TW201309706A - 作為ｐ２ｘ７受體拮抗劑之雜環醯胺衍生物 - Google Patents

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Thierry Kimmerlin
Mark Murphy
Dorte Renneberg
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Abstract

本發明係關於式(I)之雜環醯胺衍生物，□其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y及n如說明書中定義，其製備，及其作為醫藥學上活性化合物之用途。

Description

作為P2X 7 受體拮抗劑之雜環醯胺衍生物
本發明係關於式(I)之雜環醯胺衍生物及其作為藥物之用途。本發明亦關於相關態樣，包括該等化合物之製備方法、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及尤其為其作為P2X7受體拮抗劑之用途。
P2X7受體(P2RX7)屬於由細胞外核苷酸、尤其三磷酸腺苷(ATP)活化之P2X離子移變受體家族。P2RX7與其他P2X家族成員之不同之處在於活化其需要高濃度(mM範圍)ATP以及其在長期或重複刺激後能夠形成大孔隙(North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67；Surprenant,A.,Rassendren,F.等人，Science 1996,272(5262),735-8；Virginio,C.,MacKenzie,A.等人，J.Physiol.,1999,519,335-46)。P2RX7存在於多種細胞類型上，尤其已知與發炎性及免疫過程有關之細胞。此反映在周邊神經系統及CNS中，因為己顯示ATP刺激後之單核細胞及微神經膠質細胞之脂多醣S(LPS)激活經由P2RX7介導之機制引起IL1β及其他家族成員(包括IL18)之局部釋放及加工。實際上，缺乏P2X7受體之小鼠不能在LPS激活及ATP刺激後釋放IL1β，進一步證明P2X7受體在此路徑中之作用(Solle,M.,Labasi,J.等人，J.Biol.Chem.,2001,276(1),125-32)。此外，自單核細胞、巨噬細胞及淋巴細胞之L-選擇素排出、肥大細胞之脫粒反應及淋巴細胞之細胞凋亡均與P2RX7刺激有 關。P2RX7亦表現於上皮及內皮細胞上(Ferrari,D.,Chiozzi,P.等人，Neuropharmacology 1997,36(9),1295-301；Wiley,J.S.,Chen,J.R.等人，Ciba Found Symp.1996,198,149-60及160-5；North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67)。除在周邊神經系統中之作用外，其經由對突觸後及/或突觸前中樞及周邊神經元及神經膠質之活化，可在CNS內之神經傳遞中具有重要功能(Deuchars,S.A.,Atkinson,L.等人，J.Neurosci.2001,21(18),7143-52；Sperlagh,B.,Kofalvi,A.等人，J.Neurochem.2002,81(6),1196-211)。最近使用原位雜交獲得之資料表明P2X7受體mRNA廣泛分佈於整個大鼠腦部。特定地，注意到高P2X7mRNA表現區域為梨狀皮質、海馬區、腦橋核及脊髓前角(Yu,Y.,Ugawa,S.等人，Brain.Res.2008,1194,45-55)。因此存在使用P2X7離子通道阻斷劑治療多種疾病病況之治療依據。該等疾病包括(但不限於)與中樞神經系統有關之疾病，諸如中風或損傷，及與神經退化及神經發炎有關之疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨庭頓氏病(Huntington's disease)、癲癇症、肌萎縮性側索硬化、急性脊髓損傷加腦膜炎、睡眠障礙、情緒障礙及焦慮症以及慢性及神經性及發炎性疼痛。此外，包括(但不限於)以下之周邊發炎性病症及自體免疫疾病均為與P2X7通道有關之疾病之實例：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、過敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、氣管過度反應、敗血性休克、支氣管炎、絲球體 腎炎、大腸急躁症、皮膚損傷、肺氣腫、2B型肢帶型營養不良、纖維化、滑膜炎痤瘡膿皰病症候群、動脈粥樣硬化、灼傷、脊髓損傷、骨肥厚骨炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、惡性細胞生長及轉移、肌胚細胞白血病、糖尿病、外傷、腦膜炎、骨質疏鬆症、灼傷、缺血性心臟病及靜脈曲張及創傷。此外，最近有報告表明P2RX7與慢性、發炎性及神經性疼痛之間的關聯性(Chessell,I.P.,Hatcher,J.P.等人，Pain,2005,114(3),386-96)。總而言之，此等發現結果顯示P2X7受體在神經元突觸傳遞過程中之作用，以及因此P2X7拮抗劑作為用於治療神經性疼痛之新穎治療工具的潛在作用。
鑒於上述觀測結果，顯著需要可有效用於治療神經性疼痛、慢性發炎性疼痛、發炎及神經退化性病狀之P2X7拮抗劑。
WO 2005/111003中揭示一種亦為P2X7受體拮抗劑之不同3-胺基二氫呋喃并吡啶衍生物。
本發明之多種實施例呈現於下文中：
1)本發明係關於式(I)之雜環醯胺衍生物， 其中 n表示1或2；X與Y中之一者表示-N-或-N(O)-且另一者表示-N-或-C(R6)-；R 1 表示氫或甲基且R 2 表示氫、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基、羥基-甲基或雜環基-甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至6員飽和碳環；及R 3 表示芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基、雜芳基或雜芳基氧基，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代、三取代或四取代，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、鹵素及苯氧基組成之群；或R 1 表示氫且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基或四氫萘基(尤其為二氫茚基)，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代或三取代(尤其為雙取代)，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素組成之群(尤其為鹵素)；及R 4 、R 5 及R 6 彼此獨立地表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基或鹵素；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
實施例1)之式(I)化合物可含有一或多個立體對稱中心或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。除非另外說明，否則雙鍵處之取代基可呈(Z)-或(E)-組態存在。因此 式(I)化合物可呈立體異構體之混合物形式或較佳呈純立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離。
以下段落提供本發明化合物之各種化學部分之定義，且除非另有明確陳述之定義提供更寬泛或更狹窄之定義，否則意欲一致應用於整個說明書及申請專利範圍。
單獨或以組合形式使用之術語「烷基」係指含有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。術語「(Cx-Cy)烷基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之烷基。舉例而言，(C1-C3)烷基含有1至3個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。
在「R 2 」表示「(C1-C2)烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C2)烷基。該等基團之實例為甲基及乙基。較佳為甲基。
在「R 4 」表示「(C1-C3)烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基及異丙基。較佳為甲基。
在「R 5 」表示「(C1-C3)烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基及異丙基。較佳為甲基。
在「R 6 」表示「(C1-C3)烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基及異丙基。較佳為甲基。
在(C1-C3)烷基為芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基(尤其 芳基-甲基)、雜芳基或雜芳基氧基之取代基的情況下，術語「(C1-C3)烷基」意謂如上文所定義之(C1-C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基及異丙基。較佳為甲基及乙基且最佳為甲基。
在(C1-C3)烷基為由R2、R3及其所連接之碳原子形成之二氫茚基或四氫萘基之取代基的情況下，術語「(C1-C3)烷基」意謂如上文所定義之(C1-C3)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基及異丙基。較佳為甲基及乙基且最佳為甲基。
術語「(C1-C2)氘烷基」係指含有一個或兩個碳原子之如先前定義之烷基，其中1至5個氫原子由氘置換。該等基團之實例為單氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、單氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基及五氘乙基。較佳為三氘甲基。
單獨或以組合形式使用之術語「烷氧基」係指烷基-O-基團，其中烷基如上文所定義。術語「(Cx-Cy)烷氧基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之烷氧基。舉例而言，(C1-C3)烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。
在「R 4 」表示「(C1-C3)烷氧基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C3)烷氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳為甲氧基。
在「R 5 」表示「(C1-C3)烷氧基」情況下，該術語意謂如 上文所定義之(C1-C3)烷氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳為甲氧基。
在「R 6 」表示「(C1-C3)烷氧基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C3)烷氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳為甲氧基。
在(C1-C3)烷氧基為芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基(尤其芳基-甲基)、雜芳基或雜芳基氧基之取代基的情況下，術語「(C1-C3)烷氧基」意謂如上文所定義之(C1-C3)烷氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳為甲氧基。
單獨或以組合形式使用之術語「(C3-C6)環烷基」意謂具有3至6個碳原子之環烷基。(C3-C6)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在「R 4 」表示「(C3-C6)環烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C3-C6)環烷基。該等基團之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。較佳為環丙基。
在「R 5 」表示「(C3-C6)環烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C3-C6)環烷基。該等基團之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。較佳為環丙基。
在「R 6 」表示「(C3-C6)環烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C3-C6)環烷基。該等基團之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。較佳為環丙基。
在(C3-C6)環烷基為芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基(尤其芳基-甲基)、雜芳基或雜芳基氧基之取代基的情況下， 術語「(C3-C6)環烷基」意謂如上文所定義之(C3-C6)環烷基。該等基團之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。較佳為環丙基。
術語「3至6員飽和碳環」係指環丙基環、環丁基環、環戊基環及環己基環。
單獨或以組合形式使用之術語「羥基-(C1-C2)烷基」係指含有一個或兩個碳原子之如先前定義之烷基，其中1個氫原子由羥基置換。該等基團之實例為羥基-甲基、1-羥基-乙基及2-羥基-乙基。較佳為羥基-甲基。
單獨或以組合形式使用之術語「(C1-C2)烷基羰基」係指烷基-C(O)-基團，其中烷基如先前所定義，其經由羰基碳原子連接至分子之其餘部分。術語「(Cx-Cy)烷基羰基」(x及y各為整數)係指烷基中含有x至y個碳原子之如先前定義之烷基羰基。舉例而言，(C1-C2)烷基羰基在烷基中含有一個或兩個碳原子。烷基-羰基之代表性實例包括甲基羰基及乙基羰基。較佳為甲基羰基。
術語「(Cx-Cy)氟烷基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之烷基，其中一或多個(且可能所有)氫原子由氟置換。舉例而言，(C1-C3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子由氟置換。
在「R 4 」表示「(C1-C3)氟烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C3)氟烷基。該等基團之實例為二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟-乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳為三氟甲基。
在「R 5 」表示「(C1-C3)氟烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C3)氟烷基。該等基團之實例為二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟-乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳為三氟甲基。
在「R 6 」表示「(C1-C3)氟烷基」情況下，該術語意謂如上文所定義之(C1-C3)氟烷基。該等基團之實例為二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟-乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳為三氟甲基。
在「(C1-C3)氟烷基」為芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基(尤其芳基-甲基)、雜芳基或雜芳基氧基之取代基的情況下，術語「(C1-C3)氟烷基」意謂如上文所定義之(C1-C3)氟烷基。該等基團之實例為二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳為二氟甲基及三氟甲基且最佳為三氟甲基。
在「(C1-C3)氟烷基」為由R2、R3及其所連接之碳原子形成之二氫茚基或四氫萘基之取代基的情況下，術語「(C1-C3)氟烷基」意謂如上文所定義之(C1-C3)氟烷基。該等基團之實例為二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳為二氟甲基及三氟甲基且最佳為三氟甲基。
術語「(Cx-Cy)氟烷氧基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之烷氧基，其中一或多個(且可能所有)氫原子由氟置換。舉例而言，(C1-C3)氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子由氟置換。
在「(C1-C3)氟烷氧基」為芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2) 烷基(尤其芳基-甲基)、雜芳基或雜芳基氧基之取代基的情況下，術語「(C1-C3)氟烷氧基」意謂如上文所定義之(C1-C3)氟烷氧基。該等基團之實例為二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳為三氟甲氧基。
術語鹵素意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯且最佳為氯。
在「R 4 」表示「鹵素」情況下，該術語意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯且最佳為氯。
在「R 5 」表示「鹵素」情況下，該術語意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯且最佳為氯。
在「R 6 」表示「鹵素」情況下，該術語意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯且最佳為氯。
在「鹵素」為芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基(尤其芳基-甲基)、雜芳基或雜芳基氧基之取代基的情況下，術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯且最佳為氯。
在「鹵素」為由R2、R3及其所連接之碳原子形成之二氫茚基或四氫萘基之取代基的情況下，術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯且最佳為氯。
單獨或以任何組合形式使用之術語「芳基」意謂苯基或萘基。較佳為苯基。芳基經單取代、雙取代、三取代或四取代(較佳為雙取代或三取代)，其中取代基獨立地選自由以下基團組成之群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3) 烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、鹵素及苯氧基(尤其為(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素及苯氧基)；取代基較佳獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)氟烷基、氰基及鹵素組成之群(最佳為甲基、乙基、環丙基、三氟甲基、氰基、氯及氟)。實例為2,4-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、2-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,3-二氯-6-氟-苯基、2,4-二氯-5-氟-苯基、2,4-二氯-6-氟-苯基、2,4-二氯-6-甲基-苯基、2,4-二氯-6-乙基-苯基、2-氯-6-氟-3-甲基-苯基、2,4-二氯-6-環丙基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、4-氯-2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、2,3-二氯-6-三氟甲基-苯基、2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基、2,6-二氯-3-三氟甲基-苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2-氯-3-氰基-苯基、2,4-二氯-6-氰基-苯基、2-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氰基-苯基、4-氰基-苯基及4-苯氧基-苯基。其他實例為2-氯-3,6-二氟-苯基、3,6-二氯-2-氟-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氯-3-二氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯-6- 羥甲基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2,4-二氯-3-氰基-苯基、2-氯-3-氰基-4-氟-苯基、3-氰基-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-胺甲醯基-苯基及2-氯-3-乙醯基-苯基。較佳實例為2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,3-二氯-6-氟-苯基、2,4-二氯-5-氟-苯基、2,4-二氯-6-氟-苯基、2,4-二氯-6-甲基-苯基、2,4-二氯-6-乙基-苯基、2,4-二氯-6-環丙基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基、2-氯-3-氰基-苯基及2,4-二氯-6-氰基-苯基。在另一實施例中，最佳實例為2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,4-二氯-6-氟-苯基、2,4-二氯-6-甲基-苯基、2,4-二氯-6-乙基-苯基、2,4-二氯-6-環丙基-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-氰基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氯-3-二氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯-6-羥甲基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2-氯-3-氰基-4-氟-苯基及3-氰基-2-三氟甲基-苯基。
單獨或以組合形式使用之術語「芳氧基」係指芳基-O-基團，其中芳基如上文所定義。較佳為苯氧基。芳氧基經單取代、雙取代、三取代或四取代，其中取代基獨立地選自由以下基團組成之群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、鹵素及 苯氧基(尤其為(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素及苯氧基)；芳氧基較佳經雙取代或三取代，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基及鹵素組成之群。實例為2,4-二氯-苯氧基、3,4-二氯-苯氧基及2,4-二甲基-苯氧基。
術語「芳基-(C1-C2)烷基」係指其中1個氫原子由如先前定義之芳基置換之甲基或乙基。較佳為苯甲基。芳基-(C1-C2)烷基之芳基部分經單取代、雙取代、三取代或四取代(較佳經單取代、雙取代或三取代且最佳經雙取代)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、鹵素及苯氧基(最佳為鹵素)。實例為2-(4-氟苯基)-乙基及2,4-二氯-苯甲基。
術語「芳基-甲基」係指其中1個氫原子由如先前定義之芳基置換之甲基。較佳為苯甲基。芳基-甲基之芳基部分經單取代、雙取代、三取代或四取代(較佳經雙取代或三取代且最佳經雙取代)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素及苯氧基；取代基較佳獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素組成之群(最佳為鹵素)。一實例為2,4-二氯-苯甲基。
單獨或以組合形式使用之術語「雜芳基」意謂含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子的5至10員單環或雙 環芳環。較佳為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫(較佳為氧及氮)之雜原子(較佳為1個或2個雜原子)的5員或6員單環芳環。該等雜芳基之實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基及酞嗪基。較佳實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基。最佳為異噁唑基、吡唑基及吡啶基。雜芳基獨立地經單取代、雙取代、三取代或四取代(較佳經單取代或雙取代且最佳經單取代)，其中取代基獨立地選自由以下基團組成之群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、鹵素及苯氧基(尤其為(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素及苯氧基)；取代基較佳獨立地選自由(C1-C3)烷基及鹵素組成之群(最佳為甲基及氯)。該等經取代之雜芳基之實例為3-甲基-異噁唑基(尤其為3-甲基-異噁唑-5-基)、5-甲基-吡 唑基(尤其為5-甲基-1H-吡唑-1-基)及2-氯-吡啶基(尤其為2-氯-吡啶-3-基)。較佳實例為3-甲基-異噁唑基(尤其為3-甲基-異噁唑-5-基)及2-氯-吡啶基(尤其為2-氯-吡啶-3-基)。
單獨或以組合形式使用之術語「雜芳基氧基」係指雜芳基-O-基團，其中雜芳基如上文所定義。如「雜芳基氧基」中所用術語「雜芳基」較佳意謂含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫(較佳為氧及氮)之雜原子(較佳為1個或2個雜原子)的5員或6員單環芳環。該等雜芳基氧基之實例為呋喃基氧基、噁唑基氧基、異噁唑基氧基、噁二唑基氧基、噻吩基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、噠嗪基氧基、吡嗪基氧基、吲哚基氧基、異吲哚基氧基、苯并呋喃基氧基、異苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并噁唑基氧基、苯并異噁唑基氧基、苯并噻唑基氧基、苯并異噻唑基氧基、苯并三唑基氧基、苯并[2,1,3]噁二唑基氧基、苯并[2,1,3]噻二唑基氧基、苯并[1,2,3]噻二唑基氧基、喹啉基氧基、異喹啉基氧基、啉基氧基、喹唑啉基氧基、喹喏啉基氧基及酞嗪基氧基。較佳實例為呋喃基氧基、噁唑基氧基、異噁唑基氧基、噁二唑基氧基、噻吩基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、噠嗪基氧基及吡嗪基氧基。最佳為吡啶基氧基。雜芳基氧基獨立地經單取 代、雙取代、三取代或四取代(較佳經單取代或雙取代且最佳經雙取代)，其中取代基獨立地選自由以下基團組成之群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、鹵素及苯氧基(尤其為(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素及苯氧基)；取代基較佳獨立地選自由(C1-C3)烷基及鹵素組成之群(最佳為甲基)。此類經取代之雜芳基之一實例為2,6-二甲基-吡啶基氧基(尤其為2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)。
單獨或以組合形式使用之術語「雜環基-甲基」係指1個氫原子由雜環基置換之甲基；單獨或以組合形式使用之術語「雜環基」係指由含有1個或2個選自氮(較佳)、氧及硫之雜原子(較佳1個雜原子)之5至7個環成員(較佳5個或6個環成員)形成之飽和單環部分，應瞭解，雜環基不含2個硫原子。雜環基之硫原子可呈氧化形式，亦即呈亞碸或磺醯基形式。該等雜環基之實例為吡咯啶基(較佳)、咪唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基及二噁烷基。雜環基-甲基之較佳實例為吡咯啶基-甲基(尤其為吡咯啶-1-基-甲基)及哌啶基-甲基(尤其為哌啶-1-基-甲基)；最佳為吡咯啶基-甲基(尤其為吡咯啶-1-基-甲基)。
