KR102285817B1 - P2x7 수용체 길항제로서 테트라히드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

P2x7 수용체 길항제로서 테트라히드로퀴놀린 유도체 Download PDF

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요시마사 아라노
가즈오 안도
가즈키 도요시마
도시히코 소네
고키 마츠바라
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Abstract

본 발명은 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 그의 프로드러그, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 P2X7 수용체에 의하여 매개되는 각종 질병의 치료에서의 용도에 관한 것이다.

Description

P2X7 수용체 길항제로서 테트라히드로퀴놀린 유도체
본 발명은 P2X7 수용체의 조정제로서 작용하는 테트라히드로퀴놀린 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물의 제조 방법, 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 P2X7 수용체 활성과 관련된 광범위한 질환, 증후군 및 질병, 예컨대 자가면역 및 염증 체계의 질환, 신경 및 신경면역 체계의 질환, 중추신경계(CNS)의 신경염증과 관련된 질환 또는 심혈관계, 대사계, 위장관계 및 비뇨생식계의 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
P2X7 수용체(P2RX7)는 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트(ATP)에 의하여 활성화된 P2X 이온성 수용체의 패밀리에 속한다. P2X7 수용체는 그를 활성화시키는데 필요한 고 농도(nM 범위)의 ATP에 의하여 및 연장된 또는 반복된 자극시 큰 공극을 형성하는 그의 능력에 의하여 기타 P2X 패밀리 구성원과는 구별된다(NPL 1 내지 NPL 3: North, R. A., Physiol . Rev. 2002, 82(4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272(5262), 735-8; Virginio, C., MacKenzie, A. et al., J. Physiol ., 1999, 519, 335-46). P2X7 수용체는 리간드 게이팅된 이온 채널이며, 다양한 세포 유형, 대개 염증성 및/또는 면역 과정에 수반되는 것으로 공지된 것, 구체적으로 말초에서의 포식세포 및 단핵세포, 주로 CNS의 신경아교 세포(미세아교세포 및 성상세포) 상에 존재한다(NPL 4 내지 NPL 6: Duan and Neary, Glia 2006, 54, 738-746; Skaper et al., FASEB J 2009, 24, 337-345; Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359).
P2X7 수용체는 다수의 세포 타입, 특히 염증 및 면역 과정에 관련된 것으로 공지된 것에 위치한다. 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트에 의한 P2X7 수용체의 활성화는 전염증성 시토킨 IL-1 베타 및 IL-18(NPL 7: Muller, et al., Am. J. Respir. Cell Mol . Biol . 2011,44, 456-464), 거대 세포 형성(포식세포/미세아교 세포), 탈과립(비만 세포) 및 L-셀렉틴 소실(림프구)(NPL 8 내지 NPL 9: Ferrari et al., J. Immunol. 2006, 176, 3877-3883; Surprenant and North, Annu . Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359)의 방출을 초래한다. P2X7 수용체는 또한 항원 제시 세포(각질세포, 타액선 선포 세포(이하선 세포)), 간세포, 적혈구, 적백혈 세포, 단핵세포, 섬유모세포, 골수 세포, 뉴런 및 신장 혈관간 세포 상에 위치한다.
신경계에서의 P2X7의 중요성은 주로 P2X7 녹아웃 마우스를 사용한 실험으로부터 발생한다. 상기 마우스가 아주반트 유발된 염증 통증 및 부분 신경 라이게이션 유발된 신경병증 통증 둘다의 발생으로부터 보호되므로, 상기 마우스는 통증의 발생 및 유지에서 P2X7의 역할을 입증한다(NPL 10: Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396). 게다가, P2X7 녹아웃 마우스는 또한 강제 수영 및 꼬리 부유 테스트에서 감소된 부동성에 기초한 항우울성 표현형을 나타낸다(NPL 11: Basso et al., Behav . Brain Res. 2009, 198, 83-90). 게다가, P2X7 경로는 인간에서 기분 장애의 촉진과 관련되어 온 전염증성 시토킨, IL-1 베타의 방출과 연결되어 있다(NPL 12 내지 NPL 13: Dantzer, Immunol . Allergy Clin . North Am. 2009, 29, 247-264; Capuron and Miller, Pharmacol . Ther. 2011, 130, 226-238). 게다가, 알츠하이머병의 쥐과 모델에서, P2X7은 마찬가지로 상기 병리학에서 상기 표적의 역할을 나타내는 아밀로이드판 주위에서 상향조절된다(NPL 14: Parvathenani et al., J. Biol . Chem. 2003, 278, 13309-13317).
각종 질환 상태의 치료에서 P2X7 이온 채널 차단제의 사용에 대한 치료적 근거가 존재한다. 이는 중추신경계와 관련된 질환, 예컨대 뇌졸중 또는 손상 및, 신경변성 및 신경염증과 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅톤병, 간질, 근위축 측삭 경화증, 수막염에 추가로 급성 척수 손상, 수면 장애 및 기분 및 불안 장애뿐 아니라, 만성 및 신경병증성 및 염증성 통증을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 게다가, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 알러지성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 과민반응성, 패혈성 쇼크, 기관지염, 사구체신염, 과민성 장 질환, 피부 손상, 폐 기종, 지대형 근이영양증 2B형, 섬유증, 윤활막염 여드름 농포증의 증후군, 죽상동맥경화증, 화상 손상, 척수 손상, 골비대증 골염, 크론병, 궤양성 대장염, 악성 세포의 성장 및 전이, 근아세포성 백혈병, 당뇨병, 외상, 수막염, 골다공증, 화상 손상, 허혈성 심장 질환 및 정맥류 및 외상을 포함하나 이에 제한되지 않는 말초 염증성 질병 및 자가면역 질환은 P2X7 채널의 병발이 연관되어 있는 모든 예가 된다. 게다가, 최근 보고는 P2X7 수용체 및 만성, 염증성 및 신경병증 통증 사이의 연관을 시사한다(NPL 15: Chessell, I. P., Hatcher, J. P. et al., Pain, 2005, 114(3), 386-96). 전반적으로, 그러한 발견은 신경 시냅스 전달 과정에서 P2X7 수용체에 대한 역할을 나타내므로, 신경병증 통증을 치료하기 위한 신규한 치료적 도구로서 P2X7 길항제에 대한 잠재적 역할을 나타낸다.
상기 관찰에 비추어, P2X7 수용체 활성과 관련되어 있는 광범위 질환, 증후군 및 질병, 예컨대 자가면역 및 염증 체계의 질환, 신경 및 신경면역 체계의 질환, CNS의 신경염증과 관련된 질환 또는 심혈관계, 대사계, 위장관계 및 비뇨생식계의 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 P2X7 길항제에 대한 상당한 요건이 존재한다.
공개된 P2X7의 소분자 억제제에 대한 수개의 보고는 문헌[NPL 16: Guile, S.D., et al., J. Med . Chem, 2009, 52, 3123-3141] 및 문헌[NPL 17: Gunosewoyo, H. and Kassiou, M., Exp Opin, 2010, 20, 625-646]이 있다.
국제 특허 출원 PTL 1: WO 2013/108227에는 P2X7 수용체 길항제로서 아자-비시클릭 피리딘 유도체가 기재되어 있는 것으로 알려져 있다. 화학적 구조는 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체와는 꽤 상이한 디히드로푸로피리딘 유도체 및 디히드로피라노피리딘 유도체이다. 상기 문헌은 어느 것도 테트라히드로퀴놀린 유도체를 개시 또는 시사하지 않는다.
최근, PTL 2: WO 2016/039983 및 PTL3: WO 2016/019228은 또한 P2X7 수용체 길항성 활성을 갖는 아자-비시클릭 화합물을 개시한다. 각각의 화학적 구조는 각각 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체와는 꽤 상이한 트리아졸로피라진 유도체 및 인돌리진 유도체이다.
{PTL 1} WO 2013/108227 {PTL 2} WO 2016/039983 {PTL 3} WO 2016/019228
{NPL 1} North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67 {NPL 2} Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272(5262), 735-8 {NPL 3} Virginio, C., MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46 {NPL 4} Duan and Neary, Glia 2006, 54, 738-746 {NPL 5} Skaper et al., FASEB J 2009, 24, 337-345 {NPL 6} Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359 {NPL 7} Muller, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011,44, 456-464 {NPL 8} Ferrari et al., J. Immunol. 2006, 176, 3877-3883 {NPL 9} Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359 {NPL 10} Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396 {NPL 11} Basso et al., Behav. Brain Res. 2009, 198, 83-90 {NPL 12} Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009, 29, 247-264 {NPL 13} Capuron and Miller, Pharmacol. Ther. 2011, 130, 226-238 {NPL 14} Parvathenani et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13309-13317 {NPL 15} Chessell, I. P., Hatcher, J. P. et al., Pain, 2005, 114(3), 386-96 {NPL 16} Guile, S.D., et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 3123-3141 {NPL 17} Gunosewoyo, H. and Kassiou, M., Exp Opin, 2010, 20, 625-646
당업계에는 인간을 포함한 포유동물에서 질환, 증후군 또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있는 P2X7 길항제에 대한 요구가 존재하며, 여기서 질환, 증후군 또는 병태는 P2X7 수용체의 조정에 의하여 영향을 받으며, 예컨대 자가면역 및 염증 체계의 질환; 신경 및 신경면역 체계의 질환; CNS의 신경염증과 관련되거나 또는 관련이 없는 질환; 심혈관계, 대사계, 위장관계 및 비뇨생식계의 질환; 골격 질병, 외분비선의 분비 기능과 관련된 질환 및 녹내장, 사구체신염, 샤가스병, 클라미디아, 신경모세포종, 결핵, 다낭성 신장 질환, 암 및 여드름이다.
본 발명의 목적은 우수한 약물 후보가 되는 신규한 P2X7 수용체 길항제를 제공하고자 한다. P2X7 길항제는 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하며, 대사적으로 안정하여야 하며, 바람직한 약물동태학적 특성을 지닌다. 이들은 비독성이어야만 한다. 게다가, 이상적인 약물 후보는 안정하며, 비흡습성이며, 제제화가 용이한 물리적 형태로 존재한다. 특히, 그러한 화합물은 P2X7 수용체에 대하여 강력하게 결합되며, 길항제로서 기능적 활성을 나타내어야만 하는 것이 요구된다. 또한, 그러한 화합물은 바람직한 약물동태학적 특성을 갖는 것이 요구되어 왔다.
당업계에 개시된 기타 화합물에 관하여, 본 발명의 화합물은 더 적은 독성, 우수한 흡수 및 분포, 우수한 용해도, 더 적은 혈장 단백질 결합, 더 적은 약물-약물 상호작용, 우수한 대사 안정성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 우수한 P2X7 길항 활성뿐 아니라 우수한 약물 동태학적 특성을 갖는 신규한 화합물을 제공한다.
게다가, 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체는 기타 P2X 패밀리, 특히 P2X1 채널에 비하여 P2X7 채널에 대한 우수한 선택성을 나타낸다. 신장에서 자가 조절에 대한 P2X1의 관련은 P2X1 길항제(NF 279)(Purinergic Signalling (2012) 8 : 375-417)에 보고되었다. 그래서, 본 발명의 선택적 P2X7 화합물은 부작용 프로파일에서의 개선을 유도한다.
본 발명은 하기 항목을 제공한다.
[1] 하기 화학식 (I)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:
Figure 112019103952880-pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 N-옥시드이며;
n은 0 또는 1이며; 바람직하게는 n은 1이며;
R1은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -NH2, (5) -NH-C1-6 알킬 및 (6) -S(O)m-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -CN, -NR9aR10a, -(C=O)-R9a, -(C=O)-NR9aR10a 및 -S(O)m-R9a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R1은 R2와 함께 =CH2 또는 =O를 형성할 수 있거나; 또는
R1은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 함유할 수 있는 R2와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 3 내지 7원 고리는 비치환되거나 또는 C1-6 알킬로 하나 이상 치환되며;
R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
바람직하게는 R3은 X에 대하여 4-위치에서 수소이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며; 바람직하게는 p는 0 또는 1이며;
p가 2 또는 3일 때, 각각의 R3은 동일하거나 또는 상이하며;
R4는 (1) 수소, (2) 할로겐 및 (3) 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R6은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) 히드록시C1 -6 알킬, (4) C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 (5) 헤테로시클릴 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
바람직하게는 R6은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 3 내지 7원 고리; 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 포화 3 내지 7원 고리 또는 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐, (3) -O-아릴 및 (4) -O-C1-6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며; 바람직하게는 R5는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐 및 (3) -O-아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
R7a 및 R7b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬 및 (5) -NR9bR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
바람직하게는 R7a 및 R7b는 (1) 수소, (4) C1-6 알킬 및 (5) -NR9bR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R7a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R5와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R7a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R7b와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며;
q는 0 또는 1이며; 바람직하게는 q는 0이며;
R8은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) -O-C1-6 알킬, (4) C2-6 알케닐, (5) C3-10 시클로알킬, (6) -NR9bR10b(여기서, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬 또는 -NR9bR10b는 비치환되거나 또는 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다); (7) 헤테로시클릴, (8) 아릴, (9) -O-C1-6 알킬아릴, (10) -O-아릴, (11) 헤테로아릴 및 (12) 아릴-치환된 헤테로아릴(여기서, 헤테로시클릴, 아릴, -O-C1-6 알킬아릴, -O-아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-치환된 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-7 시클로알킬, -O-C3-7 시클로알킬, 히드록실-C1-6 알콕시, -CN, -NR9bR10b, -(C=O)-R9b, -(C=O)-NR9bR10b, -NR9b-(C=O)-R10b, -NR11-(C=O)-NR9bR10b, -NR9b-(C=O)-OR10b, -NR9b-S(O)m-R10b, -NR11-S(O)m-NR9bR10b, -S(O)m-R9b 및, 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬 또는 NR9bR10b로 하나 이상 치환될 수 있는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
바람직하게는 R8은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (5) C3-10 시클로알킬(여기서 C1-6 알킬 또는 C3-10 시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다); (7) 헤테로시클릴, (8) 아릴, (9) -O-C1-6 알킬아릴, (10) -O-아릴, (11) 헤테로아릴 및 (12) 아릴-치환된 헤테로아릴(여기서 헤테로시클릴, 아릴, -O-C1-6 알킬아릴, -O-아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-치환된 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -CN 및, 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬 또는 NR9bR10b로 하나 이상 치환될 수 있는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
더욱 바람직하게는, R8은 2,4-디클로로-3-플루오로페닐, 2-클로로-3,4-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-4,6-디플루오로페닐, 2,4-디클로로-6-플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)페닐 및 2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9a, R9b, R10a, R10b 또는 R11은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) C1-6 알킬 및 (4) 히드록시C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R9a는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 함유할 수 있는 R10a와 함께 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 4 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
R9b는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 함유할 수 있는 R10b와 함께 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 4 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐 및 (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환된다.
[2] [1]에 있어서,
X는 N이며;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R6은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐 및 (3) -O-아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
R7a 및 R7b는 (1) 수소, (4) C1-6 알킬 및 (5) -NR9bR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R7a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R5와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R7a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R7b와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며;
R8은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (5) C3-10 시클로알킬(여기서 C1-6 알킬 또는 C3-10 시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다); (7) 헤테로시클릴, (8) 아릴, (9) -O-C1-6 알킬아릴, (10) -O-아릴, (11) 헤테로아릴 및 (12) 아릴-치환된 헤테로아릴(여기서 헤테로시클릴, 아릴, -O-C1-6 알킬아릴, -O-아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-치환된 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -CN 및, 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬 또는 NR9bR10b로 하나 이상 치환될 수 있는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
[3] 하기 화학식 (M)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:
Figure 112019103952880-pct00002
상기 식에서,
n은 0 또는 1이며; 바람직하게는 n은 1이며;
R1은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -NH2, (5) -NH-C1-6 알킬 및 (6) -S(O)m-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -CN, -NR9aR10a, -(C=O)-R9a, -(C=O)-NR9aR10a 및 -S(O)m-R9a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R1은 R2와 함께 =CH2 또는 =O를 형성할 수 있거나; 또는
R1은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 함유할 수 있는 R2와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 3 내지 7원 고리는 비치환되거나 또는 C1-6 알킬로 하나 이상 치환되며;
R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
바람직하게는 R3은 X에 대한 4-위치에서 수소이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며; 바람직하게는 p는 0 또는 1이며;
p가 2 또는 3일 때, 각각의 R3은 동일하거나 또는 상이하며;
R4는 (1) 수소, (2) 할로겐 및 (3) 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R6은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) 히드록시C1 -6 알킬, (4) C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 (5) 헤테로시클릴 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
바람직하게는 R6은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 포화 3 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐, (3) -O-아릴 및 (4) -O-C1-6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
바람직하게는 R5는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 포화 3 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐 및 (3) -O-아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
R9a, R9b, R10a 또는 R10b는 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) C1-6 알킬 및 (4) 히드록시C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R9a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R10a와 함께 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 4 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
R9b는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R10b와 함께 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 4 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐 및 (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
R12, R13, R14 및 R15는 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬 및 (6) CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬 및 NR9bR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환되거나; 또는
R12는 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 함유할 수 있는 R5와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
[4] [3]에 있어서,
n은 1이며;
R1은 수소 또는 히드록실이며;
R2는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -CN 및 -NR9aR10a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된 메틸이며;
p는 0이며;
R4는 수소 또는 플루오로이며;
R5 및 R6은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R12, R13 및 R14는 (1) 수소, (3) 할로겐 및 (4) 히드록실로 하나 이상 치환될 수 있는 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R15는 수소인 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
[5]
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,3-디클로로벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(시클로헵틸메틸)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,3-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-(메톡시메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-메틸렌-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-히드록시-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-(메톡시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5,8-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5,8-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
N-(2,3-디클로로벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
2-(5-((2,4-디클로로-6-메틸벤질)카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트산;
2-(5-((2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트산;
(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-7-히드록시-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8S*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8S*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
8-(아미노메틸)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-8-((메틸아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
8-(아미노메틸)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-((디메틸아미노)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
8-(아미노메틸)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-((디메틸아미노)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-8-아미노-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8S*)-8-아미노-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(3R*,5'S*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-3,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(3S*,5'S*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-3,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-8-히드록시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,7S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,7R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
(5S,7R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,6-트리클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,6-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,6-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,6-트리클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,6-트리클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((S)-1-(2,3,4-트리클로로페닐)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-메톡시벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,5-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-N-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(5-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로펜에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((1-모르폴리노시클로헥실)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-6-메톡시벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-시아노-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-5-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3,5-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-(모르폴리노메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-(3-(트리플루오로메틸)펜옥시)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-N-((1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)메틸)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3-메톡시벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((1S,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3,3-디메틸부틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-펜옥시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(5,7-디클로로크로만-4-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(1-(아다만탄-1-일)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-(4-클로로페닐)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(크로만-3-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-(4-클로로페닐)프로필)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-모르폴리노-2-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((4-(2,4-디클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-3,5-디플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3,5-디플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-((2,4-디클로로벤질)카르바모일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 1-옥시드;
(R)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(S)-5-플루오로-8-옥소-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-N-((1-모르폴리노시클로헥실)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-N-((1-모르폴리노시클로헥실)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-3,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-8-(시아노메틸)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-8-(시아노메틸)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(플루오로메틸)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-(플루오로메틸)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(2R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-4-메틸-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(5S,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-2-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[옥사졸리딘-5,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(5R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-2-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[옥사졸리딘-5,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(2S,5'R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(2S,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(2R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸술피닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,3-디클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로펜에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((4-(2,4-디클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-메톡시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-메톡시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8rac)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8rac)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-((2-히드록시에틸)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드 및
(5R,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드
의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
[6] [5]에 있어서,
N-(2,3-디클로로벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
2-(5-((2,4-디클로로-6-메틸벤질)카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트산;
2-(5-((2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트산;
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-7-히드록시-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
(5S*,8S*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-((디메틸아미노)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(3R*,5'S*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-3,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(3S*,5'S*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-3,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-8-히드록시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,6-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,6-트리클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-메톡시벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-N-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-시아노-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-5-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3,5-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-(3-(트리플루오로메틸)펜옥시)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3-메톡시벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3,3-디메틸부틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-펜옥시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(크로만-3-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-모르폴리노-2-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-((2,4-디클로로벤질)카르바모일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 1-옥시드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-8-(시아노메틸)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(플루오로메틸)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-(플루오로메틸)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(2R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-4-메틸-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(5S,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-2-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[옥사졸리딘-5,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(5R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-2-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[옥사졸리딘-5,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(2S,5'R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(2S,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(2R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸술피닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8R)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-5-플루오로-8-메톡시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
(5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드 및
(5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드
의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
[7] 하기 화학식 (L-a)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:
Figure 112019103952880-pct00003
상기 식에서,
R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
바람직하게는 R3은 (1) 수소이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
p가 2 또는 3일 때, 각각의 R3은 동일하거나 또는 상이하며;
R16은 (1) CN 및 (2) -CO2R18로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R17은 (1) 플루오로 및 (2) 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R16은 R17과 함께 =O를 형성할 수 있으며;
R18은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[7-1] [7]에 있어서, R16은 R17과 함께 =O를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 염.
[7-2] [7]에 있어서, R17은 플루오로인 화합물 또는 이의 염.
[7-3] [7-1]에 있어서, R16은 -CN인 화합물 또는 이의 염.
[7-4] [7-2]에 있어서, R16은 -CO2R18인 화합물 또는 이의 염.
[7-5] [7]에 있어서, R16은 -CO2R18이며; R17은 히드록실인 화합물 또는 이의 염.
[8] 하기 화학식 (L-b)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:
Figure 112019103952880-pct00004
상기 식에서,
R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
바람직하게는 R3은 (1) 수소이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
p가 2 또는 3일 때, 각각의 R3은 동일하거나 또는 상이하며;
R4는 (1) 수소, (2) 할로겐 및 (3) 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[9] P2X7 수용체 길항성 활성에 의하여 매개된 병태 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, [1] 내지 [6] 중 임의의 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 그의 프로드러그의 용도.
[10] [9]에 있어서, 병태 또는 질병은 자가면역 및 염증 체계의 질환; 신경 및 신경면역 체계의 질환; 중추신경계(CNS)의 신경염증과 관련되거나 또는 관련되지 않은 질환; 심혈관계, 대사계, 위장관계 및 비뇨생식계의 질환; 골격 질병, 외분비선의 분비 기능과 관련된 질환 및 녹내장, 사구체신염, 샤가스병, 클라미디아, 신경모세포종, 결핵, 다낭성 신장 질환, 암 및 여드름; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
[11] 인간을 포함하는 포유동물 대상체에서 P2X7 수용체 길항성 활성에 의하여 매개된 병태 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 포유동물에게 [1] 내지 [6] 중 임의의 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 그의 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
[12] [11]에 있어서, 상기 병태 또는 질병은 자가면역 및 염증 체계의 질환; 신경 및 신경면역 체계의 질환; 중추신경계(CNS)의 신경염증과 관련되거나 또는 관련되지 않은 질환; 심혈관계, 대사계, 위장관계 및 비뇨생식계의 질환; 골격 질병, 외분비선의 분비 기능과 관련된 질환 및 녹내장, 사구체신염, 샤가스병, 클라미디아, 신경모세포종, 결핵, 다낭성 신장 질환, 암 및 여드름; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[13] [1] 내지 [6] 중 임의의 하나에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 그의 프로드러그 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
[14] [13]에 있어서, 또 다른 약리학적 활성제를 더 포함하는 약학적 조성물.
[15] P2X7 수용체 길항성 활성에 의하여 매개된 병태 또는 질병의 치료에 사용하기 위한, [1] 내지 [6] 중 임의의 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 그의 프로드러그.
[16] 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, [1] 내지 [6] 중 임의의 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 그의 프로드러그 및 약학적 허용 가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 방법.
P2X7 수용체 활성에 의하여 매개된 병태 또는 질병의 예는 P2X7 관련 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체는 P2X7 수용체의 조정제로서 작용하며, 특히 자가면역 및 염증 체계의 질환, 신경 및 신경면역 체계의 질환, CNS의 신경염증과 관련된 질환 또는 심혈관계, 대사계, 위장관계 및 비뇨생식계의 질환의 치료에서 다수의 치료적 적용예를 갖는다. 보다 구체적으로, 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체는 선택적 P2X7 수용체 길항제이다. 하기 논의에서, 본 발명은 퓨린성 수용체로서 P2X7 채널의 억제를 참조하여 예시된다.
본 발명의 화합물은 P2X7 수용체 길항성 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 더 적은 독성, 우수한 흡수, 분포 및 우수한 용해도, P2X7 수용체를 제외한 더 적은 단백질 결합 친화도, 더 적은 약물-약물 상호작용 및 우수한 대사 안정성을 나타낼 수 있다.
특히, 본 발명은 우수한 P2X7 길항제 활성뿐 아니라, 우수한 약물동태학 특성을 나타낸다. 게다가, 이들은 기타 P2X 패밀리에 비하여 P2X7 채널, 특히 P2X1 채널에 대한 선택성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 일부, 예를 들면 알콕시 또는 히드록시알킬로서 용어 "알킬"은 모든 이성질체 형태로 선형 또는 분지형 알킬을 지칭한다. 용어 "C1-C6 알킬"은 적어도 1개 및 많아야 6개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 그러한 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 펜탄-2-일, 펜탄-3-일, 2-메틸부틸, 3-메틸부탄-2-일, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 헥산-2-일, 헥산-3-일, 2-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸펜탄-3-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 3-메틸펜탄-2-일, 3-메틸펜탄-3-일, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부탄-2-일, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부탄-2-일 및 2,2-디메틸부틸을 포함한다.
상기 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 펜탄-2-옥시, 펜탄-3-옥시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부탄-2-옥시, 이소펜톡시, tert-펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 헥산-2-옥시, 헥산-3-옥시, 2-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 2-메틸펜탄-3-옥시, 4-메틸펜탄-2-옥시, 2-에틸부톡시, 3-메틸펜톡시, 3-메틸펜탄-2-옥시, 3-메틸펜탄-3-옥시, 2,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부탄-2-옥시, 3,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부탄-2-옥시 및 2,2-디메틸부톡시를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸 기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미한다.
용어 "알케닐"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, E- 또는 Z-배열로 존재할 수 있는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 클로로메틸, 트리클로로메틸, 요오도메틸, 브로모메틸 기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 상기 정의된 바와 같은 할로겐 원자(들)에 의하여 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로시클릴"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 하나 이상을 포함하는 포화 3- 내지 16-원 고리를 의미한다. 본 발명에 있어서, 헤테로시클릴은 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있다. 상기 헤테로시클릴 기의 예는 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티에닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-옥사졸리디닐, 퀴누클리디닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸 및 그의 N-옥시드 및 그의 S-옥시드를 포함한다.
용어 "아릴"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 탄소 원자로 이루어진 불포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 6-15원 고리를 의미한다.
상기 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, (1S,4S)-비시클로[2.2.2]옥트-2-에닐 및 (1R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. -O-C1-6 알킬아릴의 예는 벤질옥시를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-4개를 함유할 수 있는 불포화 및 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 5-15원 고리, 바람직하게는 6-10원 고리를 의미한다.
상기 헤테로아릴의 예는 티오페닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피롤로피리딜, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸로피리딜, 벤조이속사졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 피리도피리미디닐 및 그의 N-옥시드 및 그의 S-옥시드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
R5는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리를 형성할 수 있다. 상기 비시클릭 9 내지 10원 고리의 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 크로마닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 티오크로마닐 및 2,3-디히드로벤조[b]티오페닐을 포함한다.
본 발명의 화합물의 고리 상의 치환기는 화학적으로 허용되는 경우 임의의 원자 상에 존재할 수 있다.
용어 "보호기"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition edited by T. W. Greene et al., (John Wiley & Sons, 2006)]에 기재된 통상의 히드록시 또는 아미노 보호기로부터 선택된 히드록시 또는 아미노 보호기를 의미한다.
용어 "치료하는" 및 "치료"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어가 적용되는 질병 또는 병태 또는 상기 질병 또는 병태의 증상 하나 이상의 진행의 역전, 완화, 억제 또는 질병 또는 병태 또는 상기 질병 또는 병태의 증상 하나 이상의 예방을 포함한 치유, 완화 및 예방을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형은 달리 나타내지 않는다면 그를 지칭하는 대상의 단수형 및 복수형 둘다를 지칭한다.
몇몇 사례에서, 문자 부호는 본 명세서에서 해당 영어 단어로 기재한다. 예를 들면 부호 α, β 및 δ는 각각 알파, 베타 및 델타로 기재한다.
본 발명의 화합물의 모든 염, 용매화물, 수화물, 착체, 다형태, 프로드러그, 방사성표지된 유도체, 입체이성질체 및 광학 이성질체는 "본 발명의 화합물"의 범주에 포함된다.
