NO310913B1 - 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituert piperidinderivater som tachykinin reseptorantagonister - Google Patents
1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituert piperidinderivater som tachykinin reseptorantagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO310913B1 NO310913B1 NO19982404A NO982404A NO310913B1 NO 310913 B1 NO310913 B1 NO 310913B1 NO 19982404 A NO19982404 A NO 19982404A NO 982404 A NO982404 A NO 982404A NO 310913 B1 NO310913 B1 NO 310913B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- alkyl
- hydrogen
- substituted
- Prior art date
Links
- -1 1- (1,2-Disubstituted piperidinyl) -4-substituted piperidine Chemical class 0.000 title claims description 22
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 84
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 3
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- OJQBGTKDPDCBDF-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(CC2)N2CCC(CC2)N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 OJQBGTKDPDCBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAGHMDWSGKHJKE-UHFFFAOYSA-N 8-[2-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(CC2)N2CCC3(CC2)C(NCN3C=2C=CC=CC=2)=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 IAGHMDWSGKHJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCCBCPPCOJYMAL-UHFFFAOYSA-N [2-benzyl-4-[4-phenyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl]piperidin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(CC2)N2CCC(CC2)(C(=O)N2CCCC2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 UCCBCPPCOJYMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOSXPWAFWFCCPM-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[4-[4-phenyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CC1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCC(N2CCC(CC2)(C(=O)N2CCCC2)C=2C=CC=CC=2)C1 NOSXPWAFWFCCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- CKTDOXOPZZTDJF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]-4-phenylpiperidin-4-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1CC(CNC(=O)C)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(C1)CCN(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1CC1=CC=CC=C1 CKTDOXOPZZTDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 8
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 80
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 29
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 27
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 15
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 12
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 11
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 4
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(Cl)=O)=C1 ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 2
- 101800000923 Neuropeptide K Proteins 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXNJZICDYWCML-RPWUZVMVSA-N 1-[(2S,4R)-2-benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperidin-4-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@@H](CC2)N2CCC(=O)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 DEXNJZICDYWCML-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- NQJMUQAXMFDMPW-KYJUHHDHSA-N 1-[(2s,4s)-2-benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-yl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@H](CC2)N2CCC(CC2)(C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 NQJMUQAXMFDMPW-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- YFCHRILUFPYHSR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]imidazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN1CC1=CC=C(F)C=C1 YFCHRILUFPYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLYUHVJFUBOKSY-CONSDPRKSA-N 1-[1-[(2s,4s)-2-benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperidin-4-yl]-3-propanoylbenzimidazol-2-one Chemical compound C([C@@H]1N(CC[C@@H](C1)N1CCC(CC1)N1C2=CC=CC=C2N(C1=O)C(=O)CC)C(=O)C=1C=C(C)C=C(C)C=1)C1=CC=CC=C1 KLYUHVJFUBOKSY-CONSDPRKSA-N 0.000 description 1
- KCBYZGBVKFMPIA-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1CC1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCC(=O)C1 KCBYZGBVKFMPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTXXFWWQRIPRN-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-[[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC(CC2N(CCC(=O)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 SQTXXFWWQRIPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDYOBKPIOQEMMA-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CC1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCC(=O)C1 HDYOBKPIOQEMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBUUEBUUMUYSIY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(methoxymethyl)-n-phenylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(COC)(NC=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 QBUUEBUUMUYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRYFIVXEAGRTQA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1CC1NCCC(=O)C1 KRYFIVXEAGRTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCZDJSHLIPUZEI-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC(CC2NCCC(=O)C2)=C1 JCZDJSHLIPUZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- XUIBIZSMGYZMND-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2C(CC(=O)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 XUIBIZSMGYZMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCFHIJVTHFYJE-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(=O)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 IUCFHIJVTHFYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXGSIZEPYWAOK-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1C(=O)CCNC1CC1=CC=CC=C1 HBXGSIZEPYWAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NCLPKLKVZDQOFW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=CC=C1 NCLPKLKVZDQOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVYREXICBPESD-VMPREFPWSA-N 3-[1-[(2s,4s)-2-benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@H](CC2)N2CCC(CC2)N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 HQVYREXICBPESD-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKDFUUURSYSOTP-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-n-phenylpiperidin-4-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=CC=CC=1NC1(COC)CCNCC1 ZKDFUUURSYSOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRGZPPLAZLKZTM-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]piperidin-4-ol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CC=2C=CC(F)=CC=2)C=1CC1(O)CCNCC1 XRGZPPLAZLKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGIPTTSKIHOGST-UHFFFAOYSA-N 7-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-8-azaspiro[4.5]decane-1,4-dione Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1CC1NCCC2(C(CCC2=O)=O)C1 RGIPTTSKIHOGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- CCJARUFRMUQJDL-HEVIKAOCSA-N C1CN([C@@H]2C[C@H](CC=3C=CC=CC=3)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCC1(O)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1CN([C@@H]2C[C@H](CC=3C=CC=CC=3)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCC1(O)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 CCJARUFRMUQJDL-HEVIKAOCSA-N 0.000 description 1
- WXNPUIDIFLIROC-ZEQRLZLVSA-N CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@H](CC2)N2CCC(O)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@H](CC2)N2CCC(O)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 WXNPUIDIFLIROC-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWTAHEODEIVDJQ-ZWXJPIIXSA-N COC1=CC=CC=C1CNC1CCN([C@H]2C[C@H](CC=3C=CC=CC=3)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1CCN([C@H]2C[C@H](CC=3C=CC=CC=3)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 CWTAHEODEIVDJQ-ZWXJPIIXSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010063491 Herpes zoster oticus Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GPXPYMBRPIGLTR-KUYBMFOZSA-N O.O.Cl.Cl.C(C)(=O)NC1(CCN(CC1)[C@@H]1C[C@@H](NCC1)CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O.O.Cl.Cl.C(C)(=O)NC1(CCN(CC1)[C@@H]1C[C@@H](NCC1)CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 GPXPYMBRPIGLTR-KUYBMFOZSA-N 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010049002 Scar pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041738 Sports injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WXNPUIDIFLIROC-RPWUZVMVSA-N [(2s,4r)-2-benzyl-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)piperidin-1-yl]-(3,5-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@@H](CC2)N2CCC(O)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 WXNPUIDIFLIROC-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- JHMNSIOQKRPTED-RPBOFIJWSA-N [(2s,4r)-4-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-benzylpiperidin-1-yl]-(3,5-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@@H](CC2)N2CCC(N)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 JHMNSIOQKRPTED-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- NBNSYJDKXJBBHH-IHLOFXLRSA-N [1-[(2s,4r)-2-benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperidin-4-yl] 3,5-dichlorobenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@@H](CC2)N2CCC(CC2)OC(=O)C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 NBNSYJDKXJBBHH-IHLOFXLRSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000454 anti-cipatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical class C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011349 geniculate herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- UOQSCSOJAGKNMJ-SAIUNTKASA-N n-[1-[(2s,4r)-2-benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperidin-4-yl]-3,5-dimethylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)NC2CCN(CC2)[C@H]2C[C@H](CC=3C=CC=CC=3)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 UOQSCSOJAGKNMJ-SAIUNTKASA-N 0.000 description 1
- CKTFXBLMBBGURG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]imidazol-2-yl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C(NC2CCNCC2)=NC=C1 CKTFXBLMBBGURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNCC1 YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005034 parasympathetic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- LQBXEVOJCOQNTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-benzyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1CC1=CC=CC=C1 LQBXEVOJCOQNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIDIDDJZQRSNIA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-acetamido-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-benzylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NC(=O)C)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(C1)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 XIDIDDJZQRSNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperidinderivater som har antagonistisk aktivitet, spesielt substans P-antagonistisk aktivitet, og deres fremstilling; den vedrører ytterligere sammensetninger som omfatter dem og deres fremstilling samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av en medisin.
Substans P er et naturlig forekommende nevropeptid av ta-chykininfamilien. Det er mange studier som viser at substans P og andre tachykininer er involvert i en rekke biologiske virkninger, og derfor spiller en essensiell rolle i forskjellige sykdommer. Regoli et al., Pharmacological Reviews 46 (4),1994,s.551-599,"Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides") . Utviklingen av tachykinin-antagonister har frem til i dag ledet til en serie med peptidforbindelser som kan forventes at er metabolisk for labile til å bli anvendt som farmasøytisk aktive substanser (Longmore J.et al., DN&P 8(1),February 1995,s.5-23, "Neurokinin Receptors").
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører ikke-peptid-tachykinin-antagonister, spesielt ikke-peptidsubstans P-antagonister, som generelt er metabolsk mer stabile, og således kan være mer passende som farmasøytisk aktive substanser.
Flere ikke-peptidtachkinin-antagonister er foreslått i teknikkens stand. F.eks. viser EP-0, 532,456-A,(Ciba-Geigy) publisert 17. mars 1993, 1-acylpiperidinforbindelser, spesielt 2-arylalkyl-l-arylkarbonyl-4-piperidinamin-derivater og deres bruk som substans P-antagonister.
EP-0,151,824-A(JAB 435) og EP-0,151,826-A(JAB436) viser strukturert relaterte 1-(1-(karbonyl eller imino)-4-piperidinyl)-4-piperidinaminderivater som histamin- og serotonin-antagonister.
De foreliggende forbindelsene skiller seg fra forbindelsen i teknikkens stand ved sin struktur og ved sine fordelaktige farmakologiske egenskaper.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel
et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor
n er 0, 1 eller 2;
m er 1 eller 2, forutsatt at hvis m er 2, så er n 1;
P er 0, 1 eller 2
=Q er =0;
X er en kovalent binding eller et bivalent radikal -S-; R<1> er Ar1C1.6alkyl ;
R<2> er Ar<2>; A^C^alkyl; Het; C^a^yl;
R<3> er hydrogen eller C^alkyl;
R<4> er hydrogen; Cx_ 4 al kyl ok sy; C^alkyl; eller Ar<3>;
R<5> er hydroksy; Ar<3>C1.6alkyl-oksy; di (Ar3) C^alkyloksy;
-NR<7>R<8>; C^alkyl substituert med -NR7R<8>; eller et radikal med formel
hvor
R<7> er hydrogen; eller Ar<3>;
R<8> er hydrogen; Ar<3>C1.6alkyl; imidazolyl substituert med Ar<3>, eller benzotiazolyl;
R<9> er hydroksy; C^alkyl; C^alkyloksy; Ar<3>; A^C^alkyl; imidazolyl; imidazolyl substituert med Ar3 eller pyrrolidinyl;
R<10> er hydrogen eller C1.6alkylkarbonyl ;
R11 er hydrogen;
Y er Y<1> eller Y<2>; hvor
Y<1> er en kovalent binding; -NR<7-> eller -C^alkandiyl-NR<7->
eller
Y<2> er -0-, forutsatt at R<9> er forskjellig fra hydroksy
eller C^alkyloksy;
R<4> og R<5> kan også sammen danne et bivalent radikal med formel -0-CH2-CH2-0- eller -C (=0) -NR3-CH2-NR7-;
R<6> er hydrogen; hydroksy;
Ar<1> er fenyl; fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, C^alkyl,
haloCj^alkyl,
Ar<2> er fenyl; fenyl substituert med 1,2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano, C-^alkyl,
haloCx.4alkyl og Cx.4alkyloksykarbonyl;
Ar<3> er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3
substituenter valgt fra halo, amino, eller
C^alkyloksy; og
Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra pyrrolyl,
furanyl, tienyl, tiazolyl, pyridinyl og pyrazinyl eller naftalenyl eller en bicyklisk heterocykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monocyklisk og bicyklisk heterocyklisk kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, C^alkyl eller tri (halo) metyl.
