BR112019017333A2 - Composto, uso de um composto, método para tratamento de uma condição ou distúrbio mediado pela atividade antagonista do receptor p2x7, composição farmacêutica, e, processo para preparação de uma composição farmacêutica. - Google Patents

Composto, uso de um composto, método para tratamento de uma condição ou distúrbio mediado pela atividade antagonista do receptor p2x7, composição farmacêutica, e, processo para preparação de uma composição farmacêutica. Download PDF

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Arano Yoshimasa
Ando Kazuo
Toyoshima Kazuki
Sone Toshihiko
Matsubara Koki
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Raqualia Pharma Inc.
Asahi Kasei Pharma Corporation
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Abstract

a presente invenção se refere a derivados de tetra-hidroquinolina da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um pró-fármaco dos mesmos, processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de várias doenças que são mediadas através do receptor p2x7.

Description

COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA CONDIÇÃO OU DISTÚRBIO MEDIADO PELA ATIVIDADE ANTAGONISTA DO RECEPTOR P2X7, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
Campo técnico [001] Esta invenção se refere a derivados de tetra-hidroquinolina que atuam como moduladores do receptor P2X7. A presente invenção também se refere a processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas contendo os compostos e a seu uso no tratamento de uma vasta gama de doenças, síndromes e distúrbios que estão associados à atividade do receptor P2X7, tais como doenças do sistema autoimune e inflamatório, doenças do sistema nervoso e neuroimune, doenças envolvidas com neuroinflamação do Sistema Nervoso Central (SNC) ou doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital.
Técnica Anterior [002] Os receptores P2X7 (P2RX7) pertencem à família de receptores ionotrópicos P2X que são ativados por nucleotídeos extracelulares, em particular trifosfato de adenosina (ATP). O receptor P2X7 se distingue dos outros membros da família P2X pelas concentrações elevadas (faixa de mM) de ATP requeridas para o ativar e pela sua capacidade para formar um poro grande após estimulação prolongada ou repetida (NPL 1 a NPL 3: North, RA, Physiol. Rev. 2002, 82 (4), 1013 a 1067; Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272 (5262), 735 a 738, Virginio, C., MacKenzie, A. et al. , J. Physiol., 1999, 519, 335 a 346). O receptor P2X7 é um canal iônico controlado por ligante e está presente em vários tipos de células, em grande parte aquelas conhecidas por estarem envolvidas no processo inflamatório e /ou imunológico, especificamente, macrófagos e monócitos na periferia e predominantemente em células gliais (microglia e astrócitos) do SNC. (NPL 4
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2/294 a NPL 6: Duan e Neary, Glia 2006, 54, 738 a 746; Skaper et al., FASEB J 2009, 24, 337 a 345; Surprenant e Norte, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333 a 359).
[003] O receptor P2X7 está localizado em muitos tipos de células, especialmente aquelas conhecidas por estarem envolvidas em processos inflamatórios e imunológicos. A ativação do receptor P2X7 por nucleotídeos extracelulares, em particular trifosfato de adenosina, conduz à liberação de citocinas pró-inflamatórias IL-1 beta e IL-18 (NPL 7: Muller, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011,44, 456 a 464), formação de células gigantes (macrófagos/células microgliais), desgranulalçao (mastócitos) e liberação de L-selectina (linfócitos) (NPL 8 a NPL 9: Ferrari et al., J. Immunol. 2006, 176, 3877 a 3883; Surprenant e North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333 a 359). Os receptores P2X7 também estão localizados em células apresentadoras de antígenos (queratinócitos, células acinares salivares (células parotídeas)), hepatócitos, eritrócitos, células eritroleucêmicas, monócitos, fibroblastos, células da medula óssea, neurônios e células mesangiais renais.
[004] A importância do P2X7 no sistema nervoso surge principalmente de experimentos com camundongos inativados em P2X7. Esses camundongos demonstram o papel de P2X7 no desenvolvimento e manutenção da dor, uma vez que esses camundongos são protegidos do desenvolvimento de dor inflamatória induzida por adjuvante e dor neuropática induzida por ligadura nervosa parcial (NPL 10: Chessell et al., Pain 2005, 114, 386 a 396). Além disso, os camundongos inativados em P2X7 exibem também um fenótipo antidepressivo baseado na imobilidade reduzida em testes de natação forçada e suspensão da cauda (NPL 11: Basso et al., Behav. Brain Res. 2009, 198, 83 a 90). Além disso, a via P2X7 está ligada à liberação da citocina pró-inflamatória, IL-1 beta, que tem sido associada à precipitação de transtornos de humor em humanos (NPL 12 a NPL 13: Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009, 29, 247 a 264; Capuron e Miller, Pharmacol.
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 15/359
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Ther. 2011, 130, 226 a 238). Além disso, em modelos de camundongos da doença de Alzheimer, ο P2X7 foi regulado positivamente em torno de placas amiloides indicando um papel deste alvo em tal patologia também (NPL 14: Parvathenani et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13309 a 13317).
[005] Há uma razão terapêutica para o uso de bloqueadores dos canais de ions P2X7 no tratamento de uma variedade de condições de doença. Estas incluem, mas não estão limitadas, a doenças associadas com o sistema nervoso central, tais como acidente vascular cerebral ou lesão e doenças associadas a neurodegeneração e neuroinflamação, tais como doença de Alzheimer, doença de Huntington, epilepsia, esclerose lateral amiotrófica, lesão medular aguda adicionalmente a meningite, distúrbios do sono, transtornos de humor e ansiedade, bem como dor crônica, neuropática e inflamatória. Além disso, distúrbios inflamatórios periféricos e doenças autoimunes incluindo, mas não se limitando a, artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, dermatite alérgica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, hiperresponsividade das vias respiratórias, choque séptico, bronquite, glomerulonefrite, doença do intestino irritável, lesão da pele, enfisema pulmonar, distrofia das cinturas dos membros tipo 2B, fibrose, síndrome de sinovite Acne Pustulose, aterosclerose, queimadura, lesão da medula espinhal, hiperostose osteite, doença de Crohn, colite ulcerativa, crescimento e metástase de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, trauma, meningite, osteoporose, lesão por queimadura, doença cardíaca isquêmica e varizes e trauma, são todos exemplos em que o envolvimento dos canais P2X7 foi implicado. Além disso, um relatório recente sugere uma ligação entre o receptor P2X7 e a dor crônica, inflamatória e neuropática (NPL 15: Chessell, I.P., Hatcher, J.P. et al., Pain, 2005, 114 (3), 386 a 396). No geral, essas constatações indicam um papel para o receptor P2X7 no processo de transmissão sináptica neuronal e, portanto, um papel potencial para os antagonistas de P2X7 como novas ferramentas terapêuticas para tratar a dor
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4/294 neuropática.
[006] Em vista das observações acima, existe um requisito significativo para os antagonistas de P2X7 que podem ser eficientemente utilizados no tratamento de uma vasta gama de doenças, síndromes e distúrios que estão associados à atividade do receptor P2X7, tais como doenças do sistema autoimune e inflamatório, doenças do sistema nervoso e neuroimune, doenças envolvidas com neuroinflamação do SNC ou doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital.
[007] Várias revisões sobre inibidores de moléculas pequenas de
P2X7 que foram publicadas são: NPL 16: Guile, S.D., et al., J. Med. Chem. Chem, 2009, 52, 3123 a 3141; e NPL 17: Gunosewoyo, H. e Kassiou, M., Exp Opin, 2010, 20, 625 a 646.
[008] O pedido de patente internacional PTL 1: WO 2013/108227 descreve supostamente derivados de piridina aza-bicíclicos como um antagonista do receptor P2X7. As estruturas químicas são derivados de dihidrofuropiridina e derivados de di-hidropiranopiridina, que são bastante diferentes dos derivados de tetra-hidroquinolina da presente invenção. Eles não divulgam nem sugerem derivados de tetra-hidroquinolina.
[009] Recentemente, PTL 2: WO 2016/039983 e PTL3: WO 2016/019228 também divulgam compostos aza-bicíclicos com atividades antagonistas do receptor P2X7. Cada estrutura química é derivado de triazolopirazina e derivado de indolizina, respectivamente, o que é bastante diferente de um derivado de tetra-hidroquinolina da presente invenção.
Lista de citações
Literatura Patentária {PTL 1} WO 2013/108227 {PTL 2} WO 2016/039983 {PTL 3} WO 2016/019228
Literatura Não Patentária
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5/294 {NPL 1} North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82 (4), 1013 a 1067 {NPL 2} Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272 (5262), 735 a 738 {NPL 3} Virginio, C., MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335 a 346 {NPL 4} Duan e Neary, Glia 2006, 54, 738 a 746 {NPL 5} Skaper et al., FASEB J 2009, 24, 337 a 345 {NPL 6} Surprenant e North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333 a 359 {NPL 7} Muller, et al. Sou. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011,44, 456 a 464 {NPL 8} Ferrari et al. J. Immunol. 2006, 176, 3877 a 3883 {NPL 9} Surprenant e North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333 a 359 {NPL 10} Chessell etal., Pain 2005, 114, 386 a 396 {NPL 11} Basso et al., Behav. Cérebro Res. 2009, 198, 83 a 90 {NPL 12} Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009, 29, 247 a 264 {NPL 13} Capuron e Miller, Pharmacol. Ther. 2011, 130, 226 a 238 {NPL 14} Parvathenani et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13309 a 13317 {NPL 15} Chessell, I.P., Hatcher, J.P. et al., Pain, 2005, 114 (3), 386 a 396.
{NPL 16} Guile, S.D., et al, J. Med. Chem, 2009, 52, 3123 a 3141 {NPL 17} Gunosewoyo, H. e Kassiou, M., Exp Opin, 2010, 20, 625 a 646
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Sumário da invenção
Problema técnico [0010] Existe uma necessidade na técnica para os antagonistas de P2X7 que podem ser utilizados para tratar uma doença, síndrome ou condição em um mamífero incluindo humano, em que a doença, síndrome ou condição é afetada pela modulação de receptores P2X7, tais como doenças do sistema autoimune e inflamatório; doenças do sistema nervoso e neuroimune; doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do SNC; doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital; distúrbios esqueléticos, doenças que envolvem a função secretora das glândulas exócrinas e glaucoma, glomerulonefrite, doença de Chagas, clamídia, neuroblastoma, tuberculose, doença renal policística, câncer e acne.
[0011] E um objectivo da invenção fornecer novos antagonistas do receptor P2X7 que sejam bons candidatos a fármacos. Os antagonistas de P2X7 devem ser bem absorvidos do trato gastrointestinal e devem ser metabolicamente estáveis e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Eles devem ser não tóxicos. Além disso, o candidato a fármaco ideal existiría em uma forma física que seja estável, não higroscópica e facilmente formulada. Em particular, tem sido desejado que os compostos tenham que se ligar de forma potente ao receptor P2X7 e mostrar atividade funcional como antagonistas. Também se desejou que os compostos tivessem propriedades farmacocinéticas favoráveis.
Solução para o problema [0012] Em relação a outros compostos divulgados na técnica, os compostos da presente invenção podem apresentar menos toxicidade, boa absorção e distribuição, boa solubilidade, menor ligação a proteínas plasmáticas, menos interação medicamentosa, boa estabilidade metabólica. A presente invenção fornece novos compostos que possuem excelentes atividades antagonistas de P2X7 assim como excelentes propriedades
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7/294 farmacocinéticas.
[0013] Adicionalmente, os derivados de tetra-hidroquinolina da presente invenção mostram uma excelente seletividade para o canal P2X7 em comparação com outras famílias de P2X, especialmente o canal P2X1. O envolvimento de P2X1 contra autorregulação no rim foi relatado no antagonista de P2X1 (NF 279) (Purinergic Signaling (2012) 8: 375 a 417). Assim, os compostos P2X7 seletivos da presente invenção conduzem a melhorias no perfil de efeitos secundários.
[0014] A presente invenção fornece os seguintes itens.
[0015] [1] Um composto representado pela seguinte fórmula (I):
Figure BR112019017333A2_D0001
ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
X é N ou N-óxido;
n é 0 ou 1; de um modo preferido n é 1;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) -NH2, (5) -NHalquila Ci-6 e (6) -S(O)m-alquila Ci-ô; em que m é independentemente 0, 1 ou 2;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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8/294 (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4) -O-alquila Ci-6; em que o alquila Ci-6 ou o -O-alquila Ci-6 são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila, -O-alquila Ci-6, -CN, -NR9aR10a, -(C=O)-R9a, -(C=O)-NR9aRl0a e -S(O)m-R9a;
em que m é independentemente 0, 1 ou 2;
R1 pode formar =0¾ ou =0 com R2; ou
R1 pode formar um anel de 3 a 7 membros com R2, o qual pode conter um ou mais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre e grupo carbonila; em que o anel de 3 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais alquila Ci-6;
R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4) -O-alquila Ci_6;
de um modo preferido R3 é hidrogênio na posição 4 contra X;
p é 0, 1, 2 ou 3; de um modo preferido p é 0 ou 1;
quando p é 2 ou 3, cada R3 é igual ou diferente;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) hidroxila;
R5 é hidrogênio ou alquila Ci-β;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) alquila Ci-6, (3) hidroxialquila Ci-6, (4) alcoxi Ci-6 alquila Ci-6 e (5) heterociclilalquila Ci-6;
de um modo preferido, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio e (2) alquila Ci-β;
R5 pode formar um anel saturado de 3 a 7 membros com R6, o qual pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo
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9/294 de enxofre ou uma ligação dupla; ou um anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a 10 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; em que o anel saturado de 3 a 7 membros ou o anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio, (3) -O-arila e (4) -O-alquil Ci-6 arila; de um modo preferido, R5 pode formar um anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a 10 membros com R6, o qual pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; em que o anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio e (3) -O-arila;
R7a e R7b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila Ci-6 e (5) -NR9bR10b;
de um modo preferido, R7a e R7b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (4) alquila Ci-6 e (5) -NR9bR10b;
R7a pode formar um anel de 3 a 7 membros com R5, o qual pode conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio; ou
R7a pode formar um anel de 3 a 7 membros com R7b que pode conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio;
q é 0 ou 1; de um modo preferido q é 0;
R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) alquila Ci-6, (3) -O-alquila Ci-6, (4) alquenila C2-6, (5) cicloalquila C3-10, (6) -NR9bR10b: em que o alquila C1-6, o -O-alquila C1-6, o alquenila C2-6, o cicloalquila C3-10 ou o -NR9bR10b são não
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 22/359 / 294 substituídos ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxila; (7) heterociclila, (8) arila, (9) -O-alquil Ci-6 arila, (10) -O-arila, (11) heteroarila e (12) heteroarila substituído por arila:
em que o heterociclila, o arila, o -O-alquil Ci-6 arila, o -O-arila, o heteroarila ou o heteroarila substituído por arila são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila , -O-alquila Ci-6, -Ohaloalquila Ci-6, -cicloalquila C3-7, -O-cicloalquila C3-7, hidroxi-alcoxi C1-6, CN, -NR9bR10b, -(C=O)-R9b, -(C=O)-NR9bRl0b, -NR9b-(C=O)-Rl0b, NR-(C=O)-NR9bRl0b, -NR9b-(C=O)-ORl0b, -NR9b-S(O)m-R10b, -NRn-S(O)mNR9bR10b, -S(O)m-R9b e alquila C1-6, o qual pode ser substituído por um ou mais halogênio, hidroxila, -O-alquila C1-6 ou NR9bR10b;
em que m é independentemente 0, 1 ou 2;
de um modo preferido, R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6, (5) cicloalquila C3-10, em que o alquila C1-6 ou o cicloalquila C3-10 são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxila; (7) heterociclila, (8) arila, (9) -Oalquil C1-6 arila, (10) -O-arila, (11) heteroarila e (12) heteroarila substituído por arila, em que o heterociclila, o arila, o -O-alquil C1-6 arila, o -O-arila, o heteroarila ou o heteroarila substituído por arila são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila, -O-alquila C1-6 , -Ohaloalquila C1-6, -CN e alquila C1-6, o qual pode estar substituído por um ou mais halogênio, hidroxila, -O-alquila C1-6 ou NR9bR10b;
de um modo mais preferido, R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
2,4-dicloro-3-fluorofenila, 2-cloro-3,4-difluorofenila, 2,3,4
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11/294 trifluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 2,4-diclorofenila, 4-cloro-2,6difluorofenila, 2-cloro-4,6-difluorofenila, 2,4-dicloro-6-fluorofenila, 2,3diclorofenila, 2-cloro-3-(trifluorometil)fenila, 2,4-dicloro-6-(hidroximetil) fenila e 2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)fenila;
R9a, R9b, R10a, R10b ou R11 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) hidroxila, (3) alquila Ci-6 e (4) hidroxialquila Ci-6;
R9a pode formar um anel de 4 a 7 membros com R10a que pode conter um ou mais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: átomo de nitrogênio, átomo de oxigio, átomo de enxofre e ligação dupla, em que o anel de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4) -O-alquila Ci-6;
R9b pode formar um anel de 4 a 7 membros com R10b que pode conter um ou mais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre e ligação dupla, em que o anel de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio e (3) alquila Ci-6.
[0016] [2] O composto de acordo com [1]:
ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
XéN;
R5 é hidrogênio ou alquila Ci-β;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio e (2) alquila Ci-6;
R5 pode formar um anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a
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12/294 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; em que o anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio e (3) -O-arila;
R7a e R7b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (4) alquila Ci-6 e (5) -NR9bR10b;
R7a pode formar um anel de 3 a 7 membros com R5, o qual pode conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio; ou
R7a pode formar um anel de 3 a 7 membros com R7b que pode conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio;
R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) alquila Ci-6, (5) cicloalquila C3-10, em que o alquila C1-6 ou o cicloalquila C3-10 são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxila; (7) heterociclila, (8) arila, (9) -O-alquil Ci6 arila, (10) -O-arila, (11) heteroarila e (12) heteroarila substituído por arila, em que o heterociclila, o arila, o -O-alquil C1-6 arila, o -O-arila, o heteroarila ou o heteroarila substituído por arila são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila, -O-alquila C1-6 , -O-haloalquila C1-6, CN e alquila C1-6, o qual pode estar substituído por um ou mais halogênio, hidroxila, -O-alquila C1-6 ou NR9bR10b.
[0017] [3] Um composto representado pela seguinte fórmula (M):
[Quim.2]
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Figure BR112019017333A2_D0002
(Μ) ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
n é 0 ou 1; de um modo preferido n é 1;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) -NH2, (5) -NHalquila C1-6 e (6) -S(O)m-alquila C1-6;
em que m é independentemente 0, 1 ou 2;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila C1-6 e (4) -O-alquila C1-6; em que o alquila C1-6 ou o -O-alquila C1-6 são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila, -O-alquila C1-6, -CN, -NR9aR10a, -(C=O)-R9a, -(C=O)-NR9aRl0a e -S(O)m-R9a;
em que m é independentemente 0, 1 ou 2;
R1 pode formar =CH2 ou =0 com R2; ou
R1 pode formar um anel de 3 a 7 membros com R2, o qual pode conter um ou mais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre e grupo carbonila; em que o anel de 3 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais com alquila C1-6;
R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste
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(1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4) -O-alquila Ci_6;
de um modo preferido R3 é hidrogênio na posição 4 contra X;
p é 0, 1, 2 ou 3; de um modo preferido p é 0 ou 1;
quando p é 2 ou 3, cada R3 é igual ou diferente;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) hidroxila;
R5 é hidrogênio ou alquila Ci-β;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) alquila Ci-6, (3) hidroxialquila Ci-6, (4) alcoxi Ci-6 alquila Ci-6 e (5) heterociclilalquila Ci-6;
de um modo preferido, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogênio e (2) alquila Ci-β;
R5 pode formar um anel saturado de 3 a 7 membros com R6, o qual pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou uma ligação dupla; em que o anel de 3 a 7 membros saturado é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio, (3) -O-arila e (4) -O-alquil Ci-6 arila;
de um modo preferido R5 pode formar um anel saturado de 3 a 7 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou uma ligação dupla; em que o anel saturado de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio e (3) -O-arila;
R9a, R9b, R10a ou R10b é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) hidroxila, (3) alquila Ci-6 e (4) hidroxiPetição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 27/359
15/294 alquila Ci-6;
R9a pode formar um anel de 4 a 7 membros com R10a que pode conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio; em que o anel de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4) -O-alquil Ci-β;
R9b pode formar um anel de 4 a 7 membros com R10b que pode conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio; em que o anel de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio e (3) alquila Ci-6;
R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) hidroxila, (3) halogênio, (4) alquila Ci-6, (5) -O-alquila Ci-6 e (6) CN; em que o alquila Ci-6 ou o -O-alquila Ci-6 são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila, -Oalquila Ci-6e NR9bR10b; ou
R12 pode formar um anel de 5 a 7 membros com R5, o qual pode conter um ou mais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: átomo de nitrogênio e átomo de oxigênio.
[0018] [4] O composto de acordo com [3]:
ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
n é 1;
R1 é hidrogênio ou hidroxila;
R2 é metila que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que
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16/294 consiste em: halogênio, hidroxila, -O-alquila Ci-6, -CN e -NR9aR10a;
p é 0;
R4 é hidrogênio ou flúor;
R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) alquila Ci-β;
R12, R13 e R14 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (3) halogênio e (4) alquila C1-3, o qual pode estar substituído por um ou mais com hidroxila;
R15 é hidrogênio.
[0019] [5] Um composto que é selecionado a partir do grupo seguinte ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,3-diclorobenzil)-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
N - (2,4-dicloro-6- (hidroximetil)benzil)-8 -oxo-5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N - (ciclo-heptilmetil)-8 -oxo-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N- (2,3 -diclorobenzil)- 8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5 carboxamida;
N - (2,4-dicloro-6- (hidroximetil)benzil)-8 -hidroxi-5,6,7,8-tetraPetição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 29/359 / 294 hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-(metoximetil)benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-metileno-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-hidroxi-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-oxo-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-oxo-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-(metoximetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 30/359
18/294
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5,8-di-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5,8-di-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
N-(2,3-diclorobenzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
ácido 2-(5-((2,4-dicloro-6-metilbenzil)carbamoil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolin- 8-il)acético;
ácido 2-(5-((2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)carbamoil)-
5.6.7.8- tetra-hidroquinolin-8 -il)acético;
(2-amino-2-oxoetil)-N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-
5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-7-hidroxi-7-(hidroximetil)- 6,7Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 31/359 / 294 di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(metoximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(metoximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S*,8S*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(metoximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S*,8S*)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(metoximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
8-(aminometil)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-8-((metilamino) metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
8-(aminometil)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilamino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-((dimetilamino)metil)-5fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
8-(aminometil)-N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)- 5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilamino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-((dimetilamino)metil)-
5- fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S*,8R*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3hidroxiazetidin-1 -il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-hidroxiazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 32/359 / 294 (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-metoxiazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-hidroxi-3-metilazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
(5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-metoxi-3-metilazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
(5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8(((2-hidroxietil) amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S*,8R*)-8-amino-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S*,8S*)-8-amino-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(3R* ,5 ’ S * )-N-(2,4-diclorobenzil)-5 '-fluoro-5 -oxo-6 ’ ,7 ’ -dihidro-5 'H-espiro[morfolina-3,8'-quinolina] -5 '-carboxamida;
(3S*,5’S*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-dihidro-5 'H-espiro[morfolina-3,8'-quinolina] -5 '-carboxamida;
(5S, 8S)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R, 8S)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 33/359 / 294 (5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetraPetição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 34/359 / 294 hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S, 7S)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
(5R, 8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S, 8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 35/359 / 294 (5R,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R, 7R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
(5S, 7R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8R)-N-(2-cloro-3 - (trifluorometil)benzil)-5 -fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 36/359 / 294 tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8R)-5 -fluoro-N - (4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)- 8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8R)-N-((R)-1 - (2,4-diclorofenil)etil)-5 -fluoro-8 -hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8R)-N-(2-cloro-4,5 -difluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 37/359 / 294 (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-triclorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8- hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,6-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 38/359 / 294 tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,6-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R, 8R)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2- (trifluorometil)benzil)-8 hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 39/359 / 294 (5R,8R)-N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(4-cloro-2-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8- hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2-cloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-triclorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-triclorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 40/359 / 294 tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((S)-l-(2,3,4-triclorofenil)etil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-metoxibenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,5-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-N-(3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(5-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 41/359 / 294 (55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8- hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((R)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-
1-11)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorofenetil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8S)-5-fluoro- 8-hidroxi-N -((1 -morfolinociclohexil)metil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-5fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(55.85) -N-(2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((R)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-5-fluoro-8-
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 42/359
30/294 hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-6-metoxibenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8S)-5-fluoro- 8-hidroxi-N - (2- (trifluorometil)benzil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(3,4,5-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-ciano-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8- tetra-hidroquinolina-5-carboxamida (55.85) -N-(2-cloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 43/359
31/294 (5 S, 8S)-5-fluoro- 8-hidroxi-N - (4-metoxi-2(trifluorometil)benzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3,5-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)metil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-(morfolinometil)benzil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((lS,2R)-2-fenilciclopropil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((S)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-
1-11)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8S)-5-fluoro- 8-hidroxi-N -(2-(3- (trifluorometil) fenoxi)etil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-N-((l-(4-fluorofenil)ciclopropil)metil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((lR,2S)-2-fenilciclopropil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-N-(2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3-metoxibenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((lS,2S)-2-(benziloxi)ciclopentil)-5-fluoro-8-
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 44/359 / 294 hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3,3-dimetilbutil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4,6-dicloro-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)-5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(5,7-diclorocroman-4-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S, 8S)-N-(l-(adamantan-l-il)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-(4-clorofenil)-2-(4,4-difluoropiperidin-l-il)etil)5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(croman-3-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-(4-clorofenil) propil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-morfolino-2-feniletil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-(4,4-difluoropiperidin-l-il)-2-(4-metiltiazol-5il)etil) - 5 -fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(55.85) -N-((R)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((S)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8- hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 45/359 / 294 (55.85) -N-((4-(2,4-diclorofenil)tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-3,5-difluoro-8-hidroxi-5,6,7,8- tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-3,5-difluoro-8-hidroxi-
5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-
5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-
5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
1-óxido de (5S,8S)-5-((2,4-diclorobenzil)carbamoil)-5-fluoro-
8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina;
(R) -N - (2-cloro-3 - (trifluorometil)benzil)-5 -fluoro-8 -oxo-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(S) -N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-oxo-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(S)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(S)-N-(2-cloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(S)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(S)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(S)-N-(2-cloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-oxo-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(S)-5-fluoro-8-oxo-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetraPetição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 46/359 / 294 hidroquinolina-5-carboxamida;
(S)-N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-(2,3,4-tri- fluorobenzil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-
8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 47/359 / 294 (55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((R)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(55.85) -N-((S)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi8-metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-((l- morfolinociclohexil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-((l-morfolinociclohexil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-3,8dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3hidroxiazetidin-1 -il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-8-(cianometil)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-8-(cianometil)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 48/359 / 294
5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8R)-N-(2-cloro-4-fluoro-6- (hidroximetil)benzil)-8 (cianometil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- ((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- ((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil) tio)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolona-5-carboxamida;
(2R,5 ’ S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 '-fluoro-4-metil-6 ’ ,7 ’ -dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
(5S,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-2-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[oxazolidina-5,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
(5R,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-2-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[oxazolidina-5,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
(2S, 5'R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5'-carboxamida;
(2S,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
(2R,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 49/359 / 294 (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 50/359 / 294 (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,3-dicloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-3-metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 51/359 / 294 (55.85) -N-((R)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8R)-N-((R)-1 - (2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5 -fluoro-8 hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-
8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorofenetil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((4-(2,4-diclorofenil)tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8metoxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8metoxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-metoxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8metoxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-metoxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 52/359 / 294 (55.85) -5-fluoro-8-metoxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8-(2hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(2hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-N-(2,3,4-tri- fluorobenzil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(2hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-8-(2,3-di-hidroxipropoxi)-5fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8rac)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-(metilsulfonil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8rac)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-((2hidroxietil)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R, 8S )-N-(2-cloro-3 - (trifluorometil)benzil)-5,8 -difluoro-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida e (5R,8S)-N-(2,3-diclorobenzil)-5,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida.
[0020] [6] O composto de acordo com [5], que é selecionado a partir
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 53/359 / 294 do grupo seguinte ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
N-(2,3-diclorobenzil)-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-oxo-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
ácido 2-(5-((2,4-dicloro-6-metilbenzil)carbamoil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolin- 8-il)acético;
ácido 2-(5-((2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)carbamoil)-
5.6.7.8- tetra-hidroquinolin-8 -il)acético;
N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 54/359 / 294
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-7-hidroxi-7-(hidroximetil)- 6,7di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
(5S*,8S*)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(metoximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-((dimetilamino)metil)-5fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(5S*,8R*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3hidroxiazetidin-1 -il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-hidroxiazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-metoxiazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-hidroxi-3-metilazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
(5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-metoxi-3-metilazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
(5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8(((2-hidroxietil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
(3R* ,5 ’ S * )-N-(2,4-diclorobenzil)-5 '-fluoro-5 -oxo-6 ’ ,7 ’ -dihidro-5 'H-espiro[morfolina-3,8'-quinolina] -5 '-carboxamida;
(3S*,5’S*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-diPetição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 55/359 / 294 hidro-5 'H-espiro[morfolina-3,8'-quinolina] -5 '-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 56/359 / 294 (5R,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 57/359 / 294 tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8R)-5 -fluoro-N - (4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)- 8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8R)-N-(2-cloro-4,5 -difluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 58/359 / 294 (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,6-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R, 8R)-5-fluoro-N-(4-fluoro-2- (trifluorometil)benzil)-8 hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 59/359 / 294 hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-
8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2-cloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-triclorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 60/359 / 294 (5R,8R)-N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-metoxibenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-N-(3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 61/359 / 294 tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((R)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-
1-11)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-5fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(55.85) -N-(2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((R)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8S)-5 -fluoro- 8-hidroxi-N - (2- (trifluorometil)benzil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(3,4,5-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-ciano-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 62/359
50/294 (55.85) -N-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3,5-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((lS,2R)-2-fenilciclopropil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((S)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen-
1-11)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8S)-5 -fluoro- 8-hidroxi-N -(2-(3- (trifluorometil) fenoxi)etil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((lR,2S)-2-fenilciclopropil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-N-(2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3-metoxibenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-5-fluoro-8-hidroxi-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3,3-dimetilbutil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 63/359
51/294 hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4,6-dicloro-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)-5-fluoro-
8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(croman-3-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-morfolino-2-feniletil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-(4,4-difluoropiperidin-l-il)-2-(4-metiltiazol-5il)etil) - 5 -fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
1-óxido de (5S,8S)-5-((2,4-diclorobenzil)carbamoil)-5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-(2,3,4-tri- fluorobenzil)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 64/359 / 294 (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((S)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi8-metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3hidroxiazetidin-1 -il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-8-(cianometil)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8R)-N-(2-cloro-4-fluoro-6- (hidroximetil)benzil)-8 (cianometil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8-
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 65/359 / 294 hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(2R,5 ’ S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 '-fluoro-4-metil-6 ’ ,7 ’ -dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
(5S,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-2-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[oxazolidina-5,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
(5R,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-2-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[oxazolidina-5,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
(2S, 5'R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5'-carboxamida;
(2S,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
(2R,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 66/359 / 294 (5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-
8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-dicloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 67/359 / 294 (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((R)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(5 S, 8R)-N-((R)-1 - (2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5 -fluoro-8 hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -5-fluoro-8-metoxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
(55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(2- hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida; e (55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida.
[0021] [7] Um composto representado pela seguinte fórmula (L-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 68/359 / 294 [Quim. 3]
Figure BR112019017333A2_D0003
(L-a) em que:
R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4)-O-alquila Ci-6;
de um modo preferido R3 é (1) hidrogênio;
p é 0, 1, 2 ou 3;
quando p é 2 ou 3, cada R3 é igual ou diferente;
R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) CN e (2)-CO2R18;
R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) flúor e (2) hidroxila; ou,
R16 pode formar =0 com R17;
R18 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio e (2) alquila Ci-6.
[0022] [7-1] O composto de acordo com [7] ou um sal do mesmo, em que R16 forma =0 com R17.
[0023] [7-2] O composto de acordo com [7] ou um sal do mesmo, em que R17 é flúor.
[0024] [7-3] O composto de acordo com [7-2] ou um sal do mesmo, em que R16 é -CN.
[0025] [7-4] O composto de acordo com [7-2] ou um sal do mesmo, em que R16 é -CO2R18.
[0026] [7-5] O composto de acordo com [7] ou um sal do mesmo, em
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 69/359 / 294 que R16 é -CO2R18; R17 é hidroxila.
[0027] [8] Um composto representado pela seguinte fórmula (L-b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[Quim. 4]
Figure BR112019017333A2_D0004
em que:
R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila C1-6 e (4)-O-alquila Ci-6;
de um modo preferido R3 é (1) hidrogênio;
p é 0, 1, 2 ou 3;
quando p é 2 ou 3, cada R3 é igual ou diferente;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) hidroxila.
[0028] [9] Uso de um composto descrito em qualquer um de [1] a [6] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou distúrbio mediado pela atividade antagonista do receptor P2X7.
[0029] [10] O uso como descrito em [9], em que a condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em: doenças do sistema autoimune e inflamatório; doenças do sistema nervoso e neuroimune; doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do Sistema Nervoso Central (SNC); doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital; distúrbios esqueléticos, doenças envolvendo a função secretora de glândulas exócrinas e glaucoma, glomerulonefrite, doença de Chagas,
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 70/359 / 294 clamidia, neuroblastoma, tuberculose, doença renal policísica, câncer e acne; e combinações dos mesmos.
[0030] [11] Um método para o tratamento de um condição ou distúrbio mediado pela atividade antagonista do receptor P2X7 em um indivíduo mamífero, incluindo um humano, que compreende administrar a um mamífero necessitado desse tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito em qualquer um de [1] a [6] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo.
[0031] [12] O método como descrito em [11], em que a condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em: doenças do sistema autoimune e inflamatório; doenças do sistema nervoso e neuroimune; doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do Sistema Nervoso Central (SNC); doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital; distúrbios esqueléticos, doenças envolvendo a função secretora de glândulas exócrinas e glaucoma, glomerulonefrite, doença de Chagas, clamidia, neuroblastoma, tuberculose, doença renal policística, câncer e acne; e combinações dos mesmos.
[0032] [13] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um prófármaco do mesmo, como descrito em qualquer um de [1] a [6], e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0033] [14] A composio farmactica como descrito em [13], compreendendo adicionalmente outro agente farmacologicamente ativo.
[0034] [15] Um composto descrito em qualquer um de [1] a [6] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo para uso no tratamento de um condição ou distúrbio mediado pela atividade antagonista do receptor P2X7.
[0035] [16] Um processo para preparar uma composição farmacêutica, em que o processo compreende misturar um composto descrito
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 71/359 / 294 em qualquer um de [1] a [6] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0036] Exemplos de condições ou distúrbios mediados pela atividade do receptor P2X7 incluem, mas não estão limitados a, doenças relacionadas com P2X7.
Efeitos Vantajosos da Invenção [0037] Os derivados de tetra-hidroquinolina da presente invenção atuam como moduladores do receptor P2X7 e possuem várias aplicações terapêuticas, particularmente no tratamento de doenças do sistema autoimune e inflamatório, doenças do sistema nervoso e neuroimune, doenças envolvidas com neuroinflamação do SNC ou doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital. Mais particularmente, os derivados de tetra-hidroquinolina da invenção são antagonistas seletivos do receptor P2X7. Na discussão que se segue, a invenção é exemplificada por referência à inibição do canal P2X7 como o receptor purinérgico.
[0038] Os compostos da presente invenção mostram a atividade antagonista do receptor P2X7. Os compostos da presente invenção podem apresentar menor toxicidade, boa absorção, distribuição, boa solubilidade, menor afinidade de ligação às proteínas que não o receptor P2X7, menor interação fármaco-fármaco e boa estabilidade metabólica.
[0039] Especialmente, a presente invenção mostra excelentes atividades antagonistas de P2X7 bem como excelentes propriedades farmacocinéticas. Além disso, eles mostram seletividade para o canal P2X7 em comparação com outras famílias P2X, especialmente o canal P2X1.
Descrição das Modalidades [0040] Como aqui utilizado, o termo “alquila” como um grupo ou parte de um grupo, por exemplo, alcoxi ou hidroxialquila se refere a um grupo alquila linear ou ramificado em todas as formas isoméricas. O termo “alquila
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Ci-Cô” se refere a um grupo alquila, como definido acima, contendo pelo menos 1 e no máximo 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquila incluem metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, tercbutila, n-pentila, pentan-2-ila, pentan-3-ila, 2- metilbutila, 3-metilbutan-2-ila, isopentila, terc-pentila, neopentila, n-hexila, hexan-2-ila, hexan-3-ila, 2metilpentila, 4-metilpentila, 2-metilpentan-3-ila, 4-metilpentan-2-ila, 2etilbutila, 3-metilpentila, 3-metilpentan-2-ila, 3-metilpentan-3-ila, 2,3dimetilbutila, 2,3-dimetilbutan-2-ila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutan-2-ila e 2,2-dimetilbutila.
[0041] Exemplos de tais grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, pentan-2-oxi, pentano-3-oxi, 2-metilbutoxi,3-metilbutan-2-oxi, isopentoxi, terc-pentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, hexan-2-oxi, hexan-3-oxi, 2-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 2-metilpentan-3-oxi, 4-metilpentan-2-oxi, 2-etilbutoxi, 3metilpentoxi, 3-metilpentan-2-oxi, 3-metilpentan-3-oxi, 2,3-dimetilbutoxi,
2,3-dimetilbutan-2-oxi, 3,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutan-2-oxi e 2,2dimetilbutoxi.
[0042] O termo “cicloalquila”, tal como aqui utilizado, significa um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, mas não limitado a grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, norbomila, adamantila e semelhantes.
[0043] O termo “alquenila”, tal como aqui utilizado, significa um radical hidrocarboneto com pelo menos uma ligação dupla, que pode estar em uma disposição E ou Z, incluindo, mas não se limitando a, etenila, propenila,
1-butenila, 2-butenila e semelhantes.
[0044] O termo “halogênio” se refere a flúor (-F), cloro (-C1), bromo (-Br) e iodo (-1).
[0045] O termo “haloalquila”, como aqui utilizado, significa um radical alquila que é substituído por átomo(s) de halogênio como definido
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 73/359
61/294 acima, incluindo, mas não limitado a, grupos fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2tricloroetila,3-fluoropropila, 4-fluorobutila, clorometila, triclorometila, iodometila, bromometila e semelhantes.
[0046] O termo “heterociclila”, como aqui utilizado, significa um anel saturado de 3 a 16 membros que compreende um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para os fins desta invenção, o heterociclila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, o qual pode incluir sistemas de anel fundidos, ligados por ponte ou espiro. Exemplos de tais grupos heterociclila incluem azetidinila, 1,4-dioxanila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tiomorfolinila, tetra-hidrotienila, 2-oxo-pirrolidinila, 2-oxo-piperidinila, 2oxo-imidazolidinila, 2-oxo-piperidinila, oxazolidinila, quinuclidinila, azabiciclo[3.2.1]octila, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octilo e N-óxidos dos mesmos e S-óxidos dos mesmos.
[0047] O termo “arila”, tal como aqui utilizado, significa um anel mono ou bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 6 a 15 membros que consiste em átomos de carbono.
[0048] Exemplos de tais arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, 1,2-di-hidronaftila,
2,3-di-hidro-lH-indenila, ciclo-hexenila, ciclopentenila, (lS,4S)-biciclo [2.2.2]oct-2-enila e (lR,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-enila. Exemplos de -O-alquil Ci-6 arila incluem benziloxi.
[0049] O termo “heteroarila”, tal como aqui utilizado, significa um anel mono ou bicíclico insaturado e parcialmente saturado com 5 a 15 membros, de um modo preferido, um anel com 6 a 10 membros, o qual pode conter 1 a 4 heteroátomos selecionados de entre O, N e S.
[0050] Exemplos de tais heteroarila incluem, mas não estão limitados a, tiofenila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, tetrazolila, furanila, pirrolila,
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 74/359 / 294 imidazolila, oxazolila, isotiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotriazolila, indolila, indazolila, benzoimidazolila, pirrolopiridila, pirrolopirimidinila, pirazolopiridila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinila, furopiridila, benzoisoxazolila, imidazopirazinila, imidazopiridazinila, imidazopirimidinila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, ftalazinila, quinoxalinila, naftiridinila, piridopirimidinila, e N-óxidos dos mesmos e Sóxidos dos mesmos.
[0051] R5 pode formar um anel biciclico saturado ou insaturado de 9 a 10 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Exemplos de tais anéis biciclicos com 9 a 10 membros incluem 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 2,3-di-hidro-lH-indenila, cromanila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, indolinila, tiocromanila e 2,3-di-hidrobenzo[b]tiofenila.
[0052] Os substituintes no anel do composto da presente invenção podem existir nos átomos, se forem quimicamente permitidos.
[0053] O termo “grupo protetor”, tal como aqui utilizado, significa um grupo protetor de hidroxi ou amino que é selecionado a partir de grupos protetores hidroxi ou amino típicos descritos em Protetive Groups in Organic Synthesis Forth Edition, editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2006).
[0054] Os termos “tratar” e “tratamento”, como aqui utilizado, referem-se a tratamento curativo, paliativo e profilático, incluindo reversão, alívio, inibição do progresso ou prevenção do distúrbio ou condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição.
[0055] Como aqui utilizado, o artigo “um” ou “uma” se refere tanto à forma singular como plural do objeto a que se refere, salvo indicação em contrário.
[0056] Em alguns casos, a letra do símbolo está escrita com a palavra
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 75/359 / 294 inglesa correspondente no presente relatório descritivo. Por exemplo, os símbolos oc, β, δ são escritos alfa, beta e delta, respectivamente.
[0057] Incluídos no escopo dos “compostos da invenção” estão todos os sais, solvatos, hidratos, complexos, polimorfos, pró-fármacos, derivados radiomarcados, estereoisômeros e isômeros ópticos dos compostos da presente invenção.
[0058] Os compostos da presente invenção podem formar sais de adição de ácido. Será reconhecido que, para uso em medicina, os sais dos compostos da presente invenção devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para as pessoas versadas na técnica e incluem os descritos em J. Pharm. Sei, 66, 1 a 19, 1977, tais como sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succínico, maleico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, ptoluenossulfônico, metanossulfônico ou naftalenossulfônico. Certos compostos da presente invenção podem formar sais de adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui dentro do seu escopo todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis. Adicionalmente, certos compostos contendo uma função ácida, tal como um carboxi podem ser isolados na forma do sal do mesmo inorgânico em que o contra-íon pode ser selecionado de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e semelhantes, bem como a partir de bases orgânicas.
[0059] Também dentro do escopo da invenção estão os chamados “pró-fármacos” dos compostos da presente invenção. Assim, certos derivados de compostos da presente invenção, os quais podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica, quando administrados no ou sobre o corpo, podem ser convertidos em compostos da presente invenção com a atividade desejada, por exemplo, por divagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 76/359 / 294 “pró-fármacos”. Mais informações sobre o uso de pró-fármacos podem ser encontradas em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e V Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B. Roche, American Pharmaceutical Association).
[0060] Os pró-fármacos de acordo com a invenção, por exemplo, podem ser produzidos substituindo as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da presente invenção por certas porções conhecidas das pessoas versadas na técnica como “pró-porções” como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs de H Bundgaard (Elsevier, 1985). Alguns exemplos de pró-fármacos de acordo com a invenção incluem:
(i) quando o composto da presente invenção contém uma funcionalidade alcoólica (-OH), compostos em que o grupo hidroxi é substituído por uma porção convertível in vivo no grupo hidroxi. A referida unidade convertível in vivo no grupo hidroxi significa uma porção transformável in vivo em um grupo hidroxila, por exemplo, hidrólise e /ou por uma enzima, por exemplo, uma esterase. Exemplos da referida porção incluem, mas não estão limitados a, grupos éster e éter que podem ser hidrolisados facilmente in vivo. São preferidas as partes substituídas pelo hidrogênio do grupo hidroxi com aciloxialquila, l-(alcoxicarbonilaxi)alquila, ftalidila e aciloxialquilaxicarbonila, tal como pivaloiloximetiloxicarbonila; e (ii) quando o composto da presente invenção contém um grupo amino, um derivado de amida preparado por reação com um haleto de ácido adequado ou um anidrido de ácido adequado é exemplificado como um prófármaco. Um derivado amida particularmente preferido como um pró-fármaco é -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 ou semelhante.
[0061] Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de pró-fármaco podem ser encontrados nas referências acima mencionadas.
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 77/359 / 294 [0062] Os compostos da presente invenção, os sais dos mesmos e os pró-fármacos dos mesmos podem ser preparados na forma cristalina ou não cristalina e, se cristalinos, podem opcionalmente ser hidratados ou solvatados. Esta invenção inclui no seu escopo hidratos ou solvatos estequiométricos, bem como compostos contendo quantidades variáveis de água e/ou solvente.
[0063] Sais e solvatos tendo contra-íons ou solventes associados farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0064] Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser administrados como pró-fármacos. Como aqui utilizado, um “prófármaco” de um composto da presente invenção é um derivado funcional do composto que, após administração a um paciente, eventualmente libera o composto da presente invenção in vivo. A administração de um composto da presente invenção como um pró-fármaco pode permitir à pessoa versada na técnica fazer um ou mais dos seguintes: (a) modificar o início da ação do composto in vivo; (b) modificar a duração da ação do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) superar um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Derivados funcionais típicos utilizados para preparar pró-fármacos incluem modificações do composto que são quimicamente ou enzimaticamente clivados in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos e carbamatos, são bem conhecidas das pessoas versadas na técnica.
[0065] Em alguns dos compostos da presente invenção, podem haver alguns átomos de carbono quirais. Em tais casos, os compostos da presente invenção existem como estereoisômeros. A invenção se estende a todos os isômeros típicos, tais como formas estereoisoméricas dos compostos da
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 78/359 / 294 presente invenção, incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas dos mesmos, tais como racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas ou resolvidas umas das outras por métodos convencionais ou qualquer isômero dado pode ser obtido por síntese estereosseletiva ou assimétrica convencional.
[0066] Certos dos presentes compostos podem existir em várias formas tautoméricas e é para ser entendido que a invenção abrange todas essas formas tautoméricas.
[0067] A invençã também inclui compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos aqui descritos, mas pelo fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza . Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodo e cloro, tais como 3H, nC, 14C, 18F, i23j e i25j qs compostos da invenção que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Os compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição em tecido de fármaco e/ou substrato. Os isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Os isótopos nC e 18F são particularmente úteis em PET (tomografia por emissão de positrons) e os isótopos 125I são particularmente úteis em SPECT (tomografia computorizada por emissão de fóton único), todos úteis em imagiologia cerebral. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e,
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 79/359 / 294 portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos da invenção marcados isotopicamente podem ser geralmente preparados realizando os procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos /Intermediários abaixo, substituindo depois um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente.
[0068] As potências e eficácias dos compostos desta invenção para P2X7 podem ser determinadas por ensaio de influxo de cálcio realizado no receptor clonado humano como aqui descrito. Os compostos da presente invenção demonstraram atividade antagonista no receptor P2X7, utilizando o ensaio funcional aqui descrito.
[0069] Os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são, portanto, úteis no tratamento de condições ou distúrbios que são mediados através do receptor P2X7. Em particular, os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são utilizados no tratamento de uma vasta gama de doenças, síndromes e distúrbios, em particular para o tratamento de doenças do sistema autoimune e inflamatório; doenças do sistema nervoso e neuroimune; doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do SNC; doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital; distúrbios esqueléticos, doenças envolvendo a função secretora de glândulas exócrinas e doenças, tais como glaucoma, glomerulonefrite, doença de Chagas, clamídia, neuroblastoma, tuberculose, doença renal policística, câncer e acne.
[0070] Exemplos de doenças do sistema autoimune e inflamatório incluem artrite reumatóide, osteoartrite, cistite intersticial, psoríase, choque séptico, sepsia, dermatite alérgica, fibrose pulmonar idiopática, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, hiper-responsividade das vias respiratórias e asma. Exemplos de asma incluem asma alérgica, asma leve a
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 80/359 / 294 grave e asma resistente a esteróides.
[0071] Exemplos de doenças do sistema nervoso e neuroimune incluem dor aguda e crônica. Exemplos de dor aguda e crônica incluem dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, dor espontânea. Exemplos de dor espontânea incluem dor induzida por opioide, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, dor lombar, dor neuropática induzida por quimioterapia, fibromialgia.
[0072] Exemplos de doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do sistema nervoso central incluem cognição, distúrbios do sono, esclerose múltipla, convulsões epilépticas, doença de Parkinson, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, autismo, lesão da medula espinhal e isquemia cerebral/traumática lesão cerebral, transtornos relacionados ao estresse e transtornos de humor. Exemplos de distúrbios de humor incluem depressão grave, distúrbio depressivo major, depressão resistente a tratamento, distúrbio bipolar, distúrbio afetivo sazonal, depressão pós-natal, depressão maníaca, depressão bipolar, depressão ansiosa e ansiedade. Exemplos de ansiedade incluem ansiedade social, transtorno de estresse pós-traumático, fobias, fobia social, fobias especiais, transtorno de pânico, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade de separação e transtorno de ansiedade generalizada.
[0073] Exemplos de doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital incluem diabetes, diabetes mellitus, trombose, doença do intestino irritável, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, doenças cardiovasculares (como hipertensão, infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica, isquemia) obstrução, síndrome do trato urinário inferior, disfunção do trato urinário inferior, como incontinência e doença após transplante cardíaco.
[0074] Exemplos de uma dor neuropática incluem dor devida a uma doença, síndrome, condição, distúrbio ou condição de dor incluindo câncer,
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 81/359 / 294 distúrbios neurológicos, cirurgia da espinha e nervo periférico, tumor cerebral, lesão cerebral traumática (TCE), traumatismo da medula espinhal, síndrome da dor crônica , fibromialgia, síndrome da fadiga crônica, neuralgia (neuralgia do trigêmeo, neuralgia glossofaríngea, neuralgia pós-herpética e causalgia), lúpus, sarcoidose, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabética, dor central, neuropatias associadas à lesão medular, acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Parkinson, esclerose múltipla, neurite ciática, neuralgia da articulação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor no coto, dor no membro fantasma, fraturas ósseas, dor neuropática oral, dor de Charcot, síndrome de dor regional complexa I e II (CRPS I/II), radiculopatia, síndrome de Guillain-Barre, meralgia paraestética, síndrome de boca ardente, neurite óptica, neurite pós-febrilar, neurite migratória, neurite segmentar, neurite de Gombault, neuronite, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neuralgia glossofaríngea, neuralgia enxaquecosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia vermelha, síndrome de Sluder neuralgia, neuralgia esfenopalatina, neuralgia supra-orbital, vulvodinia ou neuralgia vidiana.
[0075] As atividades antagonistas do composto da presente invenção contra P2X7 e outras famílias P2X podem ser confirmadas nos métodos adequados conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Por exemplo, as atividades antagonistas dos compostos da presente invenção foram confirmadas no ensaio de influxo de Ca2+ e no ensaio de eletrofisiologia.
[0076] As atividades do composto da presente invenção para cada doença, síndrome e distúrbio descritos acima podem ser confirmadas no modelo adequado conhecido pelas pessoas versadas na técnica. Por exemplo, as atividades dos compostos da presente invenção para a dor são confirmadas em modelos de dor de roedores.
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 82/359 / 294 [0077] Entender-se-á que o “tratamento”, tal como aqui utilizado, inclui a profilaxia, bem como o alívio dos sintomas estabelecidos, como descrito acima.
[0078] Uma composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada por mistura, adequadamente temperatura ambiente e pressão atmosférica, habitualmente adaptada para administração oral, parentérica ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injetáveis ou para infusão ou supositórios. As composições administradas por via oral são geralmente preferidas. Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar na forma de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); enchimentos (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes de comprimidos (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou silica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico); e agentes umectantes aceitáveis (por exemplo, laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.
[0079] As preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou acácia), veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais
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71/294 fracionados), conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico) e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais, sais tampões e agentes edulcorantes, conforme apropriado. Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar liberação controlada do composto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0080] Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluidas são preparadas utilizando um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo estéril. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em doses múltiplas, utilizando um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo estéril, opcionalmente com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Altemativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso. O composto, dependendo do veículo e da concentração utilizada, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado por filtração antes do enchimento em um frasco ou ampola adequado e selagem. Vantajosamente, adjuvantes, tais como anestésico local, conservantes e agentes tamponantes são dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o enchimento no frasco e a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira, com a exceção de o composto estar suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão em um veículo estéril. Vantajosamente,
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 84/359 / 294 um tensoativo ou agente umectante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
[0081] As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Eles também podem conter um conservante.
