CN107108582A - β‑分泌酶的2，3，4，5‑四氢吡啶‑6‑胺和3，4‑二氢‑2H‑吡咯‑5‑胺化合物抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有化学式(I)所示结构的、β‑分泌酶的2，3，4，5‑四氢吡啶‑6‑胺和3，4‑二氢‑2H‑吡咯‑5‑胺化合物抑制剂

Description

β-分泌酶的2，3，4，5-四氢吡啶-6-胺和3，4-二氢-2H-吡咯-5- 胺化合物抑制剂
技术领域
本发明涉及具有化学式(I)所示结构的、β-分泌酶的2，3，4，5-四氢吡啶-6-胺和3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺化合物抑制剂
其中这些基团是如在说明书中所定义的。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的障碍的用途，这些障碍如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病以及其他代谢障碍。
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是一种与老化相关的神经退行性疾病。AD患者遭受认知缺陷和记忆丧失连同行为问题，如焦虑。超过90％的罹患AD的那些病例具有散发形式的障碍，而不到10％的病例是家族性或遗传性的。在美国，年龄65岁的人约10分之1患有AD，而年龄85岁的每两个的个体中就有1个患有AD。距初次诊断的平均预期寿命是7-10年，并且AD患者需要生活辅助设施亦或家庭成员的大量护理。随着群体中老年人数量的不断增加，AD成为日益增长的医疗问题。当前可用于AD的疗法只治疗该疾病的症状，并且包括改善认知特性的乙酰胆碱酯酶抑制剂连同控制与这种疾病相关的行为问题的抗焦虑药和抗精神病药。
AD患者脑中的标志性病理特征是由tau蛋白的高度磷酸化产生的神经原纤维缠结以及由β-淀粉样蛋白1-42(Aβ 1-42)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑。Aβ 1-42形成低聚物并且然后形成原纤维，并且最终形成淀粉样蛋白斑。这些低聚物和原纤维被认为是尤其毒害神经的并且可以引起与AD相关的大多数神经学损伤。预防Aβ 1-42形成的药剂具有成为用于AD治疗的疾病调修药剂的潜能。Aβ 1-42产生自淀粉样前体蛋白(APP)，由770个氨基酸构成。Aβ 1-42的N末端被β-分泌酶(BACE1)裂解，并且然后γ-分泌酶裂解C-末端。除了Aβ 1-42之外，γ-分泌酶还释放Aβ 1-40(主要的裂解产物)、连同Aβ 1-38和Aβ 1-43。这些Aβ形式也可以聚集以形成低聚物和原纤维。因此，预期BACE1抑制剂将预防Aβ 1-42连同Aβ 1-40、Aβ 1-38和Aβ 1-43的形成，并且将是AD治疗中的潜在治疗剂。
2型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性和来自胰腺β细胞的胰岛素分泌不足引起的，这导致血糖控制差和高血糖。患有T2D的患者具有微血管和大血管疾病、以及一系列相关并发症(包括糖尿病肾病、视网膜病变和心血管疾病)的增加的风险。T2D流行率的上升与世界人口的日益增长的久坐生活方式和高能量食物摄入有关。
β细胞衰竭和随后的胰岛素分泌急剧下降以及高血糖标志着T2D的发病。目前大多数治疗不能防止表征明显的T2D的β细胞团块的损失。然而，GLP-1类似物、胃泌素和其他药剂的最近发展表明，β细胞的保存和增殖是可能实现的，这导致葡萄糖耐量改善和更慢进展为明显的T2D。
Tmem27已被鉴定为促进β细胞增殖和胰岛素分泌的蛋白质。Tmem27是42kDa的膜糖蛋白，其从β细胞的表面组成性地脱落，这导致全长细胞Tmem27的降解。在转基因小鼠中Tmem27的过度表达增加了β细胞团块，并且改善了糖尿病的饮食诱导的肥胖DIO模型中的葡萄糖耐量。此外，在啮齿动物β细胞增殖测定(例如，使用INS1e细胞)中Tmem27的siRNA敲除降低了增殖速率，这表明Tmem27在控制β细胞团块方面的作用。
BACE2是负责降解Tmem27的蛋白酶。它是膜结合的天冬氨酰蛋白酶，并与人胰腺β细胞中的Tmem27共定位。还已知它能够降解APP、IL-1R2和ACE2。降解ACE2的能力表明BACE2可能在控制高血压方面的作用。
BACE1和/或BACE2的抑制剂另外可以用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、癌症(如乳腺癌)、心血管疾病(如心肌梗死和中风)、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎性反应、卡波西肉瘤、科斯特曼疾病(Kostmann Disease)、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普耳氏病或威尔逊氏病。
发明内容
本发明涉及具有化学式的(I)的化合物
以及其互变异构体和立体异构体形式，其中
n是0或1；
R1是氢、C1-3烷基、环丙基、单卤代-和多卤代-C1-3烷基；
R2是氢或氟；
L是键或-NHCO-；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中同芳基是苯基或被一个、两个或三个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单卤代-和多卤代-C1-3烷基、单卤代-和多卤代-C1-3烷氧基；
杂芳基选自下组，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、以及噁二唑基，各自任选地被一个、两个或三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-3烷基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、单卤代-和多卤代-C1-3烷基、单卤代-和多卤代-C1-3烷氧基、以及C1-3烷氧基C1-3烷氧基；及其药学上可接受的酸加成盐。
本发明例证了一种包含药学上可接受的载体以及任何以上所述的化合物的药物组合物。本发明的例证是一种通过混合任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体制成的药物组合物。本发明例证了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明例示了治疗由β-分泌酶介导的障碍的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。
本发明进一步例示了抑制β-分泌酶的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。
本发明的一个实例是治疗选自下组的障碍的方法，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、以及年龄相关性黄斑变性，优选地是阿尔茨海默病、2型糖尿病以及其他代谢障碍，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。
本发明的另一个实例是任何上述化合物用于在治疗对其有需要的受试者中的以下疾病中使用：(a)阿尔茨海默病、(b)轻度认知损伤、(c)衰老、(d)痴呆、(e)路易体痴呆、(f)唐氏综合征、(g)与中风相关的痴呆、(h)与帕金森氏病相关的痴呆、(i)与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、或(j)年龄相关性黄斑变性、(k)2型糖尿病以及(1)其他代谢障碍。
具体实施方式
本发明涉及如在上文中定义的具有化学式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。具有化学式(I)的化合物是β分泌酶(也称作β-位点裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2或BACE2)的抑制剂，并且在阿尔茨海默病、轻度认知损伤、衰老、痴呆、与中风相关的痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆以及年龄相关性黄斑变性，优选地是阿尔茨海默病、轻度认知损伤或痴呆，更优选地是阿尔茨海默病、2型糖尿病以及其他代谢障碍的治疗中是有用的。
在一个实施例中，R1是甲基。
在一个实施例中，R2是氢。
在一个实施例中，L是-NH-C(＝O)-。
在一个实施例中，Ar是被一个或两个卤素原子或C1-3烷氧基取代的吡啶基或吡嗪基。
在一个实施例中，R1是甲基，R2是氢，L是-NH-C(＝O)-，并且Ar是被一个或两个卤素原子或C1-3烷氧基取代的吡啶基或吡嗪基。
在一个实施例中，R1是甲基，R2是氢，L是-NH-C(＝O)-，并且Ar是5-甲氧基吡嗪-2-基、5-溴-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基或5-氰基-吡啶-2-基。
在一个实施例中，被三氟甲基取代的碳原子具有R构型。
在一个实施例中，R2是氟。
在一个实施例中，n是1。
在一个实施例中，R1是甲基，R2是氟，n是1，L是-NH-C(＝O)-，并且Ar是5-甲氧基吡嗪-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、或1-二氟甲基-吡唑-3-基。
在又另一个实施例中，本发明涉及如在上文中所定义的具有化学式(I)的化合物，其中被R1取代的季碳原子具有如在以下结构(I’)中所描绘的构型，其中该2，3，4，5-四氢吡啶基或3，4-二氢-2H-吡咯基核心处于图形的平面中，R1被投影到该图形平面的下方(用平行线的楔形示出键)并且Ar被投影到该图形平面的上方(用黑体楔形示出键)。当R1是甲基时，该季碳原子具有S-构型。
定义
“卤素”应当表示氟、氯以及溴；“C1-3烷基”应当表示具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和烷基，例如甲基、乙基、1-丙基和2-丙基；“C1-3烷基氧基”应当表示醚基，其中C1-3烷基是如前文所定义的；“单卤代和多卤代C1-3烷基”应当表示被1个、2个、3个或在可能的情况下被如在以前所定义的更多个卤素原子取代的如在以前所定义的C1-3烷基；“单卤代和多卤代C1-3烷氧基”应当表示醚基，其中单卤代和多卤代C1-3烷基如在以前所定义。
如在此使用的术语“受试者”是指动物，优选地是哺乳动物，最优选地是人类，该受试者是或已经成为治疗、观察或实验的对象。
如在此使用的术语“治疗有效量”表示由研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的，在组织系统、动物或人类中引起生物学或医学反应的活性化合物或药物试剂的量，该反应包括正在被治疗的疾病或障碍的症状的减轻。
如在此使用的，术语“组合物”旨在涵盖包括处于特定量的特定成分的产品，连同直接或间接地源于处于特定量的特定成分的组合物的任何产品。
在上下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”意在包括其加成盐、溶剂化物以及立体异构体。
在上下文中，术语“立体异构体”或“立体化学异构形式”可互换地使用。
本发明包括呈纯立体异构体形式抑或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的具有化学式(I)的化合物的所有立体异构体。
对映异构体是彼此不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体，即它们不是镜像相关的。如果化合物含有双键，那么这些取代基可以呈E或Z构型。如果化合物包含双取代的环烷基，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。在不对称原子处的构型可以由R或S指定。绝对构型未知的已拆分的化合物可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他异构体，即与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被规定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被规定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被规定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