Heterocykelene i definisjonen av Het er fortrinnsvis for-bundet til resten av molekylet, det vil si X, -C(=Q)- eller C^alkyl med et karbonatom.
Som brukt i de foregående definisjonene og heretter er ha-logenerisk for fluor, klor, brom og jod; C^alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; C^alkyl er ment å inkludere C^alkyl og de høyere homologer derav som har 5 til 6 karbonatomer slik som f.eks. pentyl, 2-metylbutyl, heksyl, 2-metylpentyl og lignende, C^alkandiyl definerer bivalent rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som f.eks. metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-pro-pandiyl , 1,4-butandiyl og lignende; C^alkandiyl er ment og inkludere C^alkandiyl og de høyere homologer derav som har fra 5 til 6 karbonatomer slik som f.eks., 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og lignende.
Som brukt i de foregående definisjonene og heretter er ha-loC-^alkyl definert som mono- eller polyhalosubstituerte C^alkyl, spesielt C^alkyl subtituert med 1 til 6 halogen-atomer, mer spesielt difluor- eller trifluormetyl.
De farmasøytiske akseptable addisjonsaltene som er nevnt her tidligere er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syrene og addisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Saltene kan beleilig oppnås ved å behandle base formen av forbindelsene med formel (I) med passende syrer slik som f.eks. uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller bromsyre; svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som f.eks. eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melk-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etan-sulfon-, benzensulfon-, P-toluensulfon-, cyklam-, sali syl-, p-aminosalisylsyrer, pamoin- og lignende syrer.
De farmasøytisk akseptable addisjonssaltene som nevnt tidligere er også ment å omfatte den terapeutisk aktive ikke-toksiske basen, spesielt metall- eller aminaddisjons-saltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Saltene kan beleilig oppnås ved å behandle forbindelsene med formel (I) som inneholder sure hydrogenatomer med passende organiske og uorganiske baser slik som f.eks. ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene og salter med aminosy-rer slik som f.eks. arginin, lysin og lignende.
Omvendt kan saltformene konverteres ved behandling med en passende base eller syre til den frie syre- eller basefor-men.
Begrepet addisjonsalt, som brukt her, omfatter også sol-vatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav er i stand til å danne. Slike solvater er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
For isolering og renseformål er det også mulig å bruke far-masøytisk uakseptable salter. Bare de farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske saltene brukes terapeutisk og disse saltene er derfor foretrukket.
Begrepet "stereokjemiske isomere former" som brukt her, definerer alle de mulige isomere samt konformasjonsformene som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelsen av forbindelser blandingen, mer spesielt den racemiske blandingen, av alle mulige stereokjemiske og konformasjon-elle isomere former, nevnte blandinger som inneholder alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerer av basis-molekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentra ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalente cyk-lisk mettede radikaler kan ha enten eie- eller trans-konfigurasjonen; >C=NR3 og C3.6alkenylradikaler kan ha E- eller Z-konfigurasjonen. For forbindelsene som har to stereogene sentra, brukes de relative stereodiskriptorene R<*> og S* i overensstemmelse med Chemical Abstracts regler (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982 utgave, Vol. III, kapittel 20). Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsen med formel (I) både i ren form eller blandinger derav er ment å bli omfattet innenfor rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om de ikke er eksplosivt indikert i formelen over, er ment å bli inkludert innenfor rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen. F.eks. kan forbindelser med formel (I) hvor X er-NH- og =Q er =0 eller R<5> er et radikal med formelen (a-1) eller
(a-2), eksistere i sine tilsvarende tautomere former.
JV-oksidformene av forbindelsene av formelen (I) er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I) hvor ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksidet, spesielt de W-oksidene hvor ett eller flere av piperidin-nitrogenene er W-oksidert.
Når begrepet "forbindelser med formel (I)" brukes heretter, er det ment også å inkludere deres W-oksidformer, deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter og deres stereokjemisk isomere former.
En spesiell gruppe forbindelser er de med formel (I) hvor R<8> er hydrogen; Ar<3> C^alkyl eller benzotiazolyl; R<9> er hyd--roksy; C^alkyl; C^alkyloksy; Ar<3>; Ar3C1.fialkyl; pyrrolidinyl og Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, pyridinyl og pyrazinyl eller en bicyklisk heterocykel valgt fra kinolinyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med en eller to substituenter valgt fra halo, C^alkyl eller tri(halo)metyl.
En første gruppe av interessante forbindelser består av forbindelsene med formel (I) hvor en eller flere av de foregående restriksjonene gjelder:
a) R<1> er Ar<1> C^alkyl; eller
b) R<2> er naftalenyl; pyrrolyl; furanyl; kinoksalinyl;
pyridinyl; indolyl; benzofuranyl; benzotienyl; tiazolyl;
tienyl-, pyrazinyl; hver av de monocykliske og bicykliske heterocyklene kan valgfritt være substituert på et karbonatom av 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, C^alkyl tri(halo)metyl; eller R<2> er fenyl substitutert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano, Cx.4alkyl, C^alkyloksykarbonyl og haloC^alkyl, spesielt, valgt fra metyl og triflourmetyl; eller fenylC^alkyl hvor fenyl i fenylC^alkylen er valgfritt substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra halo eller
c) n er 1; eller
d) m er 1; eller
e) =Q er =0; eller
f) X er en kovalent binding eller et bivalentradikalt -S-,
spesielt en kovalent binding.
En annen gruppe interessante forbindelser omfatter forbindelsene med formel (I) hvor P er 1; R<4> er hydrogen eller Ar<3>; R<5> er hydroksy; di (Ar3) C^alkyloksy; -NR<7>R<8>;C^alkyl substituert med -NR<7>R<8> eller et radikal med formel (a-1) eller (a-2); R4 og R<5> tatt sammen danner et bivalent radikal med formel -0-CH2-CH2-0- eller -C (=0) -NR7-CH2-NR7; R6 er hydrogen .
Av spesiell interesse er forbindelsene med formel(I) hvor R2 er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl, X er en kovalent binding.
Av spesiell interesse er videre de forbindelsene med formel (I) , hvor n og m er 1 og p er 1.
En spesiell gruppe forbindelser består av forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er fenylmetyl; R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller triflourmetyl; n og m er 1; X er en kovalent binding.
En annen spesiell gruppe forbindelser omfatter forbindelsene med formel (I) hvor p er 1; R<4> er hydrogen; C^alkyl-oksyC^alkyl, fenyl eller fenyl substituert med halo; R<5>er amino substituert med fenyl eller substituert imidazolyl; eller R<5> er et radikal med formel (a-1) hvor Y er Y<1> eller Y<2> hvor Y<1> er en kovalent binding, -NR<7-> eller CH2-NR<7->; hvor R<7> er hydrogen eller fenyl valgfritt substituert med halo; Y<2> er -0-; R<9> er C^alkyl, C^alkyloksy, pyrrolidinyl, fenyic^alkyl, imidazolyl substituert med Ar<3>; eller R<5> er et radikal med formel (a-2) hvor R<10> er hydrogen eller C^alkylkarbonyl; R<11> er hydrogen; eller R<4> er R<5> er satt sammen for å danne et bivalent radikal med formel -C(=0)-NR<3->CH2-NR<7-> hvor hver R<7> uavhengig velges fra hydrogen eller fenyl; og R<6> er hydrogen.
Foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er fenylmetyl; R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl; n, m og p er 1; X er en kovalent binding; =Q er =0; R<4> er hydrogen, fenyl eller fenyl substituert med halo; Rs er et radikal med formel (a-1) hvor Y er Y<1> eller Y<2> hvor Y<1> er en kovalent binding, -NR<7-> eller -CH2-NR<7->; hvor R<7> er hydrogen eller fenyl valgfritt substituert med halo; Y<2> er -0-; R<9 >er C1.6alkyl; C^alkyloksy, pyrrolidinyl, fenylC1.6alkyl, eller Ar<3>; eller R<5> er et radikal med formel (a-2) hvor R<10 >er hydrogen eller C^alkylkarbonyl; R<11> er hydrogen; R<4> og R<5> tatt sammen for å danne et bivalent radikal med formel
-C (=0)-NH-CH2-NR7- hvor R7 er fenyl; og R6 er hydrogen.
Mest foretrukne er forbindelsene valgt fra
1- [3 , 5-bis (trifluormetyl)benzoyl] -4- [4- (2 , 3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl) -1-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)piperidin;
1- [3,5-bis (trifluormetyl)benzoyl] -2- (fenylmetyl) -4- [4-fenyl-4- (1-pyrrolidinylkarbonyl) -1-piperidinyl]piperidin; N- [ [1- [1- [3, 5-bis (trifluormetyl)benzoyl] -2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl] -4-fenyl-4-piperidinyl]metyl] acetamid; eller 1- [3 , 5-bis (trifluormetyl)benzoyl] -4- [4-okso-l-fenyl-l, 3 , 8-triazaspiro[4.5]dek-8-yl] -2-(fenylmetyl)piperidin; 1- [3,5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-4-[4-fenyl-4-(1-pyrroli-dinylkarbonyl) -1-piperidinyl]-2-[[4-(trifluormetyl)fenyl] - metyl]piperidin; og
1- [3,5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2-[(3,4-difluorfenyl)-metyl]-4-[4-fenyl-4-(1-pyrrolidinykarbonyl)-1-piperidinyl ]piperidin;
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene og de stereomere formene derav.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved reduktivt å W-alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (II). Den reduktive N-alkyleringen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, f.eks., diklormetan, etanol, toluen eller blandinger derav, og i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som f .eks. et borhydrid, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller triacetoksyborhydrid. I tilfelle et borhydrid brukes som et reduksjonsmiddel, kan det være beleilig å bruke en katalysator slik som f.eks. titanium(IV)isopropylat som beskrevet i J.Org.Chem., 1990,55,2552-2554. Å bruke katalysatoren kan også resultere i et forbedret cis/ transforhold i favør av transisomerer. Det kan også være beleilig å bruke hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjon med en egnet katalysator slik som f.eks. palladium-på-tjærekull eller platina-på-tjærekull. I tilfelle hydrogen brukes som reduksjonsmiddel kan det være fordelaktig å tilsette et de-hydratiseringsmiddel til reaksjonsblåndingen slik som f .eks. aluminium-tert-butoksid. For å forhindre den u-ønskede videre hydrogeneringen av visse funksjonelle grup-per i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen f.eks. tiofen eller kinolinsvovel. Omrøring og eventuelt hevede temperaturer og/eller trykk kan øke reaksj onshastigheten.