[0082] Os compostos da presente invenção ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem também ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[0083] Os compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem também ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de atuação prolongada podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados fracamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[0084] Para administrao intranasal, os compostos da presente invenção ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados como soluções para administração através de um dispositivo de dose medida ou unitária adequada ou altemativamente como uma mistura de pó com um veículo adequado para administração utilizando um dispositivo de administraçao adequado. Assim, os compostos da presente invenção ou os
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 85/359 / 294 sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados para administração oral, bucal, parentérica, tópica (incluindo oftálmica e nasal), depósito ou retal ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação (através de qualquer boca ou nariz). Os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados para administração tópica na forma de unguentos, cremes, géis, loções, pessários, aerossóis ou gotas (por exemplo, gotas nos olhos, ouvidos ou nariz). Os unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Os unguentos para administração no olho podem ser fabricados de uma maneira esterilizada utilizando componentes esterilizados.
[0085] Um antagonista de P2X7 pode ser utilmente combinado com outro composto farmacologicamente ativo, ou dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de doenças ou distúrbios inflamatórios, dor e urologia. Por exemplo, um antagonista de P2X7, particularmente um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima, pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais agentes.
[0086] Essas combinações oferecem vantagens significativas, incluindo atividade sinérgica, em terapia.
[0087] A composição pode conter de 0,1% a 99% em peso, de um modo preferido de 10% a 60% em peso, do material ativo, dependendo do método de administração. A dose do composto utilizado no tratamento dos distúrbios acima mencionados pode variar da maneira usual com a gravidade dos distúrbios, o peso do doente e outros fatores semelhantes.
[0088] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo inclui uma faixa de dose de cerca de 0,05 mg a cerca de 3000 mg, em particular de cerca
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 86/359 / 294 de 1 mg a cerca de 1000 mg ou, mais particularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg de ingrediente ativo em um regime de cerca de uma vez por dia ou mais de uma vez por dia, por exemplo, duas, três ou quatro vezes por dia para um ser humano médio (70 kg); embora, seja evidente para uma pessoa versada na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz para compostos ativos da invenção pode variar também as doenças, síndromes, condições e distúrbios a serem tratados.
[0089] Para administração oral, uma composição farmacêutica de um modo preferido é fornecida na forma de comprimidos contendo cerca de 0,01, cerca de 0,1, cerca de 1, cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250 e cerca de 500 miligramas do composto da invenção como o ingrediente ativo.
[0090] Vantajosamente, um composto da presente invenção pode ser administrado em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três e quatro vezes por dia.
[0091] Dosagens ótimas de um composto da presente invenção a ser administrada podem ser prontamente determinadas e podem variar com o composto particular utilizado, o modo de administração, a força da preparação e o avanço da doença, síndrome, condição ou distúrbio. Além disso, os fatores associados ao indivíduo particular a ser tratado, incluindo idade, peso, dieta e tempo de administração do indivíduo, resultarão na necessidade de ajustar a dose para alcançar um nível terapêutico apropriado.
[0092] As dosagens acima são assim exemplares do caso médio. Podem existir casos individuais em que são preferíveis faixas de dosagem mais altas ou mais baixas, e estas estão dentro do escopo desta invenção.
[0093] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições e regimes de dosagem anteriores ou por meio das composições e regimes de dosagem estabelecidos na especialidade sempre que a utilização de um composto da presente invenção é necessária
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 87/359 / 294 para um indivíduo que dele necessite.
Síntese Geral [0094] Ao longo do presente pedido, as seguintes abreviações são usadas com os seguintes significados:
AcOH: ácido acético
AIBN: 2,2'-azobis(isobutironitrila)
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila
BzATP: 2'(3')-O-(4-benzoilbenzoil)adenosina-5'-trifosfato
DAST: trifluoreto de N,N-dietilamino-enxofre
d. e.: excesso diastereomérico
Deoxo-Fluor (marca registrada): trifluoreto de bis (2metoxietil)amino-enxofre
Periodinano de Dess-Martin: l,l,l-triacetoxi-l,l-di-hidro-l,2benziodoxol-3 (1 H)-ona
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DMT-MM: cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4metilmorfolinio
e. e.: excesso enantiomérico
EtOAc: acetato de etila
EtOH: etanol
ESI: ionização por eletropulverização
Ex.: exemplo(s) h: hora(s)
HBTU: hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(lHbenzotriazol-l-il) urônio
HPLC: cromatografia líquida de alta eficiência (M)Hz: (mega)hertz
IM: intermediário(s)
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LHMDS: hexametildisilazida de litio mCPBA: ácido m-cloroperbenzoico
MeCN: acetonitrila
MeOH: metanol min: minuto(s)
MS: espectrometria de massa n-Bu3P: tri-n-butilfosfina
NIS: N-iodossuccinimida
NMP: N-metil-2-pirrolidinona
RMN: ressonância magnética nuclear
NaBH4: tetra-hidroborato de sódio
NaH: hidreto de sódio
NaHMDS: hexametildissilazida de sódio
NBS: N-bromosuccinimida
NFSI: N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
NMO: óxido de N-metilmorfolina
NH gel: gel de silica amino-ligado
Pd-C: paládio em carbono
RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN]: [(S,S)-N-(2-amino-l,2difeniletil)-p-toluenossulfonamida]cloro(p-cimeno) rutênio (II)
RuCl(p-cimeno) [(R,R)-Ts-DPEN]: [(R,R)-N-(2-amino-l,2difeniletil)-p-toluenossulfonamida]cloro(p-cimeno) rutênio (II)
SCX: resina de troca super catiônica
TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio
T3P (marca registrada): anidrido propilfosfônico
TBS: terc-butildimetilsilila
TBSC1: cloreto de terc-butildimetilsilila
TEMPO: N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
TFA: ácido trifluoroacético
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THF: tetra-hidrofurano
TLC: cromatografia em camada fina TMAD: 1,1 ’-azobis(N,N-dimetilformamida) TMSC1: cloreto de trimetilsilila
Reagente de Togni: l-trifluorometil-3,3-dimetil-l,2benziodoxol tR: tempo de retenção
UV: ultravioleta
Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno [0095] Os compostos aqui descritos são preparados utilizando técnicas conhecidas de uma pessoa versada na arte através das sequências reacionais descritas nos Esquemas 1 a 18, bem como por outros métodos. Além disso, nos esquemas seguintes, onde ácidos, bases, reagentes, agentes de acoplamento, solventes, etc. específicos são mencionados, entende-se que outros ácidos, bases, reagentes, agentes de acoplamento, solventes, etc. podem ser utilizados e estão incluídos dentro do escopo da presente invenção. [0096] O uso de “grupos de proteção” (PG) é bem conhecido na técnica (ver, por exemplo, “Protetive Groups in Organic Synthesis Forth Edition editado por TW Greene e outros (John Wiley & Sons, 2006)”. Para o propósito desta discussão, será assumido que tais grupos de proteção são tão necessários no lugar.
[0097] Todos os materiais de partida nas seguintes sínteses gerais podem estar comercialmente disponíveis ou ser obtidos por métodos convencionais conhecidos pelas pessoas versadas na técnica.
[0098] Todos os derivados de 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina e 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina da fórmula I podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou pelos métodos especicos descritos na seção Exemplos e na seção Preparações, ou por modificações de rotina. A presente invenção também abrange qualquer
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 90/359 / 294 um ou mais destes processos para preparar os compostos de fórmula I, além de quaisquer novos intermediários aqui utilizados.
[Quim. 5]
Figure BR112019017333A2_D0005
Nos seguintes métodos gerais, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p e q são como previamente definidos para 5,6,7,8-tetrahidroquinolina e derivados de 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina da fórmula I, salvo indicação em contrário.
[0099] As sínteses que detalham a preparação dos compostos de fórmula I de um modo sequencial são apresentadas nos seguintes esquemas de reação. A frase “amidação” é usada aqui, e significa o acoplamento de um ácido carboxílico com uma amina usando um agente de acoplamento como HBTU, DMT-MM e T3P (marca registrada) em um solvente inerte como DMF e diclorometano na presença de uma base, tal como trialquilamina a uma temperatura de 0 a 50 °C.
[00100] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmula I (Esquema 1). X é N (II e Ia), X é N-óxido (Ib), PG é um grupo protetor de carboxila, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p e q são como definidos acima.
[Quim. 6]
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Figure BR112019017333A2_D0006
Esquema 1 [00101] Os compostos de fórmula I-a podem ser preparados por desproteção do grupo protetor de carboxila dos compostos de fórmula II e depois amidação entre os compostos de fórmula III. O PG típico inclui, mas não limitado a: metila, etila, t-butila. Os métodos típicos de desprotecção do PG são descritos na referência acima [Protetive Groups in Organic Synthesis Forth Edition]. O seguinte método de amidação é descrito acima. Os compostos de fórmula II podem ser preparados como descrito na parte experimental abaixo. Os compostos de fórmula I-b podem ser preparados por oxidação dos compostos de fórmula I-a com um reagente de oxidação, tal como mCPBA em um solvente, tal como hidrocarbonetos halogenados a uma temperatura de -10 a 40 °C.
[00102] Os compostos de fórmula II utilizados para a síntese de compostos da presente invenção são preparados como descrito nos Esquemas 2, 3 e 4. R3, R4, p, n e PG são como definidos acima. Os compostos de fórmula II podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula IV pelas sequintes seguintes; alquenilalquilação (etapa 1), reação de Heck intramolecular (etapa 2), alcoólise (etapa 3), adição nucleofílica (etapa 4), divagem oxidativa (etapa 5) e redução (etapa 6).
[Quim. 7]
Figure BR112019017333A2_D0007
Esquema 2
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80/294 [00103] Os compostos de fórmula V podem ser preparados por alquilação dos compostos de fórmula IV com um reagente de alquilação, tal como haletos de alquenilalquila na presença de base, tal como NaHMDS no solvente adequado, tal como THF a uma temperatura de -100 a -60 °C (etapa
1) . Os compostos de fórmula VI podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula V por meio de reação intramolecular de Heck que é realizada com um catalisador de paládio e uma base, tal como Pd(Ac)2 e trietilamina na presença de um ligando de fosfina, tal como BINAP, Xantphos em um solvente adequado, tal como MeCN a uma temperatura de 50 a 150 °C (etapa
2) . Os compostos de fórmula II-e-1 podem ser preparados por alcoolização dos compostos de fórmula VI com um ácido, tal como TMSC1, HC1 nos álcoois (aquosos) adequados, tais como MeOH a uma temperatura de 50 a 100 °C (etapa 3) . Os compostos de fórmula II-e-2 podem ser preparados por adição nucleofrlica dos compostos de fórmula II-e-1 com um eletrólilo, tal como NFSI ou reagente Togni na presença de uma base, tal como NaHMDS em um solvente adequado, tal como THF em temperatura de -100 a -60 °C (etapa 4). Os compostos de fórmula II-c podem ser preparados por reação de divagem oxidativa dos compostos de fórmula II-e-2 com um reagente oxidante, tal como ozônio e após tratamento com um agente redutor, tal como dimetilsulfeto ou trifenilfosfina em um solvente adequado, tal como álcool e/ou hidrocarbonetos halogenados a uma temperatura de -80 a -40 °C (etapa
5). Os compostos de fórmula ΙΙ-d podem ser preparados por redução dos compostos de fórmula II-c com um reagente de redução, tal como NaBH4 em um solvente adequado, tal como MeOH, THF a uma temperatura de -10 a 70 °C. O método alternativo para a preparação dos compostos de fórmula Il-d a partir de II-c por hidrogenação de transferência com um doador de hidrogênio, tal como ácido fórmico na presença de catalisador metálico, tal como RuCl(p-cimeno)[Ts-DPEN] e uma base, tal como trietilamina em um solvente adequado, tal como DMF a uma temperatura de -10 a 70 °C (etapa
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6). Os diastereoisômeros podem ser separados por cromatografia em coluna de silica gel ou TLC preparativa. No Esquema 2, a reação da etapa 4 pode ser omitida para dar os compostos de fórmulas II-c e ΙΙ-d, que são hidrogênio como R4.
[00104] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmula II-v (Esquema 3). Os compostos de fórmula II-v podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula II-c pelas seguintes etapas; Reação de Homer-Wadsworth-Emmons (HWE)(Etapa 1) e hidrogenação (Etapa 2).
[Quim. 8]
Figure BR112019017333A2_D0008
o o
Esquema 3 [00105] A reação de HWE é realizada para preparação dos compostos de fórmula VII, os compostos de fórmula II-c tratados com um fosfonoacetato de trialquila, tal como dimetilfosfonoacetato de t-butila na presença de uma base em um solvente adequado, tal como THF a temperatura de -40 a 50 °C (Etapa 1). Os compostos de fórmula II-v podem ser preparados por hidrogenação dos compostos de fórmula VII com um hidrogênio na presença de um catalisador metálico, tal como óxido de platina, paládio em um solvente adequado, tal como álcoois a uma temperatura de 0 a 40 °C.
[00106] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados das fórmulas II-s e ΙΙ-y (Esquema 4).
[Quim. 9]
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Figure BR112019017333A2_D0009
Esquema 4 [00107] Os compostos de fórmula II-s podem ser preparados por alquilação dos compostos de fórmula ΙΙ-d com um reagente de alquilação, tal como haletos de alquila, haletos de alquenilalquila na presença de uma base e/ou aditivos, tais como óxido de prata (I),em um solvente adequada, tal como THF, NMP a uma temperatura de -10 a 100 °C (etapa la). Os compostos de fórmula ΙΙ-y podem ser preparados por fluoração desoxigenativa dos compostos de fórmula ΙΙ-d com um reagente de fluoração desoxigenativa, tal como DAST, Deoxo-Fluor (marca comercial) em um solvente adequado, tal como hidrocarbonetos halogenados, éteres à temperatura de - 50 a 20 °C (etapa 1b).
[00108] Os compostos de fórmula III, se não estiverem comercialmente disponíveis, podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou seguindo os procedimentos delineados no Esquema 5. R5 e R6 são hidrogênio, q é 0, R8 é arila. Os compostos de fórmula IlI-a podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula VIII pelas seguintes etapas; bromao (etapa 1), fluoraçao (etapa 2) e redução (etapa 3). Os compostos de fórmula IlI-b podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula VIII pelas seguintes etspas; brominação (etapa 1), substituição nucleofílica (etapa 4) e redução (etapa 3).
[Quim.10]
Etapa 2 f Etapa 3 F NC-Aryl··-/ ----:—** NC~Aryt“\ .............* ^ArylH^
Br F F
IX XI lll-a
Etapa 1
NC-Aryl— ------+
Vt Br „ A NC-Aryl—, ,O FUN , 1 Etapa 4 // Etapa 3 “ x NC-Aryl-7 ---—* :—». ^-Aryl^
X XII Ifl-b
Esquema 5
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 95/359 / 294 [00109] A bromação é realizada para os compostos de fórmula VIII com uma fonte de bromo, tal como NBS na presença de um iniciador radical, tal como AIBN em um solvente adequado, tal como tetracloreto de carbono a uma temperatura de 50 a 100 °C para dar origem aos compostos de fórmulas IX e X (etapa 1). A fluoração para os compostos de fórmula IX é realizada com uma fonte de flúor, tal como tetrafluoroborato de prata, para se obter os compostos de fórmula XI (etapa 2). Os compostos de fórmula XII podem ser preparados por substituição nucleofrlica dos compostos de fórmula X com um nucleófilo adequado, tal como acetato de sódio, em um solvente adequado, tal como AcOH, a uma temperatura de 80 a 120 °C. Os compostos de fórmulas IlI-a e IlI-b podem ser preparados por redução dos compostos de fórmulas XI e XII com um reagente de redução adequado, tal como complexo de boranoTHF em um solvente adequado, tal como THF a uma temperatura de -10 a 80 °C.
[00110] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmulas I-c e I-d (Esquema 6). R1 e R2 formam cetona (I-c) e R1 é hidrogênio, R2 é hidroxila (I-d), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p e q são como definidos acima.
[Quim. 11]
Figure BR112019017333A2_D0010
Figure BR112019017333A2_D0011
[00111] Os compostos de fórmula I-d podem ser preparados pelo mesmo procedimento que o descrito na etapa 6 no Esquema 2. Os
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 96/359 / 294 diastereoisômeros dos compostos de fórmula I-d podem ser separados por cromatografia em coluna de silica gel ou TLC preparativa. Os compostos de fórmula Ic podem ser preparados por oxidação dos compostos de fórmula Id com um reagente de oxidação, tal como periodinano de Dess-Martin, TEMPO e cloreto de N-butilfenilsulfinimidorla em um solvente adequado, tal como diclorometano, tolueno a -10 a 70 °C.
[00112] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmulas I-c e I-f (Esquema 7). R1 e R2 formam metileno (le), R1 e R2 formam cetona (Ic) e R1 é hidroxila, R2 é hidroximetila (If), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p e q são como definido acima.
[Quim.12]
Figure BR112019017333A2_D0012
Figure BR112019017333A2_D0013
Esquema 7 [00113] Os compostos de fórmula Ic podem ser preparados pelo mesmo procedimento descrito na etapa 5 do Esquema 2. Os compostos de fórmula If podem ser preparados por di-hidroxilação dos compostos de fórmula le com um reagente oxidante, tal como tetróxido de ósmio na presença ou ausência de co-oxidantes, tais como NMO em um solvente adequado, tal como álcoois e água a uma temperatura de -10 a 60 °C.
[00114] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmulas I-g e I-h (Esquema 8). R1 e R2 formam cetona (Ic), R1 e R2 formam metileno (le), R1 e R2 formam epóxido (Ig), e R1 é hidroxila, R2 é grupo nucleofrlico (Nu), tal como grupos aciloxi, hidróxidos, alcóxidos, flúor, ciano, aminas, azidas, sulfetos (Ih), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, n, p e q são como definidos acima.
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 97/359 / 294 [Quim. 13]
Figure BR112019017333A2_D0014
Esquema 8 [00115] Os compostos de fórmula Ig podem ser preparados por epoxidação dos compostos de fórmula le com NBS em um solvente adequado, tal como terc-butanol aquoso a uma temperatura de 30 a 80 °C e depois tratamento com uma base, tal como NaOH a uma temperatura de -10 a 10 °C. Os compostos de fórmula I-g podem ser preparados por epoxidação dos compostos de fórmula I-c com um reagente ileto de enxofre, tal como o metileto de dimetiloxossulfônio em um solvente adequado, tal como DMSO a uma temperatura de -10 a 50 °C. Os diastereoisômeros podem ser separados por cromatografia em coluna de silica gel ou TLC preparativa. A adição nucleofílica dos compostos de fórmula Ig para a síntese dos compostos de fórmula Ih é realizada com os nucleófilos, tais como hidróxido de metal alcalino, alcóxido de metal alcalino, grupos aciloxi, cianeto de metal alcalino, fluoreto de metal alcalino, sulfeto de alquila substituído ou não substituído, e amina ou o correspondente sal de amônio de nucleófilos em um solvente adequado, tais como hidrocarbonetos halogenados, éteres, hidrocarbonetos aromáticos, amidas, aminas inertes, sulfóxidos a uma temperatura de -80 a 100 °C na presença ou na ausência de um catalisador, tal como sais de cobre ou sais de zinco.
[00116] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmulas I-i, I-j e I-k (Esquema 9). LvG e LvG1 estão saindo de grupos como halogênio, hidroxila, sulfonato, azida, imidazol. No caso em que R10a é alquila C1-C2 substituído por LvG1 e Y1 e Y2 são hidrogênio (I-h-1 e
I-j) ou R10a é hidrogênio e Y1 e Y2 formam carbonila (I-h-1,1-i e I-k), R3, R4,
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 98/359 / 294
R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, n, p e q são como definidos acima.
[Quim. 14]
Figure BR112019017333A2_D0015
n
Esquema 9 [00117] Os compostos de fórmula I-i podem ser preparados por amidação dos compostos de fórmula I-h-1 (R10a é hidrogênio) com um ácido carboxílico XIII (LvG é hidroxila) sob condição de “amidação” como descrito acima, ou com um ácido carboxílico ativado XIII, tal como haleto ácido (LvG é halogênio) em uma base adequada, tal como trialquilamina em um solvente adequado, tal como diclorometano a uma temperatura de -30 a 20 °C. No caso em que n é 0, os compostos ciclizados de fórmula I-k podem ser preparados nesta etapa sem seguir a etapa de “ciclização”. No caso em que LvG1 não é hidroxila, os compostos de fórmulas I-j e I-k podem ser preparados por ciclização dos compostos de fórmula I-i ou Lh-1 (R10a é alquila C1-C2 substituído por LvG1) na presença de uma base adequada, tal como tercbutóxido de potássio em um solvente adequado, tal como álcool e/ou hidrocarbonetos halogenados a uma temperatura de -20 a 50 °C. No caso em que LvG1 é hidroxila, os compostos de fórmulas I-j e I-k podem ser preparados por reação intramolecular de Mitsunobu dos compostos de fórmula I-h-1 ou Li com reagentes de Mitsunobu, tais como Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraalquilazodicarboxamida ou dialquilazodicarboxilato na presença de trialquilfosfina ou triarilfosfina em um solvente adequado, tal como THF a uma temperatura de -40 a 80 °C.
[00118] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmula 1-1 (Esquema 10). R1 é hidroxila, R2 é alquil Ci tio-R9a,
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 99/359 / 294 m é 0 (I-h-2) ou m é 1 ou 2 (1-1), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, n, p e q são como definidos acima.
[Quim. 15]
Figure BR112019017333A2_D0016
Esquema 10 [00119] Os compostos de fórmula 1-1 podem ser preparados por oxidação dos compostos de fórmula I-h-2 com um reagente de oxidação, tal como mCPBA em um solvente adequado, tal como hidrocarbonetos halogenados a uma temperatura de -20 a 50 °C.
[00120] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmulas I-m e I-n (Esquema 11). R1 é hidroxila, R2 é alquil Ci azida (I-h-3), ou R1 e R2 formam aziridina (I-m), ou R1 é amino, R2 é hidroxialquila (I-n), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, n, p, q e PG são como definidos acima.
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 100/359 / 294 [Quim. 16]
Figure BR112019017333A2_D0017
Figure BR112019017333A2_D0018
Esquema 11 [00121] Os compostos de fórmula I-m podem ser preparados por formação de aziridina dos compostos de fórmula I-h-3 com uma trifenilposfina em um solvente adequado, tal como MeCN aquoso a uma temperatura de 20 a 100 °C (etapa 1). Os compostos de fórmula I-n podem ser preparados seguindo as reações, proteção da aziridina (etapa 2), abertura do anel nucleofrlico e hidrólise (etapa 3) e desproteção (etapa 4). O PG adequado, tal como o grupo 2-nitrofenilsulfonila, as reações de proteção e desproteção podem ser realizadas da maneira usual. Os compostos de fórmula XV podem ser preparados por adição nucleofrlica e depois hidrólise dos compostos de fórmula XIV com um metal carboxrlico, tal como acetoxido de metal alcalino em um solvente adequado, tal como DMF a uma temperatura de 60 a 120 °C e seguido por hidrólise com um hidróxido de metal alcalino, tal como NaOH, em um solvente adequado, tal como DMF, à temperatura ambiente. Os compostos de fórmula I-n podem ser preparados por desproteção dos compostos de fórmula XV pelo modo usual, tal como ácido 4-mercaptobenzoico em um solvente adequado, tal como DMF a uma temperatura de 70 a 120 °C.
[00122] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmula I-o (Esquema 12). R1 é amino, R2 é hidroxialquila Ci
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 101/359 / 294 (I-n), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, LvG, LvG1, n, p e q são como definidos acima.
Figure BR112019017333A2_D0019
Esquema 12
Figure BR112019017333A2_D0020
[00123] Os compostos de fórmula I-o podem ser preparados pelo mesmo procedimento descrito no Esquema 9 a partir dos compostos de fórmula I-n via os compostos de fórmula XVI.
[00124] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmulas I-p, I-q e I-r (Esquema 13). R1 é hidrogênio e R2 é hidroxila (Id), R é metila ou fenila, R2 é tioéster (I-p), R2 é sulfeto (I-q), R2 é sulfóxido ou sulfona (I-r), R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a, m, n, p e q são como definidos acima.
[Quim. 18]
Figure BR112019017333A2_D0021
Figure BR112019017333A2_D0022
[00125] Os compostos de fórmula I-p podem ser preparados por reação de Mitsunobu dos compostos de fórmula I-d com um ácido
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 102/359
90/294 tiocarboxílico, tal como ácido tioacético, ácido tiobenzoico sob condição de reação de Mitsunobu como descrito acima.
[00126] Os compostos de fórmula I-q podem ser preparados por Salquilação dos compostos de fórmula I-p com um reagente de alquilação, tal como sulfonato de dimetila, haletos de alquila na presença de hidróxido de metal alcalino em um solvente adequado, tal como hidrocarbonetos halogenados, éteres, álcoois à temperatura de -20 a 50 °C. Os compostos de fórmula I-r podem ser preparados pelos mesmos procedimentos descritos no Esquema 10.
[00127] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmulas I-s, I-t e I-u (Esquema 14). R1 é hidrogênio e R2 é alquenilalcóxido (I-s), R2 é hidroxialcóxido (I-t), R2 é hidroxialcóxido substituído por hidroxila (I-u), R4, R5, R6, R7a, R7b e R8 são como definidos acima.
[Quim. 19]
Figure BR112019017333A2_D0023
Esquema 14 [00128] Os compostos de fórmula I-t podem ser preparados por oxidação dos compostos de fórmula I-s com um reagente de oxidação, tal como ozônio a uma temperatura de -100 a -60 °C e depois tratados com tetrahidroborato de sódio em um solvente adequado, tal como hidrocarbonetos halogenados e/ou álcoois. Os compostos de fórmula I-u podem ser preparados pelo mesmo procedimento da “di-hidroxilação” no Esquema 7.
[00129] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmulas I-w e I-x (Esquema 15). R1 é hidrogênio e R2 é “ácido carboxílico protegido” de alquila (Iv), R2 é ácido carboxílico de alquila (I-w),
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91/294
R2 é aminocarboxilalquila (I-x), R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, R9a e R10a são como definidos acima.
[Quim. 20]
Figure BR112019017333A2_D0024
Esquema 15 [00130] Os compostos de fórmula I-w podem ser preparados por desproteção do PG dos compostos de fórmula I-v. Os compostos de fórmula I-x podem ser preparados por “amidação” dos compostos de fórmula I-w com um agente de acoplamento e aminas. A condição geral de “amidação” é descrita acima.
[00131] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmula II-e-2 (Esquema 16). R4 é hidroxila ou flúor, R3, p, n e PG são como definidos acima. Os compostos de fórmula II-e-2 também podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula XVII pelas seguintes etapas; alquenilacilação (etapa 1), reação de Heck intramolecular (etapa 2), cianidrinação e fluoração desoxigenativa (etapa 3) e alcoólise (etapa 4).
[Quim. 21]
Figure BR112019017333A2_D0025
[00132] Os compostos de fórmula XVIII podem ser preparados por alquenilacilação dos compostos de fórmula XVII, que é realizada pelo
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 104/359 / 294 procedimento seguinte. A preparação dos reagentes de Grignard dos compostos de fórmula XVII é realizada pelo tratamento dos compostos de fórmula XVII com um reagente Turbo Grignard, tal como complexo de cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio no solvente adequado, tal como THF a uma temperatura de -20 a 10 °C. Os compostos de fórmula XVIII podem ser preparados pela adição seguinte de haletos de alquenilalquilacila no solvente adequado, tal como THF a uma temperatura de -50 a 0 °C (etapa 1). Os compostos de fórmula XIX podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula XVIII pelo mesmo procedimento descrito no Esquema 2, etapa 2 (etapa 2). Os compostos de fórmula XX podem ser preparados por cianidrinação e após fluoração desoxigenativa dos compostos de fórmula XIX. A cianidrinação dos compostos de fórmula XIX é realizada com a fonte de cianeto, tal como cianeto de trimetilsilila, na presença de um catalisador, tal como NMO, em um solvente adequado, tal como THF, a uma temperatura de -10 a 30 °C. E depois a fluoretação desoxigenativa é realizada pelo mesmo procedimento descrito no Esquema 4, etapa 1b (etapa 3). Os compostos de fórmula II-e-2 podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula XX pelo mesmo procedimento descrito no Esquema 2, etapa 3 (etapa 4).
[00133] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmula II-e-2 (Esquema 17). R3, R4, p, n e PG são como definidos acima. Os compostos de fórmula II-e-2 (R4 é flúor) também podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula XVII pelas seguintes etapas; alquenilalquilação (etapa 1), reação intramolecular de Heck (etapa 2) e fluoração desoxigenativa (etapa 3).
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 105/359 / 294
Figure BR112019017333A2_D0026
Esquema 17 [00134] Os compostos de fórmula XXII, II-e-2 (R4 é hidroxila) e Il-e2 (R4 é flúor) podem ser preparados pelo mesmo procedimento descrito no Esquema 16, etapa 1 com um reagente de alquilação de XXI (etapa 1), Esquema 2, etapa 2 (etapa 2) e Esquema 4, etapa 1b (etapa 3).
[00135] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmula I-g (Esquema 18). R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R8, p, n, q e PG são como definidos acima. Os compostos de fórmula I-g também podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula II-e-2 pelas seguintes etapas; hidrólise (etapa 1), iodolactonização (etapa 2) e amidação nucleofílica (etapa 3).
[Quim. 23]
Figure BR112019017333A2_D0027
ni
Esquema 18
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 106/359 / 294 [00136] Os compostos de fórmula XXIII podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula II-e-2 por hidrólise com uma base, tal como NaOH em um solvente adequado, tal como MeOH, THF a uma temperatura de 0 a 40 °C. Os compostos de fórmula XXIII também podem ser preparados por hidrólise com uma enzima, tal como lipase em um solvente adequado, tal como tampão fosfato a uma temperatura de 20 a 40 °C (etapa 1). Os compostos de fórmula XXIV podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula XXIII por iodolactonização que é realizada na presença de iodo ou NIS e uma base, tal como K2CO3 em um solvente adequado, tal como MeCN, DMF, DMSO a uma temperatura de 0 a 40 °C (etapa 2). A etapa 1 e a etapa 2 podem ser realizadas em um único recipiente. Os compostos de fórmula I-g podem ser preparados por amidação nucleofílica dos compostos de fórmula XXIV com uma amina III na presença de uma base, tal como K2CO3 em um solvente adequado, tal como DMF, DMSO, MeCN a uma temperatura de 0 a 40 °C (etapa 3).
[00137] O que se segue ilustra uma preparação dos compostos desejados de fórmula II-e-2 (Esquema 19). R4 é flúor, R3, p, n e PG são como definidos acima. Os compostos de fórmula II-e-2 (R4 é flúor) também podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula V pelas etapas seguintes; redução (etapa 1), fluoretação organocatalítica (etapa 2), oxidação (etapa 3), proteção (etapa 4) e reação intramolecular de Heck (etapa 5).
[Quim. 24]
Figure BR112019017333A2_D0028
Esquema 19
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 107/359 / 294 [00138] Os compostos de fórmula XXV podem ser preparados por redução dos compostos de fórmula V com um reagente de redução, tal como hidreto de di-isobutilalumínio em um solvente adequado, tal como tolueno, THF a uma temperatura de -78 a 0 °C (etapa 1). Os compostos de fórmula XXVI podem ser preparados por fluoração organocatalítica dos compostos de fórmula XXV, que é realizada com um reagente organocatalisador e de fluoração, tal como organocatalisadores de prolina, imidazolidinona e NFSI, Selectfluor (marca comercial registada) em um solvente adequado, tal como DMF, THF, tolueno e éter à temperatura de -20 a 50 °C (etapa 2). Os compostos de fórmula XXVII podem ser preparados por oxidação dos compostos de fórmula XXVI com um reagente de oxidação, tal como clorito de sódio em um solvente adequado, tal como tert-BuOH a uma temperatura de -10 a 40 °C (etapa 3). O composto de fórmula XXVIII pode ser preparado por proteção do composto de fórmula XXVII (etapa 4). O composto de fórmula II-e-2 (R4 é flúor) pode ser preparado a partir dos compostos de fórmula XXVIII por ciclização com um catalisador de paládio e uma base, tal como Pd(OAc)2 e N,N-di-isopropiletilamina na presença de um ligante de fosfina, tal como BINAP, Xantphos em uma solução adequada, tal como DMF a uma temperatura de 50 a 150 °C como descrito na etapa 5. O composto de fórmula II-e-2 (R4 é flúor) também pode ser preparado a partir dos compostos de fórmula V pelo mesmo procedimento descrito na etapa 2, na etapa 3 e na etapa 4 no Esquema 2.
[00139] A invenção é ilustrada nos seguintes exemplos não limitativos nos quais, salvo indicação em contrário: todos os reagentes estão comercialmente disponíveis, todas as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, na faixa de cerca de 18 a 25 °C; a evaporação do solvente foi realizada utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida com uma temperatura de banho até cerca de 60 °C; as reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina (TLC) e os tempos de reação
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 108/359 / 294 foram dados apenas para ilustração; a estrutura e a pureza de todos os compostos isolados foram asseguradas por pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC (placas de TLC pré-revestidas 6025 F254 de silica Merck ou placas HPTLC pré-revestidas NH2 F2548 da Merck), espectrometria de massa ou ressonância magnética nuclear (RMN). Os rendimentos são dados apenas para fins ilustrativos. A cromatografia em coluna flash foi realizada utilizando silica gel Merck 60 (230 a 400 mesh ASTM) ou Fuji Silysia Chromatorex (marca comercial) DU3050 (Amino Type, 30 a 50 mm) ou Biotage silica (32 a 63 mm, KP-Sil) ou Biotage silica ligada a amino (35 a 75 mm, KP-NH). A cromatografia em coluna de cartucho SCX foi realizada utilizando coluna SPE Biotage ISOLUTE (marca registada) SCX-2 (1 g, 6 mL). A purificação de compostos utilizando HPLC foi realizada pelo seguinte aparelho e condições; Aparelho; Coluna do sistema Waters MS-trigger AutoPurification (trademark); Aguas XTerra C18, 19 x 50 mm, partícula de 5 mm, sistemas solventes; Metanol ou acetonitrila/solução aquosa de ácido fórmico a 0,05% (v /v), ou; metanol ou acetonitrila/solução aquosa de amônia a 0,01% (v /v). Os dados espectrais de massa de baixa resolução (ESI) foram obtidos pelo seguinte aparelho e condições: Aparelho; Sistema Waters Alliance HPLC em espectrômetro de massa ZQ ou ZMD e detector UV. Os dados de RMN foram determinados em 270 MHz (espectrômetro JEOL JNM-LA 270), 300 MHz (JEOL JNM-LA300), 400 MHz (JEOL ECZ 400S) usando clorofórmio deuterado (99,8% D) ou dimetilsulfóxido (99,9% D) como indicado de outro modo, relativo ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno em partes por milhão (ppm); as abreviaturas convencionais utilizadas são: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, quin = quinteto, m = multipleto, br = largo, etc. Os símbolos químicos têm os seus significados usuais; microL (microlitros), microg (microgramas(s)), M (mol(s) por litro), L (litro(s)), mL (mililitro(s)), g (grama(s)), mg (miligrama(s)), mol(moles), mmol(milimoles). [00140] Condições para determinar o tempo de retenção da HPLC:
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Método A:
Aparelho: Waters ACQUITY UPLC/ACQUITY Detector
PDA/ZQ 2000
Coluna: Waters ACQUITY BEH Cl8, 2,1 x 100 mm
Temperatura da coluna: 60 °C
Detecção de PDA (faixa de varredura): 200 a 400 nm
Detecção de MS: modo positivo/negativo do ESI Solventes:
Al: solução aquosa de acetato de amônio 10 rnM
Bl: acetonitrila
Tempo (minutos) Al (%) Bl(%)
0 95 5
0,1 95 5
1,8 5 95
2,3 95 5
Tempo de corrida 3 minutos
Taxa de fluxo 0,7 mL/min
Método B:
Aparelho: Waters ACQUITY UPLC/ACQUITY Detector
PDA/ZQ 2000
Coluna: Núcleo Meteorico YMC Cl8, 2,1 x 100 mm
Temperatura da coluna: 60 °C
Detecção de PDA (faixa de varredura): 200 a 400 nm
Detecção de MS: modo positivo/negativo do ESI Solventes:
Al: solução aquosa de acetato de amônio 10 mM
Bl: acetonitrila
Tempo (minutos) Al (%) Bl(%)
0 95 5
0,1 95 5
1,8 5 95
2,3 5 95
2,31 95 5
Tempo de corrida 3 minutos
Taxa de fluxo 0,7 mL/min
Método C:
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 110/359 / 294
Aparelho: Waters ACQUITY UPLC/ACQUITY Detector
PDA/ZQ 2000
Coluna: Águas ACQUITY BEH Cl8, 2,1 x 100 mm
Temperatura da coluna: 60 °C
Detecção de PDA (faixa de varredura): 200 a 400 nm
Detecção de MS: modo positivo/negativo do ESI Solventes:
Al: solução aquosa de acetato de amônio 10 rnM
Bl: acetonitrila
Tempo (minutos) Al (%) Bl(%)
0 95 5
0,1 95 5
1,8 5 95
2,3 95 5
2,31 95 5
Método D: Tempo de corrida Taxa de fluxo 3 minutos 0,7 mL/min
Aparelho: Waters ACQUITY UPLC/ACQUITY Detector PDA/ZQ 2000
Coluna: YMC Triart Cl8, 2,1 x 100 mm, partícula de 1,9 micron
Temperatura da coluna: 60 °C
Detecção de PDA (faixa de varredura): 200 a 400 nm
Detecção de MS: modo positivo/negativo de ESI
Solventes:
Al: solução aquosa de acetato de amônio 10 mM
Bl: acetonitrila
Tempo (minutos) Al (%) Bl(%)
0 90 10
0,05 90 10
1,9 5 95
2,5 5 95
2,51 90 10
Tempo de corrida 3 minutos
Taxa de fluxo 0,75 mL/min
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 111/359 / 294
Método E
Aparelho: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Coluna: DAICEL CHIRALCEL OJ-H, 4,6 mm x 250 mm
Temperatura da coluna: 40 °C
Detecção de UV: 270 nm
Solventes: n-hexano/2-propanol/dietilamina = 95/5/0,1
Taxa de fluxo: 1 mL/min
Tempo de execução: 40 minutos
Método F
Aparelho: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Coluna: DAICEL CHIRALPAKIC-3, 4,6 mm x 250 mm
Temperatura da coluna: 40 °C
Detecção UV: 265 nm
Solventes:
A2: 0,1% de dietilamina em n-hexano ____________B2: 0,1% de dietilamina em 2-propanol________________
Tempo (minutos) A2 (%) B2(%)
0 85 15
15 85 15
30 50 50
40 50 50
40,01 85 15
Tempo de corrida 60 minutos
Taxa de fluxo 1 mL/min
Método G
Aparelho: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Coluna: DAICEL CHIRALPAK AD-H 4,6 mm x 250 mm
Temperatura da coluna: 40 °C
Detecção UV: 265 nm
Solventes: n-hexano/etanol/dietilamina = 94/6/0,1
Taxa de fluxo: 1 mL/min
Tempo de execução: 30 minutos
Método H
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Aparelho: Waters Alliance 2695/2996 PDA Coluna: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 4,6 mm x 250 mm Temperatura da coluna: 40 °C Detecção de UV: 270 nm Solventes: n-hexano/2-propanol/dietilamina = 95/5/0,1 Taxa de fluxo: 1 mL/min Tempo de execução: 20 minutos
Método I Aparelho: Waters Alliance 2695/2996 PDA Coluna: DAICEL CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 250 mm Temperatura da coluna: 40 °C Detecção UV: 265 nm Solventes: n-hexano/etanol/dietilamina = 88/12/0,1 Taxa de fluxo: 1 mL /min Tempo de execução: 30 minutos
Método J Aparelho: Waters Alliance 2695/2996 PDA Coluna: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 4,6 mm x 250 mm Temperatura da coluna: 40 °C Detecção UV: 265 nm Solventes: n-hexano/2-propanol/dietilamina = 85/15/0,1 Taxa de fluxo: 1 mL /min Tempo de execução: 50 minutos
Método K Aparelho: Waters Alliance 2695/2996 PDA Coluna: DAICEL CHIRALCEL OJ-H, 4,6 mm x 250 mm Temperatura da coluna: 40 °C Detecção UV: 265 nm Solventes: n-hexano/etanol/dietilamina = 90/10/0,1
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Taxa de fluxo: 1 mL /min
Tempo de execução: 45 minutos
Método L
Aparelho: Waters Alliance 2695/2996 PDA
Coluna: Daicel CHIRALPAKIC Temperatura da coluna: 40 °C Detecção UV: 245 nm Solventes: n-hexano/2-propanol = 90/10 Taxa de fluxo: 1 mL/min Tempo de execução: 35 minutos Preparação de Intermediários Π Procedimento Geral: Esquema 2, Passo 1 [00141] A uma solução de substrato (1,0 eq.) em THF foi adicionado gota a gota 1,1 M de NaHMDS em solução de THF (1,2 eq.) a -78 °C sob atmosfera de N2. Após a adição, a mistura foi agitada a -78 °C por 2 h. Uma solução em THF de haleto de alquenilalquila foi adicionada gota a gota à mistura a -78 °C e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 h. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente. Depois de ser agitada à temperatura ambiente até à reação completa, a mistura foi extinta com água. A mistura foi extraída com EtOAc duas vezes e lavada sucessivamente com 10% de ácido cítrico aq., NaHCO3 aq. e salmoura. Os extratos foram combinados, secos sobre Na2SOq e concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os seguintes intermediários (Tabela 1).
[Tabela 1]__________________________________________________________________
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato Haleto de alquenilalquila
V-l CN 2-(2-cloropiridin-3 il)hex-5 -enenitrila Ο--Λ O
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V-2 CN 2-(2-cloropiridin-3 il)pent-4-enenitrila CN Crixa
V-3 CN Frx\ N Cl 2-(2-cloro-5fluoropiridin-3il)hex-5 -enenitrila CN N Cl
V-4 CN vYi 'N Cl |j 2-(2-cloro-5metilpiridin-3-il)hex5-enenitrila -
[00142] IMV-1 [00143] Ή RMN (CDC13) delta 8,40 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,3, 4,9 Hz). 5,80 (1H, ddt, J =
17,1, 10,4, 7,3 Hz), 5,16 (1H, br d, J = 17,1 Hz), 5,11 (1H, br d, J = 10,4 Hz),
4,27 (1H , dd, J = 9,2, 4,9 Hz), 2,42-2,27 (2H, m), 2,04-1,90 (2H, m).
[00144] MS (ESI) m/z: 207,1 (M+H)+.
[00145] IM V-2 [00146] Ή RMN (CDCh) delta 8,40 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz). 5,83 (1H, ddt, J =
17,1, 9,8, 7,3 Hz), 5,24 (1H, dB, J = 9,8 Hz), 5,21 (1H, br d, J = 17,1 Hz),
4,35 (1H , dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 2,73 (1H, m), 2,61 (1H, m).
[00147] MS (ESI) m /z: 193,2 (M+H)+.
[00148] IM V-3 [00149] Ή RMN (CDCI3) delta 8,28 (1H, dd, J = 15,3, 3,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,9, 3,1 Hz), 5,79 (1H, ddt, J = 17,1, 10,4, 6,1 Hz), 5,18 (1H, br dd, J = 17,1, 1,2 Hz), 5,12 (1H, br dd, J = 10,4, 1,2 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 9,8,
5,5 Hz), 2,44-2,28 (2H, m), 2,08-1,92 (2H, m).
[00150] MS (ESI) m /z: 225,0 (M+H)+.
[00151] IMV-4 [00152] Ή RMN (CDCI3) delta 8,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,80 (1H, ddt, J = 17,1, 10,4, 6,1 Hz), 5,16 (1H, br d, J = 17,1 Hz),
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5,10 (1H, br d, J = 10,4 Hz), 4,23 (1H, m), 2,41-2,25 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,06-1,90 (2H, m).
[00153] MS (ESI) m/z: 221,2 (M+H)+.
[00154] Procedimento Geral: Esquema 2, Etapa 2 [00155] Uma mistura de substrato (1,0 eq.), trietilamina (3,0 eq.), (+/-)BINAP (0,135 eq.) e Pd(OAc)2 (0,135 eq.) em MeCN foi aquecida a refluxo até a reação completa. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicionado NH gel à mistura e a mistura foi filtrada. O bolo de filtração foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob vácuo. EtOAc foi adicionado ao resíduo resultante e o material insolúvel foi removido por filtração. Adicionou-se água ao filtrado, a mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os seguintes intermediários (Tabela 2).
[Tabela 2]_________________________________________________________________
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
VI-1 ( 2N 8-metileno-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carbonitrila CN q\ N Cl IM V-1
VI-2 O CN 7-metileno -6,7 -di -hidro -5 H ciclopenta[b]piridina-5-carbonitrila GN ÍM V-2
VI-3 Π z/=\ w CN 3-fluoro-8-metileno-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carbonitrila CN Cl 1 N C, !M V-3
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Figure BR112019017333A2_D0029
[00156] IMVI-1 [00157] Ή RMN (CDC13) delta 8,57 (1H, dd, J = 4,2, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,2 Hz). 6,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 2,92 (1H, m),
2,70 (1 H, m), 2,32-2,15 (2H, m).
[00158] MS (ESI) m/z: 171,1 (M+H)+.
[00159] IM VI-2 [00160] Ή RMN (CDCI3) delta 8,60 (1H, dB, J = 5,3 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 5,3 Hz), 6,11 (1H, br, J = 2,0 Hz),
5,51 (1H, br, J = 2,0 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 3,34 (1H, m). 3,17 (1 H, m).
[00161] MS (ESI) m/z: 157,2 (M+H)+.
[00162] IM VI-3 [00163] Ή RMN (CDCI3) delta 8,44 (1H, d, J = 15,9, 3,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 6,28 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,24 (1 H, d, 1,2 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 8,6, 4,9 Hz), 2,94-2,87 (1H, m), 2,73-2,64 (1H, m), 2,34-2,27 (1 H, m), 2,23-2,15 (1H, m).
[00164] MS (ESI) m/z: 189,1 (M+H)+.
[00165] IM VI-4 [00166] Ή RMN (CDCI3) delta 8,38 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,29 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,18 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,02 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,31 (1H, m), 2,17 ( 1H, m).
[00167] MS (ESI) m/z: 185,2 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 2, Etapa 3 [00168] A uma solução de substrato (1,0 eq.) em MeOH (0,2 M) adicionou-se TMSC1 (30 eq.) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida
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105/294 a refluxo até à reação completa e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi basificada com NaHCCb aq. e a mistura foi concentrada sob vácuo para remover os voláteis. O resíduo resultante foi extraído com EtOAc duas vezes e lavado com salmoura. Os extratos foram combinados, secos sobre Na2SOq e concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os seguintes intermediários (Tabela 3).
[Tabela 3]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
II-e-1-1 8-metileno-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila CN IM VI-1
II-e-1-2 ox 7-metileno -6,7 -di -hidro -5 H ciclopenta[b]piridina-5-carboxilato de metila CN ¢4 IM VI-2
II-e-1-3 / O /---ç o LL 3-fluoro-8-metileno-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila CN Wi IM VI-3
II-e-1-4 / O J— P 3-metil-8-metileno-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila CN IM VI-4
[00169] IMII-e-1-1 [00170] Ή RMN (CDC13) delta 8,51 (1H, dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz). 6,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,18 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 5,5, 5,5 Hz), 3,73 (3H, s), 2,81
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106/294 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,07 (1H, m).
[00171] MS (ESI) m /z: 204,1 (M+H)+.
[00172] IMII-e-1-2 [00173] Ή RMN (CDC13) delta 8,52 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,3, 4,9 Hz). 6,04 (1H, br t, J = 2,4 Hz), 5,25 (1H, br, J = 2,4 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 3,76 (3H, s),
3,27 (1 H, m), 3,09 (1 H, m).
[00174] MS (ESI) m/z: 190,2 (M+H)+.
[00175] IMII-e-1-3 [00176] Ή RMN (CDCh) delta 8,35 (1H, dd, J = 15,3, 3,1 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 3,1 Hz), 6,19 (1H, s), 5,15 (1H, d , J = 1,8 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 5,5, 5,5 Hz), 3,73 (3H, s), 2,77 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,28 (1H m), 2,06 (1 H, m).
[00177] MS (ESI) m/z: 222,1 (M+H)+.
[00178] IMII-e-1-4 [00179] Ή RMN (CDCI3) delta 8,32 (1H, br s), 7,29 (1H, br s), 6,21 (1H, br s), 5,10 (1H, br s), 3,83 (1H, m), 3,71 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,24 (1H, m), 2,03 (1H, m).
[00180] MS (ESI) m/z: 218,1 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 2, Etapa 4-A [00181] A uma solução agitada de substrato (1,0 eq.) em THF foi adicionada solução de NaHMDS 1,1 M em THF (1,3 eq.) a -78 °C sob atmosfera de N2. Depois de ser agitada a -78 °C durante 30 minutos, NFSI (1,3 eq.) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a -78 °C até reação completa e depois aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. O extrato foi seco sobre NazSCU e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os seguintes intermediários (Tabela 4).
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Procedimento Geral: Esquema 2, Etapa 4-B [00182] A uma solução agitada de substrato (1,0 eq.) em THF adicionou-se solução de NaHMDS 1,1 M em THF (1,2 eq.) a 0 ° C sob atmosfera de N2. Após ser agitado a 0 °C durante 20 minutos, o reagente de Togni (1,2 eq.) em THF foi adicionado à mistura. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada até a reação completa. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. O extrato foi seco sobre Na2SOq e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os seguintes intermediários (Tabela 4).
[Tabela 4]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral: Etapa 4
II-e-2-1 / O U- z---v \ \/ ° _z 5-fluoro-8-metileno5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxilato de metila CÒ N γ IM Ihe-t-l A
II-e-2-2 o 5 -fluoro-7-metileno 6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b] piridina-5carboxilato de metila y-o íXz V ll-e-1-2 A
II-e-2-3 Ar —' π O / 3,5-difluoro-8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxilato de metila ÍM Η c 1 3 A
II-e-2-4 cf LL 7---V \ \/ \ Ó é 5-fluoro-3-metil-8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxilato de metila ΟγΟ.^ ΎΧΟ N i IM A
II-e-2-5 m·. ~ XoH CÇ1 5-hidroxi-8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxilato de metila 2Ç W IM ll-e-1-1 B
[00183] IM II-e-2-1
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108/294 [00184] Ή RMN (CDC13) delta 8,63 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz),
7,68 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,24 (1H, ddd, J = 7,9, 4,3 , 1,8 Hz), 6,37 (1H, br s), 5,31 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,81 (3H, s), 2,89-2,73 (2H, m), 2,48 (1H, m),
2,32 (1 H, m).
[00185] MS (ESI) m/z: 222,1 (M+H)+.
[00186] IM II-e-2-2 [00187] Ή RMN (CDCh) delta 8,70 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,83 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,27 (1 H, dd, J = 7,9,4,9 Hz), 6,20 (1H, br t, J = 2,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 1,8, 1,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,58 (1 H, m),
3,20 (1 H, m).
[00188] MS (ESI) m/z: 208,2 (M+H)+.
[00189] IM II-e-2-3 [00190] Ή RMN (CDCI3) delta 8,48 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,27 (1H, s), 5,28 (1H, s), 3,83 (3H, s), 2,82 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,29 (1 H, m).
[00191] MS (ESI) m/z: 240,0 (M+H)+.
[00192] IM II-e-2-4 [00193] Ή RMN (CDCI3) delta 8,37 (1H, s 1), 7,36 (1H, s 1), 6,23 (1H, s 1), 5,19 (1H, s 1), 3,76 (3H, s), 3,73 (1H, m), 2,40-2,24 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,08 (1H, m).
[00194] MS (ESI) m/z: 236,2 (M+H)+.
[00195] IM II-e-2-5 [00196] Ή RMN (CDCI3) delta 8,55 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz). 6,31 (1H, br s), 5,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,93 (1H, br), 3,77 (3H, s), 2,92-2,73 (2H, m), 2,30 (1H, ddd, J = 13,2, 8,6, 4,3 Hz), 2,10 (1H, ddd, J = 13,2, 7,9, 4,6 Hz).
