ES2963044T3 - Derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas del receptor P2X7 - Google Patents

Derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas del receptor P2X7 Download PDF

Info

Publication number
ES2963044T3
ES2963044T3 ES18768497T ES18768497T ES2963044T3 ES 2963044 T3 ES2963044 T3 ES 2963044T3 ES 18768497 T ES18768497 T ES 18768497T ES 18768497 T ES18768497 T ES 18768497T ES 2963044 T3 ES2963044 T3 ES 2963044T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carboxamide
hydroxy
fluoro
tetrahydroquinoline
doro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18768497T
Other languages
English (en)
Inventor
Hirohide Noguchi
Yoshimasa Arano
Kazuo Ando
Kazuki Toyoshima
Toshihiko Sone
Koki Matsubara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asahi Kasei Pharma Corp
Raqualia Pharma Inc
Original Assignee
Asahi Kasei Pharma Corp
Raqualia Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Kasei Pharma Corp, Raqualia Pharma Inc filed Critical Asahi Kasei Pharma Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2963044T3 publication Critical patent/ES2963044T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de tetrahidroquinolina de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un profármaco de los mismos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diversos trastornos que están mediados por el receptor P2X7. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas del receptor P2X7
{Campo técnico}
Esta invención se refiere a derivados de tetrahidroquinolina que actúan como moduladores del receptor P2X7. La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a los compuestos para su uso en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, síndromes y trastornos, que están asociados a la actividad del receptor P2X7 tales como enfermedades del sistema autoinmunitario e inflamatorio, enfermedades del sistema nervioso y neuroinmunitario, enfermedades implicadas en la neuroinflamación del sistema nervioso central (SNC) o enfermedades del sistema cardiovascular, metabólicas, o de los sistemas gastrointestinal y urogenital.
{Antecedentes de la técnica}
Los receptores P2X7 ( (P2RX7) pertenecen a la familia de receptores ionotrópicos P2X que se activan mediante nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina (ATP). El receptor P2X7 se distingue de otros miembros de la familia P2X por las altas concentraciones (en el intervalo mM) de ATP necesarias para activarlo y por su capacidad para formar un poro grande tras una estimulación prolongada o repetida (NPL 1 a NPL 3: North., R. A.,Physiol. Rev.2002, 82(4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F.et al., Science1996, 272(5262), 735-8; Virginio, C., MacKenzie, A.et al., J. Physiol.,1999, 519, 335-46). El receptor P2X7 es un canal iónico activado por ligando y está presente en una variedad de tipos de células, en gran medida aquellas que se sabe que están involucradas en el proceso inflamatorio y/o inmunitario, específicamente, macrófagos y monocitos en la periferia y predominantemente en células gliales (microglía y astrocitos) del SNC. (NPL 4 a NPL 6: Duan y Neary,Glia2006, 54, 738-746; Skateret al., FASEB J2009, 24, 337-345; Surprenant y North,Annu. Rev. Physiol.2009, 71, 333-359).
El receptor P2X7 se encuentra en muchos tipos de células, especialmente aquellas que se sabe que están involucradas en procesos inflamatorios e inmunitarios. La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, en particular el trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de las citocinas proinflamatorias IL-1 beta e IL-18 (NPL 7: Muller,et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.2011,44, 456-464), la formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales), la desgranulación (mastocitos) y la eliminación de L-selectina (linfocitos) (NPL 8 a NPL 9: Ferrariet al., J. Immunol.2006, 176, 3877-3883; Surprenant y North,Annu. Rev. Physiol.2009, 71, 333-359). Los receptores P2X7 también se encuentran en las células presentadoras de antígenos (queratinocitos, células acinares salivales (células parótidas)), hepatocitos, eritrocitos, células eritroleucémicas, monocitos, fibroblastos, células de médula ósea, neuronas y células mesangiales renales.
La importancia del P2X7 en el sistema nervioso surge principalmente de experimentos con ratones con supresión génica de P2X7. Estos ratones demuestran el papel de P2X7 en el desarrollo y mantenimiento del dolor, ya que estos ratones están protegidos frente al desarrollo del dolor inflamatorio inducido por el adyuvante y el dolor neuropático inducido por la ligadura parcial del nervio (NPL 10: Chessellet al., Pain2005, 114, 386-396). Adicionalmente, los ratones con supresión génica de P2X7 también exhiben un fenotipo antidepresivo basado en una inmovilidad reducida en pruebas de natación forzada y suspensión de la cola (NPL 11: Bassoet al., Behav. Brain Res.2009, 198, 83-90). Asimismo, la vía P2X7 está relacionada con la liberación de la citocina proinflamatoria IL-1 beta, que se ha relacionado con la precipitación de trastornos del estado de ánimo en humanos (n Pl 12 a NPL 13: Dantzer,Immunol. Allergy Clin. North Am.2009, 29, 247-264; Capuron y Miller,Pharmacol. Ther.2011, 130, 226-238). Adicionalmente, en modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer, el P2X7 estaba regulado positivamente alrededor de las placas amiloides, lo que indica un papel de esta diana también en dicha patología (NPL 14: Parvathenaniet al., J. Biol. Chem.2003, 278, 13309-13317).
Existe una justificación terapéutica para el uso de bloqueadores de los canales iónicos P2X7 en el tratamiento de una variedad de enfermedades. Estas incluyen, entre otras, enfermedades asociadas al sistema nervioso central tales como accidentes cerebrovasculares o lesiones, y enfermedades relacionadas con la neurodegeneración y la neuroinflamación, tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, lesión aguda de la médula espinal además de meningitis, trastornos del sueño, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, así como dolor crónico, neuropático e inflamatorio. Además, trastornos inflamatorios periféricos y enfermedades autoinmunitarias que incluyen, pero sin limitación, artritis reumatoide, artrosis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipersensibilidad de las vías respiratorias, choque séptico, bronquitis, glomerulonefritis, enfermedad del intestino irritable, lesión en la piel, enfisema pulmonar, distrofia de cinturas de tipo 2B, fibrosis, síndrome de sinovitis, acné, pustulosis, ateroesclerosis, quemaduras, lesión de la médula espinal, hiperostosis, osteítis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mieloblástica, diabetes, traumatismo, meningitis, osteoporosis, quemaduras, cardiopatía isquémica y venas varicosas y traumatismos, son todos ejemplos en los que se ha implicado la participación de canales P2X7. Adicionalmente, un informe reciente sugiere un vínculo entre el receptor P2X7 y el dolor crónico, inflamatorio y neuropático (NPL 15: Chesell, I. P., Hatcher, J. P.et al., Pain,2005, 114(3), 386-96). En conjunto, estos hallazgos indican un papel del receptor P2X7 en el proceso de transmisión sináptica neuronal y, por lo tanto, un papel potencial de los antagonistas de P2X7 como nuevas herramientas terapéuticas para tratar el dolor neuropático.
En vista de las observaciones anteriores, existe una necesidad significativa de antagonistas de P2X7 que se puedan usar eficazmente en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, síndromes y trastornos, que están asociados a la actividad del receptor P2X7 tales como enfermedades del sistema autoinmunitario e inflamatorio, enfermedades del sistema nervioso y neuroinmunitario, enfermedades implicadas en la neuroinflamación del SNC o enfermedades del sistema cardiovascular, metabólicas, o de los sistemas gastrointestinal y urogenital.
Varias revisiones sobre inhibidores de molécula pequeña del P2X7 que se han publicado son: NPL 16: Guile, S.D.,et al., J. Med. Chem,2009, 52, 3123-3141; y NPL 17: Gunosewoyo, H. y Kassiou, M.,Exp Opin,2010, 20, 625-646.
La solicitud de patente internacional WO 2005/009968 divulga derivados de quinolina como antagonistas del receptor P2X7.
La solicitud de patente internacional PTL 1: WO 2013/108227 supuestamente describe derivados de piridina azabicíclicos como antagonistas del receptor P2X7. Las estructuras químicas son derivados de dihidrofuropiridina y derivados de dihidropiranopiridina, que son bastante diferentes de los derivados de tetrahidroquinolina de la presente invención. Estos documentos no describen ni sugieren derivados de tetrahidroquinolina.
Recientemente, Los documentos PTL 2: WO 2016/039983 y PTL3: WO 2016/019228 divulgan también compuestos azabicíclicos con actividades antagonistas del receptor P2X7. Cada estructura química es un derivado de triazolopirazina y un derivado de indolizina, respectivamente, que es bastante diferente de un derivado de tetrahidroquinolina de la presente invención.
{Lista de referencias bibliográficas}
{Bibliografía de patente}
{PTL 1} Documento WO 2013/108227
{PTL 2} Documento WO 2016/039983
{PTL 3} Documento WO 2016/019228
{Bibliografía no de patente}
{NPL 1} North, R. A.,Physiol. Rev.2002, 82(4), 1013-67
{NPL 2} Surprenant, A., Rassendren, F.et al., Science1996, 272(5262), 735-8
{NPL 3} Virginio, C., MacKenzie, A.et al., J. Physiol.,1999, 519, 335-46
{NPL 4} Duan y Neary,Glia2006, 54, 738-746
{NPL 5} Skaperet al., FASEB J2009, 24, 337-345
{NPL 6} Surprenant y North,Annu. Rev. Physiol.2009, 71, 333-359
{NPL 7} Muller,et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.2011,44, 456-464
{NPL 8} Ferrariet al., J. Immunol.2006, 176, 3877-3883
{NPL 9} Surprenant y North,Annu. Rev. Physiol.2009, 71, 333-359
{NPL 10} Chessellet al., Pain2005, 114, 386-396
{NPL 11} Bassoet al., Behav. Brain Res.2009, 198, 83-90
{NPL 12} Dantzer,Immunol. Allergy Clin. North Am.2009, 29, 247-264
{NPL 13} Capuron y Miller,Pharmacol. Ther.2011, 130, 226-238
{NPL 14} Parvathenaniet al., J. Biol. Chem.2003, 278, 13309-13317
{NPL 15} Chessell, I. P., Hatcher, J. P.et al., Pain,2005, 114(3), 386-96
{NPL 16} Guile, S.D.,et al., J. Med. Chem,2009, 52, 3123-3141
{NPL 17} Gunosewoyo, H. y Kassiou, M.,Exp Opin,2010, 20, 625-646
{Sumario de la invención}
{Problema técnico}
Existe una necesidad en la técnica de antagonistas de P2X7 que se puedan usar para tratar una enfermedad, síndrome o afección en un mamífero, incluido el ser humano, en donde la enfermedad, el síndrome o la afección se ve afectado por la modulación de los receptores P2X7, tales como enfermedades del sistema autoinmunitario e inflamatorio; enfermedades del sistema nervioso y neuroinmunitario; enfermedades implicadas en, y sin, la neuroinflamación del SNC; enfermedades del sistema cardiovascular, metabólicas, o de los sistemas gastrointestinal y urogenital; trastornos óseos, enfermedades que implican la función secretora de las glándulas exocrinas y glaucoma, glomerulonefritis, enfermedad de Chagas, clamidia, neuroblastoma, tuberculosis, enfermedad renal poliquística, cáncer y acné.
Un objeto de la invención es proporcionar nuevos antagonistas del receptor P2X7 que sean buenos candidatos farmacológicos. Los antagonistas de P2X7 deben absorberse bien en el tubo gastrointestinal y deben ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Deben ser no tóxicos. Además, el candidato farmacológico ideal existiría en una forma física que sea estable, no higroscópica y que se formule fácilmente. En particular, se ha deseado que los compuestos se unan potentemente al receptor P2X7 y muestren actividad funcional como antagonistas. También se ha deseado que los compuestos tengan propiedades farmacocinéticas favorables.
{Solución al problema}
Con respecto a otros compuestos divulgados en la técnica, los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción y distribución, buena solubilidad, menor unión a proteínas plasmáticas, menos interacción fármaco-fármaco, buena estabilidad metabólica. La presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen excelentes actividades antagonistas de P2X7 así como excelentes propiedades farmacocinéticas.
Adicionalmente, los derivados de tetrahidroquinolina de la presente invención muestran una selectividad excelente para el canal P2X7 en comparación con otras familias de P2X, especialmente el canal P2X1. Se ha informado de la participación del P2X1 contra la autorregulación en el riñón del antagonista de P2X1 (NF 279) (Purinergic Signaling (2012) 8: 375-417). Así, los compuestos P2X7 selectivos de la presente invención conducen a mejoras en el perfil de efectos secundarios.
La presente invención es tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier referencia en el presente documento a métodos de tratamiento médico debe interpretarse como referencia a compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de estos y composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en esos métodos.
Ejemplos de afecciones o trastornos mediados por la actividad del receptor P2X7 incluyen, pero sin limitación, enfermedad relacionada con el P2X7.
{Efectos ventajosos de la invención}
Los derivados de tetrahidroquinolina de la presente invención actúan como moduladores del receptor P2X7 y tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de enfermedades del sistema autoinmunitario e inflamatorio, enfermedades del sistema nervioso y neuroinmunitario, enfermedades implicadas en la neuroinflamación del SNC o enfermedades del sistema cardiovascular, metabólicas, o de los sistemas gastrointestinal y urogenital. Más en particular, los derivados de tetrahidroquinolina de la invención son antagonistas selectivos del receptor P2X7. En la siguiente exposición, la invención se ilustra con referencia a la inhibición del canal P2X7 como receptor purinérgico.
Los compuestos de la presente invención muestran la actividad antagonista del receptor P2X7. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas distintas del receptor P2X7, menos interacción fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica.
Especialmente, la presente invención muestra excelentes actividades antagonistas del P2X7 así como excelentes propiedades farmacocinéticas. Adicionalmente, muestran selectividad para el canal P2X7 en comparación con otras familias de P2X, especialmente el canal P2X1.
{Descripción de las realizaciones}
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo alcoxi o hidroxialquilo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado en todas las formas isoméricas. El término "alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que contiene al menos 1 y como máximo 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, pentan-2-ilo, pentan-3-ilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutan-2-ilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, n-hexilo, hexan-2-ilo, hexan-3-ilo, 2-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilpentan-3-ilo, 4-metilpentan-2-ilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, 3-metilpentan-2-ilo, 3-metilpentan-3-ilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, 3,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutan-2-ilo y 2,2-dimetilbutilo.
Ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,terc-butoxi, n-pentoxi, pentano-2-oxi, pentano-3-oxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutan-2-oxi, isopentoxi, terc-pentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, hexan-2-oxi, hexan-3-oxi, 2-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 2-metilpentan-3-oxi, 4-metilpentan-2-oxi, 2-etilbutoxi, 3-metilpentoxi, 3-metilpentan-2-oxi, 3-metilpentan-3-oxi, 2,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutan-2-oxi, 3,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutan-2-oxi y 2,2-dimetilbutoxi.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, pero sin limitación, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y adamantilo.
El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, significa un radicall hidrocarbonado que tiene al menos un doble enlace, que puede estar en una disposición E o Z, incluyendo, pero sin limitación, etenilo, propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo.
El término "halógeno" se refiere a fluoro (F), cloro (CI), bromo (-Br) y yodo (-I).
El término "haloalquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un radical alquilo que está sustituido con un átomo o átomos de halógeno tal como se define anteriormente que incluye, pero sin limitación, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, clorometilo, triclorometilo, yodometilo y bromometilo.
El término "heterociclilo", tal como se usa en el presente documento, significa un anillo saturado con de 3 a 16 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los fines de la presente invención, el heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, que pueden incluir sistemas de anillos condensados, unidos por puente y espiro. Ejemplos de tales grupos heterociclilo incluyen azetidinilo, 1,4-dioxanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, quinuclidinilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo y N-óxidos y S-óxidos de estos.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo mono o bicíclico, insaturado o parcialmente saturado, de 6-15 miembros que consiste en átomos de carbono.
Ejemplos de dicho arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, (1S,4S)-biciclo[2.2.2]oct-2-enilo y (1R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-enilo. Ejemplos de -O-alquil(C1-6)arilo incluyen benciloxi.
El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo mono o bicíclico, insaturado o parcialmente saturado, de 5-15 miembros, preferentemente un anillo de 6-10 miembros, que puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
Ejemplos de dicho heteroarilo incluyen, pero sin limitación, tiofenilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, pirrolopiridilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, furopiridilo, benzoisoxazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo, imidazopirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, piridopirimidinilo y N-óxidos de estos y S-óxidos de estos.
R5 puede formar un anillo bicíclico, saturado o insaturado, de 9 a 10 miembros con R6 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Ejemplos de dicho anillo bicíclico de 9 a 10 miembros incluyen 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, indolinilo, tiocromanilo y 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo.
Los sustituyentes del anillo del compuesto de la presente invención pueden existir en cualquier átomo si está químicamente permitido.
La expresión "grupo protector", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores habituales de hidroxi o amino descritos enProtective Groups in Organic Synthesis,cuarta edición, editado por T. W. Greeneet al.(John Wiley & Sons, 2006);
Los términos "tratar" y "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se refieren a un tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, que incluye revertir, aliviar, inhibir su progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección.
Tal como se usa en el presente documento, el artículo "un" o "una" se refiere tanto a la forma singular como a la plural del objeto al que se refiere a menos que se indique otra cosa.
En algunos casos, la letra símbolo está escrita como la palabra española correspondiente en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, los símbolos a, p y 8 se escriben alfa, beta y delta, respectivamente,
Dentro del ámbito de los "compuestos de la invención" se incluyen todas las sales, solvatos, hidratos, complejos, polimorfos, derivados radiomarcados, estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden formar sales de adición de ácidos de estos. Se aprecia que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las descritas enJ. Pharm. Sci.,66, 1-19, 1977, tales como sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ácido nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, succínico, maleico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, ptoluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Determinados compuestos de la presente invención pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. Adicionalmente, determinados compuestos que contienen una función ácida, tales como un carboxi, se pueden aislar en forma de su sal inorgánica en la que el contraión se puede seleccionar entre sodio, potasio, litio, calcio y magnesio, así como de bases orgánicas.
Los compuestos de la presente invención y sus sales se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos estequiométricos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Están dentro del alcance de la presente invención las sales y solvatos que tienen disolventes asociados o contraiones no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En determinados compuestos de la presente invención, puede haber algunos átomos de carbono quirales. En dichos casos, los compuestos de la presente invención existen como estereoisómeros. La invención se extiende a todos los isómeros ópticos, tales como formas estereisoméricas de los compuestos de la presente invención, que incluyen enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas de estos, tales como racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas se pueden resolver o separar unas de las otras mediante métodos convencionales o cualquier isómero dado se puede obtener mediante síntesis estereoselectivas o asimétricas convencionales.
Determinados compuestos en el presente documento pueden existir en diversas formas tautoméricas y debe entenderse que la invención abarca todas estas formas tautoméricas.
La invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I y 125I. Los compuestos de la invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. El isótopo tritiado, es decir, 3H, y el carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones) y los isótopos 125I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computarizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Por otra parte, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semividain vivoaumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Generalmente, se pueden preparar compuestos de la invención marcados isotópicamente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos/Intermedios a continuación, sustituyendo después un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Las potencias y eficacias de los compuestos de esta invención para P2X7 se pueden determinar mediante un ensayo de entrada de calcio realizado en el receptor humano clonado tal como se describe en el presente documento. Los compuestos de la presente invención han demostrado actividad antagonista en el receptor P2X7, utilizando el ensayo funcional descrito en el presente documento.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de estos son útiles en el tratamiento de afecciones o trastornos que están mediados por el receptor P2X7. En particular, los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de estos son útiles en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, síndromes y trastornos, en particular para el tratamiento de enfermedades del sistema autoinmunitario e inflamatorio; enfermedades del sistema nervioso y neuroinmunitario; enfermedades implicadas en, y sin, la neuroinflamación del SNC; enfermedades del sistema cardiovascular, metabólicas, o de los sistemas gastrointestinal y urogenital; trastornos óseos, enfermedades que implican la función secretora de las glándulas exocrinas y enfermedades tales como el glaucoma, glomerulonefritis, enfermedad de Chagas, clamidia, neuroblastoma, tuberculosis, enfermedad renal poliquística, cáncer y acné.
Ejemplos de enfermedades del sistema autoinmunitario e inflamatorio incluyen la artritis reumatoide, artrosis, cistitis intersticial, psoriasis, choque séptico, septicemia, dermatitis alérgica, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipersensibilidad de las vías respiratorias y asma. Ejemplos de asma incluyen asma alérgica, asma de leve a grave y asma resistente a esteroides.
Ejemplos de enfermedades del sistema nervioso y neuroinmunitario incluyen el dolor agudo y crónico. Ejemplos de dolor agudo y crónico incluyen dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, dolor espontáneo. Ejemplos de dolor espontáneo incluyen dolor inducido por opioides, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, lumbalgia, dolor neuropático inducido por quimioterapia, fibromialgia.
Ejemplos de enfermedades implicadas en, y sin, neuroinflamación del SNC incluye trastornos de la cognición, trastornos del sueño, esclerosis múltiple, crisis epilépticas, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, autismo, lesión de la médula espinal e isquemia cerebral/traumatismo craneoencefálico, trastornos relacionados con el estrés y trastornos del estado de ánimo. Ejemplos de trastornos del estado de ánimo incluyen depresión mayor, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional, depresión postnatal, depresión maniaca, depresión bipolar, depresión ansiosa y ansiedad. Ejemplos de ansiedad incluyen ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, fobias, fobia social, fobias especiales, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad por separación y trastorno de ansiedad generalizada.
Ejemplos de enfermedades del sistema cardiovascular, metabólicas, de los sistemas gastrointestinal y urogenital incluyen diabetes, diabetes mellitus, trombosis, enfermedad del intestino irritable, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedades cardiovasculares (tales como hipertensión, infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, isquemia), obstrucción ureteral, síndrome del tracto urinario inferior., disfunción del tracto urinario inferior tal como incontinencia, y enfermedades después de un trasplante cardíaco.
Ejemplos de dolor neuropático incluyen dolor debido a una enfermedad, síndrome, afección, trastorno o estado de dolor, incluido el cáncer, trastornos neurológicos, cirugía de columna y nervios periféricos, tumor cerebral, traumatismo craneoencefálico (TCE), traumatismo de la médula espinal, síndrome de dolor crónico, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, neuralgias (neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaríngea, neuralgia posherpética y causalgia), lupus, sarcoidosis, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, dolor central, neuropatías asociadas a lesión de la médula espinal, ictus, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor del muñón, dolor del miembro fantasma, fracturas óseas, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, síndrome de dolor regional complejo I y II (SDRC I/II), radiculopatía, síndrome de Guillain-Barré, meralgia parestésica, síndrome de la boca ardiente, neuritis óptica, neuritis posfebril, neuritis migratoria, neuritis segmentaria, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia del geniculado, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia de la mama, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, eritromelalgia, neuralgia de Sluder, neuralgia esfenopalatina, neuralgia supraorbitaria, vulvodinia o neuralgia vidiana.
Las actividades antagonistas del compuesto de la presente invención frente al P2X7 y otras familias de P2X se pueden confirmar mediante los métodos adecuados conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se han confirmado actividades antagonistas de los compuestos de la presente invención en ensayos de entrada de Ca2+ y ensayos de electrofisiología.
Las actividades del compuesto de la presente invención para cada enfermedad, síndrome y trastorno descritos anteriormente se pueden confirmar en el modelo adecuado conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las actividades de los compuestos de la presente invención para el dolor se confirman en modelos de dolor en roedores.
Debe entenderse que el "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, incluye profilaxis así como alivio de los síntomas establecidos tal como se describe anteriormente.
Una composición farmacéutica de la invención, que puede prepararse mediante mezclado, de manera adecuada a temperatura ambiente y a presión atmosférica, se adapta usualmente para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede encontrarse en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infusibles o supositorios. En general se prefieren las composiciones administradas por vía oral. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden encontrarse en forma de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes para comprimidos (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); y agentes humectantes aceptables (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden encontrarse en forma de, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleosa, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires o pueden encontrarse en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (que puede incluir aceites comestibles, por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) y, si se desea, aromatizantes o colorantes convencionales, sales tamponadoras y agentes edulcorantes, según corresponda. Las preparaciones para administración oral se pueden formular de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Para administración parenteral, se preparan formas farmacéuticas unitaria fluidas utilizando un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un vehículo estéril. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo en ampollas, o multidosis, utilizando un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un vehículo estéril, opcionalmente con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usada, se puede suspender o disolver en el vehículo. Al preparar soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar mediante filtración antes de rellenar con él un vial o ampolla adecuados y sellarlos. De manera ventajosa, los adyuvantes tales como un anestésico local, los conservantes y los agentes tamponadores se disuelven en el vehículo. Para potenciar la estabilidad, la composición se puede congelar después de rellenar con ella un vial y eliminar el agua al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente del mismo modo, salvo por que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. De manera ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar una distribución uniforme del compuesto.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y, en general, también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que también contiene uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un conservante.
Los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptable de estos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que contienen, por ejemplo, bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden formular como preparaciones de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, una sal moderadamente soluble.
Para administración intranasal, los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptable de estos se pueden formular como soluciones para su administración mediante un dispositivo de dosis medida o unitaria o, como alternativa, en forma de una mezcla de polvo con un vehículo adecuado para su administración usando un vehículo de administración adecuado. Así, los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden formular para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación (a través de la boca o la nariz). Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden formular para administración tópica en forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, óvulos vaginales, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas oculares, óticas o nasales). Los ungüentos y cremas, por ejemplo, se pueden formular con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los ungüentos para su administración en el ojo se pueden fabricar de un modo estéril, usando componentes esterilizados.
Un antagonista de P2X7 se puede combinar de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo o dos o más compuestos farmacológicamente activos diferentes, particularmente en el tratamiento de enfermedades o trastornos inflamatorios, de dolor y urológicos. Por ejemplo, un antagonista de P2X7, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, tal como se ha definido anteriormente, se puede administrar de manera simultánea, secuencial o por separado en combinación con uno o más agentes.
Dichas combinaciones ofrecen ventajas significativas, incluyendo una actividad sinérgica, en terapia.
La composición puede contener del 0,1 % al 99 % en peso, preferentemente del 10 % al 60 % en peso, del compuesto activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto utilizado en el tratamiento de los trastornos antes mencionados puede variar de forma habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este incluye un intervalo de dosis de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 3000 mg, en particular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg o, más en particular, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg de principio activo en una pauta de aproximadamente una vez al día o más de una vez al día, por ejemplo, dos, tres o cuatro veces al día para un ser humano promedio (70 kg); aunque, es evidente para un experto en la técnica que la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos activos de la invención puede variar también según las enfermedades, síndromes, afecciones y trastornos que se están tratando.
Para administración oral, se proporciona preferentemente una composición farmacéutica en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 0,01, aproximadamente 0,1, aproximadamente 1, aproximadamente 10, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250 y aproximadamente 500 miligramos del compuesto de la invención como principio activo.
De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Las dosis óptimas de un compuesto de la presente invención que se han de administrar se pueden determinar fácilmente y pueden variar con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la enfermedad, síndrome, afección o trastorno. Adicionalmente, factores asociados al paciente particular que se está tratando, incluidos la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración, llevarán a tener que ajustar la dosis para alcanzar un nivel terapéutico adecuado.
Las dosificaciones anteriores son así ilustrativas del caso promedio. Puede haber casos individuales en donde estén justificados intervalos de dosificación mayores o menores, por supuesto, y estos están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y pautas posológicas anteriores o mediante aquellas composiciones y pautas posológicas establecidas en la técnica siempre que se requiera el uso de un compuesto de la presente invención para un sujeto que lo necesite.
Síntesis general
A lo largo de la presente solicitud, se usan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados:
AcOH: ácido acético
AIBN: 2,2'-azobis(isobutironitrilo)
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
BzATP: 2'(3')-O-(4-benzoilbenzoil)adenosina-5'-trifosfato
DAST Trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre
d. e.: exceso diastereomérico
Deoxo-Fluor (marca registrada): trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre
peryodinano de Dess-Martin: 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DMT-MM: cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
e. e.: exceso enantiomérico
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
ESI: ionización por electropulverización
Ej.: ejemplo o ejemplos
h: hora u horas
HBTU: hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
(M)Hz: (mega)hercio
IM: intermedio o intermedios
LHMDS: hexametildisilazida de litio
mCPBA: ácido m-cloroperbenzoico
MeCN: acetonitrilo
MeOH: metanol
min: minuto
EM: espectrometría de masas
n-BusP: tri-n-butilfosfina
NIS: N-yodosuccinimida
NMP: N-metil-2-pirrolidinona
RMN: resonancia magnética nuclear
NaBH4: tetrahidroborato de sodio
NaH: hidruro sódico
NaHMDS: hexametildisilazida sódica
NBS: N-bromosuccinimida
NFSI: N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida
NMO: óxido de N-metilmorfolina
gel NH: gel de sílice unido a amino
Pd/C: paladio sobre carbono
RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN]: [(S,S)-N-(2-amino-1,2-difeniletil)-p-toluenosulfonamida]cloro(pcimeno)rutenio(II)
RuCI(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN]: [(R,R)-N-(2-amino-1,2-difeniletil)-p-toluenosulfonamida]cloro(pcimeno)rutenio(II)
SCX: resina de intercambio catiónico fuerte
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
T3P(marca registrada): anhídrido propilfosfónico
TBS: terc-butildimetilsililo
TBSCI: cloruro de ferc-butildimetilsililo
TEMPO: N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
CCF: cromatografía de capa fina
TMAD: 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida)
TMSCI: cloruro de trimetilsililo
Reactivo de Togni: 1-trifluorometil-3,3-dimetil-1,2-benciodoxol
tR: tiempo de retención
UV: ultravioleta
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Los compuestos descritos en el presente documento se preparan usando técnicas conocidas por el experto en la técnica a través de las secuencias de reacción representadas en los Esquemas 1-18, así como mediante otros métodos. Además, en los siguientes esquemas, en donde, por ejemplo, se mencionan ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento y disolventes específicos, se entiende que se pueden usar otros ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento y disolventes adecuados, y están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
El uso de "grupos protectores" (PG) es bien conocido en la técnica (véase por ejemploProtective Groups in Organic Synthesis,cuarta edición, editado por T. W. Greeneet al.(John Wiley & Sons, 2006). Para los fines de este análisis, se supondrá que tales grupos protectores se colocan según sea necesario.
Todos los materiales de partida en las síntesis generales siguientes pueden estar disponibles en el mercado o pueden obtenerse por los métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Todos los derivados de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina de fórmula I se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los métodos generales presentados a continuación o mediante los métodos específicos descritos en la sección de Ejemplos y en la sección de Preparaciones, o mediante modificaciones habituales de estas. La presente invención también incluye uno cualquiera o más de estos procesos para preparar los compuestos de fórmula I, además de cualquiera de los productos intermedios novedosos usados en ellos.
En los siguientes métodos generales, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p anteriormente para los derivados de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina de fórmula I,a menos que se indique lo contrario.
Las síntesis que detallan la preparación de los compuestos de fórmula I de manera secuencial se presentan en los siguientes esquemas de reacción. El término "amidación" se usa en el presente documento y significa acoplar un ácido carboxílico con una amina usando un agente de acoplamiento tal como HBTU, DMT-MM y T3P (marca registrada) en un disolvente inerte tal como DMF y diclorometano en presencia de una base tal como trialquilamina a una temperatura de 0 a 50 °C.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmula I (Esquema 1). X es N (II y I-a), X es N-óxido (I-b), PG es un grupo protector de carboxilo, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I-a se pueden preparar mediante desprotección del grupo protector de carboxilo de los compuestos de fórmula II y amidación posterior entre los compuestos de fórmula III. El grupo PG habitual incluye, pero sin limitación: metilo, etilo, í-butilo. Los métodos de desprotección de PG habituales se describen en la referencia anterior[Protective Groups in Organic Synthesis,cuarta edición]. El siguiente método de amidación se describe anteriormente. Los compuestos de fórmula II se pueden preparar tal como se describe en la parte experimental siguiente. Los compuestos de fórmula I-b se pueden preparar mediante oxidación de los compuestos de fórmula I-a con un reactivo oxidante tal como mCPBA en un disolvente tal como hidrocarburos halogenados a una temperatura de -10 a 40 °C.
Los compuestos de fórmula II utilizados para la síntesis de compuestos de la presente invención se preparan tal como se describe en los Esquemas 2, 3 y 4. R3, R4, p, n, y PG son tal como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula II se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IV mediante las siguientes etapas; alquenilalquilación (etapa 1), reacción de Heck intramolecular (etapa 2), alcohólisis (etapa 3), adición nucleofílica
(etapa 4), escisión oxidativa (etapa 5) y reducción (etapa 6).
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar mediante alquilación de los compuestos de fórmula IV con un reactivo de alquilación tal como haluros de alquenilalquilo en presencia de una base tal como NaHMDS en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de -100 a -60 °C ( etapa 1). Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula V mediante reacción de Heck intramolecular que se lleva a cabo con un catalizador de paladio y una base tal como Pd(Ac)2 y trietilamina en presencia de un ligando de fosfina tal como BINAP, Xantphos en un disolvente adecuado tal como MeCN a una temperatura de 50 a 150 °C (etapa 2).
<Los compuestos de fórmula II-e-1 se pueden preparar mediante alcohólisis de los compuestos de fórmula>V<i con>ácidos tales como TMSCI, HCl en alcoholes (acuosos) adecuados, tales como MeOH, a una temperatura de 50 a
100 °C (etapa 3). Los compuestos de fórmula II-e-2 se pueden preparar mediante adición nucleofílica de los compuestos de fórmula II-e-1 con un electrófilo tal como NFSI o reactivo de Togni en presencia de una base tal como NaHMDS en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de -100 a -60 °C (etapa 4). Los compuestos de fórmula Il-c se pueden preparar mediante reacción de escisión oxidativa de los compuestos de fórmula II-e-2 con un reactivo oxidante tal como ozono y tratamiento posterior con un agente reductor tal como dimetilsulfuro o trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como un alcohol y/o hidrocarburos halogenados a una temperatura de -80 a -40 °C
(etapa 5). Los compuestos de fórmula ll-d se pueden preparar mediante reducción de los compuestos de fórmula ll-c con un reactivo reductor tal como NaBH.4 en un disolvente adecuado tal como MeOH, THF a una temperatura de -10 a 70 °C. El método alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula ll-d a partir de ll-c mediante hidrogenación por transferencia con un donador de hidrógeno tal como ácido fórmico en presencia de un catalizador metálico tal como RuCI(p-cimeno)[Ts-DPEN] y un base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como DMF
a una temperatura de -10 a 70 °C (etapa 6). Los diastereoisómeros se pueden separar mediante cromatografía en columna de gel de sílice o mediante TLC preparativa. En el Esquema 2, la reacción de la etapa 4 se puede omitir para producir los compuestos de fórmulas II-c y II-d, que tienen hidrógeno como R4.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmula II-v (Esquema 3). Los compuestos de fórmula II-v se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula II-c mediante las siguientes etapas; reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) (etapa 1) e hidrogenación (etapa 2).
La reacción HWE se lleva a cabo para la preparación de los compuestos de fórmula VII, los compuestos de fórmula II-c se tratan con un fosfonoacetato de trialquilo tal como dimetilfosfonoacetato de í-butilo en presencia de una base en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de -40 a 50 °C (etapa 1). Los compuestos de fórmula II-v pueden prepararse mediante hidrogenación de los compuestos de fórmula VII con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico tal como óxido de platino, paladio en un disolvente adecuado, tal como alcoholes, a una temperatura de 0 a 40 °C.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmulas II-s y II-y (Esquema 4).
Los compuestos de fórmula II-s se pueden preparar mediante alquilación de los compuestos de fórmula II-d con un reactivo de alquilación tal como haluros de alquilo, haluros de alquenilalquilo en presencia de una base, y/o aditivos tales como óxido de plata(I) en un disolvente adecuado tal como THF, NMP a una temperatura de -10 a 100 °C (etapa 1a). Los compuestos de fórmula II-y se pueden preparar mediante fluoración desoxigenante de los compuestos de fórmula II-d con un reactivo de fluoración desoxigenante tal como DAST, Deoxo-Fluor (marca registrada) en un disolvente adecuado tal como hidrocarburos halogenados, éteres a una temperatura de -50 a 20 °C (etapa 1b).
Los compuestos de fórmula III, si no están disponibles en el mercado, se puede preparar mediante procedimientos conocidos o siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 5. R5 y R6 son hidrógeno, q es 0, R8 es arilo. Los compuestos de fórmula III-a se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula VIII mediante las siguientes etapas; bromación (etapa 1), fluoración (etapa 2) y reducción (etapa 3). Los compuestos de fórmula III-b pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula VIII mediante las siguientes etapas; bromación (etapa 1), sustitución nucleofílica (etapa 4) y reducción (etapa 3).
La bromación se lleva a cabo para los compuestos de fórmula VIII con una fuente de bromo tal como NBS en presencia de un iniciador de radicales tal como AIBN en un disolvente adecuado tal como tetracloruro de carbono a una temperatura de 50 a 100 °C para proporcionar los compuestos de fórmulas IX y X (etapa 1). La fluoración de los compuestos de fórmula IX se lleva a cabo con una fuente de flúor tal como tetrafluoroborato de plata para producir los compuestos de fórmula XI (etapa 2). Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar mediante sustitución nucleofílica de los compuestos de fórmula X con un nucleófilo adecuado tal como acetato de sodio en un disolvente adecuado tal como AcOH a una temperatura de 80 a 120 °C. Los compuestos de fórmulas III-a y III-b se pueden preparar mediante reducción de los compuestos de fórmulas XI y XII con un reactivo reductor adecuado tal como complejo borano-THF en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de -10 a 80 ° C.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmulas I-c y I-d (Esquema 6). R1 y R2 forman una cetona (I-c) y R1 es hidrógeno, R2 es hidroxilo (I-d), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p y q son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I-d se pueden preparar mediante el mismo procedimiento descrito en la etapa 6 del Esquema 2. Los diastereoisómeros de los compuestos de fórmula I-d se pueden separar mediante cromatografía en columna de gel de sílice o mediante TLC preparativa. Los compuestos de fórmula I-c se pueden preparar mediante oxidación de los compuestos de fórmula I-d con un reactivo oxidante tal como peryodinano de Dess-Martin, TEMPO y cloruro de N-f-butilfenilsulfinimidoilo en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tolueno a una temperatura de -10 a 70 °C.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmulas I-c y I-f (Esquema 7). R1 y R2 forman un metileno (I-e), R1 y R2 forman una cetona (I-c) y R1 es hidroxilo, R2 es hidroximetilo (I-f), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p y q son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I-c se pueden preparar mediante el mismo procedimiento descrito en la etapa 5 del Esquema 2. Los compuestos de fórmula I-f se pueden preparar mediante dihidroxilación de los compuestos de fórmula I-e con un reactivo oxidante tal como tetróxido de osmio en presencia o ausencia de cooxidantes tales como NMO en un disolvente adecuado tal como alcoholes y agua a una temperatura de -10 a 60 °C.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmulas I-g y I-h (Esquema 8). R1 y R2 forman una cetona (I-c), R1 y R2 forman un metileno (I-e), R1 y r2 forman un epóxido (I-g) y R1 es hidroxilo, R2 es un grupo nucleofílico (Nu) tal como grupos aciloxi, hidróxidos, alcóxidos, fluoruro, ciano, aminas, azidas, sulfuros (I-h), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p y q son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I-g se pueden preparar mediante epoxidación de los compuestos de fórmula I-e con NBS en un disolvente adecuado tal como ferc-butanol acuoso a una temperatura de 30 a 80 °C y luego tratamiento con una base tal como NaOH a una temperatura de -10 a 10 °C. Los compuestos de fórmula I-g se pueden preparar mediante epoxidación de los compuestos de fórmula I-c con un reactivo de iluro de azufre tal como metiluro de dimetiloxosulfonio en un disolvente adecuado tal como DMSO a una temperatura de -10 a 50 °C. Los diastereoisómeros se pueden separar mediante cromatografía en columna de gel de sílice o mediante TLC preparativa. La adición nucleofílica de los compuestos de fórmula I-g para la síntesis de los compuestos de fórmula I-h se lleva a cabo con nucleófilos tales como un hidróxido de metal alcalino, un alcóxido de metal alcalino, grupos aciloxi, un cianuro de metal alcalino, un fluoruro de metal alcalino, un sulfuro de alquilo sustituido o no sustituido, y una amina o la sal de amonio correspondiente de los nucleófilos en un disolvente adecuado tal como hidrocarburos halogenados, éteres, hidrocarburos aromáticos, amidas, aminas inertes, sulfóxidos a una temperatura de -80 a 100 °C en presencia o en ausencia de un catalizador tal como sales de cobre o sales de zinc.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmulas I-i, I-j y I-k (Esquema 9). LvG y LvG1 son grupos salientes tales como un halógeno, hidroxilo, sulfonato, azida, imidazol. En el caso en el que R10a es un alquilo C1-C2 sustituido con LvG1 e Y1 e Y2 son hidrógeno (l-h-1 y I-j) o R10a es hidrógeno e Y1 e Y2 forman un carbonilo (I-h-1, l-i y l-k), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, n, p y q son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula l-i se pueden preparar mediante amidación de los compuestos de fórmula l-h-1 (R10a es hidrógeno) con un ácido carboxílico XIII (LvG es hidroxilo) en condiciones de "amidación" tal como se describe anteriormente, o con un ácido carboxílico XIII activado tal como un haluro de ácido (LvG es halógeno) en una base adecuada tal como trialquilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura de -30 a 20 °C. En el caso en el que n es 0, los compuestos ciclados de fórmula I-k se pueden preparar en esta etapa sin seguir la etapa de "ciclación". En el caso en el que LvG1 no es hidroxilo, los compuestos de fórmulas I-j y I-k se pueden preparar mediante ciclación de los compuestos de fórmula I-i o l-h-1 (R10a es alquilo C1-C2sustituido con LvG1) en presencia de una base adecuada tal como ferc-butóxido de potasio en un disolvente adecuado tal como un alcohol y/o hidrocarburos halogenados a una temperatura de -20 a 50 °C. En el caso en el que LvG1 es hidroxilo, los compuestos de fórmulas I-j y I-k se pueden preparar mediante reacción de Mitsunobu intramolecular de los compuestos de fórmula I-h-1 o I-i con reactivos de Mitsunobu tales como N,N,N',N'-tetraalquilazodicarboxamida o dialquilazodicarboxilato en presencia de trialquilfosfina o triarilfosfina en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de -40 a 80 °C.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmula I-I (Esquema 10). R1 es hidroxilo, R2 es alquil(C1 )tio-R9a, m es 0 (l-h-2), o m es 1 o 2 (I-l), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, n, p y q son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I-I se pueden preparar mediante oxidación de los compuestos de fórmula I-h-2 con un reactivo oxidante tal como mCPBA en un disolvente adecuado tal como hidrocarburos halogenados a una temperatura de -20 a 50 °C.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmulas I-m y I-n (Esquema 11). R1 es hidroxilo, R2 es alquil (C1)azida (I-h-3), o R1 y R2 forman una aziridina (I-m), o R1 es amino, R2 es hidroxialquilo C1 (I-n), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, n, p, q y PG son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I-m se pueden preparar mediante la formación de aziridina de los compuestos de fórmula I-h-3 con una trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como MeCN acuoso a una temperatura de 20 a 100 °C (etapa 1). Los compuestos de fórmula I-n se pueden preparar mediante las siguientes reacciones, protección de la aziridina (etapa 2), apertura e hidrólisis del anillo nucleofílico (etapa 3) y desprotección (etapa 4). El PG adecuado, tal como el grupo 2-nitrofenilsulfonilo, las reacciones de protección y desprotección se pueden realizar de la manera habitual. Los compuestos de fórmula XV se pueden preparar mediante adición nucleofílica y luego hidrólisis de los compuestos de fórmula XIV con un carbóxido metálico tal como acetóxido de metal alcalino en un disolvente adecuado tal como DMF a una temperatura de 60 a 120 °C y seguido de hidrólisis con un hidróxido de metal alcalino tal como NaOH en un disolvente adecuado tal como DMF a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula I-n se pueden preparar mediante desprotección de los compuestos de fórmula XV de la manera habitual, tal como ácido 4-mercaptobenzoico en un disolvente adecuado tal como DMF a una temperatura de 70 a 120 °C.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmula I-o (Esquema 12). R1 es amino, R2 es hidroxialquilo C1 (I-n), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, LvG, LvG1, n, p y q son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I-o se pueden preparar mediante el mismo procedimiento descrito en el Esquema 9 a partir de los compuestos de fórmula I-n a través de los compuestos de fórmula XVI.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmulas I-p, l-q y l-r (Esquema 13). R1 es hidrógeno y R2 es hidroxilo (I-d), R es metilo o fenilo, R2 es tioéster (I-p), R2 es sulfuro (l-q), R2 es sulfóxido o sulfona (I-r), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, m, n, p y q son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I-p pueden prepararse mediante reacción de Mitsunobu de los compuestos de fórmula I d con un ácido tiocarboxílico tal como ácido tioacético, ácido tiobenzoico en las condiciones de la reacción de Mitsunobu tal como se describe anteriormente.
Los compuestos de fórmula I-q se pueden preparar mediante S-alquilación de los compuestos de fórmula I-p con un reactivo de alquilación tal como sulfonato de dimetilo, haluros de alquilo en presencia de hidróxido de metal alcalino en un disolvente adecuado tal como hidrocarburos halogenados, éteres, alcoholes a una temperatura de -20 a 50 °C. Los compuestos de fórmula I-r se pueden preparar mediante los mismos procedimientos que se describen en el Esquema 10.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmulas l-s, l-t y I-u (Esquema 14). R1 es hidrógeno y R2 es un alquenilalcóxido (I-s), R2 es un hidroxialcóxido (l-t), R2 es un hidroxialcóxido sustituido con hidroxi (I-u), R4, R5, R6, R7a, R7b y R8 son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I-t se pueden preparar mediante oxidación de los compuestos de fórmula I-s con un reactivo oxidante tal como ozono a una temperatura de -100 a -60 °C y luego se tratan con tetrahidroborato de sodio en un disolvente adecuado tal como hidrocarburos halogenados y/o alcoholes. Los compuestos de fórmula I-u se pueden preparar mediante el mismo procedimiento de "dihidroxilación" del Esquema 7.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmulas I-w y l-x (Esquema 15). R1 es hidrógeno y R2 es "ácido carboxílico protegido" alquilo (l-v), R2 es ácido carboxílico alquilo (l-w), R2 es aminocarboxilalquilo (l-x), R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a y R10a son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula I-w se pueden preparar mediante desprotección del PG de los compuestos de fórmula I-v. Los compuestos de fórmula I-x se pueden preparar mediante "amidación" de los compuestos de fórmula I-w con un agente de acoplamiento y aminas. La condición general de "amidación" se describe anteriormente.
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmula II-e-2 (Esquema 16). R4 es hidroxilo o fluoro, R3, p, n, y PG son tal como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula II-e-2 también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XVII mediante las siguientes etapas; alquenilacilación (etapa 1), reacción de Heck intramolecular (etapa 2), cianohidrinación y fluoración desoxigenante (etapa 3) y alcohólisis (etapa 4).
Los compuestos de fórmula XVIII se pueden preparar mediante alquenilacilación de los compuestos de fórmula XVII, que se lleva a cabo mediante el siguiente procedimiento. La preparación de los reactivos de Grignard de los compuestos de fórmula XVII se lleva a cabo mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula XVII con un reactivo turbo-Grignard tal como un complejo de cloruro de litio y cloruro de 2-propilmagnesio en el disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de -20 a 10 °C. Los compuestos de fórmula XVIII se pueden preparar mediante la siguiente adición de haluros de alquenilalquilacilo en el disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura de -50 a 0 °C (etapa 1). Los compuestos de fórmula XIX se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XVIII mediante el mismo procedimiento descrito en el Esquema 2, etapa 2 (etapa 2). Los compuestos de fórmula XX se pueden preparar mediante cianohidrinación y fluoración desoxigenante posterior de los compuestos de fórmula XIX. La cianohidrinación de los compuestos de fórmula XIX se lleva a cabo con una fuente de cianuro tal como cianuro de trimetilsililo en presencia de un catalizador tal como NMO en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de -10 a 30 °C. Y después se lleva a cabo la fluoración desoxigenante mediante el mismo procedimiento descrito en el Esquema 4, etapa 1b (etapa 3). Los compuestos de fórmula II-e-2 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XX mediante el mismo procedimiento descrito en el Esquema 2, etapa 3 (etapa 4).
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmula II-e-2 (Esquema 17). R3, R4, p, n, y PG son tal como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula II-e-2 (R4 es fluoro) también se puede preparar a partir de los compuestos de fórmula XVII mediante las siguientes etapas; alquenilalquilación (etapa 1), reacción de Heck intramolecular (etapa 2) y fluoración desoxigenante (etapa 3).
Los compuestos de fórmula XXII, II-e-2 (R4 es hidroxilo), e ll-e-2 (R4 es fluoro) se puede preparar mediante el mismo procedimiento descrito en el Esquema 16, etapa 1, con un reactivo de alquilación de XXI (etapa 1), Esquema 2, etapa 2 (etapa 2) y Esquema 4, etapa 1b (etapa 3).
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmula I-g (Esquema 18). R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, p, n, q y PG son tal como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula I-g también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula II-e-2 mediante las siguientes etapas; hidrólisis (etapa 1), yodolactonización (etapa 2) y amidación nucleofílica (etapa 3).
Los compuestos de fórmula XXIII se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula II-e-2 mediante hidrólisis con una base tal como NaOH en un disolvente adecuado tal como MeOH, THF a una temperatura de 0 a 40 °C. Los compuestos de fórmula XXIII también se pueden preparar mediante hidrólisis con una enzima tal como una lipasa en un disolvente adecuado tal como un tampón fosfato a una temperatura de 20 a 40 °C (etapa 1). Los compuestos de fórmula XXIV se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XXIII mediante yodolactonización que se lleva a cabo en presencia de yodo o NIS y una base tal como K2CO3 en un disolvente adecuado tal como MeCN, DMF, DMSO a una temperatura de 0 a 40 °C (etapa 2). La etapa 1 y la etapa 2 se pueden llevar a cabo en un solo recipiente. Los compuestos de fórmula I-g se pueden preparar mediante amidación nucleofílica de los compuestos de fórmula XXIV con una amina III en presencia de una base tal como K2CO3 en un disolvente adecuado tal como DMF, DMSO, MeCN a una temperatura de 0 a 40 °C (etapa 3).
Lo que sigue ilustra una preparación de los compuestos deseados de fórmula II-e-2 (Esquema 19). R4 es fluoro, R3, p, n, y PG son tal como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula II-e-2 (R4 es fluoro) también se puede preparar a partir de los compuestos de fórmula V mediante las siguientes etapas; reducción (etapa 1), fluoración organocatalítica (etapa 2), oxidación (etapa 3), protección (etapa 4) y reacción de Heck intramolecular (etapa 5).
Los compuestos de fórmula XXV se pueden preparar mediante reducción de los compuestos de fórmula V con un reactivo reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente adecuado tal como tolueno, THF a una temperatura de -78 a 0 °C (etapa 1). Los compuestos de fórmula XXVI se pueden preparar mediante fluoración organocatalítica de los compuestos de fórmula XXV, que se lleva a cabo con un organocatalizador y un reactivo de fluoración tal como la prolina, organocatalizadores de imidazolidinona y NFSI, Selectfluor (marca registrada) en un disolvente adecuado tal como DMF, THF, tolueno y éter a una temperatura de -20 a 50 °C (etapa 2). Los compuestos de fórmula XXVII se pueden preparar mediante oxidación de los compuestos de fórmula XXVI con un reactivo oxidante tal como clorito de sodio en un disolvente adecuado tal como terc-BuOH a una temperatura de -10 a 40 °C (etapa 3). El compuesto de fórmula XXVIII se puede preparar mediante protección del compuesto de fórmula XXVII (etapa 4). El compuesto de fórmula II-e-2 (R4 es fluoro) se puede preparar a partir de los compuestos de fórmula XXVIII mediante ciclación con un catalizador de paladio y una base tal como Pd(OAc)2 y N,N-diisopropiletilamina en presencia de un ligando de fosfina tal como BINAP, Xantphos en un disolvente adecuado tal como DMF a una temperatura de 50 a 150 °C tal como se describe en la etapa 5. El compuesto de fórmula II-e-2 (R4 es fluoro) también se puede preparar a partir de los compuestos de fórmula V mediante el mismo procedimiento descrito en la etapa 2, la etapa 3 y la etapa 4 del Esquema 2.
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique lo contrario: todos los reactivos están disponibles en el mercado, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o ambiental, esto es, en el intervalo de aproximadamente 18-25 °C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un rotavapor a presión reducida con una temperatura del baño de hasta aproximadamente 60 °C; las reacciones se controlaron mediante cromatografía de capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan únicamente a modo de ilustración; la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC de gel de sílice 60 previamente recubiertas con F254 de Merck o placas de HPTLC previamente recubiertas con NH2 F2548 de Merck), espectrometría de masas o resonancia magnética nuclear (RMN). Los rendimientos se dan únicamente con fines ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400 ASTM) o Fuji Silysia Chromatorex (marca registrada) DU3050 (tipo amino, 30-50 pm) o sílice Biotage (32-63 mm, KP-Sil) o sílice unida a amino Biotage (35-75 mm, KP-NH). La cromatografía en columna de cartucho SCX se llevó a cabo utilizando una columna SCX-2 (1 g, 6 ml) SPE ISOLUTE (marca registrada) de Biotage. La purificación de compuestos usando HPLC se llevó a cabo mediante los siguientes aparatos y condiciones; Aparatos; Sistema de columna Waters MS-trigger AutoPurification (marca registrada); Waters XTerra C18, 19 x 50 mm, partícula de 5 mm, sistema de disolventes; metanol o acetonitrilo/solución acuosa al 0,05 % (v/v) de ácido fórmico, o; metanol o acetonitrilo/solución acuosa al 0,01 % (v/v) de amoniaco. Se obtuvieron datos espectrales de masas de baja resolución (ESI) mediante uno de los siguientes aparatos y condiciones: Aparatos; sistema de HPLC Waters Alliance en un espectrómetro de masas ZQ o ZMD y detector de UV. Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270), 300 MHz (JEOL JNM-LA300), 400 MHz (JEOL ECZ 400S) utilizando cloroformo deuterado (99,8 % D) o dimetilsulfóxido (99,9 % D) como disolvente, a menos que se indique lo contrario, con relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, quint = quintete, m = multiplete, a = ancho. Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; pl (microlitro), pg (microgramo), M (moles por litro), l (litro), ml (mililitro), g (gramo), mg (miligramo), mol (mol), mmol (milimol).
Condiciones para determinar el tiempo de retención de la HPLC:
Método A:
Aparato: Detector Waters ACQUITY UPLC / ACQUITY PDA / ZQ 2000
Columna: Waters ACQUITY BEH C18, 2,1 x 100 mm
Temperatura de la columna: 60 °C
Detección de PDA (intervalo de barrido): 200-400 nm
Detección MS: modo positivo/negativo de ESI
Disolventes:
A1: solución acuosa 10 mM de acetato amónico
B1: acetonitrilo
Tiempo (min) A1 (%) B1 (%)
0 95 5
0,1 95 5
1,8 5 95
2,3 95 5
Tiempo de desarrollo 3 min Caudal 0,7 ml/min
Método B:
Aparato: Detector Waters ACQUITY UPLC / ACQUITY PDA / ZQ 2000 Columna: YMC Meteoric Core C18, 2,1 * 100 mm
Temperatura de la columna: 60 °C
Detección de PDA (intervalo de barrido): 200-400 nm
Detección MS: modo positivo/negativo de ESI
Disolventes:
A1: solución acuosa 10 mM de acetato amónico
B1: acetonitrilo
Tiempo (min) A1 (%) B1 (%)
0 95 5
0,1 95 5
1,8 5 95
2,3 5 95
2,31 95 5
Tiempo de desarrollo 3 min Caudal 0,7 ml/min
Método C:
Aparato: Detector Waters ACQUITY UPLC / ACQUITY PDA / ZQ 2000 Columna: Waters ACQUITY BEH C18, 2,1 x 100 mm
Temperatura de la columna: 60 °C
Detección de PDA (intervalo de barrido): 200-400 nm
Detección MS: modo positivo/negativo de ESI
Disolventes:
A1: solución acuosa 10 mM de acetato amónico
B1: acetonitrilo
Tiempo (min) A1 (%) B1 (%)
0 95 5
0,1 95 5
1,8 5 95
2,3 5 95
2,31 95 5
Tiempo de desarrollo 3 min
Caudal 0,7 ml/min Aparato: Detector Waters ACQUITY UPLC / ACQUITY PDA / ZQ 2000
Columna: YMC Triart C18, 2,1 * 100 mm, partícula de 1,9 |jm
Temperatura de la columna: 60 °C
Detección de PDA (intervalo de barrido): 200-400 nm, detección MS: modo positivo/negativo de ESI Disolventes:
A1: solución acuosa 10 mM de acetato amónico
B1: acetonitrilo
Tiempo (min) A1 (%) B1 (%)
0 90 10
0,05 90 10
1,9 5 95
2,5 5 95
2,51 90 10
Tiempo de desarrollo 3 min
Caudal 0,75 ml/min
Método E
Aparato: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Columna: DAICEL CHIRALCEL DO-H, 4,6 mm x 250 mm
Temperatura de la columna: 40 °C
Detección UV: 270 nm
Disolventes: n-hexano/2-propanol/dietilamina = 95/5/0,1
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de desarrollo: 40 min
Método F
Aparato: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Columna: DAICEL CHIRALPAK IC-3, 4,6 mm x 250 mm
Temperatura de la columna: 40 °C
Detección UV: 265 nm
Disolventes:
A2: 0,1 % de dietilamina en n-hexano
B2: 0,1 % de dietilamina en 2-propanol
Tiempo (min) A2 (%) B2 (%)
0 85 15
15 85 15
30 50 50
40 50 50
40,01 85 15
Tiempo de desarrollo 60 min
Caudal 1 ml/min
Método G
Aparato: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Columna: DAICEL CHIRALPAKAD-H 4,6 mm x 250 mm
Temperatura de la columna: 40 °C
Detección UV: 265 nm
Disolventes: n-hexano/etanol/dietilamina = 94/6/0,1
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de desarrollo: 30 min
Método H
Aparato: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Columna: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 4,6 mm x 250 mm
Temperatura de la columna: 40 °C
Detección UV: 270 nm
Disolventes: n-hexano/2-propanol/dietilamina = 95/5/0,1
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de desarrollo: 20 min
Método I
Aparato: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Columna: DAICEL CHIRALPAKAD-H, 4,6 x 250 mm
Temperatura de la columna: 40 °C
Detección UV: 265 nm
Disolventes: n-hexano/etanol/dietilamina = 88/12/0,1
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de desarrollo: 30 min
Método J
Aparato: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Columna: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 4,6 mm x 250 mm
Temperatura de la columna: 40 °C
Detección UV: 265 nm
Disolventes: n-hexano/2-propanol/dietilamina = 85/15/0,1
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de desarrollo: 50 min
Método K
Aparato: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Columna: DAICEL CHIRALCEL DO-H, 4,6 mm x 250 mm
Temperatura de la columna: 40 °C
Detección UV: 265 nm
Disolventes: n-hexano/etanol/dietilamina = 90/10/0,1
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de desarrollo: 45 min
Método L
Aparato: Waters Alliance 2695 / 2996 PDA
Columna: Daicel CHIRALPAK IC
Temperatura de la columna: 40 °C
Detección UV: 245 nm
Disolventes: n-hexano:2-propanol = 90:10
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de desarrollo: 35 min
Preparación de Intermedios II
Procedimiento general: Esquema 2, Etapa 1
A una solución de sustrato (1,0 eq) en THF se añadió gota a gota una solución en THF 1,1 M de NaHMDS (1,2 eq) a -78 °C en atmósfera de N.2. Después de la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h. Se añadió gota a gota una solución de haluro de alquenilalquilo en THF a la mezcla a -78 °C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción, la mezcla se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces y se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, NaHCO3 acuoso, y salmuera. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes intermedios (Tabla 1).
Tabla 1
IM V-1
RMN 1H (CDCb) delta 8,40 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,3, 4,9 Hz), 5,80 (1H, ddt, J = 17,1, 10,4, 7,3 Hz), 5,16 (1H, d a, J = 17,1 Hz), 5,11 (1H, d a, J = 10,4 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 9,2, 4,9 Hz), 2,42-2,27 (2H, m), 2,04-1,90 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 207,1 (M+H)+.
IM V-2
RMN 1H (CDCla) delta 8,40 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 5,83 (1H, ddt, J = 17,1, 9,8, 7,3 Hz), 5,24 (1H, d a, J = 9,8 Hz), 5,21 (1H, d a, J = 17,1 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 2,73 (1H, m), 2,61 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 193,2 (M+H)+.
IM V-3
RMN 1H (CDCb) delta 8,28 (1H, dd, J = 15,3, 3,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,9, 3,1 Hz), 5,79 (1H, ddt, J = 17,1, 10,4, 6,1 Hz), 5,18 (1H, dd a, J = 17,1, 1,2 Hz), 5,12 (1H, dd a, J = 10,4, 1,2 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 9,8, 5,5 Hz), 2,44-2,28 (2H, m), 2,08-1,92 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 225,0 (M+H)+.
IM V-4
RMN 1H (CDCb) delta 8,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,80 (1H, ddt, J = 17,1, 10,4, 6,1 Hz), 5,16 (1H, d a, J = 17,1 Hz), 5,10 (1H, d a, J = 10,4 Hz), 4,23 (1H, m), 2,41-2,25 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,06-1,90 (2H, m). MS (ESI) m/z: 221,2 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 2, Etapa 2
Una mezcla de sustrato (1,0 eq), trietilamina (3,0 eq., (+/-)BINAP (0,135 eq) y Pd(OAc)2 (0,135 eq) en MeCN se calentó a reflujo hasta que se completó la reacción. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió gel NH a la mezcla y la mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío. Se añadió EtOAc al residuo resultante y el material insoluble se eliminó mediante filtración. Se añadió agua al filtrado, la mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes intermedios (Tabla 2).
Tabla 2
IM VI-1
RMN 1H (CDCls) delta 8,57 (1H, dd, J = 4,2, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,2 Hz), 6,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 2,92 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,32-2,15 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 171,1 (M+H)+.
IM VI-2
RMN 1H (CDCla) delta 8,60 (1H, d a, J = 5,3 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 5,3 Hz), 6,11 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 5,51 (1H, t a, J = 2,0 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 3,34 (1H, m), 3,17 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 157,2 (M+H)+.
IM VI-3
RMN 1H (CDCb) delta 8,44 (1H, d, J = 15,9, 3,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 6,28 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,24 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 8,6, 4,9 Hz), 2,94-2,87 (1H, m), 2,73-2,64 (1H, m), 2,34-2,27 (1H, m), 2,23-2,15 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 189,1 (M+H)+.
IM VI-4
RMN 1H (CDCb) delta 8,38 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,29 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,18 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,02 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,31 (1H, m), 2,17 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 185,2 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 2, Etapa 3
A una solución de sustrato (1,0 eq) en MeOH (0,2 M) se añadió TMSCI (30 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo hasta que se completó la reacción y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se basificó con NaHCO3 acuoso y la mezcla se concentró al vacío para eliminar los volátiles. El residuo resultante se extrajo con EtOAc dos veces y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes intermedios (Tabla 3).
T l
IM Il-e-1-1
RMN 1H (CDCl3) delta 8,51 (1H, dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 6,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,18 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 5,5, 5,5 Hz), 3,73 (3H, s), 2,81 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,07 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 204,1 (M+H)+.
IM II-e-1-2
RMN 1H (CDCla) delta 8,52 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,3, 4,9 Hz), 6,04 (1H, t a, J = 2,4 Hz), 5,25 (1H, t a, J = 2,4 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 3,76 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,09 (1H, m). MS (ESI) m/z: 190,2 (M+H)+.
IM II-e-1-3
RMN 1H (CDCla) delta 8,35 (1H, dd, J = 15,3, 3,1 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 3,1 Hz), 6,19 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 5,5, 5,5 Hz), 3,73 (3H, s), 2,77 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,06 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 222,1 (M+H)+.
IM II-e-1-4
RMN 1H (CDCb) delta 8,32 (1H, s a), 7,29 (1H, s a), 6,21 (1H, s a), 5,10 (1H, s a), 3,83 (1H, m), 3,71 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,24 (1H, m), 2,03 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 218,1 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 2, Etapa 4-A
A una solución agitada de sustrato (1,0 eq) en THF se añadió una solución en THF 1,1 M de NaHMDS (1,3 eq) a -78 °C en atmósfera de N.2. Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se añadió NFSI (1,3 eq) a la mezcla. La mezcla se agitó a -78 °C hasta que se completó la reacción y luego se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes intermedios (Tabla 4). Procedimiento general: Esquema 2, Etapa 4-B
A una solución agitada de sustrato (1,0 eq) en THF se añadió una solución en THF 1,1 M de NaHMDS (1,2 eq) a 0 °C en atmósfera de N.2. Después de agitar a 0 °C durante 20 min, a la mezcla se añadió reactivo de Togni (1,2 eq) en THF. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes intermedios (Tabla 4).
Tabla 4
IM II-e-2-1
RMN 1H (CDCla) delta 8,63 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,24 (1H, ddd, J = 7,9, 4,3, 1.8 Hz), 6,37 (1H, s a), 5,31 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,81 (3H, s), 2,89-2,73 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,32 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 222,1 (M+H)+.
IM II-e-2-2
RMN 1H (CDCla) delta 8,70 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,83 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9, 4.9 Hz), 6,20 (1H, t a, J = 2,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 1,8, 1,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,58 (1H, m), 3,20 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 208,2 (M+H)+.
IM Il-e-2-3
RMN 1H (CDCb) delta 8,48 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,27 (1H, s), 5,28 (1H, s), 3,83 (3H, s), 2,82 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,29 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 240,0 (M+H)+.
IM Il-e-2-4
RMN 1H (CDCb) delta 8,37 (1H, s a), 7,36 (1H, s a), 6,23 (1H, s a), 5,19 (1H, s a), 3,76 (3H, s), 3,73 (1H, m), 2,40 2,24 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,08 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 236,2 (M+H)+.
IM Il-e-2-5
RMN 1H (CDCla) delta 8,55 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,31 (1H, s a), 5,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,93 (1H, a), 3,77 (3H, s), 2,92-2,73 (2H, m), 2,30 (1H, ddd, J = 13,2, 8,6, 4,3 Hz), 2,10 (1H, ddd, J = 13,2, 7,9, 4,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 220,2 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 2, Etapa 5
Se burbujeó O3 en una solución de sustrato (1,0 eq) en CH2Cl2-MeOH al 50 % a -78 °C hasta que se consumió el material de partida. Se burbujeó N2 en la mezcla para eliminar el exceso de O3 a -78 °C. La mezcla se inactivó con Me2S (2,0 eq) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes Intermedios (Tabla 5).
T l
IM II-c-1
RMN 1H (CDCla) delta 8,79 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,78 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 5,2, 4,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,04 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,43 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 206,1 (M+H)+.
IM II-c-2
RMN 1H (CDCla) delta 8,91 (1H, dd, J = 4,3, 1,2 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 3,85 (3H, s), 3,06-3,03 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,63 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 224,1 (M+H)+.
IM II-c-3
RMN 1H (CDCla) delta 8,73 (1H, dd, J = 14,6, 2,4 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 3,86 (3H, s), 3,06-2,99 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,62 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 242,0 (M+H)+.
IM II-c-4
RMN 1H (CDCla) delta 8,72 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,4 Hz), 3,86 (3H, s), 3,03-2,99 (2H, m), 2,82 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,48 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 238,2 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 2, Etapa 6
Se añadió NaBH4 (1,5 eq) a una solución de sustrato (1,0 eq) en MeOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes intermedios (Tabla 6).
Tabla 6
IM II-d-1
RMN 1H (CDCb) delta 8,49 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,61 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 5,3 Hz), 4,75 (0,5H, dd, J = 8,6, 5,3 Hz), 4,67 (0,5H, dd, J = 9,3, 5,3 Hz), 4,10 (1H, a), 3,91 (0,5H, dd, J = 7,9, 6,6 Hz), 3,82 (0,5H, a), 3,75 (1,5H, s), 3,72 (1,5H, s), 2,44-1,99 (3,5H, m), 1,81 (0,5H, m).
MS (ESI) m/z: 208,2 (M+H)+.
IM II-d-2
RMN 1H (CDCb) delta 8,64 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,80 (0,5H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (0,5H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,80-4,71 (1H, m), 4,31 (0,5H, a), 3,84 (2H, s), 3,80 (1,5H, s), 2,75-2,63 (0,5H, m), 2,53-2,00 (3,5H, m).
MS (ESI) m/z: 226,2 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 3, Etapa 1
A una solución agitada de 2-(dietoxifosforil)acetato de tere-butilo (1,0 eq) en THF se añadió NaH (60 % en dispersante de aceite, 1,0 eq) a 0 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 1 h, a la mezcla se añadió una solución de sustrato (1,0 eq) en THF. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes intermedios (Tabla 7).
Tabla 7
IM VII-1; isómero A
RMN 1H (CDCls) delta 8,54 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,54 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,15 (1H, s), 3,87 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,72 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,51 (9H, s). MS (ESI) m/z: 304,2 (M+H)+.
IM VII-1; isómero B
RMN 1H (CDCls) delta 8,42 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,54 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,86 (1H, s), 3,86 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,70 (3H, s), 2,80 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,56 (9H, s). MS (ESI) m/z: 304,2 (M+H)+.
IM VII-2
RMN 1H (CDCh) delta 8,65 (0,25H, d a, J = 3,3 Hz), 8,54 (0,75H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,77 (0,25H, d a, J = 7,9 Hz), 7,69 (0,75H, d a, J = 7,3 Hz), 7,33 (0,25H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,24 (0,75H, d a, J = 4,6 Hz), 5,98 (0,75H, s), 5,30 (0,25H, s), 3,81 (0,75H, s), 3,80 (2,25H, s), 3,42 (0,5H, m), 2,78 (1,5H, m), 2,30-2,10 (2H, m), 1,58 (6,75H, s), 1,52 (2,25H, s). MS (ESI) m/z: 322,1 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 3, Etapa 2
Se añadió 10 %Pd/C (0,2 eq) a una solución de sustrato (1,0 eq) en MeOH y la mezcla se agitó hasta que se completó la reacción a temperatura ambiente en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes intermedios (Tabla 8).
Tabla 8
contttttinuación
IM ll-v-1
RMN 1H (CDCla) delta 8,45 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,50 (1H, d a, J = 7,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 3,81 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,72 (3H, s), 3,34 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 10,5, 4,6 Hz), 2,41 (1H, dd, J = 15,8, 9,9 Hz), 2,31-1,72 (4H, m), 1,46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 306,1 (M+H)+.
IM II-v-2
RMN 1H (CDCla) delta 8,58 (0,5H, d, J = 4,6 Hz), 8,49 (0,5H, d, J = 4,6 Hz), 7,70 (0,5H, d, J = 7,3 Hz), 7,53 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (0,5H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,13 (0,5H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 3,83 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,74 (1,5H, s), 3,72 (1,5H, s), 3,55-3,30 (1H, m), 3,15-2,94 (1H, m), 2,57-2,41 (1H, m), 2,4-1,7 (3H, m), 1,47 (4,5H, s), 1,45 (4,5H, s). MS (ESI) m/z: 324,1 (M+H)+.
Preparación de Intermedios III
Procedimiento general: Esquema 5, Etapa 1
A una solución del sustrato (1,0 eq) en CCI4 se añadieron NBS (1,2 eq) y AIBN (0,1 eq) a 50 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2 h, se añadió a la mezcla otra porción de AIBN (0,1 eq). Después de agitar a reflujo durante 16 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se añadió éter dietílico al residuo resultante. Los materiales insolubles se retiraron por filtración. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 2 N y salmuera. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó y se separó mediante cromatografía en columna para proporcionar los siguientes intermedios, el dibromuro IX y el monobromuro X (Tabla 9).
Tabla 9
IM IX1
RMN 1H (CDCla) delta 7,93 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,90 (1H, s).
IM X-1
RMN 1H (CDCla) delta 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,57 (2H, s).
IM IX-2
RMN 1H (CDCla) delta 7,69 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,2 Hz).
IM X-2
RMN 1H (CDCla) delta 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 4,59 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 250,9 (M+H)+.
Procedimiento: Esquema 5, Etapa 2
Intermedio (IM) XI-1,2,4-didoro-6-(difluorometil)benzonitrilo
A una solución de 2,4-dicloro-6-(dibromometil)benzonitrilo (350 mg, 1,018 mmol, IM IX-1) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió tetrafluoroborato de plata (495 mg, 2,54 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar 204 mg (90 %) del compuesto del título.
RMN-1H (CDCb) delta 7,68 (2H, s a), 6,89 (1H, dd, J = 54,7, 54,0 Hz).
Procedimiento: Esquema 5, Etapa 4
Intermedio (IM) XII-1, acetato de 3-cloro-2-ciano-5-fluorobencilo
A una solución de 2-(bromometil)-4,6-diclorobenzonitrilo (609 mg, 2,451 mmol, IM X-2) en AcOH (6,0 ml) se añadió NaOAc (1,0 g, 12,25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100 °C durante 6 h. La mezcla se concentró al vacío y se añadió NaHCO3 acuoso al residuo resultante. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 5 %/n-hexano) para proporcionar 505 mg (91 %) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z: 245,0 (M+H3O)+.
Procedimiento general: Esquema 5, Etapa 3
A una solución del sustrato (1,0 eq) en AcOH se añadió NaOAc (5,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla se concentró al vacío y se añadió NaHCO3 acuoso al residuo resultante. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes intermedios (Tabla 10).
Tabla 10
IM IM-a-1
RMN-1H (CDCls) delta 7,53 (1H, s a), 7,48 (1H, s a), 6,91 (1H, dd, J = 82,0, 81,0 Hz), 4,02 (2H, s), 1,48 (2H, s). MS (ESI) m/z: 226,0 (M+H)+.
IM IM-b-1
RMN 1H (CDCls) delta 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,64 (2H, s), 4,16 (2H, s), 2,35 (3H, a).
MS (ESI) m/z: 190,1 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos e Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general A (Tablas 11 y 13).
Procedimiento general A
Se agitó una mezcla de sustrato (1,0 eq) y NaOH 2 N acuoso (2,0 eq) en MeOH a temperatura ambiente durante 1,5 h, a la mezcla se añadió ácido clorhídrico 2 N (2,2 eq). La mezcla se concentró al vacío para dar un vidrio. Se añadieron tolueno y MeCN a la mezcla y se concentraron al vacío. Este procedimiento se repitió 3 veces para eliminar el agua restante. El polvo residual se disolvió con DMF y amina (1,5 eq), se añadieron a la mezcla trietilamina (3,0 eq) y HBTU (1,3 eq) a temperatura ambiente. Después de agitación durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. El extracto se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y/o HPLC preparativa en columna de cartucho SCX, para proporcionar los siguientes Ejemplos e Intermedios.
Tabla 11-1
continuación
Tabla 11-2
Tabla 12
Ej. 2
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,00 (1H, a), 8,67 (1H, m), 7,79 (2H, d a, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,68-7,54 (2H, m), 4,48 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J = 5,9, 5,2 Hz), 2,84 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,38-2,32 (2H, m).
Ej. 6
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,37 (1H, a), 7,50 (1H, s), 7,40-7,36 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,18 (0,7H, d, J = 4,0 Hz), 5,13 (0,3H, d, J = 4,0 Hz), 4,51 (1H, a), 4,44 (0,7H, s), 4,42 (0,7H, s), 4,39 (0,3H, s), 4,37 (0,3H, s), 3,74 (0,3H, a), 3,65 (0,7H, a), 2,40 (2,1H, s), 2,37 (0,9H, s), 2,20-1,90 (2H, m), 1,82-1,76 (2H, m). Ej. 7
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,79 (1H, a), 8,43 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6, 5,3 Hz), 5,18 (1H, a), 4,54 (1H, a), 4,47 (2H, m), 3,75 (1H, m), 2,22-1,80 (4H, m).
Tabla 13-1
Tabla 13-2
Tabla 13-3
continuación
Tabla 13-4
{Tabla 13-5}
IM I-e-1
RMN 1H (CDCla) delta 8,54 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,2, 4,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,31 (1H, s), 5,66 (1H, a), 5,19 (1H, s), 4,56 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 3,71 (1H, t a, J = 5,3 Hz), 2,63 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,35 (1H, m), 2,04 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 361,7 (M+H)+.
IM I-e-2
RMN 1H (CDCla) delta 8,56 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (1H, t a, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 6,34 (1H, s), 5,86 (1H, a), 5,22 (1H, s), 4,59 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 3,77 (1H, t a, J = 5,3 Hz), 2,66 (2H, m), 2,18 (1H, m), 2,06 (1H, m). MS (ESI) m/z: 381,7 (M+H)+.
IM I-e-3
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, dd a, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,47 (1H, dd a, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 7,30 (1H, a), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,35 (1H, s a), 5,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,88-2,83 (2H, m), 2,60-2,20 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 399,0 (M+H)+.
IM I-e-4
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,48 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 8,12 (1H, t a, J = 5,3 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,26 (1H, s), 6,18 (1H, s), 5,15 (1H, a), 4,44 (2H, d, J = 5,3 Hz), 2,74 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,15 (1H, m), 1,86 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 377,3 (M+H)+.
IM I-e-5
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,90 (1H, t a, J = 6,6 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,78 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,67-7,54 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,43 (1H, s), 6,18 (1H, s a), 5,17 (1H, s a), 4,47 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,78 (2H, m), 2,23 (1H, m), 1,96 (1H, m). MS (ESI) m/z: 397,3 (M+H)+.
IM I-e-6
RMN 1H (CDCb) delta 8,55 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,30-7,26 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 6,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,77 (1H, a), 5,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,75 (1H, t, J = 4,9 Hz), 3,75 (2H, t a, J = 4,9 Hz), 2,34 (1H, m), 2,05 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 346,7 (M+H)+.
IM I-e-7
RMN 1H (CDCb) delta 8,55 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,94 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 6,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,76 (1H, a), 5,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,75 (1H, t, J = 4.9 Hz), 2,66-2,62 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,05 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 330,8 (M+H)+.
IM I-e-8
RMN 1H (CDCb) delta 8,54 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,20 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 4.9 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,64 (1H, a), 5,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,58 (1H, ddd, J = 14,7, 5,5, 1,2 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 14,7, 5,5, 1,8 Hz), 3,74 (1H, m), 2,65-2,61 (2H, m), 2,31 (1H, m), 2,03 (1H, m). MS (ESI) m/z: 364,7 (M+H)+.
IM I-e-9
RMN 1H (CDCla) delta 8,46 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,9, 4,8 Hz), 6,99 (1H, m), 6,89 (1H, m), 6,27 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,13 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 5,18 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,41 (2H, d a, J = 6.1 Hz), 3,73 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,65-2,61 (2H, m), 2,26 (1H, m), 2,03 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 333,2 (M+H)+.
IM I-e-10
RMN 1H (CDCI3) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,3, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 6,64 (2H, m), 6,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,56 (1H, a), 5,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,73 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,65-2,61 (2H, m), 2,31 (1H, m), 2,04 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 333,1 (M+H)+.
IM I-e-11
RMN 1H (CDCb) delta 8,54 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,29-7,22 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,85-6,74 (2H, m), 6,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,66 (1H, a), 5,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,42 (2H, d a, J = 5,5 Hz), 3,75 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,66-2,63 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,06 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 315,2 (M+H)+.
IM I-e-12
RMN 1H (CDCb) delta 8,48 (1H, dd, J = 4,2, 1,2 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,17 (1H, dt, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 7,9, 4,2 Hz), 6,27 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,07 (1H, t a, J = 6,1 Hz), 5,16 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,51 (2H, d a, J = 6,1 Hz), 3,72 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,72-2,60 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,02 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 365,1 (M+H)+.
IM I-e-13
RMN 1H (CDCb) delta 8,44 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,08-7,00 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,17 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 5,16 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,38 (2H, d a, J = 6,1 Hz), 3,71 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,69-2,55 (2H, m), 2,24 (1H, m), 2,02 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 331,1 (M+H)+.
IM I-e-14
RMN 1H (CDCb) delta 8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,22-7,10 (4H, m), 6,26 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6,16 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 5,17 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,37 (2H, d a, J = 5,5 Hz), 3,71 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,692,55 (2H, m), 2,24 (1H, m), 2,02 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 375,0 (M+H)+.
IM I-e-15
RMN 1H (CDCb) delta 8,52 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,09 7,01 (2H, m), 6,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,92 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 5,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 15,5, 6,1 Hz), 3,75 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,64 (2H, m), 2,31 (1H, m), 2,05 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 349,0 (M+H)+.
IM I-e-16
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 7,9, 2,0, 1,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,04 (1H, d a, J = 5,3 Hz), 6,34 (1H, s), 5,31 (1H, s), 4,72 (1H, dd, J = 13,8, 5,3 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 13,8, 5,3 Hz), 2,84 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,25 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 379,0 (M+H)+.
IM I-e-17
RMN 1H (CDCla) delta 8,58 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,62 (1H, d a, J = 5,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1H, ddd, J = 7,9, 2,0, 1,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,33 (1H, s), 5,30 (1H, s), 4,81-4,65 (4H, m), 3,96 (1H, a), 2,80 (2H, m), 2,86-2,14 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 394,9 (M+H)+.
IM I-e-18
RMN 1H (CDCI3) delta 8,61 (1H, dd a, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,51-7,45 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,26-7,20 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,35 (1H, s), 5,31 (1H, s), 4,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,88-2,83 (2H, m), 2,61-2,20 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 364,9 (M+H)+.
IM I-e-19
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,47 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,19 (1H, a), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,35 (1H, s), 5,31 (1H, s), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 2,86-2,83 (2H, m), 2,46 (1H, m), 2,26 (1H, m). MS (ESI) m/z: 365,0 (M+H)+.
IM I-e-20
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 6.1 Hz), 7,24-7,13 (3H, m), 7,00 (1H, ddd, J = 8,6, 3,1, 3,1 Hz), 6,35 (1H, s), 5,31 (1H, s), 4,65 (1H, dd, J = 15,3, 6.1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 2,90-2,79 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,25 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 348,9 (M+H)+.
IM I-e-21
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,3, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 6,34 (1H, s), 5,30 (1H, s), 4,79 (1H, dd, J = 14,5, 6,6 Hz), 4,60 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,55 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,44 (3H, s), 2,83 (2H, m), 2,59-2,15 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 408,9 (M+H)+.
IM I-e-22
MS (ESI) m/z: 367,0 (M+H)+.
IM I-e-23
MS (ESI) m/z: 333,1 (M+H)+.
IM I-e-24
RMN 1H (CDCla) delta 8,68 (1H, ddd, J = 4,9, 4,0, 1,8 Hz), 7,61 (1H, dt a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40-7,35 (1H, m), 7,29-7,15 (3H, m), 6,19 (1H, d a, J = 1,8 Hz), 5,35 (1H, d a, J = 1,8 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,58 (1H, m), 3,12 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 351,1 (M+H)+.
IM I-v-1
RMN 1H (CDCla) delta 8,44 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,28-7,02 (3H, m), 6,34 (0,5H, a), 5,73 (0,5H, a), 4,59-4,39 (2H, m), 3.75 (0,5H, a), 3,66 (0,5H, t a, J = 6,6 Hz), 3,40 (0,5H, m), 3,15 (0,5H, m), 3,10-2,91 (1,5H, m), 2,73-2,65 (0,5H, m), 2,50-2,20 (2H, m), 2,55 (1,5H, s), 2,37 (1,5H, s), 2,07-1,95 (2H, m), 1,44 (4,5H, s), 1,26 (4,5H, s).
MS (ESI) m/z: 463,1 (M+H)+.
IM I-v-2
RMN 1H (CDCh) delta 8,47 (1H, m), 7,62 (0,5H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,46-7,24 (3H, m), 7,09 (1H, m), 6,88 (0,5H, a), 5,90 (0,5H, a), 4,68 (0,5H, dd, J = 15,2, 6,6 Hz), 4,59-4,51 (1H, m), 4,39 (0,5H, dd, J = 15,8, 5,2 Hz), 3.75 (0,5H, d a, J = 2,6 Hz), 3,72 (0,5H, t a, J = 7,3 Hz), 3,40 (0,5H, a), 3,28 (0,5H, dd, J = 16,4, 6,0 Hz), 3,19 (0,5H, a), 2,94 (0,5H, m), 2,68 (0,5H, dd, J = 16,4, 2,6 Hz), 2,46 (0,5H, dd, J = 15,8, 9,2 Hz), 2,37-2,30 (0,5H, m), 2,16-1,97 (3H, m), 1,80-1,67 (0,5H, m), 1,44 (4,5H, s), 1,28 (4,5H, s).
MS (ESI) m/z: 483,0 (M+H)+.
IM I-v-3
RMN 1H (CDCh) delta 8,55 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (2H, m), 7,02 (1H, a), 4,69 (1H, dd, J = 13,8, 5,3 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 14,5, 5,3 Hz), 3,45 (1H, a), 2,92 (1H, dd, J = 16,5, 4,6 Hz), 2,61-2,48 (1,5H, m), 2,45 (3H, s), 2,26-2,05 (2,5H, m), 1,45 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 481,0 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos e Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general B (Tablas 14 y 16).
Procedimiento general B
El Procedimiento general B se llevó a cabo mediante el mismo procedimiento descrito en el Procedimiento general: Esquema 2, Etapa 5 con/sin purificación posterior; HPLC preparativa en columna de cartucho SCX, para proporcionar los siguientes Ejemplos e Intermedios.
Tabla 14
continuación
Tabla 15
Ej. 12
RMN 1H (CDCls) delta 8,87 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,05 (1H, d a, J = 5,9 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,5, 5.9 Hz), 3,17 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,46 (3H, s).
Ej. 13
RMN 1H (CDCls) delta 8,88 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,33 (1H, d a, J = 5,9 Hz), 4,72 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,17 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,59 (1H, m).
Ej. 14
RMN 1H (CDCb) delta 8,88 (1H, dd a, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,59 (1H, a), 7,50 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,85-4,64 (4H, m), 3,60 (1H, a), 3,18-2,92 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,54 (1H, m).
Ej. 15
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,70 (1H, dd a, J = 4,6, 2,0 Hz), 8,23 (1H, a), 7,86 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,64 (1H, s), 4,42 (2H, m), 2,89-2,69 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,22 (1H, m).
Ej. 16
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,82 (1H, a), 8,77 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,50 (1H, s a), 7,36 (1H, s a), 4,39 (2H, d a, J 4,6 Hz), 4,29 (1H, m), 2,80 (2H, m), 2,37 (3H, s).
Tabla 16-1
Tabla 16-2
continuación
IM I-c-1
RMN 1H (CDCla) delta 8,60 (1H, dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 14,6, 5,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 14,6, 5,5 Hz), 3,96 (1H, t, J = 5,5 Hz), 2,96 (1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,70 (1H, ddd, J = 17,7, 7,3, 4,9 Hz), 2,53 (1H, m), 2,40 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 349,0 (M+H)+.
IM l-c-2
RMN 1H (CDCla) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,3, 1,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,55 (1H, a), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,89 (1H, dt, J = 8,5, 2,4 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 9,8, 5,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 9,8, 5,5 Hz), 4,03 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,99 (1H, ddd, J = 17,7, 9,8, 4,9 Hz), 2,67 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,36 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 333,1 (M+H)+.
IM I-c-3
RMN 1H (CDCh) delta 8,52 (1H, m), 7,69 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,26 (1H, a), 7,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 15,9, 4,9 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 15,9, 4,9 Hz), 3,98 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 3,19 (1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,66 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,36 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 367,0 (M+H)+.
IM l-c-4
RMN 1H (CDCh) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,99 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,06 (1H, m), 6,89 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,04 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 3,03 (1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,65 (1H, m), 2,50-2,34 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 335,1 (M+H)+.
IM I-c-5
RMN 1H (CDCh) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,3, 1,2 Hz), 8,07 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 6,62 (2H, m), 4,46 (2H, m), 4,01 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,99 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,42-2,28 (2H, m). MS (ESI) m/z: 335,1 (M+H)+.
IM l-c-6
RMN 1H (CDCh) delta 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,60 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,26, (1H, ddd, J = 15,3, 8,6, 6,7 Hz), 6,80-6,70 (2H, m), 4,45 (1H, dd, J = 15,9, 5,5 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 15,9, 5,5 Hz), 4,02 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,99 (1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,66 (1H, ddd, J = 17,7, 7,3, 4.9 Hz), 2,50-2,32 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 317,1 (M+H)+.
IM I-c-7
RMN 1H (CDCla) delta 8,55 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,5, 5,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,18 (1H, ddd, J = 8,5, 7,9, 2,4 Hz), 7,12 (1H, t a, J = 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 15,9, 6,1 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 15,9, 6,1 Hz), 3,99 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,97 (1H, ddd, J = 17,7, 9,8, 4.9 Hz), 2,68 (1H, ddd, J = 17,7, 6,7, 4,9 Hz), 2,53-2,34 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 367,1 (M+H)+.
IM I-c-8
RMN 1H (CDCb) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,63 (1H, t a, J = 6,1 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,5, 7,3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,00 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,99 (1H, ddd, J = 17,7, 9,8, 4.9 Hz), 2,65 (1H, ddd, J = 17,7, 6,7, 5,5 Hz), 2,46-2,31 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 333,1 (M+H)+.
IM I-c-9
RMN 1H (CDCla) delta 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,60 (1H, t a, J = 6,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,22-7,14 (3H, m), 4,42 (2H, m), 4,00 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,99 (1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,66 (1H, ddd, J = 17,7, 7,3, 4,9 Hz), 2,49-2,31 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 377,0 (M+H)+.
IM l-c-10
RMN 1H (CDCI3) delta 8,69 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,15 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,6, 7,3 Hz), 6,35 (1H, a), 4,57 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 3,91 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 2,94 (1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,75 (1H, ddd, J = 17,7, 6,1, 4,9 Hz), 2,56 (1H, ddd, J = 17,7, 11,7, 6,1 Hz), 2,42 (1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz).
MS (ESI) m/z: 351,0 (M+H)+.
IM l-c-11
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,97 (1H, t a, J = 5,9 Hz), 8,71 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 5,9, 2,6 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,66-7,50 (2H, m), 6,81 (1H, s), 4,45 (2H, d a, J 5,9 Hz), 2,88-2,70 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,34 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 399,3 (M+H)+.
IM l-c-12
MS (ESI) m/z: 335,5 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos e Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general C, D o E (Tablas 17 y 19).
Procedimiento general C
Se burbujeó O3 en una solución de sustrato (1,0 eq) en CH2Cl2-MeOH al 50 % a -78 °C hasta que se consumió el material de partida. Se burbujeó N2 en la mezcla para eliminar el exceso de O3 a -78 °C. La mezcla se inactivó con NaBH4 (10,0 eq) y la mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, a la mezcla se añadió ácido cítrico acuoso al 10 %. La mezcla se extrajo con CH2CI23 veces y los extractos se lavaron con agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel NH y/o HPLC preparativa en columna de cartucho SCX, para proporcionar los siguientes Ejemplos e Intermedios.
Procedimiento general D
Se añadió borohidruro de sodio (1,5 eq) a una solución de sustrato (1,0 eq) en MeOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Se añadió agua a la mezcla y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel NH y/o HPLC preparativa en columna de cartucho SCX, para proporcionar los siguientes Ejemplos e Intermedios.
Procedimiento general E
A una solución de sustrato en CH2Cl2 (0,065 M) se añadió TFA (0,065 M) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción, la mezcla se vertió en agua. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. El extracto se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar los siguientes Ejemplos e Intermedios.
Tabla 17-1
Tabla 17-2
continuación
Tabla 17-3
Tabla 18
Ej. 18
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,74 (1H, m), 8,60 (1H, s a), 7,58 (0,4H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (0,6H, d, J = 7,9 Hz), 7,46 (1H, s a), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,35 (1H, s a), 5,41 (1H, s a), 4,61 (1H, m), 4,48 (0,8H, d, J = 4,6 Hz), 4,43 (1,2H, d, J = 4,6 Hz), 2,80-1,75 (4H, m), 2,42 (1,2H, s), 2,38 (1,8H, s).
Ej. 19
RMN 1H (CDCls) delta 8,60 (1H, a), 7,71-7,62 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,30 (1H, a), 7,30-7,20 (1H, m), 4,78-4,69 (3H, m), 4,33 (0,5H, s a), 3,75 (0,5H, s a), 2,76-1,80 (4H, m).
Ej. 20
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,69 (1H, a), 8,62 (1H, a), 7,58 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,53 (1H, a), 5,43 (1H, m), 4,71-4,55 (3H, m), 4,52-4,40 (2H, m), 2,40-1,72 (4H, m). Ej. 24
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,48 (1H, dd a, J = 4,6, 2,0 Hz), 8,07 (1H, m), 7,52-7,45 (2H, m), 7,32 (1H, J = 2,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,23 (0,5H, s), 6,11 (0,5H, s), 5,16 (1H, m), 4,54-4,42 (3H, m), 2,41 (1,5H, s), 2,39 (1,5H, s), 2,30-1,64 (4H, m).
Ej. 25
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,86 (1H, t, J = 6,6 Hz), 8,49 (1H, d a, J = 4,6 Hz), 7,78 (1H, m), 7,66-7,57 (3H, m), 7,30 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,39 (0,5H, a), 6,27 (0,5H, a), 5,20 (0,5H, d, J = 2,6 Hz), 5,16 (0,5H, d, J = 3,3 Hz), 4,56-4,44 (3H, m), 2,33-1,75 (4H, m).
Ej. 26
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,53 (1H, a), 8,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,48 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,90 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,82 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,02 (1H, m).
Ej. 29
RMN 1H (CDCls) delta 8,69 (1H, dd a, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,62 (1H, dd a, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 7,16 (4H, m), 5,33 (1H, dd, J = 6,1,2,4 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 2,83-2,66 (2H, m).
Tabla 19
IM l-w-1
MS (ESI) m/z: 425,0 (M+H)+.
El siguiente Ejemplo se preparó mediante el Procedimiento general A (Tabla 20).
Tabla 20
Ej. 32
LCMS (ESI) m/z: 426,2 (M+H)+, tR 1,39 min (Método A).
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento general F (Tabla 21).
Procedimiento general F
Una mezcla de sustrato (1,0 eq), OsO4 (1,0 eq) acuoso al 4 % y NMO (15,0 eq) en THF acuoso al 50 % se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Se añadió Na2S2O3 acuoso a la mezcla y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y/o HPLC preparativa en columna de SCX, para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Tabla 21
Tabla 22
Los siguientes Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general G o H (Tabla 23).
Procedimiento general G
Se disolvieron un sustrato (1,0 eq) y yoduro de trimetilsulfoxonio (1,2 eq) en DMSO. Una solución de KOtBu (1,2 eq) en DMSO se añadió a la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción, la mezcla se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener los siguientes Intermedios. Cada diastereoisómero se puede separar mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
Procedimiento general H
A una solución de sustrato (1,0 eq) en agua-ferc-BuOH-THF (2:1:1) se añadió NBS (2,0 eq) en porciones a temperatura ambiente y luego la mezcla se calentó a 50 °C hasta que se consumió el material de partida. Después de enfriar a 0 °C, la mezcla de reacción se basificó con NaOH acuoso 5 M y se agitó a 0 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Los extractos combinados se evaporaron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes Intermedios. Cada diastereoisómero se puede separar mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
Tabla 23
continuación
IM l-g-1
RMN 1H (CDCla) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,45 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (0,5H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,24 (0,5H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (0,5H, d, J = 2,0 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,11 (0,5H, d, J = 2,0 Hz), 7,10 (0,5H, d, J = 2,0 Hz), 5,94 (0,5H, t a, J = 5,9 Hz), 5,79 (0,5H, t a, J = 5,9 Hz), 4,63-4,41 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,73 (0,5H, d, J = 5,9 Hz), 3,62 (0,5H, d, J = 5,9 Hz), 2,98 (0,5H, d, J = 5,9 Hz), 2,97 (0,5H, d, J = 5,9 Hz), 2,47 (1,5H, s), 2,46 (1,5H, s), 2,50-1,80 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 377,0 (M+H)+.
IM l-g-2
MS (ESI) m/z: 395,0 (M+H)+.
IM I-g-3
RMN 1H (CDCla) delta 8,63 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,67 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,30-7,04 (2H, m), 4,75 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,86 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,03 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,99-2,00 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 414,9 (M+H)+.
IM l-g-4
RMN 1H (CDCh) delta 8,63 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,50 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1H, a), 4,67 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,14 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 380,9 (M+H)+.
IM l-g-5
RMN 1H (CDCh) delta 8,63 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,51 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,24 (1H, a), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,51 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,06 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,65 (1H, m), 2,50-2,39 (2H, m), 2,19 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 380,9 (M+H)+.
IM l-g-6
RMN 1H (CDCh) delta 8,63 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,17 (1H, a), 7,01 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,77 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,13 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 365,1 (M+H)+.
IM l-g-7
RMN 1H (CDCla) delta 8,62 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,23-7,18 (3H, m), 7,00 (1H, m), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,51 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,06 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,66 (1H, m), 2,51-2,39 (2H, m), 2,19 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 364,7 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento general I, J o K (Tabla 24).
Procedimiento general I
Se añadió una solución de NaOMe 1,0 M en MeOH (1,3 eq) al sustrato (1,0 eq) en pequeñas porciones a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción, la mezcla se concentró al vacío para dar un vidrio. El vidrio residual se distribuyó entre EtOAc y agua. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante columna de cartucho SCX y HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Procedimiento general J
Se trató una solución de sustrato (1,0 eq) en MeOH con amina (45 eq) a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se distribuyó entre EtOAc y agua. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y/o columna SCX y HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Procedimiento general K
A una solución agitada de sustrato (1,0 eq) en EtOH se añadió NaBH4 (6,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción, se añadió agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante columna de cartucho SCX y HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Tabla 24-1
Tabla 24-2
Tabla 24-3
continuación
Tabla 24-4
{Tabla 24-5}
Tabla 25
Ej. 41
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,27 (1H, s a), 8,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,75-7,80 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,0, 4,7 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,40 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,29-2,48 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 413,2 (M+H)+.
Ej. 42
RMN 1H (CDCls) delta 8,61 (1H, dt, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,51 (1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,14 7,25 (3H, m), 6,99 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,51-4,68 (2H, m), 3,76 (2H, dd, J = 9,5, 8,4 Hz), 3,34-3,37 (4H, m), 2,57 -2,72 (1H, m), 2,38-2,49 (1H, m), 2,18-2,32 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 397,2 (M+H)+.
Ej. 51
RMN 1H (CDCls) delta 8,61 (1H, d a, J = 4,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7,27-7,30 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 4,48-4,65 (3H, m), 3,99-4,13 (4H, m), 3,89 (2H, s a), 3,56 (1H, d a, J = 13,0 Hz), 3,18 (1H, d a, J = 13,1 Hz), 2,67-2,82 (1H, m), 2,16-2,28 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 454,2 (M+H)+.
Ej. 52
RMN 1H (CDCh) delta 8,62 (1H, dt, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,49 (1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,09 7,25 (3H, m), 6,99 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,53-4,67 (2H, m), 4,41 (1H, quint., J = 5,78 Hz), 3,74-3,82 (1H, m), 3,57 (1H, s a), 3,07-3,16 (2H, m), 3,00 (1H, t a, J = 6,4 Hz), 2,85 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,56-2,77 (1H, m), 2,13-2,37 (4H, m). MS (ESI) m/z: 438,3 (M+H)+.
Ej. 53
RMN 1H (CDCh) delta 8,61-8,64 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 6,0 Hz), 7,09-7,25 (3H, m), 6,99 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,54-4,66 (2H, m), 4,03 (1H, t a, J = 5,8 Hz), 3,66-3,84 (1H, m), 3,58 (1H, s a), 3,15-3,24 (4H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 2,85 (1H, d a, J = 12,8 Hz), 2,58-2,72 (1H, m), 2,08-2,35 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 452,0 (M+H)+.
Ej. 54
RMN 1H (CDCla) delta 8,62 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 6,0 Hz), 7,10-7,25 (3H, m), 6,99 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,54-4,67 (2H, m), 3,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,22-3,39 (4H, m), 2,90 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,59-2,74 (1H, m), 2,14-2,27 (3H, m), 1,45 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 452,3 (M+H)+.
Ej. 55
RMN 1H (CDCla) delta 8,62 (1H, dt, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,08-7,24 (3H, m), 6,99 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,53-4,67 (2H, m), 3,14-3,41 (6H, m), 3,10 (2H, s a), 2,83 (1H, d a, J = 12,6 Hz), 2,49-2,76 (1H, m), 2,13-2,37 (3H, m), 1,43 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 466,3 (M+H)+.
Ej. 56
RMN 1H (CDCb) delta 8,59 (1H, dt, J = 4,7, 1,7 Hz), 7,50 (1H, dt, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 6,0 Hz), 7,13 7,25 (3H, m), 6,99 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,55-4,67 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,12 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,92 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,68-2,83 (2H, m), 2,28-2,36 (1H, m), 2,13-2,25 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 426,3 (M+H)+.
Ej. 57
RMN 1H (CDCb) delta 8,62 (1H, dt, J = 4,7, 1,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,10-7,25 (3H, m), 6,99 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,54-4,67 (2H, m), 3,43-3,66 (3H, m), 3,03 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,87 (1H, d a, J = 14,2 Hz), 2,57-2,73 (3H, m), 2,14-2,41 (6H, m).
MS (ESI) m/z: 440,0 (M+H)+.
Los siguientes Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general L (Tabla 26).
Procedimiento general L
Se añadieron NaN3 (3,0 eq) y NH4Cl (3,0 eq) a una solución de sustrato (1,0 eq) en MeOH y la mezcla se agitó a 60 °C hasta que se completó la reacción. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso y la mezcla resultante se extrajo con CHCb. El extracto se concentró a presión reducida para proporcionar los siguientes Intermedios.
Tabla 26
IM l-h-3-1
RMN 1H (CDCb) delta 8,65 (1H, dt, J = 4,7, 1,71 Hz), 7,53 (1H, dt, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-7,31 (2H, m), 7,16 (1H, d a, J = 5,3 Hz), 4,54-4,67 (2H, m), 3,70 (2H, J = 1,1 Hz), 3,20 (s, 1H), 2,59-2,74 (1H, m), 2,36-2,46 (1H, m), 2,13-2,33 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 424,2 (M+H)+.
IM l-h-3-2
RMN 1H (CDCI3) delta 8,60-8,66 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,17-7,39 (6H, m), 4,54-4,68 (2H, m), 3,53-3,60 (1H, m), 3,41 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,41-2,55 (2H, m), 2,26-2,39 (1H, m), 2,01-2,21 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 424,2 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 11, Etapa 1
A una solución agitada de sustrato (1,0 eq) en MeCN y agua (100 eq) a 60 °C se añadió en porciones trifenilfosfina (2,0 eq). La mezcla se agitó a esa temperatura hasta que se completó la reacción. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes Intermedios (Tabla 27).
Tabla 27
IM l-m-1
RMN 1H (CDCls) delta 8,46 (1H, dt, J = 4,7, 1,9 Hz), 7,21-7,48 (6H, m), 7,13 (1H, ddd, J = 7,8, 4,8, 0,9 Hz), 4,57-4,72 (2H, m), 2,57-2,78 (1H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,34 (1H, tdd, J = 14,1, 14,1, 4,3, 2,9 Hz), 2,16 (1H, s), 1,91 (1H, s), 1,71 (1H, dt, J = 13,6, 3,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 380,1 (M+H)+.
IM l-m-2
RMN 1H (CDCls) delta 8,47 (1H, dt, J = 4,7, 1,7 Hz), 7,63-7,70 (1H, m), 7,32-7,49 (4H, m), 7,19-7,29 (2H, m), 7,13 (1H, ddd, J = 7,9, 4,7, 0,7 Hz), 4,54-4,68 (2H, m), 2,49-2,70 (3H, m), 2,23-2,36 (2H, m), 2,09-2,20 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 380,1 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 11, Etapa 2
Se añadieron sucesivamente trietilamina (1,5 eq) y cloruro de 2-nitrofenilsulfonilo (1,2 eq) a una solución de sustrato (1,0 eq) en diclorometano a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción, la reacción se inactivó con NH4Cl acuoso. La mezcla se extrajo con CHCb, se secó sobre Na2SO4y se concentró a presión reducida para proporcionar los siguientes Intermedios (Tabla 28).
Tabla 28
IM XIV-1
MS (ESI) m/z: 565,0 (M+H)+
IM XIV-2
MS (ESI) m/z: 565,0 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 11, Etapa 3
A una solución de sustrato (1,0 eq) en DMF se añadió NaOAc (10 eq) y la mezcla se agitó a 100 °C hasta que se consumió el material de partida. Se añadió NaOH acuoso (5 N, 5 eq) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso, se extrajo con CHCb. El extracto se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes Intermedios (Tabla 29).
Tabla 29
IM XVI-1
MS (ESI) m/z: 583,1 (M+H)+.
IM XV-2
MS (ESI) m/z: 583,1 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 11, Etapa 4
La mezcla de sustrato (1,0 eq), ácido 4-mercaptobenzoico (2,0 eq) y K2CO3 (4,0 eq) en DMF se agitó a 80 °C hasta que se completó la reacción. El disolvente de la mezcla se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de cartucho SCX para proporcionar los siguientes Ejemplos (Tabla 30).
Tabla 30
Ej. 59
RMN 1H (CDCh) delta 8,56-8,65 (1H, m), 7,50 (1H, d a, J = 8,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,30-7,39 (1H, m), 7,13 7,29 (3H, m), 4,60 (2H, dd, J = 10,0, 5,9 Hz), 2,90-3,09 (2H, m), 2,29-2,45 (2H, m), 2,05-2,17 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 398,2 (M+H)+.
Ej. 60
RMN 1H (CDCh) delta 8,54 (1H, dd, J = 2,7, 1,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,40-7,44 (1H, m), 7,27-7,36 (2H, m), 7,12-7,25 (3H, m), 4,51-4,65 (2H, m), 3,14-3,31 (2H, m), 2,67-3,00 (2H, m), 2,17-2,31 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 398,2 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 12, Etapa 1
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,1 eq) a una solución bifásica de sustrato (1,0 eq) en diclorometano (0,3 M) y NaOH 0,5 N acuoso (2,0 eq).a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura hasta que se completó la reacción. La mezcla se extrajo con diclorometano 3 veces, se secó sobre Na2SO4y se concentró a presión reducida para proporcionar los siguientes Intermedios (Tabla 31).
Tabla 31
IM XVI-1
MS (ESI) m/z: 474,1 (M+H)+.
IM XVI-2
MS (ESI) m/z: 474,1 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 12, Etapa 2
A una solución de sustrato (1,0 eq) en diclorometano/2-propanol al 50 % se añadió en porcionesterc-BuOK(4,0 eq) a 0 °C. La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo bruto resultante se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos (Tabla 32).
Tabla 32
Ej. 61
RMN 1H (CDCb) delta 8,61-8,69 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16-7,40 (6H, m), 6,18 (1H, s a), 4,56-4,69 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J = 12,2, 2,2 Hz), 4,17 (2H, dd, J = 17,5, 16,6 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 12,2, 2,9 Hz), 2,77-2,95 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,12-2,32 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
Ej. 62
RMN 1H (CDCb) delta 8,70 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,27-7,35 (3H, m), 7,14-7,22 (1H, m), 5,95 (1H, s a), 4,53-4,65 (2H, m), 4,25-4,42 (2H, m), 4,20 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 12,4, 4,0 Hz), 2,54 - 2,64 (1H, m), 2,29-2,53 (3H, m), 1,25 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos e Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general M (Tablas 33 y 35).
Procedimiento general M
A una mezcla de sustrato (1,0 eq), catalizador quiral de Ru (5 % en moles) y trietilamina (2,0 eq) en DMF se añadió ácido fórmico (5,0 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción, se añadió NaHCO3 acuoso a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y cada diastereoisómero se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y/o TLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Tabla 33-1
Tabla 33-2
continuación
Tabla 33-3
Tabla 33-4
continuación
Tabla 33-5
{Tabla 33-6}
Tabla 33-7
continuación
Tabla 33-8
Tabla 34
Ej. 63
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,37 (1H, a), 7,49 (1H, s a), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, s a), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,18 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,52 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,43 (2H, d, J = 4,0 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 2,40 (3H, s), 2,18-1,99 (2H, m), 1,84-1,79 (2H, m).
tR HPLC quiral: 28,1 min (Método E), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 64
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,34 (1H, a), 7,48 (1H, s a), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, s a), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,11 (1H, d, J = 3,3 Hz), 4,55 (1H, a), 4,37 (2H, d, J = 4,6 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 5,9, 5.9 Hz), 2,36 (3H, s), 2,22 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,65 (1H, m).
tR HPLC quiral: 15,0 min (Método E), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 65
RMN 1H (CDCb) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,03 (1H, a), 4,74 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 9,2, 6,1 Hz), 2,38-2,26 (2H, m), 2,06 (1H, m), 1,78 (1H, m). No se observó una señal debida al OH.
Ej. 66
RMN 1H (CDCb) delta 8,52 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 5,84 (1H, a), 4,70 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 6,1, 4,3 Hz), 2,37 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,90 (1H, m). No se observó una señal debida al OH.
Ej. 67
RMN 1H (CDCla) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 6,96 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 6,00 (1H, a), 4,74 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 4,12 (1H, a), 3,73 (1H, dd, J = 9,2, 6,1 Hz), 2,38-2,23 (2H, m), 2,07 (1H, m), 1,80 (1H, m).
Ej. 68
RMN 1H (CDCb) delta 8,52 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,94 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 5,87 (1H, a), 4,70 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,10 (1H, a), 3,71 (1H, dd, J = 6,1, 4.9 Hz), 2,36 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,90 (1H, m).
Ej. 69
RMN 1H (CDCb) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,3, 4,9 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 5,90 (1H, a), 4,73 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,63-4,54 (2H, m), 4,12 (1H, a), 3,70 (1H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 2,37-2,21 (2H, m), 2,06 (1H, m), 1,77 (1H, m).
Ej. 70
RMN 1H (CDCb) delta 8,51 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,22-7,19 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 5,74 (1H, a), 4,68 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,60 (1H, ddd, J = 14,7, 6,1, 1,2 Hz), 4,46 (1H, ddd, J = 14,7, 5,5, 1,2 Hz), 4,03 (1H, a), 3,69 (1H, dd, J = 6,1, 4,3 Hz), 2,35 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,89 (1H, m). Ej. 71
RMN 1H (CDCb) delta 8,50 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,07 (1H, m), 6,94 (1H, ddd, J = 9,2, 6,7, 1,8 Hz), 5,94 (1H, a), 4,74 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,09 (1H, a), 3,73 (1H, dd, J = 9,2, 6,1 Hz), 2,39-2,23 (2H, m), 2,06 (1H, m), 1,79 (1H, m). Ej. 72
RMN 1H (CDCb) delta 8,51 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,3, 4,9 Hz), 7,01 (1H, m), 6,93 (1H, m), 5,97 (1H, a), 4,71 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,12 (1H, a), 3,73 (1H, dd, J = 6,1, 4,9 Hz), 2,34 (1H, m), 2,22-2,04 (2H, m), 1,93 (1H, m).
Ej. 73
RMN 1H (CDCb) delta 8,52 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,66 (2H, dd, J = 8,6, 7,9 Hz), 5,75 (1H, a), 4,69 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,52 (1H, ddd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,10 (1H, s a), 3,70 (1H, dd, J = 5,5, 5,5 Hz), 2,34 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,91 (1H, m).
Ej. 74
RMN 1H (CDCb) delta 8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4.9 Hz), 6,84-6,74 (2H, m), 6,02 (1H, dd, J = 5,5, 5,5 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,37 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,16 (1H, a), 3,70 (1H, dd, J = 5,5, 5,5 Hz), 2,33 (1H, m), 2,17-2,04 (2H, m), 1,94 (1H, m).
Ej. 75
RMN 1H (CDCb) delta 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,23 (1H, ddd, J = 8,6, 8,6, 2,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,03 (1H, a), 4,74 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 15,3, 6,7 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,03 (1H, a), 3,72 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 2,35 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,07 (1H, m), 1,79 (1H, m).
Ej. 76
RMN 1H (CDCb) delta 8,52 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,23-7,19 (2H, m), 5,74 (1H, a), 4,70 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 6,1,4,3 Hz), 2,37 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,89 (1H, m). No se observó una señal debida al OH.
Ej. 77
RMN 1H (CDCla) delta 8,47 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 6,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 6,1, 5,3 Hz), 4,73 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,26 (1H, a), 3,71 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 2,37-2,21 (2H, m), 2,05 (1H, m), 1,76 (1H, m).
Ej. 78
RMN 1H (CDCb) delta 8,51 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 5,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,10-7,04 (2H, m), 5,80 (1H, a), 4,70 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,11 (1H, a), 3,71 (1H, dd, J = 5,5, 4,9 Hz), 2,35 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,91 (1H, m).
Ej. 79
RMN 1H (CDCb) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,27-7,18 (3H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,3, 4.9 Hz), 6,01 (1H, a), 4,74 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,15 (1H, s), 3,72 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 2,38-2,22 (2H, m), 2,06 (1H, m), 1,77 (1H, m).
Ej. 80
RMN 1H (CDCb) delta 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26-7,13 (4H, m), 5,83 (1H, a), 4,69 (1H, dd, J = 8,6, 7,9 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,14 (1H, s), 3,71 (1H, dd, J = 5,5, 4,9 Hz), 2,35 (1H, m), 2,24-2,04 (2H, m), 1,90 (1H, m).
Ej. 81
RMN 1H (CDCb) delta 8,51 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,16 (1H, m), 7.09 (1H, m), 5,95 (1H, a), 4,76 (1H, dd, J = 8,6, 4,9 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 3,49 (1H, s), 2,39-2,25 (2H, m), 2,07 (1H, m), 1,81 (1H, m).
Ej. 82
RMN 1H (CDCb) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,12-7,02 (2H, m), 5,86 (1H, a), 4,72 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 15,3, 6,7 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 6,1, 4,2 Hz), 2,90 (1H, a), 2,36 (1H, m), 2,28-2,09 (2H, m), 1,92 (1H, m).
Ej. 83
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,44 (1H, a), 8,43 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 5,41 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 11,9, 5,3 Hz), 4,38 (2H, d, J = 4,6 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 7,9, 5,3 Hz), 2,47 (1H, m), 2,36 (3H, s), 1,97 (1H, m).
.
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 63.
tR HPLC quiral: 25,1 min (Método E), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 85
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 64.
tR HPLC quiral: 17,9 min (Método E), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 86
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,73 (1H, a), 8,45 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,14 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,56 (1H, a), 4,52-4,43 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 5,9, 5,3 Hz), 2,25-2,18 (2H, m), 1,92 (1H, m), 1,69 (1H, m).
Ej. 87
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 65.
Ej. 88
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 66.
Ej. 89
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 67.
Ej. 90
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 68.
Ej. 91
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 69.
Ej. 92
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 70.
Ej. 93
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 71.
Ej. 94
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 72.
Ej. 95
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 77.
Ej. 96
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 78.
Ej. 97
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 83.
Ej. 98
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,53 (1H, a), 8,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,48 (1H, d, J = 7,33 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 13,8, 6,6 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 14,5, 4,6 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 14,5, 4,6 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 2,57 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,02 (1H, m).
Tabla 35-1
Tabla 35-2
RMN 1H (CDCla) delta 8,64 (1H, dd a, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,69 (1H, dd a, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,74 (1H, m), 4,32 (1H, a), 3,83, (3H, s), 2,53-2,34 (3H, m), 2,08-1,98 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 226,1 (M+H)+.
tR HPLC quiral: 16,7 min (Método F), > 99 % e.e., d.e.
IM II-d-4
RMN 1H (CDCla) delta 8,62 (1H, d a, J = 4,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 4,80 (1H, m), 4,06 (1H, a), 3,81, (3H, s), 2,74-2,65 (1H, m), 2,45-2,39 (1H, m), 2,27-2,13 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 226,1 (M+H)+.
tR HPLC quiral: 34,6 min (Método F), > 99 % e.e., d.e.
IM II-d-5
La RMN 1H y la LCMS se identificaron con el IM II-d-3.
tR HPLC quiral: 12,2 min (Método F), > 99 % e.e., d.e.
IM II-d-6
La RMN 1H y la LCMS se identificaron con el IM II-d-4.
tR HPLC quiral: 13,9 min (Método F), > 99 % e.e., d.e.
IM II-d-7
RMN 1H (CDCb) delta 8,50 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz), 4,72 (1H, m), 3,97 (1H, a), 3,85 (3H, s), 2,52-2,33 (3H, m), 2,03 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 244,0 (M+H)+.
tR HPLC quiral: 7,3 min (Método H), 98,8 % e.e., > 99 % d.e.
IM II-d-8
RMN 1H (CDCb) delta 8,49 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 4,78 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,69 (1H, s), 2,54 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,26-2,11 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 244,0 (M+H)+.
tR HPLC quiral: 9,6 min (Método H), 97,5 % e.e., 97,1 % d.e.
IM II-d-9
RMN 1H (CDCb) delta 8,44 (1H, s), 7,49 (1H, s), 4,73 (1H, m), 4,34 (1H, a), 3,83 (3H, s), 2,48-2,32 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,02 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 238,2 (M+H)+.
tR HPLC quiral: 15,4 min (Método G), 98,6 % e.e., 97,0 % d.e.
IM II-d-10
RMN 1H (CDCI3) delta 8,43 (1H, s), 7,56 (1H, s), 4,79 (1H, m), 3,82 (3H, s), 2,68 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,24-2,11 (2H, m), 1,86 (1H, a).
MS (ESI) m/z: 238,2 (M+H)+.
tR HPLC quiral: 10,4 min (Método G), > 99%e.e., 96,4%d.e.
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento general A (Tabla 36).
Tabla 36-1
continuación
Tabla 36-3
continuación
Tabla 36-4
{Tabla 36-5}
Tabla 37
Ej. 99
RMN 1H (CDCI3) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,6, 2,0, 1,3 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 2,0, 1,3 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,08 (1H, a), 4,76 (1H, dd, J = 5,3, 5,3 Hz), 4,73 (1H, dd, J = 13,8, 5,3 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 13,8, 5,3 Hz), 4,35 (1H, s), 2,66-2,23 (3H, m), 2,48 (3H, s), 2,00 (1H, m).
tR HPLC quiral: 11,5 min (Método I), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 100
La RMN 1H y la LCMS se identificaron con el Ejemplo 99.
tR HPLC quiral: 15,2 min (Método I), > 99%e.e., d.e.
Ej. 101
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, d a, J = 4,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 2,0, 1,3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 7,32 (1H, a), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,79-4,71 (3H, m), 4,35 (1H, s), 2,57 (1H, m), 2,44-2,27 (2H, m), 2,03 (1H, m).
tR HPLC quiral: 20,7 min (Método K), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 102
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 101.
tR HPLC quiral: 29,8 min (Método K), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 103
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, d a, J = 4,6 Hz), 7,65 (1H, a), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,83-4,65 (5H, m), 4,32 (1H, s), 3,82 (1H, a), 2,52 (1H, m), 2,42-2,21 (2H, m), 2,00 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 399,0 (M+H)+.
tR HPLC quiral: 12,2 min (Método J), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 104
La RMN 1H y la LCMS se identificaron con el Ejemplo 103.
tR HPLC quiral: 16,4 min (Método J), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 107
RMN 1H (CDCla) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,25-7,22 (1H, a), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,00 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 4,74 (1H, m), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,46 (1H, s a), 2,61-2,28 (3H, m), 2,02 (1H, m).
Ej. 108
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,48 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,23 (1H, a), 7,12 (1H, m), 6,98 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,40 (1H, s a), 2,61-2,28 (3H, m), 2,02 (1H, m).
Ej. 109
RMN 1H (CDCl3) delta 8,60 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,48 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, m), 7,26-7,23 (1H, a), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,91-6,84 (2H, m), 4,75 (1H, m), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,49 (1H, s a), 2,61-2,27 (3H, m), 2,02 (1H, m).
Ej. 111
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,48 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,21 (1H, a), 7,16-7,14 (2H, m), 4,74 (1H, m), 4,62 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 4,43 (1H, s a), 2,61-2,27 (3H, m), 2,01 (1H, m).
Ej. 116
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 1,8, 1,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,14-7,08 (1H, a), 7,11 (1H, ddd, J = 9,2, 1,8, 1,8 Hz), 4,79-4,63 (3H, m), 4,46 (1H, a), 2,61-2,26 (3H, m), 2,02 (1H, m).
Ej. 117
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 116.
Ej. 119
RMN 1H (CDCls) delta 8,57 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,17 (1H, a), 5,45 (1H, m), 4,73 (1H, m), 4,38 (1H, a), 2,62-2,30 (3H, m), 2,02 (1H, m), 1,59 (3H, d, J = 7,3 Hz).
Los siguientes Ejemplos e Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general N (Tablas 38 y 40).
Procedimiento general N
Se agitó una mezcla de sustrato (1,0 eq) y NaOH 2 N acuoso (2,0 eq) en MeOH a temperatura ambiente durante 1,5 h, a la mezcla se añadió ácido clorhídrico 2 N (2,2 eq). La mezcla se concentró al vacío. Se añadieron tolueno y MeCN a la mezcla resultante y se concentró al vacío. Este procedimiento se repitió 3 veces para eliminar el agua restante. El polvo residual se disolvió con THF y amina (1,1 eq), se añadieron a la mezcla trietilamina (1,3 eq) y DMT-MM (1,8 eq) a temperatura ambiente. Después de agitar hasta que se completó la reacción, el material insoluble se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y/o columna de cartucho SCX y luego HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos e Intermedios.
Tabla 38-1
Tabla 38-2
continuación
Tabla 38-3
continuación
Tabla 38-4
Tabla 38-5
continuación
Tabla 38-6
{Tabla 38-7}
Tabla 38-8
Tabla 38-9
Tabla 38-10
continuación
Tabla 38-11
continuación
Tabla 38-12
Tabla 38-13
continuación
Tabla 38-14
{Tabla 38-15}
Tabla 38-16
continuación
Tabla 38-17
Tabla 38-18
continuación
Tabla 38-19
continuación
Tabla 38-20
{Tabla 38-21}
Tabla 38-22
continuación
Tabla 38-23
Tabla 39-1
continuación
Tabla 39-2
Ej. 126
RMN 1H (CDCb) delta 8,59 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, s a), 7,25 (1H, m), 7,14 (1H, s a), 6,98 (1H, d a, J = 5,3 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 5,3, 5,3 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 13,8, 5,9 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 13,8, 5,9 Hz), 3,79 (1H, s a), 2,65 (1H, m), 2,46 (3H, s), 2,40-2,28 (2H, m), 2,16 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 382,9 (M+H)+.
tR HPLC quiral: 13,6 min (Método I), 99,0 % e.e., > 99 % d.e.
Ej. 127
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 126.
tR HPLC quiral: 17,0 min (Método I), 98,2 % e.e., > 99 % d.e.
Ej. 128
RMN 1H (CDCb) delta 8,58 (1H, ddd, J = 4,6, 2,0, 1,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 7,2 Hz), 7,24 (1H, a), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,87 (1H, a), 2,68 (1H, m), 2,42-2,08 (3H, m).
tR HPLC quiral: 35,1 min (Método K), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 129
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 128.
tR HPLC quiral: 23,9 min (Método K), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 130
RMN 1H (DMSO d6) delta 8,69 (1H, a), 8,61 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,54 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,43 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,70 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,63 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,50 (2H, m), 2,76-2,55 (1H, m), 2,14-1,90 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 398,9 (M+H)+.
tR HPLC quiral: 14,1 min (Método J), 98,2 % e.e., > 99 % d.e.
Ej. 131
La RMN 1H y la MS se identificaron con el Ejemplo 130.
tR HPLC quiral: 39,1 min (Método J), > 99 % e.e., d.e.
Ej. 132
RMN 1H (CDCla) delta 8,59 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,31-7,23 (2H, m), 7,18 (1H, a), 4,80 (1H, ddd, J = 6,7, 6,0, 1,2 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,79 (1H, s a), 2,67 (1H, m), 2,41-2,25 (2H, m), 2,15 (1H, m).
Ej. 133
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 132.
Ej. 134
RMN 1H (CDCla) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,54 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 6.1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,13 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 7,00 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 5,5, 4,9 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,74 (1H, s a), 2,67 (1H, m), 2,41-2,25 (2H, m), 2,15 (1H, m).
Ej. 135
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 134.
Ej. 150
RMN 1H (CDCb) delta 8,58 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,52 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,48 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1.2 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,79-4,73 (4H, m), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,82 (1H, a), 3,67 (1H, a), 2,61 (1H, m), 2,37-2,21 (2H, m), 2,11 (1H, m).
Ej. 158
RMN 1H (CDCla) delta 8,61 (1H, dd a, J = 4,9, 1,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,28-7,15 (3H, m), 4,81 (1H, dd, J = 6,3, 4,9 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,5, 6,3 Hz), 3,62 (1H, s), 2,66 (1H, m), 2,44-2,08 (3H, m).
Ej. 159
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 158.
Ej. 191
RMN 1H (CDCla) delta 8,58 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25-7,20 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,79 (1H, a), 4,80 (1H, ddd, J = 6,4, 5,2, 1,2 Hz), 3,80 (1H, a), 3,75-3,59 (2H, m), 3,03 (2H, dt, J = 6,7, 1.8 Hz), 2,62 (1H, m), 2,38-2,22 (2H, m), 2,10 (1H, m).
Ej. 192
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,83 (1H, dd, J = 6,1, 5,5 Hz), 3,76 (1H, a), 3,69 (4H, dd, J = 4,9, 4,3 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 14,1, 6,1 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 14,1, 5,5 Hz), 2,70 (1H, m), 2,63 (4H, dd, J = 4,9, 4,3 Hz), 2,38 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,16 (1H, m), 1,70-1,52 (5H, m), 1,47 1,37 (4H, m), 1,24 (1H, m).
Ej. 237
RMN 1H (CDCb) delta 8,56 (1H, dd a, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,50 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 3,1 Hz), 7,08 (1H, m), 7,02 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 3,1 Hz), 5,43 (1H, m), 4,81 (1H, t a, J = 5,8 Hz), 2,90 (1H, a), 2,69 (1H, m), 2,41-2,26 (2H, m), 2,17 (1H, m), 1,60 (3H, d, J = 7,3 Hz). Ej. 238
RMN 1H (CDCb) delta 8,63 (1H, m), 7,62 (1H, d a, J = 7,3 Hz), 7,40 (0,5H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (0,5H, d, J = 1,8 Hz), 7.30 (0,5H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,29 (0,5H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,180 (0,5H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,179 (0,5H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,12 (0,5H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (0,5H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, a), 4,82 (1H, a), 3,68 (1H, a), 3,05 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,42-2,25 (3H, m), 2,17 (1H, m), 1,41-1,24 (2H, m).
Ej. 239
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,65 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,08 (1H, a), 7,02 (1H, ddd, J = 8,6, 6,1, 2,4 Hz), 5,41 (1H, m), 4,80 (1H, a), 3,75 (1H, a), 2,60 (1H, m), 2,37-2,07 (3H, m), 1,60 (3H, d, J = 7,3 Hz).
Ej. 240
RMN 1H (CDCb) delta 8,58 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,15 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 6,32 (1H, a), 4,75 (1H, dd a, J = 5,5, 4.9 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 14,1,6,1 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 14,1,6,1 Hz), 3,92-3,83 (2H, m), 3,74-3,55 (3H, m), 2,49 (1H, m), 2,40-2,55 (3H, m), 2,24-2,08 (3H, m), 2,01 (1H, m).
Tabla 40
continuación
IM I-d-1
MS (ESI) m/z: 383,2 (M+H)+.
IM I-d-2
MS (ESI) m/z: 386,9 (M+H)+.
IM I-d-3
MS (ESI) m/z: 386,9 (M+H)+.
IM I-d-4
MS (ESI) m/z: 403,0 (M+H)+.
IM I-d-5
MS (ESI) m/z: 383,2 (M+H)+.
Intermedio (IM) I-d-6:
(5S,8S)-N-(2-(((fe/'c-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida
A una solución de (5S,8S)-N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida (174 mg, 0,455 mmol, Ej. 150) en CH2Cl2 (1,0 ml) se añadió imidazol (93 mg, 1,364 mmol) a 0 °C. Después de 10 min de agitación, se añadió TBSCI (82 mg, 0,545 mmol) a la mezcla a 0 °C. Luego se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua fría y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y después se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30 a 100 % de EtOAc/n-hexano, gradiente) para proporcionar 165 mg (73 %) del compuesto del título.
IM I-d-6
RMN 1H (CDCla) delta 8,58 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,55 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,8, 3,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 7,05 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 4,89 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,80 (1H, m), 4,70 (1H, dd, J = 14,1,6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,1, 5,5 Hz), 3,80 (1H, a), 2,66 (1H, m), 2,39-2,25 (2H, m), 2,12 (1H, m), 0,94 (9H, s), 0,12 (3H, s), 0,11 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 496,8 (M+H)+.
Ejemplo 245:
1-óxido de (5S,8S)-5-((2,4-diclorobencil)carbamoil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina
A una solución agitada de (5S,8S)-N-(2,4-didorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinoNn-5-carboxamida (30 mg, 0,081 mmol, Ej. 133) en CH2Cl2 (2 ml) se añadió mCPBA (17 mg, 0,099 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, se añadió Na2S2O3 acuoso a la mezcla. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 min y luego se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El sólido resultante se lavó con EtOAc para dar 22 mg (70 %) del compuesto del título.
Ej. 245
RMN 1H (CDCh) delta 8,27 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28-7,25 (2H, m), 7,16-7,14 (2H, m), 5,23 (1H, a), 5,15 (1H, a), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 2,61 (1H, m), 2,33-2,28 (2H, m), 2,11 (1H, m).
LCMS (ESI) m/z: 385,0 (M+H)+, tR 1,40 min (Método D).
Intermedio (IM) II-e-2-6:
(5R)-5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Intermedio (IM) II-e-2-7:
(5S)-5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Los compuestos del título se prepararon por separación mediante HPLC quiral de 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (IM II-e-2-1).
IM II-e-2-6
tR HPLC quiral: 15,1 min (Método L), > 98 % e.e.
IM II-e-2-7
tR HPLC quiral: 17,8 min (Método L), > 98 % e.e.
Los siguientes Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general A (Tabla 41), excepto el Intermedio I-e-35.
El Intermedio I-e-35 se preparó mediante el Procedimiento general N (Tabla 41).
Tabla 41-1
Tabla 41-2
continuación
IM I-e-25
La RMN1H y la MS se identificaron con el IM Ie-3.
IM I-e-26
La RMN1H y la MS se identificaron con el IM Ie-19.
IM I-e-27
La RMN1H y la MS se identificaron con el IM Ie-3.
IM I-e-28
La RMN1H y la MS se identificaron con el IM Ie-19.
IM I-e-29
MS (ESI) m/z: 384,6 (M+H)+.
IM I-e-30
RMN 1H (CDCls) delta 8,61 (1H, dd a, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,48 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,24 (1H, a), 7,24-7,17 (2H, m), 7,10 (1H, m), 6,35 (1H, s), 5,31 (1H, s), 4,66 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 2,88-2,82 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,27 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 367,1 (M+H)+.
IM I-e-31
La RMN1H y la MS se identificaron con el IM Ie-20.
IM I-e-32
MS (ESI) m/z: 348,8 (M+H)+.
IM I-e-33
RMN 1H (CDCla) delta 8,61 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,21-7,10 (3H, m), 6,98 (1H, m), 6,36 (1H, s), 5,31 (1H, s), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 2,90-2,79 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,26 (1H, m). MS (ESI) m/z: 350,8 (M+H)+.
IM I-e-34
La RMN1H y la MS se identificaron con el IM l-e-18.
IM I-e-35
La RMN1H y la MS se identificaron con el IM l-e-17.
Los siguientes Ejemplos e Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general B u O (Tablas 42 y 44). Procedimiento general O
A una solución de sustrato (1,0 eq) en CH2CI2 se añadió peryodinano de Dess-Martin (1,5 eq) a temperatura ambiente. Después de agitar hasta que se completó la reacción, se añadieron a la mezcla Na2S2O3 acuoso y NaHCO3 acuoso. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 y se lavó con agua. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar un sólido. El sólido residual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos e Intermedios.
Tabla 42-1
continuación
Tabla 42-2
Tabla 43
Ej. 246
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 13.
Ej. 247
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 13.
Ej. 248
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,35 (1H, a), 8,85 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 15,9, 6,1 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 15,9, 5,5 Hz), 2,89-2,85 (2H, m), 2,77-2,58 (2H, m).
Ej. 249
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,31 (1H, a), 8,85 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,23 (1H, ddd, J = 8,6, 8,6, 3,1 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 15,9, 6,1 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 15,9, 5,5 Hz), 2,94-2,81 (2H, m), 2,77-2,54 (2H, m).
Ej. 252
RMN 1H (CDCls) delta 8,90 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,23-7,20 (1H, a), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 4,68 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,17 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,58 (1H, m).
Ej. 253
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,35 (1H, a), 8,84 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,29 (1H, m), 7,19 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 2,88-2,84 (2H, m), 2,73-2,56 (2H, m).
continuación
Tabla 44-3
continuación
Tabla 44-4
IM l-c-13
MS (ESI) m/z: 350,8 (M+H)+.
IM l-c-14
MS (ESI) m/z: 384,8 (M+H)+.
IM l-c-15
MS (ESI) m/z: 368,8 (M+H)+.
IM l-c-16
MS (ESI) m/z: 384,8 (M+H)+.
IM I-c-17
MS (ESI) m/z: 334,8 (M+H)+.
IM l-c-18
MS (ESI)m/z:368,8 (M+H)+.
IM l-c-19
MS (ESI) m/z: 368,8 (M+H)+.
IM l-c-20
MS (ESI) m/z: 368,8 (M+H)+.
IM l-c-21
La RMN 1H y la MS se identificaron con el Ej. 14.
IM I-c-22
RMN 1H (CDCb) delta 8,88 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz), 7,74 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,14 (3H, d a, J = 7,9 Hz), 4,88 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 14,1, 5,5 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,1, 5,5 Hz), 3,16 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,54 (1H, m), 0,94 (9H, s), 0,12 (3H, s), 0,11 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 494,8 (M+H)+.
IM l-c-23
RMN 1H (CDCla) delta 8,87 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,12 (1H, a), 5,42 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,59 (1H, m), 1,62 (3H, d, J = 6,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 381,4 (M+H)+.
IM l-c-24
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,34 (1H, d a, J = 6,1 Hz), 8,85 (1H, d a, J = 4,3 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 5,23 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2,74-2,50 (3H, m), 1,44 (3H, d, J = 7,3 Hz).
MS (ESI) m/z: 381,0 (M+H)+.
IM l-c-25
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,28 (1H, d a, J = 7,3 Hz), 8,81 (1H, d a, J = 4,3 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,24 (1H, dt, J = 8,6, 2,4 Hz), 5,26 (1H, m), 2,98-2,80 (2H, m), 2,77-2,54 (2H, m), 1,43 (3H, d, J = 6,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 365,0 (M+H)+.
IM l-c-26
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,32 (1H, d a, J = 7,3 Hz), 8,85 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,98 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,40 (1H, d a, J = 9,2 Hz), 7,28 (1H, dt, J = 8,6, 2,4 Hz), 5,26 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2,76-2,51 (3H, m), 1,44 (3H, d, J = 7,3 Hz).
MS (ESI) m/z: 365,0 (M+H)+.
IM l-c-27
RMN 1H (CDCla) delta 8,88 (1H, d a, J = 4,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, a), 3,77-3,62 (2H, m), 3,17-2,94 (4H, m), 2,74 (1H, m), 2,52 (1H, m). MS (ESI) m/z: 381,0 (M+H)+.
IM l-c-28
RMN 1H (CDCla) delta 8,91 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,57-7,53 (1H, m), 7,403 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,397 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,189 (0,5H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,185 (0,5H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,09 (0,5H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (0,5H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (1H, a), 3,23-3,14 (1H, m), 3,10-2,96 (2H, m), 2,89-2,76 (1H, m), 2,64-2,54 (1H, m), 2,36-2,29 (1H, m), 1,44-1,30 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 393,3 (M+H)+.
IM I-c-29
RMN 1H (CDCla) delta 8,90 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,46 (1H, a), 3,73 (4H, dd, J = 4,9, 4,3 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 13,8, 4,9 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 13,8, 4,9 Hz), 3,17 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,66 (4H, dd, J = 4,9, 4,3 Hz), 2,57 (1H, m), 1,76-1,22 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 390,4 (M+H)+.
IM l-c-30
RMN 1H (CDCb) delta 8,87 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,35 7,32 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,40 (1H, d a, J = 6,1 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 14,1,6,1 Hz), 3,98 (1H, dd, J = 14,1, 6,1 Hz), 3,92-3,83 (2H, m), 3,73-3,61 (2H, m), 3,06 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,47-2,36 (3H, m), 2,13-2,08 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 450,9 (M+H)+.
IM l-c-31
RMN-1H (CDCb) delta 8,68 (1H, s a), 7,462 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,456 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,23 (1H, a), 4,64 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,11 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,40 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 381,0 (M+H)+.
IM l-c-32
RMN-1H (CDCb) delta 8,69 (1H, s a), 7,46 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,20 (1H, a), 7,01 (1H, dt, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,10 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,40 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 365,2 (M+H)+.
Los siguientes Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general G o H (Tabla 45). En la preparación del Intermedio (IM) I-g-16, el grupo t Bs se eliminó en estas condiciones de reacción.
Tabla 45-1
continuación
Tabla 45-2
{Tabla 45-3}
Tabla 45-4
Tabla 45-5
Tabla 45-6
continuación
IM l-g-8
La RMN 1H y la LCMS se identificaron con el IM l-g-4.
IM l-g-9
La RMN 1H y la LCMS se identificaron con IM I-g-5.
IM l-g-10
La RMN 1H y la LCMS se identificaron con el IM l-g-4.
IM l-g-11
La RMN 1H y la LCMS se identificaron con el IM l-g-5.
IM l-g-12
La RMN 1H y la LCMS se identificaron con el IM l-g-6.
IM l-g-13
La RMN 1H y la LCMS se identificaron con el IM l-g-7.
IM l-g-14
RMN 1H (CDCls) delta 8,61 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,59 (1H, a), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,78 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,73 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,71 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,10 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 411,1 (M+H)+.
IM l-g-15
RMN 1H (DMSO-d6) delta 8,77 (1H, a), 8,60 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 5,52 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,68 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,51 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,46 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,05 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,50 (1H, m), 2,33-2,23 (2H, m), 2,13 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 410,7 (M+H)+.
IM I-g-16
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,57 (1H, d a, J = 6,1 Hz), 7,43 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,82-4,77 (3H, m), 4,71 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,74 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,72 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,10 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 394,8 (M+H)+.
IM l-g-17
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,32 (1H, a), 8,61 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,80 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,35-7,16 (2H, m), 4,45 (2H, m), 3,72 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,60-2,41 (2H, m), 2,27 (1H, m), 1,90 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 367,0 (M+H)+.
IM l-g-18
RMN 1H (DMSO-d6) delta 9,31 (1H, a), 8,61 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,32 (1H, m), 7,22 (1H, m), 4,45 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 3,43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3,05 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,50 (1H, m), 2,38-2,23 (2H, m), 2,12 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 367,0 (M+H)+.
IM l-g-19
RMN 1H (CDCb) delta 8,65 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,41 (1H, m), 7,25 (1H, dd a, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,17 (1H, d a, J = 6,1 Hz), 6,96-6,87 (2H, m), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 14,7, 6.1 Hz), 3,89 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,05 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,79 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,15 (1H, m). MS (ESI) m/z: 349,9 (M+H)+.
IM l-g-20
RMN 1H (CDCla) delta 8,63 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,49 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,35 (1H, m), 7,23 (1H, dd a, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19-7,11 (3H, m), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,87 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,77 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,13 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 364,8 (M+H)+.
IM l-g-21
RMN 1H (CDCb) delta 8,65 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,9, 6,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,26-7,13 (3H, m), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,52 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,08 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (1H, m), 2,53-2,40 (2H, m), 2,19 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 364,8 (M+H)+.
IM l-g-22
RMN 1H (CDCb) delta 8,62 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,24 (1H, dd a, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,02 (1H, a), 4,78 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,14 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 398,7 (M+H)+.
IM l-g-23
RMN 1H (CDCb) delta 8,63 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,50 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,34 (1H, dd a, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,26-7,18 (3H, m), 4,69 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,14 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 398,8 (M+H)+.
IM l-g-24
RMN 1H (CDCb) delta 8,63 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,49 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,24 (1H, dd a, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,25-7,22 (1H, a), 7,12 (1H, dd, J = 8,6, 7,9 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,14 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 398,8 (M+H)+.
IM l-g-25
RMN 1H (CDCb) delta 8,62 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,54 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,24 (1H, m), 7,06 (1H, dd a, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,01 (1H, a), 6,86 (1H, m), 4,78 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,68 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,14 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 382,8 (M+H)+.
IM l-g-26
RMN 1H (CDCla) delta 8,63 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,50 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,28-7,08 (4H, m), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,7 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 14,7, 6,7 Hz), 3,87 (1H, d a, J = 6,1 Hz), 3,03 (1H, d a, J = 6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,15 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 382,8 (M+H)+.
IM I-g-27
RMN 1H (CDCb) delta 8,63 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,49 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,31 (1H, m), 7,24 (1H, dd a, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1H, a), 7,00 (1H, ddd, J = 8,6, 4,3, 1,8 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,87 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,13 (1H, m). MS (ESI) m/z: 382,8 (M+H)+.
IM I-g-28
RMN 1H (CDCb) delta 8,62 (1H, dd a, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,24 (1H, dd a, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,06-6,99 (3H, m), 4,71 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 14,7, 4,9 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,74 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,13 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 382,8 (M+H)+.
IM l-g-29
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,13 (1H, a), 5,47 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,78 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,16 (1H, m), 1,60 (3H, d, J = 7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 395,3 (M+H)+.
IM l-g-30
RMN 1H (CDCb) delta 8,64 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,61 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,31 7,26 (3H, m), 7,17 (1H, dd, J = 6,7, 6,1 Hz), 5,45 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,01 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,77-2,51 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,62 (3H, d, J = 7,3 Hz).
MS (ESI) m/z: 395,2 (M+H)+.
IM l-g-31
RMN 1H (CDCb) delta 8,59 (1H, dd a, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,45 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 6,1, 3,1 Hz), 7,14 (1H, a), 7,03 (1H, ddd, J = 8,5, 7,9, 3,1 Hz), 5,46 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,77 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,60 (3H, d, J = 6,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 379,2 (M+H)+.
IM l-g-32
RMN 1H (CDCb) delta 8,59 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,14 (1H, a), 7,04 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 5,45 (1H, m), 3,50 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,05 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (1H, m), 2,50-2,42 (2H, m), 2,22 (1H, m), 1,60 (3H, d, J = 6,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 379,2 (M+H)+.
IM I-g-33
RMN 1H (CDCb) delta 8,64 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,61 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 6.1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 7,13 (1H, a), 7,02 (1H, dt, J = 8,6, 3,1 Hz), 5,46 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,78-2,52 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,63 (3H, d, J = 6,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 378,9 (M+H)+.
IM l-g-34
RMN 1H (CDCla) delta 8,64 (1H, dd a, J = 4,3, 1,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,10 (1H, a), 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 4,83 (1H, dd, J = 18,3, 4,9 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 18,3, 4.9 Hz), 3,89 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,05 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,83 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,16 (1H, m). MS (ESI) m/z: 382,5 (M+H)+.
IM l-g-35
RMN 1H (CDCI3) delta 8,61 (1H, d a, J = 4,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25-7,19 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 6,86 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,79-3,63 (2H, m), 3,08-3,04 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,72 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,12 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 395,0 (M+H)+.
IM l-g-36
RMN 1H (CDCb) delta 8,65 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,27 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, a), 3,88 (0,5H, d, J = 6,1 Hz), 3,87 (0,5H, d, J = 6,1 Hz), 3,10 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,79 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,39-2,29 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,43-1,31 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 407,3 (M+H)+.
IM l-g-37
RMN 1H (CDCb) delta 8,63 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,39 (1H, a), 7,25 (1H, m), 3,87 (0,7H, d, J = 6,1 Hz), 3,7--3,69 (4H, m), 3,54-3,42 (2,3H, m), 3,06 (0,3H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (0,7H, d, J = 6,1 Hz), 2,85-2,38 (6H, m), 2,31 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,76-1,46 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 404,2 (M+H)+.
IM l-g-38
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34-7,29 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4.9 Hz), 7,10 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 6,40 (1H, d a, J = 6,7 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 14,1, 6,7 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 14,1, 6.1 Hz), 3,93-3,84 (2H, m), 3,81 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,74-3,62 (2H, m), 2,99 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,60 (1H, m), 2,50 2,34 (3H, m), 2,19-2,04 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 465,0 (M+H)+.
IM l-g-39
RMN 1H (CDCla) delta 8,44 (1H, a), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, m), 7,29-7,22 (3H, m), 4,71-4,59 (2H, m), 3,85 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,00 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,09 (1H, m). MS (ESI) m/z: 395,0 (M+H)+.
IM l-g-40
RMN 1H (CDCla) delta 8,44 (1H, a), 7,46 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,20-7,14 (3H, m), 7,02 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 3.1 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,01 (1H, d, J = 6.1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,07 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 379,4 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos e Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general J, K, P, Q, R, o S (Tablas 46 y 48).
Procedimiento general P
Una mezcla de sustrato (1,0 eq), LiClO4 (1,5 eq) y KCN (1,5 eq) en MeCN se calentaron a reflujo. Después de agitar a reflujo hasta que se completó la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Procedimiento general Q
El sustrato (1,0 eq) se disolvió con TBAF 1,0 M en THF (12,0 eq) y la mezcla se calentó a 70 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Procedimiento general R
Se añadió un quince por ciento de tiometóxido de sodio en agua (3,0 eq) a la solución de sustrato (1,0 eq) en THF. La mezcla se agitó a 60 °C hasta que se completó la reacción y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y HpLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos e Intermedios.
Procedimiento general S
A una mezcla de sustrato (1,0 eq) y K2CO3 (2,0 eq) en acetona se añadió mercaptoetanol (4,4 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C hasta que se completó la reacción y se enfrió hasta temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y se añadió agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos e Intermedios.
Tabla 46-1
continuación
Tabla 46-2
continuación
Tabla 46-3
Tabla 46-4
continuación
Tabla 46-5
continuación
Tabla 46-6
{Tabla 46-7}
Tabla 47
Ej. 256
RMN 1H (CDCI3) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,13 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,26 (1H, s a), 2,65 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,22-2,11 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ej. 257
RMN 1H (CDCh) delta 8,60 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,39-7,20 (4H, m), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,00 (1H, s a), 2,60 (1H, m), 2,36 2,23 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,56 (3H, s).
Ej. 258
RMN 1H (CDCh) delta 8,61 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,14-7,08 (2H, m), 6,97 (1H, m), 4,61 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,30 (1H, s a), 2,65 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,22-2,11 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ej. 259
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,50 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,11 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 8,6, 7.9, 2,4 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,18 (1H, s a), 2,65 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,23-2,10 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ej. 260
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,45-7,41 (2H, m), 7,26-7,18 (3H, m), 7,00 (1H, ddd, J = 8,6, 7.9, 2,4 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,03 (1H, s), 2,59 (1H, m), 2,36-2,23 (2H, m), 2,14 (1H, m), 1,56 (3H, s).
Ej. 261
RMN 1H (CDCb) delta 8,57 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,52 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 7,43-7,41 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,76-4,69 (3H, m), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,99 (1H, a), 3,43 (1H, a), 2,60 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,17-2,04 (2H, m), 1,61 (3H, s).
Ej. 262
RMN 1H (CDCla) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,51 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 7,43 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,79-4,62 (3H, m), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,79 (1H, a), 3,21 (1H, a), 2,60 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,19-2,08 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ej. 263
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,07 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 6,90-6,84 (2H, m), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,28 (1H, a), 2,66 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,22-2,11 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ej. 264
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,16-7,08 (3H, m), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,31 (1H, s a), 2,66 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,22-2,11 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ej. 265
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,51 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 1,8, 1,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 6,97 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 4,74 (1H, dd, J = 14,7, 6.1 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,29 (1H, s a), 2,66 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,21-2,10 (2H, m), 1,63 (3H, s). Ej. 266
RMN 1H (CDCb) delta 8,59 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,04 (1H, dd a, J = 7,9, 2,4 Hz), 6,96 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 6,84 (1H, dt a, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,74 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,32 (1H, s a), 2,67 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,21-2,10 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ej. 267
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,25-7,08 (4H, m), 4,62 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 15,3, 6,7 Hz), 3,30 (1H, a), 2,64 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,22-2,11 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ej. 268
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,28 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,11 (1H, a), 6,98 (1H, dt, J = 8,6, 1,8 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 14,7, 6.1 Hz), 3,29 (1H, s a), 2,65 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,25-2,11 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ej. 269
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,04 6,95 (3H, m), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,30 (1H, s a), 2,65 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,20-2,09 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ej. 270
RMN 1H (CDCb) delta 8,57 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,17-7,14 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 6,7, 5,5 Hz), 7,02 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 5,42 (1H, dc, J = 6,7, 6,7 Hz), 3,33 (1H, s a), 2,68 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,24-2,13 (2H, m), 1,63 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 6,7 Hz).
Ej. 271
RMN 1H (CDCb) delta 8,62 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,60 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 6,7, 5,5 Hz), 7,01 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 5,41 (1H, dc, J = 7,3, 6,7 Hz), 3,28 (1H, s a), 2,59 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,19-2,08 (2H, m), 1,63 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 7,3 Hz).
Ej. 272
RMN 1H (CDCb) delta 8,63 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,03 (1H, d a, J = 4,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 18,3, 4,9 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 18,3, 4,3 Hz), 3,27 (1H, s a), 2,72 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,29-2,18 (2H, m), 1,66 (3H, s).
Ej. 277
RMN 1H (CDCla) delta 8,61 (1H, dt, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,51 (1H, dt, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,44 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,19 Hz), 7,16-7,29 (3H, m), 4,53-4,66 (2H, m), 3,46-3,64 (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,85 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,49-2,75 (3H, m), 2,13-2,40 (6H, m),1,99-2,10 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 456,2 (M+H)+.
Ej. 278
La RMN 1H y la LCMS se identificaron con el Ej. 277.
Ej. 279
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, d a, J = 4,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,27-7,30 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 4,48-4,65 (3H, m), 3,96-4,16 (2H, m), 3,89 (1H, s a), 3,56 (1H, d a, J = 13,0 Hz), 3,18 (1H, d a, J = 13,1 Hz), 2,67-2,82 (1H, m), 2,16-2,28 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 454,2 (M+H)+.
Ej. 280
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,25 (1H, a), 8,70 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50-7,42 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 6,7 Hz), 5,98 (1H, s), 4,53 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 3,35 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,24 (1H, d, J = 16,5 Hz), 2,82-2,64 (2H, m), 2,30-2,17 (2H, m).
Ej. 282
RMN 1H (CDCb) delta 8,63 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,56 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 5.5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,23 (1H, a), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,01 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,29 (1H, s), 2,98 (1H, d, J = 16,5 Hz), 2,89 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2,82-2,27 (4H, m).
Ej. 283
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,60 (1H, a), 7,45 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26 (1H, m), 4,80-4,62 (4H, m), 3,78 (1H, dd, J = 6,1, 5,5 Hz), 3,71 (1H, s a), 3,20 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,06 (1H, d, J = 16,5 Hz), 2,71 (1H, m), 2,40-2,37 (2H, m), 2,19 (1H, m).
Ej. 284
RMN 1H (CDCb) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,59 (1H, d a, J = 6,1 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,26 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,87-4,71 (3H, m), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,77 (1H, a), 3,62 (1H, a), 3,20 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,06 (1H, d, J = 17,1 Hz), 2,73 (1H, m), 2,43-2,37 (2H, m), 2,18 (1H, m).
Ej. 287
RMN 1H (CDCb) delta 8,62 (1H, d a, J = 4,3 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,18 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,33 (1H, a), 3,16 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,12 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,68 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,10 (3H, s).
Ej. 289
RMN 1H (CDCls) delta 8,62 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,51 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 3,1 Hz), 7,19 (1H, a), 7,00 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 3,1 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,71 (1H, a), 3,23 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,18 (1H, d, J = 13,4 Hz), 2,82-2,63 (3H, m), 2,45 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,17 (1H, m), 1,69 (1H, a).
Tabla 48
IM l-h-2-1
RMN 1H (CDCls) delta 8,62 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,28-7,21 (3H, m), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,12 (1H, s), 2,97 (2H, s), 2,65-2,43 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,14 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 429,1 (M+H)+.
IM l-h-2-2
RMN 1H (CDCb) delta 8,61 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,50 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27-7,22 (2H, m), 7,20 (1H, a), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,82 (1H, a), 3,72 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,47 (1H, s), 3,24 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,17 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,81-2,62 (3H, m), 2,44 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,17 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 459,2 (M+H)+.
IM l-h-1-1
MS (ESI) m/z: 398,1 (M+H)+.
IM l-h-1-2
MS (ESI) m/z: 398,1 (M+H)+.
IM l-h-1-3
MS (ESI) m/z: 398,1 (M+H)+.
Ejemplo 290:
(2R,5'S)-N-(2,4-didorobencil)-5'-fluoro-4-metil-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolin]-5 '-carboxamida
A una solución agitada de sustrato (1,0 eq) y TMAD (1,5 eq) en THF se añadió n-Bu3P (1,5 eq) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc) para obtener el compuesto del título.
Ej. 290
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,22 (1H, s a), 8,65 (1H, dt, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,60-7,70 (2H, m), 7,36-7,49 (3H, m), 4,35-4,53 (2H, m), 3,79 (1H, td, J = 11,7, 2,5 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 11,6, 3,1 Hz), 3,08 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,84 (1H, dt, J = 11,8, 2,5 Hz), 2,66 (1H, d a, J = 11,1 Hz), 2,52-2,58 (1H, m), 2,32-2,47 (1H, m), 2,21 (3H, s), 1,90-2,16 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento general T (Tabla 49).
Procedimiento general T
La mezcla de sustrato (1,0 eq) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (1,1 eq) en THF se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 10 %/EtOAc) para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Tabla 49
continuación
Ej. 291
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,27 (1H, s a), 8,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,75-7,80 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,0, 4,7 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,40 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,29-2,48 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 424,1 (M+H)+.
Ej. 292
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,30 (1H, s a), 8,76 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,54 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,40-4,53 (2H, m), 4,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,57-2,68 (1H, m), 2,39-2,45 (1H, m), 2,24-2,38 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 424,1 (M+H)+.
Los siguientes Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general U (Tabla 50).
Procedimiento general U
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,1 eq) a una solución bifásica de sustrato (1,0 eq) en diclorometano y NaOH 0,5 N acuoso (2,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. La mezcla se extrajo con diclorometano 3 veces y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar los siguientes Intermedios.
Tabla 50
IM I-i-1
MS (ESI) m/z: 474,1 (M+H)+.
IM I-i-2
MS (ESI) m/z: 474,1 (M+H)+.
IM l-i-3
MS (ESI) m/z: 474,1 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento general V (Tabla 51).
Procedimiento general V
A una solución de sustrato (1,0 eq) en diclorometano/2-propanol al 50 % se añadió en porcionesterc-BuOK(4,0 eq) a 0 °C. La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. El disolvente de la mezcla de reacción se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Tabla 51
Ej. 293
RMN 1H (CDCls) delta 8,64-8,72 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,27-7,47 (4H, m), 7,09-7,25 (1H, m), 4,56-4,70 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J = 12,2, 2,3 Hz), 4,11-4,23 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J = 12,2, 3,1 Hz), 2,77-2,99 (1H, m), 2,40-2,51 (1H, m), 2,09-2,28 (2H, m). MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
Ej. 294
RMN 1H (CDCls) delta 8,70 (1H, dt, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,19-7,35 (6H, m), 6,04 (1H, s a), 4,53-4,64 (2H, m), 4,39 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,28 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 12,5, 1,5 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 12,5, 3,9 Hz), 2,56-2,64 (1H, m), 2,29-2,53 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
Ej. 295
RMN 1H (CDCb) delta 8,66 (1H, dt, J = 4,7, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-7,33 (2H, m), 7,13-7,25 (1H, m), 6,10 (1H, s a), 4,58-4,69 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J = 12,2, 2,3 Hz), 4,17 (2H, dd, J = 16,8, 15,5 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 12,2, 3,0 Hz), 2,77-2,95 (1H, m), 2,41-2,49 (1H, m), 2,08-2,30 (2H, m). MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento general W o X (Tabla 52).
Procedimiento general W
A una solución de sustrato (1,0 eq) en diclorometano se le añadió mCPBA (1,05 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C hasta que se completó la reacción, una mezcla 1:1 de Na2S2O3 acuoso y NaHCO3 acuoso se añadió a la mezcla. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 y el extracto se secó sobre Na2SO4. El extracto se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Procedimiento general X
A una solución de sustrato (1,0 eq) en diclorometano se le añadió mCPBA (2,5 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C hasta que se completó la reacción, una mezcla 1:1 de Na2S2O3 acuoso y NaHCO3 acuoso se añadió a la mezcla. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 y el extracto se secó sobre Na2SO4. El extracto se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Tabla 52-1
Tabla 52-2
Tabla 53
Ej. 296
RMN 1H (CDCI3) delta 8,65-8,60 (1H, m), 7,56-7,51 (1H, m), 7,43-7,37 (1H, m), 7,31-7,26 (1H, m), 7,24-7,17 (2H, m), 7,02-6,97 (1H, m), 4,68-4,54 (2H, m), 4,08 (1H, a), 3,77 (0,5H, d, J = 12,8 Hz), 3,58 (0,5H, d, J = 13,5 Hz), 3,35 (0,5H, d, J = 12,8 Hz), 3,11 (0,5H, d, J = 13,5 Hz), 2,86 (0,5H, m), 2,74 (1,5H, s), 2,69 (1,5H, s), 2,69 (0,5H, m), 2,61-2,46 (2H, m), 2,32-2,19 (1H, m).
Ej. 297
RMN 1H (CDCls) delta 8,62 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 7,31 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,573 (1H, s), 4,566 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,55 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,51 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,14 (3H, s), 3,07 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,18 (1H, m).
Ej. 298
RMN 1H (CDCls) delta 8,62 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,21 (1H, a), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,12 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,03 (1H, a), 3,37 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,11 (3H, s), 2,79 2,64 (3H, m), 2,24 (1H, m).
Ej. 299
RMN 1H (CDCh) delta 8,62 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,21 (1H, a), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,00 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 1,8 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,12 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,02 (1H, a), 3,37 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,11 (3H, s), 2,79-2,64 (3H, m), 2,24 (1H, m).
Ej. 300
RMN-1H (CDCh) delta 8,58 (1H, s a), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 (1H, s a), 7,34-7,22 (4H, m), 4,72 (1H, a), 4,62 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,34 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,09 (2H, a), 3,62 (1H, m), 3,43 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,42 (1H, s a), 3,25 (1H, m), 2,77-2,66 (3H, m), 2,21 (1H, m).
Ej. 301
RMN-1H (CDCh) delta 8,60 (1H, s a), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 6,1 Hz), 7,29 (1H, m), 7,26 (1H, a), 7,19 (1H, dd, 8,6, 2,4 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,6, 7,9 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,54 (1H, a), 4,34 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,12 (2H, a), 3,62 (1H, m), 3,46 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,44 (1H, s a), 3,29 (1H, m), 3,03-2,71 (3H, m), 2,22 (1H, m).
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento general Y o Z (Tabla 54).
Procedimiento general Y
A una solución agitada del sustrato (1,0 eq) en MeOH-ferc-BuOH-agua (1:1:1) se añadió AD-Mix alfa y/o beta (4 veces el peso del sustrato) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción, se añadió Na2S2O3 acuoso a la mezcla y la mezcla se agitó después durante 2 h. La mezcla se extrajo con CH2CI2 dos veces y los extractos se combinaron. Los extractos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó y cada diastereoisómero se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Procedimiento general Z
Una mezcla de sustrato (1,0 eq) y NaOH 2 N acuoso (15,0 eq) en 1,4-dioxano-agua al 50 % (0,02 M) se calentó a 65 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 dos veces y los extractos se combinaron. Los extractos se secaron sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar un vidrio. El vidrio residual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y HPLC preparativa para proporcionar los siguientes Ejemplos.
Tabla 54-1
{Tabla 54-2}
Tabla 54-3
continuación
Tabla 54-4
{Tabla 54-5}
Tabla 54-6
continuación
Tabla 55
Ej. 302
RMN 1H (CDCls) delta 8,54 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,20-7,14 (2H, m), 5,00 (1H, a), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,99 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,76-3,64 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,24-1,99 (3H, m).
Ej. 303
RMN 1H (DMSO d6) delta 9,16 (1H, a), 8,64 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,36 (1H, J = 7,9 Hz), 4,93 (1H, s), 4,75 (1H, a), 4,44 (1H, dd, J = 15,9, 6,1 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 15,9, 6,1 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 11,0, 6,1 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 11,0, 4,3 Hz), 2,54-2,22 (3H, m), 1,87 (1H, m).
Ej. 304
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 302.
Ej. 305
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 303.
Ej. 306
RMN 1H (CDCb) delta 8,54 (1H, dd a, J = 4,5, 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,28 (1H, dd a, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,17 (1H, a), 7,00 (1H, dt, J = 7,9, 2,4 Hz), 5,01 (1H, d a, J = 9,8 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,99 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,79-3,63 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,36-1,99 (3H, m).
Ej. 307
RMN 1H (CDCb) delta 8,57 (1H, dd a, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,16 (1H, a), 6,99 (1H, ddd, J = 8,5, 7,9, 2,4 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,01 (1H, a), 3,85 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,79 (1H, a), 3,71 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,54-2,36 (3H, m), 2,02 (1H, m).
Ej. 308
RMN 1H (CDCb) delta 8,54 (1H, dd a, J = 4,5, 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,20 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,13 (1H, m), 6,98 (1H, m), 5,02 (1H, a), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,97 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,85 (1H, a), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,87 (1H, m), 2,23-1,99 (3H, m). Ej. 309
RMN 1H (CDCla) delta 8,57 (1H, dd a, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,56 (1H, dd a, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,16 (1H, a), 7,09 (1H, m), 6,97 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,01 (1H, a), 3,84 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,82 (1H, a), 3,71 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,44-2,04 (3H, m), 2,04 (1H, m).
Ej. 310
RMN 1H (CDCb) delta 8,53 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33-7,28 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 7,02 (1H, a), 5,01 (1H, a), 4,78 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,97 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,76 (1H, a), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,88 (1H, m), 2,23-1,98 (3H, m).
Ej. 311
RMN 1H (CDCb) delta 8,56 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,29-7,27 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,04 (1H, a), 4,73 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,00 (1H, s a), 3,84 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,79 (1H, a), 3,70 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,52-2,37 (3H, m), 2,02 (1H, m).
Ej. 312
RMN 1H (CDCb) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,25-7,08 (3H, m), 4,99 (1H, d a, J = 10,4 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,99 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,71 (1H, s a), 3,67 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,88 (1H, m), 2,24-1,99 (3H, m).
Ej. 313
RMN 1H (CDCb) delta 8,57 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19-7,08 (3H, m), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,99 (1H, s), 3,85 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,76 (1H, s a), 3,72 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,50-2,40 (3H, m), 2,03 (1H, m).
Ej. 314
RMN 1H (CDCb) delta 8,53 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,27-7,10 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,02 (1H, a), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,98 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,82 (1H, a), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,87 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,09-1,99 (2H, m).
Ej. 315
RMN 1H (CDCb) delta 8,56 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,35-7,27 (2H, m), 7,18-7,09 (3H, m), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,06 (1H, a), 3,83 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,70 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,52-2,34 (3H, m), 2,04 (1H, m).
Ej. 316
RMN 1H (CDCb) delta 8,51 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,58 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 7,46 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 5,03 (1H, a), 4,82-4,64 (4H, m), 3,97 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,87 (2H, a), 3,66 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,81 (1H, m), 2,19-1,95 (3H, m).
Ej. 317
RMN 1H (CDCb) delta 8,52 (1H, d a, J = 4,9 Hz), 7,56 (1H, a), 7,46 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4.9 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 5,06 (1H, a), 4,82-4,62 (4H, m), 3,98 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,81 (1H, a), 3,66 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,81 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,07-1,96 (2H, m), 1,65 (1H, a).
Ej. 318
RMN 1H (CDCb) delta 8,53 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 7,9, 4.9 Hz), 7,16 (1H, a), 6,90-6,85 (2H, m), 5,30 (1H, a), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,97 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,87 (1H, a), 3,67 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,88 (1H, m), 2,23-1,99 (3H, m).
Ej. 319
RMN 1H (CDCla) delta 8,54 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,54 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 6,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,23 (1H, a), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 4,99 (1H, d a, J = 9,2 Hz), 4,68 (1H, dd, J = 14.7, 6,1 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,00 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,77 (1H, s a), 3,68 (1H, a), 2,87 (1H, m), 2,24 1,99 (3H, m).
Ej. 320
RMN 1H (CDCI3) delta 8,54 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,21 (1H, d a, J = 6,1 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,6, 7,9 Hz), 5,00 (1H, a), 4,68 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,99 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,74 (1H, s a), 3,68 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,87 (1H, m), 2,24-1,99 (3H, m).
Ej. 321
RMN 1H (CDCb) delta 8,54 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7,9, 2,4, 1,8 Hz), 6,99 (1H, a), 6,85 (1H, ddd, J = 9,8, 8,6, 2,4 Hz), 4,80 (1H, a), 4,77 (1H, dd, J = 14.7, 6,1 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,98 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,74 (1H, a), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,88 (1H, m), 2,23-1,99 (3H, m).
Ej. 322
RMN 1H (CDCb) delta 8,55 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,54 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,0, 5,5 Hz), 7,21-7,10 (3H, m), 5,00 (1H, a), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,9 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,9 Hz), 3,99 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,78 (1H, a), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,87 (1H, m), 2,24-1,99 (3H, m).
Ej. 323
RMN 1H (CDCb) delta 8,55 (1H, dd a, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,34-7,28 (2H, m), 7,16 (1H, m), 6,99 (1H, dt, J = 8,6, 1,8 Hz), 5,01 (1H, a), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,99 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,77 (1H, a), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,87 (1H, m), 2,24-1,99 (3H, m).
Ej. 324
RMN 1H (CDCb) delta 8,54 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,30 (1H, dd J = 7,9, 4.9 Hz), 7,02 (1H, a), 7,01 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,00 (1H, a), 4,70 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 5.5 Hz), 3,98 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,71 (1H, a), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,87 (1H, m), 2,22-1,98 (3H, m).
Ej. 325
RMN 1H (CDCb) delta 8,35 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,28-7,25 (2H, m), 7,19 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 5,10 (1H, a), 4,67 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,97 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,67 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,65 (1H, s a), 2,87 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,22-1,96 (3H, m).
Ej. 326
RMN 1H (CDCb) delta 8,54 (1H, dd a, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 6,7, 6,1 Hz), 5,46 (1H, dc, J = 7,3, 6,7 Hz), 3,98 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,75 (1H, a), 3,69 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 2,88 (1H, m), 2,26-2,01 (3H, m), 1,59 (3H, d, J = 7,3 Hz).
Ej. 327
RMN 1H (CDCla) delta 8,51 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz), 7,48 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 6.1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,14 (1H, a), 7,04 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 5,48 (1H, dc, J = 7,3, 6,7 Hz), 3,98 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,69 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,90 (1H, m), 2,48 (2H, a), 2,26-1,99 (3H, m), 1,60 (3H, d, J = 7,3 Hz).
Ej. 328
RMN 1H (CDCla) delta 8,53 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,53 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 6.1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 7,10 (1H, a), 7,02 (1H, dt, J = 8,6, 3,1 Hz), 5,39 (1H, m), 4,00 (1H, a), 3,83 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,69 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,56-2,38 (3H, m), 2,03 (1H, m), 1,66 (1H, a), 1,59 (3H, d, J = 7,3 Hz).
Ej. 329
RMN 1H (CDCI3) delta 8,55 (1H, d a, J = 4,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d a, J = 4,3 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 4,83 (1H, dd, J = 18,3, 4,9 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 18,3, 4,3 Hz), 4,02 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,72 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,94 (1H, m), 2,32-2,02 (3H, m). No se observaron las señales debidas al OH.
Ej. 330
RMN 1H (CDCta) delta 8,54 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,28 7,20 (3H, m), 6,86 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 5,00 (1H, a), 3,98 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,77-3,62 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,48 (1H, s), 3,07-3,03 (2H, m), 2,83 (1H, m), 2,18-1,98 (3H, m).
Ej. 331
RMN 1H (CDCb) delta 8,57-8,54 (1H, m), 7,63 (1H, d a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,20-7,11 (2H, m), 7,03 (1H, a), 4,90 (1H, a), 3,99 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,74 (1H, a), 3,70 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,08 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,3-2,01 (4H, m), 1,42-1,29 (2H, m).
Los siguientes Intermedios se prepararon mediante el Procedimiento general AA (Tabla 56).
Procedimiento general AA
A una solución agitada de sustrato (1,0 eq), yodometano (15 eq) y óxido de plata(I) (10 eq) en THF se añadió una gota de sulfuro de dimetilo a temperatura ambiente en la oscuridad. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó a 50 °C. Después de agitar a 50 °C hasta que se completó la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. El material insoluble se retiró por filtración, el filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar los siguientes Intermedios.
Tabla 56
RMN 1H (CDCh) delta 8,69 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,42 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,57, (3H, s), 2,55 (1H, m), 2,43-2,24 (3H, m). MS (ESI) m/z: 240,2 (M+H)+.
IM II-s-2
RMN 1H (CDCl3) delta 8,69 (1H, dd a, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4.41 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,36-2,04 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 240,1 (M+H)+.
IM II-s-3
RMN 1H (CDCh) delta 8,69 (1H, dd a, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4.42 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,57, (3H, s), 2,55 (1H, m), 2,43-2,24 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 240,1 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento general A (Tabla 57).
Tabla 57-1
continuación
Tabla 57-2
Tabla 58
Ej. 333
RMN 1H (CDCls) delta 8,66 (1H, d a, J = 4,6 Hz), 7,57 (1H, d a, J = 5,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,73-4,67 (4H, m), 4,43 (1H, m), 3,90 (1H, a), 3,57 (3H, s), 2,80-2,11 (4H, m).
Ej. 334
La RMN 1H se identificó con el Ejemplo 333.
Intermedio (IM) II-s-4:
(5S,8S)-8-(aliloxi)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de alilo
Una mezcla de (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (100 mg, 0,444 mmol, IM II-d-4) y NaOH 2 N acuoso en MeOH (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, la solución resultante se concentró al vacío. Al residuo se añadió NMP (1,0 ml) y se añadió a la mezcla hidruro de sodio (60 % en dispersante de aceite, 5 mg, 0,222 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. Se añadió bromuro de alilo (0,192 ml, 2,22 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a 60 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 9 h más. Se añadió agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (del 0 al 50 % de EtOAc/n-hexano, gradiente) para proporcionar 25 mg (19 %) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCls) delta 8,67 (1H, dd a, J = 4,6, 1,8 Hz), 7,68 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 5,95 (1H, ddt, J = 17,1, 10,4, 5,5 Hz), 5,88 (1H, ddt, J = 17,1, 10,4, 5,5 Hz), 5,32 (1H, ddt, J = 17,1,4,9, 1,8 Hz), 5,30 (1H, ddt, J = 17,1, 3,1, 1,2 Hz), 5,25 (1H, d a, J = 10,4 Hz), 5,17 (1H, ddt, J = 10,4, 3,1, 1,2 Hz), 4,76-4,66 (2H, m), 4,56 (1H, m), 4,30-4,21 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,33-2,15 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 291,9 (M+H)+.
Intermedio (IM) I-s-1:
(5R,8R)-8-(aliloxi)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida
Se añadió NaH al 60 % en dispersante de aceite (6 mg, 0,244 mmol) a una solución de (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (25 mg, 0,111 mmol, IM II-d-6) en THF (1,0 ml) en atmósfera de N2 a 0 °C. Después de agitar a 0 °C, se añadió yoduro de alilo (0,025 ml, 0,278 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió a la mezcla NaH al 60 % en dispersante de aceite (6 mg, 0,244 mmol) y yoduro de alilo (0,025 ml, 0,278 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h más. Se añadió agua a la mezcla y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con MeCN y tolueno y la mezcla se concentró al vacío. Este procedimiento se repitió 3 veces para eliminar el agua restante. El residuo se disolvió en MeOH al 25 %-THF (2,0 ml) y se añadieron 2,4-diclorobencilamina (20 mg, 0,111 mmol), trietilamina (0,025 ml, 0,179 mmol) y DMT-MM (40 mg, 0,167 mmol). a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, se añadió agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar un vidrio. El vidrio residual se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 70 %/n-hexano) para proporcionar 15 mg (33 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CDCls) delta 8,64 (1H, dd a, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,51 (1H, dd a, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,27-7,22 (2H, m), 7,16 (1H, a), 5,92 (1H, ddt, J = 17,1, 10,4, 5,5 Hz), 5,29 (1H, ddt, J = 17,1, 3,7, 1,8 Hz), 5,14 (1H, ddt, J = 17,1, 3,7, 1,8 Hz), 4,71-4,51 (3H, m), 4,27-4,17 (2H, m), 2,92 (1H, m), 2,33-2,06 (3H, m). MS (ESI) m/z: 408,7 (M+H)+.
Los siguientes Intermedios se prepararon a partir de IM II-s-4 mediante el Procedimiento general A (Tabla 59).
Tabla 59
IM I-s-2
MS (ESI) m/z: 552,4 (M+H)+.
IM I-s-3
MS (ESI) m/z: 392,7 (M+H)+.
IM I-s-4
MS (ESI) m/z: 394,8 (M+H)+.
IM I-s-5
MS (ESI) m/z: 392,8 (M+H)+.
IM I-s-6
MS (ESI) m/z: 376,8 (M+H)+.
IM I-s-7
MS (ESI) m/z: 408,7 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento general C (Tabla 60).
En la preparación del Ejemplo 343, el grupo TBS se desprotegió en la columna de cartucho SCX.
Tabla 60
Tabla 61
continuación
Ejemplo 349:
(5S,8S)-N-(2,4-diclorobencil)-8-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida
Una mezcla de AD-Mix beta (250 mg) en ferc-BuOH-agua al 50 % (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta que se formaron las dos fases transparentes. Después de enfriar a 0 °C, se añadió a la mezcla una solución de (5S,8S)-8-(aliloxi)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida (24 mg, 0,059 mmol, IM I-s-7) en THF (1.0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante una noche. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite, la torta de filtro se lavó con THF. El filtrado se evaporó al vacío para eliminar los volátiles. El residuo se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos se combinaron y se secaron sobre Na2SO4. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 50 %/n-hexano y luego MeOH al 5 %/EtOAc) para proporcionar 24 mg (92 %) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCls) delta 8,61 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, d a, J = 7,9 Hz), 7,31-7,23 (2H, m), 7,20 (1H, d a, J = 5,5 Hz), 4,67-4,56 (3H, m), 3,92-3,52 (5H, m), 2,82 (1H, m), 2,7 (1H, a), 2,36-2,07 (3H, m), 1,8 (1H, a).
LCMS (ESI) m/z: 443,2 (M+H)+, tR 1,45 min (Método D).
Intermedio ( IM) I-p-1:
Procedimiento: Esquema 13, Etapa 1
Benzotioato de S-((5S)-5-((2,4-diclorobencil)carbamoil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilo)
Se añadió azodicarboxilato de bis(2-metoxietilo) (57 mg, 0,244 mmol) a una solución de trifenilfosfina (64 mg, 0,244 mmol) en THF (2,0 ml) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se añadió gota a gota una solución de (5S,8S)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-5-carboxamida (60 mg, 0,163 mmol, Ej. 133) y ácido tiobenzoico (34 mg, 0,244 mmol) en THF (1,0 ml) a la mezcla. Después de agitar a 0 °C durante 20 h, se añadió agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (del 20 al 35 % de EtOAc/n-hexano, gradiente) para proporcionar 25 mg (31 %) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCls) delta 8,66-8,63 (1H, m), 8,01-7,96 (2H, m), 7,60-7,17 (9H, m), 5,30 (0,4H, a), 5,24 (0,6H, m), 4,75 4,56 (2H, m), 2,87-2,14 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 488,6 (M+H)+.
Intermedio (IM) I-q-1:
Procedimiento: Esquema 13, Etapa 2
(5S)-N-(2,4-didorobencN)-5-fluoro-8-(metNtio)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida
A una solución de benzotioato de S-((5S)-5-((2,4-diclorobencil)carbamoil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilo) (25 mg, 0,051 mmol, IM I-p-1) en metanol (1,0 ml) se añadió NaOH 1 N acuoso (0,06 ml, 0,06 mmol) y sulfato de dimetilo (8 mg, 0,06 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo resultante y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna SCX para proporcionar 18 mg (88 %) del compuesto del título en forma de un vidrio.
RMN 1H (CDCls) delta 8,67-8,58 (1H, m), 7,57-7,14 (6H, m), 4,68-4,53 (2H, m), 4,18-4,14 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,03 2,86 (0,4H, m), 2,72-2,64 (0,6H, m), 2,59-2,10 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 400,5 (M+H)+.
Intermedio (IM) I-q-2:
Procedimiento: Esquema 13, Etapa 2
(5S)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-((2-hidroxietil)tio)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida
A una solución de benzotioato de S-((5S)-5-((2,4-diclorobencil)carbamoil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilo) (24 mg, 0,049 mmol, IM I-p-1) en metanol (1,0 ml) se añadió NaOH 1 N acuoso (0,06 ml, 0,06 mmol) y (2-bromoetoxi)(ferc-butil)dimetilsilano (18 mg, 0,074 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante una columna SCX para dar 16 mg (76 %) del compuesto del título en forma de un vidrio.
RMN 1H (CDCls) delta 8,57 (0,5H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 8,56 (0,5H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,49 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,31-7,14 (3H, m), 4,68-4,53 (2H, m), 4,47 (0,5H, a), 4,29 (0,5H, a), 3,95-3,86 (2H, m), 3,48 (1H, a), 3,05-2,68 (3H, m), 2,53-2,12 (3H, m). MS (ESI) m/z: 428,6 (M+H)+.
Procedimiento general: Esquema 13, Etapa 3
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento general X (Tabla 62).
Tabla 62
Ej. 350
RMN 1H (CDCla) delta 8,66-8,60 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,45 (0,5H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (0,5H, d, J = 1,8 Hz), 7,37-7,21 (3H, m), 7,15 (0,5H, a), 7,00 (0,5H, a), 4,62-4,50 (2H, m), 4,44 (1H, m), 3,30 (1,5H, s), 3,16 (1,5H, s), 3,03-2,62 (3H, m), 2,42-2,27 (1H, m).
LCMS (ESI) m/z: 430,5 (M+H)+, tR 1,58 min (Método C).
Ej. 351
RMN 1H (CDCla) delta 8,59 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41-7,22 (3H, m), 7,14 (1H, a), 4,80 (1H, m), 4,70 (1H, a), 4,62-4,49 (2H, m), 4,24-4,17 (2H, m), 3,95-3,89 (1H, m), 3,42-3,36 (1H, m), 3,07-2,66 (3H, m), 2,43-2,30 (1H, m).
LCMS (ESI) m/z: 460,8 (M+H)+, tR 1,50 min (Método C).
El siguiente Intermedio se preparó mediante el Procedimiento general AB (Tabla 63).
Procedimiento general AB
Se añadió Deoxo-Fluor (marca registrada) (2,0 eq) a una solución de sustrato (1,0 eq) en CH2Cl2 (0,15 M) y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
Tabla 63
IM II-y-1
RMN 1H (CDCb) delta 8,74 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, m), 5,61 (1H, d a, J = 49,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,57-2,40 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 228,1 (M+H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento general A (Tabla 64).
Tabla 64
Tabla 65
Procedimiento: Esquema 16, Etapa 1
Intermedio (IM) XVIN-1, 1-(2-doropiridin-3-il)pent-4-en-1-ona
A una solución de 3-bromo-2-cloropiridina (4,0 g, 20,8 mmol) en THF (100 ml) se le añadió gota a gota complejo de cloruro de litio y cloruro de 2-propilmagnesio 1,3 M en solución de THF (18,5 ml, 25,0 mmol) a -10 °C en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 15 min. Luego se añadió a la mezcla una solución en THF de cloruro de pent-4-enoilo (3,2 g, 27,0 mmol) a -40 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 h. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces y se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material insoluble del residuo resultante se eliminó mediante filtración y se lavó con EtOAc. Al filtrado se añadió carbón activado. La mezcla se agitó a 45 °C durante 1,0 h y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se destiló a presión reducida para proporcionar 2,9 g (72 %) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCb) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 2,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 5,77 5,91 (1H, m), 4,99-5,13 (3H, m), 3,11 (2H, t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,43-2,54 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 196,3 (M+H)+.
Procedimiento: Esquema 16, Etapa 2
Intermedio (IM) XIX-1,8-metilen-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Una mezcla de 1-(2-doropiridin-3-il)pent-4-en-1-ona (300 mg, 1,53 mmol, IM XVIII-1), trietilamina (0,64 ml, 4,61 mmol), Xantphos (17,7 mg, 0,031 mmol) y Pd(OAc)2 (6,9 mg, 0,031 mmol) en MeCN (1,53 ml) se calentó a reflujo. Después de calentarla a reflujo durante 15 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Celite y el filtrado se concentró al vacío. Al residuo se añadió EtOAc/n-hexano y la mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Celite y el filtrado se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4. El residuo se destiló a presión reducida para proporcionar 238 mg (97 %) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCls) delta 8,76 (1H, dd, J = 4,6, 1,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 8,0, 4,7 Hz), 6,38 (1H, s), 5,47 (1H, d, J = 1,3 Hz), 2,89-2,98 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 160,3 (M+H).
Procedimiento: Esquema 16, Etapa 3
Intermedio (IM) XX-1, 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carbonitrilo
A una solución de 8-metilen-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (300 mg, 1,9 mmol, IM XIX-1) en diclorometano (15 ml) se añadió cianuro de trimetilsililo (243 pl, 2,45 mmol) y NMO (132 mg, 1,13 mmol) a 25 °C en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h. Luego se añadió a la mezcla Deoxo-Fluor (marca registrada) (382 pl, 2,07 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h y la mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso a 0 °C. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 30 %/nhexano) para proporcionar 256 mg (72 %) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCls) delta 8,70 (1H, dt, J = 4,6, 1,6 Hz), 8,02 (1H, dt, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,0, 4,7 Hz), 6,45 (1H, s), 5,37 (1H, s), 2,77-2,97 (3H, m), 2,42-2,62 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 189,4 (M+H).
Procedimiento: Esquema 16, Etapa 4
Intermedio (IM) II-e-2-1,
5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrah¡droquinol¡n-5 carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento general: Esquema 2, Etapa 3, usando 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carbonitrilo (IM XX-1).
Procedimiento: Esquema 17, Etapa 1
Intermedio (IM) XXII-1,2-(2-cloropiridin-3-il)-2-hidroxihex-5-enoato de metilo
A una solución de 3-bromo-2-cloropiridina (1,79 g, 9,30 mmol) en THF (10 ml) se le añadió gota a gota complejo de cloruro de litio y cloruro de 2-propilmagnesio 1,3 M en THF (7,2 ml, 9,4 mmol) a -15 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se añadió a la mezcla una solución de 2-oxohex-5-enoato de metilo (1,33 g, 9,36 mmol) en THF (3 ml) a -40 °C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después la reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 25 %/n-hexano) para proporcionar 1,78 g (74 %) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCls) delta 8,35 (1H, dd, J = 4,7, 1,8 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,26-7,33 (1H, m), 5,83 (1H, ddt, J = 17,0, 10,4, 6,4, 6,4 Hz), 4,98-5,10 (2H, m), 3,84 (1H, s), 3,78 (3H, s), 2,14-2,40 (3H, m), 1,96-2,07 (1H, m).
Procedimiento: Esquema 17, Etapa 2
Intermedio (IM) II-e-2-5,
5-hidroxi-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5 carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento general: Esquema 16, Etapa 2, usando 2-(2-cloropiridin-3-il)-2-hidroxihex-5-enoato de metilo (IM XXII-1).
Procedimiento: Esquema 18, Etapa 1
Intermedio (IM) XXIII-1, ácido 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxílico
Se agitó una mezcla de 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (3,0 g, 13,6 mmol, IM II-e-2-1) y NaOH 2 N acuoso (14 ml, 28,0 mmol) en MeOH (67 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 h y luego la mezcla se concentró al vacío. A la mezcla se añadió ácido cítrico acuoso al 10 %.(90 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar 1,57 g (56 %) del compuesto del título. RMN 1H (CDCls) delta 8,73 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,28 (2H, s a), 7,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,9, 5,0 Hz), 6,24 (1H, s), 5,39 (1H, s), 2,75-2,91 (2H, m), 2,44-2,65 (1H, m), 2,26-2,40 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 208,1 (M+H)+.
Procedimiento: Esquema 18, Etapa 2
Intermedio (IM) XXIV,
5-fluoro-8-(yodometil)-5,6,7,8-tetrahidro-8,5-(epoximetano)quinolin-10-ona
A una solución de ácido 5-fluoro-8-metilen-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxílico (2,0 g, 9,65 mmol, IM XXIII-I) en MeCN (100 ml) se añadió NaHCO3 (1,7 g, 19,6 mmol) y yodo (5,0 g, 19,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Luego se añadió Na2S2O3 acuoso saturado a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 30 %/n-hexano) para proporcionar 2,6 g (81 %) del compuesto del título.
RMN 1H (CDCb) delta 8,59 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,7, 5,0 Hz), 4,03 4,12 (2H, m), 2,71-2,81 (1H, m), 2,51 (1H, tdd, J = 11,3, 11,3, 5,5, 3,4 Hz), 2,09 (1H, tdd, J = 11,7, 11,7, 4,6, 3,2 Hz), 1,91-2,00 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 333,9 (M+H)+.
Ensayos farmacológicos
La capacidad de los derivados de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina de fórmula (I) para inhibir el canal P2X7 se midió mediante el ensayo de entrada de Ca2+ y el ensayo de electrofisiología que se describen a continuación.
Ensayo funcional para P2X7 humano
La actividad funcional de los compuestos se determinó midiendo los cambios de la concentración de calcio intracelular utilizando un colorante fluorescente sensible a Ca2+, Fluo-4 (Molecular Probes). Los cambios en la señal fluorescente se controlaron mediante la tecnología de formación de imágenes de célula Functional Drug Screening System (FDSS) de Hamamatsu Photonics. Se detectaron con facilidad aumentos de la concentración de Ca2+ intracelular tras la activación con BzATP.
Mantenimiento de las células:
Se cultivaron células HEK293 que expresaban establemente P2X7 humano (número de registro de GenBank BC011913) con una etiqueta FLAG C-terminal en matraces T225, en una estufa de incubación humidificada.con un 5 % de CO2 hasta aproximadamente un 80 % de confluencia. La composición del medio consistía en medio Eagle modificado por Dulbecco (alto en glucosa), suero fetal bovino (BSA) al 10 %, 100 unidades/^M de penicilina, 100 ^g/ml de estreptomicina y 250 ^g/ml de geneticina.
Protocolo:
Día uno:
1. Colocar células HEK293 que expresan P2X7 humano (40 ^l de medio que contiene 10000 células por pocillo) en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina (Corning) 24 h antes del ensayo.
2. Incubar a 37 °C en 5 % de CO2.
Día dos:
1. Lavar cada pocillo con 80 ^l de tampón de ensayo (HEPES 20 mM, 1 * HBSS, pH 7,4 ajustado con NaOH) tres veces y dejar 20 ^l usando un lavador de placas, ELx-405 Select CW (BIO-TEK).
2. Añadir 20 ^l de tampón de ensayo que contiene probenecid 2,5 mM, Fluo-4-AM (Molecular Probes) 0,5 ^M y Pluronic F-127 al 0,1 % a cada pocillo.
3. Incubar la placa a 37 °C en 5 % CO2 durante 1 h.
4. Lavar cada pocillo con 80 ^l de tampón de ensayo (véase más abajo) tres veces y dejar 20 ^l usando un lavador de placas, ELx-405 Select CW (BIO-TEK).
5. Los compuestos de ensayo se prepararon a 100 veces la concentración de ensayo en DMSO mediante dilución en serie con el instrumento de manipulación de líquidos Biomek-FX. Se prepararon soluciones de los compuestos diluidas 33 veces en tampón de ensayo en una placa de compuesto intermedio con un instrumento de manipulación de líquidos Biomek-NX. Se produjo una dilución adicional de 3 veces en las etapas 6 y 7 siguientes.
6. Añadir 20 pl de soluciones de los compuestas diluidas 33 veces en cada pocillo y dejar la placa durante 10 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente.
7. Medir la actividad mediante FDSS de la siguiente manera:
- Colocar la placa de ensayo en el apilador del FDSS.
- Iniciar la detección de la intensidad de fluorescencia a 540 nm mediante excitación de 480 nm.
- Después de 30 segundos, añadir 20 pl de tampón de ensayo que contiene BzATP 240 pM (concentración final: 80 pM).
Los valores de CI50 para los compuestos de la presente invención se determinaron a partir de estudios de dosisrespuesta de 7 puntos. Las curvas se generaron utilizando el promedio de pocillos duplicados para cada punto de datos. Finalmente, los valores de CI50 se calculan con la curva de dosis de mejor ajuste determinada con XLfit (ID Business Solutions Ltd.).
Las actividades antagonistas con respecto al receptor humano P2X7 (valores de CI50) de compuestos ilustrativos se muestran en la Tabla 66.
Tabla 66-1
Tabla 66-2
continuación
Tabla 66-3
Ensayo funcional para P2X7 de rata
La actividad funcional de los compuestos se determinó midiendo los cambios de la concentración de calcio intracelular utilizando un colorante fluorescente sensible a Ca2+, Fluo-4 (Molecular Probes). Los cambios en la señal fluorescente se controlaron mediante la tecnología de formación de imágenes de célula Functional Drug Screening System (FDSS) de Hamamatsu Photonics. Se detectaron con facilidad aumentos de la concentración de Ca2+ intracelular tras la activación con BzATP.
Mantenimiento de las células:
Se cultivaron células HEK293 que expresaban establemente P2X7 de rata (número de registro de GenBank NM_019256) en matraces de cultivo celular Corning CellBIND, en una estufa de incubación humidificada.con un 5 % de CO2 hasta aproximadamente un 80 % de confluencia. La composición del medio consistía en medio Eagle modificado por Dulbecco (alto en glucosa), suero fetal bovino (BSA) al 10 %, 100 unidades/pl de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina y 250 pg/ml de geneticina.
Protocolo:
Día uno:
1. Colocar células HEK293 que expresan P2X7 humano (40 pl de medio que contiene 10000 células por pocillo) en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina (Corning) 24 h antes del ensayo. Colocar células HEK293 que expresan P2X7 de rata (40 pl de medio que contiene 5000 células por pocillo) en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina (BD Falcon) 24 h antes del ensayo.
2. Incubar a 37 °C en 5 % de CO2.
Día dos:
1. Lavar cada pocillo con 80 pl de tampón de ensayo (HEPES 20 mM, 1 * HBSS, pH 7,4 ajustado con NaOH) tres veces y dejar 20 pl usando un lavador de placas, ELx-405 Select CW (BIO-TEK).
2. Añadir 20 pl de tampón de ensayo que contiene probenecid 2,5 mM, Fluo-4-AM (Molecular Probes) 0,5 pM y Pluronic F-127 al 0,1 % a cada pocillo.
3. Incubar la placa a 37 °C en 5 % CO2 durante 1 h.
4. Lavar cada pocillo con 80 pl de tampón de ensayo (véase más abajo) tres veces y dejar 20 pl usando un lavador de placas, ELx-405 Select CW (BIO-TEK).
5. Los compuestos de ensayo se prepararon a 100 veces la concentración de ensayo en DMSO mediante dilución en serie con el instrumento de manipulación de líquidos Biomek-FX. Se prepararon soluciones de los compuestos diluidas 33 veces en tampón de ensayo en una placa de compuesto intermedio con un instrumento de manipulación de líquidos Biomek-NX. Se produjo una dilución adicional de 3 veces en las etapas 6 y 7 siguientes.
6. Añadir 20 pl de soluciones de los compuestas diluidas 33 veces en cada pocillo y dejar la placa durante 10 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente.
7. Medir la actividad mediante FDSS de la siguiente manera:
- Colocar la placa de ensayo en el apilador del FDSS.
- Iniciar la detección de la intensidad de fluorescencia a 540 nm mediante excitación de 480 nm.
- Después de 30 segundos, añadir 20 pl de tampón de ensayo que contiene BzATP 30 pM (final: 10 pM).
Los valores de CI50 para los compuestos de la presente invención se determinaron a partir de estudios de dosisrespuesta de 7 puntos. Las curvas se generaron utilizando el promedio de pocillos duplicados para cada punto de datos. Finalmente, los valores de CI50 se calculan con la curva de dosis de mejor ajuste determinada con XLfit (ID Business Solutions Ltd.).
Las actividades antagonistas con respecto al receptor P2X7 de rata (CI50 < 1 pM) de compuestos ilustrativos se muestran en la Tabla 67.
T l 7-1’
continuación
Tabla 67-2
Todos los compuestos de la invención ensayados muestran valores de CI50 más altos en la unión a dofetilida humana que los valores de CI50 en el ensayo funcional para P2X7 descrito anteriormente.
Ensayo de estabilidad metabólica:
Aclaramiento en microsomas hepáticos humanos (HLM) de los compuestos de ensayo.
Las estimaciones de la semivida de eliminaciónin vitro(ti/2) y los valores de aclaramiento intrínsecoin vitro(hCLint,u) se observaron a partir de la estabilidad metabólica en microsomas hepáticos humanos.
Incubación con microsomas hepáticos
Se prepararon soluciones madre del compuesto de ensayo a 10 mM (como compuesto activo) en DMSO. La solución madre se diluyó inmediatamente antes de su uso a 50 pM usando una solución de mezcla de acetonitrilo-agua al 50 % (v/v) para producir una solución de trabajo. La solución de regeneración de NADPH se preparó el día del análisis diluyendo 1 volumen de NADP+ 80 mM. (ORIENTAL YEAST) con 1 volumen de MgCh 240 mM (WAKO) y 1 volumen de glucosa-6-fosfato 320 mM (Sigma-Aldrich) y 1 volumen de 32 U/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Sigma-Aldrich) y 2 volúmenes de u Dp -GA 200 mM ( Nacalai) y 2 volúmenes de beta-NAD 6,6 mM (ORIENTAL YEAST), respectivamente. Inmediatamente antes de su uso, la mezcla de reacción se produjo mezclando 1 volumen de la solución de regeneración de NADPH con 6,8 volúmenes de tampón de ensayo de fosfato potásico 125 mM. Se diluyeron microsomas hepáticos humanos (XenoTech, microsomas humanos de género mixto agrupados), a 2,5 mg de proteína/ml usando tampón de ensayo de fosfato potásico 125 mM. Se añadieron dos microlitros de solución de trabajo de cada compuesto de ensayo y 78 pl de mezcla de reacción a tubos agrupados de 96 pocillos (Micronic) por duplicado.
Los tubos se colocaron en una incubadora a 37 °C durante 5 minutos antes de añadir los microsomas hepáticos humanos. Se añadió una alícuota de 20 pl de solución de microsomas hepáticos humanos (2,5 mg de proteína/ml) a cada pocillo original para iniciar el metabolismo. La incubación se efectuó a 37 °C. A los 15 minutos, se retiró la placa de la incubadora y se añadió una solución que contenía un patrón interno (200 pl, reserpina 1 pM), buspirona 50 nM y tolbutamida 1 pM en acetonitrilo al 100 %) a cada pocillo. A continuación, la placa se centrifugó en una centrífuga a 3500 rpm durante 15 minutos a 4 °C. Se transfirió un sobrenadante de cada pocillo a una placa poco profunda de 96 pocillos y luego se diluyó con 4 volúmenes de la fase móvil (A).
Análisis mediante LC-MS/MS
El análisis cuantitativo del compuesto de ensayo en la mezcla de reacción inactivada se realizó usando el sistema LC-MS/MS, que consistía en una bomba HPLC de gradiente de la serie 1100 de Agilent (Agilent Technologies), un muestreador automático CTC HTS PAL (AMR) y un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Sciex API 3200 (Sciex) equipado con una interfaz Turbo lonspray. La separación cromatográfica se logró mediante HPLC de fase inversa con una columna Inert Sustain RP C18 de 50 * 2,1 mm (GL Science) o una columna Capcell Pak RP C18 de 50 * 2,1 mm (Shiseido). La temperatura de la columna era de 40 °C y el caudal era de 0,4 ml/min. La fase móvil estaba compuesta por 2 disolventes: (A) 0,1 % de ácido fórmico en agua y (B) acetonitrilo o 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo. Los compuestos se eluyeron con un gradiente escalonado que alcanzó del 5 % al 90 % de B en 0,7 min, el 90 % de B en 1,3 min y después volvió a las condiciones iniciales para el equilibrio (1,5 o 1,6 min). El espectrómetro de masas se hizo funcionar en modo de monitorización de reacciones múltiples. La integración del pico del compuesto de ensayo y del patrón interno se llevó a cabo utilizando el software Analyst (versión 1.6). La relación de área de cada compuesto de ensayo se calculó comparando el área del pico del compuesto con el área del pico de un patrón interno.
Cálculo del aclaramiento intrínseco en microsomas hepáticos humanos (hCLint,u)
Las relaciones de área de pico promedio se calcularon promediando las relaciones de área de pico (n = 2) de un compuesto y un patrón interno para cada muestra. La estabilidad metabólica se determinó trazando el logaritmo natural de la relación de área de pico promedio del compuesto de ensayo sin cambios en función del tiempo. El porcentaje restante se calculó determinando la relación entre la relación de área de pico promedio en el tiempo de incubación y la relación de área de pico promedio de las muestras de tiempo cero. La tasa de pérdida del compuesto de ensayo se calculó usando la ecuación k = [Ln(C0) - Ln(C)] / tiempo de incubación, en donde C0 era la relación de área de pico promedio inicial del compuesto de ensayo, C era la relación de área de pico promedio del compuesto de ensayo restante después de la incubación (C = C0 * relación restante), y el tiempo de incubación era de 15 min. La t1/2 se estimó utilizando la ecuación t1/2 = 0,693/k. El hCLint,u se estimó utilizando la ecuación hCLint,u = k / (concentración de proteína microsómica) * (proteína microsómica por gramo de hígado) * (masa de hígado por kilogramo de masa corporal) / (fu microsómica humana), en donde la concentración de proteína microsómica era de 0,5 mg/ml, y se utilizaron factores de escala físicos y fisiológicos tales como la proteína microsómica por gramo de hígado (48,8 mg) y, la masa de hígado por kilogramo de masa corporal (25,7 g) y la fu microsómica humana se determinó experimentalmente a partir del ensayo de unión en microsomas hepáticos humanos.
Los compuestos de la presente invención muestran una estabilidad preferible, lo que muestra el uso práctico anteriormente mencionado.
Ensayo de interacción fármaco-fármaco
Inhibición del citocromo P450 de los compuestos de ensayo.
Incubación con CYP recombinante y sondas quimioluminiscentes
Los ensayos de inhibición de CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) se realizaron con enzima CYP recombinante (BD Gentest) y kits de ensayo Promega (P450-Glo Assays) en placas de 384 pocillos (Corning). El número de catálogo de cada producto se muestra en la Tabla 68.
Se prepararon soluciones madre del compuesto de ensayo a 10 mM (como compuesto activo) en DMSO. La solución de regeneración de NADPH para cada pocillo se preparó el día del análisis diluyendo 0,4 pl de reactivo NADPH-A (BD Gentest), 0,08 pl de reactivo NADPH-B (BD Gentest) y 3,52 pl de agua, para CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2D6. Para CYP3A4, se mezclaron 1,6 pl de KP041 M, 0,4 pl de reactivo NADPH-A y 0,08 pl de reactivo NADPH-B, y 1,92 pl de agua para cada pocillo. La mezcla de enzimas CYP se preparó mediante la siguiente proporción de mezcla: 0,96 pl de agua, 0,8 pl de KPO41 M, 0,16 pl de luciferina-ME, Enzima CYP1A20,08 pl/pocillo para CYP1A2, 1,176 pl de agua, 0,8 pl de KPO41 M, 0,008 pl de luciferina-2B6, Enzima CYP2B60,016 pl/pocillo para CYP2B6, 1,04 pl de agua, 0,4 pl de KPO41 M, 0,24 pl de luciferina-ME, Enzima CYP2C80,32 pl/pocillo para CYP2C8, 1,56 pl de agua, 0,2 pl de KPO4 1 M, 0,16 pl de luciferina-H, Enzima CYP2C9 0,08 pl/pocillo para CYP2C9, 1,552 pl de agua, 0,4 pl de KPO41 M, 0,008 pl de luciferina-H EGE, Enzima CYP2C190,04 pl/pocillo para CYP2C19, 1,136 pl de agua, 0,8 pl de KPO41 M, 0,024 pl de luciferina-ME EGE, Enzima CYP2D60,04 pl/pocillo para CYP2D6, 1,916 pl de Tris-HCl 100 mM, 0,004 pl de luciferina-PPXE, Enzima CYP3A4 0,08 pl/pocillo para CYP3A4. Se colocaron cuatro microlitros de solución de regeneración de NADPH en una placa de 384 pocillos y luego se añadieron a cada pocillo 2 pl de solución madre de los compuestos de ensayo y 2 pl de mezcla de enzimas CYP. La placa se centrifugó y se incubó en cada condición tal como se muestra en la Tabla 69. Después de la incubación, se añadieron 8 pl de reactivo de detección de luciferina para cada enzima CYP en cada pocillo y se agitaron con un agitador de placas (BioShake XP, WAKEN B TECH) a 1000 rpm durante 1 min. La placa se incubó durante 30 min a temperatura ambiente, protegida de la luz. La luminiscencia se midió con un luminómetro (Ultra, Tecan y EnVision, PerkinElmer). Se usaron señales de luminiscencia para determinar el porcentaje de inhibición a 10 pM del compuesto de ensayo. Una incubación de control separada para quimioluminiscencia contenía el compuesto de ensayo (10 pM) y enzimas CYP de control.
Tabla^ 68
continuación
Tabla 69
Los compuestos de la presente invención muestran resultados preferibles, lo que muestra el uso práctico anteriormente mencionado.
