NO310913B1 - 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituert piperidinderivater som tachykinin reseptorantagonister - Google Patents

1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituert piperidinderivater som tachykinin reseptorantagonister Download PDF

Info

Publication number
NO310913B1
NO310913B1 NO19982404A NO982404A NO310913B1 NO 310913 B1 NO310913 B1 NO 310913B1 NO 19982404 A NO19982404 A NO 19982404A NO 982404 A NO982404 A NO 982404A NO 310913 B1 NO310913 B1 NO 310913B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
phenyl
alkyl
hydrogen
substituted
Prior art date
Application number
NO19982404A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982404D0 (no
NO982404L (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Dominique Louis Nest Surleraux
Yves Emiel Maria Va Roosbroeck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8221023&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO310913(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO982404D0 publication Critical patent/NO982404D0/no
Publication of NO982404L publication Critical patent/NO982404L/no
Publication of NO310913B1 publication Critical patent/NO310913B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen vedrører 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperidinderivater som har antagonistisk aktivitet, spesielt substans P-antagonistisk aktivitet, og deres fremstilling; den vedrører ytterligere sammensetninger som omfatter dem og deres fremstilling samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av en medisin.
Substans P er et naturlig forekommende nevropeptid av ta-chykininfamilien. Det er mange studier som viser at substans P og andre tachykininer er involvert i en rekke biologiske virkninger, og derfor spiller en essensiell rolle i forskjellige sykdommer. Regoli et al., Pharmacological Reviews 46 (4),1994,s.551-599,"Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides") . Utviklingen av tachykinin-antagonister har frem til i dag ledet til en serie med peptidforbindelser som kan forventes at er metabolisk for labile til å bli anvendt som farmasøytisk aktive substanser (Longmore J.et al., DN&P 8(1),February 1995,s.5-23, "Neurokinin Receptors").
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører ikke-peptid-tachykinin-antagonister, spesielt ikke-peptidsubstans P-antagonister, som generelt er metabolsk mer stabile, og således kan være mer passende som farmasøytisk aktive substanser.
Flere ikke-peptidtachkinin-antagonister er foreslått i teknikkens stand. F.eks. viser EP-0, 532,456-A,(Ciba-Geigy) publisert 17. mars 1993, 1-acylpiperidinforbindelser, spesielt 2-arylalkyl-l-arylkarbonyl-4-piperidinamin-derivater og deres bruk som substans P-antagonister.
EP-0,151,824-A(JAB 435) og EP-0,151,826-A(JAB436) viser strukturert relaterte 1-(1-(karbonyl eller imino)-4-piperidinyl)-4-piperidinaminderivater som histamin- og serotonin-antagonister.
De foreliggende forbindelsene skiller seg fra forbindelsen i teknikkens stand ved sin struktur og ved sine fordelaktige farmakologiske egenskaper.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel
et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor
n er 0, 1 eller 2;
m er 1 eller 2, forutsatt at hvis m er 2, så er n 1;
P er 0, 1 eller 2
=Q er =0;
X er en kovalent binding eller et bivalent radikal -S-; R<1> er Ar1C1.6alkyl ;
R<2> er Ar<2>; A^C^alkyl; Het; C^a^yl;
R<3> er hydrogen eller C^alkyl;
R<4> er hydrogen; Cx_ 4 al kyl ok sy; C^alkyl; eller Ar<3>;
R<5> er hydroksy; Ar<3>C1.6alkyl-oksy; di (Ar3) C^alkyloksy;
-NR<7>R<8>; C^alkyl substituert med -NR7R<8>; eller et radikal med formel
hvor
R<7> er hydrogen; eller Ar<3>;
R<8> er hydrogen; Ar<3>C1.6alkyl; imidazolyl substituert med Ar<3>, eller benzotiazolyl;
R<9> er hydroksy; C^alkyl; C^alkyloksy; Ar<3>; A^C^alkyl; imidazolyl; imidazolyl substituert med Ar3 eller pyrrolidinyl;
R<10> er hydrogen eller C1.6alkylkarbonyl ;
R11 er hydrogen;
Y er Y<1> eller Y<2>; hvor
Y<1> er en kovalent binding; -NR<7-> eller -C^alkandiyl-NR<7->
eller
Y<2> er -0-, forutsatt at R<9> er forskjellig fra hydroksy
eller C^alkyloksy;
R<4> og R<5> kan også sammen danne et bivalent radikal med formel -0-CH2-CH2-0- eller -C (=0) -NR3-CH2-NR7-;
R<6> er hydrogen; hydroksy;
Ar<1> er fenyl; fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, C^alkyl,
haloCj^alkyl,
Ar<2> er fenyl; fenyl substituert med 1,2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano, C-^alkyl,
haloCx.4alkyl og Cx.4alkyloksykarbonyl;
Ar<3> er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3
substituenter valgt fra halo, amino, eller
C^alkyloksy; og
Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra pyrrolyl,
furanyl, tienyl, tiazolyl, pyridinyl og pyrazinyl eller naftalenyl eller en bicyklisk heterocykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monocyklisk og bicyklisk heterocyklisk kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, C^alkyl eller tri (halo) metyl.
Heterocykelene i definisjonen av Het er fortrinnsvis for-bundet til resten av molekylet, det vil si X, -C(=Q)- eller C^alkyl med et karbonatom.
Som brukt i de foregående definisjonene og heretter er ha-logenerisk for fluor, klor, brom og jod; C^alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; C^alkyl er ment å inkludere C^alkyl og de høyere homologer derav som har 5 til 6 karbonatomer slik som f.eks. pentyl, 2-metylbutyl, heksyl, 2-metylpentyl og lignende, C^alkandiyl definerer bivalent rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som f.eks. metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-pro-pandiyl , 1,4-butandiyl og lignende; C^alkandiyl er ment og inkludere C^alkandiyl og de høyere homologer derav som har fra 5 til 6 karbonatomer slik som f.eks., 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og lignende.
Som brukt i de foregående definisjonene og heretter er ha-loC-^alkyl definert som mono- eller polyhalosubstituerte C^alkyl, spesielt C^alkyl subtituert med 1 til 6 halogen-atomer, mer spesielt difluor- eller trifluormetyl.
De farmasøytiske akseptable addisjonsaltene som er nevnt her tidligere er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syrene og addisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Saltene kan beleilig oppnås ved å behandle base formen av forbindelsene med formel (I) med passende syrer slik som f.eks. uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller bromsyre; svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som f.eks. eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melk-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etan-sulfon-, benzensulfon-, P-toluensulfon-, cyklam-, sali syl-, p-aminosalisylsyrer, pamoin- og lignende syrer.
De farmasøytisk akseptable addisjonssaltene som nevnt tidligere er også ment å omfatte den terapeutisk aktive ikke-toksiske basen, spesielt metall- eller aminaddisjons-saltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Saltene kan beleilig oppnås ved å behandle forbindelsene med formel (I) som inneholder sure hydrogenatomer med passende organiske og uorganiske baser slik som f.eks. ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene og salter med aminosy-rer slik som f.eks. arginin, lysin og lignende.
Omvendt kan saltformene konverteres ved behandling med en passende base eller syre til den frie syre- eller basefor-men.
Begrepet addisjonsalt, som brukt her, omfatter også sol-vatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav er i stand til å danne. Slike solvater er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
For isolering og renseformål er det også mulig å bruke far-masøytisk uakseptable salter. Bare de farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske saltene brukes terapeutisk og disse saltene er derfor foretrukket.
Begrepet "stereokjemiske isomere former" som brukt her, definerer alle de mulige isomere samt konformasjonsformene som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelsen av forbindelser blandingen, mer spesielt den racemiske blandingen, av alle mulige stereokjemiske og konformasjon-elle isomere former, nevnte blandinger som inneholder alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerer av basis-molekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentra ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalente cyk-lisk mettede radikaler kan ha enten eie- eller trans-konfigurasjonen; >C=NR3 og C3.6alkenylradikaler kan ha E- eller Z-konfigurasjonen. For forbindelsene som har to stereogene sentra, brukes de relative stereodiskriptorene R<*> og S* i overensstemmelse med Chemical Abstracts regler (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982 utgave, Vol. III, kapittel 20). Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsen med formel (I) både i ren form eller blandinger derav er ment å bli omfattet innenfor rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om de ikke er eksplosivt indikert i formelen over, er ment å bli inkludert innenfor rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen. F.eks. kan forbindelser med formel (I) hvor X er-NH- og =Q er =0 eller R<5> er et radikal med formelen (a-1) eller
(a-2), eksistere i sine tilsvarende tautomere former.
JV-oksidformene av forbindelsene av formelen (I) er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I) hvor ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksidet, spesielt de W-oksidene hvor ett eller flere av piperidin-nitrogenene er W-oksidert.
Når begrepet "forbindelser med formel (I)" brukes heretter, er det ment også å inkludere deres W-oksidformer, deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter og deres stereokjemisk isomere former.
En spesiell gruppe forbindelser er de med formel (I) hvor R<8> er hydrogen; Ar<3> C^alkyl eller benzotiazolyl; R<9> er hyd--roksy; C^alkyl; C^alkyloksy; Ar<3>; Ar3C1.fialkyl; pyrrolidinyl og Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, pyridinyl og pyrazinyl eller en bicyklisk heterocykel valgt fra kinolinyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med en eller to substituenter valgt fra halo, C^alkyl eller tri(halo)metyl.