2)本發明之另一實施例係關於實施例1)之化合物，其中n表示1或2； X與Y中之一者表示-N-或-N(O)-(尤其為-N-)且另一者表示-N-或-C(R6)-；R 1 表示氫且R 2 表示氫、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基或羥基-甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至6員(尤其3至5員)飽和碳環；及R 3 表示經雙取代或三取代之芳基，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及鹵素組成之群；或芳族部分經鹵素單取代或雙取代之芳基-(C1-C2)烷基；或R 1 表示氫且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基，該二氫茚基之芳族部分經鹵素單取代或雙取代(尤其雙取代)；及R 4 、R 5 及R 6 彼此獨立地表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、甲氧基、三氟甲基或鹵素；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
3)本發明之另一實施例係關於實施例1)之化合物，其中n表示1或2；X與Y中之一者表示-N-或-N(O)-(尤其為-N-)且另一者表示-N-或-C(R6)-；R 1 表示氫且R 2 表示氫、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基或羥基-甲基；或 R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；及R 3 表示經雙取代或三取代之芳基，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基及鹵素組成之群；或R 1 表示氫且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基，該二氫茚基之芳族部分經鹵素單取代或雙取代(尤其雙取代)；R 4 表示氫、(C1-C3)烷基或鹵素；R 5 表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、甲氧基或三氟甲基；及R 6 表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、甲氧基或鹵素；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
4)本發明之另一實施例係關於實施例1)之化合物，其中n表示1或2；X與Y中之一者表示-N-或-N(O)-(尤其為-N-)且另一者表示-N-或-C(R6)-；R 1 表示氫；R 2 表示氫、甲基或羥基-甲基(尤其為氫)；R 3 表示經雙取代或三取代之芳基，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素組成之群；R 4 表示氫、(C1-C3)烷基或鹵素；R 5 表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、甲氧基或三氟 甲基(尤其為氫、(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基)；及R 6 表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、甲氧基或鹵素；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
5)本發明之另一實施例係關於實施例1)之化合物，其中n表示1或2；X表示-N-或-N(O)-；Y表示-C(R6)-或-N-(尤其為-C(R6)-)；R 1 表示氫或甲基且R 2 表示氫、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基、羥基-甲基或雜環基-甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至6員飽和碳環；及R 3 表示芳基、芳基-(C1-C2)烷基、雜芳基或雜芳基氧基，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代、三取代或四取代，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、鹵素及苯氧基組成之群；或R 1 表示氫且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基或四氫萘基(尤其為二氫茚基)，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代或三取代(尤其雙取代)，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素(尤其為鹵素)組成之群；及R 4 、R 5 及R 6 彼此獨立地表示氫、(C1-C3)烷基、(C1-C3) 烷氧基、(C1-C3)氟烷基或鹵素；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
6)本發明之另一實施例係關於實施例1)之化合物，其亦為式(IP)化合物 其中n表示1或2；R 1 及R 2 獨立地表示氫或甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至6員飽和碳環；及R 3 表示芳基、芳氧基、芳基-甲基、雜芳基或雜芳基氧基，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代、三取代或四取代，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素及苯氧基組成之群；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
7)本發明之另一實施例係關於實施例1)之化合物，其中n表示1或2；X表示-N-或-N(O)-；Y表示-C(R6)-或-N-(尤其為-C(R6)-)；R 1 表示氫且R 2 表示氫、(C1-C2)烷基或羥基-甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；及 R 3 表示經雙取代或三取代之芳基，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及鹵素組成之群；或芳族部分經鹵素單取代或雙取代之芳基-(C1-C2)烷基；或R 1 表示氫且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基，該二氫茚基之芳族部分經鹵素單取代或雙取代(尤其雙取代)；及R 4 、R 5 及R 6 彼此獨立地表示氫、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基或鹵素；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
8)本發明之另一實施例係關於實施例1)之化合物，其中n表示1或2；X表示-N-；Y表示-C(R6)-或-N-；R 1 表示氫且R 2 表示氫、(C1-C2)烷基或羥基-甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；及R 3 表示經雙取代或三取代之芳基，其中取代基獨立地選自由甲基、乙基、環丙基、羥基-甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟及氯組成之群；或R 1 表示氫且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基，該二氫茚基之芳族部分經氯雙取代； R 4 表示氫；R 5 表示氫或甲基；及R 6 表示氫、甲基或氯；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
9)本發明之另一實施例係關於實施例1)之化合物，其中n表示1或2；X表示-C(R6)-；Y表示-N-或-N(O)-；R 1 表示氫；R 2 表示氫或甲基；R 3 表示經雙取代或三取代之芳基，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、環丙基、羥基-甲基、(C1-C3)氟烷基及鹵素組成之群(尤其為(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素)；R 4 、R 5 及R 6 彼此獨立地表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵素；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
10)本發明之另一實施例係關於實施例1)之化合物，其中n表示1或2(尤其為1)；X表示-C(R6)-；Y表示-N-或-N(O)-；R 1 表示氫；R 2 表示氫；R 3 表示經雙取代或三取代之芳基，其中取代基獨立地選 自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素組成之群(尤其為甲基、三氟甲基及氯)；R 4 表示氫、(C1-C3)烷基或鹵素；R 5 表示氫、(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基；R 6 表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵素；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
11)本發明之另一實施例係關於實施例1)、5)或6)中任一者之化合物，其中n表示1或2；R 1 及R 2 獨立地表示氫或甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；及R 3 表示芳基、芳基-甲基、雜芳基或雜芳基氧基，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代、三取代或四取代，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素及苯氧基組成之群；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
12)本發明之另一實施例係關於實施例1)、5)或6)中任一者之化合物，其中n表示1或2；R 1 及R 2 表示氫；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；及R 3 表示經單取代、雙取代、三取代或四取代之芳基，其 中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基(尤其環丙基)、(C1-C3)氟烷基(尤其三氟甲基)、氰基及鹵素組成之群；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
13)本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)或5)至7)中任一者之化合物，其中n表示1或2；R 1 及R 2 表示氫；及R 3 表示經雙取代或三取代之芳基(尤其苯基)，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、環丙基、三氟甲基、氰基及鹵素組成之群；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
14)本發明之另一實施例係關於實施例1)至13)中任一者之化合物，其中n表示1；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
15)本發明之另一實施例係關於實施例1)至13)中任一者之化合物，其中n表示2；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
16)本發明之另一實施例係關於實施例1)至5)、7)、8)、14)或15)中任一者之化合物，其中X表示-N-且Y表示-C(R6)-或-N-；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
17)本發明之另一實施例係關於實施例1)至5)、7)、8)、14)或15)中任一者之化合物，其中X表示-N-且Y表示-C(R6)-；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
18)本發明之另一實施例係關於實施例1)至5)、7)、8)、14)或15)中任一者之化合物，其中X表示-N-且Y表示-N-；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
19)本發明之另一實施例係關於實施例1)至4)、14)或15)中任一者之化合物，其中X表示-C(R6)-或-N-且Y表示-N-；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
20)本發明之另一實施例係關於實施例1)至4)、9)、10)、14)或15)中任一者之化合物，其中X表示-C(R6)-且Y表示-N-；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
21)本發明之另一實施例係關於實施例1)至4)、14)或15)中任一者之化合物，其中X與Y中之一者表示-N-或-N(O)-且另一者表示-C(R6)-；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
22)本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)、5)、7)、8)或14)至21)中任一者之化合物，其中R 1 表示氫且R 2 表示氫、甲基、乙基或羥基-甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；及 R 3 表示經雙取代或三取代之苯基，其中取代基獨立地選自由甲基、乙基、環丙基、羥基-甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟及氯組成之群；或R 1 表示氫且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基，該二氫茚基之芳族部分經氯雙取代；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
23)本發明之另一實施例係關於實施例1)、5)或14)至21)中任一者之化合物，其中R 1 表示氫或甲基且R 2 表示氫、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基、羥基-甲基或雜環基-甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；及R 3 表示芳基、芳基-(C1-C2)烷基、雜芳基或雜芳基氧基，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代、三取代或四取代，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及鹵素組成之群；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
24)本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)、5)、7)、8)或14)至21)中任一者之化合物，其中R 1 表示氫且R 2 表示氫、甲基、乙基或羥基-甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；及R 3 表示經雙取代或三取代之苯基，其中取代基獨立地選 自由甲基、乙基、環丙基、羥基-甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟及氯組成之群；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
25)本發明之另一實施例係關於實施例1)、5)或14)至21)中任一者之化合物，其中R 1 表示氫且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基或四氫萘基(尤其為二氫茚基)，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代或三取代(尤其雙取代)，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素組成之群(尤其為鹵素)；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
26)本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)、5)、7)或14)至21)中任一者之化合物，其中R 1 表示氫且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基，該二氫茚基之芳族部分經鹵素單取代或雙取代(尤其雙取代)；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
27)本發明之另一實施例係關於實施例1)、5)、6)、11)、14)至21)或23)中任一者之化合物，其中R 1 及R 2 獨立地表示氫或甲基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
28)本發明之另一實施例係關於實施例1)至24)中任一者之化合物，其中R 1 及R 2 表示氫； 及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
29)本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)、5)至8)、11)、12)或14)至24)中任一者之化合物，其中R 1 及R 2 表示氫；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
30)本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)、5)至8)、11)、12)或14)至24)中任一者之化合物，其中R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
31)本發明之另一實施例係關於實施例1)至26)中任一者之化合物，其中R 1 表示氫；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
32)本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)、5)、7)、8)或14)至24)中任一者之化合物，其中R 2 表示氫、甲基、乙基、三氘甲基或羥基-甲基(尤其為氫、甲基、乙基或羥基-甲基)；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
33)本發明之另一實施例係關於實施例1)至9)、11)或14)至24)中任一者之化合物，其中R 2 表示氫或甲基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
34)本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)、5)、14) 至21)或23)中任一者之化合物，其中R 2 表示三氘甲基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
35)本發明之另一實施例係關於實施例1)、5)、14)至21)或27)至34)中任一者之化合物，其中R 3 表示芳基、芳基-(C1-C2)烷基、雜芳基或雜芳基氧基，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代、三取代或四取代，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、鹵素及苯氧基組成之群；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
36)本發明之另一實施例係關於實施例1)、5)、14)至21)或27)至34)中任一者之化合物，其中R 3 表示經雙取代、三取代或四取代之苯基，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及鹵素組成之群；芳族部分獨立地經鹵素單取代或雙取代之苯基-甲基或苯基-乙基；經單取代或雙取代之雜芳基，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基及鹵素組成之群；或經(C1-C3)烷基單取代或雙取代之雜芳基氧基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
37)本發明之另一實施例係關於實施例1)、5)、6)、 11)、14)至21)或27)至34)中任一者之化合物，其中R 3 表示獨立地經單取代、雙取代或三取代(尤其雙取代或三取代)之芳基或雜芳基，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基(尤其環丙基)、(C1-C3)氟烷基(尤其三氟甲基)、氰基及鹵素組成之群；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
38)本發明之另一實施例係關於實施例1)、5)、6)、11)、12)、14)至21)或27)至34)中任一者之化合物，其中R 3 表示經單取代、雙取代或三取代(尤其雙取代或三取代)之芳基，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基(尤其環丙基)、(C1-C3)氟烷基(尤其三氟甲基)、氰基及鹵素組成之群；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
39)本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)、5)至7)、11)至21)、23)或27)至34)中任一者之化合物，其中R 3 表示經雙取代或三取代之芳基(尤其苯基)，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、環丙基、三氟甲基、氰基及鹵素組成之群；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
40)本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)、5)至8)、11)至24)或27)至34)中任一者之化合物，其中R 3 表示另外經單取代或雙取代之2-氯-苯基，其中取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、環丙基、三氟甲基、氰基及鹵素組成之群(且尤其選自甲基、乙基、環丙基、三氟甲 基、氯及氟)；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
41)本發明之另一實施例係關於實施例1)至3)、5)、7)、8)、14)至24)或27)至34)中任一者之化合物，其中R 3 表示經雙取代或三取代之苯基，其中取代基獨立地選自由甲基、乙基、環丙基、羥基-甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟及氯組成之群；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
42)本發明之另一實施例係關於實施例1)至5)、7)或9)至41)中任一者之化合物，其中R 4 表示氫、(C1-C3)烷基或鹵素(尤其為氫、甲基或氯)；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
43)本發明之另一實施例係關於實施例1)至5)或7)至41)中任一者之化合物，其中R 4 表示氫；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
44)本發明之另一實施例係關於實施例1)至4)或11)至43)中任一者之化合物，其中R 5 表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、甲氧基或三氟甲基；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
45)本發明之另一實施例係關於實施例1)至5)或7)至43)中任一者之化合物，其中R 5 表示氫或甲基； 及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
46)本發明之另一實施例係關於實施例1)至4)或9)至45)中任一者之化合物，其中R 6 表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基或鹵素；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
47)本發明之另一實施例係關於實施例1)至5)或7)至45)中任一者之化合物，其中R 6 表示氫、甲基或氯；及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
48)本發明之另一實施例係關於實施例1)至47)中任一者之化合物，其中立體對稱中心之絕對組態係如式(ISt1)中所描繪 及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
49)本發明之另一實施例係關於實施例6)、11)至15)、27)至30)或37)至40)中任一者之化合物，其中立體對稱中心之絕對組態係如式(ISt1-P)中所描繪 及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
50)本發明之另一實施例係關於實施例1)至47)中任一者之化合物，其中立體對稱中心之絕對組態係如式(ISt2)中所描繪 及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
51)本發明之另一實施例係關於實施例6)、11)至15)、27)至30)或37)至40)中任一者之化合物，其中立體對稱中心之絕對組態係如式(ISt2-P)中所描繪 及該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