[00197] MS (ESI) m /z: 220,2 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 2, Etapa 5 [00198] O3 foi borbulhado em uma solução de substrato (1,0 eq.) em
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CHiCh-MeOH a 50% a -78 °C até o material de partida ser consumido. N2 foi borbulhado na mistura para remover o excesso de 03 a -78 °C. A mistura foi extinta com MezS (2,0 eq.) e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os intermediários seguintes (Tabela 5).
[Tabela 5]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
II-c-1 0...,0.,. Cu N T O 8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxilato de metila IM ll-e-1 -1
II-c-2 o. . . ,o .., XF o 5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila 0-. T.F IM 11-0-2-1
II-c-3 o 3,5-difluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila N T IM ll-e-2-3
II-c-4 T,f XX) N Y O 5-fluoro-3-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila XF ' IM 11-0-2-4
[00199] IMII-c-1 [00200] Ή RMN (CDCI3) delta 8,79 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,78 (1H, dB, J = 7,9 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 5,2, 4,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,04 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,43 (1 H, m).
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110/294 [00201] MS (ESI) m/z: 206,1 (M+H)+.
[00202] IM II-c-2 [00203] Ή RMN (CDC13) delta 8,91 (1H, dd, J = 4,3, 1,2 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz). , 3,85 (3H, s), 3,063,03 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,63 (1H, m).
[00204] MS (ESI) m /z: 224,1 (M+H)+.
[00205] IM II-c-3 [00206] Ή RMN (CDC13) delta 8,73 (1H, dd, J = 14,6, 2,4 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 3,86 (3H, s), 3,06-2,99 (2H , m), 2,85 (1 H, m), 2,62 (1 H, m).
[00207] MS (ESI) m /z: 242,0 (M+H)+.
[00208] IM II-c-4 [00209] Ή RMN (CDC13) delta 8,72 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,4 Hz), 3,86 (3H, s), 3,03-2,99 (2H, m), 2,82 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,48 (3H, s).
[00210] MS (ESI) m /z: 238,2 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 2, Etapa 6 [00211] Adicionou-se NaBH4 (1,5 eq.) a uma solução de substrato (1,0 eq.) em MeOH e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até reação completa. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. O extrato foi seco sobre NazSCU e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para dar os seguintes intermediários (Tabela 6).
[Tabela 6]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
_ O O / 8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-
II-d-1 íí T 1 hidroquinolina-5-carboxilato de
jl J. J metila
OH O IM íl-c-1
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Figure BR112019017333A2_D0030
[00213] Ή RMN (CDC13) delta 8,49 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,61 (0,5 H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (0,5 H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 7,9, 5,3 Hz), 4,75 (0,5 H, dd, J = 8,6, 5,3 Hz), 4,67 (0,5 H, dd, J = 9,3, 5,3 Hz), 4,10 (1H, br), 3,91 ( 0,5 H, dd, J = 7,9, 6,6 Hz), 3,82 (0,5 H, br), 3,75 (1,5 H, s), 3,72 (1,5 H, s), 2,44-1,99 (3,5 H, m), 1,81 (0,5 H, m).
[00214] MS (ESI) m/z: 208,2 (M+H)+.
[00215] IMII-d-2 [00216] Ή RMN (CDCI3) delta 8,64 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,80 (0,5 H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (0,5 H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9,
4,6 Hz), 4,80-4,71 (1H, m), 4,31 (0,5 H, br), 3,84 (2H, s), 3,80 (1,5 H, s), 2,75- 2,63 (0,5 H, m), 2,53-2,00 (3,5 H, m).
[00217] MS (ESI) m /z: 226,2 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 3, Etapa 1 [00218] A uma solução agitada de 2-(dietoxifosforil)acetato de tercbutila (1,0 eq.) em THF foi adicionado NaH (60% de dispersante de óleo, 1,0 eq.) a 0 °C. Depois de ser agitada a esta temperatura durante 1 h, uma solução de substrato (1,0 eq.) em THF foi adicionada à mistura. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada até à reação completa. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc. O extrato foi seco sobre NaiSCU e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os seguintes intermediários (Tabela 7).
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Tabela 7]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
VII-1 / Ο >—' >=ο °' ϋ 8-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetilideno)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxilato de metila °v°x·· o IM ll-c-1
VII-2 ονοχ JLf γγ Ο 1 8 -(2-(terc-butoxi) -2-oxoetilideno)5 fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxilato de metila Ύ,ε Ov' 0 IM ll-c-2
[00219] IM VII-1; isômero A [00220] Ή RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,54 (1H, dib, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,15 (1H, s), 3,87 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,72 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,51 (9H, s).
[00221] MS (ESI) m /z: 304,2 (M+H)+.
[00222] IM VII-1; isômero B [00223] Ή RMN (CDC13) delta 8,42 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,54 (1H, dB, J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,86 (1H, s), 3,86 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,70 (3H, s), 2,80 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,56 (9H, s).
[00224] MS (ESI) m /z: 304,2 (M+H)+.
[00225] IM VII-2 [00226] Ή RMN (CDC13) delta 8,65 (0,25 H, br d, J = 3,3 Hz), 8,54 (0,75 H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,77 (0,25 H, br d, J = 7,9 Hz), 7,69 (0,75 H, br d, J = 7,3 Hz), 7,33 (0,25 H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,24 (0,75 H, br d, J = 4,6 Hz), 5,98 (0,75 H, s), 5,30 (0,25 H, s), 3,81 (0,75 H, s), 3,80 (2,25 H, s), 3,42 (0,5 H, m), 2,78 (1,5 H, m), 2,30-2,10 (2H, m), 1,58 (6,75 H, s), 1,52 (2,25 H,
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s).
[00227] MS (ESI) m/z: 322,1 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 3, Etapa 2 [00228] Pd-C a 10% (0,2 eq.) foi adicionado a uma solução de substrato (1,0 eq.) em MeOH e a mistura foi agitada até a reação completa à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de cerite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os seguintes intermediários (Tabela 8).
[Tabela 8]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
II-v-1 0^,0.. CXj Ν’ < ¥ Τ- ο 1 8-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metila O ! IM VII-1
II-v-2 Z /} Μ θ '__/ \__$ Q=( / Tf O O / ~i\ 8-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-5fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxilato de metila /) W /f = y—\ o < / \ /\ \ — o “A '—' ~n O rb b /
[00229] IMII-v-1 [00230] Ή RMN (CDCI3) delta 8,45 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,50 (1H, dB, J = 7,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 3,81 (1H, t, J = 5,3 Hz),
3,72 (3H, s), 3,34 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 10,5, 4,6 Hz), 2,41 (1H, dd , J =
15,8, 9,9 Hz), 2,31-1,72 (4H, m), 1,46 (9H, s).
[00231] MS (ESI) m/z: 306,1 (M+H)+.
[00232] IM II-v-2 [00233] Ή RMN (CDC13) delta 8,58 (0,5 H, d, J = 4,6 Hz), 8,49 (0,5 H, d, J = 4,6 Hz), 7,70 (0,5 H, d, J = 7,3 Hz), 7,53 (0,5 H, d, J = 7,9 Hz), 7,20
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114/294 (0,5 H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,13 (0,5 H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 3,83 (1 H, t, J =
5,3 Hz). 3,74 (1,5H, s), 3,72 (1,5H, s), 3,55-3,30 (1H, m), 3,15-2,94 (1H, m), 2,57-2,41 (1H, m), 2,4-1,7 (3H, m), 1,47 (4,5 H, s), 1,45 (4,5 H, s).
[00234] MS (ESI) m /z: 324,1 (M+H)+.
Preparação de Intermediários III
Procedimento Geral: Esquema 5, Etapa 1 [00235] A uma solução do substrato (1,0 eq.) em CCI4 foram adicionados NBS (1,2 eq.) e AIBN (0,1 eq.) a 50 °C sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi aquecida a refluxo e agitada durante 2 h, adicionou-se outra porção de AIBN (0,1 eq.) à mistura. Depois de ser agitada a refluxo durante 16 h, a mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e foi adicionado éter dietílico ao resíduo resultante. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração. O filtrado foi lavado com ácido clorídrico 2 N e salmoura. O extrato foi seco sobre Na2SO4 e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado e separado por cromatografia em coluna para proporcionar os seguintes intermediários, dibrometo IX e mono-brometo X (Tabela 9).
[Tabela 9]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
IX-1 Ck „C! NC Y Bk'Sr 2,4-dicloro-6(dibromometil)benzonitrila IJ NC 'y
X-2 ci·.,.,-¾. ,cí 1J 'Br 2-(bromometil)-4,6- diclorobenzonitrila
ΙΧ-2 Ck.^^ ,F Br Br 2-cloro-6-(dibromometil)-4fluorobenzonitrila Ck J J
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X-2 cl I t Br 2-(bromometil)-6-cloro-4fluorobenzonitrila
[00236] IM 1X1 [00237] Ή RMN (CDC13) delta 7,93 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,90 (1H, s).
[00238] IMX-1 [00239] Ή RMN (CDC13) delta 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,57 (2H, s).
[00240] IM IX-2 [00241] Ή RMN (CDC13) delta 7,69 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,2 Hz).
[00242] IM X-2 [00243] Ή RMN (CDC13) delta 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 4,59 (2H, s).
[00244] MS (ESI) m /z: 250,9 (M+H)+.
Procedimento: Esquema 5, Etapa 2
Intermediário (IM)XI-l, 2,4-dicloro-6-(difluorometil) benzonitrila [Quim. 25]
Figure BR112019017333A2_D0031
[00245] A uma solução de 2,4-dicloro-6-(dibromometil)benzonitrila (350 mg, 1,018 mmol, IM IX-1) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado tetrafluoroborato de prata (495 mg, 2,54 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Depois de ser agitado à temperatura ambiente durante 3 h, o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar 204 mg (90%) do composto do título.
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116/294 [00246] Ή RMN (CDC13) delta 7,68 (2H, s 1), 6,89 (1H, dd, J = 54,7, 54,0 Hz).
Procedimento: Esquema 5, Etapa 4
Intermediário (IM) XII-1, acetato de 3-cloro-2-ciano-5-fluorobenzila [Quim. 26]
Cl F
NCY O
Figure BR112019017333A2_D0032
[00247] A uma solução de 2-(bromometil)-4,6-diclorobenzonitrila (609 mg, 2,451 mmol, IM X-2) em AcOH (6,0 mL) foi adicionado NaOAc (1,0 g, 12,25 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 100 °C por 6 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e adicionou-se NaHCO3 aq. ao resíduo resultante. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura. Os extratos foram secos sobre Na2SO4 e concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (5% de EtOAc /n-hexano) para proporcionar 505 mg (91%) do composto do título. [00248] MS (ESI) m/z: 245,0 (M+H30)+.
Procedimento Geral: Esquema 5, Etapa 3 [00249] A uma solução do substrato (1,0 eq.) em AcOH adicionou-se NaOAc (5,0 eq.) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C até reação completa. A mistura foi concentrada sob vácuo e adicionou-se NaHCO3 aq. ao resíduo resultante. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura. Os extratos foram secos sobre Na2SO4 e concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os seguintes intermediários (Tabela 10).
[Tabela 10]________________________________________________________________
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
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117/294
III-a-1 Ci,. ^^.Cí A F F (2,4-dicloro-6-(difluorometil)fenil) metanamina Ck ^.Cl FAF IMXI-1
III-b-1 τ F' ύΥ 0 1 (2-(aminometil)-3-cloro-5fluorofeml)metanol Cl\F q V IM XII-1
[00250] IMIII-a-1 [00251] Ή RMN (CDC13) delta 7,53 (1H, br s), 7,48 (1H, br s), 6,91 (1H, dd, J = 82,0, 81,0 Hz), 4,02 (2H, s), 1,48 (2 H, s) [00252] MS (ESI) m/z: 226,0 (M+H)+.
[00253] IMIII-b-1 [00254] Ή RMN (CDC13) delta 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,64 (2H, s), 4,16 (2H, s), 2,35 (3H, br).
[00255] MS (ESI) m /z: 190,1 (M+H)+.
[00256] Os seguintes Exemplos e Intermediários foram preparados pelo Procedimento Geral A (Tabelas 11 e 13).
Procedimento Geral A [00257] Uma mistura de substrato (1,0 eq.) e NaOH 2 N aq. (2,0 eq.) em MeOH foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, foi adicionado ácido clorídrico 2 N (2,2 eq.) à mistura. A mistura foi concentrada sob vácuo para proporcionar um vidro. Adicionou-se tolueno e MeCN à mistura e concentrou-se sob vácuo. Este procedimento foi repetido 3 vezes para remover a água restante. O pó residual foi dissolvido com DMF e amina (1,5 eq.), trietilamina (3,0 eq.) e HBTU (1,3 eq.) foram adicionados à mistura à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, a mistura foi vertida
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118/294 em água e a mistura foi extraída com CH2Q2. O extrato foi concentrado sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e/ou coluna de cartucho SCX, HPLC preparativa para proporcionar os seguintes Exemplos e Intermediários.
[Tabela 11-1]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Amina
1 H 1 T Y r m N Π 0 N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -8 -oxo 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Q 1 N Ô IM lbc-1 .Ai Cl
2 H A <>vnAÁCFj Λ A. Cl w N O N-(2-cloro-3- trifluorometil) benzil)-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida °X°^ CXj N Y o ll-c-1 H:,r< -5 'cr3 Cl
3 O ) IZ /--V Λ—( Yo ó H f__Z N-(2,3 -diclorobenzil)8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida o. LA 0 IM ll-c-1 hau A. A * 'v ci Cl
4 O T o rir o / 3ΞΖ /..... ,ri~( Y /> T* \^/ N-(2,4-dicloro-6(hidroximetil) benzil)-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida 0 IM ll-c-1 Όη
5 H \ o N-(cicloheptil metil)8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida A Oj T 0 IM ll-c-1 H2NXy_A
6 OyU/ /A Ci íl j N *jx OH N-(2,4-dicloro-6metilbenzil)-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida o^,ox QH IM íl-d-1 •-.rAy.CI H;.N„. .•••Y-Á Cl
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119/294 [Tabela 11-2]
7 h r ϊι o.v ,n, A. có ° n γ OH N-(2-cloro-3- (trifluorometil) benzil)-8 -hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida CQ OH IM ll-d-1 Γ ^-'8 Cí
8 ΟγΒΑψίο, có Cl N Y OH N-(2,3 -diclorobenzil)8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida Cl -O. íA OH IM ll-d-1 o (f A <3 v... / An T
9 Cls .ci eulXJ I Γ i| V ] OH OH N-(2,4-dicloro-6(hidroximetil) benzil)-8 -hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Ou M A OH IM ll-d-1 X N» Z CJ3 O 1 b
10 Ok .Cl η Ύ !| A ? OH N-(2,4-dicloro-6(metoximetil) benzil)8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida O. OA N γ OH IM ll-d-1 CL· „Cí «.«AJ Cσ
11 OX-ci o, V-NH / A Ν' H N-(2,4-dicloro-6metilbenzil)-7metileno-6,7-dihidro-5Hciclopenta[b] piridina-5carboxamida ov VA a;· V. IM ll-e-1-2 .a i Cl
[Tabela 12]
Exemplos LC MS Exemplos LC MS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
1 D 1,53 363,0 7 D 1,46 385,0
2 D 1,47 383,0 8 D 1,40 351,0
3 D 1,40 349,0 9 A 1,26 381,3
4 A 1,25 379,3 10 A 1,44 395,1
5 D 1,45 301,2 11 D 1,79 347,0
6 D 1,53 365,0
Ex. 2 [00258] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,00 (1H, br), 8,67 (1H, m), 7,79 (2H, d, d = 7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,68-7,54 (2H, m), 4,48 (2H, m),
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4,12 (1H, dd, J = 5,9, 5,2 Hz), 2,84 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,38 -2,32 (2H, m).
Ex. 6 [00259] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,37 (1H, br), 7,50 (1H, s), 7,40-7,36 (2H, m), 7,23 (1 H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,18 (0,7 H, d, J = 4,0 Hz), 5,13 (0,3 H, d, J = 4,0 Hz), 4,51 (1H, br), 4,44 (0,7 H , s), 4,42 (0,7 H, s), 4,39 (0,3 H, s), 4,37 (0,3 H, s), 3,74 (0,3 H, br), 3,65 (0,7 H, br), 2,40 (2,1 H, s), 2,37 (0,9 H, s), 2,20-1,90 (2H, m), 1,82-1,76 (2H, m).
Ex. 7 [00260] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,79 (1H, br), 8,43 (1H, d, J = 4,6
Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J =
7,9, 7,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6, 5,3 Hz), 5,18 (1H, br), 4,54 (1H, br), 4,47 (2H, m), 3,75 (1H, m), 2,22-1,80 (4H, m).
[Tabela 13-1]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato Amina
I-e-1 η i |Γ Ln ϊ N-(2,4-dicloro-6metil)benzil)-8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida cA IM ll-e-1 -1 ,Ci η-,ν. Y, J T Ci
I-e-2 ο. χ ,01 Ύ γ cf3 A ci ÇÇ1 N-(2-cloro-3trifluorometil) benzil)-8-metileno5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida o., ,g, y N t IM ll-e-1-1 γ Cl
I-e-3 H C p Γ F x-K Cl Q J N T N-(2-cloro-3trifluorometil) benzil)-5-fluoro-8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida O,.v...Cq y.F 00 N IM H2N. XO-L. 2 y cp3 Cl
I-e-4 o / X ΣΖ O <--< \ y \__ _* N-(2,4-dicloro-6metilbenzil)-5hidroxi-8-metileno5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida G:, ..0, 1 OH IM ll-e-2-5 X w Z 7 <,s / o_/í — \__7 X Q
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I-e-5 Q ...../ “k rz c i—·, ° Co N-(2-cloro-3- trifluorometil) benzil)-5 -hidroxi-8 metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida 0^.0,. LOH (ΥΊ IM íí-e-2-5 aa ,X, JL·,- -· v cf3 Cl
I-e-6 ^Cl H f || (X. ..N. > Ύ T A. C| N-(2,4diclorobenzil)-8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida w IM íhe-1 -1 Cl
[Tabela 13-2]
I-e-7 H Γ ff ^,-A Cl l1 ) N ir N-(2-cloro-4fluorobenzil)-8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida IM li-e-1 -1 ,F Ci
I-e-8 Sovcl H f O-. .N, J·1 I Ϊ || X J N V N-(2,4-dicloro-6fluorobenzil)-8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida o. ov k IM ll-e-1-1 T rcl Cl
I-e-9 -n ΣΖ /---·. 8-metileno-N-(2,3,4trifluorobenzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida o^co IM H-e-1-1 ~r z Zy-n Π
I-e-10 K II Λ A. F ι Á r 8-metileno-N-(2,4,6trifluorobenzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida m N V IM ll-e-1-1 ΎχΓ F
I-e-11 γ-ΑΛ CO ' n r N-(2,4difluorobenzil)- 8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida 0^,0.^ IM H-e-1-1 Γ Γ - f F
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122/294
N-(4-fluoro-2(trifluorometil) benzil)-8 -metileno5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida [Tabela 13-3]
I-e-13 Cl h r ¥ “ Ί1 N-(4-cloro-2fluorobenzil)-8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida IM ll-e-1-1 F
I-e-14 H Γ if ÇÇ N-(4-bromo-2fluorobenzil)-8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida exp IM ll-e-bl Br F
I-e-15 h Γ V A, Cl lí J N I N-(2-cloro-3,4difluorobenzil) -8metileno- 5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida Oy IM ll-e-1-1 HiN .. Í-F Cl
I-e-16 h r p ,N α¥έι N ¥ N-(2,4-dicloro-6metilbenzil)-5fluoro - 8 -metileno 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida y.F ' T IM ll-e-2-1 Cl
I-e-17 Μ P XJC (P o x Q N-(2,4-dicloro-6(hidroximetil) benzil)-5-fluoro-8metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida Tf IM ll-e-2-1
I-e-18 °ys¥¥< m a “ r N-(2,3diclorobenzil)-5fluoro - 8 -metileno 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida l'F Çp IM ll-e-2-i Cl
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123/294 [Tabela 13-4
I-e-19 0.^ .·'< X Tf τ Cl w N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-metileno5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ó v 7 \ φ -íS-^Ci Cl
I-e-20 OyN-ÁJ 7< Cl (xj n r N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5fluoro-8-metileno5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida XF ΪΜ ll-e-2-ΐ TTF Cl
I-e-21 o— >-< 0 7 IX- f—· \ \/ o \—7 \_J- N-(2,4-dicloro-6metoximetil) benzil)5-fluoro-8-metileno5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida T.F ' ÍM tt-e-2-1 Q 7=v o— X u / z ÍJ X
I-e-22 X) o.. / V-NH í CF. / α 2 (Ύ7 N-(2-cloro-3- (trifluorometil) benzil)-7-metileno6,7-di-hidro-5Hcilcopenta[b] piridina-5carboxamida cx> N \\ ÍM ll-é-1-2 HaNx Cl
I-e-23 γ >-NH (A OO n % N-(2,3diclorobenzil)-7metileno-6,7-dihidro-5Hciclopenta[b] piridina-5carboxamida °y-c^ (X> N !M ll-e-1-2 Cl
I-e-24 /-Ο’ o, 1 V-7 Cl cX> N N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-7-metileno6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b] piridina-5carboxamida O yA íi7 w í !M ll-e-2-2 --G1 Cl.
abei a 13-5]
I-v-l h yf Ύ ϊ >·. Cl CU YF 2-(5-((2,4-dicloro-6metilbenzil) carbamoil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolin-8 il)acetato de tercbutila 'γΥγ··'·'' o ! IM ll-v-1 Cl
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124/294
I-v-2 H f' ) YyXy w γ°η< o ’ 2-(5-((2-cloro-3(trifluorometil) benzil) carbamoil)5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8il)acetato de tercbutila ¢0 Ò IM ll-v-1 Cl
I-v-3 0,. ,N„ - XF Cl CO Y γ 0 ! 2-(5-((2,4-dicloro-6metilbenzil) carbamoil)-5-fluoro5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8il)acetato de tercbutila 3:,.,,.0.,. νγ O ! IM ll-v-2 J Ci
[00261] IMI-e-1 [00262] Ή RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 9,2, 4,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,31 (1H, s), 5,66 (1H, br), 5,19 (1H, s), 4,56 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 3,71 (1H, brt, J = 5,3 Hz), 2,63 (2H, m). 2,45 (3H, s), 2,35 (1H, m), 2,04 (1H, m).
[00263] MS (ESI) m/z: 361,7 (M+H)+.
[00264] IM I-e-2 [00265] Ή RMN (CDC13) delta 8,56 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (1H, br, J =
7,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 6,34 (1H, s), 5,86 (1H, br), 5,22 (1H, s), 4,59 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 3,77 (1 H, br t, J = 5,3 Hz), 2,66 (2H, m), 2,18 (1 H, m), 2,06 (1 H, m).
[00266] MS (ESI) m/z: 381,7 (M+H)+.
[00267] IM I-e-3 [00268] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, br dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,47 ( 1H, br dd, J = 7,9, 1,3 Hz),
7,40 (1H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 7,30 (1H, br), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz),
6,35 (1H, br s), 5,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,88-2,83 (2H, m), 2,60-2,20 (2H, m).
[00269] MS (ESI) m/z: 399,0 (M+H)+.
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125/294 [00270] IM I-e-4 [00271] Ή RMN (DMSOdô) delta 8,48 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 8,12 (1H, br t, J = 5,3 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7.32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,26 (1 H, s).6,18 (1H, s), 5,15 (1H, br), 4,44 (2H, d, J = 5,3 Hz), 2,74 (2H, m), 2,40 (3H,s),
2,15 (IHm), 1,86 (1 H, m).
[00272] MS (ESI) m/z: 377,3 (M+H)+.
[00273] IM I-e-5 [00274] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,90 (1H, br, J = 6,6 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,78 (1H, br d, J = 7,9 Hz). 7,67-7,54 (3H, m), 7,29(1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,43 (1H, s), 6,18 (1H, br s), 5,17 (1H, s), 4,47 (2H, d,J =
6,6 Hz), 2,78 (2H, m), 2,23 (1 H, m), 1,96 (1 H, m).
[00275] MS (ESI) m/z: 397,3 (M+H)+.
[00276] IM I-e-6 [00277] Ή RMN (CDC13) delta 8,55 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,30 -7,26 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 6,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,77 (1H, br), 5,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz),
4,41 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,75 (1H, t, J = 4,9 Hz), 3,75 (2H, 11, J = 4,9 Hz), 2,34 (1H, m), 2,05 (1 H, m).
[00278] MS (ESI) m /z: 346,7 (M+H)+.
[00279] IM I-e-7 [00280] Ή RMN (CDCI3) delta 8,55 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz). 7,16 (1H, dd, J = 7,9,
4,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,94 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz),
6.33 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 5,76 (1H, br), 5,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,41 (1 H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,75 (1H, t, J = 4,9 Hz), 2,66-2,62 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,05 (1 H, m).
[00281] MS (ESI) m/z: 330,8 (M+H)+.
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126/294 [00282] IM I-e-8 [00283] Ή RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,20 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd , J = 7,9, 4,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,64 (1H, br), 5,20 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,58 (1H, ddd, J = 14,7, 5,5, 1,2 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 14,7, 5,5,
1,8 Hz), 3,74 (1 H, m), 2,65-2,61 (2H, m), 2,31 (1H, m), 2,03 (1 H, m).
[00284] MS (ESI) m /z: 364,7 (M+H)+.
[00285] IM I-e-9 [00286] Ή RMN (CDC13) delta 8,46 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,9, 4,8 Hz). 6,99 (1 H, m), 6,89 (1H, m), 6,27 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,13 (1H, br t, J = 5,5 Hz), 5,18 (1H, d , J =
1,8 Hz), 4,41 (2H, br d, J = 6,1 Hz), 3,73 (1H, br, J = 5,5 Hz), 2,65-2,61 (2H, m), 2,26 (1 H, m), 2,03 (1 H, m).
[00287] MS (ESI) m /z: 333,2 (M+H)+.
[00288] IMI-e-10 [00289] Ή RMN (CDC13) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,3, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz). 6,64 (2H, m), 6,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,56 (1H, br), 5,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,49 (1H, dd, J =
14,7, 6,1 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,73 (1H, br t, J = 5,5 Hz), 2,65-2,61 (2H, m), 2,31 (1 H, m), 2,04 (1 H, m).
[00290] MS (ESI) m /z: 333,1 (M+H)+.
[00291] IMI-e-11 [00292] Ή RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,29-7,22 (1H, m), 7,16 (1 H , dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,85-6,74 (2H, m), 6,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,66 (1H, br), 5,20 (1 H, d, J =
1,8 Hz), 4,42 (2H, br d, J = 5,5 Hz), 3,75 (1 H, br d, J = 5,5 Hz), 2,66-2,63 (2H, m), 2,33 (1 H, m) 2,06 (1 H, m).
[00293] MS (ESI) m /z: 315,2 (M+H)+.
[00294] IMI-e-12
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 139/359
127/294 [00295] Ή RMN (CDC13) delta 8,48 (1H, dd, J = 4,2, 1,2 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz). 7,30 (1H, dd, J = 8,6,
2,4 Hz), 7,17 (1H, dt, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 7,9, 4,2 Hz), 6,27 (1H , d, J = 1,2 Hz), 6,07 (1 H, t largo, J = 6,1 Hz), 5,16 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,51 (2H, br d, J = 6,1 Hz), 3,72 (1H, br, J = 5,5 Hz), 2,72-2,60 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,02 (1H, m).
[00296] MS (ESI) m /z: 365,1 (M+H)+.
[00297] IMI-e-13 [00298] Ή RMN (CDC13) delta 8,44 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,08-7,00 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,17 (1H, br t, J = 5,5 Hz). ,
5,16 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,38 (2H, br d, J = 6,1 Hz), 3,71 (1H, br d, J = 5,5 Hz), 2,69-2,55 (2 H, m), 2,24 (1 H, m), 2,02 (1 H, m).
[00299] MS (ESI) m/z: 331,1 (M+H)+.
[00300] IMI-e-14 [00301] Ή RMN (CDCI3) delta 8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,22-7,10 (4H, m), 6,26 (1H , d, J = 1,2 Hz), 6,16 (1H, brt, J = 5,5 Hz), 5,17 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,37 (2H, br d, J = 5,5 Hz),
3,71 (1H, br, J = 5,5 Hz), 2,69-2,55 (2H, m), 2,24 (1H, m), 2,02 (1H, m). [00302] MS (ESI) m/z: 375,0 (M+H)+.
[00303] IM 1-15 [00304] Ή RMN (CDCI3) delta 8,52 (1 H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz) 7,09-7,01 (2H, m),
6,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,92 (1H, brt, J = 5,5 Hz), 5,20 (1H, d, J = 1,8 Hz). ,
4,47 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 15,5, 6,1 Hz), 3,75 (1H, t largo, J = 5,5 Hz), 2,64 (2H, m), 2,31 (1 H, m), 2,05 (1 H, m).
[00305] MS (ESI) m /z: 349,0 (M+H)+.
[00306] IMI-e-16 [00307] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,47
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 140/359
128/294 (1H, ddd, J = 7,9, 2,0, 1,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9,
4,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,04 (1H, br d, J = 5,3 Hz), 6,34 (1H, s),
5,31 (1H, s), 4,72 (1H, dd, J = 13,8, 5,3 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 13,8, 5,3 Hz),
2,84 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,25 (1 H, m).
[00308] MS (ESI) m/z: 379,0 (M+H)+.
[00309] IMI-e-17 [00310] Ή RMN (CDC13) delta 8,58 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,62 (1H, dB, J = 5,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1 H, ddd, J = 7,9, 2,0, 1,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,33 (1H, s), 5,30 (1H, s), 4,81-4,65 (4H, m), 3,96 (1H, br), 2,80 (2H, m), 2,86-2,14 (2H, m). [00311] MS (ESI) m/z: 394,9 (M+H)+.
[00312] IMI-e-18 [00313] Ή RMN (CDCI3) delta 8,61 (1H, br dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,51-
7,45 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,26-7,20. (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,35 (1H, s), 5,31 (1H, s), 4,69 (1H, d, J = 5,9 Hz). 2,88-2,83 (2H, m), 2,61-2,20 (2H, m).
[00314] MS (ESI) m /z: 364,9 (M+H)+.
[00315] IMI-e-19 [00316] Ή RMN (CDCI3) delta 8,61 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,47 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz). 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,19 (1H, br), 7,18 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz),
6,35 (1H, s), 5,31 (1H, s), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,60 (1H, dd, J =
14,7, 5,5 Hz), 2,86 2,83 (2H, m), 2,46 (1H, m), 2,26 (1H, m).
[00317] MS (ESI) m/z: 365,0 (M+H)+.
[00318] IMI-e-20 [00319] Ή RMN (CDCh) delta 8,61 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,8 Hz),
7,47 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,6 6,1 (7H, ddd, J =
8,6, 3,1, 3,1 Hz), 6,35 1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 2,90-2,79 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,25 (1H m).
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 141/359
129/294 [00320] MS (ESI) m/z: 348,9 (M+H)+.
[00321] IMI-e-21 [00322] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,3, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 ( 1H, d, J = 2,0 Hz),
7,29 (1 H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 6,34 (1H, s), 5,30 (1 H, s), 4,79 (1H, dd, J = 14,5, 6,6 Hz), 4,60 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,55 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,44 ( 3H, s), 2,83 (2H, m), 2,59-2,15 (2H, m).
[00323] MS (ESI) m /z: 408,9 (M+H)+.
[00324] IM I-e-22 [00325] MS (ESI) m/z: 367,0 (M+H)+.
[00326] IM I-e-23 [00327] MS (ESI) m /z: 333,1 (M+H)+.
[00328] IM I-e-24 [00329] Ή RMN (CDC13) delta 8,68 (1H, ddd, J = 4,9, 4,0, 1,8 Hz),
7,61 (1H, br d, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40-7,35 (1H, m), 7,29-7,15 (3H, m), 6,19 (1H, br d, J = 1,8 Hz), 5,35 (1H, br d, J = 1,8 Hz),
4,67 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,58 (1H, m),
3,12 (1H, m).
[00330] MS (ESI) m/z: 351,1 (M+H)+.
[00331] IMI-v-1 [00332] Ή RMN (CDC13) delta 8,44 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,28-7,02 (3H, m), 6,34 (0,5H, br), 5,73 (0,5H, br), 4,59- 4,39 (2H, m), 3,75 (0,5H, br),
3,66 (0,5H, 11, J = 6,6 Hz), 3,40 (0,5H, m), 3,15 (0,5H, m), 3,10-2,91 ( 1,5H, m), 2,73-2,65 (0,5 H, m), 2,50-2,20 (2H, m), 2,55 (1,5 H, s), 2,37 (1,5 H, s), 2,07-1,95 (2H, m), 1,44 (4,5 H, s), 1,26 (4,5H, s).
[00333] MS (ESI) m/z: 463,1 (M+H)+.
[00334] IM I-V-2 [00335] Ή RMN (CDC13) delta 8,47 (1H, m), 7,62 (0,5 H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (0,5 H, d, J = 7,9 Hz), 7,46-7,24 (3H, m), 7,09 (1H, m), 6,88 (0,5H,
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130/294 br), 5,90 (0,5H, br), 4,68 (0,5H, dd, J = 15,2, 6,6 Hz), 4,59-4,51 (1H, m), 4,39 (0,5 H, dd, J = 15,8, 5,2 Hz), 3,75 (0,5 H, br d, J = 2,6 Hz), 3,72 (0,5 H, br, J = 7,3 Hz), 3,40 (0,5 H, br), 3,28 (0,5 H, dd, J = 16,4, 6,0 Hz), 3,19 (0,5 H, br),
2,94 (0,5 H, m), 2,68 (0,5 H, dd, J = 16,4, 2,6 Hz), 2,46 (0,5 H, dd, J = 15,8,
9,2 Hz), 2,37-2,30 (0,5 H, m), 2,16-1,97 (3H, m), 1,80-1,67 (0,5 H, m), 1,44 (4,5 H, s), 1,28 (4,5 H, s).
[00336] MS (ESI) m/z: 483,0 (M+H)+.
[00337] IM I-v-3 [00338] Ή RMN (CDC13) delta 8,55 (1H, m), 7,47 (1 H, d, J = 7,9
Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (2H, m), 7,02 ( 1H, br), 4,69 (1H, dd, J =
13,8, 5,3 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 14,5, 5,3 Hz), 3,45 (1H, br), 2,92 (1 H, dd , J = 16,5, 4,6 Hz), 2,61-2,48 (1,5H, m), 2,45 (3H, s), 2,26-2,05 (2,5H, m), 1,45 (9H, s).
[00339] MS (ESI) m/z: 481,0 (M+H)+.
[00340] Os seguintes Exemplos e Intermediários foram preparados pelo Procedimento Geral B (Tabelas 14 e 16).
Procedimento Geral B [00341] O Procedimento Geral B foi realizado pelo mesmo procedimento descrito no Procedimento Geral: Esquema 2, Etapa 5 com/sem seguir purificação; Coluna de cartucho SCX, HPLC preparativa para proporcionar os seguintes Exemplos e Intermediários.
[Tabela 14]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato
12 XI . H T T o N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5- fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida K VTC1 íkX Ty á Cl íí 1 j IM l-e-16
13 η n CL# If .Χ. ci lí J J Y o N-(2-cloro-3-(trifluorometil) benzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida H IM l-e-3
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14 H 1 II 0,, CO 6 N-(2,4-dicloro-6hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8-oxo5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida H \ 1' XF ; 'OH o-.cFy IM l-e-17
15 H | T A/ Y0 ά w A N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5- hidroxi-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida H | :: Loh' C Jc Cf A IM l-e-4
16 \ a rΌ V-M-! / i ct o N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-oxo- 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida Aya 0 Ck-7 V-NH / Cl Crs 'Ν' Ό Pv 11
17 ο Ύ rf CF, nn o é a N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)7-oxo-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida a L.--NH Qp-j CO N \\ IM l-e-22
[Tabela 15]
Exemplos LCMS Exemplos LCMS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
12 D 1,68 381,0 15 A 1,47 379,3
13 D 1,59 401,0 16 D 1,55 349,0
14 A 1,35 397,2 17 D 1,48 369,0
Ex. 12 [00342] Ή RMN (CDC13) delta 8,87 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,05 (1 H, br d, J = 5,9 Hz), 4,71 (1 H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 3,17 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,79 (1H, m),
2,52 (1H, m), 2,46 (3 H, s) Ex. 13 [00343] Ή RMN (CDC13) delta 8,88 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,33 (1 H, br d, J =
5,9 Hz), 4,72 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,17 (1H, m), 3,01 (1 H, m), 2,59 (1 H, m).
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Ex. 14 [00344] Ή RMN (CDC13) delta 8,88 (1H, br dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,59 (1H, br), 7,50 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,85-4,64 (4H, m), 3,60 (1H, br), 3,182,92 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,54 (1H, m).
Ex. 15 [00345] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,70 (1H, br dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 8,23 (1H, br), 7,86 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,60 (1H , dd, J = 7,9, 4,6 Hz),
7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,64 (1H, s), 4,42 (2H, m), 2,89-2,69 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,22 (1H, m).
Ex. 16 [00346] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,82 (1H, br), 8,77 (1H, d, J = 4,6
Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,50 (1H, br s),
7,36 (1H, br s), 4,39 (2H, br d J = 4,6 Hz), 4,29 (1H, m), 2,80 (2H, m), 2,37 (3H, s).
abela 16-1]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
I-c-1 η 1 T Ο. ,-¾. A Cl LX J N V Ô N-(2,4-diclorobenzil)-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida ,C! fY N‘Y IM l-e-6
I-c-2 ,, J',..,-F H !' Ϊ Y f A c i ¢1) Ν' 0 N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida E λΑ φ S -~w A.
I-c-3 o d z N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida ;ύΧ ci IM l-e-8
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I-c-4 O o ' ZI R TI 8-oxo-N-(2,3,4-trifluorobenzil)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida R J·^ F ή Ω jT íY IM l-e-9
I-c-5 H | o. n J oi f 0 8-oxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolia-5carboxamida F..,..,.:;-., ,.F H í]' cò f N Ϊ iM l-e-10
[Tabela 16-2]
I-c-6 O N-(2,4-difluorobenzil)-8-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida H A m F n γ IM l-e-11
I-c-7 > y~< >=o õ O N-(4-fluoro-2(trifluorometil)benzil)-8-oxo5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida H [ j; O .NL As >' íA N I SM I e 12
I-c-8 Cl çò F ó N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida YP ÍM l-e-13
I-c-9 cn ' N Y 0 N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida h r j] T x r SM l-e-14
I-c-10 h r !j Ai t r F oi ” 0 N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil) -8 oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolia-5carboxamida H Ω |: cò ώ “ Y IM l-é-15
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I-c-11 h Γ i 1 .on y cFs Lv o N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)- 5-hidroxi-8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidroquinolia-5-carboxamida J ><' à CQ [M l-e-5
I-c-12 °V-NH ) Cl rn o N-(2,3-diclorobenzil)-7-oxo- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-5carboxamida A’A-A y-NH cr Cl Co SM l-e-23
[00347] IMI-c-1 [00348] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz). 7,34 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,94 (1 H, t, J =
5,5 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 14,6, 5,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 14,6, 5,5 Hz), 3,96 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 2,96 ( 1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,70 (1H, ddd, J =
17,7, 7,3, 4,9 Hz), 2,53 (1H, m), 2,40 (1H, m).
[00349] MS (ESI) m /z: 349,0 (M+H)+.
[00350] IM I-c-2 [00351] Ή RMN (CDC13) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,3, 1,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,55 (1H, br), 7,37 (1 H, dd , J = 7,9, 4,3 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,89 (1 H, dt, J = 8,5, 2,4 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 9,8, 5,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 9,8, 5,5 Hz),
4,03 (1H, br t, J = 5,5 Hz), 2,99 ( 1H, ddd, J = 17,7, 9,8, 4,9 Hz), 2,67 (1H,
m), 2,48 (1H, m), 2,36 (1H, m).
[00352] MS (ESI) m /z: 333,1 (M+H)+.
[00353] IM I-c-3 [00354] Ή RMN (CDC13) delta 8,52 (1H, m), 7,69 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,26 (1 H, br), 7,16 (1H, d, J = 1,8 Hz),
6,97 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 15,9, 4,9 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 15,9, 4,9 Hz), 3,98 (1H, brt, J = 5,5 Hz), 3,19 (1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,66 (1H, m), 2,48 (1 H, m), 2,36 (1 H, m).
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135/294 [00355] MS (ESI) m/z: 367,0 (M+H)+.
[00356] IM I-c-4 [00357] Ή RMN (CDC13) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,99 (1H, br t, J = 5,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 ( 1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,06 (1H, m), 6,89 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,04 (1H, br t, J = 5,5 Hz). , 3,03 (1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,65 (1H, m), 2,50-2,34 (2H, m).
[00358] MS (ESI) m /z: 335,1 (M+H)+.
[00359] IM I-c-5 [00360] Ή RMN (CDC13) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,3, 1,2 Hz), 8,07 (1H, br t, J = 5,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 ( 1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz),
6,62 (2H, m), 4,46 (2H, m), 4,01 (1H, br t, J = 5,5 Hz), 2,99 (1 H, m). 2,64 (1H, m), 2,42-2,28 (2H, m).
[00361] MS (ESI) m/z: 335,1 (M+H)+.
[00362] IM I-c-6 [00363] Ή RMN (CDC13) delta 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,60 (1H, br t, J = 5,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz) 7,26, (1H, ddd, J = 15,3, 8,6, 6,7 Hz), 6,80-6,70 (2H, m), 4,45 (1 H, dd, J = 15,9, 5,5 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 15,9, 5,5 Hz), 4,02 (1H, br t, J = 5,5 Hz),
2,99 (1 H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,66 (1H, ddd, J = 17,7, 7,3, 4,9 Hz), 2,50-2,32 (2H, m).
[00364] MS (ESI) m /z: 317,1 (M+H)+.
[00365] IM I-c-7 [00366] Ή RMN (CDC13) delta 8,55 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,5, 5,5 Hz). 7,38 (1H, dd, J = 7,9,
4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,18 (1H, ddd, J = 8,5, 7,9, 2,4 Hz),
7,12 ( 1H, brt, J = 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 15,9, 6,1 Hz), 4,55 (1H, dd, J =
15,9, 6,1 Hz), 3,99 (1 H, br t, J = 5,5 Hz), 2,97 (1H, ddd, J = 17,7, 9,8, 4,9 Hz), 2,68 (1H, ddd, J = 17,7, 6,7, 4,9 Hz), 2,53-2,34 (2H, m).
[00367] MS (ESI) m/z: 367,1 (M+H)+.
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136/294 [00368] IM I-c-8 [00369] Ή RMN (CDC13) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,63 (1H, br t, J = 6,1 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 8,5, 7,3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,38 (1 H, dd, J = 15,3,
6,1 Hz), 4,00 (1 H, br t, J = 5,5 Hz), 2,99 (1H, ddd, J = 17,7, 9,8, 4,9 Hz), 2,65 (1H, ddd, J = 17,7, 6,7, 5,5 Hz), 2,46-2,31 (2H, m).
[00370] MS (ESI) m /z: 333,1 (M+H)+.
[00371] IMI-c-9 [00372] Ή RMN (CDC13) delta 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,60 (1H, br t, J = 6,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,22-7,14 (3H, m), 4,42 (2H, m), 4,00 (1H, br t, J = 5,5 Hz), 2,99 (1 H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,66 (1H, ddd, J = 17,7, 7,3, 4,9 Hz), 2,49-2,31 (2H, m).
[00373] MS (ESI) m/z: 377,0 (M+H)+.
[00374] IMI-c-10 [00375] Ή RMN (CDC13) delta 8,69 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,15 (1 H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,6,
7,3 Hz), 6,35 (1H, br), 4,57 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 15,3,
5,5 Hz), 3,91 (1H, brt, J = 5,5 Hz), 2,94 (1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz), 2,75 (1H, ddd, J = 17,7, 6,1, 4,9 Hz), 2,56 (1H, ddd, J = 17,7, 11,7, 6,1 Hz), 2,42 (1H, ddd, J = 17,7, 10,4, 4,9 Hz).
[00376] MS (ESI) m/z: 351,0 (M+H)+.
[00377] IMI-c-11 [00378] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,97 (1H, br, J = 5,9 Hz), 8,71 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 5,9, 2,6 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,66-7,50 (2H, m), 6,81 (1H, s), 4,45 (2H, br d J =
5,9 Hz), 2,88-2,70 (2H, m), 2,50 (1 H, m), 2,34 (1 H, m).
[00379] MS (ESI) m/z: 399,3 (M+H)+.
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137/294 [00380] IMI-c-12 [00381] MS (ESI) m /z: 335,5 (M+H)+.
[00382] Os seguintes Exemplos e Intermediários foram preparados pelo Procedimento Geral C, D ou E (Tabelas 17 e 19).
Procedimento Geral C [00383] O3 foi borbulhado em uma solução de substrato (1,0 eq.) em CH2Cl2-MeOH a 50% a -78 °C até o material de partida ser consumido. N2 foi borbulhado na mistura para remover o excesso de O3 a -78 °C. A mistura foi extinta com NaBH4 (10,0 eq.) e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente gradualmente. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h, ácido cítrico aq. 10% foi adicionado à mistura. A mistura foi extraída com CH2C12 3 vezes e os extratos foram lavados com água. Os extratos foram combinados, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel NH e/ou coluna de cartucho SCX, HPLC preparativa para dar os seguintes Exemplos e Intermediários.
Procedimento Geral D [00384] Boro-hidreto de sódio (1,5 eq.) foi adicionado a uma solução de substrato (1,0 eq.) em MeOH e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até reação completa. Adicionou-se água à mistura e o volátil foi removido por evaporação. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura. O extrato foi seco sobre Na2SO4 e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel NH e/ou coluna de cartucho SCX, HPLC preparativa para dar os seguintes Exemplos e Intermediários.
Procedimento Geral E [00385] A uma solução de substrato em CH2C12 (0,065 M) adicionouse TFA (0,065 M) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até reação completa, a mistura foi vertida em água. A
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138/294 mistura foi extraída com CH2CI2. O extrato foi lavado com água, seco sobre Na2SÜ4 e concentrado sob vácuo para proporcionar os seguintes Exemplos e Intermediários.
[Tabela 17-1]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral
18 H ¥ OH -“Cp b N-(2,4-dicloro-6metilbenzil)-5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida Η 1 |[ o,-. IIJ N p O Ex12 D
19 H CK X cÒ' n r OH £1 Cl N-(2-cloro-3trifluorometil) benzil) -5 -fluoro - 8 hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida CK ..N„ .Λ>. X JCFS 11 J Ν’ V Ò Ex13 D
20 Cl H XF Cp ÒH / \ / o χ o N-(2,4-dicloro-6(hidroximetil) benzil) -5 -fluoro - 8 hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida CK ,CJ Η Γ í χ . X,..X > Xf 1 QP -OH ¥ 0 Ex14 D
21 H .N. > vp OH o / N-(2,3diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Ck .fk ,kA 7 F Ύ C! zkA d N T IM l-e-18 C
22 H Cp OH .çr Cl N-(2,4diclorobenzil)5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ,CI Η f ΐ X 'Ν' IM l-e-19 C
[Tabela 17-2]
23 H Γ íl A-. £ N y OH N-(2,4-dicloro-6metoximetil) benzil)5-fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida C-. .Cl ... J? .. íl) ? .. γ IM l-e-21 c
24 ÍC J O~( T \ / λ ' >—7 o zi x/ \ / Y N-(2,4-dicloro-6metilbenzil)-5,8-dihidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H : i: ' Η. , Ê ’ I N t O Ex 15 D
25 p \^rJ N-(2-cloro-3(trifluorometil) benzil)-5,8-dihidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Η Γ ) Οχ. .¼. X ri¥ 'Ν' X Ò IM l-c-11 D
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26 X I í o N-(2,4-dicloro-6metilbenzil)-7- hidroxi -6,7 -di -hidro 5H-ciclopenta[b] piridina -5carboxamida vX ¥ 0 Ex 16 D
27 P (CL ü Αχ z 1 /X S O N-(2-cloro-3(trifluorometil) benzil) -7 -hidroxi -6,7di-hidro-5Hciclopenta[b] piridina -5-carboxamida X) / y—\ CQ N X O Ex. 17 D
28 m Ή' '< OH N-(2,3 -diclorobenzil)7- -hidroxi-6,7-dihidro-5Hciclopenta[b] piridina -5-carboxamida 07 O IM kc-12 D
[Tabela 17-3]
29 A>C! / e Cl ço OH N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-7-hidroxi-6,7di-hidro-5Hciclopenta[b] piridina-5carboxamida XV-CI a. Αχ A a fx N IM l-e-24 c
30 Η Γ |í CA As X 7 t Z^A ci i X j n y L ,OH II 0 Ácido 2-(5-((2,4dicloro-6metilbenzil) carbamoil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolin8-il)acético H T Γ λ. A à A O 1 IM l-v-1 E
31 X éi LXJ n r ¥ H o Ácido 2-(5-((2-cloro3-(trifluorometil) benzil) carbamoil)5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8il)acético HT° >' “ rz. 2 ó' H \^· E
[Tabela 18]
Exemplos LC MS Exemplos LCMS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
18 D 1,66, 1,69 383,0 25 A 1,40 401,3
19 D 1,56, 1,59 403,0 26 D 1,51 351,0
20 A 1,35 399,2 27 D 1,40, 1,45 371,0
21 A 1,45 369,1 28 D 1,33, 1,38 337,0
22 A 1,49 369,1 29 D 1,52 355,1
23 A 1,57 413,1 30 A 1,27 407,1
24 A 1,46 381,3 31 A 1,23 427,2
Ex. 18 [00386] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,74 (1H, m), 8,60 (1H, br s), 7,58 (0,4 H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (0,6 H, d, J = 7,9 Hz), 7,46 (1H, br s), 7,38 (1H,
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140 / 294 dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,35 (1H, br s), 5,41 (1H, br s), 4,61 (1H, m), 4,48 (0,8 H, d, J = 4,6 Hz), 4,43 (1,2 H, d, J = 4,6 Hz), 2,80-1,75 (4H, m), 2,42 (1,2 H, s), 2,38 (1,8 H, s).
Ex. 19 [00387] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, br), 7,71-7,62 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,30 (1H, br), 7,30- 7,20 (1H, m), 4,78-4,69 (3H, m),
4,33 (0,5 H, br s), 3,75 (0,5 H, br s), 2,76-1,80 (4H, m).
Ex. 20 [00388] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,69 (1H, br), 8,62 (1H, br), 7,58 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,48 (1H, d , J = 2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J =
7,9, 4,6 Hz), 5,53 (1H, br), 5,43 (1H, m), 4,71-4,55 (3H, m), 4,52- 4,40 (2H, m), 2,40-1,72 (4H, m).
Ex. 24 [00389] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,48 (1H, br dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 8,07 (1H, m), 7,52-7,45 (2H, m), 7,32 (1H, J = 2,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9,
4,6 Hz), 6,23 (0,5H, s), 6,11 (0,5H, s), 5,16 (1H, m), 4,54-4,42 (3H, m)., 2,41 (1,5H, s), 2,39 (1,5H, s), 2,30-1,64 (4H, m).
Ex. 25 [00390] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,86 (1H, t, J = 6,6 Hz), 8,49 (1H, br d, J = 4,6 Hz), 7,78 (1H, m), 7,66-7,57 (3H, m), 7,30 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 6,39 (0,5 H, br), 6,27 (0,5 H, br), 5,20 (0,5 H, d, J = 2,6 Hz), 5,16 (0,5 H)., d, J = 3,3 Hz), 4,56-4,44 (3H, m), 2,33-1,75 (4H, m).
Ex. 26 [00391] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,53 (1H, br), 8,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,48 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,90 (1 H, m), 4,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,82 (1H, m), 2,54 (1H, m),
2,39 (3H, s), 2,02 (1 H, m).
Ex. 29
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141/294 [00392] Ή RMN (CDC13) delta 8,69 (1H, br dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,62 (1H, br dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz). 7,35-7,16 (4H, m), 5,33 (1H, dd, J = 6,1, 2,4 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J =
14,7, 6,1 Hz), 3,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 2,83-2,66 (2H, m).
[Tabela 19]
Intermediário Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral
I-w-1 „CI H Γ ΪΓ Cl w Π 0 Ácido 2-(5-((2,4dicloro-6metilbenzil) carbamoil)-5-fluoro5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8il)acético H Γ 1; 4 .f Y X Cl w νγ 0 IM l-v-3 E
[00393] IMI-w-1 [00394] MS (ESI) m/z: 425,0 (M+H)+.
