JP2008528580A - Ｐ２ｘ７受容体の阻害剤である新規二環式芳香族化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
Figure 2008528580

[式中、Ａｒ１は、基(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)を表し、そしてＡ、Ａｒ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中で定義した通りである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩；その製造方法；それらを含む医薬組成物；治療におけるその使用を提供する。

Description

本発明は、新規二環式芳香族誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、および治療におけるその使用に関する。
リガンド制御型(ligand-gated)イオンチャネルであるＰ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られていた)は、種々の細胞タイプ、主に炎症／免液プロセスに関与することが知られているもの、特にマクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(ＴおよびＢ)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化が、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出および巨細胞(マクロファージ／小膠細胞)の形成、脱顆粒(肥満細胞)および増殖(Ｔ細胞)、アポトーシスおよびＬ−セレクチン放出(リンパ球)を引き起こす。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞および腎糸球体間質細胞上にも存在する。
Ｐ２Ｘ７受容体が関与し得る病因に係わる、炎症性、免疫性または心血管疾患の処置に使用するための、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして有効な化合物が望まれる。従って、薬学的性質が改善されたＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストについての要請がある。
本発明は、置換二環芳香族基を含む新しいクラスのＰ２Ｘ７アンタゴニストを提供する。これらの新規化合物は、炎症性、免疫性または循環器疾患の処置に、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして使用するのに良好な性質を示す。一方、Ｐ２Ｘ７アンタゴニストは、以前に記載されており、例えばWO 00/61569、WO 01/42194、WO 01/44170、WO 01/44213、WO 01/46200、WO 01/94338、WO 03/041707、WO 03/042190、WO 03/042191、WO 03/080579、WO 04/058270、WO 04/058731、WO 04/074224 および WO 04/099146に記載されているが、本発明の前に、本発明の置換二環芳香族性基を含む化合物が有効なＰ２Ｘ７アンタゴニストとなることを示唆していなかった。
米国特許出願第2004/0214888号は、インシュリン増感剤として有用なカルボン酸誘導体を記載しているが、米国特許出願第2003/0134885号は、ＰＰＡＲγ受容体のカルボキシル置換ビフェニルリガンドを記載している。何れの文献もＰ２Ｘ７受容体については全く記載していない。
本発明に従って、式(Ｉ)：
Figure 2008528580
 [式中、
Ａｒ１は、
Figure 2008528580
 の基を表し；
Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ｒ１は、３員から９員の炭素環式環または４員から１０員の複素環式環を表し、該炭素環式環または複素環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキル基は、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
それぞれのグループにおいて、ＣＲ２Ｒ３、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、フェニル、またはＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３員から８員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５の一方が、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、またはＣ１−６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し、そして
Ｒ４およびＲ５の他方が、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し；
Ａｒ２は、フェニル{カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８、Ｒ９、ＸＲ１０およびＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}を表すか、または
Ａｒ２は、５員または６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、該ヘテロ芳香環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８およびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており；
ここで、該フェニルまたはヘテロ芳香環であるＡｒ２は、さらに、所望によりハロゲン、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１１、Ｃ１−６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−６アルキル(該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＣＯＲ１１およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ８は、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そして該複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキル(該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｍは、結合、酸素、Ｓ(Ｏ)０−２またはＮＲ１１を表し；
Ｘは、酸素、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ１１、Ｃ１−６アルキレン、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ１１(ＣＨ２)１−６またはＳ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−６を表し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}を表すか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}を表し；
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８、Ｒ９およびＸＲ１０から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、そして該３員から８員の飽和複素環式環は、さらに、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−６アルキル(該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨおよびＮＨＲ８から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、そして該３員から８員の飽和複素環式環は、さらに、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−６アルキル(該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。
ただし、式(Ｉ)の化合物は、
(３−{４−クロロ−３−[(１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−５−メチル−ピラゾール−１−イル)−酢酸、
３−[４−メトキシ−３−({[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)フェニル]安息香酸、または
３−[４−メトキシ−３−({[２,４−ジクロロベンジル]アミノ}カルボニル)フェニル]安息香酸、
ではない。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式(Ｉ)の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含む混合物を含むと理解されるであろう。互変異性体およびその混合物はまた、本発明の態様を形成する。
本発明の特定の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)で存在しても、非溶媒和物で存在してもよいと理解されるであろう。本発明は、全てのこのような溶媒和物の形態を含むと理解されるべきである。
本明細書において、“炭素環式環”は、環炭素原子のみを含む、不飽和、飽和、もしくは部分的に飽和の、単環式または二環式環であり、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。“複素環式環”は、少なくとも１個の原子が酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子である、不飽和、飽和もしくは部分的に飽和の、単環式または二環式環であり、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。“ヘテロ芳香族性”は、少なくとも１個の原子が、酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子である芳香環を表す。“シクロアルキル”は、飽和アルキル環を表す。特記しない限り、アルキル基は直鎖であっても分枝であってもよい。基が“所望により少なくとも１個の置換基によって置換されている”と記載されている場合、該基は、置換されていても、１個またはそれ以上の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基を有してもよい。
本発明のひとつの態様において、ＡはＮＨＣ(Ｏ)を表す。本発明の別の態様において、ＡはＣ(Ｏ)ＮＨを表す。
Ｒ１は、３員から９員の炭素環式環または４員から１０員の複素環式環を表し、該炭素環式環または複素環式環は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばＭｅＳＯ２−)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)およびヒドロキシルから独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されている。
本発明のひとつの態様において、Ｒ１は、３員から９員の脂肪族炭素環式環を表し、該環は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばＭｅＳＯ２−)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)およびヒドロキシルから独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されている。この態様のさらなる態様において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、またはビシクロヘプチルを表し、それぞれは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、およびヒドロキシルから独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されている。この態様によるＲ１の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
Figure 2008528580
 を含む。
本発明の別の態様において、Ｒ１は、フェニルを表し、該フェニルは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばＭｅＳＯ２−)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)およびヒドロキシルから独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されている。この態様によるＲ１の例は、フェニルまたは２−クロロフェニルである。
本発明の別の態様において、Ｒ１は、窒素、酸素および硫黄から選択される、１から３個の、または１から２個のヘテロ原子を含む、４員から１０員のヘテロ芳香環を表し、該ヘテロ芳香環は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばＭｅＳＯ２−)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基で置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)およびヒドロキシルから独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されている。この態様によるヘテロ芳香環の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびキノリニルを含む。
本発明の別の態様において、Ｒ１は、窒素、酸素および硫黄から選択される、１から３個の、または１から２個のヘテロ原子を含む、単環式脂肪族の５員から８員の複素環式環を表し、該複素環式環は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばＭｅＳＯ２−)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基で置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、およびヒドロキシルから独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されている。この態様による複素環式環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびホモピペリジニルを含む。
本発明のひとつの態様において、ｎは、０、１または２である。本発明の別の態様において、ｎは０である。本発明のさらなる態様において、ｎは１または２である。
それぞれのグループにおいて、ＣＲ２Ｒ３、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、フェニル、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表し、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３員から８員のシクロアルキル環(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)を形成する。
本発明のひとつの態様において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成する。本発明の別の態様において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素を表す。
Ｒ４およびＲ５の一方は、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシル、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ){所望により少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)によって置換されている}、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){所望により少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)によって置換されている}を表し、Ｒ４およびＲ５の他方は、水素、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){所望により少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)によって置換されている}を表す。
本発明のひとつの態様において、Ｒ４は、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２、ヒドロキシル、またはＣ１−４アルキル(所望により１から３個のハロゲン置換基によって置換されている)を表し；そしてＲ５は水素原子を表す。
本発明のひとつの態様において、Ａｒ１は、
Figure 2008528580
 の基を表す。
本発明のひとつの態様において、Ａｒ１は、基(II)：
Figure 2008528580
 を表す。
本発明によって、Ａｒ２は、フェニル{カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル(例えばＭｅＳＯ２ＮＨＣＯ−)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８、Ｒ９、ＸＲ１０およびＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個もしくは２個の)置換基によって置換されている}を表すか、またはＡｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む、５員または６員のヘテロ芳香環を表し、該ヘテロ芳香環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル(例えばＭｅＳＯ２ＮＨＣＯ−)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８およびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個もしくは２個の)置換基によって置換されており；
ここで、該フェニルまたはヘテロ芳香環であるＡｒ２は、さらに、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１１、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ){該アルコキシは、所望により少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)によって置換されている}、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){該アルキルは、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＣＯＲ１１およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されている}から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されている。
本発明のひとつの態様において、Ａｒ２は、所望により上記で定義した通りに置換されているフェニルを表す。
本発明の別の態様において、Ａｒ２は、ピリル(pyrryl)、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される、５員から６員のヘテロ芳香環を表し、該ヘテロ芳香環は、所望により上記で定義した通りに置換されている。
本発明のさらなる態様において、Ａｒ２は、所望により上記で定義した通りに置換されているピリジルを表す。
本発明のひとつの態様において、Ａｒ２は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２ＨおよびＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニルから選択される、１個の置換基によって置換されている。
本発明の別の態様において、Ａｒ２は、カルボキシルによって置換されている。
本発明の別の態様において、Ａｒ２は、フェニル{１個の置換基：ＮＲ１７Ｒ１８(ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２ＨおよびＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニルから独立して選択される、少なくとも１個の置換基で置換されている) によって置換されている}を表す。この態様のさらなる態様において、ＮＲ１７Ｒ１８の複素環式環は、カルボキシルによって置換されている。
本発明の別の態様において、Ａｒ２は、１個の置換基：ＮＲ１９Ｒ２０(ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２ＨおよびＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニルから独立して選択される、少なくとも１個の置換基で置換されている) によって置換されているピリジルである。この態様のさらなる態様において、ＮＲ１９Ｒ２０の複素環式環は、カルボキシルによって置換されている。
本発明のひとつの態様において、Ｍは、結合または酸素を表す。本発明の別の態様において、Ｍは結合を表す。
本発明のひとつの態様において、Ｘは酸素またはＣ１−４アルキレンを表す。
Ｒ８は、ＣＮ、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシカルボニル(例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、ｎ−ペントキシ−もしくはｎ−ヘキソキシカルボニル)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルキルアミノスルホニル(例えばＭｅＮＨＳＯ２−もしくはＥｔＮＨＳＯ２−)、または(ジ)−Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルキルアミノスルホニル(例えばＭｅ２ＮＳＯ２−もしくはＥｔ２ＮＳＯ２−もしくはＥｔＭｅＮＳＯ２−)を表す。
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから独立して選択される少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されており、そして該複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルキルスルホニル(例えばＭｅＳＯ２−もしくはＥｔＳＯ２−)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルコキシカルボニル(例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、ｎ−ペントキシ−もしくはｎ−ヘキソキシカルボニル)、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されている}から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個もしくは２個の)置換基によって置換されている。