본 발명의 화합물은 그의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 의약적 사용의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 약학적 허용 가능하여야 하는 것으로 이해한다. 적절한 약학적 허용 가능한 염은 당업자에게 자명할 것이며, 문헌[J. Pharm . Sci, 66, 1-19, 1977]에 기재된 것, 예컨대 무기 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기 산, 예를 들면 숙신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 본 발명의 특정한 화합물은 산의 하나 이상의 등가물과의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그의 범주 내에서 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론적 형태를 포함한다. 게다가, 산성 작용기, 예컨대 카르복시를 함유하는 특정한 화합물은 반대 이온이 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등뿐 아니라, 유기 염기로부터 선택될 수 있는 그의 무기 염의 형태로 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 이른바 "프로드러그"도 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 그래서, 신체에 또는 신체 표면 상에 투여시 그 자체로 약리학적 활성이 거의 없거나 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정한 유도체는 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로, 예를 들면 가수분해성 분해에 의하여 전환될 수 있다. 상기 유도체는 "프로드러그"로서 지칭된다. 프로드러그의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and V Stella)] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 의한 프로드러그는 예를 들면 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들면 문헌[Design of Prodrugds by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 '프로-모이어티'로서 당업자에게 공지된 특정한 모이어티로 치환시킴으로써 생성될 수 있다. 본 발명에 의한 프로드러그의 몇몇 예는 하기를 포함한다:
(i) 본 발명의 화합물이 알콜 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 히드록시 기가 생체내에서 히드록시 기로 전환 가능한 모이어티로 치환되는 화합물. 히드록시 기로 생체내 전환 가능한 상기 모이어티는 예를 들면 가수분해에 의하여 및/또는 효소, 예를 들면 에스테라제에 의하여 히드록실 기로 생체내 변환 가능한 모이어티를 의미한다. 상기 모이어티의 예는 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 및 에테르 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 히드록시 기의 수소가 아실옥시알킬, 1-(알콕시카르보닐옥시)알킬, 프탈리딜 및 아실옥시알킬옥시카르보닐, 예컨대 피발로일옥시메틸옥시카르보닐로 치환된 모이어티가 바람직하다;
(ii) 본 발명의 화합물이 아미노 기를 함유할 경우, 적절한 산 할라이드 또는 적절한 산 무수물과 반응하여 생성된 아미드 유도체는 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아미드 유도체는 -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 등이다.
상기 예 및 기타 프로드러그 유형의 예에 의한 치환 기의 추가의 예는 전술한 문헌에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 프로드러그는 결정형 또는 비결정형 형태로 생성될 수 있으며, 결정형의 경우 임의로 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 범위 내에서 화학량론적 수화물 또는 용매화물뿐 아니라, 가변량의 물 및/또는 용매를 함유하는 화합물도 포함한다.
비-약학적 허용 가능한 반대이온 또는 회합된 용매를 갖는 염 및 용매화물은 본 발명의 범주 내에서 예를 들면 본 발명의 기타 화합물 및 그의 약학적 허용 가능한 염의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한 것이다.
추가로, 본 발명의 화합물은 프로드러그로서 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "프로드러그"는 환자에게 투여시 궁극적으로 본 발명의 화합물을 생체내에서 방출하는 화합물의 작용성 유도체이다. 프로드러그로서 본 발명의 화합물의 투여는 당업자가 하기 중 하나 이상을 실시하게 할 수 있다: (a) 생체내에서 화합물의 작용 개시의 변경; (b) 생체내에서 화합물의 작용 기간의 변경; (c) 생체내 화합물의 수송 또는 분포의 변경; (d) 생체내 화합물의 용해도의 변경; 및 (e) 화합물 사용시 접하는 부작용 또는 기타 곤란성의 극복. 프로드러그의 생성에 사용된 통상의 작용성 유도체는 생체내에서 화학적으로 또는 효소적으로 분해되는 화합물의 변경을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 그러한 변경은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 발명의 특정한 화합물에서, 몇몇 키랄 탄소 원자가 존재할 수 있다. 그러한 사례에서, 본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 예컨대 라세메이트를 포함한 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체, 예컨대 입체이성질체 형태로 확대된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상의 방법에 의하여 기타의 것으로부터 분리 또는 분해된 것일 수 있거나 또는 임의의 제시된 이성질체는 통상의 입체선택적 또는 비대칭 합성에 의하여 얻을 수 있다.
본원의 특정한 화합물은 각종 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 모든 상기 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 치환될 수 있다는 사실을 제외하고, 본원에 기재된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I를 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출 가능성에 대하여 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 방출 단층촬영)에서 특히 유용하며, 125I 동위원소는 SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에서 특히 유용하며, 이들 모두는 뇌 영상화에 유용하다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터의 특정한 치료적 잇점을 제공할 수 있어서 몇몇 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예/중간체에 개시된 절차를 수행한 후, 비-동위원소 표지된 시약 대신에 입수가 용이한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효력 및 효능은 본원에 기재된 바와 같은 인간 클로닝된 수용체에 실시한 칼슘 유입 검정에 의하여 측정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 작용적 검정을 사용하여 P2X7 수용체에서 길항성 활성을 입증하였다.
그러므로, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적 허용 가능한 염은 P2X7 수용체에 의하여 매개되는 병태 또는 질병의 치료에 사용된다. 특히, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적 허용 가능한 염은 광범위한 질환, 증후군 및 질병의 치료, 특히 자가면역 및 염증 체계의 질환; 신경 및 신경면역 체계의 질환; CNS의 신경염증을 수반하거나 또는 수반하지 않는 질환; 심혈관계, 대사계, 위장관계 및 비뇨생식계의 질환; 골격 질병, 외분비선의 분비 기능과 관련된 질환 및 녹내장, 사구체신염, 샤가스병, 클라미디아, 신경모세포종, 결핵, 다낭성 신장 질환, 암 및 여드름과 같은 질환의 치료에 사용된다.
자가면역 및 염증 체계의 질환의 예는 류마티스 관절염, 골관절염, 간질성 방광염, 건선, 패혈 쇼크, 패혈증, 알러지성 피부염, 특발성 폐섬유증, 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 과민반응성 및 천식을 포함한다. 천식의 예는 알러지성 천식, 경증 내지 중증 천식 및 스테로이드 내성 천식을 포함한다.
신경 및 신경면역 체계의 질환의 예는 급성 및 만성 통증을 포함한다. 급성 및 만성 통증의 예는 신경병증 통증, 염증성 통증, 편두통, 자발통을 포함한다. 자발통의 예는 아편유사제 유발된 통증, 당뇨신경병, 대상포진후 신경통, 요통, 화학요법 유도된 신경병증 통증, 섬유근육통을 포함한다.
CNS의 신경염증을 수반하거나 또는 수반하지 않는 질환의 예는 인지, 수면 장애, 다발성 경화증, 간질 발작, 파킨슨병, 조현병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 근위축 측삭 경화증, 자폐증, 척수 손상 및 대뇌 허혈/외상 뇌 손상, 스트레스 관련 질병 및 기분 장애를 포함한다. 기분 장애의 예는 주요 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 양극성 장애, 계절 정동 장애, 산후 우울증, 조울병, 양극성 우울증, 불안 우울증 및 불안을 포함한다. 불안의 예는 사회 불안, 외상후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특수 공포증, 공포 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애 및 범불안 장애를 포함한다.
심혈관계, 대사계, 위장관계 및 비뇨생식계의 질환의 예는 당뇨병, 진성 당뇨병, 혈전증, 과민성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 크론병, 심혈관 질환(예컨대 고혈압, 심근 경색, 허혈성 심장 질환, 허혈), 요관 폐쇄, 하부 요로 증후군, 하부 요로 기능이상, 예컨대 요실금 및 심장 이식후 질환을 포함한다.
신경병증 통증의 예는 질환, 증후군, 병태, 질병으로 인한 통증 또는, 암, 신경계 장애, 척추 및 말초 신경 수술, 뇌 종양, 외상 뇌 손상(TBI), 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 신경통(삼차 신경통, 혀인두 신경통, 대상포진후 신경통 및 작열통), 루푸스, 사르코이드증, 말초 신경병증, 양측 말초 신경병증, 당뇨 신경병증, 중추 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축 측삭 경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발신경염, 절단 통증, 환상 사지 통증, 뼈 골절, 구강 신경병증 통증, 샤르코 통증, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랭-바레 증후군, 대퇴 감각이상증, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰바울트 신경염, 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유선 신경통, 모르톤 신경통, 코섬모체 신경통, 대후두 신경통, 적색 신경통, 슬루더 신경통, 접형구개 신경통, 눈확위 신경통, 여성외음부통 또는 익돌관 신경통을 포함한 통증 상태를 포함한다.
P2X7 및 기타 P2X 패밀리에 대한 본 발명의 화합물의 길항 활성은 당업자에게 공지된 적절한 방법으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 길항 활성은 Ca2+ 유입 검정 및 전기생리학 검정으로 확인하였다.
상기 기재된 각각의 질환, 증후군 및 질병에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 당업자에게 공지된 적절한 모델로 확인될 수 있다. 예를 들면, 통증에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 통증의 설치류 모델에서 확인된다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료"는 상기 기재된 바와 같은 규명된 증상의 예방뿐 아니라 완화를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 혼합에 의하여 적절하게는 상온 및 상압에서 생성될 수 있는데, 이는 일반적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여를 위하여 조정되며, 그리하여 정제, 캡슐, 경구 액제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성 가능한 분말, 주사 가능한 또는 주입 가능한 액제 또는 현탁액 또는 좌제의 형태로 존재할 수 있다. 경구 투여되는 조성물이 일반적으로 바람직하다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 통상의 부형제, 예컨대 결합제(예를 들면 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들면 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 정제화 활택제(예를 들면 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들면 감자 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트); 및 허용 가능한 습윤화제(예를 들면 소듐 라우릴 술페이트)를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 약학 프랙티스에서 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액제는 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 액제, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 존재할 수 있거나 또는 물 또는 기타 적절한 비히클을 사용하여 사용전 재구성하기 위한 건조 제품의 형태로 존재할 수 있다. 상기 액제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁제(예를 들면 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예를 들면 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클(식용 오일, 예를 들면 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별화된 식물성 오일을 포함할 수 있음), 보존제(예를 들면 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 및 필요할 경우 통상의 풍미제 또는 착색제, 완충제 염 및 감미제를 적절하게 함유할 수 있다. 경구 투여를 위한 제제는 적절하게 제제화되어 활성 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 제어된 방출을 산출할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 무균 비히클을 사용하여 생성된다. 주사용 제제는 단위 투여 형태로, 예를 들면 앰풀 또는 복수 투여로 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 무균 비히클을 사용하여, 임의로 추가된 보존제와 함께 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 액제 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 적절한 비히클, 예를 들면 무균 무발열원 물을 사용하여 사용 전 재구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 의존하여 화합물은 비히클 중에 현탁 또는 용해될 수 있다. 액제의 생성에서, 화합물은 주사를 위하여 용해될 수 있으며, 여과 살균한 후 적절한 바이알 또는 앰풀에 충전시키고, 밀봉한다. 이롭게는, 아주반트, 예컨대 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 비히클 중에 용해시킨다. 안정성을 향상시키기 위하여, 조성물을 바이알에 충전시키고, 진공 하에서 물을 제거한 후, 냉동시킬 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물을 용해시키지 않고 비히클 중에 현탁시키며, 살균이 여과에 의하여 달성될 수 없는 것을 제외하고, 실질적으로 동일한 방식으로 생성한다. 화합물을 에틸렌 옥시드에 노출시켜 살균시킨 후 무균 비히클 중에 현탁시킬 수 있다. 이롭게는 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분포를 촉진한다.
로션은 수성 또는 유성 베이스로 제제화될 수 있으며, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 점증제 또는 착색제를 함유할 것이다. 점적액은 하나 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁제를 또한 포함하는 수성 또는 비수성 베이스로 제제화될 수 있다. 이들은 또한 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 또한 예를 들면 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드를 함유하는 직장용 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 허용 가능한 염은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 상기 장시간 작용하는 제제는 이식에 의하여(예를 들면 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의하여 투여될 수 있다. 그래서, 예를 들면 본 발명의 화합물 또는 약학적 허용 가능한 염은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들면 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
비강내 투여의 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 적절한 계량된 또는 단위 투여 디바이스에 의한 투여를 위한 액제로서 또는 대안으로 적절한 전달 디바이스를 사용한 투여에 적절한 담체와의 분말 믹스로서 제제화될 수 있다. 그래서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 경구, 협측, 비경구, 국소(눈 및 코 포함), 데포 또는 직장 투여를 위하여 또는 흡입 또는 통기(입 또는 코를 통한)에 의한 투여에 적절한 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 약학적 허용 가능한 염은 연고, 크림, 겔, 로션, 페사리, 에어로졸 또는 점적액(예를 들면 점안액, 점이액 또는 점비액)의 형태로 국소 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면 적절한 점증제 및/또는 겔화제의 첨가로 수성 또는 유성 베이스를 사용하여 제제화될 수 있다. 눈으로의 투여를 위한 연고는 무균 방식으로 살균된 성분을 사용하여 제조될 수 있다.
P2X7 길항제는 특히 염증, 통증 및 비뇨기과 질환 또는 질병의 치료에서 또 다른 약리학적 활성 화합물 또는 2종 이상의 기타 약리학적 활성 화합물과 함께 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들면, 상기 정의된 바와 같이, P2X7 길항제, 특히 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 약제와 조합하여 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
상기 조합은 요법에서 상승작용적 활성을 포함한 상당한 잇점을 제공한다.
조성물은 투여 방법에 의존하여 0.1 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 전술한 질병의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 질환의 심각성, 환자의 체중 및 기타 유사 요인에 따라 일반적인 방식으로 변경될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 조성물의 치료적 유효량은 평균(70 ㎏) 인간의 경우 약 0.05 ㎎ 내지 약 3,000 ㎎, 특히 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎ 또는 보다 구체적으로 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 활성 성분의 투여량 범위를 1일 약 1회 또는 1일 1회 초과, 예를 들면 1일 2, 3 또는 4회의 섭생으로 포함하며; 그러나, 본 발명의 활성 화합물의 치료적 유효량은 치료되는 질환, 증후군, 병태 및 질병에 따라 변경될 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다.
경구 투여의 경우, 약학적 조성물은 바람직하게는 약 0.01, 약 0.1, 약 1, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250 및 약 500 밀리그램의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
이롭게는, 본 발명의 화합물은 1일 1회 투여로 투여될 수 있거나 또는 총 1일 투여량은 매일 2, 3 및 4회의 분할된 투여로 투여될 수 있다.
투여하고자 하는 본 발명의 화합물의 최적의 투여량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정한 화합물, 투여 방식, 제제의 강도 및 질환, 증후군, 병태 또는 질병의 진행 정도에 따라 변경될 수 있다. 게다가, 대상체의 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한 처치되는 특정한 대상체와 관련된 요인은 적절한 치료적 수준을 달성하기 위하여 투여량을 조절할 필요가 있을 것이다.
그래서, 상기 투여량은 평균적인 사례의 예이다. 물론 더 많거나 또는 더 적은 투여량 범위가 이로운 개별적인 경우가 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상체에 대하여 필요할 때마다 임의의 상기 조성 및 투여량 섭생으로 또는 당업계에서 설정된 상기 조성 및 투여량 섭생에 의하여 투여될 수 있다.
일반적인 합성
본 출원에서 하기 약어는 하기 의미로 사용된다:
AcOH: 아세트산
AIBN: 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BzATP: 2'(3')-O-(4-벤조일벤조일)아데노신-5'-트리포스페이트
DAST: N,N-디에틸아미노황 트리플루오라이드
d.e.: 부분입체이성질체 과잉
데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)(상표명): 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드
데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난: 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
DMT-MM: 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드
e.e.: 거울상이성질체 과잉
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
ESI: 전기분무 이온화
Ex: 실시예(들)
h: 시간(들)
HBTU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고 성능 액체 크로마토그래피
(M)Hz: (메가)헤르츠
IM: 중간체(들)
LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드
mCPBA: m-클로로퍼벤조산
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
min: 분(들)
MS: 질량 분광법
n-Bu3P: 트리-n-부틸포스핀
NIS: N-요오도숙신이미드
NMP: N-메틸-2-피롤리디논
NMR: 핵 자기 공명
NaBH4: 테트라히드로붕산나트륨
NaH: 수소화나트륨
NaHMDS: 소듐 헥사메틸디실라지드
NBS: N-브로모숙신이미드
NFSI: N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드
NMO: N-메틸모르폴린 옥시드
NH 겔: 아미노 결합된 실리카 겔
Pd-C: 탄소상 팔라듐
RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN]: [(S,S)-N-(2-아미노-1,2-디페닐에틸)-p-톨루엔술폰아미드]클로로(p-시멘)루테늄(II)
RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN]: [(R,R)-N-(2-아미노-1,2-디페닐에틸)-p-톨루엔술폰아미드]클로로(p-시멘)루테늄(II)
SCX: 슈퍼 양이온 교환 수지
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
T3P(상표명): 프로필포스폰산 무수물
TBS: tert-부틸디메틸실릴
TBSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 N-옥시드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMAD: 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)
TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드
토그니(Togni) 시약: 1-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-1,2-벤즈요오독솔
tR: 체류 시간
UV: 자외선
크산트포스(Xantphos): 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
본원에 기재된 화합물은 하기 반응식 1-18에 도시된 반응 시퀀스를 통하여서뿐 아니라, 기타 방법에 의하여 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 생성된다. 게다가, 하기 반응식에서, 특정한 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 언급되는 경우, 기타 적절한 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해한다.
"보호기"(PG)의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들면 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition edited by T. W. Greene et al., (John Wiley & Sons, 2006)]을 참조한다. 본 논의를 위하여, 상기 보호기는 필요에 따라 적소에 존재하는 것으로 추정될 것이다.
하기 일반적인 합성에서 모든 출발 물질은 시판 중이거나 또는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의하여 얻을 수 있다.
하기 화학식 I의 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 및 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 유도체 모두는 하기 제시된 일반적인 방법에 기재된 절차에 의하여 또는 실시예 부문 및 제조 부문에 기재된 구체적인 방법에 의하여 또는 그의 통상의 변경에 의하여 생성될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에서 사용된 임의의 신규한 중간체에 더하여 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
Figure 112019103952880-pct00005
하기 일반적인 방법에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p 및 q는 달리 명시하지 않는다면 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 및 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 유도체에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
순차적 방식으로 화학식 I의 화합물의 제조를 상술하는 합성은 하기 반응식에 제시한다. 어구 "아미드화"를 본원에서 사용하며, 이는 불활성 용매, 예컨대 DMF 및 디클로로메탄 중의 커플링제, 예컨대 HBTU, DMT-MM 및 T3P(상표명)를 사용하여 염기, 예컨대 트리알킬아민의 존재하에서 0 내지 50℃의 온도에서 카르복실산을 아민과 커플링시키는 것을 의미한다.
하기는 화학식 I의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 1). X는 N이며(II 및 I-a), X는 N-옥시드이며(I-b), PG는 카르복실-보호기이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112019103952880-pct00006
화학식 I-a의 화합물은 화학식 II의 화합물의 카르복실-보호기의 탈보호 후, 화학식 III의 화합물 사이의 아미드화에 의하여 생성될 수 있다. 통상의 PG는 메틸, 에틸, t-부틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. PG의 통상의 탈보호 방법은 상기 문헌에 기재되어 있다[Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition]. 하기 아미드화 방법은 상기에 기재되어 있다. 화학식 II의 화합물은 하기 실험 부분에 기재된 바와 같이 생성할 수 있다. 화학식 I-b의 화합물은 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 중의 산화 시약, 예컨대 mCPBA를 사용하여 -10 내지 40℃의 온도에서 화학식 I-a의 화합물의 산화에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성을 위한 화학식 II의 화합물 사용은 하기 반응식 2, 3 및 4에 기재된 바와 같이 생성된다. R3, R4, p, n 및 PG는 상기 기재된 바와 같다. 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 하기 단계에 의하여 생성될 수 있다; 알케닐알킬화(단계 1), 분자내 헥(Heck) 반응(단계 2), 알콜분해(단계 3), 친핵성 첨가(단계 4), 산화성 분열(단계 5) 및 환원(단계 6).
Figure 112019103952880-pct00007
화학식 V의 화합물은 염기, 예컨대 NaHMDS의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -100 내지 -60℃의 온도에서 화학식 IV의 화합물을 알킬화 시약, 예컨대 알케닐알킬할라이드로 알킬화시켜 생성될 수 있다(단계 1). 화학식 VI의 화합물은 팔라듐 촉매 및 염기, 예컨대 Pd(Ac)2 및 트리에틸아민을 사용하여 포스핀 리간드, 예컨대 BINAP, 크산트포스의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 MeCN 중에서 50- 내지 150℃의 온도에서 수행되는 분자내 헥 반응에 의하여 화학식 V의 화합물로부터 생성될 수 있다(단계 2). 화학식 II-e-1의 화합물은 적절한 (수성) 알콜, 예컨대 MeOH 중에서 50- 내지 100℃의 온도에서 화학식 VI의 화합물을 산, 예컨대 TMSCl, HCl로 알콜분해시켜 생성될 수 있다(단계 3). 화학식 II-e-2의 화합물은 염기, 예컨대 NaHMDS의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -100 내지 -60℃의 온도에서 화학식 II-e-1의 화합물을 친전자체, 예컨대 NFSI 또는 토그니 시약으로 친핵성 첨가시켜 생성될 수 있다(단계 4). 화학식 II-c의 화합물은 산화 시약, 예컨대 오존을 사용한 화학식 II-e-2의 화합물의 산화성 분열 반응 및 적절한 용매, 예컨대 알콜 및/또는 할로겐화 탄화수소 중에서 -80 내지 -40℃의 온도에서 환원제, 예컨대 디메틸술피드 또는 트리페닐포스핀을 사용한 후속 처리에 의하여 생성될 수 있다(단계 5). 화학식 II-d의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 MeOH, THF 중에서 -10 내지 70℃의 온도에서 환원 시약, 예컨대 NaBH4를 사용한 화학식 II-c의 화합물의 환원에 의하여 생성될 수 있다. 화학식 II-c의 화합물로부터 화학식 II-d의 화합물의 제조의 대안의 방법은 금속 촉매, 예컨대 RuCl(p-시멘)[Ts-DPEN] 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 -10 내지 70℃의 온도에서 수소 공여체, 예컨대 포름산을 사용한 이동 수소화에 의한 것이다(단계 6). 부분입체이성질체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 TLC에 의하여 분리될 수 있다. 반응식 2에서, 단계 4의 반응을 생략하여 R4로서 수소인 화학식 II-c 및 II-d의 화합물을 얻을 수 있다.
하기는 화학식 II-v의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 3). 화학식 II-v의 화합물은 화학식 II-c의 화합물로부터 호너-워드워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons)(HWE) 반응(단계 1) 및 수소화(단계 2)의 단계에 의하여 생성될 수 있다.
Figure 112019103952880-pct00008
HWE 반응은 화학식 VII의 화합물의 생성을 위하여 실시하며, 염기의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -40 내지 50℃의 온도에서 화학식 II-c의 화합물을 트리알킬 포스포노 아세테이트, 예컨대 t-부틸 디메틸포스포노아세테이트로 처리한다(단계 1). 화학식 II-v의 화합물은 금속 촉매, 예컨대 산화백금, 팔라듐의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 알콜 중에서 0 내지 40℃의 온도에서 화학식 VII의 화합물을 수소로 수소화시켜 생성될 수 있다.
하기는 화학식 II-s 및 II-y의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 4).
Figure 112019103952880-pct00009
화학식 II-s의 화합물은 염기 및/또는 첨가제, 예컨대 산화은(I)의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 THF, NMP 중에서 -10 내지 100℃의 온도에서 화학식 II-d의 화합물을 알킬화 시약, 예컨대 알킬할라이드, 알케닐알킬할라이드로 알킬화시켜 생성될 수 있다(단계 1a). 화학식 II-y의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 에테르 중에서 -50 내지 20℃의 온도에서 화학식 II-d의 화합물을 탈산소화 불소화 시약, 예컨대 DAST, 데옥소-플루오르(상표명)로 탈산소화 불소화시켜 생성될 수 있다(단계 1b).
화학식 III의 화합물이 시판되지 않을 경우 공지된 절차 또는 반응식 5에서 상술된 하기 절차에 의하여 생성될 수 있다. R5 및 R6은 수소이며, q는 0이며, R8은 아릴이다. 화학식 III-a의 화합물은 화학식 VIII의 화합물로부터 하기 단계에 의하여 생성될 수 있다; 브롬화(단계 1), 불소화(단계 2) 및 환원(단계 3). 화학식 III-b의 화합물은 화학식 VIII의 화합물로부터 하기 단계에 의하여 생성될 수 있다: 브롬화(단계 1), 친핵성 치환(단계 4) 및 환원(단계 3).
Figure 112019103952880-pct00010
브롬화는 라디칼 개시제, 예컨대 AIBN의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 사염화탄소 중에서 50- 내지 100℃의 온도에서 화학식 VIII의 화합물에 대하여 브롬 공급원, 예컨대 NBS로 실시하여 화학식 IX 및 X의 화합물을 얻는다(단계 1). 화학식 IX의 화합물로의 불소화는 불소 공급원, 예컨대 테트라플루오로붕산은으로 실시하여 화학식 XI의 화합물을 얻었다(단계 2). 화학식 XII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 AcOH 중에서 80- 내지 120℃의 온도에서 화학식 X의 화합물을 적절한 친핵체, 에컨대 아세트산나트륨으로 친핵성 치환시켜 생성될 수 있다. 화학식 III-a 및 III-b의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -10 내지 80℃의 온도에서 화학식 XI 및 XII의 화합물을 적절한 환원 시약, 예컨대 보란-THF 착체로 환원시켜 생성할 수 있다.
하기는 화학식 I-c 및 I-d의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 6). R1 및 R2는 케톤(I-c)을 형성하며, R1은 수소이며, R2는 히드록실(I-d)이며, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112019103952880-pct00011
화학식 I-d의 화합물은 반응식 2의 단계 6에 기재된 바와 동일한 절차에 의하여 생성할 수 있다. 화학식 I-d의 화합물의 부분입체이성질체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 TLC에 의하여 분리될 수 있다. 화학식 I-c의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 톨루엔 중에서 -10 내지 70℃의 온도에서 화학식 I-d의 화합물을 산화 시약, 예컨대 데스-마틴 페리오디난, TEMPO 및 N-t-부틸페닐술핀이미도일 클로라이드로 산화시켜 생성될 수 있다.
하기는 화학식 I-c 및 I-f의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 7). R1 및 R2는 메틸렌을 형성하며(I-e), R1 및 R2는 케톤을 형성하며(I-c), R1은 히드록실이며, R2는 히드록시메틸을 형성하며(I-f), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112019103952880-pct00012
화학식 I-c의 화합물은 반응식 2의 단계 5에 기재된 바와 동일한 절차에 의하여 생성될 수 있다. 화학식 I-f의 화합물은 보조-산화제, 예컨대 NMO의 존재 또는 부재하에서 적절한 용매, 예컨대 알콜 및 물 중에서 -10 내지 60℃의 온도에서 화학식 I-e의 화합물을 산화 시약, 예컨대 사산화오스뮴으로 디히드록실화시켜 생성될 수 있다.
하기는 화학식 I-g 및 I-h의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 8). R1 및 R2는 케톤을 형성하며(I-c), R1 및 R2는 메틸렌을 형성하며(I-e), R1 및 R2는 에폭시드를 형성하며(I-g), R1은 히드록실을 형성하며, R2는 친핵성 기(Nu), 예컨대 아실옥시 기, 히드록시드, 알콕시드, 플루오라이드, 시아노, 아민, 아지드, 술피드(I-h), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112019103952880-pct00013
화학식 I-g의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 수성 tert-부탄올 중에서 30- 내지 80℃의 온도에서 화학식 I-e의 화합물을 NBS로 에폭시드화시킨 후, 염기, 예컨대 NaOH로 -10 내지 10℃의 온도에서 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 I-g의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 DMSO 중에서 -10 내지 50℃의 온도에서 화학식 I-c의 화합물을 황 일리드 시약, 예컨대 디메틸옥소술포늄 메틸리드로 에폭시드화시켜 생성될 수 있다. 부분입체이성질체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 TLC에 의하여 분리될 수 있다. 화학식 I-h의 화합물의 합성을 위한 화학식 I-g의 화합물의 친핵성 첨가는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 TLC에 의하여 분리될 수 있다. 화학식 I-h의 화합물의 합성을 위한 화학식 I-g의 화합물의 친핵성 첨가는 적절한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 에테르, 방향족 탄화수소, 아미드, 불활성 아민, 술폭시드 중에서 -80 내지 100℃의 온도에서 촉매, 예컨대 구리 염 또는 아연 염의 존재 또는 부재 하에서 친핵체, 에컨대 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 알콕시드, 아실옥시 기, 알칼리 금속 시아니드, 알칼리 금속 플루오라이드, 치환된 또는 비치환된 알킬술피드 및 아민 또는 친핵체의 해당 암모늄 염을 사용하여 실시한다.
하기는 화학식 I-i, I-j 및 I-k의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 9). LvG 및 LvG1은 이탈기, 예컨대 할로겐, 히드록실, 술포네이트, 아지드, 이미다졸이다. R10a가 LvG1 치환된 C1-C2알킬이며, Y1 및 Y2가 수소이거나(I-h-1 및 I-j) 또는 R10a가 수소이며, Y1 및 Y2가 카르보닐을 형성한 경우(I-h-1, I-i 및 I-k), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112019103952880-pct00014
화학식 I-i의 화합물은 화학식 I-h-1의 화합물(R10a는 수소임)을 상기 기재된 바와 같은 "아미드화" 조건 하에서 카르복실산 XIII(LvG는 히드록실임)으로 또는 적절한 염기, 예컨대 트리알킬아민 중에서 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 -30 내지 20℃의 온도에서 활성화된 카르복실산 XIII, 예컨대 산 할라이드(LvG는 할로겐임)로 아미드화시켜 생성될 수 있다. n이 0인 경우, 화학식 I-k의 고리화된 화합물은 하기 "고리화" 단계 없이 본 단계에서 생성될 수 있다. LvG1이 히드록실이 아닌 경우, 화학식 I-j 및 I-k의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 알콜 및/또는 할로겐화 탄화수소 중에서 -20 내지 50℃의 온도에서 화학식 I-i 또는 I-h-1의 화합물(R10a는 LvG1 치환된 C1-C2알킬임)의 고리화에 의하여 생성될 수 있다. LvG1이 히드록실인 경우, 화학식 I-j 및 I-k의 화합물은 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -40 내지 80℃의 온도에서 화학식 I-h-1 또는 I-i의 화합물을 미츠노부(Mitsunobu) 시약, 예컨대 N,N,N',N'-테트라알킬아조디카르복스아미드 또는 디알킬아조디카르복실레이트로 분자내 미츠노부 반응시켜 생성될 수 있다.