I denne og de følgende fremstillingene kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsmediumet og, hvis nødvendig, renses ytterligere ifølge metodologier generelt kjent i faget slik som f.eks. ekstraksjon, krystallisering, tri-turering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) , hvor W<1> er en passende utgående gruppe som f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom, eller en sulfonyloksy-utgående gruppe f.eks. metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy med et intermediat med formel (V). Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som f.eks. et klorert hydrokar-bon, f.eks. diklormetan eller en alkohol, f.eks. etanol eller et keton, f .eks. metylisobutylketon og i nærvær av eir egnet base slik som f.eks. natriumkarbonat, natriumhydro-genkarbonat eller trietylamin. Røring kan øke reaksjonshas-tigheten. Reaksjonen kan beleilig utføres ved et tempera-turområde mellom romtemperatur og reflukstemperatur.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å reagere et piperidinon derivat av formel (VI) med et passende organometallisk reagens med formel (VII) hvor R*' er det samme som R<4>, men forskjellig fra hydrogen og M er den organometalliske del slik som f.eks. -MgBr, som gir forbindelser med formel (I) hvor R<5> er -0H, forbindelsene er representert med formel (I-a).
Som skissert under kan forbindelsene med formel (I) konverteres til hverandre ved å bruke kjente transformasjoner i faget.
F.eks. kan forbindelser med formel (I) hvor R<5> er -0H konverteres til forbindelser med formel (I) hvor Rs er Ar<3->C^alkyloksy di (Ar3) C^alkyloksy eller et radikal med formel (a-1) hvor Y er 0.
Disse forbindelsene med formel (I) hvor R<5> er -NR<7>H kan konverteres til forbindelser med formel (I) hvor R<5> er -NR<7>R8, R<8> er forskjellig fra hydrogen; eller hvor R<5> er et radikal med formel (a-1) hvor Y er -NR<7->.
Videre kan forbindelser med formel (I) hvor R<5> er et radikal med formel (a-2) hvor R<10> er et hydrogen konverteres til forbindelser med formel (I) hvor R<5> er et radikal med formel (a-2) hvor R10 er et C^galkylkarbonyl.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende N- oksidformene ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et bivalent nitrogen til sin N- oksidform. N-cfcsidasjoiisreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkali-metall eller jordalkalimetallperoksider f.eks. natrium-peroksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halo substitutert benzenkarboperoksosyre f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. per-oksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butyl-hydroperoksid. Egnede løsningsmidler er f.eks. vann, lave alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan og blandinger av slike løsnings-midler.
Startmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ifølge konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. F.eks. kan intermediatene med formel (III), (IV), (VII) and (XI) fremstilles ifølge kjente prosedyrer i faget.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å konden-sere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (VIII) analogt med prosedyren beskrevet i EP-0,532,456-A.
Fremstilling av intermediater med formel (VIII) er også beskrevet i EP-0,532,456-A. Imidlertid kan intermediatene med formel (VIII) hvor R<1> er Ar<1> C^alkyl; R<1> er representert ved -CH(R<la>)2 og intermediatene er representert ved formel (VIII-a), også fremstilles som beskrevet i skjema 1.
Skjema 1
I skjema 1 kan intermediatene med formel (IX-b) fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IX-a) med et alde-hyd eller et keton med formel (X). C^alkylkarbamatenheten i intermediatene med formel (IX-b) kan konverteres til en kondensert oksazolon som i sin tur kan bli redusert til et intermediat med formel (IX-d) . Intermediatet (IX-d) kan i sin tur bli avbeskyttet og således danne et intermediat med formel (VIII-a). Deretter kan intermediater med formel (VIII-a) bli reagert med et intermediat med formel (IV) for å fremstille intermediater med formel (II) hvor R<1> er definert som -CH(R<la>)2, intermediatene er representert ved formel (II-a). Reaksjonene utført i skjema 1 kan alle bli ut-ført på følgende konvensjonelle fremgangsmåter som er generelt kjent i faget.
Intermediater med formel (V) kan passende bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (VIII-1) som er et be-a1r\ ri-1- «at- -i -n i at- mari -Fi-ir-mal I \ TT TT 1 moH on haolriri-hol aoa. gruppe P<1> slik som f .eks. en C^alkyloksykarbonylgruppe med et intermediat med en formel (III) ifølge den tidligere beskrevne reduktive N- alkyleringsprosedyre, og deretter avbeskyttet det således dannede intermediat.
Spesielt kan intermediatene med formel (V) hvor R<1> er -CH(R<la>]2, intermediatene er representert med formel (V-a), bli fremstilt som beskrevet i Skjema 2.
Det ketaliserte intermediat med formel (IX-c) kan bli transformert til det tilsvarende keton med formel (IX-e) som deretter kan bli reduktivt aminert med et pyrrolidin, piperidin- eller homopiperidinderivat med formel (III). Det derved oppnådde intermediat kan deretter bli redusert med et egnet reduksjonsmiddel til et intermediat med formel (V-a) .
Piperidinonderivater med formel (VI) kan bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (XI) ifølge den tidligere beskrevne N- alkyler-ingsprosedyren etterfulgt av avbeskyttelse.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), kan bli erholdt ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan bli separert ved fysiske fremgangsmåter slik som selektiv krystallisering og kroma-tografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende.
Forbindelsene med formel (I), som fremstilt i de tidligere beskrevne fremgangsmåter, er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan bli separert fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelsene med formel (I) som er tilstrekkelig sure eller basiske kan bli konvertert til de tilsvarende diastereomere salt formene ved en reaksjon med en egnet kiral syre, henholdsvis kiral base. De diastereomere saltformene separeres deretter f.eks. ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigis derfra ved alkali " eller syre. En alternativ måte å separere de enanatiomere formene av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi som bruker en kiral stasjonær fase. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også bli avledet fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere formene av de passende startmaterialene, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremgangsmåter for fremstilling hvis en spesifikk stereoisomer ønskes. Disse fremgangsmåtene vil fordelaktig anvende ena-nantiomert rene startmaterialer.
Forbindelsene med formel (I) har verdifulle farmakologiske egenskaper ved at de interagerer med tachykininreseptorer og de antagoniserer tachykinin-induserte effekter, spesielt substans P-induserte effekter, både in vivo og in vitro, og er således nyttige i behandlingen av tachykinin-mediterte sykdommer, og spesielt i substansen P-medierte sykdommer.
Tachykininer, også referert til som nevrokininer, er en familie av peptider blant hvilke substans P (SP), nevrokinin A (NKA) , nevrokinin B (NKB) og nevropeptid K (NPK) kan identifiseres. De er naturlig forekommende i pattedyr, inklusive mennesker, og er fordelt gjennom det sentrale og det perifere nervesystemet, hvor de virker som nevrotransmittere eller nevromodulatorer. Deres virkning er mediert gjennom flere undertyper av reseptorer, slik som, f .eks. NKi-, NKj- og NK3 - reseptorer. Substans P viser høy affinitet for NKX-reseptorer, mens NKA fortrinnsvis binder til NK2-reseptorer og NKB fortrinnsvis binder til NK3-reseptorer. Imidlertid er selektiviteten til disse tachykininene relativt dårlig og under fysiologiske betingelser kan virkningen av hver av disse tachykininene bli mediert ved aktivering av mer enn en reseptortype.
Substans P og andre nevrokininer er involvert i en rekke biologiske virkninger slik som smertetransmisjon (nocisep-sjon), nevrogenisk inflammasjon, glatt muskelkontraksjon, plasmaprotein-ekstravasasjon, vasodilasjon, sekresjon, mastcelle-degranulering, og også i aktiveringen av immun-systemet. En rekke sykdommer er ansett å være forårsaket ved aktivering av nevrokininreseptorer, spesielt NK^resep-toren, ved uvanlig stor frigivelse av substans P og andre nevrokininer i spesielle celler slik som cellene i den nevronale pleksus av mage/tarmsystemet, umyelinerte primære sensorisk afferente nevroner, sympatiske og parasympatiske nevroner og ikke-nevronale celletyper (DN&P8(1), februar 1995, s. 5-23, "Neurokinin Receptors" av Longmore J. et al.; Pharmacological Reviews 46(4), 1994, s. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides" av Regoli et al.).
Forbindelsene til den foreliggende oppfinnelse er potente inhibitorer av nevrokininmedierte effekter, spesielt dem mediert via NKX -res ep toren, og kan derfor bli beskrevet som tachykininantagonister, spesielt som substans P-antagonister som indikert in vitro av antagonismen av substans P-indusert relaksasjon av grise-koronararterier som beskrives senere. Bindingsaffiniteten til de foreliggende forbindelser for de humane, marsvin og gerbil nevrokininreseptorer kan bestemmes in vitro i en reseptor-bindingstest som bruker <3>H-substans P som radioligand. Målforbindelsene viser også substans P-antagonistisk aktivitet in vivo som kan være åpenbart ved, f.eks. antagonismen til substans P-indusert plasma-ektravasasjon i marsvin eller antagonismen av legemiddelindusert emesis i fritter. (Watson et al., Br.J.Pharmacol. 115,84-94,1995).
