenylmetyl) pipcridínu (39 %) (zlúčenina 74) a 3 g (40 %) (±)-trans-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl)-4-[4-[[ 1 -[(4-fluórfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-4-hydroxy-1 -piperidinyl]-2-(fenylmetyl)piperidínu (39 %) (zlúčenina 75).
c) Roztok produktu 15 (0,01 mol), l-(4-fenyl-4-piperidinylkarbonyl)pyrolidín hydrochloridu (0,01 mol) a trietylamínu (0,015 mol) v THF (10 ml) a izopropoxid titaničitý (3,72 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Pridá sa etanol (10 ml) a kyanotetrahydroboritan sodný (0,01 mol). Zmes sa mieša počas niekoľkých hodín. Pridá sa ľad a etanol (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa sfiltruje cez dekalit. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje CH2C12. Organická vrstva sa oddelí, suší sa, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa purifikuje HPLC cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakcie sa spoja a ich rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšky kryštalizujú z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa, získa sa 4,07 g (±)-cis-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzoyl]-4-[4-fenyl-4-( 1 -pyrolidinylkarbonyl)-1 -piperidinyl]-2-[[4-(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]-pi peridínu (55 %) (zlúčenina 111) a 1,3 g (±)-trans-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzoyl]-4-[4-fenyl-4-(l-pyrolidinylkarbonyl)-l-piperidinyl]-2-[[4-(trifluórmetyl)-fcnyl]metyl]-pipcridínu (1855 %) (zlúčenina 112).
Príklad B 2
Zmes medziproduktu 2 (14,6 g) a benzénmetánamínu (3,9 g) v CH3OH (250 ml) a tioféne (4 %, 1 ml) sa hydrogenuje pri 50 °C cez noc s paládiom na aktívnom uhlí (10 %, 2 g) ako katalyzátorom. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa zachytí v CH3OH (250 ml) a hydrogenuje ďalej pri teplote miestnosti cez noc s paládiom na aktívnom uhlí (10 %, 2 g) ako katalyzátorom. Po zachytení vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa purifikuje kolónovou chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 9,1 g (62 %) (±)-trans-4-(4-amino-1 -piperidinyl)-1 -(3,5-dimctylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)piperidínu (zlúčenina 22).
Príklad B 3
Zmes medziproduktu 2 (2 g) a 2-metoxybenzylamínu (0,7 g) v CH3OH (150 ml) sa hydrogenuje cez noc pri 50 °C s paládiom na aktívnom uhlí (10 %, 1 g) ako katalyzátorom v prítomnosti tiofénu (4 % roztok, 1 ml). Po uvoľnení vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa purifikuje HPLC cez silikagél (elučné činidlo: od 100 % CH2C12 do 100 % CH2C12/CH3OH (90/10) počas 20 minút pri 125 ml/min.). Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suší, získa sa 0,1 g (3,9 %) (±)-trans-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-[4-[[(2-metoxyfenyl)metyl]-amino]-l-piperidinyl]-2-(fenylmetyl]-piperidínu (zlúčenina 35, b. t. 71,2 °C).
Príklad B 4
Zmes zlúčeniny 3 (2 g), fenyletyl-metánsulfonátu (1 g) a uhličitanu sodného (0,75 g) v etanole (50 ml) sa mieša a refluxuje cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa zachytí vo vode a extrahuje CH2C12. Organická vrstva sa suší, prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa purifikuje kolenovou chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suší, získa sa 0,61 g (24 %) (±)-trans-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-[4-[(2-fenyletyl)ammo]-l-piperidinyl]-2-(fenylmetyljpiperidínu (zlúčenina 27, b. t. 67,8 °C).
Príklad B 5
3,5-Dichlórbenzoylchlorid (1 g) sa pridá do zmesi zlúčeniny 31 (2 g) a trietylamínu (0,5 g) v CH2C12 (25 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa premyje vodou. Organická vrstva sa suší, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa purifikuje kolenovou chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo: CH2CL/CH3OH 97/3). Čisté frakcie sa spoja a ich rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suší, získa sa 0,34 g (11,7 %) (±)-trans-1-(1-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-3,5-dichlórbcnzoátu (zlúčenina 33, b. t. 83,3 °C).
Príklad B 6
Použitím rovnakého reakčného postupu, ako je opísaný v príklade B 5, reaguje 3,5-bis(trifluórmetyl)benzoylchlorid s medziproduktom 8 za vzniku (±)-trans-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl] -4-(4-(2,3 -dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]-2-(fenylmetyl)piperidínu (zlúčenina 43, b. t. 156,1 °C).
Príklad B 7
Použitím rovnakého reakčného postupu, ako je opísaný v príklade B 6, reaguje 3,5-dimetylbenzoylchlorid so zlúčeninou 22 za vzniku (±)-trans-N-[l-[l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-3,5-dimetylbenzamidu (zlúčenina 21, b. t. 120,1 °C).
Príklad B 8
Použitím rovnakého reakčného postupu, ako jc opísaný v príklade B 6, reaguje propionylchlorid s (±)-cis-4-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyľ)piperidínom za vzniku (±)-cis-l-[l -(1-(3,5 -dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-l,3-dihydro-3-(l-oxopropyl)-2H-benzimidazol-2-onu (zlúčenina 34).
Príklad B 9
Horečnaté triesky (0,25 g) v THF sa miešajú a refluxujú. 2-Brómanizol (0,9 g) rozpustený v THF (15 ml) sa pridá po kvapkách a zmes sa mieša a refluxuje 3 hodiny. Pridá sa medziprodukt 2 (2,7 g) rozpustený v THF (15 ml) a zmes sa mieša a refluxuje cez noc. Zmes sa premyje vodou, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje CH2C12. Spojené organické vrstvy sa sušia, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa suší a ďalej purifikuje HPLC (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 100/0 až 98/2). Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zvyšok sa suspenduje vo vode/CH3OH/CH3CN 30/40/40, odfiltruje a suší sa. Získa sa 0,2 g (5,8 %) (±)-trans-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-[4-hydroxy-4-(2-metoxyfenyl)-l-piperidinyl]-2-fenylmetyl)piperidínu (zlúčenina 17, b. t. 213,1 °C).