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、５員から６員の複素環式環を表すとき、複素環式環中の窒素原子は、ヒドロキシル置換基を有してもよく、該環中の硫黄原子は、Ｓ、ＳＯ(すなわち１個の＝Ｏ置換基を有する)、またはＳＯ２(すなわち２個の＝Ｏ置換基を有する)の形態であってもよい。
Ｒ９またはＲ１０が５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている場合、その例は、
Figure 2008528580
 を含む。
本発明のひとつの態様において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、５員から６員の複素環式環(２から３個の窒素原子および所望により酸素および硫黄から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)およびＣ１−６アルコキシ、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されている}を表すか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成する。
Ｒ１１は、水素原子、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル){所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)およびＣ１−６アルコキシ、好ましくはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基によって置換されている}を表す。
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の、または４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８、Ｒ９およびＸＲ１０から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基で置換されており、そして該３員から８員の飽和複素環式環は、さらに、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−６アルキル(該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されている。Ｒ１７およびＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一体となって形成し得る飽和複素環式環の例は、１個または２個の窒素原子を含む環、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルおよびアゼチジニルである。
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の、または４員から７員の、飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨおよびＮＨＲ８から独立して選択される、少なくとも１個の(例えば１個、２個もしくは３個の)置換基で置換されており、そして該３員から８員の飽和複素環式環は、さらに、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−６アルキル(該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている) から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されている。Ｒ１９およびＲ２０が、それらが結合している窒素原子と一体となって形成し得る飽和複素環式環の例は、１個または２個の窒素原子を含む環、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、およびアゼチジニルである。
本発明のひとつの態様において、ｎが１であり、そしてＡｒ１が基(II)であり、そしてＡｒ２が、ＸＲ１０によってＡｒ１に対してパラ位で置換されているフェニルであり、そしてＸがＣＨ２であるとき、Ｒ１０は、２,４−ジオキソチアゾリルではなく；そして
ｎが１であり、そしてＡｒ１が基(II)であり、そしてＡｒ２が、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２ＨによってＡｒ１に対してパラ位で置換されているフェニルであるとき、Ｍは、結合を表さない。
本発明のさらなる態様において、一般式(Ｉ)：
Figure 2008528580
 [式中、
Ａｒ１は、
Figure 2008528580
 の基を表し；
Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ｒ１は、フェニルまたは３員から９員の脂肪族炭素環式環を表し、該フェニルまたは脂肪族炭素環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
それぞれのグループにおいて、ＣＲ２Ｒ３、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３員から６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５の一方が、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し、そして
Ｒ４およびＲ５の他方が水素を表し；
Ａｒ２が、フェニル(カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２ＨおよびＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されている)を表すか、または
Ａｒ２が、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される、５員または６員のヘテロ芳香環を表し、該フェニルまたはヘテロ芳香環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２ＨおよびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｍは、結合、酸素、Ｓ(Ｏ)０−２、またはＮＲ１１を表し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシルおよびＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈから独立して選択される、少なくとも１個の置換基で置換されており；そして
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシルおよびＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらにさらなる態様において、一般式(Ｉ)：
Figure 2008528580
 [式中、
Ａｒ１は、
Figure 2008528580
 の基を表し；
ＡはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ｒ１は、フェニルまたは３員から９員の脂肪族炭素環式環を表し、該フェニルまたは脂肪族炭素環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−４アルキルは、所望によりヒドロキシルによって置換されており；
ｎは、０、１または２であり；
それぞれのグループにおいて、ＣＲ２Ｒ３、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５の一方が、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し、そして
Ｒ４およびＲ５の他方が、水素を表し；
Ａｒ２は、フェニル(カルボキシルおよびＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)を表すか、または
Ａｒ２は、ピリジル(カルボキシルおよびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)を表し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシルおよびＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；そして
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシルおよびＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のひとつの態様において、式(Ｉ)の化合物は、
４'−クロロ−３'−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[[[(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)−６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタ−２−イル]メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[[(１−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[[[ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘプチル]メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
３−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[[(１Ｒ)−１−シクロヘキシルエチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[[(１−メチルシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
４'−クロロ−３'−[[[[１−(ヒドロキシメチル)シクロヘプチル]メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
３'−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−４'−メチル−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
１−[３−[３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−４−メチルフェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
３−クロロ−６−[３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−４−メチルフェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
１−[３−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
本発明は、さらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ａ) 式(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)：
Figure 2008528580
 の化合物を、式(Ｘ)：
Figure 2008528580
 [式中、ＹおよびＺの一方は、置換可能な基(例えば金属基、有機金属基、または有機ケイ素基(例えば銅、リチウム、有機ホウ素基、例えばＢ(ＯＨ)２、Ｂ(ＯｉＰｒ)２、ＢＥｔ２もしくはボロン酸ピナコール環状エステル、または有機錫基、例えばＳｎＭｅ３もしくはＳｎＢｕ３、有機ケイ素基、例えばＳｉ(Ｍｅ)Ｆ２、有機アルミニウム基、例えばＡｌＥｔ２、有機マグネシウム基、例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒもしくはＭｇＩ、または有機亜鉛基、例えばＺｎＣｌ、ＺｎＢｒもしくはＺｎＩ))を表し、そしてＹおよびＺの他方は、脱離基(例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ(例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはパラトルエンスルホニルオキシ))を表し、そして、
Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ａ、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させること；または
(ｂ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、式(XI)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｚは、式(Ｘ)で定義した通りであり、
Ａｒ２ａは、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、そして
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルである。]の化合物と反応させ、次に、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と溶媒(例えば水もしくはメタノール)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させるか、または、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と溶媒(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させること；または
(ｃ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、式(XII)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｚは、式(Ｘ)で定義した通りであり、そして
Ａｒ２ｂは、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表す。]の化合物と反応させ、次に、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と溶媒(例えば水もしくはメタノール)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させること、または、酸(例えば塩酸)と溶媒(例えば水)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させること；または
(ｄ) Ｒ８が、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルを表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、式(XIII)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｌ１は、脱離基(例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ(例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはパラトルエンスルホニルオキシ))を表し、
Ａｒ２ｃは、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、そして
Ｚは、式(Ｘ)で定義した通りである。]の化合物と反応させ、次に、式(XIV)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｗは、水素、または金属基(例えばナトリウム)を表し、そして
Ｒ８は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させること；または
(ｅ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XIII)の化合物と反応させ、次に適当なシアニドのソース(例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅もしくはシアン化亜鉛)と反応させ、次に、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と溶媒(例えば水もしくはメタノール)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させるか、または、酸(例えば塩酸)と溶媒(例えば水)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させること；または
(ｆ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XIII)の化合物と反応させ、次に、適当な触媒(例えばパラジウム触媒)の存在下で一酸化炭素およびアルコールと反応させ、次に塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と溶媒(例えば水もしくはメタノール)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させること；または
(ｇ) 式(XV)、(XVI)、(XVII)または(XVIII)：
Figure 2008528580
 の化合物を、式(XIX)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、ＮＨ２を表し、Ｒ１３およびＲ１４の他方は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＢｒ、またはＣＯＣｌを表し、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒ２は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させること；または
(ｈ) 式(XX)、(XXI)、(XXII)または(XXIII)：
Figure 2008528580
 の化合物を、上記の(ｇ)で定義した式(XIX)の化合物 [ここで、Ａｒ２ｄは、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、Ｒ１２は、式(XI)で定義した通りであり、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＲ１３は、式(XV)〜(XVIII)で定義した通りである]と反応させ、次に、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と溶媒(例えば水もしくはメタノール)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させるか、または、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と溶媒(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させること；
(ｉ) Ｒ１９およびＲ２０が、それらが結合している窒素と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物 [ここで、Ｙは、置換可能な基(例えば有機ホウ素基(例えばＢ(ＯＨ)２、Ｂ(ＯｉＰｒ)２、ＢＥｔ２もしくはボロン酸ピナコール環状エステル))を表す]の化合物を、式(XXXXV)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ａｒ２ｅは、５員または６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、
Ｌ２は、脱離基(例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ(例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはパラトルエンスルホニルオキシ))を表し、そして
Ｒ１９およびＲ２０は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させ、所望により続いて、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と溶媒(例えば水もしくはメタノール)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させるか、または、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と溶媒(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させること；または
(ｊ) Ｒ１９およびＲ２０が、それらが結合している窒素と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ｇ)で定義した式(XIX)の化合物を、式(XXXXVI)、(XXXXVII)、(XXXXVIII)または(IL)：
Figure 2008528580
 [式中、Ａｒ２ｆは、５員または６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、
Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１９およびＲ２０は、式(Ｉ)で定義した通りであり、そして
Ｒ１３は、式(XV)〜(XVIII)で定義した通りである。]の化合物と反応させ、次に、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と溶媒(例えば水もしくはメタノール)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させるか、または、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と溶媒(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させること；
そして、所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)または(ｊ)の後に、
●該化合物をさらに他の本発明の化合物に変換すること；
●該化合物の薬学的に許容される塩を形成すること；
の１つ以上を行うこと；
を含む方法を提供する。
上記の式(XI)、(XII)、(XIII)、(XX)、(XXI)、(XXII)および(XXIII)において、Ａｒ２ａ、Ａｒ２ｂ、Ａｒ２ｃおよびＡｒ２ｄ[ここで、独立して、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロ芳香環を表す]は、さらに、所望により少なくとも１個の置換基で置換されており、該少なくとも１個の置換基は、Ａｒ２上のさらなる所望の置換基について式(Ｉ)で定義した通りである。
上記の式(XXXXV)、(XXXXVI)、(XXXXVII)、(XXXXVIII)および(IL)において、Ａｒ２ｅおよびＡｒ２ｆ[ここで、独立して５員または６員のヘテロ芳香環を表す]は、さらに、所望により少なくとも１個の置換基で置換されており、該少なくとも１個の置換基は、Ａｒ２上のさらなる所望の置換基について式(Ｉ)で定義した通りである。
工程(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)および(ｉ)において、カップリング反応は、簡便には、触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)、もしくは塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II))の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールもしくは水)の存在下で行われる。反応は、好ましくは、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンもしくはモルホリン)の存在下、１０から２５０℃の範囲の温度で、好ましくは６０から１２０℃の範囲の温度で行われる。
工程(ｄ)において、置換反応は、適当な塩基(例えばカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム)の存在下、所望により適当な触媒(例えばパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、または銅触媒、例えばヨウ化銅(I))の存在下、所望により適当なリガンド(例えば１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンもしくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル)の存在下、適当な溶媒(例えば１−メチル−２−ピロリジノン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランもしくはアセトニトリル)の存在下、１０から２５０℃の範囲の温度で、好ましくは６０から１５０℃の範囲の温度で行われ得る。
工程(ｅ)において、置換反応は、適当なシアニドのソース(例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅もしくはシアン化亜鉛)の存在下、所望により適当な触媒(例えばパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)もしくは酢酸パラジウム(II))の存在下、適当な溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノンもしくはジメチルスルホキシド)の存在下、１０〜２５０℃の範囲の温度で、好ましくは６０から１５０℃の範囲の温度で行われ得る。
工程(ｆ)において、カルボニル化反応は、アルコール(例えばブタノール、プロパノール、エタノールもしくはメタノール)の存在下、触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)もしくは塩化[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II))の存在下、所望によりリガンド(例えばトリフェニルホスフィンもしくは１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン)の存在下、適当な塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、所望により共溶媒(例えば１−メチル−２−ピロリジノンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)の存在下、１０〜１５０℃の範囲の温度で行われ得る。
工程(ｇ)、(ｈ)および(ｊ)において、アミド・カップリング反応は、適当なカップリング剤(例えば１,１'−カルボニルジイミダゾール、またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下、塩基(例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは炭酸カリウム)の存在下、溶媒(例えばジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフラン)中、０〜１５０℃の範囲の温度で行われ得る。
本発明の方法において、出発物質または中間体化合物中の特定の官能基、例えばヒドロキシル、カルボキシルもしくはアミノ基は、保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者に認識されるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、特定の段階で、１個以上の保護基の除去を含んでもよい。官能基の保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)、および“Protecting Groups”, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩に変換され得る。該化合物が十分に酸性である場合、適当な塩は、塩基付加塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、有機アミン塩(例えばトリエチルアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン塩、またはアミノ酸塩(例えばリジン塩))を含む。該化合物が十分に塩基性である場合、適当な塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。荷電した官能基の数およびカチオンまたはアニオンの価数に応じて、１個以上のカチオンまたはアニオンが存在し得る。他の薬学的に許容される塩、ならびにプロドラッグ、例えば薬学的に許容されるエステルおよび薬学的に許容されるアミドは、慣用の方法を用いて製造され得る。
式(VI)〜(IX)の化合物[ここで、Ｙは有機ホウ素基、例えばＢ(ＯＨ)２またはＢ(ＯｉＰｒ)２を表す]は、式(VI)〜(IX)の化合物[ここで、Ｙは置換可能な基、例えばブロモまたはヨードを表す]を、適当な有機金属化合物(例えばメチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウム)と、トリアルキルボレート(例えばトリイソプロピルボレート)の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下、−１００℃から３０℃の範囲の温度で反応させ、所望により続いて、溶媒(例えば水もしくはテトラヒドロフラン)中０〜１５０℃の範囲の温度で酸(例えば塩化アンモニウム)と反応させることによって、ボロネート・エステルを加水分解することによって製造され得る。
あるいは、式(VI)〜(IX)の化合物[ここで、Ｙは、有機ホウ素基(例えばＢ(ＯＨ)２もしくはボロン酸ピナコール環状エステル)を表す]は、式(VI)〜(IX)の化合物[ここで、Ｙは、置換可能な基、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはパラトルエンスルホニルオキシ)を表す]を、適当なジボロン反応剤(例えばビス(ピナコレート)ジボロン)と、触媒(例えば酢酸パラジウムもしくは塩化 [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II))の存在下、塩基(例えば酢酸カリウムもしくはリン酸三カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン)の存在下２５〜２５０℃の範囲の温度で反応させ、所望により続いて、溶媒(例えば水もしくはテトラヒドロフラン)中０〜１５０℃の範囲の温度で酸(例えば塩化アンモニウム)と反応させることによって、ボロネート・エステルを加水分解することによって製造され得る。
式(VI)〜(IX)の化合物[ここで、Ｙは、脱離基(例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ)を表す]の化合物は、簡便には、一般式(XIX)の化合物を、一般式(XXIV)、(XXV)、(XXVI)または(XXVII)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｙは、式(VI)〜(IX)で定義した脱離基(例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ)を表し、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＲ１３は式(XV)〜(XVIII)で定義した通りである。]の化合物と、所望により適当なカップリング剤(例えば１,１'−カルボニルジイミダゾール、またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下で反応させることによって、製造され得る。
式(XV)〜(XVIII)の化合物[ここで、Ｒ１３はカルボキシルである]の化合物は、一般式(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)または(XXXI)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキルであり、そしてＡｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物を、塩基(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム)と溶媒(例えば水もしくはメタノール)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させるか、または酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と溶媒(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって製造され得る。
式(XX)〜(XXIII)の化合物[ここで、Ｒ１３はカルボキシルである]の化合物は、一般式(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)または(XXXV)：
Figure 2008528580
 [式中、Ａｒ２ｄは式(XX)〜(XXIII)で定義した通りであり、Ｒ１２は式(XI)で定義した通りであり、そしてＲ４およびＲ５は式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物を、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と溶媒(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって製造され得る。
式(XXVIII)〜(XXXI)の化合物は、一般式(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)または(XXXIX)：
Figure 2008528580
 の化合物を、上記の(ａ)で定義した式(Ｘ)の化合物[ここで、Ｙは式(VI)〜(IX)で定義した通りであり、Ｒ１５は式(XXVIII)〜(XXXI)で定義した通りであり、そしてＲ４およびＲ５は式(Ｉ)で定義した通りである]と、触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)もしくは塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II))の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールもしくは水)の存在下で反応させることによって製造され得る。反応は、好ましくは、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンもしくはモルホリン)の存在下、１０から２５０℃の範囲の温度で、好ましくは６０から１２０℃の範囲の温度で行われる。
式(XXXII)〜(XXXV)の化合物は、式(XXXVI)〜(XXXIX)の化合物[ここで、Ｒ１５はｔｅｒｔ−ブチルである]を、式(XXXX)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｚは式(Ｘ)で定義した通りであり、Ａｒ２ｄは式(XX)〜(XXIII)で定義した通りであり、そしてＲ１２は式(XI)で定義した通りである。]の化合物と、触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)もしくは塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II))の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールもしくは水)の存在下で反応させることによって製造され得る。反応は、好ましくは、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンもしくはモルホリン)の存在下、１０から２５０℃の範囲の温度で、好ましくは６０から１２０℃の範囲の温度で行われる。
式(XXXVI)〜(XXXIX)の化合物[ここで、Ｙは有機ホウ素基(例えばＢ(ＯＨ)２もしくはＢ(ＯｉＰｒ)２)を表す]は、式(XXXVI)〜(XXXIX)の化合物[ここで、Ｙは置換可能な基(例えばブロモもしくはヨード)を表す]の化合物を、適当な有機金属化合物(例えばメチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウム)と、トリアルキルボレート(例えばトリイソプロピルボレート)の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下、−１００℃から３０℃の範囲の温度で反応させ、所望により続いて、酸(例えば塩化アンモニウム)と溶媒(例えば水もしくはテトラヒドロフラン)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって、ボロネート・エステルを加水分解することによって製造され得る。
あるいは、式(XXXVI)〜(XXXIX)の化合物[ここで、Ｙは、有機ホウ素基(例えばＢ(ＯＨ)２もしくはボロン酸ピナコール環状エステル)を表す]は、式(XXXVI)〜(XXXIX)の化合物[ここで、Ｙは、置換可能な基、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ(例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはパラトルエンスルホニルオキシ)を表す]を、適当なジボロン反応剤(例えばビス(ピナコレート)ジボロン)と、触媒(例えば、酢酸パラジウムもしくは塩化 [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II))の存在下、塩基(例えば酢酸カリウムもしくはリン酸三カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばジメチルスルホキシド、１,４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン)の存在下、２５〜２５０℃の範囲の温度で反応させ、所望により続いて、酸(例えば塩化アンモニウム)と溶媒(例えば水もしくはテトラヒドロフラン)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって、ボロネート・エステルを加水分解することによって製造され得る。
式(XXXVI)〜(XXXIX)の化合物[ここで、Ｙは脱離基(例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ)を表す]は、簡便には、式(XXXXI)、(XXXXII)、(XXXXIII)または(XXXXIV)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｒ１６は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＢｒまたはＣＯＣｌを表し、Ｙは式(VI)〜(IX)で定義した脱離基であり、そしてＲ４およびＲ５は式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物を、アルコールまたはアルコキシドの金属塩(例えばカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド)と、所望により適当な反応剤(例えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジン)の存在下で反応させることによって製造され得る。
式(XXXXV)の化合物は、簡便には、式(Ｌ)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｒ２１は、式(XXXXV)で定義した通りであり、そしてＲ１９およびＲ２０は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物を、式(LI)：
Figure 2008528580
 [式中、Ｌ３は、脱離基、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ(例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはパラトルエンスルホニルオキシ)を表し、そしてＬ２およびＡｒ２ｅは式(XXXXV)で定義した通りである。]の化合物と反応させることによって製造され得る。
式(XXXXVI)〜(IL)の化合物[ここで、Ｒ１３はカルボキシルを表す]は、一般式(LII)、(LIII)、(LIV)または(LV)：
Figure 2008528580
 [式中、Ａｒ２ｆおよびＲ２２は、式(XXXXVI)〜(IL)で定義した通りであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ１９およびＲ２０は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物を、酸(例えば塩酸、臭化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸)と溶媒(例えば水、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸もしくはジクロロメタン)中０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって製造され得る。
式(LII)〜(LV)の化合物は、式(XXXVI)〜(XXXIX)の化合物[ここで、Ｙは、置換可能な基、例えば有機ホウ素基(例えばＢ(ＯＨ)２、Ｂ(ＯｉＰｒ)２、ＢＥｔ２もしくはボロン酸ピナコール環状エステル)を表し、そしてＲ１５はｔｅｒｔ−ブチルである]を、式(XXXXV)の化合物と、触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)もしくは塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II))の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールもしくは水)の存在下で反応させることによって製造され得る。反応は、好ましくは、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンもしくはモルホリン)の存在下、１０から２５０℃の範囲の温度で、好ましくは６０から１２０℃の範囲の温度で行われる。
式(Ｘ)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIX)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXXX)、(XXXXI)、(XXXXII)、(XXXXIII)、(XXXXIV)、(Ｌ)および(LI)の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、または既知の方法を用いて容易に製造され得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の処置に用いられ得る：
１. 呼吸管：
以下を含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む)；
２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うまたは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋疾患；
３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)または疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性または炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む)；
６. 胃腸管：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；
８. 尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
１１. 以下を含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；
１２. 炎症要因または免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；
１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；
１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；および
１５. 胃腸管：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、これに従って解釈されるべきである。
本発明のひとつの態様は、リウマチ性関節炎の処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明のひとつの態様は、骨関節炎の処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明のひとつの態様は、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明のひとつの態様は、アテローム動脈硬化症の処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、さらに、免疫抑制を起こす方法(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、過敏性腸疾患、アテローム動脈硬化症または乾癬の処置において)であって、患者に、治療有効量の、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、閉塞性気道疾患(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置する方法であって、患者に、治療有効量の、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。式(Ｉ)の化合物／塩(“活性成分”)の１日用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であってもよい。
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自身でも投与され得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(“活性成分”)が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.１０から７０％ｗの活性成分、および１から９９.９５％ｗ、より好ましくは３０から９９.９０％ｗの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾールおよび乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／もしくは気道に、または皮膚に)；例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤もしくは顆粒の形態で、経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬製剤が、上記で述べた１つ以上の状態の処置のための別の治療薬(複数を含む)と、同時にもしくは連続して、または組み合わされた製剤として投与される、組み合わせ治療に関する。
特に、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに制限されない)の処置のために、本発明の化合物は、下記の薬剤と組み合わせ得る：局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼ ＣＯＸ―１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ、およびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される)；メトトレキサート；レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養剤、例えばグルコサミン。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ １から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキン アンタゴニストもしくは阻害剤、例えばアナキンラ(anakinra)；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびCDP-870)、および免疫グロブリン分子を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト(例えばエタネルセプト)、および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンとの組み合わせに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球(例えば CD20 (リツキシマブ)、MRA-aILl6R およびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的としたモノクローナル抗体との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)；およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤(例えばドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばメチルキサンタニン類(methylxanthanine)；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチン(経口、局所、もしくは非経腸で適応される)との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、または塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、またはテレンゼピンを含む、抗コリン作動薬との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、またはピルブテロールもしくはそのキラルなエナンチオマーとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、クロモン類、例えばクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミル ナトリウムとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体調節剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、またはカルシポトリオールとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、β−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、および吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、もしくはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンもしくはエファビレンツとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチン類もしくはフィブレート類；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン)、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、もしくは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、または抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛の処置のための薬剤、例えば中枢作用性または末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)、または他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、または非ステロイド性抗炎症剤との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、非経腸もしくは局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインもしくはその誘導体との組み合わせに関する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、もしくはＭＡＰ)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレート)、セリン／トレオニン キナーゼ阻害剤(例えばＭＡＰキナーゼ(例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテイン キナーゼ Ａ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫ)の阻害剤)、細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ１−または−Ｂ２−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) タキキニン ＮＫ１またはＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418；
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) Ｐ３８阻害剤；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤；
(xxvi) プリン受容体(例えばＰ２Ｘ７)の活性調節剤；または
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、もしくはＳＴＡＴＳ；
との組み合わせに関する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。例えば、組み合わせに適した薬剤は、
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルもしくはテガフールなど)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、もしくはヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、もしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、もしくはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、もしくはエキセメスタンとして)、または５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタットなど)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、またはセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib), OSI-774)、または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、例えばWO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、もしくは WO 98/13354に開示された化合物)、または他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン Ａ４、またはWO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、もしくは WO 02/08213で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の１つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２)を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)アプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、もしくは微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法または放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)に用いられる薬剤；または
(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチに用いられる薬剤；
を含む。
本発明は、さらに、下記の実施例の記載によって説明されるであろう。実施例において、ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity spectrometer で、プロトン周波数３００または４００MHzの何れかで測定した。ＭＳスペクトルは、Agilent 1100 MSD G1946D スペクトロメーターまたは Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A スペクトロメーターの何れかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離は、Waters Symmetry(登録商標)またはXterra(登録商標) カラムを用いて、溶出液として０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％水性アンモニア：アセトニトリル、または０.１％ 酢酸アンモニウム：アセトニトリルを用いて行った。マイクロ波反応は、CEM Discover シングル・モード・マイクロ波で行った。下記の実施例において、全ての化合物は、Chemical Abstracts Service Index Name function (ACD/Name software package)を用いて命名した。
実施例１
４'−クロロ−３'−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008528580
ａ) [４−クロロ−３−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸
メチルリチウム(ジエチルエーテル中１.６Ｍ, ３.０ml)を、テトラヒドロフラン(４０ml)中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−ベンズアミド(WO 2003 042191に記載された通りに製造)(１.５ｇ)の溶液に、撹拌しながら、−７８℃で加えた。１０分後、トリイソプロピル ボレート(４.８ml)を加え、次にｔｅｒｔ−ブチルリチウム(ペンタン中１.７Ｍ, ５.２ml)を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、混合物を−３０℃まで昇温し、飽和水性塩化アンモニウム(４０ml)を注意深く加え、混合物を室温まで１６時間かけて昇温した。酢酸エチル(１００ml)を加え、層を分離し、水性フラクションを酢酸エチル(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、副題化合物を無色の固体として得た(１.３ｇ)。
MS: APCI(+ve) 338 (M+H+).
ｂ) ４'−クロロ−３'−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル
１,４−ジオキサン(９ml)／水(９ml)中の、[４−クロロ−３−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−ボロン酸(６００mg)(実施例１(ａ))、２−ブロモ安息香酸メチルエステル(８６５mg)、炭酸カリウム(８００mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１００mg)の混合物を、６５℃で、窒素雰囲気下、３時間加熱した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(３×３０ml)で洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１)によって精製し、副題化合物を固体として得た(２３０mg)。
MS: APCI(+ve) 430 (M+H+).
ｃ) ４'−クロロ−３'−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
４'−クロロ−３'−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, メチルエステル(実施例１(ｂ))(２３０mg)、メタノール(１ml)、および水性水酸化ナトリウム(６Ｍ, １.０ml)の混合物を、マイクロ波で６５℃で３０分間加熱した。ＳｉＯ２および 溶出液としてジクロロメタン：メタノール ９９：１を, 次いでジクロロメタン：メタノール ９７：３を、次いでVarian NH2 カートリッジおよび溶出液としてメタノール(１００ml)、次いでメタノール中１％ トリフルオロ酢酸(１００ml)を、次いでＲＰ−ＨＰＬＣおよび溶出液としてアセトニトリル：水性酢酸アンモニウム(Symmetry)を、それぞれ用いるクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固体として得た(６０mg)。
MS: APCI(+ve) 414 (M+H+).
m.p. 136〜140℃ 分解.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.59 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.51-7.21 (9H, m), 3.49 (2H, td), 2.97 (2H, t).
実施例２
４'−クロロ−３'−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008528580
ａ) １−[(トリメチルシリル)オキシ]−シクロヘプタンカルボニトリル
副題化合物を、J. Med. Chem., 1981, 24, 7-12の方法に従って製造した。トリメチルシリルシアニド(８.８ｇ, １２ml)を、３０分かけて、シクロヘプタノン(１０ｇ)およびヨウ化亜鉛(０.０１ｇ)の混合物に、撹拌しながら、０℃で窒素下に加えた。混合物を室温まで７２時間かけて昇温し、副題化合物(１８.８ｇ)を精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91-1.82 (2H, m), 1.75-1.64 (2H, m), 1.53-1.26 (8H, m), 0.00 (9H, s).
ｂ) １−(アミノメチル)−シクロヘプタノール
副題化合物を、J. Med. Chem., 1981, 24, 7-12 の方法に従って製造した。テトラヒドロフラン(１２０ml)中の１−[(トリメチルシリル)オキシ]−シクロヘプタンカルボニトリル(実施例２(ａ))(５.０ｇ)の溶液を、ジエチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウム溶液(７２ml, １.０Ｍ)に、撹拌しながら、窒素下、室温で、１０分かけて加えた。混合物を５０℃で１時間加熱した後、氷浴中で０℃に冷却し、水(３ml)、次に水性水酸化ナトリウム(３ml, １５％(wt/wt))、次に水(９ml)を注意深く加えることによってクエンチした。揮発成分を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル(１００ml)および水(５０ml)の層間に分配した。層を分離し、水性フラクションをジエチルエーテル(２×５０ml)で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、副題化合物を液体として得た(３.３ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.61 (2H, s), 2.44 (2H, s), 1.63 - 1.15 (12H, m).
ｃ) ２−クロロ−Ｎ−[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]−５−ヨード−ベンズアミド
ジクロロメタン(３０ml)中の５−ヨード−２−クロロ安息香酸(７３０mg)の溶液に、０℃で、トリエチルアミン(０.７２ml)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(４３５mg)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１ｇ)、および１−(アミノメチル)−シクロヘプタノール(実施例２(ｂ))(４０７mg)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、窒素下、１６時間撹拌した。次いで、混合物を水(３０ml)に注いだ。層を分離し、水相をジクロロメタン(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機相を、２Ｍ 水性塩酸(２×３０ml)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(３０ml)で、そして塩水(３０ml)で洗浄した後、乾燥し、濾過し、蒸発させ、副題化合物を無色の固体として得た(９００mg)。
MS: APCI(-ve) 406/408 (M-H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.31 (1H, t), 7.79-7.73 (2H, m), 7.28 (1H, dd), 4.24 (1H, s), 3.19 (2H, d), 1.67-1.27 (12H, m).
ｄ) ４'−クロロ−３'−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン(３ml)中の、エチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾエート(２０４mg)、および２−クロロ−Ｎ−[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]−５−ヨード−ベンズアミド(実施例２(ｃ))(３００mg)の混合物に、撹拌しながら、水(３ml)中の炭酸カリウム(２０４mg)の溶液を加え、次に塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(２６mg)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水(１００ml)とジクロロメタン(１００ml)の層間に分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(１００ml)で抽出した。合わせた有機相を珪藻土で濾過し、次いで濃縮した。精製し(ＳｉＯ２, 溶出液として３：１ イソヘキサン：酢酸エチル)、副題化合物を固体として得た(３００mg)。
MS: APCI(+ve) 412/414 (M+H-H2O).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.20 (1H, t), 7.79 (1H, dd), 7.66 (1H, td), 7.56-7.51 (2H, m), 7.47 (1H, dd), 7.38-7.33 (2H, m), 4.09 (2H, q), 3.22 (2H, d), 1.69-1.28 (12H, m), 1.05 (3H, t).
ｅ) ４'−クロロ−３'−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
４'−クロロ−３'−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸エチルエステル(実施例２(ｄ))(３００mg)、およびメタノール(１ml)を、１０ml マイクロ波バイアルに入れた。水(２ml)中の水酸化カリウム(１００mg)の溶液を加え、混合物を、５０℃で、CEM Discovery マイクロ波中で１５分間加熱した。混合物を蒸発させ、水(５ml)を残渣に加え、次いでこれを２Ｍ 塩酸でｐＨ ２まで酸性にした。得られた溶液をジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。抽出物を合わせて、濃縮した。精製し(Varian NH2 カートリッジ, 溶出液としてジクロロメタン(１００ml)、次いでジクロロメタン中１０％酢酸(１００ml)を使用)、表題化合物を固体として得た(６０mg)。
MS: APCI(+ve) 402/404 (M+H+).
m.p. 113〜116℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.21 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.57-7.35 (6H, m), 3.22 (2H, d), 1.71-1.28 (12H, m).
実施例３
４'−クロロ−３'−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ２−クロロ−５−ヨード−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(４.８ml)を、ジクロロメタン(２０ml)中の２−クロロ−５−ヨード安息香酸(５ｇ)の溶液に、０℃で加えた。反応物を室温まで昇温し、窒素下、２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をテトラヒドロフラン(２０ml)に溶解し、０℃まで冷却した。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２２ml, テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液)を、１０分かけて加えた。反応物を室温まで昇温し、窒素下で２時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム(５０ml)に注いだ。層を分離し、水相をジエチルエーテル(５０ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(５.７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.99 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 1.54 (9H, s).
ｂ) ２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ml)中の２−クロロ−５−ヨード−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例３(ａ))(５ｇ)、ビス(ピナコレート)ジボロン(６ｇ)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン(６００mg)、および酢酸カリウム(６.５ｇ)の混合物を、９０℃で、窒素下、９０分間加熱した。混合物を放冷し、次いで２：１ 酢酸エチル：ジエチルエーテル(２５０ml)で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を、水(２５０ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄し、次いで蒸発させた。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液として１：１ ジエチルエーテル：イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を固体として得た(５.５ｇ)。
MS: APCI(+ve) 282 (M-C4H8+H+).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.88 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 1.55 (9H, s), 1.32 (12H, s).
ｃ) ４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ３'−(１,１−ジメチルエチル) ２−メチルエステル
２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例３(ｂ))(３.５ｇ)、メチル−２−ブロモベンゾエート(２.２３ｇ)、炭酸カリウム(２.８７ｇ)、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(３６５mg)、テトラヒドロフラン(２０ml)および水(２０ml)の混合物を、室温で、窒素雰囲気下、１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液として９８：２ イソヘキサン：酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を固体として得た(２.１５ｇ)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.82 (1H, dd), 7.67 (1H, td), 7.61-7.52 (3H, m), 7.49-7.43 (2H, m), 3.64 (3H, s), 1.55 (9H, s).
ｄ) ４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ２−メチルエステル
トリフルオロ酢酸(３.３ml)を、撹拌しながら、ジクロロメタン(１０ml)中の４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ３'−(１,１−ジメチルエチル), ２−メチルエステル(実施例３(ｃ))(２.１５ｇ)の溶液に加え、混合物を、室温で、窒素下、９０分間撹拌した。次いで混合物を蒸発させ副題化合物を固体として得た(１.７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.82 (1H, dd), 7.69-7.64 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.55 (1H, td), 7.49-7.44 (2H, m), 3.63 (3H, s).
ｅ) ４'−クロロ−３'−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(０.１６ml)を、０℃で、撹拌しながら、ジクロロメタン(２ml)中の４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例３(ｄ))(１７０mg)の溶液に加えた。反応物を室温まで昇温し、窒素下、２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(２ml)に溶解し、０℃まで冷却した。シクロヘキシルメチルアミン(８０mg)を加え、続いてトリエチルアミン(０.１６ml)を加えた。反応物を室温まで昇温し、窒素下、２時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム(２０ml)に注いだ。水相をジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, １：３ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を固体として得た(１９０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.45 (1H, t), 7.79 (1H, dd), 7.66 (1H, td), 7.56 - 7.50 (2H, m), 7.47 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 3.63 (3H, s), 3.08 (2H, t), 1.79 - 1.45 (6H, m), 1.29 - 1.07 (3H, m), 1.02 - 0.87 (2H, m).
ｆ) ４'−クロロ−３'−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
水(１ml)中の水酸化カリウム(１００mg)の溶液を、メタノール(１ml)およびテトラヒドロフラン(１ml)中の、４'−クロロ−３'−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエステル(実施例３(ｅ))(１９０mg)の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水(５ml)に溶解し、溶液を２Ｍ 水性塩酸でｐＨ ２まで酸性にした。得られた固体を濾過によって集め、水(１０ml)で洗浄し、表題化合物を固体として得た(１５０mg)。
MS: APCI(-ve) 370 (M-H+).
m.p. 212〜214℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.92 (1H, s), 8.45 (1H, t), 7.79 (1H, dd), 7.61 (1H, td), 7.53-7.47 (2H, m), 7.41 (1H, dd), 7.37 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 3.07 (2H, t), 1.79-1.45 (6H, m), 1.26-1.07 (3H, m), 0.99-0.86 (2H, m).
実施例４〜９
下記の実施例を、４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例３(ｄ))および適切なアミンを用いて、実施例３(ｅ)／(ｆ)の一般的な手順によって製造した。
Figure 2008528580
Figure 2008528580
Figure 2008528580
実施例１０
３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ３−ヨード−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
ブチルリチウム(３２ml, ヘキサン中２.５Ｍ)を、−７８℃で、窒素下、１０分かけてテトラヒドロフラン(１００ml)中の２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(１０.２ml)の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、ピコリン酸(２.４ｇ)を、１０分かけて少しずつ加えた。さらに−７８℃で１０分後、混合物を０℃まで昇温し、窒素下、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、１５分かけて、０℃で、テトラヒドロフラン(１００ml)中のヨウ素(１５ｇ)の溶液に滴下した。次いでこれを室温まで昇温し、１時間撹拌した後、水(２０ml)を加えた。混合物を乾固するまで蒸発させ、黒色の油状物が残った。ジクロロメタン(５０ml)を加え、混合物を０℃まで冷却した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(４ml)を加えた。反応物を室温まで昇温し、窒素下、２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、次いでメタノール(２０ml)を加えた。次いで混合物を１０分間撹拌した後、蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(１.０ｇ)。これを精製することなく次の段階に用いた。
MS: APCI(+ve) 264 (M+H+).
ｂ) ３−[４−クロロ−３−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例３(ｂ))(５００mg)、３−ヨード−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例１０(ａ))(４００mg)、およびテトラヒドロフラン(２ml)を、１０mlマイクロ波バイアルに入れた。水(１ml)中の炭酸カリウム(４００mg)の溶液を加え、次に塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(５０mg)を加え、混合物をマイクロ波で１３０℃まで３時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を、ジクロロメタン(２０ml)および水(２０ml)の層間に分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液として１：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を固体として得た(２４０mg)。
MS: APCI(+ve) 348/450 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.68 (1H, dd), 8.02 (1H, dd), 7.71-7.63 (3H, m), 7.54 (1H, dd), 3.71 (3H, s), 1.56 (9H, s).
ｃ) ３−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−２−ピリジンカルボン酸, ２−メチルエステル
実施例３(ｄ)の方法に従って、３−[４−クロロ−３−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例１０(ｂ))(２４０mg)、トリフルオロ酢酸(１ml)、およびジクロロメタン(３ml)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(２００mg)。
MS: APCI(+ve) 292/294 (M+H+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.97 (1H, dd), 8.14 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 3.88 (3H, d).
ｄ) ３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
実施例３(ｅ)の方法に従って、３−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−２−ピリジンカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例１０(ｃ))(１７０mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)、塩化オキサリル(１ml)、(シクロヘプチルメチル)アミン(９０mg)、トリエチルアミン(０.２ml)、およびジクロロメタン(４ml)を用いて製造した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ２：３ 酢酸エチル：イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を固体として得た(１７０mg)。
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 6.32 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.34 (2H, t), 1.86-1.40 (11H, m), 1.35-1.20 (2H, m).
ｅ) ３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
実施例３(ｆ)の方法に従って、３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例１０(ｄ))(１７５mg)、水酸化カリウム(１００mg)、水(１ml)、メタノール(１ml)、およびテトラヒドロフラン(１ml)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(１５０mg)。
MS: APCI(-ve) 385 (M-H+).
m.p. 166〜168℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.45 (1H, s), 8.64 (1H, dd), 8.51 (1H, t), 7.93 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 3.07 (2H, t), 1.80-1.33 (11H, m), 1.25-1.13 (2H, m).
実施例１１
３−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ３−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
実施例３(ｅ)の方法に従って、３−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−２−ピリジンカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例１０(ｃ))(１７０mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)、塩化オキサリル(１ml)、(２−シクロヘキシルエチル)アミン塩酸塩(９０mg)、トリエチルアミン(０.２５ml)、およびジクロロメタン(４ml)を用いて製造した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ２：３ 酢酸エチル：イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を固体として得た(１７０mg)。
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (1H, dd), 7.74 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.54 - 3.47 (2H, m), 1.84-1.48 (7H, m), 1.45-1.33 (1H, m), 1.32-1.08 (3H, m), 1.04-0.88 (2H, m).
ｂ) ３−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
実施例３(ｆ)の方法に従って、３−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例１１(ａ))(１７５mg)、水酸化カリウム(１００mg)、水(１ml)、メタノール(１ml)、およびテトラヒドロフラン(１ml)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(１２５mg)。
MS: APCI(-ve) 385 (M-H+).
m.p. 104〜107℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64 (1H, dd), 8.44 (1H, t), 7.93 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 3.25 (2H, q), 1.77-1.56 (5H, m), 1.45-1.29 (3H, m), 1.25-1.06 (3H, m), 0.96-0.81 (2H, m).
実施例１２
４'−クロロ−３'−[[[(１Ｒ)−１−シクロヘキシルエチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ４'−クロロ−３'−[[[(１Ｒ)−１−シクロヘキシルエチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３(ｅ)の方法に従って、４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例３(ｄ))(１７０mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)、塩化オキサリル(０.１６ml)、(αＲ)−α−メチルシクロヘキサンメタンアミン(９０mg)、トリエチルアミン(０.１６ml)、およびジクロロメタン(４ml)を用いて製造した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, １：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(１９０mg)。
MS: APCI(+ve) 400/402 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.55 (1H, td), 7.44 (1H, td), 7.41 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 6.05 (1H, d), 4.18-4.04 (1H, m), 3.72 (3H, s), 1.91-1.63 (5H, m), 1.50-1.38 (1H, m), 1.30-1.00 (8H, m).
ｂ) ４'−クロロ−３'−[[[(１Ｒ)−１−シクロヘキシルエチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
実施例３(ｆ)の方法に従って、４'−クロロ−３'−[[[(１Ｒ)−１−シクロヘキシルエチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエステル(実施例１２(ａ))(１９０mg)、水酸化カリウム(１００mg)、水(１ml)、メタノール(１ml)およびテトラヒドロフラン(１ml)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(１６０mg)。
MS: APCI(+ve) 386 (M+H+).
m.p. 139〜141℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.92 (1H, s), 8.27 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.54-7.46 (2H, m), 7.43-7.33 (2H, m), 7.29 (1H, s), 3.88-3.71 (1H, m), 1.87-1.52 (5H, m), 1.45-1.29 (1H, m), 1.28-0.88 (8H, m).
実施例１３
４'−クロロ−３'−[[[(１−メチルシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008528580
ａ) １−メチル−シクロヘプタンカルボニトリル
テトラヒドロフラン(１ml)中のシクロヘプタンカルボニトリル(５００mg)の溶液を、−４０℃で、窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミド リチウム(２.８ml, テトラヒドロフラン中１.８Ｍ溶液)に滴下した。混合物を−２０℃まで１０分間昇温し、次いで再度−４０℃まで冷却した。ヨウ化メチル(０.３５ml)を滴下し、反応物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル(２０ml)および２Ｍ水性塩酸(２０ml)の層間に分配した。層を分離し、有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た(６００mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04-1.95 (2H, m), 1.75-1.61 (6H, m), 1.59-1.45 (4H, m), 1.36 (3H, s).
ｂ) １−メチル−シクロヘプタンメタンアミン
テトラヒドロフラン(８ml)中の１−メチル−シクロヘプタンカルボニトリル(実施例１３(ａ))(５５０mg)の溶液を、室温で、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(１２ml, テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液)に滴下した。混合物を、５０℃で３時間加熱し、次いで０℃まで冷却し、水(１ml)、続いて１５％水性水酸化ナトリウム(１ml)、次いで水(２ml)を注意深く添加することによってクエンチした。混合物を珪藻土で濾過し、次いで水(５０ml)およびジエチルエーテル(５０ml)の層間に分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た(５００mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (2H, s), 1.58-1.24 (12H, m), 0.83 (3H, s).
ｃ) ４'−クロロ−３'−[[[(１−メチルシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３(ｅ)の方法に従って、４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例３(ｄ))(１７０mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)、塩化オキサリル(０.１６ml)、１−メチル−シクロヘプタンメタンアミン(実施例１３(ｂ))(１６５mg)、トリエチルアミン(０.１７ml)、およびジクロロメタン(４ml)を用いて製造した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, １：９ 酢酸エチル：イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を固体として得た(１８０mg)。
MS: APCI(+ve) 414/416 (M+H+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.55 (1H, td), 7.44 (1H, td), 7.42 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 3.72 (3H, s), 3.31 (2H, d), 1.65-1.33 (12H, m), 0.97 (3H, s).
ｄ) ４'−クロロ−３'−[[[(１−メチルシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
実施例３(ｆ)の方法によって、４'−クロロ−３'−[[[(１−メチルシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエステル(実施例１３(ｃ))(１８０mg)、水酸化カリウム(１００mg)、水(１ml)、メタノール(１ml)、およびテトラヒドロフラン(１ml)を用いて製造した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(５ml)に溶解し、溶液を２Ｍ 水性塩酸でｐＨ ２まで酸性にした。これをジクロロメタン(３×１０ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、得られた固体をアセトニトリルで再結晶し、表題化合物を固体として得た(１６０mg)。
MS: APCI(+ve) 400 (M+H+).
m.p. 180〜183℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.93 (1H, s), 8.40 (1H, t), 7.78 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.56-7.46 (2H, m), 7.44-7.30 (3H, m), 3.08 (2H, d), 1.59-1.18 (12H, m), 0.88 (3H, s).
実施例１４
４'−クロロ−３'−[[[[１−(ヒドロキシメチル)シクロヘプチル]メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008528580
ａ) １−シアノ−シクロヘプタンカルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン(０.５ml)中のシクロヘプタンカルボニトリル(２００mg)の溶液を、ジイソプロピルアミド リチウム(１.１ml, テトラヒドロフラン中１.８Ｍ溶液)に、−４０℃で、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を−２０℃まで１０分間昇温し、次いで−４０℃まで再度冷却した。テトラヒドロフラン(０.５ml)中のクロロ蟻酸エチル(０.２３ml)の溶液を滴下し、反応物を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル(２０ml)および２Ｍ 水性塩酸(２０ml)の層間に分配した。層を分離し、有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製し(ＳｉＯ２, １：４９ 酢酸エチル：イソヘキサン)、副題化合物を無色の油状物として得た(１１０mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (2H, q), 2.21-2.12 (2H, m), 2.09-2.00 (2H, m), 1.83-1.65 (6H, m), 1.63-1.53 (2H, m), 1.32 (3H, t).
ｂ) １−(アミノメチル)−シクロヘプタンメタノール
実施例１３(ｂ)の方法に従って、１−シアノ−シクロヘプタンカルボン酸エチルエステル(実施例１５(ａ))(１１０mg)、水素化リチウムアルミニウム(２.８ml, テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液)およびテトラヒドロフラン(０.５ml)を用いて製造し、副題化合物を白色の固体として得た(５５mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51 (2H, s), 2.76 (2H, s), 1.60-1.37 (10H, m), 1.35-1.24 (2H, m).
ｃ) ４'−クロロ−３'−[[[[１−(ヒドロキシメチル)シクロヘプチル]メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３(ｅ)の方法に従って、４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−２,３'−ジカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例３(ｄ))(１００mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)、塩化オキサリル(０.１６ml)、１−(アミノメチル)−シクロヘプタンメタノール(実施例１４(ｂ))(５５mg)、トリエチルアミン(０.１ml)、およびジクロロメタン(２ml)を用いて製造した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, １：４ 酢酸エチル：イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を固体として得た(８０mg)。
MS: APCI(+ve) 430 (M+H+).
ｄ) ４'−クロロ−３'−[[[[１−(ヒドロキシメチル)シクロヘプチル]メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
実施例３(ｆ)の方法に従って、４'−クロロ−３'−[[[[１−(ヒドロキシメチル)シクロヘプチル]メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエステル(実施例１４(ｃ))(８０mg)、水酸化カリウム(１００mg)、水(１ml)、メタノール(１ml)およびテトラヒドロフラン(１ml)を用いて製造した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(５ml)に溶解し、溶液を２Ｍ水性塩酸でｐＨ ２まで酸性にした。これをジクロロメタン(３×１０ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、得られた固体をアセトニトリルで再結晶し、表題化合物を固体として得た(４５mg)。
MS: APCI(-ve) 414 (M-H+).
m.p. 175〜177℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.41 (1H, t), 7.79 (1H, dd), 7.61 (1H, td), 7.53 (1H, d), 7.50 (1H, td), 7.44-7.34 (3H, m), 3.18-3.08 (4H, m), 1.57-1.21 (12H, m).
実施例１５
３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
実施例３(ｅ)の方法に従って、３−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−２−ピリジンカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例１０(ｃ))(１７０mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)、塩化オキサリル(１ml)、１−(アミノメチル)−シクロヘプタノール(実施例２(ｂ))(２５０mg)、トリエチルアミン(０.２ml)およびジクロロメタン(４ml)を用いて製造した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, １：３０ メタノール：ジクロロメタン)によって精製し、副題化合物を固体として得た(２００mg)。
MS: APCI(-ve) 415/417 (M-H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, dd), 7.75 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 6.78-6.68 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.49 (2H, d), 1.78-1.42 (12H, m).
ｂ) ３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
実施例３(ｆ)の方法に従って、３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例１５(ａ))(２００mg)、水酸化カリウム(１００mg)、水(１ml)、メタノール(１ml)およびテトラヒドロフラン(１ml)を用いて製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ(アセトニトリル：水性トリフルオロ酢酸, Symmetry)によって精製し、表題化合物を固体として得た(４５mg)。
MS: APCI(-ve) 401 (M-H+).
m.p. 95〜100℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64 (1H, dd), 8.26 (1H, t), 7.95 (1H, dd), 7.64 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 3.23 (2H, d), 1.68-1.30 (12H, m).
実施例１６
３'−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−４'−メチル−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ５−ブロモ−Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−メチル−ベンズアミド
ジクロロメタン(２０ml)中の５−ブロモ−２−メチル−安息香酸(US 4282365)(１ｇ)の溶液に、撹拌しながら、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)を加え、続いて塩化オキサリル(１.６ml)を加えた。反応物を２時間撹拌し、揮発成分を真空下で除去し、ジクロロメタン(２０ml)、シクロヘプタンメタンアミン(６４９mg)およびトリエチルアミン(１.２９ml)を加えた。反応物を３０分間撹拌した後、反応物を２Ｍ 塩酸で酸性にした。水相を分離し、有機相を塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、副題化合物を得た(１.４８ｇ)。
MS: APCI(+ve) 324 (M+H+).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.43 - 8.33 (1H, m), 7.50 (1H, dd), 7.45 - 7.40 (1H, m), 7.25 - 7.18 (1H, m), 3.10 - 3.02 (2H, m), 2.30 - 2.24 (3H, m), 1.79 - 1.32 (11H, m), 1.31 - 1.11 (2H, m).
ｂ) Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−ベンズアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中の、５−ブロモ−Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−メチル−ベンズアミド(実施例１６(ａ))(１.４８ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１５mg)、酢酸カリウム(２ｇ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン(１.８５ｇ)を、窒素下、９０℃で、撹拌しながら３時間加熱した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１３０mg)、酢酸カリウム(２００mg)、および４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン(２００mg)を加え、混合物を９０℃でさらに１５時間加熱した。反応物を酢酸エチル／水を添加することによって後処理し、有機相を分離し、水相をさらに酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機フラクションを水で１回、塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去した。ＳｉＯ２でクロマトグラフィーにかけることによって精製し、ジクロロメタンで溶出し、副題化合物を得た(７００mg)。
MS: APCI(+ve) 372 (M+H+).
ｃ) ３'−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−４'−メチル−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸
Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−ベンズアミド(実施例１６(ｂ))(１５０mg)、２−ブロモ−安息香酸メチルエステル(１３０mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１５mg)、炭酸ナトリウム(１２８mg)、テトラヒドロフラン(２ml)および水(１ml)を、マイクロ波で、１２０℃で４０分間加熱した。４８％(w/v)水酸化ナトリウム溶液(０.３ml)、およびメタノール(１ml)を反応物に加え、混合物を９０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。生成物を酢酸で酸性にし、ＲＰ−ＨＰＬＣ(０.２％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル, Xterra column)によって精製した。溶媒を真空で除去し、得られた固体をアセトニトリルで磨砕し、濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物を得た(３２mg)。
MS: APCI(+ve) 366 (M+H+).
m.p. 188〜189℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.81 (1H, s), 8.28 (1H, t), 7.72 (1H, dd), 7.58 (1H, td), 7.45 (1H, td), 7.42 (1H, dd), 7.28 - 7.25 (3H, m), 3.06 (2H, t), 2.36 (3H, s), 1.76 - 1.33 (11H, m), 1.25 - 1.12 (2H, m).
実施例１７
１−[３−[３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−４−メチルフェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) １−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
２,３−ジブロモ−ピリジン(３.０ｇ)、および４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル(５.４ｇ)の混合物を、１３０℃で、マイクロ波で３０分間加熱した。生成物を真空で濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン)によって精製し、副題化合物(２.４ｇ)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.24 (1H, dd), 7.95 (1H, dd), 6.92 (1H, dd), 3.63 (3H, s), 3.62-3.59 (2H, m), 2.88-2.79 (2H, m), 2.60-2.52 (1H, m), 1.97 - 1.89 (2H, m), 1.78-1.66 (2H, m).
ｂ) １−[３−[３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−４−メチルフェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
実施例１６(ｃ)の方法に従って、Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−ベンズアミド(実施例１６(ｂ))(１５０mg)、および１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル(１３３mg)を用いて製造し、表題化合物を得た(１１４mg)。
MS: APCI(-ve) 448 (M-H+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.26 (1H, t), 8.18 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 3.46 - 3.39 (2H, m), 3.07 (2H, t), 2.79 - 2.70 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.36 - 2.29 (1H, m), 1.77 - 1.33 (15H, m), 1.25 - 1.13 (2H, m).
実施例１８
３−クロロ−６−[３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−４−メチルフェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008528580
 実施例１６(ｃ)の方法に従って、Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−ベンズアミド(実施例１６(ｂ))(１５０mg)、および３,６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(８３mg)を用いて製造し、表題化合物を得た(２２mg)。
MS: APCI(-ve) 399 (M-H+).
m.p. 177〜178℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.90 (1H, s), 8.38 (1H, t), 8.13 (2H, s), 8.03 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 7.38 (1H, d), 3.10 (2H, t), 2.37 (3H, s), 1.78 - 1.35 (11H, m), 1.26 - 1.15 (2H, m).
実施例１９
５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
実施例３(ｃ)の方法に従って、２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例３(ｂ))(０.８ｇ)および２,５−ジクロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル(０.４９ｇ)を用いて、６５℃で、窒素下、２時間撹拌して製造した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(２×２０ml)で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(５０ml)および水(２５ml)の層間に分配し、層を分離し、有機フラクションを乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液として９８：２ ジクロロメタン：メタノール)によって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(０.５９ｇ)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 3.76 (3H, s), 1.61 (9H, s).
ｂ) ２−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−５−クロロ−３−ピリジンカルボン酸, ３−メチルエステル
実施例３(ｄ)の方法に従って、５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例１９(ａ))(０.５９ｇ)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(０.５０ｇ)。
MS: APCI(+ve) 326/328 (M+H+).
ｃ) ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(５ml)中の２−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−５−クロロ−３−ピリジンカルボン酸, ３−メチルエステル(実施例１９(ｂ))(１６５mg)の溶液に、トリエチルアミン(０.４０ml)を加え、次に２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(３２５mg)、およびシクロヘキサンエタンアミン塩酸塩(１５９mg)を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、ジクロロメタン(２５ml)および２Ｍ 水性塩酸(１０ml)を加え、層を分離した。有機フラクションを飽和水性炭酸水素ナトリウム(１０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した後、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液としてジクロロメタン、次いで９９：１ ジクロロメタン：メタノール)によって精製し、副題化合物をフィルムとして得た(１８０mg)。
MS: APCI(+ve) 435/437 (M+H+).
ｄ) ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
メタノール(３ml)中の５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例１９(ｃ))(１８０mg)の溶液に、水(１ml)中の水酸化ナトリウム(４９mg)の溶液を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、真空で濃縮し、２Ｍ水性塩酸(５ml)を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水(５ml)で洗浄し、アセトニトリルで再結晶し、表題化合物を固体として得た(８２mg)。
MS: APCI(-ve) 419/421 (M-H+).
m.p. 208〜211℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.84 (1H, d), 8.47 (1H, t), 8.28 (1H, d), 7.58-7.54 (3H, m), 3.25 (2H, dt), 1.75-0.82 (13H, m).
実施例２０
５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
実施例１９(ｃ)の方法に従って、２−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−５−クロロ−３−ピリジンカルボン酸, ３−メチルエステル(実施例１９(ｂ))(１６５mg)、およびシクロヘプタンメタンアミン(１２９mg)を用いて製造し、副題化合物をフィルムとして得た(１８０mg)。
MS: APCI(+ve) 435/437 (M+H+).
ｂ) ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
実施例１９(ｄ)の方法に従って、５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例２０(ａ))(１８０mg)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(６３mg)。
MS: APCI(-ve) 419/421 (M-H+).
m.p. 176〜179℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.75 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.54 (1H, t), 8.28 (1H, d), 7.59-7.54 (3H, m), 3.07 (2H, t), 1.79-1.13 (13H, m).
実施例２１
５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
実施例１９(ｃ)の方法に従って、２−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−５−クロロ−３−ピリジンカルボン酸, ３−メチルエステル(実施例１９(ｂ))(１６５mg)、および１−(アミノメチル)−シクロヘプタノール(実施例２(ｂ))(１４５mg)を用いて製造し、副題化合物をフィルムとして得た(１５５mg)。
MS: APCI(+ve) 433/435 (M-H2O+H+).
ｂ) ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
実施例１９(ｄ)の方法に従って、５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例２１(ａ))(１５５mg)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(１０mg)。
MS: APCI(+ve) 437/439 (M+H+).
m.p. 201〜204℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.50 (1H, s), 8.19-8.12 (1H, m), 7.88-7.80 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.46 (1H, d), 4.34 (1H, s), 3.23 (2H, d), 1.67-1.22 (12H, m).
実施例２２
３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
実施例３(ｃ)の方法に従って、６５℃で窒素下で２時間撹拌しながら、２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例３(ｂ))(０.８ｇ)、および３,６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(０.４９ｇ)を用いて製造した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(２×２０ml)で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(５０ml)と水(２５ml)の層間に分配し、層を分離し、有機フラクションを乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液として８０：２０ イソヘキサン：酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(０.８２ｇ)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.52 (1H, d), 4.04 (3H, s), 1.64 (9H, s).
ｂ) ６−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸, ２−メチルエステル
実施例３(ｄ)の方法に従って、３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例２２(ａ))(０.８２ｇ)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(０.６９ｇ)。
MS: APCI(+ve) 326/328 (M+H+).
ｃ) ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(０.１４ml)を、撹拌しながら、ジクロロメタン(５ml)中の６−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例２２(ｂ))(１７２mg)の懸濁液に加えた。混合物を窒素下で９０分間撹拌し、真空で濃縮し、次いでジクロロメタン(５ml)を加え、続いてトリエチルアミン(０.２２ml)およびシクロヘキサンエタンアミン塩酸塩(１２９mg)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン(２５ml)および２Ｍ 水性塩酸(１０ml)を加え、層を分離した。有機フラクションを飽和水性炭酸水素ナトリウム(１０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液として９９：１ ジクロロメタン：メタノール)によって精製し、副題化合物を油状物として得た(１６０mg)。
MS: APCI(+ve) 435/437 (M+H+).
ｄ) ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
実施例１９(ｄ)の方法に従って、３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例２２(ｃ))(１６０mg)を用いて製造し、表題化合物を固体として得た(８６mg)。
MS: APCI(+ve) 421/423 (M+H+).
m.p. 189〜190℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13.97 (1H, s), 8.55-8.45 (1H, m), 8.26-8.06 (4H, m), 7.63 (1H, d), 3.30-3.23 (2H, m), 1.80-1.56 (5H, m), 1.49-1.32 (3H, m), 1.29-1.09 (3H, m), 100-0.83 (2H, m).
実施例２３
３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
実施例２２(ｃ)の方法に従って、６−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例２２(ｂ))(１７２mg)およびシクロヘプタンメタンアミン(１００mg)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(２２０mg)。
MS: APCI(+ve) 435/437 (M+H+).
ｂ) ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
実施例１９(ｄ)の方法に従って、３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例２３(ａ))(２２０mg)を用いて製造した。ジクロロメタンで磨砕することによってさらに精製し、表題化合物を固体として得た(４８mg)。
MS: APCI(+ve) 421/423 (M+H+).
m.p. 189〜190℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.98 (1H, s), 8.57 (1H, t), 8.24-8.10 (4H, m), 7.63 (1H, d), 3.10 (2H, t), 1.80-1.34 (11H, m), 1.26-1.14 (2H, m).
実施例２４
３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル
実施例２２(ｃ)の方法に従って、６−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−３−クロロ−２−ピリジンカルボン酸, ２−メチルエステル(実施例２２(ｂ))(１７２mg)、および１−(アミノメチル)−シクロヘプタノール(実施例２(ｂ))(１１３mg)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(１５０mg)。
MS: APCI(-ve) 449 (M-H+).
ｂ) ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
実施例１９(ｄ)の方法に従って、３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル(実施例２４(ａ))(１５０mg)を用いて製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣによって生成物をさらに精製し、表題化合物を固体として得た(４６mg)。
MS: APCI(-ve) 435/437 (M-H+).
m.p. 146〜149℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (1H, t), 8.23-8.12 (4H, m), 7.63 (1H, d), 3.26 (2H, d), 1.70-1.32 (12H, m).
実施例２５
１−[３−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) １−[３−[４−クロロ−３−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
実施例３(ｃ)の方法に従って、６５℃で窒素下で２時間撹拌しながら、２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸, １,１−ジメチルエチルエステル(実施例３(ｂ))(０.８ｇ)、および１−(３−ブロモ−２−ピリジニル)−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル(実施例１７(ａ))(０.７１ｇ)を用いて製造した。生成物を珪藻土で濾過し、メタノール(２×２０ml)で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(５０ml)と水(２５ml)の層間に分配し、層を分離し、有機フラクションを乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液として８０：２０ イソヘキサン：酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(０.８２ｇ)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, dd), 8.01 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 6.93 (1H, dd), 3.67 (3H, s), 3.52-3.44 (2H, m), 2.72 (2H, dd), 2.42-2.34 (1H, m), 1.88-1.81 (2H, m), 1.69-1.59 (2H, m), 1.62 (9H, s).
ｂ) １−[３−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸, ４−メチルエステル
実施例３(ｄ)の方法に従って、１−[３−[４−クロロ−３−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル(実施例２５(ａ))(０.８２ｇ)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(０.７３ｇ)。
MS: APCI(+ve) 375 (M+H+).
ｃ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
実施例１９(ｃ)の方法に従って、１−[３−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸, ４−メチルエステル(実施例２５(ｂ))(１８０mg)、およびシクロヘキサンエタンアミン塩酸塩(１１７mg)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(２３０mg)。
MS: APCI(+ve) 485/487 (M+H+).
ｄ) ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
実施例１９(ｄ)の方法に従って、１−[３−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル(実施例２５(ｃ))(２３０mg)を用いて製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、表題化合物を固体として得た(５３mg)。
MS: APCI(-ve) 468 (M-H+).
m.p. 116〜120℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 (1H, m), 8.20 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.61-7.57 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 3.38 (2H, d), 3.26 (2H, td), 2.67 (2H, t), 2.28 (1H, t), 1.78-0.83 (17H, m).
実施例２６
１−[３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
実施例１９(ｃ)の方法に従って、１−[３−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸, ４−メチルエステル(実施例２５(ｂ))(１８０mg)、およびシクロヘプタンメタンアミン(９１mg)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(２１０mg)。
MS: APCI(+ve) 485/487 (M+H+).
ｂ) １−[３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
実施例１９(ｄ)の方法に従って、１−[３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル(実施例２６(ａ))(２１０mg)を用いて製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液として９６：４ ジクロロメタン：メタノール)によって、次いで Varian NH2 カートリッジによって、溶出液としてメタノール(１００ml)、次いでメタノール中２％ トリフルオロ酢酸(１００ml)を用いて精製し、表題化合物を固体として得た(４２mg)。
MS: APCI(+ve) 470 (M+H+).
m.p. 164〜167℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.45 (1H, t), 8.21 (1H, dd), 7.72-7.66 (2H, m), 7.62 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.11-7.05 (1H, m), 3.40 (2H, d), 3.07 (2H, t), 2.74 (2H, t), 2.38-2.29 (1H, m), 1.79-1.13 (17H, m).
実施例２７
１−[３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
Figure 2008528580
ａ) １−[３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
実施例１９(ｃ)の方法に従って、１−[３−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸, ４−メチルエステル(実施例２５(ｂ))(１８０mg)、および１−(アミノメチル)−シクロヘプタノール(実施例２(ｂ))(６９mg)を用いて製造し、副題化合物を油状物として得た(２２０mg)。
MS: APCI(-ve) 499/501 (M-H+).
ｂ) １−[３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸
実施例１９(ｄ)の方法に従って、１−[３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル(実施例２７(ａ))(２２０mg)を用いて製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２, 溶出液として９２：８ ジクロロメタン：メタノール)によって、次いでＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た(２１mg)。
MS: APCI(-ve) 484 (M-H+).
m.p. 117-119℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.24 (1H, t), 8.21 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 4.26 (1H, s), 3.43-3.35 (2H, m), 3.23 (2H, d), 2.67 (2H, t), 2.35-2.25 (1H, m), 1.77-1.22 (16H, m).
薬理学的検討
ある種の化合物、例えばベンゾイルベンゾイルアデノシン トリホスフェート(ｂｂＡＴＰ)は、原形質膜の孔の形成を起こすＰ２Ｘ７受容体のアゴニストであることが知られている(Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)。従って、臭化エチジウム(蛍光ＤＮＡプローブ)の存在下でｂｂＡＴＰを用いてこの受容体を活性化させたとき、細胞内のＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観察される。この蛍光の増大をＰ２Ｘ７受容体活性化の測定に使用し得る。その結果、Ｐ２Ｘ７受容体への化合物の効果を定量し得る。
このようにして、それぞれの実施例の表題化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体におけるアンタゴニスト活性について試験した。ここで、試験は９６ウェル平底マイクロタイタープレート中で行い、ウェルに１０−４Ｍ臭化エチジウムを含有する２００μｌのＴＨＰ−１細胞の懸濁液(２.５×１０６細胞/ml)、１０−５Ｍ ｂｂＡＴＰを含有する２５μｌの高カリウム緩衝溶液、および典型的には３０μＭ〜０.００１μＭの試験化合物を含有する２５μlの高カリウム緩衝溶液を含む２５０μｌの試験溶液を入れた。このプレートをプラスチックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次いでこのプレートをPerkin-Elmer蛍光プレートリーダー(励起５２０nm、発光５９５nm、スリット幅：Ｅｘ １５nm、Ｅｍ ２０nm)で測定した。比較の目的のため、ｂｂＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサル ５−ホスフェート(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)をそれぞれ対照として試験に用いた。得られた測定値から、それぞれの試験化合物についてｐＩＣ５０値を算出した。ここで、この値はｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％低下させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。実施例の各化合物はアンタゴニスト活性を示し、ｐＩＣ５０値は＞５.５を有する。例えば、下記の表は、代表として選択した化合物におけるｐＩＣ５０値を示す。
Figure 2008528580

Claims (16)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2008528580
     [式中、
    Ａｒ１は、
    Figure 2008528580
     の基を表し；
    Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
    Ｒ１は、３員から９員の炭素環式環または４員から１０員の複素環式環を表し、該炭素環式環または複素環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキル基は、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    それぞれのグループにおいて、ＣＲ２Ｒ３、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、フェニル、またはＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３員から８員のシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４およびＲ５の一方が、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、またはＣ１−６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し、そして
    Ｒ４およびＲ５の他方が、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し；
    Ａｒ２は、フェニル{カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８、Ｒ９、ＸＲ１０およびＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}を表すか、または
    Ａｒ２は、５員または６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、該ヘテロ芳香環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８およびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており；
    ここで、該フェニルまたはヘテロ芳香環であるＡｒ２は、さらに、所望によりハロゲン、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１１、Ｃ１−６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−６アルキル(該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＣＯＲ１１およびＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており；
    Ｒ８は、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルを表し；
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、または５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏおよび＝Ｓから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、そして該複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキル(該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており；
    Ｍは、結合、酸素、Ｓ(Ｏ)０−２またはＮＲ１１を表し；
    Ｘは、酸素、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ１１、Ｃ１−６アルキレン、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＲ１１(ＣＨ２)１−６またはＳ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−６を表し；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}を表すか、または
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し；
    Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}を表し；
    Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、ＮＨＲ８、Ｒ９およびＸＲ１０から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、そして該３員から８員の飽和複素環式環は、さらに、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−６アルキル(該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基によって置換されており；
    Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨおよびＮＨＲ８から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、そして該３員から８員の飽和複素環式環は、さらに、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)、およびＣ１−６アルキル(該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている)から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。
    ただし、式(Ｉ)の化合物は、
    (３−{４−クロロ−３−[(１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−５−メチル−ピラゾール−１−イル)−酢酸、
    ３−[４−メトキシ−３−({[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)フェニル]安息香酸、または
    ３−[４−メトキシ−３−({[２,４−ジクロロベンジル]アミノ}カルボニル)フェニル]安息香酸、
    ではない。]
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａｒ２がフェニルまたはピリジルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａｒ２が、カルボキシル、ＭＣ１−６アルキルＣＯ２ＨおよびＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニルから選択される１個の置換基によって置換されている、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
  5. Ａｒ１が、
    Figure 2008528580
     の基を表す、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ４が、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２、ヒドロキシル、またはＣ１−４アルキル(所望により１から３個のハロゲン置換基によって置換されている)を表し、そしてＲ５が水素原子を表す、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
  7. 請求項１に記載の一般式(Ｉ)：
    Figure 2008528580
     [式中、
    Ａｒ１は、
    Figure 2008528580
     の基を表し；
    Ａは、ＮＨＣ(Ｏ)を表し；
    Ｒ１は、フェニルまたは３員から９員の脂肪族炭素環式環を表し、該フェニルまたは脂肪族炭素環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキル(該Ｃ１−４アルキルは、所望によりヒドロキシルによって置換されている) から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
    ｎは、０、１または２であり；
    それぞれのグループにおいて、ＣＲ２Ｒ３、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−４アルキルを表し；
    Ｒ４およびＲ５の一方は、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルキル(所望により少なくとも１個のハロゲンによって置換されている)を表し、そして
    Ｒ４およびＲ５の他方は、水素を表し；
    Ａｒ２は、フェニル{カルボキシルおよびＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}を表すか、またはＡｒ２は、ピリジル{カルボキシルおよびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている}を表し；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシルおよびＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；そして
    Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、カルボキシルおよびＣ１−６アルキルＣＯ２Ｈから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。]
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. ４'−クロロ−３'−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[[[(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)−６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタ−２−イル]メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[[(１−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[[[ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘプチル]メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ３−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[[(１Ｒ)−１−シクロヘキシルエチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[[(１−メチルシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ４'−クロロ−３'−[[[[１−(ヒドロキシメチル)シクロヘプチル]メチル]アミノ]カルボニル]−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    ３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ３'−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−４'−メチル−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸；
    １−[３−[３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−４−メチルフェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
    ３−クロロ−６−[３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]−４−メチルフェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
    ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
    ５−クロロ−２−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
    ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    ３−クロロ−６−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジンカルボン酸；
    １−[３−[４−クロロ−３−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
    １−[３−[４−クロロ−３−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
    １−[３−[４−クロロ−３−[[[(１−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−２−ピリジニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
    またはそれらの薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    (ａ) 式(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)：
    Figure 2008528580
     の化合物を、式(Ｘ)：
    Figure 2008528580
     [式中、ＹおよびＺの一方は、置換可能な基(例えば金属基、有機金属基、または有機ケイ素基)を表し、そしてＹおよびＺの他方は、脱離基(例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ)を表し、そして、
    Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ａ、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させること；または
    (ｂ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、式(XI)：
    Figure 2008528580
     [式中、Ｚは、式(Ｘ)で定義した通りであり、
    Ａｒ２ａは、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、そして
    Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルである。]
    の化合物と反応させ、次に塩基と反応させること；または
    (ｃ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、式(XII)：
    Figure 2008528580
     [式中、Ｚは、式(Ｘ)で定義した通りであり、そして
    Ａｒ２ｂは、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表す。]の化合物と反応させ、次に塩基と反応させること；または
    (ｄ) Ｒ８が、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、または(ジ)−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルを表すとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、式(XIII)：
    Figure 2008528580
     [式中、Ｌ１は、脱離基(例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ)を表し、
    Ａｒ２ｃは、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、そして
    Ｚは、式(Ｘ)で定義した通りである。]の化合物と反応させ、次に、式(XIV)：
    Figure 2008528580
     [式中、Ｗは、水素、または金属基を表し、そして
    Ｒ８は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させること；または
    (ｅ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XIII)の化合物と反応させ、次に適当なシアニドのソースと反応させ、次に塩基と反応させること；または
    (ｆ) Ａｒ２がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物を、上記の(ｄ)で定義した式(XIII)の化合物と反応させ、次に、適当な触媒(例えばパラジウム触媒)の存在下で、一酸化炭素およびアルコールと反応させ、次に塩基と反応させること；または
    (ｇ) 式(XV)、(XVI)、(XVII)または(XVIII)：
    Figure 2008528580
     の化合物を、式(XIX)：
    Figure 2008528580
     [式中、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、ＮＨ２を表し、Ｒ１３およびＲ１４の他方は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＢｒ、またはＣＯＣｌを表し、そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒ２は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させること；または
    (ｈ) 式(XX)、(XXI)、(XXII)または(XXIII)：
    Figure 2008528580
     の化合物を、上記の(ｇ)で定義した式(XIX)の化合物 [ここで、Ａｒ２ｄは、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、Ｒ１２は、式(XI)で定義した通りであり、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＲ１３は、式(XV)〜(XVIII)で定義した通りである]と反応させ、次に、塩基または酸と反応させること；または
    (ｉ) Ｒ１９およびＲ２０が、それらが結合している窒素と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ａ)で定義した式(VI)〜(IX)の化合物 [ここで、Ｙは、置換可能な基(例えば有機ホウ素基)を表す]の化合物を、式(XXXXV)：
    Figure 2008528580
     [式中、Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルを表し、
    Ａｒ２ｅは、５員または６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、
    Ｌ２は、脱離基(例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ)を表し、そして
    Ｒ１９およびＲ２０は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させ、所望により続いて、塩基または酸と反応させること；または
    (ｊ) Ｒ１９およびＲ２０が、それらが結合している窒素と一体となって、３員から８員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環がカルボキシルによって置換されているとき、上記の(ｇ)で定義した式(XIX)の化合物を、式(XXXXVI)、(XXXXVII)、(XXXXVIII)または(IL)：
    Figure 2008528580
     [式中、Ａｒ２ｆは、５員または６員のヘテロ芳香環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む)を表し、
    Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１９およびＲ２０は、式(Ｉ)で定義した通りであり、そして
    Ｒ１３は、式(XV)〜(XVIII)で定義した通りである。]の化合物と反応させ、次に、塩基または酸と反応させること；
    そして、所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)または(ｊ)の後に、
    ●該化合物をさらに他の本発明の化合物に変換すること；
    ●該化合物の薬学的に許容される塩を形成すること；
    の１つ以上を行うこと；
    を含む方法。
  10. 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  11. 請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法。
  12. 治療に使用するための、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. リウマチ性関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 骨関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  15. 喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  16. アテローム動脈硬化症の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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