I betraktning av deres evne til å antagonisere virkningen av tachykininer ved å blokkere tachykininreseptorene, og spesielt å antagonisere virkningene av substans P ved å blokkere NKX - res ep toren, er mål forbindelsene nyttige i den profylaktiske og terapeutiske behandlingen av tachykininmedierte sykdommer slik som f.eks, smerte, spesielt traumatisk smerte slik som postoperativ smerte; traumatisk avulsjonssmerte som brachial plexus; kronisk smerte slik som artrittisk smerte som opptrer i osteo-revmatoid eller psoriatisk artritt; nevropatisk smerte slik som postherpetisk nevralgi, trigeminal nevralgi, segmental eller interkostal nevralgi, fibromyalgi, kausal-gi, perifer nevropati, diabetisk nevropati, kjemoterapi-indusert nevropati, AIDS-relatert nevropati, occipita nevralgi, genikulat nevralgi, glossofaryngeal nevralgi, refleks-sympatisk-dystrofi, fantomsmerter; forskjellige former for hodepine slik som migrene, akutt eller kronisk spenningshodepine, temperomandibular smerte, maksillær si-nussmerte, "duster headache"; odontalgi; cancersmerte; smerter med visceral opprinnelse; gastrointestinal smerte; nerveoppsluttet smerte; sportskadesmerte; dysmenore; men-struasjonssmerte; meningitt; araknoiditt; muskelskjelett-smerte; korsryggsmerte slik som spinal stenose; skivepro-laps; isjias; angina; ankyloserende-spondyolitt; urinsyre-gikt; brannsår; arrsmerter; kløe; thalamisk smerte slik som postslag thalamisk smerte;
respirasjon og inflammasjons-sykdommer, spesielt inflammasjon i astma, influensa, kronisk bronkitt og revmatoid artritt; inflammatoriske sykdommer i det gastrointestinale systemet slik som Chrohns sykdom, ulcerøs colitt, inflammatoriske magesykdommer og ikke-steroidal antiinflam-matorisk legemiddelindusert skade; inflammatoriske sykdommer i huden slik som herpes og eksem; inflammatoriske sykdommer i blæren slik som cystitt og sterk inkontinens; og øye- og dentalinflammasjon;
emesis, det vil si kvalme, brekninger og oppkast, som inkluderer akutt emesis, forsinket emesis og foregripende emesis, uansett hvordan emesis induseres f.eks, kan emesis bli indusert ved legemiddel slik som cancer kjemoterapeu-tiske midler slik som alkyleringsmidler, f.eks. cyklofos-famid, karmustin, lomustin og klorambucil; cytotoksiske antibiotika f.eks. dactinomycin, doksorubicin, mitomycin-C og bleomycin; antimetabolitter, f.eks. cytarabin, meto-trexat og 5-fluorouracil; vinca alkaloider, f.eks. etopo-sid, vinblastin og vinkristin; og andre slik som cisplatin, dacarbazin, procarbazin og hydroksy-urea; og kombinasjoner derav; strålingssyke; strålingsterapi f.eks. bestråling av thoraxen eller abdomen slik som i behandlingen av cancer; gifter; toksiner slik som toksiner forårsaket av metabol-ske forstyrrelser eller ved infeksjon, f.eks. gastritt, eller frigitt i løpet av bakteriell eller viral gastrointestinal infeksjon; graviditet; vestibulare forstyrrelser,
slik som reisesyke, vertigo, trøtthet og Meniers sykdom; postoperativ sykdom; gastrointestinal obstruksjon; redusert gastrointestinal bevegelighet; visceral smerte slik som f.eks. myokardinfarkt eller peritonitt; migrene; økt interkranialt trykk; avtagende interkranialt trykk (f.eks. høy-desyke) ; opioide analgetika slik som morfin; og gastroøso-fageal reflukssykdom, syre/fordøyelsesbesvær, overinntak av mat eller drikke, sur mage, sår mage, halsbrann/oppgulp, kardialgi, slik som episodisk kardialgi, nocturnal kardialgi og måltidsindusert kardialgi og dyspepsi; sentralnervesystemforstyrrelser, spesielt psykoser slik som schizofreni, mani, demens eller andre kognitive forstyrrelser f.eks. Alzheimer sykdom; angst; AlDS-relatert demens; diabetisk nevropati; multiple sklerose; depresjon; Parkinsons sykdom; og avhengighet av legemidler eller sub-stansmisbruk;
allergiske sykdommer, spesielt allergiske sykdommer i huden slik som urticaria og allergiske sykdommer i luft-veiene slik som rhinitt;
gastrointestinale sykdommer, slik irritabel tarmsyn-dromet;
hudsykdommer, slik som psoriasis, prurit og solbrent-het;
vasospastiske sykdommer, slik som angina, vaskulær hodepine og Reynauds sykdom;
celebral iskemi, slik som celebral vasospasme som føl-ger etter subaraknoid hemorragi,
slag, epilepsi, hodetraume, ryggmargstraume og iskemi sk nevronal skade;
fibroserende og kollagene sykdommen, slik som sklero-derma og øsinofilisk fascioliasis;
forstyrrelser relatert til immunøkning- eller under-trykkelser, slik som systemisk lupus erythematosus; reuma-tiske sykdommer, slik som fibrositt;
neoplastiske sykdommer;
celledeling; og
hoste.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen har en fordelaktig metabolsk stabilitet og utøver god oral tilgjen-gelighet. De har også en fordelaktig begynnelse og virk-ningsvarighet. Forbindelsene med formel (I) har også evnen til å penetrere sentralnervesystemet som kan demonstreres in vivo ved sin inhiberende effekt på endringen i oppførsel indusert ved intracerebrotrikulærapplisert substans P i gerbilen.
I betraktning av anvendeligheten til forbindelsen med formel (I) er det fremskaffet en fremgangsmåte for å behandle
varmblodige dyr, inklusive mennesker, som lider av tachykininmedierte sykdommer som nevnt tidligere, spesielt smerte, emesis eller astma. Fremgangsmåtene omfatter den systemiske administrasjon av en effektiv tachykininantagoniserende mengde til en forbindelse med formel (I) , en N- oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en mulig stereoisomer form derav, til varmblodige dyr, inklusive mennesker. Således er bruken av en forbindelse med formel (I) for fremstillint av en medisin tilveiebrakt, og spesielt en medisin til å behandle smerte, emesis eller astma.
For å lette administrasjonen kan målforbindelsene bli formulert i forskjellige farmasøytiske former for administra-sjonsformål. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene av denne oppfinnelsen kombineres en terapeutisk effektiv mengde til den spesielle forbindelsen, valgfritt i' addisjonssalt f orm, som den aktive ingrediensen i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan ha en rekke former avhengig av preparat f ormen som ønskes for administrasjonen. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelig i enhetsdoseringsform som fortrinnsvis er egnet for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. F.eks. for å fremstille sammensetningene i oral doseringsform kan hvilken som helst av de vanlige farmasøytiske mediene benyttes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærestoffer slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, des-integrerende midler og lignende tilfeller av pulveret, piller, kapsler og tabletter. På grunn av sin bekvemmelighet i administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale og doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærestoffer opplagt anvendes. For parenterale sammensetninger vil bærestoffet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for enstor del, selv om andre ingredienser f.eks., for å hjelpe på løselighet kan bli inkludert. Injiserbare løsninger f.eks. kan bli fremstilt hvor bærestoffet omfatter saltløsning, glykoseløsning eller en blanding av salt og glykoseløsning. Injiserbare løsninger som omfatter forbindelser med formel (I) kan bli formulert i en olje for forlenget virkning. Passende oljer i denne hensikten er f.eks. peanøttolje, sesamolje, bom-ullsfrøolje, maisolje, soyabønneolje, syntetiske glysero-lestere av langkjedede fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt i hvilket tilfelle passende flytende bærestoffer, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes.
I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærestoffet valgfritt et penetrasjonsøkende middel
og/eller et egnet fuktningsmiddel, valgfritt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver natur i mindre deler, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikante ødelegg-ende effekter på huden. Tilsetningsstoffene kan gjøre administrasjonen til huden lettere og/eller kan være hjelpsomme for å fremstille de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan bli administrert på forskjellige måter
f.eks. som et transdermal plaster, som en "flekk-på" (spot-on) eller som en salve. Syre- eller baseaddisjonsalter av forbindelser med formel (I) er på grunn av sin økte vannløselighet i forhold til den tilsvarende base- eller
syreform opplagt mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger .
For å øke løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger, kan det være fordelaktig å anvende a-, 0- eller y-cyklodekstriner eller deres derivater, spesielt til hydroksyalkyl substituerte cyklodekstriner, f.eks 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin. Også ko-solventer slik som alkoholer kan forbedre løseligheten og/eller stabilitet til forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetningene i doseringsenhetsform for å forenkle administrasjon og uniformitet av dosering. Doser-ingsenhetsf orm som brukt i beskrivelsen og kravene, re-fererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdose-ringer, hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde med en aktiv ingrediens beregnet for å produsere den ønskede terapeutiske effekten i assosiasjon med den krevde farma-søytiske bæreren. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjeer, skjeer og lignende, og segregerte multipler derav.
Fagmannen i behandlingen av tachykininmedierte sykdommer kan bestemme den effektive terapeutiske daglige mengden fra" testresultatene presentert heretter. En effektiv terapeutisk daglig mengde vil være fra ca. 0,0001 mg/kg til ca. 40 mg/kg kroppsvekt, mer fordelaktig fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 5 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administre-re den terapeutisk effektive dosen en gang daglig eller som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende inter-valler gjennom hele dagen. Underdosene kan bli formulert som enhetsdoseringsformer, f.eks., inneholdende 0,05 mg til 500 mg, og spesielt, 0,5 mg til 50 mg av aktiv ingrediens pr. enhetsdoseringsform.
Den eksakte dosering og frekvensen av administrasjon av-henger av den spesielle forbindelsen med formel (I) anvendt, den spesielle tilstanden som blir behandlet, alvor-ligheten av tilstanden som blir behandlet, alderen, vekten og generell fysisk tilstand hos den spesielle pasienten samt andre medisinske behandlinger pasienten kan ta som er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglig mengden kan bli senket eller hevet avhengig av responsen til den behandlede pasienten og/eller avhengig av evalueringen til legen som foreskriver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen. De effektive daglige mengdeområdene nevnt tidligere er derfor bare retnings-linjer.
De følgende eksemplene er ment å illustrere og ikke be-grense rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen.
Eksperimentell Del
Heretter betyr "THF" tetrahydrofuran, "DIPE" betyr diiso-propyleter, "RT" betyr romtemperatur "DMF" betyr W^-dime-tylformamid. For noen forbindelser med formel (I) ble ikke den absolutte stereokjemiske konfigurasjon bestemt. I de tilfellene er den stereokjemisk isomere formen som først blir isolert betegnet som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanser til den virkelig stereokjemiske konfigurasjonen.
Fremstilling av intermediat forbindelsene
Eksempel Al
a) En blanding av 1,1-dimetyletyl 1,4-diokso-8-azaspiro [4,5]-8-karboksylat(0,1 mol) i dietyleter (150 ml) og
N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (33,2 ml) ble avkjølt på et 2-propanol/C02-bad under en N2-strøm. Sec. butyllitium (1,3 M; 0,11 mol) ble tilsatt dråpevis ved en temperatur under -60°C og blandingen ble rørt i 3 timer. En blanding av 3,5-(difluor)benzaldehyd (0,12 mol) i dietyleter (75 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt langsomt over natten og tillatt oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble brutt ned med vann og separert i sine 2 lag. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2C12. Det kombinerte organiske laget ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn for å gi 38,5 g 1,1-dimetyletyl 7-[(3,4-difluor-fenyl)-hydroksymetyl]-l,4-diokso-8-azaspiro[4,5]-8-karboksylat (intermediat 10).
b) En blanding av intermediat 10 (0,1 mol) og 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt (lg) i toluen (200 ml) ble rørt og
refluksert i 2 timer. Løsemidlet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i CH2Cl2/vann. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i petroleumseter og precipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 10 g (32%) (±)-1'-(3,4-difluorfenyl) tetrahydrospiro [1,3-dioksolan-2,7' (l'H)-[3H]-oksazolo[3,4-a]pyridin] -3-on (intermediat 11).
c) En blanding av intermediat 11 (0,032 mol) i CH3OH (250
ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium-på-ak ti vert kull
(10%; 2 g). Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn og ga 9 g (100%) 7-[(3,4-difluorfenyl)metyl]-1,4-diokso-8-azaspiro[4,5]dekan (intermediat 12). d) En blanding av intermediat 12 (0,032 mol) HC1, (6N; 90 ml) ble rørt ved 75°C og deretter avkjølt. CH2C12 ble tilsatt og blandingen ble alkalisert med NaOH ved en temperatur under 20°C. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble tørket og ga 7,2 g 2-[(3,4-difluorfenyl)metyl]-4-piperidinon (intermediat 13) .