Príklad B 10
Roztok (±)-etyl cis-l-[ 1-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidínkarboxylátu (2,96 g) v NaOH (20 ml) a dioxáne (50 ml) sa mieša a refluxuje počas 30 hodín. Zmes sa odparí a pridá sa HC1 (IN, 20 ml). Zrazenina sa odfiltruje, pridá sa voda (100 ml) a CH2C12 (10 ml) a opäť sa prefiltruje. Zrazenina sa zachytí vo vode, ohreje sa, ochladí, odfiltruje a suší. Produkt sa purifikuje HPLC (elučné činidlo: octan amónny a CH3CN). Čisté frakcie sa spoja, odparia sa a sušia. Získa sa 1,09 g (39 %) (±)-cis-l-[l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidínkarboxylovej kyseliny (zlúčenina 38, b. t. 259,1 °C).
Príklad B 11
Zmes (±)-cis-4-(4-amino-l-piperidinyl)-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-2-fenylmetyl)piperidínu (4 g) a 2H,3H-l,3-benzoxazín-2,6-diónu (1,6 g) v DMF (100 ml) sa mieša a zahrieva pri 80 °C počas 4 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa purifikuje kolónovou chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zvyšok sa suší. Získa sa 1,34 g (25,5 %) (±)-cis-2-amino-N-[l-(1-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-fenylmetyl)-4-piperidínyl]-4-piperidinyl]benzamidu (zlúčenina 24, b. t 121,1 °C).
Príklad B 12
2,4-Dimetyl-5-tiazo kyselina (0,080 g) a lH-benzotriazol-l-ol (0,060 g) sa pridá do medziproduktu 22 (0,100 g) v CH2C12 (5 ml). Zmes sa mieša a ochladí v ľadovom kúpeli pod prietokom dusíka. Po kvapkách sa pridá trietylamín. Roztok (CH3)2-N-(CH2)3-N=N-CH2-CH2 (0,080 g) v CH2C12 (5 mi) sa pridá po kvapkách a reakčná zmes sa ponechá ohriať na teplotu miestnosti pod prietokom dusíka. Reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa zlúčenina izoluje a purifikuje kolenovou chromatografiou (elučné činidlo: (0,5 % octan amónny v H2O)/CH3OH/ CH3CN 70/15/15 zvyšujúci sa až na 0/0/100). Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 0,070 g (±)-trans-N-[l-[l-[(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)karbonyl]-2-fenylmetyl)-4-píperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinyl]acetamidu (zlúčenina 121).
Príklad B 13
Zmes (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinónu (0,018 mol), medziproduktu 30 (0,018 mol) a izopropoxidu titaničitého (0,018 mol) v 2-propanole (150 ml) sa hydrogenuje pri 50 °C s platinou na aktívnom uhlí 5 % (2 g) ako katalyzátorom v prítomnosti roztoku tiofénu (1 ml). Po uvoľnení vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa zachytí v H2O a CH2C12, sfiltruje sa cez dekalit a premyje sa niekoľkokrát H2O. Organická vrstva sa oddelí, suší sa, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa purifikuje HPLC cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 95/4,5/0,5). Dve čisté frakcie sa spoja a ich rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšky sa sušia a získa sa 1,02 g (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-4-[4-[[l-[(4-fluórfenyl)metyl]-lH-imidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)piperidinu (zlúčenina 72) a 0,77 g (6 %) (±)-trans-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzoyl]-4-[4-[(l-((4-fluórfenyl)metyl]-lH-imidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)piperidínu (zlúčenina 73).
Príklad B 14
Zmes medziproduktu 23 (0,0025 mol) a 3,5-di(trifluórmetyl)-l-izokyanátobenzénu (0,0025 mol) v CH2C12 (25 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok kryštalizuje z CH3CN. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Získa sa 0,88 g (54 %) (±)-cis-4-[4-acetylamino)-4-fenyl-l-piperidinyl]-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-2-(fenylmetyl)-piperidínkarboxamidu (zlúčenina 127).
Zlúčeniny vzorca (I) v zozname v nasledujúcich tabuľkách boli pripravené podľa niektorého z opísaných príkladov.
Tabuľka 1
n. C. Pr. ŕ. R12 R4 R5 Fyzikál. údaje b.t.
1 B2 ch3 4-chloro^.eny! -OH 162.1eC
2 B la ch3 fenyl -NH-CO-CH3 (±>cú; 131.4’C
3 Bla ch3 /enyl -NH-CO-CH3 (±)-rronr: 128.5*C
4 B2 CHs H (±)-eij; 145.5°C
5 B2 ch3 H -te> (t)-franj; 16l.9°C
6 B2 CH 3 •CH2-O-CH3 aminofienyl I44.3°C
6a B2 CH3 -CH2-O-CH3 aminapenyl (±)-rrans
7 Bla ch3 H 50 (,±>cir, 71.3’C
8 Bla ch3 H •O-CHfC.HJ, (i)-irans; 85.8eC
9 Bla CH3 fenyl (A)
10 Bla CH3 fenyl . W (B)
11 Bla CH3 4-chloro'^.cnyl -CísOVCH.-C.H,
12 Bla ch3 H (A)
13 Bla CH 3 H -«AO (B)
14 Bla CH3 /cnyl -CH2-NH-CO-CH3 (A)
15 Bla CK3 . fäyi -CH2-NH-CO-CH3 (B)
16 B9 CH3 3-metoxyfenyl OH (±)-dr. . 102.l’C
Tabuľka 1 - pokračovanie
Tabuľka 1 - pokračovanie
n. L Pr. c. R'2 R4 R5 Fyzikál. údaje b.t.
17 B9 CH 3-netoxyfenyl OH (±)-rranr; H.213.1eC
18 E7 ch3 H OCH, if.l30.l*C
19 B7 CHj H '“S».. .OCH, -NH—C—V-OCH, (±)-rrenr; 1Ί131.5’C
20 B7 ch3 H OCH, OCH, (±)-cis, l<100.2eC
21 B7 ch3 H OCH, OCH, (s)-m™·; £-/120 1‘C
22 B2 ch3 H NH2 (±}-trans·.
23 B2 ch3 H NH2
24 Bil ch3 H NM, (s)-cú; 16.121.PC
25 Bil ch3 H .„JLq NHj (aj-mra l./.256.6*C
26 B4 CHj H (±).cíj; 16,224.5*0
27 B4 ch3 H -NH-íCH^-ςΗ, (±)-trans; i,i. 67.8’C
28 Bla ch3 H CíHj —N—C—CHj II O (±)-cis;li. S8.3°C
29 Bla ch3 H —N—O—CHj 0 (±)-írw;2>.£. 91.6*C
30 Bla ch3 H OH (±)-cú;
31 Bla CHj H OH (tj-rrans;
32 B5 ch3 H a (+)-dr;i.Í. 68.2eC
33 B5 CH3 H -Ά (*) Iranr.l ,ŕ.83.3“C
ÍL. Pi. Č. R>2 R4 R5 tyiikí). údaje b.t.
