CN1206406A - 作为速激肽受体拮抗剂的1－(1,2－二取代哌啶基)－4－取代哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物其N－氧化物形式、医药上可接受的加成盐及立体化学异构体形式,其中n为0、1或2;m为1或2,其条件为若m为2,则n为1;p为0、1或2;=Q为=O或=NR3;X为共价键或式－O－、－S－、－NR3－的二价基;R1为Ar1;Ar1C1－6烷基或二(Ar1)C1－6烷基,其中每个C1－6烷基都任选地有羟基、C1－4烷氧基、氧代基或式－O－CH2－CH2－O－或－O－CH2－CH2－CH2－O－的缩酮化氧代取代基取代;R2为Ar2;Ar2C1－6烷基;Het或HetC1－6烷基;R3为氢或C1－6烷基;R4为氢;C1－4烷基;C1－4烷氧基C1－4烷基;羟基C1－4烷基;羧基;C1－4烷氧羰基或Ar3;R5为氢;羧基;Ar3;Ar3C1－6烷氧基;二(Ar3)C1－6烷氧基;Ar3C1－6烷硫基;二(Ar3)C1－6烷硫基;Ar3C1－6烷硫氧基;二(Ar3)C1－6烷硫氧基;Ar3C1－6烷磺酰基;二(Ar3)C1－6烷磺酰基;－NR7R8;有－NR7R8取代的C1－6烷基;或式(a－1)或(a－2)的基团;R4与R5亦可共同结合;R6为氢;羟基;C1－6烷氧基;C1－6烷基或Ar3C1－6烷基;Ar1、Ar2及Ar3为苯基或有取代的苯基;Ar2亦为萘基;且Het是一个有任选取代的单环或双环杂环;作为物质P拮抗剂;其制备,包含彼等的组合物及其作为医药品的用途。

Description

作为速激肽受体拮抗剂的1-(1，2- 二取代哌啶基)-4-取代哌啶衍生物
本发明涉及有速激肽拮抗活性、尤其物质P拮抗活性的1-(1，2-二取代哌啶基)-4-取代哌啶衍生物，及其制备；它进一步涉及包含彼等的组合物，以及其作为医药品的用途。
物质P是一种自然存在的速激肽家族的神经肽类。有充分研究显示，物质P与其他速激肽涉及多种生物作用，且因此而在各种不同失调症上扮演必要的角色(Regoli等人，Rharmacological Reviews 46(4)，1994，p．551-199，“物质P与相关肽类的受体及拮抗剂”)。至今速激肽拮抗剂的开发已导致一系列可以预期其在代谢上太不稳定，而无法用作医药活性物质的化合物(Longmore J．等人，DN &P8(1)，1995年2月，p．5-23，“神经激肽受体”)。本发明涉及非肽速激肽拮抗剂，尤其非肽的物质P拮抗剂，它们通常在代谢上较稳定，且因此而可能更适合作为医药活性物质。
技术上公开了若干种非肽的速激肽拮抗剂。例如，公告于1993年3月17日的EP-0，532，456-A，(Ciba-Geigy)，公开了1-酰基哌啶化合物，尤其2-芳烷基-1-芳羰基-4-哌啶胺衍生物，及其作为物质P拮抗剂的用途。
EP-0，151，824-A(JAB 435)与EP-0，151，826-A(JAB436)公开了结构上相关的、作为组胺-及血清素拮抗剂的1-(1-(羰基或亚胺基)-4-哌啶基)-4-哌啶胺衍生物。
本发明化合物在结构上和有利药理学性能上不同于技术上已知的化合物。
本发明涉及下式化合物
Figure 9619938900071
其N-氧化物形式、医药上可接受的酸或碱加成盐及立体化学异构体形式，其中n为O、1或2；m为1或2，其条件为若m为2，则n为1；p为0、1或2；=Q为=O或=NR3；X为共价键或式-O-、-S-、-NR3-的二价基团；R1为Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中每个C1-6烷基都任选地有羟基、C1-4烷氧基、氧代基或式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的缩酮化氧代取代基取代；R2为Ar2；Ar2C1-6烷基；Het或HetC1-6烷基；R3为氢或C1-6烷基；R4为氢；C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-4烷基；羟基C1-4烷基；羧基；C1-4烷氧羰基或Ar3；R5为氢；羟基；Ar3；Ar3C1-6烷氧基；二(Ar3)C1-6烷氧基；Ar3C1-6烷硫基；二(Ar3)C1-6烷硫基；Ar3C1-6烷硫氧基；二(Ar3)C1-6烷硫氧基；Ar3C1-6烷磺酰基；二(Ar3)C1-6烷磺酰基；-NR7R8；有-NR7R8取代的C1-6烷基；或下式的基团；
Figure 9619938900081
其中R7为氢；C1-6烷基；吡啶基或Ar3；
R8为氢；C1-6烷基；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；有Ar3、
C1-6烷基或Ar3C1-6烷基取代的咪唑基；苯并噁唑基或苯并噻唑基；
R9为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；Ar3；Ar3C1-6烷基；
二(Ar3)C1-6烷基；氨基；一-或二(C1-6烷基)胺基；咪唑基；
有Ar3、C1-6烷基或Ar3C1-6烷基取代的咪唑基；吡咯啶基；哌啶基；
高哌啶基；吗啉基或硫吗啉基；
R10为氢或C1-6烷羰基；
R11为氢；卤基或一-、二-或三(卤基)甲基；
Y为Y1或Y2，
其中Y1为共价键；C1-6亚烷基；-NR7-或-C1-6亚烷基-NR7-；
    或
Y2为-O-，其条件为R9不为羟基或C1-6烷氧基；R4与R5亦可共同形成式-O-CH2-CH2-O-或-C(=O)-NR3-CH2-NR7-的二价基团；R6为氢；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷基或Ar3C1-6烷基；Ar1为苯基；有1、2或3个各自独立选自卤基、C1-4烷基、卤C1-4烷基、氰基、氨基羰基、C1-4烷氧基或卤C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2为萘基；苯基；有1、2或3个各自独立选自羟基、卤基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基、卤C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基及一-或二(C1-4烷基)胺基羰基的取代基取代的苯基；Ar3为苯基或有1、2或3个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基、卤C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；且Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环与双环杂环可任选地在一个碳原子上有1或2个选自卤基、C1-4烷基或一-、二-或三(卤基)甲基的取代基取代。
Het定义中的杂环较好由一个碳原子连接至分子的其余部位，即X、-C(=O)-或C1-6烷基。
当用于上述定义及后文时，卤基为氟基、氯基、溴基与碘基的通称；C1-4烷基定义为具有1至4碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基系指包括C1-4烷基及其具有5至6碳原子的较高级同系物，例如，戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C1-4亚烷基定义为具有1至4碳原子的二价直链或支链饱和烃基，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等；C1-6亚烷基系指包括C1-4亚烷基及其具有5至6碳原子的较高级同系物，例如，1，5-亚戊基、1，6-亚己基。
当用于上述定义及后文时，卤C1-4烷基定义为有一或多卤基取代的C1-4烷基，特别是有1至6卤素原子取代的C1-4烷基，更特别是二氟-或三氟甲基。
如上文所述的医药上可接受加成盐类，系指包含式(Ⅰ)化合物能生成的有治疗活性的非毒性酸加成盐形式。所述盐类可方便地通过对式(Ⅰ)化合物的碱形式以适当酸类，例如，无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等处理而获得。
如上文所述的医药上可接受加成盐类，亦系指包含式(Ⅰ)化合物能生成的有治疗活性的非毒性碱，特别是金属或胺加成盐形式。所述盐类可方便地通过对含有酸性氢原子的式(Ⅰ)化合物以适当有机或无机碱类处理而获得，例如，铵盐，碱金属和碱土金属盐类，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱所成的盐类，例如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐类，及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等所成的盐类。
相反地，所述盐形式可通过以适当碱或酸处理而转化成游离酸或碱形式。
本文中所使用的加成盐这一术语亦包含式(Ⅰ)化合物及其盐类能生成的溶剂合物。此等溶剂合物为例如水合物、醇合物等。
为分离与纯化的目的，也有可能使用医药上不可接受的盐类。只有医药上可接受的非毒性的盐类才能用于治疗上，因而该盐类才是较好的。
前文中使用的“立体化学异构体形式”这一术语定义为式(Ⅰ)化合物可能具有的一切可能的异构形式以及构象形式。除非另有提及或指出，化合物的化学命名表示所有立体化学上与构象上可能的异构体形式的混合物，特别是外消旋混合物，所述混合物含有一切有基本分子结构的非对映体，对映体和／或构象物。更具体地说，立体生成中心可具有R-或S-构型；二价环状饱和基上的取代基可具有顺式-或反式-构型；＞C=NR3与C3-6烯基基团可具有E-或Z-构型。对于有两个立体生成中心的化合物，则根据化学摘要规则(化学物质名称选择手册(CA)，1982版，卷Ⅲ，第20章)使用相对立体描述符R*与S*。式(Ⅰ)化合物的所有立体化学异构形式，不论呈其纯形式还是混合物，皆欲包含于本发明的范围中。