På en tilsvarende måte som beskrevet i prosedyren d) ble det fremstilt: (±)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinon (intermediat 1); (±)- trans- 1-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-(4-okso-1-piperidinyl)-2-(fenylmetyl)piperidin (intermediat 2, mp. 108,4°C) .
(±) cis-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-(4-okso-1-piperidinyl)-2-(fenylmetyl)piperidin (intermediat 3); og
2-[[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]metyl]-4-piperidinon (intermediat 14).
e) En blanding av intermediat 1 i CH2C12, 3,5-dimetylben-zoylklorid (7,4 g) og trietylamin (11 ml) ble rørt over
natten ved romtemperatur. Fortynnet NaOH ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE og ga 7,44 g (58%) (±)-1-(3,5)-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinon (intermediat 4).
På en tilsvarende måte som beskrevet i prosedyre e) ble fremstilt: (±)-1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[[4-(trifluormetyl) fenyl]metyl]-4-piperidinon (intermediat 15); (±) -1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[(3,4-difluorfe-nyl) metyl]-4-piperidinon (intermediat 16); og (±)-1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-metyl]-4-piperidinon (intermediat 17).
Eksempel A2
Alternativt til prosedyresekvensen beskrevet i Al.a) til Al.c) kan den følgende prosedyre brukes. Sec-butyllitium (0,63 mol) ble tilsatt ved -78°C under N2-strøm til en løsning av l,1-dimetyletyl l,4-diokso-8-azaspiro[4,5]-8-karboksylat (0,57 mol) og N, N, N', N'-tetrametyletylendiamin (1,14 mol) (C2Hs)20 (1000 ml). En time etter fullstendig tilsetning ble en blanding av 3-(trif luor-metyl) benzaldehyd (0,57 mol) (C2Hs)20 (200 ml) tilsatt. Blandingen ble tillatt oppvarmet til RT og deretter rørt til ved RT i 16 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. En blanding av 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt (0,2 mol) i toluen (500 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble varmet med en mettet NH4C12 løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra og tørket. Denne fraksjonen ble løst ved CH3OH (250 ml) og blandingen ble hydrogenert med palladium-på-aktivert kull (10%, 3 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet ble renset med silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Denne fraksjonen ble løst i HC1 (6N, 100 ml) og CH3OH (100 ml) og blandingen ble rørt ved 50°C i 8 timer. Det organiske løsningsmidlet ble dampet inn. Konsentratet ble vasket med en mettet K2C03-løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassf ilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn og ga 48,5 g (70%) (±)-2-[ [4-trifluormetyl) fenyl]metyl]-4-piperidinon (intermediat 18).
Eksempel A3
En blanding av (±) - 8 - tert-butoksykarbonyl-7- (fenylmetyl)
-l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]-dekan (33,34 g) i HCl,
(6 N; 250 ml) ble rørt ved 70°C i 1 time og 30 minutter. Blandingen ble avkjølt, CH2C12 (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble alkalisert med NaOH mens den ble avkjølt til romtemperatur. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med CH2C12. Trietylamin (20,2
g) , etterfulgt av 3,5-bis(trifluormetyl)-benzoylklorid (27,7 g) løst i CH2C12 ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer. Vann ble tilsatt og lagene ble separert. Det organiske laget ble tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE, presipitatet ble filtrert fra og tørket. Moderlaget ble dampet inn og residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. De to faste fraksjonene ble tatt opp i vann og CH2CT2. NaOH ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert.
Det organiske laget ble tørket, filtrert og dampet inn og ga 16,14 g (38%) (±)-1-[3,5-bis-(trifluormetyl)benzoyl]-2-fenylmetyl)-4-piperidinon (intermediat 5, smp. 102,5°C).
Eksempel A4
Di-tert-butyldikarbonat (21,8 g) ble tilsatt en blanding av intermediat 1 (17 g) i CH2C12 (500 ml) og blandingen ble rørt ved RT i 48 timer. Blandingen ble dampet inn og residuet ble tatt opp i vann og toluen og det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert igjen med toluen. De kombinerte organiske lagene ble tørket, filtrert og dampet inn og ga 38 g (100%) (+)-1,1-dimetyletyl 4-okso-2-(pfenylmetyl)-1-piperidinkarboksylat (intermediat 6).
Eksempel A5
Saltsyre i 2-propanol (10 ml) ble tilsatt i en blanding av (±) -1,1-dimetyletyl (cis+ trans) -4- [4- (2, 3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl) -1-piperidinyl] -2- (fenylmetyl) -1-piperi-dinkarboksylat (12 g) CH3OH (100 ml) og blandingen ble rørt" og refluksert i 2 timer og 30 minutter. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i CH2C12 og vann med fortynnet NaOH. Det organiske laget ble separert, og vasket med vann, tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/ CH3OH/NH3) 93/7) . En første fraksjon ble samlet og dampet inn og ga 2,1 g (±)-cis-1,3-dihydro-l- [1- [2-(fenylmetyl) -4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-on (intermediat 7) . En annen fraksjon ble samlet og dampet inn og ga 0,9 g (±) - trans-1, 3-dihydro-l- [1- [2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl] -2H-benzimidazol-2-on (intermediat 8).
Eksempel A6
4-(Metoksymetyl) - N-fenyl-1-(fenylmetyl)-4-piperidinamin (15 g) ble hydrogenert i CH3OH (250 ml) med palladium-på-aktivert kull (10%; 3 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 ble katalysatoren filtrert fra. Filtratet ble dampet inn og residuet ble løst i 2-propanol (300 ml) og konvertert til bromsyresalt (1:2) med bromsyre i eddiksyre. Blandingen ble rørt i 1 time. DIPE (200 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE og omkrystallisert fra etanol/DIPE 3/1. Krystallene ble filtrert fra og tørket, og ga 12,9 g (70%) 4-(metoksymetyl)-N-fenyl-4-piperidinamin-dihydrobromid (intermediat 9 mp. 220,0°C).
Eksempel A7
a) En blanding av (±)-1,1-dimetyletyl 4-okso-2-(fenylmetyl) -1-piperidinkarboksylat (0,1 mol) og N- (4-piperidinyl) acetamid (0,1 mol) i 2-propanol (500 ml) ble hydrogenert ved 50°C med platina (4 g) som en katalysator i nærvær av titan(IV) isopropoksid (28,5 g) og tiofen (4%; 1 ml). Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3) . - De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn og ga 40 g (74,1%) (±)-1,1-dimetyletyl 4-[4-(acetylamino)-4-fenyl-1-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)-1-piperidin-karboksylat (intermediat 19).
b) En blanding av intermediate 19 (0,081 mol) i CH30H (300 ml) og 2-propanol i HC1 (3 0 ml) ble rørt og refluksert
i 2 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann/DIPE og blandingen ble separert i sine to lag. Det vandige lag ble alkalisert med NaOH, og CH2C12 ble til-
satt. Det kombinerte organiske laget ble vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel.(eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn og ga 3 g fraksjon 1, 2 g fraksjon 2 og 2,5 g (±)- N- [1-[2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidiny]acetamid (intermediat 20). Fraksjon 1 ble løst i 2-propanol og konvertert til HCl-salter (1:2) med HCl/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,24 g (±)- cis- N-[1-[2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl] -4-f enyl-4-piperidinyl] acetamiddihydroklorid dihydrat (intermediat 21). Intermediat 20 ble gjenrenset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent :CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i 2-propanol og konvertert til saltsyresalter (1:2) med HCl/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 0,44 g (±)- trans- N- [-4-fenyl-1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]acetamid dihydroklorid-dihydrat (intermediat 22). Mindre rene fraksjoner (20 g) ble renset ved HPLC på silikagel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5) To rene f r aksjonsgrupper ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet inn, og ga 6,5 g(±)-cis-N- [4-fenyl-l- [-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl] -4-piperidinyl] acetamid (intermediat 23) og 7,2 g (±)- trans- N-[1-[2-fenylmetyl) -4-piperidinyl] -4-fenyl-4-piperidinyl] acetamid (intermediat 24).
På tilsvarende måte ble fremstilt: (±) - trans- 1-[[1-[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4- - piperidinyl]karbonyl]-pyrrolidin (E)-2-butendioat (1:2)
(intermediat 25);
(±)- cis- 1- [ [1-[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperinyl]-4-piperidinyl] karbonyl]-pyrrolidin (E)-2-butendioat (1:2)
(intermediat 26) ;
(±) -cis-1[[1-[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl] -4-piperidinyl] karbonyl]-pyrrolidin (intermediat 27); og (±) -trans-1-[[1-[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]karbonyl]-pyrrolidin (intermediat 28).
Eksempel A8
a) 4-Okso-l-piperidinkarboksylsyre 1,1-dimetyletylester (0,053 mol), 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH—imidazol-2-amin og
titan(IV)isopropoksy (0,055 mol) ble rørt ved 50°C i to timer. Etanol (350 ml) og natriumborhydrid (0,53 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT over natten og vann ble tilsatt. Blandingen ble filtrert over decalitt, vasket med etanol/CH2Cl2 og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassf ilter (eluent: CH2C12/CH30H 100/0, 99/1, 98/2, 97/3, 96/4 og 94/6). De rene fraksjonene ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE og presipitatet ble filtrert fra, tørket og ga 11,3 g (57%) 1,1-dimetyletyl 4-[[1-[(4-fluorofenyl)metyl]-lff-imidazol-2-yl]-amino)-1-piperidinkarboksylat (intermediat 29).
b) En blanding av intermediat 29 (0,026 mol) i en løsning av HCl i 2 propanol (15 ml) og CH3OH (110 ml) ble rørt og
refluksert i 1 time. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H20/CH2C12. Blandingen ble alkalisert med NaOH. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn og ga 4,95 g (69%)
■N- [1 [ (4-fluorfenyl)metyl] -lH-imidazol-2-yl] -4-piperidinamin (intermediat 30).
Fremstilling av forbindelser med formel ( I) Eksempel Bl
a) Titan(IV)isopropoksid (18 g) ble tilsatt til 4-hyd-roksypiperidin (5 g) og intermediat 4 (16 g) CH2C12 (25 ml)
og blandingen ble rørt ved RT i 3 timer.