하기는 화학식 I-l의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 10). R1은 히드록실이며, R2는 C1알킬티오-R9a이며, m은 0이거나(I-h-2) 또는 m은 1 또는 2이며(I-l), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112019103952880-pct00015
화학식 I-l의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 중에서 -20 내지 50℃의 온도에서 화학식 I-h-2의 화합물을 산화 시약, 예컨대 mCPBA로 산화시켜 생성될 수 있다.
하기는 화학식 I-m 및 I-n의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 11). R1은 히드록실이며, R2는 C1알킬아지드이거나(I-h-3) 또는 R1 및 R2는 아지리딘을 형성하거나(I-m) 또는 R1은 아미노이며, R2는 히드록시C1알킬이며(I-n), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, n, p, q 및 PG는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112019103952880-pct00016
화학식 I-m의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 수성 MeCN 중에서 20- 내지 100℃의 온도에서 트리페닐포스핀을 사용하여 화학식 I-h-3의 화합물의 아지리딘 형성에 의하여 생성될 수 있다(단계 1). 화학식 I-n의 화합물은 아지리딘의 보호(단계 2), 친핵성 개환 및 가수분해(단계 3) 및 탈보호(단계 4)인 반응에 의하여 생성될 수 있다. 적절한 PG, 예컨대 2-니트로페닐술포닐 기, 보호 및 탈보호 반응은 통상의 방식으로 수행될 수 있다. 화학식 XV의 화합물은 친핵성 첨가에 이어서 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 60- 내지 120℃의 온도에서 금속 카르복시드, 예컨대 알칼리 금속 아세톡시드를 사용한 화학식 XIV의 화합물의 가수분해, 그 후 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 실온에서 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 NaOH를 사용한 가수분해에 의하여 생성할 수 있다. 화학식 I-n의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 70- 내지 120℃의 온도에서 일반적인 방식, 예컨대 4-머캅토벤조산에 의하여 화학식 XV의 화합물의 탈보호에 의하여 생성될 수 있다.
하기는 화학식 I-o의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 12). R1은 아미노이며, R2는 히드록시C1알킬이며(I-n), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, LvG, LvG1, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112019103952880-pct00017
화학식 I-o의 화합물은 화학식 I-n의 화합물로부터 화학식 XVI의 화합물에 의하여 반응식 9에 기재된 바와 동일한 절차에 의하여 생성될 수 있다.
하기는 화학식 I-p, I-q 및 I-r의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 13). R1은 수소이며, R2는 히드록실이며(I-d), R은 메틸 또는 페닐이며, R2는 티오에스테르이며(I-p), R2는 술피드이며(I-q), R2는 술폭시드 또는 술폰이며(I-r), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, m, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112019103952880-pct00018
화학식 I-p의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 미츠노부 반응 조건 하에서 티오카르복실산, 예컨대 티오아세트산, 티오벤조산을 사용한 화학식 I-d의 화합물의 미츠노부 반응에 의하여 생성될 수 있다.
화학식 I-q의 화합물은 알칼리 금속 수산화물의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 에테르, 알콜 중에서 -20 내지 50℃의 온도에서 알킬화 시약, 예컨대 디메틸 술포네이트, 알킬할라이드를 사용한 화학식 I-p의 화합물의 S-알킬화에 의하여 생성될 수 있다. 화학식 I-r의 화합물은 반응식 10에 기재된 바와 동일한 절차에 의하여 생성될 수 있다.
하기는 화학식 I-s, I-t 및 I-u의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 14). R1은 수소이며, R2는 알케닐알콕시드이며(I-s), R2는 히드록시알콕시드이며(I-t), R2는 히드록시 치환된 히드록시알콕시드이며(I-u), R4, R5, R6, R7a, R7b 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112019103952880-pct00019
화학식 I-t의 화합물은 -100 내지 -60℃의 온도에서 산화 시약, 예컨대 오존을 사용한 화학식 I-s의 화합물의 산화에 이어서 적절한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 및/또는 알콜 중에서 테트라히드로붕산나트륨으로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 I-u의 화합물은 반응식 7에서 "디히드록실화"의 동일한 절차에 의하여 생성될 수 있다.
하기는 화학식 I-w 및 I-x의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 15). R1은 수소이며, R2는 "보호된 카르복실산" 알킬이며(I-v), R2는 카르복실산 알킬이며(I-w), R2는 아미노카르복실알킬이며(I-x), R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a 및 R10a는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112019103952880-pct00020
화학식 I-w의 화합물은 화학식 I-v의 화합물로부터 PG의 탈보호에 의하여 생성될 수 있다. 화학식 I-x의 화합물은 커플링제 및 아민을 사용한 화학식 I-w의 화합물의 "아미드화"에 의하여 생성될 수 있다. "아미드화"의 일반적인 조건은 상기 기재되어 있다.
하기는 화학식 II-e-2의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 16). R4는 히드록실 또는 플루오로이며, R3, p, n 및 PG는 상기 기재된 바와 같다. 화학식 II-e-2의 화합물은 또한 하기 단계에 의하여 화학식 XVII의 화합물로부터 생성될 수 있다: 알케닐아실화(단계 1), 분자내 헥 반응(단계 2), 시아노히드린화 및 탈산소화 불소화(단계 3) 및 알콜분해(단계 4).
Figure 112019103952880-pct00021
화학식 XVIII의 화합물은 하기 절차에 의하여 수행된 화학식 XVII의 화합물의 알케닐아실화에 의하여 생성될 수 있다. 화학식 XVII의 화합물의 그리나드(Grignard) 시약의 제조는 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -20 내지 10℃의 온도에서 터보(Turbo) 그리나드 시약, 예컨대 2-프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체를 사용한 화학식 XVII의 화합물의 처리에 의하여 실시된다. 화학식 XVIII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -50 내지 0℃의 온도에서 알케닐알킬아실할라이드를 사용한 하기 첨가에 의하여 생성될 수 있다(단계 1). 화학식 XIX의 화합물은 반응식 2의 단계 2에 기재된 바와 동일한 절차에 의하여 화학식 XVIII의 화합물로부터 생성될 수 있다(단계 2). 화학식 XX의 화합물은 화학식 XIX의 화합물의 시아노히드린화에 이어서 탈산소화 불소화에 의하여 생성될 수 있다. 화학식 XIX의 화합물의 시아노히드린화는 촉매, 예컨대 NMO의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -10 내지 30℃의 온도에서 시아니드 공급원, 예컨대 트리메틸실릴 시아니드를 사용하여 실시한다. 그 후, 탈산소화 불소화는 반응식 4 단계 1b에 기재된 바와 동일한 절차에 의하여 실시한다(단계 3). 화학식 II-e-2의 화합물은 반응식 2 단계 3에 기재된 바와 동일한 절차에 의하여 화학식 XX의 화합물로부터 생성할 수 있다(단계 4).
하기는 화학식 II-e-2의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 17). R3, R4, p, n 및 PG는 상기 기재된 바와 같다. 화학식 II-e-2의 화합물(R4는 플루오로임)은 화학식 XVII의 화합물로부터 하기 단계에 의하여 생성될 수 있다: 알케닐알킬화(단계 1), 분자내 헥 반응(단계 2) 및 탈산소화 불소화(단계 3).
Figure 112019103952880-pct00022
화학식 XXII, II-e-2(R4는 히드록실) 및 II-e-2(R4는 플루오로)의 화합물은 XXI의 알킬화 시약을 사용한 반응식 16의 단계 1(단계 1), 반응식 2의 단계 2(단계 2) 및 반응식 4의 단계 1b(단계 3)에 기재된 바와 동일한 절차에 의하여 생성될 수 있다.
하기는 화학식 I-g의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 18). R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, p, n, q 및 PG는 상기 기재된 바와 같다. 화학식 I-g의 화합물은 또한 화학식 II-e-2의 화합물로부터 하기 단계에 의하여 생성될 수 있다: 가수분해(단계 1), 요오도락톤화(단계 2) 및 친핵성 아미드화(단계 3).
Figure 112019103952880-pct00023
화학식 XXIII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 MeOH, THF 중에서 0 내지 40℃의 온도에서 염기, 예컨대 NaOH를 사용한 가수분해에 의하여 화학식 II-e-2의 화합물로부터 생성될 수 있다. 화학식 XXIII의 화합물은 또한 적절한 용매, 예컨대 포스페이트 완충제 중에서 20 내지 40℃의 온도에서 효소, 예컨대 리파제를 사용한 가수분해에 의하여 생성될 수 있다(단계 1). 화학식 XXIV의 화합물은 요오드 또는 NIS 및 염기, 예컨대 K2CO3의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 MeCN, DMF, DMSO 중에서 0 내지 40℃의 온도에서 실시되는 요오도락톤화에 의하여 화학식 XXIII의 화합물로부터 생성될 수 있다(단계 2). 단계 1 및 단계 2는 1-포트로 실시될 수 있다. 화학식 I-g의 화합물은 염기, 예컨대 K2CO3의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 DMF, DMSO, MeCN 중에서 0 내지 40℃의 온도에서 아민 III을 사용한 화학식 XXIV의 화합물의 친핵성 아미드화에 의하여 생성될 수 있다(단계 3).
하기는 화학식 II-e-2의 원하는 화합물의 제조를 예시한다(반응식 19). R4는 플루오로이며, R3, p, n 및 PG는 상기 기재된 바와 같다. 화학식 II-e-2(R4는 플루오로)의 화합물은 또한 화학식 V의 화합물로부터 하기 단계에 의하여 생성될 수 있다: 환원(단계 1), 유기촉매 불소화(단계 2), 산화(단계 3), 보호(단계 4) 및 분자내 헥 반응(단계 5).
Figure 112019103952880-pct00024
화학식 XXV의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 중에서 -78 내지 0℃의 온도에서 환원 시약, 예컨대 디이소부틸알루미늄 하이드리드를 사용한 화학식 V의 화합물의 환원에 의하여 생성될 수 있다(단계 1). 화학식 XXVI의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 DMF, THF, 톨루엔 및 에테르 중에서 -20 내지 50℃의 온도에서 유기촉매 및 불소화 시약, 예컨대 프롤린, 이미다졸리디논 유기촉매 및 NFSI, 셀렉트플루오르(Selectfluor)(등록상표)를 사용하여 실시된 화학식 XXV의 화합물의 유기촉매 불소화에 의하여 생성될 수 있다(단계 2). 화학식 XXVII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 tert-BuOH 중에서 -10 내지 40℃의 온도에서 산화 시약, 예컨대 아염소산나트륨을 사용한 화학식 XXVI의 화합물의 산화에 의하여 생성될 수 있다(단계 3). 화학식 XXVIII의 화합물은 화학식 XXVII의 화합물의 보호에 의하여 생성될 수 있다(단계 4). 화학식 II-e-2의 화합물(R4는 플루오로임)은 단계 5에 기재된 바와 같이 포스핀 리간드, 예컨대 BINAP, 크산트포스의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 50 내지 150℃의 온도에서 팔라듐 촉매 및 염기, 예컨대 Pd(OAc)2 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용한 고리화에 의하여 화학식 XXVIII의 화합물로부터 생성될 수 있다. 화학식 II-e-2의 화합물(R4는 플루오로임)은 또한 반응식 2의 단계 2, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 동일한 절차에 의하여 화학식 V의 화합물로부터 생성될 수 있다.
본 발명은 달리 명시하지 않는다면 하기 비제한적인 실시예에서 예시되며, 모든 시약은 시판 중이며, 모든 작업은 실온 또는 상온에서, 즉 약 18-25℃ 범위 내에서 실시되며; 용매의 증발은 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 약 60℃ 이하의 배쓰 온도로 실시하였으며; 반응은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의하여 모니터링하였으며, 반응 시간은 단지 예시를 위하여 제시하며; 모든 단리된 화합물의 구조 및 순도는 하기 기술 중 적어도 하나에 의하여 확인하였다: TLC(머크(Merck) 실리카 겔 60 F254 프리코팅된 TLC 평판 또는 머크 NH2 F2548 프리코팅된 HPTLC 평판), 질량 분석 또는 핵 자기 공명(NMR). 수율은 단지 예시를 위하여 제시된다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60(230-400 메쉬 ASTM) 또는 후지 실리시아 크로마토렉스(Fuji Silysia Chromatorex)(상표명) DU3050(아미노 타입, 30-50 ㎛) 또는 바이오테이지(Biotage) 실리카(32-63 ㎜, KP-Sil) 또는 바이오테이지 아미노 결합된 실리카(35-75 ㎜, KP-NH)를 사용하여 실시하였다. SCX 카트리지 컬럼 크로마토그래피는 바이오테이지 이소루트(ISOLUTE)(상표명) SCX-2(1 g, 6 ㎖) SPE 컬럼을 사용하여 실시하였다. HPLC를 사용한 화합물의 정제는 하기 장치 및 조건에 의하여 수행하였다: 장치; 워터스(Waters) MS-트리거 오토퓨리피케이션(AutoPurification)(상표명) 시스템 컬럼; 워터스 엑스테라(XTerra) C18, 19×50 ㎜, 5 ㎜ 입자, 용매계; 메탄올 또는 아세토니트릴/0.05% (v/v) 포름산 수용액 또는 메탄올 또는 아세토니트릴/0.01% (v/v) 암모니아 수용액. 저 분해능 질량 분광 데이타(ESI)는 하기 장치 및 조건에 의하여 얻었다: 장치; ZQ 또는 ZMD 질량 분석기 및 UV 검출기 상의 워터스 얼라이언스(Alliance) HPLC 시스템. NMR 데이타는 백만부당 부(ppm) 단위로 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대하여 달리 나타내지 않는다면 용매로서 중수소화 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸술폭시드(99.9% D)를 사용한 270 MHz(제올(JEOL) JNM-LA 270 분광계), 300 MHz(제올 JNM-LA300), 400 MHz(제올 ECZ 400S)에서 측정하였으며; 사용된 통상의 약어는 하기와 같다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, quin = 오중항, m = 다중항, br = 넓음 등. 화학적 부호는 그의 일반적인 의미를 갖는다: ㎕(마이크로리터(들)), ㎍(마이크로그램(들)), M(리터당 몰(들)), ℓ(리터(들)), ㎖(밀리리터(들)), g(그램(들)), ㎎(밀리그램(들)), mol(몰), mmol(밀리몰).
HPLC 체류 시간의 측정 조건:
방법 A:
장치: 워터스 애큐이티(ACQUITY) UPLC / 애큐이티 PDA 검출기 / ZQ 2000
컬럼: 워터스 애큐이티 BEH C18, 2.1×100 ㎜
컬럼 온도: 60℃
PDA 검출(스캔 범위): 200 - 400 ㎚
MS 검출: ESI 포지티브/네가티브 모드
용매:
A1: 10 mM 아세트산암모늄 수용액
B1: 아세토니트릴
Figure 112019103952880-pct00025
방법 B:
장치: 워터스 애큐이티 UPLC / 애큐이티 PDA 검출기 / ZQ 2000
컬럼: YMC 메테오릭(Meteoric) 코어 C18, 2.1×100 ㎜
컬럼 온도: 60℃
PDA 검출 (스캔 범위): 200 - 400 ㎚
MS 검출: ESI 포지티브/네가티브 모드
용매:
A1: 10 mM 아세트산암모늄 수용액
B1: 아세토니트릴
Figure 112019103952880-pct00026
방법 C:
장치: 워터스 애큐이티 UPLC / 애큐이티 PDA 검출기 / ZQ 2000
컬럼: 워터스 애큐이티 BEH C18, 2.1×100 ㎜
컬럼 온도: 60℃
PDA 검출 (스캔 범위): 200 - 400 ㎚
MS 검출: ESI 포지티브/네가티브 모드
용매:
A1: 10 mM 아세트산암모늄 수용액
B1: 아세토니트릴
Figure 112019103952880-pct00027
방법 D:
장치: 워터스 애큐이티 UPLC / 애큐이티 PDA 검출기 / ZQ 2000
컬럼: YMC 트리아트(Triart) C18, 2.1×100 ㎜, 1.9 ㎛ 입자
컬럼 온도: 60℃
PDA 검출 (스캔 범위): 200 - 400 ㎚
MS 검출: ESI 포지티브/네가티브 모드
용매:
A1: 10 mM 아세트산암모늄 수용액
B1: 아세토니트릴
Figure 112019103952880-pct00028
방법 E:
장치: 워터스 얼라이언스 2695 / 2996 PDA
컬럼: 다이셀 키랄셀(DAICEL CHIRALCEL) OJ-H, 4.6 ㎜×250 ㎜
컬럼 온도: 40℃
UV 검출: 270 ㎚
용매: n-헥산/2-프로판올/디에틸아민 = 95/5/0.1
유속: 1 ㎖/min
실시 시간: 40 min
방법 F:
장치: 워터스 얼라이언스 2695 / 2996 PDA
컬럼: 다이셀 키랄팩(DAICEL CHIRALPAK) IC-3, 4.6 ㎜×250 ㎜
컬럼 온도: 40℃
UV 검출: 265 ㎚
용매:
A2: n-헥산 중의 0.1% 디에틸아민
B2: 2-프로판올 중의 0.1% 디에틸아민
Figure 112019103952880-pct00029
방법 G:
장치: 워터스 얼라이언스 2695 / 2996 PDA
컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H 4.6 ㎜×250 ㎜
컬럼 온도: 40℃
UV 검출: 265 ㎚
용매: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 94/6/0.1
유속: 1 ㎖/min
실시 시간: 30 min
방법 H:
장치: 워터스 얼라이언스 2695 / 2996 PDA
컬럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 4.6 ㎜×250 ㎜
컬럼 온도: 40℃
UV 검출: 270 ㎚
용매: n-헥산/2-프로판올/디에틸아민 = 95/5/0.1
유속: 1 ㎖/min
실시 시간: 20 min
방법 I:
장치: 워터스 얼라이언스 2695 / 2996 PDA
컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 4.6×250 ㎜
컬럼 온도: 40℃
UV 검출: 265 ㎚
용매: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 88/12/0.1
유속: 1 ㎖/min
실시 시간: 30 min
방법 J:
장치: 워터스 얼라이언스 2695 / 2996 PDA
컬럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 4.6 ㎜×250 ㎜
컬럼 온도: 40℃
UV 검출: 265 ㎚
용매: n-헥산/2-프로판올/디에틸아민 = 85/15/0.1
유속: 1 ㎖/min
실시 시간: 50 min
방법 K:
장치: 워터스 얼라이언스 2695 / 2996 PDA
컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 4.6 ㎜×250 ㎜
컬럼 온도: 40℃
UV 검출: 265 ㎚
용매: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 90/10/0.1
유속: 1 ㎖/min
실시 시간: 45 min
방법 L:
장치: 워터스 얼라이언스 2695 / 2996 PDA
컬럼: 다이셀 키랄팩 IC
컬럼 온도: 40℃
UV 검출: 245 ㎚
용매: n-헥산/2-프로판올 = 90/10
유속: 1 ㎖/min
실시 시간: 35 min
중간체 II의 제조
일반적인 절차: 반응식 2, 단계 1
THF 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 THF 용액(1.2 eq.) 중의 1.1 M NaHMDS를 -78℃에서 N2 대기 하에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 알케닐알킬할라이드의 THF 용액을 혼합물에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 10% 수성 시트르산, 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 1).
Figure 112019103952880-pct00030
IM V-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.92 (1 H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 5.80 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 7.3 Hz), 5.16 (1 H, br d, J = 17.1 Hz), 5.11 (1 H, br d, J = 10.4 Hz), 4.27 (1 H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 2.42-2.27 (2 H, m), 2.04-1.90 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 207.1 (M+H)+.
IM V-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.83 (1 H, ddt, J = 17.1, 9.8, 7.3 Hz), 5.24 (1 H, br d, J = 9.8 Hz), 5.21 (1 H, br d, J = 17.1 Hz), 4.35 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.73 (1 H, m), 2.61 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 193.2 (M+H)+.
IM V-3
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (1 H, dd, J = 15.3, 3.1 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 5.79 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 6.1 Hz), 5.18 (1 H, br dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 5.12 (1 H, br dd, J = 10.4, 1.2 Hz), 4.24 (1 H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 2.44-2.28 (2 H, m), 2.08-1.92 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 225.0 (M+H)+.
IM V-4
1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.80 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 6.1 Hz), 5.16 (1 H, br d, J = 17.1 Hz), 5.10 (1 H, br d, J = 10.4 Hz), 4.23 (1 H, m), 2.41-2.25 (2 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.06-1.90 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 221.2 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 2, 단계 2
MeCN 중의 기질(1.0 eq.), 트리에틸아민(3.0 eq.), (+/-)-BINAP(0.135 eq.) 및 Pd(OAc)2(0.135 eq.)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, NH 겔을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하였다. EtOAc를 생성된 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하였다. 물을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 2).
Figure 112019103952880-pct00031
IM VI-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (1 H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 7.73 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.2 Hz), 6.38 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.25 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.07 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.92 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 2.32-2.15 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 171.1 (M+H)+.
IM VI-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, br d, J = 5.3 Hz), 7.81 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 5.3 Hz), 6.11 (1 H, br t, J = 2.0 Hz), 5.51 (1 H, br t, J = 2.0 Hz), 4.22 (1 H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 3.34 (1 H, m), 3.17 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 157.2 (M+H)+.
IM VI-3
1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (1 H, d, J = 15.9, 3.1 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 6.28 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 5.24 (1 H, d, 1.2 Hz), 4.07 (1 H, dd, J = 8.6, 4.9 Hz), 2.94-2.87 (1 H, m), 2.73-2.64 (1 H, m), 2.34-2.27 (1 H, m), 2.23-2.15 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 189.1 (M+H)+.
IM VI-4
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 6.29 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 5.18 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 4.02 (1 H, m), 2.88 (1 H, m), 2.66 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.31 (1 H, m), 2.17 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 185.2 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 2, 단계 3
MeOH(0.2 M) 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 TMSCl(30 eq.)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3로 염기성으로 만들고, 혼합물을 진공 하에서 농축하여 휘발물을 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세정하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 3).
Figure 112019103952880-pct00032
IM II-e-1-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (1 H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 6.29 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.18 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 3.88 (1 H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 3.73 (3 H, s), 2.81 (1 H, m), 2.65 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.07 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 204.1 (M+H)+.
IM II-e-1-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 6.04 (1 H, br t, J = 2.4 Hz), 5.25 (1 H, br t, J = 2.4 Hz), 4.13 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.27 (1 H, m), 3.09 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 190.2 (M+H)+.
IM II-e-1-3
1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (1 H, dd, J = 15.3, 3.1 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 6.19 (1 H, s), 5.15 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 3.87 (1 H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 3.73 (3 H, s), 2.77 (1 H, m), 2.63 (1 H, m), 2.28 (1 H, m), 2.06 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 222.1 (M+H)+.
IM II-e-1-4
1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (1 H, br s), 7.29 (1 H, br s), 6.21 (1 H, br s), 5.10 (1 H, br s), 3.83 (1 H, m), 3.71 (3 H, s), 2.78 (1 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.24 (1 H, m), 2.03 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 218.1 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 2, 단계 4-A
THF 중의 기질(1.0 eq.)의 교반된 용액에 NaHMDS(1.3 eq.)의 1.1 M THF 용액을 -78℃에서 N2 대기 하에서 첨가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, NFSI(1.3 eq.)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 4).
일반적인 절차: 반응식 2, 단계 4-B
THF 중의 기질(1.0 eq.)의 교반된 용액에 NaHMDS(1.2 eq.)의 1.1 M THF 용액을 0℃에서 N2 대기 하에서 첨가하였다. 0℃에서 20 분 동안 교반한 후, THF 중의 토그니 시약(1.2 eq.)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 4).
Figure 112019103952880-pct00033
IM II-e-2-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, ddd, J = 7.9, 4.3, 1.8 Hz), 6.37 (1 H, br s), 5.31 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 3.81 (3 H, s), 2.89-2.73 (2 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.32 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 222.1 (M+H)+.
IM II-e-2-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.83 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.27 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.20 (1 H, br t, J = 2.4 Hz), 5.36 (1 H, dd, J = 1.8, 1.2 Hz), 3.83 (3 H, s), 3.58 (1 H, m), 3.20 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 208.2 (M+H)+.
IM II-e-2-3
1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (1 H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.27 (1 H, s), 5.28 (1 H, s), 3.83 (3 H, s), 2.82 (2 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.29 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 240.0 (M+H)+.
IM II-e-2-4
1H NMR (CDCl3) δ 8.37 (1 H, br s), 7.36 (1 H, br s), 6.23 (1 H, br s), 5.19 (1 H, br s), 3.76 (3 H, s), 3.73 (1 H, m), 2.40-2.24 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.08 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 236.2 (M+H)+.
IM II-e-2-5
1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.31 (1 H, br s), 5.26 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 3.93 (1 H, br), 3.77 (3 H, s), 2.92-2.73 (2 H, m), 2.30 (1 H, ddd, J = 13.2, 8.6, 4.3 Hz), 2.10 (1 H, ddd, J = 13.2, 7.9, 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 220.2 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 2, 단계 5
O3를 50% CH2Cl2-MeOH 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 -78℃에서 출발 물질이 소비될 때까지 버블링시켰다. N2를 혼합물에 버블링시켜 과잉의 O3를 -78℃에서 제거하였다. 혼합물을 Me2S(2.0 eq.)로 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 5).
Figure 112019103952880-pct00034
IM II-c-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.78 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.05 (1 H, dd, J = 5.2, 4.6 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.04 (1 H, m), 2.82 (1 H, m), 2.59 (1 H, m), 2.43 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 206.1 (M+H)+.
IM II-c-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.91 (1 H, dd, J = 4.3, 1.2 Hz), 7.96 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.06-3.03 (2 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.63 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 224.1 (M+H)+.
IM II-c-3
1H NMR (CDCl3) δ 8.73 (1 H, dd, J = 14.6, 2.4 Hz), 7.66 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 3.06-2.99 (2 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.62 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 242.0 (M+H)+.
IM II-c-4
1H NMR (CDCl3) δ 8.72 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 3.03-2.99 (2 H, m), 2.82 (1 H, m), 2.61 (1H, m), 2.48 (3 H, s).
MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 2, 단계 6
NaBH4(1.5 eq.)을 MeOH 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 6).
Figure 112019103952880-pct00035
IM II-d-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.61 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 5.3 Hz), 4.75 (0.5 H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz), 4.67 (0.5 H, dd, J = 9.3, 5.3 Hz), 4.10 (1 H, br), 3.91 (0.5 H, dd, J = 7.9, 6.6 Hz), 3.82 (0.5 H, br), 3.75 (1.5 H, s), 3.72 (1.5 H, s), 2.44-1.99 (3.5 H, m), 1.81 (0.5 H, m).
MS (ESI) m/z: 208.2 (M+H)+.
IM II-d-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.64 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.80 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (0.5 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.80-4.71 (1 H, m), 4.31 (0.5 H, br), 3.84 (2 H, s), 3.80 (1.5 H, s), 2.75-2.63 (0.5 H, m), 2.53-2.00 (3.5 H, m).
MS (ESI) m/z: 226.2 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 3, 단계 1
THF 중의 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(1.0 eq.)의 교반된 용액에 NaH(60% 오일 분산제, 1.0 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, THF 중의 기질(1.0 eq.)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 7).
Figure 112019103952880-pct00036
IM VII-1; 이성질체 A
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.54 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.15 (1 H, s), 3.87 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.39 (1 H, m), 3.19 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.05 (1 H, m), 1.51 (9 H, s).
MS (ESI) m/z: 304.2 (M+H)+.
IM VII-1; 이성질체 B
1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.54 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.86 (1 H, s), 3.86 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 3.70 (3 H, s), 2.80 (1 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.13 (1 H, m), 1.56 (9 H, s).
MS (ESI) m/z: 304.2 (M+H)+.
IM VII-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (0.25 H, br d, J = 3.3 Hz), 8.54 (0.75 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.77 (0.25 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.69 (0.75 H, br d, J = 7.3 Hz), 7.33 (0.25 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.24 (0.75 H, br d, J = 4.6 Hz), 5.98 (0.75 H, s), 5.30 (0.25 H, s), 3.81 (0.75 H, s), 3.80 (2.25 H, s), 3.42 (0.5 H, m), 2.78 (1.5 H, m), 2.30-2.10 (2 H, m), 1.58 (6.75 H, s), 1.52 (2.25 H, s).
MS (ESI) m/z: 322.1 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 3, 단계 2
10% Pd-C(0.2 eq.)를 MeOH 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 H2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 8).
Figure 112019103952880-pct00037
IM II-v-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.50 (1 H, br d, J = 7.3 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 3.81 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.34 (1 H, m), 3.13 (1 H, dd, J = 10.5, 4.6 Hz), 2.41 (1 H, dd, J = 15.8, 9.9 Hz), 2.31-1.72 (4 H, m), 1.46 (9 H, s).
MS (ESI) m/z: 306.1 (M+H)+.
IM II-v-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (0.5 H, d, J = 4.6 Hz), 8.49 (0.5 H, d, J = 4.6 Hz), 7.70 (0.5 H, d, J = 7.3 Hz), 7.53 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (0.5 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.13 (0.5 H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 3.83 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 3.74 (1.5 H, s), 3.72 (1.5 H, s), 3.55-3.30 (1 H, m), 3.15-2.94 (1 H, m), 2.57-2.41 (1 H, m), 2.4-1.7 (3 H, m), 1.47 (4.5 H, s), 1.45 (4.5 H,s).
MS (ESI) m/z: 324.1 (M+H)+.
중간체 III의 제조
일반적인 절차: 반응식 5, 단계 1
CCl4 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 NBS(1.2 eq.) 및 AIBN(0.1 eq.)을 50℃에서 N2 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하고, AIBN(0.1 eq.)의 또 다른 부분을 혼합물에 첨가하였다. 16 시간 동안 환류 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 디에틸에테르를 생성된 잔류물에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하였다. 여과액을 2 N 염산 및 염수로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 및 분리하여 하기 중간체, 디브로마이드 IX 및 모노브로마이드 X를 얻었다(표 9).
Figure 112019103952880-pct00038
IM IX1
1H NMR (CDCl3) δ 7.93 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.90 (1 H, s).
IM X-1
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 4.57 (2 H, s).
IM IX-2
1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (1 H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 1.2 Hz).
IM X-2
1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 4.59 (2 H, s).
MS (ESI) m/z: 250.9 (M+H)+.
절차: 반응식 5, 단계 2
중간체( IM ) XI-1, 2,4- 디클로로 -6-( 디플루오로메틸 )벤조니트릴
Figure 112019103952880-pct00039
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 2,4-디클로로-6-(디브로모메틸)벤조니트릴(350 ㎎, 1.018 mmol, IM IX-1)의 용액에 테트라플루오로붕산은(495 ㎎, 2.54 mmol)을 상온에서 N2 대기 하에서 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하여 204 ㎎(90%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (2 H, br s), 6.89 (1 H, dd, J = 54.7, 54.0 Hz).
절차: 반응식 5, 단계 4
중간체( IM ) XII-1, 3- 클로로 -2- 시아노 -5- 플루오로벤질 아세테이트
Figure 112019103952880-pct00040
AcOH(6.0 ㎖) 중의 2-(브로모메틸)-4,6-디클로로벤조니트릴(609 ㎎, 2.451 mmol, IM X-2)의 용액에 NaOAc(1.0 g, 12.25 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 수성 NaHCO3를 생성된 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5% EtOAc/n-헥산)로 정제하여 505 ㎎(91%)의 표제 화합물을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 245.0 (M+H3O)+.
일반적인 절차: 반응식 5, 단계 3
AcOH 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 NaOAc(5.0 eq.)를 상온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 수성 NaHCO3을 생성된 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 10).
Figure 112019103952880-pct00041
IM III-a-1
1H NMR (CDCl3) δ 7.53 (1 H, br s), 7.48 (1 H, br s), 6.91 (1 H, dd, J = 82.0, 81.0 Hz), 4.02 (2 H, s), 1.48 (2 H, s).
MS (ESI) m/z: 226.0 (M+H)+.
IM III-b-1
1H NMR (CDCl3) δ 7.09 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.64 (2 H, s), 4.16 (2 H, s), 2.35 (3 H, br).
MS (ESI) m/z: 190.1 (M+H)+.
하기 실시예 및 중간체는 일반적인 절차 A에 의하여 생성하였다(표 11 및 13).
일반적인 절차 A
MeOH 중의 기질(1.0 eq.) 및 2 N 수성 NaOH(2.0 eq.)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 2 N 염산(2.2 eq.)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 유리를 얻었다. 톨루엔 및 MeCN을 혼합물에 첨가하고, 진공 하에서 농축하였다. 상기 절차를 3회 반복하여 잔존하는 물을 제거하였다. 잔류 분말을 DMF 및 아민(1.5 eq.)과 함께 용해시키고, 트리에틸아민(3.0 eq.) 및 HBTU(1.3 eq.)를 혼합물에 상온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및/또는 SCX 카트리지 컬럼, 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예 및 중간체를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00042
Figure 112019103952880-pct00043
Figure 112019103952880-pct00044
Ex 2
1H NMR (DMSO d6) δ 9.00 (1 H, br), 8.67 (1 H, m), 7.79 (2 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.68-7.54 (2 H, m), 4.48 (2 H, m), 4.12 (1 H, dd, J = 5.9, 5.2 Hz), 2.84 (1 H, m), 2.66 (1 H, m), 2.38-2.32 (2 H, m).
Ex 6
1H NMR (DMSO d6) δ 8.42 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 8.37 (1 H, br), 7.50 (1 H, s), 7.40-7.36 (2 H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.18 (0.7 H, d, J = 4.0 Hz), 5.13 (0.3 H, d, J = 4.0 Hz), 4.51 (1 H, br), 4.44 (0.7 H, s), 4.42 (0.7 H, s), 4.39 (0.3 H, s), 4.37 (0.3 H, s), 3.74 (0.3 H, br), 3.65 (0.7 H, br), 2.40 (2.1 H, s), 2.37 (0.9 H, s), 2.20-1.90 (2 H, m), 1.82-1.76 (2 H, m).
Ex 7
1H NMR (DMSO d6) δ 8.79 (1 H, br), 8.43 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 8.6, 6.6 Hz), 7.58 (1 H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz), 5.18 (1 H, br), 4.54 (1 H, br), 4.47 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 2.22-1.80 (4 H, m).
Figure 112019103952880-pct00045
Figure 112019103952880-pct00046
Figure 112019103952880-pct00047
Figure 112019103952880-pct00048
Figure 112019103952880-pct00049
IM I-e-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 9.2, 4.6 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.31 (1 H, s), 5.66 (1 H, br), 5.19 (1 H, s), 4.56 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 4.44 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 3.71 (1 H, br t, J = 5.3 Hz), 2.63 (2 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.35 (1 H, m), 2.04 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 361.7 (M+H)+.
IM I-e-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1 H, br t, J = 7.3 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 6.34 (1 H, s), 5.86 (1 H, br), 5.22 (1 H, s), 4.59 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 4.51 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 3.77 (1 H, br t, J = 5.3 Hz), 2.66 (2 H, m), 2.18 (1 H, m), 2.06 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 381.7 (M+H)+.
IM I-e-3
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.30 (1 H, br), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.35 (1 H, br s), 5.31 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 4.73 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 2.88-2.83 (2 H, m), 2.60-2.20 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 399.0 (M+H)+.
IM I-e-4
1H NMR (DMSO d6) δ 8.48 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 8.12 (1 H, br t, J = 5.3 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.26 (1 H, s), 6.18 (1 H, s), 5.15 (1 H, br), 4.44 (2 H, d, J = 5.3 Hz), 2.74 (2 H, m), 2.40 (3 H, s), 2.15 (1 H, m), 1.86 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 377.3 (M+H)+.
IM I-e-5
1H NMR (DMSO d6) δ 8.90 (1 H, br t, J = 6.6 Hz), 8.49 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.78 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.67-7.54 (3 H, m), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.43 (1 H, s), 6.18 (1 H, br s), 5.17 (1 H, br s), 4.47 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 2.78 (2 H, m), 2.23 (1 H, m), 1.96 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 397.3 (M+H)+.
IM I-e-6
1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.30-7.26 (1 H, m), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 6.33 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.77 (1 H, br), 5.21 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.41 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.75 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.75 (2 H, br t, J = 4.9 Hz), 2.34 (1 H, m), 2.05 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 346.7 (M+H)+.
IM I-e-7
1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.94 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 6.33 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.76 (1 H, br), 5.21 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.41 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.75 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 2.66-2.62 (2 H, m), 2.34 (1 H, m), 2.05 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 330.8 (M+H)+.
IM I-e-8
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1 H, m), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.64 (1 H, br), 5.20 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.58 (1 H, ddd, J = 14.7, 5.5, 1.2 Hz), 4.49 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5, 1.8 Hz), 3.74 (1 H, m), 2.65-2.61 (2 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.03 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 364.7 (M+H)+.
IM I-e-9
1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (1 H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 6.99 (1 H, m), 6.89 (1 H, m), 6.27 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.13 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 5.18 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.41 (2 H, br d, J = 6.1 Hz), 3.73 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.65-2.61 (2 H, m), 2.26 (1 H, m), 2.03 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 333.2 (M+H)+.
IM I-e-10
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (1 H, dd, J = 4.3, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 6.64 (2 H, m), 6.31 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.56 (1 H, br), 5.19 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.49 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.73 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.65-2.61 (2 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.04 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 333.1 (M+H)+.
IM I-e-11
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.29-7.22 (1 H, m), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.85-6.74 (2 H, m), 6.32 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.66 (1 H, br), 5.20 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.42 (2 H, br d, J = 5.5 Hz), 3.75 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.66-2.63 (2 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.06 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 315.2 (M+H)+.
IM I-e-12
1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (1 H, dd, J = 4.2, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1 H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 7.9, 4.2 Hz), 6.27 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 6.07 (1 H, br t, J = 6.1 Hz), 5.16 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 4.51 (2 H, br d, J = 6.1 Hz), 3.72 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.72-2.60 (2 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.02 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 365.1 (M+H)+.
IM I-e-13
1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.18 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.08-7.00 (2 H, m), 6.25 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 6.17 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 5.16 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 4.38 (2 H, br d, J = 6.1 Hz), 3.71 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.69-2.55 (2 H, m), 2.24 (1 H, m), 2.02 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 331.1 (M+H)+.
IM I-e-14
1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.22-7.10 (4 H, m), 6.26 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 6.16 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 4.37 (2 H, br d, J = 5.5 Hz), 3.71 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.69-2.55 (2 H, m), 2.24 (1 H, m), 2.02 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 375.0 (M+H)+.
IM I-e-15
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.09-7.01 (2 H, m), 6.31 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 5.92 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.41 (1 H, dd, J = 15.5, 6.1 Hz), 3.75 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.64 (2 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.05 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 349.0 (M+H)+.
IM I-e-16
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.47 (1 H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.04 (1 H, br d, J = 5.3 Hz), 6.34 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.72 (1 H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 2.84 (2 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.25 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 379.0 (M+H)+.
IM I-e-17
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.62 (1 H, br d, J = 5.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.33 (1 H, s), 5.30 (1 H, s), 4.81-4.65 (4 H, m), 3.96 (1 H, br), 2.80 (2 H, m), 2.86-2.14 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 394.9 (M+H)+.
IM I-e-18
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.51-7.45 (2 H, m), 7.35 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.26-7.20 (2 H, m), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.35 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.69 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 2.88-2.83 (2 H, m), 2.61-2.20 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 364.9 (M+H)+.
IM I-e-19
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.19 (1 H, br), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.35 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 2.86-2.83 (2 H, m), 2.46 (1 H, m), 2.26 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H)+.
IM I-e-20
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.24-7.13 (3 H, m), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 3.1, 3.1 Hz), 6.35 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.65 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 2.90-2.79 (2 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.25 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 348.9 (M+H)+.
IM I-e-21
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1 H, m), 7.18 (1 H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 6.34 (1 H, s), 5.30 (1 H, s), 4.79 (1 H, dd, J = 14.5, 6.6 Hz), 4.60 (1 H, m), 4.58 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 4.55 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 3.44 (3 H, s), 2.83 (2 H, m), 2.59-2.15 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 408.9 (M+H)+.
IM I-e-22
MS (ESI) m/z: 367.0 (M+H)+.
IM I-e-23
MS (ESI) m/z: 333.1 (M+H)+.
IM I-e-24
1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (1 H, ddd, J = 4.9, 4.0, 1.8 Hz), 7.61 (1 H, br dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.35 (1 H, m), 7.29-7.15 (3 H, m), 6.19 (1 H, br d, J = 1.8 Hz), 5.35 (1 H, br d, J = 1.8 Hz), 4.67 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.58 (1 H, m), 3.12 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 351.1 (M+H)+.
IM I-v-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (1 H, m), 7.36 (1 H, m), 7.28-7.02 (3 H, m), 6.34 (0.5 H, br), 5.73 (0.5 H, br), 4.59-4.39 (2 H, m), 3.75 (0.5 H, br), 3.66 (0.5 H, br t, J = 6.6 Hz), 3.40 (0.5 H, m), 3.15 (0.5 H, m), 3.10-2.91 (1.5 H, m), 2.73-2.65 (0.5 H, m), 2.50-2.20 (2 H, m), 2.55 (1.5 H, s), 2.37 (1.5 H, s), 2.07-1.95 (2 H, m), 1.44 (4.5 H, s), 1.26 (4.5H, s).
MS (ESI) m/z: 463.1 (M+H)+.
IM I-v-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (1 H, m), 7.62 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.24 (3 H, m), 7.09 (1 H, m), 6.88 (0.5 H, br), 5.90 (0.5 H, br), 4.68 (0.5 H, dd, J = 15.2, 6.6 Hz), 4.59-4.51 (1 H, m), 4.39 (0.5 H, dd, J = 15.8, 5.2 Hz), 3.75 (0.5 H, br d, J = 2.6 Hz), 3.72 (0.5 H, br t, J = 7.3 Hz), 3.40 (0.5 H, br), 3.28 (0.5 H, dd, J =16.4, 6.0 Hz), 3.19 (0.5 H, br), 2.94 (0.5 H, m), 2.68 (0.5 H, dd, J = 16.4, 2.6 Hz), 2.46 (0.5 H, dd, J = 15.8, 9.2 Hz), 2.37-2.30 (0.5 H, m), 2.16-1.97 (3 H, m), 1.80-1.67 (0.5 H, m), 1.44 (4.5 H, s), 1.28 (4.5 H, s).
MS (ESI) m/z: 483.0 (M+H)+.
IM I-v-3
1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (1 H, m), 7.47 (1 H, d, J =7.9 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.14 (2 H, m), 7.02 (1 H, br), 4.69 (1 H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 4.61 (1 H, dd, J = 14.5, 5.3 Hz), 3.45 (1 H, br), 2.92 (1 H, dd, J = 16.5, 4.6 Hz), 2.61-2.48 (1.5 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.26-2.05 (2.5 H, m), 1.45 (9 H, s).
MS (ESI) m/z: 481.0 (M+H)+.
하기 실시예 및 중간체는 일반적인 절차 B에 의하여 생성하였다(표 14 및 16).
일반적인 절차 B
일반적인 절차 B는 SCX 카트리지 컬럼, 분취용 HPLC의 정제를 사용하거나/사용하지 않고 일반적인 절차: 반응식 2, 단계 5에 기재된 바와 동일한 절차에 의하여 실시하여 하기 실시예 및 중간체를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00050
Figure 112019103952880-pct00051
Ex 12
1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 7.05 (1 H, br d, J = 5.9 Hz), 4.71 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 3.17 (1 H, m), 3.00 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 2.52 (1 H, m), 2.46 (3 H, s).
Ex 13
1H NMR (CDCl3) δ 8.88 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.33 (1 H, br d, J = 5.9 Hz), 4.72 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.17 (1 H, m), 3.01 (1 H, m), 2.59 (1 H, m).
Ex 14
1H NMR (CDCl3) δ 8.88 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1 H, br), 7.50 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 4.85-4.64 (4 H, m), 3.60 (1 H, br), 3.18-2.92 (2 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.54 (1 H, m).
Ex 15
1H NMR (DMSO d6) δ 8.70 (1 H, br dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 8.23 (1 H, br), 7.86 (1 H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.60 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.64 (1 H, s), 4.42 (2 H, m), 2.89-2.69 (2 H, m), 2.43 (1 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.22 (1 H, m).
Ex 16
1H NMR (DMSO d6) δ 8.82 (1 H, br), 8.77 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.50 (1 H, br s), 7.36 (1 H, br s), 4.39 (2 H, br d J = 4.6 Hz), 4.29 (1 H, m), 2.80 (2 H, m), 2.37 (3 H, s).
Figure 112019103952880-pct00052
Figure 112019103952880-pct00053
IM I-c-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.94 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 4.53 (1 H, dd, J = 14.6, 5.5 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 14.6, 5.5 Hz), 3.96 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 2.96 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.70 (1 H, ddd, J = 17.7, 7.3, 4.9 Hz), 2.53 (1 H, m), 2.40 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 349.0 (M+H)+.
IM I-c-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (1 H, dd, J = 4.3, 1.2 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.55 (1 H, br), 7.37 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.89 (1 H, dt, J = 8.5, 2.4 Hz), 4.48 (1 H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.03 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.99 (1 H, ddd, J = 17.7, 9.8, 4.9 Hz), 2.67 (1 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.36 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 333.1 (M+H)+.
IM I-c-3
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (1 H, m), 7.69 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.26 (1 H, br), 7.16 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 15.9, 4.9 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 15.9, 4.9 Hz), 3.98 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 3.19 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.66 (1 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.36 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 367.0 (M+H)+.
IM I-c-4
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.99 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.06 (1 H, m), 6.89 (1 H, m), 4.45 (2 H, m), 4.04 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 3.03 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.65 (1 H, m), 2.50-2.34 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 335.1 (M+H)+.
IM I-c-5
1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (1 H, dd, J = 4.3, 1.2 Hz), 8.07 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 6.62 (2 H, m), 4.46 (2 H, m), 4.01 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.99 (1 H, m), 2.64 (1 H, m), 2.42-2.28 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 335.1 (M+H)+.
IM I-c-6
1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.60 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz) 7.26, (1 H, ddd, J = 15.3, 8.6, 6.7 Hz), 6.80-6.70 (2 H, m), 4.45 (1 H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 4.41 (1 H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 4.02 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.99 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.66 (1 H, ddd, J = 17.7, 7.3, 4.9 Hz), 2.50-2.32 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 317.1 (M+H)+)+.
IM I-c-7
1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.66 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.18 (1 H, ddd, J = 8.5, 7.9, 2.4 Hz), 7.12 (1 H, br t, J = 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 3.99 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.97 (1 H, ddd, J = 17.7, 9.8, 4.9 Hz), 2.68 (1 H, ddd, J = 17.7, 6.7, 4.9 Hz), 2.53-2.34 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 367.1 (M+H)+.
IM I-c-8
1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.63 (1 H, br t, J = 6.1 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.02 (1 H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.99 (1 H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.38 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.00 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.99 (1 H, ddd, J = 17.7, 9.8, 4.9 Hz), 2.65 (1 H, ddd, J = 17.7, 6.7, 5.5 Hz), 2.46-2.31 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 333.1 (M+H)+.
IM I-c-9
1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.60 (1 H, br t, J = 6.1 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.22-7.14 (3 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.00 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.99 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.66 (1 H, ddd, J = 17.7, 7.3, 4.9 Hz), 2.49-2.31 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 377.0 (M+H)+.
IM I-c-10
1H NMR (CDCl3) δ 8.69 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.15 (1 H, m), 7.07 (1 H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 6.35 (1 H, br), 4.57 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.49 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 3.91 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 2.94 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz), 2.75 (1 H, ddd, J = 17.7, 6.1, 4.9 Hz), 2.56 (1 H, ddd, J = 17.7, 11.7, 6.1 Hz), 2.42 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.4, 4.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 351.0 (M+H)+.
IM I-c-11
1H NMR (DMSO d6) δ 8.97 (1 H, br t, J = 5.9 Hz), 8.71 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1 H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.64 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.66-7.50 (2 H, m), 6.81 (1 H, s), 4.45 (2 H, br d J = 5.9 Hz), 2.88-2.70 (2 H, m), 2.50 (1 H, m), 2.34 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 399.3 (M+H)+.
IM I-c-12
MS (ESI) m/z: 335.5 (M+H)+.
하기 실시예 및 중간체는 일반적인 절차 C, D, 또는 E에 의하여 생성하였다(표 17 및 19).
일반적인 절차 C
50% CH2Cl2-MeOH 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 -78℃에서 출발 물질이 소비될 때까지 O3을 버블링시켰다. N2를 혼합물에 버블링시켜 과잉의 O3를 -78℃에서 제거하였다. 혼합물을 NaBH4(10.0 eq.)으로 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 10% 수성 시트르산을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 추출물을 물로 세정하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH 겔 컬럼 크로마토그래피 및/또는 SCX 카트리지 컬럼, 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예 및 중간체를 얻었다.
일반적인 절차 D
수소화붕소나트륨(1.5 eq.)을 MeOH 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 휘발물을 증발에 의하여 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH 겔 컬럼 크로마토그래피 및/또는 SCX 카트리지 컬럼, 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예 및 중간체를 얻었다.
일반적인 절차 E
CH2Cl2(0.065 M) 중의 기질의 용액에 TFA(0.065 M)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 하기 실시예 및 중간체를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00054
Figure 112019103952880-pct00055
Figure 112019103952880-pct00056
Figure 112019103952880-pct00057
Ex 18
1H NMR (DMSO d6) δ 8.74 (1 H, m), 8.60 (1 H, br s), 7.58 (0.4 H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (0.6 H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1 H, br s), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.35 (1 H, br s), 5.41 (1 H, br s), 4.61 (1 H, m), 4.48 (0.8 H, d, J = 4.6 Hz), 4.43 (1.2 H, d, J = 4.6 Hz), 2.80-1.75 (4 H, m), 2.42 (1.2 H, s), 2.38 (1.8 H, s).
Ex 19
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, br), 7.71-7.62 (2 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.39 (1 H, m), 7.30 (1 H, br), 7.30-7.20 (1 H, m), 4.78-4.69 (3 H, m), 4.33 (0.5 H, br s), 3.75 (0.5 H, br s), 2.76-1.80 (4 H, m).
Ex 20
1H NMR (DMSO d6) δ 8.69 (1 H, br), 8.62 (1 H, br), 7.58 (1 H, m), 7.56 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.53 (1 H, br), 5.43 (1 H, m), 4.71-4.55 (3 H, m), 4.52-4.40 (2 H, m), 2.40-1.72 (4 H, m).
Ex 24
1H NMR (DMSO d6) δ 8.48 (1 H, br dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 8.07 (1 H, m), 7.52-7.45 (2 H, m), 7.32 (1 H, J = 2.6 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.23 (0.5 H, s), 6.11 (0.5 H, s), 5.16 (1 H, m), 4.54-4.42 (3 H, m), 2.41 (1.5 H, s), 2.39 (1.5 H, s), 2.30-1.64 (4 H, m).
Ex 25
1H NMR (DMSO d6) δ 8.86 (1 H, t, J = 6.6 Hz), 8.49 (1 H, br d, J = 4.6 Hz), 7.78 (1 H, m), 7.66-7.57 (3 H, m), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.39 (0.5 H, br), 6.27 (0.5 H, br), 5.20 (0.5 H, d, J = 2.6 Hz), 5.16 (0.5 H, d, J = 3.3 Hz), 4.56-4.44 (3 H, m), 2.33-1.75 (4 H, m).
Ex 26
1H NMR (DMSO d6) δ 8.53 (1 H, br), 8.44 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.48 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 4.90 (1 H, m), 4.44 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 4.42 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 3.82 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.02 (1 H, m).
Ex 29
1H NMR (CDCl3) δ 8.69 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.62 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.35-7.16 (4 H, m), 5.33 (1 H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.94 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 2.83-2.66 (2 H, m).
Figure 112019103952880-pct00058
IM I-w-1
MS (ESI) m/z: 425.0 (M+H)+.
하기 실시예는 일반적인 절차 A에 의하여 생성하였다(표 20).
Figure 112019103952880-pct00059
Ex 32
LCMS (ESI) m/z: 426.2 (M+H)+, tR 1.39 min (방법 A).
하기 실시예는 일반적인 절차 F에 의하여 생성하였다(표 21).
일반적인 절차 F
50% 수성 THF 중의 기질(1.0 eq.), 4% 수성 OsO4(1.0 eq.) 및 NMO(15.0 eq.)의 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 수성 Na2S2O3을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및/또는 SCX 컬럼, 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00060
Figure 112019103952880-pct00061
하기 중간체는 일반적인 절차 G 또는 H에 의하여 생성하였다(표 23).
일반적인 절차 G
기질(1.0 eq.) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드(1.2 eq.)를 DMSO 중에 용해시켰다. DMSO 중의 KOBut(1.2 eq.)의 용액을 혼합물에 상온에서 첨가하였다. 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세정하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다. 각각의 부분입체이성질체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리하였다.
일반적인 절차 H
물-tert-BuOH-THF(2:1:1) 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 NBS(2.0 eq.)를 여러 부분으로 나누어 상온에서 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 출발 물질이 소비될 때까지 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5 M 수성 NaOH로 염기성으로 만들고, 0℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 합한 추출물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다. 각각의 부분입체이성질체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리할 수 있다.
Figure 112019103952880-pct00062
IM I-g-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.45 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (0.5 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.24 (0.5 H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (0.5 H, d, J = 2.0 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.11 (0.5 H, d, J = 2.0 Hz), 7.10 (0.5 H, d, J = 2.0 Hz), 5.94 (0.5 H, br t, J = 5.9 Hz), 5.79 (0.5 H, br t, J = 5.9 Hz), 4.63-4.41 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.73 (0.5 H, d, J = 5.9 Hz), 3.62 (0.5 H, d, J = 5.9 Hz), 2.98 (0.5 H, d, J = 5.9 Hz), 2.97 (0.5 H, d, J = 5.9 Hz), 2.47 (1.5 H, s), 2.46 (1.5 H, s), 2.50-1.80 (4 H, m).
MS (ESI) m/z: 377.0 (M+H)+.
IM I-g-2
MS (ESI) m/z: 395.0 (M+H)+.
IM I-g-3
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.67 (2 H, m), 7.44 (2 H, m), 7.30-7.04 (2 H, m), 4.75 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 2.99-2.00 (4 H, m).
MS (ESI) m/z: 414.9 (M+H)+.
IM I-g-4
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, br), 4.67 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.14 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 380.9 (M+H)+.
IM I-g-5
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, br), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.65 (1 H, m), 2.50-2.39 (2 H, m), 2.19 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 380.9 (M+H)+.
IM I-g-6
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1 H, br), 7.01 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 4.67 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.77 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.13 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 365.1 (M+H)+.
IM I-g-7
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.51 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.23-7.18 (3 H, m), 7.00 (1 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.66 (1 H, m), 2.51-2.39 (2 H, m), 2.19 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 364.7 (M+H).
하기 실시예는 일반적인 절차 I, J 또는 K에 의하여 생성하였다(표 24).
일반적인 절차 I
MeOH(1.3 eq.) 중의 1.0 M NaOMe의 용액을 기질(1.0 eq.)에 작은 부분으로 나누어 상온에서 첨가하였다. 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축하여 유리를 얻었다. 잔류 유리를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 SCX 카트리지 컬럼 및 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예를 얻었다.
일반적인 절차 J
MeOH 중의 기질(1.0 eq.)의 용액을 아민(45 eq.)으로 실온에서 반응이 완료될 때까지 처리하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에 분배하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및/또는 SCX 컬럼 및 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예를 얻었다.
일반적인 절차 K
EtOH 중의 기질(1.0 eq.)의 교반된 용액에 NaBH4(6.0 eq.)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수성 NaHCO3로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 SCX 카트리지 컬럼 및 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00063
Figure 112019103952880-pct00064
Figure 112019103952880-pct00065
Figure 112019103952880-pct00066
Figure 112019103952880-pct00067
Figure 112019103952880-pct00068
Ex 41
1H NMR (DMSO d6) δ 9.27 (1 H, br s), 8.74 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 7.75-7.80 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 8.0, 4.7 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.40 (2 H, t, J = 5.3 Hz), 3.88 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 8.4 Hz) 2.29-2.48 (5 H, m).
MS (ESI) m/z: 413.2 (M+H)+.
Ex 42
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, dt, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.51 (1 H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.14-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.51-4.68 (2 H, m), 3.76 (2 H, dd, J = 9.5, 8.4 Hz), 3.34 - 3.37 (4 H, m), 2.57 - 2.72 (1 H, m), 2.38-2.49 (1 H, m) 2.18-2.32 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 397.2 (M+H)+.
Ex 51
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br d, J = 4.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.27-7.30 (1 H, m), 7.19-7.25 (1 H, m), 4.48-4.65 (3 H, m), 3.99-4.13 (4 H, m), 3.89 (2 H, br s), 3.56 (1 H, br d, J = 13.0 Hz), 3.18 (1 H, br d, J = 13.1 Hz), 2.67-2.82 (1 H, m), 2.16-2.28 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 454.2 (M+H)+.
Ex 52
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, dt, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.49 (1 H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.09-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.53-4.67 (2 H, m), 4.41 (1 H, quin, J = 5.78 Hz), 3.74-3.82 (1 H, m), 3.57 (1 H, br s), 3.07-3.16 (2 H, m), 3.00 (1 H, br t, J = 6.4 Hz), 2.85 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 2.56-2.77 (1 H, m), 2.13-2.37 (4 H, m).
MS (ESI) m/z: 438.3 (M+H)+.
Ex 53
1H NMR (CDCl3) δ 8.61-8.64 (1 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.09-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.54-4.66 (2 H, m), 4.03 (1 H, br t, J = 5.8 Hz), 3.66-3.84 (1 H, m), 3.58 (1 H, br s), 3.15-3.24 (4 H, m), 2.95-3.10 (1 H, m), 2.85 (1 H, br d, J = 12.8 Hz), 2.58-2.72 (1 H, m), 2.08-2.35 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 452.0 (M+H)+.
Ex 54
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.10-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.54-4.67 (2 H, m), 3.46 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 3.22-3.39 (4 H, m), 2.90 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 2.59-2.74 (1 H, m), 2.14-2.27 (3 H, m), 1.45 (3 H, s).
MS (ESI) m/z: 452.3 (M+H)+.
Ex 55
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, dt, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 7.08-7.24 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.53-4.67 (2 H, m), 3.14-3.41 (6 H, m), 3.10 (2 H, br s), 2.83 (1 H, br d, J = 12.6 Hz), 2.49-2.76 (1 H, m), 2.13-2.37 (3 H, m), 1.43 (3 H, s).
MS (ESI) m/z: 466.3 (M+H)+.
Ex 56
1H-NMR (CDCl3) δ 8.59 (1 H, dt, J = 4.7, 1.7 Hz), 7.50 (1 H, dt, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 7.13-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.55-4.67 (2 H, m), 3.64 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 3.12 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 2.92 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 2.68-2.83 (2 H, m), 2.28-2.36 (1 H, m), 2.13 - 2.25 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 426.3 (M+H)+.
Ex 57
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, dt, J = 4.7, 1.7 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.10-7.25 (3 H, m), 6.99 (1 H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.54-4.67 (2 H, m), 3.43-3.66 (3 H, m), 3.03 (1 H, d, J = 14.1 Hz), 2.87 (1 H, br d, J = 14.2 Hz), 2.57-2.73 (3 H, m), 2.14-2.41 (6 H, m).
MS (ESI) m/z: 440.0 (M+H)+.
하기 중간체는 일반적인 절차 L에 의하여 생성하였다(표 26).
일반적인 절차 L
NaN3(3.0 eq.) 및 NH4Cl(3.0 eq.)을 MeOH 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응을 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 추출물을 감압 하에서 농축하여 하기 중간체를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00069
IM I-h-3-1
1H-NMR (CDCl3) δ 8.65 (1 H, dt, J = 4.7, 1.71 Hz), 7.53 (1 H, dt, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.31 (2 H, m), 7.16 (1 H, br d, J = 5.3 Hz), 4.54-4.67 (2 H, m), 3.70 (2 H,d, J = 1.1 Hz), 3.20 (s, 1 H), 2.59-2.74 (1 H, m), 2.36-2.46 (1 H, m), 2.13-2.33 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 424.2 (M+H)+.
IM I-h-3-2
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60-8.66 (1 H, m), 7.52 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.17-7.39 (6 H, m), 4.54-4.68 (2 H, m), 3.53-3.60 (1 H, m), 3.41 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 2.41-2.55 (2 H, m), 2.26-2.39 (1 H, m), 2.01-2.21 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 424.2 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 11, 단계 1
MeCN 중의 기질(1.0 eq.) 및 물 (100 eq.)의 교반된 용액에 60℃에서 트리페닐 포스핀(2.0 eq.)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 27).
Figure 112019103952880-pct00070
IM I-m-1
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1 H, dt, J = 4.7, 1.9 Hz), 7.21-7.48 (6 H, m), 7.13 (1 H, ddd, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz), 4.57-4.72 (2 H, m), 2.57-2.78 (1 H, m), 2.45-2.55 (1 H, m), 2.34 (1 H, tdd, J = 14.1, 14.1, 4.3, 2.9 Hz), 2.16 (1 H, s) 1.91 (1 H, s), 1.71 (1 H, dt, J = 13.6, 3.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 380.1 (M+H)+.
IM I-m-2
1H-NMR (CDCl3) δ 8.47 (1 H, dt, J = 4.7, 1.7 Hz), 7.63-7.70 (1 H, m), 7.32-7.49 (4 H, m), 7.19-7.29 (2 H, m), 7.13 (1 H, ddd, J = 7.9, 4.7, 0.7 Hz), 4.54-4.68 (2 H, m), 2.49-2.70 (3 H, m), 2.23-2.36 (2 H, m), 2.09 - 2.20 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 380.1 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 11, 단계 2
트리에틸아민(1.5 eq.) 및 2-니트로페닐술포닐 클로라이드(1.2 eq.)를 기질(1.0 eq.)의 디클로로메탄 용액에 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 상온에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 하기 중간체를 얻었다(표 28).
Figure 112019103952880-pct00071
IM XIV-1
MS (ESI) m/z: 565.0 (M+H)+
IM XIV-2
MS (ESI) m/z: 565.0 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 11, 단계 3
DMF 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 NaOAc(10 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 출발 물질이 소비될 때까지 교반하였다. 수성 NaOH(5 N, 5 eq.)을 혼합물에 첨가하고, 상온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, CHCl3로 추출하였다. 추출물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다(표 29).
Figure 112019103952880-pct00072
IM XVI-1
MS (ESI) m/z: 583.1 (M+H)+.
IM XV-2
MS (ESI) m/z: 583.1 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 11, 단계 4
DMF 중의 기질(1.0 eq.), 4-머캅토벤조산(2.0 eq.) 및 K2CO3(4.0 eq.)의 혼합물을 80℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 SCX 카트리지 컬럼으로 정제하여 하기 실시예를 얻었다(표 30).
Figure 112019103952880-pct00073
Ex 59
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56-8.65 (1 H, m), 7.50 (1 H, br d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.30-7.39 (1 H, m), 7.13-7.29 (3 H, m), 4.60 (2 H, dd, J=10.0, 5.9 Hz), 2.90-3.09 (2 H, m), 2.29-2.45 (2 H, m), 2.05-2.17 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 398.2 (M+H)+.
EX 60
1H-NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, dd, J = 2.7, 1.3 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 7.3 Hz) 7.40-7.44 (1 H, m), 7.27-7.36 (2 H, m), 7.12-7.25 (3 H, m), 4.51-4.65 (2 H, m), 3.14-3.31 (2 H, m), 2.67-3.00 (2 H, m), 2.17-2.31 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 398.2 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 12, 단계 1
클로로아세틸 클로라이드(1.1 eq.)를 디클로로메탄(0.3 M) 중의 기질(1.0 eq.) 및 0.5 N 수성 NaOH(2.0 eq)의 2상 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 하기 중간체를 얻었다(표 31).
Figure 112019103952880-pct00074
IM XVI-1
MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)+.
IM XVI-2
MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 12, 단계 2
50% 디클로로메탄/2-프로판올 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 tert-BuOK(4.0 eq.)를 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 용액을 상온으로 가온되도록 하고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 미정제 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예를 얻었다(표 32).
Figure 112019103952880-pct00075
Ex 61
1H-NMR (CDCl3) δ 8.61-8.69 (1 H, m), 7.54 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.16-7.40 (6 H, m), 6.18 (1 H, br s), 4.56-4.69 (2 H, m), 4.34 (1 H, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 4.17 (2 H, dd, J = 17.5, 16.6 Hz), 3.37 (1 H, dd, J = 12.2, 2.9 Hz), 2.77-2.95 (1 H, m), 2.40-2.50 (1 H, m), 2.12-2.32 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)+.
Ex 62
1H-NMR (CDCl3) δ 8.70 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.27-7.35 (3 H, m), 7.14-7.22 (1 H, m), 5.95 (1 H, br s), 4.53-4.65 (2 H, m), 4.25-4.42 (2 H, m), 4.20 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 3.43 (1 H, dd, J = 12.4, 4.0 Hz), 2.54 - 2.64 (1 H, m) 2.29-2.53(3 H, m), 1.25 (1 H, s).
MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)+.
하기 실시예 및 중간체는 일반적인 절차 M에 의하여 생성하였다(표 33 및 35).
일반적인 절차 M
DMF 중의 기질(1.0 eq.), 키랄 Ru 촉매(5 mol%) 및 트리에틸아민(2.0 eq.)의 혼합물에 포름산(5.0 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 수성 NaHCO3을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 각각의 부분입체이성질체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및/또는 분취용 TLC로 분리하여 하기 실시예를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00076
Figure 112019103952880-pct00077
Figure 112019103952880-pct00078
Figure 112019103952880-pct00079
Figure 112019103952880-pct00080
Figure 112019103952880-pct00081
Figure 112019103952880-pct00082
Figure 112019103952880-pct00083
Figure 112019103952880-pct00084
Ex 63
1H NMR (DMSO d6) δ 8.42 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 8.37 (1 H, br), 7.49 (1 H, br s), 7.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1 H, br s), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.18 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 4.52 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 4.43 (2 H, d, J = 4.0 Hz), 3.66 (1 H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 2.40 (3 H, s), 2.18-1.99 (2 H, m), 1.84-1.79 (2 H, m).
키랄 HPLC tR: 28.1 min (방법 E), >99% e.e., d.e.
Ex 64
1H NMR (DMSO d6) δ 8.42 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 8.34 (1 H, br), 7.48 (1 H, br s), 7.39 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1 H, br s), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.11 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 4.55 (1 H, br), 4.37 (2 H, d, J = 4.6 Hz), 3.73 (1 H, dd, J = 5.9, 5.9 Hz), 2.36 (3 H, s), 2.22 (1 H, m), 2.05 (1 H, m), 1.84 (1 H, m), 1.65 (1 H, m).
키랄 HPLC tR: 15.0 min (방법 E), >99% e.e., d.e.
Ex 65
1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.03 (1 H, br), 4.74 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.51 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.46 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.72 (1 H, dd, J = 9.2, 6.1 Hz), 2.38-2.26 (2 H, m), 2.06 (1 H, m), 1.78 (1 H, m). OH로 인한 신호는 관찰되지 않았다.
Ex 66
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1 H, m), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.84 (1 H, br), 4.70 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.49 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.39 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.72 (1 H, dd, J = 6.1, 4.3 Hz), 2.37 (1 H, m), 2.21 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.90 (1 H, m). OH로 인한 신호는 관찰되지 않았다.
Ex 67
1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.96 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 6.00 (1 H, br), 4.74 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.51 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.12 (1 H, br), 3.73 (1 H, dd, J = 9.2, 6.1 Hz), 2.38-2.23 (2 H, m), 2.07 (1 H, m), 1.80 (1 H, m).
Ex 68
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.94 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 5.87 (1 H, br), 4.70 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.49 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.39 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.10 (1 H, br), 3.71 (1 H, dd, J = 6.1, 4.9 Hz), 2.36 (1 H, m), 2.20 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.90 (1 H, m).
Ex 69
1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 5.90 (1 H, br), 4.73 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.63-4.54 (2 H, m), 4.12 (1 H, br), 3.70 (1 H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 2.37-2.21 (2 H, m), 2.06 (1 H, m), 1.77 (1 H, m).
Ex 70
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.22 -7.19 (2 H, m), 7.03 (1 H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 5.74 (1 H, br), 4.68 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.60 (1 H, ddd, J = 14.7, 6.1, 1.2 Hz), 4.46 (1 H, ddd, J = 14.7, 5.5, 1.2 Hz), 4.03 (1 H, br), 3.69 (1 H, dd, J = 6.1, 4.3 Hz), 2.35 (1 H, m), 2.19 (1 H, m), 2.08 (1 H, m), 1.89 (1 H, m).
Ex 71
1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.07 (1 H, m), 6.94 (1 H, ddd, J = 9.2, 6.7, 1.8 Hz), 5.94 (1 H, br), 4.74 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.50 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.46 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.09 (1 H, br), 3.73 (1 H, dd, J = 9.2, 6.1 Hz), 2.39-2.23 (2 H, m), 2.06 (1 H, m), 1.79 (1 H, m).
Ex 72
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 7.01 (1 H, m), 6.93 (1 H, m), 5.97 (1 H, br), 4.71 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.46 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.40 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.12 (1 H, br), 3.73 (1 H, dd, J = 6.1, 4.9 Hz), 2.34 (1 H, m), 2.22-2.04 (2 H, m), 1.93 (1 H, m).
Ex 73
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.66 (2 H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 5.75 (1 H, br), 4.69 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.52 (1 H, ddd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.42 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.10 (1 H, br s), 3.70 (1 H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 2.34 (1 H, m), 2.22 (1 H, m), 2.09 (1 H, m), 1.91 (1 H, m).
Ex 74
1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1 H, m), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.84-6.74 (2 H, m), 6.02 (1 H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 4.69 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.37 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.16 (1 H, br), 3.70 (1 H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 2.33 (1 H, m), 2.17-2.04 (2 H, m), 1.94 (1 H, m).
Ex 75
1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.23 (1 H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.4 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.03 (1 H, br), 4.74 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 15.3, 6.7 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.03 (1 H, br), 3.72 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 2.35 (1 H, m), 2.26 (1 H, m), 2.07 (1 H, m), 1.79 (1 H, m).
Ex 76
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.23-7.19 (2 H, m), 5.74 (1 H, br), 4.70 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.52 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.71 (1 H, dd, J = 6.1, 4.3 Hz), 2.37 (1 H, m), 2.21 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.89 (1 H, m). OH로 인한 신호는 관찰되지 않았다.
Ex 77
1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.08 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.14 (1 H, dd, J = 6.1, 5.3 Hz), 4.73 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.46 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.26 (1 H, br), 3.71 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 2.37-2.21 (2 H, m), 2.05 (1 H, m), 1.76 (1 H, m).
Ex 78
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.10-7.04 (2 H, m), 5.80 (1 H, br), 4.70 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.45 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.38 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.11 (1 H, br), 3.71 (1 H, dd, J = 5.5, 4.9 Hz), 2.35 (1 H, m), 2.19 (1 H, m), 2.09 (1 H, m), 1.91 (1 H, m).
Ex 79
1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.27-7.18 (3 H, m), 7.18 (1 H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 6.01 (1 H, br), 4.74 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.15 (1 H, s), 3.72 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 2.38-2.22 (2 H, m), 2.06 (1 H, m), 1.77 (1 H, m).
Ex 80
1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.26-7.13 (4 H, m), 5.83 (1 H, br), 4.69 (1 H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.36 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.14 (1 H, s), 3.71 (1 H, dd, J = 5.5, 4.9 Hz), 2.35 (1 H, m), 2.24-2.04 (2 H, m), 1.90 (1 H, m).
Ex 81
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, m), 7.09 (1 H, m), 5.95 (1 H, br), 4.76 (1 H, dd, J = 8.6, 4.9 Hz), 4.54 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.50 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.75 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 3.49 (1 H, s), 2.39-2.25 (2 H, m), 2.07 (1 H, m), 1.81 (1 H, m).
Ex 82
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.12-7.02 (2 H, m), 5.86 (1 H, br), 4.72 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.45 (1 H, dd, J = 15.3, 6.7 Hz), 4.40 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.73 (1 H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 2.90 (1 H, br), 2.36 (1 H, m), 2.28-2.09 (2 H, m), 1.92 (1 H, m).
Ex 83
1H NMR (DMSO d6) δ 8.44 (1 H, br), 8.43 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 5.41 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 5.09 (1 H, dd, J = 11.9, 5.3 Hz), 4.38 (2 H, d, J = 4.6 Hz), 4.08 (1 H, dd, J = 7.9, 5.3 Hz), 2.47 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 1.97 (1 H, m).
Ex 84
1H NMR은 실시예 63으로 확인하였다.
키랄 HPLC tR: 25.1 min (방법 E), >99% e.e., d.e.
Ex 85
1H NMR은 실시예 64로 확인하였다.
키랄 HPLC tR: 17.9 min (방법 E), >99% e.e., d.e.
Ex 86
1H NMR (DMSO d6) δ 8.73 (1 H, br), 8.45 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.14 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 4.56 (1 H, br), 4.52-4.43 (2 H, m), 3.85 (1 H, dd, J = 5.9, 5.3 Hz), 2.25-2.18 (2 H, m), 1.92 (1 H, m), 1.69 (1 H, m).
Ex 87
1H NMR은 실시예 65로 확인하였다.
Ex 88
1H NMR은 실시예 66으로 확인하였다.
Ex 89
1H NMR은 실시예 67로 확인하였다.
Ex 90
1H NMR은 실시예 68로 확인하였다.
Ex 91
1H NMR은 실시예 69로 확인하였다.
Ex 92
1H NMR은 실시예 70으로 확인하였다.
Ex 93
1H NMR은 실시예 71로 확인하였다.
Ex 94
1H NMR은 실시예 72로 확인하였다.
Ex 95
1H NMR은 실시예 77로 확인하였다.
Ex 96
1H NMR은 실시예 78로 확인하였다.
Ex 97
1H NMR은 실시예 83으로 확인하였다.
Ex 98
1H NMR (DMSO d6) δ 8.53 (1 H, br), 8.44 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.48 (1 H, d, J = 7.33 Hz), 4.90 (1 H, dd, J = 13.8, 6.6 Hz), 4.47 (1 H, dd, J = 14.5, 4.6 Hz), 4.40 (1 H, dd, J = 14.5, 4.6 Hz), 3.82 (1 H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.57 (1 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.02 (1 H, m).
Figure 112019103952880-pct00085
Figure 112019103952880-pct00086
IM II-d-3
1H NMR (CDCl3) δ 8.64 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.69 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.74 (1 H, m), 4.32 (1 H, br), 3.83, (3 H, s), 2.53-2.34 (3 H, m), 2.08-1.98 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 226.1 (M+H)+.
키랄 HPLC tR: 16.7 min (방법 F), >99% e.e., d.e.
IM II-d-4
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 4.80 (1 H, m), 4.06 (1 H, br), 3.81, (3 H, s), 2.74-2.65 (1 H, m), 2.45-2.39 (1 H, m), 2.27-2.13 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 226.1 (M+H)+.
키랄 HPLC tR: 34.6 min (방법 F), >99% e.e., d.e.
IM II-d-5
1H NMR 및 LCMS는 IM II-d-3으로 확인하였다.
키랄 HPLC tR: 12.2 min (방법 F), >99% e.e., d.e.
IM II-d-6
1H NMR 및 LCMS는 IM II-d-4로 확인하였다.
키랄 HPLC tR: 13.9 min (방법 F), >99% e.e., d.e.
IM II-d-7
1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (1 H, m), 7.43 (1 H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 4.72 (1 H, m), 3.97 (1 H, br), 3.85 (3 H, s), 2.52-2.33 (3 H, m), 2.03 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 244.0 (M+H)+.
키랄 HPLC tR: 7.3 min (방법 H), 98.8% e.e., >99% d.e
IM II-d-8
1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (1 H, m), 7.52 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 4.78 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.69 (1 H, s), 2.54 (1 H, m), 2.41 (1 H, m), 2.26-2.11 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 244.0 (M+H)+.
키랄 HPLC tR: 9.6 min (방법 H), 97.5% e.e., 97.1% d.e.
IM II-d-9
1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (1 H, s), 7.49 (1 H, s), 4.73 (1 H, m), 4.34 (1 H, br), 3.83 (3 H, s), 2.48-2.32 (3 H, m), 2.35 (3 H, s), 2.02 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H)+.
키랄 HPLC tR: 15.4 min (방법 G), 98.6% e.e., 97.0% d.e.
IM II-d-10
1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (1 H, s), 7.56 (1 H, s), 4.79 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 2.68 (1 H, m), 2.37 (1 H, m), 2.35 (3 H, s), 2.24-2.11 (2 H, m), 1.86 (1 H, br).
MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H)+.
키랄 HPLC tR: 10.4 min (방법 G), >99% e.e., 96.4% d.e.
하기 실시예는 일반적인 절차 A에 의하여 생성하였다(표 36).
Figure 112019103952880-pct00087
Figure 112019103952880-pct00088
Figure 112019103952880-pct00089
Figure 112019103952880-pct00090
Figure 112019103952880-pct00091
Figure 112019103952880-pct00092
Ex 99
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.6, 2.0, 1.3 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.3 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.08 (1 H, br), 4.76 (1 H, dd, J = 5.3, 5.3 Hz), 4.73 (1 H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 13.8, 5.3 Hz), 4.35 (1 H, s), 2.66-2.23 (3 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.00 (1 H, m).
키랄 HPLC tR: 11.5 min (방법 I), >99% e.e., d.e.
Ex 100
1H NMR 및 LCMS는 실시예 99로 확인하였다.
키랄 HPLC tR: 15.2 min (방법 I), >99% e.e., d.e.
Ex 101
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br d, J = 4.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.3 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.32 (1 H, br), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.79-4.71 (3 H, m), 4.35 (1 H, s), 2.57 (1 H, m), 2.44-2.27 (2 H, m), 2.03 (1 H, m).
키랄 HPLC tR: 20.7 min (방법 K), >99% e.e., d.e.
Ex 102
1H NMR은 실시예 101로 확인하였다.
키랄 HPLC tR: 29.8 min (방법 K), >99% e.e., d.e.
Ex 103
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, br d, J = 4.6 Hz), 7.65 (1 H, br), 7.45 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.83-4.65 (5 H, m), 4.32 (1 H, s), 3.82 (1 H, br), 2.52 (1 H, m), 2.42-2.21 (2 H, m), 2.00 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 399.0 (M+H)+.
키랄 HPLC tR: 12.2 min (방법 J), >99% e.e., d.e.
Ex 104
1H NMR 및 LCMS는 실시예 103으로 확인하였다.
키랄 HPLC tR: 16.4 min (방법 J), >99% e.e., d.e.
Ex 107
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.25-7.22 (1 H, br), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 4.74 (1 H, m), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.46 (1 H, br s), 2.61-2.28 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Ex 108
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.48 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.23 (1 H, br), 7.12 (1 H, m), 6.98 (1 H, m), 4.75 (1 H, m), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.40 (1 H, br s), 2.61-2.28 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Ex 109
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.48 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1 H, m), 7.26-7.23 (1 H, br), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.91-6.84 (2 H, m), 4.75 (1 H, m), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.53 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.49 (1 H, br s), 2.61-2.27 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Ex 111
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.48 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1 H, br), 7.16-7.14 (2 H, m), 4.74 (1 H, m), 4.62 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.54 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.43 (1 H, br s), 2.61-2.27 (3 H, m), 2.01 (1 H, m).
Ex 116
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.52 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.14-7.08 (1 H, br), 7.11 (1 H, ddd, J = 9.2, 1.8, 1.8 Hz), 4.79-4.63 (3 H, m), 4.46 (1 H, br), 2.61-2.26 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Ex 117
1H NMR은 실시예 116으로 확인하였다.
EX 119
1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, br), 5.45 (1 H, m), 4.73 (1 H, m), 4.38 (1 H, br), 2.62-2.30 (3 H, m), 2.02 (1 H, m), 1.59 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
하기 실시예 및 중간체는 일반적인 절차 N에 의하여 생성하였다(표 38 및 40).
일반적인 절차 N
MeOH 중의 기질(1.0 eq.) 및 2 N 수성 NaOH(2.0 eq.)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 2 N 염산(2.2 eq.)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 톨루엔 및 MeCN을 생성된 혼합물에 첨가하고, 진공 하에서 농축하였다. 상기 절차를 3회 반복하여 잔존하는 물을 제거하였다. 잔류 분말을 THF 및 아민(1.1 eq.)과 함께 용해시키고, 트리에틸아민(1.3 eq.) 및 DMT-MM(1.8 eq.)을 혼합물에 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및/또는 SCX 카트리지 컬럼에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예 및 중간체를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00093
Figure 112019103952880-pct00094
Figure 112019103952880-pct00095
Figure 112019103952880-pct00096
Figure 112019103952880-pct00097
Figure 112019103952880-pct00098
Figure 112019103952880-pct00099
Figure 112019103952880-pct00100
Figure 112019103952880-pct00101
Figure 112019103952880-pct00102
Figure 112019103952880-pct00103
Figure 112019103952880-pct00104
Figure 112019103952880-pct00105
Figure 112019103952880-pct00106
Figure 112019103952880-pct00107
Figure 112019103952880-pct00108
Figure 112019103952880-pct00109
Figure 112019103952880-pct00110
Figure 112019103952880-pct00111
Figure 112019103952880-pct00112
Figure 112019103952880-pct00113
Figure 112019103952880-pct00114
Figure 112019103952880-pct00115
Figure 112019103952880-pct00116
Figure 112019103952880-pct00117
Ex 126
1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1 H, br s), 7.25 (1 H, m), 7.14 (1 H, br s), 6.98 (1 H, br d, J = 5.3 Hz), 4.80 (1 H, dd, J = 5.3, 5.3 Hz), 4.70 (1 H, dd, J = 13.8, 5.9 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 13.8, 5.9 Hz), 3.79 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.40-2.28 (2 H, m), 2.16 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 382.9 (M+H)+.
키랄 HPLC tR: 13.6 min (방법 I), 99.0% e.e., >99% d.e.
Ex 127
1H NMR은 실시예 126으로 확인하였다.
키랄 HPLC tR: 17.0 min (방법 I), 98.2% e.e., >99% d.e.
Ex 128
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (1 H, ddd, J = 4.6, 2.0, 1.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 7.2 Hz), 7.24 (1 H, br), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.81 (1 H, dd, J = 5.3, 4.6 Hz), 4.71 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.87 (1 H, br), 2.68 (1 H, m), 2.42-2.08 (3 H, m).
키랄 HPLC tR: 35.1 min (방법 K), >99% e.e., d.e.
Ex 129
1H NMR은 실시예 128로 확인하였다.
키랄 HPLC tR: 23.9 min (방법 K), >99% e.e., d.e.
Ex 130
1H NMR (DMSO d6) δ 8.69 (1 H, br), 8.61 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.54 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 5.43 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 4.70 (2 H, d, J = 5.3 Hz), 4.63 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 4.50 (2 H, m), 2.76-2.55 (1 H, m), 2.14-1.90 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 398.9 (M+H)+.
키랄 HPLC tR: 14.1 min (방법 J), 98.2% e.e., >99% d.e.
Ex 131
1H NMR 및 MS는 실시예 130으로 확인되었다.
키랄 HPLC tR: 39.1 min (방법 J), >99% e.e., d.e.
Ex 132
1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.54 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.23 (2 H, m), 7.18 (1 H, br), 4.80 (1 H, ddd, J = 6.7, 6.0, 1.2 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.79 (1 H, br s), 2.67 (1 H, m), 2.41-2.25 (2 H, m), 2.15 (1 H, m).
Ex 133
1H NMR은 실시예 132로 확인하였다.
Ex 134
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.54 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.13 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 4.81 (1 H, dd, J = 5.5, 4.9 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.74 (1 H, br s), 2.67 (1 H, m), 2.41-2.25 (2 H, m), 2.15 (1 H, m).
Ex 135
1H NMR은 실시예 134로 확인하였다.
Ex 150
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.52 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.48 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.79-4.73 (4 H, m), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.82 (1 H, br), 3.67 (1 H, br), 2.61 (1 H, m), 2.37-2.21 (2 H, m), 2.11 (1 H, m).
Ex 158
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.28-7.15 (3 H, m), 4.81 (1 H, dd, J = 6.3, 4.9 Hz), 4.70 (1 H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.5, 6.3 Hz), 3.62 (1 H, s), 2.66 (1 H, m), 2.44-2.08 (3 H, m).
Ex 159
1H NMR은 실시예 158로 확인하였다.
Ex 191
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.20 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.79 (1 H, br), 4.80 (1 H, ddd, J = 6.4, 5.2, 1.2 Hz), 3.80 (1 H, br), 3.75-3.59 (2 H, m), 3.03 (2 H, dt, J = 6.7, 1.8 Hz), 2.62 (1 H, m), 2.38-2.22 (2 H, m), 2.10 (1 H, m).
Ex 192
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1 H, d, J =7.9 Hz), 7.28 (2 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.83 (1 H, dd, J = 6.1, 5.5 Hz), 3.76 (1 H, br), 3.69 (4 H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 3.48 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.41 (1 H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 2.70 (1 H, m), 2.63 (4 H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 2.38 (1 H, m), 2.28 (1 H, m), 2.16 (1 H, m), 1.70-1.52 (5 H, m), 1.47-1.37 (4 H, m), 1.24 (1H, m).
Ex 237
1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 7.08 (1 H, m), 7.02 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 3.1 Hz), 5.43 (1 H, m), 4.81 (1 H, br t, J = 5.8 Hz), 2.90 (1 H, br), 2.69 (1 H, m), 2.41-2.26 (2 H, m), 2.17 (1 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
Ex 238
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, m), 7.62 (1 H, br d, J = 7.3 Hz), 7.40 (0.5 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (0.5 H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (0.5 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.29 (0.5 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.180 (0.5 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.179 (0.5 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.12 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1 H, br), 4.82 (1 H, br), 3.68 (1 H, br), 3.05 (1 H, m), 2.69 (1 H, m), 2.42-2.25 (3 H, m), 2.17 (1 H, m), 1.41-1.24 (2 H, m).
Ex 239
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.65 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.08 (1H, br), 7.02 (1 H, ddd, J = 8.6, 6.1, 2.4 Hz), 5.41 (1 H, m), 4.80 (1 H, br), 3.75 (1 H, br), 2.60 (1 H, m), 2.37-2.07 (3 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
Ex 240
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.15 (1H, br d, J = 7.9 Hz), 6.32 (1 H, br), 4.75 (1 H, br dd, J = 5.5, 4.9 Hz), 4.18 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.95 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.92-3.83 (2H, m), 3.74-3.55 (3 H, m), 2.49 (1 H, m), 2.40-2.55 (3 H, m), 2.24-2.08 (3 H, m), 2.01 (1 H, m).
Figure 112019103952880-pct00118
IM I-d-1
MS (ESI) m/z: 383.2 (M+H)+.
IM I-d-2
MS (ESI) m/z: 386.9 (M+H)+.
IM I-d-3
MS (ESI) m/z: 386.9 (M+H)+.
IM I-d-4
MS (ESI) m/z: 403.0 (M+H)+.
IM I-d-5
MS (ESI) m/z: 383.2 (M+H)+.
중간체( IM ) I-d-6:
( 5S,8S )-N-(2-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-6- 클로로 -4- 플루오로벤질 )-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드
Figure 112019103952880-pct00119
CH2Cl2(1.0 ㎖) 중의 (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(174 ㎎, 0.455 mmol, Ex 150)의 용액에 이미다졸(93 ㎎, 1.364 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 10 분 교반 후, TBSCl(82 ㎎, 0.545 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 저온수로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30- 내지 100% EtOAc/n-헥산, 구배)로 정제하여 165 ㎎(73%)의 표제 화합물을 얻었다.
IM I-d-6
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.55 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 9.8, 3.1 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.05 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 4.89 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 4.82 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 4.80 (1 H, m), 4.70 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 3.80 (1 H, br), 2.66 (1 H, m), 2.39-2.25 (2 H, m), 2.12 (1 H, m), 0.94 (9 H, s), 0.12 (3 H, s), 0.11 (3 H, s).
MS (ESI) m/z: 496.8 (M+H)+.
실시예 245:
( 5S,8S )-5-((2,4- 디클로로벤질 )카르바모일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 1-옥시드
Figure 112019103952880-pct00120
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(30 ㎎, 0.081 mmol, Ex 133)의 교반된 용액에 mCPBA(17 ㎎, 0.099 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 수성 Na2S2O3을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반한 후, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체를 EtOAc로 세정하여 22 ㎎(70%)의 표제 화합물을 얻었다.
Ex 245
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.25 (2 H, m), 7.16-7.14 (2 H, m), 5.23 (1 H, br), 5.15 (1 H, br), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 2.61 (1 H, m), 2.33-2.28 (2 H, m), 2.11 (1 H, m).
LCMS (ESI) m/z: 385.0 (M+H)+, tR 1.40 min (방법 D).
중간체( IM ) II-e-2-6:
(5R)-메틸 5-플루오로-8-메틸렌-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
중간체( IM ) II-e-2-7:
(5S)- 메틸 5- 플루오로 -8-메틸렌-5,6,7,8- 테트라히드로퀴놀린 -5- 카르복실레이트
Figure 112019103952880-pct00121
표제 화합물은 메틸 5-플루오로-8-메틸렌-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트(IM II-e-2-1)의 키랄 HPLC 분리에 의하여 생성하였다.
IM II-e-2-6
키랄 HPLC tR: 15.1 min (방법 L), >98% e.e.
IM II-e-2-7
키랄 HPLC tR: 17.8 min (방법 L), >98% e.e.
하기 중간체는 중간체 I-e-35를 제외하고, 일반적인 절차 A에 의하여 생성하였다(표 41).
중간체 I-e-35는 일반적인 절차 N에 의하여 생성하였다(표 41).
Figure 112019103952880-pct00122
Figure 112019103952880-pct00123
IM I-e-25
1H NMR 및 MS는 IM I-e-3으로 확인되었다.
IM I-e-26
1H NMR 및 MS는 IM I-e-19로 확인되었다.
IM I-e-27
1H NMR 및 MS는 IM I-e-3으로 확인되었다.
IM I-e-28
1H NMR 및 MS는 IM I-e-19로 확인되었다.
IM I-e-29
MS (ESI) m/z: 384.6 (M+H)+.
IM I-e-30
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.48 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, br), 7.24-7.17 (2 H, m), 7.10 (1 H, m), 6.35 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.66 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 2.88-2.82 (2 H, m), 2.47 (1 H, m), 2.27 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 367.1 (M+H)+.
IM I-e-31
1H NMR 및 MS는 IM I-e-20으로 확인되었다.
IM I-e-32
MS (ESI) m/z: 348.8 (M+H)+.
IM I-e-33
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.46 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.21-7.10 (3 H, m), 6.98 (1 H, m), 6.36 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 2.90-2.79 (2 H, m), 2.47 (1 H, m), 2.26 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 350.8 (M+H)+.
IM I-e-34
1H NMR 및 MS는 IM I-e-18로 확인되었다.
IM I-e-35
1H NMR 및 MS는 IM I-e-17로 확인되었다.
하기 실시예 및 중간체는 일반적인 절차 B 또는 O에 의하여 생성하였다(표 42 및 44).
일반적인 절차 O
CH2Cl2 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(1.5 eq.)을 상온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 수성 Na2S2O3 및 수성 NaHCO3을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 물로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 고체를 얻었다. 잔류 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예 및 중간체를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00124
Figure 112019103952880-pct00125
Figure 112019103952880-pct00126
Ex 246
1H NMR은 실시예 13으로 확인하였다.
Ex 247
1H NMR은 실시예 13으로 확인하였다.
Ex 248
1H NMR (DMSO d6) δ 9.35 (1 H, br), 8.85 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.95 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 4.44 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 4.39 (1 H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 2.89-2.85 (2 H, m), 2.77-2.58 (2 H, m).
Ex 249
1H NMR (DMSO d6) δ 9.31 (1 H, br), 8.85 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.95 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.23 (1 H, ddd, J = 8.6, 8.6, 3.1 Hz), 4.44 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 4.39 (1 H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 2.94-2.81 (2 H, m), 2.77-2.54 (2 H, m).
Ex 252
1H NMR (CDCl3) δ 8.90 (1 H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.75 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.23-7.20 (1 H, br), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 4.68 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.17 (1 H, m), 3.02 (1 H, m), 2.81 (1 H, m), 2.58 (1 H, m).
Ex 253
1H NMR (DMSO d6) δ 9.35 (1 H, br), 8.84 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.90 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.71 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.29 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 4.43 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.39 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 2.88-2.84 (2 H, m), 2.73-2.56 (2 H, m).
Figure 112019103952880-pct00127
Figure 112019103952880-pct00128
Figure 112019103952880-pct00129
Figure 112019103952880-pct00130
IM I-c-13
MS (ESI) m/z: 350.8 (M+H)+.
IM I-c-14
MS (ESI) m/z: 384.8 (M+H)+.
IM I-c-15
MS (ESI) m/z: 368.8 (M+H)+.
IM I-c-16
MS (ESI) m/z: 384.8 (M+H)+.
IM I-c-17
MS (ESI) m/z: 334.8 (M+H)+.
IM I-c-18
MS (ESI) m/z: 368.8 (M+H)+.
IM I-c-19
MS (ESI) m/z: 368.8 (M+H)+.
IM I-c-20
MS (ESI) m/z: 368.8 (M+H)+.
IM I-c-21
1H NMR 및 MS는 Ex 14로 확인되었다.
IM I-c-22
1H NMR (CDCl3) δ 8.88 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.74 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.14 (3 H, br d, J = 7.9 Hz), 4.88 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 4.82 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 4.71 (1 H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.1, 5.5 Hz), 3.16 (1 H, m), 2.99 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 0.94 (9 H, s), 0.12 (3 H, s), 0.11 (3 H, s).
MS (ESI) m/z: 494.8 (M+H)+.
IM I-c-23
1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.12 (1 H, br), 5.42 (1 H, m), 3.18 (1 H, m), 3.02 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.59 (1 H, m), 1.62 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 381.4 (M+H)+.
IM I-c-24
1H NMR (DMSO d6) δ 9.34 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 8.85 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.74 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 5.23 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.74-2.50 (3 H, m), 1.44 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 381.0 (M+H)+.
IM I-c-25
1H NMR (DMSO d6) δ 9.28 (1 H, br d, J = 7.3 Hz), 8.81 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.84 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.59 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.24 (1 H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.26 (1 H, m), 2.98-2.80 (2 H, m), 2.77-2.54 (2 H, m), 1.43 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H)+.
IM I-c-26
1H NMR (DMSO d6) δ 9.32 (1 H, br d, J = 7.3 Hz), 8.85 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.98 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.60 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.40 (1 H, br d, J = 9.2 Hz), 7.28 (1 H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.26 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.76-2.51 (3 H, m), 1.44 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H)+.
IM I-c-27
1H NMR (CDCl3) δ 8.88 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (1 H, br), 3.77-3.62 (2 H, m), 3.17-2.94 (4 H, m), 2.74 (1 H, m), 2.52 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 381.0 (M+H)+.
IM I-c-28
1H NMR (CDCl3) δ 8.91 (1 H, m), 7.81 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.57-7.53 (1 H, m), 7.403 (0.5 H, d, J = 2.4 Hz), 7.397 (0.5 H, d, J = 2.4 Hz), 7.189 (0.5 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.185 (0.5 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.09 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (0.5 H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1 H, br), 3.23-3.14 (1 H, m), 3.10-2.96 (2 H, m), 2.89-2.76 (1 H, m), 2.64-2.54 (1 H, m), 2.36-2.29 (1 H, m), 1.44-1.30 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 393.3 (M+H)+.
IM I-c-29
1H NMR (CDCl3) δ 8.90 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.77 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.46 (1 H, br), 3.73 (4 H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 3.48 (1 H, dd, J = 13.8, 4.9 Hz), 3.45 (1 H, dd, J = 13.8, 4.9 Hz), 3.17 (1 H, m), 3.02 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.66 (4 H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 2.57 (1 H, m), 1.76-1.22 (10 H, m).
MS (ESI) m/z: 390.4 (M+H)+.
IM I-c-30
1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.35-7.32 (2 H, m), 7.29 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.40 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 4.16 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.98 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.92-3.83 (2 H, m), 3.73-3.61 (2 H, m), 3.06 (1 H, m), 2.93 (1 H, m), 2.61 (1 H, m), 2.47-2.36 (3 H, m), 2.13-2.08 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 450.9 (M+H)+.
IM I-c-31
1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (1 H, br s), 7.462 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.456 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.23 (1 H, br), 4.64 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.61 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.11 (1 H, m), 2.97 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.40 (3 H, s).
MS (ESI) m/z: 381.0 (M+H)+.
IM I-c-32
1H NMR (CDCl3) δ 8.69 (1 H, br s), 7.46 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.20 (1 H, br), 7.01 (1 H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.61 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.10 (1 H, m), 2.97 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.40 (3 H, s).
MS (ESI) m/z: 365.2 (M+H)+.
하기 중간체는 일반적인 절차 G 또는 H에 의하여 생성하였다(표 45).
중간체(IM) I-g-16의 제조에서, TBS 기를 상기 반응 조건 하에서 제거하였다.
Figure 112019103952880-pct00131
Figure 112019103952880-pct00132
Figure 112019103952880-pct00133
Figure 112019103952880-pct00134
Figure 112019103952880-pct00135
Figure 112019103952880-pct00136
IM I-g-8
1H NMR 및 LCMS는 IM I-g-4로 확인하였다.
IM I-g-9
1H NMR 및 LCMS는 IM I-g-5로 확인하였다.
IM I-g-10
1H NMR 및 LCMS는 IM I-g-4로 확인하였다.
IM I-g-11
1H NMR 및 LCMS는 IM I-g-5로 확인하였다.
IM I-g-12
1H NMR 및 LCMS는 IM I-g-6으로 확인하였다.
IM I-g-13
1H NMR 및 LCMS는 IM I-g-7로 확인하였다.
IM I-g-14
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.59 (1 H, br), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.80 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.78 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.71 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.73 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.71 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.10 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 411.1 (M+H)+.
IM I-g-15
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.77 (1 H, br), 8.60 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.52 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 4.68 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 4.51 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.50 (1 H, m), 2.33-2.23 (2 H, m), 2.13 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 410.7 (M+H)+.
IM I-g-16
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.57 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.82-4.77 (3 H, m), 4.71 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.74 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.72 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.10 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 394.8 (M+H)+.
IM I-g-17
1H NMR (DMSO d6) δ 9.32 (1 H, br), 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.80 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.61 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.35-7.16 (2 H, m), 4.45 (2 H, m), 3.72 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.60-2.41 (2 H, m), 2.27 (1 H, m), 1.90 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 367.0 (M+H)+.
IM I-g-18
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.31 (1 H, br), 8.61 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.32 (1 H, m), 7.22 (1 H, m), 4.45 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.41 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.50 (1 H, m), 2.38-2.23 (2 H, m), 2.12 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 367.0 (M+H)+.
IM I-g-19
1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.52 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.41 (1 H, m), 7.25 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 6.96-6.87 (2 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.79 (1 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.34 (1 H, m), 2.15 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 349.9 (M+H)+.
IM I-g-20
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.49 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1 H, m), 7.23 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19-7.11 (3 H, m), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.56 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.77 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.13 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 364.8 (M+H)+.
IM I-g-21
1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.26-7.13 (3 H, m), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.52 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.67 (1 H, m), 2.53-2.40 (2 H, m), 2.19 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 364.8 (M+H)+.
IM I-g-22
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.24 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.02 (1 H, br), 4.78 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.69 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.14 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 398.7 (M+H)+.
IM I-g-23
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.34 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.26-7.18 (3 H, m), 4.69 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.14 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 398.8 (M+H)+.
IM I-g-24
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.49 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.24 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.25-7.22 (1 H, br), 7.12 (1 H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 4.69 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.65 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.14 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 398.8 (M+H)+.
IM I-g-25
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.54 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, m), 7.06 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.01 (1 H, br), 6.86 (1 H, m), 4.78 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.68 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.14 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 382.8 (M+H)+.
IM I-g-26
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.08 (4 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.7 Hz), 4.61 (1 H, dd, J = 14.7, 6.7 Hz), 3.87 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.15 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 382.8 (M+H)+.
IM I-g-27
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.49 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.31 (1 H, m), 7.24 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, br), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 4.3, 1.8 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.13 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 382.8 (M+H)+.
IM I-g-28
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.51 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1 H, br dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.06-6.99 (3 H, m), 4.71 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.61 (1 H, dd, J = 14.7, 4.9 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.74 (1 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.13 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 382.8 (M+H)+.
IM I-g-29
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.13 (1 H, br), 5.47 (1 H, m), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.78 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.35 (1 H, m), 2.16 (1 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 395.3 (M+H)+.
IM I-g-30
1H NMR (CDCl3) δ 8.64 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.61 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.31-7.26 (3 H, m), 7.17 (1 H, dd, J = 6.7, 6.1 Hz), 5.45 (1 H, m), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.01 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.77-2.51 (2 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.62 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 395.2 (M+H)+.
IM I-g-31
1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 7.14 (1 H, br), 7.03 (1 H, ddd, J = 8.5, 7.9, 3.1 Hz), 5.46 (1 H, m), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.77 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.34 (1 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 379.2 (M+H)+.
IM I-g-32
1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.14 (1 H, br), 7.04 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 5.45 (1 H, m), 3.50 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.67 (1 H, m), 2.50-2.42 (2 H, m), 2.22 (1 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 379.2 (M+H)+.
IM I-g-33
1H NMR (CDCl3) δ 8.64 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.61 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.28 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.13 (1 H, br), 7.02 (1 H, dt, J = 8.6, 3.1 Hz), 5.46 (1 H, m), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.78-2.52 (2 H, m), 2.28 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.63 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 378.9 (M+H)+.
IM I-g-34
1H NMR (CDCl3) δ 8.64 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 8.47 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1 H, br), 7.78 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 4.83 (1 H, dd, J = 18.3, 4.9 Hz), 4.71 (1 H, dd, J = 18.3, 4.9 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.83 (1 H, m), 2.62 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.16 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 382.5 (M+H)+.
IM I-g-35
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.33 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.19 (2 H, m), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 6.86 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.79-3.63 (2 H, m), 3.08-3.04 (2 H, m), 3.02 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.72 (1 H, m), 2.55 (1 H, m), 2.26 (1 H, m), 2.12 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 395.0 (M+H)+.
IM I-g-36
1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (1 H, m), 7.59 (1 H, m), 7.40 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.27 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 7.12 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1 H, br), 3.88 (0.5 H, d, J = 6.1 Hz), 3.87 (0.5 H, d, J = 6.1 Hz), 3.10 (1 H, m), 3.03 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.79 (1 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.39-2.29 (2 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.43-1.31 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 407.3 (M+H)+.
IM I-g-37
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.8 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.39 (1 H, br), 7.25 (1 H, m), 3.87 (0.7 H, d, J = 6.1 Hz), 3.7.-3.69 (4 H, m), 3.54-3.42 (2.3 H, m), 3.06 (0.3 H, d, J = 6.1 Hz), 3.03 (0.7 H, d, J = 6.1 Hz), 2.85-2.38 (6 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.76-1.46 (10 H, m).
MS (ESI) m/z: 404.2 (M+H)+.
IM I-g-38
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, br d, J =4.9 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.34-7.29 (2 H, m), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.10 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 6.40 (1 H, br d, J = 6.7 Hz), 4.21 (1 H, dd, J = 14.1, 6.7Hz), 3.99 (1 H, dd, J = 14.1, 6.1 Hz), 3.93-3.84 (2 H, m), 3.81 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.74-3.62 (2 H, m), 2.99 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.60 (1 H, m), 2.50-2.34 (3 H, m), 2.19-2.04 (4 H, m).
MS (ESI) m/z: 465.0 (M+H)+.
IM I-g-39
1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (1 H, br), 7.46 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1 H, m), 7.29-7.22 (3 H, m), 4.71-4.59 (2 H, m), 3.85 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.00 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.09 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 395.0 (M+H)+.
IM I-g-40
1H NMR (CDCl3) δ 8.44 (1 H, br), 7.46 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.20-7.14 (3 H, m), 7.02 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 3.1 Hz), 4.69 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 3.01 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.07 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 379.4 (M+H)+.
하기 실시예 및 중간체는 일반적인 절차 J, K, P, Q, R 또는 S에 의하여 생성하였다(표 46 및 48).
일반적인 절차 P
MeCN 중의 기질(1.0 eq.), LiClO4(1.5 eq.) 및 KCN (1.5 eq.)의 혼합물을 환류 가열하였다. 반응이 완료될 때까지 환류 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예를 얻었다.
일반적인 절차 Q
기질(1.0 eq.)을 THF 중의 1.0 M TBAF(12.0 eq.)와 함께 용해하고, 혼합물을 70℃에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예를 얻었다.
일반적인 절차 R
물(3.0 eq.) 중의 15% 소듐 티오메톡시드를 THF 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예 및 중간체를 얻었다.
일반적인 절차 S
아세톤 중의 기질(1.0 eq.) 및 K2CO3(2.0 eq.)의 혼합물에 머캅토에탄올(4.4 eq.)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예 및 중간체를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00137
Figure 112019103952880-pct00138
Figure 112019103952880-pct00139
Figure 112019103952880-pct00140
Figure 112019103952880-pct00141
Figure 112019103952880-pct00142
Figure 112019103952880-pct00143
Figure 112019103952880-pct00144
Ex 256
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.13 (1 H, br d, J = 5.5.Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.26 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.22-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Ex 257
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.45 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.39-7.20 (4 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.00 (1 H, br s), 2.60 (1 H, m), 2.36-2.23 (2 H, m), 2.16 (1 H, m), 1.56 (3 H, s).
Ex 258
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.14-7.08 (2 H, m), 6.97 (1 H, m), 4.61 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.30 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.37 (1 H, m), 2.22-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Ex 259
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.50 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.11 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 6.99 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4.Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.18 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.39 (1 H, m), 2.23-2.10 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Ex 260
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.45-7.41 (2 H, m), 7.26-7.18 (3 H, m), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.03 (1 H, s), 2.59 (1 H, m), 2.36-2.23 (2 H, m), 2.14 (1 H, m), 1.56 (3 H, s).
Ex 261
1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.52 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 7.43-7.41 (2 H, m), 7.33 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.76-4.69 (3 H, m), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.99 (1 H, br), 3.43 (1 H, br), 2.60 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.17-2.04 (2 H, m), 1.61 (3 H, s).
Ex 262
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 7.43 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.79-4.62 (3 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.79 (1 H, br), 3.21 (1 H, br), 2.60 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.19-2.08 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Ex 263
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.07 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 6.90-6.84 (2 H, m), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.52 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.28 (1 H, br), 2.66 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.22-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Ex 264
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.31 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16-7.08 (3 H, m), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.52 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.31 (1 H, br s), 2.66 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.22-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Ex 265
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 1.8, 1.2 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 6.97 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 4.74 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.29 (1 H, br s), 2.66 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.21-2.10 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Ex 266
1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.52 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.04 (1 H, br dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.96 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 6.84 (1 H, br dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.74 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.32 (1 H, br s), 2.67 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 2.21-2.10 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Ex 267
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, m), 7.49 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.25-7.08 (4 H, m), 4.62 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.56 (1 H, dd, J = 15.3, 6.7 Hz), 3.30 (1 H, br), 2.64 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.22-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Ex 268
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.28 (1 H, m), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.11 (1 H, br), 6.98 (1 H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.29 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.25-2.11 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Ex 269
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.04-6.95 (3 H, m), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.30 (1 H, br s), 2.65 (1 H, m), 2.37 (1 H, m), 2.20-2.09 (2 H, m), 1.63 (3 H, s).
Ex 270
1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.45 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.17-7.14 (2 H, m), 7.06 (1 H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.02 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 5.42 (1 H, dq, J = 6.7, 6.7 Hz), 3.33 (1 H, br s), 2.68 (1 H, m), 2.39 (1 H, m), 2.24-2.13 (2 H, m), 1.63 (3 H, s), 1.59 (3 H, d, J = 6.7 Hz).
Ex 271
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.60 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.07 (1 H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.01 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 5.41 (1 H, dq, J = 7.3, 6.7 Hz), 3.28 (1 H, br s), 2.59 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.19-2.08 (2 H, m), 1.63 (3 H, s), 1.59 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
Ex 272
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.77 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.78 (1 H, dd, J = 18.3, 4.9 Hz), 4.67 (1 H, dd, J = 18.3, 4.3 Hz), 3.27 (1 H, br s), 2.72 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.29-2.18 (2 H, m), 1.66 (3 H, s).
Ex 277
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, dt, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.51 (1 H, dt, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.44 (1 H, s), 7.35 (1 H, d, J = 8.19 Hz), 7.16-7.29 (3 H, m), 4.53-4.66 (2 H, m), 3.46-3.64 (2 H, m), 3.03 (1 H, d, J = 14.1 Hz), 2.85 (1 H, d, J = 14.1 Hz), 2.49-2.75 (3 H, m), 2.13-2.40 (6 H, m) 1.99-2.10 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 456.2 (M+H)+.
Ex 278
1H NMR 및 LCMS는 Ex 277로 확인하였다.
Ex 279
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br d, J = 4.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.27-7.30 (1 H, m), 7.19-7.25 (1 H, m), 4.48-4.65 (3 H, m), 3.96-4.16 (2 H, m), 3.89 (1 H, br s), 3.56 (1 H, br d, J = 13.0 Hz), 3.18 (1 H, br d, J = 13.1 Hz), 2.67-2.82 (1 H, m), 2.16-2.28 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 454.2 (M+H)+.
Ex 280
1H NMR (DMSO d6) δ 9.25 (1 H, br), 8.70 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.50-7.42 (2 H, m), 7.39 (1 H, d, J = 6.7 Hz), 5.98 (1 H, s), 4.53 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.44 (1 H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 3.35 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.24 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 2.82-2.64 (2 H, m), 2.30-2.17 (2 H, m).
Ex 282
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.56 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.23 (1 H, br), 7.20 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.01 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.29 (1 H, s), 2.98 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 2.89 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 2.82-2.27 (4 H, m).
Ex 283
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.60 (1 H, br), 7.45 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1 H, m), 4.80-4.62 (4 H, m), 3.78 (1 H, dd, J = 6.1, 5.5 Hz), 3.71 (1 H, br s), 3.20 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 2.71 (1 H, m), 2.40-2.37 (2 H, m), 2.19 (1 H, m).
Ex 284
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.59 (1 H, br d, J = 6.1 Hz), 7.45 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.26 (1 H, m), 7.18 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.08 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.87-4.71 (3 H, m), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.77 (1 H, br), 3.62 (1 H, br), 3.20 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 2.73 (1 H, m), 2.43-2.37 (2 H, m), 2.18 (1 H, m).
Ex 287
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.18 (1 H, br d, J = 5.5. Hz), 4.65 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.33 (1 H, br), 3.16 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.12 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 2.68 (1 H, m), 2.52 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.18 (1 H, m), 2.10 (3 H, s).
Ex 289
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 7.19 (1 H, br), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 3.1 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.73 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 3.71 (1 H, br), 3.23 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 3.18 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 2.82-2.63 (3 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.17 (1 H, m), 1.69 (1 H, br).
Figure 112019103952880-pct00145
IM I-h-2-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.21 (3 H, m), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.12 (1 H, s), 2.97 (2 H, s), 2.65-2.43 (2 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.14 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 429.1 (M+H)+.
IM I-h-2-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.50 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.22 (2 H, m), 7.20 (1 H, br), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.58 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.82 (1 H, br), 3.72 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 3.47 (1 H, s), 3.24 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.17 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 2.81-2.62 (3 H, m), 2.44 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.17 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 459.2 (M+H)+.
IM I-h-1-1
MS (ESI) m/z: 398.1 (M+H)+.
IM I-h-1-2
MS (ESI) m/z: 398.1 (M+H)+.
IM I-h-1-3
MS (ESI) m/z: 398.1 (M+H)+.
실시예 290:
( 2R,5'S )-N-(2,4- 디클로로벤질 )-5'- 플루오로 -4- 메틸 -6',7'- 디히드로 - 5'H - 스피로 [모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드
Figure 112019103952880-pct00146
THF 중의 기질(1.0 eq.) 및 TMAD(1.5 eq.)의 교반된 용액에 n-Bu3P(1.5 eq.)를 상온에서 첨가하였다. 상온에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Ex 290
1H NMR (DMSO d6) δ 9.22 (1 H, br s), 8.65 (1 H, dt, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.60-7.70 (2 H, m), 7.36-7.49 (3 H, m), 4.35-4.53 (2 H, m), 3.79 (1 H, td, J = 11.7, 2.5 Hz), 3.61 (1 H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 11.3 Hz), 2.84 (1 H, dt, J = 11.8, 2.5 Hz), 2.66 (1 H, br d, J = 11.1 Hz), 2.52-2.58 (1 H, m), 2.32-2.47 (1 H, m), 2.21 (3 H, s), 1.90-2.16 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)+.
하기 실시예는 일반적인 절차 T에 의하여 생성하였다(표 49).
일반적인 절차 T
THF 중의 기질(1.0 eq.) 및 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(1.1 eq.)의 혼합물을 상온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 하기 실시예를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00147
Ex 291
1H NMR (DMSO d6) δ 9.27 (1 H, br s), 8.74 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 7.75-7.80 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 8.0, 4.7 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.40 (2 H, t, J = 5.3 Hz), 3.88 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 2.29-2.48 (5 H, m).
MS (ESI) m/z: 424.1 (M+H)+.
Ex 292
1H NMR (DMSO d6) δ 9.30 (1 H, br s), 8.76 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.54 (1 H, t, J = 6.2 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.40-4.53 (2 H, m), 4.16 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 2.57-2.68 (1 H, m), 2.39-2.45 (1 H, m), 2.24-2.38 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 424.1 (M+H)+.
하기 중간체는 일반적인 절차 U에 의하여 생성하였다(표 50).
일반적인 절차 U
클로로아세틸 클로라이드(1.1 eq.)을 디클로로메탄 중의 기질(1.0 eq.) 및 0.5 N 수성 NaOH(2.0 eq.)의 2상 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 하기 중간체를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00148
IM I-i-1
MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)+.
IM I-i-2
MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)+.
IM I-i-3
MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)+.
하기 실시예는 일반적인 절차 V에 의하여 생성하였다(표 51).
일반적인 절차 V
50% 디클로로메탄/2-프로판올 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 tert-BuOK(4.0 eq.)를 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 용액을 상온으로 가온되도록 하고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 증발에 의하여 제거하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 실시예를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00149
Ex 293
1H NMR (CDCl3) δ 8.64-8.72 (1 H, m), 7.54 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.27-7.47 (4 H, m), 7.09-7.25 (1 H, m), 4.56-4.70 (2 H, m), 4.34 (1 H, dd, J = 12.2, 2.3 Hz), 4.11-4.23 (2 H, m), 3.37 (1 H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 2.77-2.99 (1 H, m), 2.40-2.51 (1 H, m), 2.09-2.28 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)+.
Ex 294
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (1 H, dt, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.19-7.35 (6 H, m), 6.04 (1 H, br s), 4.53-4.64 (2 H, m), 4.39 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 4.28 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 4.19 (1 H, dd, J = 12.5, 1.5 Hz), 3.43 (1 H, dd, J = 12.5, 3.9 Hz), 2.56-2.64 (1 H, m), 2.29-2.53 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)+.
Ex 295
1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (1 H, dt, J = 4.7, 1.8 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.33 (2 H, m), 7.13-7.25 (1 H, m), 6.10 (1 H, br s), 4.58-4.69 (2 H, m), 4.34 (1 H, dd, J = 12.2, 2.3 Hz), 4.17 (2 H, dd, J = 16.8, 15.5 Hz), 3.37 (1 H, dd, J = 12.2, 3.0 Hz) 2.77-2.95 (1 H, m), 2.41-2.49 (1 H, m), 2.08-2.30 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 438.1 (M+H)+.
하기 실시예는 일반적인 절차 W 또는 X에 의하여 생성하였다(표 52).
일반적인 절차 W
디클로로메탄 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 mCPBA(1.05 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 수성 Na2S2O3 및 수성 NaHCO3의 1:1 혼합물을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예를 얻었다.
일반적인 절차 X
디클로로메탄 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 mCPBA(2.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 수성 Na2S2O3 및 수성 NaHCO3의 1:1 혼합물을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00150
Figure 112019103952880-pct00151
Figure 112019103952880-pct00152
Ex 296
1H NMR (CDCl3) δ 8.65-8.60 (1 H, m), 7.56-7.51 (1 H, m), 7.43-7.37 (1 H, m), 7.31-7.26 (1 H, m), 7.24-7.17(2 H, m), 7.02-6.97 (1 H, m), 4.68-4.54 (2 H, m), 4.08 (1 H, br), 3.77 (0.5 H, d, J = 12.8 Hz), 3.58 (0.5 H, d, J = 13.5 Hz), 3.35 (0.5 H, d, J = 12.8 Hz), 3.11 (0.5 H, d, J = 13.5 Hz), 2.86 (0.5 H, m), 2.74 (1.5 H, s), 2.69 (1.5 H, s), 2.69 (0.5 H, m), 2.61-2.46 (2 H, m), 2.32-2.19 (1 H, m).
Ex 297
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.35-7.31 (2 H, m), 7.27 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.573 (1 H, s), 4.566 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.55 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.14 (3 H, s), 3.07 (1 H, m), 2.63 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.18 (1 H, m).
Ex 298
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.21 (1 H, br), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.12 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.03 (1 H, br), 3.37 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 3.11 (3 H, s), 2.79-2.64 (3 H, m), 2.24 (1 H, m).
Ex 299
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1 H, br), 7.19 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 1.8 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.12 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.02 (1 H, br), 3.37 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 3.11 (3 H, s), 2.79-2.64 (3 H, m), 2.24 (1 H, m).
Ex 300
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (1 H, br s), 7.53 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1 H, br s), 7.34-7.22 (4 H, m), 4.72 (1 H, br), 4.62 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.34 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.34 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.09 (2 H, br), 3.62 (1 H, m), 3.43 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 3.42 (1 H, br s), 3.25 (1 H, m), 2.77-2.66 (3 H, m), 2.21 (1 H, m).
Ex 301
1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1 H, br s), 7.54 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 6.1 Hz), 7.29 (1 H, m), 7.26 (1 H, br), 7.19 (1 H, dd, 8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1 H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.54 (1 H, br), 4.34 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.12 (2 H, br), 3.62 (1 H, m), 3.46 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 3.44 (1 H, br s), 3.29 (1 H, m), 3.03-2.71 (3 H, m), 2.22 (1 H, m).
하기 실시예는 일반적인 절차 Y 또는 Z에 의하여 생성하였다(표 54).
일반적인 절차 Y
MeOH-tert-BuOH-물(1:1:1) 중의 기질(1.0 eq.)의 교반된 용액에 AD-믹스((Mix) 알파 및/또는 베타(기질의 4배 중량)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 수성 Na2S2O3을 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 추출물을 합하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 정제하고, 각각의 부분입체이성질체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리하여 하기 실시예를 얻었다.
일반적인 절차 Z
50% 1,4-디옥산-물(0.02 M) 중의 기질(1.0 eq.) 및 2 N 수성 NaOH(15.0 eq.)의 혼합물을 65℃에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 추출물을 합하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 유리를 얻었다. 잔류 유리를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 하기 실시예를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00153
Figure 112019103952880-pct00154
Figure 112019103952880-pct00155
Figure 112019103952880-pct00156
Figure 112019103952880-pct00157
Figure 112019103952880-pct00158
Figure 112019103952880-pct00159
Ex 302
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.20-7.14 (2 H, m), 5.00 (1 H, br), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.76-3.64 (2 H, m), 2.88 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Ex 303
1H NMR (DMSO d6) δ 9.16 (1 H, br), 8.64 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.36 (1 H, J = 7.9 Hz), 4.93 (1 H, s), 4.75 (1 H, br), 4.44 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 4.38 (1 H, dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 3.68 (1 H, dd, J = 11.0, 6.1 Hz), 3.56 (1 H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 2.54-2.22 (3 H, m), 1.87 (1 H, m).
Ex 304
1H NMR은 실시예 302로 확인하였다.
Ex 305
1H NMR은 실시예 303으로 확인하였다.
Ex 306
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, br dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.28 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1 H, br), 7.00 (1 H, dt, J = 7.9, 2.4 Hz), 5.01 (1 H, br d, J = 9.8 Hz), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.79-3.63 (2 H, m), 2.88 (1 H, m), 2.36-1.99 (3 H, m).
Ex 307
1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.28 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.16 (1 H, br), 6.99 (1 H, ddd, J = 8.5, 7.9, 2.4 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.55 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.01 (1 H, br), 3.85 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.79 (1 H, br), 3.71 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.54-2.36 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Ex 308
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, br dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.20 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.13 (1 H, m), 6.98 (1 H, m), 5.02 (1 H, br), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.97 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.85 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.23-1.99 (3 H, m).
Ex 309
1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.56 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, br), 7.09 (1 H, m), 6.97 (1 H, m), 4.60 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.53 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.01 (1 H, br), 3.84 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.82 (1 H, br), 3.71 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.44-2.04 (3 H, m), 2.04 (1 H, m).
Ex 310
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (1 H, m), 7.56 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.28 (2 H, m), 7.11 (1 H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.02 (1 H, br), 5.01 (1 H, br), 4.78 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.97 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.76 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.88 (1 H, m), 2.23-1.98 (3 H, m).
Ex 311
1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.29-7.27 (2 H, m), 7.11 (1 H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.04 (1 H, br), 4.73 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.00 (1 H, br s), 3.84 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.79 (1 H, br), 3.70 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.52-2.37 (3 H, m), 2.02 (1 H, m).
Ex 312
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (1 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.52 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.25-7.08 (3 H, m), 4.99 (1 H, br d, J = 10.4 Hz), 4.67 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 3.71 (1 H, br s), 3.67 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 2.88 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Ex 313
1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.19-7.08 (3 H, m), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.99 (1 H, s), 3.85 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.76 (1 H, br s), 3.72 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 2.50-2.40 (3 H, m), 2.03 (1 H, m).
Ex 314
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.33 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.27-7.10 (2 H, m), 7.15 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 5.02 (1 H, br), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.54 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.82 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.18 (1 H, m), 2.09-1.99 (2 H, m).
Ex 315
1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.27 (2 H, m), 7.18-7.09 (3 H, m), 4.57 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.50 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.06 (1 H, br), 3.83 (2 H, d, J = 11.0 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 2.52-2.34 (3 H, m), 2.04 (1 H, m).
Ex 316
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.58 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 7.46 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.03 (1 H, br), 4.82-4.64 (4 H, m), 3.97 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.87 (2 H, br), 3.66 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 2.81 (1 H, m), 2.19-1.95 (3 H, m).
Ex 317
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (1 H, br d, J = 4.9 Hz), 7.56 (1 H, br), 7.46 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.06 (1 H, br), 4.82-4.62 (4 H, m), 3.98 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.81 (1 H, br), 3.66 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 2.81 (1 H, m), 2.11 (1 H, m), 2.07-1.96 (2 H, m), 1.65 (1 H, br).
Ex 318
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1 H, m), 7.28 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, br), 6.90-6.85 (2 H, m), 5.30 (1 H, br), 4.62 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.53 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.97 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.87 (1 H, br), 3.67 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.88 (1 H, m), 2.23-1.99 (3 H, m).
Ex 319
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.54 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 8.6, 6.7 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.23 (1 H, br), 7.20 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 4.99 (1 H, br d, J = 9.2 Hz), 4.68 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.00 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.77 (1 H, br s), 3.68 (1 H, br), 2.87 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Ex 320
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1 H, br d J = 6.1 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 5.00 (1 H, br), 4.68 (1 H, dd, J = 15.3, 6.1 Hz), 4.63 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.74 (1 H, br s), 3.68 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Ex 321
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.57 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.05 (1 H, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.8 Hz), 6.99 (1 H, br), 6.85 (1 H, ddd, J = 9.8, 8.6, 2.4 Hz), 4.80 (1 H, br), 4.77 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.74 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.88 (1 H, m), 2.23-1.99 (3 H, m).
Ex 322
1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.54 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 7.21-7.10 (3 H, m), 5.00 (1 H, br), 4.66 (1 H, dd, J = 14.7, 6.9 Hz), 4.59 (1 H, dd, J = 14.7, 6.9 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.78 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Ex 323
1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.53 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.34-7.28 (2 H, m), 7.16 (1 H, m), 6.99 (1 H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 5.01 (1 H, br), 4.64 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.50 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.77 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.24-1.99 (3 H, m).
Ex 324
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.55 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.30 (1 H, dd J = 7.9, 4.9 Hz), 7.02 (1 H, br), 7.01 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 5.00 (1 H, br), 4.70 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.71 (1 H, br), 3.68 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.87 (1 H, m), 2.22-1.98 (3 H, m).
Ex 325
1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (1 H, s), 7.46 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1 H, d J = 7.9 Hz), 7.28-7.25 (2 H, m), 7.19 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 5.10 (1 H, br), 4.67 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 4.60 (1 H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.97 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.67 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.65 (1 H, br s), 2.87 (1 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.22-1.96 (3 H, m).
Ex 326
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, br dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.47 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.44 (1 H, d J = 1.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 6.7, 6.1 Hz), 5.46 (1 H, dq, J = 7.3, 6.7 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.75 (1 H, br), 3.69 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.48 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 2.88 (1 H, m), 2.26-2.01 (3 H, m), 1.59 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
Ex 327
1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (1 H, ddd, J = 4.3, 1.8, 1.2 Hz), 7.48 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.14 (1 H, br), 7.04 (1 H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 5.48 (1 H, dq, J = 7.3, 6.7 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.69 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.90 (1 H, m), 2.48 (2 H, br), 2.26-1.99 (3 H, m), 1.60 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
Ex 328
1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (1 H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.53 (1 H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz), 7.38 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.10 (1 H, br), 7.02 (1 H, dt, J = 8.6, 3.1 Hz), 5.39 (1 H, m), 4.00 (1 H, br), 3.83 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.69 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.56-2.38 (3 H, m), 2.03 (1 H, m), 1.66 (1 H, br), 1.59 (3 H, d, J = 7.3 Hz).
Ex 329
1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1 H, br d, J = 4.3 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1 H, dd, J =7.9, 4.3 Hz), 4.83 (1 H, dd, J = 18.3, 4.9 Hz), 4.70 (1 H, dd, J = 18.3, 4.3 Hz), 4.02 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.72 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.94 (1 H, m), 2.32-2.02 (3 H, m). OH로 인한 신호는 관찰되지 않았다.
Ex 330
1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.20 (3 H, m), 6.86 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 5.00 (1 H, br), 3.98 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.77-3.62 (2 H, m), 3.68 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.48 (1 H, s), 3.07-3.03 (2 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.18-1.98 (3 H, m).
Ex 331
1H NMR (CDCl3) δ 8.57-8.54 (1 H, m), 7.63 (1 H, br d, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.20-7.11 (2 H, m), 7.03 (1 H, br), 4.90 (1 H, br), 3.99 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.74 (1 H, br), 3.70 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.08 (1 H, m), 2.90 (1 H, m), 2.3-2.01 (4 H, m), 1.42-1.29 (2 H, m).
하기 중간체는 일반적인 절차 AA에 의하여 생성하였다(표 56).
일반적인 절차 AA
THF 중의 기질(1.0 eq.), 요오도메탄(15 eq.) 및 산화은(I)(10 eq.)의 교반된 용액에 디메틸 술피드 1 방울을 상온에서 암실에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 50℃로 가열하였다. 50℃에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하고, 생성된 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체를 얻었다.
Figure 112019103952880-pct00160
IM II-s-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.69 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.42 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.57, (3 H, s), 2.55 (1 H, m), 2.43-2.24 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 240.2 (M+H)+.
IM II-s-2
1H NMR (CDCl3) δ 8.69 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.41 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.54 (3 H, s), 2.78 (1 H, m), 2.36-2.04 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 240.1 (M+H)+.
IM II-s-3
1H NMR (CDCl3) δ 8.69 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.42 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.57, (3 H, s), 2.55 (1 H, m), 2.43-2.24 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 240.1 (M+H)+.
하기 실시예는 일반적인 절차 A에 의하여 생성하였다(표 57).
Figure 112019103952880-pct00161
Figure 112019103952880-pct00162
Figure 112019103952880-pct00163
Ex 333
1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (1 H, br d, J = 4.6 Hz), 7.57 (1 H, br d, J = 5.9 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.73-4.67 (4 H, m), 4.43 (1 H, m), 3.90 (1 H, br), 3.57 (3 H, s), 2.80-2.11 (4 H, m).
Ex 334
1H NMR은 실시예 333으로 확인하였다.
중간체( IM ) II-s-4:
( 5S,8S )-알릴 8-( 알릴옥시 )-5- 플루오로 -5,6,7,8- 테트라히드로퀴놀린 -5- 카르복실레이트
Figure 112019103952880-pct00164
MeOH(2.0 ㎖) 중의 (5S,8S)-메틸 5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트(100 ㎎, 0.444 mmol, IM II-d-4) 및 2 N 수성 NaOH의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 NMP(1.0 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 수소화나트륨(60% 오일 분산제, 5 ㎎, 0.222 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20 분 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드(0.192 ㎖, 2.22 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 9 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0- 내지 50% EtOAc/n-헥산, 구배)로 정제하여 25 ㎎(19%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (1 H, br dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 7.68 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.95 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 5.5 Hz), 5.88 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 5.5 Hz), 5.32 (1 H, ddt, J = 17.1, 4.9, 1.8 Hz), 5.30 (1 H, ddt, J = 17.1, 3.1, 1.2 Hz), 5.25 (1 H, br d J = 10.4 Hz), 5.17 (1 H, ddt, J = 10.4, 3.1, 1.2 Hz), 4.76-4.66 (2 H, m), 4.56 (1 H, m), 4.30-4.21 (2 H, m), 2.89 (1 H, m), 2.33-2.15 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 291.9 (M+H)+.
중간체( IM ) I-s-1:
( 5R,8R )-8-( 알릴옥시 )-N-(2,4- 디클로로벤질 )-5- 플루오로 -5,6,7,8- 테트라히드로퀴놀린 -5-카르복스아미드
Figure 112019103952880-pct00165
60% 오일 분산제 NaH(6 ㎎, 0.244 mmol)를 THF (1.0 ㎖) 중의 (5R,8R)-메틸 5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트(25 ㎎, 0.111 mmol, IM II-d-6)의 용액에 N2 대기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 교반한 후, 알릴 요오다이드(0.025 ㎖, 0.278 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 60% 오일 분산제 NaH(6 ㎎, 0.244 mmol) 및 알릴 요오다이드(0.025 ㎖, 0.278 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 2 N 염산을 사용하여 산성으로 만들었다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeCN 및 톨루엔으로 희석하고, 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 상기 절차를 3회 반복하여 잔존하는 물을 제거하였다. 잔류물을 25% MeOH-THF(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 2,4-디클로로벤질아민(20 ㎎, 0.111 mmol), 트리에틸아민(0.025 ㎖, 0.179 mmol) 및 DMT-MM(40 ㎎, 0.167 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 유리를 얻었다. 잔류 유리를 분취용 TLC(70% EtOAc/n-헥산)로 정제하여 15 ㎎(33%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.64 (1 H, br dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.51 (1 H, br dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.37 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.22 (2 H, m), 7.16 (1 H, br), 5.92 (1 H, ddt, J = 17.1, 10.4, 5.5 Hz), 5.29 (1 H, ddt, J = 17.1, 3.7, 1.8 Hz), 5.14 (1 H, ddt, J = 17.1, 3.7, 1.8 Hz), 4.71-4.51 (3 H, m), 4.27-4.17 (2 H, m), 2.92 (1 H, m), 2.33-2.06 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 408.7 (M+H)+.
하기 중간체는 IM II-s-4로부터 일반적인 절차 A에 의하여 생성하였다(표 59).
Figure 112019103952880-pct00166
IM I-s-2
MS (ESI) m/z: 552.4 (M+H)+.
IM I-s-3
MS (ESI) m/z: 392.7 (M+H)+.
IM I-s-4
MS (ESI) m/z: 394.8 (M+H)+.
IM I-s-5
MS (ESI) m/z: 392.8 (M+H)+.
IM I-s-6
MS (ESI) m/z: 376.8 (M+H)+.
IM I-s-7
MS (ESI) m/z: 408.7 (M+H)+.
하기 실시예는 일반적인 절차 C에 의하여 생성하였다(표 60).
실시예 343의 제조에서, TBS 기는 SCX 카트리지 컬럼 상에서 탈보호시켰다.
Figure 112019103952880-pct00167
Figure 112019103952880-pct00168
실시예 349:
( 5S,8S )-N-(2,4- 디클로로벤질 )-8-(2,3- 디히드록시프로폭시 )-5- 플루오로 -5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드
Figure 112019103952880-pct00169
50% tert-BuOH-물(3.0 ㎖) 중의 AD-믹스 베타(250 ㎎)의 혼합물을 실온에서 2개의 맑은 상이 형성될 때까지 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, THF (1.0 ㎖) 중의 (5S,8S)-8-(알릴옥시)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(24 ㎎, 0.059 mmol, IM I-s-7)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 THF로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 증발시켜 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 염수로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/n-헥산에 이어서 5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 24 ㎎(92%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (1 H, m), 7.55 (1 H, m), 7.50 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1 H, br d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.23 (2 H, m), 7.20 (1 H, br d, J = 5.5 Hz), 4.67-4.56 (3 H, m), 3.92-3.52 (5 H, m), 2.82 (1 H, m), 2.7 (1 H, br), 2.36-2.07 (3 H, m), 1.8 (1 H, br).
LCMS (ESI) m/z: 443.2 (M+H)+, tR 1.45 min (방법 D).
중간체( IM ) I-p-1:
절차: 반응식 13, 단계 1
S-((5S)-5-((2,4- 디클로로벤질 )카르바모일)-5-플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일) 벤조티오에이트
Figure 112019103952880-pct00170
비스(2-메톡시에틸) 아조디카르복실레이트(57 ㎎, 0.244 mmol)를 THF(2.0 ㎖) 중의 트리페닐포스핀 (64 ㎎, 0.244 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF(1.0 ㎖) 중의 (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(60 ㎎, 0.163 mmol, Ex 133) 및 티오벤조산(34 ㎎, 0.244 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20- 내지 35% EtOAc/n-헥산, 구배)로 정제하여 25 ㎎(31%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.66-8.63 (1 H, m), 8.01-7.96 (2 H, m), 7.60-7.17 (9 H, m), 5.30 (0.4 H, br), 5.24 (0.6 H, m), 4.75-4.56 (2 H, m), 2.87-2.14 (4 H, m).
MS (ESI) m/z: 488.6 (M+H)+.
중간체( IM ) I-q-1:
절차: 반응식 13, 단계 2
(5S)-N-(2,4- 디클로로벤질 )-5- 플루오로 -8-( 메틸티오 )-5,6,7,8- 테트라히드로퀴놀린 -5-카르복스아미드
Figure 112019103952880-pct00171
메탄올(1.0 ㎖) 중의 S-((5S)-5-((2,4-디클로로벤질)카르바모일)-5-플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일) 벤조티오에이트(25 ㎎, 0.051 mmol, IM I-p-1)의 용액에 1 N 수성 NaOH(0.06 ㎖, 0.06 mmol) 및 디메틸 술페이트(8 ㎎, 0.06 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 물을 생성된 잔류물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 SCX 컬럼으로 정제하여 18 ㎎(88%)의 표제 화합물을 유리로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.67-8.58 (1 H, m), 7.57-7.14 (6 H, m), 4.68-4.53 (2 H, m), 4.18-4.14 (1 H, m), 3.49 (3 H, s), 3.03-2.86 (0.4 H, m), 2.72-2.64 (0.6 H, m), 2.59-2.10 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 400.5 (M+H)+.
중간체( IM ) I-q-2:
절차: 반응식 13, 단계 2
(5S)-N-(2,4- 디클로로벤질 )-5- 플루오로 -8-((2- 히드록시에틸 ) 티오 )-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드
Figure 112019103952880-pct00172
메탄올(1.0 ㎖) 중의 S-((5S)-5-((2,4-디클로로벤질)카르바모일)-5-플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일) 벤조티오에이트(24 ㎎, 0.049 mmol, IM I-p-1)의 용액에 1 N 수성 NaOH(0.06 ㎖, 0.06 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(18 ㎎, 0.074 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 SCX 컬럼으로 정제하여 16 ㎎(76%)의 표제 화합물을 유리로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (0.5 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.56 (0.5 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.53 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (0.5 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.14 (3 H, m), 4.68-4.53 (2 H, m), 4.47 (0.5 H, br), 4.29 (0.5 H, br), 3.95-3.86 (2 H, m), 3.48 (1 H, br), 3.05-2.68 (3 H, m), 2.53-2.12 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 428.6 (M+H)+.
일반적인 절차: 반응식 13, 단계 3
하기 실시예는 일반적인 절차 X에 의하여 생성하였다(표 62).
Figure 112019103952880-pct00173
Ex 350
1H NMR (CDCl3) δ 8.66-8.60 (1 H, m), 7.68 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.45 (0.5 H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (0.5 H, d, J = 1.8 Hz), 7.37-7.21 (3 H, m), 7.15 (0.5 H, br), 7.00 (0.5 H, br), 4.62-4.50 (2 H, m), 4.44 (1 H, m), 3.30 (1.5 H, s), 3.16 (1.5 H, s), 3.03-2.62 (3 H, m), 2.42-2.27 (1 H, m).
LCMS (ESI) m/z: 430.5 (M+H)+, tR 1.58 min (방법 C).
Ex 351
1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (1 H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.41-7.22 (3 H, m), 7.14 (1 H, br), 4.80 (1 H, m), 4.70 (1 H, br), 4.62-4.49 (2 H, m), 4.24-4.17 (2 H, m), 3.95-3.89 (1 H, m), 3.42-3.36 (1 H, m), 3.07-2.66 (3 H, m), 2.43-2.30 (1 H, m).
LCMS (ESI) m/z: 460.8 (M+H)+, tR 1.50 min (방법 C).
하기 중간체는 일반적인 절차 AB에 의하여 생성하였다(표 63).
일반적인 절차 AB
데옥소-플루오르(상표명)(2.0 eq.)를 CH2Cl2(0.15 M) 중의 기질(1.0 eq.)의 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112019103952880-pct00174
IM II-y-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1 H, m), 5.61 (1 H, br d, J = 49.4 Hz), 3.80 (3 H, s), 2.57-2.40 (4 H, m).
MS (ESI) m/z: 228.1 (M+H).
하기 실시예는 일반적인 절차 A에 의하여 생성하였다(표 64).
Figure 112019103952880-pct00175
Figure 112019103952880-pct00176
절차: 반응식 16, 단계 1
중간체( IM ) XVIII -1, 1-(2- 클로로피리딘 -3-일) 펜트 -4-엔-1-온
Figure 112019103952880-pct00177
THF(100 ㎖) 중의 3-브로모-2-클로로 피리딘(4.0 g, 20.8 mmol)의 용액에 THF 용액(18.5 ㎖, 25.0 mmol) 중의 1.3 M 2-프로필 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체를 -10℃에서 Ar 대기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 펜트-4-에노일 클로라이드(3.2 g, 27.0 mmol)의 THF 용액을 혼합물에 -40℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl에 0℃에서 부었다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물의 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 활성탄을 여과액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.0 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증류시켜 2.9 g(72%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (1 H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 7.81 (1 H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 5.77-5.91 (1 H, m), 4.99-5.13 (3 H, m), 3.11 (2 H, t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.43-2.54 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 196.3 (M+H)+.
절차: 반응식 16, 단계 2
중간체( IM ) XIX -1, 8-메틸렌-7,8- 디히드로퀴놀린 -5(6H)-온
Figure 112019103952880-pct00178
MeCN(1.53 ㎖) 중의 1-(2-클로로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-온(300 ㎎, 1.53 mmol, IM XVIII-1), 트리에틸아민(0.64 ㎖, 4.61 mmol), 크산트포스(17.7 ㎎, 0.031 mmol) 및 Pd(OAc)2(6.9 ㎎, 0.031 mmol)의 혼합물을 환류 가열하였다. 15 시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물에 EtOAc/n-헥산을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 감압 하에서 증류시켜 238 ㎎(97%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.76 (1 H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 8.28 (1 H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.34 (2 H, dd, J = 8.0, 4.7 Hz), 6.38 (1 H, s), 5.47 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 2.89 - 2.98 (2 H, m), 2.75 - 2.85 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 160.3 (M+H).
절차: 반응식 16, 단계 3
중간체( IM ) XX -1, 5- 플루오로 -8-메틸렌-5,6,7,8- 테트라히드로퀴놀린 -5- 카르보니트릴
Figure 112019103952880-pct00179
디클로로메탄(15 ㎖) 중의 8-메틸렌-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(300 ㎎, 1.9 mmol, IM XIX-1)의 용액에 트리메틸실릴 시아니드(243 ㎕, 2.45 mmol) 및 NMO (132 ㎎, 1.13 mmol)를 25℃에서 Ar 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 데옥소-플루오르(상표명)(382 ㎕ 2.07 mmol)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 수성 NaHCO3에 0℃에서 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/n-헥산)로 정제하여 256 ㎎(72%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (1 H, dt, J = 4.6, 1.6 Hz), 8.02 (1 H, dt, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 8.0, 4.7 Hz), 6.45 (1 H, s), 5.37 (1 H, s), 2.77-2.97 (3 H, m), 2.42-2.62 (2 H, m).
MS (ESI) m/z: 189.4 (M+H).
절차: 반응식 16, 단계 4
중간체( IM ) II-e-2-1, 메틸 5- 플루오로 -8-메틸렌-5,6,7,8- 테트라히드로퀴놀린 -5-카르복실레이트
Figure 112019103952880-pct00180
표제 화합물은 일반적인 절차: 반응식 2, 단계 3에 기재된 바와 같은 절차에 의하여 5-플루오로-8-메틸렌-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르보니트릴(IM XX-1)을 사용하여 생성하였다.
절차: 반응식 17, 단계 1
중간체( IM ) XXII -1, 메틸 2-(2- 클로로피리딘 -3-일)-2- 히드록시헥스 -5- 에노에이트
Figure 112019103952880-pct00181
THF(10 ㎖) 중의 3-브로모-2-클로로피리딘(1.79 g, 9.30 mmol)의 용액에 THF(7.2 ㎖, 9.4 mmol) 중의 1.3 M 2-프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체를 -15℃에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(3 ㎖) 중의 메틸 2-옥소헥스-5-에노에이트(1.33 g, 9.36 mmol)의 용액을 혼합물에 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(25% EtOAc/n-헥산)로 정제하여 1.78 g(74%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (1 H, dd, J = 4.7, 1.8 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.26-7.33 (1 H, m), 5.83 (1 H, ddt, J = 17.0, 10.4, 6.4, 6.4 Hz), 4.98-5.10 (2 H, m), 3.84 (1 H, s), 3.78 (3 H, s), 2.14-2.40 (3 H, m), 1.96-2.07 (1 H, m).
절차: 반응식 17, 단계 2
중간체( IM ) II-e-2-5, 메틸 5-히드록시-8-메틸렌-5,6,7,8- 테트라히드로퀴놀린 -5-카르복실레이트
Figure 112019103952880-pct00182
표제 화합물은 일반적인 절차: 반응식 16, 단계 2에 기재된 바와 같은 절차에 따라 메틸 2-(2-클로로피리딘-3-일)-2-히드록시헥스-5-에노에이트(IM XXII-1)를 사용하여 생성하였다.
절차: 반응식 18, 단계 1
중간체( IM ) XXIII -1, 5- 플루오로 -8-메틸렌-5,6,7,8- 테트라히드로퀴놀린 -5- 카르복실산
Figure 112019103952880-pct00183
MeOH(67 ㎖) 중의 메틸 5-플루오로-8-메틸렌-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트(3.0 g, 13.6 mmol, IM II-e-2-1) 및 2 N 수성 NaOH(14 ㎖, 28.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 10% 수성 시트르산(90 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 1.57 g(56%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.73 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 8.28 (2 H, br s), 7.95 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 7.9, 5.0 Hz), 6.24 (1 H, s), 5.39 (1 H, s), 2.75-2.91 (2 H, m), 2.44-2.65 (1 H, m), 2.26-2.40 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 208.1 (M+H)+.
절차: 반응식 18, 단계 2
중간체( IM ) XXIV , 5- 플루오로 -8-( 요오도메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -8,5-( 에폭시메타노 )퀴놀린-10-온
Figure 112019103952880-pct00184
MeCN(100 ㎖) 중의 5-플루오로-8-메틸렌-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실산(2.0 g, 9.65 mmol, IM XXIII-1)의 용액에 NaHCO3(1.7 g, 19.6 mmol) 및 요오드(5.0 g, 19.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 수성 Na2S2O3을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/n-헥산)로 정제하여 2.6 g(81%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (1 H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 4.03-4.12 (2 H, m), 2.71-2.81 (1 H, m), 2.51 (1 H, tdd, J = 11.3, 11.3, 5.5, 3.4 Hz), 2.09 (1 H, tdd, J = 11.7, 11.7, 4.6, 3.2 Hz), 1.91-2.00 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 333.9 (M+H)+.
약리학적 검정
화학식 (I)의 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 및 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 유도체가 P2X7 채널을 억제하는 능력은 하기 기재된 Ca2 + 유입 검정 및 전기생리학 검정에 의하여 측정하였다.
인간 P2X7 작용성 검정
화합물의 작용성 활성은 Ca2 +-민감성 형광 염료인 플루오(Fluo)-4(몰레큘라 프로브스((Molecular Probes))를 사용하여 세포내 칼슘 농도의 변화를 측정하여 결정하였다. 형광 신호의 변화는 하마마츠 포토닉스(Hamamatsu Photonics)의 작용성 약물 스크리닝 시스템(FDSS)에 의하여 세포 영상화 기술에 의하여 모니터링하였다. 세포내 Ca2 + 농도에서의 증가는 BzATP를 사용한 활성화시 쉽게 검출되었다.