某些式(Ⅰ)化合物也可能以其互变异构形式存在。此类形式虽未明确于上式中指出，但欲包含于本发明的范围中。例如，其X为-NH-且=Q为=O或R5为式(a-1)或(a-2)的基团的式(Ⅰ)化合物，可能以其对应的互变异构形式存在。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式系指包含那些其中一个或若干个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物，特别是那些其中一个或多个哌啶-氮被N-氧化的N-氧化物的式(Ⅰ)化合物。
下文中无论何时使用，“式(Ⅰ)化合物”这一术语均系指亦包括其N-氧化物形式，其医药上可接受的加成盐，及其立体化学异构形式。
一组特别的化合物为其中R8为氢；C1-6烷基；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；苯并噁唑基或苯并噻唑基；R9为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；氨基；一-或二(C1-6烷基)胺基；吡咯烷基；哌啶基；高哌啶基；吗啉基或硫吗啉基；且Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；每个单环与双环杂环均可任选地在一个碳原子上有1或2个选自卤基、C1-4烷基或一-、二-或三(卤基)甲基的取代基取代的式(Ⅰ)化合物。
第一组令人感兴趣的化合物包含其中适用一项或多项下列限制的式(Ⅰ)化合物：a)R1为Ar1C1-6烷基；或b)R2为嘧啶基；萘基；吡咯基；呋喃基；喹喔啉基；吡啶基；吲哚基；
苯并呋喃基；苯并噻吩基；噻唑基；噻吩基；吡嗪基；各所述单环
与双环杂环均可任选地在一个碳原子上有1或2个选自卤基、C1-4
烷基或一-、二-或三(卤基)甲基的取代基取代；或R2为有1、
2或3个各自独立选自卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤C1-4
烷氧基、C1-4烷氧羰基和卤C1-4烷基，特别是选自甲基与三氟甲基
的取代基取代的苯基；或苯基-C1-6烷基，其中所述苯基-C1-6烷
基中的苯基任选地有1、2或3个选自卤基与C1-4烷氧基的取代基
取代；或c)n为1；或d)m为1；或e)=Q为=O；或f)X为共价键或式-S-或-NR3-的二价基团，特别是共价键。
第二组令人感兴趣的化合物包含其中p为1；R4为氢；Ar3或C1-4烷氧基C1-4烷基；R5为羟基、Ar3、二(Ar3)C1-6烷氧基、-NR7R8、有-NR7R8取代的C1-6烷基、或式(a-1)或(a-2)的基团；R4与R5共同形成式-O-CH2-CH2-O-或-C(=O)-NR7-CH2-NR7-的二价基团；R6为氢的式(Ⅰ)化合物。
有特殊意义的是其中R1为Ar1C1-6烷基，R2为有2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X为共价键且=Q为=O的式(Ⅰ)化合物。
进一步有特殊意义的是其中n与m为1且p为1的式(Ⅰ)化合物。
一组特定化合物为其中R1为苯基甲基；R2为有2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n与m为1；X为共价键；且=Q为=O的式(Ⅰ)化合物。
另一组特定化合物为其中p为1；R4为氢；C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或有卤基取代的苯基；R5为苯基；有苯基或有取代咪唑基取代的氨基；或有卤基取代的苯基；或R5为式(a-1)的基团，其中Y为Y1或Y2，其中Y1为共价键、-NR7-或-CH2-NR7-；其中R7为氢或任选地有卤基取代的苯基；Y2为-O-；R9为C1-6烷基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、苯基C1-6烷基、有苯基C1-6烷基取代的咪唑基或Ar3；或R5为式(a-2)的基团，其中R10为氢或C1-6烷羰基；R11为氢；或R4与R5共同形成式-C(=O)-NR3-CH2-NR7-的二价基团；其中每个R7均独立地选自氢或苯基；且R6为氢的式(Ⅰ)化合物。
较好的化合物是其中R1为苯基甲基；R2为有2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n、m与p为1；X为共价键；且=Q为=O；R4为氢、苯基或有卤基取代的苯基；R5为苯基；有卤基取代的苯基；或R5为式(a-1)的基团，其中Y为Y1或Y2，其中Y1为共价键、-NR7-或-CH2-NR7-；其中R7为氢或任选地有卤基取代的苯基；Y2为-O-；R9为C1-6烷基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、苯基C1-6烷基或Ar3；或R5为式(a-2)的基团，其中R10为氢或C1-6烷羰基；R11为氢；或R4与R5共同形成式-C(=O)-NH-CH2-NR7-的二价基团；其中R7为苯基；且R6为氢的式(Ⅰ)化合物。
最佳的化合物系选自：1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶；1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(苯基甲基)-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕哌啶；N-〔〔1-〔1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕甲基〕乙酰胺；1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4．5〕癸-8-基〕-2-(苯基甲基)哌啶；1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕哌啶；和1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-〔(3，4-二氟苯基)甲基〕-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕哌啶；及其医药上可接受的酸加成盐及立体化学异构体形式。
式(Ⅰ)化合物可通过使式(Ⅲ)中间体与式(Ⅱ)中间体还原性N-烷基化来制备。所说还原性N-烷基化作用可在一种反应惰性溶剂，例如，二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中，在一种还原剂，例如，硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化三乙酰氧基的存在下进行。在使用硼氢化物作为还原剂的情况下，可方便地使用一种催化剂，例如，J．Org．Chem，1990，55，2552-2554中所述的异丙醇钛(Ⅳ)。使用所述催化剂亦可能导致有利于反式异构体的改善顺／反比例。亦可方便地使用氢与适当催化剂，例如，炭载钯或炭载铂组合作为还原剂。在使用氢作为还原剂的情况下，向反应混合物中添加脱水剂，例如叔丁醇铝，可能是有利的。为防止反应物与反应产物中某些基团的不希望的进一步加氢，亦可有利地将适当催化剂毒物添加至反应混合物中，例如添加噻吩或喹啉-硫。搅拌和任选地提升的温度及／或压力可增加反应速率。
Figure 9619938900141
在此及下列制备中，可将反应产物从反应介质中分离出来，且若需要，进一步按照该门技术上普遍已知的方法例如萃取、结晶、研制及色谱法纯化。
式(Ⅰ)化合物亦可通过使式(Ⅳ)中间体，其中W1为适当离去基团，例如，卤素如氯或溴，或磺酰氧基离去基团如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基，与式(Ⅴ)中间体反应来制备。该反应可在反应惰性溶剂，例如，氯代烃类如二氯甲烷，醇类如乙醇，或酮类如甲基异丁基酮中，且在适当碱，例如碳酸钠，碳酸氢钠或三乙胺的存在下进行。搅拌可增加反应速率。该反应可方便地在介于室温与回流温度之间的温度进行。
Figure 9619938900142
式(Ⅰ)化合物亦可通过使式(Ⅵ)哌啶酮衍生物与适当的式(Ⅶ)有机金属试剂(其中R4＇与R4相同但不为氢而M为有机金属部分如-MgBr)反应而产生其中R5为-OH的式(Ⅰ)化合物这样来制备，所述化合物以式(1-a)表示。
Figure 9619938900143
如下所述，式(Ⅰ)化合物可使用技术上已知的转化作用而彼此互相转变。
例如，其中R5为-OH的式(Ⅰ)化合物可转变成其中R5为Ar3C1-6烷氧基、二(Ar3)C1-6烷氧基或其中Y为O的式(a-1)基团的式(Ⅰ)化合物。
又，其中R5为-NR7H的式(Ⅰ)化合物可转变成其中R5为-NR7R8，R8不为氢；或其R5为其中Y为-NR7-的式(a-1)基团的式(Ⅰ)化合物。
再者，其R5为其中R10为氢的式(a-2)基团的式(Ⅰ)化合物，可转变成其R5为式(a-2)基团其中R10为C1-6烷羰基的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物亦可依照技术上已知能使三价氮转变成其N-氧化物形式的程序转变成相对应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般是通过使式(Ⅰ)起始原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行的。适当的无机过氧化物包含，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧酸类，例如，过氧苯甲酸或有卤基取代的过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸，过氧链烷酸类如过氧乙酸，烷基过氧化氢类如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂为，例如，水，低级链烷醇类如乙醇等，烃类如甲苯，酮类如2-丁酮，卤代烃类如二氯甲烷，及此等溶剂的混合物。
起始原料与某些中间体为已知化合物，且有市售或可根据该技术上普遍已知的常用反应方法制备。例如，式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅶ)与(Ⅺ)的中间体可根据技术上已知的方法制备。