52)如實施例1)中定義之式(I)化合物較佳係選自由以下組成之群：2-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺； 2-(2,4-二氯-苯基)-N-(S)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(R)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(S)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(R)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-鄰甲苯基-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醯胺；2-(4-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-對甲苯基-乙醯胺； 2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；2-(2,4-二氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-苯基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙醯胺；2-(3,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙醯胺；2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；1-(2,4-二氯-苯基)-環丙烷甲酸(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-醯胺；1-(2-氯-4-氟-苯基)-環戊烷甲酸(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-醯胺；2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-異丁醯胺； 3-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(S)-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(R)-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(S)-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(R)-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-乙基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺； 2-(2,4-二氯-6-環丙基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(4-氯-2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-6-氟-3-甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(4-氰基-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2-氯-6-氟-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺； 2-(2,4-二氟-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；2-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,3-二氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(3,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；1-(2,4-二氯-苯基)-環丙烷甲酸(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-醯胺；1-(2-氯-4-氟-苯基)-環戊烷甲酸(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-醯胺；2-(2-氯-吡啶-3-基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺； N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙醯胺；2-(4-氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-丙醯胺；3-(2,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-丙醯胺；2-(2,3-二氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,3-二氯-6-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-氟-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,6-二氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(S)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(R)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；及 2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；或該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)；應瞭解，對於任一種以上列舉之化合物，未特定指定之立體對稱中心可呈絕對(R)組態或絕對(S)組態；舉例而言，2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶核心結構之3位或3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶核心結構之4位處的立體對稱中心可呈絕對(R)組態或絕對(S)組態。應注意，含有一個以上立體對稱中心之化合物可在各立體對稱中心(其未特定指定)處呈絕對(R)組態或絕對(S)組態；例如列舉為2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺之化合物可為(S)-2-(4-氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺、(S)-2-(4-氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺、(R)-2-(4-氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺、(R)-2-(4-氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺或其任何混合物。
53)另外如實施例1)中定義之式(I)化合物較佳係選自由以下組成之群：2-(2,4-二氯-6-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(3,6-二氯-2-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶- 3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-3-羥基-丙醯胺；2-氯-3-[(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲醯基)-甲基]-苯甲醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-3-吡咯啶-1-基-丙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-氟-苯基)-丁醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丁醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-2-三氘甲基-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-三氟甲 基-苯基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丙醯胺；(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；2-(2-氯-4-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(3-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(7-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c] 吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-羥甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(7-環丙基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(7-甲氧基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(7-氯-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-氰基-4-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(5,6-二氫-呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(5,6-二氫-呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-基)-乙醯胺；2-(3-乙醯基-2-氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-3-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(3-氰基-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-二氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡 啶-3-基)-乙醯胺；N-(5-氯-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(5-氯-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(5-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氫- 呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(7-氧基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；5,7-二氯-N-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-環丙基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(6-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(6-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-6-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-乙氧基-6-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氫-呋喃并 [2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(3,4-二氯-苯氧基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲基-苯氧基)-乙醯胺；N-(6-氯-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(6-氯-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-乙醯胺；5-氯-N-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；5-氯-N-((R)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺；5-氯-N-((S)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-三氟甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；及2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-三氟甲基-2,3-二氫-呋喃 并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；或該等化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)；應瞭解，對於任一種以上列舉之化合物，未特定指定之立體對稱中心可呈絕對(R)組態或絕對(S)組態；舉例而言，2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶或2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶核心結構之3位或5,6-二氫-呋喃并[2,3-c]噠嗪核心結構之5位處的立體對稱中心可呈絕對(R)組態或絕對(S)組態。應注意，含有一個以上立體對稱中心之化合物可在各立體對稱中心(其未特定指定)處呈絕對(R)組態或絕對(S)組態；例如列舉為2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-3-羥基-丙醯胺之化合物可為(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-羥基-丙醯胺、(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-羥基-丙醯胺、(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-羥基-丙醯胺、(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-羥基-丙醯胺或其任何混合物。
本發明亦包括同位素標記、尤其2H(氘)標記之式(I)化合物，除一或多個原子由具有相同原子序數但原子質量與在自然界中通常發現之原子質量不同的原子置換外，該等化合物均與式(I)化合物相同。同位素標記、尤其2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽在本發明之範疇內。用更重的同位素2H(氘)取代氫可使代謝穩定性更大，從而例如增加活體內半衰期或減少所需劑量，或可引起細胞色素P450酶抑制降 低，從而例如改良安全型態。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物未經同位素標記，或其僅由一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。同位素標記之式(I)化合物可使用適合試劑或起始物質之適當同位素變體，類似於下文所描述之方法製備。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指無毒性之無機酸或有機酸及/或無機鹼或有機鹼的加成鹽，參見例如「Salt selection for basic drugs」,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
當複數形式用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類似物時，其意欲亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。
實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用作藥劑。詳言之，式(I)化合物調節P2X7受體，亦即其充當P2X7受體拮抗劑，且適用於預防或治療與P2X7受體活化有關之疾病，諸如疼痛；神經退化性及神經發炎性疾病；骨骼及關節疾病；氣管阻塞性疾病；心血管疾病；眼病；皮膚病；腹部及胃腸道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自體免疫及過敏性病症；及其他具有發炎性或免疫學組分之病症。
詳言之，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療疼痛。疼痛係指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷及過勞有關之疼痛；慢性關節疼痛；與風濕熱有關之疼痛；肌肉骨胳疼痛；下背及頸部疼痛；發炎性疼痛；神經性疼痛；內臟疼痛；與流行性感冒 或其他病毒感染有關之疼痛；與癌症及腫瘤侵襲有關之疼痛；關節及骨骼疼痛；非典型面部疼痛；與偏頭痛、牙痛及痛經有關之疼痛；頭痛，包括緊張性頭痛及叢集性頭痛；與心肌缺血有關之疼痛；與腸道機能失調症有關之疼痛；交感維持性疼痛；肌炎；與癌症化學療法有關之疼痛；及外科手術後疼痛。
神經性疼痛尤其包括糖尿病性神經病變、坐骨神經痛、非特異性下背疼痛、三叉神經痛、多發性硬化疼痛、肌肉纖維疼痛、HIV相關之神經病變、疱疹後神經痛及由物理創傷、截肢、幻肢症候群、脊髓手術、癌症、毒素或慢性發炎病狀引起之疼痛。此外，神經性疼痛病狀包括與正常非痛感有關之疼痛，諸如「發麻」(感覺異常及感覺遲鈍)、觸覺敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激後痛感(動、靜、熱或冷的異常疼痛)、有害刺激敏感性增加(熱、冷、機械性痛覺過敏)、刺激移除後持續痛感(痛覺過度)或選擇性感覺路徑缺乏或不足(痛覺減退)。
慢性關節疼痛病狀尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及青少年關節炎。
與腸道機能失調症有關之疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心源性胸痛及大腸急躁症。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療神經退化性及神經發炎性疾病。神經退化性及神經發炎性疾病包括阿茲海默氏病及其他癡呆病症，包括(但不限於)庫賈氏病(Creutzfeldt- Jakob disease，CJD)及新變異型庫賈氏病(nvCJD)；肌萎縮性側索硬化、澱粉樣變性；多發性硬化及其他脫髓鞘症候群；腦動脈粥樣硬化及血管炎；顳動脈炎；重症肌無力；亨庭頓氏病；路易體性癡呆(Lewy Body dementia)；及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療骨骼及關節疾病。骨骼及關節疾病包括關節炎，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風或結晶性關節病；椎間盤退化；顳下頜關節退化；骨骼再造疾病，諸如骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget's disease)或骨壞死；多軟骨炎；硬皮病；混合性結締組織病症；脊椎關節病；牙周病，諸如牙周炎；與骨關節炎/骨性關節病有關或包括骨關節炎/骨性關節病之關節炎，原發與繼發於例如先天性髖部發育不良；子宮頸及腰脊椎炎；斯蒂爾氏病(Still's disease)；血清反應陰性脊椎關節病，包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎及未分化脊椎關節病；膿毒性關節炎及其他感染引起之關節病及骨骼病症，諸如結核，包括波茨氏病(Potts' disease)及龐科特氏症候群(Poncet's syndrome)；急性及慢性晶體誘發之滑膜炎，包括尿酸鹽痛風、焦磷酸鈣沈積病及與鈣磷灰石有關之肌腱、黏液囊及滑膜發炎；白塞氏病(Behcet's disease)；原發性及繼發性休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；全身性硬化症及侷限性硬皮病；全身性紅斑狼瘡、混合性結締組織疾病及未分化結締組織疾 病；發炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；風濕性多肌痛；青少年關節炎，包括任何關節分佈之特發性發炎性關節炎及相關症候群，及風濕熱及其全身性併發症；血管炎，包括巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、結節性多動脈炎、顯微鏡下多動脈炎及與病毒感染、過敏性反應、嗜冷球蛋白及副蛋白質有關之血管炎；家族性地中海熱(Familial Mediterranean fever)、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)及家族性愛爾蘭熱(Familial Hibernian Fever)、菊池氏病(Kikuchi disease)；及藥物誘發之關節疼痛、肌腱炎及肌病，包括營養不良及其他發炎性肌病。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療氣管阻塞性疾病。氣管阻塞性疾病包括間歇性與持續性以及所有嚴重程度之哮喘，包括支氣管性、過敏性、內源性及外源性哮喘、運動誘發、藥物誘發(包括阿斯匹林(aspirin)及NSAID誘發)及粉塵誘發之哮喘，以及其他氣管過度反應起因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性及嗜伊紅血球性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊腫性纖維化；類肉瘤病；農夫肺(farmer's lung)及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱源性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、纖維化併發抗贅生療法及慢性感染，包括肺結核及麴菌病及其他真菌感染；肺移值併發症；肺血管結構之血管炎性及血栓性病症，及肺高血壓；止咳活性，包括治療與氣管之 發炎性及分泌性病狀有關之慢性咳嗽及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉熱)；鼻息肉病；及急性病毒感染，包括普通感冒，及由呼吸道融合性病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒引起之感染。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療心血管疾病。心血管疾病包括動脈粥樣硬化，其影響冠狀動脈及周邊循環；心包炎；心肌炎；發炎性及自體免疫性心肌病，包括心肌肉狀瘤；缺血性再灌注損傷；心內膜炎、心瓣炎及主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)；血管炎；及近端及周邊靜脈病症，包括靜脈炎及血栓症，包括深靜脈栓塞及靜脈曲張併發症。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療眼病。眼病包括瞼炎；結膜炎，包括常年性及春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；影響視網膜之自體免疫性、退化性或發炎性病症；眼炎，包括交感性眼炎；類肉瘤病；及眼感染，包括病毒、真菌及細菌感染。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療皮膚病。皮膚病包括牛皮癬、皮膚灼傷、異位性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病，及遲發型過敏性反應；植物性及光照性皮炎；脂溢 性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔蘚、壞疽性膿皮病、皮膚肉狀瘤、盤狀紅斑狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、大皰性表皮鬆解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚嗜伊紅血球增多、斑形脫髮、男性型禿髮、斯威特氏症候群(Sweet's syndrome)、韋-克二氏症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；傳染性與非傳染性蜂窩組織炎；脂層炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤性皮膚癌及其他發育不良病變；及藥物誘發之病症，包括固定性藥疹。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療腹部及胃腸道疾病。腹部及胃腸道疾病包括肝炎，包括自體免疫性、酒精性及病毒性肝炎；肝纖維化及硬化；膽囊炎；急性與慢性胰臟炎；非炎性腹瀉；舌炎、齒齦炎、牙周炎；食道炎，包括逆流性食道炎；嗜伊紅血球性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩氏病、結腸炎，包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢症；腹腔疾病，腸激躁病/症候群，及與食物有關之過敏，其可產生遠離腸的影響，例如偏頭痛、鼻炎或濕疹；同種異體移植排斥反應，包括例如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植後或輸血後之急性及慢性同種異體移植排斥反應；及慢性移植物抗宿主疾病。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療泌尿生殖疾病。泌尿生殖疾病包括男性及女性腎炎，包括間質性腎炎及絲球體腎 炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性(間質性)膀胱炎及杭納氏潰瘍(Hunner's ulcer)；急性及慢性尿道炎、出血性膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎及輸卵管炎；陰唇陰道炎；佩羅尼氏病(Peyronie's disease)；及勃起困難。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療癌症。癌症治療包括治療腦腫瘤、前列腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、腸癌及結腸癌、胃癌、胰臟癌、皮膚癌及骨髓癌(包括白血病)及淋巴組織增生系統癌症，諸如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)及霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)；包括預防及治療轉移性疾病及腫瘤復發，及腫瘤伴生症候群。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療其他自體免疫及過敏性病症。其他自體免疫及過敏性病症包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜伊紅血球性筋膜炎、高免疫球蛋白E症候群(hyper-IgE syndrome)及抗磷脂症候群。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療其他具有發炎性或免疫學組分之病症。其他具有發炎性或免疫學組分之病症包括後天性免疫不全症候群(AIDS)、麻瘋病、塞紮里症候群 (Sezary syndrome)及腫瘤伴生症候群。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療情緒障礙、抑鬱症、睡眠障礙及焦慮症。
此外，實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適於預防或治療損傷誘發之創傷及脊髓損傷。
實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽尤其適於預防或治療選自以下疾病及病症之群中之一者、若干者或所有的疾病：1)疼痛，其中疼痛係指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷及過勞有關之疼痛；慢性關節疼痛；與風濕熱有關之疼痛；肌肉骨胳疼痛；下背及頸部疼痛；發炎性疼痛；神經性疼痛；內臟疼痛；與流行性感冒或其他病毒感染有關之疼痛；與癌症及腫瘤侵襲有關之疼痛；關節及骨骼疼痛；非典型面部疼痛；與偏頭痛、牙痛及痛經有關之疼痛；頭痛，包括緊張性頭痛及叢集性頭痛；與心肌缺血有關之疼痛；與腸道機能失調症有關之疼痛；交感維持性疼痛；肌炎；與癌症化學療法有關之疼痛；及外科手術後疼痛；神經性疼痛尤其包括糖尿病性神經病變、坐骨神經痛、非特異性下背疼痛、三叉神經痛、多發性硬化疼痛、肌肉纖維疼痛、HIV相關之神經病變、疱疹後神經痛、三叉神經痛及由物理創傷、截肢、幻肢 症候群、脊髓手術、癌症、毒素或慢性發炎病狀引起之疼痛。此外，神經性疼痛病狀包括與正常非痛感有關之疼痛，諸如「發麻」(感覺異常及感覺遲鈍)、觸覺敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激後痛感(動、靜、熱或冷的異常疼痛)、有害刺激敏感性增加(熱、冷、機械性痛覺過敏)、刺激移除後持續痛感(痛覺過度)或選擇性感覺路徑缺乏或不足(痛覺減退)；慢性關節疼痛病狀尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及青少年關節炎；與腸道機能失調症有關之疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心源性胸痛及大腸急躁症；2)神經退化性及神經發炎性疾病，諸如阿茲海默氏病及其他癡呆病症，諸如(但不限於)庫賈氏病(CJD)及新變異型庫賈氏病(nvCJD)；澱粉樣變性；肌萎縮性側索硬化、多發性硬化及其他脫髓鞘症候群；腦動脈粥樣硬化及血管炎；顳動脈炎；重症肌無力；亨庭頓氏病；路易體性癡呆；及帕金森氏病；3)骨骼及關節疾病，諸如關節炎，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風或結晶性關節病；椎間盤退化；顳下頜關節退化；骨骼再造疾病，諸如骨質疏鬆症、佩吉特氏病或骨壞死；多軟骨炎；硬皮病；混合性結締組織病症；脊椎關節病；牙周病，諸如 牙周炎；白塞氏病；原發性及繼發性休格連氏症候群；全身性硬化症及侷限性硬皮病；全身性紅斑狼瘡、混合性結締組織疾病及未分化結締組織疾病；發炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；風濕性多肌痛；青少年關節炎，包括任何關節分佈之特發性發炎性關節炎及相關症候群，及風濕熱及其全身性併發症；血管炎，包括巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎、徹奇-斯全司症候群、結節性多動脈炎、顯微鏡下多動脈炎及與病毒感染、過敏性反應、嗜冷球蛋白及副蛋白質有關之血管炎；穆-韋二氏症候群及家族性愛爾蘭熱、菊池氏病；及藥物誘發之關節疼痛、肌腱炎及肌病；4)氣管阻塞性疾病，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)；囊腫性纖維化；肺氣腫；類肉瘤病；農夫肺及相關疾病；肺纖維化，包括纖維化併發肺結核；及與氣管之發炎性及分泌性病狀有關之慢性咳嗽；5)心血管疾病，諸如發炎性及自體免疫性心肌病；6)眼病，諸如影響視網膜之退化性或發炎性病症；7)皮膚病，諸如牛皮癬、皮膚灼傷、異位性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病；及盤狀紅斑狼瘡；8)腹部及胃腸道疾病，諸如肝纖維化及硬化；膽囊炎；急性與慢性胰臟炎；克羅恩氏病；結腸炎，包括潰瘍性結腸炎；及腸激躁病/症候群；9)泌尿生殖疾病，諸如腎炎，包括間質性腎炎及絲球 體腎炎；腎病症候群；及膀胱炎，包括急性及慢性(間質性)膀胱炎；及10)其他自體免疫及過敏性病症，諸如橋本甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、阿狄森氏病、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜伊紅血球性筋膜炎、高免疫球蛋白E症候群及抗磷脂症候群。
實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽最佳適於預防或治療選自以下疾病及病症之群中之一者、若干者或所有的疾病：1)疼痛，其中疼痛係指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷及過勞有關之疼痛；慢性關節疼痛；與風濕熱有關之疼痛；肌肉骨胳疼痛(較佳)；下背及頸部疼痛；發炎性疼痛；神經性疼痛(較佳)；內臟疼痛；與流行性感冒或其他病毒感染有關之疼痛；與癌症及腫瘤侵襲有關之疼痛；關節及骨骼疼痛；非典型面部疼痛；與偏頭痛、牙痛及痛經有關之疼痛；頭痛，包括緊張性頭痛及叢集性頭痛；與心肌缺血有關之疼痛；與腸道機能失調症有關之疼痛；交感維持性疼痛；肌炎；與癌症化學療法有關之疼痛；及外科手術後疼痛；神經性疼痛尤其包括糖尿病性神經病變、坐骨神經痛、非特異性下背疼痛、三叉神經痛、多發性硬化疼痛、肌肉纖維疼痛、HIV相關之神經病變、疱疹後神經痛、三叉神經痛及由物理創傷、截肢、幻肢 症候群、脊髓手術、癌症、毒素或慢性發炎病狀引起之疼痛。此外，神經性疼痛病狀包括與正常非痛感有關之疼痛，諸如「發麻」(感覺異常及感覺遲鈍)、觸覺敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激後痛感(動、靜、熱或冷的異常疼痛)、有害刺激敏感性增加(熱、冷、機械性痛覺過敏)、刺激移除後持續痛感(痛覺過度)或選擇性感覺路徑缺乏或不足(痛覺減退)；慢性關節疼痛病狀尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及青少年關節炎；與腸道機能失調症有關之疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心源性胸痛及大腸急躁症；2)類風濕性關節炎及骨關節炎；3)慢性阻塞性肺病(COPD)；及4)克羅恩氏病。
本發明亦關於實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物之用途，其係用於製備供治療及/或預防上述疾病之醫藥組合物。
本發明亦關於實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物的醫藥學上可接受之鹽及醫藥組合物及調配物。
本發明之醫藥組合物含有至少一種作為活性劑之實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)及視情況選用之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑。
實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於經腸(尤其諸如經口)投藥或非經腸投藥(包括局部施用或吸入)之醫藥組合物形式。
可以任何熟習此項技術者熟知之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由使所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況存在之其他有治療價值之物質與適合之無毒、惰性、治療學上相容固體或液體載劑物質及(若需要)常用醫藥佐劑一起形成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)來實現醫藥組合物之製備。
本發明亦關於一種預防或治療本文中提及之疾病或病症之方法，其包含投與個體醫藥學上活性量之實施例1)至53)中任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在適當及適宜情況下，本文中任何對式(I)、(IP)、(ISt1)、(ISt2)、(ISt1-P)或(ISt2-P)之化合物之提及應理解為亦提及該等化合物之鹽(及尤其醫藥學上可接受之鹽)。關於式(I)化合物所指示之較佳情況當然就實際的情形適用於式(IP)、式(ISt1)、式(ISt2)、式(ISt1-P)及式(ISt2-P)之化合物以及式(I)、式(IP)、式(ISt1)、式(ISt2)、式(ISt1-P)及式(ISt2-P)之化合物之鹽及醫藥學上可接受之鹽。相同情況亦適用於作為藥劑之此等化合物、含有此等化合物作為活性成分之醫藥組合物或此等化合物用於製造供治療根據本發明之疾病之 藥劑的用途。
除非關於溫度使用，否則在本申請案中數值「X」前之術語「約」(或「大約」)係指自X減10% X延伸至X加10% X之區間，且較佳係指自X減5% X延伸至X加5% X之區間。在溫度之特定情況下，在本申請案中溫度「Y」前之術語「約」(或「大約」)係指自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃之區間，且較佳係指自Y減5℃延伸至Y加5℃之區間。此外，如本文中所用術語「室溫」(RT)係指約25℃之溫度。
當字詞「在...之間」用於描述數值範圍時，應瞭解，所述範圍之端點明確包括於該範圍中。舉例而言，若溫度範圍描述為在40℃與80℃之間，則此意謂端點40℃及80℃包括於該範圍中；或若變數定義為在1與4之間的整數，則此意謂變數為整數1、2、3或4。
式(I)化合物可由下文給出之方法、實例中給出之方法或類似方法製備。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。
若未另外說明，則通用基團R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、X、Y及n係如關於式(I)所定義。其他所用縮寫定義於實驗部分中。
在一些情況下，通用基團R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、X、Y及n可能與以下流程中說明之集合不相容，因此將需要使用保護基(PG)。此項技術中已熟知保護基之使用(參 見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。為達成此論述之目的，假設該等保護基按需要在適當位置處。
製備式(I)化合物：
可藉由在溶劑(如DCM、THF或DMF)中，較佳在室溫與45℃之間的溫度下，使用標準醯胺偶合試劑(諸如HOBt/EDC.HCl、TBTU或HOAt)及鹼(如DIPEA)，使胺(II)與酸(III)反應來製備式(Ia)化合物(流程1)。
可藉由在溶劑(諸如DCM或THF)中，在0℃與45℃之間的溫度下，用適合氧化劑(諸如3-氯過苯甲酸)氧化式(Ia)化合物(其中X或Y表示N且另一者表示C(R6))來製備式(Ib)及(Ic)之化合物(其中X或Y表示N(O)且另一者表示C(R6))。
式(II)化合物若未購得，則可根據以下流程中概述之程序製備。
可藉由在溶劑(如二甲氧基乙烷或DMF)中，在適合鹼(諸如NaH)存在下，較佳在45℃與80℃之間的溫度下，以羧酸酯衍生物(IV)(其中Z為溴或氯)為起始物質，與乙醇酸乙酯進行烷基化/縮合反應順序來製備式(IIa)化合物(其中n表示1)。可藉由在適合溶劑(如水或THF)中，在酸(諸如HCl)存在下加熱來脫去各別β-羥基酯(V)之羧基以形成酮(VI)。可使用標準條件，諸如O-甲基羥基胺，在適合溶劑(如MeOH或EtOH)中，視情況在鹼(諸如NaOAc)存在下，較佳在室溫與60℃之間的溫度下，經由縮合來製備酮肟(VII)。可例如在溶劑(如EtOH或NH3/MeOH溶液)中，在適合催化劑(諸如Pd/C或阮尼鎳(Raney Nickel))存在下，經由催化氫化來還原以形成式(IIa)之胺。或者，可在室溫與60℃之間的溫度下，在溶劑(如THF)中，在還原劑(諸如BH3)存在下，進行還原(流程3)。
或者，可自酮肟(VII)(其中R4及/或R5表示鹵素)，經由(1)較佳在室溫與100℃之間的溫度下，在溶劑(諸如EtOH或二噁烷)中，在適合鹼(諸如K2CO3)及鈀催化劑(如肆(三苯基膦)鈀)存在下，與各別酸衍生物(諸如乙基酸或環丙基酸)進行鈴木型偶合反應(Suzuki type coupling reaction)，及(2)所得酮肟部分(VIIa)在上述條件下還原，兩步合成式(IIa)化合物(其中R4及/或R5表示(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基)(流程3)。
或者，可自酮肟(VII)(其中R4及/或R5表示鹵素)，經由(1)使用例如NaOMe或NaOEt且在適合溶劑(諸如MeOH或 EtOH)中在40℃與90℃之間的溫度下加熱進行芳族親核取代；及(2)所得酮肟部分(VIIa)在上述條件下還原，兩步合成式(IIa)化合物(其中R4及/或R5表示(C1-C3)烷氧基)(流程3)。
式(IV)化合物若未購得，則可根據熟習此項技術者已知之程序製備。舉例而言，當R4、R5及/或R6表示(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基時，該等化合物可經由適當式(VIII)之鹵化物(其中Z較佳為氯且Ra表示鹵素，較佳為溴)之鈴木型偶合製備。若R4、R5及/或R6表示(C1-C3)烷氧基，則式(IV)化合物可在上述條件下經由芳族親核取代自式(VIII)化合物(其中Z較佳為氯且Ra表示鹵素，較佳為溴或氯)獲得。
式(IV)化合物(其中R4、R5及/或R6表示(C1-C3)氟烷基)可購得，或可較佳在室溫與90℃之間的溫度下，在溶劑(諸如NMP或DMF)中，在適合催化劑系統(如CuI/KF)存在下，使用三氟甲基三甲基矽烷或2,2-二氟-2-氟磺醯基乙酸，經由芳族三氟甲基化自適當式(VIII)之鹵化物(其中Z較佳為氯且Ra表示鹵素，較佳為碘或溴)製備。
可經由氧化/氯化反應順序，自酮肟(VIIb)以兩個步驟製備式(IIb)化合物，其中Y表示N且X表示C(R6)，其中R6表示氯。可在0℃與45℃之間的溫度下，在溶劑(諸如DCM或THF)中，用適合氧化劑(諸如3-氯過苯甲酸)進行氧化。接著可使用標準條件，諸如磷醯氯，在溶劑(諸如DCM)中，較佳在0℃與45℃之間的溫度下，對中間物N-氧化物進行氯化。可在室溫與60℃之間的溫度下，在溶劑(如THF)中，用還原劑(諸如BH3)將酮肟(VIIc)還原為相應胺(IIb)(流程4)。
可藉由使用醇鹽(諸如NaOMe或NaOEt)且在40℃與90℃之間的溫度下在適合溶劑(諸如MeOH或EtOH)中加熱進行式(VIIc)化合物之芳族親核取代來製備式(IIc)化合物，其中Y表示N且X表示C(R6)，其中R6表示(C1-C3)烷氧基。可如先前流程3中關於合成式(IIa)化合物所述來還原酮肟(VIId)(其中Rb表示(C1-C3)烷基)以形成相應胺(IIc)(流程4)。
可經由在上述條件下式(VIIc)化合物之鈴木型偶合形成式(VIIe)化合物(其中Rc表示(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基)來製備式(IId)化合物，其中Y表示N且X表示C(R6)，其中R6表示(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基。可如先前流程3中關於合成式(IIa)化合物所述進行最終還原以形成胺(IId)(流程4)。
類似地，可使用與流程4中所呈現相同之合成策略，以式(VII)化合物(其中X表示N且Y表示C(R6)，其中R6表示氫)為起始物質製備式(II)化合物，其中X表示N且Y表示C(R6)，其中R6表示(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵素。
可自醛(IX)(其中Z為溴或氯)，藉由較佳在-78℃與室溫之間的溫度下，在溶劑(如THF)中，在鹼(諸如LDA)存在下，使用EtOAc進行烷基化，形成β-羥基酯(X)來製備式(IIe)化合物，其中n表示2。可較佳在-78℃與45℃之間的溫度下，在溶劑(諸如THF或Et2O)中，使用還原劑(如LiAlH4、LiBH4、二異丁基氫化鋁或BH3)還原酯部分以形成相應二醇(XI)。可藉由較佳在室溫與80℃之間的溫度下，在溶劑(諸如tBuOH)中，用鹼(如tBuOK)處理，使二醇(XI)轉化為式(XII)之羥基衍生物。可使用諸如DPPA，較佳在0℃與室溫之間的溫度下，在溶劑(如甲苯或THF)中，在DBU存在下之條件，經由疊氮化，自式(XII)化合物製備 疊氮化物(XIII)。可例如在溶劑(諸如EtOH)中，在適合催化劑(諸如Pd/C)存在下，經由催化氫化來還原疊氮化物(XIII)以形成相應胺(IIe)。或者，可較佳在大約室溫之溫度下，在溶劑(諸如THF/H2O)中，使用PPh3，經由施陶丁格型反應(Staudinger type reaction)使疊氮化物部分轉化為胺(流程5)。
式(IX)化合物若未購得，則可根據熟習此項技術者已知之程序製備。舉例而言，可自羧酸酯衍生物(IV)(上文於流程3中描述)，經由(1)在-78℃與室溫之間的溫度下，在溶劑(諸如THF或DCM)中，使用適合還原劑(諸如二異丁基氫化鋁)進行還原來製備醛(IX)，其中R4、R5及/或R6表示(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)氟烷基或(C1-C3)烷氧基。且視需要接著(2)較佳在大約室溫之溫度下，在溶劑(諸如DCM)中，使用適合氧化劑(諸如重鉻酸二吡錠或迪斯-馬丁試劑(Dess Martin's reagent))氧化各別醇(流程6)。
或者，可使用上文關於鈴木型偶合、芳族三氟甲基化作用及芳族親核取代所提及之條件，自式(XIV)化合物(其中Ra表示鹵素，Z較佳為氯且Rc表示具有適合保護基之經保護醛部分(諸如縮醛))製備式(IX)化合物(流程6)。
式(III)化合物若未購得，則可根據以下流程7中所概述或如實驗部分中所描述之程序製備。
苯胺(XV)(其中R3表示芳基)若未購得，則可根據熟習此項技術者已知之程序製備。
可自苯胺衍生物(XV)，藉由在溶劑(如CH3CN)中，使用Cu(II)鹽(如CuCl2)、亞硝酸第三丁酯及1,1-二氯乙烯進行米爾文型芳化反應(Meerwein arylation type reaction)，接著在MeOH中在甲醇鈉存在下回流，接著用濃硫酸處理(較佳在室溫與90℃之間的溫度下)來製備式(XVI)化合物，其中R3表示芳基且R表示甲基、乙基或第三丁基。
可自R3含有碘或溴取代基之式(XVI)化合物，較佳在室溫與100℃之間的溫度下，在溶劑(諸如NMP)中，在適合催化劑(如肆(三苯基膦)鈀)存在下，使用Zn(CN)2進行鈀催化之氰化反應來製備R3含有腈取代基之式(XVI)化合物。
或者，可自R3含有甲醯胺取代基之式(XVI)化合物，較 佳在0℃與室溫之間的溫度下，在溶劑(諸如DCM)中，在Et3N存在下，使用三氟甲烷磺酸酐作為脫水劑進行脫水反應來製備R3含有腈取代基之式(XVI)化合物。
或者，可以式(XVII)之相應羧酸(例如苯甲酸或吡啶甲酸)為起始物質，經由阿恩特-艾斯特爾特同系化反應(Arndt-Eistert homologation)製備式(XVI)化合物。可使用含乙二醯氯之DCM，接著較佳在-5℃與室溫之間的溫度下，在溶劑(諸如THF或乙醚)中，用(三甲基矽烷基)重氮甲烷處理來製備各別α-重氮酮。較佳在0℃與室溫之間的溫度下，在醇(諸如MeOH)存在下，使用銀(I)(諸如苯甲酸銀)進行沃夫重排(Wolff rearrangement)，得到所需酯衍生物(XVI)(流程7)。
或者，可以式(XVIII)之相應鹵化物R3-Z為起始物質(其中Z為氯或碘且R3表示芳基或雜芳基)，較佳在室溫與100℃之間的溫度下，在溶劑(諸如THF或二噁烷)中，在適合催化劑(如肆(三苯基膦)鈀)存在下，使用鋅試劑(諸如氯化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅)，經由鈀催化之根岸型偶合(Negishi type coupling)製備式(XVI)化合物。
或者，式(XVIII)之鹵化物R3-Z(其中鹵素Z可較佳為溴或氟且R3表示雜芳基)可經由丙二酸酯加成/脫羧基順序轉化為式(XVI)化合物。可較佳在0℃與室溫之間的溫度下，在溶劑(諸如DMF或NMP)中，在適合鹼(諸如NaH)存在下，使用丙二酸酯(諸如丙二酸甲酯)進行丙二酸酯加成。可藉由在DCM或二氯乙烷中，在酸(諸如TFA或HCl)存在下加熱 二酯來脫羧基。
可以鹵化物R3-Z(XVIII)(其中Z較佳為溴或碘且R3為芳基)為起始物質，經由(1)使用標準條件進行海克型偶合反應(Heck type coupling reaction)或鈴木型偶合反應，及(2)所得肉桂酸酯衍生物在大約室溫之溫度下在適合溶劑(諸如EtOH或EtOAc)中在催化劑(諸如鈀)存在下進行氫化，兩步製備式(XVI)化合物(其中R3為芳基-甲基)。鈴木反應可例如較佳在室溫與100℃之間的溫度下，在溶劑(諸如EtOH或二噁烷)中，在適合鹼(諸如K2CO3)及鈀催化劑(如肆(三苯基膦)鈀)存在下用乙烯基酸衍生物(諸如2-乙氧基羰基乙烯基酸頻哪醇酯)進行。海克偶合反應可例如較佳在室溫與100℃之間的溫度下，在溶劑(諸如DMF)中，在鹼(諸如Et3N)及適合鈀催化劑(如肆(三苯基膦)鈀)存在下用丙烯酸甲酯進行。
可以鹵化物R3-Z(XVIII)(其中Z較佳為溴或碘且R3為芳基)為起始物質，經由(1)使用標準條件進行海克型偶合反應，及(2)所得不飽和羧酸酯衍生物在大約室溫之溫度下在適合溶劑(諸如EtOH或EtOAc)中在催化劑(諸如鈀)存在下進行氫化反應，兩步製備式(XVI)化合物(其中R3為芳基-乙基)。海克偶合反應可例如較佳在室溫與100℃之間的溫度下，在溶劑(諸如DMF或CH3CN)中，在鹼(諸如Et3N)及適合鈀催化劑(如肆(三苯基膦)鈀)存在下用3-丁烯酸甲酯進行。
或者，可以鹵化物R3-Z(XVIII)(其中Z較佳為溴或碘且R3 為芳基)為起始物質，使用各別三烷基硼烷(諸如9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷-9-丁酸甲酯)，較佳在室溫與100℃之間的溫度下，在溶劑(諸如THF或DMF)中，在鹼(如K3PO4)及適合鈀催化劑(如二氯(二苯基膦基二茂鐵)-鈀)存在下，經由鈴木交叉偶合程序製備式(XVI)化合物(其中R3為芳基-乙基)。
可藉由較佳在0℃與90℃之間的溫度下，在適合溶劑(諸如丙酮或DMF)中，在鹼(如K2CO3)存在下，用溴乙酸酯衍生物烷基化各別羥基芳基或羥基雜芳基衍生物來製備式(XVI)化合物(其中R3為芳氧基或雜芳基氧基)。
使用標準條件，諸如含NaOH或LiOH之水與適合有機溶劑系統(諸如MeOH、EtOH或THF)之混合物，使酯(XVI)(其中R表示甲基或乙基)水解，得到各別式(III)化合物(其中R1及R2表示氫)(流程7)。
可在大約室溫之溫度下，在適合溶劑(如DCM)中，使用TFA進行酯(XVI)(其中R表示tBu)之水解。
或者，可以苯甲醛(XIX)(其中R3為芳基)為起始物質，使用丙二酸衍生物(如丙二酸)，較佳在室溫與100℃之間的溫度下，在胺(如哌啶/吡啶)存在下，經由克諾文諾蓋爾型縮合反應(Knoevenagel type condensation reaction)製備式(III)化合物(其中R1及R2表示氫且R3為芳基-甲基)。接著可使所形成之肉桂酸酯衍生物在以上所提及之條件下氫化。
可例如自式(XVIII)化合物(其中R3含有羧酸取代基)，藉由使用N,O-二甲基羥基胺形成相應魏因勒布醯胺(Weinreb amide)，隨後較佳在-78℃與室溫之間的溫度下，在適合溶劑(諸如THF)中，用格林納試劑(Grignard reagent)(如溴化甲基鎂或溴化乙基鎂)處理來製備式(III)化合物(其中R3含有(C1-C2)烷基羰基取代基)。
可以R1及R2為氫之式(III)化合物或式(XVI)化合物為起始物質，藉由較佳在-78℃與室溫之間的溫度下，在適合有機溶劑(諸如THF或DMF)中，在鹼(如NaH、tBuOK或LDA)存在下，用碘甲烷或碘乙烷或二鹵代烷(諸如1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷)進行烷基化來合成R1與R2中至少一者不為氫之式(III)化合物(流程7)。
可以式(XVI)化合物為起始物質，較佳在大約室溫之溫度下，在溶劑(如DMSO或二噁烷)中，使用三聚甲醛，由鹼(諸如DBU或NaHCO3)催化，經由羥甲基化反應來合成式(III)化合物(其中R1為氫且R2為羥基-甲基)。
可以式(XVI)化合物為起始物質，經由(1)較佳在室溫與100℃之間的溫度下，在適合溶劑(如DMSO或DMF)中，在鹼(諸如K2CO3、NaOMe或NaH)存在下，使用三聚甲醛進行縮合反應，及(2)所得丙烯酸酯衍生物與各別雜環(諸如吡咯啶)在0℃與室溫之間的溫度下在適合溶劑(如THF)中進行邁克爾加成反應(Michael addition reaction)，來合成式(III)化合物(其中R1為氫且R2為雜環基-甲基)(流程7)。
可自酮(XX)(其中R表示諸如鹵素之取代基且m表示1、2或3)，經由(1)較佳在0℃與室溫之間的溫度下，在適合溶劑(如二甲氧基乙烷或EtOH)中，在鹼(諸如tBuOK)存在下，使用TosMIC進行還原氰化，形成式(XXI)化合物，及(2)藉由較佳在40℃與100℃之間的溫度下在酸(諸如HCl及/或AcOH)存在下加熱腈進行水解，兩步製備式(IIIa)化合物(其中R1為氫且R2及R3與其連接之碳原子共同形成二氫茚基或四氫萘基)(流程8)。
實驗部分
縮寫(如本文及以上描述中所用)
所用表徵方法
NMR：Brucker Avance 400，400 MHz；化學位移係相對於所用溶劑以ppm表示；多重性：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬峰，耦合常數以Hz表示。
LC-MS：具有Agilent 1100二元泵及DAD之Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS。條件：溶離劑：A：H2O+0.04% TFA；B：CH3CN；梯度：5% B→95% B；運行時間：1.5分鐘；流動速率：4.5 mL/min；偵測：UV/Vis+MS，tR以分鐘表示；
LC-MS(A)：管柱Waters XBridge C18，2.5 μm，4.6×30 mm
LC-MS(B)：管柱Waters Atlantis T3，5 μm，4.6×30 mm
LC-MS(C)：管柱Zorbax SB-aq，3.5 μm，4.6×50 mm
條件：LC-MS(D)：溶離劑：A：H2O+13 mmol/L NH4OH；B：CH3CN；梯度：5% B→95% B；運行時間：1.5分鐘；流動速率：4.5 mL/min；偵測：UV/Vis+MS，tR以分鐘表示；管柱Waters XBridge C18，2.5 μm，4.6×50 mm。
LC-MS：Waters Acquity UPLC(ACQ-CM，-ACQ-BSM-ACD-SM)
條件：LC-MS(E)：溶離劑：A：H2O+0.05% v/v甲酸；B：CH3CN+0.045% v/v甲酸；梯度：2% B→98% B；運行時間：2分鐘；流動速率：1.2 mL/min；偵測：UV 214 nm+ELSD及MS；管柱Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm，2.1×50 mm。
條件：LC-MS(F)：溶離劑：A：H2O+0.05% v/v TFA； B：CH3CN+0.045% v/v TFA；梯度：2% B→98% B；運行時間：2分鐘；流動速率：1.2 mL/min；偵測：UV 214 nm+ELSD及MS；管柱Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm，2.1×50 mm。
所用純化方法
使用Merck矽膠60(0.063-0.200 mm)或使用來自Biotage之預填充濾筒(SNAP KP-SILTM、SNAP KP-NHTM、IsoluteTM)進行管柱層析(CC)(方法G)。
製備型LC-MS(正相)：流動速率：40 mL/min。偵測：UV-Vis及/或MS。
管柱：Macherey-Nagel Nucleosil SiOH，10 μM，21×100 mm
溶離劑：A=庚烷，B=EtOAc，C=MeOH
條件(H)：
條件(I)：
製備型LC-MS(逆相)：流動速率：75 mL/min。偵測：UV-Vis及/或MS。
XBridge：管柱Waters XBridge C18，10 μm，30×75 mm
酸性：溶離劑：A=具有0.5%甲酸之H2O，B=CH3CN
鹼性：溶離劑：A=具有0.125% NH4OH之H2O，B=CH3CN
非極性梯度：30% B→95% B經3.5分鐘，接著95% B經2.5分鐘
正常梯度：20% B→95% B經4分鐘，接著95% B經2分鐘
極性梯度：10% B→95% B經4分鐘，接著95% B經2分鐘
高極性梯度：5% B→50% B經3分鐘，接著50% B→95% B經1分鐘，且最終95%B經2分鐘
極高極性梯度：0% B經1分鐘，接著0% B→20% B經2.5分鐘，接著20% B→95% B經0.5分鐘，且最終95%B經2分鐘
用於純化實例之方法：
藉由製備型對掌性HPLC將外消旋體分離為其對映異構體。
以下實例說明本發明，但絕不限制其範疇。
A.製備前驅體及中間物： A.1合成羧酸衍生物(III) A.1.1合成2,4-二氯苯胺(一般程序)
在0℃下向各別苯胺(11.3 mmol)於50 mL CH3CN中之溶液中添加NCS(22.6 mmol)。15分鐘後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應物2小時，接著加熱至40℃隔夜。添加10% Na2S2O3水溶液且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC，使用庚烷/EtOAc純化粗物質，得到所需2,4-二氯苯胺衍生物。
2,4-二氯-6-乙基苯胺
自2-乙基苯胺製備；LC-MS(A)：tR=0.89 min；[M+CH3CN+H]+：231.10。
2,4-二氯-6-環丙基苯胺
自2-環丙基苯胺製備；LC-MS(A)：tR=0.92 min；[M+H]+：202.13。
A.1.2合成3-胺基-2-氯苯甲醯胺
向3-胺基-2-氯苯甲酸(5.8 mmol)於12 mL DCM中之溶液中添加3.0 mL DIPEA、HOBT(7.0 mmol)及EDC.HCl(7.0 mmol)，接著添加0.67 mL NH3水溶液(13 M)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著添加EtOAc且混合物用水、NaHCO3飽和水溶液及鹽水萃取。有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.17 min；[M+H]+：170.96。
A.1.3合成乙酸3,5-二氯-2-碘苯甲酯
加熱1-(溴甲基)-3,5-二氯-2-碘苯(1.29 mmol)[WO2011/027156]及乙酸鈉(9.91 mmol)於4 mL AcOH中之混合物至100℃，保持1小時，接著使其達到80℃，保持20小時。混合物用DCM稀釋且用水及鹽水萃取。有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(9/1)進行純化，得到呈白 色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.97 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.77(d,1H),7.44(d,1H),5.08(s,2H),2.13(s,3H)。
A.1.4合成3-溴-2-氯-6-氟苯甲腈 A.1.4.1合成3-溴-2-氯-6-氟苯甲醯胺
使用與3-胺基-2-氯苯甲醯胺(A.1.2)類似之方法，用3-溴-2-氯-6-氟苯甲酸替代3-胺基-2-氯苯甲酸，製備此化合物；LC-MS(A)：tR=0.52 min；[M+H]+：253.81。
A.1.4.2合成3-溴-2-氯-6-氟苯甲腈
在0℃下向3-溴-2-氯-6-氟苯甲醯胺(3.56 mmol)於50 mL DCM中之溶液中相繼添加1.5 mL Et3N及三氟甲磺酸酐(7.11 mmol)。移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物。30分鐘後，添加水且混合物用DCM(3次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.80 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.23(dd,1H),7.56(t,1H)。
A.1.5合成2-氯-1-碘-3-(三氟甲氧基)苯
在-78℃下向1-氯-2-(三氟甲氧基)苯(2.54 mmol)於10 mL THF中之溶液中添加1.42 mL n-BuLi(2.5 M己烷溶液)。40分鐘後，添加碘(2.8 mmol)於2.5 mL THF中之溶液且在室溫下持續攪拌隔夜。反應物在冷卻下用水淬滅且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中 濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(4/1)進行純化，得到呈無色油狀之所需化合物(呈區位異構體混合物，作為主要產物)。
LC-MS(A)：tR=0.99 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.98(dd,1H),7.70(dd,1H),7.21(t,1H)。
A.1.6合成1-(3-溴-2-氯苯基)乙酮 A.1.6.1合成3-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在0℃下向3-溴-2-氯苯甲酸(1.79 mmol)於12 mL THF中之溶液中添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.32 mmol)、EDC.HCl(4.29 mmol)及吡啶(2.68 mmol)。移除冷卻浴且在室溫下持續攪拌隔夜。反應物用DCM稀釋且用水、NH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液萃取，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷至EtOAc進行純化，得到呈無色油狀之所需化合物。
LC-MS(C)：tR=0.76 min；[M+H]+：277.90。
A.1.6.2合成1-(3-溴-2-氯苯基)乙酮
在0℃下向3-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(0.71 mmol)於7 mL THF中之溶液中添加MeMgBr溶液(4.31 mmol，3 M Et2O溶液)。1小時後移除冷卻浴且在室溫下持續攪拌隔夜。反應物在冷卻下用水及NH4Cl飽和水溶液淬滅。混合物用EtOAc(3次)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(85/15)進行純化，得到呈無色油狀之所需化合物。
LC-MS(C)：tR=0.84 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.91(d,1H),7.65(d,1H),7.39(t,1H),2.58(s,3H)。
A.1.7合成3-溴-2,6-二氯苯甲腈 A.1.7.1合成3-胺基-2,6-二氯苯甲腈
在微波條件下，2,6-二氯-3-硝基苯甲腈(1.38 mmol)及SnCl2二水合物(4.15 mmol)於3 mL DMF中之溶液加熱至100℃，保持10分鐘。反應混合物用水稀釋，用1 M NaOH鹼化至pH 11-12且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.78 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.36(d,1H),7.07(d,1H)。
A.1.7.2合成3-溴-2,6-二氯苯甲腈
向1 mL濃硫酸中逐份添加亞硝酸鈉(1.38 mmol)。在完全溶解後，在0℃下添加3-胺基-2,6-二氯苯甲腈(1.24 mmol)於2.5 mL冰乙酸中之溶液。在0℃下30分鐘後，緩慢添加預先冷卻之CuBr(2.76 mmol)於0.5 mL HBr(48%於H2O中)中之溶液。在0℃下攪拌反應物45分鐘，接著在室溫下攪拌45分鐘。混合物用水淬滅且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之所需產物。
LC-MS(C)：tR=0.90 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.15(d,1H),7.70(d,1H)。
A.1.8合成3-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈
2-溴-6-氟苯甲腈(2.06 mmol)及KCN(4.12 mmol)於2.5 mL DMSO中之溶液加熱至85℃，保持5小時，接著在室溫下攪拌隔夜且再加熱至90℃，保持5小時。混合物冷卻至室溫，用10% Na2CO3水溶液淬滅且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(5/1)進行純化，得到呈白色固體狀之所需化合物；LC-MS(C)：tR=0.87 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.27(d,1H),8.16(d,1H),7.79(t,1H)。
A.1.9合成1-溴-2-氯-3-(二氟甲基)苯 A.1.9.1合成2-氯-1-(二氟甲基)-3-硝基苯
在室溫下攪拌2-氯-3-硝基苯甲醛(1.08 mmol)及Deoxo-FluorTM(3.23 mmol)於1 mL DCM中之溶液隔夜。反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液(2次)及鹽水萃取。有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(85/15)進行純化，得到呈黃色油狀之所需化合物；LC-MS(C)：tR=0.85 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.25(d,1H),8.02(d,1H),7.78(t,1H),7.35(t,1H)。
A.1.9.2合成2-氯-3-(二氟甲基)苯胺
在密閉小瓶中，2-氯-1-(二氟甲基)-3-硝基苯(0.43 mmol)及SnCl2二水合物(0.86 mmol)於1 mL EtOH中之溶液加熱至110℃，保持6分鐘。在室溫下，混合物用水稀釋，用1 M NaOH溶液鹼化至pH 13-14且用EtOAc(3次)萃取。合併之 有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.77 min；[M+CH3CN+H]+：219.13。
A.1.9.3合成1-溴-2-氯-3-(二氟甲基)苯
在0℃下向CuBr2(0.557 mmol)於1 mL CH3CN中之溶液中添加亞硝酸第三丁酯(0.669 mmol)，隨後添加2-氯-3-(二氟甲基)苯胺(0.372 mmol)於1 mL CH3CN中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物70分鐘。接著混合物用1 M HCl溶液淬滅且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.91 min；[M+CH3CN+H]+：282.25。
A.1.10合成酯(一般程序A)
向CuCl2(11 mmol)於90 mL CH3CN中之懸浮液中添加tBuONO(15 mmol)，接著逐滴添加1,1-二氯乙烯(146 mmol)。緩慢添加各別苯胺(8 mmol)於10 mL CH3CN中之溶液。在室溫下攪拌5小時後，反應物用20%鹽酸水溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。合併之有機層經MgSO4乾燥。在移除溶劑後，粗物質再溶解於50 mL MeOH中。在添加9 mL 30% NaOMe之MeOH溶液後，混合物回流5小時。接著，添加1.8 mL濃硫酸且混合物再加熱至回流，保持1小時。在真空中濃縮後，所得固體分配於水與DCM之間。水相用DCM萃取兩次。合併之有機層經MgSO4乾燥。藉由CC，使用庚烷/EtOAc進行純化，得到所需酯衍生物。
2,4-二氯-6-甲基苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-甲基苯胺製備；LC-MS(A)：tR=0.90 min；1H NMR(CDCl3)δ：7.28(s,1H),7.12(s,1H),3.83(s,2H),3.72(s,3H),2.32(s,3H)。
2,4-二氯-6-乙基苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-乙基苯胺製備；LC-MS(A)：tR=0.95 min；1H NMR(CDCl3)δ：7.29(s,1H),7.14(s,1H),3.85(s,2H),3.72(s,3H),2.64(q,2H),1.22(t,3H)。
2,4-二氯-6-環丙基苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-環丙基苯胺製備；LC-MS(A)：tR=0.96 min；1H NMR(CDCl3)δ：7.28(s,1H),7.02(s,1H),4.05(s,2H),3.73(s,3H),1.89(m,1H),0.98(m,2H),0.68(m,2H)。
2,4-二氯-6-三氟甲基苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-三氟甲基苯胺製備；LC-MS(A)：tR=0.93 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.11(s,1H),7.88(s,1H),3.97(s,2H),3.65(s,3H)。
2,4-二氯-6-碘苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-碘苯胺製備；LC-MS(A)：tR=0.95 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.99(s,1H),7.75(s,1H),4.04(s,2H),3.66(s,3H)。
2-氯-3-胺甲醯基苯基乙酸甲酯
自3-胺基-2-氯苯甲醯胺製備； LC-MS(A)：tR=0.42 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.90(brs,1H),7.57(brs,1H),7.45(m,1H),7.35(m,2H),3.86(s,2H),3.36(s,3H)。
A.1.11合成酯(一般程序B)
在-5℃下向甲酸(7.66 mmol)於25 mL DCM中之混合物中相繼添加乙二醯氯(11.5 mL)及幾滴DMF。在室溫下攪拌2小時後，在真空中移除溶劑且殘餘物再溶解於42 mL THF中。在添加三甲基矽烷基重氮甲烷(17.2 mmol，2M己烷溶液)時混合物冷卻至-5℃且反應混合物經2小時升溫至室溫。在真空中蒸發溶劑後，藉由CC，使用庚烷/EtOAc純化粗物質。分離之α-重氮酮溶解於39 mL MeOH中，添加苯甲酸銀(3.3 mmol)，接著逐滴添加11 mL Et3N，同時在冰浴中冷卻。在室溫下攪拌黑色溶液1天，在真空中濃縮且藉由CC，使用庚烷/EtOAc純化，得到所需酯衍生物。
2,4-二氯-6-氯苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-氟苯甲酸製備；LC-MS(A)：tR=0.85 min；1H NMR(CDCl3)δ：7.07(s,1H),7.04(s,1H),3.80(s,2H),3.72(s,3H)。
A.1.12合成酯(一般程序C)
向各別鹵化物(0.979 mmol)、Pd(dba)2(0.049 mmol)及Q-Phos(0.049 mmol)於2.5 mL THF中之混合物中添加2.15 mL氯化2-第三丁氧基-2-側氧基乙基鋅(0.5M Et2O溶液)。反應混合物用氬氣沖洗，接著加熱至70℃，保持6小時。在真空中濃縮溶劑後，殘餘物溶解於EtOAc中且用水及鹽水萃 取。有機層經MgSO4乾燥，在真空中濃縮且藉由CC，使用庚烷/EtOAc純化，得到所需酯衍生物。
2-氯-4-(三氟甲基)苯基乙酸第三丁酯
自3-氯-4-碘三氟甲苯製備；LC-MS(A)：tR=1.02 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.87(s,1H),7.71(d,1H),7.65(d,1H),3.83(s,2H),1.41(s,9H)。
2-氯-4-氰基苯基乙酸第三丁酯
自4-溴-3-氯苯甲腈製備；LC-MS(A)：tR=0.89 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.06(d,1H),7.82(dd,1H),7.62(d,1H),3.83(s,2H),1.40(s,9H)。
3-氯-2-(三氯甲基)苯基乙酸第三丁酯
自2-溴-6-氯三氟甲苯製備；LC-MS(A)：tR=0.98 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.62(m,2H),7.43(d,1H),3.89(m,2H),1.38(s,9H)。
2-(2-乙醯氧基甲基)-4,6-二氯苯基乙酸第三丁酯
自乙酸3,5-二氯-2-碘苯甲酯製備；LC-MS(A)：tR=0.99 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.66(d,1H),7.48(dd,1H),5.11(s,2H),3.77(s,2H),2.03(s,3H),1.39(s,9H)。
2-氯-3-氰基-4-氟苯基乙酸第三丁酯
自3-溴-2-氯-6-氟苯甲腈製備；LC-MS(A)：tR=0.89 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.85(dd,1H),7.56(t,1H),3.82(s,2H),1.40(s,9H)。
2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基乙酸第三丁酯
自2-氯-1-碘-3-(三氟甲氧基)苯製備；LC-MS(A)：tR=1.02 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.61(dd,1H),7.43(m,2H),3.73(s,2H),1.39(s,9H)。
3-乙醯基-2-氯苯基乙酸第三丁酯
自1-(3-溴-2-氯苯基)乙酮製備；LC-MS(C)：tR=0.91 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.54(m,2H),7.40(t,1H),3.77(s,2H),2.56(s,3H),1.41(s,9H)。
2,4-二氯-3-氰基苯基乙酸第三丁酯
自3-溴-2,6-二氯苯甲腈製備；LC-MS(C)：tR=0.96 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.77(d,1H),7.47(d,1H),3.83(s,2H),1.40(s,9H)。
3-氰基-2-(三氟甲基)苯基乙酸第三丁酯
自3-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈製備；LC-MS(C)：tR=0.94 min；[M+H]+：286.27。
2-氯-3-(二氟甲基)苯基乙酸第三丁酯
自1-溴-2-氯-3-(二氟甲基)苯製備；LC-MS(C)：tR=0.96 min；[M+H]+：276.18。
A.1.13合成2,4-二氯-6-氰基苯基乙酸甲酯
使2,4-二氯-6-碘苯基乙酸甲酯(0.95 mmol)、Zn(CN)2(0.95 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0.05 mmol)於1.5 mL無水NMP中之混合物脫氣且在密閉小瓶中在氬氣下加熱至110℃，保持2.5小時。反應混合物冷卻至室溫，用10% Na2CO3水溶液淬滅且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機 層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC，使用庚烷/EtOAc(9/1)進行純化，得到呈黃色油狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.80 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.15(s,1H),8.12(s,1H),4.03(s,2H),3.68(s,3H)。
A.1.14合成2-氯-3-氰基苯基乙酸甲酯
在0℃下向2-氯-3-胺甲醯基苯基乙酸甲酯(0.35 mmol)於5 mL DCM中之溶液中相繼添加0.15 mL Et3N及三氟甲磺酸酐(0.70 mmol)。移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物。30分鐘後，添加水且混合物用DCM(3次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.68 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.94(m,1H),7.79(m,1H),7.55(t,1H),3.95(s,2H),3.65(s,3H)。
A.1.15合成2-(2,4-二氯苯基)-3-羥基丙酸甲酯
向2,4-二氯苯基乙酸甲酯(1.38 mmol)及三聚甲醛(1.45 mmol)於2.7 mL DMSO中之懸浮液中添加NaHCO3(0.07 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用水淬滅。混合物用1 M HCl溶液中和且用EtOAc(2次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(1/1)進行純化，得到呈無色油狀之所需化合物；LC-MS(B)：tR=0.77 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.64(d,1H),7.46(m,2H),5.14(t,1H),4.18(m,1H),3.92(m,1H),3.72(m,1H),3.62(s,3H)。
A.1.16合成2-(2,4-二氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙酸甲酯 A.1.16.1合成2-(2,4-二氯苯基)丙烯酸甲酯
向2,4-二氯苯基乙酸甲酯(4.62 mmol)於9 mL DMSO中之溶液中添加三聚甲醛(4.85 mmol)及NaOMe(0.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著傾入冰冷水中。混合物用1 M HCl溶液中和且用甲苯(3次)萃取。合併之有機層用NaCl水溶液洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(9/1至8/2)進行純化，得到呈無色油狀之所需化合物；LC-MS(A)：tR=0.89 min；1H NMR(CDCl3)δ：7.43(d,1H),7.27(d,1H),7.22(s,1H),6.56(d,1H),5.81(d,1H),3.80(s,3H)。
A.1.16.2合成2-(2,4-二氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙酸甲酯
在0℃下向2-(2,4-二氯苯基)丙烯酸甲酯(0.70 mmol)於2 mL THF中之溶液中添加吡咯啶(0.77 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物50分鐘，用DCM稀釋且用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈微粉紅色油狀之所需化合物；LC-MS(B)：tR=0.56 min；[M+H]+：302.28。
A.1.17合成羧酸衍生物(一般程序A)
向各別酯(4.9 mmol)於15 mL MeOH中之溶液中添加LiOH(14.7 mmol)於1 mL H2O中之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，移除MeOH且殘餘物溶解於水中。pH值調節至pH 1，濾出沈澱且在真空中乾燥，得到所需衍生物。
2,4-二氯-6-甲基苯基乙酸
自2,4-二氯-6-甲基苯基乙酸甲酯製備；LC-MS(A)：tR=0.74 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：12.6(brs,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),3.74(s,2H),2.29(s,3H)。
2,4-二氯-6-乙基苯基乙酸
自2,4-二氯-6-乙基苯基乙酸甲酯製備；LC-MS(A)：tR=0.79 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：12.5(brs,1H),7.46(s,1H),7.29(s,1H),3.75(s,2H),2.63(q,2H),1.12(t,3H)。
2,4-二氯-6-環丙基苯基乙酸
自2,4-二氯-6-環丙基苯基乙酸甲酯製備；LC-MS(A)：tR=0.81 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：12.5(brs,1H),7.45(s,1H),7.08(s,1H),3.92(s,2H),1.95(m,1H),0.94(m,2H),0.68(m,2H)。
2,4-二氯-6-三氟甲基苯基乙酸
自2,4-二氯-6-三氟甲基苯基乙酸甲酯製備；LC-MS(A)：tR=0.78 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：12.8(brs,1H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),3.86(s,2H)。
2,4-二氯-6-氰基苯基乙酸
自2,4-二氯-6-氰基苯基乙酸甲酯製備；LC-MS(A)：tR=0.65 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：13.0(brs,1H),8.12(s,1H),8.10(s,1H),3.92(s,2H)。
2,4-二氯-6-氟苯基乙酸
自2,4-二氯-6-氟苯基乙酸甲酯製備；LC-MS(A)：tR=0.70 min；1H NMR(CDCl3)δ：7.11(s,1H),7.08(s,1H),3.87(s,2H)。
2-氯-3-氰基苯基乙酸
自2-氯-3-氰基苯基乙酸甲酯製備；LC-MS(A)：tR=0.53 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：12.6(brs,1H),7.91(m,1H),7.77(m,1H),7.53(t,1H),3.84(s,2H)。
2-氯-3-胺甲醯基苯基乙酸
自2-氯-3-胺甲醯基苯基乙酸甲酯製備；LC-MS(A)：tR=0.30 min；[M+H]+：214.01。
2-(2,4-二氯苯基)-3-羥基丙酸
自2-(2,4-二氯苯基)-3-羥基丙酸甲酯製備；LC-MS(B)：tR=0.64 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：12.6(brs,1H),7.62(d,1H),7.45(m,2H),5.04(brs,1H),4.09(t,1H),3.89(m,1H),3.71(m,1H)。
2-(2,4-二氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙酸
自2-(2,4-二氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙酸甲酯製備；LC-MS(B)：tR=0.50 min；[M+H]+：288.28。
A.1.18合成羧酸衍生物(一般程序B)
向各別酯(0.44 mmol)於1 mL DCM中之溶液中添加TFA(0.44 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，反應物用10% Na2CO3水溶液淬滅且用DCM萃取。水層之pH值調節至pH 1-2且用DCM(3次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在 真空中濃縮，得到所需衍生物。
2-氯-4-(三氟甲基)苯基乙酸
自2-氯-4-(三氟甲基)苯基乙酸第三丁酯製備；LC-MS(A)：tR=0.73 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：12.6(brs,1H),7.87(s,1H),7.68(m,2H),3.84(s,2H)。
2-氯-4-氰基苯基乙酸
自2-氯-4-氰基苯基乙酸第三丁酯製備；LC-MS(A)：tR=0.56 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：12.6(brs,1H),8.06(d,1H),7.81(dd,1H),7.63(d,1H),3.84(s,2H)。
3-氯-2-(三氟甲基)苯基乙酸
自3-氯-2-(三氟甲基)苯基乙酸第三丁酯製備；LC-MS(A)：tR=0.69 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：12.5(brs,1H),7.62(m,2H),7.44(d,1H),3.90(m,2H)。
2-(2-乙醯氧基甲基)-4,6-二氯苯基乙酸
自2-(2-乙醯氧基甲基)-4,6-二氯苯基乙酸第三丁酯製備；LC-MS(D)：tR=0.55 min；[M-H]-：275.03。
2-氯-3-氰基-4-氟苯基乙酸
自2-氯-3-氰基-4-氟苯基乙酸第三丁酯製備
LC-MS(D)：tR=0.49 min；[M-H]-：212.10。
2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基乙酸
自2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基乙酸第三丁酯製備
LC-MS(D)：tR=0.57 min；[M-H]-：253.12。
3-乙醯基-2-氯苯基乙酸
自3-乙醯基-2-氯苯基乙酸第三丁酯製備
LC-MS(D)：tR=0.41 min；[M-H]-：211.14。
2,4-二氯-3-氰基苯基乙酸
自2,4-二氯-3-氰基苯基乙酸第三丁酯製備；LC-MS(C)：tR=0.72 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：12.7(brs,1H),7.79(m,2H),3.84(m,2H)。
3-氰基-2-(三氟甲基)苯基乙酸
自3-氰基-2-(三氟甲基)苯基乙酸第三丁酯製備
LC-MS(D)：tR=0.31 min；[M-H]-：228.12。
2-氯-3-(二氟甲基)苯基乙酸
自2-氯-3-(二氟甲基)苯基乙酸第三丁酯製備
LC-MS(D)：tR=0.43 min；[M-H]-：219.13。
A.1.19合成羧酸衍生物(一般程序C)
在-30℃下向二異丙基胺(16.1 mmol)於15 mL THF中之溶液中添加6.4 mL n-BuLi(2.5M己烷溶液)且在此溫度下攪拌混合物30分鐘。冷卻至-78℃後，緩慢添加各別羧酸(7.3 mmol)於5 mL THF中之溶液且在-30℃下持續攪拌1小時。冷卻至-78℃後，添加各別烷化劑(11.0 mmol)且再繼續攪拌2小時。反應物用2 M HCl溶液淬滅且用DCM(3次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC，使用庚烷/EtOAc進行純化，得到所需衍生物。
2-(2,4-二氯苯基)丙酸
自2,4-二氯苯基乙酸及碘甲烷製備； LC-MS(A)：tR=0.75 min；1H NMR(MeOD)δ：7.48(brs,1H),7.37(dd,2H),4.16(m,1H),1.49(d,3H)。
2-(2,4-二氯苯基)丙酸-(甲基-D3)
自2,4-二氯苯基乙酸及碘甲烷-D3製備；LC-MS(A)：tR=0.76 min；1H NMR(CDCl3)δ：7.43(s,1H),7.30(dd,2H),4.22(s,1H)。
2-(2,4-二氯苯基)丁酸
自2,4-二氯苯基乙酸及碘乙烷製備；LC-MS(A)：tR=0.82 min；1H NMR(CDCl3)δ：7.43(brs,1H),7.34(d,1H),7.26(d,1H),4.09(t,1H),2.12(m,1H),1.83(m,1H),0.95(t,3H)。
2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酸
自2-氯-3-(三氟甲基)苯基乙酸及碘甲烷製備；LC-MS(A)：tR=0.76 min；1H NMR(CDCl3)δ：7.67(d,1H),7.58(d,1H),7.40(t,1H),4.42(m,1H),1.59(d,3H)。
2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酸-(甲基-D3)
自2-氯-3-(三氟甲基)苯基乙酸及碘甲烷-D3製備；LC-MS(C)：tR=0.82 min；1H NMR(CDCl3)δ：7.66(d,1H),7.58(d,1H),7.40(t,1H),4.39(s,1H)。
A.1.20合成5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸 A.1.20.1合成5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-甲腈
在5℃下向5,7-二氯-1-二氫茚酮(2.24 mmol)及TosMIC(6.71 mmol)於25 mL 1,2-二甲氧基乙烷及1 mL EtOH中之溶液中添加tBuOK(6.71 mmol)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應物用水淬滅且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC，使用庚烷/EtOAc(7/3)進行純化，得到呈黃色固體狀之所需化合物。
LC-MS(C)：tR=0.90 min；[M+CH3CN+H]+：254.01。
A.1.20.2合成5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸
5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-甲腈(0.77 mmol)於2 mL 25% HCl溶液及2 mL AcOH中之懸浮液加熱至100℃，保持5小時。在室溫下，反應物用水淬滅且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之所需化合物。
LC-MS(C)：tR=0.72 min；[M+H]+：230.08。
A.2合成式(II)之胺 A.2.1合成2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺 A.2.1.1合成呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
向呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(78.3 mmol)[J.Heterocyclic Chem.,23,1465(1986)]於500 mL EtOH中之溶液中添加O-甲基-羥胺(157 mmol)及NaOAc(157 mmol)。在加熱至回流保持2小時後，反應混合物在真空中濃縮至其一半體積。添加水及DCM且水相用DCM萃取3次。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC，使用庚烷/EtOAc(5/1至1/1)進行純化，得到呈黃色油狀之所需產物； LC-MS(A)：tR=0.50 min；[M+H]+：165.23。
A.2.1.2合成2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
向呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基-肟(22.2 mmol)於25 mL 7N NH3之MeOH溶液中之溶液中添加Actimet M阮尼鎳(3 g)且在5巴(bar)H2氛圍下攪拌反應混合物隔夜。接著混合物經矽藻土過濾，用100 mL MeOH洗滌且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物；LC-MS(A)：tR=0.35 min；[M+H]+：137.16。
A.2.1.3合成(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺(7.4 mmol)於15 mL THF、2 mL DCM及1.52 mL DIPEA中之溶液中添加碳酸二第三丁酯(8.1 mmol)。移除冷卻浴且在室溫下持續攪拌1.5小時。反應物用KHSO4水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層用KHSO4水溶液、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(8/2至2/8)進行純化，得到呈白色固體狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.57 min；[M+H]+：237.26。
A.2.1.4對掌性分離(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
使用製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralCel OJ-H，5 μm，20×250 mm；庚烷/EtOH 60/40，流動速率16 mL/min)，將(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基甲酸第 三丁酯分離為各別對映異構體；對掌性分析型HPLC(ChiralCel OJ-H，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷/EtOH 60/40，流動速率0.8 mL/min)；對映異構體A：tR=5.50 min；對映異構體B：tR=6.81 min。
A.2.1.5合成(R)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺及(S)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯之各別純對映異構體(0.89 mmol)懸浮於0.5 mL EtOAc及0.5 mL THF中，隨後添加0.56 mL HCl(4M二噁烷溶液)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著在45℃下攪拌1小時。蒸發至乾燥，得到呈灰白色固體狀之所需化合物，呈各別鹽酸鹽形式。
LC-MS(C)：tR=0.19 min；[M+H]+：137.15。
對掌性分析型HPLC(Chiralpak AY-H，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷+0.05% DEA/EtOH+0.05% DEA 75/25，流動速率0.8 mL/min)；對映異構體A：tR=9.68 min；對映異構體B：tR=13.02 min。
A.2.2合成3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-胺 A.2.2.1合成3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-醇
在80℃下攪拌1-(2-溴吡啶-3-基)丙-1,3-二醇(40.9 mmol)(Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(9),2938-2941,2010)及tBuOK(123 mmol)於164 mL tBuOH中之混合物90分鐘。 接著反應混合物在真空中濃縮，溶解於H2O中且用EtOAc及DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用DCM/MeOH(1-5%)進行純化，得到呈棕色油狀之所需產物；LC-MS(D)：tR=0.59 min；[M+H]+：152.04。
A.2.2.2合成4-疊氮基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶
在0℃下向3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-醇(3.31 mmol)於16.5 mL甲苯中之混合物中相繼添加DPPA(4.96 mmol)及DBU(4.96 mmol)。2小時後移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(4/1)至EtOAc進行純化，得到呈無色油狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.39 min；[M+H]+：177.29。
A.2.2.3合成3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-胺
在H2氛圍下攪拌4-疊氮基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶(3.0 mmol)及Pd/C(10莫耳%)於12 mL EtOH中之混合物。3小時後，混合物經矽藻土墊過濾，用EtOH洗滌且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物；LC-MS(D)：tR=0.44 min；[M+H]+：151.09。
A.2.3合成5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺 A.2.3.1合成5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯
在冰冷卻及攪拌下向NaH(44.7 mmol)於100 mL 1,2-二甲 氧基乙烷中之懸浮液中添加乙醇酸乙酯(43 mmol)。移除冰浴且在室溫下持續攪拌。30分鐘後，緩慢添加3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯(17.2 mmol)於40 mL 1,2-二甲氧基乙烷中之溶液且混合物加熱至75℃，保持2小時。接著蒸發溶劑且殘餘固體再溶解於NaHCO3水溶液及EtOAc中。水層用AcOH酸化且用DCM(3次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用EtOAc/MeOH(1/1)進行純化，得到呈棕色固體狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.57 min；[M+H]+：209.22。
A.2.3.2合成呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮
向5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(5.39 mmol)於15 mL THF中之溶液中添加25 mL 1M NaOH溶液。在室溫下攪拌隔夜後，小心添加5 mL 25% HCl溶液。攪拌1小時後，在真空中濃縮混合物，得到呈黑色固體狀之所需產物，呈鹽酸鹽形式；LC-MS(C)：tR=0.37 min；[M+H]+：137.06。
A.2.3.3合成呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟
向呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮(4.81 mmol)於30 mL EtOH中之溶液中添加O-甲基-羥胺(9.62 mmol)及NaOAc(9.62 mmol)。在加熱至30℃保持4.5小時後，反應混合物在真空中濃縮至其一半體積。添加水及DCM且水相用DCM(3次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc (1/1)進行純化，得到呈米色固體狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.51 min；[M+H]+：165.97。
A.2.3.4合成5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺
向呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(1.35 mmol)於10 mL 7N NH3之MeOH溶液中之溶液中添加Pd/C(50 mg)且在H2氛圍下攪拌反應混合物1小時。接著混合物經矽藻土過濾，用20 mL MeOH洗滌且在真空中濃縮，得到呈暗紅色油狀之標題化合物；LC-MS(C)：tR=0.15 min；[M+H]+：138.08。
A.2.4合成2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺 A.2.4.1合成3-氯異菸鹼酸乙酯
3-氯異菸鹼酸(18.6 mmol)於120 mL EtOH及3 mL濃硫酸中之溶液加熱至回流隔夜。在真空中濃縮混合物，再溶解於NaHCO3水溶液中且用EtOAc(2次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.63 min；[M+H]+：186.08。
A.2.4.2合成3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
使用與5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用3-氯異菸鹼酸乙酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物。
LC-MS(A)：tR=0.36 min；[M+H]+：208.06。
A.2.4.3合成呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮
3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(10 mmol)於10 mL 25% HCl溶液及5 mL H2O中之懸浮液加熱至回流隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.13 min；[M+H]+：136.26。
A.2.4.4呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟之合成
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮，製備此化合物。藉由CC(Biotage之KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(1/1)純化，得到呈棕色固體之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.34 min；[M+H]+：165.13。
A.2.4.5 2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺之合成
使用與2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺(A.2.1.2)類似之方法，用呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(D)：tR=0.35 min；[M+H]+：137.10。
A.2.5 7-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺之合成 A.2.5.1 2,3-二氯異菸鹼酸乙酯之合成
在0℃向2,3-二氯異菸鹼酸(5.62 mmol)於15 mL DMF中之溶液中添加NaH(7.31 mmol)，然後添加碘乙烷(6.75 mmol)。移除冷卻浴且在室溫攪拌混合物隔夜。反應物用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(Biotage之KP-SILTM) 使用庚烷/EtOAc(6/4)純化，得到呈黃色油狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.78 min；[M+H]+：219.95。
A.2.5.2 3-氯-2-甲基異菸鹼酸乙酯之合成
2,3-二氯異菸鹼酸乙酯(3.15 mmol)、K2CO3(4.73 mmol)及三甲基硼氧烴三聚物(boroxine)(3.15 mmol)於4 mL二噁烷中之混合物用氬氣脫氣。接著，添加肆(三苯基膦)鈀(0.31 mmol)且混合物加熱至回流隔夜。在室溫，反應混合物傾入水中且用DCM萃取。合併之有機層經K2CO3乾燥，經矽藻土墊過濾且在真空中濃縮。藉由CC(Biotage之KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(8/2)純化，得到呈棕色油狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.67 min；[M+H]+：200.03。
A.2.5.3 3-羥基-7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯之合成
使用與5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用3-氯-2-甲基異菸鹼酸乙酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用EtOAc/MeOH(8/2)進行純化，得到呈棕色固體狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.37 min；[M+H]+：222.03。
A.2.5.4合成7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮
使用與呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)類似之方法，用3-羥基-7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯替代3- 羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(A)：tR=0.21 min；[M+H]+：150.25。
A.2.5.5合成7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮，製備此化合物；LC-MS(A)：tR=0.35 min；[M+H]+：179.14。
A.2.5.6合成7-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之方法，用7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(A)：tR=0.11 min；[M+H]+：151.29。
A.2.6合成7-環丙基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺 A.2.6.1合成3-氯-2-環丙基異菸鹼酸乙酯
使用與3-氯-2-甲基異菸鹼酸乙酯(A.2.5.2)類似之方法，用環丙基酸替代三甲基硼氧烴三聚物，製備此化合物。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(9/1)進行純化，得到呈無色油狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.86 min；[M+H]+：226.02。
A.2.6.2合成3-羥基-7-環丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
使用與5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用3-氯-2-環丙基異菸鹼酸乙酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(7/3)進行純化，得到呈無色油狀 之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.48 min；[M+H]+：248.00。
A.2.6.3合成7-環丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮
使用與呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)類似之方法，用3-羥基-7-環丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(A)：tR=0.32 min；[M+H]+：176.14。
A.2.6.4合成7-環丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用7-環丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮，製備此化合物。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(9/1)進行純化，得到呈棕色油狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.51 min；[M+H]+：205.41。
A.2.6.5合成7-環丙基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之方法，用7-環丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(A)：tR=0.15 min；[M+H]+：177.47。
A.2.7合成7-氯-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺 A.2.7.1合成3-(甲氧亞胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶6-氧化物
向呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟(5.35 mmol)(A.2.4.4)於15 mL DCM中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(16.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用20 mL DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液(2次)、Na2S2O3飽和水溶液(2次)及鹽水萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.34 min；[M+H]+：181.13。
A.2.7.2合成7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
在0℃下向3-(甲氧亞胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶6-氧化物(5.35 mmol)於30 mL DCM中之溶液中添加2.9 mL磷醯氯。混合物加熱至50℃，保持7小時，在真空中濃縮，再溶解於DCM中且相繼用固體NaHCO3及水淬滅。水層用DCM(2次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(8/2)進行純化，得到呈米色固體狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.67 min；[M+H]+：199.36。
A.2.7.3合成7-氯-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
向7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟(0.045 mmol)於1 mL THF中之溶液中添加10 mL硼烷溶液(1M THF溶液)。混合物在密閉容器中加熱至60℃隔夜。在室溫下，反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.44 min；[M+H]+：171.09。
A.2.8合成7-甲氧基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺 A.2.8.1合成7-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
向7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟(1.01 mmol)(A.2.7.2)於4 mL MeOH中之懸浮液中添加0.56 mL NaOMe(30% MeOH溶液)。混合物在密閉容器中加熱至90℃，保持12小時，接著在真空中濃縮。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(9/1)進行純化，得到呈米色固體狀之所需產物；LC-MS(A)：tR=0.65 min；[M+H]+：195.09。
A.2.8.2合成7-甲氧基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之方法，用7-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(A)：tR=0.22 min；[M+H]+：167.19。
A.2.9合成5-氯-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺 A.2.9.1合成5-氯-3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
使用與5-羥基呋喃并[2,5-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用5-溴-2-氯異菸鹼酸乙酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物。藉由CC(來自Biotage之KP-SILTM)，使用EtOAc/MeOH(9/1)進行純化，得到呈棕色固體狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.75 min；[M+H]+：241.92。
A.2.9.2合成5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮
使用與呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)類似之方法，用5-氯-3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，製備此化合物； LC-MS(C)：tR=0.62 min；[M+H]+：170.09。
A.2.9.2合成5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.77 min；[M+H]+：199.07。
A.2.9.3合成5-氯-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
向5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟(0.71 mmol)於1 mL THF中之溶液中添加2.2 mL硼烷溶液(1 M THF溶液)。混合物在密閉容器中加熱至40℃，保持1小時。在室溫下，反應混合物用MeOH淬滅，用1M NaOH溶液調節至pH 9且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.56 min；[M+H]+：171.11。
A.2.10合成5-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺 A.2.10.1合成5-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與3-氯-2-甲基異菸鹼酸乙酯(A.2.5.2)類似之方法，用5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代2,3-二氯異菸鹼酸乙酯，製備此化合物。藉由製備型HPLC(xbridge高極性方法(酸性))進行純化，得到呈棕色固體狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.45 min；[M+H]+：179.20。
A.2.10.2合成5-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之 方法，用5-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(D)：tR=0.47 min；[M+H]+：151.07。
A.2.11合成4-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺 A.2.11.1合成3,5-二氯異菸鹼酸乙酯
向3,5-二氯異菸鹼酸(52 mmol)於250 mL DCM及5 mL DMF中之懸浮液中添加11.4 mL亞硫醯氯。混合物加熱至40℃，保持2.5小時，冷卻至室溫，隨後添加100 mL EtOH。在室溫下攪拌溶液10分鐘，接著在真空中濃縮。粗混合物溶解於EtOAc中且在冰冷卻下用NaHCO3飽和水溶液淬滅。水層用EtOAc(2次)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由CC，使用庚烷/EtOAc(95/5至85/15)進行純化，得到呈無色油狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.84 min；[M+H]+：220.05。
A.2.11.1合成4-氯-3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
使用與5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用3,5-氯異菸鹼酸乙酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.79 min；[M+H]+：241.90。
A.2.11.2合成4-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮
使用與呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)類似之方法，用4-氯-3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，製備此化合物； LC-MS(C)：tR=0.50 min；[M+H]+：169.89。
A.2.11.3合成4-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用4-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-4(6H)-酮，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.77 min；[M+H]+：199.06。
A.2.11.4合成4-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與3-氯-2-甲基異菸鹼酸乙酯(A.2.5.2)類似之方法，用4-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代2,3-二氯異菸鹼酸乙酯，製備此化合物。藉由CC，使用庚烷/EtOAc(9/1至1/1)進行純化，得到白色固體；LC-MS(C)：tR=0.52 min；[M+H]+：179.20。
A.2.11.5合成4-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之方法，用4-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.15 min；[M+H]+：151.32。
A.2.12合成4-環丙基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺 A.2.12.1合成4-環丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與4-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟(A.2.11.4)類似之方法，用環丙基酸替代三甲基硼氧烴三聚物，製備此化合物。藉由CC，使用庚烷/EtOAc(9/1至8/2)進行純化，得到呈白色固體狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.61 min；[M+H]+：205.13。
A.2.12.2合成4-環丙基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之方法，用4-環丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.19 min；[M+H]+：177.21。
A.2.13合成6-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺 A.2.13.1合成2-氯-6-甲基菸鹼酸乙酯
2-氯-6-甲基菸鹼酸(7.23 mmol)及1.2 mL亞硫醯氯於50 mL EtOH中之懸浮液加熱至回流隔夜。混合物減少至其一半體積，用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用DCM(2次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由(來自Biotage之KP-SILTM)使用庚烷至庚烷/EtOAc(1/1)進行純化，得到呈無色油狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.76 min；[M+H]+：200.25。
A.2.13.2合成3-羥基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用與5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用2-氯-6-甲基菸鹼酸乙酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.70 min；[M+H]+：221.70。
A.2.13.3合成6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用與呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)類似之方法，用3-羥基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-甲酸乙酯替代3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.51 min；[M+H]+：150.14。
A.2.13.4合成6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮，製備此化合物。藉由(來自Biotage之KP-SILTM)使用庚烷至庚烷/EtOAc(1/1)進行純化，得到呈白色固體狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.67 min；[M+H]+：179.20。
A.2.13.5合成6-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之方法，用6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(D)：tR=0.50 min；[M+H]+：151.10。
A.2.14合成6-氯-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺 A.2.14.1合成3-羥基-6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用與5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用2,6-二氯菸鹼酸甲酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.77 min；[M+H]+：241.97。
A.2.14.2合成6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用與呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)類似之方法，用3-羥基-6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-甲酸乙酯替代3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.58 min；1H NMR(CDCl3)δ：8.00(d,1H),7.19(d,1H),4.82(s,2H)。
A.2.14.3合成6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.76 min；[M+H]+：199.05。
A.2.14.4合成6-氯-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用與5-氯-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺(A.2.9.3)類似之方法，用6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(D)：tR=0.50 min；[M+H]+：170.96。1H NMR(CDCl3)δ：7.60(d,1H),6.93(d,1H),4.80(m,1H),4.68(dd,1H),4.28(dd,1H)。
A.2.15合成4-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺 A.2.15.1合成3-羥基-4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用與5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用2-氯-4-甲基菸鹼酸乙酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.77 min；[M+H]+：222.11。
A.2.15.2合成4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用與呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)類似之方法，用3-羥基-4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.54 min；[M+H]+：150.20。
A.2.15.3合成4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.74 min；[M+H]+：179.20。
A.2.15.4合成4-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之方法，用4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.24 min；[M+H]+：151.06。
A.2.16合成4-甲氧基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺 A.2.16.1合成4-溴-2-氯菸鹼酸乙酯
在-78℃下向4-溴-2-氯吡啶(21.2 mmol)於60 mL THF中之溶液中逐滴添加11.7 mL LDA溶液(2M THF溶液)。在-78℃下攪拌35分鐘後，添加氯甲酸乙酯(20.7 mmol)於5 mL THF中之溶液且在-78℃下攪拌混合物2小時。反應物用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由(來自Biotage之KP-SILTM)使用庚烷至庚烷/EtOAc(8/2)進行純化，得到呈棕色油狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.83 min；[M+H]+：265.95。
A.2.16.2合成4-甲氧基-2-氯菸鹼酸乙酯
向4-溴-2-氯菸鹼酸乙酯(5.06 mmol)於15 mL MeOH中之溶液中添加1.0 mL NaOMe溶液(MeOH中30%)。在40℃下攪 拌反應混合物4小時，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，接著用NH4Cl飽和水溶液淬滅。有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之所需化合物；LC-MS(C)：tR=0.74 min；[M+H]+：216.06。
A.2.16.3合成3-羥基-4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用與5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用4-甲氧基-2-氯菸鹼酸乙酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.69 min；[M+H]+：238.11。
A.2.16.4合成4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用與呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)類似之方法，用3-羥基-4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-甲酸乙酯替代3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.47 min；[M+H]+：166.13。
A.2.16.4合成4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮，製備此化合物。藉由(來自Biotage之KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(1/1)進行純化，得到呈白色固體狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.59 min；[M+H]+：195.16。
A.2.16.5合成4-甲氧基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之 方法，用4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.24 min；[M+H]+：166.99。
A.2.17合成4-乙氧基-6-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺 A.2.17.1合成2-氯-4-乙氧基-6-甲基菸鹼酸乙酯
向2,4-二氯-6-甲基菸鹼酸乙酯(2.49 mmol)於6 mL EtOH中之溶液中添加NaOEt(2.61 mmol)。反應混合物在密閉容器中加熱至60℃隔夜。在室溫下，混合物用EtOAc稀釋且用NH4Cl水溶液洗滌。有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由(來自Biotage之KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(1/1)進行純化，得到呈米色固體狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.83 min；[M+H]+：244.13。
A.2.17.2合成3-羥基-4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用與5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用2-氯-4-乙氧基-6-甲基菸鹼酸乙酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.71 min；[M+H]+：266.16。
A.2.17.3合成4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用與呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)類似之方法，用3-羥基-4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，製備此化合物； LC-MS(C)：tR=0.58 min；[M+H]+：194.28。
A.2.17.4合成4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮，製備此化合物。藉由(來自Biotage之KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(1/1)進行純化，得到呈白色固體狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.68 min；[M+H]+：223.23。
A.2.17.5合成4-乙氧基-6-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之方法，用4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.36 min；[M+H]+：195.33。
A.2.18合成4-甲氧基-6-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺 A.2.18.1合成2-氯-4-甲氧基-6-甲基菸鹼酸乙酯
使用與2-氯-4-乙氧基-6-甲基菸鹼酸乙酯(A.2.17.1)類似之方法，用NaOMe替代NaOEt，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.76 min；[M+H]+：230.12。
A.2.18.2合成3-羥基-4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用與5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用2-氯-4-甲氧基-6-甲基菸鹼酸乙酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.72 min；[M+H]+：252.10。
A.2.18.3合成4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用與呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)類似之方法，用3-羥基-4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.51 min；[M+H]+：180.30。
A.2.18.4合成4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮，製備此化合物。藉由(來自Biotage之KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(1/1)進行純化，得到呈白色固體狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.61 min；[M+H]+：209.19。
A.2.18.5合成4-甲氧基-6-甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之方法，用4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物； LC-MS(C)：tR=0.21 min；[M+H]+：181.33。
A.2.19合成4-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺 A.2.19.1合成3-羥基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用與5-羥基呋喃并[2,3-c]噠嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)類似之方法，用2-氯-4-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯替代3-氯噠嗪-4-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.86 min；[M+H]+：276.09。
A.2.19.2合成4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用與呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)類似之方法，用3-羥基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羥基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，製備此化合物；LC-MS(C)：tR=0.66 min；[M+H]+：203.95。
A.2.19.3合成4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用與呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)類似之方法，用4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮，製備此化合物。藉由(來自Biotage之KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(9/1)進行純化，得到呈無色泡沫狀之所需產物；LC-MS(C)：tR=0.84 min；[M+H]+：233.07。
A.2.19.4合成4-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用與5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-胺(A.2.3.4)類似之 方法，用4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]噠嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，製備此化合物；LC-MS(D)：tR=0.59 min；[M+H]+：205.23。
B.製備實例： B.1合成式(Ia)化合物(一般程序)
向各別酸(0.975 mmol)於8 mL DCM中之溶液中添加0.25 mL DIPEA、HOBT(1.27 mmol)及EDC.HCl(1.27 mmol)，接著添加各別胺(1.46 mmol)於2 mL DCM中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液及水萃取。有機層經MgSO4乾燥，在真空中濃縮且粗物質藉由上文列舉之純化方法純化，得到所需醯胺。
B.2合成rac-2-(2,4-二氯-6-(羥甲基)苯基)-N-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯胺
在30℃下攪拌乙酸rac-3,5-二氯-2-(2-((2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯甲酯(0.097 mmol)於0.5 mL THF及0.24 mL 2M NaOH溶液中之混合物3小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之所需化合物。
B.3合成式(Ib)及(Ic)之化合物(一般程序)
向式(Ia)化合物(0.08 mmol)於1 mL DCM中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(0.25 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液、Na2S2O3飽和水溶液及 鹽水萃取。有機層經MgSO4乾燥，在真空中濃縮且粗物質藉由上文列舉之純化方法純化，得到所需N-氧化物。
B.4對掌性分離式(I)化合物
使用製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak AY-H，5 μm，20×250 mm；庚烷/EtOH 80/20，流動速率16 mL/min)，將實例1分離為各別對映異構體，偵測：UV 210 nm；對掌性分析型HPLC(ChiralPak AY-H，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷/EtOH 80/20，流動速率0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm；對映異構體A：tR=10.53 min(實例3)；對映異構體B：tR=14.33 min(實例4)。
使用製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5 μm，30×250 mm；庚烷/EtOH 0.1% DEA 75/25，流動速率34 mL/min)，將實例5分離為各別對映異構體，偵測：UV 283 nm；對掌性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 75/25，流動速率0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm；對映異構體A：tR=8.93 min(實例6)；對映異構體B：tR=11.43 min(實例7)。
使用製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5 μm，30×250 mm；庚烷/EtOH 0.1% DEA 75/25，流動速率34 mL/min)，將實例8分離為各別對映異構體，偵測：UV 210 nm； 對掌性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 75/25，流動速率0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm；對映異構體A：tR=11.61 min(實例28)；對映異構體B：tR=13.97 min(實例29)。
使用製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IA，5 μm，20×250 mm；庚烷/EtOH+0.1% DEA 70/30，流動速率16 mL/min)，將實例9分離為各別對映異構體，偵測：UV 210 nm；對掌性分析型HPLC(ChiralPak IA，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷+0.05% DEA/EtOH+0.05% DEA 70/30，流動速率0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm；對映異構體A：tR=8.00 min(實例30)；對映異構體B：tR=10.42 min(實例31)。
使用製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak AY-H，5 μm，20×250 mm；庚烷/EtOH 50/50，流動速率16 mL/min)，將實例34分離為各別對映異構體，偵測：UV 210 nm；對掌性分析型HPLC(ChiralPak AY-H，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷/EtOH 50/50，流動速率0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm；對映異構體A：tR=4.59 min(實例73)；對映異構體B：tR=6.53 min(實例74)。