세포 유지
C-말단 FLAG 태그를 지니는 인간 P2X7(진뱅크(GenBank) 수탁 번호 BC011913)을 안정하게 발현시키는 HEK293 세포를 T225 플라스크 내에서 5% CO2 습윤화된 인큐베이터내에서 약 80% 컨플루언스로 성장시켰다. 배지 조성은 둘베코 변형 이글 배지(고 글루코스), 10% 태아 소 혈청(BSA), 100 단위/μM 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 250 ㎍/㎖ 제네티신(Geneticine)으로 이루어졌다.
프로토콜:
1일차:
1. HEK293-인간 P2X7 세포(웰당 10,000개의 세포를 함유하는 40 ㎕ 배지)를 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 평판(코닝(Corning))에 검정 전 24 시간에 플레이팅-아웃하였다.
2. 37℃에서 5% CO2 중에서 인큐베이션하였다.
2일차:
1. 각각의 웰을 80 ㎕의 검정 완충제(20 mM HEPES, 1×HBSS, NaOH로 조절된 pH 7.4)로 3회 세정하고, 평판 세정기인 ELx-405 셀렉트(Select) CW(바이오-텍(BIO-TEK))를 사용하여 20 ㎕를 남겼다.
2. 2.5 mM 프로베네시드, 0.5 μM 플루오-4-AM(몰레큘라 프로브스) 및 0.1% 플루로닉(Pluronic) F-127을 함유하는 20 ㎕의 검정 완충제를 각각의 웰에 첨가하였다.
3. 평판을 37℃에서 5% CO2 중에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다.
4. 각각의 웰을 80 ㎕의 검정 완충제(하기 참조)로 3회 세정하고, 평판 세정기인 ELx-405 셀렉트 CW(바이오-텍)를 사용하여 20 ㎕를 남겼다.
5. 테스트 화합물을 100× 테스트 농도에서 DMSO 중에서 계열 희석에 의하여 바이오멕(Biomek)-FX 액체 취급 기기를 사용하여 생성하였다. 검정 완충제 중의 33× 희석된 화합물 용액을 중간체 화합물 평판에서 바이오멕-NX 액체 취급 기기를 사용하여 생성하였다. 추가의 3× 희석은 하기 단계 6 및 7에서 발생하였다.
6. 20 ㎕의 33× 희석된 화합물 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 10 분 동안 암실 하에서 실온에서 두었다.
7. 활성을 하기와 같이 FDSS에 의하여 측정하였다.
- 검정 평판을 FDSS의 스태커 상에 설정하였다.
- 형광 강도의 검출을 540 ㎚에서 480 ㎚ 여기에 의하여 시작하였다.
- 30 초 후, 240 μM BzATP(최종 농도 80 μM)를 함유하는 20 ㎕의 검정 완충제를 첨가하였다.
본 발명의 화합물에 대한 IC50 값을 7-포인트 투여량-반응 실험으로부터 측정하였다. 각각의 데이타 포인트에 대하여 2중 웰의 평균을 사용하여 곡선을 생성하였다. 마지막으로, 엑스리프트(XLfit)(아이디 비즈니스 솔류션즈 리미티드((ID Business Solutions Ltd.))에 의하여 측정된 베스트-핏 투여량 곡선을 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
예시된 화합물의 인간 P2X7 수용체에 대한 길항 활성(IC50 값)을 하기 표 66에 제시한다.
Figure 112019103952880-pct00185
Figure 112019103952880-pct00186
Figure 112019103952880-pct00187
래트 P2X7 작용성 검정
화합물의 작용성 활성은 Ca2 +-민감성 형광 염료인 플루오-4(몰레큘라 프로브스)를 사용하여 세포내 칼슘 농도의 변화를 측정하여 결정하였다. 형광 신호의 변화는 세포 영상화 기술에 의하여 하마마츠 포토닉스 작용성 약물 스크리닝 시스템(FDSS)에 의하여 모니터링하였다. 세포내 Ca2 + 농도에서의 증가는 BzATP를 사용한 활성화시 쉽게 검출되었다.
세포 유지:
래트 P2X7을 안정하게 발현시키는 HEK293 세포(진뱅크 수탁 번호 NM_019256)는 코닝 셀바인드(CellBIND) 세포 배양 플라스크 내에서 5% CO2 습윤화된 인큐베이터 내에서 약 80% 컨플루언스로 성장하였다. 배지 조성은 둘베코 변형 이글 배지(고 글루코스), 10% 태아 소 혈청(BSA), 100 단위/㎕ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 250 ㎍/㎖ 제네티신으로 이루어졌다.
프로토콜:
1일차:
1. HEK293-인간 P2X7 세포(웰당 10,000개의 세포를 함유하는 40 ㎕ 배지)를 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 평판(코닝)에 검정 전 24 시간에 플레이팅-아웃하였다. HEK293-래트 P2X7 세포(웰당 5,000개의 세포를 함유하는 40 ㎕ 배지)를 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 평판(비디 팔콘(BD Falcon))에 검정 전 24 시간에 플레이팅-아웃하였다.
2. 37℃에서 5% CO2 중에서 인큐베이션하였다.
2일차:
1. 각각의 웰을 80 ㎕의 검정 완충제(20 mM HEPES, 1×HBSS, NaOH로 조절된 pH 7.4)로 3회 세정하고, 평판 세정기인 ELx-405 셀렉트 CW(바이오-텍)를 사용하여 20 ㎕를 남겼다.
2. 2.5 mM 프로베네시드, 0.5 μM 플루오-4-AM(몰레큘라 프로브스) 및 0.1% 플루로닉 F-127을 함유하는 20 ㎕의 검정 완충제를 각각의 웰에 첨가하였다.
3. 평판을 37℃에서 5% CO2 중에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다.
4. 각각의 웰을 80 ㎕의 검정 완충제(하기 참조)로 3회 세정하고, 평판 세정기인 ELx-405 셀렉트 CW(바이오-텍)를 사용하여 20 ㎕를 남겼다.
5. 테스트 화합물을 100× 테스트 농도에서 DMSO 중에서 계열 희석에 의하여 바이오멕-FX 액체 취급 기기를 사용하여 생성하였다. 검정 완충제 중의 33× 희석된 화합물 용액을 중간체 화합물 평판에서 바이오멕-NX 액체 취급 기기를 사용하여 생성하였다. 추가의 3× 희석은 하기 단계 6 및 7에서 발생하였다.
6. 20 ㎕의 33× 희석된 화합물 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 10 분 동안 암실 하에서 실온에서 두었다.
7. 활성을 하기와 같이 FDSS에 의하여 측정하였다.
- 검정 평판을 FDSS의 스태커 상에 설정하였다.
- 형광 강도의 검출을 540 ㎚에서 480 ㎚ 여기에 의하여 시작하였다.
- 30 초 후, 30 μM BzATP(최종 농도 10 μM)를 함유하는 20 ㎕의 검정 완충제를 첨가하였다.
본 발명의 화합물에 대한 IC50 값을 7-포인트 투여량-반응 실험으로부터 측정하였다. 각각의 데이타 포인트에 대하여 2중 웰의 평균을 사용하여 곡선을 생성하였다. 마지막으로, 엑스리프트(아이디 비즈니스 솔류션즈 리미티드)에 의하여 측정된 베스트-핏 투여량 곡선을 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
예시된 화합물의 래트 P2X7 수용체에 대한 길항 활성(IC50 <1 μM)은 하기 표 67에 제시한다.
Figure 112019103952880-pct00188
Figure 112019103952880-pct00189
본 발명의 모든 테스트한 화합물은 상기 기재된 P2X7 작용성 검정에서 IC50 값보다 인간 도페틸리드 결합에서 더 높은 IC50 값을 나타낸다.
대사 안정성 검정:
테스트 화합물의 인간 간 미세소체 클리어란스
시험관내 제거 반감기 추정치(t1/2) 및 시험관내 고유 클리어란스 값(hCLint,u)은 인간 간 미세소체에서 대사 안정성으로부터 관찰되었다.
간 미세소체를 사용한 인큐베이션
테스트 화합물의 스톡 용액은 10 mM에서 (활성 화합물로서) DMSO 중에서 생성하였다. 스톡 용액을 사용 직전에 50% 아세토니트릴-물 혼합물 용액(v/v)을 사용하여 50 μM로 희석하여 작업 용액을 생성하였다. NADPH-재생 용액은 분석일에 1 부피의 80 mM NADP+(오리엔탈 이스트(ORIENTAL YEAST))를 1 부피의 240 mM MgCl2(와코(WAKO)) 및 1 부피의 320 mM의 글루코스-6-포스페이트(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) 및 1 부피의 32 U/㎖의 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제(시그마-알드리치) 및 2 부피의 200 mM UDP-GA(나칼라이(Nacalai)) 및 2 부피의 6.6 mM 베타-NAD(오리엔탈 이스트)로 각각 희석하여 생성하였다. 사용 직전에, 반응 혼합물을 1 부피의 NADPH-재생 용액과 6.8 부피의 125 mM 인산칼륨 검정 완충제를 혼합하여 생성하였다. 인간 간 미세소체(세노테크(XenoTech), 푸울링, 혼합된 성의 인간 미세소체)를 125 mM 인산칼륨 검정 완충제를 사용하여 2.5 ㎎ 단백질/㎖로 희석하였다. 각각의 테스트 화합물의 2 ㎕의 작업 용액 및 78 ㎕의 반응 혼합물을 96 웰 클러스터 시험관(마이크로닉(Micronic))에 2중으로 첨가하였다.
시험관을 인큐베이터 내에서 37℃에서 5 분 동안 넣은 후, 인간 간 미세소체를 첨가하였다. 인간 간 미세소체 용액의 20 ㎕의 분액(2.5 ㎎ 단백질/㎖)을 각각의 초기 웰에 첨가하여 대사를 개시하였다. 인큐베이션을 37℃에서 수행하였다. 15 분에, 평판을 인큐베이터로부터 꺼내고, 내부 표준을 함유하는 용액(200 ㎕, 100% 아세토니트릴 중의 1 μM 레세르핀, 50 nM 부스피론 및 1 μM 톨부타미드)을 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 평판을 원심분리기 내에서 3,500 rpm에서 15 분 동안 4℃에서 스피닝시켰다. 상청액을 각각의 웰로부터 96-웰 얕은 평판으로 옮긴 후, 4 부피의 이동상(A)으로 희석하였다.
LC-MS/MS 분석
켄칭된 반응 혼합물 중의 테스트 화합물의 정량적 분석은 아질런트(Agilent) 1100 시리즈 구배 HPLC 펌프(아질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies)), CTC HTS PAL 오토샘플러(Autosampler)(AMR) 및, 터보 이온분무 계면이 장착된 사이엑스(Sciex) API 3200 삼중 사중극자 질량분석기(사이엑스)로 이루어진 LC-MS/MS 시스템을 사용하여 수행하였다. 크로마토그래피 분리는 이너트 서스테인(Inert Sustain) RP C18 50×2.1 ㎜ 컬럼(지엘 사이언스(GL Science) 또는 캡셀 팩(Capcell Pak) RP C18 50×2.1 ㎜ 컬럼(시세이도(Shiseido))을 사용한 역상 HPLC를 사용하여 달성하였다. 컬럼 온도는 40℃이었으며, 유속은 0.4 ㎖/min이었다. 이동상은 (A) 물 중의 0.1% 포름산 및 (B) 아세토니트릴 중의 아세토니트릴 또는 0.1% 포름산인 2종의 용매로 이루어졌다. 화합물을 0.7 분 이내에 5%로부터 90%의 B, 1.3 분 이내에 90%의 B를 달성하는 단계 구배로 용출시킨 후, 평형을 위하여 초기 상태로 되돌렸다(1.5 또는 1.6 분). 질량 분석기는 다중 반응 모니터링 모드로 작동하였다. 테스트 화합물 및 내부 표준 피크의 적분은 애널리스트 소프트웨어(Analyst Software)(버젼 1.6)를 사용하여 수행하였다. 각각의 테스트 화합물의 면적비는 화합물의 피크 면적 대 내부 표준의 피크 면적을 비교하여 계산하였다.
인간 간 미세소체 고유 클리어란스( hCL int,u )의 계산
평균 피크 면적 비는 각각의 샘플에 대한 화합물 및 내부표준의 피크 면적비의 평균(n=2)에 의하여 계산하였다. 대사 안정성은 시간에 대한 변경되지 않은 테스트 화합물의 평균 피크 면적비의 자연 로그를 플롯하여 결정하였다. 잔존율(%)은 시간-제로 샘플의 평균 피크 면적비에 대한 인큐베이션 시의 평균 피크 면적비의 비를 구하여 계산하였다. 테스트 화합물의 손실률은 수학식 k=[Ln(C0)-Ln(C)]/인큐베이션 시간을 사용하여 계산하였으며, 여기서 C0은 테스트 화합물의 초기 평균 피크 면적비이며, C는 인큐베이션후 잔존하는 테스트 화합물의 평균 피크 면적비(C=C0 ×잔존비)이며, 인큐베이션 시간은 15 분이었다. t1/ 2은 수학식 t1/2=0.693/k를 사용하여 추정하였다. hCLint,u는 수학식 hCLint,u=k/(미세소체 단백질 농도)×(간 1 그램당 미세소체 단백질)×(체질량 1 킬로그램당 간 질량)/(인간 미세소체 fu)를 사용하여 추정하였으며, 여기서 미세소체 단백질 농도는 0.5 ㎎/㎖이었으며, 물리적 및 생리학적 스케일링(scaling) 인자를 사용하였으며, 예컨대 간 1 그램당 미세소체 단백질(48.8 ㎎) 및, 체질량 1 킬로그램당 간 질량(25.7 g) 및 인간 미세소체 fu는 인간 간 미세소체 결합 검정으로부터 실험에 의하여 측정하였다.
본 발명의 화합물은 바람직한 안정성을 나타내며, 이는 전술한 실제의 용도를 나타낸다.
약물-약물 상호작용 검정
테스트 화합물의 시토크롬 P450 억제
재조합 CYP 및 화학발광 프로브를 사용한 인큐베이션
CYP 억제 검정(CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4)은 384 웰 평판(코닝) 내의 재조합 CYP 효소(비디 진테스트(BD Gentest)) 및 프로메가(Promega) 검정 키트(P450-글로(Glo) 검정)를 사용하여 수행하였다. 각각의 제품의 카타로그 번호는 하기 표 68에 제시한다.
테스트 화합물의 스톡 용액은 DMSO 중에서 10 mM에서(활성 화합물로서) 생성하였다. 각각의 웰에 대한 NADPH-재생 용액은 분석 당일에 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 및 2D6에 대하여 0.4 ㎕의 NADPH-A 시약(비디 진테스트), 0.08 ㎕의 NADPH-B 시약(비디 진테스트) 및 3.52 ㎕의 물을 희석하여 생성하였다. CYP3A4의 경우, 1.6 ㎕의 1 M KPO4, 0.4 ㎕의 NADPH-A 시약 및 0.08 ㎕의 NADPH-B 시약 및 1.92 ㎕의 물을 각각의 웰에 대하여 혼합하였다. CYP 효소 혼합물은 CYP1A2의 경우 0.96 ㎕의 물, 0.8 ㎕의 1 M KPO4, 0.16 ㎕의 루시페린-ME, CYP1A2 효소 0.08 ㎕/웰, CYP2B6의 경우 1.176 ㎕의 물, 0.8 ㎕의 1 M KPO4, 0.008 ㎕의 루시페린-2B6, CYP2B6 효소 0.016 ㎕/웰, CYP2C8의 경우 1.04 ㎕의 물, 0.4 ㎕의 1 M KPO4, 0.24 ㎕의 루시페린-ME, CYP2C8 효소 0.32 ㎕/웰, CYP2C9의 경우 1.56 ㎕의 물, 0.2 ㎕의 1 M KPO4, 0.16 ㎕의 루시페린-H, CYP2C9 효소 0.08 ㎕/웰, CYP2C19의 경우 1.552 ㎕의 물, 0.4 ㎕의 1 M KPO4, 0.008 ㎕의 루시페린-H EGE, CYP2C19 효소 0.04 ㎕/웰, CYP2D6의 경우 1.136 ㎕의 물, 0.8 ㎕의 1 M KPO4, 0.024 ㎕의 루시페린-ME EGE, CYP2D6 효소 0.04 ㎕/웰, CYP3A4의 경우 1.916 ㎕의 100 mM 트리스-HCl, 0.004 ㎕의 루시페린-PPXE, CYP3A4 효소 0.08 ㎕/웰의 혼합 비에 의하여 생성하였다. 4 ㎕의 NADPH-재생 용액을 384 웰 평판에 넣은 후, 테스트 화합물의 2 ㎕의 스톡 용액 및 2 ㎕의 CYP 효소 혼합물을 각각의 웰에 첨가하였다. 평판을 스핀 다운 처리하고, 하기 표 69에 제시된 바와 같은 각각의 조건에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 각각의 CYP 효소에 대한 8 ㎕의 루시페린 검출 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 평판 진탕기(바이오셰이크 엑스피(BioShake XP), 와켄 비 테크(WAKEN B TECH))에 의하여 1,000 rpm에서 1 분 동안 교반하였다. 평판을 30 분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 빛을 차단하였다. 발광은 광도계(울트라(Ultra),테칸(Tecan) 및 인비젼(EnVision), 퍼킨엘머(PerkinElmer))에 의하여 측정하였다. 발광 신호는 10 μM의 테스트 화합물에서 억제율을 구하는데 사용하였다. 화학발광에 대한 별도의 대조군 인큐베이션은 테스트 화합물(10 μM) 및 대조군 CYP를 함유하였다.
Figure 112019103952880-pct00190
Figure 112019103952880-pct00191
본 발명의 화합물은 바람직한 결과를 나타내며, 이는 전술한 실제의 용도를 나타낸다.
상기 대사 검정을 요약하면, 본 발명의 모든 화합물은 HLM 검정에서 및/또는 가장 근접한 화합물을 비교하는 약물-약물 상호작용 검정에서 예상 밖의 바람직한 결과를 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 모든 화합물은 우수한 약물동태학 특성을 갖는다.
hERG 검정
본 발명의 화합물의 hERG(인간 에테르-아-고-고 관련 유전자) 채널 억제 활성 및 QT 연장 작용은 당업자에게 공지된 적절한 방법으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 hERG 채널 억제 활성은 전기생리학 검정에서 확인하였다 (Chanchin, M. et al., Folia Pharmacol. Jpn., 2002, 119, 345-351.
본 발명의 모든 테스트한 화합물은 상기 기재된 P2X7 작용성 검정에서 IC50 값보다 hERG 검정에서 더 큰 IC50 값을 나타냈다.
본 출원에 인용된 발행된 특허, 특허 출원 및 학술 논문을 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 발행물은 각각 본원에 참조로 그 전문이 포함된다. 본 발명이 개시된 실시양태를 참조하여 상기 기재되기는 하였으나, 당업자는 상술된 구체적인 실험이 본 발명을 단지 예시한다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 다양한 변경예는 본 발명의 기술적 사상으로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 청구범위에 의하여서만 제한된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:
    Figure 112021056110561-pct00192

    상기 식에서,
    X는 N 또는 N-옥시드이며;
    n은 0 또는 1이며;
    R1은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -NH2, (5) -NH-C1-6 알킬 및 (6) -S(O)m-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -CN, -NR9aR10a, -(C=O)-R9a, -(C=O)-NR9aR10a 및 -S(O)m-R9a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    R1은 R2와 함께 =CH2 또는 =O를 형성할 수 있거나; 또는
    R1은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 함유할 수 있는 R2와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 3 내지 7원 고리는 비치환되거나 또는 C1-6 알킬로 하나 이상 치환되며;
    R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    p가 2 또는 3일 때, 각각의 R3은 동일하거나 또는 상이하며;
    R4는 (1) 수소, (2) 할로겐 및 (3) 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R6은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) 히드록시C1-6 알킬, (4) C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 (5) 헤테로시클릴 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 3 내지 7원 고리; 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 포화 3 내지 7원 고리 또는 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐, (3) -O-아릴 및 (4) -O-C1-6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
    R7a 및 R7b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬 및 (5) -NR9bR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R7a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R5와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    R7a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R7b와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며;
    q는 0 또는 1이며;
    R8은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) -O-C1-6 알킬, (4) C2-6 알케닐, (5) C3-10 시클로알킬, (6) -NR9bR10b(여기서, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬 또는 -NR9bR10b는 비치환되거나 또는 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다); (7) 헤테로시클릴, (8) 아릴, (9) -O-C1-6 알킬아릴, (10) -O-아릴, (11) 헤테로아릴 및 (12) 아릴-치환된 헤테로아릴(여기서, 헤테로시클릴, 아릴, -O-C1-6 알킬아릴, -O-아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-치환된 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-7 시클로알킬, -O-C3-7 시클로알킬, 　히드록실-C1-6 알콕시, -CN, -NR9bR10b, -(C=O)-R9b, -(C=O)-NR9bR10b, -NR9b-(C=O)-R10b, -NR11-(C=O)-NR9bR10b, -NR9b-(C=O)-OR10b, -NR9b-S(O)m-R10b, -NR11-S(O)m-NR9bR10b, -S(O)m-R9b 및, 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬 또는 NR9bR10b로 하나 이상 치환될 수 있는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    R9a, R9b, R10a, R10b 또는 R11은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) C1-6 알킬 및 (4) 히드록시C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R9a는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 함유할 수 있는 R10a와 함께 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 4 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
    R9b는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상을 함유할 수 있는 R10b와 함께 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 4 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐 및 (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 N이며;
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R6은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐 및 (3) -O-아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
    R7a 및 R7b는 (1) 수소, (4) C1-6 알킬 및 (5) -NR9bR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R7a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R5와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    R7a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R7b와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며;
    R8는 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (5) C3-10 시클로알킬(여기서, C1-6 알킬 또는 C3-10 시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다); (7) 헤테로시클릴, (8) 아릴, (9) -O-C1-6 알킬아릴, (10) -O-아릴, (11) 헤테로아릴 및 (12) 아릴-치환된 헤테로아릴(여기서, 헤테로시클릴, 아릴, -O-C1-6 알킬아릴, -O-아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-치환된 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -CN 및, 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬 또는 NR9bR10b로 하나 이상 치환될 수 있는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  3. 하기 화학식 (M)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:
    Figure 112021056110561-pct00193

    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이며;
    R1은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -NH2, (5) -NH-C1-6 알킬 및 (6) -S(O)m-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -CN, -NR9aR10a, -(C=O)-R9a, -(C=O)-NR9aR10a 및 -S(O)m-R9a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    R1은 R2와 함께 =CH2 또는 =O를 형성할 수 있거나; 또는
    R1은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 함유할 수 있는 R2와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 3 내지 7원 고리는 비치환되거나 또는 C1-6 알킬로 하나 이상 치환되며;
    R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    p가 2 또는 3일 때, 각각의 R3은 동일하거나 또는 상이하며;
    R4는 (1) 수소, (2) 할로겐 및 (3) 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R6은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) 히드록시C1-6 알킬, (4) C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 (5) 헤테로시클릴 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 포화 3 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐, (3) -O-아릴 및 (4) -O-C1-6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
    R9a, R9b, R10a 또는 R10b는 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) C1-6 알킬 및 (4) 히드록시C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R9a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R10a와 함께 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 4 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
    R9b는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R10b와 함께 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 4 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐 및 (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;
    R12, R13, R14 및 R15는 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬 및 (6) CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬 및 NR9bR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환되거나; 또는
    R12는 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 함유할 수 있는 R5와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
  4. 제3항에 있어서,
    n은 1이며;
    R1은 수소 또는 히드록실이며;
    R2는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -CN 및 -NR9aR10a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된 메틸이며;
    p는 0이며;
    R4는 수소 또는 플루오로이며;
    R5 및 R6은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R12, R13 및 R14는 (1) 수소, (3) 할로겐 및 (4) 히드록실로 하나 이상 치환될 수 있는 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R15는 수소인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  5. N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,3-디클로로벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(시클로헵틸메틸)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,3-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-(메톡시메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-메틸렌-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-히드록시-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-(메톡시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5,8-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5,8-디히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(2,3-디클로로벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    2-(5-((2,4-디클로로-6-메틸벤질)카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트산;
    2-(5-((2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트산;
    (2-아미노-2-옥소에틸)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-7-히드록시-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8S*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8S*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    8-(아미노메틸)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-8-((메틸아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    8-(아미노메틸)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-((디메틸아미노)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    8-(아미노메틸)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-((디메틸아미노)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-8-아미노-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8S*)-8-아미노-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (3R*,5'S*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-3,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (3S*,5'S*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-3,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-8-히드록시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,7S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,7R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    (5S,7R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,6-트리클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,6-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,6-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,6-트리클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,6-트리클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((S)-1-(2,3,4-트리클로로페닐)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-메톡시벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,5-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-N-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(5-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로펜에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((1-모르폴리노시클로헥실)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-6-메톡시벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-시아노-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-5-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3,5-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-(모르폴리노메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-(3-(트리플루오로메틸)펜옥시)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-N-((1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)메틸)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3-메톡시벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((1S,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3,3-디메틸부틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-펜옥시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(5,7-디클로로크로만-4-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(1-(아다만탄-1-일)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-(4-클로로페닐)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(크로만-3-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-(4-클로로페닐)프로필)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-모르폴리노-2-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((4-(2,4-디클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-3,5-디플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3,5-디플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-((2,4-디클로로벤질)카르바모일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 1-옥시드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (S)-5-플루오로-8-옥소-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-N-((1-모르폴리노시클로헥실)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-N-((1-모르폴리노시클로헥실)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-3,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-8-(시아노메틸)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-8-(시아노메틸)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(플루오로메틸)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-(플루오로메틸)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (2R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-4-메틸-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (5S,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-2-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[옥사졸리딘-5,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (5R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-2-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[옥사졸리딘-5,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (2S,5'R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (2S,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (2R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸술피닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,3-디클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로펜에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((4-(2,4-디클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-메톡시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-메톡시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8rac)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8rac)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-((2-히드록시에틸)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드 및
    (5R,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드
    의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염,
  6. 제5항에 있어서,
    N-(2,3-디클로로벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    2-(5-((2,4-디클로로-6-메틸벤질)카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트산;
    2-(5-((2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트산;
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-7-히드록시-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-카르복스아미드;
    (5S*,8S*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-((디메틸아미노)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S*,8R*)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (3R*,5'S*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-3,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (3S*,5'S*)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-3,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-8-히드록시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,6-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-브로모-2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,3-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-4,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,3,6-트리클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-메틸벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-메톡시벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-N-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(3,4,5-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-시아노-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-5-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3,5-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-(3-(트리플루오로메틸)펜옥시)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3-메톡시벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3,3-디메틸부틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-펜옥시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(크로만-3-일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-N-(2-모르폴리노-2-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-((2,4-디클로로벤질)카르바모일)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 1-옥시드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-8-(시아노메틸)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-8-(시아노메틸)-5-플루오로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-(플루오로메틸)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-(플루오로메틸)-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (2R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-4-메틸-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (5S,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-2-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[옥사졸리딘-5,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (5R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-2-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[옥사졸리딘-5,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (2S,5'R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (2S,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (2R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸술피닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-((메틸술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(((2-히드록시에틸)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5R,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-N-(2,3,4-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8R)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-((트랜스)-2-(2,4-디클로로페닐)시클로프로필)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-5-플루오로-8-메톡시-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드;
    (5S,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드 및
    (5S,8S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드
    의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  7. 하기 화학식 (L-a)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:
    Figure 112019103952880-pct00194

    상기 식에서,
    R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    p가 2 또는 3일 때, 각각의 R3은 동일하거나 또는 상이하며;
    R16은 (1) CN 및 (2) -CO2R18로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R17은 (1) 플루오로 및 (2) 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R16은 R17과 함께 =O를 형성할 수 있으며;
    R18은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  8. 하기 화학식 (L-b)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:
    Figure 112019103952880-pct00195

    상기 식에서,
    R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    p가 2 또는 3일 때, 각각의 R3은 동일하거나 또는 상이하며;
    R4는 (1) 수소, (2) 할로겐 및 (3) 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제6항에 있어서, (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  10. 제6항에 있어서, (5S,8S)-N-(2-클로로-4,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  11. 제6항에 있어서, (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-6-(히드록시메틸)벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  12. 제6항에 있어서, (5S,8S)-N-((R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  13. 제6항에 있어서, (5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  14. 제6항에 있어서, (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  15. 제6항에 있어서, (5S,8S)-N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  16. 제6항에 있어서, (5S,8S)-N-(2-클로로-3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  17. 제6항에 있어서, (5S,8S)-N-(2,4-디클로로-3-플루오로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  18. 제6항에 있어서, (5S,8S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5-플루오로-8-히드록시-8-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  19. 제6항에 있어서, (5S,8S)-N-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  20. 제6항에 있어서, (2R,5'S)-N-(2,4-디클로로벤질)-5'-플루오로-5-옥소-6',7'-디히드로-5'H-스피로[모르폴린-2,8'-퀴놀린]-5'-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 만성 또는 신경병증성 통증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 만성 또는 신경병증성 통증은 당뇨병성 말초 신경병증성 통증, 골관절염 통증, 및 만성 요통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 또 다른 약리학적 활성제를 더 포함하는 약학적 조성물.
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