KR20080037655A - 신규 피페리딘 유도체 - Google Patents

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KR20080037655A
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dichloro
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KR1020087001460A
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탈비르 오스틴
데이비드 오설리번
매튜 페리
브라이언 스프링쏘프
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 상기 화합물의 제조 방법; 및 케모카인 (예컨대, CCR3) 매개된 질병 상태의 치료에서의 상기 화합물의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008004319122-PCT00058
상기 식에서, 변수들은 본 명세서에서 정의된다.
케모카인, CCR3, 히스타민

Description

신규 피페리딘 유도체 {Novel Piperidine Derivatives}
본 발명은 제약 활성을 갖는 피페리딘 유도체, 상기 유도체의 제조 방법, 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물, 및 활성 치료제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
제약상 활성 피페리딘 유도체는 WO 2004/087659에 개시되어 있다. (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산 및 그의 디히드로클로라이드 염이 WO 2004/087659 (실시예 40 및 73 참조)에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 WO 2004/087659에서의 화합물과 비교하여 CCR3에서 보다 높은 효능을 갖는다 [예를 들어 IKr 채널에서 덜 심각한 부작용을 의미하는 보다 적은 용량으로 해석됨 (예를 들어, WO 2005/037052에 기재된 분석, 또는 논문 ['Optimisation and validation of a medium-throughput electrophysiology-based hERG assay using IonWorks™ HT' by M.H. Bridgland-Taylor, C.E. Pollard et al in Journal of Pharmacological and Toxicological Methods (2006; 인터넷 엘세비어 퍼블리케이션 (internet Elsevier publications) www.sciencedirect.com 및 출판물로 이용가능함))]에 기재된 전기생리학 방법을 이용함)]. 본 발명의 화합물의 보다 높은 효능은 또한 히스타민 타입 1 (H1) 수용체에 대한 증가된 선택성 으로 해석된다.
히스타민은 염기성 아민인 2-(4-이미다졸릴)-에틸아민이고, 히스티딘 데카르복실라제에 의해 히스티딘으로부터 형성된다. 이는 신체 대부분의 조직에서 발견되나, 폐, 피부 및 위장관에 높은 농도로 존재한다. 세포 수준에서, 비만 세포 및 호염기구와 같은 염증 세포는 다량의 히스타민을 저장한다. 비만 세포 및 호염기구의 탈과립 및 히스타민의 후속 방출은 알레르기 과정의 임상 소견에 영향있는 기본 메카니즘인 것으로 여겨진다. 히스타민은 3종의 주요 타입 H1, H2 및 H3인 특정 히스타민 G-단백질 커플링된 수용체에 대한 효과에 의해 작용한다. 히스타민 H1 길항제는 알레르기 장애, 예를 들어 비염 또는 두드러기가 있는 환자의 치료에 사용되는 가장 넓은 부류의 약제를 포함한다. H1 길항제는 예를 들어 모세관후 세정맥 평활근에 대한 히스타민의 작용을 차단하여 혈관 투과성, 출삼 및 부종을 감소시킴으로써 알레르기 반응을 제어하는데 유용하다. 또한, 상기 길항제는 c-타입 통각 신경 섬유의 H1 수용체에 대한 히스타민의 작용을 차단하여 소양증 및 재채기를 감소시킨다.
케모카인은 대식세포, T 세포, 호산구, 호염기구 및 호중구를 염증 부위로 유도하는 다양한 세포에 의해 방출되고 면역계의 세포 성숙에 중요한 역할을 하는 주화성 사이토카인이다. 케모카인은 천식 및 알레르기성 질환 뿐만 아니라 자가면역 병리상태, 예컨대 류마티스 관절염 및 죽상경화증을 비롯한 다양한 질병 및 장애에서의 면역 및 염증성 반응에 중요한 역할을 한다. 이들 작은 분비 분자는 보전된 4개의 시스테인 모티프에 의해 특성화된 8 내지 14 kDa 단백질의 성장하는 거 대군 (superfamily)이다. 상기 케모카인 거대군은 특성적 구조 모티프를 보이는 두 개의 주요 군, Cys-X-Cys (C-X-C 또는 α) 및 Cys-Cys (C-C 또는 β) 군으로 나눌 수 있다. 이들은 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍 사이의 단일 아미노산 삽입 및 서열 유사성에 기초하여 구별된다.
C-X-C 케모카인은 여러 잠재적 주화성인자 및 호중구의 활성인자, 예컨대 인터루킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)를 포함한다.
C-C 케모카인은 단핵구 및 림프구의 잠재적 주화성인자를 포함하나, 호중구, 예컨대 인간 단핵구 주화성 단백질 1 내지 3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (발현되고 분비된 정상 T-세포 활성 조절: Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신, 에오탁신-2, 에오탁신-3 및 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)는 포함하지 않는다.
연구들은 상기 케모카인의 작용이 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 지칭되는 수용체 중 G 단백질-커플링된 수용체의 아군에 의해 매개됨을 입증하였다. 이러한 수용체들을 조절하는 작용제가 상기 언급한 것과 같은 장애 및 질환의 치료에 유용할 것이기 때문에, 이러한 수용체들은 약물 개발을 위한 좋은 표적이다.
바이러스 감염은 폐 염증을 유발시키는 것으로 알려져 있다. 감기는 기도에서 에오탁신의 점막 배출을 증가시키는 것으로 실험적으로 나타났다. 코로의 에오탁신의 점적주입은 감기의 몇몇 징후 및 증상을 모방할 수 있다 (문헌 [Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [실험적 감기는 아토피 개체에서 에오탁신의 점막 배출을 증가시킴]] 및 [Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [바이러스 A 감염 후 정상 기도 상피 세포에 의한 에오탁신의 발현]] 참조).
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112008004319122-PCT00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R2는 메틸 또는 에틸이고;
R은 수소이거나, CO2R은 (CO2 -)pRp+ (여기서, Rp+는 1가 양이온 (예를 들어, 알칼리 금속 양이온)이거나 2개의 카르복실레이트는 2가 양이온 (예를 들어, 알칼리 토금속 양이온)을 배위결합할 수 있음)이고;
p는 1 또는 2이고;
R3은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3 또는 OCF3으로 임의로 치환된 페닐이고;
R1이 2-메틸-3,4-디클로로페닐이고 R3이 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐 또는 2-메톡시페닐이면, R2는 수소일 수도 있다.
놀랍게도, R2가 메틸인 화학식 I의 화합물은 R2가 수소인 화학식 I의 화합물보다 특정 용매 (예를 들어, pH 7.4의 포스페이트 완충제)에서 보다 가용성이다 (종종 10배까지 보다 가용성임). 활성 성분이 위장관으로부터 보다 용이하게 흡수될 것이기 때문에 증가된 용해도는 경구 약제에 이롭다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성질체 형태 (예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 또는 호변이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 이성질체 및 이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 양쪽성이온일 수 있으며, 이러한 모든 양쪽성이온은 본 발명에 속한다.
적합한 제약상 허용가능한 염에는 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 부가염이 포함된다. (CO2 -)pRp+은 본 발명의 염이다.
알칼리 금속 양이온은 예를 들어 나트륨 또는 칼륨이고, 알칼리 토금속 양이온은 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘이다.
1가 양이온 Rp+ (여기서, p는 1임)은 또한 예를 들어 양성자화 3급 아민, 예컨대 (CH2CH2OH)3NH+일 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예컨대, 수화물)로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다. 대체 용매화물의 예로는 고체 상에 포함된 에탄올 또는 에틸 아세테이트를 갖는 본 발명의 화합물이 포함된다. 용매화물은, 예를 들어 결정 격자 내에 용매화물 분자를 갖는 본 발명의 화합물로서, 또는 용매가 결정 격자 내의 1개 이상의 채널 내에 존재하는 화합물 (예컨대, 채널 수화물)로서, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다. 할로겐은 예를 들어 불소 또는 염소이다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 tert-부틸이다.
한 특정 측면에서, 본 발명은 R1이 할로겐, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R2가 메틸이고; R이 수소이거나, 또는 CO2R이 (CO2 -)pRp+ (여기서, Rp+는 1가 양이온 (예를 들어, 알칼리 금속 양이온)이거나 2개의 카르복실레이트는 2가 양이온 (예를 들어, 알칼리 토금속 양이온)을 배위결합할 수 있음)이고; p가 1 또는 2이고; R3이 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3 또는 OCF3으로 임의로 치환된 페닐이고; R1이 2-메틸-3,4-디클로로페닐이고 R3이 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐 또는 2-메톡시페닐이면, R2는 수소일 수도 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 R1이 할로겐, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R2가 메틸이고; R이 수소이거나, 또는 CO2R이 (CO2 -)pRp+ (여기서, Rp+는 1가 양이온 (예를 들어, 알칼리 금속 양이온)이거나 2개의 카르복실레이트는 2가 양이온 (예를 들어, 알칼리 토금속 양이온)을 배위결합할 수 있음)이고; p가 1 또는 2이고; R3이 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3 또는 OCF3으로 임의로 치환된 페닐이고; R1이 2-메틸-3,4-디클로로페닐이고 R3이 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐 또는 2-메톡시페닐이면, R2는 수소일 수도 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 R1이 할로겐, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R2가 메틸이고; R이 수소이거나, 또는 CO2R이 (CO2 -)pRp+ (여기서, Rp+는 1가 양이온 (예를 들어, 알칼리 금속 양이온)이거나 2개의 카르복실레이트는 2가 양이온 (예를 들어, 알칼리 토금속 양이온)을 배위결합할 수 있음)이고; p가 1 또는 2이고; R3이 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3 또는 OCF3으로 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 R1이 불소, 염소, 시아노, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 C1-4 알콕시 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 (예를 들어, 동일 또는 상이한 2개 또는 3개의 기로) 치환된 페닐인 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 R1이 불소, 염소, 시아노 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 (예를 들어, 동일 또는 상이한 2개 또는 3개의 기로) 치환된 페닐인 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 R1이 불소, 염소, 시아노 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 R1이 염소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화합물을 제공한다. 예를 들어, R1은 3,4-디클로로페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2,4-디클로로-3-메틸페닐 또는 3,4-디클로로-2-메틸페닐이다. 또한, R1은 4-플루오로-2-메틸페닐 또는 4-클로로-3-메틸페닐일 수 있다. 예를 들어, R1은 3,4-디클로로-2-메틸페닐이다. 예를 들어, R1은 4-클로로-2-메틸페닐이다.
다른 추가 측면에서, 본 발명은 R이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 CO2R이 CO2 -R+ (여기서, R+은 나트륨 또는 칼륨임)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, R2는 메틸이다.
다른 추가 측면에서, 본 발명은 R2가 수소이고, R3이 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐 또는 2-메톡시페닐 (예를 들어, R3은 4-플루오로페닐임)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 (CH2CH2OH)3NH+ 염, 또는 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술폰산)을 제공한다.