En første gruppe av interessante forbindelser består av forbindelsene med formel (I) hvor en eller flere av de foregående restriksjonene gjelder:
a) R<1> er Ar<1> C^alkyl; eller
b) R<2> er naftalenyl; pyrrolyl; furanyl; kinoksalinyl;
pyridinyl; indolyl; benzofuranyl; benzotienyl; tiazolyl;
tienyl-, pyrazinyl; hver av de monocykliske og bicykliske heterocyklene kan valgfritt være substituert på et karbonatom av 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, C^alkyl tri(halo)metyl; eller R<2> er fenyl substitutert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano, Cx.4alkyl, C^alkyloksykarbonyl og haloC^alkyl, spesielt, valgt fra metyl og triflourmetyl; eller fenylC^alkyl hvor fenyl i fenylC^alkylen er valgfritt substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra halo eller
c) n er 1; eller
d) m er 1; eller
e) =Q er =0; eller
f) X er en kovalent binding eller et bivalentradikalt -S-,
spesielt en kovalent binding.
En annen gruppe interessante forbindelser omfatter forbindelsene med formel (I) hvor P er 1; R<4> er hydrogen eller Ar<3>; R<5> er hydroksy; di (Ar3) C^alkyloksy; -NR<7>R<8>;C^alkyl substituert med -NR<7>R<8> eller et radikal med formel (a-1) eller (a-2); R4 og R<5> tatt sammen danner et bivalent radikal med formel -0-CH2-CH2-0- eller -C (=0) -NR7-CH2-NR7; R6 er hydrogen .
Av spesiell interesse er forbindelsene med formel(I) hvor R2 er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl, X er en kovalent binding.
Av spesiell interesse er videre de forbindelsene med formel (I) , hvor n og m er 1 og p er 1.
En spesiell gruppe forbindelser består av forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er fenylmetyl; R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller triflourmetyl; n og m er 1; X er en kovalent binding.
En annen spesiell gruppe forbindelser omfatter forbindelsene med formel (I) hvor p er 1; R<4> er hydrogen; C^alkyl-oksyC^alkyl, fenyl eller fenyl substituert med halo; R<5>er amino substituert med fenyl eller substituert imidazolyl; eller R<5> er et radikal med formel (a-1) hvor Y er Y<1> eller Y<2> hvor Y<1> er en kovalent binding, -NR<7-> eller CH2-NR<7->; hvor R<7> er hydrogen eller fenyl valgfritt substituert med halo; Y<2> er -0-; R<9> er C^alkyl, C^alkyloksy, pyrrolidinyl, fenyic^alkyl, imidazolyl substituert med Ar<3>; eller R<5> er et radikal med formel (a-2) hvor R<10> er hydrogen eller C^alkylkarbonyl; R<11> er hydrogen; eller R<4> er R<5> er satt sammen for å danne et bivalent radikal med formel -C(=0)-NR<3->CH2-NR<7-> hvor hver R<7> uavhengig velges fra hydrogen eller fenyl; og R<6> er hydrogen.
Foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er fenylmetyl; R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl; n, m og p er 1; X er en kovalent binding; =Q er =0; R<4> er hydrogen, fenyl eller fenyl substituert med halo; Rs er et radikal med formel (a-1) hvor Y er Y<1> eller Y<2> hvor Y<1> er en kovalent binding, -NR<7-> eller -CH2-NR<7->; hvor R<7> er hydrogen eller fenyl valgfritt substituert med halo; Y<2> er -0-; R<9 >er C1.6alkyl; C^alkyloksy, pyrrolidinyl, fenylC1.6alkyl, eller Ar<3>; eller R<5> er et radikal med formel (a-2) hvor R<10 >er hydrogen eller C^alkylkarbonyl; R<11> er hydrogen; R<4> og R<5> tatt sammen for å danne et bivalent radikal med formel
-C (=0)-NH-CH2-NR7- hvor R7 er fenyl; og R6 er hydrogen.
Mest foretrukne er forbindelsene valgt fra
1- [3 , 5-bis (trifluormetyl)benzoyl] -4- [4- (2 , 3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl) -1-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)piperidin;
1- [3,5-bis (trifluormetyl)benzoyl] -2- (fenylmetyl) -4- [4-fenyl-4- (1-pyrrolidinylkarbonyl) -1-piperidinyl]piperidin; N- [ [1- [1- [3, 5-bis (trifluormetyl)benzoyl] -2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl] -4-fenyl-4-piperidinyl]metyl] acetamid; eller 1- [3 , 5-bis (trifluormetyl)benzoyl] -4- [4-okso-l-fenyl-l, 3 , 8-triazaspiro[4.5]dek-8-yl] -2-(fenylmetyl)piperidin; 1- [3,5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-4-[4-fenyl-4-(1-pyrroli-dinylkarbonyl) -1-piperidinyl]-2-[[4-(trifluormetyl)fenyl] - metyl]piperidin; og
1- [3,5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2-[(3,4-difluorfenyl)-metyl]-4-[4-fenyl-4-(1-pyrrolidinykarbonyl)-1-piperidinyl ]piperidin;
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene og de stereomere formene derav.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved reduktivt å W-alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (II). Den reduktive N-alkyleringen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, f.eks., diklormetan, etanol, toluen eller blandinger derav, og i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som f .eks. et borhydrid, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller triacetoksyborhydrid. I tilfelle et borhydrid brukes som et reduksjonsmiddel, kan det være beleilig å bruke en katalysator slik som f.eks. titanium(IV)isopropylat som beskrevet i J.Org.Chem., 1990,55,2552-2554. Å bruke katalysatoren kan også resultere i et forbedret cis/ transforhold i favør av transisomerer. Det kan også være beleilig å bruke hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjon med en egnet katalysator slik som f.eks. palladium-på-tjærekull eller platina-på-tjærekull. I tilfelle hydrogen brukes som reduksjonsmiddel kan det være fordelaktig å tilsette et de-hydratiseringsmiddel til reaksjonsblåndingen slik som f .eks. aluminium-tert-butoksid. For å forhindre den u-ønskede videre hydrogeneringen av visse funksjonelle grup-per i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen f.eks. tiofen eller kinolinsvovel. Omrøring og eventuelt hevede temperaturer og/eller trykk kan øke reaksj onshastigheten.
I denne og de følgende fremstillingene kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsmediumet og, hvis nødvendig, renses ytterligere ifølge metodologier generelt kjent i faget slik som f.eks. ekstraksjon, krystallisering, tri-turering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) , hvor W<1> er en passende utgående gruppe som f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom, eller en sulfonyloksy-utgående gruppe f.eks. metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy med et intermediat med formel (V). Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som f.eks. et klorert hydrokar-bon, f.eks. diklormetan eller en alkohol, f.eks. etanol eller et keton, f .eks. metylisobutylketon og i nærvær av eir egnet base slik som f.eks. natriumkarbonat, natriumhydro-genkarbonat eller trietylamin. Røring kan øke reaksjonshas-tigheten. Reaksjonen kan beleilig utføres ved et tempera-turområde mellom romtemperatur og reflukstemperatur.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å reagere et piperidinon derivat av formel (VI) med et passende organometallisk reagens med formel (VII) hvor R*' er det samme som R<4>, men forskjellig fra hydrogen og M er den organometalliske del slik som f.eks. -MgBr, som gir forbindelser med formel (I) hvor R<5> er -0H, forbindelsene er representert med formel (I-a).
Som skissert under kan forbindelsene med formel (I) konverteres til hverandre ved å bruke kjente transformasjoner i faget.
F.eks. kan forbindelser med formel (I) hvor R<5> er -0H konverteres til forbindelser med formel (I) hvor Rs er Ar<3->C^alkyloksy di (Ar3) C^alkyloksy eller et radikal med formel (a-1) hvor Y er 0.
Disse forbindelsene med formel (I) hvor R<5> er -NR<7>H kan konverteres til forbindelser med formel (I) hvor R<5> er -NR<7>R8, R<8> er forskjellig fra hydrogen; eller hvor R<5> er et radikal med formel (a-1) hvor Y er -NR<7->.
Videre kan forbindelser med formel (I) hvor R<5> er et radikal med formel (a-2) hvor R<10> er et hydrogen konverteres til forbindelser med formel (I) hvor R<5> er et radikal med formel (a-2) hvor R10 er et C^galkylkarbonyl.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende N- oksidformene ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et bivalent nitrogen til sin N- oksidform. N-cfcsidasjoiisreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkali-metall eller jordalkalimetallperoksider f.eks. natrium-peroksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halo substitutert benzenkarboperoksosyre f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. per-oksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butyl-hydroperoksid. Egnede løsningsmidler er f.eks. vann, lave alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan og blandinger av slike løsnings-midler.
Startmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ifølge konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. F.eks. kan intermediatene med formel (III), (IV), (VII) and (XI) fremstilles ifølge kjente prosedyrer i faget.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å konden-sere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (VIII) analogt med prosedyren beskrevet i EP-0,532,456-A.
Fremstilling av intermediater med formel (VIII) er også beskrevet i EP-0,532,456-A. Imidlertid kan intermediatene med formel (VIII) hvor R<1> er Ar<1> C^alkyl; R<1> er representert ved -CH(R<la>)2 og intermediatene er representert ved formel (VIII-a), også fremstilles som beskrevet i skjema 1.
Skjema 1
I skjema 1 kan intermediatene med formel (IX-b) fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IX-a) med et alde-hyd eller et keton med formel (X). C^alkylkarbamatenheten i intermediatene med formel (IX-b) kan konverteres til en kondensert oksazolon som i sin tur kan bli redusert til et intermediat med formel (IX-d) . Intermediatet (IX-d) kan i sin tur bli avbeskyttet og således danne et intermediat med formel (VIII-a). Deretter kan intermediater med formel (VIII-a) bli reagert med et intermediat med formel (IV) for å fremstille intermediater med formel (II) hvor R<1> er definert som -CH(R<la>)2, intermediatene er representert ved formel (II-a). Reaksjonene utført i skjema 1 kan alle bli ut-ført på følgende konvensjonelle fremgangsmåter som er generelt kjent i faget.