Natriumcyanoborhydrid (2 g) oppløst i etanol (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved RT over natten. Vann (50 ml) og CH2C12 (1000 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert gjennom celitt, vasket med CH2C12 og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 96/4) . De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn og ga 8,3 g (41%) (±)-cis-1-(3,5-dimetylbenzoyl) -4- (4-hydroksy-l-piperidinyl) -2-(fenylmetyl) piperidin (forbindelse 30) og 4,1 g (20%) (+)-trans- 1- (3 , 5-dimetylbenzoyl) -4- (4-hydroksy-l-piperidinyl) - 2-(fenylmetyl)piperdin (forbindelse 31).
b) En blanding av intermediat 5 (0,01 mol), 4-[[1- [ (4-flu orfenyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]metyl] -4-piperidinol
(0,01 mol) og titan(IV)isopropoksid (0,011 mol) i 2-propanol (5 ml) ble rørt ved 40°C i 2,5 timer og deretter avkjølt. Etanol (100 ml) og natriumborhydrid (0,05 mol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til 50°C og natriumborhydrid 0,05 mol) ble tilsatt over en 3 timers periode. Blandingen ble rørt ved RT over natten. Vann (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 sekunder og deretter filtrert over dekalitt. Dekalitten ble vasket med CH2C12, tørket og filtrert for å gi blanding 1. Filtratet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i CH2C12, tørket og filtrert for å gi blanding 2. Blanding 1 og 2 ble kombinert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på RP 18 (eluent: ammoniumacetat (0,5% i H20)/CH3OH/CH3OH 70/15/15 til CH3OH/CH3CN 50/50 til CH3CN 100%) . To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmiddel dampet inn og ga 2,9 g (±)-cis-1-[3 , 5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4-[4-[ [1- [ (4-fluorfenyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-yl] metyl] -4-hydroksy-1 -piperidinyl] -2-(fenylmetyl)piperidin (39%) (forbindelse 74) og 3 g(40%) (±)-trans-1-[3,5-bis(trifluormetyl) benzoyl] -4- [4 [ [1- [ (4-fluorfenyl) -metyl] -lff-benzimida-zol-2-yl]metyl] -4-hydroksy-l-piperidinyl] -2- (fenylmetyl) - piperidin-forbindelse 75).
c) En løsning av intermediat 15 (0,01 mol), 1-(4-fenyl-4-piperidinykarbonyl)-pyrrolidinhydroklorid (0,01 mol) og
trietylamin (0,015 mol) i THF (10 ml) og titan(IV) isopropoksid (3,72 ml) ble rørt ved RT i 4 timer. Etanol (10 ml) og natriumcyanoborhydrid (0,01 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i noen få timer. Is og etanol (10 ml) ble tilsatt
og blandingen ble rørt ved RT i 30 minutter og deretter filtrert over dekalitt. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved HPLC på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 4,07 g (±)-cis-1-[3,5-bis(trifluormetyl)-benzoyl]-4-[4-fenyl-4-(1-pyrrolidinykarbonyl)-1-piperidinyl)-1-piperidinyl] -2- [ [4-(trifluormetyl)-fenyl]metyl]-piperidin (55%)-forbindelse 111) og 1,3 g (±)-trans-1-[3,5-bis(trifluormetyl) -benzoyl]-4-[4-fenyl-4-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-1-piperidinyl]-2-[[4-trifluormetyl)-fenyl]metyl]-piperidin (18%) (forbindelse 112).
Eksempel B2
En blanding av intermediat 2 (14,6) og benzenmetanamin
(3,9 g) i CHjOH (250 ml) og tiofen (4%; 1 ml) ble hydrogenert ved 50°C over natten med palladium-på-aktivert kull (10%; 2 g) som katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH3OH (250 ml) og hydrogenert ytterligere ved RT over natten med palladium-på-aktivert kull (10%; 2 g) som en katalysator. Etter hydrogenopptak, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset på kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5)." De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn og ga 9,1 g (62%) (±)-trans-4-(4-amino-1-piperidinyl)-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)piperidin (forbindelse 22).
Eksempel B3
En blanding av intermediat 2 (2 g) og 2-metoksybenzylamin (0,7 g) CH30H (150 ml) ble hydrogenert over natten ved 50°C med palladium-på-aktivert kull (10%; 1 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (4% løsning; 1 ml). Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved HPLC på silikagel (eluent:fra 100% CH2C12 til 100% Ch2Cl2/CH3OH (90/10) i 20 minutter med 125 ml/minutt). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble tørket og ga 0,1 g (3,9%)(±)-trans-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-[4[[(2-metoksy-fenyl)metyl] -amino] -1-piperidinyl] -2- (fenylmetyl)piperidin (forbindelse 35, smp. 71,2°C).
Eksempel B4
En blanding av forbindelser 3 (2 g) , fenyletylmetansulfonat (1 g) og natriumkarbonat (0,75 g) i etanol (50 ml) ble rørt og refluksert over natten. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika gel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble tørket og ga 0,61 g (24%) (±)-trans-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-[4-[(2-fenyletyl) amino] -1-piperidinyl] -2-fenylmetyl)piperidin]
(forbindelse 27, smp. 67,8 °C) .
Eksempel B5
3,5-diklorbenzoylklorid (1 g) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 31 (2 g) og trietylamin (0,5 g) i CH2C12
(25 ml) og blandingen ble rørt ved RT i 1 time. Blandingen ble vasket med vann. Det organiske laget ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 97/3). De rene fraksjonene ble samlet og deres løsningsmid-del ble dampet inn. Residuet ble tørket og ga 0,34 g (11,7%) (±) -trans-1-[1-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl) - 4-piperidinyl]-4-piperidinyl 3,5-diklorbenzoat (forbindelse 33, smp. 83,3°C) .
Eksempel B6
Ved å bruke den samme reaksjonsprosedyren som beskrevet i eksempel B5, ble 3,5-bis(trifluormetyl)benzoylkorid reagert med intermediat 8 for å danne (±)-trans-1-1-[3,5-bis(tri-f luormetyl) benzoyl] -4- [4- (2, 3-dihydro-2-okso-lH-benzimida-zol-l-yl) -1-piperidinyl] -2- (fenylmetyl) piper idin (forbindelse 43, smp. 156,1°C).
Eksempel B7
Ved å bruke samme reaksjonsprosedyre som beskrevet i B6, ble 3,5-dimethylbenzoylklorid reagert med forbindelse 22 for å danne (±)- trans- N- [1- [1-(3 , 5-dimetylbenzoyl) -2-(fenylmetyl) -4-piperidinyl] -4-piperidinyl] -3 , 5-dimetylbenzamid (forbindelse 21, smp. 120,1°C).
Eksempel B8
Ved å bruke samme reaks jonsprosedyre som beskrevet i eksempel B6, ble propionylklorid reagert med (±)-cis-4-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl) -1-piperidinyl] -1- (3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)piperidin for å danne (±)-cis-1- [1- [1- (3 , 5-dimetylbenzoyl) -2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl] -4-piperidinyl] -1, 3-dihydro-3- (1-oksopropyl) -2H-benzi-midazol-2-on (forbindelse 34) .
Eksempel B9
Magnesiumspon (0,25 g) i THF ble rørt og ref luksert. 2-bro-moanisol (0,9 g) løst i THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt og ref luksert i 3 timer. Intermediat 2 (2,7 g) ble løst i THF (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt og ref luksert over natten. Blandingen ble vasket med vann, lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte organiske lagene ble tør-ket, filtrert og dampet inn. Residuet ble tørket og ytterligere renset ved HPLC (eluent: CH2C12/CH30H 100/0 til 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn. Residuet ble suspendert i vann CH3OH/CH3CN 30/40/40, filtrert fra og tørket og ga 0,2 g (5,8%) (±)-trans-1-(3,5-dimetylbenzoyl) -4-[4-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]-2-fenylmetyl)-piperidin (forbindelse 17, smp. 213,1°C).
Eksempel B10
En løsning av (±)-etyl cis-1-[1-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl) -4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinkarboksylat (2,96 g) i NaOH (20 ml) og dioksan (50 ml) ble rørt og refluksert i 3 0 timer. Blandingen ble dampet inn og HCl,(IN; 20 ml) ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra, vann (100 ml) og CH2C12 (10 ml) ble tilsatt og filtrert igjen. Presipitatet ble tatt opp i vann, varmet, avkjølt, filtrert fra og tørket. Produktet ble renset ved HPLC (eluent: ammoniumacetat og CH3CN) . De rene fraksjonene ble samlet, dampet inn og tørket og ga 1,09 g (39%) (±)-cis-1-[1- (3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinkarboksylsyre (forbindelse 38, smp. 259,1°C).
Eksempel Bil
En blanding av (±)-cis-4-(4-amino-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)piperidin (4 g) og 2H, 3H- 1,3-benzoksazin-2,6-dion (1,6 g) i DMF (100 ml) ble rørt og varmet ved 80°C i 4" timer. Blandingen ble dampet inn og residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn. Residuet ble tørket og ga 1,34 g (25,5%) (+)-cis-2-amino-W- ti-tl- (3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]benzamid (forbindelse 24, smp. 121,1 °C) .
Eksempel B12
2,4-dimetyl-5-tiazoinsyre (0,080 g) og ltf-benzotriazol-l-ol (0,060 g) ble tilsatt intermediat 22 (0,100g i CH2C12 (5 ml). Blandingen ble rørt og avkjølt på et isbad under N2-strøm. Trietylamin ble tilsatt dråpevis. En løsning av (CH3 )2-N- (CH2) 3-N=N-CH2-CH3 i CH2C12 (5 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblåndingen ble tillatt å oppvarmes til RT under N2. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Deretter ble forbindelsen isolert og renset ved kolonnekromatograf i (eluent: (0,5% ammoniumacetat i HaO) /CH3OH/CH3CN 70/15/15 med oppgradering til O/O/lOO). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn og ga 0,070 g (+) - trans- N-[ l-[ l- (2,4-dimetyl-5-tiazolyl) karbonyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinyl]acetamid (forbindelse 121).
Eksempel B13
En blanding av (±)-l-[3 , 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinon (0,018 mol), intermediat 30 (0,018 mol) og titan(IV)isopropoksid (0,018 mol) i 2-propanol (150 ml) ble hydrogenert ved 50°C med platina-på-aktivert kull 5% (2 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet ble tatt opp i HzO og CH2C12, filtrert over dekalitt og vasket flere ganger med vann. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved HPCL på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 95/4 , 5/0, 5) . To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Residuet ble tørket og ga 1,02 g (±)-cis-l-[3,5 -bi s (tr i f luormetyl) benzoyl] - 4-[4-[[l-[(4 - f luorfenyl) me - tyl]-lH-imidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2- (fenylmetyl) - piperidin (forbindelse 72) og 0,77 g (6%) (±) - trans-l-[3,5-bis (trifluormetyl) -benzoyl]-4-[4-[[l-[ (4-fluorfenyl)metyl]-1H- imidazol - 2 -yl]amino] -1 -piper idinyl] - 2 - (fenylmetyl) piper i - din (forbindelse 73).