式(Ⅱ)的中间体可通过使式(Ⅳ)中间体与式(Ⅷ)中间体以类似于EP-0，532，456-A中所述的方法缩合来制备。
Figure 9619938900151
式(Ⅷ)中间体的制备亦可参阅EP-0，532，456-A。然而，其中R1为任选地有取代的Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基的式(Ⅷ)中间体，所述R1以-CH(R1a)2表示且所述中间体以式(Ⅷ-a)代表，亦可如流程图1所示制备。流程图1
Figure 9619938900161
在流程图1中，式(Ⅸ-b)的中间体可通过使式(Ⅸ-a)中间体与式(Ⅹ)的醛或酮反应来制备。式(Ⅸ-b)中间体中的C1-6烷基氨基甲酸酯部分，可转变成稠合的噁唑啉酮，后者又可以还原成式(Ⅸ-d)的中间体。所述式(Ⅸ-d)中间体可以去保护，从而形成式(Ⅷ-a)中间体。随后，可使式(Ⅷ-a)中间体与式(Ⅳ)中间体反应，以制备其中R1定义为-CH(R1a)2的式(Ⅱ)中间体，所述中间体以式(Ⅱ-a)表示。流程图1中进行的反应全都可以按照技术上普遍知道的常用方法进行。
式(Ⅴ)中间体可适宜地通过使式(Ⅷ-1)中间体，即有保护基P1(例如，C1-6烷氧羰基)保护的式(Ⅷ)中间体，与式(Ⅲ)中间体按照以上所述还原性N-烷基化方法反应，随后使由此生成的中间体去保护来制备。
Figure 9619938900162
尤其，其中R1为-CH(R1a)2的式(Ⅴ)中间体，所述中间体以式(Ⅴ-a)表示，可如流程图2所示那样制备。流程图2
Figure 9619938900171
缩酮化的式(Ⅸ-c)中间体可转化成对应的式(Ⅸ-e)酮类，后者随后可与式(Ⅲ)的吡咯烷、哌啶-或高哌啶衍生物进行还原性胺化作用。然后，由此获得的中间体可以用适宜的还原剂还原成式(Ⅴ-a)的中间体。
式(Ⅵ)的哌啶酮衍生物可通过使式(Ⅱ)中间体与式(Ⅺ)中间体，按照以上所述N-烷基化方法反应，然后去保护作用来制备。
Figure 9619938900172
式(Ⅰ)化合物的纯粹立体化学异构体形式，可通过应用技术上已知的方法获得。非对映异构体可借诸如选择性结晶作用与色谱分析技术如逆流分配法、液体色谱等物理方法分离。
按以上所述工艺制备的式(Ⅰ)化合物，通常为对映体的外消旋混合物，后者可依照技术上已知的拆析方法彼此分离。有足够碱性或酸性的式(Ⅰ)外消旋化合物，可通过分别与适用手性酸、手性碱反应而转化成对应的非对映体盐形式。随后使所述非对映体盐形式(例如)通过选择性或分级结晶作用分离，并用碱或酸使这些对映体从其中释出。式(Ⅰ)化合物对映体形式的另一种分离方法，包含液体色谱法，尤其是使用手性固定相的液体色谱法。所述纯粹立体化学异构体形式，亦可衍生自适当起始物质的对应纯粹立体化学异构体形式，其条件为该反应以立体专一方式发生。较好地，若一种特定立体异构体是所希望的，则所述化合物将通过立体专一性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的起始原料。
式(Ⅰ)化合物的有价值药理学性质，就在于它们能与速激肽受体相互作用，而且它们能在活体内或活体外拮抗速激肽诱发的影响，特别是物质P诱发的影响，并因此可用于治疗速激肽传递的疾病，且特别是物质P-传递的疾病。
速激肽，亦简称为神经激肽，是肽的一个家族，其中可确认物质P(SP)，神经激肽A(NKA)，神经激肽B(NKB)及神经激肽K(NPK)。它们系自然存在于哺乳动物(包括人类)体内，且普遍分布于中枢及末梢神经系统，其中它们起到神经递质或神经调节剂的作用。其作用系经由若干亚类受体例如NK1、NK2与NK3受体传递。物质P对NK1受体表现出最高亲合性，而NKA优先地与NK2受体结合，NKB优先地与NK3受体结合。然而，这些速激肽的选择性相当差，而且在生理条件下，这些速激肽中任何一种的作用可能是通过不止一类受体的活化作用传递的。
物质P及其他神经激肽参与各种各样的生物作用，例如疼痛传递(感受伤害)、神经性炎症、平滑肌收缩、血浆蛋白质外渗、血管扩张、分泌作用、肥大细胞去颗粒作用，也参与免疫系统的活化。许多疾病被认为是由于神经激肽受体，特别是NK1受体，被特定细胞如胃肠道神经元丛、无髓鞘质初级感觉传入神经元、交感与副交感神经元及非神经元类细胞中的物质P及其它神经激肽的过量释放所活化而引起的(DN & P8(1)，1995年2月，p．5-23，“神经激肽受体”Longmore J．等人著；Pharmacological Reviews 46(4)，1994，p．551-599，“物质P及相关肽类的受体和拮抗剂”，Regoli等人著)。
本发明化合物是神经激肽传递的作用、特别是经由NK1受体传递的那些作用的强力抑制剂，因而可描述为速激肽拮抗剂，尤其如活体外由物质P诱发的猪冠状动脉舒张的拮抗作用(见后文中叙述)所指出的物质P拮抗剂。本发明化合物对人类、天竺鼠及沙土鼠神经激肽受体的结合亲合性，可在活体外使用3H-物质P作为放射性配体的受体结合试验中测定。标题化合物亦显示活体内物质-P拮抗活性，例如，对天竺鼠中物质P诱发的血浆外渗，或雪貂中药剂诱发的呕吐的拮抗作用所证实的(Watson等人，Br．J．Pharmacol．115，84-94，1995)。
鉴于其通过阻断速激肽受体拮抗速激肽作用、且尤其通过阻断NK1受体拮抗物质P作用的能力，本标题化合物可用于预防和治疗由速激肽传递的疾病，例如，-   疼痛，特别是外伤疼痛如手术后疼痛；外伤撕脱疼痛如臂神经丛；
慢性疼痛如发生于骨-、风湿性或牛皮癣性关节炎的关节炎疼痛；
神经病性疼痛如泡疹后神经痛、三叉神经痛、节裂或肋间神经痛、
纤维肌痛、灼痛、末梢神经病、糖尿病性神经病、化学疗法诱发的
神经病、AIDS-相关的神经病、枕骨神经痛、膝状神经痛、舌咽
神经痛、反射性交感神经营养不良、幻觉肢疼痛；各种类型的头痛
如偏头痛、急性或慢性紧张头痛、情绪性下颌骨疼痛、上颌窦疼痛、
簇状头痛；牙痛；癌症疼痛；内脏来源的疼痛；胃肠痛；神经诱骗
疼痛；运动伤害疼痛；痛经；月经疼痛；脑膜炎；蛛网膜炎；肌骨
骼疼痛；低背痛如脊柱狭窄；脱盘；坐骨神经痛；绞痛病；关节强
硬性椎骨脱离；痛风；烧伤；伤疤；痒；及丘脑疼痛如撞击后丘脑
疼痛；-   呼吸与炎性疾病，特别是于气喘、流行性感冒、慢性支气管炎及风
湿性关节炎中的炎症；胃肠道的炎症疾病如节段性回肠炎、溃疡性
结肠炎、炎性肠疾病及由非甾类抗炎药诱发的损伤；皮肤之炎症疾
病如泡疹与湿疹；膀胱的炎症如膀胱炎与急促失禁；及眼睛与牙的
炎症；-   呕吐，即噁心、干呕及吐，包括急性呕吐、延迟呕吐与早发性呕吐，
而不论呕吐的诱因，例如，呕吐可能系由药剂如癌症化学疗法药剂
例如烷基化剂，如环磷酰胺(癌得星)、双氯乙基亚硝脲、环己亚
硝脲与苯丁酸氮芥；细胞毒性抗生素如更生霉素、阿霉素、丝裂霉
素-C与博莱霉素；抗代谢物如阿糖胞苷、氨甲喋呤与5-氟尿嘧
啶；长春花生物碱如鬼臼乙叉甙，长春花碱和长春新碱；及其他药
剂如氯氨铂、氮烯咪胺、甲基苄肼与羟基脲；及其组合物所诱发；
射线病；如用于治疗癌症的放射疗法，如胸部或腹部照射；毒物；
毒素，诸如代谢失调或感染如胃炎引起的毒素，或细菌性或病毒性
胃肠感染期间释出的毒素；怀孕；前庭失调症，如运动疾病、眩晕、
头晕与梅尼埃尔病；手术后疾病；胃肠障碍；胃肠蠕动减缓；内脏
痛如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅间压力增大；颅间压力减低(如
高空病)；类鸦片止痛药，如吗啡；及胃与食道的回流疾病、酸不
消化、食物或饮料过度嗜好、酸胃、馊胃、胃灼热／反胃、心口灼
热如偶发性心中灼热、夜发性心口灼热与肉类诱发的心口灼热及消
化不良所引起；-   中枢神经系统失调症，特别是精神病如精神分裂症、躁狂症、痴呆
或其他认知失调症如阿尔茨海默病；焦虑；AIDS-相关的痴呆；
糖尿病性神经病；多发性硬化；忧郁；帕金森病；对滥用药剂或物
质的依赖；-   过敏性失调症，特别是皮肤的过敏性失调症如荨麻疹，及呼吸道的
过敏性失调症如鼻炎；-   胃肠失调症，如刺激性肠综合征；-   皮肤失调症，如牛皮癣，蚤痒症与晒伤；-   血管痉挛性疾病，如绞痛病、血管性头痛与雷诺得氏病；-   脑部缺血，如蛛网膜下出血后的脑血管痉挛；-   中风、癫痫、头部外伤、脊髓外伤与缺血性神经元损伤；-   纤维化及胶原蛋白疾病，如硬皮病，嗜伊红血球增生性片吸虫病；-   与免疫增强或抑制有关的疾病，如全身性红斑狼疮；-   风湿性疾病，如纤维织炎；-   赘生性失调症；-   细胞增生；及-   咳嗽。
本发明化合物具有有利的代谢稳定性，且呈现良好的经口可利用性。其亦具有利的作用起始及持久期。式(Ⅰ)化合物在活体内也有穿透中枢神经系统的能力，如其在沙土鼠中对经脑室内施用的物质P诱发的行为改变的抑制效果可以证实的那样。
鉴于式(Ⅰ)化合物的效用，提供一种治疗患有以上所述的速激肽传递的疾病，特别是疼痛、呕吐或哮喘的温血动物(包括人类)的方法。所述方法包含对温血动物(包括人类)全身性给药-速激肽有效拮抗量的一种式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物形式，医药上可接受的加成盐或可能的立体化学异构形式。因此，提供式(Ⅰ)化合物作为医药品，尤其治疗疼痛、呕吐或哮喘的医药品的用途。
为便于给药，可将标题化合物配制成用于给药目的的各种医药剂形。为制备本发明的医药组合物，将一治疗有效量的特定化合物，任选地呈加成盐形式作为有效成分，与医药上可接受载体(因给药所希望制剂形式而异可采用各种形式)组合成均匀掺合物。这些医药组合物理想地呈较好适合于经口、经直肠、经皮、或非经肠注射给药的单位剂量形式。例如，在制备经口剂量形式的组合物时，可使用任何有用的医药介质，例如在口服液体制剂如悬浮液剂、糖浆剂、酏剂与溶液剂的情况下，可使用水、二醇类、油类、醇类等；或在粉末剂、丸剂、胶囊剂与片剂的情况下，可使用固体载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其易于给药，因而片剂与胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体医药载体。对于非经肠组合物，载体通常包含无菌水(至少占大部分)，尽管可以包括其他成分如助溶剂。例如，可制备其载体包含食盐水溶液、葡萄糖溶液或食盐水与葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。含有式(Ⅰ)化合物的可注射溶液可配制于油中以延长作用。为此目的的适当油类为，例如，花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯类以及这些及其他油类的混合物。亦可制备可注射悬浮液剂，在这种情况下可使用适当液体载体、悬浮剂等。在适合于经皮给药的组合物中，该载体任选地包含穿透增强剂和／或适宜可湿剂，任选地与少量任何性质的适宜添加剂组合，而该添加剂对皮肤不引起任何有毒影响。所述添加剂可有助于对皮肤给药和／或可有助于制备所希望的组合物。这些组合物可以各种方式给药，例如，呈一种经皮贴剂、点贴剂或软膏剂。式(Ⅰ)化合物的酸或碱加成盐，由于其与对应的碱或酸形式相比增加了水溶性，明显地更适合用于制备水基组合物。