다른 추가 측면에서, 본 발명은 (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 5.3 (±0.1°), 10.6 (±0.1°), 12.3 (±0.1°), 12.9 (±0.1°), 13.9 (±0.1°), 15.5 (±0.1°), 15.9 (±0.1°), 16.9 (±0.1°), 19.6 (±0.1°), 20.0 (±0.1°), 20.4 (±0.1°), 21.1 (±0.1°), 21.5 (±0.1°), 24.0 (±0.1°), 24.8 (±0.1°), 25.1 (±0.1°), 25.8 (±0.1°), 29.4 (±0.1°) 및 29.6 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 수화물의 다형체 (형태 A) {다양한 화학량론, 예를 들어 1.5 내지 2.5 당량의 물}를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 7.7 (±0.1°), 13.3 (±0.1°), 15.2 (±0.1°), 15.4 (±0.1°), 17.4 (±0.1°), 18.4 (±0.1°), 19.7 (±0.1°), 20.6 (±0.1°), 21.7 (±0.1°) 및 22.7 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 에탄올 용매화물의 다형체 (형태 B)를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 R3이 할로겐 (예컨대, 플루오로), 시아노 또는 C1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 R2가 메틸이고, R3이 플루오로페닐 (예를 들어, 4-플루오로페닐)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 (CH2CH2OH)3NH+ 염, 또는 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술폰산)을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 2.2 (±0.1°), 2.7 (±0.1°), 7.1 (±0.1°), 10.7 (±0.1°), 13.3 (±0.1°) 및 18.8 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산의 다형체 (형태 I)를 제공한다.
다른 추가 측면에서, 본 발명은 2.2 (±0.1°), 2.67 (±0.1°), 7.2 (±0.1°), 13.2 (±0.1°), 17.0 (±0.1°), 17.4 (±0.1°), 19.1 (±0.1°), 19.4 (±0.1°), 21.1 (±0.1°), 24.4 (±0.1°) 및 25.2 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산의 다형체 (형태 II)를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 (2S) 절대 배위를 갖는, R1이 2-메틸-3,4-디클로로페닐이고, R2가 수소이고, R3이 페닐인 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염 (단, 디히드로클로라이드 염은 아님), 예컨대 메탄술포네이트 또는 벤젠술포네이트 염을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산의 염 (단, 디히드로클로라이드 염은 아님) [예를 들어, 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염) 또는 산 부가염 (예컨대, 상기 나열된 것들 중 하나, 예를 들어 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산 염)]을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산의 나트륨 또는 칼륨 (예를 들어, 나트륨 염)을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 개별 본 발명의 화합물 중 하나를 제공한다:
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜] -3-(4-플루오로페닐)-프로판산;
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(2-메톡시페닐)-프로판산;
(2S)-3-(4-시아노페닐)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-프로판산;
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-에틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산;
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-에틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산;
(2S)-2-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-페닐프로판산;
(2S)-2-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판산;
(2S)-2-[4-[[4-(2,4-디클로로-3-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산;
(2S)-2-[4-[[4-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산;
(2S)-2-[4-[[4-(2,4-디클로로-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산;
(S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3- (4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산;
(S)-2-[4-[[4-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-프로판산;
(S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-프로판산;
2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-2-메틸-3-페닐-프로판산의 이성질체 1;
2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-2-메틸-3-페닐-프로판산의 이성질체 2;
2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-2-메틸-3-페닐프로판산;
2-[4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-2-메틸-3-페닐-프로판산의 이성질체 1;
2-[4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-2-메틸-3-페닐-프로판산의 이성질체 2;
(±)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-2-메틸-3-페닐-프로판산;
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산 나트륨 염;
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜] -3-(4-플루오로페닐)-프로판산 나트륨 염;
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산 칼륨 염;
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산 메탄술폰산 염;
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산 벤젠술폰산 염;
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산 벤젠술폰산 염;
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산 히드로클로라이드;
2-벤질-2-(4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)부탄산;
(S)-2-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-페닐-프로피온산;
(S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 (형태 I);
(S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 (형태 II);
(2S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1- 일)-3-(4-플루오로페닐)프로판산; 또는
(2S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-페닐프로판산;
또는 그의 제약상 허용가능한 염.
본 발명의 화합물은 하기 기재된 바와 같이 또는 WO 2004/087659 또는 WO 2004/029041에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3(CN)의 존재하에 적합한 용매 (예를 들어, 지방족 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올) 중에서 적합한 온도 (예컨대, 0℃ 내지 30℃의 범위)에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후 하기 실시예에 기재된 방법을 이용하거나 개조하여 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008004319122-PCT00002
Figure 112008004319122-PCT00003
상기 식에서, R은 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬)이다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 디클로로메탄 중 납 테트 라-아세테이트 또는 물 중 과요오드산나트륨과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008004319122-PCT00004
별법으로, R2가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴) 중에서 0 내지 30℃ 범위의 온도에서 염기 (예를 들어, 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민, 또는 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨)의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킨 후 하기 실시예에 기재된 방법을 이용하거나 개조하여 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008004319122-PCT00005
Figure 112008004319122-PCT00006
상기 식에서, R은 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬)이고, L은 적합한 이탈기 (예를 들어, 술포네이트 에스테르, 전형적으로 트리플레이트 또는 파라-니트로벤젠술 포네이트)이다.
여러 페녹시 피페리딘 및 다른 중간체의 제조는 문헌 및 WO 01/77101, WO 2004/087659 또는 WO 2004/029041에 기재되어 있다.
R이 수소인 본 발명의 화합물은 표준 가수분해 조건하에 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨 사용) 상응하는 에스테르 (당업계에 공지된 방법에 의해 제조됨)의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
상기 방법에서, 산 기 또는 히드록시 또는 다른 잠재적 반응기를 보호하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 기를 첨가하고 제거하는 방법에 대한 자세한 사항은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts]에서 찾을 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 중간체들을 제공한다:
Figure 112008004319122-PCT00007
(R)-2-(4-니트로-벤젠술포닐옥시)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112008004319122-PCT00008
(R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-니트로-벤젠술포닐옥시)-프로피온산 메틸 에 스테르
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산의 염은 실시예의 방법을 이용하거나 개조함으로써, 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하거나 개조함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 약제로서, 특히 케모카인 수용체 (예를 들어, CCR3) 활성의 조절인자로서의 활성을 가지며, 자가면역, 염증성, 증식성 또는 과증식성 질병, 또는 면역-매개된 질병 (이식된 기관 또는 조직의 거부 및 후천 면역결핍 증후군 (AIDS) 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
이들 상태의 예는 다음과 같다:
1. 호흡기: 기도의 폐쇄성 질병, 예를 들어 천식 {기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유도된, 약물-유도된 (아스피린 및 NSAID-유도된 천식 포함) 및 먼지-유도된 천식, 모든 중증도의 간헐적 및 지속적 천식, 및 기도 과반응의 다른 원인성 천식 포함}; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염 (감염성 및 호산구성 기관지염 포함); 폐기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질병; 과민성 폐렴; 폐 섬유증 {잠복성 섬유화 폐포염, 특발성 간질 폐렴, 항종양 치료요법 및 만성 감염 (결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염 포함)의 합병증인 섬유증 포함}; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관 및 혈전 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료를 비롯한 진해 활성; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 비롯한 통년성 및 계절성 알레르기 비염; 코 폴립증; 감기를 비롯한 급성 바이러스 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 또는 아데노바이러스에 의한 감염; 또는 호산구성 식도염;
2. 골 및 관절: 예를 들어, 선천성 엉덩이 형성이상에 대한 1차 및 2차 관절염 (골관절염/골관절염과 관련된 또는 이를 포함함); 자궁경부 및 요부 척추염, 및 요통 및 경부통; 골다공증; 류마티스성 관절염 및 스틸(Still)병; 강직 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추 관절 병변을 비롯한 음성혈청반응 척추 관절 병변; 패혈성 관절염 및 다른 감염-관련 관절병증 및 골 장애, 예컨대 결핵 (포트(Pott)병 및 폰세트(Poncet) 증후군 포함); 급성 및 만성 결정-유도된 윤활막염 (요산염 통풍, 피로인산칼슘 침착 질병, 및 칼슘 인회석 관련 힘줄, 윤활낭 및 윤활막 염증 포함); 베체트병; 1차 및 2차 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 공피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 연결 조직 질병 및 미분화 연결 조직 질병; 염증성 근육병증 (피부근육염 및 다발근육염 포함); 류마티스성 다발성 근육통; 소아 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군의 특발성 염증성 관절염 포함), 및 류마티스열 및 그의 전신성 합병증; 거대 세포 동맥염, 다카야수(Takayasu) 동맥염, 처크-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 결절 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 저온글로불린 및 파라단백질과 관련된 혈관염을 비롯한 혈관염; 요통; 가족성 지중해 열, 무클-웰스(Muckle-Wells) 증후군 및 가족성 아일랜드인 열, 키쿠치(Kikuchi)병; 약물-유도된 관절통, 건염 및 근육병증;
3. 상해 [예를 들어 스포츠 상해]로 인한 근골격 장애 또는 질병의 통증 및 연결 조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정 관절병증), 다른 관절 질병 (예컨대, 추간판 변성 또는 턱관절 관절 변성), 골 재형성 질병 (예컨대, 골다공증, 파제트병 또는 골괴사), 다발연골염, 공피증, 혼합 연결 조직 장애, 척추관절병증 또는 치주병 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 괴저농피증, 피부 사르코이드증, 원반상 홍반성 루푸스, 천포창, 유사 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반증, 피부 호산구증, 원형 탈모증, 남성형 대머리, 스위트(Sweet) 증후군, 웨버-크리스친(Weber-Christian) 증후군, 다형 홍반; 감염성 및 비감염성 연조직염; 지방층염; 피부성 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 형성이상 병변; 약물-유도된 장애 (고정 약물 발진을 포함);
5. 눈: 안검염; 통년성 및 봄철 알레르기 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 앞 및 뒤 포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 주는 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감신경성 안염을 비롯한 안염; 사르코이드증; 바이러스, 진균 및 세균을 비롯한 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 역류를 비롯한 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 대장염 (궤양성 대장염, 미세 대장염 및 미정 대장염 포함), 직장염, 항문 소양증; 복강 질병, 과민성 장 증후군, 과민성 장 장애, 비-염증성 설사, 및 장으로부터 멀리 떨어진 곳에 효과를 미칠 수 있는 음식-관련 알레 르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 자가면역, 알콜성 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경화증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염;
8. 비뇨생식기: 간질 및 사구체신장염을 비롯한 신장염; 신장 증후군; 급성 및 만성 (간질) 방광염을 비롯한 방광염 및 허너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 음문-질염; 페로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 혈액 수혈 후의 급성 및 만성 동종이식 거부; 또는 만성 이식편 대 숙주 질병;
10. CNS: 알쯔하이머병 및 CJD 및 nvCJD를 비롯한 다른 치매 장애; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 증후군; 대뇌 아테롬성경화증 및 혈관염; 관자 동맥염; 중증근무력증; 내장 통증, 두통, 편두통, 삼차신경통, 비정형 안면 통증, 관절 및 골 통증, 암 및 종양 침윤으로부터 유발되는 통증, 당뇨병성, 헤르페스후 및 HIV-관련 신경병증을 비롯한 신경병성 통증 증후군을 비롯한 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 원인의 급성, 간헐적 또는 지속적 통증); 신경사르코이드증; 악성, 감염성 또는 자가면역 프로세스의 중추 및 말초 신경계 합병증;
11. 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소자색반병, 호산구성 근막염, 과-IgE 증후군, 항인지질 증후군을 비롯한 기타 자가면역 및 알레르기 장애;
12. 염증성 또는 면역학적 성분에 의한 기타 장애 (후천 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 파라종양 증후군을 포함);
13. 심혈관: 심장동맥 및 말초 순환에 영향을 주는 아테롬성경화증; 심장막염; 심근 사르코이드증을 비롯한 심근염, 염증성 및 자가면역 심근육병증; 허혈성 재관류 손상; 감염성 (예를 들어, 매독)을 비롯한 심내막염, 판막염 및 대동맥염; 혈관염; 정맥염을 비롯한 근위 및 말초 정맥 장애, 및 깊은 정맥 혈전증 및 정맥류성 정맥의 합병증을 비롯한 혈전증; 또는
14. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식성 시스템에 영향을 주는 악성 암, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 통상적 암의 치료 (전이성 질병 및 종양 재발 및 파라종양 증후군의 예방 및 치료 포함).
본 발명의 추가 특징에 따라, 케모카인 매개된 질병 상태 (예를 들어, CCR3 매개된 질병 상태)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 케모카인 매개된 질병 상태를 앓고 있거나 그 위험이 있는 포유동물에서 상기 질병 상태의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따라, 통상적으로 감기라고 일컬어지는 징후 및/또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 상태를 앓고 있거나 그 위험이 있는 인간과 같은 포유동물에서 상기 징후 및/또는 증상의 치료 방 법이 제공된다.
또한, 본 발명은 치료요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료요법 (예를 들어, 케모카인 수용체 활성 (예를 들어, CCR3 수용체 활성)을 조절하거나, 통상적으로 감기라고 일컬어지는 징후 및/또는 증상을 치료함)에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 하기 질병의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
1. 호흡기: 기도의 폐쇄성 질병, 예를 들어 천식 {기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유도된, 약물-유도된 (아스피린 및 NSAID-유도된 천식 포함) 및 먼지-유도된 천식, 모든 중증도의 간헐적 및 지속적 천식, 및 기도 과반응의 다른 원인성 천식 포함}; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염 (감염성 및 호산구성 기관지염 포함); 폐기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질병; 과민성 폐렴; 폐 섬유증 {잠복성 섬유화 폐포염, 특발성 간질 폐렴, 항종양 치료요법 및 만성 감염 (결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염 포함)의 합병증인 섬유증 포함}; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관 및 혈전 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료를 비롯한 진해 활성; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 비롯한 통년성 및 계절성 알레르기 비염; 코 폴립증; 감기를 비롯한 급성 바이러스 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 또는 아데노바이러스에 의한 감염; 또는 호산구성 식도염;
2. 골 및 관절: 예를 들어, 선천성 엉덩이 형성이상에 대한 1차 및 2차 관절염 (골관절염/골관절염과 관련된 또는 이를 포함함); 자궁경부 및 요부 척추염, 및 요통 및 경부통; 골다공증; 류마티스성 관절염 및 스틸(Still)병; 강직 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추 관절 병변을 비롯한 음성혈청반응 척추 관절 병변; 패혈성 관절염 및 다른 감염-관련 관절병증 및 골 장애, 예컨대 결핵 (포트(Pott)병 및 폰세트(Poncet) 증후군 포함); 급성 및 만성 결정-유도된 윤활막염 (요산염 통풍, 피로인산칼슘 침착 질병, 및 칼슘 인회석 관련 힘줄, 윤활낭 및 윤활막 염증 포함); 베체트병; 1차 및 2차 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 공피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 연결 조직 질병 및 미분화 연결 조직 질병; 염증성 근육병증 (피부근육염 및 다발근육염 포함); 류마티스성 다발성 근육통; 소아 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군의 특발성 염증성 관절염 포함), 및 류마티스열 및 그의 전신성 합병증; 거대 세포 동맥염, 다카야수(Takayasu) 동맥염, 처크-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 결절 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 저온글로불린 및 파라단백질과 관련된 혈관염을 비롯한 혈관염; 요통; 가족성 지중해 열, 무클-웰스(Muckle-Wells) 증후군 및 가족성 아일랜드인 열, 키쿠치(Kikuchi)병; 약물-유도된 관절통, 건염 및 근육병증;
3. 상해 [예를 들어 스포츠 상해]로 인한 근골격 장애 또는 질병의 통증 및 연결 조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정 관절병증), 다른 관절 질병 (예컨대, 추간판 변성 또는 턱관절 관절 변성), 골 재형성 질병 (예컨대, 골다공증, 파제트병 또는 골괴사), 다발연골염, 공피증, 혼합 연결 조직 장애, 척추관절병증 또는 치주병 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 괴저농피증, 피부 사르코이드증, 원반상 홍반성 루푸스, 천포창, 유사 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반증, 피부 호산구증, 원형 탈모증, 남성형 대머리, 스위트(Sweet) 증후군, 웨버-크리스친(Weber-Christian) 증후군, 다형 홍반; 감염성 및 비감염성 연조직염; 지방층염; 피부성 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 형성이상 병변; 약물-유도된 장애 (고정 약물 발진을 포함);
5. 눈: 안검염; 통년성 및 봄철 알레르기 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 앞 및 뒤 포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 주는 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감신경성 안염을 비롯한 안염; 사르코이드증; 바이러스, 진균 및 세균을 비롯한 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 역류를 비롯한 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 대장염 (궤양성 대장염, 미세 대장염 및 미정 대장염 포함), 직장염, 항문 소양증; 복강 질병, 과민성 장 증후군, 과민성 장 장애, 비-염 증성 설사, 및 장으로부터 멀리 떨어진 곳에 효과를 미칠 수 있는 음식-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 자가면역, 알콜성 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경화증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염;
8. 비뇨생식기: 간질 및 사구체신장염을 비롯한 신장염; 신장 증후군; 급성 및 만성 (간질) 방광염을 비롯한 방광염 및 허너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 음문-질염; 페로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 혈액 수혈 후의 급성 및 만성 동종이식 거부; 또는 만성 이식편 대 숙주 질병;
10. CNS: 알쯔하이머병 및 CJD 및 nvCJD를 비롯한 다른 치매 장애; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 증후군; 대뇌 아테롬성경화증 및 혈관염; 관자 동맥염; 중증근무력증; 내장 통증, 두통, 편두통, 삼차신경통, 비정형 안면 통증, 관절 및 골 통증, 암 및 종양 침윤으로부터 유발되는 통증, 당뇨병성, 헤르페스후 및 HIV-관련 신경병증을 비롯한 신경병성 통증 증후군을 비롯한 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 원인의 급성, 간헐적 또는 지속적 통증); 신경사르코이드증; 악성, 감염성 또는 자가면역 프로세스의 중추 및 말초 신경계 합병증;
11. 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소자색반병, 호산구성 근막염, 과-IgE 증후군, 항인지질 증후군을 비롯한 기타 자 가면역 및 알레르기 장애;
12. 염증성 또는 면역학적 성분에 의한 기타 장애 (후천 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 파라종양 증후군을 포함);
13. 심혈관: 심장동맥 및 말초 순환에 영향을 주는 아테롬성경화증; 심장막염; 심근 사르코이드증을 비롯한 심근염, 염증성 및 자가면역 심근육병증; 허혈성 재관류 손상; 감염성 (예를 들어, 매독)을 비롯한 심내막염, 판막염 및 대동맥염; 혈관염; 정맥염을 비롯한 근위 및 말초 정맥 장애, 및 깊은 정맥 혈전증 및 정맥류성 정맥의 합병증을 비롯한 혈전증; 또는
14. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식성 시스템에 영향을 주는 악성 암, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 통상적 암의 치료 (전이성 질병 및 종양 재발 및 파라종양 증후군의 예방 및 치료 포함).
추가 측면에서, 본 발명은 천식 {예컨대, 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질적 천식 (예를 들어, 후기 천식 또는 기도 과민반응)} 또는 비염 {급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예컨대 건락성 비염, 비대성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염; 막성 비염, 예컨대 대엽성, 섬유소성 또는 위막성 비염 또는 스크로풀러스 비염; 계절성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열) 또는 혈관운동성 비염}의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
다른 추가 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 천식의 치료에 유용하다.
다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 천식 {예컨대, 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질적 천식 (예를 들어, 후기 천식 또는 기도 과민반응)} 또는 비염 {급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예컨대 건락성 비염, 비대성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염; 막성 비염, 예컨대 대엽성, 섬유소성 또는 위막성 비염 또는 스크로풀러스 비염; 계절성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열) 또는 혈관운동성 비염}의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
포유동물, 예컨대 인간의 치료학적 치료를 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용하기 위해, 상기 성분은 제약 조성물로서 표준 제약 관행에 따라 통상적으로 제제화된다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (활성 성분), 및 제약상 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 활성 성분을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방식에 따라서, 상기 제약 조성물은 예를 들어, 활성 성분 0.05 내지 99 중량% (중량 백분율), 예컨대 0.05 내지 80 중량%, 예를 들어 0.10 내지 70 중량% (예컨대 0.10 내지 50 중량%) (모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 함)를 포함할 것 이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 국소 (예컨대, 폐 및/또는 기도 또는 피부), 경구, 직장 또는 비경구 (예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 동맥내) 투여에 의한 치료가 요구되는 질병 상태에 대한 표준 방법으로 투여될 수 있다. 이러한 목적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방식으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 활성 성분 0.1 mg 내지 1 g을 함유하는 정제 또는 캡슐로 경구 투여하기에 적합하다.
각 환자는 활성 성분 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 범위로 투여받을 수 있고, 예를 들어 1일 1회 내지 4회 투여된다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 나열된 하나 이상의 상태의 치료를 위한 다른 치료제 또는 제제와 함께 조합된 제제로서 동시에 또는 순차적으로 투여되는 조합 치료요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질병, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 하기 나열된 제제와 함께 조합될 수 있다.