用于在医学中使用，本发明的化合物的盐是指无毒性“药学上可接受的盐”。然而，其他盐可以适用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的适合的药学上可接受的盐包括可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成盐，该药学上可接受的酸是如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
可以在药学上可接受的盐的制备中使用的代表性酸包括但不限于以下这些：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、以及十一碳烯酸。可以用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于以下这些：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、缓血酸胺以及氢氧化锌。
本发明的化合物的名称是根据由化学文摘服务社(CAS)认同的命名法法则、使用先进化学开发公司(Advanced Chemical Development，Inc.)软件(ACD/产物命名版本(Name product version)10.01，Build 15494，2006年12月1日)或根据由国际理论和应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC))认同的命名法法则、使用先进化学开发公司软件(ACD/产物命名版本10.01.0.14105，2006年10月)而产生的。在互变异构形式的情况下，产生该结构的描绘的互变异构形式的名称。其他未描绘的互变异构形式也被包括在本发明的范围内。
根据化学式(I)的化合物可以与他们的互变异构体形式(I*)处于动态平衡，并且形成不可分离的混合物。尽管这样的互变异构体形式没有明确地表示在上式中，但旨在包括在本发明的范围内。
化合物的制备
实验程序1
根据化学式(I-a)的最终化合物可以通过根据反应方案(1)将具有化学式(II)的中间体化合物与具有化学式(III)的化合物进行反应来制备，是在适合的反应惰性溶剂(如例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在适合的碱(如例如K3PO4)、铜催化剂(如例如CuI)和二胺(如例如(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷)存在下，在热条件(如例如在180℃下将该反应混合物加热例如135分钟)下，在微波辐射下进行的反应。在反应方案(1)中，所有变量都如在化学式(I)中定义的并且W是卤素。
实验程序2
此外，根据化学式(I-a)的最终化合物可以通过根据反应方案(2)将具有化学式(V)的中间体化合物与具有化学式(IV)的化合物进行反应来制备，是在适合的反应惰性溶剂(如例如二氯甲烷)中，在适合的碱(如例如三乙胺)存在下，在缩合剂(如例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐[HATU，CAS 148893-10-1]或4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物[DMTMM，CAS 3945-69-5])存在下，在热条件(如例如在25℃下将该反应混合物加热例如2小时)下进行的反应。在反应方案(2)中，所有变量都如在化学式(I)中所定义的。
实验程序3
此外，根据化学式(I-a)的最终化合物可以通过根据反应方案(3)将具有化学式(V)的中间体化合物与具有化学式(VI)的化合物进行反应来制备，是在适合的反应惰性溶剂(如例如二氯甲烷)中，在适合的碱(如例如吡啶)存在下，在室温下2小时进行的反应。在反应方案(3)中，所有变量如在化学式(I)中定义的并且Y是卤素。
实验程序4
根据化学式(I-b)的最终化合物可以通过根据反应方案(4)将具有化学式(II)的中间体化合物与具有化学式(VII)的化合物进行反应来制备，是在适合的反应惰性溶剂(如例如1，4-二噁烷、乙醇或惰性溶剂(如例如1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇或1，4-二噁烷/水)的混合物)中，在适合的碱(如例如水性K3PO4、NaHCO3或Cs2CO3)、Pd-络合催化剂(如例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)[CAS 72287-26-4]或四(三苯基膦)钯(0)或反式-(双二环己胺)二乙酸钯[DAPCy，CAS 628339-96-8])存在下，在热条件(如例如在80℃下将该反应混合物加热直到反应完成，通常为2-20小时或例如在130℃下将该反应混合物加热10分钟)下，在微波辐射下进行的反应。在反应方案(4)中，所有变量都如在化学式(I)中定义的并且W是卤素。R3和R4可以是氢或烷基，或可以一起形成例如具有化学式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
实验程序5
具有化学式(V)和(II)的中间体化合物通常可以遵循在以下反应方案(5)中示出的反应步骤来制备。
A：溴到胺的转化
B：硫代酰胺到脒的转化
C：酰胺到硫代酰胺的转化(硫化)
以上反应方案(5)中的具有化学式(V)的中间体化合物可以遵循本领域已知的铜催化型偶联方法(反应步骤A)从对应的具有化学式(II)的中间体化合物制备。可以通过在适合的反应惰性溶剂(如例如DMSO)中、在适合的碱(如例如二甲基乙二胺和Na2CO3)的混合物和酮催化剂(如例如CuI)存在下、在热条件(如例如在110℃下将该反应混合物加热直到反应完成，例如持续1小时)下，用叠氮化钠处理具有化学式(II)的所述中间体化合物来进行所述偶联。
以上反应方案(5)中的具有化学式(II)的中间体化合物可以遵循本领域已知的硫代酰胺到脒的转化程序(反应步骤B)从对应的具有化学式(VIII)的中间体化合物制备。可以通过在适合的反应惰性溶剂(如例如水或甲醇等)中、在热条件(如例如在60℃下将该反应混合物加热例如6小时)下，用氨源(如例如氯化铵或水性氨)处理具有化学式(VIII)的中间体化合物来合宜地进行所述转化。
以上反应方案(5)中的具有化学式(VIII)的中间体化合物可以遵循本领域已知的硫化程序(反应步骤C)从对应的具有化学式(IX)的中间体化合物制备。可以通过在反应惰性溶剂(如例如四氢呋喃或1，4-二噁烷等)中、在热条件(如例如，在50℃下将该反应混合物加热例如50分钟)下，用硫化剂(如例如，五硫化磷或2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物[劳森试剂(Lawesson’s reagent)，CAS 19172-47-5])处理具有化学式(IX)的中间体化合物来合宜地进行所述转化。
实验程序6
具有化学式(IX)的中间体化合物通常可以遵循在以下反应方案(6)中示出的反应步骤来制备。
D：亚磺酰基基团去除和分子内酰胺化
E：格氏(Grignard)加成
F：迈克尔(Michael)加成
G：磺酰基亚氨基形成
以上反应方案(6)中的具有化学式(IX)的中间体化合物可以通过去除亚磺酰基基团、然后分子内酰胺化(反应步骤D)从具有化学式(X)的中间体化合物(其中R5是C1-4烷基)来制备。可以通过在适合的惰性溶剂(如例如，1，4-二噁烷)中、在适合的温度(例如室温)下用适合的酸(如例如，盐酸)处理具有化学式(X)的中间体持续达到反应完成所需的时间(例如10分钟)来进行所述转化。然后通过在适合的温度下，通常在室温下添加水性碱(如例如，碳酸氢钠)直到反应完成(例如30分钟)进行分子内环化。
以上反应方案(6)中的具有化学式(X)的中间体化合物(其中R5是C1-4烷基)可以通过格氏加成(反应步骤E)从具有化学式(XI)的中间体化合物(其中R5是C1-4烷基)来制备。可以通过在路易斯酸添加剂(如例如，三氟化硼醚合物)存在下，在反应惰性溶剂(如例如，THF)中用适当的格氏试剂(如例如，甲基溴化镁)处理具有化学式(XI)的中间体化合物来进行所述转化。将该反应混合物在适合的温度(例如-78℃)下搅拌直到反应完成，例如30分钟。
以上反应方案(6)中的具有化学式(XI)的中间体化合物(其中R5是C1-4烷基)可以通过迈克尔加成(反应步骤F)从具有化学式(XII)的中间体化合物来制备。可以通过在反应惰性溶剂(如例如，THF)中用适当的迈克尔受体(如例如，乙基(2E)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯)和适合的碱(如例如，叔丁醇钾)处理具有化学式(XII)的中间体化合物来进行所述转化。将该反应混合物在适合的温度(例如-30℃)下搅拌直到反应完成，例如一小时。
以上反应方案(6)中的具有化学式(XII)的中间体化合物可以通过具有化学式(XIII)的中间体化合物与叔丁基亚磺酰胺(反应步骤G)之间的反应，在适合的反应惰性溶剂(如例如，庚烷或THF)中，在适合的路易斯酸(如例如，四乙醇钛)的存在下，在热条件(如例如，将该反应混合物在70℃下加热例如16小时的时间段)下来制备。
在反应方案(6)中，所有变量都如在化学式(I)中定义的，R5是C1-4烷基并且W是卤素。
具有化学式(XIII)的中间体化合物是可商购的或可以通过本领域已知的反应程序合成。
实验程序7
具有化学式(XIV)的中间体化合物通常可以遵循在以下反应方案(7)中示出的反应步骤来制备。
B：硫代酰胺到脒的转化
C：酰胺到硫代酰胺的转化(硫化)
以上反应方案(7)中的具有化学式(XIV-a或b)的中间体化合物可以遵循本领域已知的硫代酰胺到脒的转化程序(反应步骤B)从对应的具有化学式(XV)的中间体化合物制备。可以通过在适合的反应惰性溶剂(如例如水或甲醇等)中、在热条件(如例如在60℃下将该反应混合物加热例如6小时或在微波辐射下在120℃下将该反应加热1小时)下，用氨源(如例如氯化铵或水性氨)处理具有化学式(XV)的中间体化合物来合宜地进行所述转化。
以上反应方案(7)中的具有化学式(XV)的中间体化合物可以遵循本领域已知的硫化程序(反应步骤C)从对应的具有化学式(XVI)的中间体化合物制备。可以通过在反应惰性溶剂(如例如四氢呋喃或1，4-二噁烷等)中、在热条件(如例如，在50℃下将该反应混合物加热例如2小时)下，用硫化剂(如例如，五硫化磷或2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物[劳森试剂(Lawesson’s reagent)，CAS 19172-47-5])处理具有化学式(XVI)的中间体化合物来合宜地进行所述转化。
在反应方案(7)中，所有变量都如在化学式(I)中定义的并且W是卤素或氢。
实验程序8
具有化学式(XVII)的中间体化合物通常可以遵循在以下反应方案(8)中示出的反应步骤来制备。
B：硫代酰胺到脒的转化
C：酰胺到硫代酰胺的转化(硫化)
G：硝基到氨基的还原
H：硝化
以上反应方案(8)中的具有化学式(XVII)的中间体化合物可以遵循本领域已知的硫代酰胺到脒的转化程序(反应步骤B)从对应的具有化学式(XVIII)的中间体化合物制备。可以通过在适合的反应惰性溶剂(如例如水或甲醇等)中、在热条件(如例如在60℃下将该反应混合物加热例如6小时或在微波辐射下在120℃下将该反应加热1小时)下，用氨源(如例如氯化铵或水性氨)处理具有化学式(XVIII)的中间体化合物来合宜地进行所述转化。