为提高式(Ⅰ)化合物在医药组合物中的溶解度和／或稳定性，使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是有羟烷基取代的环糊精如2-羟丙基-β-环糊精会是有利的。助溶剂如醇类亦可提高式(Ⅰ)化合物在医药组合物中的溶解度和／或稳定性。
特别有利的是将上述医药组合物配制成易于给药、及剂量均一的剂量单元形式。本说明书与权利要求范围中使用的剂量单元形式系指适合作为单元剂量的物理上分立单位，各单位含有经计算能产生所希望治疗功效的预定量有效成分，以及与所需要的医药载体组合。此类剂量单元形式的实例为片剂(包括有刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包装、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液剂、一茶匙容量、一汤匙容量之类，及其分离的组合。
有速激肽传递疾病的治疗技能者，可从本文以下所示的试验结果，决定有效治疗的每日剂量。有效治疗的每日剂量可为约0．001毫克／公斤至约40毫克／公斤体重，更好的是约0．01毫克／公斤至约5毫克／公斤体重。亦可适当地每日一次或呈以全天适当间隔施用的二、三、四或多次剂量给药该治疗上有效剂量。该次剂量可配制成单元剂量形式，例如，每单元剂量含有0．05毫克至500毫克且特别是0．5毫克至50毫克有效成分。
确切的剂量及给药频率决定于所使用的特定式(Ⅰ)化合物，所治疗的特定症状，所治疗症状的严重程度，特定患者的年龄、体重与一般身体状况以及该患者可能采用的其它药物，这些均为熟悉本门技术的人士所熟知。又，明显地，所述有效每日剂量可视被治疗患者的反应，和／或视本发明化合物的开药方医师的评估而减少或增加。因此，上述的有效每日剂量仅作为指导线。
以下实施例旨在说明而不限制本发明的范围。实验部分
下文中“THF”系指四氢呋喃，“DIPE”系指二异丙基醚，“RT”系指室温且“DMF”系指N，N-二甲基甲酰胺。某些式(Ⅰ)化合物的绝对立体化学构型未经实验确定。在这些情况下，首先分离出的立体化学异构形式指定为“A”而第二个指定为“B”，不再指明其实际立体化学构型。中间体化合物的制备实施例A1
a)将1，4-二氧代-8-氮杂螺〔4．5〕-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(0．1mol)在二乙醚(150毫升)与N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺(33．2毫升)中的混合物于2-丙醇／CO2浴上在N2流下冷却。在-60℃以下的温度滴加仲丁基锂(1．3M；0．11mol)，并将混合物搅拌3小时。将3，5-(二氟)苯甲醛(0．12mol)在二乙醚(75毫升)中的混合物逐滴加入。混合物缓慢地搅拌过夜，并令其温热至RT。混合物以水分解，静置分层。水层以CH2Cl2萃取。合并的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，产生38．5克7-〔(3，4-二氟苯基)羟甲基〕-1，4-二氧代-8-氮杂螺〔4．5〕-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体10)。
b)中间体10(10mol)与2-甲基-2-丙醇钾盐(1克)在甲苯(200毫升)中的混合物搅拌及回流2小时。将溶剂蒸发并将残留物吸收于CH2Cl2／水中。将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH 98／2)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。残留物悬浮于石油醚中，将沉淀过滤出并干燥，产生10克(32％)(±)-1′-(3，4-二氟苯基)四氢螺〔1，3-二噁戊烷-2，7′-(1＇H)-〔3H〕-噁唑并〔3，4-a〕吡啶〕-3-酮(中间体11)。
c)中间体11(0．032mol)在CH3OH(250毫升)中的混合物在50℃用活性炭载钯(10％；2克)进行加氢。等氢吸收后，将催化剂滤出，并将滤液蒸发，产生9克(100％)7-〔(3，4-二氟苯基)甲基〕-1，4-二氧代-8-氮杂螺〔4．5〕癸烷(中间体12)。
d)中间体12(0．032mol)在HCl(6N；90毫升)中的混合物在75℃搅拌，然后冷却。将CH2Cl2加入并将混合物在低于20℃的温度下以NaOH碱化。将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸发。将残留物干燥，产生7．2克2-〔(3，4-二氟苯基)甲基〕-4-哌啶酮(中间体13)。
以上述步骤d)的相似方法制备：(±)-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中间体1)；(±)-反-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-4-(4-氧代-1-哌啶基)-2-(苯基甲基)哌啶(中间体2，熔点108．4℃)；(±)-顺-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-4-(4-氧代-1-哌啶基)-2-(苯基甲基)哌啶(中间体3)；及2-〔〔3-氟-5-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-4-哌啶酮(中间体14)。
e)将CH2Cl2中的中间体1、3，5-二甲基苯甲酰氯(7．4克)及三乙胺(11毫升)的混合物在RT下搅拌过夜。将稀NaOH加入。将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸发。残留物用DIPE结晶，产生7．44克(58％)(±)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中间体4)。
以上述步骤e)的相似方法制备：(±)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-4-哌啶酮(中间体15)；(±)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-〔(3，4-二氟苯基)甲基〕-4-哌啶酮(中间体16)；及(±)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-〔〔3-氟-5-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-4-哌啶酮(中间体17)。实施例A2
替代实施例Al．a)至Al．c)所述的步骤顺序，可使用以下方法。将仲丁基锂(0．63mol)于-78℃在氮流下加至1，4-二氧代-8-氮杂螺〔4．5〕-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(0．57mol)与N，N，N＇，N′-四甲基乙二胺(1．14mol)的二乙醚(1000毫升)溶液中。完成添加后一小时，将3-(三氟甲基)苯甲醛(0．57mol)在二乙醚(200毫升)中的混合物加入。将混合物温热至RT然后在RT下搅拌16小时。将溶剂蒸发。将含2-甲基-2-丙醇钾盐(0．2mol)在甲苯(500毫升)中的混合物加入。该混合物在80℃搅拌5小时。将溶剂蒸发。残留物与饱和NH4Cl溶液一起加热，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸发。将残留物悬浮于DIPE中，过滤出并干燥。将此部分溶于CH3OH(250毫升)中，将混合物用作为催化剂的活性炭载钯(10％；3克)进行加氢。待氢吸收后，将催化剂滤出，并将滤液蒸发。将残留物通过玻璃滤器上的硅胶(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH95／5)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将此部分溶于HCl(6N，100毫升)与CH3OH(100毫升)中，该混合物在50℃下搅拌8小时。将有机溶剂蒸发。浓缩物以饱和K2CO3溶液洗涤，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸发。残留物通过玻璃滤器上的硅胶(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH 95／5)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发，产生48．5克(70％)(±)-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-4-哌啶酮(中间体18)。实施例A3
将(±)-8-叔丁氧羰基-7-(苯基甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4．5〕癸烷(33．34克)在HCl(6N；250毫升)中的混合物在70℃搅拌1小时30分钟。将混合物冷却，将CH2Cl2(100毫升)加入，并在冷却至RT的同时将该混合物以NaOH碱化。将有机层分离，且水层以CH2Cl2萃取。添加三乙胺(20．2克)，接着将溶于CH2Cl2的3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(27．7克)加入，并将混合物搅拌2小时。将水加入并分层。将有机层分离、干燥、过滤并蒸发。将残留物用DIPE结晶，将沉淀滤出并干燥。将母层蒸发且残留物用DIPE结晶。将沉淀滤出并干燥。将该二固体部分吸收于水与CH2Cl2中。将NaOH加入并将混合物萃取。将有机层干燥、过滤并蒸发，产生16．14克(38％)(±)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中间体5，熔点102．5℃)。实施例A4
将二聚碳酸二叔丁酯(21．8克)加至中间体1(17克)与CH2Cl2(500毫升)的混合物中，并将混合物在RT搅拌48小时。将混合物蒸发，残留物吸收于水与甲苯中，并将有机层分离。将水层再次以甲苯萃取。将合并的有机层干燥、过滤并蒸发，产生38克(100％)(±)-4-氧代-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体6)。实施例A5
将2-丙醇中的盐酸(10毫升)加至(±)-(顺+反)-4-〔4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(12克)与CH3OH(100毫升)的混合物中，将混合物搅拌且回流2小时30分钟。将溶剂蒸发且残留物吸收于CH2Cl2与水和稀NaOH中。将有机层分离、干燥、过滤并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2／(CH3OH／NH3)93／7)纯化。收集第一个级分并蒸发，产生2．1克(±)-顺-1，3-二氢-1-〔1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕-2H-苯并咪唑-2-酮(中间体7)。收集第二个级分并蒸发，产生0．9克(±)-反-1，3-二氢-1-〔1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕-2H-苯并咪唑-2-酮(中间体8)。实施例A6
4-(甲氧基甲基)-N-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶胺(15克)在CH3OH(250毫升)中，与作为催化剂的活性炭载钯(10％；3克)进行加氢。待氢吸收后，将催化剂滤出。将滤液蒸发且残留物溶于2-丙醇(300毫升)中，并以乙酸中的氢溴酸转变成氢溴酸盐(1∶2)。此混合物搅拌1小时。将DIPE(200毫升)加入，得到的混合物搅拌1小时，将沉淀滤出，用DIPE洗涤，用乙醇／DIPE 3／1重结晶。将结晶滤出并干燥，产生12．9克(70％)4-(甲氧基甲基)-N-苯基-4-哌啶胺二氢溴酸盐(中间体9，熔点220．0℃)。实施例A7
a)将(±)-4-氧代-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0．1mol)与N-(4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(0．1mol)在2-丙醇(500毫升)中的混合物，于50℃与作为催化剂的铂(4克)，在异丙醇钛(Ⅳ)(28．5克)及噻吩(4％；1毫升)的存在下进行加氢。待氢吸收后，将催化剂滤除并将滤液蒸发。将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH 97／3)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发，产生40克(74．1％)(±)-4-〔4-(乙酰胺基)-4-苯基-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体19)。
b)将CH3OH(300毫升)中的中间体19(0．081mol)及HCl中的2-丙醇(30毫升)的混合物搅拌且回流2小时。将溶剂蒸发，残留物吸收于水／DIPE中，并混合物分层。将水层以NaOH碱化并将CH2Cl2加入。合并的有机层以水洗涤、干燥、过滤并将溶剂蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2／(CH3OH／NH3) 95／5)纯化。收集两个纯级分并将其溶剂蒸发，产生3克级分1、2克级分2与2．5克(±)-N-〔1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕乙酰胺(中间体20)。将级分1溶于2-丙醇，并以HCl／2-丙醇转化成盐酸盐(1∶2)。将沉淀滤出并干燥，产生0．24克(±)-顺-N-〔1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕乙酰胺二盐酸盐二水合物(中间体21)。中间体20用硅胶柱色谱法(冼脱剂：CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)再纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。残留物溶于2-丙醇中，并以HCl／2-丙醇转化成盐酸盐(1∶2)。将沉淀滤出并干燥，产生0．44克(±)-反-N-〔4-苯基-1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕乙酰胺二盐酸盐二水合物(中间体22)。将较不纯级分(20克)用硅胶(洗脱剂：CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)的HPLC再纯化。收集两个纯级分并将其溶剂蒸发，产生6．5克(±)-顺-N-〔4-苯基-1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕乙酰胺(中间体23)与7．2克(±)-反-N-〔1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕乙酰胺(中间体24)。
以类似方法制备：(±)-反-1-〔〔1-〔4-苯基-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕羰基〕吡咯烷(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)(中间体25)；(±)-顺-1-〔〔1-〔4-苯基-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕羰基〕吡咯烷(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)(中间体26)；(±)-顺-1-〔〔1-〔4-苯基-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕羰基〕吡咯烷(中间体27)；和(±)-反-1-〔〔1-〔4-苯基-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕羰基〕吡咯烷(中间体28)。实施例A8
a)4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0．053mol)，1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-胺与异丙醇钛(Ⅳ)(0．055mol)在50℃搅拌2小时。将乙醇(350毫升)与硼氢化钠(0．53mol)加入。混合物在RT搅拌过夜，并将水加入。混合物通过decalite过滤，以乙醇／CH2Cl2洗涤并将溶剂蒸发。残留物吸收于CH2Cl2中、干燥、过滤并将溶剂蒸发。残留物用玻璃过滤器上的硅胶(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH 100／0、99／1、98／2、93／7、96／4及94／6)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。残留物用DIPE结晶，将沉淀滤出并干燥，产生11．3克(57％)4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-基〕胺基〕-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体29)。
b)中间体29(0．026mol)在HCl的2-丙醇(15毫升)与CH3OH(110毫升)的溶液中的混合物搅拌且回流1小时。将溶剂蒸发。残留物吸收于H2O／CH2Cl2中。将混合物以NaOH碱化。将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸发，产生4．95克(69％)N-〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-基〕-4-哌啶胺(中间体30)。式(Ⅰ)化合物的制备实施例B1
a)将异丙醇钛(Ⅳ)(18克)加至CH2Cl2(25毫升)中的4-羟基哌啶(5克)与中间体4(16克)中，混合物在RT搅拌3小时。将溶于乙醇(50毫升)中的氰基硼氢化钠(2克)加入，混合物在RT搅拌过夜。将水(50毫升)及CH2Cl2(1000毫升)加入，混合物通过硅藻土过滤，以CH2Cl2洗涤并将滤液蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH 96／4)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发，产生8．3克(41％)(±)-顺-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(苯基甲基)哌啶(化合物30)与4．1克(20％)(±)-反-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(苯基甲基)哌啶(化合物31)。