국소로 또는 전신으로 투여되는, 비-선택성 시클로-옥시게나제 COX-1 / COX-2 억제제를 비롯한 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID) (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택성 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 일산화질소 공여자를 억제하는 시클로-옥시게나제 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 기타 비경구 또는 경구 골드 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 치료요법, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 글루코사민과 같은 영양학적 보조제.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과, 알파-, 베타- 및 감마-인터페론을 비롯한 사이토킨 또는 사이토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (사이토킨 신호화 경로에 작용하는 제제, 예컨대 SOCS 시스템의 조절인자 포함); 인슐린-유사 성장 인자 타입 I (IGF-1); IL1 내지 IL17을 비롯한 인터루킨 (IL), 및 인터루킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 인플릭시맙; 아달리무맙 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제 (면역글로불린 분자 (예컨대, 에타네르셉트) 포함) 및 저분자량 제제, 예컨대 펜톡시필린의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과, 모노클로날 항체 표적화 B-림프구 (예컨대, CD20 (리툭시맙), MRA-aILl6R) 또는 T-림프구 (예컨대, CTLA4-Ig, HuMax Il-15)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 과, 케모카인 수용체 기능의 조절인자, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 패밀리); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리), 및 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제 뿐만 아니라 아그레카나제, 예를 들어 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11), 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시시클린과 같은 약제 포함)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예를 들어, 질레우톤; ABT-761; 펜레우톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예를 들어 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예를 들어 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예를 들어 L-746,530; 인돌 및 퀴놀린 화합물, 예를 들어 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 과, 페노티아진-3-일, 예를 들어 L-651,392; 아미디노 화합물, 예를 들어 CGS-25019c; 벤족살아민, 예를 들어 온타졸라스트; 벤젠카르복시미드아미드, 예를 들어 BIIL 284/260; 및 화합물, 예를 들어 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195로 이루어진 군으로부터 선택되는, 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; PDE4 억제제, 이소형 PDE4D의 억제제 또는 PDE5의 억제제를 비롯한 선택성 PDE 동종효소 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 경구로, 국소로 또는 비경구로 적용되는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 히스타민 타입 1 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 레보세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 양성자 펌프 억제제 (예컨대, 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 타입 2 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 히 스타민 타입 4 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 효능제 혈관수축제 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 수도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀을 비롯한 항콜린제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 베타 아드레날린 수용체 효능제 (베타 수용체 서브타입 1 내지 4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 또는 피르부테롤, 또는 그의 키랄 거울상이성질체의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과, 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조절하는 약제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과, 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어, 오말리주맙)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 다른 전신성 또는 국소 적용 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 아미노살리실레이트 및 술파피리딘, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진; 및 면역조절인자, 예컨대 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과, 항균제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라시클린, 마크롤라이드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예를 들어, 아시클로비어, 팜시클로비어, 발라시클로비어, 간시클로비어, 시도포비어, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비어 및 오셀타마비어; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비어, 넬피나비어, 리토나비어 및 사퀴나비어; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 심혈관제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형태학의 조절인자, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 CNS제, 예컨대 항우울제 (예를 들어, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예를 들어, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예를 들어 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예를 들어 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제, 또는 뉴런 일산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알쯔하이머 약물, 예를 들어 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 급성 또는 만성 통증의 치료제, 예컨대 중추 또는 말초 작용 진통제 (예를 들어, 오피오이드 또는 그의 유도체), 카바마제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 다른 항우울제, 파라세타몰, 또는 비-스테로이드성 소염제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과, 비경구 또는 국소 적용되는 (흡입 포함) 국소 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 그의 유도체의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 호르몬 제제, 예컨대 랄록시펜, 또는 비포스포네이트, 예컨대 알렌드로네이트를 비롯한 항-골다공증제와의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (vi) 카테프신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제 (예컨대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP, 예를 들어, 게피티닙 또는 이마티닙 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제 억제제 (예컨대, MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절과 관련된 키나제 (예컨대, 시클린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어, 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산뇨 배설 촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르 몬 분비촉진제; (xiv) 변형 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래의 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어, 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 및 D-4418과 같은 타키키닌 NK1 및 NK3 수용체 길항제; (xx) UT-77 및 ZD-0892와 같은 엘라스타제 억제제; (xxi) TNFα 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 일산화질소 신타제 (iNOS) 억제제 또는 (xxiii) TH2 세포 상에서 발현되는 주화성 수용체-상동 분자 (예컨대, CRTH2 길항제); (xxiv) p38의 억제제; (xxv) 톨(Toll)형 수용체 (TLR)의 기능 조절제; (xxvi) P2X7과 같은 퓨린성 수용체의 활성 조절제; (xxvii) NFκB, API 또는 STATS와 같은 전사 인자 활성화의 억제제; 또는 (xxviii) 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 조합물에 관한 것이다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 히스타민 타입 1 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 레보세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴과 조합될 수 있으며, 이는 경구로, 국소로 또는 비경구로 (예를 들어, 경구로) 투여된다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 암 치료를 위한 현행 치료제, 예를 들어 하기 적합한 제제와 조합되어 사용될 수 있다.
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식제/항신생물제 및 이들의 조 합물, 예를 들어 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 항폴레이트, 예를 들어 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 및 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테르); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포정지제, 예를 들어 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐제 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린), 프로게스토겐제 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예를 들어 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 작용제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 또는 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 타이로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 상피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어, EGFR 패밀리 타이로신 키나제 억제제, 예를 들어 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래의 성장 인자 패밀리의 억제제, 또는 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제;
(v) 맥관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제 (예를 들어, 항-맥관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 기재되어 있는 화합물) 또는 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αγβ3 기능의 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 맥관 손상제, 예를 들어 콤프레타스타틴(Combretastatin) A4 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 ISIS 2503과 같은 상기 열거된 표적에 대한 안티센스, 항-ras 안티센스;
(viii) 예를 들어, 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-직접 효소 전구약물 요법) 접근법, 예를 들어 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법 및 화학요법 또는 방사능요법에 대한 저항성이 증가된 환자에 대한 접근법, 예를 들어 다중-약물 내성 유전자 요법을 비롯한 유전자 치료 접근법에서 사용되는 약제; 및
(ix) 예를 들어, 환자 종양 세포 (예를 들어 인터루킨-2, 인터루킨-4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨으로 형질감염됨)의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무력을 감소시키는 접근법, 사이토킨-형질감염된 수상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-개체특이적 항체를 사용하는 접근법을 비롯한 면역요법 접근법에서 사용되는 약제.
본 발명은 달리 언급되지 않는 한 하기 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이다.
(i) 제시된 1H NMR 데이타는 달리 언급하지 않는 한, 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대하여 백만 당 부 (ppm)로 주어진, 주요 특징적인 양성자에 대한 델타 값의 형태로 인용되며, 용매로서 중수소 DMSO-D6 (CD3SOCD3) 또는 CDCl3을 사용하여 300 또는 400 MHz에서 결정되고;
(ii) 질량 분광분석 (MS)은 직접 노출 탐침을 사용하는 화학적 이온화 (CI) 모드에서 70 전자볼트의 전자 에너지로 전개되고; 여기서, 지시된 이온화는 전자 충격 (EI) 또는 급속 원자 충격 (FAB)에 의해 수행되고; 여기서 m/z에 대한 값이 제공되며, 일반적으로 모화합물 질량을 가리키는 이온만이 보고되며, 달리 언급하지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 -(M+H)+이고;
(iii) 실시예 및 방법의 표제 및 소표제 화합물은 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트사 (Advanced Chemistry Development Inc.)의 명명 프로그램 버젼 6.00; 또는 손으로 추가된 입체화학 기술자에 의한 옴(Ogham)으로부터의 지수 명명 프로그램 (www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html 참조)을 사용하여 명명하고;
(iv) 달리 언급하지 않는 한, 역상 HPLC는 워터스 코포레이션 (Waters Corp.)으로부터 시판되는, 시메트리(Symmetry), 노바팩(NovaPak) 또는 엑스테라(XTerra) 역상 실리카 컬럼을 사용하여 수행하고;
(v) 분석용 HPLC에는 하기 조건을 사용하였다:
2 mL/분에서 0.1% 아세트산암모늄/아세토니트릴 구배 (수성%로 주어짐)를 사용하는 워터스 "시메트리" C8 컬럼 3.5 ㎛; 4.6 x 50 mm 컬럼을 사용하는 역상 분석용 HPLC (휴렛 팩커드 시리즈(Hewlett Packard Series) 1100)
표준 3 분에 걸쳐 75% 내지 5%
급속 2.5 분에 걸쳐 45% 내지 5%
중간 속도 2.5 분에서 65% 내지 5%
저속 2.5 분에서 95% 내지 50%
매우저속 2.5 분에서 100% 내지 80%;
(vi) X선 분말 회절분석 (XRPD)용 방법
위치 민감 검출기 (PSD)가 장착된 시에멘스(Siemens) 모델 D5000, 엑셀레이터 검출기가 장착된 필립스 엑스퍼트 프로(Philips X'pert Pro), 또는 섬광 검출기가 장착된 리가쿠 미니플렉스(Rigaku MiniFlex) X선 분말 회절분석기 상에서 분석을 수행하였다. 샘플 (1 내지 2 mg)을 실리콘 웨이터 0-배경 홀더 상에 뿌리고, 구리 Kα 조사 (λ = 1.54056Å)로 조사하였다. 반사율을 2.017 내지 39.967°2θ, 전형적으로 0.033°2θ의 단계 크기에서 수집하였다. 이들 분석을 위한 다른 파라미터는 다음과 같다:
생성기 = 45kV 40mA
스캔 시간 약 30분
측정 시간/단계 = 200.025초
발산 슬릿 고정 = 1.0
스캔 축 = 고니오(Gonio)
PSD 길이 = 2.122
PSD 모드 = 스캐닝
입사광 단색기
샘플 = 스피닝
(v) 하기 약어가 사용된다.
RPHPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
min 분
DMEM 조직 배양 배지 둘베코 개질 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagles Medium)
PSG 페니실린, 스트렙토마이신 및 L-글루타민의 조합물
FCS 소 태아 혈청
NEAA 비필수 아미노산
h 시간
THF 테트라히드로푸란
LC/MS 질량 분광법과 커플링된 HPLC
SCX 강한 양이온 교환 수지 (이솔루트(Isolute) SCX-2)
제조예 1
2-클로로-4-({1-[(3,4-디히드록시시클로펜틸)메틸]피페리딘-4-일}옥시)-3-메틸벤조니트릴
A 2-클로로-4-{[1-(시클로펜트-3-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-3-메틸벤조니트릴
2-클로로-3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (1.3 g) 및 아세트산 (0.32 mL)을 THF (20 mL) 중에 합하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.4 g)을 첨가한 후에 시클로펜트-3-엔-1-카르브알데히드 (0.62 g)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후에 농축시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 수용액과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하여 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여, 소표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00009
B 2-클로로-4-({1-[(3,4-디히드록시시클로펜틸)메틸]피페리딘-4-일}옥시)-3-메틸벤조니트릴
2-클로로-4-(1-시클로펜트-3-에닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조니트릴 (1.5 g), 오스뮴산칼륨 (vi) 이수화물 (0.042 g) 및 4-메틸모르폴린 4-옥시드 일수화물 (물 중 50% 용액 3.2 mL)을 아세톤 (40 mL) 및 물 (5 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. LC/MS는 원하는 디올로의 완전한 전환을 보여주었다. 반응물이 실온으로 냉각되도록 한 후에 메타중아황산나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후에 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 증발시켰다. 잔류물을 SCX 카트리지에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올로 용출시킨 후에 메탄올 중 0.7 M 암모니아로 용출시켜서, 표제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00010
중간체 1
본 실험은 메틸 2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로파노에이트의 제조 방법을 예시한다.
4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-시클로펜탄-1,2-디올 (0.50 g)을 물 중에서 아세트산 (0.077 mL)과 함께 용해될 때까지 교반하였다. 과요오드산나트륨 (0.286 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 15분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (240 mg)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.312 g), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.651 g) 및 아세트산 (0.077 mL)을 함유하는 반응 플라스크로 여과하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고 여과하여 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.52 g)을 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00011
하기 중간체들을 적절한 아미노 에스테르 및 디올로부터 유사하게 제조하였다 (상기 기재되지 않은 디올은 WO2004087659와 유사하게 제조하였다).
Figure 112008004319122-PCT00012
Figure 112008004319122-PCT00013
Figure 112008004319122-PCT00014
Figure 112008004319122-PCT00015
중간체 8 및 9
본 실험은 메틸 2-[4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-2-메틸-3-페닐-프로파노에이트의 2가지 거울상이성질체의 제조 방법을 예시한다.
(±)-메틸 2-[4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-2-메틸-3-페닐-프로파노에이트 (185 mg)를 0.1% 디에틸아민을 함유하는 에탄올 중 키랄팩(Chiralpak) AD HPLC 컬럼을 통해 용출시켜서, 2가지 거울상이성질체를 수득하였다.
이성질체 1 (76 mg) 체류 시간 (키랄팩 AD 4.6 x 250 mm; 0.5 ml/분 에탄올) 7.68 분.
이성질체 2 (73 mg) 체류 시간 (키랄팩 AD 4.6 x 250 mm; 0.5 ml/분 에탄올) 9.57 분.
중간체 11 및 12
본 실험은 메틸 2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-2-메틸-3-페닐-프로파노에이트의 2가지 거울상이성질체의 제조 방법을 예시한다.
이들은 중간체 8 및 9의 방법에 따라 제조하였으며, (±)-메틸 2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-2-메틸-3-페닐-프로파노에이트를 사용하여 2가지 거울상이성질체를 수득하였다.
이성질체 3 체류 시간 (키랄팩 AD 4.6 x 250 mm; 0.5 ml/분 에탄올 (0.1% 디에틸아민 함유)) 12.58 분.
이성질체 4 체류 시간 (키랄팩 AD 4.6 x 250 mm; 0.5 ml/분 에탄올 (0.1% 디에틸아민 함유)) 15.76 분.
중간체 20
본 실험은 메틸 2-벤질-2-(4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)부타노에이트의 제조 방법을 예시한다.
본 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 2-아미노-2-벤질-부티르산 메틸 에스테르 및 4-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-시클로펜탄-1,2-디올을 사용하여 제조하였다.
MS (ESI+) 533/535 (M+H+)
RT (급속 구배) 2.94 분.
중간체 21
본 실험은 4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘 히드로클로라이드의 제조 방법을 예시한다.
4-히드록시피페리딘 (32.5 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (62.7 g)를 1 L 자킷이 있는 용기에 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (275 mL)을 첨가한 후, N-메틸피롤리돈 (25 mL)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1,2-디클로로-4-플루오로-3-메틸벤젠 (50 g)을 첨가한 후, 테트라히드로푸란 (100 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 67℃로 밤새 가열한 후, 50℃로 냉각하였다. 물 (250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 50℃에서 교반하였다. 층들을 분리하고, 가열을 제거하였 다. 유기층을 10% w/w 염수 (250 mL)로 2회 세척하였다. 유기층을 가열하여, 먼저 대기압에서 그 후 진공하에 (400 mbar) 증류에 의해 용매를 제거하였으며, 이때 테트라히드로푸란이 이소프로판올에 의해 대체될 때까지 이소프로판올 (950 mL)을 첨가하였다. 그 후, 용액을 50℃로 가열하였다. 이소프로판올 중 염산 (5.5M, 125 mL)을 첨가하였으며, 60℃로의 발열반응이 관찰되었으며, 용액을 50℃로 냉각하였다. 상기 혼합물을 50℃로부터 10℃로 1시간에 걸쳐 냉각한 후, 밤새 10℃에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올 (50 mL)로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜, 4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘 히드로클로라이드를 회백색 고체 (62.3 g)로서 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00016
중간체 22
본 실험은 4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조 방법을 예시한다.
아세토니트릴 (144 mL) 및 물 (336 mL)을 4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘 히드로클로라이드 (60 g), 4-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (74.7 g) 및 탄산칼륨 (57.3 g)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류온도로 7시간 동안 가열한 후, 30분에 걸쳐 75℃로 냉각하고, 75℃에서 14시간 동안 유지시킨 후, 30분에 걸쳐 환류온도로 가열하였다. 아세토니트릴 (192 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 20℃로 2시간에 걸쳐 냉각하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 진공하에 여과하고, 필터 케이크를 물 (180 mL)로 세척한 후, 아세토니트릴 (180 mL)로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜, 4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (73.9 g)로서 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00017
중간체 23
본 실험은 4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘 디-벤젠술포네이트 염의 제조 방법을 예시한다.
4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 g) 및 에탄올 (600 mL)의 현탁액을 75℃로 가열하여 용액을 얻었다. 에탄올 (120 mL) 중 벤젠술폰산 (물 중 70%, 144.2 g)을 45분에 걸쳐 적가한 후, 에탄올 (60 mL)로 헹궜다. 용액을 75℃에서 1시간 동안 가열한 후, 20℃로 1시간 45분에 걸쳐 냉각하였다. 얻어진 고체를 수집하고, 필터 케이크를 에탄올 (480 mL)로 세척한 후, 진공하에 밤새 40℃에서 건조시켜, 4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘 디-벤젠술포네이트 염을 백색 고체 (161.9 g)로서 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00018
중간체 24
본 실험은 (R)-2-(4-니트로-벤젠술포닐옥시)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르의 제조 방법을 예시한다.
톨루엔 (160 mL)을 (R)-3-페닐락트산, 메틸 에스테르 (20 g) 및 p-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (25.8 g)에 첨가하여, 투명한 황색 용액을 얻었으며, 이를 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (16.4 mL)을 15분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 3℃에서 2시간 동안 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (120 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 물 (120 mL)로 세척하였다. 톨루엔 (20 mL)을 생성된 유기층에 첨가하고, 용액을 가열하여, 용매를 진공하 (60 mbar) 증류에 의해 제거하여, 용기 중에 용매 140 mL를 남겼다. 이소헥산 (120 mL)을 40℃에서 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 25℃로 115분에 걸쳐 냉각한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔 (20 mL) 및 이소헥산 (20 mL)으로 세척한 후, 진공하에 40℃에서 건조시켜, (R)-2-(4-니트로-벤젠술포닐옥시)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 크림색 고체 (31.6 g)로서 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00019
중간체 25
본 실험은 (R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-니트로-벤젠술포닐옥시)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조 방법을 예시한다.
(R)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로피온산 메틸 에스테르 (20 g) 및 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (22.8 g)를 메틸이소부틸 케톤 (240 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0 내지 5℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (10.74 g)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 35 내지 40℃로 가열하여, 2상의 투명한 용액을 수득하였다. 수성층을 제거하고, 유기상을 묽은 염산 (1M, 80 mL) 및 물로 연속하여 35 내지 40℃에서 세척하였다. 유기상을 감압하에 35 내지 40℃에서 증류에 의해 최종 부피로 농축시켰다. 생성물의 생성된 슬러리에 이소헥산 (120 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 2시간 동안 냉각하였다. 고체를 여과하고, 이소헥산 (60 mL)으로 세척한 후, 진공 오븐에서 40℃에서 감압하에 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (32.64 g)로서 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00020
중간체 26
본 실험은 (S)-2-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르의 제조 방법을 예시한다.
물 (90 mL)을 4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘 디-벤젠술포네이트 염 (30 g)에 첨가하여, 현탁액을 얻었다. 현탁액을 실온에서 2분 동안 교반하여, 투명한 용액을 얻었다. 그 후, tert-부틸 메틸 에테르 (150 mL)를 한번에 충전하고, 용기 내용물을 30℃로 가온하였다. 물 (90 mL) 중 10M 수산화나트륨 (13.9 g)의 용액을 2분에 걸쳐 첨가하고, 용액을 30℃에서 10분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 유기층을 증발시켜 건조시키고, 아세토니트릴 (100 mL)을 첨가하고, 부피가 80 mL로 될 때까지 계속 증발시켰다. 그 후, 아세토니트릴 (70 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 탄산칼륨 (7.8 g)을 첨가한 후, 아세토니트릴 (30 mL) 중 (R)-2-(4-니트로-벤젠술포닐옥시)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (16.3 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃로 가열하고, 상기 온도에서 밤새 유지시켰다. 상기 혼합물을 20℃로 냉각한 후, tert-부틸 메틸 에테르 (150 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 용기 및 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르 (30 mL)로 세척하였다. 여액을 5% 염수 (90 mL)로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 아세트산암모늄/아세트산 용액 (72 mL; 0.5 M 수성 아세트산 1 L 중 아세트산암모늄 15 g)로 25℃에서 세척한 후, 40℃로 가온하고, 이 때 염산 (1M, 90 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염산 (1M, 30 mL)으로 재추출한 후, 수성상을 합하였다. Tert-부틸 메틸 에테르 (150 mL) 및 2M 수산화나트륨 (90 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 10분 동안 교반한 후, 상들을 분리하였다. 유기상을 진공하에 적은 부피로 감소시킨 후, 에탄올 (120 mL)을 첨가하고, 일부 에탄올이 제거될 때까지 짧은 시간 동안 계속 증류하였다. 에탄올 (5 mL)을 잔류물 (부피 90 mL)에 첨가하고, 용액을 (S)-2-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (50 mg)으로 씨딩하고, 혼합물을 5℃로 3시간에 걸쳐 냉각하였다. 무색의 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 에탄올 (15 mL)로 세척하고, 고체를 진공하에 35℃에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물 (16.3 g)을 수득하였다.
중간체 27
본 실험은 (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조 방법을 예시한다.
4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘 디-벤젠술포네이트 염 (40 g)을 물 (120 mL)에 용해시켰다. 교반된 용액에 메틸 t-부틸에테르 (320 mL)를 첨가한 후, 물 (120 mL) 중 수산화나트륨 (10M, 22.25 mL)의 용액을 첨가하였다. 용액을 25 내지 30℃에서 20분 동안 가열하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리하고, 용매 약 200 mL를 증류에 의해 대기압에서 제거하였다. 잔류물에 아세토니트릴 (200 mL)을 첨가하고, 추가로 용매를 증류에 의해 약 240 mL의 최종 부피로 제거하였다. 상기 용액의 칼-피셔(Karl-Fisher) 분석은 0.35%w/w 물이 존재함을 나타내었다. 아세토니트릴 중 유리 염기의 용액에 탄산칼륨 (10.40 g)을 첨가하고, 아세토니트릴 (24 mL - 아세토니트릴을 35℃로 가열함으로써 제조함) 중 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-니트로벤젠술포닐옥시)-프로피온산 메틸 에스테르 (22.80 g)의 용액을 첨가하였다. 소량의 고체 잔류물을 아세토니트릴 (16 mL)로 세척하였다. 상기 반응 혼합물을 60 내지 65℃에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 메틸 t-부틸에테르 (200 mL)를 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 침전된 염을 여과하고, 메틸 t-부틸에테르 (40 mL)로 세척하였다. 여액을 염화나트륨 용액 (물 중 5% w/v, 120 mL), 아세트산암모늄 용액 (96 mL, 0.5M 수성 아세 트산 용액 중 0.2M 아세트산암모늄) 및 염화나트륨 용액 (5% w/v, 120 mL)과 함께 연속적으로 각각 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 용매를 약 120 mL의 최종 부피로 증류시켰다. 잔류물에 아세토니트릴 (120 mL)을 첨가하고, 부피를 약 120 mL로 감소시켰다 (최종 증류 온도는 78 내지 80℃였음). 잔류물을 아세토니트릴 (120 mL)로 희석시켰다. 샘플을 회수하고, 증발시키고, 중량을 측정하여, 상기 용액이 아세토니트릴 240 mL 중에 표제 화합물을 약 33 g 함유함을 나타내었다.