Eksempel B14
En blanding av intermediat 23 (0,0025 mol) og 3,5-di(trifluormetyl)-1-isocyanatbenzen (0,0025 mol) i CH2C12 (25 ml) ble rørt ved RT over natten. Løsningsmidlet ble dampet inn, og residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga: 0,88 g (54%)
(±) -cis-4-[4- (acetylamino) -4-fenyl-l-piperidinyl]-tf-[3, 5-bis (trifluormetyl) fenyl]-2- (fenylmetyl) -1-piperidinkarbok-samid (forbindelse 127).
De følgende tabeller lister opp forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge ett av eksemplene over (Eks.)
C. Farmakologiske eksempler
Eksempel C, l; Antagonisme av substans P- indusert relaksasjon av grise- koronararterier
Segmenter av koronararterier tatt fra griser (avlivet ved injeksjon av en overdose av natriumpentobarbital) ble in-vertert og preparert for opptak av isometrisk spenning i organbad (volum 20 ml) med endoteliumet på utsiden. Preparatene ble badet i Krebs-Henseleits løsning. Løsningen ble holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 02/C02 (95/5). Etter stabilisering av preparatene ble prostaglandin F2a (10'<S>M) stabilisert for å indusere en kontraksjon. Dette ble gjentatt til kontraktile responser ble stabile. Deretter ble prostaglandin F2a igjen administrert, og substansen P (3xl0"<10>M og 10"<9>M kumulativt) ble tilsatt. Substans P-induserte endoteliumavhengige relaksasjoner. Etter å ha vasket bort agonisten, ble en kjent konsentra-sjon av en forbindelse med formel (I) tilsatt. Etter en inkuberingsperiode på 30 minutter, ble igjen prostaglanding F2a (10"<5>M) og de samme konsentrasjonene av substans P som beskrevet over, administrert i nærvær av forbindelsen som skulle testes. Relaksasjoner forårsaket av substans P ble uttrykt som relaksasjoner under kontrollbetingelser, og prosentinhibering (% inhibering) av responsen til IO"<9> M substans P ble tatt som et mål på den antagonistiske akti-viteten til forbindelsen som skulle testes. Resultatene for forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen ved en gitt testkonsentrasjon er opplistet i tabell 6.
Eksempel C, 2: Antagonisme av substans P- indusert plasma-ekstravasasjon i marsvin
Plasma-ekstravasasjon ble indusert ved injeksjon av substans P (2 mg/kg) i den femorale arterien hos hunn-marsvin. Evans Blue farge (3 mg/kg) ble injisert samtidig. Testfor-bindelsen eller løsningsmiddel ble administrert i 1 time før substans P-injeksjon. 10 minutter etter utfordring ble dyrene sjekket for blåfarging (et direkte mål for plasma-ekstravasasjon) av nesen, forlemmene og konjunktiva. 3 0 minutter etter utfordring ble dyrene avlivet med C02-gass-inhalasjon og sjekket for blåfarging av tracheaen og urinblæren. Doser som aktivt inhiberte substans P-indusert plasmaekstravasasjon er definert som de dosene hvor bare 1/3 eller mindre av det totale overflatearealet av nesen, forlemmene, konjunktivaen, tracheaen eller urinblæren er farget blå ved en intensiv ekstravasasjon.
D. Sammensetningseksempler
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som brukt gjennom disse eksemplene vedrører en forbindelse av formel (I), et farmasøy-tisk akseptabelt addisjonssalt, en stereokjemisk isomerform derav, eller en W-oksidform derav.
Eksempel P, l: ORAL LØSNING
Metyl 4-hydroksybenzoat (9 g) og propyl 4-hydroksybenzoat (1 g) ble løst i kokende rent vann (4 1). I 3 1 av denne løsningen ble først 2,3-dihydroksybutandisyre (10 g) og deretter A.I. (20 g) løst. Den sistnevnte løsningen ble kombinert med den gjenværende delen av den tidligere løs-ningen og 1,2,3-propantriol (12 1) og sorbitol 70% løsning (3 1) ble tilsatt dertil. Natriumsakkarin (40 g) ble løst i vann (500 ml) og bringebær (2 ml) og stikkelsbæressens (2 ml) ble tilsatt. Den sistnevnte løsningen ble kombinert med den tidligere, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1 som fremskaffer en oral løsning som omfatter 5 mg av den aktive ingrediensen pr. teskje (5 ml) . Den resulterende løsningen ble filtrert i egnede beholdere.
Eksempel D, 2: FILM- BELAGTE TABLETTER
Preparasjon av tablettkjerne
En blanding av A.I. (100 g) , laktose (570 g) og stivelse (200 g) ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av natriumdodecylsulfat (5 g) og polyvinylpyrrolidon
(10 g) i vann (200 ml) . Den fuktige pulverblandingen ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt mikrokrystallinsk cellulose (100 g) og hydrogenert vegeta-bilsk olje (15 g) . Det hele ble behandlet godt og presset sammen til tabletter som gir 10.000 tabletter, hver inneholdende 10 mg av den aktive ingrediensen.
Belegging
Til en løsning av metylcellulose (10 g) i denaturert etanol (75 ml) ble det tilsatt en løsning av etylcellulose (5 g) i CH2C12 (150 ml) : Deretter ble det tilsatt CH2C12 (75 ml) og 1,2,3-propantriol (25 ml). Polyetylenglykol (10 g) ble
smeltet og løst i CH2C12 (75 ml). Sistnevnte løsning ble tilsatt til den tidligere og deretter ble agnesium-oktade-kanoat (2,5 g) , polyvinylpyrrolidon (5 g) og konsentrert fargesuspensjon (30 ml) tilsatt og det hele ble homogeni-sert. Tablettkjernene ble belagt med den derved oppnådde blandingen i en beleggingsmaskin.
Eksempel D, 3: INJISERBAR LØSNING
Metyl 4-hydroksybenzoat (1,8 g) og propyl 4-hydroksybenzoat (0,2 g) ble løst i kokende vann (500 ml) for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50°C ble det tilsatt under røring melkesyre (4 g) , propylenglykol (0,05 g) og A. I. (4 g) . Løsningen ble avkjølt til RT og supplementert med vann for injeksjon q.s. til 1 1, som gir en løsning som inneholder 4 mg/ml av A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt i sterile beholdere.
Claims (10)
1. Forbindelse med formel
et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor
n er 0, 1 eller 2;
m er 1 eller 2, forutsatt at hvis m er 2, så er n 1;
P er 0, 1 eller 2 =Q er =0;
X er en kovalent binding eller et bivalent radikal -S-; R1 er Ar1C1.6alkyl ;
R<2> er Ar<2>;Ar^.galkyl; Het; C^alkyl;
R<3> er hydrogen eller C^alkyl; R<*> er hydrogen; C^alkyloksy; C^alkyl; eller Ar<3>;
R<5> er hydroksy; Ar<3>C1.6alkyl-oksy; di (Ar<3>) C^alkyloksy; -NR<7>R<8>;C^alkyl substituert med -NR<7>R<8>; eller et radikal med formel
hvor R<7> er hydrogen; eller Ar<3>;
R<8> er hydrogen; Ar<3>C1.6alkyl; imidazolyl substituert med
Ar<3>, eller benzotiazolyl;
R<9> er hydroksy; Cx.6alkyl; C^alkyloksy; Ar<3>;
Ar<3>C1.salkyl; imidazolyl; imidazolyl substituert med Ar<3>, eller pyrrolidinyl;
R<10> er hydrogen eller C^alkylkarbonyl ;
R<11> er hydrogen;
Y er Y<1> eller Y<2>; hvor
Y<1> er en kovalent binding; -NR<7-> eller C^alkandiyl-NR<7->
eller
Y<2> er -0-, forutsatt at R<9> er forskjellig fra hydroksy
eller C^alkyloksy;
R4 og R<5> kan også sammen danne et bivalent radikal med
formel -0-CH2-CH2-0- eller -C (=0)-NR3-CH2-NR7-;
Rs er hydrogen; hydroksy;
Ar<1> er fenyl; fenyl substituert med 1, 2 eller 3 sub
stituenter hver uavhengig valgt fra halo, C^alkyl, haloC^alkyl,
Ar<2> er fenyl; fenyl substituert med 1,2 eller 3 sub
stituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano, C^alkyl, haloC^alkyl, og C^alkyloksykarbonyl ;
Ar3 er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3
substituenter valgt fra halo, amino, eller C^alkyloksy; og
Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra pyrrolyl,
furanyl, tienyl, tiazolyl, pyridinyl og pyrazinyl eller naftalenyl eller en bicyklisk heterocykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monocyklisk og bicyklisk heterocyklisk kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo-, C^alkyl eller tri (halo)-metyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<8> er hydrogen; Ar^.galkyl eller benzotiazolyl; R<9> er hydroksy; C^alkyl; C^alkyloksy; Ar<3>; Ar<3>C1.6alkyl; pyrrolidinyl; og Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, pyridinyl og pyrazinyl; eller naftalenyl eller en bicyklisk heterocykel valgt fra kinolinyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monocykliske og bicyklisk heterocykel kan valgfritt være substituert på et karbonatom med en eller to substituenter valgt fra halo, Cx.4alkyl eller tri (halo)metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl og X er en kovalent binding.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor m, n og p er 1.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor p er 1; R<4> er hydrogen; C1_4alkyloksyC1_4alkyl, fenyl eller fenyl substituert med halo; R<5> er amino substituert med fenyl eller substituert imidazolyl; eller R<5> er et radikal med formel (a-1) hvor Y er Y<1> eller Y<2> hvor Y<1> er en kovalent binding, -NR<7-> eller -CH2-NR<7->; hvor R7 er hydrogen eller fenyl valgfritt substituert med halo; Y<2> er -0-; R9 er C^alkyl, C^alkyloksy, pyrrolidinyl, fenylC^alkyl, imidazolyl substituert med Ar<3>; eller R<5> er et radikal med formel (a-2) hvor R<10> er hydrogen eller C^alkylkarbonyl; R<11> er hydrogen; eller R<4> og R<5> sammen danner et bivalent radikal med formel -C (=0)-NR3-CH2-NR7- hvor hver R7 uavhengig er valgt fra hydrogen eller fenyl; og R6 er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4- [4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-1-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)piperidin; 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-[4-fenyl-4- (1-pyrrolidinylkarbonyl) -1-piperidinyl] piperidin; N-[[1-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinyl]metyl]acetamid; eller 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4- [4-okso-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dek-8-yl]-2-(fenylmetyl)piperidin; 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4- [4-fenyl-4-(1-pyrroli-dinylkarbonyl) -1-piperidinyl]-2-[[4-(trifluor-metyl)fenyl]-metyl]piperidin; og 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2- [ (3,4-difluor-fenyl)-metyl]-4-[4-fenyl-4-(1-pyrrolidinykarbonyl)-1-piperidinyl] piperidin; en stereoisomer form, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 for fremstilling av en medisin.
8. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en farmasøy-tisk akseptabelt bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensetning ifølge krav 8,
karakterisertvedaten farmasøytisk aksep-tabet bærer er tett blandet med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som ifølge hvilket som helst av kravene 1-6.
10. Fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert veda) å reduktivt tf-alkylere et intermediat med formel (III) hvor R<4>, Rs og Rs er som definert i krav 1, med et interme-
diat med formel (II)
hvor R<1>, R<2>, X, =Q, n, m og p er som definert i krav 1, i et reaksjonsinert løsemiddel, i nærværet av et reduksjonsmiddel valgfritt i nærvær av en egnet katalysator; b) å reagere et intermediat med formel (IV) hvor R<2>, X og =Q er som definert i krav 1, og W<1> er en passende utgående
gruppe med et intermediat med formel (V) :
hvor R1, R4, R5, R<6>, X, =Q, n, m og p er som definert i krav 1, i et reaksjonsinert løsemiddel og i nærværet av en egnet base ; c) å reagere et piperidinonderivat med formel (VI) hvor R<1>, R<2>, R<6>, X, =Q, n, m og p er som definert i krav 1, med
et intermediat med formel (VII)
hvor M er en passende organometallisk del og R<4>' er det samme som R<4> som definert i krav 1, men forskjellig fra hydrogen;
og, hvis ønsket, å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget; og videre, hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å konvertere syreaddisjonssaltformen til den frie basen ved behandling med alkali; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller W-oksidformer derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP95203651 | 1995-12-27 | ||
PCT/EP1996/005883 WO1997024324A1 (en) | 1995-12-27 | 1996-12-20 | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO982404D0 NO982404D0 (no) | 1998-05-27 |
NO982404L NO982404L (no) | 1998-08-19 |
NO310913B1 true NO310913B1 (no) | 2001-09-17 |
Family
ID=8221023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19982404A NO310913B1 (no) | 1995-12-27 | 1998-05-27 | 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituert piperidinderivater som tachykinin reseptorantagonister |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6169097B1 (no) |
EP (1) | EP0855999B1 (no) |
JP (1) | JP4039691B2 (no) |
KR (1) | KR100493574B1 (no) |
CN (1) | CN1131854C (no) |
AR (1) | AR005277A1 (no) |
AT (1) | ATE206397T1 (no) |
AU (1) | AU707037B2 (no) |
BR (1) | BR9612334A (no) |
CA (1) | CA2238818C (no) |
CZ (1) | CZ296316B6 (no) |
DE (1) | DE69615700T2 (no) |
DK (1) | DK0855999T3 (no) |
EA (1) | EA001559B1 (no) |
ES (1) | ES2164939T3 (no) |
HK (1) | HK1011205A1 (no) |
HU (1) | HU228128B1 (no) |
IL (1) | IL124640A (no) |
MY (1) | MY117557A (no) |
NO (1) | NO310913B1 (no) |
NZ (1) | NZ325843A (no) |
PL (1) | PL192397B1 (no) |
PT (1) | PT855999E (no) |
SI (1) | SI0855999T1 (no) |
SK (1) | SK283555B6 (no) |
TR (1) | TR199801211T2 (no) |
TW (1) | TW531537B (no) |
WO (1) | WO1997024324A1 (no) |
ZA (1) | ZA9610885B (no) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW531537B (en) | 1995-12-27 | 2003-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives |
WO1999032486A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
AU2307999A (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
PT1107744E (pt) | 1998-08-25 | 2003-08-29 | Wolfgang Mueller | Utilizacao de antagonistas da substancia p para o tratamento do sindrome de fadiga cronica e/ou fibromialgia |
US6331545B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-12-18 | Soo S. Ko | Heterocycyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
WO2000053582A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Suntory Limited | HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING EFFECT OF ACTIVATING NICOTINIC ACETYLCHOLINE α4β2 RECEPTOR |
US6387930B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists |
ATE275141T1 (de) * | 1999-10-13 | 2004-09-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituierte imidazolin-derivate |
WO2001030348A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system |
US6627629B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-09-30 | Bristol-Myers Squibb Pharma | N-ureidoheterocycloalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
US6642226B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-11-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted phenyl-piperidine methanone compounds |
CZ20032636A3 (cs) | 2001-03-29 | 2003-12-17 | Schering Corporation | Látky antagonizující CCR5 |
GB0108876D0 (en) * | 2001-04-09 | 2001-05-30 | Novartis Ag | Organic Compounds |
WO2002085890A1 (fr) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de benzimidazolone |
RU2004100839A (ru) * | 2001-07-02 | 2005-06-20 | Астразенека Аб (Se) | Производные пиперидина полезные в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов |
GB0120461D0 (en) | 2001-08-22 | 2001-10-17 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
AR036366A1 (es) | 2001-08-29 | 2004-09-01 | Schering Corp | Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit |
GB0122503D0 (en) | 2001-09-18 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0203020D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP2005522436A (ja) | 2002-02-08 | 2005-07-28 | グラクソ グループ リミテッド | ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用 |
SE0200844D0 (sv) | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SE0200843D0 (sv) | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
TWI283241B (en) * | 2002-05-29 | 2007-07-01 | Tanabe Seiyaku Co | Novel piperidine compound |
US7279490B2 (en) | 2002-06-17 | 2007-10-09 | Merck & Co, Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
JO2485B1 (en) * | 2002-12-23 | 2009-01-20 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists |
SE0300957D0 (sv) | 2003-04-01 | 2003-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SE0302956D0 (sv) * | 2003-11-07 | 2003-11-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2007523202A (ja) * | 2004-02-24 | 2007-08-16 | ビオアクソン・テラプティーク・インコーポレーテッド | 4置換ピペリジン誘導体 |
JO2527B1 (en) * | 2004-04-06 | 2010-03-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines |
JO2676B1 (en) | 2004-04-06 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines |
EP1813285A4 (en) * | 2004-11-19 | 2010-06-09 | Kissei Pharmaceutical | PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT AGAINST NEUROPATHIC PAIN |
AU2006222061B2 (en) * | 2005-03-03 | 2011-04-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted oxa-diaza-spiro-[5.5]-undecanone derivatives and their use as neurokinin antagonists |
BRPI0608847A2 (pt) | 2005-03-08 | 2010-02-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina |
KR20080037655A (ko) | 2005-07-21 | 2008-04-30 | 아스트라제네카 아베 | 신규 피페리딘 유도체 |
AU2007254232A1 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Wyeth | N-benzoyl-and N-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists |
CN101641099A (zh) | 2007-01-24 | 2010-02-03 | 葛兰素集团有限公司 | 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物 |
ES2551557T3 (es) * | 2008-12-19 | 2015-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas del receptor CCR2 para el tratamiento de inflamaciones, asma y EPOC |
WO2010096703A1 (en) * | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Vanderbilt University | Amidobipiperidinecarboxylate m1 allosteric agonists, analogs and derivatives thereof, and methods of making and using same |
PT3091012T (pt) | 2009-12-17 | 2018-06-27 | Centrexion Therapeutics Corp | Antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações |
ES2561674T3 (es) | 2010-03-23 | 2016-02-29 | Glaxosmithkline Llc | Antagonistas de TRPV4 |
US10857157B2 (en) | 2015-01-26 | 2020-12-08 | BioAxone BioSciences, Inc. | Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors |
US10106525B2 (en) | 2015-01-26 | 2018-10-23 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
US10149856B2 (en) | 2015-01-26 | 2018-12-11 | BioAxone BioSciences, Inc. | Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors |
EP3317270B1 (en) | 2015-07-02 | 2020-05-13 | Centrexion Therapeutics Corporation | (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate |
US11198680B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-12-14 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
US10537567B2 (en) | 2017-07-11 | 2020-01-21 | BioAxone BioSciences, Inc. | Kinase inhibitors for treatment of disease |
MA51771B1 (fr) * | 2018-01-30 | 2022-03-31 | Incyte Corp | Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
WO1993014083A1 (en) * | 1992-01-09 | 1993-07-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives |
WO1996002503A1 (fr) | 1994-07-15 | 1996-02-01 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes ayant un effet inhibant l'agregation plaquettaire |
ATE212981T1 (de) | 1994-09-30 | 2002-02-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen |
NZ321575A (en) | 1995-10-30 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives |
TW429256B (en) * | 1995-12-27 | 2001-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives |
TW531537B (en) | 1995-12-27 | 2003-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives |
-
1996
- 1996-12-13 TW TW085115391A patent/TW531537B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ES ES96944691T patent/ES2164939T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 HU HU9904125A patent/HU228128B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 EA EA199800604A patent/EA001559B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 SK SK831-98A patent/SK283555B6/sk unknown
- 1996-12-20 AU AU13084/97A patent/AU707037B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 PL PL327441A patent/PL192397B1/pl unknown
- 1996-12-20 CZ CZ0186498A patent/CZ296316B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 BR BR9612334A patent/BR9612334A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 SI SI9630359T patent/SI0855999T1/xx unknown
- 1996-12-20 EP EP96944691A patent/EP0855999B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 IL IL12464096A patent/IL124640A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PT PT96944691T patent/PT855999E/pt unknown
- 1996-12-20 DK DK96944691T patent/DK0855999T3/da active
- 1996-12-20 KR KR1019980704831A patent/KR100493574B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 NZ NZ325843A patent/NZ325843A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AT AT96944691T patent/ATE206397T1/de active
- 1996-12-20 TR TR1998/01211T patent/TR199801211T2/xx unknown
- 1996-12-20 WO PCT/EP1996/005883 patent/WO1997024324A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 CN CN96199389A patent/CN1131854C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 JP JP52403197A patent/JP4039691B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 DE DE69615700T patent/DE69615700T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CA CA002238818A patent/CA2238818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 ZA ZA9610885A patent/ZA9610885B/xx unknown
- 1996-12-26 MY MYPI96005482A patent/MY117557A/en unknown
- 1996-12-26 AR ARP960105894A patent/AR005277A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-27 NO NO19982404A patent/NO310913B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 US US09/102,295 patent/US6169097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 HK HK98112227A patent/HK1011205A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-13 US US09/615,523 patent/US6346540B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO310913B1 (no) | 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituert piperidinderivater som tachykinin reseptorantagonister | |
EP0862566B1 (en) | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives | |
US6251894B1 (en) | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4 (fused imidazole)-piperidine derivatives | |
US6110939A (en) | (Benzimidazolyl- and imidazopyridinyl) containing 1-(1,2-disubstituted piperidinyl) derivatives | |
DE60112725T2 (de) | Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |