KR20100039326A - 신규 화합물 ９５１： ｃｒｔｈ２ 조절자로서 비페닐옥시프로판산 및 중간체 - Google Patents

신규 화합물 ９５１： ｃｒｔｈ２ 조절자로서 비페닐옥시프로판산 및 중간체 Download PDF

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아론 릭비
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 천식, 비염 및 COPD와 같은 호흡기 질환을 치료하기 위한 의약품으로서 유용한 아미드 화합물에 관한 것이다.

Description

신규 화합물 ９５１： ＣＲＴＨ２ 조절자로서 비페닐옥시프로판산 및 중간체 {NOVEL COMPOUNDS 951: A BIPHENYLOXYPROPANOIC ACID AS CRTH2 MODULATOR AND INTERMEDIATES}
본 발명은 호흡기 질환 치료용 제약 화합물로서 유용한 특정 페녹시아세트산 및 그의 염 및 용매화물, 이들을 함유하는 제약 조성물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 결정형도 개시한다.
WO 제2004/089885호 및 WO 제2006/021759호는 CRTh2 수용체에서 활성이며, 천식 및 COPD를 비롯한 다양한 호흡기 질병을 치료하는데 유용할 것으로 기대되는 아미드계 화합물을 포함한 일련의 화합물들을 개시한다.
현재 상기 공개공보에는 개시되어 있지 않은 비-아릴 아미드가 CRTh2 수용체에서 활성이며 특히 유익한 생물학적 특성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다. 본 발명의 화합물은 높은 CRTh2 효능에 더하여 인간 간세포(hepatocyte)에서 측정하였을때 유용하게 긴 반감기 및 낮은 대사 전환 속도가 조합된 것이다.
따라서, 일 측면에서 본 발명은 (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 및 (2R)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산의 혼합물로서의 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약상 허용되는 염의 용매화물을 제공한다.
Figure pct00001
본 발명의 일 실시양태에서, 화합물 1은 실질적으로 (S) 거울상 이성질체 형태이다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화합물 1은 90％ 이상이 (S) 거울상 이성질체로 존재하고, 다른 실시양태에서는 95％ 이상이 (S) 거울상 이성질체로 존재하며, 또다른 실시양태에서는 99％ 이상이 (S) 거울상 이성질체로 존재한다.
따라서, 본 발명의 추가의 실시양태는 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약상 허용되는 염의 용매화물을 포함한다.
<화학식 1>
Figure pct00002
상기에서 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 다른 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 호변 이성질체 및 그의 혼합물을 비롯한 다른 이성질체들도 본 발명의 한 측면을 또한 형성한다. 화학식 1의 화합물의 다른 이성질체, 구체적으로 (2R)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산은, (R) 및 (S) 이성질체의 혼합물이 그러한 것처럼, CRTh2를 활성화할 것으로 기대되고 있음이 이해될 것이다.
상기 화학식 1의 화합물은 용매화물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 염의 용매화물로 전환될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화합물은 염기 부가 염의 형태이다. 염기 부가 염에는 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 무독성 염기로부터 제조된 염이 포함된다. 무기 염기로부터 유래된 염에는, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 칼륨, 마그네슘, 나트륨, 아연 및 다른 금속 염이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 무독성 염기로부터 유래된 염에는 1급, 2급 또는 3급 아민의 염, 자연 발생 치환 아민을 비롯한 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 벤자틴, 카페인, 콜린, 클로로프로카인, 시클로프로카인, N'N'-디벤질에틸렌디아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸-아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸 피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메글루민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 3급 부틸아민 (2-메틸프로판-2-아민), 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 및 에탄올아민 등 뿐만 아니라, 무독성 암모늄 및 4급 암모늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아닌 양이온도 포함된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 2-메틸프로판-2-아민 염의 형태이다. 수화물을 비롯한 용매화물은, 예컨대 2-메틸프로판-2-아민 염의 용매화물과 같은 염의 용매화물이 그러한 것처럼 본 발명의 추가의 측면을 이룬다.
본 발명의 화합물은 이하의 실시예에서 나타내는 절차에 따라 제조할 수 있다. 별법으로 본 화합물은 거울상 이성질체의 혼합물로서 제조될 수 있고, 이어서 이것은 당업계에 공지되어 있는 기술, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제되어, 순수한 또는 본질적으로 순수한 (S) 이성질체로 생성될 수 있다. 또다른 별법으로서, 중간체 화합물의 이성질체, 예컨대 화합물 1f를 탈에스테르화 이전에 분리해 낼 수 있다. 본원의 실시예에서 정의하는 바와 같은 화학식 1a, 1c, 1d 및 1f의 중간체 화합물은 신규하고, 각각 본 발명의 실시양태를 형성한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1d의 화합물을 하기 화학식 1e의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 유도체를 탈-에스테르화하고, 임의로 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 1d>
Figure pct00003
<화학식 1e>
Figure pct00004

상기 식에서, R은 에스테르 형성기이다. 상기 에스테르 형성기 R은 전형적으로 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 반응은 승온하에 적합한 용매 중에서 적합하게 행하고, 일 실시양태에서는 본원의 실시예에서 구체화한 조건을 이용하여 행한다.