Figure 112008004319122-PCT00021
중간체 28
본 실험은 4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}시클로펜탄-1,2-디올의 제조 방법을 예시한다.
a) 4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(시클로펜트-3-엔-1-일카르보닐)피페리딘
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘 히드로클로라이드 (28.6 g) 및 트리에틸아민 (45.5 mL)을 디클로로메탄 (100 mL) 중에서 교반하고, 디클로로메탄 (100 mL) 중 시클로펜트-3-엔-1-카르보닐 클로라이드 (14.26 g)를 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (250 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 용출시켜 실리카의 플러스를 통해 여과하여, 소표제 화합물 (29.5 g)을 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00022
b) 4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}시클로펜탄-1,2-디올
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(시클로펜트-3-엔-1-일카르보닐)피페리딘 (29.5 g), N-메틸모르폴린-N-옥시드 (37 g) 및 오스뮴산칼륨 이수화물 (0.85 g)을 아세톤 (200 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물 중에서 밤새 교반하였다. 메타중아황산나트륨 포화 용액 (200 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 염화암모늄 용액으로 세척한 후에 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 여과하고 진공하에 건조시켜, 소표제 화합물 (32.0 g)을 2가지 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00023
c) 4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}시클로펜탄-1,2-디올
4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}시클로펜탄-1,2-디올 (32.0 g)을 테트라히드로푸란 (100 mL)에 용해시키고, 실온에서 질소하에 교반하였다. 보란 (THF 중 1 M 용액; 300 mL)을 적가한 후, 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 약하게 냉각시키고, 메탄올 (60 mL)을 주의깊게 첨가하였다. 가열을 시작하여 밤새 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 SCX 수지로 정제하였다: 비-염기성 불순물을 메탄올로 용출시킨 후에 생성물을 메탄올 중 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 (30 g)을 2가지 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00024
중간체 29
본 실험은 메틸 (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조 방법을 예시한다.
4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}시클로펜탄-1,2-디올 (13.18 g)을 물 (85 mL) 중에 용해시켰다. 아세트산 (2.22 mL) 및 과요오드산나트륨 (8.38 g)을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (6.97 g)을 첨가하고, 용액을 물로 희석하고, 클로로포름 (210 mL) 그 다음 디클로로메탄 (2 x 120 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 디클로로메탄 (35 mL) 중 메틸 4-플루오로-α-메틸-L-페닐알라니네이트 (8.196 g), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (18.91 g) 및 아세트산 (2.22 mL)의 용액에 직접 부었다. 얻어진 혼합물을 질소하에 1시간 동안 교반하였다. 용액을 중탄산나트륨 포화 용액 (1 l)에 부었다. 상기 혼합 물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 500 mL). 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 1:1 이소헥산:에틸 아세테이트로 용출시켜 중성 알루미나 (5% 물로 습윤됨, 1 kg) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소표제 화합물 (15.5 g)을 오일로서 수득하였다.
MS ESI (+ve) 517/519 (M+H)+
체류 시간 (급속 구배) 2.03분.
중간체 30
본 실험은 메틸 (2R)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조 방법을 예시한다.
중간체 29의 방법에 따라 메틸 4-플루오로-α-메틸-R-페닐알라니네이트를 사용하여 제조하였다.
MS ESI (+ve) 517/519 (M+H)+
체류 시간 (급속 구배) 2.24 분.
실시예 1
본 실시예는 (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산의 제조 방법을 예시한다.
물 중 수산화리튬 일수화물 (0.162 g)의 용액을 테트라히드로푸란 (6 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 2-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페 리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.52 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (5 mL) 중 아세트산암모늄 (3 g)를 첨가한 후, 에테르 (10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 100 mg을 RP HPLC (아세트산암모늄:아세토니트릴의 구배 95:5 내지 5:95)로 추가 정제하여, 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00025
하기 화합물들을 상응하는 에스테르로부터 실시예 1의 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008004319122-PCT00026
Figure 112008004319122-PCT00027
Figure 112008004319122-PCT00028
실시예 4
본 실시예는 (S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산의 제조 방법을 예시한다.
메틸 (S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트 (123mg), 수산화바륨 (130 mg), 테트라히드로푸란 (2 mL), 물 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 190℃에서 2.5시간 동안 함께 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 아세트산 (1 mL)으로 산성화시키고, 농축하고, 역상 HPLC (95:5 0.1% 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴 내지 5:95 0.1% 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴을 10분에 걸쳐, 대칭 컬럼)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (109 mg)을 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00029
하기 화합물들을 상응하는 에스테르로부터 실시예 4의 방법을 사용하여 제조 하였다.
Figure 112008004319122-PCT00030
실시예 11
본 실시예는 2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-2-메틸-3-페닐프로판산의 이성질체 3의 제조 방법을 예시한다.
메틸 2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-2-메틸-3-페닐프로파노에이트 (이성질체 3; 177 mg), 6 M 염산 (20 mL) 및 이 소프로필 알콜 (10 mL)을 98℃에서 22일 동안 함께 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 냉각시켜 농축하고, 95:5 0.1% 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴 내지 5:95 0.1% 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴을 10분에 걸쳐 사용하는 역상 HPLC (대칭 컬럼)을 이용하여 정제하여, 표제 화합물 (38 mg)을 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00031
하기 화합물들을 상응하는 에스테르로부터 실시예 11의 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008004319122-PCT00032
실시예 20
본 실시예는 (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산 나트륨 염의 제조 방법을 예시한다.
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산 (1.0 g)을 메탄올 중에 현탁시켰다. 물 (1 mL) 중 수산화나트륨 (79 mg)을 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (50 mL) 중에서 환류하에 용해시킨 후에 냉각되도록 하였다. 증발시켜 부피를 30 ml로 줄이고, 생성된 용액이 밤새 결정화되도록 방치하였다. 생성된 결정을 수집하여 표제 화합물 (0.6 g)을 수득하였다.
융점: 227-229℃
칼-피셔 분석에 의한 물 함량: 2.48%
Figure 112008004319122-PCT00033
실시예 21
본 실시예는 (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산 나트륨 염의 제조 방법을 예시한다.
실시예 20의 방법에 따라, (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산을 사용하고, 이소프로판올과의 교반을 통해 재결정화하여 본 화합물을 제조하였다.
융점: 230-232℃
Figure 112008004319122-PCT00034
실시예 22
본 실시예는 (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메 틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산 칼륨 염의 제조 방법을 예시한다.
실시예 20의 방법에 따라, (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산 및 수산화칼륨을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시켜 얻은 초기 생성물을 메탄올 중에 재현탁하여 증발시킨 후에 디에틸 에테르 중에 현탁하고 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 210-214℃.
실시예 23
본 실시예는 (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산 메탄술폰산 염의 제조 방법을 예시한다.
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산 (1.0 g)을 메탄올 - 물 (3:1, 30 mL) 중에 현탁시켰다. 메탄술폰산 (190 mg)을 첨가하고, 용액이 수득될 때까지 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.9 g)을 수득하였다.
융점: 225-228℃
칼-피셔 분석에 의한 물 함량: 3.09%
Figure 112008004319122-PCT00035
실시예 24
본 실시예는 (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산 벤젠술폰산 염의 제조 방법을 예시한다.
실시예 23의 방법에 따라 벤젠술폰산을 사용하여 본 화합물을 제조하였다. 초기 용액을 냉각시 직접 염을 결정화하였다.
융점: 160 - 162℃
칼-피셔 분석에 의한 물 함량: 2.4%
Figure 112008004319122-PCT00036
실시예 25
본 실시예는 (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산 벤젠술폰산 염의 제조 방법을 예시한다.
본 화합물을 실시예 24의 방법에 따라 제조하였다.
융점: 259-260℃.
실시예 26
본 실시예는 (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산 히드로클로라이드의 제조 방법을 예시한다.
(2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-(4-플루오로페닐)-프로판산 (0.75 g)을 에테르 중에 현탁시키고, 디옥산 중 HCl 용액 (4 M, 0.37 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반한 후에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 처리한 후에 증발시키고, 자유 유동 고체가 수득될 때까지 이 절차를 여러회 반복하였다. 상기 고체를 50℃에서 밤새 진공하에 건조시켰다. 생성된 고체를 가온하며 메탄올 중에 현탁시킨 후에 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (0.55 g)을 수득하였다.
융점: 281-283℃
실시예 26
본 실험은 2-벤질-2-(4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)부탄산의 제조 방법을 예시한다.
본 화합물을 실시예 4의 방법에 따라 메틸 2-벤질-2-(4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)부타노에이트로부터 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (APCI+) 519/521 (M+H+)
실시예 27
본 실험은 (S)-2-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-페닐-프로피온산의 제조 방법을 예시한다.
테트라-n-부틸암모늄 수산화물 (3.12 g)을 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시키 고, 아세토니트릴 (9 mL) 중 (S)-2-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (1.0 g)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (10 mL)를 첨가한 후, 물 (4 mL)을 첨가하였다. 물 (5 mL) 중 아세트산암모늄 (0.89 g)의 용액을 첨가하여, 용액으로부터 생성물을 침전시켰다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 여과하였다. 필터 케이크를 물 (50 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (20 mL)로 세척하였다. 생성물을 진공하에 40℃에서 건조시켜, 표제 화합물 (0.88 g)을 수득하였다.
실시예 28
본 실험은 (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 (형태 I)의 제조 방법을 예시한다.
아세토니트릴 (9 mL) 용액 (중간체 28) 중 (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (1 g)에 아세토니트릴 (5 mL) 중 테트라-n-부틸암모늄 수산화물 (3.31 g, 물 중 48%w/w)의 용액을 10분에 걸쳐 20℃에서 첨가하였다.
상기 반응 혼합물을 20 내지 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 메틸-tert-부틸 에테르 (10 mL)를 첨가한 후에 물 (5 mL) 중 아세트산암모늄 (0.87 g)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 물 (5 mL)을 첨가하였다. 형성된 침전물울 밤새 실온에서 교반하였다.
고체를 여과하고, 물 (2 x 4 mL) 및 메틸 tert-부틸메틸 에테르 (6 mL)로 세 척하였다 (슬러리 세척). 고체를 40℃에서 감압하에 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (0.44 g; 융점 230-237℃, 220℃에서 분해하기 시작함).
Figure 112008004319122-PCT00037
형태 I의 XRPD는 도 1에 나타낸다.
Figure 112008004319122-PCT00038
Figure 112008004319122-PCT00039
실시예 29
본 실험은 (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 (형태 II)의 제조 방법을 예시한다.
아세토니트릴 (40 mL) 중 (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (5 g)에 아세토니트릴 (25 mL) 중 테트라-n-부틸암모늄 수산화물 (15.10 g, 물 중 48% w/w)의 용액을 10 내지 20℃ 사이에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 내지 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (50 mL) 중 아세트산암모늄 (4.35 g) 용액을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 소량의 고체를 회수하고, 여과에 의해 단리하고, 물로 3회 세척하였다. 상기 고체의 XRPD 분석은 이것이 형태 II임을 나타내었다. 그 후, 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였다. 다시, 슬러리의 샘플을 XRPD에 의해 체크하였으며, 이는 이것이 이제는 형태 I임을 나타내었다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다 (슬러리 세척). 고 체를 오븐 중에 40℃에서 감압하에 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 무색의 고체 (3.60 g)로서 수득하였다.
형태 II에 대한 XRPD는 도 2에 나타낸다.
Figure 112008004319122-PCT00040
실시예 30
본 실험은 (2S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판산의 제조 방법을 예시한다.
A 메틸 (2S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트
분말체 (20 g, 4 Å)를 디클로로메탄 (200 mL) 중 메틸 (2R)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (32 g)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하에 실온에서 15분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하였다. 트리플릭산 무수물 (29.9 mL)을 첨가하고, 10분 후 2,6-루티딘 (41.4 mL)을 대략 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 내부 온도가 5℃를 넘지 않을 속도로 디클로로메탄 (600 mL) 중 4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘 (57.6 g)의 용액을 첨가하였다. 트리에틸아민 (49.5 mL)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카의 플러스를 통해 디클로로메탄으로 세척하면서 여과하였다. 여액의 부피를 감압하에 증발에 의해 감소시킨 후, 물로 세척하였다 (x2). 유기 분획물을 건조 (MgSO4)하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
B (2S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판산
물 (180 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (27.0 g)의 용액을 메탄올 (115 mL) 및 THF (450 mL) 중 메틸 (2S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일] 메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (단계 A의 생성물)의 빙냉 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (300 mL) 중 아세트산암모늄 (165 g)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 디에틸 에테르 (550 mL)를 첨가하였다. 2개의 상 혼합물을 5.5시간 동안 빠르게 교반한 후, 고체를 수집하였다. 고체를 물 (2 x 300 mL) 및 디에틸 에테르 (3 x 300 mL)로 세척한 후, 오븐 진공에서 40℃에서 밤새 건조시켰다 (배치 1).
24시간 동안 방치한 후, 고체의 제2 배치를 여액으로부터 수집하였다. 이를 물 및 디에틸 에테르로 유사하게 세척한 후, 건조시켰다 (배치 2).
수산화리튬 일수화물 (물 중 1 eq)을 메탄올 및 THF 중 배치 1의 혼합물에 첨가하였다. 물 중 아세트산암모늄를 첨가함으로써 유리 산을 침전시켰다. 다시 한번, 상이한 시점에서 결정의 크롭 2개를 수득하였다 (배치 3 및 4). 배치 3을 수산화리튬으로 처리한 후, 아세트산암모늄으로 처리한 다음, 추가로 크롭 2개를 생성시켰다 (배치 5 및 6).
수산화리튬 일수화물 (물 중 1 eq)을 첨가함으로써 배치 2의 리튬 염을 제조하였다. 상기 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 물 중 아세트산암모늄의 용액을 디클로로메탄 층에 첨가하고, 고체를 침전시켰으며, 이를 여과에 의해 수집하였다 (배치 7).
배치 4, 6 및 7을 합하고, 건조시켜, 표제 화합물 (31.19 g)을 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00041
실시예 31
본 실험은 (2S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-페닐프로판산의 제조 방법을 예시한다.
A 메틸 (2S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-페닐프로파노에이트
분말체 (20 g, 4Å)를 디클로로메탄 (200 mL) 중 메틸 (2R)-2-히드록시-3-페닐프로파노에이트 (32.8 g)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하에 실온에서 15분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하였다. 트리플릭산 무수물 (33.7 mL)을 첨가한 후, 10분 후 2,6-루티딘 (46.7 mL)을 대략 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 내부 온도가 5℃를 넘지 않을 속도로 디클로로메탄 (600 mL) 중 4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘 (65.0 g)의 용액을 을 첨가하였다. 트리에틸아민 (55.8 mL)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카의 플러스를 통해 디클로로메탄으로 세척하면서 여과하였다. 여액의 부피를 감압하에 증발에 의해 감소시킨 후, 물로 세척하였다 (x 2). 유기 분획물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하 에 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
B (2S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-페닐프로판산
물 (180 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (30.5 g)의 용액을 메탄올 (115 mL) 및 THF (450 mL) 중 메틸 (2S)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-페닐프로파노에이트 (단계 A의 생성물)의 빙냉 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (300 mL) 중 아세트산암모늄 (165 g)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, tert-부틸메틸 에테르 (300 mL)를 첨가하였다. 2개의 상 혼합물을 빠르게 2시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 물 (3 x 300 mL) 및 디에틸 에테르 (3 x 200 mL)로 세척하였다. 고체를 디에틸 에테르에 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후에 여과하였다. 신선한 디에틸 에테르를 첨가하고, 교반하고, 여과 절차를 반복하였다. 수득된 고체를 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물 (33 g)을 수득하였다.
Figure 112008004319122-PCT00042
실시예 32
본 실험은 (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 수화물 (형태 A)의 제조 방법을 예시한다.
메틸 (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트 (34.5 g) 및 50% 수성 브롬화수소산 (1.5 L)을 160℃에서 72시간 동안 함께 가열하였다. 그 후, 브롬화수소산을 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴:물 (350 mL)의 3:1 혼합물 중에 용해하고, 물 (50 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (7 g)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 물 (30 mL) 중 아세트산암모늄 (15.42 g)의 용액을 첨가한 후에 이소헥산 (150 mL)을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 격렬하게 1시간 동안 교반하고, 1시간 동안 방치하였다. 고체 침전물을 수집하여 디에틸 에테르로 잘 세척하고, 밤새 진공하에 건조시켰다. 고체를 3:1 아세토니트릴: 물 (400 mL)로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (21 g)을 채널 수화물 (형태 A)로서 수득하였다.
3.85% 물 (칼-피셔 분석)
MS ES+ (+ve) 503/505 (M+H)+
1H NMR δ(CD3OD) 1.32 (3H, s), 1.41 - 1.68 (2H, m), 1.72 - 1.84 (3H, m), 1.85 - 2.13 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.24 - 2.29 (2H, m), 2.31 - 2.41 (2H, m), 2.61 - 2.76 (2H, m), 2.96 - 3.09 (3H, m), 3.18 (1H, d), 3.32 - 3.40 (1H, m), 3.59 - 3.72 (1H, m), 4.30 - 4.42 (1H, m), 6.85 (1H, d), 6.96 (2H, t), 7.03 - 7.11 (2H, m), 7.23 - 7.31 (2H, m)
형태 A에 대한 XRPD는 도 3에 나타낸다.
Figure 112008004319122-PCT00043
Figure 112008004319122-PCT00044
실시예 33
본 실험은 (2R)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산의 제조 방법을 예시한다.
실시예 32의 방법에 따라 메틸 (2R)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트를 사용하여 본 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004319122-PCT00045
실시예 34
(2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 형태 B
(2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)- 3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 (예를 들어, 무정질 또는 결정질)을 초기에 부분적으로 유기 용매에 용해시키고, 형태 B를 수득할 때까지 교반할 수 있다. 본 방법은 출발 물질의 완전한 용해없이 슬러리에서 용액 매개된 변환을 포함한다. 이러한 변환은 열역학적으로 평가되는 조건하에 더 낮은 용해도를 갖는 보다 안정한 형태를 수득하도록 한다.
형태 B는 (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산의 형태 A의 슬러리를 에탄올 중에서 25℃ 또는 60℃에서 1일 초과 동안 교반시킬 때 전형적으로 형성된다.
(2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 에탄올 용매화물 형태 B에 대한 XRPD는 도 4에 나타낸다.
Figure 112008004319122-PCT00046
실시예 35
분석 완충제 (2mM MgCl2, 250 mm 수크로스 및 100mM NaCl을 함유하는 50mM Tris pH 7.4) 중에서 1시간 동안 실온에서 인간 H1 수용체를 발현하는 재조합 CHO-K1 세포 (Euroscreen SA, Brussels, Belgium, 제품 코드 ES-390-M)로부터 제조된 2 μg 막에 대한 1nM [3H]-피릴아민(Amersham, Bucks, 제품 코드 TRK 608, 특정 활성 30Ci/mmol)의 경쟁 치환에 의해 본 발명의 화합물의 히스타민 H1 수용체 결합 활성 을 분석하였다.
하기 본 발명의 화합물은 [3H] 피릴이민 결합의 억제를 제공하였다.
Figure 112008004319122-PCT00047
실시예 36
시험관내 인간 혈액 중 호산구의 에오탁신-2-유도된 형상 변화
예를 들어, CCR3 및 비-CCR3 경로를 통한 호산구 케모카인 신호화의 특이적 조절 참조 (Sabroe I, Hartnell A, Jopling LA, Bel S, Ponath PD, Pease JE, Collins PD, Williams TJ. J Immunol. 1999 Mar 1;162(5):2946-55)
9 mL 리튬-헤파린 튜브로 정맥 천공에 의해 수집된 인간 혈액을 깊은 96-사각-웰 플레이트에서 4분 동안 37℃에서 비히클 (0.1% (v/v) DMSO) 또는 시험 화합물의 존재하에 CCR3 효능제 에오탁신 2와 함께 인큐베이션하였다. 혈액을 실온에서 10분 동안 옵틸리제 B (100 ㎕)로 고정한 후, 적혈구를 60분 동안 실온에서 증류수 (1 mL)로 용해시켰다.
플레이트를 실온에서 5분 동안 300 g에서 원심분리하였다. 펠렛을 분석 완충제 (HEPES (10 mM), 글루코스 (10 mM) 및 0.1% (w/v) BSA를 함유하는 PBS (CaCl2 및 MgCl2 비함유), pH 7.4))에 재현탁하고, 샘플을 유동 세포측정법 (FC500, 베크만 쿨터(Beckman Coulter))을 사용하여 분석하였다. 호산구의 높은 자가형광은 다른 혈액 세포 타입으로부터 별개의 집단으로서 확인되게 하였다. 유동 세포측정에서 전방 산란 신호를 사용하여 결정된 호산구 집단의 굴절 지수로서 호산구 형상을 모니터링하였다.
에오탁신-2는 호산구의 전방 산란에서 농도-의존성 변화를 유도하였으며, 이들 데이타는 농도 효과 곡선 (E/[A] 곡선)을 구축하는데 사용하였다. CCR3 길항제의 존재하에 에오탁신-2 E/[A] 곡선의 우향 치환은 하기 식을 사용하여 혈액 중 pA2 값을 평가하는데 사용하였다.
Single pA2 = -log10 ([B] / (r-1))
여기서, r은 길항제의 부재 및 존재하에 에오탁신 2의 최대 효과의 절반에 필요한 농도의 비율 (길항제의 존재하에 에오탁신-2에 대한 [A]50을 대조군 에오탁신-2 곡선에 대한 [A]50에 의해 나눔)이고, [B]는 길항제의 몰농도이다.
하기 본 발명의 화합물은 형상-변화의 억제를 제공한다.
Figure 112008004319122-PCT00048
실시예 37
시험관내 CHO-K1 세포 막에 대한 [3H]-4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-1'-[4-(메틸술포닐)벤조일]-1,4'-비피페리딘의 경쟁에 의해 분석된 화합물 친화성 At 인간 재조합 CCR3 수용체의 결정
분석 완충제 (염화나트륨 (100mM) 및 염화마그네슘 (2 mM)을 함유하는 50 mM 트리스-베이스(Tris-Base), pH 7.4)에 현탁된, 재조합 인간 CCR3을 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포로부터 제조된 막을, 비히클 (1 % (v/v) DMSO), 4-(4-클로로-3-메틸페녹시)-1'-[2-(메틸술포닐)벤조일]-1,4'-비피페리딘 (비특이적 결합의 결정을 위해) 또는 시험 화합물과 함께 2 nM [3H]-4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-1'-[4-(메틸술포닐)벤조일]-1,4'-비피페리딘의 존재하에 둥근 바닥 96-웰 플레이트에서 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 GF/B 필터 플레이트 상에서 여과하고, 96-웰 플레이트 탐텍(Tomtec) 세포 수확기를 사용하여 플레이트-코팅 용액 (탈이온수 중 0.3% (w/v) 폴리에틸렌이민, 0.2% (w/v) BSA) 중에 1시간 동안 예비침지하였다. 세척 완충제 (염화나트륨 (500 mM) 및 염화마그네슘 (2 mM)을 함유하는 50 mM 트리스-베이스, pH 7.4)로 4℃에서 4회 세척(250 μL)을 수행하여 비결합 방사성활성을 제거하였다. 플레이트를 건조시키고, 마이크로신트(MicroScint)-O (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실(TopSeal) A), 필터-결합 방사성활성을 1분 계수 프로토콜을 사용하는 섬광계수기 (탑카운트(TopCount), 팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience))로 측정하였다.
{(대조군 웰의 값) - (각 검정 플레이트에 대한 NSB 웰의 값)}으로부터 특이적 결합을 결정하였다. 4개의 파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 pIC50 값을 계산하였다 (pIC50은 특정 [3H]-4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-1'-[4-(메틸술포닐)벤조일]-1,4'-비피페리딘 결합을 50% 감소시키는데 필요한 화합물의 농도의 마이너스 로그값으로서 정의됨). 데이타는 2개의 개별 실험의 최소치로부터 평균 pKi 값 (pIC50 값으로 쳉-프루소프(Cheng-Prussof) 보정을 적용하여 계산함)으로서 나타내 었다.
하기 본 발명의 화합물은 결합 억제를 제공하였다.
Figure 112008004319122-PCT00049
Figure 112008004319122-PCT00050

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008004319122-PCT00051
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    R2는 메틸 또는 에틸이고;
    R은 수소이거나, CO2R은 (CO2 -)pRp+ (여기서, Rp+는 1가 양이온이거나 2개의 카르복실레이트는 2가 양이온을 배위결합할 수 있음)이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R3은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3 또는 OCF3으로 임의로 치환된 페닐이고;
    R1이 2-메틸-3,4-디클로로페닐이고 R3이 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐 또는 2-메톡시페닐이면, R2는 수소일 수도 있다.
  2. 디히드로클로라이드 염이 아닌 (2S)-2-[4-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-페닐프로판산의 염.
  3. 제2항에 있어서, 메탄술포네이트 또는 벤젠술포네이트 염인 염.
  4. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, R1이 클로로 및 메틸에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 2-메틸-4-클로로-페닐인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1이 2-메틸-3,4-디클로로페닐인 화합물.
  8. 제1항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 4-플루오로페닐인 화합물.
  9. 제1항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R이 수소인 화합물.
  10. (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
  11. (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산의 나트륨, 칼륨 또는 (CH2CH2OH)3NH+ 염, 또는 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술폰산 염인 제약상 허용가능한 염.
  12. (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산인 화합물.
  13. 5.3 (±0.1°), 10.6 (±0.1°), 12.3 (±0.1°), 12.9 (±0.1°), 13.9 (±0.1°), 15.5 (±0.1°), 15.9 (±0.1°), 16.9 (±0.1°), 19.6 (±0.1°), 20.0 (±0.1°), 20.4 (±0.1°), 21.1 (±0.1°), 21.5 (±0.1°), 24.0 (±0.1°), 24.8 (±0.1°), 25.1 (±0.1°), 25.8 (±0.1°), 29.4 (±0.1°) 및 29.6 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 수화물의 다형체 (형태 A).
  14. 7.7 (±0.1°), 13.3 (±0.1°), 15.2 (±0.1°), 15.4 (±0.1°), 17.4 (±0.1°), 18.4 (±0.1°), 19.7 (±0.1°), 20.6 (±0.1°), 21.7 (±0.1°) 및 22.7 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-(4-{[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 에탄올 용매화물의 다형체 (형태 B).
  15. 제1항에 있어서, R1이 2-메틸-3,4-디클로로페닐이고, R2가 수소이고, R3이 4-플루오로페닐인 화합물.
  16. (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
  17. (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1- 일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산의 나트륨, 칼륨 또는 (CH2CH2OH)3NH+ 염, 또는 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술폰산 염인 제약상 허용가능한 염.
  18. (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산인 화합물.
  19. 2.2 (±0.1°), 2.7 (±0.1°), 7.1 (±0.1°), 10.7 (±0.1°), 13.3 (±0.1°) 및 18.8 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산의 다형체 (형태 I).
  20. 2.2 (±0.1°), 2.67 (±0.1°), 7.2 (±0.1°), 13.2 (±0.1°), 17.0 (±0.1°), 17.4 (±0.1°), 19.1 (±0.1°), 19.4 (±0.1°), 21.1 (±0.1°), 24.4 (±0.1°) 및 25.2 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (S)-{4-[4-(3,4-디클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-피페리딘-1-일}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산의 다형체 (형태 II).
  21. a. 하기 화학식 II의 화합물을 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3(CN)의 존재하에 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후 에스테르를 가수분해시키는 단계; 또는
    b. R2가 H인 경우, 하기 화학식 V의 화합물을 적합한 용매 중에서 0 내지 30℃ 범위의 온도에서 염기의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킨 후 에스테르를 가수분해시키는 단계
    포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008004319122-PCT00052
    <화학식 III>
    Figure 112008004319122-PCT00053
    <화학식 V>
    Figure 112008004319122-PCT00054
    <화학식 VI>
    Figure 112008004319122-PCT00055
    상기 식들에서, R은 알킬이고, L은 적합한 이탈기이다.
  22. 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 제2항의 염, 및 제약상 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  23. 치료요법에서 사용하기 위한 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 제2항의 염.
  24. 치료요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 제2항의 염의 용도.
  25. 케모카인 매개된 질병 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 제2항의 염을 투여하는 것을 포함하는, 케모카인 매개된 질병 상태를 앓고 있거나 그 위험이 있는 포유동물에서 케모카인 매개된 질병 상태의 치료 방법.
  26. 화학식
    Figure 112008004319122-PCT00056
    (R)-2-(4-니트로-벤젠술포닐옥시)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르
    또는
    화학식
    Figure 112008004319122-PCT00057
    (R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-니트로-벤젠술포닐옥시)-프로피온산 메틸 에스테르
    인 중간체 화합물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2397418T3 (es) 2005-07-21 2013-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina
US20180054140A1 (en) * 2016-08-22 2018-02-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Interface converter common mode voltage control

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1250719A (ko) 1969-03-19 1971-10-20
US4505915A (en) 1979-05-29 1985-03-19 Merck & Co., Inc. 6-N-Heterocyclyl penicillins
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
DK139684A (da) 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4695575A (en) 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
TW221996B (ko) 1991-11-14 1994-04-01 Glaxo Group Ltd
GB9319534D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5696267A (en) 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
AU5966096A (en) 1995-06-09 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
DK0912515T3 (da) 1996-07-10 2003-03-10 Schering Corp 1,4-Disubstituerede piperidiner som muscarinantagonister
EP0821954A1 (en) 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
TR199900314T2 (xx) 1996-08-15 1999-05-21 Schering Corporation Eter muskarinik antagonistleri.
US5977138A (en) 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
NZ334543A (en) 1996-09-10 2000-06-23 Thomae Gmbh Dr K Modified amino acids for production of antibodies and labelled compounds suitable for RIA and ELISA assays
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
JP2002510327A (ja) 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
KR20010034442A (ko) 1998-01-27 2001-04-25 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제
EP1052992A1 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
TWI245763B (en) 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
CA2329777A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Dashyant Dhanak Ccr-3 receptor antagonists
KR20010043032A (ko) 1998-04-28 2001-05-25 도모따께 다께시 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체
TW474933B (en) 1998-06-30 2002-02-01 Schering Corp Muscarinic antagonists
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
JP2003529531A (ja) 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
EP1140834A1 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
RU2266281C2 (ru) 1999-05-04 2005-12-20 Шеринг Корпорейшн Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции вирусом hiv
SE9902551D0 (sv) 1999-07-02 1999-07-02 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU773227B2 (en) 1999-07-28 2004-05-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
US6294554B1 (en) 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6526070B1 (en) * 1999-10-09 2003-02-25 Conexant Systems, Inc. Method and apparatus for upstream burst transmissions synchronization in cable modems
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
KR20030013433A (ko) 2000-05-31 2003-02-14 아스트라제네카 아베 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB2373186A (en) 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
AU2002244271A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Pharmacopeia, Inc. Non-imidazole compounds as histamine h3 antagonists
GB0107907D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE466009T1 (de) 2001-03-29 2010-05-15 Schering Corp Ccr5 antagonisten verwendbar für die behandlung von aids
GB0108876D0 (en) 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
WO2002088111A1 (fr) 2001-04-27 2002-11-07 Mitsubishi Pharma Corporation Nouveaux composes de benzylpiperidine
ATE319703T1 (de) 2001-07-02 2006-03-15 Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
JP2003081937A (ja) 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6696468B2 (en) 2002-05-16 2004-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2529161A1 (en) 2003-06-13 2004-12-29 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
SE0302775D0 (sv) 2003-10-20 2003-10-20 Astrazeneca Ab Chemical compound and assay
SE0400925D0 (sv) 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1888527A1 (en) 2005-05-27 2008-02-20 AstraZeneca AB Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases
TW200722419A (en) 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2397418T3 (es) 2005-07-21 2013-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina

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