[00395] O Exemplo seguinte foi preparado pelo Procedimento Geral A (Tabela 20).
[Tabela 20]
Exemplo Estrutura Nome Químico Substrato Amina
32 u? o Ch ' \ X ) z\ iz <—v >=o ? H \=J (2-amino-2-oxoetil)-N-(2cloro-3-(trifluorometil) benzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida oy^XYCF3 Jx Cí O ] 'Ν’· -γ L ,OH Y 0 Ex 30 NH4C1
Ex. 32 [00396] LCMS (ESI) m/z: 426,2 (M+H)+, tR 1,39 min (Método A).
[00397] Os Exemplos seguintes foram preparados pelo Procedimento
Geral F (Tabela 21).
Procedimento Geral F [00398] Uma mistura de substrato (1,0 eq.), OsO4 4% aq. (1,0 eq.) e NMO (15,0 eq.) em solução aq. O THF foi agitado à temperatura ambiente até reação completa. Na2S2O3 aq. foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob
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142 / 294 vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e/ou coluna SCX, HPLC preparativa para proporcionar os seguintes
Exemplos.
[Tabela 21]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato
33 f OH OH N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida -Cl η r ií .A Cl (X 1 IM l-e-1
34 C( VX S OH ÒH N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida O y... J.Z U-. .···. ™ \___- 5» // \ /” ~
35 o. γ Cf-3 J<r Cl ( J J ÒH N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)- 5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida li. υ 4 .%0 í” ώ XZ LL /—> g
36 C0 í OH ÒH N-(2,3 -diclorobenzil)-5 -fluoro-8 hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida H % L ri-v J n γ iM i-e-18
37 xCÍ Η Γ I O> .Nx X N:í >< í ΌΗ ÒH N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida H I'’ i[ 1 X J N i< !M 1-e-tS
38 O. V-NH 1 ! F C! ÍX> \ OH N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-7hidroxi-7-(hidroximetil)-6,7-di-hidro5H-ciclopenta [b]piridina-5 carboxamida A'\-Cl ο Γ' Λ-X Cf :i Ϊ > V. ÍM 1-0-24
[Tabela 22]
Exemplos LC MS Exemplos LC MS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
35 A 1,41 395,3 36 A 1,39 399,1
34 A 1,52 413,1 37 A 1,42 399,1
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I 35 I A I 1,44 I 433,1 | 38 | D | 1,41 | 385,1 | [00399] Os Intermediários seguintes foram preparados pelo Procedimento Geral G ou H (Tabela 23).
Procedimento Geral G [00400] Um substrato (1,0 eq.) e iodeto de trimetilsulfoxônio (1,2 eq.) foram dissolvidos em DMSO. Uma solução de KOBut (1,2 eq.) em DMSO foi adicionada à mistura à temperatura ambiente. Depois de ser agitada à temperatura ambiente até reação completa, a mistura foi vertida em água gelada. A mistura foi extraída com EtOAc duas vezes e lavada com salmoura. Os extratos foram combinados, secos sobre Na2SO4 e concreto sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os Intermediários seguintes. O isômero de cada dióxido pode ser separado por cromatografia em coluna de silica gel.
Procedimento Geral H [00401] A uma solução de substrato (1,0 eq.) em água-terc-BuOH-THF (2:1:1) foi adicionado NBS (2,0 eq.) em porções à temperatura ambiente e em seguida a mistura foi aquecida a 50 °C até o material de partida ser consumido. Após arrefecimento a 0 °C, basificou-se a mistura reacional com NaOH aquoso 5 M e agitou-se a 0 °C até reação completa. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc duas vezes. Os extratos foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. Os extratos combinados foram evaporados e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os Intermediários seguintes. Cada diastereoisômero pode ser separado por cromatografia em coluna de silica gel. [Tabela 23]_______________________________________________________________
Intermediário Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral
i-g-i o, N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -6 ’ ,7 ’ -dihidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida -Cl A 1/ X ' £ Ò Ex 1 G
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I-g-2 O o xOvx / A , / \ N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -5 ’ -fluoro6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida .Cl o xj ,,.. Xf - X. ¢. IJ ’M K Ó Ex 12 G
I-g-3 H Ύ,Ρ ÇQ A, ά N-(2-cloro-3(trifluorometil) benzil)5 ’-fluoro-6’,7’-di-hidro5 ’ H-espiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida Μ X il X. ci 11J Ν' γ o Ex 13 G
I-g-4 z J oYW .....' rn zi / .ci XX Ci (2S*,5’S*)-N-(2,4diclorobenzil)-5 ’ -fluoro6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida H : [ J „XX I [X J N T IM l-e-19
I-g-5 H A N x .ci XJ Cl (2R*,5’S*)-N-(2,4diclorobenzil)-5 ’ -fluoro6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida H
I-g-6 H >F OJ jA Cl (2S*,5’S*)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5 ’ -fluoro6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida .F H f ΪΓ O;, .N. Ζΐ, J H
I-g-7 H cu —0 XT' Cl (2R*,5’S*)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5 ’ -fluoro6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida 1,1 J ΪΜ i-e-20
[00402] IMI-g-1 [00403] Ή RMN (CDCI3) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,45 (0,5 H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (0,5 H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,24 (0,5 H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (0,5 H, d, J = 2,0 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 7,11 (0,5 H, d, J = 2,0 Hz), 7,10 (0,5 H, d, J = 2,0 Hz), 5,94 (0,5 H, 11, J = 5,9 Hz), 5,79 (0,5 H, 11, J = 5,9 Hz), 4,63-4,41 (2H , m), 3,75 (1H, m), 3,73 (0,5 H, d, J = 5,9
Hz), 3,62 (0,5 H, d, J = 5,9 Hz), 2,98 (0,5 H, d, J = 5,9 Hz)., 2,97 (0,5 H, d, J = 5,9 Hz), 2,47 (1,5 H, s), 2,46 (1,5 H, s), 2,50-1,80 (4H, m).
[00404] MS (ESI) m/z: 377,0 (M+H)+.
[00405] IM I-g-2 [00406] MS (ESI) m/z: 395,0 (M+H)+.
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145 / 294 [00407] IM I-g-3 [00408] Ή RMN (CDC13) delta 8,63 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,67 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,30-7,04 (2H, m), 4,75 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,86 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,03 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,99-2,00 (4H, m).
[00409] MS (ESI) m /z: 414,9 (M+H)+.
[00410] IM I-g-4 [00411] Ή RMN (CDCh) delta 8,63 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,50 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz) 7,39 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,27 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1 H, br),
4,67 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,32 (1H, m),
2,14 (1H, m).
[00412] MS (ESI) m /z: 380,9 (M+H)+.
[00413] IMI-g-5 [00414] Ή RMN (CDCh) delta 8,63 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,51 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,24 (1H, br), 7,22 (1H, dd, J = 7,9,
4.9 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,51 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,06 ( 1H, d, J = 6,1 Hz), 2,65 (1H, m), 2,50-2,39 (2H, m), 2,19 (1 H, m).
[00415] MS (ESI) m /z: 380,9 (M+H)+.
[00416] IMI-g-6 [00417] Ή RMN (CDCh) delta 8,63 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,6 5,5 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,17 (1H, br), 7,01 (1 H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J =
14,7, 6,1 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,77 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,13 (1H, m).
[00418] MS (ESI) m /z: 365,1 (M+H)+.
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146 / 294 [00419] IMI-G-7 [00420] Ή RMN (CDCI3) delta 8,62 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,51 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,23-7,18 (3H, m), 7,00 (1 H, m), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,51 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,06 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,66 (1H, m), 2,51-2,39 (2H, m), 2,19(1 h, m).
[00421] MS (ESI) m /z: 364,7 (M + H).
[00422] Os Exemplos seguintes foram preparados pelo Procedimento Geral I, J ou K (Tabela 24).
Procedimento Geral I [00423] Adicionou-se uma solução de NaOMe 1,0 M em MeOH (1,3 eq.) ao substrato (1,0 eq.) em pequenas porções à temperatura ambiente. Depois de ser agitada à temperatura ambiente até reação completa, a mistura foi concentrada sob vácuo para dar um vidro. O vidro residual foi distribuído entre EtOAc e água. O extrato foi seco sobre NazSOq e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de cartucho SCX e HPLC preparativa para dar os seguintes Exemplos.
Procedimento Geral J [00424] Uma solução de substrato (1,0 eq.) em MeOH foi tratada com amina (45 eq.) à temperatura ambiente até reação completa. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi distribuído entre EtOAc e água. O extrato foi seco sobre NazSOq e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e/ou coluna SCX e HPLC preparativa para proporcionar os Exemplos seguintes.
Procedimento Geral K [00425] A uma solução agitada de substrato (1,0 eq.) em EtOH adicionou-se NaBH4 (6,0 eq.) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até reação completa, foi adicionada água à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com NaHCOs aq.. O extrato foi seco
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147 / 294 sobre NazSCU e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de cartucho SCX e HPLC preparativa para dar os seguintes
Exemplos.
[Tabela 24-1]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral (/Amina)
39 H W o. bf Λ, J P' ώ m ‘ΛΙ >< < OH b / N-(2,4-dicloro-6metilbenzil)—5 -fluoro-8 hidroxi-8-(metoximetil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida YY Cl 7-0 IM l-q-2 I
40 O, YF r CF^ c| «X> ( OH O / N-(2-cloro-3-(trifluorometil) benzil)-5-fluoro-8-hidroxi8-(metoximetil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida J \ c rv \J? £ ' '',--/ν'zx ώ ( ώ Ω-4'Ã o I
41 ' Cl f 'OH 7° (5S*,8S*)-N-(2,4diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(metoximetil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida Có N V ' b IM l-g-4 I
42 O^IQÀJ Lf T Cl O J nX \ OH o / (5S*,8S*)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(metoximetil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida H IXJ *-a IM l-g-6 I
[Tabela 24-2]
43 xz /—x Õ Λ \-JV-2 /O < z 8-(aminometil)-N-(2,4dicloro-6-metilbenzil)-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Η vy .,--7--,. Cl Qj N p IM f-g-1 J/NH4OH
44 '-yV-y·01 V ,- ζ , · /V ( OH NH / N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -8 -hidroxi-8 (metilamino)metil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida J/MeNH2em MeOH
45 . - 44 p O '— m < / - \---/ V 8-(aminometil)-N-(2,4- dicloro-6-metilbenzil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida J/NH4OH
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148 / 294
46 (J X XZ U- O fCX x kv k Z. N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi-8((metilamino)metil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida J/MeNH2em MeOH
47 H YXCI T t Cl w \ OH N-(2,4-dicloro-6metilbenzil)-8((dimetilamino)metil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida J/Me2NH em THF
[Tabela 24-3]
48 í X Π O ' -η ZX T < A o 8-(aminometil)-N-(2-cloro3-(trifluorometil)benzil)-5 fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida r p γ cfs a C X J N X IM l-g-3 J/NH4OH
49 n- i “ X >< < OH NH / N-(2-cloro-3- (tri fluoro metil)benzil) -5 fluoro-8-hidroxi-8((metilamino)metil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida J/MeNH2 em MeOH
50 °x AT rn OH / N-(2-cloro-3(trifluorometil)benzil) -8((dimetilamino)metil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida J/Me2NH em THF
51 „CI ofJCJ ÃF Cl A f OH Μ'- OH (5S*,8R*)-N-(2,4diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-8((3hidroxiazetidin-1 -il)metil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida H fjf O-. .N. > '/ r rT N x IM l-g-4 J/ H A? OH
52 h Γ =i XA 1 (T ü N X < VOH <? OH (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-8((3hidroxiazetidin-1 -il)metil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida XX F H 1 T ca^nx -Αχ oA “ N X IM l-g-6 j/ H OH
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149 / 294 [Tabela 24-4]
53 F Cl ιχ> < OH k. / í ò-- (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi8((3-metoxiazetidin-1 -il)metil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida
54 X X K\ O O '---' T| ZI o—/ ‘^> (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi8((3-hidroxi-3-metilazetidin-l il)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida
55 / X \ LL —χ o C O (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi8((3-metoxi-3-metilazetidin-lil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida
56 .,γχ.γ H 1 11 0. ,N.. X > * v ~ OX N X r oh NH J (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi8(((2-hidroxietil)amino) metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida
Figure BR112019017333A2_D0033
[Tabela 24-5]
57 o X /) O ' τι zx 1 c τι (5S*,8R*)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-8(((2hidroxietil)(metil) amino)metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida J/ H
58 X XX O '--' τι Z1 ( / o N-(2-cloro-3(trifluorometil)benzil)-5fluoro-8-hidroxi-8-metil5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida H ]1 y - Y CF. il j N >< IM l-g-3 K
[Tabela 25]
Exemplos LCMS Exemplos LCMS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
39 A 1,67 427,1 47 A 1,50 440,2
40 A 1,57 447,1 48 A 1,36 432,1
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150/294
43 A 1,35 394,2 49 A 1,38 446,1
44 A 1,36 408,1 50 A 1,43 460,1
45 A 1,42 412,2 58 A 1,58 417,1
46 A 1,45 426,2
Ex. 41 [00426] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,27 (1H, s 1), 8,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,75-7,80 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,0, 4,7 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,40 (2H, t, J =
5,3 Hz), 3,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,53 (1H, d, J = 8,4 Hz) 2,29-2,48 (5H, m). [00427] MS (ESI) m /z: 413,2 (M+H)+.
Ex. 42 [00428] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, dt, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,51 (1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz). 7,14-7,25 (3H, m),
6,99 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,51-4,68 (2H, m), 3,76 (2H, dd, J = 9,5, 8,4 Hz)., 3,34-3,37 (4H, m), 2,57-2,72 (1H, m), 2,38-2,49 (1H, m) 2,18-2,32 (2H, m).
[00429] MS (ESI) m/z: 397,2 (M+H)+.
Ex. 51 [00430] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, dB, J = 4,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H , d, J = 7,7 Hz), 7,27-7,30 (1 H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 4,48-4,65 (3H, m), 3,99-4,13 (4H, m), 3,89 (2H, br s),
3,56 (1H, br d, J = 13,0 Hz), 3,18 (1H, br d, J = 13,1 Hz), 2,67-2,82 (1H, m),
2,16-2,28 ( 3 H, m).
[00431] MS (ESI) m/z: 454,2 (M+H)+.
Ex. 52 [00432] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, dt, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,49 (1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz). 7,09-7,25 (3H, m),
6,99 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,53-4,67 (2H, m), 4,41 (1H, quin, J = 5,78 Hz), 3,74 -3,82 (1H, m), 3,57 (1H, br s), 3,07-3,16 (2H, m), 3,00 (1H, br t, J = 6,4 Hz), 2,85 (1 H, d, J = 12,8 Hz), 2,56-2,77 (1H, m), 2,13-2,37 (4H, m).
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 163/359
151/294 [00433] MS (ESI) m/z: 438,3 (M+H)+.
Ex. 53 [00434] Ή RMN (CDC13) delta 8,61-8,64 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 6,0 Hz), 7,09-7,25 (3H , m), 6,99 (1H, td, J = 8,3,
2,6 Hz), 4,54-4,66 (2H, m), 4,03 (1H, br, J = 5,8 Hz), 3,66-3,84 (1H, m), 3,58 (1H, br s), 3,15-3,24 (4H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 2,85 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 2,58-2,72 ( 1H, m), 2,08-2,35 (3H, m).
[00435] MS (ESI) m/z: 452,0 (M+H)+.
Ex. 54 [00436] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 6,0 Hz), 7,10-7,25 (3H, m), 6,99 (1 H, td, J =
8,3, 2,6 Hz), 4,54-4,67 (2H, m), 3,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,22-3,39 (4 H, m), 2,90 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,59-2,74 (1H, m), 2,14-2,27 (3H, m), 1,45 (3H, s). [00437] MS (ESI) m/z: 452,3 (M+H)+.
Ex. 55 [00438] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, dt, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,08- 7,24 (3H, m), 6,99 (1 H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,53-4,67 (2H, m), 3,14-3,41 (6H, m), 3,10 (2H, br s), 2,83 (1H, br d, J = 12,6 Hz), 2,49-2,76 (1H, m), 2,13-2,37 (3H, m), 1,43 (3H, s).
[00439] MS (ESI) m /z: 466,3 (M+H)+.
Ex. 56 [00440] Ή RMN (CDC13) delta 8,59 (1H, dt, J = 4,7, 1,7 Hz), 7,50 (1H, dt, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 6,0 Hz), 7,13-7,25 (3H, m),
6,99 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,55-4,67 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,12 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,92 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,68-2,83 (2H, m), 2,28-2,36 (1H, m), 2,13-2,25 (3 H, m).
[00441] MS (ESI) m/z: 426,3 (M+H)+.
Ex. 57 [00442] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, dt, J = 4,7, 1,7 Hz), 7,51
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 164/359
152/294 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,10-7,25 (3H, m), 6,99 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 4,54-4,67 (2H, m), 3,43-3,66 (3H, m), 3,03 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,87 (1H, br d, J = 14,2 Hz), 2,57-2,73 (3H, m), 2,14-2,41 (6H,
m).
[00443] MS (ESI) m/z: 440,0 (M+H)+.
[00444] Os Intermediários seguintes foram preparados pelo
Procedimento Geral L (Tabela 26).
Procedimento Geral L [00445] NaN3 (3,0 eq.) e NH4CI (3,0 eq.) foram adicionados a uma solução de substrato (1,0 eq.) em MeOH, e a mistura foi agitada a 60 °C até reação completa. A reação foi extinta com NaHCO3 aq. e a mistura resultante foi extraída com CHC13. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar os Intermediários seguintes.
[Tabela 26]_____________________________
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
I-h-3-1 » rr Ci Cp f OH n3 (5S*,8R*)-8-(azidometil)-N-(2,4diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida Z\x // . >—< o 5= ó^\ Δ1 Τ’ / (p \ o
I-h-3-2 O (5S*,8S*)-8-(azidometil)-N-(2,4diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida Cl H f Γ tx .n. A Z X T Gí —O IM 1c-6
[00446] IMI-h-3-1 [00447] Ή RMN (CDC13) delta 8,65 (1H, dt, J = 4,7, 1,71 Hz), 7,53 (1H, dt, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-7,31 (2H, m), 7,16 (1H, br d, J = 5,3 Hz), 4,54-4,67 (2H, m), 3,70 (2 H, d, J = 1,1 Hz), 3,20 (s, 1H), 2,59-2,74 (1H, m), 2,36-2,46 (1H, m), 2,13-2,33 (2H, m).
[00448] MS (ESI) m/z: 424,2 (M+H)+.
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153/294 [00449]
IM I-h-3-2 [00450] Ή RMN (CDC13) delta 8,60-8,66 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,2
Hz), 7,46 (1H, s), 7,17-7,39 (6H, m), 4,54- 4,68 (2H, m), 3,53-3,60 (1H, m),
3,41 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,41-2,55 (2H, m), 2,26-2,39 (1H, m). , 2,01-2,21 (1 H, m).
[00451] MS (ESI) m/z: 424,2 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 11, Etapa 1 [00452] A uma solução agitada de substrato (1,0 eq.) em MeCN e água (100 eq.) a 60 °C foi adicionado trifenil fosfina em porções (2,0 eq.). A mistura foi agitada a essa temperatura até reação completa. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os
Intermediários seguintes (Tabela 27).
[Tabela 27]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
I-m-1 x '--/ Ή ZI o-/ o (2S *,5 ’ S *)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 ’ fluoro-6 ’ ,7 ’ -di-hidro-5 ’ Hespiro [azindina-2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida A ° Ç OH n3 IM í-h-3-1
I-m-2 H \ |T 03 ° N z *-NH (2R*,5 ’ S *)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 ’ fluoro-6 ’ ,7 ’ -di-hidro-5 ’ Hespiro [azindina-2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida ,-,.,α H i i| 3 F T oj ° N OH IM i-h-3-2
[00453] IMI-m-1 [00454] Ή RMN (CDC13) delta 8,46 (1H, dt, J = 4,7, 1,9 Hz), 7,21-
7,48 (6H, m), 7,13 (1H, ddd, J = 7,8, 4,8, 0,9 Hz), 4,57 -4,72 (2H, m), 2,57-
2,78 (1H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,34 (1H, tdd, J = 14,1, 14,1, 4,3, 2,9 Hz),
2,16 ( 1H, s) 1,91 (1H, s), 1,71 (1H, dt, J = 13,6, 3,7 Hz).
[00455] MS (ESI) m/z: 380,1 (M+H)+.
[00456] IM I-m-2 [00457] Ή RMN (CDC13) delta 8,47 (1H, dt, J = 4,7, 1,7 Hz), 7,63Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 166/359
154/294
7,70 (1H, m), 7,32-7,49 (4H, m), 7,19-7,29 (2H, m), 7,13 (1H, ddd, J = 7,9,
4,7, 0,7 Hz), 4,54-4,68 (2H, m), 2,49-2,70 (3H, m), 2,23-2,36 (2H, m), 2,09 -
2,20 (1 H, m).
[00458] MS (ESI) m/z: 380,1 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 11, Etapa 2 [00459] Trietilamina (1,5 eq.) e cloreto de 2-nitrofenilsulfonila (1,2 eq.) foram adicionados sucessivamente a uma solução de substrato de diclorometano (1,0 eq.) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente até reação completa, a reação foi extinta com NH4CI aq.. Extraiu-se a mistura com CHCI3, secou-se sobre NazSCU e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter os seguintes Intermediários (Tabela 28).
[Tabela 28]_________________________________________
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
XIV-1 / ω. IZ LL z--. Ό ° o (2S *,5 ’ S *)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 ’ fluoro-1 -((2-nitrofenil)sulfonil)-6’ ,7’ di-hidro-5 ’ H-espiro [aziridina-2,8 ’ quinolina] -5 ’ -carboxamida Cl Η \ if .f I Cl --NH IM l-m-1
XIV-2 q^ 03 > IZ LL \—/ (2R*,5 ’ S *)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 ’ fluoro-1 -((2-nitrofenil)sulfonil)-6’ ,7’ di-hidro-5 ’ H-espiro [aziridina-2,8 ’ quinolina] -5 ’ -carboxamida M 0 T —A zi 3 ( ΓΌ r, /'A o
[00460] IMXIV-1 [00461] MS (ESI) m /z: 565,0 (M+H)+ [00462] IM XIV-2 [00463] MS (ESI) m/z: 565,0 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 11, Etapa 3 [00464] A uma solução de substrato (1,0 eq.) em DMF adicionou-se
NaOAc (10 eq.) e a mistura foi agitada a 100 °C até o material de partida ser consumido. Adicionou-se NaOH aq. (5 N, 5 eq.) à mistura e agitou-se à
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155/294 temperatura ambiente até reação completa. A reação foi extinta com NH4CI aq., extraído com CHCI3. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para proporcionar os Intermediários seguintes (Tabela 29).
[Tabela 29]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
XV-1 h if N X: οΆ ΛΑ òh h γν (5S*,8R*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5fluoro-8-(hidroximetil)-8-(2nitrofenilsulfonamido)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida ,Ci O.Ji, . '· J w Λ o no? s. X
XV-2 O /“··, O V/ p 7 > ) TZ u- ,--. ΖΣ (5S*,8S*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5fluoro-8-(hidroximetil)-8-(2nitrofenilsulfonamido)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida ,-C! - .F T ζκΛ a w A p NO2 ,S ....... 0' YJ
[00465] IMXVI-1 [00466] MS (ESI) m/z: 583,1 (M+H)+.
[00467] IM XV-2 [00468] MS (ESI) m/z: 583,1 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 11, Etapa 4 [00469] A mistura de substrato (1,0 eq.), ácido 4-mercaptobenzoico (2,0 eq.) e K2CO3 (4,0 eq.) em DMF foi agitada a 80 °C até reação completa. O solvente da mistura foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de cartucho SCX para produzir os seguintes Exemplos (Tabela 30).
[Tabela 30] __________________________________________________________
I Exemplos | Estrutura | Nome Químico | Substrato |
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59 H \ ¥ oj 'a nh2 OH (5S*,8R*)-8-amino-N-(2,4diclorobenzil)-5-fluoro-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida L X X m yXs* No2 oh H Jy ÍM XV-1
60 oxCT ( X j N' f nh2 OH (5S*,8S*)-8-amino-N-(2,4diclorobenzil)-5-fluoro-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida □ X M 1 1 2J / O-’ X TZ U, ±1 V?
Ex. 59 [00470] Ή RMN (CDC13) delta 8,56-8,65 (1H, m), 7,50 (1H, dib, J =
8,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,30-7,39 (1H , m), 7,13-7,29 (3H, m), 4,60 (2H, dd, J = 10,0, 5,9 Hz), 2,90-3,09 (2H, m), 2,29-2,45 (2H, m), 2,05 -2,17 (2H, m).
[00471] MS (ESI) m/z: 398,2 (M+H)+.
EX. 60 [00472] Ή RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, dd, J = 2,7, 1,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,3 Hz) 7,40-7,44 (1H, m), 7,27-7,36 (2H , m), 7,12-7,25 (3H, m), 4,51-4,65 (2H, m), 3,14-3,31 (2H, m), 2,67-3,00 (2H, m), 2,17-2,31 (2H). m). [00473] MS (ESI) m/z: 398,2 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 12, Etapa 1 [00474] Foi adicionado, gota a gota, cloreto de cloroacetila (1,1 eq.) a uma solução bifásica de substrato (1,0 eq.) em diclorometano (0,3 M) e 0,5 N NaOH aq. (2,0 eq) a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada a essa temperatura até reação completa. Extraiu-se a mistura com diclorometano 3 vezes, secou-se sobre NaiSCU e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar os seguintes Intermediários (Tabela 31).
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157/294 [Tabela 31]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
XVI-1 O Q3 3 ) zz U- /.....\ zr \ ,z (5S*,8R*)-8-(2-cloroacetamido)-N(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8(hidroximetil) -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5-carboxamida ,CI H t |í o, ,N, G y· r Cl OH Ex 59
XVI-2 η Γ if s.F 1 ct í ] o N' ohh (5S*,8S*)-8-(2-cloroacetamido)-N(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8(hidroximetil) -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5-carboxamida Cl X >7 f OH Ex 60
[00475] IM XVI-1 [00476] MS (ESI) m/z: 474,1 (M+H)+.
[00477] IM XVI-2 [00478] MS (ESI) m/z: 474,1 (M+H)+.
[00479] Procedimento Geral: Esquema 12, Etapa 2 [00480] A uma solução de substrato (1,0 eq.) em diclorometano/2 propanol a 50% foi adicionado em porções tert-BuOK (4,0 eq.) a 0 °C. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada até reação completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa para dar os seguintes Exemplos (Tabela 32).
[Tabela 32]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato
61 H Γ Γ o-x y, > Jri Íl (1J N !·’ϊ^'ΝΗ (3R*,5 ’ S *)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 ’ fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [morfolina-3,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida α η Γ ll O., .A-, > Yf 1 Cl ll? nh2 OH IM XVI-1
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Figure BR112019017333A2_D0034
[00481] Ή RMN (CDC13) delta 8,61-8,69 (1H, m), 7,54 (1H, d, J =
7,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16-7,40 (6H, m), 6,18 (1H, br s), 4,56-
4,69 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J = 12,2, 2,2 Hz), 4,17 (2H, dd, J = 17,5, 16,6 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 12,2, 2,9 Hz), 2,77-2,95 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,12-2,32 (2H, m).
[00482] MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
Ex. 62 [00483] Ή RMN (CDC13) delta 8,70 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,27-7,35 ( 3H, m), 7,14-7,22 (1H, m),
5,95 (1H, br s), 4,53-4,65 (2H, m), 4,25-4,42 (2H, m), 4,20 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 12,4, 4,0 Hz), 2,54-2,64 (1H, m) 2,29-2,53 (3H, m), 1,25 (1H, s).
[00484] MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
[00485] Os seguintes Exemplos e Intermediários foram preparados pelo Procedimento Geral M (Tabelas 33 e 35).
Procedimento Geral M [00486] A uma mistura de substrato (1,0 eq.), catalisador quiral de Ru (5% molar) e trietilamina (2,0 eq.) em DMF adicionou-se ácido fórmico (5,0 eq.) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos e depois aquecida até à temperatura ambiente. Depois de ser agitada à temperatura ambiente até reação completa, NaHCOi aq. foi adicionado à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc duas vezes e lavada com água e salmoura. Os extratos foram combinados, secos sobre NazSOq e concentrados sob vácuo. O
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159/294 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e o diastereoisômero de cada um foi separado por cromatografia em coluna de silica gel e/ou TLC preparativa para proporcionar os Exemplos seguintes.
[Tabela 33-1]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Catalisador quiral de Ru
63 \ /Cl ο,Λ IJ 1 T CQ a QH (5S,8S)-N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -8 -hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida x-. .A Gí l IJ N V 0 Ex 1 RuCl(p-cimeno)
64 / \ / Y.....ΥΛ.....§ o' (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -8 -hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida [(S.S)-Ts-DPEN]
65 h rf O.s. aAz Cí A.j 'N V ÕH (5S,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida /Cl Η Γ |[ ο,γίνγ^ A ci A o IM l-c-1 RuCl(p-cimeno)
66 XI Η < [Γ Ck^hE AY r r cô ° N γ OH (5R,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida [(S.S)-Ts-DPEN]
[Tabela 33-2]
67 A).....s ° A \=/ (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida O:....4s. Ά Cf 6 1M l-c-2 RuCl(p-cimeno) [(S.S)-Ts-DPEN]
68 h frF rò α N ÔH (5R,8S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida
69 F>/'VCI γΧ A ci í ;r j Ν’ γ' OH (5S,8S)-N-(2,4-dicloro-6fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida h r r x-.. A ci OJ Y 0 IM 1-0-3 RuCl(p-cimeno) [(S.S)-Ts-DPEN]
70 Η ; ¥ .i1 V T CO _____QH___________ (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida
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Figure BR112019017333A2_D0035
[Tabela 33-3]
72 O P ?.....o......A O Π (5R,8S)-8-hiroxi-N-(2,3,4trifluorobenzil)- 5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida
73 o 0 Q / \ >11 1 V7 'ZI 71 Y (5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,4,6trifluorobenzil)- 5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida oi F o IM l-c-5 RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN]
74 H OfF F V Y ÓH (5R,8S)-N-(2,4- difluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida . h rf F A J Μ Y Õ IM l-c-6 RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN]
75 γγΓ CO ’ Ν' OH (5S,8S)-N-(4-fluoro-2(trifluorometil) benzil)-8 hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida On CF‘ 'Μ X Ô IM l-C-7 RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN]
76 Q ρ ο»·/ \·Α X ν_/ γ ( 0Ò3 (5R,8S)-N-(4-fluoro-2(tri fluoro metil)benzil) -8 hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
[Tabela 33-4]
77 Η Γ T ÇÔ F OH (5S,8S)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida Y'-V i XJ p N Y o IM l-c-e RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN]
78 ,-<x A-. F QJ ÕH (5R,8S)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida
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79 H f o. A-A/ ÇQ F ÕH (5S,8S)-N-(4-bromo-2fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida h Γ (X) f “ II 0 IM l-c-9 RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN]
80 Xz0' H Γ Γ As. 3 -3- /Y F tjO ÕH (5R,8S)-N-(4-bromo-2fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida
81 h Γ ΊΓ o... .n A>. A.,. T -- γ F oo Gl ÕH (5S,8S)-N-(2-cloro-3,4difluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida cua AY. r i f oò ct Ν' γ ò IM l-c-10 RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN]
[Tabela 33-5]
82 /—\ P ϊ \—, ZI q-^A> (5R,8S)-N-(2-cloro-3,4difluorobenzil) -8 -hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida
83 \ „ ¥ >-cl o r\J / C] o> ÔH (5S,7S)-N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -7-hidroxi-6,7 di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5carboxamida Va-®· o. rV \v-NH ! T ci 00 0 Fv RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN]
84 Η Γ Y z^x ci cm OH (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -8 -hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida H i lí ci ¥ 0 Ex 1 RuCl(p-cimeno) [(R,R)-Ts-DPEN]
85 s. XI H T íT Js Cl OJ N A OH (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -8 -hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida
86 h ΧΊ] O.S. -N 4 I li :i j N V ÕH (5S,8S)-N-(2-cloro-3(trifluorometil) benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H A'i] vA-A s-s. A Cl (I J N ¥ O Ex 2 RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN]
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162/294 [Tabela 33-6]
87 /x,CI h Γ |T A. Cí OH (5R,8R)-N-(2,4- diclorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida H 1 í O- ,N„ A T T ..... A, ci w 0 EM l-c-1 RuCl(p-cimeno) [(R,R)-Ts-DPEN]
88 h rrcl γΑ1 m Cl Ν’ γ OH (5S,8R)-N-(2,4diclorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida
89 h rrF .AA.,..-- Cl CCO n i OH (5R,8R)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida γ>·-γ.·Ρ h i lí γ-Υ-Ϋ ,-A.A, Cl “ Ύ O EM l-c-2 RuCl(p-cimeno) [(R,R)-Ts-DPEN]
90 H rnr iXi N γ OH (5S,8R)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida
91 F Cl H i 1 Οχ ,N. . Y i -- -f CO ° N Y OH (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida h i 1Γ γ-Υ-Ϋ ,-A.A, Cl “ Ύ O EM l-c-2 RuCl(p-cimeno) [(R,R)-Ts-DPEN]
[Tabela 33-7]
92 F^.-. Cl Η Γ if A, ci aTj OH (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida
93 F A -F η pí m »- γ- OH (5R,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4trifluorobenzil)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida F ΟΩ N Y O IM 1-c 4 RuCl(p-cimeno) [(R,R)-Ts-DPEN]
94 F H p Cv OH (5S,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4trifluorobenzil)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
95 AA F ÜJ N OH (5R,8R)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida ,Ci H f |f O^ .N. Ax > aV5 N Π o RuCl(p-cimeno) [(R,R)-Ts-DPEN]
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163/294 (5S,8R)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxamida [Tabela 33-8]
97 Jkyci 0„ /' VNH / / Cl ÇQ OH (5R,7R)-N-(2,4-dicloro-6metilbenzil)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5Hciclopenta [b]piridina-5 carboxamida
98 ct rk V-NH / f Cl m 'Ν’ \ OH (5S,7R)-N-(2,4-dicloro-6metilbenzil)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5Hciclopenta [b]piridina-5 carboxamida
o.
Figure BR112019017333A2_D0036
Ex 16 να
RuCl(p-cimeno) [(R,R)-Ts-DPEN] [Tabela 34]
Exemplos LCMS Exemplos LC MS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
63 A 1,48 365,3 81 C 1,31 352,9
64 A 1,47 365,3 82 C 1,31 352,9
65 C 1,40 351,0 83 D 1,46 351,0
66 C 1,39 351,0 84 A 1,48 365,3
67 c 1,28 335,0 85 A 1,47 365,2
68 c 1,28 335,0 86 A 1,42 385,3
69 c 1,39 369,0 87 C 1,40 351,0
70 c 1,39 369,0 88 C 1,40 351,0
71 c 1,25 337,0 89 c 1,28 335,0
72 c 1,25 337,0 90 c 1,28 335,0
73 c 1,20 337,0 91 c 1,39 369,0
74 c 1,19 319,0 92 c 1,38 369,0
75 c 1,36 369,0 93 c 1,25 337,0
76 c 1,36 369,0 94 c 1,25 337,0
77 c 1,30 335,0 95 c 1,30 335,0
78 c 1,30 335,0 96 c 1,30 335,0
79 c 1,33 378,9 97 D 1,46 351,0
80 c 1,33 378,9
Ex. 63 [00487] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,37 (1H, br), 7,49 (1H, s 1), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, br s), 7,23 (1H, dd, J =
7,9, 4,6 Hz), 5,18 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,52 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,43 (2H, d, J = 4,0 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 2,40 (3H, s), 2,18-1,99 (2H, m), 1,84-1,79 ( 2 H, m).
[00488] tR de HPLC quiral: 28,1 minutos (Método E), > 99% e.e., d.e.
Ex. 64
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164/294 [00489] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,34 (1H, br), 7,48 (1H, s 1), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, br s), 7,22 (1H, dd, J =
7,9, 4,6 Hz), 5,11 (1H, d, J = 3,3 Hz), 4,55 (1H, br), 4,37 (2H, d, J = 4,6 Hz),
3.73 (1H, dd, J = 5,9, 5,9 Hz), 2,36 (3H, s), 2,22 (1H, m), 2,05 (1 H, m), 1,84 (1 H, m) 1,65 (1 H, m).
[00490] tR de HPLC quiral: 15,0 minutos (Método E), > 99% e.e., d.e.
Ex. 65 [00491] Ή RMN (CDC13) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 8,6 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,03 (1H, br),
4.74 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 9,2, 6,1 Hz), 2,38-2,26 (2H, m), 2,06 (1 H, m), 1,78 (1 H, m). Um sinal devido a OH não foi observado.
Ex. 66 [00492] Ή RMN (CDC13) delta 8,52 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz),
7,21 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 5,84 (1H, br), 4,70 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz),
3,72 (1H, dd, J = 6,1, 4,3 Hz), 2,37 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,90 (1H, m). Um sinal devido a OH não foi observado.
Ex. 67 [00493] Ή RMN (CDC13) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 6,96 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 6,00 (1 H , br), 4,74 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 4,12 (1H, br), 3,73 (1H, dd, J = 9,2, 6,1 Hz), 2,38-
2.23 (2H, m), 2,07 (1H, m), 1,80 (1H, m).
Ex. 68 [00494] Ή RMN (CDC13) delta 8,52 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,47
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165/294 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz). 7,21 (1H, dd, J = 7,9,
4,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,94 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 5,87 ( 1H, br), 4,70 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz),
4.39 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz). , 4,10 (1H, br), 3,71 (1H, dd, J = 6,1, 4,9 Hz),
2,36 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,90 ( 1 H, m).
Ex. 69 [00495] Ή RMN (CDC13) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 7,3, 4,9 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 5,90 (1H, br), 4,73 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,63-4,54 (2H, m), 4,12 (1H, br), 3,70 (1H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 2,37-2,21 (2H, m), 2,06 (1 H, m). 1,77 (1 H, m).
Ex. 70 [00496] Ή RMN (CDC13) delta 8,51 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,22-7,19 (2H, m), 7,03 (1 H , dd, J = 9,2, 1,8 Hz),
5,74 (1H, br), 4,68 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,60 (1H, ddd, J = 14,7, 6,1, 1,2 Hz). , 4,46 (1H, ddd, J = 14,7, 5,5, 1,2 Hz), 4,03 (1H, br), 3,69 (1H, dd, J =
6.1, 4,3 Hz), 2,35 (1H, m), 2,19 (1 H, m), 2,08 (1 H, m), 1,89 (1 H, m).
Ex. 71 [00497] Ή RMN (CDC13) delta 8,50 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,07 (1 H, m), 6,94 (1H, ddd, J =
9.2, 6,7, 1,8 Hz), 5,94 (1H, br), 4,74 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,09 (1H, br), 3,73 (1H, dd, J = 9,2, 6,1 Hz), 2,39 2,23 (2H, m), 2,06 (1H, m), 1,79 (1H, m).
Ex. 72 [00498] Ή RMN (CDC13) delta 8,51 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,3, 4,9 Hz), 7,01 (1H, m), 6,93 (1H, m),
5,97 (1H, br), 4,71 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz),
4.40 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,12 (1H, br), 3,73 (1H, dd, J = 6,1, 4,9 Hz),
2,34 (1H, m), 2,22 -2,04 (2H, m), 1,93 (1 H, m).
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166/294
Ex. 73 [00499] Ή RMN (CDC13) delta 8,52 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,66 (2 H, dd, J = 8,6, 7,9 Hz), 5,75 (1H, br), 4,69 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,52 (1H, ddd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,10 (1H, br s), 3,70 (1H, dd, J = 5,5, 5,5 Hz), 2,34 (1H, m), 2,22 (1 H, m), 2,09 (1 H, m), 1,91 (1 H, m).
Ex. 74 [00500] Ή RMN (CDC13) delta 8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (1 H, m), 7,18 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,84-6,74 (2H, m), 6,02 (1H, dd, J = 5,5, 5,5 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,43 (1 H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,37 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,16 (1H, br), 3,70 (1H, dd, J = 5,5, 5,5 Hz), 2,33 (1H, m), 2,17-2,04 (2H, m), 1,94 (1 H, m).
Ex. 75 [00501] Ή RMN (CDCh) delta 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz). 7,37 (1H, dd, J = 8,6,
2,4 Hz), 7,23 (1H, ddd, J = 8,6, 8,6, 2,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,03 ( 1H, br), 4,74 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 15,3, 6,7 Hz),
4,58 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,03 (1H, br), 3,72 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz),
2,35 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,07 (1H, m), 1,79 ( 1 H, m).
Ex. 76 [00502] Ή RMN (CDCh) delta 8,52 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,23-7,19 (2H, m), 5,74 (1H, br), 4,70 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,57 (1 H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 6,1,
4,3 Hz), 2,37 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,89 (1H, m). Um sinal devido a OH não foi observado.
Ex. 77 [00503] Ή RMN (CDCh) delta 8,47 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 6,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,9, 4,9
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167/294
Hz), 7,10 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,14 (1H, dd , J = 6,1, 5,3 Hz), 4,73 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,26 (1H, br), 3,71 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 2,37-2,21 (2H, m), 2,05 (1 H, m), 1,76 (1 H, m).
Ex. 78 [00504] Ή RMN (CDC13) delta 8,51 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 5,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,10-7,04 (2H, m), 5,80 (1H, br), 4,70 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,45 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,11 (1H, br), 3,71 (1H, dd, J = 5,5, 4,9 Hz), 2,35 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,91 (1H, m).
Ex. 79 [00505] Ή RMN (CDCI3) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,27-7,18 (3H, m), 7,18 (1 H, dd , J = 7,3, 4,9 Hz), 6,01 (1H, br), 4,74 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,43 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,15 (1H, s), 3,72 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 2,38-
2,22 (2H, m), 2,06 (1H, m), 1,77 (1 H, m).
Ex. 80 [00506] Ή RMN (CDCI3) delta 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26-7,13 (4H, m), 5,83 (1H, br), 4,69 (1H, dd, J = 8,6,
7,9 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,14 (1 H, s), 3,71 (1H, dd, J = 5,5, 4,9 Hz), 2,35 (1H, m), 2,24-2,04 (2H, m), 1,90 (1H, m).
Ex. 81 [00507] Ή RMN (CDCI3) delta 8,51 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,16 (1 H, m), 7,09 (1H, m), 5,95 (1H, br), 4,76 (1H, dd, J = 8,6, 4,9 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz). 4,50 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 3,49 (1H, s), 2,392,25 (2H, m), 2,07 (1 H, m), 1,81 (1 H, m).
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168/294
Ex. 82 [00508] Ή RMN (CDCI3) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,12 -7,02 (2H, m), 5,86 (1H, br), 4,72 (1H, dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 15,3, 6,7 Hz), 4,40 (1 H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 6,1, 4,2 Hz), 2,90 (1H, br), 2,36 (1H, m), 2,28-2,09 (2H, m), 1,92 (1 H, m).
Ex. 83 [00509] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,44 (1H, br), 8,43 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,3, 4,6 Hz), 5,41 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,09 (1 H, dd, J =
11.9, 5,3 Hz), 4,38 (2H, d, J = 4,6 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 7,9, 5,3 Hz), 2,47 (1 H, m), 2,36 (3H , s), 1,97 (1 H, m).
Ex. 84 [00510] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 63.
[00511] tR de HPLC quiral: 25,1 minutos (Método E), > 99% e.e., d.e.
Ex. 85 [00512] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 64.
[00513] tR de HPLC quiral: 17,9 minutos (Método E), > 99% e.e., d.e.
Ex. 86 [00514] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,73 (1H, br), 8,45 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (1H, dd, J =
7.9, 7,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 4,56 (1H, br), 4,52-4,43 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 5,9, 5,3 Hz), 2,25-2,18 (2 H, m), 1,92 (1 H, m), 1,69 (1 H, m).
Ex. 87 [00515] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 65.
Ex. 88 [00516] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 66.
Ex. 89
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169/294 [00517] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 67.
Ex. 90 [00518] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 68.
Ex. 91 [00519] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 69.
Ex. 92 [00520] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 70.
Ex. 93 [00521 ] 1H RMN foi identificado com o Exemplo 71.
Ex. 94 [00522] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 72.
Ex. 95 [00523] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 77.
Ex. 96 [00524] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 78.
Ex. 97 [00525] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 83.
Ex. 98 [00526] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,53 (1H, br), 8,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,48 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 4,90 (1 H, dd, J = 13,8, 6,6 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 14,5, 4,6 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 14,5, 4,6 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 7,3,7,3 Hz), 2,57 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,02 (1H, m).
[Tabela 35-1]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato Catalisador quiral de Ru
II-d-3 ZM o O \ χ γ \--/ Q (5R,8S)-metil-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxilato Q UL /---ξ — C RuCl(p-cimeno) [(S.S)-Ts-DPEN]
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170 / 294
II-d-4 \ v \ I λΙΟ'Ύ >ilO ° w // 2^ (5S,8S)-metil-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxilato
II-d-5 \ ç O ' / n O (5S,8R)-metil-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxilato RuCl(p-cimeno) [(R,R)-Ts-DPEN]
II-d-6 OH (5R,8R)-metil-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxilato
[Tabela 35-2]
II-d-7 Ο,.Χλ OH (5R,8S)-metil-3,5-difluoro8 -hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxilato T.F no N r o IM ll-c-3 RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN]
II-d-8 W o £.....\ /V\ X' 71 O / (5S,8S)-metil-3,5-difluoro8 -hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxilato
II-d-9 W O Oil'·· / T \ / ' ——' Ί1 O (5R,8S)-metil-5-fluoro-8hidroxi-3-metil-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxilato / O u. j—\ \ / o o yz ξ RuCl(p-cimeno) [(S,S)-Ts-DPEN]
II-d-10 Ox>-'O\ τη N ÔH (5S,8S)-metil-5-fluoro-8hidroxi-3-metil-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxilato
[00527] IM II-d-3 [00528] Ή RMN (CDC13) delta 8,64 (1H, br dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,69 (1H, br dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,74 (1H, m), 4,32 (1H, br), 3,83, (3H, s), 2,53-2,34 (3H, m), 2,08-1,98 (1H, m).
[00529] MS (ESI) m/z: 226,1 (M+H)+.
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171/294 [00530] tR de HPLC quiral: 16,7 minutos (Método F), > 99% e.e., d.e.
[00531] IMII-d-4 [00532] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, dB, J = 4,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 4,80 ( 1H, m), 4,06 (1H, br), 3,81, (3H, s), 2,74-2,65 (1H, m), 2,45-2,39 (1H, m), 2,27-2,13 (2H, m).
[00533] MS (ESI) m/z: 226,1 (M+H)+.
[00534] tR de HPLC quiral: 34,6 minutos (Método F), > 99% e.e., d.e.
[00535] IM II-d-5 [00536] ’H RMN e LCMS foram identificados com o IM II-d-3.
[00537] tR de HPLC quiral: 12,2 minutos (Método F), > 99% e.e., d.e.
[00538] IM II-d-6 [00539] ’H RMN e LCMS foram identificados com o IM II-d-4.
[00540] tR de HPLC quiral: 13,9 minutos (Modo F), > 99% e.e., d.e.
[00541] IMII-d-7 [00542] Ή RMN (CDC13) delta 8,50 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz), 4,72 (1H, m), 3,97 (1H, br), 3,85 (3H, s), 2,52-2,33 (3H, m), 2,03 (1 H, m).
[00543] MS (ESI) m /z: 244,0 (M+H)+.
[00544] tR de HPLC quiral: 7,3 minutos (Método Η), 98,8% e.e., > 99% d.e.
[00545] IM II-D-8 [00546] Ή RMN (CDC13) delta 8,49 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 4,78 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,69 (1H, s), 2,54 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,26-2,11 (2H, m).
[00547] MS (ESI) m /z: 244,0 (M+H)+.
[00548] tR de HPLC quiral: 9,6 minutos (Método Η), 97,5% e.e., 97,1% d.e.
[00549] IM II-d-9 [00550] Ή RMN (CDC13) delta 8,44 (1H, s), 7,49 (1H, s), 4,73 (1H,
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m), 4,34 (1H, br), 3,83 (3H, s), 2,48-2,32 ( 3H, m), 2,35 (3H, s), 2,02 (1 H,
m).
[00551] MS (ESI) m /z: 238,2 (M+H)+.
[00552] tR de HPLC quiral: 15,4 minutos (Método G), 98,6% e.e., 97,0% d.e.
[00553] IMII-d-10 [00554] Ή RMN (CDC13) delta 8,43 (1H, s), 7,56 (1H, s), 4,79 (1H,
m), 3,82 (3H, s), 2,68 (1H, m), 2,37 (1H , m), 2,35 (3H, s), 2,24-2,11 (2H, m),
1,86 (1H, br).
[00555] MS (ESI) m /z: 238,2 (M+H)+.
[00556] tR de HPLC quiral: 10,4 minutos (Método G), > 99% e.e.,
96,4% d.e.
[00557] Os Exemplos seguintes foram preparados pelo Procedimento
Geral A (Tabela 36).
[Tabela 36-1]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Amina
99 (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida (k .Ox X F ' CO ÕH IM lCd-3 Yf
0
N V ÕH
100 O / \ ° Ó (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida OH IM ll-d-5 Cl
101 H Cp OH XI Cl (5R,8S)-N-(2-cloro-3(trifluorometil) benzil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida °V°x JbF OH IM ll-d-3 y cr3 Cl
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102 H C jl ΧΎχ .-7-. -< Cl Q ] n y OH (5S,8R)-N-(2-cloro-3(trifluorometil) benzil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida UF X OH IM il-d-5
103 A P o*/ χ-χ ----7 Π ZX V d '=< (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6(hidroximetil)benzil) -5 fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida CA .,0-. OH IM ll-d-3 h2n^,O ΌΗ
[Tabela 36-2]
104 yp ° A o Z Q (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6(hidroximetil)benzil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida Ο^Ο'χ. Jí*F OH IM ll-d-5
105 P o O.-< Ρ-ζ λ T| 2I X (5R,8S)-N-(2,4- diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Xf O'i OH IM H-d-3 XrCi Cl
106 M p k^ * ' -n zi X o (5S,8R)-N-(2,4- diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida O^O^ 1*F X OH IM ll-d-5
107 /^\ Z /) M zP O*A T --1 -n 2! < õ-0 (5S,8R)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida °<v,cy 1*F OH IM íí-d-5 nf Cl
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108 F Η K Η O OH (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxiN-(2,3,4-trifluorobenzil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5- carboxamida OH IM ll-d-5 F yAy
109 có N y OH (5S,8R)-N-(2,4- difluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida A F N^'T OH IM ll-d-5 F
[Tabela 36-3]
110 H í Γ OH (5S,8R)-5-fluoro-N-(4fluoro-2(trifluorometil)benzil)-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida OH IM ll-d-5 cf3
111 oY·/ '--/ ΤΊ ZI o ^“CJ o (5S,8R)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Co OH IM ll-d-5 F
112 .CÇT 00 α N V OH (5R,8S)-N-(2,6-dicloro-4(trifluorometil)benzil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida TF CO ÔH IM IJ-d-3 Cl^^. CF: · Ύ Cl
113 Cl·.^ -CF., Η 1 CF ! C! A· OH (5S,8R)-N-(2,6-dicloro-4(trifluorometil)benzil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida jyF CO N y OH IM ll-d-5
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114
Figure BR112019017333A2_D0037
ÕH (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6(difluorometil) benzil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida
IM líl-a-1 [Tabela 36-4]
115 H Γ 1Γ 4- í Q) F n γ OH (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6(difluorometil)benzil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida 0^.0^ j>F 1 OH !M ll-d-5
116 o X õ / .....\ * /•—A /•’O O W \ (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Cu OH ÍM ll-d-3 f=
117 Ck H W Ovly.Xy. T (X3 N γ 0H (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida x*F x OH IM ll-d-5
118 Br h í Ϊ N y OH (5S,8R)-N-(4-bromo-2clorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida θχχ-'0·'-, y F OH SM ll-d-5 Ci
119 Η | Y Οχ . >1 Ϊ, xv OH (5S,8R)-N-((R)-1-(2,4diclorofenil)etil) -5 -fluoro-8 hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida w OH IM íl-d-5 rr 1 Cl
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Figure BR112019017333A2_D0038
OH (5R,8S)-N-(2,3diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
Figure BR112019017333A2_D0039
[Tabela 36-5]
121 H ,-¾. Ã ci A J N γ OH (5S,8R)-N-(2,3- diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida A0····. 1*F cL OH IM ll-d-5
122 A) VA o x '--1 T ZT A (5S,8R)-N-(2-cloro-6metilbenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida 0^0^ JXF OH IM ll-d-5 H2NXÇjl Cl
123 O o \.....z -η 21 < (5S,8R)-N-(2-cloro-4,5difluorobenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida -AL OH IM ll-d-5 F Cl
124 H 1 Ί1 ο. AaJA Yγγ ci Jr Cl A OH (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxiN-(2,3,6-triclorobenzil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5- carboxamida O^O.X cõ OH IM ll-d-5 Γ Q-l Cl
125 h cõ Cl n OH (5S,8R)-N-(2-cloro-4metilbenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida OH IM ll-d-5 Cl
[Tabela 37]___________________ | Exemplos | LC MS
Exemplos
LCMS
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Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
99 A 1,61 383,0 114 A 1,61 419,1
101 A 1,52 403,1 115 A 1,61 419,1
102 A 1,52 403,1 116 C 1,50 386,9
105 A 1,51 369,1 117 C 1,49 386,9
106 A 1,51 369,1 118 A 1,54 413,0
107 A 1,39 353,1 119 A 1,58 383,2
108 C 1,35 354,9 120 A 1,47 369,1
109 C 1,30 337,0 121 A 1,47 369,1
110 c 1,47 386,9 122 A 1,45 349,2
111 c 1,41 352,9 123 A 1,42 371,2
112 A 1,62 437,0 124 A 1,54 403,1
113 A 1,62 437,1 125 A 1,47 349,2
Ex. 99 [00558] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,6, 2,0, 1,3 Hz),
7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 2,0, 1,3 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J =
7,9, 4,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,08 (1H, br), 4,76 (1H, dd, J = 5,3, 5,3 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 13,8, 5,3 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 13,8, 5,3 Hz), 4,35 (1H, s), 2,66-2,23 (3H, m), 2,48 (3H, s), 2,00 (1 H, m).