使用製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5 μm，20×250 mm；庚烷/EtOH 85/15+0.1% DEA，流動速率16 mL/min)，將由4種立體異構體組成之實例85分離為各別異構體，偵測：UV 210 nm；對掌性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷+0.05% DEA/EtOH+0.05% DEA 85/15，流動速率0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm；異構體A：tR=9.50 min(實例92)；異構體B：tR=11.58 min(實例93)；異構體C：tR=13.03 min(實例94)；異構體D：tR=14.85 min(實例95)。
使用製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5 μm，20×250 mm；庚烷/EtOH 40/60，流動速率16 mL/min)，將實例89分離為各別對映異構體，偵測：UV 210 nm；對掌性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷/EtOH 40/60，流動速率0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm；對映異構體A：tR=5.31 min(實例101)；對映異構體B：tR=6.74 min(實例102)；使用製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5 μm，4.6×250 mm；庚烷/EtOH 95/5，流動速率0.8 mL/min)，將由4種立體異構體組成之實例91分離為各別異構體，偵測：UV 210 nm；對掌性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷+0.05% DEA/EtOH+0.05% DEA 95/5，流動 速率0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm；異構體A：tR=18.15 min(實例118)；異構體B：tR=19.57 min(實例120)；異構體C：tR=25.86 min(實例122)；異構體D：tR=45.48 min(實例124)。
使用製備型對掌性HPLC((R,R)Whelk-O1，5 μm，21×250 mm；庚烷/EtOH 10/90，流動速率16 mL/min)，將實例126(其為由A.2.1.5之對映異構體A合成之差向異構體混合物)分離為各別異構體，偵測：UV 282 nm；對掌性分析型HPLC((R,R)Whelk-O1，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷/EtOH 10/90，流動速率0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm；異構體A：tR=5.34 min(實例119)；異構體B：tR=7.54 min(實例125)；使用製備型對掌性HPLC((R,R)Whelk-O1，5 μm，21×250 mm；庚烷/EtOH 10/90，流動速率16 mL/min)，將實例127(其為由A.2.1.5之對映異構體B合成之差向異構體混合物)分離為各別異構體，偵測：UV 282 nm；對掌性分析型HPLC((R,R)Whelk-O1，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷/EtOH 10/90，流動速率0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm；異構體A：tR=5.14 min(實例121)；異構體B：tR=7.51 min(實例123)；使用製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5 μm，20×250 mm；庚烷/EtOH 60/40，流動速率16 mL/min)，將由4種立體異構體組成之實例130分離為各別異構體，偵測：UV 210 nm；對掌性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5 μm，250×4.6 mm ID，庚烷/EtOH 90/10，流動速率0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm；異構體A：tR=25.53 min(實例146)；異構體B：tR=38.66 min；異構體C：tR=43.84 min；異構體D：tR=55.02 min(實例147)。
II.生物分析 活體外分析
根據以下實驗方法測定式(I)化合物之P2X7受體拮抗活性。
實驗方法：
細胞株產生及YO-PRO分析
通常根據既定分子選殖方案產生細胞株。特定言之，使用Qiagen RNeasy套組(Qiagen,CH)，根據製造商說明書自人類全血提取RNA。接著，製備cDNA(Superscript II,Invitrogen AG,CH)且用以下引子擴增人類P2X7基因(genbank參考號BC011913)：ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT及CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA 。接著將擴增之序列接合入pcDNA3.1(+)經NotI、NheI消 化之質體中。使用脂染胺2000(Invitrogen AG,CH)，根據製造商說明書用pcDNA3.1(+).hP2X7質體轉染人類胚腎(HEK)細胞(ATCC CRL-1573,Manassas,VA,USA)。在暴露於DNA 24小時後，細胞用胰蛋白酶處理且在250 μg遺傳黴素(Geneticin)存在下以低密度再次接種。接著在目視檢驗下藉由連續限制稀釋法在兩輪連續選殖期間選擇遺傳黴素抗性細胞。針對P2X7表現，藉由施加ATP且記錄所得YO-PRO1攝取量來篩選個別純系。基於RNA及蛋白質表現選擇特定細胞純系。使用YO-PRO1分析，穩定表現P2X7之HEK細胞用以篩選藥物。細胞在濕潤5% CO2培育箱中在37℃下於貼壁培養中生長至匯合(每3-4天用DMEM、10% FCS、1%青黴素(Penicillin)/鏈黴素(Streptomycin)、250 μg/ml遺傳黴素分離1/5)。藉由與胰蛋白酶(每165 cm2培養皿1 ml)一起培育2分鐘使貼壁細胞脫離，接著用10 ml PBS(無Mg2+及Ca2+)洗滌且再懸浮於DMEM、10% FCS、1%青黴素/鏈黴素(無遺傳黴素)中。在50 μl完全培養基中以10000個細胞/孔(分析前48小時)或25000個細胞/孔(Vi-cell XR(Beckman Coulter))(分析前24小時)接種於預先塗有10 μl聚-L-離胺酸/孔之384孔黑壁透明底部培養盤上，在37℃下培育30-60分鐘且用PBS洗滌一次。自細胞移除培養基且將50 μl含有0.5 μM YO-PRO-1之分析緩衝液添加至孔中。藉由使用BioMek(Beckman Coulter)，用PBS連續稀釋10 mM拮抗劑之DMSO溶液來製備拮抗劑化合物之溶液。各濃度均一式兩份進行實驗。對於IC50量測，量測10個濃 度點(10 μM為最高濃度，隨後為9個連續稀釋步驟(1/3))。細胞與本發明之拮抗劑及ATP一起以250 μM之最終濃度培育90分鐘。在此期間，獲取四個時間點。各時間點包含在數秒內進行之若干次量測之平均值。在FLIPR tetra(Molecular Devices)中，使用適於YO-PRO-1螢光之過濾器量測螢光(激發波長485/20，發射波長530/25)。FLIPR tetra配備有Molecular Devices Screen Works系統控制軟體來定義及執行實驗方案。對於拮抗劑活性量測，最大強度表示為由促效劑活化(0.25 mM ATP用於表現人類重組P2X7受體之HEK-293細胞)之EC50值誘發之強度的百分比。對於IC50量測，繪出最大強度與化合物濃度之關係曲線以確定IC50值。
例示化合物針對P2X7受體之拮抗活性(IC50值)展示於表1中。
<110> 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司
<120> 作為P2X7受體拮抗劑之雜環醯胺衍生物
<130> Act 238A
<140> 101126367
<141> 2012-07-20
<150> PCT/IB2011/053280
<151> 2011-07-22
<160> 2
<170> BiSSAP 1.0
<210> 1
<211> 35
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> source
<222> 1..35
<223> /分子類型=「DNA」
/有機體=「智人」
<400> 1
<210> 2
<211> 38
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> source
<222> 1..38
<223> /分子類型=「DNA」
/有機體=「智人」
<400> 2

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 其中n表示1或2；X與Y中之一者表示-N-或-N(O)-且另一者表示-N-或-C(R6)-；R 1 表示氫或甲基，且R 2 表示氫、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基、羥基-甲基或雜環基-甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至6員飽和碳環；及R 3 表示芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基、雜芳基或雜芳基氧基，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代、三取代或四取代，其中該等取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、鹵素及苯氧基組成之群；或R 1 表示氫，且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基或四氫萘基，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素組成之群；及 R 4 、R 5 及R 6 彼此獨立地表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基或鹵素；或該化合物之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中n表示1或2；X與Y中之一者表示-N-或-N(O)-且另一者表示-N-或-C(R6)-；R 1 表示氫，且R 2 表示氫、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基或羥基-甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至6員飽和碳環；及R 3 表示經雙取代或三取代之芳基，其中該等取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及鹵素組成之群；或芳基-(C1-C2)烷基，其芳族部分經鹵素單取代或雙取代；或R 1 表示氫，且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基，該二氫茚基之芳族部分經鹵素單取代或雙取代；及R 4 、R 5 及R 6 彼此獨立地表示氫、(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、甲氧基、三氟甲基或鹵素；或該化合物之鹽。
  3. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，其中n表示1；或該化合物之鹽。
  4. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，其中n表示2；或該化合物之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中X表示-N-且Y表示-C(R6)-或-N-；或該化合物之鹽。
  6. 如請求項1或3至5中任一項之式(I)化合物，其中R 1 表示氫或甲基，且R 2 表示氫、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基、羥基-甲基或雜環基-甲基；或R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；及R 3 表示芳基、芳基-(C1-C2)烷基、雜芳基或雜芳基氧基，該等基團之芳族部分獨立地經雙取代、三取代或四取代，其中該等取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及鹵素組成之群；或該化合物之鹽。
  7. 如請求項1或3至5中任一項之式(I)化合物，其中R 1 表示氫，且R 2 及R 3 與其連接之碳原子共同形成二氫茚基或四氫萘基，該等基團之芳族部分獨立地經單取代、雙取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素組成之群；或該化合物之鹽。
  8. 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其中 R 1 及R 2 表示氫；或該化合物之鹽。
  9. 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其中R 1 及R 2 與其連接之碳原子共同形成3至5員飽和碳環；或該化合物之鹽。
  10. 如請求項1、3至5或8至9中任一項之式(I)化合物，其中R 3 表示經雙取代、三取代或四取代之苯基，其中該等取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及鹵素組成之群；苯基-甲基或苯基-乙基，其芳族部分獨立地經鹵素單取代或雙取代；經單取代或雙取代之雜芳基，其中該等取代基獨立地選自由(C1-C3)烷基及鹵素組成之群；或經(C1-C3)烷基單取代或雙取代之雜芳基氧基；或該化合物之鹽。
  11. 如請求項1之式(I)化合物，其係選自由以下組成之群：2-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(S)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(R)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺； 2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(S)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(R)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-鄰-甲苯基-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醯胺；2-(4-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-對-甲苯基-乙醯胺；2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺； 2-(2,4-二氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-苯基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙醯胺；2-(3,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙醯胺；2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；1-(2,4-二氯-苯基)-環丙烷甲酸(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-醯胺；1-(2-氯-4-氟-苯基)-環戊烷甲酸(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-醯胺；2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-異丁醯胺；3-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(S)-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺； 2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(R)-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(S)-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(R)-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-乙基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-環丙基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(4-氯-2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺； 2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-6-氟-3-甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(4-氰基-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2-氯-6-氟-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氟-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙醯胺； 2-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,3-二氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(3,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；1-(2,4-二氯-苯基)-環丙烷甲酸(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-醯胺；1-(2-氯-4-氟-苯基)-環戊烷甲酸(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-醯胺；2-(2-氯-吡啶-3-基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺；N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙醯胺；2-(4-氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-丙醯胺； 3-(2,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-丙醯胺；2-(2,3-二氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,3-二氯-6-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-氟-苯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙醯胺；2-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,6-二氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(S)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(R)-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；及2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；或該化合物之鹽。
  12. 如請求項1之式(I)化合物，其係選自由以下組成之群： 2-(2,4-二氯-6-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(3,6-二氯-2-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-3-羥基-丙醯胺；2-氯-3-[(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲醯基)-甲基]-苯甲醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-3-吡咯啶-1-基-丙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-氟-苯基)-丁醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丁醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-2-三氘甲基-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺； 2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丙醯胺；(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；2-(2-氯-4-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(3-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺； 2-(2,4-二氯-苯基)-N-(7-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-羥甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(7-環丙基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-N-(7-甲氧基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(7-氯-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-氰基-4-氟-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(5,6-二氫-呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(5,6-二氫-呋喃并[2,3-c]噠嗪-5-基)-乙醯胺；2-(3-乙醯基-2-氯-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺； 2-(2,4-二氯-3-氰基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(3-氰基-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-二氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(5-氯-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(5-氯-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(5-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺； (R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺；(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(7-氧基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；5,7-二氯-N-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-環丙基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(6-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(6-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-6-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺； 2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-乙氧基-6-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(3,4-二氯-苯氧基)-N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；N-(2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲基-苯氧基)-乙醯胺；N-(6-氯-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-(6-氯-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-乙醯胺；5-氯-N-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲醯胺；2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙醯胺；5-氯-N-((R)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺； 5-氯-N-((S)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺；2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-三氟甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；及2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-三氟甲基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙醯胺；或該化合物之鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  14. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之如請求項1至12中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種治療上惰性賦形劑。
  15. 一種如請求項1至12中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供預防或治療選自以下疾病的藥劑：疼痛；神經退化性及神經發炎性疾病；骨骼及關節疾病；氣管阻塞性疾病；心血管疾病；眼病；皮膚病；腹部及胃腸道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自體免疫及過敏病症；及其他具有發炎或免疫學成分之病症。
  16. 如請求項1至12中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療選自以下之疾病：疼痛；神經退化性及神經發炎性疾病；骨骼及關節疾病；氣管阻塞性疾病；心血管疾病；眼病；皮膚病；腹部及胃腸道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自體免疫及過敏病症；及其他具有發炎或免疫學成分之病症。
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