Intermediater med formel (V) kan passende bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (VIII-1) som er et be-a1r\ ri-1- «at- -i -n i at- mari -Fi-ir-mal I \ TT TT 1 moH on haolriri-hol aoa. gruppe P<1> slik som f .eks. en C^alkyloksykarbonylgruppe med et intermediat med en formel (III) ifølge den tidligere beskrevne reduktive N- alkyleringsprosedyre, og deretter avbeskyttet det således dannede intermediat.
Spesielt kan intermediatene med formel (V) hvor R<1> er -CH(R<la>]2, intermediatene er representert med formel (V-a), bli fremstilt som beskrevet i Skjema 2.
Det ketaliserte intermediat med formel (IX-c) kan bli transformert til det tilsvarende keton med formel (IX-e) som deretter kan bli reduktivt aminert med et pyrrolidin, piperidin- eller homopiperidinderivat med formel (III). Det derved oppnådde intermediat kan deretter bli redusert med et egnet reduksjonsmiddel til et intermediat med formel (V-a) .
Piperidinonderivater med formel (VI) kan bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (XI) ifølge den tidligere beskrevne N- alkyler-ingsprosedyren etterfulgt av avbeskyttelse.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), kan bli erholdt ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan bli separert ved fysiske fremgangsmåter slik som selektiv krystallisering og kroma-tografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende.
Forbindelsene med formel (I), som fremstilt i de tidligere beskrevne fremgangsmåter, er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan bli separert fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelsene med formel (I) som er tilstrekkelig sure eller basiske kan bli konvertert til de tilsvarende diastereomere salt formene ved en reaksjon med en egnet kiral syre, henholdsvis kiral base. De diastereomere saltformene separeres deretter f.eks. ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigis derfra ved alkali " eller syre. En alternativ måte å separere de enanatiomere formene av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi som bruker en kiral stasjonær fase. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også bli avledet fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere formene av de passende startmaterialene, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremgangsmåter for fremstilling hvis en spesifikk stereoisomer ønskes. Disse fremgangsmåtene vil fordelaktig anvende ena-nantiomert rene startmaterialer.
Forbindelsene med formel (I) har verdifulle farmakologiske egenskaper ved at de interagerer med tachykininreseptorer og de antagoniserer tachykinin-induserte effekter, spesielt substans P-induserte effekter, både in vivo og in vitro, og er således nyttige i behandlingen av tachykinin-mediterte sykdommer, og spesielt i substansen P-medierte sykdommer.
Tachykininer, også referert til som nevrokininer, er en familie av peptider blant hvilke substans P (SP), nevrokinin A (NKA) , nevrokinin B (NKB) og nevropeptid K (NPK) kan identifiseres. De er naturlig forekommende i pattedyr, inklusive mennesker, og er fordelt gjennom det sentrale og det perifere nervesystemet, hvor de virker som nevrotransmittere eller nevromodulatorer. Deres virkning er mediert gjennom flere undertyper av reseptorer, slik som, f .eks. NKi-, NKj- og NK3 - reseptorer. Substans P viser høy affinitet for NKX-reseptorer, mens NKA fortrinnsvis binder til NK2-reseptorer og NKB fortrinnsvis binder til NK3-reseptorer. Imidlertid er selektiviteten til disse tachykininene relativt dårlig og under fysiologiske betingelser kan virkningen av hver av disse tachykininene bli mediert ved aktivering av mer enn en reseptortype.
Substans P og andre nevrokininer er involvert i en rekke biologiske virkninger slik som smertetransmisjon (nocisep-sjon), nevrogenisk inflammasjon, glatt muskelkontraksjon, plasmaprotein-ekstravasasjon, vasodilasjon, sekresjon, mastcelle-degranulering, og også i aktiveringen av immun-systemet. En rekke sykdommer er ansett å være forårsaket ved aktivering av nevrokininreseptorer, spesielt NK^resep-toren, ved uvanlig stor frigivelse av substans P og andre nevrokininer i spesielle celler slik som cellene i den nevronale pleksus av mage/tarmsystemet, umyelinerte primære sensorisk afferente nevroner, sympatiske og parasympatiske nevroner og ikke-nevronale celletyper (DN&P8(1), februar 1995, s. 5-23, "Neurokinin Receptors" av Longmore J. et al.; Pharmacological Reviews 46(4), 1994, s. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides" av Regoli et al.).
Forbindelsene til den foreliggende oppfinnelse er potente inhibitorer av nevrokininmedierte effekter, spesielt dem mediert via NKX -res ep toren, og kan derfor bli beskrevet som tachykininantagonister, spesielt som substans P-antagonister som indikert in vitro av antagonismen av substans P-indusert relaksasjon av grise-koronararterier som beskrives senere. Bindingsaffiniteten til de foreliggende forbindelser for de humane, marsvin og gerbil nevrokininreseptorer kan bestemmes in vitro i en reseptor-bindingstest som bruker <3>H-substans P som radioligand. Målforbindelsene viser også substans P-antagonistisk aktivitet in vivo som kan være åpenbart ved, f.eks. antagonismen til substans P-indusert plasma-ektravasasjon i marsvin eller antagonismen av legemiddelindusert emesis i fritter. (Watson et al., Br.J.Pharmacol. 115,84-94,1995).
I betraktning av deres evne til å antagonisere virkningen av tachykininer ved å blokkere tachykininreseptorene, og spesielt å antagonisere virkningene av substans P ved å blokkere NKX - res ep toren, er mål forbindelsene nyttige i den profylaktiske og terapeutiske behandlingen av tachykininmedierte sykdommer slik som f.eks, smerte, spesielt traumatisk smerte slik som postoperativ smerte; traumatisk avulsjonssmerte som brachial plexus; kronisk smerte slik som artrittisk smerte som opptrer i osteo-revmatoid eller psoriatisk artritt; nevropatisk smerte slik som postherpetisk nevralgi, trigeminal nevralgi, segmental eller interkostal nevralgi, fibromyalgi, kausal-gi, perifer nevropati, diabetisk nevropati, kjemoterapi-indusert nevropati, AIDS-relatert nevropati, occipita nevralgi, genikulat nevralgi, glossofaryngeal nevralgi, refleks-sympatisk-dystrofi, fantomsmerter; forskjellige former for hodepine slik som migrene, akutt eller kronisk spenningshodepine, temperomandibular smerte, maksillær si-nussmerte, "duster headache"; odontalgi; cancersmerte; smerter med visceral opprinnelse; gastrointestinal smerte; nerveoppsluttet smerte; sportskadesmerte; dysmenore; men-struasjonssmerte; meningitt; araknoiditt; muskelskjelett-smerte; korsryggsmerte slik som spinal stenose; skivepro-laps; isjias; angina; ankyloserende-spondyolitt; urinsyre-gikt; brannsår; arrsmerter; kløe; thalamisk smerte slik som postslag thalamisk smerte;
respirasjon og inflammasjons-sykdommer, spesielt inflammasjon i astma, influensa, kronisk bronkitt og revmatoid artritt; inflammatoriske sykdommer i det gastrointestinale systemet slik som Chrohns sykdom, ulcerøs colitt, inflammatoriske magesykdommer og ikke-steroidal antiinflam-matorisk legemiddelindusert skade; inflammatoriske sykdommer i huden slik som herpes og eksem; inflammatoriske sykdommer i blæren slik som cystitt og sterk inkontinens; og øye- og dentalinflammasjon;
emesis, det vil si kvalme, brekninger og oppkast, som inkluderer akutt emesis, forsinket emesis og foregripende emesis, uansett hvordan emesis induseres f.eks, kan emesis bli indusert ved legemiddel slik som cancer kjemoterapeu-tiske midler slik som alkyleringsmidler, f.eks. cyklofos-famid, karmustin, lomustin og klorambucil; cytotoksiske antibiotika f.eks. dactinomycin, doksorubicin, mitomycin-C og bleomycin; antimetabolitter, f.eks. cytarabin, meto-trexat og 5-fluorouracil; vinca alkaloider, f.eks. etopo-sid, vinblastin og vinkristin; og andre slik som cisplatin, dacarbazin, procarbazin og hydroksy-urea; og kombinasjoner derav; strålingssyke; strålingsterapi f.eks. bestråling av thoraxen eller abdomen slik som i behandlingen av cancer; gifter; toksiner slik som toksiner forårsaket av metabol-ske forstyrrelser eller ved infeksjon, f.eks. gastritt, eller frigitt i løpet av bakteriell eller viral gastrointestinal infeksjon; graviditet; vestibulare forstyrrelser,
slik som reisesyke, vertigo, trøtthet og Meniers sykdom; postoperativ sykdom; gastrointestinal obstruksjon; redusert gastrointestinal bevegelighet; visceral smerte slik som f.eks. myokardinfarkt eller peritonitt; migrene; økt interkranialt trykk; avtagende interkranialt trykk (f.eks. høy-desyke) ; opioide analgetika slik som morfin; og gastroøso-fageal reflukssykdom, syre/fordøyelsesbesvær, overinntak av mat eller drikke, sur mage, sår mage, halsbrann/oppgulp, kardialgi, slik som episodisk kardialgi, nocturnal kardialgi og måltidsindusert kardialgi og dyspepsi; sentralnervesystemforstyrrelser, spesielt psykoser slik som schizofreni, mani, demens eller andre kognitive forstyrrelser f.eks. Alzheimer sykdom; angst; AlDS-relatert demens; diabetisk nevropati; multiple sklerose; depresjon; Parkinsons sykdom; og avhengighet av legemidler eller sub-stansmisbruk;
allergiske sykdommer, spesielt allergiske sykdommer i huden slik som urticaria og allergiske sykdommer i luft-veiene slik som rhinitt;
gastrointestinale sykdommer, slik irritabel tarmsyn-dromet;
hudsykdommer, slik som psoriasis, prurit og solbrent-het;
vasospastiske sykdommer, slik som angina, vaskulær hodepine og Reynauds sykdom;
celebral iskemi, slik som celebral vasospasme som føl-ger etter subaraknoid hemorragi,
slag, epilepsi, hodetraume, ryggmargstraume og iskemi sk nevronal skade;
fibroserende og kollagene sykdommen, slik som sklero-derma og øsinofilisk fascioliasis;
forstyrrelser relatert til immunøkning- eller under-trykkelser, slik som systemisk lupus erythematosus; reuma-tiske sykdommer, slik som fibrositt;
neoplastiske sykdommer;
celledeling; og
hoste.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen har en fordelaktig metabolsk stabilitet og utøver god oral tilgjen-gelighet. De har også en fordelaktig begynnelse og virk-ningsvarighet. Forbindelsene med formel (I) har også evnen til å penetrere sentralnervesystemet som kan demonstreres in vivo ved sin inhiberende effekt på endringen i oppførsel indusert ved intracerebrotrikulærapplisert substans P i gerbilen.