화학식 1의 화합물의 결정형 및 그의 염/용매화물은 본 발명의 추가의 측면을 형성한다. 본 발명의 일 실시양태는 유리 산 형태이고 본원에서 정의하고 예시하는 2-메틸프로판-2-아민 염과 같은 화학식 1의 화합물의 결정형에 관한 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염/용매화물, 및 본원에서 정의하는 바와 같은 결정형은 하기의 치료에 사용될 수 있다:
1. 호흡기도: 기도의 폐쇄성 질병, 예를 들어 천식, 예컨대 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발된 천식, 약물-유발된 천식 (아스피린 및 NSAID-유발된 천식 포함) 및 먼지-유발된 천식 (간헐성 및 지속성 천식 및 모든 중증도의 천식 모두), 및 기타 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 원인불명의 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법의 합병증으로 나타나는 섬유증, 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 국균증, 및 기타 진균성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관의 혈관염성 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 다년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (건초열); 비측 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 감기, 및 호흡기 합포체 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염;
2. 골 및 관절: 골관절염/골관절증과 관련되거나 이를 포함하는 관절염 (원발성 및 속발성 모두), 예를 들어 선천성 고관절 이형성증; 자궁경부 및 요추 척추염, 및 요통 및 경부통; 류마티스성 관절염 및 스틸병; 혈청반응음성 척추관절증, 예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화된 척추관절증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절증, 및 골 질환, 예를 들어 결핵, 예컨대 포츠병 및 폰셋 증후군; 급성 및 만성 결정-유발된 활막염, 예컨대 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 점액낭 및 활액 염증; 베체트병; 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 경피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화된 결합 조직 질환; 염증성 근증, 예컨대 피부근염 및 다발성 근염; 측두 관절염; 소아 관절염, 예컨대 특발성 염증성 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군에 상관없음), 및 류마티스열 및 그의 전신 합병증; 혈관염, 예컨대 거대 세포 동맥염, 다까야수 동맥염, 처크-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한성글로불린 및 파라프로테인과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰즈 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치병; 약물-유발된 관절통, 건염 및 근증;
3. 손상 [예를 들어, 운동 손상] 또는 질병으로 인한 근골격 장애의 통증 및 결합 조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 기타 관절 질병 (예컨대, 추간판 변성 또는 측두하악 관절 변성), 뼈 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파젯병 또는 골괴사), 다발연골염, 경피증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절증 또는 치주 질환 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물성피부염 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 위축성 경화 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 둘다); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성 병소; 약물-유발된 장애, 예컨대 고정 약진;
5. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 다년성 및 춘계 알레르기성 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감성 안염; 유육종증; 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 세균 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 식도염, 예컨대 역류성 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 대장염, 예컨대 궤양성 대장염, 직장염, 항문 소양증; 복강질병, 과민성 장 증후군, 및 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식물-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 간염, 예컨대 자가면역 간염, 알콜성 간염 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경변증; 담낭염; 췌장염 (급성 및 만성 둘다);
8. 비뇨생식기: 신염, 예컨대 간질성 및 사구체 신염; 신장 증후군; 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너(Hunner) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음질염; 페이로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부반응: 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 또는 수혈에 따른 급성 및 만성 거부반응; 또는 숙주 질병에 대한 만성 이식편 거부반응;
10. CNS: 알츠하이머병 및 기타 치매 장애, 예컨대 CJD 및 nvCJD; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 뇌 아테롬성경화증 및 혈관염; 측두 동맥염; 중증 근무력증; 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기원에 상관없이 급성, 간헐성 또는 지속성 통증 모두), 예컨대 내장통, 두통, 편두통, 삼차 신경통, 비전형적 안면통, 관절통 및 골통, 암 및 종양 침윤으로 인한 통증, 신경병성 통증 증후군, 예컨대 당뇨병성, 포진후 및 HIV-관련 신경병증; 신경유육종증; 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 신경계 및 말초 신경계 합병증;
11. 기타 자가면역 및 알레르기성 질환, 예컨대 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소 자반병, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항인지질 증후군;
12. 염증성 또는 면역학적 성분과 관련된 기타 장애, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 방종양성 증후군;
13. 심혈관: 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성경화증; 심막염; 심근염, 염증성 및 자가면역 심근증, 예컨대 심근성 유육종; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염, 예를 들어 감염성 (예컨대 매독성); 혈관염; 정맥염 및 혈전증을 비롯한 근위 정맥 및 말초 정맥 질환, 예컨대 심정맥 혈전증, 및 정맥류의 합병증;
14. 종양: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양 등을 비롯한 통상적인 암, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프계 증식 계통에 영향을 미치는 악성 종양, 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발 및 방종양성 증후군의 예방 및 치료 포함; 및
15. 위장관: 복강질병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 현미경적 대장염, 불확정 대장염, 과민성 장 질환, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식물-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진.
16. 상승된 수치의 PGD2 또는 그의 대사산물과 관련된 질병.
따라서, 본 발명은 상기에서 정의한 바와 같은 요법에서 사용하기 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 케모카인 수용체가 CRTh2 수용체 하위부류에 속하는 질병을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 특정 증상으로는, 천식, 비염, COPD, 및 상승된 수치의 PGD2 또는 그의 대사산물과 관련된 기타 질병이 있다. 본 발명의 화합물은 천식, 비염 또는 COPD를 치료하기 위해 사용하는데 바람직하다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기에서 정의한 바와 같은 요법에 사용하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 천식, 비염 또는 COPD를 치료하는데 사용되는 약물 (예컨대 흡입용 및 경구용 스테로이드, 흡입용 β2-수용체 효능제 및 경구용 류코트리엔 수용체 길항제)과 조합된, 상기에서 정의한 바와 같은 요법에 사용하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 열거된 증상들 중 하나 이상을 치료하기 위한 또다른 치료제(들)과의 조합 제제로서 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환 (이에 한정되지는 않음)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 하기 열거된 작용제와 조합될 수 있다:
비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신 적용됨) (예를 들어, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 시토킨 또는 시토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 시스템의 조절제와 같이 시토킨 신호전달 경로에 작용하는 작용제 포함), 예컨대 알파-인터페론, 베타-인터페론 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1); 인터류킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 IL17, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 이뮤노글로불린 분자 (예컨대, 에타너셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린과의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, B-림프구를 표적으로 하는 모노클로날 항체 (예컨대, CD20 (리툭시맙), MRA-aIL16R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax II-15)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 케모카인 수용체 기능 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 부류의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 부류의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 부류의 경우)의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 겔라티나제 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시사이클린과 같은 작용제 포함)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAYx1005와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복시미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAYx7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; 선택적 PDE 동위효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제 (이소형 PDE4D의 억제제) 또는 PDE5 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴과의 조합물에 관한 것이다 (경구, 국소 또는 비경구 적용됨).
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 양성자 펌프 억제제 (예컨대 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 히스타민 제4형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제, 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 항콜린제, 예컨대 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 베타-아드레날린 수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 또는 피르부테롤, 또는 이들의 키랄 거울상이성질체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조절하는 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 이뮤노글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어, 오말리주맙)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 또다른 전신 또는 국소-적용 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 이의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 아미노살리실레이트 및 술파피리딘, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진; 및 면역조절제, 예컨대 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 항균제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 심혈관 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형태 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, CNS 작용제, 예컨대 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사질린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 뉴런성 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 급성 또는 만성 통증 치료제, 예컨대 중추 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 아편양제제 또는 이의 유도체), 카르밤아제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 다른 항우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 소염제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 비경구 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 이의 유도체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 랄록시펜과 같은 호르몬제 또는 알렌드로네이트와 같은 바이포스포네이트를 비롯한 항-골다공증제와 조합되어 사용될 수도 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) 부착 분자 억제제, 예컨대 VLA-4 길항제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 (예컨대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP)의 억제제 (예를 들어, 게피티닙(Gefitinib) 또는 이마티닙(Imatinib) 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예컨대, MAP 키나제의 억제제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대, 실린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B1- 또는 B2-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜키친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산 배설제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타치키닌 NK1 또는 NK3 수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유발된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) P38의 억제제; (xxiv) Toll-유사 수용체 (TLR)의 기능 조절제; (xxv) P2X7과 같은 퓨린성 수용체의 활성 조절제; 또는 (xxvi) NFκB, API 또는 STATS와 같은 전사 인자 활성화 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 기존의 암 치료용 요법제와 조합되어 사용될 수 있으며, 예를 들어 적합한 치료제에는 하기가 포함된다:
(i) 의학적 암연구에 사용되는 것과 같은 항증식/항신생물성 약물 또는 이의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 안티폴레이트, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오드옥시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세릴린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 작용제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화인자 수용체 기능 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 상피 성장 인자 부류의 억제제 (예를 들어, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 부류의 억제제 또는 간세포 성장 인자 부류의 억제제;
(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시된 화합물), 또는 또다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 어느 하나에 대해 지시된 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 비정상적인 유전자, 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하기 위한 방법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 방법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 방법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 방법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역 요법적 방법에 사용되는 작용제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 방법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨에 의한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 방법, 시토킨-형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 방법, 시토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-이디오타입(idiotype) 항체를 사용하는 방법에 사용되는 작용제.
또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기에서 정의한 바와 같은 CRTh2 수용체 활성을 조절하는 것이 유익한 인간의 질병 또는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 상세한 설명과 관련하여, 용어 "요법"에는 달리 구체적인 언급이 없는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "요법적(therapeutic)" 및 "요법상(therapeutically)"도 이와 같이 해석되어야 한다.
본 발명은 또한 추가로 환자에게 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 요법상 유효량 투여하는 것을 포함하는, 프로스타노이드가 그의 수용체 (특히 CRTh2 수용체)에 결합하는 PGD2 또는 그의 대사산물에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 염증성 질병, 특히 건선을 앓고 있거나, 앓을 위험이 있는 환자에게 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 요법상 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 염증성 질병, 특히 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 언급된 요법상 용도의 경우, 투여량은 물론 사용된 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 나타낸 장애에 따라 변할 것이다.
상기 언급된 요법상 용도의 경우, 투여량은 물론 사용된 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 나타낸 장애에 따라 변할 것이다.
화학식 1의 화합물, 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 1의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 조합된 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 전체 조성물을 기준으로 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 본원 상기에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국소 투여 (예를 들어 폐 및/또는 기도 또는 피부에 투여)될 수 있거나; 또는 전신 투여, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로의 경구 투여, 또는 용액 또는 현탁액 형태로의 비경구 투여, 또는 피하 투여, 또는 좌제 형태로의 직장 투여, 또는 경피 투여될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
도 1은 실시예 2 (2-메틸프로판-2-아민 염)의 다형체 A의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 실시예 4 (유리 산)의 다형체 A의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 실시예 4 (유리 산)의 다형체 B의 X-선 분말 회절 패턴이다.
본 발명은 지금부터 하기 비-제한적 실시예에 의해 예시될 것이며, 달리 기재되지 않는 한:
(i) 실시예 및 방법의 표제 및 부제(sub-titled) 화합물은 캐나다 소재 어드밴스드 케미칼 디벨롭먼트 인크(Advanced Chemical Development Inc)의 ACD 랩스/명칭 프로그램 (버젼 8.0)을 사용하여 명명하였고;
(ii) 달리 기재되지 않는 한, 역상 정제용 HPLC (RPHPLC)는 시메트리(Symmetry), 노바파크(NovaPak) 또는 엑스-테라(Ex-Terra) 역상 실리카 컬럼을 사용하여 수행하였고;
(iii) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 순상(normal phase) 실리카 크로마토그래피를 지칭하고;
(iv) 용매화물은 MgSO4 또는 Na2SO4를 이용하여 건조하였고;
(v) 증발은 진공 하에 회전식 증발에 의해 수행하였고, 후처리 절차는 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고체를 제거한 후에 수행하였고;
(vi) 달리 기재되지 않는 한, 작업은 주변 온도, 즉 10 내지 40℃에서 불활성 기체, 예컨대 아르곤 또는 질소 하에서 수행하였고;
(vii) 수율은 단지 예시를 위해 제공되며, 반드시 달성가능한 최대치는 아니고;
(viii) 화학식 1의 최종 생성물의 구조는 핵 (일반적으로 양성자) 자기 공명 (NMR) 및 질량 분광법에 의해 확인하였으며, 피크 다중도는 하기와 같이 나타낸다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 넓음; q, 사중선; quin, 오중선. 1H NMR 데이타는 내부 표준물질로서의 테르라메틸실란 (TMS)에 대한 백만분율 (ppm)로서 주어지는, 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태로 인용되고;
(ix) 중간체는 박층 크로마토그래피 (TLC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 질량 분광법 (MS), 적외선 (IR) 또는 NMR 분석에 의해 특성화되었고;
(x) 질량 스펙트럼 (MS)은 MM = 멀티모드로 주어졌을 때 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 기록되고;
(xi) 하기 약어가 사용된다:
EtOAc 에틸 아세테이트
DMF N,N-디메틸 포름아미드
NMP N-메틸피롤리돈
MgSO4 황산마그네슘
THF 테트라히드로푸란
RT 실온
DCM 디클로로메탄
MeCN 아세토니트릴
실시예 1: (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산
a) 3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-카르복실산
Figure pct00005
4-브로모-2-클로로벤조산 (1.1 g) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (0.94 g)을 톨루엔 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL)에 현탁시켰다. 2 M 탄산나트륨 수용액 (16 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.14 g)을 첨가하고, 반응을 95℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (폐기). 수성층을 수성 2 M 염산에 의해 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 크림 고체로서 부제 화합물 (1.25 g)을 수득하였다.
MS: APCI(-ve) 279
b) 2,2-디메틸피롤리딘 히드로클로라이드 염
Figure pct00006
10％ Pd/C (0.5 g)를 함유하는 에탄올 (40 mL) 중의 5,5-디메틸-1-피롤린-N-옥시드 (2 g)를 수소 분위기 (4 bar) 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 질소로 플러슁하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여액을 디옥산 (5 mL) 중 4 M HCl로 처리하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔으로 공비혼합하여 (2회), 회백색 고체로서 부제 생성물 (2.10 g)을 수득하였다.
Figure pct00007
c) 1-[(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)카르보닐]-2,2-디메틸피롤리딘
Figure pct00008
DCM (20 mL) 중 단계 a)로부터의 생성물 (1.25 g)을 옥살릴 클로라이드 (0.44 mL) 및 1적의 DMF로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 톨루엔으로 공비혼합하였다. 이러한 산 클로라이드를 DCM (10 mL)에 용해시키고, b)로부터의 생성물 (0.60 g), 이어서 트리에틸아민 (0.4 mL)으로 처리하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 크림 고체로서 부제 생성물 (0.6 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 362
d) 3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-올
Figure pct00009
DCM (10 mL) 중 단계 c)로부터의 생성물 (0.6 g)을 DCM (5 mL) 중 1.0 M 삼브롬화붕소로 처리하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고, 빙수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 고체로서 부제 생성물 (0.5 g)을 수득하였다.
MS: APCI(-ve) 346
Figure pct00010
e) 메틸 (2R)-2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}프로파노에이트
Figure pct00011
2-히드록시-프로판산 메틸 에스테르 (6.66 g)를 MeCN (34 mL)에 용해시키고, 용액을 5℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (9.8 mL)을 첨가하고, 이어서 트리메틸아민 히드로클로라이드 (0.62 g)를 첨가하였다. 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, MeCN (34 mL) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (11.6 g)의 용액 (초음파처리하여 완전히 용해시킴)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가 MeCN으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 거의 건조시키고 (조 30℃), 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 황색 오일로서 부제 생성물을 수득하고, 이를 냉동기에서 응고시켰다 (13.71 g)
Figure pct00012
f) 메틸 (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로파노에이트
Figure pct00013
단계 d)로부터의 중간체 (2.83 g)를 MeCN (30 mL)에 용해시켰다. 단계 e)로부터의 생성물 (2.11 g) 및 탄산칼륨 (2.25 g)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 추출하고 (2회), 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 용출액으로서 이소헥산/에틸 아세테이트 (3:1)를 사용하는 실리카 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 부제 생성물 (2.29 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 434
g) (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산
Figure pct00014
단계 e)로부터의 생성물을 2 M 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (폐기). 수성층을 2 M 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 역상 정제용 HPLC (용출액으로서 0.2％ 수성 TFA 중 MeCN 25 내지 95％의 구배를 사용하는 엑스테라 컬럼)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물 (1.70 g)을 수득하였다.
MS: APCI (-ve) 418
Figure pct00015
실시예 2: (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 2-메틸프로판-2-아민 염
Figure pct00016
실시예 1 단계 g)로부터의 생성물 (1.20 g)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, tert-부틸아민 (1 당량)을 첨가하고, 휘발성물질을 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체를 MeCN (30 mL)으로부터 재결정화하여 결정질 백색 고체로서 표제 생성물 (0.51 g)을 수득하였다.
MS: APCI (-ve) 418
Figure pct00017
실시예 3: 대규모 합성 (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 2-메틸프로판-2-아민 염
a) 3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-카르복실산
Figure pct00018
4-브로모-2-클로로벤조산 (205 g) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (161 g)을 10 L 반응 용기 내 톨루엔 (2 L) 및 에탄올 (2 L)에 용해켰다. 탄산나트륨 (2 M 수용액 2 L)를 첨가하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (15.39 g)을 첨가하였다. 반응을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 물 (2.5 L) 및 TBME (2 L)로 희석하고, 교반하였다. 추가의 물 (0.5 L)을 첨가하고, 혼합물을 추가 5분 동안 교반하여 고체를 완전히 용해시켰다. 수성층을 분리하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 15℃로 냉각시켰다. 용액을 1시간에 걸쳐 진한 HCl (532 mL, 최종 pH 1)의 첨가에 의해 pH 1로 산성화하였다. 고체를 여과 제거하고, 빙냉수 (400 mL)로 세척하여 황갈색 고체를 수득하였다. 이를 45℃의 진공 오븐 내 CaCl2 상에서 72시간 동안 건조시켜 부제 생성물 (237 g)을 수득하였다.
MS: APCI (-ve) 279
Figure pct00019
이 과정을 유사한 규모로 반복하여 추가 228 g을 수득하였다 (총 465 g).
b) 2,2-디메틸피롤리딘
Figure pct00020
2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피롤 1-옥시드 (0.31 L)를 EtOAc (3 L)에 용해시키고, Pd/C (32 g)를 첨가하였다. 반응을 수소 분위기 (4 bar) 하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 새로운 Pd/C 촉매 (32 g)를 첨가하고, 추가 24시간 동안 계속 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 새로운 Pd/C 촉매 (32 g)를 첨가하고, 추가 24시간 동안 계속 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 새로운 Pd/C 촉매 (32 g)를 첨가하고, 추가 24시간 동안 계속 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 새로운 Pd/C 촉매 (32 g)를 첨가하고, 추가 24시간 동안 계속 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 새로운 Pd/C 촉매 (32 g)를 첨가하고, 추가 24시간 동안 계속 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 EtOAC 중 부제 생성물의 용액 (3.17 L)을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 사용하였다.
NMR에 의한 등분물 분석은 상기 용액의 농도가 0.74 M임을 나타내었다. GCMS로 출발 물질의 완전한 소모를 확인하였다.
GCMS MW 99 (100％)
Figure pct00021
c) 1-[(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)카르보닐]-2,2-디메틸피롤리딘
Figure pct00022
티오닐 클로라이드 (0.177 L)를 톨루엔 (4 L) 중 단계 a)로부터의 생성물 (453 g)의 현탁액에 첨가하고, 반응을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (1 L)으로 공비혼합하여 베이지색 고체를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 (1 L)에 용해시키고, 10℃에서 에틸 아세테이트 (0.5 L) 중의 트리에틸아민 (0.45 L)과 단계 b)로부터의 생성물 (2.62 L)의 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 동안 반응 온도는 17℃로 증가하였다. 반응을 23℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (2 L), 1 N HCl (2 L), 포화 수성 NaHCO3 (2 L) 및 염수 (2 L)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 건조 후 무색 고체로서 부제 생성물 (50 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve) 362 / 364
d) 3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-올
Figure pct00023
단계 c)로부터의 생성물 (550 g)을 48％ 브롬화수소산 (4.5 L)에 현탁시키고, 95℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 23℃로 냉각시키고, 72시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 물 (4 L)로 세척한 다음, 일정한 중량으로 건조시켜 고체 527 g을 수득하였다. 고체를 물 (5 L)에 현탁시키고, 밤새 강력하게 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액이 pH 7일 때까지 물로 세척하였다. 고체 여과 케이크를 이소-헥산으로 세척하고, 45℃의 진공 오븐 내에서 72시간 동안 건조시켜 부제 생성물 (496 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve) 348
Figure pct00024
e) 메틸 (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로파노에이트
Figure pct00025
단계 d)로부터의 생성물 (206.4 g)을 NMP (1 L)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (65.9 g)를 여러번 나누어 첨가하였다 (10 g 6회 및 5.9 g 1회). 첨가 동안 온도는 35℃로 상승하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 온도를 20℃로 유지하면서 NMP (1 L) 중 메틸 (2R)-2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}프로파노에이트 (실시예 1e, 169 g)의 용액을 3시간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 반으로 분할하고, 각각을 독립적으로 물 (10 L)에 첨가하고, 디에틸 에테르 (5 L)로 추출하였다. 각각의 수용액을 염분처리하고 (NaCl 1.5 Kg 첨가), 디에틸 에테르 추출을 반복하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 조 생성물 (약 300 g)을 수득하였다. 이 조 생성물을 반복 합성으로부터 생성된 추가 배치의 조 생성물 (약 310 g)과 합하고, 대규모 정제용 HPLC (크로마실(Kromasil) 실리카 10μm 60Å, 25 cm × 150 mm, 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트, 100 ml/분, 전개 시간 20분, 280 nm)에 의해 정제하여 표제 생성물 (307 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve) 434
f) (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 결정질 유리 산
Figure pct00026
THF (3 L) 중 단계 e)로부터의 생성물 (307 g)의 강력하게 교반된 용액에 물 (0.6 L) 중 수산화리튬 (148 g)의 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 20％ 염수 수용액 (2.5 L)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (6 L)에 재용해시키고, 교반된 혼합물을 진한 HCl에 의해 pH 1로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여액이 pH 6일 때까지 여러번의 물로 세척하였다. 이소-헥산을 여과 케이크를 통해 용출시켜 과량의 물을 제거하고, 고체를 40℃의 진공 오븐 내에서 48시간 동안 건조시켜 조 형태의 표제 생성물 (259 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve) 420
MeCN (1.3 L)을 첨가하고, 맑은 용액을 얻을 때까지 혼합물을 22분에 걸쳐 74.5℃ (내부 온도)로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 유지시킨 다음, 1시간에 걸쳐 20℃로 선형 냉각시키고, 이서어 20℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, MeCN (250 mL) 및 이소-헥산 (500 mL)으로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 72시간 동안 건조시켜 부제 생성물 (216 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve) 420
Figure pct00027
g) (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 2-메틸프로판-2-아민 염
Figure pct00028
실온의 MeCN (1.5 L) 중에서 교반된 단계 f)로부터의 유리 산 생성물 (215.4 g)의 현탁액에 MeCN (1 L) 중의 tert-부틸아민 (0.054 L)을 한번에 첨가하였다. 온도는 23℃에서 28℃로 상승하였다. 고체가 침전되기 전에 일시적으로 균질 용액을 얻었다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 실시예 2로부터의 표제 (tert-부틸아민 염) 생성물의 추가 배치 (36 g)와 합하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과 제거하고, 빙냉 MeCN (500 mL)으로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 표제 생성물 (280 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve) 420
Figure pct00029
실시예 4: (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 결정질 유리 산
Figure pct00030
THF (200 mL) 중 실시예 3 단계 e)로부터의 생성물 (21.4 g)의 용액에 물 (40 mL) 중 수산화리튬 (10.35 g)의 용액을 강력하게 교반하면서 첨가하였다. 45분 후, 20％ 염수 수용액 (160 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (400 mL)에 재용해시키고, 교반하면서 진한 HCl에 의해 pH 2로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여액이 pH 6일 때까지 여러번의 물로 세척하였다. 이소-헥산을 여과 케이크를 통해 용출시켜 과량의 물을 제거하고, 고체를 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켜 조 형태의 표제 생성물 (약 20 g)을 수득하였다. 이 고체의 일부 (1 g)를 MeCN (5 mL)에서 용해될 때까지 환류로 가열하여 재결정화하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 (0.759 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve) 420
Figure pct00031
물리적 형태 데이타
도면의 설명
도 1: 실시예 2 (2-메틸프로판-2-아민 염)의 다형체 A의 X-선 분말 회절 패턴
도 2: 실시예 4 (유리 산)의 다형체 A의 X-선 분말 회절 패턴
도 3: 실시예 4 (유리 산)의 다형체 B의 X-선 분말 회절 패턴
기구 상세설명 :
o 패널리티컬 큐빅스 프로(PANalytical CubiX PRO) 기기 또는 필립스 X-퍼트 MPD(Philips X-Pert MPD) 기기를 사용하여 XRPD 데이타를 수집하였다.
o XRPD - 패널리티컬 큐빅스 프로
패널리티컬 큐빅스 프로 기기를 이용하여 θ - θ 배열에서 스캔 범위 2° 내지 40° 2θ에 걸쳐 0.02° 증분 당 100-초 노출로 데이타를 수집하였다. X-선은 45 kV 및 40 mA에서 작동되는 길고-가는 구리 초점 튜브에 의해 생성되었다. 구리 X-선의 파장은 1.5418 Å이었다. 약 2 mg의 화합물이 놓인 0 배경 홀더에서 데이타를 수집하였다. 홀더는, 비-회절 평면을 따라 절단된 다음 광학적으로 편평한 마감재 상에서 연마된 규소의 단일 결정으로 제조되었다. 이러한 표면에서 X-선 발생은 브래그(Bragg) 소거에 의해 무효화되었다.
o 필립스 X-퍼트 MPD
필립스 X-퍼트 MPD 기기를 사용하여 θ - θ 및 θ - 2θ 배열에서 스캔 범위 2° 내지 40° 2θ에 걸쳐 0.03° 증분 당 100-초 노출로 데이타를 수집하였다. X-선은 45 kV 및 40 mA에서 작동되는 길고-가는 구리 초점 튜브에 의해 생성되었다. 구리 X-선의 파장은 1.5405 Å (Kα1) 및 1.5444 Å (Kα2)이었다. 약 2 mg의 화합물이 놓인 0 배경 홀더에서 데이타를 수집하였다. 홀더는, 비-회절 평면을 따라 절단된 다음 광학적으로 편평한 마감재 상에서 연마된 규소의 단일 결정으로 제조되었다. 이러한 표면에서 X-선 발생은 브래그 소거에 의해 무효화되었다.
o 알루미늄 팬 및 천공된 덮개를 갖는 TA Q1000 시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimeter)를 사용하여 DSC 온도기록도를 측정하였다. 샘플 중량은 0.5 내지 5 mg 사이에서 변하였다. 질소 가스 유동 (50 ml/분) 하에서 절차를 수행하고, 온도는 분 당 10℃의 일정한 온도 증가율로 25에서 300℃까지 연구하였다.
o 동적 증기 흡착기(Dynamic Vapour Sorption) DVS-1 기구를 사용하여 GVS 프로파일을 측정하였다. 고체 샘플 약 1 내지 5 mg을 유리 용기에 넣고, 샘플 중량을 이중 주기 단계 방법 (10％ 상대 습도(RH)의 단계에서 40％ → 90％ → 0％ → 90％ → 0％ RH) 동안 기록하였다
당업자는 사용된 기구 및 실험의 정확한 성질에 따라 2-θ 값이 약간 변할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 본원에 정의된 2-θ 값과 실질적으로 유사한 값을 갖는 결정질 형태를 포함한다.
실시예 2의 분석: (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 2-메틸프로판-2-아민 염 다형체 A
실시예 2 다형체 A의 샘플을 실시예 2에 기재된 절차에 따라 얻고, XRPD, DSC 및 GVS에 의해 분석하였다.
DSC에 의해 측정된 실시예 2 다형체 A의 용융 온도는 157 내지 165℃에서 시작하였으며, 이때 GVS에 의해 측정된 RH 0％ 내지 80％에서 0.6％의 물 흡수가 일어났다. 실시예 2 다형체 A의 XRPD 회절 패턴은 도 1에 제공된다.
대규모 경로 (실시예 3g)로부터 생성된 다형체 형태는 상기 XRPD에 따른 실시예 2 다형체 A와 동일하였다.
7일 동안 실온에서 10개 용매 중의 슬러리 실험에 의해, 미리 결정된 다형체 A의 결정을 생성하였다. 조사된 용매는 다음과 같았다: 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 시클로헥산, 톨루엔 및 물.
실시예 4: (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 유리 산 다형체 A의 분석
실시예 4 다형체 A의 샘플을 실시예 4에 기재된 절차에 따라 얻고, XRPD, DSC 및 GVS에 의해 분석하였다.
DSC에 의해 측정된 실시예 4 다형체 A의 용융 온도는 180℃ (±2℃)에서 일어나는 단일 흡열 결과를 제공하였으며, 이때 GVS에 의해 측정된 RH 0％ 내지 80％에서 0.7％의 물 흡수가 일어났다. 실시예 4 다형체 A의 XRPD 회절 패턴은 도 2에 제공된다.
대규모 경로 (실시예 3f)로부터 생성된 다형체 형태는 상기 XRPD에 따른 실시예 4 다형체 A와 동일하였다.
9일 동안 실온에서 에틸 아세테이트, MeCN 및 n-헵탄, 및 50℃에서 에틸 아세테이트 중의 슬러리 실험에 의해, 미리 결정된 다형체 A의 결정을 생성하였다.
실시예 4: (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 유리 산 다형체 B의 제조 및 분석
9일 동안 실온에서 물 및 50℃에서 MeCN 중의 실시예 4 다형체 A를 이용한 슬러리 실험에 의해, 다형체 B의 결정을 생성하였다. 또한, 다형체 B는 실온에서 에탄올 술러리를 서서히 증발시킨 후 형성되었다.
DSC에 의해 측정된 실시예 4 다형체 B의 용융 온도는 180℃ (±2℃)에서 일어나는 단일 흡열 결과를 제공하였다.
물리적 형태 데이타
도 1은 실시예 2, 다형체 A의 X-선 분말 회전 패턴이다.
도 2는 실시예 4, 다형체 A의 X-선 분말 회전 패턴이다.
도 3은 실시예 4, 다형체 B의 X-선 분말 회전 패턴이다.
약리학적 데이타
리간드 결합 검정
특이 활성 100 내지 210 Ci/mmol의 [3H]PGD2를 퍼킨 엘커 라이프 사이언시즈(Perkin Elmer Life Sciences)로부터 구입하였다. 모든 다른 화학물질은 분석용이었다.
rhCRTh2/Gα16을 발현하는 HEK 세포를 10％ 소태아 혈성 (하이클론(HyClone)), 1 mg/ml 제네티신, 2 mM L-글루타민 및 1％ 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM에서 일상적으로 유지하였다. 막의 제조를 위해, 부착된 형질감염 HEK 세포를 2층 조직 배양 공장 (피셔(Fisher), 카탈로그 번호 TKT-170-070E)에서 전면생장(confluence)하도록 성장시켰다. 마지막 18시간의 배양 동안 500 mM 부티르산나트륨을 첨가하여 최대 수준의 수용체 발현을 유도하였다. 부착된 세포를 포스페이트 완충 식염수 (PBS, 세포 공장 당 50 ml)로 1회 세척하고, 빙냉 막 균질화 완충액 [20 mM HEPES (pH 7.4), 0.1 mM 디티오트레이톨, 1 mM EDTA, 0.1 mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드 및 100 μg/ml 바시트라신]을 세포 공장 당 50 ml로 첨가하여 분리시켰다. 세포를 4℃에서 10분 동안 220×g로 원심분리하여 펠렛화하고, 새로운 막 균질화 완충액의 원래 부피의 절반에 재현탁시키고, 항시 얼음 중에 튜브를 유지시키면서 폴리트론(Polytron) 균질화기를 사용하여 2×20초 버스트(burst) 동안 분쇄하였다. 분쇄되지 않은 세포를 4℃에서 10분 동안 220×g로 원심분리하여 제거하고, 막 분획을 4℃에서 30분 동안 90000×g로 원심분리하여 펠렛화하였다. 최종 펠렛을 사용된 세포 공장 당 4 ml의 막 균질화 완충액에 재현탁시키고, 단백질 함량을 측정하였다. 막을 적합한 등분물로 -80℃에서 저장하였다.
모든 검정을 코닝(Corning) 투명 바닥의 백색 96-웰 NBS 플레이트 (피셔)에서 수행하였다. 검정 전에, CRTh2를 함유하는 HEK 세포막을 SPA PVT WGA 비드 (아머샴(Amersham)) 상에 코팅하였다. 코팅을 위해, 막을 비드와 함께 밤새 일정하게 교반하면서 4℃에서 비드 mg 당 전형적으로 25 μg의 막 단백질로 인큐베이션하였다. (최적의 코팅 농도를 막의 각 배치마다 측정하였다.) 비드를 원심분리 (4℃에서 7분 동안 800×g)하고, 검정 완충액 (5 mM 염화마그네슘을 함유하는 50 mM HEPES (pH 7.4))으로 1회 세척하고, 최종적으로 검정 완충액에 10 mg/ml의 비드 농도로 재현탁시켰다.
각각의 검정은 20 μl의 6.25 nM [3H]PGD2, 20 μl의 검정 완충액 중의 막 포화 SPA 비드 및 10 μl의 화합물 용액 또는 13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D2 (비특이적 결합의 측정을 위한 DK-PGD2 (케이만 케미칼 컴퍼니(Cayman chemical company))를 함유하였다.
화합물 및 DK-PGD2를 DMSO에 용해시키고, 동일한 용매에서 필요한 최종 농도의 100배로 희석하였다. 검정 완충액을 첨가하여 최종 농도 10％ DMSO를 생성하였으며 (이때 화합물은 필요한 최종 농도의 10배로 존재함), 이는 검정 블레이트에 첨가된 용액이었다. 검정 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 왈락 마이크로베타(Wallac Microbeta) 액체 섬광 계수기 상에서 계수하였다 (웰 당 1분).
화학식 1의 화합물의 pIC50은 8.4이었다.
인간 간세포를 이용한 대사 고유 제거율 (CLint)의 측정
화합물 스톡(stock)을 디메틸 술폭시드에서 100배의 인큐베이션 농도 (100 μM)로 제조하였다. 상기 100 μM 스톡 10 μl를 간세포 현탁 완충액 (혈청 무함유) 490 μl를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 인간 간세포를 ml 당 2백만개의 생존 세포의 농도로 함유하는 바이알을 약물/완충액 혼합물을 함유하는 바이알과 함께 37℃의 진탕 (분 당 80회 진동) 수조에서 5분 동안 예비-인큐베이션하였다. 약물/완충액 혼합물 500 μl에 간세포 현탁액 500 μl를 첨가하여 반응을 개시하였다 (1％ v/v 디메틸 술폭시드에서 1 μM의 최종 기질 농도 제공). 등분물 (40 μl)을 5, 15, 30, 45, 60, 75 90 및 120분에 제거하고, 반응을 빙냉 메탄올 80 μl에서 켄칭하였다. 이후 샘플을 -20℃에서 1시간 동안 냉동시킨 다음, 4℃에서 20분 동안 2000 g로 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, MS/MS로 분석하고, 대사 고유 제거율(Clint)을 MS/MS 반응 대 시간 플롯의 자연 로그의 기울기로부터 평가하였다. 인간 (이토(Ito) 및 휴스톤(Houston), 2004)에서의 간세포성 및 간 중량을 설명하기 위한 생리학적 스케일링(scaling) 인자를 사용하여, 문헌 [Riley et al., 2005]에 약술된 방법에 의해 간 혈액 제거율 (Clh)을 예상하였다. 상기 검정에서 e6 세포 당 분 당 2 μl 이하의 고유 제거율 값을 나타내는 전형적인 산 약물은, 인간에서 일일 투여 간격과 일치하는 확고한 반감기를 나타낸다. 실시예 1: Clint= <1 μl/분/e6 (n=3).

Claims (24)

  1. (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 및 (2R)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산의 혼합물로서의 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약상 허용되는 염의 용매화물.
    <화학식 1>
    Figure pct00032
  2. 제1항에 있어서, (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산이 95％ 이상으로 존재하는 것인 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 및 (2R)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산이 2-메틸프로판-2-아민 염의 형태인 혼합물.
  4. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약상 허용되는 염의 용매화물.
    <화학식 1>
    Figure pct00033
  5. 제4항에 정의된 화학식 1의 화합물의 아민 염.
  6. 제5항에 있어서, 하기 (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 2-메틸프로판-2-아민 염인 염.
    Figure pct00034
  7. X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 이용하여 측정한 2-세타 값 14.6, 17.4 및 21.1 중 하나 이상에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물 (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 2-메틸프로판-2-아민 염의 결정형.
  8. X-선 분말 회절 패턴이 실질적으로 도 1에 나타낸 것과 같은 것을 특징으로 하는, 화합물 (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산 2-메틸프로판-2-아민 염의 결정형.
  9. X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 이용하여 측정한 2-세타 값 15.0, 19.2 및 21.4 중 하나 이상에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물 (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산의 결정형.
  10. X-선 분말 회절 패턴이 실질적으로 도 2에 나타낸 것과 같은 것을 특징으로 하는, 화합물 (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산의 결정형.
  11. X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 이용하여 측정한 2-세타 값 10.6, 13.2 및 15.1 중 하나 이상에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물 (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산의 결정형.
  12. X-선 분말 회절 패턴이 실질적으로 도 3에 나타낸 것과 같은 것을 특징으로 하는, 화합물 (2S)-2-({3'-클로로-4'-[(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-플루오로비페닐-2-일}옥시)프로판산의 결정형.
  13. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물.
  14. 환자에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 용매화물, 제약상 허용되는 염 또는 염의 용매화물을 요법상(therapeutically) 유효량 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 D2에 의해 매개되는 질병의 치료 방법.
  15. 호흡기 질병을 앓고 있거나 호흡기 질병의 위험이 있는 환자에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 용매화물, 제약상 허용되는 염 또는 염의 용매화물을 요법상 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 호흡기 질병의 치료 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 질병이 천식, 비염 또는 COPD인 방법.
  17. 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1의 화합물.
  18. 천식, 비염 또는 COPD의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1의 화합물.
  19. 하기 화학식 1a의 화합물.
    <화학식 1a>
    Figure pct00035
  20. 하기 화학식 1c의 화합물.
    <화학식 1c>
    Figure pct00036
  21. 하기 화학식 1d의 화합물.
    <화학식 1d>
    Figure pct00037
  22. 하기 화학식 1f의 화합물.
    <화학식 1f>
    Figure pct00038
  23. 하기 화학식 1d의 화합물을 하기 화학식 1e의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 유도체를 탈-에스테르화하고, 임의로 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 1d>
    Figure pct00039

    <화학식 1e>
    Figure pct00040

    상기 식에서, R은 에스테르 형성기이다.
  24. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1의 화합물인 제1 활성 성분 및
    - PDE4 억제제;
    - 선택적 β2 아드레날린 수용체 효능제;
    - 케모카인 수용체 기능 조절자;
    - p38 키나제 기능 억제제;
    - 글루코코르티코이드;
    - 항콜린제; 및
    - 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 길항제
    중 1종 이상으로부터 선택된 제2 활성 성분을 함께 포함하는 약제품.

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