Para resumir los ensayos de metabolismo anteriores, todos los compuestos de la presente invención muestran resultados inesperadamente preferibles en el ensayo HLM y/o en el ensayo de interacción fármaco-fármaco en comparación con los compuestos más próximos. Por consiguiente, todos los compuestos de la presente invención tienen excelentes propiedades farmacocinéticas.
Ensayo de hERG
La actividad inhibidora del canal hERG (gen relacionado con el éter a gogó humano) y la acción de prolongación del intervalo QT del compuesto de la presente invención se pueden confirmar mediante los métodos adecuados conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la actividad inhibidora del canal hERG de los compuestos de la presente invención se ha confirmado en ensayos de electrofisiología (Chanchin, M.et al., Folia Farmacol. Jpn.,2002, 119, 345 351).
Todos los compuestos de la invención ensayados muestran valores de CI50 más altos en el ensayo hERG que los valores de IC50 en el ensayo funcional para P2X7 descrito anteriormente.
Aunque la invención se ha descrito anteriormente con referencia a las realizaciones divulgadas, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son únicamente ilustrativos de la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: X es N o N-óxido; n es 0 o 1; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -NH2, (5) -NH-alquilo C1-6 y (6) -S(O)m-alquilo C1-6; en donde cada m es independientemente 0, 1 o 2; R12 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-6, y (4) -O-alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 o el -O-alquilo C1-6 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-6, -CN, -NR9aR10a, -(C=O)-R9a, -(C=O)-NR9aR10a y -S(O)m-R9a; en donde cada m es independientemente 0, 1 o 2; R1 puede formar =CH2 o =O con R2; o R1 puede formar un anillo de 3 a 7 miembros con R2 que puede contener uno o más seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un grupo carbonilo; en donde el anillo de 3 a 7 miembros no está sustituido o está sustituido uno o más con alquilo C1-6; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-6, y (4) -O-alquilo C1-6; p es 0, 1, 2 o 3; cuando p es 2 o 3, cada R3 es el mismo o diferente; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno y (3) hidroxilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6, (3) hidroxialquilo C1-6, (4) alcoxi (C1-6) alquilo C1-6 y (5) heterociclil alquilo C1-6; R5 puede formar un anillo de 3 a 7 miembros con R6 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace; o un anillo bicíclico saturado o insaturado de 9 a 10 miembros con R6 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; en donde el anillo saturado de 3 a 7 miembros o el anillo bicíclico saturado o insaturado de 9 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidroxilo, (2) halógeno, (3) -O-arilo y (4) -O-alquil (C1-6)arilo; R7a y R7b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -NR9bR10b; R7a puede formar un anillo de 3 a 7 miembros con R5 que puede contener un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno; o R7a puede formar un anillo de 3 a 7 miembros con R7b que puede contener un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno; q es 0 o 1; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en: ( I) hidrógeno, (2) alquilo C1-6, (3) -O-alquilo C1-6, (4) alquenilo C2-6, (5) cicloalquilo C3-10, (6) -NR9bR10b: en donde el alquilo C1-6, el -O-alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-10 o el -NR9bR10b están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo; (7) heterociclilo, (8) arilo, (9) -O-alquil (C1-6)arilo, (10) -O-arilo, ( I I ) heteroarilo y (12) heteroarilo sustituido con arilo: en donde el heterociclilo, el arilo, el -O-alquil (C1-6)arilo, el -O-arilo, el heteroarilo o el heteroarilalquilo sustituido con arilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, hidroxil-alcoxi C1-6, -CN, -NR9bR10b, -(C=O)-R9b, -(C=O)-NR9bR10b, -NR9b-(C=O)-R10b, -NR11-(C=O)-NR9bR10b, -NR9b(C=O)-OR10b, -NR9b-S(O)m-R10b, -NR11-S(O)m- NR9bR10b, -S(O)m-R9b y alquilo C1-6 que pueden estar sustituidos uno o más con halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-6 o NR9bR10b; en donde cada m es independientemente 0, 1 o 2; R9a, R9b, R10a, R10b o R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) alquilo C1-6, y (4) hidroxialquilo C1-6; R9a puede formar un anillo de 4 a 7 miembros con R10a que puede contener uno o más seleccionados independientemente del grupo que consiste en: un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidroxilo, (2) halógeno, (3) alquilo C1-6, y (4) -O-alquilo C1-6; R9b puede formar un anillo de 4 a 7 miembros con R10b que puede contener uno o más seleccionados independientemente del grupo que consiste en: un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un doble enlace, en donde el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidroxilo, (2) halógeno y (3) alquilo C1-6.
  2. 2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es N; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno y (2) alquilo C1-6; R5 puede formar un anillo bicíclico, saturado o insaturado, de 9 a 10 miembros con R6 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; en donde el anillo bicíclico saturado o insaturado de 9 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidroxilo, (2) halógeno y (3) -O-arilo; R7a y R7b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: 1 (1) hidrógeno, (4) alquilo C1-6 y (5) -NR9bR10b; R7a puede formar un anillo de 3 a 7 miembros con R5 que puede contener un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno; o R7a puede formar un anillo de 3 a 7 miembros con R7b que puede contener un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6, (5) cicloalquilo C3-10, en donde el alquilo C1-6 o el cicloalquilo C3-10 están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo; (7) heterociclilo, (8) arilo, (9) -O-alquil (C1-6)arilo, (10) -O-arilo, (11) heteroarilo y (12) heteroarilo sustituido con arilo, en donde el heterociclilo, el arilo, el -O-alquil (C1-6)arilo, el -O-arilo, el heteroarilo o el heteroarilalquilo sustituido con arilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -CN y alquilo C1-6 que puede estar sustituido uno o más con halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-6 o NR9bR10b.
  3. 3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (M):
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: n es 0 o 1; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -NH2, (5) -NH-alquilo C1-6 y (6) -S(O)m-alquilo C1-6; en donde cada m es independientemente 0, 1 o 2; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-6, y (4) -O-alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 o el -O-alquilo C1-6 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-6, -CN, -NR9aR10a, -(C=O)-R9a, -(C=O)-NR9aR10a y -S(O)m-R9a; en donde cada m es independientemente 0, 1 o 2; R1 puede formar =CH2 o =O con R2; o R1 puede formar un anillo de 3 a 7 miembros con R2 que puede contener uno o más seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un grupo carbonilo; en donde el anillo de 3 a 7 miembros no está sustituido o está sustituido uno o más con alquilo C1-6; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-6, y (4) -O-alquilo C1-6; p es 0, 1, 2 o 3; cuando p es 2 o 3, cada R3 es el mismo o diferente; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno y (3) hidroxilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; R6 *se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6, (3) hidroxialquilo C1-6, (4) alcoxi (C1-6) alquilo C1-6 y (5) heterociclil alquilo C1-6; R5 puede formar un anillo de 3 a 7 miembros con R6 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace; en donde el anillo saturado de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidroxilo, (2) halógeno, (3) -O-arilo y (4) -O-alquil (C1-6)arilo; R9a, R9b, R10a o R10b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) alquilo C1-6, y (4) hidroxialquilo C1-6; R9a puede formar un anillo de 4 a 7 miembros con R10a que puede contener un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno; en donde el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidroxilo, (2) halógeno, (3) alquilo C1-6, y (4) -O-alquilo C1-6; R9b puede formar un anillo de 4 a 7 miembros con R10b que puede contener un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno; en donde el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidroxilo, (2) halógeno y (3) alquilo C1-6; R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo Ci-6, (5) -O-alquilo Ci-6 y (6) -CN; en donde el alquilo C1-6 o el -O-alquilo C1-6 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-6 y NR9bR10b;o R12 puede formar un anillo de 5 a 7 miembros con R5 que puede contener uno o más seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno.
  4. 4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este de acuerdo con la reivindicación 3, en donde: n es 1; R1 es hidrógeno o hidroxilo; R2 es metilo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C1-6, -CN y -NR9aR10a; p es 0; R4 es hidrógeno o fluoro; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno y (2) alquilo C1-6; R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (3) halógeno y (4) alquilo C1-3 que puede estar sustituido uno o más con hidroxilo; R15 es hidrógeno.
  5. 5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto que se selecciona entre el grupo siguiente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,3-diclorobencil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(cicloheptilmetil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,3-diclorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-(metoximetil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-7-metilen-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-5-hidroxi-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,3-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-(metoximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-5,8-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-5,8-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-carboxamida; N-(2,3-diclorobencil)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-carboxamida; N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-carboxamida; ácido 2-(5-((2,4-dicloro-6-metilbencil)carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)acético; ácido 2-(5-((2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)acético; (2-amino-2-oxoetil)-N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,3-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-7-hidroxi-7-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(metoximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(metoximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8S*)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(metoximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8S*)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(metoximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; 8-(aminometil)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-8-hidroxi-8-((metilamino)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; 8-(aminometil)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((metilamino)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-8-((dimetilamino)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; 8-(aminometil)-N-(2-doro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-doro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((metilamino)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-doro-3-(trifluorometil)bencil)-8-((dimetilamino)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2,4-didorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-hidroxiazetidin-1-N)metN)-5,6,7,8-tetrahidroquinolm -5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8 -tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8 -tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)amino)metil)-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)(metil)amino )metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-doro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-8-amino-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8S*)-8-amino-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (3R*,5'S*)-N-(2,4-didorobencil)-5'-fluoro-5-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-3,8'-quinolin] -5'-carboxamida; (3S*,5'S*)-N-(2,4-didorobendl)-5-fluoro-5-oxo-6',7-dihidro-5'H-espiro[morfoNna-3,8'-quinolm] -5'-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didorobendl)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolm-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-difluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(4-doro-2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3,4-difluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2-doro-3,4-difluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,7S)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(4-doro-2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(4-doro-2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,7R)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-5-carboxamida; (5S,7R)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2-doro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(4-doro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,6-didoro-4-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,6-didoro-4-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didoro-6-(difluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didoro-6-(difluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(4-bromo-2-dorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxaiTiida; (5S,8R)-N-((R)-1-(2,4-didorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,3-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,3-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4,5-difluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolrn-5-carboxamida; (5S,8R)-5-fiuoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-tridorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didoro-6-metNbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-metNbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinoNn-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-3-(trifluorometil)bendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqumoNn-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3-(trifluorometN)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didoro-6-(hidroximetN)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-(hidroximetN)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,6-didorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolrn-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,6-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-6-fluoro-3-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinoNn-5-carboxamida; (5R,8R)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bendl)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometN)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(4-doro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,6-didoro-4-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinoNn-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,6-didoro-4-(tnfluorometil)bendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqumoNn-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-(difluorometil)bencN)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinoNn-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluoro-6-(hidroximetN)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(4-bromo-2-dorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-bromo-2-dorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-((R)-1-(2,4-didorofenil)etN)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(4-doro-2-(trifluorometil)bencN)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinoNn-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2-(trifluorometN)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,3-didorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolrn-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,3-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-6-metilbencN)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinoNn-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-6-metNbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-4,5-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4,5-difluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolrn-5-carboxamida; (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-tridorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-tridorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-4-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8s)-5-fluoro-8-hidroxi-N-((S)-1-(2,3,4-tridorofenil)etil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3-fluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-metoxibencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,5-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3,4-difluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)bendl)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((3,5-didoropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-N-(3-fluoro-2-(trifluorometil)bendl)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-6-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobendl)-5,6,7,8-tetrahidroqumoNn-5-carboxamida; (55.85) -N-(5-bromo-2-dorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2,3-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2,6-difluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-doro-2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-6-(trifluorometil)bendl)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-doro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didorofenetil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((1-morfoNnoddohexil)metN)-5,6,7,8-tetrahidroqumoNn-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-doro-2,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((3-doro-5-(trifluorometN)piridin-2-N)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-dorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8s)-N-((R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-6-metoxibencN)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-(trifluorometil)bendl)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-ciano-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-doro-5-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida (55.85) -N-(2-doro-5-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-dorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-3-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)bendl)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqumoNn-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,3-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-5-(trifluorometN)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-dorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(4-metoxi-2-(trifluorometil)bendl)-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -N-(3,5-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((4-(4-dorofenN)tiazol-2-N)metN)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-(morfoNnometil)bendl)-5,6,7,8-tetrahidroqumoNn-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((1S,2R)-2-fenNcidopropil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(6-doro-2-fluoro-3-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinoNn-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-(3-(trifluorometil)fenoxi)etN)-5,6,7,8-tetrahidroquinoNn-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-N-((1-(4-fluorofenN)cidopropN)metN)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3,5-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((1R,2S)-2-femlddopropil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3-metoxibencN)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((1S,2S)-2-(benciloxi)cidopentN)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8s)-N-((s)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3,3-dimetNbutN)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -N-(4,6-didoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(5,7-didorocroman-4-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(1-(adamantan-1-il)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8s)-N-(2-(4-dorofeml)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolin -5-carboxamida; (55.85) -N-(croman-3-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-(4-dorofenil)propil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-morfolino-2-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8s)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metiltiazol-5-il)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((R)-1-(2-doro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-didorofenil)cidopropil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((s)-1-(2-doro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8s)-N-((4-(2,4-didorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didorobencil)-3,5-difluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-3,5-difluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; 1-óxido de (5S,8S)-5-((2,4-didorobencil)carbamoil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (R) -N-(2-doro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (S) -N-(2-doro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (S)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (S)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (S)-N-(2-doro-3-fluorobencil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (S)-N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (S)-N-(2,3-didorobencil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (S)-N-(2-doro-4-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (S)-5-fluoro-8-oxo-N-(2,3,4-trifluorobendl)-5,6,7,8-tetrahidroqumolin-5-carboxaiTiida; (S)-N-((3,5-didoropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2,3-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-doro-2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((R)-1-(2-doro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5 -carboxamida; (55.85) -N-((s)-1-(2-doro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5 -carboxamida; (55.85) -N-((3,5-didoropiridin-2-il)iTietil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-iTietil-5,6,7,8-tetrahidroqumolin-5-carboxaiTiida; (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-((1-morfolinociclohexil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-((1-morfolinociclohexil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-3,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin -5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin -5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-8-(cianometil)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-8-(cianometil)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)bencil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8s)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)tio)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (2R,5'S)-N-(2,4-didorobendl)-5'-fluoro-4-metil-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8-quinolin]-5 '-carboxamida; (5S,5'S)-N-(2,4-didorobencil)-5'-fluoro-2-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[oxazolidina-5,8'-quinolin]-5'-carboxamida; (5R,5'S)-N-(2,4-diclorobencil)-5'-fluoro-2-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[oxazolidina-5,8'-quinolin]-5'-carboxamida; (2S,5'R)-N-(2,4-diclorobencil)-5'-fluoro-5-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolin] -5-carboxamida; (2S,5'S)-N-(2,4-diclorobencil)-5'-fluoro-5-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolin]-5 '-carboxamida; (2R,5'S)-N-(2,4-diclorobencil)-5'-fluoro-5-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolin]-5 '-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((metilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((metilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((metilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-cloro-3,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-dicloro-3-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,3-dicloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5 -carboxamida; (5S,8s)-N-((R)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-((R)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-diclorofenetil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5 -carboxamida; (55.85) -N-((4-(2,4-diclorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,3-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fiuoro-8-metoxi-N-(2,3,4-trifluorobendl)-5,6,7,8-tetrahidroqumolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-metoxi-N-(2,4,6-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fiuoro-8-(2-hidroxietoxi)-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroqumolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didorobencil)-8-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8rac)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-(metilsulfoml)-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2-doro-3-(trifluorometil)bencil)-5,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didorobencil)-5,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida y (5R,8S)-N-(2,3-didorobencil)-5,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que se selecciona entre el grupo siguiente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, N-(2,3-didorobendl)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridm-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,3-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-carboxamida; N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-carboxamida; ácido 2-(5-((2,4-dicloro-6-metilbencil)carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)acético; ácido 2-(5-((2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)acético; N-(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,3-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-7-hidroxi-7-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-carboxamida; (5S*,8S*)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(metoximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-8-((dimetilamino)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin -5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8 -tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8 -tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)amino)metil)-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (3R*,5'S*)-N-(2,4-diclorobencil)-5'-fluoro-5-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-3,8'-quinolin] -5'-carboxamida; (3S*,5'S*)-N-(2,4-diclorobencil)-5'-fluoro-5-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-3,8'-quinolin] -5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-metilbencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-diclorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-difluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(4-cloro-2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3,4-difluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4-fluorobendl)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqumolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(4-doro-2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-5-fiuoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-tnfluorobendl)-5,6,7,8-tetrahidroqumoNn-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(4-doro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,6-didoro-4-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,6-didoro-4-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(4-bromo-2-dorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,3-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,3-didorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxaiTiida; (5S,8R)-N-(2-doro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4,5-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didoro-6-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-3-(trifluorometil)bendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinoNn-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-4-fluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,6-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(4-doro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2-fluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqurnolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,6-didoro-4-(trifluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-(difluorometil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-didoro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didoro-6-fluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolrn-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(4-bromo-2-dorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-bromo-2-dorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,3-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,3-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-6-metilbendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqumoNn-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-4,5-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-tridorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2-doro-4-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-metilbencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3-fluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqurnolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-metoxibencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4,6-difluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolrn-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-N-(3-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2,3-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-(tnfluorometil)bendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-doro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-doro-2,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((3-doro-5-(trifluorometil)pindin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-dorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8s)-N-((R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-(trifluorometil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(3,4,5-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-ciano-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-doro-5-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-5-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-dorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolrn-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-3-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,3-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-dorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3,5-didorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroqurnolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fiuoro-8-hidroxi-N-((1S,2R)-2-fenilcidopropil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-(3-(trifluorometil)fenoxi)etN)-5,6,7,8-tetrahidroquinoNn-5-carboxamida; (55.85) -N-(3,5-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fiuoro-8-hidroxi-N-((1R,2S)-2-fenilcidopropil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxaTida; (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluorobencil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-3-metoxibencN)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8s)-N-((S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3,3-dimetilbutil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -5-fiuoro-8-hidroxi-N-(2-fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxaTida; (55.85) -N-(4,6-didoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(croman-3-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fiuoro-8-hidroxi-N-(2-TorfoNno-2-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxaTida; (5S,8s)-N-(2-(4,4-difluoropiperidm-1-il)-2-(4-metiltiazol-5-il)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-didorofenN)cidopropil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; 1-óxido de (5S,8S)-5-((2,4-didorobencil)carbamoil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4-fluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4,6-difluorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolm-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2,3-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-doro-2,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((S)-1-(2-doro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5 -carboxamida; (55.85) -N-((3,5-didoropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroqumolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-didorofenil)cidopropil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin -5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin -5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-didorobendl)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3-hidroxiazetidrn-1-il)metil)-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-8-(cianometil)-N-(2,4-didorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4-fluorobencil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-doro-4-fluoro-6-(hidroximetil)bencil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-doro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (2R,5'S)-N-(2,4-didorobencil)-5'-fluoro-4-metil-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolin]-5 '-carboxamida; (5S,5'S)-N-(2,4-diclorobencil)-5'-fluoro-2-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[oxazolidina-5,8'-quinolin]-5'-carboxamida; (5R,5'S)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-2-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[oxazolidina-5,8-quinolin]-5-carboxamida; (2S,5'R)-N-(2,4-diclorobencil)-5'-fluoro-5-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolin] -5'-carboxamida; (2S,5'S)-N-(2,4-diclorobencil)-5'-fluoro-5-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolin]-5 '-carboxamida; (2R,5'S)-N-(2,4-diclorobencil)-5'-fluoro-5-oxo-6',7'-dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolin]-5 '-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((metilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((metilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2-hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8R)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5R,8S)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(2-cloro-3,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-dicloro-3-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5 -carboxamida; (5S,8s)-N-((R)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (5S,8R)-N-((R)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5 -carboxamida; (55.85) -5-fluoro-8-metoxi-N-(2,4,6-trifluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida; (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobencil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida y (55.85) -N-(2,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida.
  7. 7. El compuesto siguiente de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (5S,8S)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida.
  8. 8. El compuesto siguiente de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (5S,8S)-N-(2-cloro-4,6-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida.
  9. 9. El compuesto siguiente de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (5S,8S) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)bencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida
  10. 10. El compuesto siguiente de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (5S,8S)-N-((R)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin -5-carboxamida.
  11. 11. El compuesto siguiente de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (5S,8S) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida.
  12. 12. El compuesto siguiente de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (5S,8S)-N-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5 -carboxamida.
  13. 13. El compuesto siguiente de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (5S,8S)-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida.
  14. 14. El compuesto siguiente de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (5S,8S)-N-(2-cloro-3,4-difluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida.
  15. 15. El compuesto siguiente de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (5S,8S)-N-(2,4-dicloro-3-fluorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida.
  16. 16. El compuesto siguiente de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (5S,8S)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida.
  17. 17. El compuesto siguiente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (5S,8rac)-N-(2,4-diclorobencil)-5-fluoro-8-((2-hidroxietil)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-carboxamida.
  18. 18. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (L-a) o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
    en donde: R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-6, y (4) -O-alquilo C1-6; p es 0, 1,2 o 3; cuando p es 2 o 3, cada R3 es el mismo o diferente; R16 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) CN y (2) -CO2R18; R17 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) fluoro y (2) hidroxilo; o, R16 puede formar =O con R17; R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno y (2) alquilo C1-6 o un compuesto representado por la siguiente fórmula (L-b) o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
    en donde: R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo Ci-6, y (4) -O-alquilo Ci-a; p es 0, 1, 2 o 3; cuando p es 2 o 3, cada R3 es el mismo o diferente; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno y (3) hidroxilo.
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  20. 20. La composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 19, que además comprende otro agente farmacológicamente activo.
  21. 21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como medicamento.
  22. 22. Un compuesto descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno mediado por una actividad antagonista del receptor P2X7, en donde la afección o el trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en: enfermedades del sistema autoinmunitario e inflamatorio; enfermedades del sistema nervioso y neuroinmunitario; enfermedades implicadas en, y sin, neuroinflamación del sistema nervioso central (SNC); enfermedades del sistema cardiovascular, metabólicas, o de los sistemas gastrointestinal y urogenital; trastornos óseos, enfermedades que implican la función secretora de las glándulas exocrinas y glaucoma, glomerulonefritis, enfermedad de Chagas, clamidia, neuroblastoma, tuberculosis, enfermedad renal poliquística, cáncer y acné; y combinaciones de estos.
  23. 23. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, en donde el proceso comprende mezclar un compuesto descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES18768497T 2017-03-13 2018-03-13 Derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas del receptor P2X7 Active ES2963044T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017047794 2017-03-13
PCT/JP2018/009627 WO2018168818A1 (en) 2017-03-13 2018-03-13 Tetrahydroquinoline derivatives as p2x7 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2963044T3 true ES2963044T3 (es) 2024-03-25

Family

ID=63523432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18768497T Active ES2963044T3 (es) 2017-03-13 2018-03-13 Derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas del receptor P2X7

Country Status (26)

Country Link
US (3) US11077100B2 (es)
EP (1) EP3609868B1 (es)
JP (1) JP6823196B2 (es)
KR (1) KR102285817B1 (es)
CN (1) CN110382466B (es)
AU (1) AU2018235561B2 (es)
BR (1) BR112019017333A2 (es)
CA (1) CA3049192C (es)
DK (1) DK3609868T3 (es)
ES (1) ES2963044T3 (es)
FI (1) FI3609868T3 (es)
HR (1) HRP20231682T1 (es)
HU (1) HUE064575T2 (es)
LT (1) LT3609868T (es)
MX (1) MX2019010993A (es)
MY (1) MY195013A (es)
PH (1) PH12019501418A1 (es)
PL (1) PL3609868T3 (es)
PT (1) PT3609868T (es)
RS (1) RS64995B1 (es)
RU (1) RU2724350C1 (es)
SA (1) SA519410097B1 (es)
SG (1) SG11201906627YA (es)
SI (1) SI3609868T1 (es)
TW (1) TWI764999B (es)
WO (1) WO2018168818A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3609868T (pt) * 2017-03-13 2023-12-18 Raqualia Pharma Inc Derivados de tetra-hidroquinolina como antagonistas do recetor p2x7
CN112505213B (zh) * 2019-12-19 2022-04-08 金陵药业股份有限公司 一种清热养阴活血祛瘀口服液成分检测方法
CA3198258A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Yosuke Imai Medicine for alleviating neuropathic pain

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
WO2001007051A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Merck & Co., Inc. Prenyl-protein transferase inhibitors
MXPA02007047A (es) 2000-01-18 2002-12-13 Pfizer Prod Inc Antagonista del factor liberador de corticotropina.
NZ520075A (en) 2000-02-04 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Heterocyclic amide derivatives
GB0312368D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel ureido- and amido-pyrazolone derivatives
GB0312609D0 (en) * 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
EA011402B1 (ru) 2004-01-23 2009-02-27 Эмджен Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
WO2008005368A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Abbott Laboratories Piperazines as p2x7 antagonists
SI2049478T1 (sl) * 2006-07-06 2012-08-31 Glaxo Group Ltd Substituirani N-fenilmetil-5-okso-prolin-2-amidi kot antagonisti receptorja P2X7 in postopki za njihovo uporabo
JP2010518125A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規な阻害剤
GB0705882D0 (en) 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2009010523A (es) 2007-04-10 2009-12-15 Lundbeck & Co As H Análogos de amidas heteroarílicas como antagonistas de p2x7.
WO2009064449A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
WO2009089057A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Renovis, Ins. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US9101616B2 (en) 2009-05-29 2015-08-11 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
EP2734526B1 (en) 2011-07-22 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
CA2853097A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Abbvie Inc. Novel trpv3 modulators
ES2563189T3 (es) * 2012-01-20 2016-03-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7
WO2013169563A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine cgrp receptor antagonists
WO2014025651A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Amgen Inc. Chroman derivatives as trpm8 inhibitors
TWI598325B (zh) * 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
WO2014097140A1 (en) * 2012-12-18 2014-06-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
JP6282017B2 (ja) 2013-01-22 2018-02-21 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体
WO2014115072A1 (en) * 2013-01-22 2014-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
JO3773B1 (ar) 2013-03-14 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
CA2948888A1 (en) * 2014-06-05 2015-12-10 Merck Patent Gmbh Novel quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
CA2954681A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Merck Patent Gmbh Indolizine derivatives and their use in neurodegenerative diseases
EP3191488B1 (en) 2014-09-12 2019-08-14 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
PT3609868T (pt) * 2017-03-13 2023-12-18 Raqualia Pharma Inc Derivados de tetra-hidroquinolina como antagonistas do recetor p2x7

Also Published As

Publication number Publication date
US11439633B2 (en) 2022-09-13
SA519410097B1 (ar) 2022-09-14
HUE064575T2 (hu) 2024-04-28
PH12019501418A1 (en) 2020-02-10
DK3609868T3 (da) 2023-11-27
TW201837020A (zh) 2018-10-16
CN110382466A (zh) 2019-10-25
AU2018235561A1 (en) 2019-08-22
CN110382466B (zh) 2023-01-31
US20210085667A1 (en) 2021-03-25
JP6823196B2 (ja) 2021-01-27
TWI764999B (zh) 2022-05-21
EP3609868B1 (en) 2023-10-18
MX2019010993A (es) 2019-10-17
MY195013A (en) 2022-12-31
RU2724350C1 (ru) 2020-06-23
FI3609868T3 (fi) 2023-11-22
JP2020514371A (ja) 2020-05-21
KR102285817B1 (ko) 2021-08-05
AU2018235561B2 (en) 2020-06-18
RS64995B1 (sr) 2024-01-31
SG11201906627YA (en) 2019-08-27
US11077100B2 (en) 2021-08-03
EP3609868A1 (en) 2020-02-19
KR20190129083A (ko) 2019-11-19
US20200405706A1 (en) 2020-12-31
EP3609868A4 (en) 2020-12-16
PT3609868T (pt) 2023-12-18
PL3609868T3 (pl) 2024-04-02
SI3609868T1 (sl) 2024-03-29
BR112019017333A2 (pt) 2020-03-31
HRP20231682T1 (hr) 2024-03-29
CA3049192C (en) 2022-10-25
US20230149382A1 (en) 2023-05-18
LT3609868T (lt) 2023-12-11
CA3049192A1 (en) 2018-09-20
WO2018168818A1 (en) 2018-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI822713B (zh) 適用於治療或預防與其相關之病症之β－３腎上腺素受體的調節劑
ES2963044T3 (es) Derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas del receptor P2X7
US10005739B2 (en) Quinazolinone and isoquinolinone derivative
RU2655380C2 (ru) Циклоалкилнитрилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы
EP2722332B1 (en) Quinolylpyrrolopyrimidyl fused-ring compound or salt thereof
US20160129011A1 (en) Bicyclo 2,3-benzodiazepines and spirocyclically substituted 2,3-benzodiazepines
KR20150003849A (ko) 퀴나졸린디온 유도체
CA3093877A1 (en) Antimalarial hexahydropyrimidine analogues
CN114075221A (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2018037059A1 (en) 2-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-one derivatives and methods of use
US10787446B2 (en) Therapeutic compounds and methods of use thereof
EP3436458A1 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
EP2448584B1 (en) Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
WO2022171126A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物
WO2023177563A2 (en) Fused pyrazole amide analogs as glucosylceramide synthase inhibitors