TWI453017B

TWI453017B - （２ｓ）－２－（｛３’－氯－４’－〔（２，２－二甲基吡咯烷－１－基）羰基〕－５－氟聯苯－２－基｝氧）丙酸及其藥學上可接受之鹽類

Info

Publication number: TWI453017B
Application number: TW097125273A
Authority: TW
Inventors: Roger Victor Bonnert; Timothy Jon Luker; Anil Patel; Aaron Rigby
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2007-07-05
Filing date: 2008-07-04
Publication date: 2014-09-21
Also published as: ECSP109848A; AU2008272690A1; DK2173730T3; CY1114804T1; PE20121515A1; BRPI0813992A2; EP2173730A1; JP5368438B2; NZ582192A; CN101796042A; US8507544B2; SI2173730T1; WO2009004379A1; HK1143140A1; ZA200909226B; ES2442523T3; UA100983C2; EP2173730B1; KR20100039326A; RS53129B

Description

(2S)-2-({3’-氯-4’-[(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟聯苯-2-基}氧)丙酸及其藥學上可接受之鹽類

本發明關於一種用來作為治療呼吸障礙之藥學化合物的特定苯氧基乙酸及其鹽與溶劑化物、一種含有其之藥學組成物及一種用於製備揭示之結晶形式的方法。

W02004/089885及WO 2006/021759揭示一系列化合物，其包括在CRTh2受體活化之以醯胺為主的化合物，希望用於治療各種呼吸障礙，包括氣喘及COPD<慢性阻塞性肺疾>。

現在已發現未揭示於上述申請案之雙芳烴基醯胺，係對CRTh2受體具活性且表現出特別有利之生物性質。當以人肝細胞測量時，本發明化合物結合了高CRTh2力價及可利用之長半衰期及低代謝轉換率(metabolic turn-over rate)。

本發明第一態樣因此提供一種式(I)化合物：

作為(2S)-2-({3’-氯-4’-[(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟聯苯-2-基}氧)丙酸及(2R)-2-({3’-氯-4’-[(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟聯苯-2-基}氧)丙酸之混合物或其溶劑化物或藥學可接受的鹽類或藥學可接受的鹽類之溶劑化物。

本發明一個具體實施例是化合物(I)實質呈(S)對映異構物之形式。本發明一具體實施例是化合物(I)存有至少90%之(S)對映異構物，另一具體實施例具有至少95%(S)對映異構物，及另一具體實施例含有至少99%之(S)對映異構物。

因此，本發明另一具體實施例包含式(I)化合物：

或其溶劑化物或其藥學可接受的鹽類或藥學可接受的鹽類之溶劑化物。

如上所事，式(I)化合物可以其他立體異構形式存在。包括互變異構物及其混合物之其他異構物亦構成本發明的一個面相。讀者將會了解式(I)化合物其他異構物，特別是(2R)－2－({3’－氯－4’－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－基}氧)丙酸，被認為會表現出CRTh2活性，就如同(R)及(S)異構物之混合物一樣。

上述式(I)化合物可轉化成溶劑化物、藥學可接受的鹽類，或鹽的溶劑化物。本發明一具體實施例之化合物係呈鹼性加成鹽之形式。鹼性加成鹽包括以藥學可接受的無毒鹼(包括無機及有機鹼)製成的鹽。衍生自無機鹼之鹽類包括(但不限於)鋁、鈣、鋰、鉀、鎂、鈉、鋅及其他金屬鹽。衍生自藥學可接受的無毒鹼之鹽類包括一級、二級或三級胺鹽、取代胺(包括天然的取代胺)、環胺及陽離子；鹼離子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、芐星青黴素、咖啡因、膽鹼、氯普魯卡因、環普魯卡因、N’N’－二芐基乙二胺、二乙醇胺、二乙胺、2－二乙基乙醇胺、二甲基乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、N－乙基嗎啉、N乙基哌啶、葡萄糖胺(glucamin,glucosamine)、組氨酸、海巴明青黴素、異丙胺、賴胺酸、葡甲胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚醯胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、叔丁胺(2－甲基丙烷－2－胺)、咖啡鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇及乙醇胺與相似者，以及無毒銨(或氨鹽基)及四級胺鹽、陽離子包括(但不限於)氨鹽基、銨、四甲基銨、四乙基銨。本發明一具體實施例中之式(I)化合物係呈2－甲基丙烷－2－胺鹽之形式。溶劑化物，包括水合物，形成本發明另一面相，就如同鹽之溶劑化物的表現，例如2－甲基丙烷－2－胺鹽之溶劑化物。

可根據下列實施例方法製備本發明化合物。另擇地，可製備化合物之對映異構物混合物，再用此技藝中所知道的技術分離及純化以產生純或實質純(S)異構物，例如用色層分析法。另一種方法是，將中間化合物之異構物，例如化合物(If)，在去酯化前先進行分離。如本文實施例之中間化合物(1a)、(1c)、(1d)及(1f)是新穎的且各形成本發明具體實施例。

本發明另一態樣提供一種製備式(I)化合物方法，其包含有：使式(1d)化合物與式(1e)化合物反應：

式(1e)化合物：

其中R係酯形成基群，接著將所得衍生物去酯化及任擇地形成藥學可接受的鹽類、溶劑化物或鹽的溶劑化物。酯形成基群R基本上係C_1－6 烷基，以甲基為較佳。反應適合在適當的溶劑及升高溫度下進行，在具體實施例中用本文實施例中所述之條件進行。

式(I)化合物結晶形式及鹽/其溶劑化物形成本發明其他形式之。本發明一具體實施例關於一種式(I)化合物在游離酸中之結晶形式如2－甲基丙烷－2－胺鹽及如本文中所例示。

如本文所定義之本發明化合物或藥學可接受鹽類/其溶劑化物及結晶形式，可用於治療：1.呼吸道：阻塞性氣道疾病，包括：氣喘，包括支氣管的、過敏性、內生性、外生性、運動誘發性、藥物誘發性(包括阿斯匹靈及NSAID－誘發或導致)及灰塵誘發之氣喘、間歇性及持續性兩者及所有嚴重性，及其他氣道高反應性因素；疾病慢性阻塞性肺疾(COPD)；支氣管炎，包括有傳染性的及嗜酸性球支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張症；囊腫纖維症；類肉瘤；農民肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱源性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、纖維化合併抗腫瘤治療及慢性感染，包括肺結核及麴菌症及其他真菌感染；肺移植併發症；血管炎及肺脈管系統血栓性疾病，及肺高壓；活性鎮咳活性包括治療慢性的咳嗽相關發炎及分泌狀態之呼吸道，及醫原性的咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎，及血管運動性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(乾草熱)；鼻息肉；急性病毒性感染，包括一般性感冒及呼吸融合病毒之感染症、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒；

2.骨及關節：關節相關性或包括骨性關節炎/骨關節病，舉例而言原發性及次發性、先天性髖關節發育不良；頸椎疾病及腰部退化性脊椎炎，及下背部及頸部疼痛；類風濕性關節炎及Stills疾病；血清陰性脊椎關節病變，包括僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎及未分化脊椎病變；敗血性關節炎及其他感染相關之關節病變及骨疾病，例如肺結核，包括Potts’疾病脊椎結核；波特病及Poncet’s症候群；急性及慢性的結晶誘發關節炎，包括尿酸鹽痛風、磷酸鈣沉積症，及磷灰石相關肌腱、華氏囊病及滑囊炎；Behcet氏疾病；原發性及次發性Sjogren氏症候群；全身性硬化症及侷限性硬皮症；全身性紅斑性狼瘡、混合結締組織病，及未分化結締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎及多發性肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關節炎，包括先天性發炎性關節炎任何關節疾患及相關症候群，及風濕熱及其全身性併發症；血管炎病，包括巨細胞動脈炎、Takayasu氏動脈炎、Churg－Strauss症候群、結節性多動脈炎、顯微鏡下多血管炎及病毒性感染相關血管炎病、過敏性反應、冷凝球蛋白及副蛋白；下背痛；家族性地中海熱、Muckle－Wells氏症候群，及家族性Hibernian熱、Kikuchi氏病；藥誘發性關節痛、肌腱炎及肌病；

3.因損傷[例如運動傷害]或疾病造成之肌肉骨骼系統疾病的疼痛及結締組織再造：關節炎(例如類風濕性關節炎、骨性關節炎、痛風或結晶性關節病)，其他關節(例如椎間盤退化或顳顎關節退化)，骨骼再造疾病(例如骨質疏鬆症、Paget氏疾病或骨頭壞死症)、多軟骨炎、硬皮症、混合結締組織病、脊柱關節炎或牙周的疾病(例如牙周病)；

4.皮膚：牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎或其他濕疹及遲發型過敏性反應；植物性及光敏性皮炎；脂溢性皮膚炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、硬化萎縮性苔癬、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、表皮鬆解症、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎病、毒性紅斑、皮膚性嗜酸性粒細胞、斑禿、雄性禿、Sweet’s症候群、Weber－Christian氏脂膜炎症候群、多形紅斑；感染及非感染性蜂窩性組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑色素皮膚癌及其他發育不良病變；藥生性疾患包括固定型藥疹；

5.眼睛：眼瞼炎；結膜炎，包括常年性及春季型過敏性結膜炎；虹膜炎；前段及後段葡萄膜炎；脈絡膜炎；自體免疫；退化性或發炎性疾患引起之視網膜；眼炎，包括交感性眼炎；類肉瘤；感染症，包括病毒性、真菌、及細菌；

6.胃腸道：舌炎、齦炎、牙周病；食管炎，包括胃食道逆流；嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增生病、Crohn氏疾病、結腸炎，包括潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門瘙癢症；腹腔性疾病、腸激躁症及對腸道以外部份具有作用之食物過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；

7.腹部：肝炎，包括自體免疫、酗酒及病毒性；纖維化及肝硬化；膽囊炎；急性及慢性的胰臟炎；

8.泌尿生殖器的：腎炎，包括間質性及腎小球腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性的間質性膀胱炎及Hunner氏潰瘍；急性及慢性的尿道炎、攝護腺炎、附睾炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；Peyronie氏病；勃起功能障礙(包括男性與女性)；

9.移植排斥反應：下列器官移植後的急性及慢性的排斥反應，舉例而言，腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜或輸血後排斥反應；或慢性移植物抗宿主病；

10. CNS：阿滋海默症及其他失智症，包括庫賈氏症及人類新型庫賈氏症；澱粉樣變性病；多發性硬化症及其他去髓鞘症候群；腦血管動脈粥樣硬化及血管炎；顳動脈炎；重症肌無力；急性及慢性的疼痛(急性、間歇性導尿或持續性，無論起源自中央或周圍)，包括疼痛內臟性疼痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、非典型面痛、關節及骨頭疼痛、癌痛及腫瘤侵襲；腫瘤浸潤、神經病變疼痛症候群，包括糖尿病、帶狀皰疹後、及HIV相關之人類免疫缺乏病毒神經病變；神經系統結節病；惡性中樞及周圍神經系統併發症、傳染性自體免疫方法；

11.其他自體免疫病及過敏性疾病，包括橋本甲狀腺炎、Graves氏病、Addison氏病、糖尿病、自發性血小板缺乏紫斑症、嗜酸性筋膜炎、先天性高免疫球蛋白E症候群、抗磷脂症候群；

12.其他與發炎或免疫成分有關之疾病；包括後天免疫力缺乏症候群、痲瘋病、紅皮症及腫瘤伴生徵候群；

13.心血管：動脈硬化症、影響冠狀循環及週邊循環；心包膜炎；心肌炎、發炎及自體免疫性心肌病，包括心肌類肉瘤；缺血再灌注損傷；心內膜炎、心臟瓣膜炎、及大動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)；血管炎病；近端及周圍靜脈疾病，包括靜脈炎，及血栓塞，包括深部靜脈栓塞及靜脈曲張併發症；

14.腫瘤：一般癌症治療，包括前列腺、乳房、肺臟、卵巢、胰臟、腸及結腸、胃、皮膚及腦瘤及惡性腫瘤影響骨髓(包括白血病)及淋巴增殖性系統，例如Hodgkin氏及非Hodgkin氏淋巴瘤；包括預防及治療轉移疾病及腫瘤復發(原意為循環)，及腫瘤伴生症候群；及

15.胃腸道：腹腔性疾病、直腸炎、嗜酸性白血球性胃腸炎、肥大細胞增生病、Crohn氏克隆氏症、潰瘍性大腸炎、顯微鏡結腸炎、未確定型結腸炎、腸激躁疾病、腸激躁症候群、非發炎性腹瀉、對腸道以外部份具有作用之食物過敏例如偏頭痛、鼻炎及濕疹。

16. PGD₂ 量增加或其代謝相關疾病。

因此，本發明提供如本文所界定之用於治療之式(I)化合物或藥學可接受的鹽類或其溶劑化物。

以本發明化合物用於趨化素受體屬於CRTh2受體亞群之治療疾病為較佳。

可用本發明化合物治療的特定病況是氣喘、鼻炎、COPD慢性阻塞性肺疾及PGD₂ 量升高或其代謝相關之其他疾病。以本發明化合物用於治療氣喘、鼻炎或COPD慢性阻塞性肺疾為較佳。

本發明另一態樣提供如本文所定義之式(I)化合物或藥學可接受的鹽類或其溶劑化物用途係用於製造用於治療之藥物。

本發明另一態樣提供如本文所定義之式(I)化合物或藥學可接受的鹽類或其溶劑化物用途係用於製造用於治療之藥物，以用於與其他藥物組合用於治療氣喘、鼻炎或COPD慢性阻塞性肺疾(例如吸入性及口服性類固醇、吸入性β2－受體致效劑及口服白三素受體拮抗劑)。

本發明另外關於組合療法，其中同時或陸續投予本發明化合物或其藥學可接受的鹽類或藥學組成物或包含有本發明化合物配方，或與另一治療劑一起成為組合製劑用於治療一或多個羅列之病況。

特別是用於治療發炎疾病，例如(但不限於)類風濕性關節炎、骨性關節炎、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾(COPD)、牛皮癬及發炎腸病。本發明化合物可與下列藥劑組合使用。

非類固醇性抗炎藥劑(以下稱為NSAIDs)包括非選擇性環氧化酶COX－1/COX－2抑制劑，無論是局部使用或全身性使用(例如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸，諸如拿百疼、氟吡洛芬、非諾洛芬、酮洛芬及布洛芬、芬那酸，諸如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮類例如保泰松、水楊酸鹽類例如阿司匹林)；選擇性COX－2抑制劑(例如美洛昔康、塞來昔布、羅非昔布、伐地考昔、羅美昔布、帕瑞考昔及依托考昔)；環氧酶抑制性一氧化氮捐出劑(CINODs)；糖皮質激素(無論是局部、口服、肌內、靜脈內或關節內途徑投藥)；甲氨碟呤；來氟米特；羥氯喹；d－青黴胺；金諾芬或其他非腸胃的或口服的金製劑(gold preparation)；止痛藥；雙醋瑞因；關節內治療例如玻尿酸衍生物；及營養補充例如葡萄糖胺。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：細胞激素或細胞激素功能致效劑或拮抗劑(包括作用在細胞激素信號路徑之藥劑例如SOCS系統調節劑)包括α－、β－及γ－)干擾素；類胰島素生長因素第I型(IGF－1)；介白素(IL)包括IL 1至17及白介素拮抗劑或抑制劑例如阿那白滯素；腫瘤壞死因子α(TNF－α)抑制劑例如抗－TNF單株抗體(例如因福利美；阿達木及CDP－870)及TNF受體拮抗劑包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)及低分子量藥劑例如配妥西菲林。

此外，本發明關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：以B淋巴細胞為目標之單株抗體(例如CD20(利妥喜美)、MRA－aIL16R及T淋巴細胞、CTLA4－Ig、HuMaxI1－15)。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：趨化素受體功能之調節劑，例如下列者之拮抗劑：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及CCR11(C－C類)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及CXCR5(C－X－C類)及CXsCR1(C－Xs－C類)。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：基質金屬蛋白酶(MMPs)之抑制劑，亦即，基質溶解素、膠原蛋白脢及明膠分解酶以及聚蛋白多醣酶；特別是膠原－1(MMP－1)、膠原蛋白酶－2(MMP－8)、膠原蛋白酶－3(MMP－13)、基質分解素－1(MMP－3)、基質分解素－2(MMP－10)及基質分解素－3(MMP－11)及MMP－9及MMP－12包括藥劑例如多西環素。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：白三烯生物合成抑制劑、5－脂氧合酶抑制劑(5－LO)或脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑例如：齊留通；ABT－761；芬留頓；替泊沙林；Abbott－79175；Abbott－85761；N－(5－取代基)－噻吩－2－烷基磺醯胺；2,6－二－叔－丁苯基腙；甲氧四氫吡喃例如Zeneca ZD－2138；化合物SB－210661；吡啶基－取代的2－氰基萘化合物例如L－739、010；2－氰基喹啉化合物例如L－746、530；或吲哚或喹啉化合物例如MK－591、MK－886、及BAY x 1005。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：白三烯素(LT)B4、LTC4、LTD4、及LTE4之受體拮抗劑，其係選自於下列者所組成之群：硫代二苯胺－3－1s，例如L－651、392；脒基化合物例如CGS－25019c；芐胺例如昂唑司特；芐咪唑羧胺，例如BIIL 284/260；及化合物，例如白烯二酸受體抑制劑、阿魯司特、孟魯司特、普崙司特、維魯司特(MK－679)、RG－12525、Ro－245913、伊拉司特(CGP 45715A)及BAY x 7195。

1.本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：磷酸二酯酵素(PDE)抑制劑例如甲基黃原胺(methylxanthanine)，包括茶鹼及胺非林錠；選擇性PDE同功酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、PDE4D異構物之抑制劑或PDE5抑制劑。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：組織胺第1型受體拮抗劑例如西替利嗪、樂敏定錠、地氯雷他定、非索芬那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克利嗪、或咪唑斯汀；可口服、局部或腸外給藥。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：直子幫浦抑制劑(如奧美拉唑)或胃保護性組織胺第2型受體拮抗劑。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：組織胺第4型受體之拮抗劑。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：α－1/α－2腎上腺素受體致效劑、血管收縮劑、擬交感神經藥劑例如普西卓林、非尼乙非林、苯丙醇胺、麻黃鹼、偽麻黃素、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸賽洛唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去甲腎上腺素。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：抗膽鹼劑包括蕈毒鹼受體(M1、M2及M3)拮抗劑例如阿托品、東莨菪鹼、胃長寧、異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌崙西平或替崙西平。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：β－腎上腺素受體致效劑(包括β－受體亞型1－4)例如異丙腎上腺素、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、比托特羅甲磺酸鹽或吡布特羅或其對映異構物。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：色酮例如色甘酸鈉或尼多考米鈉。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：糖皮質激素例如氟尼縮鬆、曲安奈德、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松丙酸酯、環索奈德或糠酸莫米松。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：核內荷爾蒙受體調節劑例如PPARs。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：免疫球蛋白(Ig)或Ig製劑或拮抗劑或抗體調節性Ig功能，例如抗－IgE(例如奧馬珠單抗)。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：另一全身性或局部施用之消炎劑例如沙利竇邁或其衍生物、類視色素、蒽林、地蒽酚或鈣泊三醇。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：氨基水楊酸鹽及磺胺吡啶例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉秦、巴柳氮及奧沙拉秦；及免疫調節劑例硫嘌呤類及皮質類固醇如布地奈德。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：抗菌劑例如青黴素衍生物、四環黴素、大環內酯類、β內醯胺類、氟化奎林酮類、甲硝唑、吸入式氨基糖苷類；抗病毒劑包括無環鳥苷、法昔洛韋、萬乃洛韋、更昔洛韋、西多夫韋、阿曼他丁、金剛乙胺、利巴韋林片、扎那米韋及奧斯他偉；蛋白酶抑制劑例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋及沙奎那維；核苷類逆轉錄酶抑製劑例如去羥肌苷、拉脈優錠、司他夫定、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷類逆轉錄酶抑製劑例如奈韋拉平或依法韋侖。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：心血管劑例如鈣離子阻斷劑、β－腎上腺素能受體阻滯劑、血管張力素轉化酶抑制劑(ACE)、血管張力素－2受體拮抗劑；降血脂劑例如斯達汀類或纖維酸；血液細胞形態學例如己酮可可鹼；血栓溶解或抗凝劑例如血小板聚集抑製劑。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：CNS劑例如抗憂鬱藥(例如捨曲林)、巴金森氏症用藥(例如丙炔苯丙胺、左多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑例如席拉金(selegine)及雷薩吉蘭、compP抑制劑例如答是美、A－2抑制劑、多巴胺回收抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁致效劑、多巴胺致效劑或神經元型一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿茲海默症藥物例如多奈哌齊、卡巴拉汀、他可林、COX－2抑制劑、丙戊茶鹼或美曲磷酯。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：急性或慢性疼痛治療劑例如中樞或周邊作用鎮痛藥(例如類鴉片或其等衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林或其他抗憂鬱劑、撲熱息痛或非類固醇性抗炎藥劑。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：腸外給藥或局部給藥(包括吸入性)局部麻醉劑例如利多卡因或其衍生物。

本發明化合物或其藥學可接受的鹽類可與下列者組合使用：抗骨質疏鬆症劑，包括荷爾蒙劑例如雷洛西芬、或雙磷酸鹽例如阿侖膦酸鹽。

本發明另外關於一種本發明化合物或其藥學可接受的鹽類與下列者之組合：(i)胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白細胞介素轉化酶(ICE)抑制劑；(iv)MPDH抑制劑；(v)黏著分子抑制劑抑制劑包括VLA－4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激脢抑制劑例如蛋白酪氨酸激酶抑制劑(例如Btk、Itk、Jak3或MAP例如吉非替尼或甲磺酸伊馬替尼)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如MAP激酶抑制劑例如p38、JNK、蛋白激酶A、B或C或IKK)，或細胞循環調節激酶(例如細胞週期蛋白激酶)；(viii)葡萄糖－6－磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激酶－B第5或2亞型受體拮抗劑；(x)抗痛風劑，例如水仙素；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如安樂普利諾；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌素；(xiv)轉化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)纖維細胞生長因子例如鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM－CSF)；(xviii)辣椒鹼乳膏；(xix)速激肽受體拮抗劑第1亞型及第3亞型例如NKP－608C，SB－233412(他奈坦)或D－4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑例如UT－77或ZD－0892；(xxi)腫瘤壞死因子－α轉化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導性一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)P38抑制劑；(xxiv)類Toll受體調節劑(TLR)，(xxv)嘌呤能受體活性調節劑，例如 P2X7；或(xxvi)轉錄因子活化調節劑例如NFkB、API或STATS。

本發明化合物或其藥學可接受的鹽類亦可與現有之治療劑一起使用於治療癌症，例如適合的劑包括： (i)增殖的/抗腫瘤藥物或其組合物，如用於腫瘤醫療濟，例如烷化基藥劑(例如順鉑、卡鉑、環磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸製劑例如類氟嘧啶5－氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、滅殺除癌、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環，諸如阿黴素、博來黴素、多柔比星、柔紅黴素、表阿黴素、伊達比星、絲裂黴素－C、放線菌素D或光輝黴素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼例如長春新鹼、長春鹼、長春地辛或長春瑞濱、或泰素例如紫杉醇或剋癌易)；或拓樸異構酶抑製劑(例如表鬼臼毒素，諸如足葉乙甙、替尼泊甙、安丫啶、癌康定或喜樹鹼)； (ii)胞穩定劑例如抗雌激素(例如特蒙西芬、托瑞米芬、雷洛西芬、屈洛昔芬或愛歐朵昔芬<iodoxyfene>)、雌激素受體下調劑(例如氟維斯群)、抗雄性素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或醋酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH致效劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、黃體素(例如醋酸甲地孕酮)芳香族酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑或依西美坦)或5α－還原酶抑制劑例如非那甾胺； (iii)細胞侵襲性抑制劑(例金屬蛋白酵素抑制因子如馬立馬司他或尿激酶型纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)； (iv)長因子功能抑制劑，例如：生長因子抗體(舉例而言，抗erbb2抗體曲佐單抗或抗－erbbi抗體西妥昔單株抗體[C225])、脂肪酸轉移酵素抑製劑、酪氨酸激酶抑製劑或絲氨酸/酥胺酸激酶抑製劑、表皮生長因子家族抑製劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑例如N －(3－氯－4－氟苯基)－7－甲氧基－6－(3－丙氧基嗎啉)喹唑啉－4－胺(吉非替尼)、N －(3－乙炔苯基)－6,7－雙(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－4－胺(埃羅替尼)或6－丙烯醯胺－N －(3－氯－4－氟苯基)－7－(3－丙氧基嗎啉)喹唑啉－4－胺(CI 1033))、血小板衍生生長因子家族抑制劑、或肝細胞生長因子家族抑制劑； (v)血管生成劑，例如血管表皮生長因子抑制作用(例如抗血管表皮細胞生長因子抗體貝伐單株抗體、揭示於WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354之化合物)或以其他機制作用之化合物(例如羅喹美克，一種整合素αvβ3功能抑制劑或血管生長抑制因子)； (vi)管破壞劑例如康普瑞汀A4或揭示於WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中之化合物； (vii)於反義治療例如上述目標之一的治療劑，例如ISIS 2503、抗－ras反義； (viii)於基因療法之治療劑，例如畸變的基因(例如畸變的p53或畸變的BRCA1或BRCA2)取代法、GDEPT(基因相關酵素前藥治療)法例如用胞嘧啶脫胺酶、胸嘧啶激酶或細菌氮還原酶之酵素者及增加病患對化學治療或放射線治療之耐受力的方法例如多重抗藥性基因治療；或 (ix)疫治療法之藥劑，例如增加病患腫瘤細胞免疫生成性之體外及體內法，例如用細胞激素(例如介白素2、介白素4粒細胞巨噬細胞集落刺激因子)轉染、降低T－細胞反應低落法、使用轉染免疫細胞(例如細胞激素－轉染樹突細胞)法、使用細胞激素－轉染腫瘤細胞株法及使用抗非典型抗體法。

本發明另一態樣提供如本文中所界定之式(I)化合物或其藥學可接受的鹽類或其溶劑化物之用途在於製造治療人疾病或病況之藥物，其中有利於調節CRTh2受體活性。

就本發明說明書而言，除非另有相對之說明，否則用語“治療”亦包括“預防”。用語“治療性”及“治療地”應做如是之解釋。

本發明另外提供一種藉由PGD₂ 或其代謝物調節治療方法疾病，其中前列腺素結合至其受體(特別是CRTh2)受體，其包含投予病患治療有效量之如本文所界定之式(I)化合物或其藥學可接受的鹽類、溶劑化物或其要(如本文所界定)化合物。

本發明亦提供一種患有或有患有發炎性疾病(尤其是牛皮癬)危險之病患的治療方法，其包含投予病患治療有效量之如本文所界定之式(I)化合物或藥學可接受的鹽類或其溶劑化物。

上述治療劑使用之投予劑量當然隨所用之化合物、投藥模式、所欲之治療及適用之疾患而變化。

就上述治療用途而言，投與計量隨所用之化合物、投藥模式、所欲之治療及適用之疾病而定。

可用式(I)化合物、前藥及藥學可接受的鹽類及其溶劑化物本身但通常投予之形式係呈藥學組成物，其中式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)係與藥學可接受的佐劑、稀釋劑或載體一起。藥學組成物所包含之之活性成分視投藥模式而定，以自0.05至99%重量為較佳，以自0.05至80重量%為更佳，以自0.10至70%為更佳及以自0.10至50%w為更佳；所有百分比以組成物之總重計。

本發明亦提供一種藥學組成物，其包含如之前本文所定義之式(I)化合物或藥學可接受的鹽類或其溶劑化物以及藥學可接受的佐劑、稀釋劑或載體。

可以溶液、懸浮液、六氟烷氣溶膠及乾燥粉末配方之形式局部投予藥學組成物(例如至肺及/或呼吸道或至皮膚)；或全身性投藥，例如藉由錠劑、膠囊、糖漿、粉末或顆粒口服投藥，或藉由溶液或懸浮液之形式腸外給藥，或藉由皮下給藥或藉由栓劑之形式直腸給藥或穿皮給藥。以口服投與本發明化合物為較佳。

以下藉由下列非限定性實施例例示本發明，除非另有說明，否則：(i)實施例化合物之標題名稱或副標名稱及方法係使用ACD實驗室/命名程式(第8.0版)(得自家拿度Advanced Chemical Development Inc)命名；(ii)除非另有說明，否則使用Symmetry、NovaPak或Ex－Terra反相矽膠柱進行反相製備HPLC(RPHPLC)；(iii)快速管柱色層分析係指正相矽膠薄層色層分析法；(iv)用MgSO₄ 或Na2SO₄ 使溶劑乾燥；(v)用旋蒸法於真空中進行蒸發及進行操作程序藉由過濾移除餘留固體後例如乾燥劑後；(vi)除非另有說明，否則在大氣溫度下進行操作，也就是在10－40℃之範圍下及一大氣壓之惰氣(例如氬或氮)下；(vii)產率僅供例示無須是可得知最大值；(viii)式(I)最終產物結構式借由核(一般是質子)磁共振(NMR)及質譜儀技術確定；峰多重性顯示於下：s表示單峰；d表示雙峰；t表示三峰；m表示多峰；br表示寬峰；q表示肆重峰；quin表示六重峰。對於主要判斷質子，係係以δ 值之形式引述¹ HNMR數據，以相對於作為內部標準之四甲基矽烷(TMS)的百萬之一(ppm)表示；(ix)中間物之特徵在於薄層色層分析法(TLC)、高效液體色層分析法(HPLC)、質譜儀法(MS)、紅外線法(IR)或NMR分析；(x)質譜儀(MS)：當形成時一般只有顯示原始峰之離子被報出；MM＝多模式；(xi)下列縮寫使用於後文：

實施例1：(2S)－2－({3’－氯－4’4(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基}－5－氟聯苯－2－基)氧)丙酸

a)3－氯－5’－氟－2’－甲氧基聯苯－羧酸

將4－溴－2－氯苯甲酸(1.1g)及5－氟－2－甲氧基苯硼酸(0.94g)懸浮於甲苯(20mL)及乙醇(20mL)中。加入2M碳酸鈉水溶液(16mL)及四次(三苯膦)鈀(0)(0.14g)並以95℃加熱反應物歷時20小時。將混合物用水稀釋、用二乙基酯萃取(丟棄)。用水性2M氫氯酸酸化水層、用乙酸乙酯萃取、乾燥(MgSO₄ )及在降低的壓力下濃縮以生成霜狀固體之副標產物(1.25g)。

MS：APCI(－ve)279

b)2,2－二甲基吡咯烷氫氯酸鹽

將5,5－二甲基－1－吡咯烷－N－氧化物(2g)與含有10% Pd/C(0.5g)之乙醇(40mL)在氫氣(4 bar)中攪拌一整夜。將氮充入混合物、通過矽藻土過濾及用含4M HCl之二氧陸圜(5mL)處理濾出物。在降低的壓力下濃縮溶液及與甲苯共沸(x2)以生成乳白色固體之副標產物(2.10g)。

1H NMR：δ(CDCl₃ )9.52(2H,bs),3.46－3.37(2H,m),2.15－2.01(2H,m),1.91－1.85(2H,t),1.55(6H,s)。

c)1－(3－氯－5’－甲氧基聯苯－4－基)羧基]－2,2－二甲基吡咯烷

用草醯氯(0.44mL)及一滴DMF處理在DCM(20mL)中來自步驟a)之產物(1.25g)。將混合物在室溫攪拌歷時1小時及在降低的壓力下濃縮以生成與甲苯共沸之油。將此氯酸溶解於DCM(10mL)及用來自b)之產物(0.60g)處理，接著以三乙胺(0.4mL)處理及在室溫下攪拌反應物一整夜。用DCM稀釋有機層及用水洗、再乾燥(MgSO₄ )及在降低的壓力下濃縮以生成霜狀固體之副標產物(0.6g)。

MS：APCI(＋ve)362

d)3’－氯－4’－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯2－醇

用DCM(5mL)中之1.0 M三溴化硼處理在DCM(10mL)中之來自步驟c)之產物(0.6g)及在室溫下攪拌反應物一整夜。用DCM稀釋反應物及用冰水洗、經乾燥(MgSO₄ )及以降低的壓力濃縮以生成固體副標產物(0.5g)。

MS：APCI(－ve)346

1H NMR(300 MHz,D6－DMSO)δ 7.69(1H,d),7.59(1H,dd),7.34(1H,d),7.19(1H,dd),7.05(1H,td),6.95(1H,dd),3.17(2H,t),1.87－1.71(4H,m),1.52(6H,s)。

e)甲基(22；)－2－{[(4－甲基苯基)磺醯基]氧}丙酸酯

2－羥基－丙酸甲基酯(6.66g)溶解於MeCN(34mL)及將溶液冷卻至5℃。接著加入三乙胺(9.8mL)再加入氫氯三甲基胺(0.62g)。加入磷甲苯磺醯基氯(11.6g)之MeCN(34mL)溶液(超音波震盪至完全溶解)超過20分鐘將反應溫度維持5℃以下。使反應物通過過濾矽藻土及另用MeCN充分沖洗。濃縮濾出物幾至乾燥(浴溫30℃)及分成二乙基酯及水兩部份。將有機層分離出來、經乾燥(MgSO₄ )及移除溶劑以在冰箱中固化生成黃油般的副標產物(13.71g)。

1H NMR：δ(CDCl₃ )7.82(2H,d),7.35(2H,d),4.95(1H,q),3.67(3H,s),2.45(3H,s),1.51(3H,d)。

f)甲基(2S)－2－({3’－氯－4’－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－基}氧)丙酸酯

將來自步驟d)之中間物(2.83g)溶解於MeCN(30mL)。加入來自步驟e)之產物(2.11g)及碳酸鉀(2.25g)及將混合物加熱至65℃歷時16小時。使混合物冷卻至室溫及用二乙基酯(x2)萃取、經乾燥(MgSO₄ )及以降低的壓力濃縮以生成油。用快速管柱色層分析在矽膠使用異己烷3：1乙酸乙酯作為洗提劑將油純化以生成無色油的副標產物(2.29g)。

MS：APCI(＋ve)434

g)(2S)－2－({3’－氯－4’－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－基}氧)丙酸

用來自步驟e)之產物用2M氫氧化鈉水溶液(10mL)及四氫呋喃(10mL)處理及攪拌歷時1小時。用水稀釋混合物、用二乙基酯(丟棄)萃取。用2M氫氯酸酸化水層、用乙酸乙酯萃取、經乾燥(MgSO₄ )及以降低的壓力濃縮以生成油。用反相製備之HPLC將油純化(Xterra柱，使用25－95%梯度之MeCN在0.2%水性TFA中作為洗提劑)以生成白色固體之標題產物(1.70g)。

MS：APCI(－ve)418

1H NMR：δ(D6－DMSO)7.81(1H,s),7.66－7.63(1H,d),

7.42－7.14(3H,m),7.01－6.96(1H,m),4.93－4.86(1H,q),3.19－3.15(2H,m),1.86－1.73(4H,m)1.52(6H,s),1.45－1.42(3H,d)。

實施例2：(2S)－2－({3’－氯－4’－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－基}氧)丙酸2－甲基丙烷－2－胺鹽

加入來自實施例1步驟g)之產物(1.20g)溶解於乙酸乙酯、四丁胺(1 eq)及真空移除揮發物。使所得固體再結晶自MeCN(30mL)以生成白色固體標題產物(0.51g)。

MS：APCI(－ve)418

1H NMR：δ(D6－DMSO)8.04(1H,bm),7.73(1H,d),7.32(1H,d),7.18(1H,dd),7.07(1H,td),6.88(1H,dd),4.42－4.40(1H,q),3.18(2H,t),1.84－1.75(4H,m)1.51(6H,s),1.33(3H,d),1.19(9H,s)。

實施例3：大規模合成(2S)－2－({3’－氯－4’－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－基}氧)丙酸2－甲基丙烷－2－胺鹽

a)3－氯－5’－氟－2’－甲氧基聯苯－4－羧酸

在反應器中將4－溴－2－氯苯甲酸(205g)及5－氟－2－甲氧苯基硼酸(161g)溶解於甲苯(2L)及乙醇(2L)在10L。加入碳酸鈉(2L之2M水性溶液)，接著加入四次(三苯膦)鈀(o)(15.39g)。將反應物以75℃加熱歷時16小時。用水及TBME(2L)稀釋(2.5L)反應物及攪拌。另外加入水(0.5L)及攪拌混合物歷時另外5分鐘至固體完全溶解。分出水層、通過矽藻土墊過濾及冷卻至15℃。酸化溶液至pH 1超過1 h藉由加濃縮HCl(532mL，最終pH為1)。濾出固體及月冰冷水沖洗(400ml)以生成茶色固體。經於45℃真空鍋爐通過CaCl2乾燥歷時72小時以生成副標產物(237g)。

MS：APCI(－ve)279

1H NMR：δ(D6－DMSO)7.84(d,1H),7.66(d,1H),7.56(dd,1H),7.21－7.30(m,2H),7.14－7.18(m,1H),3.78(s,3H)。

以相似的規模重複此方法以另外生成228g(總計465g)。

b)2,2－二甲基吡咯烷

將2,2－二甲基－3,4－二氫－2H－吡咯(0.31L)溶解於EtOAc(3L)及加入Pd/C(32g)。在氫氣中攪拌反應物(4 bar)歷時16小時。使混合物通過過濾矽藻土。加入新的Pd/C催化劑(32g)及繼續氫化歷時另外24小時。使混合物通過過濾矽藻土。

加入新的Pd/C催化劑(32g)及繼續氫化歷時另外24小時。使混合物通過過濾矽藻土。加入新的Pd/C催化劑(32g)及繼續氫化歷時另外24小時。使混合物通過過濾矽藻土。加入新的Pd/C催化劑(32g)及繼續氫化歷時另外24小時。使混合物通過過濾矽藻土。加入新的Pd/C催化劑(32g)及繼續氫化歷時另外24小時。使混合物通過濾矽藻土以生成副標產物EtOAC(3.17L)溶液，其可使用無需其他操作處理。

藉由NMR分析一等分顯示溶液具有0.74M之濃度。

GCMS確認起始物質完全被消耗掉。

GCMS MW 99(100%)

1H NMR d(CDCL3)2.90(t,2H),1.74(quintet,2H),1.46(t,2H),1.09(s,6H)。

c)1－[(3－氯－5’－氟－2’－甲氧基聯苯－4－基)羰基]－2,2－二甲基吡咯烷

將亞硫醯氯(0.177L)加入來自步驟a)之產物(453g)的甲苯(4L)懸浮液及將反應物加熱至75℃歷時16小時。將揮發物蒸發及用甲苯(1L)共沸殘基以生成白色固體。將其溶解於乙酸乙酯(1L)及於10℃下以超過30分鐘滴入含三乙胺(0.45L)之乙酸乙酯(0.5L)與來自步驟b)之產物(2.62L)的混合物中。整個加入過程之反應溫度增加至17℃。於23℃攪拌反應物歷時1小時，然後用水(2L)、1N HCl(2L)、sat.水性NaHC03(2L)及鹵水(2L)沖洗。分出有機層、經乾燥 (Na₂ SO₄ )及蒸發溶劑乾燥後以生成無色固體副標產物(550g)。

MS：APCI(＋ve)362/364d)

d)3’－氯－4’－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－醇

來自c)之產物(550g)懸浮於48%氫溴酸(4.5L)及加熱至95℃歷時12小時，然後冷卻至23℃及攪拌歷時72小時。濾出固體及用水(4L)清洗，然後經乾燥成固定重量以生成527g固體。將固體懸浮於水(5L)及激烈攪拌一整夜。濾出固體及用水清洗直到濾出物pH為7。用異己烷清洗固體濾出物餅及經真空鍋爐於45℃乾燥歷時72小時以生成副標產物(496g)。

MS：APCI(＋ve)348

1H NMRδ(D6－DMSO)9.77(s,1H),7.69(s,1H),7.59(d,1H),7.35(d,1H),7.19(dd,1H),7.05(td,1H),6.95(dd,1H),3.17(t,2H),1.75－1.85(m,4H),1.52(s,6H)。

e)甲基(2S)－2－({3(－氯－4(－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－基)氧)丙酸酯

來自步驟d)之產物(206.4g)溶解於NMP(1L)及以份加入 (6 x 10g及1 x 5.9g)叔丁醇鉀(65.9g)。加入過程中使溫度升高至35℃。在室溫下攪拌反應物歷時30分鐘，然後滴入甲基(2R)－2－{[(4－甲基苯基)磺醯基]氧}丙酸酯(實施例1e，169g)之NMP(1L)溶液超過3小時，維持在20℃之溫度。將反應物分成兩半及分別將每一半加入水(10L)及用二乙基酯(5L)萃取。使各半水性物固化(加入1.5 Kg之NaCI)及重複以二乙基酯萃取。組合的有機物經乾燥(Na₂ SO₄ )及蒸發溶劑形成粗產物(~300g)。將此粗產物與重複合成所產生之其他批次之粗產物(~310g)組合及用大規模製備性HPLC純化(Kromasil Silica 10μm 60、25cm x 150mm，20%乙酸乙酯在異己烷中，100ml/min，運作時間20分鐘，280nm)以生成標題產物(307g)

MS：APCI(＋ve)434

f)(2S)－2－({3’－氯－4’－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－yl}氧)丙酸無結晶酸

激烈攪拌來自步驟e)之產物(307g)之THF(3L)溶液，加入氫氧化鋰(148g)水(0.6L)溶液及在室溫攪拌反應物歷時45分鐘。加入20%鹵水水溶液(2.5L)並分層。真空濃縮有機部份，使殘基再次溶解於水(6L)及攪拌混合物，用濃縮HCl酸化至pH 1。濾出所得沈澱物及用部分水沖洗直到濾出物是pH 6。異己烷通過濾出物餅洗提以移除多餘的水及使固體經40℃真空鍋爐乾燥歷時48小時以生成粗產物形式之標題產物(259g)。

MS：APCI(＋ve)420

加入MeCN(1.3L)及加熱混合物至74.5℃(內部溫度)超過22分鐘直到得到清澈溶液。將混合物維持在此溫度歷時10分鐘然後線性冷卻至20℃超過1小時，然後於20℃攪拌歷時另外1小時。過濾出所得固體、用MeCN(250mL)沖洗及異己烷(500mL)及40℃真空經乾燥歷時72小時以生成副標產物(216g)。

MS：APCI(＋ve)420

1H NMRδ(D6－DMSO)13.12(s,1H),7.81(s,1H),7.64(d,1H),7.36(d,1H),7.28(dd,1H),7.18(td,1H),6.99(dd,1H),4.90(q,1H),3.17(t,2H),1.94－1.66(m,4H),1.52(s,6H),1.44(d,3H)。

g)(2S)－2－({3’－氯－4’－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－基}氧)丙酸2－甲基丙烷－2－胺鹽

在室溫下，於MeCN(1L)中攪拌之來自步驟f)(215.4g)之游離酸產物中，加入含叔丁胺(0.054L)之MeCN(1.5L)懸浮液。溫度自23℃升至28℃。立刻獲得均質溶液然後沈澱出固體。攪拌混合物歷時1小時然後與其他批次(36g)之來自實施例2的標題(叔－丁胺鹽)產物及攪拌混合物歷時16小時。然後濾出固體、用冰冷MeCN(500mL)沖洗及以40℃真空乾燥至固定重量以生成標題產物(280g)。

MS：APCI(＋ve)420

1H NMRδ(D6－DMSO)8.17(s,2H),8.06(s,1H),7.73(d,1H),7.32(d,1H),7.18(dd,1H),7.07(td,1H),6.89(dd,1H),4.44(q,1H),3.18(t,2H),1.89－1.69(m,4H),1.49(s,6H),1.33(d,3H),1.18(s,9H)。

實施例4：(2S)－2－({3’－氯－4’－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－基}氧)丙酸結晶游離酸.

在來自實施例3步驟e)之產物(21.4g)的THF(200mL)溶液加入氫氧化鋰(10.35g)水(40mL)溶液激烈攪拌。45分鐘後，加入20%鹵水水溶液(160mL)及分層。真空濃縮有機部分，使殘基再溶解於水(400mL)及用cone HCl酸化至pH 2同時攪拌。過濾所得沈澱物及用水的部分沖洗直到濾出物是pH 6。使異己烷通過濾出物餅洗提以移除多餘的水及使固體經40℃真空鍋爐乾燥以生成標題產物粗產物形式(~20g)。藉由加熱使該固體(1g)部分於MeCN(5mL)中再結晶至回流直到溶解，接著冷卻至室溫，攪拌歷時16小時及收集所得固體及真空乾燥以提供標題產物(0.759g)。

MS：APCI(＋ve)420

1H NMRδ(D6－DMSO)13.13(s,1H),7.81(s,1H),7.64(d,1H),7.36(d,1H),7.28(dd,1H),7.23－7.13(m,1H),6.99(dd,1H),4.90(q,1H),3.17(t,2H),1.89－1.70(m,4H),1.52(s,6H),1.44(d,3H)。

物理形式資料 圖式說明

第1圖：實施例2(2－甲基丙烷－2－胺鹽)多型A之X－光粉末繞射圖型。

第2圖：實施例4(游離酸)多型A之X－光粉末繞射圖型。

第3圖：實施例4(游離酸)多型B之X－光粉末繞射圖型。

儀器詳細說明：

o使用PANalytical CubiX PRO機器或Philips X－Pert MPD機器收集XRPD資料。

oXRPD－PANalvtical CubiX PRO 用PANalytical CubiX PRO機器收集資料，以θ－θ構型涵蓋2°至40°之掃描範圍2θ，每增加0.02°暴露100－秒。以45kV及40mA用長－細銅聚焦管運作產生X－光。銅X－光波長係1.5418。將2mg之化合物放在載台，在零背景值下收集資料。載台係用單晶矽膠製造，延非繞射面切割及然後在光學平面拋光。入射在表面之X光藉由Bragg消光消除。

oPhilips X－Pert MPD 使用Philips X－Pert MPD機器收集資料，以θ－θ及θ－2θ 構型涵蓋掃描範圍2°至40° 2θ，每增加0.03°暴露100－秒，。以45kV及40mA用長－細銅聚焦管運作產生X－光。銅X－光波長係1.5405(K_α1 )及1.5444 A(K_α2 )。將2mg之化合物放在載台，在零背景值下收集資料。載台係用單晶矽膠製造，延非繞射面切割及然後在光學平面拋光。入射在表面之X光藉由Bragg消光消除。

o使用附有鋁盤及沖孔頂蓋之TA Q1000差示掃描量熱機測量DSC熱像圖。樣本重量介於0.5至5mg之間。在氮氣流(50ml/min)及以固定之速率每分鐘10℃增加溫度在自25至300℃之溫度下進行。

o使用Dynamic Vapour Sorption DVS－1儀器測量GVS特性。於雙重循環步驟法，將約1－5mg之固體樣本放在玻璃容器中及將樣本秤重並記錄下來(40至90至0至90至0%相對濕度(RH)，在10% RH之步驟)。

熟習此技藝者會了解可視所用之儀器及實驗之精密特性些微變化2－θ值。本發明涵蓋具有實質相似於本文所界定者之2－θ值的結晶形式。

實施例2之分析：(2S)－2－({31－氯－4f－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－基}氧)丙酸2－甲基丙烷－2－胺鹽多型A

藉由實施例2所述之方法獲得實施例2多型A樣本，並藉由XRPD、DSC及GVS分析。

DSC測定之實施例2多型A之熔點起始點發生在157－165℃且GVS側得之RH 0%－80%的水吸收率為0.6%。實施例2多型A之XRPD繞射圖型顯示於第1圖。

XRPD顯示大規模路徑(實施例3g)製造之多型形式與實施例2多型A相同。

在室溫下歷時7天之在10溶劑中之製造先前測定之多型A的結晶。受調查之溶劑是：丙酮、乙腈、二氯甲烷、1,4－二氧陸圜、乙醇、乙酸乙酯、正己烷、環己烷、甲苯及水。

實施例4之分析：(2S)－2－({3’－氯－4(－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟聯苯－2－基}氧)丙酸游離酸多型A

藉由實施例4之所述之方法獲得實施例4多型A之樣本，並用XRPD、DSC及GVS分析。

用DSC測定之實施例4多型A熔點產生單一吸熱事件發生在180℃(±2℃)且GVS測得之0%－80%間RH的吸水率為0.7%。實施例4多型A之XRPD繞射圖型顯示於第2圖。

XRPD顯示大規模路徑製造(實施例3f)之多型形式與實施例4多型A相同。

在室溫之乙酸乙酯、MeCN及正己烷中及50℃之乙酸乙酯歷時9天的泥漿實驗物產生先前測定之多型A的結晶。

實施例4之製備及分析：(2S)－2－({3’－氯－4(－[(2,2－二甲基吡咯烷－1－基)羰基]－5－氟基聯苯－2－基}氧)丙酸游離酸多型B

在室溫的水及50℃之MeCN中之實施例4多型A泥漿實驗物歷時9天製造多型B結晶。在室溫下緩慢使乙醇泥漿蒸發亦形成多型B。

DSC測定之實施例4多型B之熔點形成單一吸熱事件，發生在188℃(±2℃)。

物理形式資料

第1圖係實施例2多型A之X－光粉末繞射圖型。

第2圖係實施例4多型A之X－光粉末繞射圖型。

第3圖係實施例4多型B之X－光粉末繞射圖型。

藥學資料

體結合免疫分析法

將[3H]PGD₂ 純化，購自Perkin Elmer Life Sciences，具有100－210 Ci/mmol之特殊活性。所有其他化學品具有分析等級。

表現rhCRTh2/Gα16之HEK細胞依例保持在含有10%胎牛血清(HyClone)、1mg/ml僅大黴素、2mM L－麩胺酸及1%非必要胺基酸之DMEM。就製備膜而言，使黏附性轉染HEK細胞至全滿在兩層組織培養庫(Fisher，型號：TKT－170－070E)。加入500mM之丁酸鈉歷時至少18小時培養誘導出最大受體表現。用磷緩衝生理食鹽水沖洗黏附性細胞一次(PBS，每個細胞庫用50ml)及每細胞庫加入50ml之冰冷膜均質化緩衝液[20mM HEPES(pH 7.4)、0.1 mM二硫蘇糖醇、1 mM EDTA、0.1 mM苯基甲基磺醯氟及100μg/ml枯草菌素]去附著。使細胞於4℃，以220xg離心歷時10分鐘成粒，再懸浮於原體積一半之新的膜均質化緩衝液及用Polytron均質機破壞2 x 20秒暴打，隨時將該管維持在冰中。於4℃以220xg離心歷時10分鐘移除未破細胞及於4℃以90000xg離心歷時30分鐘使膜的部分成粒。使所得粒狀物再懸浮於於4ml之膜均質化緩衝液，每一所用之細胞庫及測定的蛋白質含量。以適合等份將膜存於-80℃。

在Corning透明底部、白色96-孔、NBS板(Fisher)進行所有分析。分析前，將含有CRTh2之HEK細胞膜覆於SPA PVT WGA珠(Amersham)。為了覆蓋，使膜與珠培育，一般4℃下每mg珠是25μg膜蛋白並固定攪動一整夜。(測定每批膜的最佳覆蓋濃度)。將珠離心(4℃下800xg歷時7分鐘)成粒，用分析緩衝液(50mM HEPES pH 7.4，含有5mM氯化鎂)沖洗一次及最後再懸浮於於分析緩衝液，珠濃度為10mg/ml。

各分析液含有20μl之6.25nM[³ H]PGD₂ 、20μl膜飽合SPA珠兩者在分析緩衝液中及10μl之化合物溶液或13,14-二氫-15-酮前列腺素D₂ (DK-PGD₂ ，用於測定非特定結合，Cayman chemical company)。

將化合物及DK-PGD2溶解於DMSO及稀釋於相同溶劑至100 x所需最終濃度。加入分析緩衝液以生成最終濃度為10%之DMSO(此時化合物是10 x所需最終濃度)，這是加入分析板之溶液。將分析板培育在室溫歷時2小時及以Wallac Microbeta液體閃爍計數器(每孔1分鐘)計數。式(I)化合物具有之pIC50為8.4。

用人類細胞測定代謝性固有清除率(CLint)

在二甲亞碸中以100倍之培育濃度(100μM)製備化合物儲存液。10μl之此100pM儲存液加至含有490μl之肝細胞懸浮液緩衝液(無血清)的小瓶。將濃度為2百萬活性細胞/ml 之含有人肝細胞之小瓶與以及含有藥物/緩衝液混合小瓶，預先培育於搖動(80震動/分鐘)之37℃水浴中歷時5分鐘。

加入500μl之肝細胞懸浮液至500μl之藥物/緩衝液混合物(最終基質濃度為1μM在1% v/v二甲亞碸)以起始反應。以5、15、30、45、60、75、90 & 120分鐘移除數等分(40μl)及使反應物在80pi之冰冷甲醇淬冷。接著使樣本於-20℃下冷凍歷時1小時，然後在4℃以2000g離心歷時20分鐘。移除懸浮液及以MS/MS分析及自MS/MS反應自然對數相對於時去曲線之斜率評估Clint。使用生理換算因計算肝細胞性及人肝重量(Ito and Houston，2004)，使用Riley等人(2005)所述之方法預測肝清除率(Clh)。基本酸藥物在此分析中顯示固有清除值為<2μl/min/e⁶ 細胞，表示其具有穩健半衰期，且此係與一天一次之投藥間隔一致。實施例1：Clint=<1μM/min/e⁶ (n=3)。

第1圖：實施例2(2-甲基丙烷-2-胺鹽)多型A之X-光粉末繞射圖型。

第2圖：實施例4(游離酸)多型A之X-光粉末繞射圖型。

第3圖：實施例4(游離酸)多型B之X-光粉末繞射圖型。

Claims

一種化合物，其具有式(I)：或其藥學上可接受的鹽類。
如申請專利範圍第1項之鹽類，其係(2S)-2-({3’-氯-4’-[(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氟聯苯-2-基}氧)丙酸2-甲基丙烷-2-胺鹽：