[00559] tR de HPLC quiral: 11,5 minutos (Método I), > 99% e.e., d.e.
Ex. 100 [00560] ’H RMN e LCMS foram identificados com o Exemplo 99.
[00561] tR de HPLC quiral: 15,2 minutos (Método I), > 99% e.e., d.e.
Ex. 101 [00562] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, dB, J = 4,6 Hz), 7,71 (1H, d,
J = 7,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,49 (1H , ddd, J = 7,9, 2,0, 1,3 Hz),
7,41 (1H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 7,32 (1H, br), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz). , 4,79-4,71 (3H, m), 4,35 (1H, s), 2,57 (1H, m), 2,44-2,27 (2H, m), 2,03 (1H,
m).
[00563] tR de HPLC quiral: 20,7 minutos (Método K), > 99% e.e., d.e.
Ex. 102 [00564] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 101.
[00565] tR de HPLC quiral: 29,8 minutos (Método K), > 99% e.e., d.e.
Ex. 103 [00566] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, br d, J = 4,6 Hz), 7,65 (1H, br), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,0
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178 / 294
Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,83-4,65 (5H, m), 4,32 (1H, s), 3,82 (1H, br), 2,52 (1H, m), 2,42-2,21 (2H, m), 2,00 (1H, m).
[00567] MS (ESI) m/z: 399,0 (M+H)+.
[00568] tR de HPLC quiral: 12,2 minutos (Método J), > 99% e.e., d.e.
Ex. 104 [00569] ’H RMN e LCMS foram identificados com o Exemplo 103.
[00570] tR de HPLC quiral: 16,4 minutos (Método J), > 99% e.e., d.e.
Ex. 107 [00571] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6,6,1 Hz), 7,25-7,22 (1H, br), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,00 (1 H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 4,74 (1H, m), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz),
4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,46 (1H, br s), 2,61-2,28 (3H, m), 2,02 (1H, m).
Ex. 108 [00572] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,48 (1H, dB, J = 7,9 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,23 (1H, br), 7,12 (1H, m),
6,98 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H , dd, J =
14,7, 6,1 Hz), 4,40 (1H, br s), 2,61-2,28 (3H, m), 2,02 (1 H, m).
Ex. 109 [00573] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,48 (1H, dB, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, m), 7,26-7,23 (1H, br), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,91-6,84 (2H, m), 4,75 (1H, m), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,49 (1H, br s), 2,61-2,27 (3H, m), 2,02 (1H, m).
Ex. Ill [00574] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,48 (1H, dB, J = 7,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz),
7,21 (1H, br), 7,16-7,14 (2H, m), 4,74 (1H, m), 4,62 (1H, dd, J = 15,3 , 6,1 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 4,43 (1H, br s), 2,61-2,27 (3H, m), 2,01
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179 / 294 (1H, m).
Ex. 116 [00575] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,52 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 1,8 , 1,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,14-7,08 (1H, br), 7,11 (1H, ddd, J = 9,2, 1,8, 1,8 Hz), 4,79-4,63. (3H, m), 4,46 (1H, br), 2,61-2,26 (3H, m), 2,02 (1H, m).
Ex. 117 [00576] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 116.
Ex. 119 [00577] Ή RMN (CDC13) delta 8,57 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, br d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,17 (1H, br), 5,45 ( 1H, m), 4,73 (1H, m), 4,38 (1H, br), 2,62-2,30 (3H, m), 2,02 (1H, m), 1,59 (3H, d, J = 7,3 Hz).
[00578] Os seguintes Exemplos e Intermediários foram preparados pelo Procedimento Geral N (Tabelas 38 e 40).
Procedimento Geral N [00579] Uma mistura de substrato (1,0 eq.) e NaOH 2 N aq. (2,0 eq.) em MeOH foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, foi adicionado ácido clorídrico 2 N (2,2 eq.) à mistura. A mistura foi concentrada sob vácuo. Adicionou-se tolueno e MeCN à mistura resultante e concentrou-se sob vácuo. Este procedimento foi repetido 3 vezes para remover a água restante. O pó residual foi dissolvido com THF e amina (1,1 eq.), trietilamina (1,3 eq.) e DMT-MM (1,8 eq.) foram adicionados à mistura à temperatura ambiente. Depois de ser agitado até reação completa, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e/ou coluna de cartucho SCX e, depois, HPLC preparativa para proporcionar os seguintes Exemplos e Intermediários.
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180/294 [Tabela 38-1]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Amina
126 x XGI Η Γ |f Ox N Αχ > ’ 1, í 1J N <r OH (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida CA.CY JLf OH IM ii-d-6 Cl
127 H I I CR , N, > ÔJ ÔH (5S,8S)-N-(2,4-dicloro-6metilbenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida AAA ÔH IM íl-d-4
128 γΧΥ, m 'Ν' γ OH (5R,8R)-N-(2-cloro-3(trifluorometil) benzil) -5 fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida CK,CY jf.F ÕH IM Ü-d-6 YN , X 1 CI-3 Cl
129 «γ ,.γ. = F 1 CI II I Ί ÔH (5S,8S)-N-(2-cloro-3(trifluorometil) benzil) -5 fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida ti J n -A' ÔH IM il-d-4
130 cn ,ϊχ ,α η Γη Οχ ,ν. Α, Γ X %' > ΟΗ ΟΗ (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6(hidroximetil)benzil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida cç OH IM íl-d-6 h' ‘N T
abela 38-2]
131 Gk ^x..CI H | >*F ! íT^Ti ÔH (5S,8S)-N-(2,4-dicloro-6(hidroximetil)benzil) -5 fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida X F ' CXj N V ÔH IMIFd'4
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181/294
132 Cl H ! Γ 1,F 1 y ci (5R,8R)-N-(2,4- diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida o,xcy Oh IM ll-d-6
1
Ύ OH
133 h i ÈÍ Q,J OH (5S,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ÔH IM IkcM Cl
134 z.-vF H Γ ΪΓ o., ,, ,-*í, Cl < 1 J n y OH (5R,8R)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ευ,-Οχ, OH IM lí-d-6 HN Η Π21M · J Cl
135 ax .F Η Γ 1 Lf Γ ,-<A Cl y :i N γ’ ÔH (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida °A'°\ ÃF ÔH IM ll-d-4
136 F F, Á h y r °v nA> Lf çy OH (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxiN-(2,3,4-trifluorobenzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida 1 ° ά. o-/ σι T xQ F „/Ίγρ Ii2Ex
Figure BR112019017333A2_D0040
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 194/359
182/294
138 Ck λ h r 1 OH (5R,8R)-N-(2,6- diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida 15 N γ OH IM 11-0-6 Cl\^ 1 Ci
139 h ' )| Cu ÔH (5S,8S)-N-(2,6- diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida X*F ÔH IM II tí 4
140 Η O·, .f< 4¾. JJ Ύ d OH (5R,8R)-N-(2,4- difluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida O;;?. .Ov jLf “Ν' Ύ OH IM ll-d-6 F
141 n p '---' -η ZZ í (5S,8S)-N-(2,4difluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida O^O^ Í*F ÔH IM ll-d'4
[Tabela 38-4]
142 ol ¥/ 1 ' TI ο—/ X (5S,8S)-N-(2-cloro-6-fluoro3 -metilbenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Í*F ÔH IM lt-d-4 Ci
143 h rf I‘F CF Cu OH (5R,8R)-5-fluoro-N-(4fluoro-2(trifluorometil)benzil)8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida > OH IM lí-d-6 cf3
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183/294
144 H f Ί: o. n A. > A ÔH (5S,8S)-5-fluoro-N-(4fluoro-2-(trifluorometil) benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida θγΑ'--.. OJ <¥ - QH IM lí-cM
145 XI ck.n„ X. J c ' ·, 'N Y OH (5R,8R)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida ο,, CQ OH IM 1 l-d-6 Atci F
146 O vA IZ IX. Z““X y,.,o ° o (5S,8S)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida °·γ-··°. ÃF ¢0 ÓH IM lí-d-4
[Tabela 38-5]
147 ,-Cf3 O, .N. ,YJT IX J N Y OH (5R,8R)-N-(2,6-dicloro-4(trifluorometil)benzil)-5fluoro-8-hidroxi- 5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida O^OX Xf ' A''y'~ OH IM ll-d-4 Cl
148 L···. · X ” N' v ÔH (5S,8S)-N-(2,6-dicloro-4(trifluorometil)benzil)5 fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida UF OH IM lí-d-6
149 Ck .Cí <UlXJ A Λ N V ÔH (5S,8S)-N-(2,4-dicloro-6(difluorometil) benzil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida Çu ÔH IM ll-d-4 HínXJ fA IM lli-a-1
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150 Ck ,F h Y if γ l lí A Ί '0H 'N Y OH (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluoro-6(hidroximetil)benzil) -5 fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida CQ OH IM lí-d-6 Ck F HzN Aa A OH IM llí-b-1
151 OyOyJ AF Γ IXJ N A- OH (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida i*F qo ÕH IM lid-4 Ck;,,-,. ^Cl F
[Tabela 38-6]
152 Ck A-X. Η Y o< a rrí F Ν' y-- OH f (5S,8S)-N-(2,4-dicloro-6fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida >F ÕH IM lt-d-4
153 h yN.JV ci (X j n γ OH χ Br (5R,8R)-N-(4-bromo-2clorobenzil)5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida > OH IM lí-d-6 ATBr
154 H ri ..<f Cl tu OH -Br J (5S,8S)-N-(4-bromo-2clorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Cu ÕH IM H-cM Cl
155 H Γ OL OH r (5R,8R)-N-((R)-l-(2,4diclorofenil)etil) -5 -fluoro-8 hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Cp OH IM ll-d-6 ΗίΝγ^ • Cí
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156 (5R,8R)-N-(4-cloro-2(trifluorometil) benzil) -5 fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida
Figure BR112019017333A2_D0041
ÓH
IM ll-d-4
Figure BR112019017333A2_D0042
[Tabela 38-7]
157 y? o O.....( ( -n \__/ o (5S,8S)-N-(4-cloro-2(tri fluoro metil)benzil) -5 fluoro-8-hidroxi- 5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida Af ÔH IM ll-d-4
158 Ci IV OH (5R,8R)-N-(2,3diclorobenzil)5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Lt QÇ) OH }M ll-d-6 H?hL A Jl, Cl
159 H ill V-Mci cô a N A OH (5S,8S)-N-(2,3- diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ÃF CO ÔH IM ll-d-4
160 uXo A 4 OH (5R,8R)-N-(2-cloro-6metilbenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida A OH IM ll-d-6 Η2Ν-.Χζ^ Cl
161 η YA o^n^v >F X CÓ 'i - OH (5S,8S)-N-(2-cloro-6metilbenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Oj N Y OH IM ll-d-4
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186/294 [Tabela 38-8]
162 F X ' OH (5R,8R)-N-(2-cloro-4,5difluorobenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida fxò OH IM ll-d-6 F Cl
163 F (5S,8S)-N-(2-cloro-4,5difluorobenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida X*F ÕH IM ll-d-4
„ H
Lf Cl •X1 OH
164 O õ / XX/“\ X )Τ\ Z° ° (5 (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxiN-(2,3,6-triclorobenzil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5- carboxamida XX Xv OH IM ll-d-6 •Χγγ, C!
165 ίΙ,.γ, Η X <K N , Yf r >< Cl (X.) N Ύ OH X (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroxiN-(2,3,6, -triclorobenzil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5- carboxamida F F C0 ÕH IMlhd-4
166 OyNszV , Cl (IJ Ν' Y OH (5R,8R)-N-(2-cloro-4metilbenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida OH IM II d-6 Ci
[Tabela 38-9]
Figure BR112019017333A2_D0043
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168 .Cl ÇÕ' “ OH (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroxi- N-((S)-1 -(2,3,4triclorofenil)etil)- 5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida 0^0^ ÔH IM 11-0-4 1l;N. γύ jl V Y ci Ξ Cl
169 h 41 α i u ÒH (5S,8S)-N-(2-cloro-3fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Có ÔH IM H CS 4 h 2n, J-L < F Cl
170 4d X2\ \/ \ X ).....° (5S,8S)-N-(2-cloro-3,6difluorobenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Ov(\ V»F κγ ÔH IM ll-d-4 ’ - T F Cl
171 h '4 í YF T Y Cl N OH (5S,8S)-N-(2-cloro-6fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida oi N V ÔH IM ll-d-4 H2N^Xy!J Cl
[Tabela 38-10]
172 Ci Uy ÔH (5S,8S)-N-(2-cloro-4metoxibenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ÔH IM ll-d-4 Y Cl
173 \ / ).....Ο °' /Υ (5S,8S)-N-(2,5- diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Çó ÔH IM ll-d-4 Cl Cl
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174 4° i XZ L- z---s >-o \=/ (5S,8S)-N-(2-cloro-3,4difluorobenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida OH IM ll-d-4 HznY-YL γ r Cl
175 oJLÍi Xf ' Ί CFs Có ÔH (5S,8S)-5-fluoro-N-(2fluoro-3(trifluorometil)benzil) -8hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida gv..o,. 'nY ÔH IM H-cM h2fJÇLCF3 F
176 O. ...a ά CH (5S,8S)-N-(2-cloro-4,6difluorobenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida ÔH IM ll-d-4 h2n... A.J T Cl
177 h j^¥GE ....... γ l OH (5S,8S)-N-(3,5dicloropiridin-2-il)metil)-5 fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida O^.OX Ύγ ÔH IM ll-d-4 z NI z / y-z
[Tabela 38-11]
178 Η X )1 o. A. AF cf3 ÒH (5S,8S)-5-fluoro-N-(3fluoro-2(trifluorometil)benzil)-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida CO ÔH IM ll-d-4 4 :''VF h 2n^AX cf3
179 FA H Γ 1 cÕ “ N ÔH (5S,8S)-N-(2-cloro-6(trifluorometil)benzil)-5fluoro-8-hidroxi- 5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida í*F ÔH IM ll-d-4 NT z -η / w \ 0 0—Y
180 u. íò ZZ UL ---v >.....g 0 /H O (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroxiN-(2,4,6-trifluorobenzil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5- carboxamida X*F ÔH IM ll-d-4 F
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181 Sr α (5S,8S)-N-(5-bromo-2clorobenzil)5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida !>F cõ ¥y ÔH IM ll -d -4 Br Cl
'ν'Ύ'' ÔH
182 ...ΟΓ .z f i lXj OH (5S,8S)-N-(4-bromo-2fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida γΧγ-· ÔH IM ll-cÉ-4 ríYX--Bir HsN-YyJ' F
abeia 38-] 12]
183 AjÇLF A F w OH (5S,8S)-N-(4-cloro-2,3difluorobenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida O^°-X cô N X ÔH IM lkcf-4 HaN-Yykp F
184 CO ÔH (5S,8S)-N-(4-cloro-2,6difluorobenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ÔH IM íí-rt-4 F.^ F
185 η Í i - X I ·* Ύ’ ÔH (5S,8S)-N-(3-cloro-2,4difluorobenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Ο,^,Ογ >F ÔH ÍM ll-d-4 h*nXxXci F
186 X- Y-xi .Y F ilj N ; ÔH (5S,8S)-5-fluoro-N-(2fluoro-6(trifluorometil)benzil) -8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida YAx JY & OH IM ll-d-4 h;nJÇ| F
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Figure BR112019017333A2_D0044
(5S,8S)-N-(2-cloro-4(tri fluoro metil)benzil) -5 fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida οχ
Lf
Figure BR112019017333A2_D0045
N
OH
IM H-d-4 [Tabela 38-13]
188 p ,= I \__/\, ( M o (5S,8S)-N-(3-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida V ' ÕH IM ll-rl-4 -F
189 h ££ -X ϊ CM ' ÔH (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroxiN-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)- 5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida OH IM lld-4 I hi z Y Mp>
190 2/ ); X p g..... J- \z x / -0 (5S,8S)-N-(3-cloro-2fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida X OH IM ll-d-4 h.nJÇIc| F
191 IU Cl rt I X u. (1J ’ N v OH (5S,8S)-N-(2,4- diclorofenetil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida MF ÇCJ ÕH IM ll-d-4 a ι</< . ,'X
192 \i .° g.....( X'4 c 0 (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroxi- N-((lmorfolinocilcohexil)metil) 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida 0^0^ JCF OH IM ll-d-4 — N 'j M.a°
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191/294 [Tabela 38-14]
193 H CÚ ÔH Y F (5S,8S)-N-(3-cloro-2,6difluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Ay ÔH IM ll-d-4 h2n... J<, Jl ά Y Cl F
194 cÇ ÔH y Cl (5S,8S)-N-((3-cloro-5- (trifluorometil)piridina-2il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5- carboxamida 0^°^ có N γ'· ÔH IM lí-d-4 N'Y^CF£! Η2ΝΥ<γΐ Cl
195 H 0-, ÇÕ ÕH Yp Cl (5S,8S)-N-(2-clorobenzil)5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida >F CÃ ÔH IM ll-d-4 H2N^-Cp Cl
196 A H x O.....< 1 \--f -η ZI (5S,8S)-N-((R)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-5 fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida YF ÔH IM ll d 4 Yp
197 H O^N^y z-γ 1X} N Y OH Y'-.X-CI ^''Al (5S,8S)-N-(3,4- diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Υχ·°χ.. ÔH IM lí-d-4
abeia 38- 15]
198 Cl H cú N ÔH p (5S,8S)-N-(2-cloro-6metoxibenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida A N γ ÔH IM ll-d-4 cy
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192/294
199 CO y IZ LL· ,—x <?Ά° o (5S,8S)- 5-fluoro-8-hidroxiN-(2(trifluorometil)benzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Có ÕH IM li-d-4 Ί CF-s
200 F oxjÍC CÓ N y ÕH (5S,8S)- 5-fluoro-8-hidroxiN-(3,4,5-trifluorobenzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida cyx A ÕH IM ll-d-4 F A^,f
201 Ox ,í< > r rij N' '< ÕH (5S,8S)-N-(4-ciano-2fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ÕH IM ll-d-4 F
202 ojJULF cõ n y Ôh (5S,8S)-N-(3,4difluorobenzil) -5 -fluoro-8 hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ÕH IM ll-d-4 LL LL y z z
abeia 38-] 16]
203 Çl H Λ oA 'N y ÕH (5S,8S)-N-(3-cloro-5fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida yp ÕH IM ll-d-4 Cl
204 F H fS Qj ÔH (5S,8S)-N-(2-cloro-5fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida E o / F Cl
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205 H íTl Oó OH (5S,8S)-N-(3-clorobenzil)- 5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida 5 F CO ÔH SM ll-d-4 h2n, X. x 2 ' - Cl
206 / o *n o (5S,8S)-N-(4-cloro-3fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida 0^.0... >F oj ÔH IM H-tí-4 .-Cl ΗίΝ,,ζχ,/·.,, r
207 OCF-. Η Γ' JI ή γ 'Ν' V ÔH (5S,8S)-5-fluoro-N-(2- fluoro-4-(trifluorometoxi) benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida V,F ÔH IM ll-d-4 ^.^.OCFs Η^Ν-χ.-·η.-··
[Tabela 38-17]
208 h Γ i AnAvA ...,x Í í X J N γ OH (5S,8S)-N-(2,3- difluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida T ÔH iM íl-d-4 h2nXÇXf f
209 cf3 H Ó Cl ÔH (5S,8S)-N-(2-cloro-5(tri fluoro metil)benzil) -5 fluoro-8-hidroxi- 5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida cyYy >F cO N V ÔH IM ll-d-4 ço Cl
210 .-X ,Cf Η r V Cu N V ÔH (5S,8S)-N-(4-clorobenzil)5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida 07 ÔH IM ll-d-4 tyci H2Nk.X-<X
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211 xxPx A cç OH (5S,8S)-5-fluoro-8 -hidroxi N-(4-metoxi-2(trifluorometil)benzil)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5- carboxamida ÕH IM ll-d-4 ,;V'K h2n.^ Ax A CF3
212 Cl h rj XX < ÕH (5S,8S)-N-(3,5- diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Ã*F Çó ÕH IM Ihd 4 Çl H2nAAsCI
[Tabela 38-18]
213 Cl A η Η, OH (5S,8S)-N-((4-(4clorofenil)tiazol-2-il)metil)5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida 0^0^ ,xF ÔH IM ll-d-4 Cl h2n^As/
214 Q θ'” ¥-/ _) : Τ.·Ζ U. ,----z W 5 o \ z (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroxi- N-(2-(morfolinometil) benzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida o^,.ox ¢0 ÔH IM ll-d-4 T Z /--\ / /—-Z. p
215 3. T.Z LL /-—> x < / \ X //> !·\ ).....O o (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroxi- N-((lS,2R)-2fenilciclopropil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida ÔH IM ll-d-4 V/ <N X
216 °..... f -π 71 w (5S,8S)-N-(6-cloro-2fluoro-3-metilbenzil)- 5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida j^F 03 ÕH IM ll-d-4 H2N^A^A\ F
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195/294
217 O ,Ο □ A I ·,____/ Υ, '--> “Π ζι \ / \^J (5S,8S)-N-(2,6- difluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida o,^ox X f ÕH IM ll-d-4 X z /
abeia 38-] 19]
218 η !] Ο,·. Νβ > : ·η c Ν' X ÔH (5S,8S)-5-fluoro-8 -hidroxi N-((S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)- 5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida X OH IM ll-d-4
219 ο / 0 ο (5S,8S)-5-fluoro-8 -hidroxi N-(2-(3(trifluorometil)fenoxi)etil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Cx J ÕH IM ll-d-4 cf3 X
220 Η V ,xF XX CO F OH (5S,8S)-5-fluoro-N-(( 1-(4fluorofenil) ciclopropil)metil) -8 hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Xf OH IM ll-d-4
221 F xS H I h XF co N XX OH (5S,8S)-N-(3,5difluorobenzil)- 5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida XF OH IM ll-d-4 F H2N,XyXL
222 H XX O,.N. ,¼ Λ OH (5S,8S)-5-fluoro-8 -hidroxi - N-((lR,2S)-2fenilciclopropil) -5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida 1*F OH IM ll-d-4 Q <N X
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 208/359
196/294
223 (5S,8S)-5-fluoro-N-(2fluorobenzil)-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
Figure BR112019017333A2_D0046
IMII-d-4 [Tabela 38-20]
224 η Γ 'll Cl kJ Λ 01-1 (5S,8S)-N-(2-cloro-3metoxibenxil)-5-fluoro-8hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ÔH IM ll-d-4 ΗζΝ,ΑγΦ-χ· Cl
225 Ó^NH CÓ ÔH (5S,8S)-N-((lS,2S)-2- (benziloxi)ciclopentil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida 0^0^ Çõ ÔH IM ll-d-4 nh2
226 'N ÔH (5S,8S)-N-((S)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)- 5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida ÕH IM lí-d-4
227 H ο;χ,./χζ UF k Qô ÔH (5S,8S)-N-(3,3dimetilbutil) -5 -fluoro-8 hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida j>F ÔH IM lí-cf-4
228 H K ij od ÔH (5S,8S)-5-fluoro-8 -hidroxi N-(2-fenoxietil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida Ογ,Χχ. cú ÔH IM ll-d-4
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 209/359
197/294
229 (5S,8S)-N-(4,6-dicloro-2,3di-hidrobenzofuran-3-il)- 5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida
Figure BR112019017333A2_D0047
[Tabela 38-21]
230 Ck ,.CI ΑγΧ (Xi - N X ÔH (5S,8S)-N-(5,7diclorocroma-4-il)-5 fluoro-8-hidroxi- 5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida A A >X ΊΜ Ύ OH IM ll-d-4 η2ν. XX 7 1 k^-O
231 OH (5S,8S)-N-(l-(adamantanl-il)etil)-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida 0^.0^ >F OH IM ll-d-4
232 kF „u A A x Ο i 'N^Y OH (5S,8S)-N-(2-(4- clorofenil)-2-(4,4difluoropiperidin-1 -il)etil) 5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida o^ox OH IM ll-d-4 X -n o
233 H co ° N Y OH (5S,8S)-N-(croman-3-il)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida 0,^.0^ YF ÔH IM ll-d-4 ÇO
234 H : 0-. ,,. X 1.1 [i . ] 'Ν' ν’ ÔH (5S,8S)-N-(2-(4clorofenil)propil)-5-fluoro8 -hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida Ou OH IM ll-d-4
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198/294 [Tabela 38-22]
235 ô H N ,-k. y v 1 J OH (5S,8S)-5-fluoro-8 -hidroxi N-((rac)-2-morfolino-2feniletil) -5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida cyxcy m ÔH IMü-d-4 -CA C J N‘
236 \ F H | Ox ,N. A ..s X F > νχ OH (5S,8S)-N-(2-(4,4difluoropiperidin-1 -il)-2-(4metiltiazol-5-il)etil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida X*F s xN^y·'··' ÔH iM ild-4 Ύ v 'Έ > <V V
237 Η yf z C 1 í x-x- Λ 1 à LlJ n y OH (5S,8S)-N-((R)-l-(2-cloro- 4-fluorofenil)etil) -5 -fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida cyy 1*F ÔH IM H-d-4 A'''- F Cl
238 H ?' O.x .l< .-K , X lí a íí A Ί &r y OH (5S,8S)-N-((trans)-2-(2,4diclorofenil)ciclopropil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida / O y ' ξ X A o' í- /Z X ..sk 'Cl
239 Xf E í yy ' Cf 'V’V OH (5S,8S)-N-((S)-l-(2-cloro4-fluorofenil)etil) -5 -fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ÔH íl-d-4 = Cf
[Tabela 38-23]
240 (5S,8S)-N-((4-(2,4diclorofenil)tetra-hidro-2Hpiran-4-il)metil-5-fluoro-8hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida
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241 H [ 1 Fx .X Cl w ÔH (5S,8S)-N-(2,4- diclorobenzil)-3,5-difluoro8 -hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida 0.^,0^ X F ΡχΥν'Χ ÔH IM li-d-8 rAxCI HA ÃJ - J Cl
242 XÍX Xf r r,,<. Ã α Ilj N ' ÔH (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-3,5-difluoro8 -hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida θο,·θ·. w N ÔH IM ll-d-8 Cl
243 ,CI H [ Y Οχ,.'Χ A- X k F Γ X Aa x< Cl Oó ÔH (5S,8S)-N-(2,4- diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-3-metil-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida °VC··.. ÔH IM ll-d-10 yr'cl Cl
244 h fyF A-./3 í X 1 xhT ÔH (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-3-metil-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5 carboxamida ÔH IM li-d-10 F Cl
[Tabela 39-1]
Exemplos LCMS Exemplos LCMS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
127 A 1,59 383,0 187 A 1,45 387,0
128 A 1,50 403,1 188 B 1,31 353,1
129 A 1,50 403,1 189 C 1,46 341,1
132 A 1,49 369,1 190 A 1,37 353,1
133 A 1,49 369,1 191 B 1,46 383,0
134 A 1,38 353,1 192 C 1,44 392,2
135 A 1,38 353,1 193 B 1,30 371,0
136 C 1,34 355,0 194 C 1,43 404,0
137 B 1,27 355,1 195 A 1,34 335,0
138 A 1,41 369,1 196 C 1,38 327,1
139 A 1,41 369,1 197 A 1,47 369,0
140 C 1,29 337,1 198 A 1,40 365,2
141 B 1,22 337,1 199 B 1,35 369,1
142 A 1,45 367,2 200 C 1,35 355,1
143 C 1,45 387,0 201 B 1,12 344,1
144 A 1,45 387,0 202 A 1,30 337,1
145 C 1,40 353,0 203 B 1,33 353,1
146 A 1,40 353,0 204 A 1,36 353,2
147 A 1,60 437,1 205 A 1,35 335,1
148 A 1,60 437,0 206 B 1,32 353,1
149 A 1,58 419,1 207 B 1,43 403,0
150 D 1,26 383,1 208 A 1,28 337,1
151 C 1,48 386,9 209 A 1,50 403,1
152 B 1,41 387,0 210 B 1,29 335,1
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153 A 1,52 413,0 211 B 1,39 399,1
154 A 1,52 413,0 212 B 1,43 369,0
155 A 1,56 383,2 213 C 1,52 418,0
156 C 1,55 403,0 214 C 1,36 400,1
157 B 1,49 403,0 215 C 1,35 327,1
158 A 1,45 369,1 216 A 1,45 367,2
159 A 1,46 369,1 217 B 1,18 337,1
[Tabela 39-2]
160 A 1,44 349,2 218 C 1,46 341,1
161 A 1,44 349,2 219 C 1,48 399,1
162 A 1,41 371,2 220 c 1,44 359,1
163 A 1,41 371,2 221 B 1,23 337,1
164 A 1,51 403,1 222 C 1,35 327,1
165 A 1,52 403,0 223 B 1,18 319,1
166 A 1,46 349,2 224 B 1,24 365,0
167 A 1,46 349,2 225 C 1,48 385,2
168 A 1,64 417,1 226 C 1,38 327,1
169 A 1,36 353,2 227 C 1,40 295,2
170 A 1,35 371,2 228 C 1,29 331,1
171 A 1,34 353,1 229 C 1,49 397,1
172 A 1,38 365,2 230 C 1,55 411,0
173 A 1,45 369,1 231 C 1,78 373,2
174 B 1,34 370,9 232 D 1,69 468,1
175 A 1,44 387,0 233 C 1,34 343,1
176 C 1,37 370,9 234 C 1,48 363,1
177 B 1,29 370,0 235 C 1,23 400,2
178 C 1,42 387,1 236 D 1,30 455,2
179 A 1,46 403,0 237 D 1,50 367,1
180 B 1,22 355,1 238 D 1,68 395,1
181 A 1,48 413,0 239 D 1,51 367,1
182 B 1,35 397,0 240 D 1,57 453,1
183 C 1,42 370,9 241 C 1,56 387,0
184 C 1,40 370,9 242 C 1,45 371,1
185 C 1,41 370,9 243 D 1,67 383,1
186 B 1,33 387,0 244 D 1,54 367,1
Ex. 126 [00580] Ή RMN (CDC13) delta 8,59 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, br s), 7,25 (1 H, m), 7,14 (1H, br s), 6,98 (1H, br d, J =
5,3 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 5,3, 5,3 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 13,8, 5,9 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 13,8, 5,9 Hz), 3,79 (1H, s 1), 2,65 (1H, m), 2,46 (3H, s), 2,40-2,28 (2H, m), 2,16 (1 H, m).
[00581] MS (ESI) m/z: 382,9 (M+H)+.
[00582] tR de HPLC quiral: 13,6 minutos (Método I), 99,0% e.e., > 99% d.e.
Ex. 127
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201 /294 [00583] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 126.
[00584] tR de HPLC quiral: 17,0 minutos (Método I), 98,2% e.e., > 99% d.e.
Ex. 128 [00585] Ή RMN (CDC13) delta 8,58 (1H, ddd, J = 4,6, 2,0, 1,3 Hz),
7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz),
7,39 (1H, dd, J = 7,9, 7,2 Hz), 7,24 (1H, br), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz),
4,81 (1H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,87 (1H, br), 2,68 (1H, m), 2,42-2,08 (3H m).
[00586] tR de HPLC quiral: 35,1 minutos (Método K), > 99% e.e., d.e.
Ex. 129 [00587] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 128.
[00588] tR de HPLC quiral: 23,9 minutos (Método K), > 99% e.e., d.e.
Ex. 130 [00589] Ή RMN (DMSOd6) delta 8,69 (1H, br), 8,61 (1H, d, J = 4,6
Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0
Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 5,54 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,43 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,70 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,63 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,50 (2H, m), 2,76-
2,55 (1 H, m), 2,14-1,90 (3H, m).
[00590] MS (ESI) m/z: 398,9 (M+H)+.
[00591] tR de HPLC quiral: 14,1 minutos (Método J), 98,2% e.e., > 99% d.e.
Ex. 131 [00592] ’H RMN e MS foram identificados com o Exemplo 130.
[00593] tR de HPLC quiral: 39,1 minutos (Método J), > 99% e.e., d.e.
Ex. 132 [00594] Ή RMN (CDC13) delta 8,59 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,54 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz) 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,31-7,23 (2H, m), 7,18 (1H, br), 4,80 (1H, ddd, J = 6,7, 6,0, 1,2 Hz),
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4,63 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,79 (1H, br s), 2,67 (1H, m), 2,41-2,25 ( 2H, m), 2,15 (1 H, m).
Ex. 133 [00595] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 132.
Ex. 134 [00596] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,54 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6,6,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,13 (1H, br d, J = 5,5 Hz), 7,00 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 4,81 (1H, dd, J = 5,5, 4,9 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H , dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,74 (1H, br s), 2,67 (1H, m), 2,41-2,25 (2H, m), 2,15 (1H, m).
Ex. 135 [00597] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 134.
Ex. 150 [00598] Ή RMN (CDC13) delta 8,58 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,52 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,48 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz),
4,79 -4,73 (4H, m), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,82 (1H, br), 3,67 (1H, br), 2,61 (1H, m), 2,37- 2,21 (2H, m), 2,11 (1H, m).
Ex. 158 [00599] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, br dd, J = 4,9, 1,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,28-7,15 (3H, m), 4,81 (1H, dd, J = 6,3, 4,9 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 14,5 ,
5,9 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,5, 6,3 Hz), 3,62 (1H, s), 2,66 (1H, m), 2,44-2,08 (3H, m).
Ex. 159 [00600] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 158.
Ex. 191 [00601] Ή RMN (CDC13) delta 8,58 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz),
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7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25-7,20 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,79 (1H, br), 4,80 (1H, ddd, J = 6,4, 5,2, 1,2 Hz), 3,80 (1H, br), 3,75-3,59 ( 2H, m), 3,03 (2H, dt, J = 6,7, 1,8 Hz), 2,62 (1H, m), 2,38-2,22 (2H, m), 2,10 (1H, m).
Ex. 192 [00602] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,83 ( 1H, dd, J = 6,1, 5,5 Hz),
3,76 (1H, br), 3,69 (4H, dd, J = 4,9, 4,3 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 14,1, 6,1 Hz).,
3,41 (1H, dd, J = 14,1, 5,5 Hz), 2,70 (1H, m), 2,63 (4H, dd, J = 4,9, 4,3 Hz), 2,38 (1 H, m), 2,28 (1 H, m), 2,16 (1H, m), 1,70-1,52 (5H, m), 1,47-1,37 (4H, m), 1,24 (1H, m).
Ex. 237 [00603] Ή RMN (CDCI3) delta 8,56 (1H, br dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,50 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J =
7,9, 4,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 3,1 Hz), 7,08 (1 H, m), 7,02 (1 H, ddd, J =
8,6, 7,9, 3,1 Hz), 5,43 (1H, m), 4,81 (1H, br, J = 5,8 Hz), 2,90 (1H, br), 2,69 (1H, m), 2,41-2,26 ( 2H, m), 2,17 (1H, m), 1,60 (3H, d, J = 7,3 Hz).
Ex. 238 [00604] Ή RMN (CDCI3) delta 8,63 (1H, m), 7,62 (1H, br d, J = 7,3 Hz), 7,40 (0,5 H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (0,5 H, d, J = 1,8 Hz), 7,30 (0,5 H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,29 (0,5 H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,180 (0,5 H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,179 (0,5 H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,12 (0,5 H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (0,5 H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, br), 4,82 ( 1H, br), 3,68 (1H, br), 3,05 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,42-2,25 (3H, m), 2,17 (1H, m), 1,41- 1,24 (2H, m).
Ex. 239 [00605] Ή RMN (CDCh) delta 8,61 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,65 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J =
7,9, 4,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,08 (1H, br), 7,02 (1 H, ddd, J =
8,6 , 6,1, 2,4 Hz), 5,41 (1H, m), 4,80 (1H, br), 3,75 (1H, br), 2,60 (1H, m),
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2,37-2,07 (3H, m), 1,60 (3H, d, J = 7,3 Hz).
Ex. 240 [00606] Ή RMN (CDC13) delta 8,58 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,15 (1H, br d, J = 7,9 Hz), 6,32 (1H, br), 4,75 (1H, br dd, J = 5,5, 4,9 Hz), 4,18 (1 H, dd, J = 14,1, 6,1 Hz), 3,95 (1H, dd, J =
14,1, 6,1 Hz), 3,92-3,83 (2H , m), 3,74-3,55 (3H, m), 2,49 (1H, m), 2,40-2,55 (3H, m), 2,24-2,08 (3H, m), 2,01 (1H, m).
[Tabela 40]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato Amina
I-d-1 -Cl Η Γ |f ϊ I tx J N Y ÕH (5S,8S)-N-((R)-1(2,4diclorofenil)etil)5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida è OH IM ll-d-4 ^.Ci Η,Ν . As, J τ τ 1 Cl
I-d-2 Η Γ ίί VpYa /4 Cl N Y OH (5S,8S)-N-(2,3dicloro-4fluorobenzil)5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida PAY K.F Y Ν' /' ÔH IM ll-d-4 Gl
I-d-3 .Cl Η f if O^N 11 Ί N' Y OH (5S,8S)-N-(2,4dicloro-3fluorobenzil)5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida — -/Y / η — 2 \ ,Ο Φ- Λ'Υ 4^ ·ν f -η Q / 2t / aÀ) / X -π η
I-d-4 ,CFS O. ,NV J .. ·>' Cl r j) Ν' V 5h (5S,8S)-N-(2-cloro4-(trifluorometil) benzil)-5fluoro-8hidroxi -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida ο<χ «Υ' ’Ν' >- ÔH IM ll-d-4 ,;:Α· C!
I-d-5 vJj ..¾. ,kF = & (1J N Y OH (5S,8S)-N-((S)-1(2,4diclorofenil)etil)5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida °·>·γσ-χ Ύγ QH IM ll-d-4 ν··γ·α ΗΝ λ ' 7 Τ' οι
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205/294 [00607] IMI-d-1 [00608] MS (ESI) m /z: 383,2 (M+H)+.
[00609] IM I-d-2 [00610] MS (ESI) m/z: 386,9 (M+H)+.
[00611] IMI-d-3 [00612] MS (ESI) m/z: 386,9 (M+H)+.
[00613] IMI-d-4 [00614] MS (ESI) m/z: 403,0 (M+H)+.
[00615] IMI-d-5 [00616] MS (ESI) m /z: 383,2 (M+H)+.
[00617] Intermediário (IM) I-d-6:
[00618] (5S,8S)-N-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida [Quim. 27]
Figure BR112019017333A2_D0048
[00619] A uma solução de (5S,8S)-N-(2-cloro-4-fluoro-6(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida (174 mg, 0,455 mmol, Ex. 150) em CH2CI2 (1,0 mL) foi adicionado imidazol (93 mg, 1,364 mmol) a 0 °C. Após 10 minutos de agitação, adicionou-se TBSC1 (82 mg, 0,545 mmol) à mistura a 0 °C. Em seguida a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi diluída com água fria e extraída com CH2Q2. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SOq e depois concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (30 a 100% de EtOAc/n-hexano, gradiente) para
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206/294 dar 165 mg (73%) do composto do título.
[00620] IM I-d-6 [00621] Ή RMN (CDC13) delta 8,58 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,55 (1H, dib, J = 7,9 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 9,8, 3,1 Hz),
7,12 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 7,05 (1H, br d, J = 5,5 Hz), 4,89 (1 H, d, J =
13,4 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,80 (1H, m), 4,70 (1H, dd, J = 14,1, 6,1 Hz), 4,57 (1 H, dd, J = 14,1, 5,5 Hz), 3,80 (1H, br), 2,66 (1H, m), 2,39-2,25 (2H, m), 2,12 (1H, m), 0,94 (9H, s), 0,12 (3H, s), 0,11 (3H, s).
[00622] MS (ESI) m/z: 496,8 (M+H)+.
Exemplo 245:
[00623] 1-óxido de (5S,8S)-5-((2,4-diclorobenzil)carbamoil)-5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina [Quim. 28]
Figure BR112019017333A2_D0049
[00624] A uma solução agitada de (5S,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida (30 mg, 0,081 mmol, Ex. 133) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado mCPBA (17 mg, 0,099 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h e depois aquecida até à temperatura ambiente. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 16 h, ^2826)3 aq. foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 30 minutos e depois extraída com EtOAc. O extrato foi lavado com NaHCO3 aq., água e salmoura. O extrato foi seco sobre Na2SÜ4 e concentrado sob vácuo. O sólido resultante foi lavado com EtOAc para dar 22 mg (70%) do composto do título.
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Ex. 245 [00625] Ή RMN (CDC13) delta 8,27 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 -7,25 (2H, m), 7,16-
7,14 (2H, m), 5,23 (1H, br), 5,15 (1H, br), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz),
4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 2,61 (1H, m), 2,33-2,28 (2H, m), 2,11 (1H, m).
[00626] LCMS (ESI) m /z: 385,0 (M+H)+, tR 1,40 minutos (Método D).
[00627] Intermediário (IM) II-e-2-6:
[00628] (5R)-5-fluoro-8-metileno-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxilato de metila [00629] Intermediário (IM) II-e-2-7:
[00630] (5S)-5-fluoro-8-metileno-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxilato de metila [Quim. 29]
Figure BR112019017333A2_D0050
lí-e-2-6 ΙΙ-θ-2-7 [00631] Os compostos do título foram preparados por separação por
HPLC quiral de 5-fluoro-8-metileno-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxilato de metila (IM II-e-2-1).
[00632] IM II-e-2-6 [00633] tR de HPLC quiral: 15,1 minutos (Método L), > 98% e.e.
[00634] IM II-e-2-7 [00635] tR de HPLC quiral: 17,8 minutos (Método L), > 98% e.e.
[00636] Os Intermediários seguintes foram preparados pelo
Procedimento Geral A (Tabela 41), exceto Intermediário I-e-35.
[00637] O Intermediário I-e-35 foi preparado pelo Procedimento Geral
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N (Tabela 41).
[Tabela 41-1]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato Amina
I-e-25 Η Γ C .-kxY* Ci (R)-N-(2-cloro-3- (trifluorometil) benzil) -5 -fluoro - 8 metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida o.,ox JLf ' Y IM ll-e-2-6 f kFs Cl
N 7|·
I-e-26 ( ο-..γ Q (R)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro - 8 -metileno 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida 1<F cç IM ll-e-2-6 ^.Ci í Gl
I-e-27 O. N ,.¼ Jk, crt ° κ ϊ (S)-N-(2-cloro-3- (trifluorometil) benzil) -5 -fluoro - 8 metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida / Q (x v k ° Yz i HjN., ,-L; Cl
I-e-28 / pit (S)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro - 8 -metileno 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida cy.,(y Y νγ IM 11-6-2-7 >Ci X J Ϊ Cl
I-e-29 F, .Cl h r i? 0. .Nv ,.¼ > í i ,1. J n y (S)-N-(2,4-dicloro-6fluorobenzil)-5fluoro - 8 -metileno 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida L F Qj N lí IM ll-e-2-7 ^,.ci Cl
[Tabela 41-2]
I-e-30
Figure BR112019017333A2_D0051
(S)-N-(2-cloro-3,4difluorobenzil)-5fluoro - 8 -metileno 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
Figure BR112019017333A2_D0052
N
IM lí-e-2-7
O F
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I-e-31 o.;, X Y / IZ Lu Z--S \„„v \...... (S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5fluoro - 8 -metileno 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida o.o... X1 IM lí-e-2-7 -n
I-e-32 rx 'N ,CI .s, £ I Y T (S)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-5fluoro - 8 -metileno 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida X IM lí-e-2-7 -Q F -Cl
I-e-33 Oa cx JUX <F J (S)-5-fluoro-8metileno-N-(2,3,4trifluorobenzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida O-^O, OÍ IM lí-é-2-7 F
I-e-34 cu CX N H Yl γ/γΑα < Cl (S)-N-(2,3diclorobenzil)-5fluoro - 8 -metileno 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida o^ox JLF IM lí-e-2-7 h2n cf 'OI
I-e-35 °Λ, (X N ci- .íOJi íf I η qh (S)-N-(2,4-dicloro6-(hidroximetil) benzil) -5 -fluoro - 8 metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida Çp IM lí-e-2-7 cu ''OH
[00638] IM I-e-25
[00639] XH RMN e MS foram identificados com o IM I-e-3.
[00640] IM I-e-26
[00641] XH RMN e MS foram identificados com o IM I-e-19
[00642] IM I-e-27
[00643] XH RMN e MS foram identificados com o IM I-e-3.
[00644] IM I-e-28
[00645] XH RMN e MS foram identificados com o IM I-e-19.
[00646] IM I-e-29
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210/294 [00647] MS (ESI) m /z: 384,6 (M+H)+.
[00648] IM I-e-30 [00649] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, br dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,48 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,24 (1H, br), 7,24-7,17 ( 2H, m), 7,10 (1H, m),
6,35 (1H, s), 5,31 (1H, s), 4,66 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J =
15,3, 6,1 Hz), 2,88-2,82 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,27 (1H, m).
[00650] MS (ESI) m/z: 367,1 (M+H)+.
[00651] IM 1-31 [00652] ’H RMN e MS foram identificados com o IM I-e-20.
[00653] IM I-e-32 [00654] MS (ESI) m/z: 348,8 (M+H)+.
[00655] IM I-e-33 [00656] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,21-7,10 (3H, m), 6,98 ( 1H, m), 6,36 (1H, s),
5,31 (1H, s), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 2,90-2,79 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,26 (1H, m).
[00657] MS (ESI) m /z: 350,8 (M+H)+.
[00658] IM I-e-34 [00659] ’H RMN e MS foram identificados com o IM I-e-18.
[00660] IM I-e-35 [00661] ’H RMN e MS foram identificados com o IM I-e-17.
[00662] Os seguintes Exemplos e Intermediários foram preparados pelo Procedimento Geral B ou O (Tabelas 42 e 44).
Procedimento Geral O [00663] A uma solução de substrato (1,0 eq.) em CH2CI2 adicionou-se Periodinano de Dess-Martin (1,5 eq.) à temperatura ambiente. Depois de ser agitado até reação completa, Na2S2O3 aq. e NaHCO3 aq. foram adicionados à mistura. A mistura foi extraída com CH2CI2 e lavada com água. Secou-se o extrato sobre Na2SO4 e concentrou-se sob vácuo para proporcionar um sólido.
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O sólido residual foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e
HPLC preparativa para proporcionar os seguintes Exemplos e Intermediários.
[Tabela 42-1]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral
246 H Γ1 l,X J o (R)-N-(2-cloro-3- (trifluorometil) benzil)-5-fluoro-8oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida h y f .-Y. Yr IM !-e-25 B
247 H f 1] vAAp, Cl li y ί N Y O (S)-N-(2-cloro-3(trifluorometil) benzil)-5-fluoro-8oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H A Ct í SíJ r IM !-e-27 B
248 Η f 1; O, ,¼ > ΐ VP O (S)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida O o g A Ó < b B
249 H í^f X a N V O (S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida H A e* OH Ex 107 O
250 >=' F CQ “ 0 (S)-N-(2-cloro-3fluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida Ôn Ex 169 O
251 .Cl H |i ' £ có N S (S)-N-(2,4-dicloro-6fluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida Cl.x ,CI H f jí Xf i ιγ OH Ex 117 O
[Tabela 42-2]
252 z o □=/ --/ Π ZX < A O (S)-N-(2,3diclorobenzil)-5fluoro-8-oxo5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Y-jÇy Cl IM l-e-34 B
253 Ά ο..λ rr' ϊ' A1 o (S)-N-(2-cloro-4(trifluorometil) benzil) -5 -fluoro - 8 oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Η Γ T 0<n.N·. .¼ ..1 N 7 ÒH ΪΜ l-d-4 0
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254 -F H C Γ A Γ' 0 (S)-5-fluoro-8-oxo- N-(2,3,4trifluorobenzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida h nF Q j Ti γ OH Ex 108 0
255 H Lf Γ .'•y Cl ó (S)-N-((3,5dicloropiridin-2il)metil)-5-fluoro-8oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida i F Çú OH Ex 177 0
[Tabela 43]
Exemplos LC MS Exemplos LCMS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
246 A 1,51 401,1 251 B 1,44 384,9
247 A 1,51 401,1 252 B 1,40 366,9
248 B 1,44 367,0 253 B 1,49 400,9
249 B 1,33 351,0 254 C 1,35 353,0
250 B 1,31 351,0 255 D 1,43 368,0
Ex. 246 [00664] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 13.
Ex. 247 [00665] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 13.
Ex. 248 [00666] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,35 (1H, br), 8,85 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 15,9, 6,1 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 15,9, 5,5 Hz), 2,89-2,85 (2H, m), 2,772,58 (2H, m).
Ex. 249 [00667] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,31 (1H, br), 8,85 (1H, dd, J = 4,9,
1,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,45 (1 H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 7,38 (1 H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,23 (1 H, ddd, J = 8,6 , 8,6, 3,1 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 15,9, 6,1 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 15,9, 5,5 Hz),
2,94-2,81 (2H, m), 2,77-2,54 (2H, m).
Ex. 252 [00668] Ή RMN (CDC13) delta 8,90 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,75
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213/294 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz). 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,23-7,20 (1H, br), 7,22 (1 H, dd, J =
7,9, 7,9 Hz), 4,68 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,17 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,58 (1 H, m).
Ex. 253 [00669] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,35 (1H, br), 8,84 (1H, d, J = 4,3
Hz), 7,90 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,29 (1 H,
m), 7,19 (1 H, m), 4,43 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 4,39 (1 H, dd, J = 15,3, 5,5
Hz), 2,88-2,84 (2H, m), 2,73-2,56 (2H, m).
[Tabela 44-1]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral
I-c-13 _,CI oj JLÍ ,-., A' f ( ,/O n r 0 (S)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida -Ci n r OH Ex 111 Ο
I-c-14 ir O \ IZ u_ ......x Y (S)-N-(2,3-dicloro-4fluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida γΥΧ, CÚ c N OH IM i-d-2 Ο
I-c-15 Ü Lt. />— tX X (S)-N-(4-cloro-2,3difluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida H i T - N V OH Ex 183 Ο
I-c-16 ,CI H ÁY = p T -¾. ci i.’r : Q (S)-N-(2,4-dicloro-3fluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida Η Γ |i Υ'γγΧΓ Cl Í1J Ν’ 1 ÔH 3M l-d-3 Ο
I-c-17 H If O, ,NX A1 ! 1. i. ) T 0 (S)-N-(2,4difluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida H f ll CQ OH Ex WS Ο
[Tabela 44-2] (S)-N-(3-cloro-2,4difluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida
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214/294
I-c-19 A F 0 (S)-N-(4-cloro-2,6difluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida llj ÔH Ex 184 0
I-c-20 FxYvF H K T Cl Q J N Ύ 0 (S)-N-(2-cloro-4,6difluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida h YXíF crí'“ N Va ÔH Ex 176 0
I-c-21 Cl. „CI ».oçr ΠΊ O (S)-N-(2,4-dicloro-6(hidroximetil) benzil) -5 -fluoro - 8 oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida A * •ô___L0 Õ / I IZ LL /--\ _ o VC O B
I-c-22 AT mA A C J j ' N Y Ó (S)-N-(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi) metil)-6-cloro-4fluorobenzil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida cYvF H i [Γ cexc í ) γ ÒH IM l-d-6 0
[Tabela 44-3]
I-c-23 Η i ' Γ cU O (S)-N-((R)-1-(2,4diclorofenil)etil) -5 fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida li y i N Y ÒH IM f-d-l 0
I-c-24 °xA - Cl AU o (S)-N-((S)-l-(2,4diclorofenil)etil) -5 fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida h f rcl ο. xAsA V: Ϊ Z Ci ÕH JM l-d-5 0
I-c-25 H Γ li 0 (S)-N-((R)-l-(2cloro-4fluorofenil)etil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida η AT CLÃ JxJ èl 11J N V ÔH Ex 237 0
I-c-26 2: Λ ο=Α -n -z.^ (S)-N-((S)-l-(2cloro-4fluorofenil)etil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida c.Λ.Λ.Χ . Y .·< - Cl CU ÕH Ex 239 0
I-c-27 A)· ---' -Π zx Ao >..y - rí (S)-N-(2,4- diclorofenetil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida H ? z··^ As. CÔ C! •Ν'' V ÔH Ex 191 0
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215/294 [Tabela 44-4]
I-c-28 H ? Cc -bk Λϊν X xn N '3 0 (S)-N-((trans)-2- (2,4-diclorofenil) ciclopropil)-5fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida p / 05 \7 CO y ολ o Yp 0
I-c-29 «0 O (S)-5-fluoro-N-((lmorfolinociclohexil) metil)-8-o xo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida ,P m g...../K x ' -η ZI CO V /\ o—7 0
I-c-30 H Ô CK X X λ v í x XXX cr'^Y^ci T 0 (S)-N-((4-(2,4diclorofenil)tetrahidro-2H-piran-4il)metil)-5-fluoro-8oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida X £f T j, Q-5 cr c. ÔH Ex 240 0
I-c-31 Yi Η £ Ϊ Ox .bk zk J w o (S)-N-(2,4diclorobenzil)- 5fluoro-3-metil-8oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida -F:l ο,Λ,ΧΪ YÁ' ° N Y' ÔH Ex 243 0
I-c-32 xXI Y 0 (S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5fluoro-3-metil-8oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ΎΊ5 N Y C.H Ex 244 0
[00670] IM I-C-13
[00671] MS (ESI) m /z: 350,8 (M+H)+.
[00672] IM I-C-14
[00673] MS (ESI) m /z: 384,8 (M+H)+.
[00674] IM I-c-15
[00675] MS (ESI) m/z: 368,8 (M+H)+.
[00676] IM I-c-16
[00677] MS (ESI) m /z: 384,8 (M+H)+.
[00678] IM I-c-17
[00679] MS (ESI) m /z: 334,8 (M+H)+.
[00680] IM I-c-18
[00681] MS (ESI) m/z: 368,8 (M+H)+.
[00682] IM I-c-19
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216/294 [00683] MS (ESI) m/z: 368,8 (M+H)+.
[00684] IM I-c-20 [00685] MS (ESI) m/z: 368,8 (M+H)+.
[00686] IM I-C-21 [00687] ’H RMN e MS foram identificados com o Ex 14.
[00688] IM I-c-22 [00689] Ή RMN (CDC13) delta 8,88 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz),
7,74 (1H, br d, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,14 (3H, br d, J =
7,9 Hz), 4,88 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 4,82 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 4,71 (1 H, dd, J = 14,1, 5,5 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,1, 5,5 Hz), 3,16 (1H, m), 2,99 (1H, m),
2,79 (1H, m), 2,54 (1H , m), 0,94 (9H, s), 0,12 (3H, s), 0,11 (3H, s).
[00690] MS (ESI) m/z: 494,8 (M+H)+.
[00691] IMI-C-23 [00692] Ή RMN (CDC13) delta 8,87 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz),
7,67 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,43 (1H, d, J =
1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,12 (1H, br), 5,42 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,59 (1H, m), 1,62 (3H, d, J = 6,7 Hz).
[00693] MS (ESI) m/z: 381,4 (M+H)+.
[00694] IM I-C-24 [00695] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,34 (1H, dB, J = 6,1 Hz), 8,85 (1H, dB, J = 4,3 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz),
7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 5,23 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,74-2,50 (3H, m), 1,44 (3H, d, J = 7,3 Hz). [00696] MS (ESI) m/z: 381,0 (M+H)+.
[00697] IM I-C-25 [00698] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,28 (1H, br d, J = 7,3 Hz), 8,81 (1H, br d, J = 4,3 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,24 (1 H,
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 229/359
217/294 dt, J = 8,6, 2,4 Hz), 5,26 (1H, m), 2,98-2,80 (2H, m), 2,77-2,54 (2H, m), 1,43 (3H, d, J = 6,7 Hz).
[00699] MS (ESI) m/z: 365,0 (M+H)+.
[00700] IM I-C-26 [00701] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,32 (1H, dB, J = 7,3 Hz), 8,85 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,98 (1H, d 1, J = 7,9 Hz), 7,74 ( 1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,40 (1H, dB, J = 9,2 Hz), 7,28 (1 H, dt, J = 8,6, 2,4 Hz), 5,26 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,76-2,51 (3H, m), 1,44 (3H, d, J = 7,3 Hz). [00702] MS (ESI) m/z: 365,0 (M+H)+.
[00703] IM I-c-27 [00704] Ή RMN (CDC13) delta 8,88 (1H, dB, J = 4,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,43 ( 1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, br), 3,77-3,62. (2H, m), 3,17-2,94 (4H, m), 2,74 (1H, m), 2,52 (1H, m).
[00705] MS (ESI) m/z: 381,0 (M+H)+.
[00706] IM 1-28 [00707] Ή RMN (CDCh) delta 8,91 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,57-7,53 (1H, m), 7,403 (0,5 H, d, J = 2,4 Hz), 7,397 (0,5 H, d, J = 2,4 Hz), 7,189 (0,5 H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,185 (0,5 H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,09 (0,5 H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (0,5 H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (1H, br), 3,23-3,14 (1H, m), 3,10-2,96 (2H, m), 2,89 -2,76 (1H, m), 2,64-2,54 (1H, m), 2,36-2,29 (1H, m), 1,44-1,30 (2H, m).
[00708] MS (ESI) m/z: 393,3 (M+H)+.
[00709] IM I-C-29 [00710] Ή RMN (CDCh) delta 8,90 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz),
7,77 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,46 (1H, br),
3,73 (4H, dd, J = 4,9, 4,3 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 13,8, 4,9 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 13,8, 4,9 Hz), 3,17 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,66 (4H, dd, J =
4,9, 4,3 Hz), 2,57 (1H, m), 1,76-1,22 (10 H, m).
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218/294 [00711] MS (ESI) m/z: 390,4 (M+H)+.
[00712] IMI-C-30 [00713] Ή RMN (CDC13) delta 8,87 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz). , 7,35-7,32 (2H, m),
7,29 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,40 (1H, br d, J = 6,1 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 14,1,
6,1 Hz), 3,98 (1H, dd, J = 14,1, 6,1 Hz), 3,92-3,83 (2H, m), 3,73-3,61 (2H, m), 3,06 (1H, m), 2,93 (1H , m), 2,61 (1H, m), 2,47-2,36 (3H, m), 2,13-2,08 (2H, m).
[00714] MS (ESI) m /z: 450,9 (M+H)+.
[00715] IMI-C-31 [00716] Ή RMN (CDCh) delta 8,68 (1H, br s), 7,462 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,456 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9,
1,8 Hz), 7,23 (1H, br), 4,64 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,61 (1 H, dd, J = 15,3,
6,1 Hz), 3,11 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,40 (3H, s). [00717] MS (ESI) m/z: 381,0 (M+H)+.
[00718] IMI-C-32 [00719] Ή RMN (CDCh) delta 8,69 (1H, br s), 7,46 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,20 (1H, br), 7,01 (1H, dt, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,61 (1H , dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,10 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,54 (1H, m),
2,40 (3H, s).
[00720] MS (ESI) m /z: 365,2 (M+H)+.
[00721] Os Intermediários seguintes foram preparados pelo Procedimento Geral G ou H (Tabela 45).
[00722] Na preparação do Intermediário (IM) I-g-16, o grupo TBS foi removido sob esta condição de reação.
[Tabela 45-1]__________________________________________________________
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 231/359
219/294
I-g-8 /—X o KM, X g (2S,5’S)-N-(2,4diclorobenzil)-5 ’ fluoro-6’,7’-dihidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida - Cl .8. XI A ° N T O G
I-g-9 Q \ XZ Ll >---.. YXJ Pf (2R,5’S)-N-(2,4diclorobenzil)-5 ’ fluoro-6’,7’-dihidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida
I-g-10 .-Cl H f V ΟΑγΑγ ,.-2-. Cl O i * K (2R,5’R)-N-(2,4diclorobenzil)-5 ’ fluoro-6’,7’-dihidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida O. .Nv F ί lx; N A IM l-e-26 H
I-g-11 pK χΆ x' -n zi λ Ω (2S,5’R)-N-(2,4diclorobenzil)-5 ’ fluoro-6’,7’-dihidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida
I-g-12 H fTF rÀ “ ζ.'ο (2S,5’S)-N-(2-cloro4-fluorobenzil)-5 ’ fluoro-6’,7’-dihidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida \ ) z I P m λ·<ζ X '--Z Ή ZI -X^z G
I-g-13 F Χ·Α-.ΑχΧ ,^ÃF Cf Qj N οΛ (2R,5’S)-N-(2-cloro4-fluorobenzil)-5 ’ fluoro-6’,7’-dihidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida
[Tabela 45-2]
I-g-14 CA X-A o X----/ -η / Ο \ 7 ΣΕ x (2S,5’S)-N-(2,4dicloro-6(hidroximetil) benzil)-5 ’ -fluoro6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida a .ci F-kJU j>F ΠΠ Ί<·γ O IM l-c-21 G
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220 / 294
I-g-15 α í νγ Vi o W ° V7 Y J Y OH (2R,5’S)-N-(2,4dicloro-6(hidroximetil) benzil)-5 ’ -fluoro6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida
I-g-16 Ck, H o5 rl L (2S,5’S)-N-(2-cIoro4-fluoro-6(hidroximetil) benzil)-5 ’ -fluoro6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida H 1 . - i A (X i M π c IM 1-0-22 G
I-g-17 H oA>y^ X z?n A F (2S,5’S)-5’-fluoro-N(2,3,4trifluorobenzil)6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida H \ X o. n y^v_ V · γ F G
I-g-18 V-í Q s' Π ZI aF T F F (2R,5’S)-5’-fluoro-N(2,3,4trifluorobenzil)6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida 0 Ex 254
[Tabela 45-3]
I-g-19 yj o M.....><± (2S,5’S)-N-(2,4difluorobenzil) -5 ’ fluoro-6’,7’-di-hidro5 Ή-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida h r T y N X'· oX 1 0 IM l-c-17 G
I-g-20 h ΧΊ (x5 f N yí ^.Cl (2S,5’S)-N-(4-cloro2-fluorobenzil)-5 ’ fluoro-6’,7’-di-hidro5 Ή-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida >-{ P S 0=<\ À''í Z ' π Z” .1 T—y G
I-g-21 X F O“ r (2R,5’S)-N-(4-cloro2-fluorobenzil)-5 ’ fluoro-6’,7’-di-hidro5 Ή-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida
I-g-22 Η X i y a νΛ IXJ N Λ (2S,5’S)-N-(2,4dicloro-6fluorobenzil)- 5’fluoro-6’,7’-di-hidro5 Ή-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida H ϊ” 11 rrX “ 0 EX 251 G
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221 /294
I-g-23
Figure BR112019017333A2_D0053
(2S,5’S)-N-(2,4dicloro-3fluorobenzil)-5’fluoro-6 ’, 7 ’-di-hidro5 Ή-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida
IM l-c-16 [Tabela 45-4]
I-g-24 Η Χχ Cl (X J N' X (2S,5’S)-N-(2,3dicloro-4fluorobenzil)-5’fluoro-6’ ,7’ -di-hidro5 ’ H-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida ,,F O. A. A A γ C| A “ 0 IM l-C-14 G
I-g-25 A o ok λ·!|/< .....' TI zi (2S,5’S)-N-(2-cloro4,6-difluorobenzil)5’-fluoro-6’,7’-dihidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida F- χίγ. A H T !l O. N A. J-! X A Ν' γχ Ó IM 1-0-20 G
I-g-26 ^VCI Η ί T o^n^aa •-F X F CO (2S,5’S)-N-(4-cloro2,3 -difluorobenzil) 5’-fluoro-6’,7’-dihidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida H j 1: e n N Y Ü IM l-c-15 G
I-g-27 H XT ΟγΝ^γα CÓ N /f (2S,5’S)-N-(3-cloro2,4-difluorobenzil) 5’-fluoro-6’,7’-dihidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida Ò IM l-c-18 G
I-g-28 \---/ -Π kf o (2S,5’S)-N-(4-cloro2,6-difluorobenzil)5’-fluoro-6’,7’-dihidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida oAaJ S.F I ΓΧ) N Y o IM l-e-1-9 G
abela 45-5]
I-g-29 ο,, x A. t Y f T yy 1 ci Y' Yf 4-b (2S,5’S)-N-((R)-1(2,4diclorofenil)etil) -5 ’ fluoro-6’ ,7’ -di-hidro5 Ή-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida H I k As J k F T T ,,- ,< 1 a iXj n r o IM 1-0-23 G
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222 / 294
I-g-30 .Al h Γ íí ' Cl uy *-ò (2S,5’S)-N-((S)-1- (2,4diclorofenil)etil) -5 ’ fluoro-6’ ,7’ -di-hidro5 Ή-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida p-XPkX ,-:YF - ci ó IM l-ü-24 G
I-g-31 ,¾ A ' Ci txj n y *-b (2S,5’S)-N-((R)-1(2-cloro-4fluorofenil)etil)-5 ’ fluoro-6’ ,7’ -di-hidro5 Ή-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida y Ύ íY5 ΊΤ Y c IM l-c-25 G
I-g-32 P H Γ |: ay, yy Xf í Ί X 0— (2R,5’S)-N-((R)-1(2-cloro-4fluorofenil)etil)- 5’fluoro-6’ ,7’ -di-hidro5 Ή-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida
I-g-33 η r jf °VNAy F i T xxA z Cl *-b (2S,5’S)-N-((S)-l-(2cloro-4fluorofenil)etil)-5 ’ fluoro-6’ ,7’ -di-hidro5 ’ H-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida Η X ;í aT “ ’ Y o IM l-c-26 G
I-g-34 H 9 if ci w y 0 (2S,5’S)-N-((3,5dicloropiridin-2il)metil)-5 ’ -fluoro6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida h y Λ, Cl í X J 'N Y ò Ex 255 G
[Tabela 45-6]
I-g-35 H 9' 1 J ^~0 (2S,5’S)-N-(2,4diclorofenil)-5’fluoro-6’,7’-di-hidro5 ’ H-espiro [oxirana2,8 ’ -quinolina] -5 ’ carboxamida Kt Cl Μ 1 >f ' Y 7 fl) “ N ¥ ó IM l-c-27 G
l-g-36 Ό p / y 12 LL /—_ O (2S,5’S)-N-(2-(2,4diclorofenil) ciclopropil)-5 ’ -fluoro6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida H 9’ ox,k zt.. zL ΓΧ Ί Cl 'hXy· Ό IM l-c-28 G
l-g-37 «0 γγ<γ í I J (5 ’ S)-5 ’ -fluoro-N-((1 morfolinohexil)metil) -6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida /-•q rA y ...... ) Ϋ λι,,.ν Xo 2 ° A G
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223 / 294
I-g-38 X cu _n, >-; xi (2S,5’S)-N-((4- (2,4diclorofenil)tetrahidro-2H-piran-4il)metil)-5 ’ -fluoro6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida A XX IÍ Ύ Ί a η IM l-c-30 G
I-g-39 A'^CI 'χ/ΐχΟχ Cl 11J 'N X Z-b (2S,5’S)-N-(2,4diclorobenzil)-5 ’ fhioro-3’-metil-6’,7’di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida H fV' o, .f< A, 1 X X χ α N 'γ 0 IM l-c-31 G
I-g-40 4 O AY (2S,5’S)-N-(2-cloro4-fluorobenzil)-5 ’ fluoro-3’-metil-6’,7’di-hidro-5’Hespiro [oxirana-2,8 ’ quinolina]-5’carboxamida 111 hi O IM 1-0-32 G
[00723] IM I-g-8
[00724] ’H RMN e LCMS foram identificados com o IMI-g-4.
[00725] IM I-g-9
[00726] ’H RMN e LCMS foram identificados com o IMI-g-5.
[00727] IM I-g-10
[00728] ’H RMN e LCMS foram identificados com o IMI-g-4.
[00729] IM I-G-11
[00730] ’H RMN e LCMS foram identificados com o IMI-g-5.
[00731] IM I-g-12
[00732] ’H RMN e LCMS foram identificados com o IMI-g-6.
[00733] IM I-g-13
[00734] ’H RMN e LCMS foram identificados com o IMI-g-7.
[00735] IM I-g-14
[00736] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,59
(1H, br), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, br dd , J = 7,9, 1,8 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,80 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz),
4,78 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,73 (1H, t , J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,71 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,10 (1H, m).
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 236/359
224 / 294 [00737] MS (ESI) m/z: 411,1 (M+H)+.
[00738] IMI-g-15 [00739] Ή RMN (DMSO-d6) delta 8,77 (1H, br), 8,60 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8
Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 5,52 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,68 (2H , d, J =
5,5 Hz), 4,51 (1 H, d, J = 14,7 Hz), 4,46 (1 H, d, J = 14,7 Hz), 3,43 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 3,05 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,50 (1H, m), 2,33-2,23 (2H, m), 2,13 (1H, m).
[00740] MS (ESI) m /z: 410,7 (M+H)+.
[00741] IMI-g-16 [00742] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,57 (1H, dB, J = 6,1 Hz), 7,43 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz),
4,82 -4,77 (3H, m), 4,71 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,1 Hz),
3,74 (1H, t, J = 6,1 Hz)., 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,72 (1H, m), 2,54 (1H, m),
2,29 (1H, m), 2,10 (lH,m).
[00743] MS (ESI) m/z: 394,8 (M+H)+.
[00744] IMI-g-17 [00745] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,32 (1H, br), 8,61 (1H, br dd, J =
4,9, 1,8 Hz), 7,80 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,35-7,16 (2H, m), 4,45 (2H, m), 3,72 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1 H, d , J =
6,1 Hz), 2,60-2,41 (2H, m), 2,27 (1 H, m), 1,90 (1 H, m).
[00746] MS (ESI) m/z: 367,0 (M+H)+.
[00747] IMI-g-18 [00748] Ή RMN (DMSO-d6) delta 9,31 (1H, br), 8,61 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,32 (1H, m),
7.22 (1 H, m), 4,45 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 4,41 (1 H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 3,43 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 3,05 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 2,50 (1 H, m), 2,38-
2.23 (2 H, m), 2,12 (1 H, m).
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 237/359
225 / 294 [00749] MS (ESI) m/z: 367,0 (M+H)+.
[00750] IMI-g-19 [00751] Ή RMN (CDC13) delta 8,65 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,52 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,41 (1H, m), 7,25 (1 H , br dd, J = 7,9, 4,9 Hz),
7,17 (1H, br d, J = 6,1 Hz), 6,96-6,87 (2H, m), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz).
4,58 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,89 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,05 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,79 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,15 (1H, m).
[00752] MS (ESI) m /z: 349,9 (M+H)+.
[00753] IM I-g-20 [00754] Ή RMN (CDC13) delta 8,63 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,49 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,35 (1H, m), 7,23 (1 H , br dd, J = 7,9, 4,9 Hz),
7,19-7,11 (3H, m), 4,64 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,56 (1 H, dd, J = 14,7,
6,1 Hz), 3,87 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,77 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,32 (1H , m), 2,13 (1 H, m).
[00755] MS (ESI) m/z: 364,8 (M+H)+.
[00756] IM I-g-21 [00757] Ή RMN (CDC13) delta 8,65 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,9, 6,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J =
7,9, 4,9 Hz), 7,26-7,13 (3H, m), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1 H, dd , J = 14,7, 6,1 Hz), 3,52 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,08 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,67 (1H, m), 2,53-2,40 ( 2H, m), 2,19 (1 H, m).
[00758] MS (ESI) m/z: 364,8 (M+H)+.
[00759] IM I-g-22 [00760] Ή RMN (CDCI3) delta 8,62 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,8 Hz) 7,24 (1H, br dd, J = 7,9,
4,9 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,02 (1H, br), 4,78 (1H, dd, J = 14,7 ,
6,1 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 ( 1H, m), 2,56 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,14 (1H, m).
[00761] MS (ESI) m/z: 398,7 (M+H)+.
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 238/359
226 / 294 [00762] IM I-g-23 [00763] Ή RMN (CDC13) delta 8,63 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,50 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,34 (1H, br dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,26-7,18 (3H, m), 4,69 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,86 (1 H, d , J = 6,1 Hz), 3,03 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 (1 H, m), 2,57 (1 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,14(1 Hm).
[00764] MS (ESI) m/z: 398,8 (M+H)+.
[00765] IM I-g-24 [00766] Ή RMN (CDC13) delta 8,63 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,49 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,24 (1H, br dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,25-7,22 (1H, br), 7,12 (1H, dd, J = 8,6, 7,9 Hz), 4,69 (1 H, dd , J = 15,3, 6,1 Hz), 4,65 (1 H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,14 (1H, m).
[00767] MS (ESI) m/z: 398,8 (M+H)+.
[00768] IM I-g-25 [00769] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,54 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,24 (1H, m), 7,06 (1 H , br dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,01 (1H, br), 6,86 (1H, m), 4,78 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,68 (1H, dd, J =
14,7, 5,5 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 3,02 (1 H, d, J - = 6,1 Hz), 2,76 (1 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,32 (1 H, m), 2,14 (1 H, m).
[00770] MS (ESI) m/z: 382,8 (M+H)+.
[00771] IMI-g-26 [00772] Ή RMN (CDC13) delta 8,63 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,50 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,28-7,08 (4H, m), 4,66 ( 1H, dd, J = 14,7, 6,7 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 14,7, 6,7 Hz), 3,87 (1H, dB, J = 6,1 Hz), 3,03 (1H, d , J = 6,1 Hz), 2,76 (1 H, m), 2,57 (1 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,15 (1 H, m).
[00773] MS (ESI) m/z: 382,8 (M+H)+.
[00774] IM I-g-27
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 239/359
227 / 294 [00775] Ή RMN (CDC13) delta 8,63 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,49 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,31 (1H, m), 7,24 (1 H , br dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1H, br), 7,00 (1H, ddd, J = 8,6, 4,3, 1,8 Hz), 4,64 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,87 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,03 (1H, d, J =
6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,13 (1H, m).
[00776] MS (ESI) m/z: 382,8 (M+H)+.
[00777] IM I-g-28 [00778] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, br dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,51 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,24 (1H, br dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,06-6,99 (3H, m), 4,71 (1 H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 14,7, 4,9 Hz), 3,86 (1 H, d , J = 6,1 Hz), 3,02 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 2,74 (1 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,30 (1 H, m), 2,13 (IHm).
[00779] MS (ESI) m/z: 382,8 (M+H)+.
[00780] IM I-g-29 [00781] Ή RMN (CDCI3) delta 8,60 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz). 7,37 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,30 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,13 (1H, br),
5,47 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,78 (1H, m),
2,58 (1H , m), 2,35 (1H, m), 2,16 (1H, m), 1,60 (3H, d, J = 7,3 Hz).
[00782] MS (ESI) m/z: 395,3 (M+H)+.
[00783] IM I-g-30 [00784] Ή RMN (CDC13) delta 8,64 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,61 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz). 7,31-7,26 (3H, m), 7,17 (1H, dd, J = 6,7, 6,1 Hz), 5,45 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,01 ( 1H, d, J = 6,1 Hz), 2,77-2,51 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,62 (3H, d, J =
7,3 Hz).
[00785] MS (ESI) m/z: 395,2 (M+H)+.
[00786] IMI-g-31 [00787] Ή RMN (CDC13) delta 8,59 (1H, br dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,45
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 240/359
228 / 294 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J =
7,9, 4,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 6,1, 3,1 Hz), 7,14 (1H, br), 7,03 (1 H, ddd, J = 8,5, 7,9, 3,1 Hz), 5,46 (1H, m), 3,85 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 3,02 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 2,77 (1 H, m), 2,57 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,60 (3H, d, J =
6,7 Hz).
[00788] MS (ESI) m/z: 379,2 (M+H)+.
[00789] IM I-g-32 [00790] Ή RMN (CDC13) delta 8,59 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,14 (1H, br), 7,04 (1 H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 5,45 (1H, m), 3,50 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 3,05 (1 H, d, J =
6,1 Hz), 2,67 (1 H, m), 2,50-2,42 (2H, m), 2,22 (1H, m), 1,60 (3H, d, J = 6,7 Hz).
[00791] MS (ESI) m/z: 379,2 (M+H)+.
[00792] IM I-g-33 [00793] Ή RMN (CDC13) delta 8,64 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,61 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6,6,1 Hz), 7,28 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 7,13 (1H, br), 7,02 (1 H, dt, J = 8,6, 3,1 Hz), 5,46 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,02 (1H, d, J =
6,1 Hz), 2,78-2,52 (2H , m), 2,28 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,63 (3H, d, J = 6,7 Hz).
[00794] MS (ESI) m/z: 378,9 (M+H)+.
[00795] IM I-g-34 [00796] Ή RMN (CDC13) delta 8,64 (1H, br dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,10 (1H, br), 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J =
7,9, 1,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 4,83 (1H, dd, J = 18,3, 4,9 Hz). ,
4,71 (1H, dd, J = 18,3, 4,9 Hz), 3,89 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,05 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,83 (1 H, m), 2,62 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,16 (1H, m).
[00797] MS (ESI) m /z: 382,5 (M+H)+.
Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 241/359
229 / 294 [00798] IM I-g-35 [00799] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, dB, J = 4,3 Hz), 7,43 (1H, s),
7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25-7,19 (2H, m). 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 6,86 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,79-3,63 (2H, m), 3,083,04 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,72 (1H, m), 2,55 (1 H, m), 2,26 (1 H, m). 2,12(1 H, m).
[00800] MS (ESI) m/z: 395,0 (M+H)+.
[00801] IMI-g-36 [00802] Ή RMN (CDC13) delta 8,65 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,27 (1 H, m), 7,19 (1 H, m). 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, br), 3,88 (0,5 H, d, J = 6,1 Hz), 3,87 (0,5 H, d, J = 6,1 Hz), 3,10 ( 1H,
m), 3,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,79 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,39-2,29 (2H, m),
2,15 (1H , m), 1,43-1,31 (2H, m).
[00803] MS (ESI) m/z: 407,3 (M+H)+.
[00804] IM I-G 37 [00805] Ή RMN (CDC13) delta 8,63 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,8 Hz),
7,55 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,39 (1H, br), 7,25 (1 H , m), 3,87 (0,7 H, d, J = 6,1 Hz), 3,7- 3,69 (4H, m), 3,54-3,42 (2,3H, m), 3,06 (0,3H, d, J = 6,1 Hz)., 3,03 (0,7 H, d, J = 6,1 Hz), 2,85-2,38 (6H, m), 2,31 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,76-1,46 (10 H, m).
[00806] MS (ESI) m/z: 404,2 (M+H)+.
[00807] IM I-g-38 [00808] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34-7,29 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,10 (1H, br d, J = 7,9 Hz), 6,40 (1H, br d, J = 6,7 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 14,1, 6,7 Hz) 3,99 (1H, dd, J = 14,1, 6,1 Hz), 3,93-3,84 (2H, m), 3,81 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,74-
3,62 (2H, m), 2,99 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,60 (1H, m), 2,50-2,34 (3H, m), 2,192,04 (4H, m).
[00809] MS (ESI) m /z: 465,0 (M+H)+.
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230 / 294 [00810] IMI-g-39 [00811] Ή RMN (CDC13) delta 8,44 (1H, br), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz),
7,39 (1H, m), 7,29-7,22 (3H, m), 4,71-4,59 (2 H, m), 3,85 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,00 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,29 (1 H, m), 2,27 (3H, s), 2,09 (1 H, m).
[00812] MS (ESI) m/z: 395,0 (M+H)+.
[00813] IMI-g-40 [00814] Ή RMN (CDCh) delta 8,44 (1H, br), 7,46 (1H, dd, J = 8,6,
6,1 Hz), 7,20-7,14 (3H, m), 7,02 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 3,1 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,01 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,76 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,07 (1H, m).
[00815] MS (ESI) m/z: 379,4 (M+H)+.
[00816] Os seguintes Exemplos e Intermediários foram preparados pelo Procedimento Geral J, K, P, Q, R ou S (Tabelas 46 e 48).
Procedimento Geral P [00817] Uma mistura de substrato (1,0 eq.), L1CIO4 (1,5 eq.) e KCN (1,5 eq.) em MeCN foi aquecida a refluxo. Depois de ser agitada a refluxo até reação completa, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura e a mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e HPLC preparativa para proporcionar os Exemplos seguintes.
Procedimento Geral Q [00818] O substrato (1,0 eq.) foi dissolvido com TBAF 1,0 M em THF (12,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 70 °C até reação completa. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada água à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura. O extrato foi seco sobre Na2SO4 e concentrado sob vácuo. A mistura resultante foi purificada
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231 /294 por cromatografia em coluna de silica gel e HPLC preparativa para proporcionar os Exemplos seguintes.
Procedimento Geral R [00819] Quinze por cento de tiometóxido de sódio em água (3,0 eq.) foram adicionados à solução de substrato (1,0 eq.) em THF. A mistura foi agitada a 60 °C até reação completa e depois arrefecida à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura e extraiu-se com EtOAc duas vezes. Os extratos foram secos sobre NazSOq e concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e HPLC preparativa para dar os seguintes Exemplos e Intermediários.
Procedimento Geral S [00820] A uma mistura de substrato (1,0 eq.) e K2CO3 (2,0 eq.) em acetona adicionou-se mercaptoetanol (4,4 eq.) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70 °C até reação completa e arrefecida até à temperatura ambiente. O volátil foi removido sob pressão reduzida e foi adicionada água à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc, seca sobre NazSOq e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e HPLC preparativa para dar os seguintes Exemplos e Intermediários.
[Tabela 46-1]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral (/Amina)
256 H o^n,^ AkA Y ci IXJ n >< r ΌΗ (5S,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H í jf ΑκΑ A IM l-g-8 K
257 A1 °aAA A< ci í X ) N A< OH (5S,8R)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H Γ f CK, . N. Ja J AA IM !-g-9 K
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232 / 294
258 X P O '--' m (5S,8S)-5-fluoro-8hidroxi-8-metil-N(2,3,4trifluorobenzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H í X V ' I F -A F Çy *-b l-g-17 K
259 At/ <5 '—' -π zi (\ *\1 (5S,8S)-N-(2-cloro4-fluorobenzil)-5 fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida >F Cl a; Z-0 IM l-g-12 K
260 x'--, H ΓΪ o5 ά 4 OH (5S,8R)-N-(2-cloro4-fluorobenzil)-5 fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida A-5 ) Φ5 ΙΞ U, /—Λ. O K
[Tabela 46-2]
261 Ct. Η X tf tf Q tf >< OH (5S,8S)-N-(2,4dicloro-6(hidroximetil) benzil)-5-fluoro-8hidroxi-8-metil5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida c 1 α η T li -xF 1 Oi 0H Otf IM l-g-14 K
262 CI,?.<.,,,,F !>F I ÇQ + ΌΗ (5S,8S)-N-(2-cloro4-fluoro-6(hidroximetil) benzil)-5-fluoro-8hidroxi-8-metil5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida GLX'A Η H O'-riJs AJJ tf tfx tf 0H ’N X <--b IM í-g-16 K
263 H 1 l· cÕ F N tfX OH (5S,8S)-N-(2,4difluorobenzil)- 5fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H X ÍI Ax tf-l A ' IM Ι-ρ-19 K
264 tf Is X N X OH (5S,8S)-N-(4-cloro2-fluorobenzil)-5 fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ,·. .01 h r ϊ X IM l-g-20 K
265 F-, _XI H rtf oL a ΌΗ (5S,8S)-N-(2,4dicloro-6fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida f.v Η X í' O. X._ J-x, tf ΑΑ r oõ “ IM-l-g-22 K
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233 / 294 [Tabela 46-3]
266 IZ u. ,--o __Z (5S,8S)-N-(2-cloro4,6-difluorobenzil) -5 fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida • , Y a K
AY A ΙΜ-Ι-β-25
267 X /> o' '—/ -η ΖΞ 1 £ Ύ •π O (5S,8S)-N-(4-cloro2,3 -difluorobenzil) -5 fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida .,5 ..,01 χχΑΧ - - ... 'r F A IM l-g-26 K
268 γχ F π Y f S *0H (5S,8S)-N-(3-cloro2,4-difluorobenzil)5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida h ίΠΤ Os. AxA 1 Ύ IM l-g-27 K
269 R -Ci h Ύ ϊ O, ,N -- P 1 F Ά < Oh (5S,8S)-N-(4-cloro2,6-difluorobenzil) -5 fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ,-CI H A Cx Ax Ax x X 1 N' /. IM l-g-28 K
270 ,F H X εγ,κ γΧγ cl Ύχ S OH (5S,8S)-N-((R)-1-(2cloro-4fluorofenil)etil)-5fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida X '.....\ co /—- Ç» o W K
[Tabela 46-4]
271 γχ H ’ if xs. ÃF = Ci CX .1 N >ζ < ΌΗ (5S,8S)-N-((S)-l-(2cloro-4fluorofenil)etil)-5fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida χγ-Υ H | If ίγν α X IM l-g-33 K
272 ύ-p O x' -Π zx 1 >, b (5S,8S)-N-((3,5dicloropiridin-2il)metil)-5-fluoro-8hidroxi-8-metil5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida _ AÁ......7 £ H A; \ Q K
273 H f γ·<Γ-Α çy < *OH (5S,8S)-N-((trans)-2(2,4diclorofenil)ciclopro pil)-5-fluoro-8hidroxi-8-metil5,6,7,8-tetra- <X .X A .. af LX C! N Y IM l-g-36 K
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234 / 294
hidroquinolina-5 carboxamida
274 jQ o X /ÇX d -n zi < > o -z (5S,8S)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-N ((1 -morfolinociclo hexil)metil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida Η O CÓ k Q Μ X ^-0 IM 1-9-3? K
275 Η O 0-, , N- >< Λ > κ Ί A-o QJ N X OH (5S,8R)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-N ((1 -moroflinociclo hexil)metil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida
276 H f T -X x CE vy r OH (5S,8S)-N-(2-cloro4-fluorobenzil)-5 fluoro-8-hidroxi-3,8dimetil—5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H Γ jí cx A/ >F ro C1 N X Z-c IM 1-fHÍ) K
[Tabela 46-5]
277 x-, .,-Cl , Cl Cu V>í < 'OH N — / \ HO (5S,8R)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(((2-hidroxietil) metil)amino) metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H Γ |í ÃF X OJ N A IM l-g-8 J/ H
278 » »Xrcl m 01 N X Ç' OH N—, HO^ (5R,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(((2-hidroxietil) metil)amino) metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida -A^'CÍ Η Γ |T CÀ 0— IM l-g-9 J/ H xN OH
279 ,CI η r ii Jx Cl çy Ç* OH <? N \ OH (5R,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8((3-hidroxiazetidinl-il)metil) metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H lí Ω X' rii'' Z-b IM f-g-8 j/ H OH
280 ” nr 1*F CÓ ' N >< < 'ΌΗ N (5S,8R)-8(cianometil)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida X-x01 H Γ Ij xr X (Z X N X Z-0 IM l-g-8 P
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281
Figure BR112019017333A2_D0054
(5S,8R)-N-(2-cloro4-fluorobenzil)-8 (cianometil)-5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida [Tabela 46-6]
282 ...;,x. A H Γ if of Cl N X OH N (5S,8S)-N-(2-cloro4-fluorobenzil)-8 (cianometil)-5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H Pl Cs./'/·..,·· XX ..-<F Cl oJ N A O— IM l-g-13 F P
283 Cl x^Ax x-CI rxf r oh A N (5S,8R)-8(cianometil)-N-(2,4dicloro-6(hidroximetil) benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida o „ Aa P Yp7 õ / Φ1 IZ A z--K Λ *“ o A \—/ P
284 A O O / X IZ U_ r—A o ° A (5S,8R)-N-(2-cloro4-fluoro-6(hidroximetil) benzil)-8(cianometil)-5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida OK <Α·Ν. 1/ s A ·. (I) 'OH N X IM l-g-16 P
285 XX.C' H | h Os As > • 1 CO f OH F (5S,8S)-N-(2,4diclorobenzil)- 5fluoro-8(fluorometil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida AAsJxJ X? ΐ x-x.s x-P ci ÇQ N yv IM l-g-8 xCl Q
286 « rf 0,._,N Αχ/ xxJ< □ ¢0 f OH F (5S,8S)-N-(2-cloro4-fluorobenzil)-5 fluoro-8(fluorometil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida o 1 M.....pL CO / ” =7j A Q
[Tabela 46-7]
287 (5S,8S)-N-(2,4diclorobenzil)- 5fluoro-8-hidroxi-8((metiltio)metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
Figure BR112019017333A2_D0055
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288 O '---' ΎΙ ZI 1 Y Ί1 (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8((metiltio)metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida oy. XT > £ cy *-b IM l-g-12 R
289 y') nOrf O '—' -n zz é 1 <, ο—χΑ; ΤΙ (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(((2-hidoxietil)tio) metil) -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5 carboxamida „ rr ,--<F cs w IM l-g-12 S
[Tabela 47]
Exemplos LCMS Exemplos LCMS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
256 C 1,57 382,9 272 D 1,54 384,0
257 C 1,57 383,0 273 D 1,79 409,1
258 c 1,43 369,0 274 D 1,61 406,2
259 c 1,47 367,0 275 D 1,58 406,2
260 c 1,45 366,9 276 D 1,63 381,1
261 c 1,43 412,9 280 D 1,66 408,0
262 D 1,37 397,1 281 D 1,55 392,1
263 C 1,37 351,1 282 D 1,54 392,1
264 C 1,48 367,1 283 D 1,49 438,1
265 C 1,57 401,0 284 D 1,37 422,0
266 D 1,54 385,0 285 D 1,70 401,0
267 D 1,59 385,0 286 D 1,58 385,1
268 D 1,58 385,0 287 D 1,78 429,0
269 D 1,57 385,0 288 D 1,67 413,1
270 D 1,61 381,1 289 D 1,44 443,1
271 D 1,62 381,1
Ex. 256 [00821] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 (1H, d, J =
7,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,13 (1H , br d, J = 5,5Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7,
6,1 Hz), 3,26 (1H, br s), 2,65 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,22-2,11 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ex. 257 [00822] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,39-7,20 (4H, m),
4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,00 (1H, br
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237 / 294
s). 2,60 (1H, m), 2,36-2,23 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,56 (3H, s).
Ex. 258 [00823] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7.49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 7,9,4,9 Hz), 7,14-7,08 (2H, m), 6,97 (1H, m), 4,61 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 14,7,
6,1 Hz), 3,30 (1H, br s), 2,65 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,22-2,11 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ex. 259 [00824] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7.50 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6 5,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,11 (1H, br d, J = 5,5 Hz),
6.99 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,18 (1 H, s br), 2,65 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,23-2,10 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ex. 260 [00825] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,45-
7,41 (2H, m), 7,26-7,18 (3H, m), 7,00 (1 H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 4,66 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,03 (1 H, s), 2,59 (1
H, m), 2,36-2,23 (2H, m), 2,14 (1H, m), 1,56 (3H, s).
Ex. 261 [00826] Ή RMN (CDC13) delta 8,57 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,52 (1H, dib, J = 5,5 Hz), 7,43-7,41 (2H, m), 7,33 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,76-4,69 (3H, m), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz),
3.99 (1H, br), 3,43 (1H, br), 2,60 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,17-2,04 (2H, m),
I, 61 (3H, s).
Ex. 262 [00827] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7.51 (1H, dib, J = 5,5 Hz), 7,43 (1H, dB, J = 7,9 Hz). 7,19 (1H, dd, J = 7,9,
4,9 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,79-
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4,62 ( 3H, m), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,79 (1H, br), 3,21 (1H, br),
2,60 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,19-2,08 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ex. 263 [00828] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz). 7,21 (1H, dd, J = 7,9,
4,9 Hz), 7,07 (1 H, br d, J = 4,9 Hz), 6,90-6,84 (2H, m), 4,59 (1H, dd, J = 14,7 , 6,1 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,28 (1H, br), 2,66 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,22-2,11 (2H , m), 1,63 (3H, s).
Ex. 264 [00829] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J =
7,9, 4,9 Hz), 7,16-7,08 (3H, m), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,31 (1H, br s), 2,66 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,22-2,11 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ex. 265 [00830] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7.51 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 1,8 , 1,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 6,97 (1H, br d, J = 5,5 Hz),
4,74 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,29 (1H, br s), 2,66 (1H, m), 2,38 (1H , m), 2,21-2,10 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ex. 266 [00831] Ή RMN (CDC13) delta 8,59 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7.52 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 7,9,4,9 Hz), 7,04 (1H, br dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 6,96 (1H, dB, J = 5,5 Hz), 6,84 (1H, dt br, J = 8,6, 2,4 Hz). , 4,74 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,32 (1H, s 1), 2,67 (1H, m), 2,32 ( 1H, m), 2,21-2,10 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ex. 267 [00832] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,25-7,08 (4H, m), 4,62 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,56 (1H, dd, J =
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239 / 294
15,3, 6,7 Hz), 3,30 (1H, br), 2,64 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,22-2,11 (2H, m),
1,63 (3H, s).
Ex. 268 [00833] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7.49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,28 (1 H, m), 7,22 ( 1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,11 (1H, br), 6,98 (1H, dt, J = 8,6, 1,8 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz). 4,55 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,29 (1H, br s), 2,65 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,25-2,11 (2H, m). 1,63 (3H, s).
Ex. 269 [00834] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7.50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz). 7,04-6,95 (3H, m),
4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,30 (1H, br s), 2,65 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,20-2,09 (2H, m), 1,63 (3H, s).
Ex. 270 [00835] Ή RMN (CDC13) delta 8,57 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,17-7,14 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 6,7, 5,5 Hz), 7,02 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 5,42 (1 H, dq , J = 6,7, 6,7 Hz), 3,33 (1H, br s), 2,68 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,24-2,13 (2H, m), 1,63 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 6,7 Hz).
Ex. 271 [00836] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,60 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,6 5,5 Hz), 7,26 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 6,7, 5,5 Hz), 7,01 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 5,41 (1H, dq, J = 7,3, 6,7 Hz), 3,28 (1H, s 1), 2,59 (1 H, m), 2,33 (1H, m), 2,19-2,08 (2H, m), 1,63 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 7,3 Hz).
Ex. 272 [00837] Ή RMN (CDC13) delta 8,63 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,03 (1H, br d, J = 4,3 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1H, d,
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J = 7,9 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,78 (1 H, dd, J = 18,3, 4,9 Hz),
4,67 (1H, dd, J = 18,3, 4,3 Hz), 3,27 (1H, br s), 2,72 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,29-2,18 (2H, m), 1,66 (3H, s).
Ex. 277 [00838] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, dt, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,51 (1H, dt, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,44 (1H, s), 7,35 (1 H, d , J = 8,19 Hz), 7,16-7,29 (3H, m), 4,53-4,66 (2H, m), 3,46-3,64 (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 14,1 Hz),
2,85 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,49-2,75 (3H, m), 2,13-2,40 (6H, m) 1,99-2,10 (1H, m).
[00839] MS (ESI) m/z: 456,2 (M+H)+.
Ex. 278 [00840] ’H RMN e LCMS foram identificados com o Ex 277.
Ex. 279 [00841] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, dB, J = 4,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H , d, J = 7,7 Hz), 7,27-7,30 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 4,48-4,65 (3H, m), 3,96-4,16 (2H, m), 3,89 (1H, br s),
3.56 (1H, br d, J = 13,0 Hz), 3,18 (1H, br d, J = 13,1 Hz), 2,67-2,82 (1H, m),
2,16-2,28 ( 3 H, m).
[00842] MS (ESI) m/z: 454,2 (M+H)+.
Ex. 280 [00843] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,25 (1H, br), 8,70 (1H, ddd, J =
4,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,50-7,42 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 6,7 Hz), 5,98 (1H, s), 4,53 (1H, dd, J =
15,3, 6,1 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 15,3, 5,5 Hz), 3,35 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,24 (1H, d, J = 16,5 Hz), 2,82-2,64 (2H, m), 2,30-2,17 (2H, m).
Ex. 282 [00844] Ή RMN (CDC13) delta 8,63 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7.56 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6 5,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,23 (1H, br), 7,20 (1 H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,01 (1 H,
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241 /294 ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 4,63 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1 H, dd, J =
14,7, 6,1 Hz), 4,29 (1 H, s), 2,98 ( 1H, d, J = 16,5 Hz), 2,89 (1H, d, J = 16,5 Hz), 2,82-2,27 (4H, m).
Ex. 283 [00845] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,60 (1H, br), 7,45 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,44 ( 1H, d, J = 1,8 Hz),
7,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26 (1H, m), 4,80-4,62 (4H, m), 3,78 (1 H, dd, J =
6,1, 5,5 Hz), 3,71 (1H, br s), 3,20 (1 H, d, J = 16,5 Hz), 3,06 (1 H, d, J = 16,5 Hz), 2,71 (1 H, m), 2,40-2,37 (2H, m), 2,19 (1 H, m).
Ex. 284 [00846] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,59 (1H, dB, J = 6,1 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,26 (1H, m),
7,18 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,87-4,71 (3H, m), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,77 (1H, br), 3,62 (1H, br), 3,20 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,06 (1H , d, J = 17,1 Hz), 2,73 (1H, m), 2,43-2,37 (2H, m), 2,18 (1 H, m).
Ex. 287 [00847] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, dB, J = 4,3 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,37 ( 1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,18 (1 H, br d, J =
5,5 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,33 (1H, br), 3,16 (1 H, d , J = 13,5 Hz), 3,12 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,68 (1H, m),
2,52 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,18 (1 H, m), 2,10 (3H, s).
Ex. 289 [00848] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,51 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6,6,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 3,1 Hz), 7,19 (1H, br), 7,00 (1 H, ddd, J = 8,6, 7,9, 3,1 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J =
14,7, 6,1 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,71 (1H, br), 3,23 (1H, d, J = 13,4
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Hz), 3,18 (1H, d, J = 13,4 Hz), 2,82-2,63 (3H, m), 2,45 (1 H, m), 2,31 (1H,
m), 2,17 (1H, m), 1,69 (1H, br).
[Tabela 48]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral (/Amina)
I-h-2-1 H \ Ov^N^Ay. od ° Ν’ X Ç ΌΗ (5S,8R)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8((metiltio)metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida AvCI H I A. Λ Αχ. A CÓ “ N X O— IM l-g-9 R
I-h-2-2 □x a A & QU f OH S''-OH XI (5S,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(((2-hidroxietil)tio) metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida .-GJ Η f α il a 1 IM l-g-8 s
I-h-1-1 H 0<v .An -- YU N OH nh2 r (5R,8S)-8(aminometil)- N(2,4-diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H ] if (k N. A. > . •ϊ'' ; N Ay Ã-O IM l-g-10 J/NH4CI
I-h-1-2 h Γ O-^N. Av, -A ϊ X X X>H xi (5S,8S)-8- (aminometil)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H : if CV ..N, -V V ΓΧ J N IM l-g-9 J/NH4CI
I-h-1-3 H C Μ Α χ ci CU < ΌΗ NH? Ϊ C! (5S,8R)-8- (aminometil)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H : I] O-v - A - s Q ) IM l-g-8 J/NH4CI
[00849] IMI-h-2-1 [00850] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J =
8,6 Hz), 7,28-7,21 (3H, m), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,58 (1H, dd, J =
14,7, 6,1 Hz), 4,12 (1H, s), 2,97 (2H, s), 2,65-2,43 (2H, m), 2,30 (1H, m),
2,18 (3H, s), 2,14 (1H, m).
[00851] MS (ESI) m/z: 429,1 (M+H)+.
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243 / 294 [00852] IM I-h-2-2 [00853] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,50 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz) 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27-7,22 (2H, m), 7,20 (1H, br), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,58 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,82 (1H, br), 3,72 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,47 (1H, s), 3,24 (1 H, d, J = 13,5 Hz), 3,17 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,81-2,62 (3H, m), 2,44 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,17 (1 H, m).
[00854] MS (ESI) m/z: 459,2 (M+H)+.
[00855] IMI-h-1-1 [00856] MS (ESI) m/z: 398,1 (M+H)+.
[00857] IMI-hl-2 [00858] MS (ESI) m/z: 398,1 (M+H)+.
[00859] IMI-hl-3 [00860] MS (ESI) m/z: 398,1 (M+H)+.
[00861] Exemplo 290:
[00862] (2R,5 ’ S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 '-fluoro-4-metil-6 ’ ,7 ’ -dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida [Quim. 30]
Figure BR112019017333A2_D0056
[00863] A uma solução agitada de substrato (1,0 eq.) e TMAD (1,5 eq.) em THF adicionou-se n-Bu3P (1,5 eq.) à temperatura ambiente. Depois de ser agitada à temperatura ambiente até reação completa, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc) para dar o composto em epígrafe.
Ex. 290
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244 / 294 [00864] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,22 (1H, s 1), 8,65 (1H, dt, J = 4,6,
1,6 Hz), 7,60-7,70 (2H, m), 7,36-7,49 (3H, m). , 4,35-4,53 (2H, m), 3,79 (1H, td, J = 11,7, 2,5 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 11,6, 3,1 Hz), 3,08 (1 H, d, J = 11,3 Hz), 2,84 (1H, dt, J = 11,8, 2,5 Hz), 2,66 (1H, dB, J = 11,1 Hz), 2,52-2,58 (1H, m), 2,32-2,47 (1H, m), 2,21 (3H, s), 1,90-2,16 (3H, m).
[00865] MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
[00866] Os Exemplos seguintes foram preparados pelo Procedimento Geral T (Tabela 49).
Procedimento Geral T [00867] A mistura de substrato (1,0 eq.) e Ι,Γ-carbonilbis-lH-imidazol (1,1 eq.) em THF foi agitada à temperatura ambiente até reação completa. A mistura reacional foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel (10% de MeOH/EtOAc) para proporcionar os Exemplos seguintes.
[Tabela 49]___________________________________________________
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato
291 ,CI y, Υ,-ΥΥ ci ( A 1 N '< o hnY 0 (5S,5 ’ S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 ’ fluoro-2-oxo-6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxazolidina-5,8 ’ -quinolina] 5’-carboxamida x\.zCI H Γ lí yp a i XJ ( OH NHZ IM l-h-1-2
292 Η Γ ΪΓ A ci O: N O HN—A b (5R,5 ’ S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 ’ fluoro-2-oxo-6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [oxazolidina-5,8 ’ -quinolina] 5’-carboxamida H Y 1Γ Cl Ά ΎΑ f QH nh2 IM l-h-1-3
Ex. 291 [00868] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,27 (1H, br s), 8,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,75-7,80 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,0, 4,7 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,40 (2H, t, J =
5,3 Hz), 3,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,29-2,48 (5H, m). [00869] MS (ESI) m/z: 424,1 (M+H)+.
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Ex. 292 [00870] Ή RMN (DMSOdô) delta 9,30 (1H, br s), 8,76 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,54 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,40-4,53 (2H, m), 4,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,57-2,68 (1H, m),
2,39 2,45 (1H, m), 2,24-2,38 (2H, m).
[00871] MS (ESI) m/z: 424,1 (M+H)+.
[00872] Os Intermediários seguintes foram preparados pelo Procedimento Geral U (Tabela 50).
Procedimento Geral U [00873] Cloreto de cloroacetila (1,1 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução bifásica de substrato (1,0 eq.) em diclorometano e NaOH 0,5 N aq. (2,0 eq.) a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada até reação completa. A mistura foi extraída com diclorometano 3 vezes e os extratos combinados foram secos sobre NazSOq e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar os seguintes Intermediários.
[Tabela 50]
Intermediários Estrutura Nome Químico Substrato
I-i-1 Η HN. γ ci ό (5R,8S)-8-((2- cloroacetamido)metil)-N-(2,4diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida •ίί'-χ , H [‘ X 1 i cr j * Y». IM l-h-1 -1
I-i-2 - Z - .-, ,O °=< X ) ο X.....x -n zi X Q (5S,8S)-8-((2- cloroacetamido)metil)-N-(2,4diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida η | Cf i χ-γγΧ gí rcyc uh2 IM l-h-1-2
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I-i-3 (5S,8R)-8-((2cloroacetamido)metil)-N-(2,4diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida
Figure BR112019017333A2_D0057
[00874] IMI-i-1 [00875] MS (ESI) m/z: 474,1 (M+H)+.
[00876] IM I-i-2 [00877] MS (ESI) m/z: 474,1 (M+H)+.
[00878] IM I-i-3 [00879] MS (ESI) m/z: 474,1 (M+H)+.
[00880] Os Exemplos seguintes foram preparados pelo Procedimento
Geral V (Tabela 51).
Procedimento Geral V [00881] A uma solução de substrato (1,0 eq.) em diclorometano/2propanol a 50% foi adicionado em porções tert-BuOK (4,0 eq.) a 0 °C. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada até reação completa. O solvente da mistura reacional foi removido por evaporação. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os seguintes Exemplos.
[Tabela 51]_______________________________________________________________
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato
293 a XT ·./ V o (2S,5 ’R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 ’ fluoro—5-oxo-6’,7’-di-hidro-5’Hespiro [morfolina-2,8 ’ -quinolina] 5’-carboxamida o. -O PX i lí c G IM l-i-1
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294 □ X / XZ ÍL >--X Ο—x (2S,5 ’ S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 ’ fluoro-5 -oxo -6 ’ ,7 ’ -di-hidro-5 ’ Hespiro [morfolina-2,8 ’ -quinolina] 5’-carboxamida ..... .-ci H : iT Ck. F z Tf: Í Cl yay HN. γ Ci o IM l-b2
295 Η Γ B a X Cl (I) N'Ç'O HN, J r 0 (2R,5 ’ S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 ’ fluoro-5 -oxo -6 ’ ,7 ’ -di-hidro-5 ’ Hespiro [morfolina-2,8 ’ -quinolina] 5’-carboxamida .. . .. ,Z 01 Í1J f GH HN. Y Ct Ò IM 1-1-3
Ex. 293 [00882] Ή RMN (CDC13) delta 8,64-8,72 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,27-7,47 (4H, m), 7,09-7,25 (1H, m), 4,56 -4,70 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J = 12,2, 2,3 Hz), 4,11-4,23 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J = 12,2, 3,1 Hz), 2,77 -
2,99 (1H, m), 2,40-2,51 (1H, m), 2,09-2,28 (2H, m).
[00883] MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
Ex. 294 [00884] Ή RMN (CDC13) delta 8,70 (1H, dt, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,19-7,35 (6H, m), 6,04 (1H, br s), 4,53-4,64 (2H, m), 4,39 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,28 (1H, d, J = 15,2 Hz),
4,19 (1H, dd, J = 12,5, 1,5 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 12,5, 3,9 Hz), 2,56-2,64 (1H, m), 2,29-2,53 (3H, m).
[00885] MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
Ex. 295 [00886] Ή RMN (CDC13) delta 8,66 (1H, dt, J = 4,7, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-
7,33 (2H, m), 7,13-7,25 (1H, m), 6,10 (1H, br s), 4,58-4,69 (2H, m), 4,34. (1H, dd, J = 12,2, 2,3 Hz), 4,17 (2H, dd, J = 16,8, 15,5 Hz), 3,37 (1H, dd, J =
12,2, 3,0 Hz) 2,77-2,95 (1 H, m), 2,41-2,49 (1H, m), 2,08-2,30 (2H, m).
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248 / 294 [00887] MS (ESI) m/z: 438,1 (M+H)+.
[00888] Os Exemplos seguintes foram preparados pelo Procedimento
Geral W ou X (Tabela 52).
Procedimento Geral W [00889] A uma solução de substrato (1,0 eq.) em diclorometano adicionou-se mCPBA (1,05 eq.) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C até reação completa, mistura 1:1 de NazSzOs aq. e NaHCO3 aq. foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi extraída com CH2CI2 e o extrato foi seco sobre Na2SO4. O extrato foi concentrado sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e HPLC preparativa para proporcionar os Exemplos seguintes.
Procedimento Geral X [00890] A uma solução de substrato (1,0 eq.) em diclorometano adicionou-se mCPBA (2,5 eq.) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C até reação completa, mistura 1:1 de Na2S2O3 aq. e NaHCO3 aq. foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi extraída com CH2CI2 e o extrato foi seco sobre
Na2SO4. O extrato foi concentrado sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e HPLC preparativa para proporcionar os Exemplos seguintes.
[Tabela 52-1]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral
296 IZ /-- Q / \...../¼ O ° (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfinil) metil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida h rf ci iX) NTX f ON zs Ex 288 W
297 ,.Ci Η Γ Π ?.F V t CE rxj Ν' Ç’ ΌΗ onr o (5S,8R)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8((metiltio)metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida A Η Γ ÊÈ í XJ nX / OH S / l.h.O.-t X
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298 3 Λ-7 Q 0 '--/ -π ZI \ o (5S,8S)-N-(2,4- diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfonil)metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida χ. -Cl h r QÍ Cl N f OH S / Ex 287 x
299 χ Η 1 ορ,./γΐ Y Cl Cí J Ν' >7 r όη o (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfonil)metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida O m Λ'· x o '-- τι ZI ro 1 / CO \ 00 x
[Tabela 52-2]
300 ' A A'X / Q· \--1 -π Z1 0 \ 1 ir\ O—Ç Ó (5S,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(((2-hidroxietil) sulfonil)metil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ojJU - Cl (X'^i ' f OH SY Xh IM l-h-2-2 x
301 a> Y XZ m , o / Cz ° (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(((2-hidroxietil) sulfonil)metil-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida H Γ ΙΪ o. XvX Cl f 7CH Ex 289 x
[Tabela 53]
Exemplos LCMS Exemplos LC MS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
296 D 1,29 429,0 299 D 1,44 445,0
297 D 1,58 461,0 300 D 1,47 491,0
298 D 1,56 461,0 301 D 1,36 475,0
Ex. 296 [00891] Ή RMN (CDC13) delta 8,65-8,60 (1H, m), 7,56-7,51 (1H, m), 7,43-7,37 (1H, m), 7,31-7,26 (1H, m), 7,24-7,17 ( 2H, m), 7,02-6,97 (1H, m), 4,68-4,54 (2H, m), 4,08 (1H, br), 3,77 (0,5 H, d, J = 12,8 Hz), 3,58 (0,5 H, d, J = 13,5 Hz), 3,35 (0,5 H, d, J = 12,8 Hz), 3,11 (0,5 H, d, J = 13,5 Hz), 2,86 (0,5 H, m), 2,74 (1,5 H, s), 2,69 (1,5H, s), 2,69 (0,5H, m), 2,61-2,46 (2H, m), 2,32-2,19 (1H, m).
Ex. 297 [00892] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
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7,57 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz). , 7,35-7,31 (2H, m),
7,27 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19 (1H, br d, J = 4,9 Hz), 4,62 (1H, dd, J =
14,7,6,1 Hz), 4,573 (1H, s), 4,566 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,55 (1H, d, J =
16,5 Hz), 3,51 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,14 (3H, s), 3,07 (1H, m), 2,63 (1H, m),
2,40 (1H, m), 2,18 (1H, m).
Ex. 298 [00893] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 ( 1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,21 (1H, br), 4,64 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,12 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,03 (1H, br), 3,37 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,11 (3H, s), 2,79-2,64 (3H, m),
2,24 (1H, m).
Ex. 299 [00894] Ή RMN (CDC13) delta 8,62 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,30 ( 1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz),
7,21 (1H, br), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,00 (1 H, ddd, J = 8,6, 7,9, 1,8 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,12 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,02 (1H , br), 3,37 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,11 (3H, s), 2,79-
2,64 (3H, m), 2,24 (1H, m).
Ex. 300 [00895] Ή RMN (CDC13) delta 8,58 (1H, s 1), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 (1H, s 1), 7,34-7,22 (4H, m), 4,72 (1 H, br), 4,62 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,34 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,09 ( 2H, br),
3,62 (1H, m), 3,43 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,42 (1H, br s), 3,25 (1H, m), 2,77-
2,66 (3H , m), 2,21 (1 H, m).
Ex. 301 [00896] Ή RMN (CDC13) delta 8,60 (1H, br s), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 6,1 Hz), 7,29 (1 H, m). 7,26 (1H, br), 7,19 (1H, dd,
8,6, 2,4 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,6, 7,9 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz),
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4,55 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,54 (1H, br), 4,34 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,12 (2H, br), 3,62 (1H , m), 3,46 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,44 (1H, br s), 3,29 (1H, m), 3,03-2,71 (3H, m), 2,22 (1H, m).
[00897] Os Exemplos seguintes foram preparados pelo Procedimento Geral Y ou Z (Tabela 54).
Procedimento Geral Y [00898] Para agitar a solução do substrato (1,0 eq.) em MeOH-tercBuOH-água (1:1:1) foi adicionado AD-Mix alfa e/ou beta (4 vezes o peso do substrato) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até reação completa, NazSzOa aq. foi adicionado à mistura e depois a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi extraída com CH2CI2 duas vezes e os extratos foram combinados. Os extratos foram secos sobre NazSOq e concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado e cada diastereoisômero foi separado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os Exemplos seguintes.
Procedimento Geral Z [00899] Uma mistura de substrato (1,0 eq.) e NaOH 2 N aq. (15,0 eq.) em 50% de 1,4-dioxano-água (0,02 M) foi aquecida a 65°C até reação completa. A mistura foi extraída com CH2CI2 duas vezes e os extratos foram combinados. Os extratos foram secos sobre Na2SOq e concentrados sob vácuo para proporcionar um vidro. O vidro residual foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel e HPLC preparativa para proporcionar os Exemplos seguintes.
[Tabela 54-1]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Procedimento Geral
302 CQ OH OH (5R,8R)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Kvcl Ο . > i, CO IM l-e-26 Y
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303 ,.yyCi H · II Yf T v. y ci Ç OH OH (5R,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
304 ” rr y ° n x f ΌΗ ÒH (5S,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida h r jr >F m
305 ,17 O * OX M 0 x----í -η ZI I / y o (5S,8R)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida rxj n r ÍM l-e-28 Y
306 y Η Γ jT ο^ιχΑχ x-yXv c· < 'OH ÓH (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida xíx . F H f |í y 1 yy Cl -1! IM l-e-31 Y
[Tabela 54-2]
307 y ΌΗ OH (5S,8R)-N-(2-cloro4-fluorobenzil)-5 fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
308 yy-F H Γ ΊΓ Ayy.A.r r f ΌΗ OH (5S,8S)-5-fluoro-8hidroxi-8(hidroximetil)-N(2,3,4trifluorobenzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida y.N,. A. A_ IM l-e-33 Y
309 { 'OH OH (5S,8R)-5-fluoro-8hidroxi-8(hidroximetil)-N(2,3,4trifluorobenzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
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310 K Υ Η Γ Ο.Ν „·Νν > CÕ ° Ν >< < ΟΗ ΟΗ (5S,8S)-N-(2,4dicloro-6fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
311 F. Η Ύ A y .γ .Af ci ί. X J Ν \ ΟΗ ΟΗ (5S,8R)-N-(2,4dicloro-6fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
Figure BR112019017333A2_D0058
IM l-e-29 [Tabela 54-3]
312 -ÃF et m Ν X f VOH OH (5S,8S)-N-(2-cloro3,4-difluorobenzil) -5 fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida K f if Os X Cl ιΧ) Ν IM l-e-30 Υ
313 ' t, ç OH OH (5S,8R)-N-(2-cloro3,4-difluorobenzil)5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
314 O Ax AY xz U- /—\ O >.....HP (5S,8S)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Ο --U, // ÍXÍ / τ ΣΖ U. /.....“ Υ 0 XX Α7 Υ
315 γγ- - Ci cÕ T N '< X OH OH (5S,8R)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
316 4 i Y o . / Γ IZ IL .---. o /Ά /( x (5S,8S)-N-(2,4dicloro-6(hidroximetil) benzil)-5-fluoro-8hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida c __ 'τ Ζ2Ε <4 ζ
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254 / 294 [Tabela 54-4]
317 ίΥΊ 'OH < OH OH (5S,8S)-N-(2-cloro-4fluoro-6(hidroximetil) benzil)5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida o 'N' X IM (à ζ Q XF z
318 H CO OH y F (5S,8S)-N-(2,4difluorobenzil)- 5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida F n yf *~b IM l-g-19 F z
319 H Ck .· tlí N >< < OH GH YF α (5S,8S)-N-(2,4dicloro-3fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ,-Cl z_o IM bg-23 z
320 X \ c QH i ΧΓ .'Ύ -ci ci 1H (5S,8S)-N-(2,3dicloro-4fluorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida H rf C.X # .Xy Jk ... > rci í X ] * yt IM l-g-24 z
321 τ I O '--/ τι ~I T < 7 Ω-/Χ (5S,8S)-N-(2-cloro4,6-difluorobenzil) -5 fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina5-carboxamida H I iF í l 7 J N V IM bg-25 z
[Tabela 54-5]
322 õv , N ,L. Ã. ϊ f ΌΗ OH (5S,8S)-N-(4-cloro2,3 -difluorobenzil) -5 fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H rV (U N' IM l-g-26 z
323 LL O _y / T IZ 1L. .---·χ O Ziiify' V X o (5S,8S)-N-(3-cloro2,4- difluorobenzil)5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida _.F h i :: ” y .. ..A F 'N' X z.o IM l-g-27 z
324 .γ-x ^Cl -Ωχ F ó J j < OH OH. (5S,8S)-N-(4-cloro2,6-difluorobenzil) -5 fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida M- AJ kl í Z.Q ÍM 1-0-28 z
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325 ..-.χ ,.C Οχ. Â Yx .> X X ~ il I J 'N* Y f ÒH ÒH (5S,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-3metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Η Τ ii Οχ ,Νν .-¼. > ....V í, w ÍM l-g-39 z
326 -Cl o.;. Λ X / uy f OH ÒH (5S,8S)-N-((R)-1(2,4-diclorofenil)etil)5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida ..Cl Η Γ T ..,.¼ « IM 1 g 29 z
327 χλ. -F π Γ T CK..N. Λ.χ> .γ X J Cí ÍXJ N ^-OH ÒH (5S,8S)-N-((R)-l-(2cloro-4fluorofenil)etil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H : :: 0>xA > . .. Y 1 11J N 4 ÍM l-g-31 z
[Tabela 54-6]
328 -Ύ Ji * Cl OJ N X OH OH (5S,8R)-N-((R)-l-(2cloro-4fluorofenil)etil)-5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida h i V O;... cf CO N X o— IM l-g-32 Z
329 h ry0 ... V ' í \ OH OH (5S,8S)-N-((3,5dicloropiridin-2il)metil)-5-fluoro-8hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida -Cl H |Γ Cl 'N Y ^-Ò IM E-g-34 z
330 H 9' .N. -L cô ° N'jY Ç ÒH OH (5S,8S)-N-(2,4diclorofenetil)- 5fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H 9 0- N ,-x. A ' IX. Πη ci ^-b z
331 H f ,ΥΥά Γχ 1 01 Ç ÒH OH (5S,8S)-N-((trans)-2- (2,4-diclorofenil) ciclopropil)-5-fluoro8-hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida OY ^Cl IM l-a-36 z
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332 ,.OK ΟχΛ X ,---. A O l’xV’ k cizXz^ci k'X r *oh OH (5S,8S)-N-((4-(2,4diclorofenil) tetrahi dro-2H-piran-4il)metil)-5-fluoro-8hidroxi-8(hidroximetil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida _CL A x J. A i I ] C! Ci Y' X z..o IM l-g-38 z
[Tabela 55]
Exemplos LCMS Exemplos LCMS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
302 C 1,42 398,8 318 C 1,22 366,9
303 C 1,41 398,8 319 D 1,47 417,0
304 c 1,41 398,9 320 D 1,46 417,0
305 c 1,42 398,9 321 D 1,33 401,0
306 c 1,31 382,9 322 D 1,40 401,0
307 c 1,30 382,9 323 D 1,38 401,0
308 c 1,27 384,9 324 D 1,36 401,0
309 c 1,27 385,0 325 D 1,54 413,1
310 c 1,40 416,8 326 D 1,54 413,1
311 c 1,40 416,8 327 D 1,41 397,1
312 c 1,34 401,0 328 D 1,42 397,1
313 c 1,34 401,0 329 D 1,31 400,0
314 c 1,32 382,8 330 D 1,51 413,0
315 c 1,32 382,8 331 D 1,59 425,0
316 c 1,28 428,9 332 D 1,47 483,0
317 D 1,18 413,0
Ex. 302 [00900] Ή RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz Hz), 7,45 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,20-7,14 (2H, m), 5,00 (1H, br), 4,66 (
IH, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,99 (1H, d, J =
II, 6 Hz), 3,76-3,64 (2H, m). 2,88 (1H, m), 2,24-1,99 (3H, m).
Ex. 303 [00901] Ή RMN (DMSOd6) delta 9,16 (1H, br), 8,64 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,9,
2,4 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,36 (1H, J = 7,9 Hz), 4,93 (1H , s),
4,75 (1H, br), 4,44 (1H, dd, J = 15,9, 6,1 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 15,9, 6,1 Hz),
3,68 (1H, dd, J = 11,0, 6,1 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 11,0, 4,3 Hz), 2,54-2,22 (3H, m), 1,87 (1H, m).
Ex. 304
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257 / 294 [00902] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 302.
Ex. 305 [00903] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 303.
Ex. 306 [00904] Ή RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, br dd, J = 4,5, 1,8 Hz), 7,53 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 7,28 (1H, br dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,17 (1H, br), 7,00 (1 H, dt, J =
7,9, 2,4 Hz), 5,01 (1 H, br d, J = 9,8 Hz), 4,66 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,60 (1 H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,99 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,79-3,63 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,36-1,99 (3H, m).
Ex. 307 [00905] Ή RMN (CDCh) delta 8,57 (1H, br dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,16 (1H, br), 6,99 (1 H, ddd, J = 8,5, 7,9 ,
2,4 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,01 (1H, br), 3,85 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,79 (1H, br), 3,71 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,54-2,36 (3H, m), 2,02 (1H, m).
Ex. 308 [00906] Ή RMN (CDCh) delta 8,54 (1H, br dd, J = 4,5, 1,8 Hz), 7,53 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,20 (1H, dB, J =
4,9 Hz), 7,13 (1H, m), 6,98 (1H, m), 5,02 (1H, br), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,97 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,85 (1H, br),
3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,87 (1 H, m), 2,23-1,99 (3H, m).
Ex. 309 [00907] Ή RMN (CDCh) delta 8,57 (1H, br dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,56 (1H, br dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,16 (1H, br), 7,09 (1H, m), 6,97 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 15,3,
6,1 Hz), 4,01 (1H, br), 3,84 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,82 (1H, br), 3,71 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,44 -2,04 (3H, m), 2,04 (1 H, m).
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Ex. 310 [00908] Ή RMN (CDC13) delta 8,53 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33-7,28 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 7,02 (1H, br), 5,01 (1H, br),
4,78 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,97 ( 1H, d, J = 11,6 Hz), 3,76 (1H, br), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,88 (1H, m), 2,23-1,98 (3H, m).
Ex. 311 [00909] Ή RMN (CDCh) delta 8,56 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,29-7,27 (2H, m), 7,11 (1H , dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,04 (1H, br), 4,73 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 4,00 (1H, br s), 3,84 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,79 (1H, br), 3,70 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,52-2,37 (3H, m), 2,02 (1 H, m).
Ex. 312 [00910] Ή RMN (CDCh) delta 8,53 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,25-7,08 (3H, m), 4,99 (1H, br d, J = 10,4 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,62 (1 H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,99 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,71 (1H, br s), 3,67 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,88 (1 H, m), 2,24-1,99 (3H, m).
Ex. 313 [00911] Ή RMN (CDCh) delta 8,57 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,56 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,19-7,08 (3H, m), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,99 (1 H, s) , 3,85 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,76 (1H, br s), 3,72 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,50-
2,40 (3H, m), 2,03 (1H m).
Ex. 314 [00912] Ή RMN (CDCh) delta 8,53 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,9 Hz). 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,27-7,10 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,02 (1H, br), 4,63 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,98 (1H, d, J = 11,6 Hz),
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3,82 (1H, br), 3,68 ( 1H, d, J = 11,6 Hz), 2,87 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,09-
I, 99 (2H, m).
Ex. 315 [00913] Ή RMN (CDC13) delta 8,56 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,35-7,27 (2H, m), 7,18-7,09 (3 H, m), 4,57 (1H, dd, J =
14,7, 6,1 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,06 (1H, br), 3,83 (2 H, d, J =
II, 0 Hz), 3,70 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,52-2,34 (3H, m), 2,04 (1 H, m).
Ex. 316 [00914] Ή RMN (CDCh) delta 8,51 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,58 (1H, dB, J = 5,5 Hz), 7,46 (1H, dg dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 5,03 (1H, br). , 4,82-4,64 (4H, m), 3,97 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,87 (2H, br), 3,66 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,81 (1 H, m), 2,19-1,95 (3H, m).
Ex. 317 [00915] Ή RMN (CDCh) delta 8,52 (1H, dB, J = 4,9 Hz), 7,56 (1H, br), 7,46 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 5,06 (1H, br), 4,82-4,62 ( 4H, m), 3,98 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,81 (1H, br), 3,66 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,81 (1 H, m), 2,11 ( 1H, m), 2,07-1,96 (2H, m), 1,65 (1H, br).
Ex. 318 [00916] Ή RMN (CDCh) delta 8,53 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,16 (1H, br), 6,90-6,85 (2H, m), 5,30 (1H, br), 4,62 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,53 (1 H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,97 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,87 (1H, br), 3,67 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,88 ( 1 H, m), 2,23-1,99 (3H, m).
Ex. 319 [00917] Ή RMN (CDCh) delta 8,54 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,54 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 6,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J =
7,9, 4,9 Hz), 7,23 (1H, br), 7,20 (1 H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 4,99 (1 H, br d, J =
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9,2 Hz), 4,68 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,00 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,77 ( 1 H, br s), 3,68 (1H, br), 2,87 (1H, m), 2,24-1,99 (3H, m).
Ex. 320 [00918] Ή RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J =
7,9, 4,9 Hz), 7,21 (1H, dB d = 6,1 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,6, 7,9 Hz), 5,00 (1 H , br), 4,68 (1H, dd, J = 15,3, 6,1 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,99 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,74 (1 H, br s), 3,68 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,87 (1H, m), 2,24-1,99 (3H, m).
Ex. 321 [00919] 1H RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,57 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,05 (1H, ddd, J =
7,9, 2,4, 1,8 Hz), 6,99 (1H, br), 6,85 (1H, ddd, J = 9,8, 8,6, 2,4 Hz), 4,80 (1 H, br), 4,77 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 3,98 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,74 (1H , br), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,88 (1H, m), 2,23-
1.99 (3H, m).
Ex. 322 [00920] Ή RMN (CDCh) delta 8,55 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,54 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,0, 5,5 Hz), 7,21-7,10 (3H, m), 5,00 (1H, br), 4,66 (1H, dd, J = 14,7, 6,9 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 14,7, 6,9 Hz).
3.99 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,78 (1H, br), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,87 (1H, m), 2,24-1,99 (3H, m).
Ex. 323 [00921] Ή RMN (CDCh) delta 8,55 (1H, br dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,53 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,34-7,28 (2H, m), 7,16 ( 1H, m), 6,99 (1H, dt, J = 8,6, 1,8 Hz), 5,01 (1H, br), 4,64 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,50 (1H, dd , J = 14,7, 6,1 Hz), 3,99 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,77 (1H, br), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,87 (1 H, m). 2,24-1,99 (3H, m).
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Ex. 324 [00922] Ή RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,30 (1H, dd J = 7,9, 4,9 Hz), 7,02 (1H, br), 7,01 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,00 (1H, br), 4,70 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz),
4,60 ( 1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz), 3,98 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,71 (1H, br), 3,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,87 (1 H, m), 2,22-1,98 (3H, m).
Ex. 325 [00923] Ή RMN (CDC13) delta 8,35 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz),
7,40 (1H, d J = 7,9 Hz), 7,28-7,25 (2H, m), 7,19 (1H, br d, J = 5,5 Hz), 5,10 (1H, br), 4,67 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz). 3,97 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,67 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,65 (1H, s 1), 2,87 (1H, m),
2,27 (3H, s), 2,22-1,96 (3H, m).
Ex. 326 [00924] Ή RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, br dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,44 (1H, d J = 1,8 Hz). 7,37 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,12 (1 H, dd , J = 6,7, 6,1 Hz), 5,46 (1H, dq, J = 7,3, 6,7 Hz), 3,98 (1H, d, J = 11,6 Hz),
3,75 (1H, br), 3,69 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 2,88 (1H, m), 2,26-2,01 (3H, m), 1,59 (3H, d, J = 7,3 Hz).
Ex. 327 [00925] Ή RMN (CDC13) delta 8,51 (1H, ddd, J = 4,3, 1,8, 1,2 Hz),
7,48 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6,6,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,14 (1H, br), 7,04 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,4 Hz), 5,48 (1 H, dq, J = 7,3, 6,7 Hz), 3,98 (1 H, d, J =
11,6 Hz), 3,69 (1 H, d, J = 11,6 Hz). , 2,90 (1H, m), 2,48 (2H, br), 2,26-1,99 (3H, m), 1,60 (3H, d, J = 7,3 Hz).
Ex. 328 [00926] Ή RMN (CDC13) delta 8,53 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,2 Hz),
7,53 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6 6,1 Hz), 7,24 (1H,
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262 / 294 dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 7,10 (1H, br), 7,02 (1 H, dt, J = 8,6, 3,1 Hz), 5,39 (1H, m), 4,00 (1H, br), 3,83 (1H, d, J = 11,6 Hz),
3,69 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,56-2,38 (3H, m), 2,03 (1H, m), 1,66 (1H, br), 1,59 (3H, d, 1 = 7,3 Hz).
Ex. 329 [00927] Ή RMN (CDC13) delta 8,55 (1H, dB, J = 4,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, br d, J = 4,3 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,3 Hz), 4,83 (1 H, dd, J = 18,3,4,9 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 18,3, 4,3 Hz), 4,02 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,72 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,94 (1H , m), 2,32-2,02 (3H, m). Os sinais devidos a OH não foram observados.
Ex. 330 [00928] Ή RMN (CDC13) delta 8,54 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz)., 7,28-7,20 (3H, m), 6,86 (1H, br d, J = 5,5 Hz), 5,00 (1H, br), 3,98 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,77-3,62 ( 2H, m), 3,68 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,48 (1H, s), 3,07-3,03 (2H, m), 2,83 (1H, m), 2,18-1,98 (3 H, m).
Ex. 331 [00929] Ή RMN (CDC13) delta 8,57-8,54 (1H, m), 7,63 (1H, br d, J =
7,9, 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,207,11 (2H, m), 7,03 (1H, br), 4,90 (1H, br), 3,99 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,74 (1H, br), 3,70 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,08 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,3-2,01 (4H, m), 1,42-1,29 (2 H, m).
[00930] Os Intermediários seguintes foram preparados pelo Procedimento Geral A A (Tabela 56).
Procedimento Geral AA [00931] A uma solução agitada de substrato (1,0 eq.), iodometano (15 eq.) e óxido de prata (1)(10 eq.) em THF adicionou-se uma gota de sulfeto de dimetila à temperatura ambiente no escuro. A mistura foi agitada à
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263/294 temperatura ambiente durante lhe depois aquecida a 50 °C. Depois de ser agitada a 50 °C até reação completa, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. O material insolúvel foi removido por filtração, o filtrado resultante foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar os Intermediários seguintes.
Figure BR112019017333A2_D0059
[00933] Ή RMN (CDC13) delta 8,69 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,42 (1 H, m), 3,79 (3H, s), 3,57, (3H, s), 2,55 (1H, m), 2,43-2,24 (3H, m).
[00934] MS (ESI) m /z: 240,2 (M+H)+.
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264 / 294 [00935] IM II-s-2 [00936] Ή RMN (CDC13) delta 8,69 (1H, br dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,41 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,36-2,04 (3H, m).
[00937] MS (ESI) m/z: 240,1 (M+H)+.
[00938] IM II-s-3 [00939] Ή RMN (CDC13) delta 8,69 (1H, br dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,42 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,57, (3H, s), 2,55 (1H, m), 2,43-2,24 (3H, m).
[00940] MS (ESI) m/z: 240,1 (M+H)+.
[00941] Os Exemplos seguintes foram preparados pelo Procedimento
Geral A (Tabela 57).
[Tabela 57-1]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Amina
333 H ¥ .... Λ k CA (5R,8S)-N-(2,4dicloro-6(hidroximetil) benzil) -5 -fluoro - 8 metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida CO IM ll-s-1 T rO z / Q /A ,-------/7 .} o 1 Q
334 CA P o—( YY ' x—1 -n zi < Q X Q (5S,8R)-N-(2,4dicloro-6(hidroximetil) benzil) -5 -fluoro - 8 metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida — Z Λ 2 x\ ΣΓ /—\ O ώ 0·/ yvC ώ / \—/ -n 0 / oh
335 A Ai Η Y ¥ Cl ''N^Y (5S,8S)-N-(2,4dicloro-6fluorobenzil)-5fluoro-8-metoxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida j?F <c IM ll-s-2 F-. F Cl
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265/294
336 p O.....( Λ'Ά / X' “Π Ζ.Λ. / \ -“O / o (5S,8S)-N-(2,3diclorobenzil)-5fluoro-8-hidroxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida 0^0^ A*F ζϊ'γ''·’ ôx IM ll-s-2 Cl
337 -F H Γ ¥ Cl (5S,8S)-N-(2-cloro4-fluorobenzil)-5 fluoro-8-metoxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida V F IM ll-s-2 Cl
[Tabela 57-2]
338 u o (5S,8S)-N-(2-cloro-4(trifluorometil) benzil) -5 -fluoro - 8 metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida cy IM íl-s-2 yyCF3 C!
339 /X í? p.....< ' ’ m ZI (5S,8S)-5-fluoro-8metoxi-N-(2,3,4trifluorobenzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida 0-^0. ¥ F A IM ll-s-2 y F F
340 o (Ζγ ÍU.....¥ (5S,8S)-N-(4-cloro-2fluorobenzil)-5fluoro-8-metoxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Cu N γ IM ll-s-2 J F
341 Cu / iz ll z--v z γ.1(0 ο' γΥ (5S,8S)- 5-fluoro-8metoxi-N-(2,4,6trifluorobenzil)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida 1*F 'Ύ Y Os X IM ll-s-2 h2Ny_Acy F
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342 (5S,8S)-N-(2,4difluorobenzil)-5fluoro-8-metoxi5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida
Figure BR112019017333A2_D0060
Figure BR112019017333A2_D0061
[Tabela 58]
Exemplos LCMS Exemplos LCMS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
333 A 1,45 413,1 338 B 1,63 417,0
334 A 1,44 413,1 339 C 1,46 368,9
335 B 1,58 400,9 340 C 1,52 366,9
336 B 1,54 383,0 341 C 1,42 368,9
337 B 1,47 367,1 342 C 1,41 351,0
Ex. 333 [00942] Ή RMN (CDC13) 8,66 (1H, dB, J = 4,6 Hz), 7,57 (1H, dB, J =
5,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 4,73-4,67 (4H, m), 4,43 ( 1H, m), 3,90 (1H, br), 3,57 (3H, s), 2,80-2,11 (4H, m).
Ex. 334 [00943] ’H RMN foi identificado com o Exemplo 333.
[00944] Intermediário (IM) II-s-4:
[00945] (5S,8S)-alquil 8-(aliloxi)-5-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina5-carboxilato [Quim. 31]
Figure BR112019017333A2_D0062
[00946] Uma mistura de (5S,8S)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila (100 mg, 0,444 mmol, IMII-d-4) e NaOH 2 N aq. em MeOH (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a solução resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi adicionado a NMP (1,0 mL) e a mistura foi adicionada a hidreto de sódio
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267 / 294 (60% de dispersante de óleo, 5 mg, 0,222 mmol) a 0 °C. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. Foi adicionado brometo de alila (0,192 mL, 2,22 mmol) à mistura reacional e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 6 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 9 h. Adicionou-se água à mistura e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre NazSOq e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (0 a 50% de EtOAc/n-hexano, gradiente) para dar 25 mg (19%) do composto do título.
[00947] Ή RMN (CDC13) delta 8,67 (1H, br dd, J = 4,6, 1,8 Hz), 7,68 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 5,95 (1H, ddt, J =
17,1, 10,4, 5,5 Hz), 5,88 (1H, ddt, J = 17,1, 10,4, 5,5 Hz), 5,32 (1H, ddt, J =
17,1, 4,9, 1,8 Hz), 5,30 (1H, ddt, J = 17,1, 3,1, 1,2 Hz), 5,25 (1H, dB br =
10,4 Hz), 5,17 (1 H, ddt, J = 10,4, 3,1, 1,2 Hz) , 4,76-4,66 (2H, m), 4,56 (1H, m), 4,30-4,21 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,33-2,15 (3H, m).
[00948] MS (ESI) m /z: 291,9 (M+H)+.
[00949] Intermediário (IM) I-s-1:
(5R,8R)-8-(aliloxi)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida [Quim. 32]
Figure BR112019017333A2_D0063
[00950] Foi adicionado NaH a 60% de dispersante de óleo (6 mg, 0,244 mmol) a uma solução de (5R,8R)-metil 5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxilato (25 mg, 0,111 mmol, IM II-d-6) em THF (1,0 mL) sob atmosfera de N2 a 0 °C. Depois de ser agitada a 0 °C, foi adicionado iodeto de alila (0,025 mL, 0,278 mmol) à mistura e a mistura foi
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268/294 agitada durante 1 h. Adicionou-se NaH a 60% de dispersante de óleo (6 mg, 0,244 mmol) e iodeto de alila (0,025 mL, 0,278 mmol) à mistura e a mistura foi agitada durante mais 1 h. Adicionou-se água à mistura e acidificou-se com ácido clorídrico 2N. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi diluído com MeCN e tolueno e a mistura foi concentrada sob vácuo. Este procedimento foi repetido 3 vezes para remover a água restante. O resíduo foi dissolvido em 25% de MeOH-THF (2,0 mL) e foram adicionados 2,4-diclorobenzilamina (20 mg, 0,111 mmol), trietilamina (0,025 mL, 0,179 mmol) e DMT-MM (40 mg, 0,167 mmol) à mistura. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 16 h, adicionou-se água à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura. Secou-se o extrato sobre NazSCU e concentrou-se sob vácuo para proporcionar vidro. O vidro residual foi purificado por TLC preparativa (EtOAc/n-hexano a 70%) para dar 15 mg (33%) do composto do título como um sólido branco.
[00951] Ή RMN (CDC13) delta 8,64 (1H, br dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,51 (1H, br dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz) 7,37 (1H, br d, J = 7,9 Hz), 7,27-7,22 (2H, m), 7,16 (1H, br), 5,92 (1H, ddt, J = 17,1, 10,4, 5,5 Hz), 5,29 (1H, ddt, J = 17,1, 3,7, 1,8 Hz), 5,14 (1H, ddt, J = 17,1, 3,7, 1,8 Hz), 4,71-4,51 (3H, m), 4,27-4,17 (2H , m), 2,92 (1 H, m), 2,33-2,06 (3H, m). [00952] MS (ESI) m/z: 408,7 (M+H)+.
[00953] Os Intermediários seguintes foram preparados a partir de IM II-s-4 pelo Procedimento Geral A (Tabela 59).
[Tabela 59]
Intermediários Estrutura Nome Químico Amina
I-s-2 y T 'OTBS ’Ν’’ V’ (5S,8S)-8-(aliloxi)-N-(2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-4,6diclorobenzil)-5-fluoro-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida OTBS
I-s-3 - rf Cl çu (5S,8S)-8-(aliloxi)-N-(2-cloro-4fluorobenzil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida Cl
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I-s-4 h rf - 7 r có n y õxx-·.^ (5S,8S)-8-(aliloxi)-5-fluoro-N(2,3,4-trifluorobenzil)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida ,F 2 ^ γ· ρ F
I-s-5 Η Γ ( OÔ J (5S,8S)-8-(aliloxi)-N-(4-cloro-2fluorobenzol)-5-fluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida ^-,..,ci F
I-s-6 Η 1 |T y y (5S,8S)-8-(aliloxi)-N-(2,4- difluorobenzil)-5-fluoro-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida Hy,--y F
I-s-7 ÃF ci yj n y (5S,8S)-8-(aliloxi)-N-(2,4- diclorobenzil)-5-fluoro-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida Cl
[00954] IM I-s-2 [00955] MS (ESI) m/z: 552,4 (M+H)+.
[00956] IM I-S-3 [00957] MS (ESI) m/z: 392,7 (M+H)+.
[00958] IM I-S-4 [00959] MS (ESI) m/z: 394,8 (M+H)+.
[00960] IM I-S-5 [00961] MS (ESI) m/z: 392,8 (M+H)+.
[00962] IM I-S-6 [00963] MS (ESI) m/z: 376,8 (M+H)+.
[00964] IM I-S-7 [00965] MS (ESI) m/z: 408,7 (M+H)+.
[00966] Os Exemplos seguintes foram preparados pelo Procedimento
Geral C (Tabela 60).
[00967] Na preparação do Exemplo 343, o grupo TBS foi desprotegido na coluna do cartucho SCX.
[Tabela 60] __________________________________________________________ | Exemplos | Estrutura | Nome Químico | Substrato |
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343 o-JLXJ K ! O j 'QH v v (5S,8S)-N-(2,4-dicloro-6(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8-(2hidroxietoxi) -5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-5-carboxamida h ιΊΓ >F T Ky > 'OTBS ^ΙψΚγ·· ΪΜ l-s-2
344 A . ) ( IZ LL y--) >-“O ° ô (5 S, 8 S)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil) 5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida h \ ¥ kkV Cl ti J N Y IM l-s-3
345 F Η Γ T O. N ZAZ\ A (5S,8S)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)- N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida h yk-A ΐ ÍjàY ύ'...··χ. IM l-s-4
346 ^K/Cí H Γ l· ck A- ΛΑ tx5 ; N Õ. OH (5 S, 8 S)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil) 5-fluoro-8-(2-hidroxieto xi)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida vK w I M ks-5
347 C^ g ZZ 14- /--y >·“Ό tí \ ? z (5S,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-5fluoro-8-(2-hi droxietoxi)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida H CT °·χ^Ν ΑΚΚ I.C IM l-s-6
348 Cí h I if L Cl w o. OH (5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5fluoro-8-(2-hi droxietoxi)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida Y Cl Οψ IM l-s-1
[Tabela 61]
Exemplos LCMS Exemplos LC MS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
343 C 1,37 442,9 346 C 1,41 397,1
344 C 1,39 397,0 347 C 1,31 381,0
345 c 1,36 399,0 348 c 1,49 413,0
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Exemplo 349:
(5S,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-8-(2,3-di-hidroxipropoxi)-5fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida [Quim. 33]
Figure BR112019017333A2_D0064
[00968] Uma mistura de AD-Mix beta (250 mg) em 50% de tercBuOH-água (3,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente até que as duas fases claras fossem formadas. Após arrefecimento a 0 °C, uma solução de (5S,8S)8-(aliloxi)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida (24 mg, 0,059 mmol, IM I-s-7) em THF (1,0 mL) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, o bolo de filtração foi lavado com THF. O filtrado foi evaporado sob vácuo para remover o volátil. O resíduo foi diluído com salmoura e extraído com EtOAc duas vezes. Os extratos foram combinados e secos sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EtOAc/nhexano a 50% depois MeOH/EtOAc a 5%) para dar 24 mg (92%) do composto do título.
[00969] Ή RMN (CDC13) delta 8,61 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, dB, J = 7,9 Hz), 7,31 -7,23 (2H, m), 7,20 (1H, br d, J = 5,5 Hz), 4,67-4,56 (3H, m), 3,92-3,52 (5H, m), 2,82 (1H, m). 2,7 (1H, br), 2,36-2,07 (3H, m), 1,8 (1 H, br).
[00970] LCMS (ESI) m /z: 443,2 (M+H)+, tR 1,45 minutos (Método D).
[00971 ] Intermediário (IM) I-p-1:
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Procedimento: Esquema 13, Etapa 1 [00972] S-((5S)-5-((2,4-diclorobenzil)carbamoil)-5-fluoro-5,6,7,8tetra-hidroquinolin-8-il)benzotioato [Quim. 34]
Figure BR112019017333A2_D0065
[00973] Foi adicionado bis(2-metoxietil)azodicarboxilato (57 mg, 0,244 mmol) a uma solução de trifenilfosfina (64 mg, 0,244 mmol) em THF (2,0 mL) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e, depois, uma solução de (5S,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida foi adicionada gota a gota (60 mg, 0,163 mmol, Ex. 133) e ácido tiobenzoico (34 mg, 0,244 mmol) em THF (1,0 mL) gota a gota à mistura. Depois de ser agitada a 0 °C durante 20 h, foi adicionada água à mistura e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (20 a 35% de EtOAc /n-hexano, gradiente) para dar 25 mg (31 %) do composto do título.
[00974] Ή RMN (CDC13) delta 8,66-8,63 (1H, m), 8,01-7,96 (2H, m), 7,60-7,17 (9H, m), 5,30 (0,4H, br), 5,24 (0,6 H, m), 4,75-4,56 (2H, m), 2,872,14 (4H, m).
[00975] MS (ESI) m /z: 488,6 (M+H)+.
[00976] Intermediário (IM) I-q-1:
Procedimento: Esquema 13, Etapa 2 [00977] (5S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-(metiltio)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida [Quim. 35]
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Figure BR112019017333A2_D0066
s.
X.
[00978] Uma solução de S-((5S)-5-((2,4-diclorobenzil)carbamoil)-5fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)benzotioato (25 mg, 0,051 mmol, IM Ip-1) em metanol (1,0 mL) foi adicionado NaOH 1 N aq. (0,06 mL, 0,06 mmol) e sulfato de dimetila (8 mg, 0,06 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada temperatura ambiente durante 2 h e concentrada sob vácuo. Adicionou-se água ao resíduo resultante e extraiu-se com EtOAc. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SÜ4 e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna SCX para dar 18 mg (88%) do composto do título como um vidro.
[00979] Ή RMN (CDC13) delta 8,67-8,58 (1H, m), 7,57-7,14 (6H, m), 4,68-4,53 (2H, m), 4,18-4,14 (1H, m), 3,49 (3H , s), 3,03-2,86 (0,4 H, m), 2,72-2,64 (0,6 H, m), 2,59-2,10 (3H, m).
[00980] MS (ESI) m /z: 400,5 (M+H)+.
[00981] Intermediário (IM) I-q-2:
Procedimento: Esquema 13, Etapa 2 [00982] (5S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-((2-hidroxietil)tio)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida [Quim. 36]
Figure BR112019017333A2_D0067
[00983] Uma solução de S-((5S)-5-((2,4-diclorobenzil)carbamoil)-5fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)benzotioato (24 mg, 0,049 mmol, IM
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I-p-1) em metanol (1,0 mL) foi adicionado NaOH 1 N aq. (0,06 mL, 0,06 mmol) e (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (18 mg, 0,074 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada sob vácuo. Adicionou-se água ao resíduo e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre NazSCU e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna SCX para dar 16 mg (76%) do composto do título como um vidro.
[00984] Ή RMN (CDC13) delta 8,57 (0,5 H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 8,56 (0,5 H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,53 (0,5 H, d, J = 7,9 Hz), 7,49 (0,5 H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (0,5 H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (0,5 H, d, J =
7,9 Hz). 7,31-7,14 (3H, m), 4,68-4,53 (2H, m), 4,47 (0,5H, br), 4,29 (0,5H, br), 3,95-3,86 (2H, m), 3,48 (1 H, br), 3,05-2,68 (3H, m), 2,53-2,12 (3H, m). [00985] MS (ESI) m/z: 428,6 (M+H)+.
Procedimento Geral: Esquema 13, Etapa 3 [00986] Os Exemplos seguintes foram preparados pelo Procedimento Geral X (Tabela 62).
[Tabela 62]________________________________________________________________
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato
350 .Cl H Γ ií AF I γ. X Cl X N O=S““ 0 (5S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro- 8-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-5-carboxamida /> M o Γ; 7X í % o
351 Q (5S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro8-((2-hidroxietil)sulfonil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida η Γ 1Γ ct GQ ÍM I-q-2
Ex. 350 [00987] Ή RMN (CDC13) delta 8,66-8,60 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J =
7,9, 1,8 Hz), 7,45 (0,5 H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (0,5 H, d , J = 1,8 Hz), 7,37-7,21
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275 / 294 (3H, m), 7,15 (0,5H, br), 7,00 (0,5H, br), 4,62-4,50 (2H, m), 4,44 (1H, m). ,
3,30 (1,5H, s), 3,16 (1,5H, s), 3,03-2,62 (3H, m), 2,42-2,27 (1H, m).
[00988] LCMS (ESI) m /z: 430,5 (M+H)+, tR 1,58 minutos (Método C).
Ex. 351 [00989] Ή RMN (CDC13) delta 8,59 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41 -7,22 (3H, m), 7,14 (1H, br), 4,80 (1H, m), 4,70 (1H, br), 4,62-4,49 (2H, m), 4,24-4,17 (2H, m),
3,95-3,89 (1H, m), 3,42-3,36 (1H, m), 3,07-2,66 (3H, m), 2,43-2,30 (1H, m).
[00990] LCMS (ESI) m /z: 460,8 (M+H)+, tR 1,50 minutos (Método C).
[00991] O Intermediário seguinte foi preparado pelo Procedimento Geral AB (Tabela 63).
Procedimento Geral AB [00992] Desoxo-Flúor (Marca Registada) (2,0 eq.) foi adicionado a uma solução de substrato (1,0 eq.) em CH2CI2 (0,15 M) e agitado durante 1 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. O extrato foi seco sobre Na2SO4 e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel.
[Tabela 63]
Intermediário Estrutura Nome Químico Substrato
II-y-1 F (5R, 8S)-metil-5,8-difluoro-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxilato 0^.0^ I F JL* r OH ll-d-6
[00993] IMII-y-1 [00994] Ή RMN (CDC13) delta 8,74 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, m), 5,61 (1H, dB, J = 49,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,57-2,40
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276 / 294 (4H, m).
[00995] MS (ESI) m /z: 228,1 (M + H).
[00996] Os Exemplos seguintes foram preparados pelo Procedimento
Geral A (Tabela 64).
[Tabela 64]
Exemplos Estrutura Nome Químico Substrato Amina
352 H fF CO Cl Ν' V F (5R,8S)-N-(2-cloro3-(trifluorometil) benzil)-5,8-difluoro5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida / O u_ Xe**-/ -*1·- X tf—/ (Ç__z “ H2k A cf3 Cl
353 Cf H 1 ΙΪ · N A. F (5R,8S)-N-(2,4diclorobenzil)-5,8 difluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida Cl
354 p zi / (5R,8S)-N-(2,3diclorobenzil)-5,8 difluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 carboxamida H,N. Λ 2 x/ -γ .C| Cl
[Tabela 65]
Exemplos LCMS Exemplos LCMS
Método tR (min) [M+H]+ Método tR (min) [M+H]+
352 A 1,64 405,1 354 A 1,61 371,1
353 A 1,64 371,1
Procedimento: Esquema 16, Etapa 1 [00997] Intermediário (IM) XVIII-1, l-(2-cloropiridin-3-il)pent-4-en1-ona [Quim. 37]
Figure BR112019017333A2_D0068
[00998] A uma solução de 3-bromo-2-cloro piridina (4,0 g, 20,8 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado gota a gota um complexo de cloreto de 2propilmagnésio e cloreto de lítio 1,3 M em solução em THF (18,5 mL, 25,0 mmol) a - 10 °C sob atmosfera de Ar. A mistura reacional foi agitada à
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277 / 294 mesma temperatura durante 15 min. Em seguida, adicionou-se uma solução em THF de cloreto de pent-4-enoíla (3,2 g, 27,0 mmol) à mistura a -40 °C. Após adição, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 h. A mistura foi vertida em NH4CI aq. a 0 °C. A mistura foi extraída com EtOAc duas vezes e lavada com NaHCO3 aq. e salmoura. Os extratos combinados foram secos sobre Na3SO4 e concentrados sob vácuo. O material insolúvel do resíduo resultante foi removido por filtração e lavado com EtOAc. Adicionouse um carvão ativado ao filtrado. A mistura foi agitada a 45 °C durante 1,0 h e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi destilado à pressão reduzida para dar 2,9 g (72%) do composto do título.
[00999] Ή RMN (CDC13) delta 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 2,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,6, 4,8 Hz). 5,77-5,91 (1H, m), 4,99-5,13 (3H, m), 3,11 (2H, t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,43-2,54 (2H, m).
[001000] MS (ESI) m /z: 196,3 (M+H)+.
[001001] Procedimento: Esquema 16, Etapa 2 [001002] Intermediário (IM) XIX-1, 8-metileno-7,8-di-hidroquinolin-5 (6H)-ona [Quim. 38] [001003] Uma mistura de l-(2-cloropiridin-3-il)pent-4-en-l-ona (300 mg, 1,53 mmol, IM XVIII-1), trietilamina (0,64 mL, 4,61 mmol), Xantphos (17,7 mg, 0,031 mmol), e Pd(OAc)2 (6,9 mg, 0,031 mmol) em MeCN (1,53 mL) foi aquecida a refluxo. Após refluxo durante 15 h, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada com celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado EtOAc/nhexano e a mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada com celite e o filtrado foi lavado com água, seco sobre
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278 / 294
NazSCU. O resíduo foi destilado à pressão reduzida para dar 238 mg (97%) do composto do título.
[001004] Ή RMN (CDC13) delta 8,76 (1H, dd, J = 4,6, 1,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 8,0, 4,7 Hz). 6,38 (1H, s), 5,47 (1H, d, J = 1,3 Hz), 2,89-2,98 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m).
[001005] MS (ESI) m /z: 160,3 (M + H).
Procedimento: Esquema 16, Etapa 3 [001006] Intermediário (IM) XX-1, 5-fluoro-8-metileno-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carbonitrila [Quim. 39]
N
Figure BR112019017333A2_D0069
[001007] A uma solução de 8-metileno-7,8-di-hidroquinolin-5(6H)-ona (300 mg, 1,9 mmol, IM XIX-1) em diclorometano (15 mL) adicionou-se cianeto de trimetilsilila (243 microL, 2,45 mmol) e NMO (132 mg,
1,13 mmol) a 25 °C sob atmosfera de Ar. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 4 h. Então Deoxo-Fluor (marca comercial) (382 microL 2,07 mmol) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h e a mistura foi vertida em NaHCO3 aq. a 0 °C. A mistura foi extraída com diclorometano. Secou-se a camada orgânica sobre NazSCU e removeu-se o solvente sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (30% EtOAc/n-hexano) para dar 256 mg (72%) do composto do título.
[001008] Ή RMN (CDCh) delta 8,70 (1H, dt, J = 4,6, 1,6 Hz), 8,02 (1H, dt, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,0, 4,7 Hz). 6,45 (1H, s), 5,37 (1H, s), 2,77-2,97 (3H, m), 2,42-2,62 (2H, m).
[001009] MS (ESI) m /z: 189,4 (M + H).
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Procedimento: Esquema 16, Etapa 4 [001010] Intermediário (IM) II-e-2-1, 5-fluoro-8-metileno-5,6,7,8-tetra hidroquinolina-5-carboxilato de metila [Quim. 40]
Figure BR112019017333A2_D0070
[001011] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento como descrito no Procedimento Geral: Esquema 2, Etapa 3 utilizando 5-fluoro-8-metileno-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carbonitrila (IM XX-1).
Procedimento: Esquema 17, Etapa 1 [001012] Intermediário (IM) XXII-1, 2-(2-cloropiridin-3-il)-2-hidroxihex-5-enoato de metila [Quim. 41]
Figure BR112019017333A2_D0071
[001013] A uma solução de 3-bromo-2-cloropiridina (1,79 g,
9,30 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado, gota a gota, complexo de cloreto de lítio e cloreto de 2-propilmagnésio 1,3 M em THF (7,2 mL, 9,4 mmol) a -15 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. Uma solução de 2-oxohex-5-enoato de metila (1,33 g, 9,36 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada à mistura a -40 °C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h. Em seguida, a reação foi extinta com NH4CI sat. aq.. A mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada
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280 / 294 com salmoura, seca sobre Na2SO4 e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (25% de EtOAc/n-hexano) para dar 1,78 g (74%) do composto do título.
[001014] Ή RMN (CDC13) delta 8,35 (1H, dd, J = 4,7, 1,8 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,26-7,33 (1H, m), 5,83 (1H , ddt, J = 17,0, 10,4, 6,4, 6,4 Hz), 4,98-5,10 (2H, m), 3,84 (1H, s), 3,78 (3H, s), 2,14-2,40 (3H, m).
1,96-2,07 (1 H, m).
Procedimento: Esquema 17, Etapa 2 [001015] Intermediário (IM) II-e-2-5, 5-hidroxi-8-metileno-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxilato de metila [Quim. 42] ογ,ό
Έοη
A [001016] O composto do título foi preparado de acordo com o processo como descrito no Procedimento Geral: Esquema 16, Etapa 2 utilizando 2-(2cloropiridin-3-il)-2-hidroxi-hex-5-enoato de metila (IM XXII-1).
Procedimento: Esquema 18, Etapa 1 [001017] Intermediário (IM) XXIII-1, Ácido 5-fluoro-8-metileno-
5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-5-carboxílico [Quim. 43]
Figure BR112019017333A2_D0072
[001018] Uma mistura de 5-fluoro-8-metileno-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxilato de metila (3,0 g, 13,6 mmol, IM II-e-2-1) e NaOH 2 N aq. (14 mL, 28,0 mmol) em MeOH (67 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 he, em seguida, a mistura foi concentrada
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281 /294 sob vácuo. Foi adicionado ácido cítrico 10% aq. (90 mL) à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre NazSOq e concentrada sob vácuo para dar 1,57 g (56%) do composto do título.
[001019] Ή RMN (CDC13) delta 8,73 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,28 (2H, s 1),
7,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,9, 5,0 Hz), 6,24 (1H, s), 5,39 (1H, s), 2,75-2,91 (2H, m), 2,44-2,65 (1H, m), 2,26-2,40 (1 H, m).
[001020] MS (ESI) m /z: 208,1 (M+H)+.
Procedimento: Esquema 18, Etapa 2 [001021] Intermediário (IM) XXIV, 5-fluoro-8-(iodometil)-5,6,7,8tetrahidro- 8,5 -(epoximetano)quinolin-10-ona [Quim. 44]
Figure BR112019017333A2_D0073
[001022] A uma solução de ácido 5-fluoro-8-metileno-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxílico (2,0 g, 9,65 mmol, IM XXIII-1) em MeCN (100 mL) foi adicionado NaHCO3 (1,7 g , 19,6 mmol) e iodo (5,0 g,
19.6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 3 h. Então NazSzCh sat. aq. foi adicionado à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura. O extrato foi seco sobre Na3SO4 e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (30% de EtOAc/n-hexano) para dar
2.6 g (81%) do composto do título.
[001023] Ή RMN (CDC13) delta 8,59 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,7, 5,0 Hz). , 4,03-4,12 (2H, m), 2,71-2,81 (1H, m), 2,51 (1H, tdd, J = 11,3, 11,3, 5,5, 3,4 Hz), 2,09 (1H, tdd, J = 11,7 , 11,7, 4,6, 3,2 Hz), 1,91-2,00(1 H, m).
[001024] MS (ESI) m /z: 333,9 (M+H)+.
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Ensaios Farmacológicos [001025] A capacidade dos derivados de 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina e
6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina da fórmula (I) para inibir o canal P2X7 foi medida por ensaio de influxo de Ca2+ e ensaio de eletrofisiologia descrito abaixo.
Ensaio Funcional Humano de P2X7 [001026] A atividade funcional dos compostos foi determinada medindo as alterações na concentração de cálcio intracelular utilizando um corante fluorescente sensível a Ca2+, Fluo-4 (Molecular Probes). As alterações no sinal fluorescente foram monitoradas pela tecnologia de imagem celular pelo Functional Drug Screening System (FDSS) da Hamamatsu Photonics. Aumentos na concentração de Ca2+ intracelular foram prontamente detectados após a ativação com BzATP.
Manutenção Celular [001027] Células HEK293 expressando estavelmente P2X7 humano (número de acesso no GenBank BC011913) portador de um marcador FLAG C-terminal foram cultivadas em frascos T225, em uma incubadora umidificada com 5% de CO2 a cerca de 80% de confluência. A composição do meio consistiu em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (glicose elevada), 10% de soro bovino fetal (BSA), 100 unidades/microM de Penicilina, 100 mcg/mL de Estreptomicina e 250 mcg/mL de Geneticina.
Protocolo [001028] Dia um:
1. Colocar HEK293-humano de P2X7 (meio de 40 microlitros contendo 10000 células por poço) em placas de 384 poços revestidas com poli-D-lisina (Corning) 24 horas antes do ensaio.
[001029] 2. Incubar a 37 °C em 5% de CO2.
[001030] Dia dois:
1. Lavar cada poço com 80 microlitros de tampão de ensaio
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283 / 294 (20 mM HEPES, 1 x HBSS, pH 7,4 ajustado com NaOH) três vezes e deixar 20 microlitros utilizando lavador de placas, ELx-405 Selecione CW (BIOTEK).
[001031] 2. Adicionar 20 pL de tampão de ensaio contendo probenecid
2,5 mM, 0,5 μΜ de Fluo-4-AM (Molecular Probes) e 0,1% de Pluronic F-127 a cada poço.
[001032] 3. Incubar a placa a 37 °C em 5% de CO2 durante 1 h.
[001033] 4. Lavar cada poço com 80 microlitros de tampão de ensaio (veja abaixo) três vezes e deixar 20 microlitros utilizando lavador de placas, ELx-405 Selecione CW (BIO-TEK).
[001034] 5. Os compostos de teste foram preparados a 100X da concentração de teste em DMSO por diluição em série com o instrumento de manipulação de líquidos Biomek-FX. Soluções de composto diluídas 33X em tampão de ensaio foram preparadas em placa de composto intermediário com o instrumento de manipulação de líquidos Biomek-NX. Uma diluição adicional de 3X ocorreu nas etapas 6 e 7 abaixo.
[001035] 6. Adicionar 20 microlitros de soluções diluídas 33X em cada cavidade e deixar a placa por 10 minutos sob o escuro à temperatura ambiente.
[001036] 7. Medir a atividade pelo FDSS da seguinte forma:
Colocar a placa de análise no empilhador do FDSS.
[001037] Iniciar a detecção da intensidade de fluorescência a 540 nm por 480 nm de excitação.
[001038] Após 30 segundos, adicionar 20 pL de tampão de ensaio contendo 240 μΜ de BzATP (concentração final 80 μΜ).
[001039] Os valores de IC50 para os compostos da presente invenção foram determinados a partir de estudos de resposta de dose de 7 pontos. As curvas foram geradas usando a média de poços duplicados para cada ponto de dados. Finalmente, os valores de IC50 são calculados com a curva de dose
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284 / 294 melhor ajustada determinada por XLfit (ID Business Solutions Ltd.).
[001040] As atividades antagonistas em relação ao receptor P2X7 humano (valores IC50) dos compostos exemplificados são apresentadas na Tabela 66.
[Tabela 66-1] [001041] A: , 50 nM, B: 50 a 100 nM, C: 101 a 300 nM, D: 301 a 1000 nM, E: 1001 a 3000 nM__________________________________________
Exemplos IC50 Exemplos IC50 Exemplos IC50 Exemplos IC50
1 A 33 A 65 D 97 A
2 A 34 A 66 A 98 C
3 D 35 A 67 C 99 A
4 A 36 A 68 A 100 A
5 E 37 A 69 D 101 C
6 A 38 C 70 A 102 A
7 A 39 A 71 D 103 C
8 A 40 A 72 A 104 A
9 A 41 A 73 C 105 D
10 A 42 A 74 C 106 A
11 A 43 A 75 E 107 C
12 A 44 A 76 B 108 D
13 A 45 A 77 D 109 D
14 A 46 A 78 A 110 D
15 D 47 A 79 D 111 D
16 A 48 A 80 B 112 C
17 B 49 A 81 A 113 A
18 A 50 A 82 A 114 C
19 A 51 A 83 C 115 A
20 A 52 A 84 A 116 D
21 A 53 A 85 A 117 A
22 A 54 A 86 C 118 A
23 A 55 A 87 B 119 A
24 A 56 A 88 A 120 E
25 C 57 A 89 C 121 B
26 A 58 A 90 C 122 B
27 A 59 A 91 c 123 C
28 B 60 C 92 c 124 C
29 A 61 A 93 E 125 C
30 A 62 C 94 E 126 A
31 B 63 C 95 E 127 A
32 A 64 A 96 E 128 A
[Tabela 66-2]
129 A 164 C 199 B 234 D
130 A 165 A 200 B 235 E
131 A 166 C 201 B 236 E
132 A 167 A 202 B 237 A
133 A 168 C 203 B 238 A
134 C 169 A 204 B 239 C
135 A 170 A 205 B 240 D
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136 C 171 A 206 C 241 A
137 A 172 C 207 C 242 A
138 C 173 B 208 c 243 D
139 A 174 A 209 c 244 E
140 D 175 A 210 c 245 A
141 A 176 A 211 c 246 A
142 A 177 A 212 c 247 A
143 D 178 A 213 c 248 A
144 A 179 A 214 c 249 B
145 C 180 A 215 c 250 C
146 A 181 A 216 c 251 A
147 A 182 A 217 c 252 A
148 A 183 A 218 D 253 A
149 A 184 A 219 D 254 D
150 A 185 A 220 D 255 C
151 A 186 A 221 D 256 A
152 A 187 A 222 D 257 C
153 A 188 A 223 D 258 A
154 A 189 A 224 D 259 A
155 B 190 A 225 D 260 D
156 C 191 A 226 E 261 A
157 A 192 A 227 E 262 A
158 A 193 A 228 E 263 A
159 A 194 A 229 A 264 A
160 C 195 A 230 A 265 A
161 A 196 A 231 A 266 A
162 C 197 A 232 A 267 A
163 A 198 A 233 C 268 A
[Tabela 66-3]
269 A 291 C 313 B 335 A
270 A 292 B 314 C 336 A
271 D 293 E 315 E 337 A
272 A 294 B 316 A 338 A
273 A 295 A 317 A 339 A
274 A 296 B 318 D 340 A
275 E 297 D 319 A 341 B
276 D 298 A 320 A 342 B
277 A 299 C 321 A 343 A
278 E 300 A 322 C 344 A
279 A 301 B 323 C 345 A
280 A 302 C 324 B 346 A
281 D 303 E 325 E 347 B
282 A 304 A 326 A 348 C
283 A 305 A 327 A 349 A
284 A 306 A 328 C 350 A
285 A 307 D 329 B 351 A
286 A 308 C 330 D 352 A
287 A 309 E 331 B 353 B
288 A 310 A 332 E 354 B
289 A 311 B 333 C
290 A 312 A 334 A
Ensaio funcional de P2X7 de rato [001042] A atividade funcional dos compostos foi determinada
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286/294 medindo as alterações na concentração de cálcio intracelular utilizando um corante fluorescente sensível a Ca2+, Fluo-4 (Molecular Probes). As alterações no sinal fluorescente foram monitoradas pela tecnologia de imagem celular pelo Functional Drug Screening System (FDSS) da Hamamatsu Photonics. Aumentos na concentração de Ca2+ intracelular foram prontamente detectados após a ativação com BzATP.
Manutenção Celular [001043] Células HEK293 que expressam estavelmente P2X7 de rato (número de acesso GenBank NM_019256) foram cultivadas em frascos de cultura celular Corning CellBIND, em uma incubadora umidificada com 5% de CO2 a cerca de 80% de confluência. A composição do meio consistiu em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (glicose elevada), 10% de soro bovino fetal (BSA), 100 unidades/microL de Penicilina, 100 mcg/mL de Estreptomicina e 250 mcg/mL de Geneticina.
Protocolo [001044] Dia um:
1. Colocar células HEK293-humano de P2X7 (meio de 40 microlitros contendo 10000 células por poço) em placas de 384 poços revestidas com poli-D-lisina (Corning) 24 horas antes do ensaio. Colocar células HEK293 de rato de P2X7 (meio 40 microL contendo 5000 células por poço) em placas de 384 poços revestidas com poli-D-lisina (BD Falcon) 24 h antes do ensaio.
[001045] 2. Incubar a 37 °C em 5% de CO2.
[001046] Dia dois:
1. Lavar cada poço com 80 microlitros de tampão de ensaio (20 mM HEPES, 1 x HBSS, pH 7,4 ajustado com NaOH) três vezes e deixar 20 microlitros utilizando lavador de placas, ELx-405 Selecione CW (BIOTEK).
[001047] 2. Adicionar 20 pL de tampão de ensaio contendo probenecid
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2,5 mM, 0,5 μΜ de Fluo-4-AM (Molecular Probes) e 0,1% de Pluronic F-127 a cada poço.
[001048] 3. Incubar a placa a 37 °C em 5% de CO2 durante 1 h.
[001049] 4. Lavar cada poço com 80 microlitros de tampão de ensaio (veja abaixo) três vezes e deixar 20 microlitros utilizando lavador de placas, ELx-405 Selecione CW (BIO-TEK).
[001050] 5. Os compostos de teste foram preparados a 100X da concentração de teste em DMSO por diluição em série com o instrumento de manipulação de líquidos Biomek-FX. Soluções de composto diluídas 33X em tampão de ensaio foram preparadas em placa de composto intermediário com o instrumento de manipulação de líquidos Biomek-NX. Uma diluição adicional de 3X ocorreu nas etapas 6 e 7 abaixo.
[001051] 6. Adicionar 20 microlitros de soluções diluídas 33X em cada cavidade e deixar a placa por 10 minutos sob o escuro à temperatura ambiente.
[001052] 7. Medir a atividade pelo FDSS da seguinte forma:
Colocar a placa de análise no empilhador do FDSS.
[001053] Iniciar a detecção da intensidade de fluorescência a 540 nm por 480 nm de excitação.
[001054] Após 30 segundos, adicione 20 pL de tampão de ensaio contendo 30 μΜ de BzATP (final 10 μΜ).
[001055] Os valores de IC50 para os compostos da presente invenção foram determinados a partir de estudos de resposta de dose de 7 pontos. As curvas foram geradas usando a média de poços duplicados para cada ponto de dados. Finalmente, os valores de IC50 são calculados com a curva de dose melhor ajustada determinada por XLfit (ID Business Solutions Ltd.).
[001056] As atividades antagonistas em relação ao receptor P2X7 de rato (IC50 < 1) dos compostos exemplificados são apresentadas na Tabela 67. [Tabela 67-1]_____________________________________________________________
Exemplos Exemplos Exemplos Exemplos Exemplos Exemplos Exemplos
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288 / 294
1 40 81 137 184 250 288
2 41 82 139 185 251 289
3 42 83 141 187 252 290
6 43 84 142 189 253 291
7 44 85 144 190 254 292
8 45 87 146 192 256 294
9 46 88 148 193 257 295
10 47 89 149 195 258 296
11 48 97 150 196 259 297
12 49 100 152 199 260 298
13 50 102 153 201 261 299
14 51 104 154 203 262 300
16 52 106 157 205 263 301
18 53 107 158 206 264 302
19 54 108 159 208 265 303
20 55 110 161 221 266 304
21 56 111 163 229 267 305
22 57 115 165 230 268 306
23 58 117 167 231 269 307
24 59 118 168 232 270 308
25 60 121 169 233 272 309
26 61 122 170 234 273 310
27 62 126 171 237 274 311
28 64 127 172 238 277 312
29 66 128 174 239 279 313
32 67 129 175 240 280 314
33 68 130 176 241 281 315
34 70 131 177 242 282 316
35 72 132 178 245 283 317
36 74 133 179 246 284 318
37 76 134 180 247 285 319
38 78 135 182 248 286 320
39 80 136 183 249 287 321
[Tabela 67-2]
322 327 334 338 342 346 351
323 328 335 339 343 347 352
324 329 336 340 344 349
326 333 337 341 345 350
[001057] Todos os compostos testados da invenção apresentam valores de IC50 mais elevados na ligação de dofetilida humana do que os valores de IC50 no ensaio funcional de P2X7 descrito acima.
Ensaio de estabilidade metabólica
Depuração Microssomal do Fígado Humano de Compostos de Teste.
[001058] As estimativas de meia vida de eliminação in vitro (ti/2) e os valores de depuração intrínseca in vitro Qa.CEint,u) foram observados a partir da estabilidade metabólica em microssomas hepáticos humanos.
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Incubação com microssomas hepáticos [001059] Soluções de estoque do composto de teste foram preparadas a 10 mM (como composto ativo) em DMSO. A solução de estoque foi diluída imediatamente antes da utilização para 50 microM utilizando solução de mistura de acetonitrila-água a 50% (v/v) para produzir solução de trabalho. A solução regeneradora de NADPH foi preparada no dia da análise diluindo 1 volume de 80 mM NADP+ (ORIENTAL YEAST) com 1 volume de 240 mM MgCL (WAKO) e 1 volume de 320 mM de glicose-6-fosfato (Sigma-Aldrich) e 1 volume de 32 U/mL de glicose-6-fosfato desidrogenase (Sigma-Aldrich) e 2 volumes de UDP-GA 200 mM (Nacalai) e 2 volumes de beta-NAD 6,6 mM (ORIENTAL YEAST), respectivamente. Imediatamente antes da utilização, a mistura reacional foi produzida misturando 1 volume da solução de regeneração de NADPH com 6,8 volumes de tampão de ensaio de fosfato de potássio 125 mM. Os microssomas de fígado humano (XenoTech, microssomas humanos de tipo misto reunidos) foram diluídos para 2,5 mg de proteína/mL utilizando tampão de ensaio de fosfato de potássio 125 mM. Dois microlitros de solução de trabalho de cada composto de teste e 78 microlitros de mistura de reação foram adicionados a tubos de agrupamento de 96 poços (Micronic) em duplicado.
[001060] Os tubos foram colocados em uma incubadora a 37 °C por 5 minutos antes da adição dos microssomas de fígado humano. Uma alíquota de 20 microL da solução microssomal do fígado humano (2,5 mg proteína/mL) foi adicionada a cada poço original para iniciar o metabolismo. A incubação foi realizada a 37 °C. Aos 15 minutos, a placa foi removida da incubadora e uma solução contendo padrão interno (200 microL, 1 microM reserpina, 50 nM buspirona e 1 microM tolbutamida em 100% acetonitrila) foi adicionada a cada poço. A placa foi então centrifugada a 3500 rpm por 15 minutos a 4 °C. Um sobrenadante foi transferido de cada poço para uma placa rasa de 96 poços e depois diluído com 4 volumes da fase móvel (A).
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Análise LC-MS/MS [001061] A análise quantitativa do composto de teste em mistura reacional desativada foi realizada utilizando o sistema LC-MS/MS, que consistiu em uma bomba de HPLC de gradiente Agilent 1100 (Agilent Technologies), um amostrador automático CTC HTS PAL (AMR) e um espectrômetro de massa quadrupolar API Sciex 3200 triplo (Sciex) equipado com uma interface turbo ionspray. A separação cromatográfica foi realizada utilizando HPLC de fase reversa com uma coluna Inert Sustain RP Cl8 50 x 2,1 mm (GL Science) ou Capcell Pak RP C18 50 x 2,1 mm (Shiseido). A temperatura da coluna foi de 40 °C e a taxa de fluxo foi de 0,4 ml/min. A fase móvel consistia em 2 solventes: (A) 0,1% de ácido fórmico em água e (B) acetonitrila ou 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila. Os compostos foram eluídos com um gradiente em degrau atingindo 5% a 90% de B em 0,7 minuto, 90% de B em 1,3 minutos e depois retomados às condições iniciais para equilíbrio (1,5 ou 1,6 minutos). O espectrômetro de massa foi operado em modo de monitoramento de múltiplas reações. A integração do composto de teste e do pico do padrão interno foi realizada usando o Analyst Software (versão 1.6). A razão de área de cada composto de teste foi calculada comparando a área do pico do composto com a área do pico de um padrão interno.
[001062] Cálculo da Depuração Intrínseca do Microssoma de Fígado Humano (hCLinLll) [001063] As razões médias das áreas dos picos foram calculadas pela média das razões das áreas dos picos (n = 2) de um composto e padrão interno para cada amostra. A estabilidade metabólica foi determinada traçando o logaritmo natural da razão média da área do pico do composto de teste inalterado em função do tempo. A percentagem restante foi calculada determinando a relação entre a razão média da área do pico no tempo de incubação e a razão média da área do pico das amostras de tempo zero. A taxa
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291 /294 de perda do composto de teste foi calculada utilizando a equação k = [Ln (Co)- Ln (C)]/tempo de incubação, onde Co foi a razão média de área de pico inicial do composto de teste, C foi a razão de área de pico média do composto de ensaio remanescente após a incubação (C = Co x razão restante) e o tempo de incubação foi de 15 minutos. O ti/2 foi estimado usando a equação ti/2 = 0,693/k. O hCLint,u foi estimado usando a equação hCLint,u = k/(concentração de proteína microssomal) x (proteína microssomal por grama de fígado) x (massa do fígado por quilograma de massa corporal)/(humano microsomal fu), onde a concentração de proteína microssomal foi de 0,5 mg /mL, e os fatores físicos e fisiológicos foram utilizados, como a proteína microssomal por grama de fígado (48,8 mg) e a massa de fígado por quilograma de massa corporal (25,7 g) e o microssomal humano fu foi determinado experimentalmente a partir do ensaio de ligação microssomal do fígado humano.
[001064] Os compostos desta invenção apresentam uma estabilidade preferível, que mostra o uso prático acima mencionado.
Ensaio de interação fármaco-fármaco
Inibição do Citocromo P450 dos Compostos de Teste
Incubação com CYP recombinante e sondas quimioluminescentes [001065] Os ensaios de inibição de CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) foram realizados com enzima CYP recombinante (BD Gentest) e kits de ensaio Promega (Ensaios P450-Glo) em placa de 384 poços (Corning). O número de catálogo de cada produto é mostrado na Tabela 68. [001066] Soluções estoque do composto de teste foram preparadas a 10 mM (como composto ativo) em DMSO. A solução de regeneração de NADPH para cada poço foi preparada no dia da análise diluindo 0,4 pL de reagente NADPH-A (BD Gentest), 0,08 pL de reagente NADPH-B (BD Gentest) e 3,52 pL de água, para CYP 1A2, 2B6 , 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6. Para o CYP3A4, 1,6 microL de KPO4 1 M, 0,4 microL do reagente NADPH
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A e 0,08 microL do reagente NADPH-B, e 1,92 pL de água foram misturados para cada poço. A mistura de enzimas CYP foi preparada pela seguinte proporção de mistura: 0,96 microL de água, 0,8 microL de KPO4 1 M, 0,16 microL de Luciferina-ME, CYP1A2 Enzima 0,08 microL/poço para CYP1A2, 1,176 microL de água, 0,8 microL de KPO4 1 M, 0,008 microL de Luciferina-2B6, CYP2B6 Enzima 0,016 microL/poço para CYP2B6, 1,04 microL de água, 0,4 microL de KPO4 1 M, 0,24 microL de LuciferinaME, CYP2C8 Enzima 0,32 microL/poço para CYP2C8, 1,56 microL de água, 0,2 microL de KPO4 1 M, 0,16 microL de Luciferina-H, CYP2C9 Enzima 0,08 microL/poço para CYP2C9, 1,552 microL de água, 0,4 microL de KPO4 1 M, 0,008 microL de Luciferina-H EGE, CYP2C19 Enzima 0,04 microL /poço para CYP2C19, 1,136 microL de água, 0,8 microL de KPO4 1 M, 0,024 microL de Luciferina-ME EGE, CYP2D6 Enzima 0,04 microL/poço para CYP2D6, 1,916 microL de 100 mM Tris-HCl, 0,004 microL de LuciferinaPPXE, CYP3A4 Enzima 0,08 microL/poço para CYP3A4. Quatro microlitros de solução de regeneração de NADPH foram colocados em uma placa de 384 poços, e depois foram adicionados a cada poço 2 microlitros de solução de reserva de compostos de teste e 2 microlitros de mistura de enzimas CYP. A placa foi centrifugada em cada condição como mostrado na Tabela 69. Após a incubação, 8 microL de Reagente de Detecção de Luciferina para cada enzima CYP foram adicionados a cada poço e agitados por agitador de placas (BioShake XP, WAKEN B TECH) a 1000 rpm por 1 minuto. A placa foi incubada durante 30 minutos à temperatura ambiente, protegida da luz. A luminescência foi medida pelo luminômetro (Ultra, Tecan e EnVision, PerkinElmer). Os sinais de luminescência foram utilizados para determinar a percentagem de inibição a 10 microM do composto de teste. Uma incubação de controle separada para quimiluminescência continha o composto de teste (10 microM) e controlava as CYP.
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293 / 294 [Tabela 68]
Isoformas CYP No. Cat. do kit de ensaio P450Glo No. Cat. de enzimas CYP humanas (BD Gentes t)
CYP1A2 V8772 456203
CYP2B6 V8322 456255
CYP2C8 V8782 456252
CYP2C9 V8792 456258
CYP2C19 V8882 456259
CYP2D6 V8892 456217
CYP3A4 V8912 456202
[Tabela 69]
Isoformas CYP Enzima (pmol) Concentração de substrato (mM) Tempo de incubação (min) / temperatura
CYP1A2 0,08 100 45 / temperatura ambiente
CYP2B6 0,016 3 30 / temperatura ambiente
CYP2C8 0,08 150 90 / 37 °C
CYP2C9 0,08 100 30 / 37 °C
CYP2C19 0,04 10 30 / temperatura ambiente
CYP2D6 0,04 30 30 / temperatura ambiente
CYP3A4 0,08 25 30 / temperatura ambiente
[001067] Os compostos desta invenção mostram resultados preferíveis, que mostram o uso prático acima mencionado.
[001068] Para resumir os ensaios de metabolismo acima, todos os compostos da presente invenção apresentam resultados inesperadamente preferidos no ensaio de HLM e/ou no ensaio de interacção fármaco-fármaco comparando com os compostos mais próximos. Portanto, todos os compostos da presente invenção possuem excelentes propriedades farmacocinéticas. Ensaio hERG [001069] A atividade inibidora do canal hERG (gene relacionado com o éter humano) e a ação prolongadora do QT do composto da presente invenção podem ser confirmadas nos métodos adequados conhecidos das pessoas versadas na técnica. Por exemplo, a atividade inibitória do canal hERG dos compostos da presente invenção foi confirmada no ensaio de eletrofisiologia (Chanchin, M. et al., Folia Pharmacol. Jpn., 2002, 119, 345 a 351).
[001070] Todos os compostos testados da invenção apresentam valores de IC50 mais elevados no ensaio de hERG do que os valores de IC50 no ensaio funcional de P2X7 descrito acima.
[001071] Todas as publicações, incluindo mas não limitadas a, patentes
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294 / 294 emitidas, pedidos de patente e artigos de revistas, citados neste pedido, são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência às modalidades divulgadas, as pessoas versadas na técnica entenderíam prontamente que os experimentos específicos detalhados são apenas ilustrativas da invenção. Deve ser entendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastar da essência da invenção. Por conseguinte, a invenção é limitada apenas pelas reivindicações.

Claims (51)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula (I):
    Figure BR112019017333A2_C0001
    ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    X é N ou N-óxido;
    n é 0 ou 1;
    R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4)-NH2, (5)-NHalquila Ci-6 e (6)-S(O)m-alquila Ci-ô; em que m é independentemente 0, 1 ou 2;
    R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4)-O-alquila Ci-ô; em que o alquila Ci-6 ou o -O-alquila Ci-6 é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila, -O-alquila Ci-6, -CN, NR9aR10a, -(C=O)-R9a, -(C=O)-NR9aRl0a e -S(O)m-R9a; em que m é independentemente 0, 1 ou 2;
    R1 pode formar =CH2 ou =0 com R2; ou
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  2. 2/51
    R1 pode formar um anel de 3 a 7 membros com R2, o qual pode conter um ou mais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre e grupo carbonila; em que o anel de 3 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais com alquila Ci-6;
    R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4)-O-alquila Ci_6;
    p é 0, 1, 2 ou 3;
    quando p é 2 ou 3, cada R3 é igual ou diferente;
    R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) hidroxila;
    R5 é hidrogênio ou alquila Ci-ô;
    R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) alquila Ci-6, (3) hidroxialquila Ci-6, (4) alcoxi Ci-6 alquila Ci-6 e (5) heterociclilalquila Ci-6;
    R5 pode formar um anel saturado de 3 a 7 membros com R6, o qual pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou uma ligação dupla; ou um anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a 10 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; em que o anel saturado de 3 a 7 membros ou o anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio, (3)-O-arila e (4)-O-alquil Ci-6 arila;
    R7a e R7b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila Ci-6 e
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  3. 3/51 (5)-NR9bR10b;
    R7a pode formar um anel de 3 a 7 membros com R5, o qual pode conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio; ou
    R7a pode formar um anel de 3 a 7 membros com R7b que pode conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio;
    q é 0 ou 1;
    R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) alquila Ci-6, (3)-O-alquila Ci-6, (4) alquenila C2-6, (5) cicloalquila C3-10, (6)-NR9bR10b: em que o alquila C1-6, o -O-alquila C1-6, o alquenila C2-6, o cicloalquila C3-10 ou o -NR9bR10b são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxila; (7) heterociclila, (8) arila, (9)-O-alquil C1-6 arila, (lO)-O-arila, (11) heteroarila e (12) heteroarila substituído por arila: em que o heterociclila, o arila, o -O-alquil C1-6 arila, o O-arila, o heteroarila ou o heteroarila substituído por arila são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila, -Oalquila C1-6, -O-haloalquila C1-6, -cicloalquila C3-7, -O-cicloalquila C3-7, hidroxi-alcoxila Ci.6, -CN, -NR9bR10b, -(C=O)-R9b, -(C=O)-NR9bRl0b, -NR9b(C=O)-Rl0b, -NR-(C=O)-NR9bRl0b, -NR9b-(C=O)-ORl0b, -NR9bS(O)m-R10b, -NR11-S(O)m-NR9bR10b, -S(O)m-R9b e alquila Ci.6 que pode ser substituído por um ou mais de halogênio, hidroxila, -O-alquila C1-6 ou NR9bR10b; em que m é independentemente 0, 1 ou 2;
    R9a, R9b, R10a, R10b ou R11 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) hidroxila, (3) alquila C1-6 e (4) hidroxialquila C1-6;
    R9a pode formar um anel de 4 a 7 membros com R10a que pode conter um ou mais independentemente selecionados a partir do grupo que
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  4. 4/51 consiste em: átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre e ligação dupla, em que o anel de 4 a 7 membros opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4)-O-alquila Ci-6;
    R9b pode formar um anel de 4 a 7 membros com R10b que pode conter um ou mais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre e ligação dupla, em que o anel de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio e (3) alquila Ci-6.
    2. Composto ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    XéN;
    R5 é hidrogênio ou alquila Ci^;
    R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio e (2) alquila Ci-6;
    R5 pode formar um anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a 10 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; em que o anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio e (3)-O-arila;
    R7a e R7b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (4) alquila Ci-6 e (5)-NR9bR10b;
    R7a pode formar um anel de 3 a 7 membros com R5, o qual pode conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio; ou
    R7a pode formar um anel de 3 a 7 membros com R7b que pode
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  5. 5/51 conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio;
    R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) alquila Ci-6, (5) cicloalquila C3-10, em que o alquila C1-6 ou o cicloalquila C3-10 são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxila; (7) heterociclila, (8) arila, (9)-O-alquil Ci6 arila, (lO)-O-arila, (11) heteroarila e (12) heteroarila substituído por arila, em que o heterociclila, o arila, o -O-alquil C1-6 arila, o -O-arila, o heteroarila ou o heteroarila substituído por arila são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila, -O-alquila C1-6 , -O-haloalquila C1-6, -CN e alquila C1-6, o qual pode estar substituído por um ou mais com halogênio, hidroxila, -O-alquila C1-6 ou NR9bR10b.
    3. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula (M):
    [Quim. 2]
    Figure BR112019017333A2_C0002
    (M) ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    n é 0 ou 1;
    R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4)-NH2, (5)-NH
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  6. 6/51 alquila Ci-6 e (6)-S(0)m-alquila CA; em que m é independentemente Ο, 1 ou 2;
    R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4)-O-alquila Ci-6; em que o alquila Ci-6 ou o -O-alquila Ci-6 são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila, -O-alquila Ci-6, -CN, NR9aR10a, -(C=O)-R9a, -(C=O)-NR9aRl0a e -S(O)m-R9a; em que m é independentemente 0, 1 ou 2;
    R1 pode formar =ΟΗ3 ou =0 com R2; ou
    R1 pode formar um anel de 3 a 7 membros com R2, o qual pode conter um ou mais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre e grupo carbonila; em que o anel de 3 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais com alquila CA;
    R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila CA e (4)-O-alquila CA;
    p é 0, 1, 2 ou 3;
    quando p é 2 ou 3, cada R3 é igual ou diferente;
    R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) hidroxila;
    R5 é hidrogênio ou alquila CA;
    R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) alquila CA, (3) hidroxialquila CA, (4) alcoxi CA alquila CA e (5) heterociclilalquila CA;
    R5 pode formar um anel saturado de 3 a 7 membros com R6, o qual pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo
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  7. 7/51 de enxofre ou uma ligação dupla; em que o anel de 3 a 7 membros saturado é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio, (3)-O-arila e (4)-O-alquilarila CiY
    R9a, R9b, R10a ou R10b é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) hidroxila, (3) alquila Ci-6 e (4) hidroxialquila Ci-6;
    R9a pode formar um anel de 4 a 7 membros com R10a que pode conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio; em que o anel de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4)-O-alquil Ci-6;
    R9b pode formar um anel de 4 a 7 membros com R10b que pode conter um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio; em que o anel de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidroxila, (2) halogênio e (3) alquila Ci-6;
    R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) hidroxila, (3) halogênio, (4) alquila Ci-6, (5)-O-alquila Ci-6 e (6) CN; em que o alquila Ci-6 ou o -O-alquila Cl-6 são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila, -O-alquila Cl-6 e NR9bR10b;
    R12 pode formar um anel de 5 a 7 membros com R5, o qual pode conter um ou mais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: átomo de nitrogênio e átomo de oxigênio.
    4. Composto ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal
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  8. 8/51 farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que n é 1;
    R1 é hidrogênio ou hidroxila;
    R2 é metila que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, hidroxila, -O-alquila Ci-6, -CN e -NR9aR10a;
    p é 0;
    R4 é hidrogênio ou flúor;
    R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) alquila Ci-ô;
    R12, R13 e R14 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (3) halogênio e (4) alquila C1-3, o qual pode ser substituído por um ou mais com hidroxila;
    R15 é hidrogênio.
    5. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo seguinte ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,3-diclorobenzil)-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(ciclo-heptilmetil)-8 -oxo-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra
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  9. 9/51 hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,3 -diclorobenzil)- 8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5 carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-(metoximetil)benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-metileno-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-hidroxi-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-oxo-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-oxo-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
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  10. 10/51
    N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-(metoximetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5,8-di-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5,8-di-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    N-(2,3-diclorobenzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    ácido 2-(5-((2,4-dicloro-6-metilbenzil)carbamoil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolin- 8-il)acético;
    ácido 2-(5-((2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)carbamoil)-
    5.6.7.8- tetra-hidroquinolin-8 -il)acético;
    (2-amino-2-oxoetil)-N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-
    5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 317/359
  11. 11/51 (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-7-hidroxi-7-(hidroximetil)-6,7di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(metoximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(metoximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S*,8S*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(metoximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S*,8S*)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(metoximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    8-(aminometil)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-8-((metilamino)metil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    8-(aminometil)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilamino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-((dimetilamino)metil)-5fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    8-(aminometil)-N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilamino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 318/359
  12. 12/51
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-((dimetilamino)metil)5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S*,8R*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3hidroxiazetidin-1 -il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-hidroxiazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-metoxiazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-hidroxi-3-metilazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
    (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-metoxi-3-metilazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
    (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8(((2-hidroxietil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S*,8R*)-8-amino-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S*,8S*)-8-amino-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (3R* ,5 'S * )-N-(2,4-diclorobenzil)-5 '-fluoro-5 -oxo-6 ’ ,7 ’ -dihidro-5 'H-espiro[morfolina-3,8'-quinolina] -5 '-carboxamida;
    (3S*,5'S*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-dihidro-5 'H-espiro[morfolina-3,8'-quinolina] -5 '-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 319/359
  13. 13/51 (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 320/359
  14. 14/51 hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S, 7S)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 321/359
  15. 15/51 (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R, 7R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    (5S, 7R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8R)-N-(2-cloro-3 - (trifluorometil)benzil)-5 -fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 322/359
  16. 16/51 hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8R)-5 -fluoro-N - (4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)- 8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8R)-N-((R)-1 - (2,4-diclorofenil)etil)-5 -fluoro-8 -hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 323/359
  17. 17/51 (5S,8R)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8R)-N-(2-cloro-4,5 -difluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-triclorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8- hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8- hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 324/359
  18. 18/51 tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,6-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,6-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R, 8R)-5 -fluoro-N-(4-fluoro-2- (trifluorometil)benzil)-8 hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8- hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8- hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8- hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 325/359
  19. 19/51 (55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-
    8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(4-cloro-2-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2-cloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-triclorobenzil)-5,6,7,8
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 326/359
  20. 20/51 tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-triclorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((S)-l-(2,3,4-triclorofenil)etil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-metoxibenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,5-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-N-(3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 327/359
  21. 21/51 (55.85) -N-(2-cloro-6-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(5-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((R)-l,2,3,4-tetra- hidronaftalen1-11)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorofenetil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8S)-5 -fluoro- 8-hidroxi-N -((1 -morfolinociclohexil)metil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 328/359
  22. 22/51
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-5fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (55.85) -N-(2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((R)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-6-metoxibenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8S)-5 -fluoro- 8-hidroxi-N - (2- (trifluorometil)benzil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(3,4,5-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-ciano-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-cloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida (55.85) -N-(2-cloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 329/359
  23. 23/51 (55.85) -N-(2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8S)-5-fluoro- 8-hidroxi-N - (4-metoxi-2(trifluorometil)benzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3,5-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)metil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-(morfolinometil)benzil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((lS,2R)-2-fenilciclopropil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((S)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen1-11)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-(3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-N-((l-(4-fluorofenil)ciclopropil)metil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((lR,2S)-2-fenilciclopropil)-
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 330/359
  24. 24/51
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3-metoxibenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((lS,2S)-2-(benziloxi)ciclopentil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3,3-dimetilbutil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4,6-dicloro-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)-5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(5,7-diclorocroman-4-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S, 8S)-N-(l-(adamantan-l-il)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-(4-clorofenil)-2-(4,4-difluoropiperidin-l-il)etil)5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(croman-3-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-(4-clorofenil) propil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-morfolino-2-feniletil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-(4,4-difluoropiperidin-l-il)-2-(4-metiltiazol-5il)etil) - 5 -fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 331/359
  25. 25/51 (55.85) -N-((R)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((S)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((4-(2,4-diclorofenil)tetra-hidro-2H-piran-4il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-3,5-difluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-3,5-difluoro-8-hidroxi-
    5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-
    5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-
    5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    1-óxido de (5S,8S)-5-((2,4-diclorobenzil)carbamoil)-5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina;
    (R) -N - (2-cloro-3 - (trifluorometil)benzil)-5 -fluoro-8 -oxo-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (S) -N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-oxo-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (S)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (S)-N-(2-cloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (S)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 332/359
  26. 26/51 tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (S)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (S)-N-(2-cloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-oxo-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (S)-5-fluoro-8-oxo-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (S)-N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-oxo-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-(2,3,4-tri- fluorobenzil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-
    8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 333/359
  27. 27/51 (55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((R)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (55.85) -N-((S)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi8-metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-((l- morfolinociclohexil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-((l-morfolinociclohexil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-3,8dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3hidroxiazetidin-1 -il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-8-(cianometil)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 334/359
  28. 28/51 hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-8-(cianometil)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8R)-N-(2-cloro-4-fluoro-6- (hidroximetil)benzil)-8 (cianometil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8- hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- ((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- ((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)tio)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolona-5-carboxamida;
    (2R,5 ’ S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 '-fluoro-4-metil-6 ’ ,7 ’ -dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
    (5S,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-2-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[oxazolidina-5,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
    (5R,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-2-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[oxazolidina-5,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
    (2S,5’R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5'-carboxamida;
    (2S,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 335/359
  29. 29/51 (2R,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metiltio)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 336/359
  30. 30/51 trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,3-dicloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 337/359
  31. 31/51 (55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-3-metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((R)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8R)-N-((R)-1 - (2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5 -fluoro-8 hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorofenetil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((4-(2,4-diclorofenil)tetra-hidro-2H-piran-4il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8metoxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8metoxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-metoxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 338/359
  32. 32/51 (55.85) -N-(2-cloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8metoxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-metoxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-metoxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8-(2hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(2hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-N-(2,3,4-tri-fluorobenzil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(2hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-8-(2,3-di-hidroxipropoxi)-5fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8rac)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-(metilsulfonil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8rac)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-((2hidroxietil)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R, 8S )-N-(2-cloro-3 - (trifluorometil)benzil)-5,8 -difluoroPetição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 339/359
  33. 33/51
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida; e (5R,8S)-N-(2,3-diclorobenzil)-5,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5 -carboxamida.
    6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo seguinte ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    N-(2,3-diclorobenzil)-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-oxo-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-7-hidroxi-6,7-di-hidro5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    ácido 2-(5-((2,4-dicloro-6-metilbenzil)carbamoil)-5,6,7,8
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 340/359
  34. 34/51 tetra-hidroquinolin- 8-il)acético;
    ácido 2-(5-((2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)carbamoil)-
    5.6.7.8- tetra-hidroquinolin-8 -il)acético;
    N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-
    5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-7-hidroxi-7-(hidroximetil)-6,7di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina-5-carboxamida;
    (5S*,8S*)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(metoximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-((dimetilamino)metil)-5fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (5S*,8R*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3hidroxiazetidin-1 -il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-hidroxiazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-metoxiazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3-hidroxi-3-metilazetidin-l-il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
    (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8((3 -metoxi-3 -metilazetidin-1 -il)metil)-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 carboxamida;
    (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8(((2-hidroxietil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 341/359
  35. 35/51 (5 S *, 8R* )-N- (2-cloro-4-fluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi- 8(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
    (3R* ,5 'S * )-N-(2,4-diclorobenzil)-5 '-fluoro-5 -oxo-6 ’ ,7 ’ -dihidro-5 'H-espiro[morfolina-3,8'-quinolina] -5 '-carboxamida;
    (3S*,5'S*)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-dihidro-5 'H-espiro[morfolina-3,8'-quinolina] -5 '-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 342/359
  36. 36/51 (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 343/359
  37. 37/51 hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8R)-5 -fluoro-N - (4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)- 8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 344/359
  38. 38/51 (5S,8R)-N-(2-cloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8R)-N-(2-cloro-4,5 -difluorobenzil)-5 -fluoro-8 -hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,6-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 345/359
  39. 39/51 tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R, 8R)-5 -fluoro-N-(4-fluoro-2- (trifluorometil)benzil)-8 hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(difluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-bromo-2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,3-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 346/359
  40. 40/51 (5R,8R)-N-(2-cloro-6-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,3,6-triclorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8R)-N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-metilbenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-metoxibenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-N-(3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-bromo-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 347/359
  41. 41/51
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen1-11)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-5fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (55.85) -N-(2-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((R)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8S)-5 -fluoro- 8-hidroxi-N - (2- (trifluorometil)benzil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(3,4,5-trifluorobenzil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-ciano-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 348/359
  42. 42/51 (55.85) -N-(3-cloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-5-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-clorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3,5-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((lS,2R)-2-fenilciclopropil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((S)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen1-11)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-(3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3,5-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-((lR,2S)-2-fenilciclopropil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-N-(2-fluorobenzil)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 349/359
  43. 43/51 hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3-metoxibenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-5-fluoro-8-hidroxi-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3,3-dimetilbutil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4,6-dicloro-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)-5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(croman-3-il)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-N-(2-morfolino-2-feniletil)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-(4,4-difluoropiperidin-l-il)-2-(4-metiltiazol-5il)etil) - 5 -fluoro-8 -hidroxi-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-3-metil-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    1-óxido de (5S,8S)-5-((2,4-diclorobenzil)carbamoil)-5-fluoro8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-N-(2,3,4-tri-fluorobenzil)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 350/359
  44. 44/51 (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro8-hidroxi-8-metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-metil-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((S)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi8-metil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-8 -metil-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)(metil)amino)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-((3hidroxiazetidin-1 -il)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-8-(cianometil)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 351/359
  45. 45/51 hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-(cianometil)-5-fluoro-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8R)-N-(2-cloro-4-fluoro-6- (hidroximetil)benzil)-8 (cianometil)-5-fluoro-8-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-(fluorometil)-8hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (2R,5 ’ S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5 '-fluoro-4-metil-6 ’ ,7 ’ -dihidro-5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
    (5S,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-2-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[oxazolidina-5,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
    (5R,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-2-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[oxazolidina-5,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
    (2S,5’R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5'-carboxamida;
    (2S,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
    (2R,5’S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5'-fluoro-5-oxo-6’,7’-di-hidro5'H-espiro[morfolina-2,8'-quinolina]-5’-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfinil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8((metilsulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(((2hidroxietil)sulfonil)metil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 352/359
  46. 46/51 (5R,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5R,8S)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-diclorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-4-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-5-fluoro-8-hidroxi-8-(hidroximetil)-N-(2,3,4trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2,4-dicloro-6-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(2-cloro-3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8- (hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5S,8R)-N-(4-cloro-2-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro-8
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 353/359
  47. 47/51 hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4-fluoro-6-(hidroximetil)benzil)-5-fluoro8-hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-dicloro-3-fluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(2-cloro-4,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2,3-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-(4-cloro-2,6-difluorobenzil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-5-fluoro-8-hidroxi-8(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((R)-l-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (5 S, 8R)-N-((R)-1 - (2-cloro-4-fluorofenil)etil)-5 -fluoro-8 hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((3,5-dicloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-8-hidroxi8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    (55.85) -N-((trans)-2-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)-5-fluoro-8hidroxi-8-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida; (5S,8S)5-fluoro-8-metoxi-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5carboxamida;
    (55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-metoxi-5,6,7,8tetra-hidroquinolina-5-carboxamida;
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 354/359
  48. 48/51 (55.85) -N-(4-cloro-2-fhiorobenzil)-5-fhioro-8-(2hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5-carboxamida; e (55.85) -N-(2,4-difluorobenzil)-5-fluoro-8-(2-hidroxietoxi)-
    5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-5 -carboxamida.
    7. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula (L-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
    [Quim. 3]
    Figure BR112019017333A2_C0003
    (L-a) em que:
    R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4)-O-alquila Ci-6;
    p é 0, 1, 2 ou 3;
    quando p é 2 ou 3, cada R3 é igual ou diferente;
    R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) CN e (2)-CO2R18;
    R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) flúor e (2) hidroxila; ou,
    R16 pode formar =0 com R17;
    R18 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio e (2) alquila Ci-6.
    8. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula (L-b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
    [Quim. 4]
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 355/359
  49. 49/51
    Figure BR112019017333A2_C0004
    (L-b) em que:
    R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila Ci-6 e (4)-O-alquila Ci.6;
    p é 0, 1, 2 ou 3;
    quando p é 2 ou 3, cada R3 é igual ou diferente;
    R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) hidroxila.
    9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um condição ou distúrbio mediado pela atividade antagonista do receptor P2X7.
    10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em: doenças do sistema autoimune e inflamatório; doenças do sistema nervoso e neuroimune; doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do Sistema Nervoso Central (SNC); doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital; distúrbios esqueléticos, doenças envolvendo a função secretora de glândulas exócrinas e glaucoma, glomerulonefrite, doença de Chagas, clamídia, neuroblastoma, tuberculose, doença renal policística, câncer e acne; e combinações dos mesmos.
    11. Método para tratamento de uma condição ou distúrbio
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 356/359
  50. 50/51 mediado pela atividade antagonista do receptor P2X7 em um indivíduo mamífero, incluindo um humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero necessitado desse tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo.
    12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em: doenças do sistema autoimune e inflamatório; doenças do sistema nervoso e neuroimune; doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do Sistema Nervoso Central (SNC); doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital; distúrbios esqueléticos, doenças envolvendo a função secretora de glândulas exócrinas e glaucoma, glomerulonefrite, doença de Chagas, clamídia, neuroblastoma, tuberculose, doença renal policística, câncer e acne; e combinações dos mesmos.
    13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente outro agente farmacologicamente ativo.
    15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma condição ou distúrbio mediado pela atividade antagonista do receptor P2X7.
    16. Processo para preparação de uma composição
    Petição 870190080918, de 20/08/2019, pág. 357/359
  51. 51/51 farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110382466B (zh) * 2017-03-13 2023-01-31 拉夸里亚创药株式会社 作为p2x7受体拮抗剂的四氢喹啉衍生物
CN112505213B (zh) * 2019-12-19 2022-04-08 金陵药业股份有限公司 一种清热养阴活血祛瘀口服液成分检测方法
US20240009180A1 (en) 2020-11-30 2024-01-11 Asahi Kasei Pharma Corporation Medicine for alleviating neuropathic pain

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
WO2001007051A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Merck & Co., Inc. Prenyl-protein transferase inhibitors
EP1263732A1 (en) 2000-01-18 2002-12-11 Pfizer Products Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
SK10882002A3 (sk) 2000-02-04 2003-10-07 Pfizer Products Inc. Heterocyklické amidové deriváty
GB0312368D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel ureido- and amido-pyrazolone derivatives
GB0312609D0 (en) * 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN1933839A (zh) 2004-01-23 2007-03-21 安进公司 化合物和使用方法
US20080076924A1 (en) 2006-06-30 2008-03-27 Patrick Betschmann Piperazines as P2X7 antagonists
MX2009000117A (es) * 2006-07-06 2009-01-23 Glaxo Group Ltd N-fenilmetil-5-oxo-prolin-2-amidas sustituidas como antagonistas de receptores p2x7 y sus metodos de uso.
WO2008100867A2 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Intermune, Inc. Novel inhibitors hepatitis c virus replication
GB0705882D0 (en) 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2010523668A (ja) * 2007-04-10 2010-07-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｐ２ｘ７拮抗薬としてのヘテロアリールアミド類似体
US8153651B2 (en) 2007-11-13 2012-04-10 Evotec Ag Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US8163901B2 (en) 2008-01-09 2012-04-24 Evotec Ag Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
JP5685203B2 (ja) 2009-05-29 2015-03-18 ラクオリア創薬株式会社 カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体
CA2838640C (en) 2011-07-22 2019-06-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
JP2014530911A (ja) 2011-10-24 2014-11-20 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｔｒｐｖ３モジュレーターとしてのメタノール誘導体
EP2804865B1 (en) * 2012-01-20 2015-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2013169563A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine cgrp receptor antagonists
WO2014025651A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Amgen Inc. Chroman derivatives as trpm8 inhibitors
TWI598325B (zh) * 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
EP2935211B1 (en) * 2012-12-18 2016-11-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
KR102220847B1 (ko) 2013-01-22 2021-02-26 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체
KR102222220B1 (ko) * 2013-01-22 2021-03-03 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
AR100724A1 (es) * 2014-06-05 2016-10-26 Merck Patent Gmbh Derivados de quinolina y su uso en enfermedades neurodegenerativas
US9546166B2 (en) 2014-07-31 2017-01-17 Merck Patent Gmbh Indolizine derivatives and their use in neurodegenerative diseases
CA2960972C (en) 2014-09-12 2023-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
CN110382466B (zh) * 2017-03-13 2023-01-31 拉夸里亚创药株式会社 作为p2x7受体拮抗剂的四氢喹啉衍生物

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