I betraktning av anvendeligheten til forbindelsen med formel (I) er det fremskaffet en fremgangsmåte for å behandle
varmblodige dyr, inklusive mennesker, som lider av tachykininmedierte sykdommer som nevnt tidligere, spesielt smerte, emesis eller astma. Fremgangsmåtene omfatter den systemiske administrasjon av en effektiv tachykininantagoniserende mengde til en forbindelse med formel (I) , en N- oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en mulig stereoisomer form derav, til varmblodige dyr, inklusive mennesker. Således er bruken av en forbindelse med formel (I) for fremstillint av en medisin tilveiebrakt, og spesielt en medisin til å behandle smerte, emesis eller astma.
For å lette administrasjonen kan målforbindelsene bli formulert i forskjellige farmasøytiske former for administra-sjonsformål. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene av denne oppfinnelsen kombineres en terapeutisk effektiv mengde til den spesielle forbindelsen, valgfritt i' addisjonssalt f orm, som den aktive ingrediensen i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan ha en rekke former avhengig av preparat f ormen som ønskes for administrasjonen. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelig i enhetsdoseringsform som fortrinnsvis er egnet for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. F.eks. for å fremstille sammensetningene i oral doseringsform kan hvilken som helst av de vanlige farmasøytiske mediene benyttes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærestoffer slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, des-integrerende midler og lignende tilfeller av pulveret, piller, kapsler og tabletter. På grunn av sin bekvemmelighet i administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale og doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærestoffer opplagt anvendes. For parenterale sammensetninger vil bærestoffet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for enstor del, selv om andre ingredienser f.eks., for å hjelpe på løselighet kan bli inkludert. Injiserbare løsninger f.eks. kan bli fremstilt hvor bærestoffet omfatter saltløsning, glykoseløsning eller en blanding av salt og glykoseløsning. Injiserbare løsninger som omfatter forbindelser med formel (I) kan bli formulert i en olje for forlenget virkning. Passende oljer i denne hensikten er f.eks. peanøttolje, sesamolje, bom-ullsfrøolje, maisolje, soyabønneolje, syntetiske glysero-lestere av langkjedede fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt i hvilket tilfelle passende flytende bærestoffer, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes.
I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærestoffet valgfritt et penetrasjonsøkende middel
og/eller et egnet fuktningsmiddel, valgfritt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver natur i mindre deler, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikante ødelegg-ende effekter på huden. Tilsetningsstoffene kan gjøre administrasjonen til huden lettere og/eller kan være hjelpsomme for å fremstille de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan bli administrert på forskjellige måter
f.eks. som et transdermal plaster, som en "flekk-på" (spot-on) eller som en salve. Syre- eller baseaddisjonsalter av forbindelser med formel (I) er på grunn av sin økte vannløselighet i forhold til den tilsvarende base- eller
syreform opplagt mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger .
For å øke løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger, kan det være fordelaktig å anvende a-, 0- eller y-cyklodekstriner eller deres derivater, spesielt til hydroksyalkyl substituerte cyklodekstriner, f.eks 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin. Også ko-solventer slik som alkoholer kan forbedre løseligheten og/eller stabilitet til forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetningene i doseringsenhetsform for å forenkle administrasjon og uniformitet av dosering. Doser-ingsenhetsf orm som brukt i beskrivelsen og kravene, re-fererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdose-ringer, hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde med en aktiv ingrediens beregnet for å produsere den ønskede terapeutiske effekten i assosiasjon med den krevde farma-søytiske bæreren. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjeer, skjeer og lignende, og segregerte multipler derav.
Fagmannen i behandlingen av tachykininmedierte sykdommer kan bestemme den effektive terapeutiske daglige mengden fra" testresultatene presentert heretter. En effektiv terapeutisk daglig mengde vil være fra ca. 0,0001 mg/kg til ca. 40 mg/kg kroppsvekt, mer fordelaktig fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 5 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administre-re den terapeutisk effektive dosen en gang daglig eller som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende inter-valler gjennom hele dagen. Underdosene kan bli formulert som enhetsdoseringsformer, f.eks., inneholdende 0,05 mg til 500 mg, og spesielt, 0,5 mg til 50 mg av aktiv ingrediens pr. enhetsdoseringsform.
Den eksakte dosering og frekvensen av administrasjon av-henger av den spesielle forbindelsen med formel (I) anvendt, den spesielle tilstanden som blir behandlet, alvor-ligheten av tilstanden som blir behandlet, alderen, vekten og generell fysisk tilstand hos den spesielle pasienten samt andre medisinske behandlinger pasienten kan ta som er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglig mengden kan bli senket eller hevet avhengig av responsen til den behandlede pasienten og/eller avhengig av evalueringen til legen som foreskriver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen. De effektive daglige mengdeområdene nevnt tidligere er derfor bare retnings-linjer.
De følgende eksemplene er ment å illustrere og ikke be-grense rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen.
Eksperimentell Del
Heretter betyr "THF" tetrahydrofuran, "DIPE" betyr diiso-propyleter, "RT" betyr romtemperatur "DMF" betyr W^-dime-tylformamid. For noen forbindelser med formel (I) ble ikke den absolutte stereokjemiske konfigurasjon bestemt. I de tilfellene er den stereokjemisk isomere formen som først blir isolert betegnet som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanser til den virkelig stereokjemiske konfigurasjonen.
Fremstilling av intermediat forbindelsene
Eksempel Al
a) En blanding av 1,1-dimetyletyl 1,4-diokso-8-azaspiro [4,5]-8-karboksylat(0,1 mol) i dietyleter (150 ml) og
N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (33,2 ml) ble avkjølt på et 2-propanol/C02-bad under en N2-strøm. Sec. butyllitium (1,3 M; 0,11 mol) ble tilsatt dråpevis ved en temperatur under -60°C og blandingen ble rørt i 3 timer. En blanding av 3,5-(difluor)benzaldehyd (0,12 mol) i dietyleter (75 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt langsomt over natten og tillatt oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble brutt ned med vann og separert i sine 2 lag. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2C12. Det kombinerte organiske laget ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn for å gi 38,5 g 1,1-dimetyletyl 7-[(3,4-difluor-fenyl)-hydroksymetyl]-l,4-diokso-8-azaspiro[4,5]-8-karboksylat (intermediat 10).
b) En blanding av intermediat 10 (0,1 mol) og 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt (lg) i toluen (200 ml) ble rørt og
refluksert i 2 timer. Løsemidlet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i CH2Cl2/vann. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i petroleumseter og precipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 10 g (32%) (±)-1'-(3,4-difluorfenyl) tetrahydrospiro [1,3-dioksolan-2,7' (l'H)-[3H]-oksazolo[3,4-a]pyridin] -3-on (intermediat 11).
c) En blanding av intermediat 11 (0,032 mol) i CH3OH (250
ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium-på-ak ti vert kull
(10%; 2 g). Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn og ga 9 g (100%) 7-[(3,4-difluorfenyl)metyl]-1,4-diokso-8-azaspiro[4,5]dekan (intermediat 12). d) En blanding av intermediat 12 (0,032 mol) HC1, (6N; 90 ml) ble rørt ved 75°C og deretter avkjølt. CH2C12 ble tilsatt og blandingen ble alkalisert med NaOH ved en temperatur under 20°C. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble tørket og ga 7,2 g 2-[(3,4-difluorfenyl)metyl]-4-piperidinon (intermediat 13) .
På en tilsvarende måte som beskrevet i prosedyren d) ble det fremstilt: (±)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinon (intermediat 1); (±)- trans- 1-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-(4-okso-1-piperidinyl)-2-(fenylmetyl)piperidin (intermediat 2, mp. 108,4°C) .
(±) cis-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-(4-okso-1-piperidinyl)-2-(fenylmetyl)piperidin (intermediat 3); og
2-[[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]metyl]-4-piperidinon (intermediat 14).
e) En blanding av intermediat 1 i CH2C12, 3,5-dimetylben-zoylklorid (7,4 g) og trietylamin (11 ml) ble rørt over
natten ved romtemperatur. Fortynnet NaOH ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE og ga 7,44 g (58%) (±)-1-(3,5)-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinon (intermediat 4).
På en tilsvarende måte som beskrevet i prosedyre e) ble fremstilt: (±)-1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[[4-(trifluormetyl) fenyl]metyl]-4-piperidinon (intermediat 15); (±) -1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[(3,4-difluorfe-nyl) metyl]-4-piperidinon (intermediat 16); og (±)-1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-metyl]-4-piperidinon (intermediat 17).