以上反应方案(8)中的具有化学式(XVIII)的中间体化合物可以遵循本领域已知的硫化程序(反应步骤C)从对应的具有化学式(XIX)的中间体化合物制备。可以通过在反应惰性溶剂(如例如四氢呋喃或1，4-二噁烷等)中、在热条件(如例如，在50℃下将该反应混合物加热例如2小时)下，用硫化剂(如例如，五硫化磷或2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物[劳森试剂(Lawesson’s reagent)，CAS 19172-47-5])处理具有化学式(XIX)的中间体化合物来合宜地进行所述转化。
具有化学式(XIX)的中间体化合物可以遵循本领域已知的硝基到氨基的还原程序(反应步骤G)根据反应方案(8)从对应的具有化学式(XX)的中间体来制备。可以遵循本领域已知的催化氢化程序合宜地进行所述还原。例如，可以在氢气氛下并且在适当的催化剂(如例如，钯炭、铂炭、拉内镍以及类似的催化剂)存在下，通过搅拌具有化学式(XX)的中间体化合物来进行所述还原。适合的溶剂是例如水、烷醇(例如，甲醇、乙醇等)、酯(例如，乙酸乙酯等)。为了提高所述还原反应的速率，升高反应混合物的温度和/或压力可以是有利的。
具有化学式(XX)的中间体化合物可以遵循本领域已知的硝化程序(反应步骤H)根据反应方案(8)从对应的具有化学式(XXI)的中间体来制备。可以通过在适合的质子化试剂(如例如，硫酸)存在下，在中等温度(如例如，25℃)下用硝化剂(如例如，硝酸)处理对应的具有化学式(XXI)的中间体化合物持续例如2小时来合宜地进行所述硝化。
在反应方案(8)中，所有变量都如在化学式(I)中所定义的。
实验程序9
具有化学式(XXII)的中间体化合物通常可以遵循在以下反应方案(9)中示出的反应步骤来制备。
I：甲磺酸酯到甲基的转化
J：醇到甲磺酸酯的转化
K：酯到醇的还原
L：迈克尔加成和分子内酰胺化
以上反应方案(9)中的具有化学式(XXII)的中间体化合物可以遵循本领域已知的甲磺酸酯到甲基的转化程序(反应步骤I)从对应的具有化学式(XXIII)的中间体化合物制备。可以通过在反应惰性溶剂(如例如，二甲基甲酰胺或四氢呋喃等)中、在热条件(如例如在70℃下将该反应混合物加热例如4小时)下，用还原剂(如例如，硼氢化钠或氢化铝锂)处理具有化学式(XXIII)的中间体化合物来合宜地进行所述转化。
以上反应方案(9)中的具有化学式(XXIII)的中间体化合物可以遵循本领域已知的醇到甲磺酸酯的转化程序(反应步骤J)从对应的具有化学式(XXIV)的中间体化合物制备。可以通过在反应惰性溶剂(如例如，二氯甲烷)中、在适合的碱(如，三乙胺)存在下、在中等温度(如例如，0℃)下用适合的试剂(如例如，甲磺酰氯)处理具有化学式(XXIV)的中间体化合物2小时来合宜地进行所述转化。
具有化学式(XXIV)的中间体化合物可以遵循本领域已知的酯到醇的还原程序(反应步骤K)根据反应方案(9)从对应的具有化学式(XXV)的中间体来制备。可以通过在适合的溶剂(如例如，四氢呋喃等)或溶剂(如例如，四氢呋喃和水)的混合物中用适合的还原剂(如例如，硼氢化钠)处理具有化学式(XXV)的中间体化合物来合宜地进行所述还原。反应可以在中等温度(如例如，0℃)下进行2小时。
以上反应方案(9)中的具有化学式(XXV)的中间体化合物可以通过迈克尔加成然后分子内酰化(反应步骤L)从具有化学式(XXVI)的中间体化合物制备。可以通过在反应惰性溶剂(如例如，THF)中用适当的迈克尔受体(如例如，乙基(2E)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯)和适合的碱(如例如，氢化钠)处理具有化学式(XXVI)的中间体化合物来进行所述转化。将该反应混合物在适合的温度(例如0℃)下搅拌直到反应完成，例如6小时。
在反应方案(9)中，所有变量如在化学式(I)中所定义的，Y是卤素或氢，并且R6是甲基或乙基。
实验程序10
可替代地，具有化学式(XVII)的中间体化合物可以遵循在以下反应方案(10)中示出的反应步骤来制备。
G：硝基到氨基的还原
H：硝化
具有化学式(XVII)的中间体化合物可以遵循本领域已知的硝基到氨基的还原程序(反应步骤G)根据反应方案(10)从对应的具有化学式(XXVII)的中间体来制备。可以遵循本领域已知的催化氢化程序合宜地进行所述还原。例如，可以在氢气氛下并且在适当的催化剂(如例如，钯炭、铂炭、拉内镍以及类似的催化剂)存在下，通过搅拌具有化学式(XXVII)的中间体化合物来进行所述还原。适合的溶剂是例如水、烷醇(例如，甲醇、乙醇等)、酯(例如，乙酸乙酯等)。为了提高所述还原反应的速率，升高反应混合物的温度和/或压力可以是有利的。
具有化学式(XXVII)的中间体化合物可以遵循本领域已知的硝化程序(反应步骤H)根据反应方案(10)从对应的具有化学式(XIV-b)的中间体来制备。可以通过在适合的质子化试剂(如例如，硫酸)存在下，在中等温度(如例如，0℃)下用硝化剂(如例如，硝酸)处理对应的具有化学式(XIV-b)的中间体化合物持续例如30分钟来合宜地进行所述硝化。
在反应方案(10)中，所有变量都如在化学式(I)中所定义的。
药理学
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物抑制BACE，并且因此在治疗或预防以下疾病中可以是有用的：阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤(MCI)、衰老、痴呆、路易体痴呆、脑淀粉样血管病、多梗死性痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆、归因于头部创伤的痴呆、归因于亨廷顿氏病的痴呆、归因于皮克氏病的痴呆、归因于克雅二氏病的痴呆、额颞痴呆、拳击员痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、以及年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病以及其他代谢障碍。
如在此所用，术语“治疗”旨在是指其中可能存在疾病的进展的减缓、中断、遏制或阻止或症状的缓解的所有过程，但未必指示所有症状的全部消除。
本发明还涉及用于在治疗或预防以下疾病或病症中使用的根据通式(I)的化合物、其立体异构体形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐，这些疾病或病症选自下组，该组由以下各项组成：AD、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、脑淀粉样血管病、多发性梗死性痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、以及年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病以及其他代谢障碍。
本发明还涉及用于在治疗、预防、缓解、控制或降低以下疾病或病症的风险中使用的根据通式(I)所述的化合物、其立体异构体形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐，这些疾病或病症选自下组，该组由以下各项组成：AD、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、脑淀粉样血管病、多发性梗死性痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、以及年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病以及其他代谢障碍。
如在上文已经提及的，术语“治疗”未必指示所有症状的全部消除，而是还可以指在上面提及的任何障碍中的对症治疗。鉴于具有化学式(I)的化合物的效用，提供一种治疗罹患任一种上文中提及的疾病的受试者如温血动物(包括人类)的方法，或一种预防受试者如温血动物(包括人类)罹患任一种上文中提及的疾病的方法。
所述方法包括向受试者如温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物、其立体异构形式、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
所以，本发明还涉及一种用于预防和/或治疗任何上文中提及的疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据本发明的化合物。
一种用于调节β-位点淀粉样蛋白裂解酶活性的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物。
治疗方法还包括以每天一到四次摄入之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分来制备。
可以适合于治疗或预防阿尔茨海默病或其症状的、本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂联合给予。联合疗法包括：包含具有化学式(I)的化合物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有化学式(I)的化合物和以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(如片剂或胶囊)中的具有化学式(I)的化合物和治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。
熟练人员将熟悉在此提及的疾病或病症的替代性术语表、疾病分类学以及分类系统。例如，美国精神病学协会的《精神障碍的诊断与统计学手册》第五版(DSM-5TM)利用术语，如神经认知障碍(NCD)(重度和轻度两者)，特别是归因于阿尔茨海默病、归因于创伤性脑损伤(TBI)、归因于路易体疾病、归因于帕金森氏病或血管性NCD(如表现为多发性梗塞的血管性NCD)的神经认知障碍。熟练人员可以使用此类术语作为用于一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。
药物组合物
本发明还提供了用于预防或治疗其中β-分泌酶的抑制是有益的疾病的组合物，该疾病是如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆、以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、以及年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病和其他代谢障碍。所述组合物包括治疗有效量的根据化学式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然可以单独给予活性成分，但可优选的是以药物组合物形式呈递。因此，本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含根据本发明的化合物连同药学上可接受的载体或稀释剂。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。
可以通过制药领域所熟知的任何方法来制备本发明的药物组合物。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的具体化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，该载体可以取决于给药所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。这些药物组合物期望为适用于系统给药如口服、经皮或肠胃外给药；或局部给药如通过吸入、鼻喷雾、滴眼剂或通过霜剂、凝胶剂、洗发剂等给药。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在该情形下显然采用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。在适合于经皮给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或适合的可湿润剂，任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/或可有助于制备期望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为喷滴剂(spot-on)或作为软膏剂。
尤其有利的是将以上提及的药用组合物配制成单位剂型以实现给药简易性和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂以及类似剂型，及其分开的多个。
给药的确切剂量和频率取决于所用的具体的具有化学式(I)的化合物、所治疗的具体病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般物理病状以及个体可以服用的如本领域的普通技术人员所熟知的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效每天量可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。
取决于给予模式，该药物组合物将包括按重量计从0.05％至99％，优选地按重量计从0.1％至70％，更优选地按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，优选地按重量计从30％至99.9％，更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
本发明化合物可以用于全身性给予，如经口、经皮或肠胃外给予；或局部给药如通过吸入、鼻喷雾、滴眼剂或通过霜剂、凝胶剂、洗发剂等给药。这些化合物优选地口服给予。如本领域的普通技术人员所熟知的，确切剂量和给予频率取决于所使用的根据化学式(I)的具体化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显然所述有效每日量可以取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的化合物开处方的医师的评估而降低或增加。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的具有化学式(I)的化合物的量将取决于治疗的疾病、哺乳动物种类以及具体给药模式而变化。然而，作为一般指导，本发明的这些化合物的适合单位剂量可以例如优选地含有0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量是在1mg至大约500mg之间。更优选的单位剂量是在1mg至大约300mg之间。甚至更优选的单位剂量是在1mg至大约100mg之间。这样的单位剂量可以每天超过一次地被给予，例如一天2、3、4、5或6次，但是优选每天1次或2次，这样使得对于一个70kg的成人每次给予的总剂量是每kg受试者体重在0.001至大约15mg的范围中。优选的剂量是每次给予每kg受试者体重0.01至约1.5mg，并且此类疗法可以持续多个星期或月，并且在一些情况中，持续多年。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括采用的特定化合物的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄速率；先前给予的其他药物；及进行治疗的特定疾病的严重性，如本领域技术人员所熟知的。
典型剂量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg，或者一天一次地服用一粒延时释放的胶囊或片剂，并且包含在比例上含量较高的活性成分的。延时释放效应可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过经渗透压造成的缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他已知手段来获得。
如本领域技术人员将理解的，在一些情况下有必要使用这些范围外的剂量。此外，应当注意临床医生或治疗医师结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调节或终止治疗。
对于以上提供的组合物、方法以及试剂盒，本领域技术人员将理解，用于各个的优选化合物是根据以上优选提到的那些化合物。用于组合物、方法和试剂盒的其他优选化合物是在以下非限制性实例中提供的那些化合物。
实验部分
以下，术语“m.p.”表示熔点，“min”表示分钟，“aq.”表示水性，“r.m.”表示反应混合物，“r.t.”表示室温，“THF”表示四氢呋喃，“DMF”表示二甲基甲酰胺，“DCM”表示二氯甲烷，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“MeCN”表示乙腈，“MeOH”表示甲醇，“rac”表示外消旋，“sat.”表示饱和，“SFC”表示超临界流体色谱，“SFC-MS”表示超临界流体色谱/质谱，“LC-MS”表示液相色谱/质谱，“GCMS”表示气相色谱/质谱，“HPLC”表示高效液相色谱，“RP”表示反相，“UPLC”表示超高效液相色谱，“Rt”表示保留时间(分钟)，“[M+H]+”表示化合物的游离碱的质子化质量，“DMTMM”表示4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，“Et2O”是指二乙醚，“DMSO”表示二甲基亚砜，“NMR”表示核磁共振，“LDA”表示二异丙基酰胺锂，“NH4Cl”表示氯化铵，“MgSO4”表示硫酸镁，“NaHCO3”表示碳酸氢钠，“HCl”表示盐酸，“P2S5”表示五硫化二磷，“Na2SO4”表示硫酸钠，“CO2”表示二氧化碳，“iPrNH2”表示异丙胺，“NH4HCO3”表示碳酸氢铵，“iPrOH”表示异丙醇，“EtOH”表示乙醇，以及“wt”表示重量。
对于关键中间体、连同一些最终化合物，手性中心的绝对构型(表示为R和/或S)经由与已知构型的样品进行比较或使用适用于测定绝对构型的分析技术如VCD(振动圆二色法)或X-射线结晶学来确定。
A.中间体的制备
实例A1
中间体1的制备.
将异丙醇钛(IV)(65g，286mmol)添加到3-溴苯乙酮[(CAS 2142-63-4)，30g，150mmol]和(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(21.9g，181mmol)在THF(600mL)中的搅拌混合物中。在80℃下将该混合物搅拌16小时。将该混合物冷却至室温并添加水。将所得混合物经硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：庚烷/EtOAc 100/0至75/25)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以产出呈黄色油状物的中间体1(38g，79％产率)。
实例A2
中间体2的制备.
在氮气下，将中间体1(20.6g，68mmol)和乙基(2E)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(10.2mL，68mmol)溶于THF(950mL)中并冷却至-30℃。添加叔丁醇钾(15.3g，136mmol)，同时保持温度在-30℃。一小时后，使用饱和水性NH4Cl溶液(110mL)淬灭该反应，并且允许将该混合物加温至室温。将该混合物用DCM(3x)萃取并用盐水(2x)洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：庚烷/EtOAc 100/0至80/20)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以产出中间体2(15.77g，46％产率)。
实例A3
中间体3的制备.
在-78℃下，在氮气下，将三氟化硼醚合物(17.6mL，67mmol)滴加到中间体2(15.8g，33.5mmol)在THF(327mL)中的搅拌溶液中。5分钟后，添加甲基溴化镁(1.4M，120mL，167.6mmol)，并且将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。将该反应用饱和水性NaHCO3溶液(120mL)淬灭，并且将该混合物用DCM(3x)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：庚烷/EtOAc 90/10至60/40)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以产出中间体3(8.23g，50％产率)。
实例A4
中间体4的制备.
将HCl(在二噁烷中的4M溶液，32mL，128mmol)缓慢添加到中间体3(8.23g，14.2mmol)中，并且将该混合物在室温下搅拌10分钟。将该反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物溶于DCM(100mL)中。添加饱和水性NaHCO3溶液直至pH8和将该反应混合物搅拌30分钟。将该混合物用DCM(3x)萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：庚烷/EtOAc 100/0至45/55)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以产出呈非对映异构体混合物的中间体4(5.26g，93％产率)。
实例A5
中间体5的制备.
在室温下，将P2S5(2.92g，13.14mmol)添加到中间体4(5.26g，13.14mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将该混合物在60℃下搅拌45分钟，然后冷却至室温，滤出，并且将有机溶剂在真空中蒸发。将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱剂：DCM)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中蒸发，以产出呈非对映异构体混合物(3∶1)的中间体5(3.94g，85％产率)。
实例A6
中间体6的制备.
将中间体5(1.67g，4.74mmol)溶于在MeOH中的7N氨(153mL)中，并且将该反应混合物在90℃下搅拌16小时。然后蒸发溶剂，并且将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：DCM/在MeOH中的7M氨溶液100/0至90/10)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以产出呈淡褐色油状物的中间体6(1.46g，92％产率，非对映异构体的混合物)。
实例A7
中间体7的制备.
将中间体6(1g，2.98mmol)与在DMSO溶液(43mL)中的叠氮化钠(0.485g，7.46mmol)、碘化铜(0.71g，5.22mmol)和碳酸钠(0.632g，5.97mmol)合并，并且将该反应脱气。这之后，添加N，N’-二甲基乙烯-二胺(0.56mL，5.22mmol)，并且将该混合物在110℃下加热直至反应完成。将该反应混合物冷却并添加DCM。将有机层用水性氨溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：DCM/在MeOH中的7M氨溶液100/0至80/20)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以产出中间体7(0.271g，31％产率，非对映异构体的混合物)。
实例A8
中间体8的制备.
将异丙醇钛(IV)(126g，552.99mmol)添加到5-溴-2-氟苯乙酮[(CAS198477-89-3)，120g，552.99mmol]和(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(67g，552.99mmol)在THF(600mL)中的搅拌混合物中。在80℃下将该混合物搅拌16小时。将该混合物冷却至室温并添加水。将所得混合物经硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：石油醚/EtOAc 51/0至50/1)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以产出中间体8(100g，57％产率)。
实例A9
中间体9的制备.
在氮气下，将中间体8(100g，312.5mmol)和乙基(2E)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(53g，312.5mmol)溶于THF(500mL)中并冷却至-78℃。添加LDA溶液(625mL，312.5mmol)，同时保持温度在-78℃。完全转化后，使用饱和水性NH4Cl溶液(300mL)淬灭该反应，并且允许将该混合物加温至室温。将该混合物用DCM(3x)萃取并用盐水(2x)洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂，以产出中间体9(100g，81％产率)，将其按原样在下一反应中使用。
实例A10
中间体10的制备.
遵循与所报导的用于合成中间体3的程序相似的合成程序来制备中间体10。从中间体9(120g，245.9mmol)开始，获得中间体10(100g，80％产率)，并按原样在下一步中使用。
实例A11
中间体11的制备.
遵循与所报导的用于合成中间体4的程序相似的合成程序来制备中间体11。从中间体10(100g，198.4mmol)开始，获得中间体11(8.1g，12％产率)。
实例A12
中间体12的制备.
遵循与所报导的用于合成中间体5的程序相似的合成程序来制备中间体12。从中间体11(8g，18.98mmol)开始，获得呈白色粉末的中间体12(5.53g，79％产率)。
实例A13
中间体13的制备.
将中间体12(5.53g，14.94mmol)溶解于在MeOH中的7N氨(482mL)中，并且将该反应混合物在90℃下搅拌16小时，然后蒸发溶剂，并且将粗产物再溶解于在MeOH中的7N氨(482mL)中，并且将该反应混合物在90℃下再搅拌24小时直至完全转化。蒸发溶剂，并且将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：DCM/在MeOH中的7M氨100/0至90/10)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以产出呈淡褐色油状物的中间体13(5.073g，96％产率)。
实例A14
中间体14的制备.
遵循与所报导的用于合成中间体7的程序相似的合成程序来制备中间体14。从中间体13(5.073g，14.37mmol)开始，获得呈浅棕色油状物的中间体14。
实例A15
中间体15的制备.
在0℃下，将亚硫酰氯(19.9mL，274.14mmol)添加到2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)乙酸(CAS：318269-93-1，20g，80.63mmol)在EtOH(264mL)中的混合物中。将该混合物回流16小时，然后将挥发物在真空中去除，并且将粗产物用饱和水性NaHCO3溶液稀释。将产物用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以产出黄色油状物，将其通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：庚烷/EtOAc 100/0至50/50)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩为呈黄色油状物的中间体15(14.22g，64％)。
实例A16
中间体16的制备.
将NaH(60％分散于矿物油中，6.08g，152.06mmol)添加到在0℃下冷却的中间体15(13g，47.08mmol)在THF(310mL)中的溶液中。搅拌20分钟后，滴加乙基4，4，4-三氟巴豆酸酯(24.7mL，164.79mmol)，并且将该混合物搅拌2小时。然后将该混合物用水稀释，并且将水层用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除，以产出黄色固体，进一步通过柱色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc 100/0至60/40)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以产出呈黄色固体的中间体16(13.4g，71％产率，外消旋混合物)。
实例A17
中间体17的制备.
将硼氢化钠(7.127g，188.37mmol)分若干个批次添加到在0℃下冷却的中间体16(15g，37.674mmol)在THF(344mL)和水(26mL)的混合物中的溶液中。将该混合物搅拌5小时，然后用饱和水性NH4Cl溶液稀释，并且将水层用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；己烷/EtOAc 100/100至30/70)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以产出呈白色固体的中间体17(11.66g，87％产率，外消旋混合物)。
通过使用与所报导的用于合成中间体16和中间体17的反应条件相似的反应条件，中间体17也可以从可商购的甲基2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)乙酸酯(CAS：1218158-22-5)开始以两个步骤获得。
实例A18
中间体18的制备.
将甲磺酰氯(0.26mL，3.37mmol)和三乙胺(0.47mL，3.37mmol)添加到在0℃下冷却的中间体17(400mg，1.12mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并且将该混合物搅拌2小时。将该混合物用饱和水性NH4Cl溶液稀释，并且将水层用EtOAc(3x)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将粗品溶于DMF(10mL)中，并且添加硼氢化钠(128mg，3.37mmol)。将该混合物在70℃加热4小时。将该混合物用水稀释，并且将水层用EtOAc(3x)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：庚烷/EtOAc 50/50至0/100)进行纯化，以得到呈固体的中间体18(220mg，58％产率，外消旋混合物)(m.p.166-168℃)。
实例A19
中间体19的制备.
将P2S5(89mg，0.40mmol)添加到中间体18(170mg，0.50mmol)在THF(5mL)中的溶液中，并且将该混合物在50℃下加热2小时。将所得悬浮液过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物溶于在MeOH中的7M氨溶液(1mL)中并且添加32％的水性氨溶液(2.5mL)。将该混合物在120℃下在微波辐射下加热1小时，然后将其用水稀释并用DCM(3x)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：EtOAc/己烷/在MeOH中的7M氨溶液30/90/10)进行纯化，以得到呈固体的中间体19(105mg，62％产率，外消旋混合物)(m.p.110-112℃)。
实例A20
中间体20的制备.
将亚硫酰氯(1.27mL，17.4mmol)滴加到2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸[(CAS 84145-28-8)，2.26g，13.37mmol]在MeOH(45mL)中的悬浮液中，并且将该混合物回流18小时。然后将该混合物在真空中浓缩，将粗产物悬浮于DCM(45mL)中，并且添加三乙胺(3.72mL，26.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌10分钟，并且然后在真空中浓缩。将粗产物悬浮于Et2O中，通过过滤去除沉淀物并且将滤液在真空中浓缩，以得到中间体20(2.35g，96％产率，外消旋混合物)。
实例A21
中间体21和中间体22的制备.
将氰化钠(60％在矿物油中，1.31g，32.75mmol)添加到在0℃下冷却的中间体20(2g，10.92mmol)在THF(109mL)中的溶液中。搅拌20分钟后，滴加乙基(2E)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(5.71mL，38.22mmol)，并且将该混合物搅拌6小时。将该混合物用水稀释，并且将水层用EtOAc(3x)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：庚烷/EtOAc50/50)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以得到均呈白色固体的中间体21(1.36g，39％产率，外消旋混合物)和中间体22(765mg，23％产率，外消旋混合物)(中间体21，m.p.161-163℃；中间体22，m.p.182-184℃)。
实例A22
中间体23的制备.
将硼氢化钠(340mg，9.0mmol)分若干个部分添加到在0℃下冷却的中间体22(550mg，1.80mmol)在THF：水(18：1.5mL)的混合物中的溶液中，并且将该混合物搅拌2小时。将该混合物用NH4Cl的饱和水性溶液稀释，并且将水层用EtOAc(3x)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：庚烷/EtOAc 70/30)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以得到呈固体的中间体23(490mg，98％产率，外消旋混合物)(m.p.170-172℃)。
实例A23
中间体24的制备.
将甲磺酰氯(0.39mL，5.1mmol)和三乙胺(0.71mL，5.1mmol)添加到中间体23(470mg，1.69mmol)在0℃下冷却的DCM(17mL)中的溶液中，并且将该混合物搅拌2小时。将该混合物用饱和水性NH4Cl溶液稀释，并且将水层用EtOAc(3x)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将粗品溶于DMF(17mL)中，添加硼氢化钠(192mg，5.07mmol)，并且将该混合物在70℃下加热4小时。将该混合物用水稀释，并且将水层用EtOAc(3x)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：庚烷/EtOAc 50/50至100/0)进行纯化，以得到呈固体的中间体24(322mg，73％产率，外消旋混合物)(m.p.179-181℃)。
实例A24
中间体25的制备.
将硝酸(发烟90％，0.2mL)添加到中间体24(500mg，1.91mmol)在硫酸(3.8mL)中的溶液中，并且将该混合物搅拌2小时。将该混合物在0℃下冷却，用水稀释，并且将水层用EtOAc(3x)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：庚烷/EtOAc 50/50至100/0)进行纯化，以得到呈固体的中间体25(520mg，89％产率，外消旋混合物)(m.p.230-232℃)。
实例A25
中间体26的制备.
将钯碳(10％wt/wt，90mg，50mol％)添加到中间体25(520mg，1.70mmol)在MeOH(34mL)中的溶液中。将该混合物在氢气气氛(1atm)下搅拌过夜，并且然后通过硅藻土过滤，并将溶剂在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：MeOH/EtOAc)进行纯化，以得到呈固体的中间体26(450mg，96％产率，外消旋混合物)(m.p.134-136℃)。
实例A26
中间体27的制备.
将P2S5(290mg，1.3mmol)添加到中间体26(450mg，1.63mmol)在THF(16mL)中的溶液中，并且将该混合物在50℃下加热2小时。将所得悬浮液过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗产物溶解于在MeOH中的7M氨溶液(3.2mL)中并且添加32％水性氨溶液(8mL)，并且将该混合物在120℃下在微波辐射下加热1小时。然后将该混合物用水稀释并用DCM(33x)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：EtOAc/在MeOH中的7M氨溶液90/10)进行纯化，以得到呈固体的中间体27(188mg，42％产率，外消旋混合物)(m.p.130-132℃)。
可替代地，中间体27还可以通过遵循与用于合成(按顺序)中间体27、中间体25以 及中间体26的合成顺序相似的合成顺序从中间体24开始获得。
B.最终化合物的制备
实例B1
化合物1：(4R，6S)-6-甲基-6-(3-嘧啶-5-基苯基)-4-(三氟甲基)-3，4，5，6-四氢 吡啶-2-胺和化合物2：(4S，6S)-6-甲基-6-(3-嘧啶-5-基苯基)-4-(三氟甲基)-3，4，5，6-四 氢吡啶-2-胺的制备。
将中间体6(0.284g，0.847mmol)、5-嘧啶基硼酸(0.157g，1.271mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.147g，0.127mmol)溶于1，4-二噁烷(12mL)和水性NaHCO3(饱和溶液，1.5mL)的混合物中。将所得混合物用氮气冲洗，并且然后在80℃下加热2小时。然后将该反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并将溶剂在真空中蒸发。将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：DCM/在MeOH中的7M氨溶液100/0至90/10)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩。然后将该残余物通过制备型SFC在ADDaicel(20x250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的MeOH)上进行纯化，产出化合物1(0.082g，29％产率)和另一级分，将该级分进一步通过制备型HPLC(RP Vydac Denali C18-10μM 200g，5cm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeCN)进行纯化，产出化合物2(5mg，2％产率)。
实例B2
化合物3：N-{3-[(2S，4R)-6-氨基-2-甲基-4-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢吡啶-2- 基]苯基}-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺和化合物4：N-{3-[(2S，4S)-6-氨基-2-甲基-4-(三氟甲 基)-2，3，4，5-四氢吡啶-2-基]苯基}-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的制备
将5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(0.064g，0.417mmol)溶于MeOH(15mL)中，并且添加DMTMM(0.147g，0.5mmol)。将该混合物搅拌5分钟后，在0℃下添加中间体7(0.113g，0.417mmol)在MeOH(5mL)中的溶液，并将该混合物再搅拌4小时。在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：DCM/在MeOH中的7M氨溶液100/0至90/10)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩。然后将该残余物通过制备型SFC在OD Daicel(20x250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的MeOH)上进行纯化，产出化合物3(38mg，22％产率)和化合物4(14mg，8％产率)。
实例B3
化合物5：N-[3-[(2S，4R)-6-氨基-2-甲基-4-(三氟甲基)-4，5-二氢-3H-吡啶-2- 基]苯基]-5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酰胺和化合物6：N-[3-[(2S，4S)-6-氨基-2-甲基-4-(三氟 甲基)-4，5-二氢-3H-吡啶-2-基]苯基]-5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酰胺的制备
通过遵循与用于合成化合物2和化合物3的合成方法相似的合成方法，从5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸开始，得到粗混合物，进一步通过制备型SFC在OD Daicel(20x250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的MeOH)上进行纯化，以得到化合物5(30mg，19％产率)和化合物6(10mg，6％产率)。
实例B4
化合物7：N-[3-[(2S，4R)-6-氨基-2-甲基-4-(三氟甲基)-4，5-二氢-3H-吡啶-2- 基]苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺和化合物8：N-[3-[(2S，4S)-6-氨基-2-甲基-4-(三氟甲 基)-4，5-二氢-3H-吡啶-2-基]苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺的制备
通过遵循与用于合成化合物2和化合物3的合成方法相似的合成方法，从5-氰基-2-甲酸开始，得到粗混合物，将其进一步首先通过制备型HPLC在RP Vydac Denali C18(10μM 200g，5cm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeCN)上进行纯化，并且然后通过制备型SFC在OD Daicel(20x 250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的MeOH)上进行纯化，以得到化合物5(30mg，19％产率)和化合物6(10mg，6％产率)。
实例B5
化合物9：N-{3-[(2S，4R)-6-氨基-2-甲基-4-(三氟甲基)-4，5-二氢-3H-吡啶-2- 基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的制备
将5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(0.157g，1.02mmol)溶于MeOH(30mL)中，并且添加DMTMM(0.299g，1.02mmol)。将该混合物搅拌5分钟后，在0℃下添加中间体14(0.28g，0.968mmol)在MeOH(10mL)中的溶液，并将该混合物搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：DCM/在MeOH中的7M氨100/0至92/8)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩。用庚烷处理，得到白色沉淀物，将其干燥过夜(真空烘箱，50℃)，产出化合物9(0.248g，60％产率)。
实例B6
化合物14：(±)-(2S*，3R*)-2-(4-氟-[1，1’-联苯基]-3-基)-2-甲基-3-(三氟甲 基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺的制备。
化合物14：C2(RS)；C3(RS)，单一非对映异构体
将四(三苯基膦)钯(16mg，0.014mmol)和5-嘧啶基硼酸(35mg，0.28mmol)添加到外消旋-中间体19(48mg，0.14mmol)在饱和水性NaHCO3溶液和二噁烷的混合物(2.8：4.4mL)中的溶液中，并且将该混合物在80℃下加热2小时。将该混合物用水稀释并用DCM(3x)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：DCM/在MeOH中的7M氨100/0至85/15中)进行纯化，以得到化合物14(33mg，69％产率，外消旋混合物，顺式)。
实例B7
化合物15：(±)-N-(3-((2S*，3R*)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H- 吡咯-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺、化合物19：N-[3-[(2S，3R)-5-氨基-2-甲基-3-(三 氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-氯-吡啶-2-甲酰胺以及化合物20：N-[3- [(2R，3S)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-氯-吡啶- 2-甲酰胺的制备
化合物15：C2(RS)；C3(RS)，单一非对映异构体(顺式)
化合物19：C2(S)；C3(R)，单一非对映异构体，纯对映体
化合物20：C2(R)；C3(S)，单一非对映异构体，纯对映体
在室温下，将5-氯吡啶甲酸(29mg，0.18mmol)添加到4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(64mg，0.22mmol)在MeOH(3.2mL)中的溶液中。搅拌5分钟后，在0℃下添加外消旋-中间体27在MeOH(3.2mL)中的溶液，并且将混合物搅拌16小时。将溶剂在真空中蒸发，并且将粗产物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：DCM/在MeOH中的7M氨100/10至95/5)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的化合物15(28mg，37％产率，外消旋混合物)，将其进一步通过手性SFC在OD-H(20x 250mm；流动相：60％CO2，具有0.3％iPrNH2的40％EtOH)上进行纯化，以得到化合物19(13mg，9％产率)和化合物20(14mg，9％产率)。
实例B8
化合物16：
(±)-N-[3-[(2S*，3R*)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4- 氟-苯基]2-甲基-噁唑-4-甲酰胺、化合物35：N-[3-[(2R，3S)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲 基)-3，4-二氢吡咯-2-基]4-氟-苯基]-2-甲基-噁唑-4-甲酰胺以及化合物36：N-[3-[(2S， 3R)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-2-甲基-噁唑-4-甲 酰胺的制备
化合物16：C2(RS)；C3(RS)，单一非对映异构体(顺式)
化合物35：C2(R)；C3(S)，单一非对映异构体，纯对映体
化合物36：C2(S)；C3(R)，单一非对映异构体，纯对映体
通过遵循与用于合成化合物15的合成方法相似的合成方法，从2-甲基噁唑-4-甲酸开始，通过制备型HPLC在C18Xbridge(30x 100mm，5μm；流动相：梯度从在水中的74％10mMNH4CO3H pH 9溶液、26％MeCN至在水中的58％10mM NH4CO3H pH 9溶液、42％MeCN)上进行纯化后得到化合物16(70mg，28％产率)。随后通过手性SFC在AD-H Daicel(20x250mm，5μm；流动相：80％CO2，具有0.3％iPrNH2的20％iPrOH)上进行分离，得到化合物35(24mg，10％产率)和化合物36(29mg，12％产率)。
实例B9
化合物17：(±)-N-[3-[(2S*，3R*)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡 咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺、化合物27：N-[3-[(2R，3S)-5-氨基-2-甲 基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺以及化合 物34：N-[3-[(2S，3R)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]- 5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的制备
化合物17：C2(RS)；C3(RS)，单一非对映异构体(顺式)
化合物27：C2(R)；C3(S)，单一非对映异构体，纯对映体
化合物34：C2(S)；C3(R)，单一非对映异构体，纯对映体
通过遵循与用于合成化合物15的合成方法相似的合成方法，从5-甲氧基吡嗪-2-甲酸开始，得到化合物17(96mg，36％产率)，进一步通过手性SFC在OD-H Daicel(20x 250mm，5μm；流动相：60％CO2，具有0.3％iPrNH2的40％EtOH)上进行纯化，以得到化合物27(30mg，11％产率)和化合物34(34mg，13％产率)。
实例B10
化合物18：(±)-N-[3-[(2S*，3R*)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡 咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺、化合物25：N-[3-[(2R，3S)-5-氨基-2-甲 基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺以及化合物 26：N-[3-[(2S，3R)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-5- 氰基-吡啶-2-甲酰胺的制备
化合物18：C2(RS)；C3(RS)，单一非对映异构体(顺式)
化合物25：C2(R)；C3(S)，单一非对映异构体，纯对映体
化合物26：C2(S)；C3(R)，单一非对映异构体，纯对映体
通过遵循与用于合成化合物15的合成方法相似的合成方法，从5-氰基-2-甲酸开始，通过制备型HPLC在C18Xbridge(30x 100mm，5μm；流动相：梯度从在水中的74％10mMNH4CO3H pH 9溶液、26％MeCN至在水中的58％10mM NH4CO3H pH9溶液、42％MeCN)上进行纯化后得到化合物18(80mg，30％产率)。随后通过手性SFC在OD-H(20x 250mm，5μm；流动相：60％CO2，具有0.3％iPrNH2的40％EtOH)上进行分离，得到化合物25(30mg，11％产率)和化合物26(28mg，11％产率)。
实例B11
化合物21：(±)-N-[3-[(2S*，3R*)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡 咯-2-基]-4-氟-苯基]-3-甲氧基-吡啶-2-胺、化合物37：N-[3-[(2S，3R)-5-氨基-2-甲基- 3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-3-甲氧基-吡啶-2-胺以及化合物28：N- [3-[(2R，3S)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-3-甲氧 基-吡啶-2-胺的制备
化合物21：C2(RS)；C3(RS)，单一非对映异构体(顺式)
化合物37：C2(S)；C3(R)，单一非对映异构体，纯对映体
化合物42：C2(R)；C3(S)，单一非对映异构体，纯对映体
将中间体27(200mg，0.727mmol)溶于iPrOH(8.8mL)中。然后添加2-溴-3-甲氧基吡啶(273mg，1.45mmol)，然后添加H2SO4(0.19mL，3.6mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌7天，然后冷却至室温，并且添加DCM和NaHCO3饱和溶液。将产物萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以产出黄色油状物，通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：DCM/在MeOH中的7M氨溶液100/0至92/8)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以产出黄色固体，进一步通过RP HPLC在C18XBridge(30x 100mm 5μm；流动相：梯度从在水中的67％10mMNH4CO3H pH 9溶液、33％MeCN至在水中的50％10mM NH4CO3H pH 9溶液、50％MeCN)上进行纯化，得到呈白色固体的化合物21(135mg，49％)。通过手性SFC在AD-H(5μm 250x20mm；流动相：80％CO2，具有0.3％iPrNH2的20％EtOH)上进一步分离，产出化合物37(49mg，18％)和化合物28(51mg，18％)。
实例B12
化合物22：(±)-2-[3-[(2S*，3R*)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡 咯-2-基]-4-氟-苯胺基]吡啶-3-甲腈、化合物38：2-[3-[(2S，3R)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟 甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]4-氟-苯胺基]吡啶-3-甲腈以及化合物39：2-[3-[(2R，3S)-5- 氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯胺基]吡啶-3-甲腈的制备
化合物22：C2(RS)；C3(RS)，单一非对映异构体(顺式)
化合物38：C2(S)；C3(R)，单一非对映异构体，纯对映体
化合物39：C2(R)；C3(S)，单一非对映异构体，纯对映体
通过遵循与用于合成化合物21的合成方法相似的合成方法，从2-氯烟腈开始，通过RP HPLC在C18XBridge(30x 100mm 5μm；流动相：梯度从在水中的67％10mM NH4CO3H pH 9溶液、33％MeCN至在水中的50％10mM NH4CO3H pH 9溶液、50％MeCN)上进行纯化后得到化合物22(27mg，10％产率)。通过手性SFC在OD-H(5μm 250x 20mm；流动相：70％CO2，具有0.3％iPrNH2的30％EtOH)上进行进一步分离，产出两种级分，将它们中的每种通过RPHPLC在C18XBridge(30x 150mm；流动相：梯度从在水中的90％NH4CO3H 0.5％溶液、10％MeCN至在水中的0％NH4CO3H 0.5％溶液、100％MeCN)上进一步纯化。得到化合物38(7mg，3％产率)和化合物39(8mg，3％产率)。
实例B13
化合物23：(±)-N-[3-[(2S*，3R*)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡 咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺、化合物29：N-[3-[(2R，3S)-5- 氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-(2-甲氧基乙氧基)吡 嗪-2-甲酰胺以及
化合物30：N-[3-[(2S，3R)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]- 4-氟-苯基]-5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
化合物23：C2(RS)；C3(RS)，单一非对映异构体(顺式)
化合物29：C2(R)；C3(S)，单一非对映异构浓，纯对映体
化合物30：C2(S)；C3(R)，单一非对映异构体，绝对映体
通过遵循与用于合成化合物15的合成方法相似的合成方法，从5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡嗪甲酸开始，通过RP HPLC在C18 XBridge(30x 100mm 5μm；流动相：梯度从在水中的74％10mM NH4CO3H pH 9溶液、26％MeCN至在水中的58％10mM NH4CO3H pH 9溶液、42％MeCN)上进行纯化后得到化合物23(150mg，18％产率)。首先通过非手性SFC在CYANO(6μm150x 21.2mm；流动相：80％CO2，具有0.3％iPrNH2的20％iPrOH)上，并且然后通过手性SFC在OD-H(5μm 250x 20mm；流动相：70％CO2，具有0.3％iPrNH2的30％EtOH)上进行进一步分离，产出
化合物29(27mg，3％收率)和化合物30(29mg，4％产率)。
实例B14
化合物24：(±)-N-[3-[(2S*，3R*)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡 咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺、化合物31：N-[3-[(2R，3S)- 5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基) 吡嗪-2-甲酰胺以及
化合物32：N-[3-[(2S，3R)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]- 4-氟-苯基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
化合物24：C2(RS)；C3(RS)，单一非对映异构体(顺式)
化合物31：C2(R)；C3(S)，单一非对映异构体，纯对映体
化合物32：C2(S)；C3(R)，单一非对映异构体，纯对映体
通过遵循与用于合成化合物15的合成方法相似的合成方法，从5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸开始，通过RP HPLC在C18XBridge(30x 100mm 5μm；流动相：梯度从在水中的67％10mM NH4CO3H pH 9溶液、33％MeCN至在水中的50％10mM NH4CO3H pH 9溶液、50％MeCN)上进行纯化后得到化合物24(27mg，18％产率)。通过手性SFC在OD-H(5μm250x 20mm；流动相：70％CO2，具有0.3％iPrNH2的30％EtOH)上进一步分离，产出化合物31(9mg，6％产率)和化合物32(10mg，6％产率)。
实例B15
化合物40：(±)-N-[3-[(2S*，3R*)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡 咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-溴-吡啶-2-甲酰胺、化合物33：N-[3-[(2R，3S)-5-氨基-2-甲基- 3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-溴-吡啶-2-甲酰胺以及化合物41：N- [3-[(2S，3R)-5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯-2-基]-4-氟-苯基]-5-溴-吡 啶-2-甲酰胺的制备
化合物40：C2(RS)；C3(RS)，单一非对映异构体(顺式)
化合物33：C2(R)；C3(S)，单一非对映异构体，纯对映体
化合物41：C2(S)；C3(R)，单一非对映异构体，纯对映体
通过遵循与用于合成化合物15的合成方法相似的合成方法，从5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸开始，通过RP HPLC在C18XBridge(30x 100mm 5μm；流动相：梯度从在水中的67％10mM NH4CO3H pH 9溶液、33％MeCN至在水中的50％10mM NH4CO3H pH 9溶液、50％MeCN)上进行纯化后得到化合物40(140mg，21％产率)。通过手性SFC在OD-H(5μm250x 20mm；流动相：60％CO2，具有0.3％iPrNH2的40％EtOH)上进一步分离，产出化合物33(54mg，8％产率)和化合物41(57mg，8％产率)。
在表1中的化合物1至13和表2中的化合物14至41列出了通过与以上实例之一的类似方式制备的化合物。在没有指明盐形式的情况下，该化合物作为游离碱获得。‘Ex.No.’是指合成该化合物所依据的方案的实例编号。‘Co.No.’意指化合物编号。
表1
表2
C.分析部分
LCMS(液相色谱法/质谱)
LCMS一般程序
如相应方法中所指明使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。若需要，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
使流自柱通入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子和/或精确质量单-同位素分子量的离子在技术人员的知识内。利用适宜软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定该加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-、[M+CH3COO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(例如Br、Cl)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
下文，“UPLC”超高效液相色谱法，“DAD”二极管阵列检测器，“SQD”单四极检测器，“QTOF”四极杆飞行时间，“RT”室温，“BEH”桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“CSH”带电的表面杂合物。
表3：LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)
熔点
值是峰值或熔融范围，并且所获得的值具有通常与这种分析方法相关的实验不确定性。
表4：分析数据-熔点(m.p.)和LC/MS：Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指该化合物的质子化质量，[M-H]-意指该化合物的去质子化质量，方法是指用于(LC)MS的方法。对于一些化合物，确定其准确质量。
n.d.意指未确定；b.r.意指宽范围
旋光度：
在铂金埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上用钠灯测量旋光度并且记录如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶剂，T℃)。
[α]λ T＝(100α)/(l x c)：其中l是以dm计的路径长度并且c是针对在温度T(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果所使用的光波长是589nm(钠D线)，那么可以改为使用符号D。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报道旋转并且浓度不带单位的给出(将其假定为g/100ml)。
表5：分析数据-用于对映异构体纯的化合物的旋光度值
SFCMS-方法：
用于SFC-MS方法的通用程序A
使用分析型超临界流体色谱(SFC)系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、具有开关阀的用于将柱从室温加热至80℃的柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。将来自柱的流带入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子是在技术人员的知识内。利用适宜软件进行数据采集。
方法1：
除通用方法A之外：在CHIRALCEL OD-H柱(4.6x 250mm)上，在030℃，使用3.0ml/min的流速进行SFC中的手性分离。流动相是CO2、25％MeOH(含有0.2％iPrNH2)，保持18min，15-50％MeOH(含有0.2％iPrNH2)，保持4.10min。
方法2：
除通用方法A之外：在CHIRALCEL OD-H柱(4.6x 250mm)上，在030℃，使用3.0ml/min的流速进行SFC中的手性分离。流动相是CO2、35％MeOH(含有0.2％iPrNH2)，保持15min。
表6：分析型SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以巴表示压力)。
表7：分析性SFC数据-Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指该化合物的质子化质量，方法是指用于对映异构体纯的化合物的(SFC)MS分析的方法。
异构体洗脱顺序：A意指第一洗脱异构体；B意指第二洗脱异构体。
NMR
对于多种化合物，在具有300MHz超屏蔽磁体的Bruker Avance III上，在以400MHz操作的Bruker DPX-400光谱仪上，在以500MHz操作的Bruker Avance I上，在以360MHz操作的Bruker DPX-360上，或在以600MHz操作的Bruker Avance 600光谱仪上，使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂记录1H NMR谱。化学位移(6)被报道为相对于四甲基硅烷(TMS)(用作内部标准)的百万分率(ppm)。
表7： 1H NMR结果
D.药理学实例
在本发明中提供的化合物是β-位点APP-裂解酶1(BACE1)的抑制剂。BACE1(一种天冬氨酸蛋白酶)的抑制被认为是与阿尔茨海默病(AD)的治疗有关的。来自β-淀粉样前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的产生和累积被认为在AD的发作和进展中发挥关键作用。通过在Aβ结构域的N末端和C末端分别由β分泌酶和γ-分泌酶引起连续裂解而从淀粉样前体蛋白(APP)产生Aβ。
具有化学式(I)的化合物凭借它们抑制酶活性的能力而被预期基本上对BACE1具有作用。使用下文描述的并且适于此类化合物(并且更具体地，根据化学式(I)的化合物)的鉴定的基于生物化学荧光共振能量转移(FRET)的测定和SKNBE2细胞中的细胞αLisa测定而测试的此类抑制剂的行为示于表8和表9中。
基于BACE1生物化学FRET的测定
此测定是一种基于荧光共振能量转移测定(FRET)的测定。用于此测定的底物是含有淀粉样前体蛋白(APP)β-分泌酶裂解位点的‘瑞典(Swedish)’Lys-Met/Asn-Leu突变的APP源的13个氨基酸的肽。此底物还含有两个荧光团：(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酸(Mca)是具有320nm的激发波长和405nm的发射波长的荧光供体并且2，4-二硝基苯基(Dnp)是专有的淬灭剂受体。已选择这两个基团之间的距离，以使得在光激发后，供体荧光能量通过共振能量转移被受体显著地淬灭。在被BACE1裂解后，荧光团Mca与淬灭基团Dnp分离，恢复供体的全荧光产额。荧光的增加与蛋白水解速率线性相关。
方法1
简言之，在384孔规格中，在化合物不存在或存在下，将1μg/ml最终浓度的重组BACE1蛋白在室温下与10μm底物一起在孵育缓冲液(pH 5.0的40mM柠檬酸盐缓冲液，0.04％PEG，4％DMSO)中孵育120分钟。接下来，通过在T＝0和T＝120处的荧光测量(在320nm处激发并且在405nm处发射)而直接测量蛋白水解的量。结果以RFU(相对荧光单位)表示为T120与T0之间的差异。
通过最小二乘法根据对照最小％对化合物浓度图拟合最佳拟合曲线。由此可以获得IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中位值
＝低对照：没有酶的情况下的反应
HC＝高对照值的中位值
＝高对照：有酶的情况下的反应
作用％＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)*100]
对照％＝(样品/HC)*100
对照最小％＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
方法2
简言之，在384孔规格中，在化合物或DMSO的存在下，将0.04μg/ml最终浓度的重组BACE1蛋白在室温下与20μM底物一起在孵育缓冲液(pH 5.0的50mM柠檬酸盐缓冲液，0.05％PEG)中孵育450分钟。接下来，通过在不同孵育时间(0、30、60、90、120和450min)处的荧光测量(在320nm处激发并且在405nm处发射)而直接测量蛋白水解的量。对于每个实验，使用时间曲线(在0min与120min之间的每30min)来确定我们发现高对照的最低基础信号的时间。使用在此时间(Tx)的信号减去在450min处的信号。结果以RFU表示为在T450与Tx之间的差异。
通过最小二乘法根据对照最小％对化合物浓度图拟合最佳拟合曲线。由此可以获得IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中位值
＝低对照：没有酶的情况下的反应
HC＝高对照值的中位值
＝高对照：有酶的情况下的反应
作用％＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)*100]
对照％＝(样品/HC)*100
对照最小％＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
以下示例性化合物基本上如以上所述地进行测试并且展现以下活性：
表8：
n.t.意指未测试
SKNBE2细胞中的细胞αLisa测定
在两个αLisa测定中，对产生并分泌到人神经母细胞瘤SKNBE2细胞的培养基中的总Aβ和Aβ1-42水平进行定量。该测定是基于表达野生型淀粉样前体蛋白(hAPP695)的人神经母细胞瘤SKNBE2。将这些化合物稀释并且添加到这些细胞中，孵育18小时并且随后进行Aβ1-42和总Aβ的测量。通过夹心αLisa测量总Aβ和Aβ1-42。αLisa是针对总Aβ和Aβ1-42的检测分别使用附接到链霉亲和素包被的珠球上的生物素化抗体AbN/25和偶联受体珠球的抗体Ab4G8或cAb42/26的夹心测定。在总Aβ或Aβ1-42的存在下，这些珠球紧密靠近。供体珠球的激发引起单线态氧分子的释放，这触发受体珠球中的级联能量转移，从而导致光发射。在孵育1小时之后测量光发射(在650nm处激发并且在615nm处发射)。
通过最小二乘法根据对照最小％对化合物浓度图拟合最佳拟合曲线。由此可以获得IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中位值
＝低对照：在没有化合物的情况下预孵育的细胞，在Lisa中没有生物素化的Ab
HC＝高对照值的中位值
＝高对照：在没有化合物的情况下预孵育的细胞
作用％＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)*100]
对照％＝(样品/HC)*100
对照最小％＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
以下示例性化合物基本上如以上所述地进行测试并且展现以下活性：
表9：
n.t.意指未测试
基于BACE2生物化学FRET的测定
此测定是一种基于荧光共振能量转移测定(FRET)的测定。用于此测定的底物包含淀粉样前体蛋白(APP)β-分泌酶裂解位点的‘瑞典’Lys-Met/Asn-Leu突变。此底物还含有两个荧光团：(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酸(Mca)是具有320nm的激发波长和405nm的发射波长的荧光供体并且2，4-二硝基苯基(Dnp)是专有的淬灭剂受体。己选择这两个基团之间的距离，以使得在光激发后，供体荧光能量通过共振能量转移被受体显著地淬灭。在被β-分泌酶裂解后，荧光团Mca与淬灭基团Dnp分离，恢复供体的全荧光产额。荧光的增加与蛋白水解速率线性相关。
简言之，在384孔规格中，在化合物不存在或存在下，将0.4μg/ml最终浓度的重组BACE2蛋白在室温下与10μM底物一起在孵育缓冲液(pH5.0的50mM柠檬酸盐缓冲液，0.05％PEG，无DMSO)中孵育450分钟。接下来，通过在T＝0和T＝450处的荧光测量(在320nm处激发并且在405nm处发射)而直接测量蛋白水解的量。结果以RFU(相对荧光单位)表示为T450与T0之间的差异。
通过最小二乘法根据对照最小％对化合物浓度图拟合最佳拟合曲线。由此可以获得IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中位值
＝低对照：没有酶的情况下的反应
HC＝高对照值的中位值
＝高对照：有酶的情况下的反应
作用％＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)*100]
对照％＝(样品/HC)*100
对照最小％＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
以下示例性化合物基本上如以上所述地进行测试并且展现以下活性：
表10
n.t.意指未测试

Claims (15)

1.一种具有化学式(I)的化合物：
或其互变异构体或立体异构形式，其中
n是0或1；
R1是氢、C1-3烷基、环丙基、单卤代-和多卤代-C1-3烷基；
R2是氢或氟；
L是键或-NHCO-；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中同芳基是苯基或被一个、两个或三个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单卤代-和多卤代-C1-3烷基、单卤代-和多卤代-C1-3烷氧基；并且
其中杂芳基选自下组，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、以及噁二唑基，各自任选地被一个、两个或三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-3烷基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、单卤代-和多卤代-C1-3烷基、单卤代-和多卤代-C1-3烷氧基、以及C1-3烷氧基C1-3烷氧基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氢。
4.如权利要求1所述的化合物，其中L是-NH-C(＝O)-。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是被一个或两个卤素原子或C1-3烷氧基取代的吡啶基或吡嗪基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基，R2是氢，L是-NH-C(＝O)-，并且Ar是被一个或两个卤素原子或C1-3烷氧基取代的吡啶基或吡嗪基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基，R2是氢，L是-NH-C(＝O)-，并且Ar是5-甲氧基吡嗪-2-基、5-溴-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基或5-氰基-吡啶-2-基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氟。
9.如权利要求1所述的化合物，其中n是1。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基，R2是氟，n是1，L是-NH-C(＝O)-，并且Ar是5-甲氧基吡嗪-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、或1-二氟甲基-吡唑-3-基。
11.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1所述的治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体。
12.一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物混合。
13.如在权利要求1至10中任一项所定义的化合物，用于在阿耳茨海默病(AD)、轻度认知缺损、老化、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病或代谢障碍的治疗、防止或预防中使用。
14.一种治疗选自下组的障碍的方法，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病以及代谢障碍，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物。
15.一种用于调节β-位点淀粉样蛋白裂解酶活性的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物。
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