b)中间体5(0．01mol)，4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-基〕甲基〕-4-哌啶醇(0．01mol)与异丙醇钛(Ⅳ)(0．011mol)在2-丙醇(5毫升)中的混合物在40℃搅拌2．5小时，然后冷却。将乙醇(100毫升)与硼氢化钠加入。将混合物加热至50℃，用3小时时间将硼氢化钠(0．05mol)加入。混合物在RT搅拌过夜。将水(30毫升)加入并将混合物搅拌30秒，然后将混合物通过decalite过滤。该decalite以CH2Cl2洗涤、干燥、过滤，得到混合物1。将滤液蒸发。且残留物吸收于CH2Cl2中、干燥、过滤，得到混合物2。将混合物1与2合并，并将溶剂蒸发。残留物用RP18柱色谱法(洗脱剂：乙酸铵(0．5％水溶液)／CH3OH／CH3CN 70／15／15至CH3OH／CH3CN 50／50至CH3CN 100％)纯化。收集两个纯级分并将其溶剂蒸发，产生2．9克(±)-顺-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-4-羟基-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(39％)(化合物74)与3克(40％)(±)-反-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-4-羟基-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物75)。
c)中间体15(0．01mol)，1-(4-苯基-4-哌啶基羰基)吡咯烷盐酸盐(0．01mol)及三乙胺(0．015mol)在THF(10毫升)与异丙醇钛(Ⅳ)(3．72毫升)中的溶液在RT搅拌4小时，将乙醇(10毫升)与氰基硼氢化钠(0．01mol)加入。将混合物搅拌数小时。将冰与乙醇(10毫升)加入并将混合物在RT搅拌30分钟，然后通过decalite过滤。将溶剂蒸发且残留物以CH2Cl2萃取。有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸发。残留物用硅胶HPLC(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH95／5)纯化。收集两个纯级分并将其溶剂蒸发，残留物用DIPE结晶。将沉淀滤出并干燥，产生4．07克(±)-顺-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-哌啶(55％)(化合物111)与1．3克(±)-反-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-哌啶(18％)(化合物112)。实施例B2
中间体2(14．6)与苯甲胺(3．9克)在于CH3OH(250毫升)及噻吩(4％；1毫升)中的混合物在50℃下与作为催化剂的活性炭载钯(10％；2克)进行加氢过夜。将催化剂滤除并将滤液蒸发。残留物吸收于CH3OH(250毫升)，并于RT下与作为催化剂的活性炭载钯(10％；2克)进行进一步加氢过夜。待氢吸收后，将催化剂滤除并将滤液蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)纯化。收集纯级分并蒸发，产生9．1克(62％)(±)-反-4-(4-胺基-1-哌啶基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)哌啶(化合物22)。实施例B3
中间体2(2克)与2-甲氧基苯甲胺(0．7克)在CH3OH(150毫升)中的混合物在50℃下与作为催化剂的活性炭载钯(10％；1克)在噻吩(4％溶液；1毫升)的存在下进行加氢过夜。待氢吸收后，将催化剂滤除并将滤液蒸发。残留物用硅胶HPLC法(洗脱剂：自100％CH2Cl2至100％CH2Cl2／CH3OH(90／10)，以125毫升／分钟进行20分钟)纯化。收集所希望的级分并蒸发溶剂。残留物干燥，产生0．1克(3．9％)(±)-反-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-4-〔4-〔〔(2-甲氧苯基)甲基〕-胺基〕-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物35，熔点71．2℃)。实施例B4
化合物3(2克)、甲磺酸苯基乙酯(1克)与碳酸钠(0．75克)在乙醇(50毫升)中的混合物搅拌并回流过夜。将溶剂蒸发，残留物吸收于水中并以CH2Cl2萃取。将有机层干燥、过滤并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH 95／5)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。残留物干燥，产生0．61克(24％)(±)-反-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-4-〔4-〔(2-苯基乙基)胺基〕-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物27，熔点67．8℃)。实施例B5
将3，5-二氯苯甲酰氯(1克)加至化合物31(2克)及三乙胺(0．5克)在CH2Cl2(25毫升)中的混合物中，混合物在RT搅拌1小时。混合物用水洗涤。将有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH 97／3)纯化。收集纯级分并将其溶剂蒸发。将残留物干燥，产生0．34克(11．7％)(±)-反-3，5-二氯苯甲酸-1-〔1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶酯(化合物33，熔点83．3℃)。实施例B6
使用与实施例B5所述相同的反应程序，使3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯与中间体8反应，生成(±)-反-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物43，熔点156．1℃)。实施例B7
使用与实施例B6所述相同的反应程序，使3，5-二甲基苯甲酰氯与化合物22反应，生成(±)-反-N-〔1-〔1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕-3，5-二甲基苯甲酰胺(化合物21，熔点120．1℃)。实施例B8
使用与实施例B6所述相同的反应程序，使丙酰氯与(±)-顺-4-〔4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基〕-1-(3，5-二甲基苯甲酰)-2-(苯基甲基)哌啶反应，生成(±)-顺-1-〔1-〔1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕-1，3-二氢-3-(1-氧代丙基)-2H-苯并咪唑-2-酮(化合物34)。实施例B9
使镁屑(0．25克)在THF中搅拌并回流。将溶于THF(15毫升)中的2-溴茴香醚(0．9克)逐滴加入，混合物搅拌且回流3小时。将溶于THF(15毫升)的中间体2(2．7克)加入，混合物搅拌且回流过夜。混合物用水洗涤，将各层分离且水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥、过滤并蒸发。将残留物干燥并进一步以HPLC(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH 100／0至98／2)纯化。收集纯级分并将其蒸发。残留物悬浮于水／CH3OH／CH3CN 30／40／40中，滤出并干燥，产生0．2克(5．8％)(±)-反-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-4-〔4-羟基-4-(2-甲氧苯基)-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物17，熔点213．1℃)。实施例B10
将(±)-顺-1-〔1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯(2．96克)在NaOH(20毫升)与二噁烷(50毫升)中的溶液搅拌且回流30小时。将混合物蒸发，并将HCl(1N；20毫升)加入。将沉淀滤出，将水(100毫升)与CH2Cl2(10毫升)加入并再次过滤。将沉淀吸收于水中，加热、冷却、滤出并干燥。产物用HPLC(洗脱剂：乙酸铵与CH3CN)纯化。收集纯级分，蒸发并干燥，产生1．09克(39％)(±)-顺-1-〔1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶羧酸(化合物38，熔点259．1℃)。实施例B11
将(±)-顺-4-(4-氨基-1-哌啶基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)哌啶(4克)与2H，3H-1，3-苯并噁嗪-2，6-二酮(1．6克)在DMF(100毫升)中的混合物在80℃搅拌且加热4小时。将混合物蒸发，且残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH 98／2)纯化。收集纯级分并将其蒸发。将残留物干燥，产生1．34克(25．5％)(±)-顺-2-氨基-N-〔1-〔1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺(化合物24，熔点121．1℃。实施例B12
将2，4-二甲基-5-噻唑酸(0．080克)与1H-苯并三唑-1-醇(0．060克)加至CH2Cl2(5毫升)中的中间体22(0．100克)中。混合物搅拌并于冰-浴上在N2流下冷却。将三乙胺逐滴加入。将(CH3)2-N-(CH2)3-N=N-CH2-CH3(0．080克)的CH2Cl2(5毫升)溶液逐滴加入，并令反应混合物在N2气下温热至RT。将反应混合物搅拌过夜。然后，将化合物用柱色谱法(洗脱剂：(0．5％乙酸铵水溶液)／CH3OH／CH3CN 70／15／15升级至0／0／100)分离及纯化。收集所希望的级分并将溶剂蒸发，产生0．070克(±)-反-N-〔1-〔1-〔(2，4-二甲基-5-噻唑基)羰基〕-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕乙酰胺(化合物121)。实施例B13
将(±)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(0．018mol)，中间体30(0．018mol)与异丙醇钛(Ⅳ)(0．018mol)在2-丙醇(150毫升)中的混合物，在50℃与作为催化剂的活性炭载铂5％(2克)在噻吩溶液(1毫升)存在下进行加氢。待氢吸收后，将催化剂滤除并将滤液蒸发。残留物吸收于H2O与CH2Cl2中，然后通过decalite过滤并以H2O洗涤数次。将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸发。残留物用硅胶HPLC法(洗脱剂：CH2Cl2／CH3OH／(CH3OH／NH3)95／4．5／0．5)纯化。收集两个纯级分并将其溶剂蒸发。残留物干燥，产生1．02克(±)-顺-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-基〕胺基〕-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物72)与0．77克(6％)(±)-反-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-基〕胺基〕-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物73)。实施例B14
中间体23(0．0025mol)及3，5-二(三氟甲基)-1-异氰酸根合苯(0．0025mol)在CH2Cl2(25毫升)中的混合物在RT搅拌过夜。将溶剂蒸发且残留物用CH3CN结晶。将沉淀滤出并干燥，产生：0．88克(54％)(±)-顺-4-〔4-(乙酰胺基)-4-苯基-1-哌啶基〕-N-〔3，5-二(三氟甲基)苯基〕-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酰胺(化合物127)。
以下各表列出按照以上实施例(Ex．)之一制备的式(Ⅰ)化合物。表1
Figure 9619938900331
Figure 96199389003611
Figure 96199389003711
表2
Figure 9619938900372
   化合物号    实施例号     R12     -R4-R5-     物理数据
    565758598081     B2B2BlaBlaBlaBla     CH3CH3CF3CF3CF3CF3   -O-CH2CH2-O--O-CH2-CH2-O--C(=O)-NH-CH2-N(苯基)--C(=O)-NH-CH2-N(苯基)--C(=O)-N(CH3)-CH2-N(苯基)--C(=O)-N(CH3)-CH2-N(苯基)-   (±)-顺；mp.65.6℃(±)-反；mp.70.8℃(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反
表3
Figure 96199389003821
化合物号 实施例号 R13 X* R2 物理数据
101102103 B6B6B6 HHH d.b.d.b.-S- 2-喹喔啉基2，6-二氯-4-吡啶基苯基 (±)-顺(±)-顺(±)-顺
*d．b．意指直连键表4
Figure 9619938900392
Figure 96199389003931
表5
Figure 9619938900401
*d．b．意指直连键C．药理学实施例实施例C．1：对物质P诱发的猪冠状动脉舒张的拮抗作用
将取自猪(用注射过量戊巴比妥钠杀死)的冠状动脉碎片，以使内皮位于外部的方式翻转与装配，用于记录在器官浴(体积20毫升)中的等长张力。将制备物浸浴于Krebs-Henseleit溶液中。将该溶液维持在37℃，并通以O2／CO2(95／5)气体混合物。待制备物稳定化后，施用前列腺素F2α(10-5M)以诱发收缩作用。重复此步骤直到收缩反应稳定为止。然后，再次施用前列腺素F2α，并将物质P(3×10-10M及10-9M累进地)加入。物质P诱发内皮依赖性舒张作用。待将促动素洗去后，将已知浓度的式(Ⅰ)化合物加入。待培育30分钟后，再次在被测试化合物存在下，施用前列腺素F2a(10-5M)和与上述相同浓度的物质P。由物质P造成的舒张作用表达为对照条件下的舒张作用，且取对10-9M物质P的百分抑制作用(％抑制作用)为被测试化合物的拮抗活性测量值。本发明化合物在某测试浓度的结果列于表6中。表6
 化合物号   测试化合物浓度   ％抑制作用  化合物号    测试化合物浓度   ％抑制作用
  123456789101112131415171920212425262728   3×10-73×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-8   70.726.323.523.566.470.727.849.470.089.294.16.019.442.969.668.312.822.725.313.128.217.612.936.3   616265687071727374757677787980818283889192939698     3×10-93×10-103×10-103×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-83×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-9    66.323.811.621.37.29.140.651.322.668.471.368.240.819.482.993.112.510.068.617.621.07.018.416.7
  化合物号    测试化合物浓度   ％抑制作用    化合物号    测试化合物浓度   ％抑制作用
   2932333435363739404142434445464748495051525354555657585960     3×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-83×10-93×10-83×10-83×10-83×10-93×10-93×10-83×10-83×10-83×10-93×10-83×10-83×10-83×10-73×10-73×10-83×10-93×10-9     78.421.051.447.750.057.584.963.379.477.666.993.757.885.767.888.492.378.191.090.486.070.383.679.310043.291.780.772.8     101102103105106107109110111112113114115116117118121124125128129131134138144148149153154     3×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-103×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-103×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-103×10-103×10-93×10-9     7.912.95.810.618.25.168.757.685.796.889.395.391.193.19.436.96.331.220.116.764.921.632.09.116.612.69.943.595.7
实施例C．2：对天竺鼠中物质P诱发的血浆外渗的拮抗作用
血浆外渗系通过将物质P(2毫克／公斤)注射于雌性天竺鼠股动脉内而诱发。同时将伊文思蓝染料(3．0毫克／公斤)注射入。于物质P注射前1小时施用测试化合物或溶剂。待挑战10分钟后，检视动物于鼻部、前爪，及结膜的蓝色着色现象(为血浆渗出的直接测量)。待挑战30分钟后，将动物以吸入CO2气体杀死，并检视气管及膀胱的蓝色着色现象。活性地抑制物质P-诱发的血浆渗出的剂量系定义为使因强烈渗出而染上蓝色的面积仅为鼻部、前爪、结膜、气管或膀胱总表面积的1／3或更少的剂量。表7列出测试化合物的最低活性剂量(LAD)，以毫克／公斤为单位。表7
化合物号     LAD(毫克/公斤)
   鼻部    前爪    结膜    气管    膀胱
    128591297879761121161156061114808143474811088     2.52.5101010102.5101010100.6310102.52.52.510＞10     2.52.5101010102.5101010100.6310102.52.52.51010     2.52.5101010102.5101010100.6310102.5102.51010     1010101010102.5101010102.510101040101010     1025101010102.52.51010101010101040401010
D．组合物实施例
这些实施例中使用的“有效成分”(A．I．)涉及式(Ⅰ)化合物及其医药上可接受的加成盐类、立体化学异构形式或N-氧化物形式。实施例D．1：口服溶液
将4-羟基苯甲酸甲酯(9克)与4-羟基苯甲酸丙酯(1克)溶于沸腾的纯水(4升)中。在3升此溶液中首先溶入2，3-二羟基丁二酸(10克)其后再溶入A．1．(20克)。后一种溶液与先前剩余的溶液合并，并将1，2，3-丙三醇(12升)及山梨糖醇70％溶液(3升)加入。将糖精钠(40克)溶于水(500毫升)中，并将覆盆子精(2毫升)与醋栗精(2毫升)加入。将后一种溶液与前一种溶液合并，将水加入使体积达20升，而得每茶匙容量(5毫升)包含5毫克有效成分的口服溶液。将所形成的溶液灌装到适宜容器中。实施例D．2：有薄膜包衣的片剂片剂芯的制备
将A．1．(100克)、乳糖(570克)与淀粉(200克)的混合物充分混合，然后以十二烷基硫酸钠(5克)与聚乙烯基吡咯烷酮(10克)的水(200毫升)溶液加湿。将湿粉末混合物过筛、干燥并再次过筛。然后将微晶纤维素(100克)及加氢的植物油(15克)加入。将全部充分混合并压缩成片剂，得到10，000片各含10毫克有效成分的片剂。包衣层
将乙基纤维素(10克)的CH2Cl2(150毫升)溶液加入甲基纤维素(10克)的变性乙醇(75毫升)溶液中。然后将CH2Cl2(75毫升)与1，2，3-丙三醇(25毫升)加入。将聚乙二醇(10克)融化并溶于CH2Cl2(75毫升)中。将后一种溶液加至前一种溶液中，再将硬脂酸镁(2．5克)、聚乙烯基吡咯烷酮(5克)与浓缩的色素悬浮液(30毫升)加入，并将全部均质化。将片剂芯置于包衣装置中，以由此得到的混合物包衣。实施例D．3：可注射溶液
将4-羟基苯甲酸甲酯(1．8克)与4-羟基苯甲酸丙酯(0．2克)溶于沸腾的注射用水(500毫升)中。待冷却至约50℃后，边搅拌边加入乳酸(4克)、丙二醇(0．05克)与A．1．(4克)。将溶液冷却至RT，并补充注射用水使体积达1升，得到包含4毫克／毫升A．1．的溶液。将该溶液以过滤法灭菌，并灌装于无菌容器中。

Claims (10)

1．一种下式的化合物其N-氧化物形式、医药上可接受的加成盐及立体化学异构体形式，其中n    为0、1或2；m    为1或2，其条件为若m为2，则n为1；p    为0、1或2；=Q为=O或=NR3；X为共价键或式-O-、-S-、-NR3-的二价基团；R1   为Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基为任
选地有羟基、C1-4烷氧基、氧代基或式-O-CH2-CH2-O-
或-O-CH2-CH2-CH2-O-的缩酮化氧代取代基取代；R2   为Ar2；Ar2C1-6烷基；Het或HetC1-6烷基；R3   为氢或C1-6烷基；R4   为氢；C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-4烷基；羟基C1-4烷基；羧基；
C1-4烷氧羰基或Ar3；R5   为氢；羟基；Ar3；Ar3C1-6烷氧基；二(Ar3)C1-6烷氧基；Ar3C1-6
烷硫基；二(Ar3)C1-6烷硫基；Ar3C1-6烷硫氧基；二(Ar3)
C1-6烷硫氧基；Ar3C1-6烷磺酰基；二(Ar3)C1-6烷磺酰基；
-NR7R8；有-NR7R8取代的C1-6烷基；或下式的基团
Figure 9619938900022
或
Figure 9619938900023
其中R7   为氢；C1-6烷基；吡啶基或Ar3；
R8   为氢；C1-6烷基；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；有Ar3、
    C1-6烷基或Ar3C1-6烷基取代的咪唑基；苯并噁唑基或苯并噻
    唑基；
R9  为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；Ar3；Ar3C1-6烷基；
    二(Ar3)C1-6烷基；氨基；一-或二(C1-6烷基)胺基；咪唑
    基；有Ar3、C1-6烷基或Ar3C1-6烷基取代的咪唑基；吡咯烷
    基；哌啶基；高哌啶基；吗啉基或硫吗啉基；R10  为氢或C1-6烷羰基；R11  为氢；卤基或一-、二-或三(卤基)甲基；Y    为Y1或Y2，其中
    Y1 为共价键；C1-6亚烷基；-NR7-或-C1-6亚烷基-NR7-；或
    Y2为-O-，其条件为R9不为羟基或C1-6烷氧基；R4与R5亦可共同形成式-O-CH2-CH2-O-或-C(=O)-NR3-CH2-NR7-的二价基团；R6   为氢；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷基或Ar3C1-6烷基；Ar1  为苯基；有1、2或3个各自独立地选自卤基、C1-4烷基、卤C1-4
烷基、氰基、氨基羰基、C1-4烷氧基或卤C1-4烷氧基的取代基取代
的苯基；Ar2  为萘基；苯基；有1、2或3个各自独立地选自羟基、卤基、氰
基、硝基、氨基、一-或二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基、卤C1-4
烷基、C1-4烷氧基、卤C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基羰
基及一-或二(C1-4烷基)胺基羰基的取代基取代的苯基；Ar3  为苯基或有1、2或3个各自独立地选自卤基、羟基、氨基、硝
基、氨基羰基、C1-6烷基、卤C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取
代的苯基；且Het  为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异
噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基
的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、
苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并
呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环与双环杂环可任选地在
一个碳原子上有1或2个选自卤基、C1-4烷基或一-、二-或三
(卤基)甲基的取代基取代。
2．权利要求1的化合物，其中R8为氢；C1-6烷基；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；苯并噁唑基或苯并噻唑基；R9为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；氨基；一-或二(C1-6烷基)胺基；吡咯烷基；哌啶基；高哌啶基；吗啉基或硫吗啉基；且Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环与双环杂环可任选地在一个碳原子上有1或2个选自卤基、C1-4烷基或一-、二-或三(卤基)甲基的取代基取代。
3．权利要求1或2的化合物，其中R1为Ar1C1-6烷基，R2为有2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X为共价键且=Q为=O。
4．权利要求1～3中任何一项的化合物，其中m、n及p为1。
5．权利要求1～4中任何一项的化合物，其中p为1；R4为氢；C1-4烷氧基C1-4烷基，苯基或有卤基取代的苯基；R5为苯基；有苯基或有取代的咪唑基取代的胺基；或有卤基取代的苯基；或R5为式(a-1)的基团，其中Y为Y1和Y2，其中Y1为共价键、-NR7-或-CH2-NR7-；其中R7为氢或任选地有卤基取代的苯基；Y2为-O-；R9为C1-6烷基；C1-6烷氧基；吡咯烷基；苯基C1-6烷基；有苯基C1-6烷基取代的咪唑基或Ar3；或R5为式(a-2)的基团，其中R10为氢或C1-6烷羰基；R11为氢；或R4与R5共同形成式-C(=O)-NR3-CH2-NR7-的二价基团，其中各R7均独立地选自氢或苯基；且R6为氢。
6．权利要求1的化合物，其中该化合物是1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶；1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(苯基甲基)-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕哌啶；N-〔〔1-〔1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕甲基〕乙酰胺；或1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺〔4．5〕癸-8-基〕-2-(苯基甲基)哌啶；1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕哌啶；与1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-2-〔(3，4-二氟苯基)甲基〕-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕哌啶；其立体异构体形式或其医药上可接受的酸加成盐。
7．权利要求1-6中任何一项的化合物，用作为医药品。
8．一种医药组合物，其中包含医药上可接受的载体，及作为有效成分的治疗上有效量的权利要求1至6中任何一项的化合物。
9．一种制备权利要求8的组合物的方法，其特征在于将医药上可接受的载体与治疗上有效量的权利要求1至6中任何一项的化合物充分混合。
1O．一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于
a)使式(Ⅲ)中间体(其中R4、R5与R6如权利要求1中所定义)与式(Ⅱ)中间体(其中R1、R2、X、=Q、n、m与p均如权利要求1中所定义)在反应惰性溶剂中，在还原剂存在下且任选地在适用催化剂存在下进行还原性N-烷基化；
Figure 9619938900051
b)使式(Ⅳ)中间体(其中R2、X、=Q均如权利要求1中所定义且W1为适当离去基团)与式(Ⅴ)中间体(其中R1、R4、R5、R6、X、=Q、n、m与p均如权利要求1中所定义)在反应惰性溶剂中，在适用碱存在下反应；
Figure 9619938900052
c)使式(Ⅵ)的哌啶酮衍生物(其中R1、R2、R6、X、=Q、n、m与p均如权利要求1中所定义)与式(Ⅶ)中间体(其中M为适当有机金属部分且R4＇与权利要求1中定义的R4相同但不为氢)反应；
Figure 9619938900061
以及，若希望，使式(Ⅰ)化合物按照技术上已知的转化作用彼此互相转变；且若希望，进一步将式(Ⅰ)化合物以酸类处理而转变成有治疗活性的无毒酸加成盐；或相反地，将该酸加成盐形式用碱处理而转化成游离碱；且，若希望，制备其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式。
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