Eksempel A2
Alternativt til prosedyresekvensen beskrevet i Al.a) til Al.c) kan den følgende prosedyre brukes. Sec-butyllitium (0,63 mol) ble tilsatt ved -78°C under N2-strøm til en løsning av l,1-dimetyletyl l,4-diokso-8-azaspiro[4,5]-8-karboksylat (0,57 mol) og N, N, N', N'-tetrametyletylendiamin (1,14 mol) (C2Hs)20 (1000 ml). En time etter fullstendig tilsetning ble en blanding av 3-(trif luor-metyl) benzaldehyd (0,57 mol) (C2Hs)20 (200 ml) tilsatt. Blandingen ble tillatt oppvarmet til RT og deretter rørt til ved RT i 16 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. En blanding av 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt (0,2 mol) i toluen (500 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble varmet med en mettet NH4C12 løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra og tørket. Denne fraksjonen ble løst ved CH3OH (250 ml) og blandingen ble hydrogenert med palladium-på-aktivert kull (10%, 3 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet ble renset med silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Denne fraksjonen ble løst i HC1 (6N, 100 ml) og CH3OH (100 ml) og blandingen ble rørt ved 50°C i 8 timer. Det organiske løsningsmidlet ble dampet inn. Konsentratet ble vasket med en mettet K2C03-løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassf ilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn og ga 48,5 g (70%) (±)-2-[ [4-trifluormetyl) fenyl]metyl]-4-piperidinon (intermediat 18).
Eksempel A3
En blanding av (±) - 8 - tert-butoksykarbonyl-7- (fenylmetyl)
-l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]-dekan (33,34 g) i HCl,
(6 N; 250 ml) ble rørt ved 70°C i 1 time og 30 minutter. Blandingen ble avkjølt, CH2C12 (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble alkalisert med NaOH mens den ble avkjølt til romtemperatur. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med CH2C12. Trietylamin (20,2
g) , etterfulgt av 3,5-bis(trifluormetyl)-benzoylklorid (27,7 g) løst i CH2C12 ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer. Vann ble tilsatt og lagene ble separert. Det organiske laget ble tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE, presipitatet ble filtrert fra og tørket. Moderlaget ble dampet inn og residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. De to faste fraksjonene ble tatt opp i vann og CH2CT2. NaOH ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert.
Det organiske laget ble tørket, filtrert og dampet inn og ga 16,14 g (38%) (±)-1-[3,5-bis-(trifluormetyl)benzoyl]-2-fenylmetyl)-4-piperidinon (intermediat 5, smp. 102,5°C).
Eksempel A4
Di-tert-butyldikarbonat (21,8 g) ble tilsatt en blanding av intermediat 1 (17 g) i CH2C12 (500 ml) og blandingen ble rørt ved RT i 48 timer. Blandingen ble dampet inn og residuet ble tatt opp i vann og toluen og det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert igjen med toluen. De kombinerte organiske lagene ble tørket, filtrert og dampet inn og ga 38 g (100%) (+)-1,1-dimetyletyl 4-okso-2-(pfenylmetyl)-1-piperidinkarboksylat (intermediat 6).
Eksempel A5
Saltsyre i 2-propanol (10 ml) ble tilsatt i en blanding av (±) -1,1-dimetyletyl (cis+ trans) -4- [4- (2, 3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl) -1-piperidinyl] -2- (fenylmetyl) -1-piperi-dinkarboksylat (12 g) CH3OH (100 ml) og blandingen ble rørt" og refluksert i 2 timer og 30 minutter. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i CH2C12 og vann med fortynnet NaOH. Det organiske laget ble separert, og vasket med vann, tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/ CH3OH/NH3) 93/7) . En første fraksjon ble samlet og dampet inn og ga 2,1 g (±)-cis-1,3-dihydro-l- [1- [2-(fenylmetyl) -4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-on (intermediat 7) . En annen fraksjon ble samlet og dampet inn og ga 0,9 g (±) - trans-1, 3-dihydro-l- [1- [2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl] -2H-benzimidazol-2-on (intermediat 8).
Eksempel A6
4-(Metoksymetyl) - N-fenyl-1-(fenylmetyl)-4-piperidinamin (15 g) ble hydrogenert i CH3OH (250 ml) med palladium-på-aktivert kull (10%; 3 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 ble katalysatoren filtrert fra. Filtratet ble dampet inn og residuet ble løst i 2-propanol (300 ml) og konvertert til bromsyresalt (1:2) med bromsyre i eddiksyre. Blandingen ble rørt i 1 time. DIPE (200 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE og omkrystallisert fra etanol/DIPE 3/1. Krystallene ble filtrert fra og tørket, og ga 12,9 g (70%) 4-(metoksymetyl)-N-fenyl-4-piperidinamin-dihydrobromid (intermediat 9 mp. 220,0°C).
Eksempel A7
a) En blanding av (±)-1,1-dimetyletyl 4-okso-2-(fenylmetyl) -1-piperidinkarboksylat (0,1 mol) og N- (4-piperidinyl) acetamid (0,1 mol) i 2-propanol (500 ml) ble hydrogenert ved 50°C med platina (4 g) som en katalysator i nærvær av titan(IV) isopropoksid (28,5 g) og tiofen (4%; 1 ml). Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3) . - De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn og ga 40 g (74,1%) (±)-1,1-dimetyletyl 4-[4-(acetylamino)-4-fenyl-1-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)-1-piperidin-karboksylat (intermediat 19).
b) En blanding av intermediate 19 (0,081 mol) i CH30H (300 ml) og 2-propanol i HC1 (3 0 ml) ble rørt og refluksert
i 2 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann/DIPE og blandingen ble separert i sine to lag. Det vandige lag ble alkalisert med NaOH, og CH2C12 ble til-
satt. Det kombinerte organiske laget ble vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel.(eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn og ga 3 g fraksjon 1, 2 g fraksjon 2 og 2,5 g (±)- N- [1-[2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidiny]acetamid (intermediat 20). Fraksjon 1 ble løst i 2-propanol og konvertert til HCl-salter (1:2) med HCl/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,24 g (±)- cis- N-[1-[2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl] -4-f enyl-4-piperidinyl] acetamiddihydroklorid dihydrat (intermediat 21). Intermediat 20 ble gjenrenset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent :CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i 2-propanol og konvertert til saltsyresalter (1:2) med HCl/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 0,44 g (±)- trans- N- [-4-fenyl-1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]acetamid dihydroklorid-dihydrat (intermediat 22). Mindre rene fraksjoner (20 g) ble renset ved HPLC på silikagel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5) To rene f r aksjonsgrupper ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet inn, og ga 6,5 g(±)-cis-N- [4-fenyl-l- [-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl] -4-piperidinyl] acetamid (intermediat 23) og 7,2 g (±)- trans- N-[1-[2-fenylmetyl) -4-piperidinyl] -4-fenyl-4-piperidinyl] acetamid (intermediat 24).
På tilsvarende måte ble fremstilt: (±) - trans- 1-[[1-[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4- - piperidinyl]karbonyl]-pyrrolidin (E)-2-butendioat (1:2)
(intermediat 25);
(±)- cis- 1- [ [1-[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperinyl]-4-piperidinyl] karbonyl]-pyrrolidin (E)-2-butendioat (1:2)
(intermediat 26) ;
(±) -cis-1[[1-[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl] -4-piperidinyl] karbonyl]-pyrrolidin (intermediat 27); og (±) -trans-1-[[1-[4-fenyl-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]karbonyl]-pyrrolidin (intermediat 28).
Eksempel A8
a) 4-Okso-l-piperidinkarboksylsyre 1,1-dimetyletylester (0,053 mol), 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH—imidazol-2-amin og
titan(IV)isopropoksy (0,055 mol) ble rørt ved 50°C i to timer. Etanol (350 ml) og natriumborhydrid (0,53 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT over natten og vann ble tilsatt. Blandingen ble filtrert over decalitt, vasket med etanol/CH2Cl2 og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset på silikagel på et glassf ilter (eluent: CH2C12/CH30H 100/0, 99/1, 98/2, 97/3, 96/4 og 94/6). De rene fraksjonene ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE og presipitatet ble filtrert fra, tørket og ga 11,3 g (57%) 1,1-dimetyletyl 4-[[1-[(4-fluorofenyl)metyl]-lff-imidazol-2-yl]-amino)-1-piperidinkarboksylat (intermediat 29).
b) En blanding av intermediat 29 (0,026 mol) i en løsning av HCl i 2 propanol (15 ml) og CH3OH (110 ml) ble rørt og
refluksert i 1 time. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H20/CH2C12. Blandingen ble alkalisert med NaOH. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn og ga 4,95 g (69%)
■N- [1 [ (4-fluorfenyl)metyl] -lH-imidazol-2-yl] -4-piperidinamin (intermediat 30).
Fremstilling av forbindelser med formel ( I) Eksempel Bl
a) Titan(IV)isopropoksid (18 g) ble tilsatt til 4-hyd-roksypiperidin (5 g) og intermediat 4 (16 g) CH2C12 (25 ml)
og blandingen ble rørt ved RT i 3 timer.