54 Bla cf3 H -“PO (A)
55 Bla cf3 H -“PO (B)
60 Bla cf3 H /Pq (í)-CÍJ
61 Bla cf3 H γζ) (±)-rrans
62 B6 F /«nyl -NH-C(=O)-CH, (£)-CÍJ
63 B6 Cl fenyl -NH-Q=0)-CH, (s)-ct'j
64 B6 C) fenyl -0(=0)-0-0^, (x)-cíj
65 B6 H /eny) •NH-C(=O)-CH, (i)-cíj
66 B6 Cl fenyl -0(=0)-0-0,11, (±)-irans
67 B6 H fényl -C(=0)-0-C,H, (±)-trans
68 B6 F fenyl -0(=0)-0-0^, (.±)-trans
69 B8 CH, CH.-O-CH, —N—1!—CHhCMj ó (iy-cis
70 B6 F £nyt (±>-cŕj
71 B8 CH, CH,-0-CH, 0 —H—3—CHjxai, ó (i)-ctJ
72 B13 CF, H Pi. (s)-cú
73 013 CF, H (t)-tranj
Pk
Tabuľka 1 - pokračovanie
XI. č. Pr. č. Rl2 R4 Rs Fytikíl. ódaje b.t.
34 B8 ch3 H O=C~“C,H, (±)-eíj
°PO
35 B3 ch3 H CCHj ~“p) w-MKÍŕjirc
36 B2 ch3 fenyl -C(=0)-0-C3H5 dFcij; ií.l33.6‘C
37 B2 ch3 f.eny) -C(«O)-O-C2H5 (s)-franr:
38 B10 ch3 fény) -C(=O)-OH (±)-cúJ.6. 259.1’C
39 Bla cf3 4-chlar· fcnyl OH (A)
40 Bla cf3 4-chlor ^.enyl OH (B)
4i Bla 0=3 H “pO (s)
42 B6 0=3 H pO (±)-ότ; íl. 159.2‘C
43 B6 0=3 H pO (±)-ínwrÁ< 156 J*c
44 Bla cf3 H -O-CHCC.H,), (A)
45 Bla Ct=3 H -O-CH(C4H,), (B)
46 Bla CF3 fenyl (±)-(cit+rrans)
47 Bla CF3 £nyl J-O (t)-cis; Ái. J27.0eC
48 Bla CF3 jcnyl (±)-franí; k.í, 13?.8“C
49 Bla CF3 íwiyl •CHj-NH-CO-CH3 (±)
50 Bla ľf3 fcnyl Jinyf (A)
51 Bla CF3 fciiyl M1 (B)
52 Bla cf3 H XT (A)
A)
53 Bla CF3 H p (B)
Tabuľka 1 - pokračovanie
ή. č. Pr. c. R‘2 R4 R5 Fyzíkál. údaje b.t.
74 Blb CF, OH A P, ω-cb
75 Blb CF, OH uro 'Q, <Ä)-/renj
76 Blb CF, /enyl -C(=0)-0-C,H, (i)-irans
77 Blb CF, /.enyl •C(=O)-0-C,H, (±)·άί
78 Blb CF, /enyl -NH-CC^OJ-CH,
79 Blb CF, /.myl -NH-C^Oj-CH, (í)-íranj
Tabuľka 2
R11
íl. č, Pi. é. RI2 -R4.R5. Fyzikál. údaje b.t.
56 B2 CH 5 •0-CHJ-CH2-0- (±)-cii; i.i. 65.6C
57 B2 CHj •O-CHj-GHj-O- (í!-rranij.ť, 7O.SC
58 Bla CFj -C(=O)-NH-CH,-N(/ myl)- (±)-ctr
59 Bla CF3 -C(=O)-KH-CH;-N( /fflyl)- (±)-Iranj
80 Bla CFj -C(=O)-N(CH,)-CH,-N(/ enyl)- (±>-cíí
81 Bla CFj -C(=O)-N(CH,)-CH,-M( /myl)-
Tabuľka 3
R
Pr. č. RlS X* R2 Fyzikál. údaje
82 B12 H d.b. ©X. (±)-trans
83 B6 H d.b. 3>((rifluoro)^.enyl
84 B12 H d.b. ΎΧ (±)-trans
85 B12 H d.b. Ar (*)<«
86 B12 H d.b. □X. (±)-CÍ4
87 B12 H d.b. a— (±)-CÍJ
88 Blb F d.b. 3,5-di (trifluorometyl)fenyl (±)-cŕj
89 B6 H d.b. (±)-traru
90 B6 H d.b. (=)-lrans
91 B6 H d.b. 3-metylfenyl (±)-trans
92 B6 H d.b. 3-kyanofenyl (t)-irazw
93 B6 H d.b. 2,4,6-trimetylfenyl (±}-irans
94 B6 H d.b. 2-naftalenyl (±}~trarts
95 B6 H d.b. 2-chitioxalinyl (s)’iranj
96 B6 H d.b. 2,6-dichlor -4-pyndinyl (,±)’inuu
97 B6 H d.b. 2-furanyl (±)-trarts
98 B6 H d.b. (CH,),-CH- (±)’traru
99 B6 H d.b. l-metyl-2-pyrolyl (±)-(rans
100 B6 1 H d.b. 2-furanyl (.±)-cis
' !L Pi· č. R13 X’ R2 ;Fyzikál, údaje
101 B6 H d.b. 2-^inoxaliny! (±)-rú
102 B6 H d.b. 2,6-dichloro-4-pyridinyl (±)<ú
103 B6 H -S- /enyl (±) CÍ5
* znamená priama väzba
Tabuľka 4
'11. c. h. c. R1* Rli R11 R‘ Fyzikál. údaje
104 B12 H H H XX CH, (=r)-eú
105 B12 H H H XX (±)*cú
106 B12 H H H (±)-trartr
107 BI2 H H H (Xr {±)-trans
108 B12 H H H (±)-rrans
109 Blb F H CF, 3,5-dÍ(trífluoromet yl)^.enyl (±)-cis
110 Blb F H CF, 3,5-di(lrifiuoromety))ý-enyl (±)-rraM
lll Blc H H CF, 3,5-di(trifiuorometyl)^.enyl
112 Blc H H CF, 3,5-dí(trifluorometyl)y- enyl (t:)-trans
113 Blb H F F 3,5-di(irinuorometfyl) f enyl (iý-cis
114 Blb H F F 3,5-di(trifluoromet.y 1) f enyl {±'j-trans
115 B6 H Cl Cl 3,5-di(irifluoroTnet'yi)^ ínyl (±>-cis
116 B6 H Cl Ci 3,5-di(trifluorometi:yl) ý enyl (±)-rrans
117 B6 H H H (£)-cis
118 B6 H H H 3-(trifli)oromeťyl).£ enyl
Tabuľka 5 »15
11. č. Pr. i. —ΓΤ R —rr R r“ X* R1 Fyzikál. Maj·
119 BI2 H H H d.b. αχ. (í)<Ú
120 BI2 H H H d.b. (í)-Ctl
121 B12 H H H d.b. χχ (t)-tranf
122 B6 H H H d.b. 3-kyanofenyl (±)-trans
123 B6 H H H d.b. 3-metyLfenyl {±}-cis
124 Blb F H CF, d.b.: ,5-di (trifluorometyl) fenyl (±)-cis
125 Blb F H CF, d.b.3 , 5-di (trifluorometyl) fenyl ^.frenj
126 B6 H H H d.b. 3-(trifluorometyl)fenyl ω-ch
127 B14 H H H d.b. 3,5-di(trifluoranetyl)ŕenyL
128 Blb H F F d.b. 3,5-di(trif luorometyl) fenyl :s)-rranj
129 Blb H F F d.b. 3 {S-di(trifluorometyl) fenyl
130 B6 H H H d.b. 2,4,6-trimetylfenyl (±)-cis
131 B6 H H H d.b. 2,4,6-trinetoxyfenyl 4-(trifluorometoxy)fenyl (±)-cw
132 B6 H H H d.b. (±)-c«
133 B6 H H H d.b. 2-ťieriyl (±)-cá
134 B6 H H H ď.b. 2-chinolinyl (±)-CÍJ
135 B6 H H H d.b. QX (±)-CÍ4
136 B6 H H H d.b. 2,4-dichlorofenyl (±)-rrafts
137 B6 H H H d.b. l-metyl-2-pyrolyl (±)-tranj
138 B6 H H H d.b. 2-naftalanyl 2-chinoxalinyl (±)-zranj
139 1 Bó H H 1 H (t)-trunj
Tabuľka 5 - pokračovanie
21. C. P:· c. r R1' Rŕ x· R . Fyzik, údaje
140 B6 H H H d.b. 2-na^ calenyl {±)-lrans
141 B6 H H H d.b. 2-cá.inoxalinyl (±)-CÍ5
142 B6 H H H d.b. Xo. CHj—0—C—C 7— (x)-cis
143 B6 H H H d.b. 2-furanyl (±)-cis
144 B6 H H H d.b. 2,6-dichlor_ 4-pyridinyl (±)-trans
145 B6 H H H d.b. 2-furanyl (±)-trans
146 B6 H H H d.b. ‘ b- (±)-CIJ
147 B6 H H H d.b.
N=Z
J 48 B6 H H H d.b. 2-naftalenyl (i)-eu
149 B6 II H H d.b. 2-benzotienyl (*)-cú
150 B6 H H H d.b. r . CH, Ρχ™-
151 B6 H H H -S- fenyl
152 B6 H H H d.b. l-metyl-2-pyrolyl (±)-cú
153 Bla H CF, H d.b. 3,5-di(trifluorometyl)fenyl (±)-c/r
154 1 Bla H H d.b. 3,5-di(trifluoromety1)fenyl l · · .............. i (*)-rranj
C. Farmakologické príklady
Príklad C.l: Antagonizmus substanciou P indukovanej relaxácie koronárnych artérií ošípaných
Segmenty koronárnych artérií odobraných z ošípaných (usmrtených injekciou prílišnej dávky fenobarbitalu sodného) boli invertované a zamontované na zaznamenávanie izometrického napätia v kúpeli orgánov (objem 20 ml) s endotelom na vonkajšej strane. Prípravky boli máčané v Krebs-Henseleitovom roztoku. Roztok bol udržovaný pri teplote 37 °C a zaplynovaný zmesou O2/CO2 (95/5). Po stabilizácii prípravkov bol podaný prostaglandín F2aia(105M) na indukovanie kontrakcie. To sa opakovalo, kým neboli kontrakčné odozvy stabilné. Potom bol prostaglandín F2alfa o13 päť podaný a pridala sa substancia P (3 x 1O‘IOM a 10'9M celkovo). Substancia P indukovala závislé relaxácie endotelu. Po vymytí agonistov sa pridala známa koncentrácia zlúčeniny vzorca (I). Po inkubačnej perióde 30 minút boli opäť, v prítomnosti zlúčeniny, ktorá mala byť testovaná, podané prostaglandín F2aifa( 10'5M) a rovnaká koncentrácia substancie P, ako bola opísaná. Relaxácie, ktoré mala substancia P, boli vyjadrené ako relaxácie v riadených podmienkach, percentuálna inhibícia (% inhibície) odozvy na 10‘9M substancie P bola vzatá ako meradlo antagonistickej aktivity zlúčeniny, ktorá má byť testovaná.
Výsledky zlúčenín z predloženého vynálezu pri určitých testovaných koncentráciách sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Zl. Koncentrácia t č. test.zlúč, inhibícia
1 3 x IO-’ 70.7
2 3 x 10‘< 26.3
3 3 x 10’E 23.5
4 3 x ΙΟ4 23.5
5 3 x I0-* 66.4
6 3 x tO-8 70.7
7 3 x 10-* 27.8
8 3 x 10·* 49.4
9 3 x 10·* 70.0
10 3 x 10·* 89.2
11 3 x 10s 94.1
12 3 x 10-S 6.0
13 3 x l0-> 19.4
14 3 x Ír8 42.9
15 3 x 10 8 69.6
17 3 x 10’ 68.3
19 3 x ΙΟ 8 12.8
20 3 x 108 22.7
21 3 x 10® 25.3
24 3 x 10 8 13.1
25 3 x 10·8 28.2
26 3 x 10-8 17.6
27 3 x 10'B 12.9
28 3xl0-8 1 36.3
Zl. Koncentrácia t
č. test.zlúč, inhibícia
61 3 x 10’’ 66.3
62 3 x 1010 23.8
65 3 x 10 10 11.6
68 3 x 10’* 21.3
70 3 x 10’’ 7.2
71 3 x 10’ 9.1
72 3 x ΙΟ’’ 40.6
73 3 x 10β 51.3
74 3 x 10*’ 22.6
75 3 x ΙΟ’’ 68.4
76 3 x 10 ’ 71.3
77 3 x 10’ 68.2
78 3 x 10’ 40.8
79 3 x 10’’ 19.4
80 3 x 10’· 82.9
81 3 x ΙΟ’’ 93.1
82 3x10’’ 12.5
83 3 x ΙΟ’’ 10.0
88 . 3 x ΙΟ’’ 68.6
91 3 x 10·’ 17.6
92 3x10·’ 21.0
93 3 x 10'* 7.0
96 3 x 10’’ 18.4
98 3 x 10’’ 16.7
Tabuľka 6 - pokračovanie
zl. Koncentrácia % Zl. Koncentrácia 1
č. t est.zlúč. inhibícia č. test.zlúč. inhibícia
29 3 x ΙΟ8 78.4 101 3 x ÍO-’ 7.9
32 3 x 10·’ 21.0 102 3x ΙΟ-* 12.9
33 3 x 10·8 51.4 103 3x10·’ 5.8
34 3 x ΙΟ'8 47.7 105 3 x 10’’ 10.6
35 3 x 10’8 50.0 106 3 x 10’’ 18.2
36 3 x ΙΟ*8 57.5 107 3 x ÍO'’ 5 1
37 3 x IO’! 84.9 109 3 x 10’’ 68.7
39 3 x 10-8 63.3 110 SxlO·10 57.6
40 3 x 10-8 79.4 111 3 K 10'’ 85.7
41 3 x 10-8 77.6 112 3 x 10’’ 96.8
42 3 x 10’ 66.9 113 3x10’’ 89.3
43 3 x 10·’ 93.7 114 3 x 10’’ 95.3
44 3 x I0- 57.8 115 3 x 10’ 91.1
45 3 x 10’ 85.7 116 3 x 10'1’ 93.1
46 3 x 10’ 67.8 117 3x10·’ 9.4
47 3 x I0’9 88.4 118 3 x 10’’ 36.9
48 3 x I0'9 92.3 121 3 x 10’ 6.3
49 3 x 10* 78.1 124 3 x 10’’ 31.2
50 3 x ΙΟ'8 91.0 125 3 x 10’’ 20.1
51 3 x 10-8 90.4 128 3 x 10’’ 16.7
52 3 x 10-9 86.0 129 3 x 10’’ 64.9
53 3 x ÍO8 70.3 131 3 x I09 21.6
54 3 x 10-· 83.6 134 3 x 10’’ 32.0
55 3 x 10 8 79.3 138 3x10* 9.1
56 3 x 10-7 100 144 3 x 10’’ 16.6
57 3 x 10·’ 43.2 148 3x10·'° 12.6
58 3 x 10'8 91.7 149 3x10'° 9.9
59 3 x 10-’ 80.7 153 3 x ÍO’ 43.5
60 3 x 10’’ 72.8 154 . 3 x 10·9 95.7
Príklad C.2: Antagonizmus substanciou P indukovaného extravazátu plazmy pri morčatách
Výron plazmy bol indukovaný vstrieknutím substancie P (2 mg/kg) do femorálnej artérie samice morčaťa. Farbivo Evans Blue (30 mg/kg) bolo injektované súčasne. Testovaná zlúčenina alebo rozpúšťadlo bola podaná subkutánne (s. c.) alebo orálne (p. o.) 1 hodinu pred vstrieknutím substancie P. 10 minút po vyvolaní reakcie boli vyšetrené zvieratá s modrým zafarbením (priame meranie výronu plazmy) nosu, predných labiek a spojiviek. 30 minút po vyvolaní reakcie boli zvieratá usmrtené inhaláciou plynného CO2 a bolo skúmané modré zafarbenie trachey a močového mechúra. Dávky, ktoré účinne inhibujú substanciou P indukovanú extravazáciu plazmy, sú definované ako tie dávky, pri ktorých len 1/3 alebo menej z celkového povrchu nosa, predných labiek, spojiviek, trachey alebo močového mechúra sú zafarbené modré intenzívnym výronom.
Tabuľka 7 uvádza najnižšie účinné dávky (LAD) testovaných zlúčenín v mg/kg.
Tabuľka 7
Zl. LAD (v mg/kg)
č. nos labky spojivky trachea m.mechúr
12S 2.5 2.5 2.5 10 10
59 2.5 2.5 2.5 10 25
129 10 10 10 10 10
78 10 10 10 10 10
79 10 10 10 10 10
76 10 10 10 10 10
112 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
116 10 10 10 10 2.5
115 10 10 10 10 10
60 10 10 10 10 10
61 10 10 10 10 10
114 0.63 0.63 0.63 2.5 10
80 10 10 10 10 10
81 10 10 10 10 10
43 2.5 2.5 2.5 10 10
47 2.5 2.5 10 40 40
48 2.5 2.5 2.5 10 40
110 10 10 10 10 10
88 > 10 10 10 10 10
D. Príklady zloženia
Termín „účinná zložka“ (A.I.) ako sa používa ďalej v týchto príkladoch, označuje zlúčeninu vzorca (I), farmaceutický prijateľnú adičnú soľ, ich stereochemicky izomému formu alebo N-oxidovú formu.
Príklad D.l
Orálny roztok
Metyl 4-hydroxybenzoát (9 g) a propyl 4-hydroxybenzoát (1 g) boli rozpustené vo vriacej purifikovanej vode (4 1). V 3 1 tohto roztoku boli rozpustené najskôr kyselina 2,3-dihydroxybutándiová (10 g) a potom A.I. (20 g). Tento roztok bol spojený so zvyšnou časťou vytvoreného roztoku a 1,2,3-propántriolom (12 1) a sem bol pridaný sorbitol 70 % roztok (3 1). Sacharín sodný (40 g) bol rozpustený vo vode (500 ml) a boli pridané malinová (2 ml) a egrešová esencia (2 ml). Tento roztok bol spojený s predchádzajúcim, bola pridaná voda q. s. do objemu 20 1 za vzniku orálneho roztoku obsahujúceho 5 mg účinnej látky na obsah čajovej lyžičky (5 ml). Výsledný roztok bol plnený do vhodných nádob.
SK 2835S5 B6
Príklad D.2
Tablety potiahnuté filmom
Príprava jadra tablety
Zmes A.I. (100 g), laktózy (570 g) a škrobu (200 g) bola dobre premiešaná a potom zvlhčená roztokom dodecylsulfátu sodného (5 g) a polyvinylpyrolidónu (10 g) vo vode (200 ml). Vlhká prášková zmes bola presiata, sušená a opäť presiata. Potom bola pridaná mikrokryštalická celulóza (100 g) a hydrogenovaný rastlinný olej (15 g). To celé bolo dobre zmiešané a lisované do tabliet. Bolo získaných 10 000 tabliet, každá obsahovala 10 mg účinnej zložky.
Povlak
Do roztoku metylcelulózy (10 g) v denaturovanom etanole (75 ml) bol pridaný roztok ctylcelulózy (5 g) v CH2C12 (150 ml). Potom boli pridané CH2C12 (75 ml) a 1,2,3-propántriol (25 ml). Polyetylénglykol (10 g) bol roztopený a rozpustený v CH2C12 (75 ml). Tento roztok bol pridaný do predchádzajúceho a sem bol potom pridaný oktadekanoát horečnatý (2,5 g), polyvinylpyrolidón (5 g) a koncentrovaná farebná suspenzia (30 ml), a to celé bolo homogenizované. Jadrá tabliet boli potiahnuté takto získanou zmesou v zariadení na poťahovanie.
Príklad D.3
Injekčný roztok
Metyl 4-hydroxybenzoát (1,8 g) a propyl 4-hydroxybenzoát (0,2 g) boli rozpustené vo vriacej vode (500 ml) na injekcie. Po ochladení na asi 50 °C bola pridaná za miešania kyselina mliečna (4 g), propylénglykol (0,05 g) a A.I. (4 g). Roztok bol ochladený na teplotu miestnosti a doplnený injekčnou vodou q. s. do 1 litra za vzniku roztoku obsahujúceho 4 mg/ml A.I.. Roztok bol sterilizovaný filtráciou a plnený do sterilných nádobiek.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperidínu všeobecného vzorca (I) ich N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli alebo stereochemicky izoméme formy, kde n je 0, 1 alebo 2;
m je 1 alebo 2, s tým, že keď m je 2, potom n je 1;
pjeO, 1 alebo 2;
=Q je =0 alebo =NR3;
X je kovalentná väzba alebo dvojväzný radikál vzorca -O-, -S-, -NR3-;
R1 je Ar'CV6alkyl, ktorého C|.6alkylskupina je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, Ci_4alkyloxyskupinou, oxo- alebo ketalizovaným oxosubstituentom vzorca -O-CH2-CH2- alebo -O-CH2-CH2-CH2-O-;
R2 je Ar2, At^C^alkyl, Het alebo HetC^alkyl;
R3 je vodík alebo Ci_6alkyl;
R4 je vodík; Ci_4alkyl; C|.4alkyloxyC|.4alkyl;
hydroxyC|.4alkyl; karboxyl; C|.4alkyloxykarbonyl alebo Ar3;
R5 je vodík; hydroxyskupina; Ar3; ArC^alkvIoxyskupina; di(Ar3)C|.6aIkyloxyskupina; Ar3C1.,,alkyltioskupina: dífAf jCiy.alkyltioskupina; APCi^alkylsulfoxyskupina; di(A?)Ci. ^alkylsulfoxyskupina; Ar3CMalkylsulfonyl; di(Ar3)Cb6alkylsulfonyl;
-NR7R8; C, 6alkyl substituovaný -NR7R8; alebo radikál vzorca (a-1) (a-2), kde
R7 je vodík; Ci_6alkyl; pyridinyl alebo Ar3;
R8 je vodík; C^alkyl; ApC^alkyl; difAr^C^alkyl; imidazolyl substituovaný Ar3; Ci_6alkylom alebo ArCu _6alkylom; benzoxazolyl alebo benzotiazolyl;
R9 je vodík; hydroxyskupina; Ci_6alkyl; C16alkyloxyskupina; Ar3; ArC;.tlalkyl; di(Ar3)C! 6a]kyl, aminoskupina; mono- alebo di(Cj.óalkyľ)aminoskupina; imidazolyl; imidazolyl substituovaný Ar3; Cb6alkylom alebo Ar3Ci.6alkylom; pyrolidinyl; piperidinyl; homopiperidinyl; morfolinyl alebo tiomorfolinyl;
R10 je vodík alebo C-.(,alkylkarbonyl;
R11 je vodík; halogén alebo mono-, di- alebo tri(halogén)metyl;
y je Y1 alebo Y2, kde Y1 je kovalentná väzba; Ci.6alkándiyl; -NR7- alebo -C!. _(,alkándiyl-NR7-; alebo
Y2 je -O-, s tým, že R9 je iné ako hydroxyskupina alebo C,. _6alkyloxyskupina;
R4 a R5 môžu tvoriť dohromady dvojväzný radikál vzorca -O-CH2-CH2-O- alebo -C (~O)-NR3-CH2-NR7-;
R6 je vodík, hydroxyskupina; Ci_6alkyloxyskupina; Ch _6alkyl alebo Ar3C1.6alkyl;
Ar1 je fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, každým nezávisle vybraným z halogénu, C!.4-alkylu; halogénCj.4alkylu; kyanoskupiny; aminokarbonylu; CMalkyloxyskupiny alebo halogénC).4alkyloxyskupiny;
Ar2 je naftalenyl; fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, halogénskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di(C14alkyl)aminoskupiny, Ci. _4alkylu, halogénC1.4alkylu, C^alkyloxyskupiny, halogénC j.4alkyloxyskupiny, karboxylu, C].4alkyloxykarbonylu, aminokarbonylu a mono- alebo di(Ci_4alkyl)-aminokarbonylu; a
Ar3 je fenyl alebo fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, aminokarbonylu, Ci.6-alkylu, halogénC;.ealkylu alebo Ci.6alkyloxyskupiny; a
Het je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, tienylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; alebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolinylu, chinoxalinylu, indolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzotiazolylu, benzizotiazolylu, benzofuranylu a benzotienylu; každý monocyklický alebo bicyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný na atóme uhlíka 1 alebo 2 substituentmi vybranými z halogénu, C;.4alkylu alebo mono-, di- alebo tri(halogén)metylom.
2. Deriváty piperidínu podľa nároku 1, kde R8 je vodík, C^alkyl; Ar3Ci_6alkyl; di(Ar3)Ci_6alkyl; benzoxazolyl ale bo benzotiazolyl; R.’ je vodík; hydroxyskupina; C1.6alkyl; C].6-alkyloxyskupina; Ar3; Ar3C1.óalkyl; di(Ar3)Cí_óaJl<yl; aminoskupina; mono- alebo di(Ci_6alkyl Jaminoskupina; pyrolidinyl; piperidinyl; homopiperidinyl; morfolinyl alebo tiomorfolinyl; a Het je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, tienylu, oxazolylu, izoxazolylu, tiazolylu, izotiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; alebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolinylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzotiazolylu, benzizotiazolylu, benzofuranylu a benzotienylu; každý monocyklický a bicyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný na atóme uhlíka jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z halogénu, Ci.4alkylu alebo mono-, di- alebo tri(halogén)metylu.
3. Deriváty piperidínu podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 je Ar’C^salkyl, R2 je fenyl substituovaný 2 substituentmi vybranými z metylu alebo trifluórmetylu, X je kovalentná väzba a =Q je=O.
4. Deriváty piperidínu podľa niektorého z nárokov 1 až
3, kde m, n a p sú 1.
5. Deriváty piperidínu podľa niektorého z nárokov 1 až
4, kde p je 1; R4 je vodík; C, 4alkyloxyC| 4alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom; R5 je fenyl; aminoskupina substituovaná fenylom alebo substituovaný imidazolyl; alebo fenyl substituovaný halogénom; alebo R5 je radikál vzorca (a-1), kde Y je Y1 alebo Y2, kde Y' je kovalentná väzba, -NR7- alebo -CH2-NR7-; pričom R7 je vodík alebo fenyl prípadne substituovaný halogénom; Y2 je -O-; R9 je Ci^alkyl, Ci.6aikyloxyskupina, pyrolidinyl, fenylC,. -ealkyl, imidazolyl substituovaný fenylCi^alkylom alebo Ar3; alebo R5 je radikál vzorca (a-2), kde R10 je vodík alebo C1.6alkylkarbonyl; R11 je vodík; alebo R4 a R5 dohromady tvoria dvojväzný radikál vzorca -C(=O)-NR3-CH2-NR7-, kde každé R7 je nezávisle vybrané z vodíka alebo fenylu; a R6 je vodík.
6. Deriváty piperidínu podľa nároku 1, ktorými sú l-[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-4-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]-2-(fenylmetyl)piperidín; l-[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-[4-fenyl-4-(l-pyrolidinylkarbonyl)-l-piperidinyl]piperidín; N-[[l-[l-[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl] -4-fenyl -4-piperidinyl]metyl]acetamid alebo
1 -[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-4-[4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-yl]-2-(fenylmetyl)piperidín; l-[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-4-[4-fcnyl-4-(l-pyrolidinylkarbonyl)-l-piperidinyl]-2-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]-metyljpiperidín a l-[3,5-bis(trifluórometyl)benzoyl]-2-[(3,4-difluórfenyl)metyl]-4-[4-fenyl-4-( 1 -pyrolidinylkarbonyl)-l -piperidinyljpiperidín;
ich stereoizoméme formy alebo farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
7. Deriváty piperidínu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na použitie ako liečivo.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo derivátu piperidínu podľa niektorého z nárokov 1 až 6.
9. Spôsob prípravy derivátov piperidínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje
a) redukčnou alkyláciou medziproduktu vzorca (III), kde R4, R5 a R6 sú definované v nároku 1, medziproduktom vzorca (II) (Π)
HN
V
A (CH2)p (Kí) redukčná
N-alkylácia
------------> (I) »
kde R1, R2 X, =Q, n, m a p sú definované v nároku 1, v reakčnom inertnom rozpúšťadle, v prítomnosti redukčného činidla a prípadne v prítomnosti vhodného katalyzátora;
b) reakciou medziproduktu vzorca (IV), kde R2, X a =Q sú definované v nároku 1 a W1 je odstupujúca skupina, ktorou je halogén, C^alkánsulfonyloxy alebo benzénsulfonyloxy, s medziproduktom vzorca (V)
Q
R1—x—c-w1 <rvi báza
--------> (!) kde R1, R4, R5, R6, X, =Q, n, m a p sú definované v nároku 1, v reakčné inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy;
c) reakciou derivátu piperidinónu vzorca (VI), kde R1, R2, R6, X, =Q, n, m a p sú definované v nároku 1, s medziproduktom vzorca (VII) kde M je príslušná organokovová časť a R4 je rovnaké ako R4 definované v nároku 1, ale iné ako vodík;
a pokiaľ je to požadované, premenením zlúčenín vzorca (I) na terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami spracovaním s kyselinou alebo premenením adičnej soli s kyselinou na voľnú bázu spracovaním s alkáliou; a pokiaľ je požadované, prípravou ich stereochemicky izomérnych foriem alebo N-oxidových foriem.
SK831-98A 1995-12-27 1996-12-20 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze SK283555B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203651 1995-12-27
PCT/EP1996/005883 WO1997024324A1 (en) 1995-12-27 1996-12-20 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK83198A3 SK83198A3 (en) 1999-02-11
SK283555B6 true SK283555B6 (sk) 2003-09-11

Family

ID=8221023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK831-98A SK283555B6 (sk) 1995-12-27 1996-12-20 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6169097B1 (sk)
EP (1) EP0855999B1 (sk)
JP (1) JP4039691B2 (sk)
KR (1) KR100493574B1 (sk)
CN (1) CN1131854C (sk)
AR (1) AR005277A1 (sk)
AT (1) ATE206397T1 (sk)
AU (1) AU707037B2 (sk)
BR (1) BR9612334A (sk)
CA (1) CA2238818C (sk)
CZ (1) CZ296316B6 (sk)
DE (1) DE69615700T2 (sk)
DK (1) DK0855999T3 (sk)
EA (1) EA001559B1 (sk)
ES (1) ES2164939T3 (sk)
HK (1) HK1011205A1 (sk)
HU (1) HU228128B1 (sk)
IL (1) IL124640A (sk)
MY (1) MY117557A (sk)
NO (1) NO310913B1 (sk)
NZ (1) NZ325843A (sk)
PL (1) PL192397B1 (sk)
PT (1) PT855999E (sk)
SI (1) SI0855999T1 (sk)
SK (1) SK283555B6 (sk)
TR (1) TR199801211T2 (sk)
TW (1) TW531537B (sk)
WO (1) WO1997024324A1 (sk)
ZA (1) ZA9610885B (sk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
AU2307899A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO1999032481A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO2000010545A2 (en) 1998-08-25 2000-03-02 Novartis Ag Use of substance p antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia and use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome
CA2347912A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Soo S. Ko Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2366260A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
ATE275141T1 (de) * 1999-10-13 2004-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte imidazolin-derivate
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
AU2001273129A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
CN100519554C (zh) 2001-03-29 2009-07-29 先灵公司 用於治疗爱滋病之ccr5拮抗剂
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
WO2002085890A1 (fr) * 2001-04-20 2002-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazolone
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI283241B (en) 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
US7279490B2 (en) 2002-06-17 2007-10-09 Merck & Co, Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005080394A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
WO2006054513A1 (ja) * 2004-11-19 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 神経因性疼痛の予防又は治療剤
DE602006014531D1 (de) 2005-03-03 2010-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte oxadiazaspiro-ä5.5ü-undecanonderivate und ihre verwendung als neurokininantagonisten
JP5078869B2 (ja) 2005-03-08 2012-11-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ニューロキニン（ｎｋ１）拮抗物質としてのジアザ−スピロ−［４．４］−ノナン誘導体
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
WO2007136668A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and n-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
EA020548B1 (ru) * 2008-12-19 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл
WO2010096703A1 (en) * 2009-02-19 2010-08-26 Vanderbilt University Amidobipiperidinecarboxylate m1 allosteric agonists, analogs and derivatives thereof, and methods of making and using same
MX2012006964A (es) 2009-12-17 2012-07-17 Boehringer Ingelheim Int Nuevos antagonistas del receptor ccr2 y usos de los mismos.
JP5819397B2 (ja) 2010-03-23 2015-11-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ Ｔｒｐｖ４拮抗薬
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
JP6917910B2 (ja) 2015-07-02 2021-08-11 セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション （４−（（３ｒ，４ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−６−（（（２ｒ，６ｓ）−６−（ｐ−トリル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４イル）メタノンクエン酸塩
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
WO2019014322A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 BioAxone BioSciences, Inc. KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
KR20200129099A (ko) * 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
TW231291B (sk) * 1992-01-09 1994-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
EP0721941A4 (en) 1994-07-15 1996-09-25 Meiji Seika Co NOVEL COMPOUNDS HAVING AN INHIBITING EFFECT ON PLATELET AGGREGATION
AU3607895A (en) 1994-09-30 1996-04-26 Novartis Ag 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW531537B (en) 2003-05-11
ZA9610885B (en) 1998-06-23
CZ296316B6 (cs) 2006-02-15
SK83198A3 (en) 1999-02-11
HUP9904125A3 (en) 2002-03-28
IL124640A0 (en) 1998-12-06
US6346540B1 (en) 2002-02-12
EP0855999A1 (en) 1998-08-05
TR199801211T2 (xx) 1998-09-21
KR19990076716A (ko) 1999-10-15
NO982404L (no) 1998-08-19
PL327441A1 (en) 1998-12-07
ES2164939T3 (es) 2002-03-01
NO310913B1 (no) 2001-09-17
AU1308497A (en) 1997-07-28
SI0855999T1 (en) 2001-12-31
HUP9904125A2 (hu) 2000-06-28
PL192397B1 (pl) 2006-10-31
US6169097B1 (en) 2001-01-02
KR100493574B1 (ko) 2006-05-26
CZ186498A3 (cs) 1998-12-16
DE69615700D1 (de) 2001-11-08
CA2238818A1 (en) 1997-07-10
HU228128B1 (hu) 2012-12-28
JP2000502690A (ja) 2000-03-07
MY117557A (en) 2004-07-31
AU707037B2 (en) 1999-07-01
NO982404D0 (no) 1998-05-27
ATE206397T1 (de) 2001-10-15
AR005277A1 (es) 1999-04-28
DE69615700T2 (de) 2002-09-05
EA199800604A1 (ru) 1998-12-24
HK1011205A1 (en) 1999-07-09
CN1206406A (zh) 1999-01-27
CN1131854C (zh) 2003-12-24
JP4039691B2 (ja) 2008-01-30
IL124640A (en) 2002-05-23
EP0855999B1 (en) 2001-10-04
WO1997024324A1 (en) 1997-07-10
BR9612334A (pt) 1999-03-02
NZ325843A (en) 1999-05-28
EA001559B1 (ru) 2001-04-23
DK0855999T3 (da) 2002-01-21
CA2238818C (en) 2006-10-17
PT855999E (pt) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283555B6 (sk) 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
KR100407067B1 (ko) 1-(1,2-이치환된피페리디닐)-4-치환된피페라진유도체
DE60122753T2 (de) Cyclopentylmodulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
KR100485147B1 (ko) 1-(1,2-이치환된피페리디닐)-4-(융합된이미다졸)-피페리딘유도체
KR100439846B1 (ko) 타키키닌길항제로서의n-아실-2-치환된-4-(벤즈이미다졸릴-또는이미다조피리디닐-치환된잔기)-피페리딘