Natriumcyanoborhydrid (2 g) oppløst i etanol (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved RT over natten. Vann (50 ml) og CH2C12 (1000 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert gjennom celitt, vasket med CH2C12 og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 96/4) . De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn og ga 8,3 g (41%) (±)-cis-1-(3,5-dimetylbenzoyl) -4- (4-hydroksy-l-piperidinyl) -2-(fenylmetyl) piperidin (forbindelse 30) og 4,1 g (20%) (+)-trans- 1- (3 , 5-dimetylbenzoyl) -4- (4-hydroksy-l-piperidinyl) - 2-(fenylmetyl)piperdin (forbindelse 31).
b) En blanding av intermediat 5 (0,01 mol), 4-[[1- [ (4-flu orfenyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]metyl] -4-piperidinol
(0,01 mol) og titan(IV)isopropoksid (0,011 mol) i 2-propanol (5 ml) ble rørt ved 40°C i 2,5 timer og deretter avkjølt. Etanol (100 ml) og natriumborhydrid (0,05 mol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til 50°C og natriumborhydrid 0,05 mol) ble tilsatt over en 3 timers periode. Blandingen ble rørt ved RT over natten. Vann (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 sekunder og deretter filtrert over dekalitt. Dekalitten ble vasket med CH2C12, tørket og filtrert for å gi blanding 1. Filtratet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i CH2C12, tørket og filtrert for å gi blanding 2. Blanding 1 og 2 ble kombinert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på RP 18 (eluent: ammoniumacetat (0,5% i H20)/CH3OH/CH3OH 70/15/15 til CH3OH/CH3CN 50/50 til CH3CN 100%) . To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmiddel dampet inn og ga 2,9 g (±)-cis-1-[3 , 5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4-[4-[ [1- [ (4-fluorfenyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-yl] metyl] -4-hydroksy-1 -piperidinyl] -2-(fenylmetyl)piperidin (39%) (forbindelse 74) og 3 g(40%) (±)-trans-1-[3,5-bis(trifluormetyl) benzoyl] -4- [4 [ [1- [ (4-fluorfenyl) -metyl] -lff-benzimida-zol-2-yl]metyl] -4-hydroksy-l-piperidinyl] -2- (fenylmetyl) - piperidin-forbindelse 75).
c) En løsning av intermediat 15 (0,01 mol), 1-(4-fenyl-4-piperidinykarbonyl)-pyrrolidinhydroklorid (0,01 mol) og
trietylamin (0,015 mol) i THF (10 ml) og titan(IV) isopropoksid (3,72 ml) ble rørt ved RT i 4 timer. Etanol (10 ml) og natriumcyanoborhydrid (0,01 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i noen få timer. Is og etanol (10 ml) ble tilsatt
og blandingen ble rørt ved RT i 30 minutter og deretter filtrert over dekalitt. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved HPLC på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 4,07 g (±)-cis-1-[3,5-bis(trifluormetyl)-benzoyl]-4-[4-fenyl-4-(1-pyrrolidinykarbonyl)-1-piperidinyl)-1-piperidinyl] -2- [ [4-(trifluormetyl)-fenyl]metyl]-piperidin (55%)-forbindelse 111) og 1,3 g (±)-trans-1-[3,5-bis(trifluormetyl) -benzoyl]-4-[4-fenyl-4-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-1-piperidinyl]-2-[[4-trifluormetyl)-fenyl]metyl]-piperidin (18%) (forbindelse 112).
Eksempel B2
En blanding av intermediat 2 (14,6) og benzenmetanamin
(3,9 g) i CHjOH (250 ml) og tiofen (4%; 1 ml) ble hydrogenert ved 50°C over natten med palladium-på-aktivert kull (10%; 2 g) som katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH3OH (250 ml) og hydrogenert ytterligere ved RT over natten med palladium-på-aktivert kull (10%; 2 g) som en katalysator. Etter hydrogenopptak, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset på kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5)." De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn og ga 9,1 g (62%) (±)-trans-4-(4-amino-1-piperidinyl)-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)piperidin (forbindelse 22).
Eksempel B3
En blanding av intermediat 2 (2 g) og 2-metoksybenzylamin (0,7 g) CH30H (150 ml) ble hydrogenert over natten ved 50°C med palladium-på-aktivert kull (10%; 1 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (4% løsning; 1 ml). Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved HPLC på silikagel (eluent:fra 100% CH2C12 til 100% Ch2Cl2/CH3OH (90/10) i 20 minutter med 125 ml/minutt). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble tørket og ga 0,1 g (3,9%)(±)-trans-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-[4[[(2-metoksy-fenyl)metyl] -amino] -1-piperidinyl] -2- (fenylmetyl)piperidin (forbindelse 35, smp. 71,2°C).
Eksempel B4
En blanding av forbindelser 3 (2 g) , fenyletylmetansulfonat (1 g) og natriumkarbonat (0,75 g) i etanol (50 ml) ble rørt og refluksert over natten. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika gel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble tørket og ga 0,61 g (24%) (±)-trans-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-[4-[(2-fenyletyl) amino] -1-piperidinyl] -2-fenylmetyl)piperidin]
(forbindelse 27, smp. 67,8 °C) .
Eksempel B5
3,5-diklorbenzoylklorid (1 g) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 31 (2 g) og trietylamin (0,5 g) i CH2C12
(25 ml) og blandingen ble rørt ved RT i 1 time. Blandingen ble vasket med vann. Det organiske laget ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 97/3). De rene fraksjonene ble samlet og deres løsningsmid-del ble dampet inn. Residuet ble tørket og ga 0,34 g (11,7%) (±) -trans-1-[1-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl) - 4-piperidinyl]-4-piperidinyl 3,5-diklorbenzoat (forbindelse 33, smp. 83,3°C) .
Eksempel B6
Ved å bruke den samme reaksjonsprosedyren som beskrevet i eksempel B5, ble 3,5-bis(trifluormetyl)benzoylkorid reagert med intermediat 8 for å danne (±)-trans-1-1-[3,5-bis(tri-f luormetyl) benzoyl] -4- [4- (2, 3-dihydro-2-okso-lH-benzimida-zol-l-yl) -1-piperidinyl] -2- (fenylmetyl) piper idin (forbindelse 43, smp. 156,1°C).
Eksempel B7
Ved å bruke samme reaksjonsprosedyre som beskrevet i B6, ble 3,5-dimethylbenzoylklorid reagert med forbindelse 22 for å danne (±)- trans- N- [1- [1-(3 , 5-dimetylbenzoyl) -2-(fenylmetyl) -4-piperidinyl] -4-piperidinyl] -3 , 5-dimetylbenzamid (forbindelse 21, smp. 120,1°C).
Eksempel B8
Ved å bruke samme reaks jonsprosedyre som beskrevet i eksempel B6, ble propionylklorid reagert med (±)-cis-4-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl) -1-piperidinyl] -1- (3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)piperidin for å danne (±)-cis-1- [1- [1- (3 , 5-dimetylbenzoyl) -2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl] -4-piperidinyl] -1, 3-dihydro-3- (1-oksopropyl) -2H-benzi-midazol-2-on (forbindelse 34) .
Eksempel B9
Magnesiumspon (0,25 g) i THF ble rørt og ref luksert. 2-bro-moanisol (0,9 g) løst i THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt og ref luksert i 3 timer. Intermediat 2 (2,7 g) ble løst i THF (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt og ref luksert over natten. Blandingen ble vasket med vann, lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte organiske lagene ble tør-ket, filtrert og dampet inn. Residuet ble tørket og ytterligere renset ved HPLC (eluent: CH2C12/CH30H 100/0 til 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn. Residuet ble suspendert i vann CH3OH/CH3CN 30/40/40, filtrert fra og tørket og ga 0,2 g (5,8%) (±)-trans-1-(3,5-dimetylbenzoyl) -4-[4-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]-2-fenylmetyl)-piperidin (forbindelse 17, smp. 213,1°C).
Eksempel B10
En løsning av (±)-etyl cis-1-[1-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl) -4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinkarboksylat (2,96 g) i NaOH (20 ml) og dioksan (50 ml) ble rørt og refluksert i 3 0 timer. Blandingen ble dampet inn og HCl,(IN; 20 ml) ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra, vann (100 ml) og CH2C12 (10 ml) ble tilsatt og filtrert igjen. Presipitatet ble tatt opp i vann, varmet, avkjølt, filtrert fra og tørket. Produktet ble renset ved HPLC (eluent: ammoniumacetat og CH3CN) . De rene fraksjonene ble samlet, dampet inn og tørket og ga 1,09 g (39%) (±)-cis-1-[1- (3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinkarboksylsyre (forbindelse 38, smp. 259,1°C).
Eksempel Bil
En blanding av (±)-cis-4-(4-amino-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)piperidin (4 g) og 2H, 3H- 1,3-benzoksazin-2,6-dion (1,6 g) i DMF (100 ml) ble rørt og varmet ved 80°C i 4" timer. Blandingen ble dampet inn og residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn. Residuet ble tørket og ga 1,34 g (25,5%) (+)-cis-2-amino-W- ti-tl- (3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]benzamid (forbindelse 24, smp. 121,1 °C) .
Eksempel B12
2,4-dimetyl-5-tiazoinsyre (0,080 g) og ltf-benzotriazol-l-ol (0,060 g) ble tilsatt intermediat 22 (0,100g i CH2C12 (5 ml). Blandingen ble rørt og avkjølt på et isbad under N2-strøm. Trietylamin ble tilsatt dråpevis. En løsning av (CH3 )2-N- (CH2) 3-N=N-CH2-CH3 i CH2C12 (5 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblåndingen ble tillatt å oppvarmes til RT under N2. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Deretter ble forbindelsen isolert og renset ved kolonnekromatograf i (eluent: (0,5% ammoniumacetat i HaO) /CH3OH/CH3CN 70/15/15 med oppgradering til O/O/lOO). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn og ga 0,070 g (+) - trans- N-[ l-[ l- (2,4-dimetyl-5-tiazolyl) karbonyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinyl]acetamid (forbindelse 121).
Eksempel B13
En blanding av (±)-l-[3 , 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinon (0,018 mol), intermediat 30 (0,018 mol) og titan(IV)isopropoksid (0,018 mol) i 2-propanol (150 ml) ble hydrogenert ved 50°C med platina-på-aktivert kull 5% (2 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet ble tatt opp i HzO og CH2C12, filtrert over dekalitt og vasket flere ganger med vann. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved HPCL på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 95/4 , 5/0, 5) . To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Residuet ble tørket og ga 1,02 g (±)-cis-l-[3,5 -bi s (tr i f luormetyl) benzoyl] - 4-[4-[[l-[(4 - f luorfenyl) me - tyl]-lH-imidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2- (fenylmetyl) - piperidin (forbindelse 72) og 0,77 g (6%) (±) - trans-l-[3,5-bis (trifluormetyl) -benzoyl]-4-[4-[[l-[ (4-fluorfenyl)metyl]-1H- imidazol - 2 -yl]amino] -1 -piper idinyl] - 2 - (fenylmetyl) piper i - din (forbindelse 73).
Eksempel B14
En blanding av intermediat 23 (0,0025 mol) og 3,5-di(trifluormetyl)-1-isocyanatbenzen (0,0025 mol) i CH2C12 (25 ml) ble rørt ved RT over natten. Løsningsmidlet ble dampet inn, og residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga: 0,88 g (54%)
(±) -cis-4-[4- (acetylamino) -4-fenyl-l-piperidinyl]-tf-[3, 5-bis (trifluormetyl) fenyl]-2- (fenylmetyl) -1-piperidinkarbok-samid (forbindelse 127).
De følgende tabeller lister opp forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge ett av eksemplene over (Eks.)
C. Farmakologiske eksempler
Eksempel C, l; Antagonisme av substans P- indusert relaksasjon av grise- koronararterier
Segmenter av koronararterier tatt fra griser (avlivet ved injeksjon av en overdose av natriumpentobarbital) ble in-vertert og preparert for opptak av isometrisk spenning i organbad (volum 20 ml) med endoteliumet på utsiden. Preparatene ble badet i Krebs-Henseleits løsning. Løsningen ble holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 02/C02 (95/5). Etter stabilisering av preparatene ble prostaglandin F2a (10'<S>M) stabilisert for å indusere en kontraksjon. Dette ble gjentatt til kontraktile responser ble stabile. Deretter ble prostaglandin F2a igjen administrert, og substansen P (3xl0"<10>M og 10"<9>M kumulativt) ble tilsatt. Substans P-induserte endoteliumavhengige relaksasjoner. Etter å ha vasket bort agonisten, ble en kjent konsentra-sjon av en forbindelse med formel (I) tilsatt. Etter en inkuberingsperiode på 30 minutter, ble igjen prostaglanding F2a (10"<5>M) og de samme konsentrasjonene av substans P som beskrevet over, administrert i nærvær av forbindelsen som skulle testes. Relaksasjoner forårsaket av substans P ble uttrykt som relaksasjoner under kontrollbetingelser, og prosentinhibering (% inhibering) av responsen til IO"<9> M substans P ble tatt som et mål på den antagonistiske akti-viteten til forbindelsen som skulle testes. Resultatene for forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen ved en gitt testkonsentrasjon er opplistet i tabell 6.
Eksempel C, 2: Antagonisme av substans P- indusert plasma-ekstravasasjon i marsvin
Plasma-ekstravasasjon ble indusert ved injeksjon av substans P (2 mg/kg) i den femorale arterien hos hunn-marsvin. Evans Blue farge (3 mg/kg) ble injisert samtidig. Testfor-bindelsen eller løsningsmiddel ble administrert i 1 time før substans P-injeksjon. 10 minutter etter utfordring ble dyrene sjekket for blåfarging (et direkte mål for plasma-ekstravasasjon) av nesen, forlemmene og konjunktiva. 3 0 minutter etter utfordring ble dyrene avlivet med C02-gass-inhalasjon og sjekket for blåfarging av tracheaen og urinblæren. Doser som aktivt inhiberte substans P-indusert plasmaekstravasasjon er definert som de dosene hvor bare 1/3 eller mindre av det totale overflatearealet av nesen, forlemmene, konjunktivaen, tracheaen eller urinblæren er farget blå ved en intensiv ekstravasasjon.
D. Sammensetningseksempler
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som brukt gjennom disse eksemplene vedrører en forbindelse av formel (I), et farmasøy-tisk akseptabelt addisjonssalt, en stereokjemisk isomerform derav, eller en W-oksidform derav.
Eksempel P, l: ORAL LØSNING
Metyl 4-hydroksybenzoat (9 g) og propyl 4-hydroksybenzoat (1 g) ble løst i kokende rent vann (4 1). I 3 1 av denne løsningen ble først 2,3-dihydroksybutandisyre (10 g) og deretter A.I. (20 g) løst. Den sistnevnte løsningen ble kombinert med den gjenværende delen av den tidligere løs-ningen og 1,2,3-propantriol (12 1) og sorbitol 70% løsning (3 1) ble tilsatt dertil. Natriumsakkarin (40 g) ble løst i vann (500 ml) og bringebær (2 ml) og stikkelsbæressens (2 ml) ble tilsatt. Den sistnevnte løsningen ble kombinert med den tidligere, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1 som fremskaffer en oral løsning som omfatter 5 mg av den aktive ingrediensen pr. teskje (5 ml) . Den resulterende løsningen ble filtrert i egnede beholdere.
Eksempel D, 2: FILM- BELAGTE TABLETTER
Preparasjon av tablettkjerne
En blanding av A.I. (100 g) , laktose (570 g) og stivelse (200 g) ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av natriumdodecylsulfat (5 g) og polyvinylpyrrolidon
(10 g) i vann (200 ml) . Den fuktige pulverblandingen ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt mikrokrystallinsk cellulose (100 g) og hydrogenert vegeta-bilsk olje (15 g) . Det hele ble behandlet godt og presset sammen til tabletter som gir 10.000 tabletter, hver inneholdende 10 mg av den aktive ingrediensen.
Belegging
Til en løsning av metylcellulose (10 g) i denaturert etanol (75 ml) ble det tilsatt en løsning av etylcellulose (5 g) i CH2C12 (150 ml) : Deretter ble det tilsatt CH2C12 (75 ml) og 1,2,3-propantriol (25 ml). Polyetylenglykol (10 g) ble
smeltet og løst i CH2C12 (75 ml). Sistnevnte løsning ble tilsatt til den tidligere og deretter ble agnesium-oktade-kanoat (2,5 g) , polyvinylpyrrolidon (5 g) og konsentrert fargesuspensjon (30 ml) tilsatt og det hele ble homogeni-sert. Tablettkjernene ble belagt med den derved oppnådde blandingen i en beleggingsmaskin.
Eksempel D, 3: INJISERBAR LØSNING
Metyl 4-hydroksybenzoat (1,8 g) og propyl 4-hydroksybenzoat (0,2 g) ble løst i kokende vann (500 ml) for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50°C ble det tilsatt under røring melkesyre (4 g) , propylenglykol (0,05 g) og A. I. (4 g) . Løsningen ble avkjølt til RT og supplementert med vann for injeksjon q.s. til 1 1, som gir en løsning som inneholder 4 mg/ml av A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt i sterile beholdere.

Claims (10)

1. Forbindelse med formel et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor n er 0, 1 eller 2; m er 1 eller 2, forutsatt at hvis m er 2, så er n 1; P er 0, 1 eller 2 =Q er =0; X er en kovalent binding eller et bivalent radikal -S-; R1 er Ar1C1.6alkyl ; R<2> er Ar<2>;Ar^.galkyl; Het; C^alkyl; R<3> er hydrogen eller C^alkyl; R<*> er hydrogen; C^alkyloksy; C^alkyl; eller Ar<3>; R<5> er hydroksy; Ar<3>C1.6alkyl-oksy; di (Ar<3>) C^alkyloksy; -NR<7>R<8>;C^alkyl substituert med -NR<7>R<8>; eller et radikal med formel hvor R<7> er hydrogen; eller Ar<3>; R<8> er hydrogen; Ar<3>C1.6alkyl; imidazolyl substituert med Ar<3>, eller benzotiazolyl; R<9> er hydroksy; Cx.6alkyl; C^alkyloksy; Ar<3>; Ar<3>C1.salkyl; imidazolyl; imidazolyl substituert med Ar<3>, eller pyrrolidinyl; R<10> er hydrogen eller C^alkylkarbonyl ; R<11> er hydrogen; Y er Y<1> eller Y<2>; hvor Y<1> er en kovalent binding; -NR<7-> eller C^alkandiyl-NR<7-> eller Y<2> er -0-, forutsatt at R<9> er forskjellig fra hydroksy eller C^alkyloksy; R4 og R<5> kan også sammen danne et bivalent radikal med formel -0-CH2-CH2-0- eller -C (=0)-NR3-CH2-NR7-; Rs er hydrogen; hydroksy; Ar<1> er fenyl; fenyl substituert med 1, 2 eller 3 sub stituenter hver uavhengig valgt fra halo, C^alkyl, haloC^alkyl, Ar<2> er fenyl; fenyl substituert med 1,2 eller 3 sub stituenter hver uavhengig valgt fra halo, cyano, C^alkyl, haloC^alkyl, og C^alkyloksykarbonyl ; Ar3 er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halo, amino, eller C^alkyloksy; og Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, pyridinyl og pyrazinyl eller naftalenyl eller en bicyklisk heterocykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monocyklisk og bicyklisk heterocyklisk kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo-, C^alkyl eller tri (halo)-metyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<8> er hydrogen; Ar^.galkyl eller benzotiazolyl; R<9> er hydroksy; C^alkyl; C^alkyloksy; Ar<3>; Ar<3>C1.6alkyl; pyrrolidinyl; og Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, pyridinyl og pyrazinyl; eller naftalenyl eller en bicyklisk heterocykel valgt fra kinolinyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monocykliske og bicyklisk heterocykel kan valgfritt være substituert på et karbonatom med en eller to substituenter valgt fra halo, Cx.4alkyl eller tri (halo)metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl og X er en kovalent binding.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor m, n og p er 1.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor p er 1; R<4> er hydrogen; C1_4alkyloksyC1_4alkyl, fenyl eller fenyl substituert med halo; R<5> er amino substituert med fenyl eller substituert imidazolyl; eller R<5> er et radikal med formel (a-1) hvor Y er Y<1> eller Y<2> hvor Y<1> er en kovalent binding, -NR<7-> eller -CH2-NR<7->; hvor R7 er hydrogen eller fenyl valgfritt substituert med halo; Y<2> er -0-; R9 er C^alkyl, C^alkyloksy, pyrrolidinyl, fenylC^alkyl, imidazolyl substituert med Ar<3>; eller R<5> er et radikal med formel (a-2) hvor R<10> er hydrogen eller C^alkylkarbonyl; R<11> er hydrogen; eller R<4> og R<5> sammen danner et bivalent radikal med formel -C (=0)-NR3-CH2-NR7- hvor hver R7 uavhengig er valgt fra hydrogen eller fenyl; og R6 er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4- [4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-1-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)piperidin; 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-[4-fenyl-4- (1-pyrrolidinylkarbonyl) -1-piperidinyl] piperidin; N-[[1-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinyl]metyl]acetamid; eller 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4- [4-okso-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dek-8-yl]-2-(fenylmetyl)piperidin; 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4- [4-fenyl-4-(1-pyrroli-dinylkarbonyl) -1-piperidinyl]-2-[[4-(trifluor-metyl)fenyl]-metyl]piperidin; og 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2- [ (3,4-difluor-fenyl)-metyl]-4-[4-fenyl-4-(1-pyrrolidinykarbonyl)-1-piperidinyl] piperidin; en stereoisomer form, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 for fremstilling av en medisin.
8. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en farmasøy-tisk akseptabelt bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensetning ifølge krav 8, karakterisertvedaten farmasøytisk aksep-tabet bærer er tett blandet med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som ifølge hvilket som helst av kravene 1-6.
10. Fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert veda) å reduktivt tf-alkylere et intermediat med formel (III) hvor R<4>, Rs og Rs er som definert i krav 1, med et interme- diat med formel (II) hvor R<1>, R<2>, X, =Q, n, m og p er som definert i krav 1, i et reaksjonsinert løsemiddel, i nærværet av et reduksjonsmiddel valgfritt i nærvær av en egnet katalysator; b) å reagere et intermediat med formel (IV) hvor R<2>, X og =Q er som definert i krav 1, og W<1> er en passende utgående gruppe med et intermediat med formel (V) : hvor R1, R4, R5, R<6>, X, =Q, n, m og p er som definert i krav 1, i et reaksjonsinert løsemiddel og i nærværet av en egnet base ; c) å reagere et piperidinonderivat med formel (VI) hvor R<1>, R<2>, R<6>, X, =Q, n, m og p er som definert i krav 1, med et intermediat med formel (VII) hvor M er en passende organometallisk del og R<4>' er det samme som R<4> som definert i krav 1, men forskjellig fra hydrogen; og, hvis ønsket, å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget; og videre, hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å konvertere syreaddisjonssaltformen til den frie basen ved behandling med alkali; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller W-oksidformer derav.
NO19982404A 1995-12-27 1998-05-27 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituert piperidinderivater som tachykinin reseptorantagonister NO310913B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203651 1995-12-27
PCT/EP1996/005883 WO1997024324A1 (en) 1995-12-27 1996-12-20 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982404D0 NO982404D0 (no) 1998-05-27
NO982404L NO982404L (no) 1998-08-19
NO310913B1 true NO310913B1 (no) 2001-09-17

Family

ID=8221023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982404A NO310913B1 (no) 1995-12-27 1998-05-27 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituert piperidinderivater som tachykinin reseptorantagonister

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6169097B1 (no)
EP (1) EP0855999B1 (no)
JP (1) JP4039691B2 (no)
KR (1) KR100493574B1 (no)
CN (1) CN1131854C (no)
AR (1) AR005277A1 (no)
AT (1) ATE206397T1 (no)
AU (1) AU707037B2 (no)
BR (1) BR9612334A (no)
CA (1) CA2238818C (no)
CZ (1) CZ296316B6 (no)
DE (1) DE69615700T2 (no)
DK (1) DK0855999T3 (no)
EA (1) EA001559B1 (no)
ES (1) ES2164939T3 (no)
HK (1) HK1011205A1 (no)
HU (1) HU228128B1 (no)
IL (1) IL124640A (no)
MY (1) MY117557A (no)
NO (1) NO310913B1 (no)
NZ (1) NZ325843A (no)
PL (1) PL192397B1 (no)
PT (1) PT855999E (no)
SI (1) SI0855999T1 (no)
SK (1) SK283555B6 (no)
TR (1) TR199801211T2 (no)
TW (1) TW531537B (no)
WO (1) WO1997024324A1 (no)
ZA (1) ZA9610885B (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
WO1999032486A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
AU2307999A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
PT1107744E (pt) 1998-08-25 2003-08-29 Wolfgang Mueller Utilizacao de antagonistas da substancia p para o tratamento do sindrome de fadiga cronica e/ou fibromialgia
US6331545B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko Heterocycyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000053582A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-14 Suntory Limited HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING EFFECT OF ACTIVATING NICOTINIC ACETYLCHOLINE α4β2 RECEPTOR
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
ATE275141T1 (de) * 1999-10-13 2004-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte imidazolin-derivate
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
US6627629B2 (en) 2000-06-30 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Pharma N-ureidoheterocycloalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
CZ20032636A3 (cs) 2001-03-29 2003-12-17 Schering Corporation Látky antagonizující CCR5
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
WO2002085890A1 (fr) * 2001-04-20 2002-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazolone
RU2004100839A (ru) * 2001-07-02 2005-06-20 Астразенека Аб (Se) Производные пиперидина полезные в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2005522436A (ja) 2002-02-08 2005-07-28 グラクソ　グループ　リミテッド ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI283241B (en) * 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
US7279490B2 (en) 2002-06-17 2007-10-09 Merck & Co, Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007523202A (ja) * 2004-02-24 2007-08-16 ビオアクソン・テラプティーク・インコーポレーテッド ４置換ピペリジン誘導体
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
EP1813285A4 (en) * 2004-11-19 2010-06-09 Kissei Pharmaceutical PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT AGAINST NEUROPATHIC PAIN
AU2006222061B2 (en) * 2005-03-03 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted oxa-diaza-spiro-[5.5]-undecanone derivatives and their use as neurokinin antagonists
BRPI0608847A2 (pt) 2005-03-08 2010-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina
KR20080037655A (ko) 2005-07-21 2008-04-30 아스트라제네카 아베 신규 피페리딘 유도체
AU2007254232A1 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and N-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
ES2551557T3 (es) * 2008-12-19 2015-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas del receptor CCR2 para el tratamiento de inflamaciones, asma y EPOC
WO2010096703A1 (en) * 2009-02-19 2010-08-26 Vanderbilt University Amidobipiperidinecarboxylate m1 allosteric agonists, analogs and derivatives thereof, and methods of making and using same
PT3091012T (pt) 2009-12-17 2018-06-27 Centrexion Therapeutics Corp Antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações
ES2561674T3 (es) 2010-03-23 2016-02-29 Glaxosmithkline Llc Antagonistas de TRPV4
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
EP3317270B1 (en) 2015-07-02 2020-05-13 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease
MA51771B1 (fr) * 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
WO1996002503A1 (fr) 1994-07-15 1996-02-01 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Nouveaux composes ayant un effet inhibant l'agregation plaquettaire
ATE212981T1 (de) 1994-09-30 2002-02-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AR005277A1 (es) 1999-04-28
CA2238818A1 (en) 1997-07-10
SI0855999T1 (en) 2001-12-31
KR19990076716A (ko) 1999-10-15
NO982404D0 (no) 1998-05-27
NO982404L (no) 1998-08-19
PL192397B1 (pl) 2006-10-31
CN1131854C (zh) 2003-12-24
WO1997024324A1 (en) 1997-07-10
CZ186498A3 (cs) 1998-12-16
HUP9904125A3 (en) 2002-03-28
JP4039691B2 (ja) 2008-01-30
SK283555B6 (sk) 2003-09-11
ATE206397T1 (de) 2001-10-15
KR100493574B1 (ko) 2006-05-26
CN1206406A (zh) 1999-01-27
IL124640A (en) 2002-05-23
NZ325843A (en) 1999-05-28
DE69615700D1 (de) 2001-11-08
ES2164939T3 (es) 2002-03-01
DE69615700T2 (de) 2002-09-05
EP0855999A1 (en) 1998-08-05
PL327441A1 (en) 1998-12-07
TW531537B (en) 2003-05-11
TR199801211T2 (xx) 1998-09-21
HK1011205A1 (en) 1999-07-09
EA001559B1 (ru) 2001-04-23
AU707037B2 (en) 1999-07-01
EP0855999B1 (en) 2001-10-04
AU1308497A (en) 1997-07-28
CZ296316B6 (cs) 2006-02-15
US6169097B1 (en) 2001-01-02
EA199800604A1 (ru) 1998-12-24
MY117557A (en) 2004-07-31
ZA9610885B (en) 1998-06-23
DK0855999T3 (da) 2002-01-21
HU228128B1 (hu) 2012-12-28
JP2000502690A (ja) 2000-03-07
PT855999E (pt) 2002-03-28
BR9612334A (pt) 1999-03-02
HUP9904125A2 (hu) 2000-06-28
CA2238818C (en) 2006-10-17
US6346540B1 (en) 2002-02-12
SK83198A3 (en) 1999-02-11
IL124640A0 (en) 1998-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310913B1 (no) 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituert piperidinderivater som tachykinin reseptorantagonister
EP0862566B1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
US6251894B1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4 (fused imidazole)-piperidine derivatives
US6110939A (en) (Benzimidazolyl- and imidazopyridinyl) containing 1-(1,2-disubstituted piperidinyl) derivatives
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees