JP5306987B2 - Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用 - Google Patents

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Description

（発明の分野）
本発明は、Ｐ２Ｘ７レセプター活性を調節することができるビシクロヘテロアリールクラスの新規化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を使用して、異常なＰ２Ｘ７活性が原因として関連する状態、例えば、哺乳類における炎症関連状態（リウマチ性関節炎、変形性関節症、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞を含む心臓血管の状態。ならびに疼痛症候群（急性および慢性、または神経障害性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、炎症性腸管疾患および自己免疫障害を含む（しかし、これらに限定されない））を予防および／または処置するための方法に関する。
（発明の背景）
ＡＴＰの細胞表面レセプターは、代謝調節型（Ｐ２Ｙ／Ｐ２Ｕ）クラスと、イオンチャンネル型（Ｐ２Ｘ）クラスとに分けることができる。代謝調節型クラスは、７個の膜貫通セグメントを有する、Ｇタンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。イオンチャンネル型クラスメンバー（Ｐ２Ｘ１〜Ｐ２Ｘ６）は、リガンドゲート型イオンチャネルであり、現在、１サブユニット当たり２個の膜貫通ドメインを有するマルチサブユニットタンパク質であると考えられている（非特許文献１）。Ｐ２Ｚレセプターは、他のＰ２レセプターから、主に３つの方法で区別されてきた（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。第一に、Ｐ２Ｚレセプターの活性化により、内部イオン電流ばかりでなく、細胞透過化をもたらす。第二に、３’−Ｏ−（４−ベンゾイル）ベンゾイルＡＴＰ（ＢＺＡＴＰ）は、最も効果的なアゴニストであり、ＡＴＰ自体は、むしろ有効性が低い。第三に、応答は、細胞外マグネシウムイオンによって強く阻害され、そのことは、ＡＴＰ４−が活性アゴニストであることを示していると解釈されてきた（非特許文献５）。
Ｐ２Ｘレセプターファミリーの第７番目のメンバーは、ラットｃＤＮＡライブラリーから単離され、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞中で発現すると、前記３つの特性を発揮する（非特許文献６）。したがって、このレセプター（ｒＰ２Ｘ７）は、Ｐ２Ｚレセプターに相当する。ｒＰ２Ｘ７は、構造的に、Ｐ２Ｘファミリーの他のメンバーに関連するが、より長い細胞質Ｃ−末端ドメインを有する（相同性の対応する領域において３５〜４０％のアミノ酸同一性が存在するが、他の領域において２７〜２０個のアミノ酸に比べ、Ｃ−末端は、ｒＰ２Ｘ７レセプターで２３９個のアミノ酸長である）。ｒＰ２Ｘ７レセプターは、小さいカチオンが透過できるチャネルとしては、そして細胞溶解性孔として機能する。ＡＴＰの短時間の適用（ｌ〜２ｓ）により、他のＰ２Ｘレセプターの場合のように、一過的にチャネルが開く。アゴニストの繰り返しまたは持続的な適用により、細胞透過化が起こり、細胞外マグネシウム濃度を減少し、この効果を増強する。ｒＰ２Ｘ７の固有なＣ−末端ドメインは、細胞透過化およびＡＴＰの溶解作用に必要である（非特許文献６）。
Ｐ２Ｚ／ｒＰ２Ｘ７レセプターは、細胞障害性Ｔリンパ球による抗原提供細胞の細胞溶解、ヒトＴリンパ球のマイトジェン刺激、および多核巨大細胞の形成に関与する（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。げっ歯類動物とヒトとの間には、ある機能差が存在する（非特許文献１０）。ヒトマクロファージＰ２Ｘ７レセプター（Ｐ２Ｘ７）は、現在、クローン化され、その機能的特性が測定された（非特許文献１１）。ラットＰ２Ｘ７レセプターと比較すると、より高い濃度のアゴニストを必要とする、ヒトＰ２Ｘ７レセプター中の誘発カチオン選択性電流は、細胞外マグネシウムイオンの除去によって、より強化され、アゴニスト除去に関し、より速く修正される。キメラ分子の発現は、ラットとヒトＰ２Ｘ７レセプターとの間の差のいくつかは、レセプタータンパク質の各々のＣ−末端ドメインを交換することによって、修正することができることを示唆する。
ある化合物は、Ｐ２Ｘ７アンタゴニストとして作用することが報告されている。例えば、特許文献１および特許文献２では、あるアダマンタン誘導体が、リウマチ性関節炎および乾癬の処置において治療効果を有する、Ｐ２Ｘ７拮抗活性を発揮することを開示する。同様に、特許文献３では、ある複素環式誘導体が、Ｐ２Ｘ７レセプターアンタゴニストであり、免疫抑制剤、およびリウマチ性関節炎、喘息、敗血症性ショックおよびアテローム性動脈硬化を処置するのに有用であることを開示する。最後に、特許文献４では、免疫抑制活性を発揮する、ある置換フェニル化合物を開示する。個々で記載した参考文献の全ては、その全体が、参考として本明細書に援用される。
国際公開第９９／２９６６０号パンフレット 国際公開第９９／２９６６１号パンフレット 国際公開第９９／２９６８６号パンフレット 国際公開第００／７１５２９号パンフレット Ｂｕｅｌｌら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６年、第８巻、ｐ．２２２１ Ｂｕｉｓｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８８年、第８５巻、ｐ．７９８８ Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔら、Ｎａｔｕｒｅ、１９７９年、第２７９巻、ｐ．５４１ Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第２６２巻、ｐ．３１１８ ＤｉＶｉｒｇｉｌｉｏ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ、１９９５年、第１６巻、ｐ．５２４ Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年、第２７２巻、ｐ．７３５ Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｂｌｏｏｄ、１９９５年、第８５巻、ｐ．３１７３ Ｆａｌｚｏｎｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１２０７（１９９５） Ｂａｒｉｃｏｌｒｄｉら、Ｂｌｏｏｄ、１９９６年、第８７巻、ｐ．６８２ Ｈｉｃｋｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ、１９９４年、第８４巻、ｐ．２４５２ Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第２７２巻、ｐ．５４８２
したがって、異常なＰ２Ｘ７活性が原因として関連する状態に対処する治療剤、相当する医薬組成物および処置の関連する方法の必要性が存在し、本発明が目指すのは、その必要性の実現および充足に向かうことである。
（発明の概要）
式Ｉ−ＸＩＩｊのビシクロアリール誘導体およびそれらの医薬組成物が、炎症によって媒介される状態（例えば、関節炎、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性［神経障害性］）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、炎症性腸管疾患および自己免疫障害のような免疫機能不全（ただし、これらに限定されない）を含む、Ｐ２Ｘ７レセプターの異常な活性に伴う哺乳類における状態を処置するために有用な治療剤としては、開示される。
今や、本発明のビシクロヘテロアリール化合物は、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性を媒介することができることが発見された。この発見により、治療価値のある新規な化合物をもたらす。また、これは、炎症の種々の発生または病因（これらに限定されない）、例えば、リウマチ性関節炎、心臓血管疾患、炎症性腸管疾患、急性、慢性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛）、炎症または免疫機能不全が原因として関連する他の状態のような、哺乳類における様々な状態を処置、予防、改善するために本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物、およびそれらの使用をももたらす。
また、本発明の化合物は、炎症性疼痛および関連痛覚過敏症および異痛症の処置にも有用である。これらは、また、神経障害性疼痛、ならびに関連痛覚過敏症および異痛症（例えば、三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、交感神経によって維持される疼痛および腕神経そう裂離のような求心路遮断症候群）の処置のためにも有用である。また、本発明の化合物は、関節炎の処置のための抗炎症剤、およびパーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性障害、炎症性腸管疾患および自己免疫障害、腎機能障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認識、うつ病、不安症、血圧、脂質障害およびアテローム性動脈硬化を処置する薬剤としても有用である。
一態様では、本発明は、インビボで、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性を調節することができるビシクロヘテロアリール化合物を提供する。さらなる態様では、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性を拮抗する（抑制または阻害する）ことができ、それにより、代表的な例としては、異常なＰ２Ｘ７活性が原因として関連する状態を処置することができる。
本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収、良好な半減期、良好な溶解性、低タンパク質結合親和性、低薬物間相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの低阻害活性、低ＱＴ延長および良好な代謝安定性を示す。
したがって、本発明の第１の態様において、インビボでのＰ２Ｘ７レセプターの活性を調節することができるビシクロヘテロアリール化合物であって、式（Ｉ）：
Figure 0005306987
 （式中、
ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択され；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択されるが、ただし、Ｗ、Ｗ’およびＺの３つ全てが同時にＮであることはなく；
Ｌ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、置換または非置換の３〜１３員シクロアルキル環、３〜１３員ヘテロシクロアルキル環、３〜１３員アリール環および３〜１３員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２’およびＲ２’’の各々は、独立して、水素、ハロ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいはＲ２’およびＲ２’’のいずれかが一緒になって、３〜７個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素あるいはアシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のジアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ニトロおよびチオから選択される官能基であるが；ただしＲ３は、水素結合供与基以外であり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；
点線の結合は、単結合または二重結合である）
で表される化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体を開示する。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ｎは０〜４である。別の実施形態では、ｎは０〜２である。特定の実施形態では、ｎは１である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１は、非置換であるか、あるいはアルキル、オキソ、アリール、ヒドロキシル、またはヒドロキシアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択される。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂから選択され、点線の結合は、単結合である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、全てＣＨ２を表してもよく、点線の結合は、単結合である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａから選択され、点線の結合は二重結合である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、全てＣＨを表してもよく、点線の結合は二重結合である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ｎは、０、１または２である。特定の一実施形態では、ｎは１である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、
Figure 0005306987
 基のＲ２’およびＲ２’’の各々は、ＨまたはＭｅである。特定の一実施形態では、Ｒ２’およびＲ２’’の各々は、Ｈである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、
Figure 0005306987
 基のＲ２’およびＲ２’’の一方は、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロおよびＣｌから選択されてもよく、他方はＨである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のアリールである。特定の一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のフェニルである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のアダマンチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のシクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＷおよびＷ’の各々は、Ｎである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｗ、ＺおよびＷ’の各々は、ＣＲ４である。特定の一実施形態では、Ｗ、ＺおよびＷ’の各々は、ＣＨである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＷおよびＺの各々は、ＣＲ４であり、Ｗ’はＣＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロである。一実施形態では、Ｒ５は、ハロまたはアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈまたはハロである。さらに特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅまたはシクロプロピルである。
さらなる態様では、本発明は、本発明のビシクロヘテロアリール化合物と、医薬キャリア、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明のこの態様では、医薬組成物は、本明細書で記載する化合物を１個以上含み得る。さらに、本明細書に記載された医薬組成物および処置方法に有用な本発明の化合物は、全て、調製および使用されると、医薬的に許容し得るものである。
本発明のさらなる態様では、本発明は、本明細書に挙げた状態の中から、特に、例えば、リウマチ性関節炎、変形性関節症、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷；敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性脊髄損傷、炎症性腸管疾患および自己免疫障害を含む免疫機能不全のような炎症に関連する状態にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置する方法を提供し、該方法は、１種以上の記載した医薬組成物の有効量を投与することを含む。
さらに他の処置方法の態様では、本発明は、異常なＰ２Ｘ７レセプター活性が原因として関連する状態、例えば、疼痛反応を引き起こすか、あるいは感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関連する状態にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置するための方法を提供する。本発明のアミン化合物は、種々の発生または原因の疼痛、例えば、急性疼痛、炎症性疼痛（例えば、変形性関節症およびリウマチ性関節炎に伴う疼痛）；種々の神経障害性疼痛症候群（例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害および化学処置誘導、および他の医原性神経障害）；内臓疼痛（例えば、胃食道逆流疾患に伴うもの、過敏性腸症候群、炎症性腸管疾患、膵臓炎、ならびに種々の婦人科および泌尿器科の障害）、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛）の処置のための鎮痛薬としての使用がある。
処置方法のさらなる態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７レセプターの異常活性が原因として関連する状態、例えば、パーキンソン病、多発性硬化症；例えば、外傷性脳損傷および脳炎のような神経炎症によって媒介されるかまたはそれをもたらす疾患および障害；例えば、躁うつ、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害のような中枢を介した神経精神性の疾患および障害；てんかんおよび発作性障害；例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸管疾患のような前立腺機能不全、膀胱機能不全および腸管機能不全；例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器および気道の疾患および障害；例えば、リウマチ性関節炎および変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化のような炎症によって媒介されるかまたはそれをもたらす疾患および障害；例えば、乾癬のようなかゆみ／掻痒；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに心臓血管障害および腎機能障害を含む、神経変性性の疾患および障害にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置するための方法を提供し、該方法は、該状態を処置するかまたは該状態を予防するのに有効な量の１種以上の記載した医薬組成物を投与することを含む。
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を合成するための方法を提供し、代表的な合成手順および経路は、本明細書中で後に記載する。
したがって、本発明の主目的は、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性を改変することができ、したがって、原因がＰ２Ｘ７レセプターの活性に関連する可能性のある任意の疾病を回避または処置することができる新規な一連の化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性化が原因として関連するかもしれない、疼痛および炎症のような疾病または症状を、処置または緩和することができる一連の化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、中枢神経系、心臓血管の状態、慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤ）、炎症性腸管疾患、リウマチ性関節炎、変形性関節症および炎症性反応が存在する他の疾患が関連する疾患を含む種々の疾患状態の処置または予防に効果のある医薬組成物を提供することである。
他の目的および利点が、当業者には、以下の詳細な記載を考慮することにより、明らかになるであろう。
（発明の詳細な説明）
（定義）
化合物、該化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物および組成物を使用するための方法を記載する場合、特記ある場合を除き、以下の用語は、以下の意味を持つ。以下に記載する部分のいかなるものも、種々の置換基によって置換されてもよく、個々の定義は、それらの範囲内でそのような置換された部分も含むものであることも、理解されるべきである。非限定的な例として、このような置換基としては、例えば、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノが挙げられる。さらに、本明細書において、用語「基」および「ラジカル」は、交換可能なものであると見なされると理解すべきである。
「アシル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０（ここで、Ｒ２０は、本明細書で定義するように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）をいう。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルアミノ」は、ラジカル：−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２（ここで、本明細書で定義するように、Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２２は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）をいう。代表的な例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルオキシ」は、基：−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである）をいう。
「置換アルケニル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルケニルをいう。
「アルコキシ」は、基：−ＯＲ２４（ここで、Ｒ２４はアルキルである）をいう。特定のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
「置換アルコキシ」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルコキシ基をいう。
「アルコキシカルボニルアミノ」は、基：−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２５は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ２６は、アルキルまたはシクロアルキルである）をいう。
「アルキル」は、特に約１１個までの炭素原子、より具体的には、１〜８個の炭素原子を有する低級アルキルであり、よりさらに具体的には、１〜６個の炭素原子を有する、１価の飽和アルカンラジカル基をいう。炭化水素鎖は、直鎖でも分枝鎖であってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどのような基が代表される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。また、用語「アルキル」は、以下に定義する「シクロアルキル」も含む。
「置換アルキル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキル基をいう。
「アルキレン」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、１〜１１個の炭素原子、より具体的には、１〜６個の炭素原子を有する２価の飽和アルケンラジカル基をいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基に代表される。
「置換アルキレン」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキレン基をいう。
「アルケニル」は、好ましくは２〜１１個の炭素原子、特に２〜８個の炭素原子、より具体的には、２〜６個の炭素原子を有する１価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基であって、直鎖であっても分枝鎖でもよく、少なくとも１個、特に１〜２個の部位がオレフィン不飽和である基をいう。特定のアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび飽和ビニルなどが挙げられる。
「アルケニレン」は、特に約１１個までの炭素原子、より具体的には、２〜６個の炭素原子を有する２価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基であって、直鎖であっても分枝鎖でもよく、少なくとも１個、特に１〜２個の部位がオレフィン不飽和である基をいう。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などのような基に代表される。
「アルキニル」は、特に２〜１１個の炭素原子、より具体的には、２〜６個の炭素原子を有するアセチレン性またはアルキン性の不飽和ヒドロカルビル基であって、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、少なくとも１個、特に１〜２個の部位がアルキニル不飽和である基をいう。アルキニル基の特定の非限定的な例としては、アセチレン、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
「置換アルキニル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキニル基をいう。
本明細書で使用される「アルカノイル」または「アシル」は、基：Ｒ２７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、先に定義するように、Ｒ２７は、水素またはアルキルである）をいう。
「アリール」は、親の芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビシン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を含む。
「置換アリール」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基で必要に応じて置換されてもよいアリール基をいう。
「縮合アリール」は、第二のアリール環または脂肪族環と共有される２個の環炭素を有するアリールをいう。
「アルカリル」は、１個以上の先に定義したアルキル基で置換された、先に定義したアリール基をいう。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、１個以上の先に定義したアリール基で置換された先に定義したアルキル基をいう。
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基（ここで、「アリール」は、先に定義した通りである）をいう。
「アルキルアミノ」は、基：アルキル−ＮＲ２８Ｒ２９（ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素およびアルキルから選択される）をいう。
「アリールアミノ」は、基：アリール−ＮＲ３０Ｒ３１（ここで、Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される）をいう。
「アルコキシアミノ」は、ラジカル：−Ｎ（Ｈ）ＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいう。
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（ここで、アルコキシは本明細書で定義する通りである）をいう。
「アルキルアリールアミノ」は、ラジカル：−ＮＲ３３Ｒ３４（ここで、本明細書で定義するように、Ｒ３３は、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、Ｒ３４はアリールである）をいう。
「アルキルスルホニル」は、ラジカル：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５（ここで、Ｒ３５は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいう。代表的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルスルフィニル」は、ラジカル：−Ｓ（Ｏ）Ｒ３５（ここで、Ｒ３５は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいう。代表的な例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルチオ」は、ラジカル：−ＳＲ３５（ここで、Ｒ３５は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいい、これは、必要に応じて、本明細書で定義するように置換されていてもよい。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ」は、ラジカル：−ＮＨ２をいう。
本明細書において「置換アミノ」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、基：−Ｎ（Ｒ３６）２（ここで、各Ｒ３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは両方のＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する）をいう。両方のＲ基が水素の場合、−Ｎ（Ｒ３６）２は、アミノ基である。
「アミノカルボニル」は、基：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７（ここで、各Ｒ３７は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはＲ３７基が一緒になって、アルキレン基を形成する）をいう。
「アミノカルボニルアミノ」は、基：−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８（ここで、各Ｒ３８は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ基が一緒になって、アルキレン基を形成する）をいう。
「アミノカルボニルオキシ」は、基：−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ３９（ここで、各Ｒ３９は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、あるいは両方のＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する）をいう。
「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−アリールアルキルラジカル（ここで、アリールアルキルは本明細書で定義する通りである）をいう。
「アリールアミノ」は、ラジカル：−ＮＨＲ４０（ここで、Ｒ４０は、本明細書で定義するアリール基を表す）を意味する。
「アリールオキシカルボニル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール（ここで、アリールは本明細書で定義する通りである）をいう。
「アリールスルホニル」は、ラジカル：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１（ここで、Ｒ４１は、本明細書で定義するアリール基またはヘテロアリール基である）をいう。
「アジド」は、ラジカル：−Ｎ３をいう。
「ビシクロアリール」は、親のビシクロ芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なビシクロアリール基としては、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、８〜１１個の炭素原子を含む。
「ビシクロヘテロアリール」は、親のビシクロヘテロ芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価のビシクロヘテロ芳香族基をいう。代表的なビシクロヘテロアリール基としては、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、ナフチリジン、ベンゾキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンズピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は、９〜１１員のビシクロヘテロアリールであって、５〜１０員ヘテロアリールが、特に好ましい。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾールおよびベンズジオキサンから誘導される基である。
「カルバモイル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４２）２（ここで、各Ｒ４２基は、独立して、本明細書で定義する、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、これらは、必要に応じて、本明細書で定義するように置換されてもよい）をいう。
「カルボキシ」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
「カルボキシアミノ」は、ラジカル：−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
「シクロアルキル」は、３〜約１０個の炭素原子を有し、単環系または縮合環系および架橋環系を含む複数の縮合環を有する環状ヒドロカルビル基であって、必要に応じて１〜３個のアルキル基で置換されてもよい基をいう。該シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどのような単環系、およびアダマンタンイルのような多重環構造などが挙げられる。
「置換シクロアルキル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基をいう。
「シクロアルコキシ」は、基：−ＯＲ４３（ここで、Ｒ４３は、シクロアルキルである）をいう。該シクロアルコキシ基としては、例えば、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、単環系または縮合環系および架橋環系を含む複数の縮合環を有し、少なくとも１個の、特に１〜２個の部位がオレフィン不飽和である環状ヒドロカルビル基をいう。該シクロアルケニル基としては、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどのような単環系が挙げられる。
「置換シクロアルケニル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基をいう。
「縮合シクロアルケニル」は、第二の脂肪族または芳香族環によって共有される２個の炭素原子を有し、シクロアルケニル環に芳香族性を付与するように配置されているオレフィン不飽和を有するシクロアルケニルをいう。
「シアナト」は、ラジカル：−ＯＣＮをいう。
「シアノ」は、ラジカル：−ＣＮをいう。
「ジアルキルアミノ」は、ラジカル：−ＮＲ４４Ｒ４５（ここで、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、本明細書で定義するアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を表す）を意味する。
「エテニル」は、置換または非置換−（Ｃ＝Ｃ）−をいう。
「エチレン」は、置換または非置換−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
「エチニル」は、−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロである。
「ヒドロキシ」は、ラジカル：−ＯＨをいう。
「ニトロ」は、ラジカル：−ＮＯ２をいう。
「置換」は、１個以上の水素原子の各々が、独立して、同じかまたは異なる置換基で置き換わった基をいう。代表的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒ４６、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ４６、−ＳＲ４６、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ４６Ｒ４７、＝ＮＲ４６、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４６、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８Ｃ（Ｓ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４９Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７および−Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７（ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲンであり；Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０であるか、あるいは必要に応じてＲ５０およびＲ５１は、これら両方が結合する原子と一緒になって、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである）が挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な置換アリールの例としては、以下、
Figure 0005306987
 が挙げられる。
これらの式において、Ｒ５２およびＲ５３の一方は水素であり、Ｒ５２およびＲ５３の少なくとも一方は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５４ＣＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５７、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、ＣＯＮＲ５４ＯＲ５５、ＮＲ５４Ｒ５５、ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択され；あるいはＲ５２およびＲ５３は、一緒になって、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８個の原子の環（飽和または不飽和）を形成する。Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換アルキルまたはヘテロアルキルなどである。
化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用する場合、「ヘテロ」は、化合物または基中の１個以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、先に記載したヒドロカルビル基のいかなるものにも適用してよく、例えば、１〜５個の、特に１〜３個のヘテロ原子を有するアルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばシクロヘテロアルキル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニルなどである。
「ヘテロアリール」は、親のヘテロ芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価のヘテロ芳香族基をいう。代表的なヘテロアリール基としては、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、チサンチンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。５〜１５員ヘテロアリール基が好ましく、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導される基である。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
Figure 0005306987
 が挙げられ、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
本明細書で使用される用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する安定な複素環式非芳香族環および縮合環をいう。縮合複素環系は、炭素環を含んでもよく、１個の複素環を含むことだけが必要とされる。複素環の例としては、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられ、以下：
Figure 0005306987
 の例示的な例で示されるが、これらに限定されず、式中、各Ｘは、ＣＲ５８ ２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。これらのシクロヘテロアルキル環は、必要に応じて、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の基で置換されている。置換する基としては、カルボニルまたはチオカルボニルが挙げられ、これらは、例えば、ラクタムおよび尿素誘導体を提供する。
代表的なシクロヘテロアルケニルの例としては、以下：
Figure 0005306987
 が挙げられ、各Ｘは、ＣＲ５８ ２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
置換を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例としては、以下：
Figure 0005306987
 が挙げられ、各Ｘは、ＣＲ５８ ２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
「ヘテロ置換基」は、本発明の化合物のＡ、Ｂ、Ｗ、ＹまたはＺに直接置換する基として存在するＲ４Ｃ基中のＲ４としては、あるいは該化合物中の「置換」アリールおよび脂肪族基中の置換基として存在してもよい、ハロ原子含有官能基、Ｏ原子含有官能基、Ｓ原子含有官能基またはＮ原子含有官能基をいう。ヘテロ置換基の例としては、
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５９、−Ｎ（Ｒ５９）２、
−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲ５９ＳＯＲ５９、−ＮＲ５９ＳＯ２Ｒ５９、ＯＨ、ＣＮ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ５９−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ５９、−ＣＯＯＲ５９、
−ＣＯＮ（Ｒ５９）２、−ＣＯＮＲＯＲ５９、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ５９−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５９）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９
（式中、各Ｒ５９は、独立して、アリールまたは脂肪族であり、必要に応じて置換されている）が挙げられる。Ｒ５９基を含むヘテロ置換基の中でも、本明細書で定義するアリールおよびアルキルＲ５９基を含む物質が好ましい。好ましいヘテロ置換基は、先に列挙したものである。
「水素結合供与」基は、Ｏ−Ｈ官能基またはＮ−Ｈ官能基を含む基をいう。「水素結合供与」基の例としては、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｒ５９ａが挙げられ、Ｒ５９ａは、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
「ジヒドロキシホスホリル」は、ラジカル：−ＰＯ（ＯＨ）２をいう。
「置換ジヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、ジヒドロキシホスホリルラジカルであって、１個または２個のヒドロキシル基が置換されているものをいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載する。
「アミノヒドロキシホスホリル」は、ラジカル：−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２をいう。
「置換アミノヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アミノヒドロキシホスホリルであって、アミノ基が１または２個の置換基で置換されているものをいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載する。ある実施形態では、ヒドロキシル基も置換され得る。
「チオアルコキシ」は、基：−ＳＲ６０（ここで、Ｒ６０はアルキルである）をいう。
「置換チオアルコキシ」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するチオアルコキシ基をいう。
「スルファニル」は、ラジカル：ＨＳ−をいう。「置換スルファニル」は、ＲＳ−（ここでＲは、本明細書で記載した任意の置換基である）のようなラジカルをいう。
「スルホニル」は、２価のラジカル：−Ｓ（Ｏ２）−をいう。「置換スルホニル」は、Ｒ６１−（Ｏ２）Ｓ−（ここで、Ｒ６１は、本明細書に記載される任意の置換基である）のようなラジカルをいう。「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」はラジカル：Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−をいい、「置換アミノスルホニル」「置換スルホンアミド」は、Ｒ６２ ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−（ここで、各Ｒ６２は、独立して、本明細書に記載される任意の置換基である）のようなラジカルをいう。
「スルホン」は、基：−ＳＯ２Ｒ６３をいう。特定の実施形態では、Ｒ６３は、Ｈ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
「チオアリールオキシ」は、基：−ＳＲ６４（ここで、Ｒ６４はアリールである）をいう。
「チオケト」は、基：＝Ｓをいう。
「チオール」は、基：−ＳＨをいう。
有機合成に関する当業者であれば、安定で化学的に可能な複素環（芳香族であろうと非芳香族であろうと）におけるヘテロ原子の最大数は、環のサイズ、不飽和度およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識するであろう。一般的に、複素環は、ヘテロ芳香族環が化学的に可能で安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有し得る。
「医薬的に許容し得る」は、連邦または州政府の規制当局によって認証されているか、あるいは米国薬局方または動物、特にヒトへの使用のための他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の塩であって、医薬的に許容することができ、本発明化合物の所望の薬理学的活性を有する塩をいう。そのような塩としては、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成されるか；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する時に形成される塩が挙げられる。さらに、塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、および化合物が塩基性官能基を含む場合、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩なども挙げられる。用語「医薬的に許容し得るカチオン」は、酸性官能基の、毒性のない許容し得るカチオン対イオンをいう。該カチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどに代表される。
「医薬的に許容し得るビヒクル」は、本発明の化合物とともに投与される希釈剤、補助剤、賦形剤またはキャリアをいう。
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害にかかるリスクを減少させる（すなわち、疾患の臨床的症状の少なくとも１つが、疾患に曝され得るかあるいは疾患になりやすいが、まだ疾患の症状を経験していないかまたは示さない可能性がある被験体において発症しないようにする）ことをいう。
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、加溶媒分解によって、または生理的条件下で、インビボで薬理的に活性な本発明の化合物になる化合物（本発明の化合物の誘導体を含む）をいう。そのような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「溶媒和物」は、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と結合している化合物の形態をいう。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製されてもよく、溶媒和物または水和物としてもよい。適切な溶媒和物としては、医薬的に許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が挙げられ、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。
「被験体」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書では、交換可能に使用される。
「治療有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与したとき、疾患の処置に十分効果のある化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、処置すべき被験体の年齢、体重などにより、変化し得る。
任意の疾患または障害を「処置すること」または「処置」は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患の進行またはその臨床的症状の少なくとも１つを止めるまたは緩和する）ことをいう。別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、被験体によって認識されていないかもしれない、少なくとも１つの身体的パラメータを改善することをいう。さらに別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメータの安定化）、あるいはその両方において調節することをいう。さらに別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の発症を遅らせることをいう。
本発明の化合物の他の誘導体は、その酸の形態および酸性誘導体形態のどちらでも活性があるが、酸において、感受性形態が、しばしば、溶解性、組織適合性の利点、あるいは哺乳類の器官において遅延放出を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体を含み、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル類、親の酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応により調製されるアミン類、酸無水物、あるいは混合無水物が挙げられる。本発明の化合物にぶら下がっている（ｐｅｎｄａｎｔ）酸性基から誘導される、単純な脂肪族または芳香族のエステル類、アミン類、および無水物は、好ましいプロドラッグである。（アシルオキシ）アルキルエステル類または（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル類のようなダブルエステル（ｄｏｕｂｌｅ ｅｓｔｅｒ）型のプロドラッグを調製することが望ましい場合もある。本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステル類が好ましい。
本明細書で使用される用語「同位体改変体」は、化合物を構成する１個以上の原子で、不自然な比率の同位体を含む化合物をいう。例えば、化合物の「同位体改変体」は、１個以上の非放射性同位体、例えば、重水素（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などを含みうる。同位体置換が起こっている化合物では、存在する場合は、以下の原子が、例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄに、任意の炭素は１３Ｃに、任意の窒素は１５Ｎになるように変わることができ、そのような原子の存在および置換は、当該分野の技術の範囲内で決定できることは理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物を、薬物および／または基質組織分布研究のために使用する場合、放射性同位体を有する同位体改変体の調製を含み得る。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入が簡単なことと検出手段が簡単なことに起因して、特にこの目的に有用である。さらに、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのようなポジトロン放出同位体で置換された化合物を調製してもよく、これは、基質レセプターの占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である。
本明細書に挙げられた全同位体改変体は、放射性であろうと、非放射性であろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
また、同じ分子式を持っているが、性質、原子の結合の順番、または空間における原子の配置が異なる化合物を、「異性体」ということも理解される。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」という。
互いに鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」といい、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」という。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それに４つの異なる基が結合する場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレローグのＲ−およびＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性（すなわち、各々、（＋）または（−）−異性体）として表示するための方法によって記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、その混合物としても存在することができる。エナンチオマーを等しい割合で含む混合物を「ラセミ混合物」という。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の相互変換可能な形態であり、水素原子および電子の転移により変化する化合物をいう。したがって、２つの構造は、π電子と原子（通常、Ｈ）の移動によって、平衡状態にある。例えば、エノール類とケトン類は、酸または塩基による処置によって素早く相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、同様に、酸または塩基での処理により形成する、フェニルニトロメタンのａｃｉ−およびニトロ−形態である。
互変異性形態は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物的活性の達成に関連するかもしれない。
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有する可能性があり、したがって、そのような化合物を、個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体としては、あるいはその混合物として調製することができる。他に記載がなければ、本明細書および請求項の特定の化合物の記載および命名は、個々のエナンチオマーおよび混合物の両方、そのラセミ体またはその他の混合物を含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該分野で周知である。
（化合物）
本発明は、哺乳類における、広い範囲のＰ２Ｘ７レセプターの活性の異常性に関連する状態、とりわけ、リウマチ性関節炎、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞のような心臓血管の状態、疼痛症候群（急性および慢性または神経障害性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、自己免疫障害または自己免疫状態のような炎症性腸管疾患および免疫機能不全の予防および／または処置に有用なビシクロヘテロアリール化合物を提供する。
本発明の第１の態様では、インビボでＰ２Ｘ７レセプターの活性を調節することができ、式（Ｉ）：
Figure 0005306987
 （式中、
ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択され；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択されるが、ただし、Ｗ、Ｗ’およびＺの３つ全てが同時にＮであることはなく；
Ｌ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、置換または非置換の３〜１３員シクロアルキル環、３〜１３員ヘテロシクロアルキル環、３〜１３員アリール環および３〜１３員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２’およびＲ２’’の各々は、独立して、水素、ハロ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいはＲ２’およびＲ２’’のいずれかが一緒になって、３〜７個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素またはアシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のジアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ニトロおよびチオから選択される官能基であるが；ただしＲ３は、水素結合供与基以外であり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；
点線の結合は、単結合または二重結合である）
を有するビシクロヘテロアリール化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体が開示される。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ｎは０〜４である。別の実施形態では、ｎは０〜２である。特定の実施形態では、ｎは１である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１は、非置換であるかあるいはアルキル、オキソ、アリール、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されるＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択される。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂから選択され、かつ点線の結合は、単結合である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、全てＣＨ２を表し、点線の結合は、単結合である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａから選択され、点線の結合は二重結合である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、全てＣＨを表し、点線の結合は二重結合である。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ｎは、０、１または２である。特定の一実施形態では、ｎは１である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、
Figure 0005306987
 基のＲ２’およびＲ２’’の各々は、ＨまたはＭｅである。特定の一実施形態では、Ｒ２’およびＲ２’’の各々は、Ｈである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、
Figure 0005306987
 基のＲ２’およびＲ２’’の１つは、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロおよびＣｌから選択されてよく、もう１つは、Ｈである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のアリールである。特定の一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のフェニルである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のアダマンチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のシクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＷおよびＷ’の各々は、Ｎである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｗ、ＺおよびＷ’の各々は、ＣＲ４である。特定の一実施形態では、Ｗ、ＺおよびＷ’の各々は、ＣＨである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＷおよびＺの各々は、ＣＲ４であり、Ｗ’はＣＲ５であり、Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびハロから選択される。特定の一実施形態では、Ｒ５は、Ｍｅ、シクロプロピル、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ３から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ：
Figure 0005306987
 （式中、
ＷはＣＲ４であり；ＺはＣＲ４であり；
Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの通りであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択される）
で表されるか、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体である。
別の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、Ｈである。
別の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’はハロであり；Ｒ２’’は、Ｈである。
別の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’はＣｌまたはＦであり；Ｒ２’’はＨである。
別の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’はＭｅまたはＥｔであり；Ｒ２’’はＨである。
別の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’およびＲ２’’は各々、Ｍｅである。
さらに特定の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’はＭｅであり；Ｒ２’’はＨである。
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のアリールである。
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のフェニルまたはナフタレンである。
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のナフタレンである。
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、非置換ナフタレンである。
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のフェニルである。
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアリールである。
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１の各々は、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のキノリン、置換または非置換のベンゾジオキソール、置換または非置換のベンゾジオキサン、置換または非置換のベンゾフラン、置換または非置換のベンゾチオフェン、あるいは置換または非置換のベンゾジオキセピンである。
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ：
Figure 0005306987
 （式中、
ＷはＣＲ４であり；Ｚは、ＣＲ４であり；
Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに記載された通りであり；Ｒ５は、式ＩＩ〜ＩＶに記載された通りであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；ｍは、０〜５から選択される）
で表されるか、またはその溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体である。
本明細書で先に記載し、そしていずれの箇所にも記載した、ｍが０〜５である本発明の化合物に関し、ｍ＝０の場合は、環は非置換であると理解すべきである。
一実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’およびＲ２’’は各々、Ｈである。
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’はハロであり、Ｒ２’’はＨである。
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’はＣｌまたはＦであり；Ｒ２’’はＨである。
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’はＭｅまたはＥｔであり；Ｒ２’’はＨである。
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、Ｍｅである。
さらに特定の実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’はＭｅであり；Ｒ２’’はＨである。
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、化合物は、式ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸ：
Figure 0005306987
 （式中、
ＷはＣＲ４であり；ＺはＣＲ４であり；
Ｌ１、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉで記載した通りであり；Ｒ５は、式ＩＩ〜ＩＶで記載した通りであり；ｍおよびＲ４ａは、式Ｖ〜ＶＩＩで記載した通りであり；Ｒ２’は、ＨまたはＭｅであり；Ｃｙは、アダマンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；各Ｒ４ｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびヒドロキシから選択される）
で表されるか、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体である。
一実施形態では、式Ｖ〜Ｘの化合物に関し、Ｒ２’は、ＨまたはＭｅである。別の実施形態では、Ｒ２’はＭｅである。特定の一実施形態では、Ｒ２’はＨである。
別の実施形態では、式Ｖ〜Ｘの化合物に関し、ｍは、１、２または３である。
別の実施形態では、式Ｖ〜Ｘの化合物に関し、ｍは、１または２である。特定の実施形態では、ｍは１である。
別の実施形態では、式Ｖ〜Ｘの化合物に関し、各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される。
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基である。
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｌ１は、非置換であるか、あるいはアルキル、ヒドロキシル、オキソおよびヒドロキシアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されるＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｌ１は、非置換であるか、あるいはＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選択される１個以上の置換基で置換されるエチレン基である。
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｌ１は、非置換であるか、あるいはＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒおよびヒドロキシメチルから選択される１個以上の置換基で置換されるメチレン基である。
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｒ３は、アルキル、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アルコキシおよび−ＳＯ２−アルキルから選択される。
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｒ３は、ｔ−Ｂｕ、ＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＭｅおよびＯＣＯＭｅから選択される。
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｒ３は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルである。
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｒ３は、置換または非置換フェニル、ピリジル、ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピロリジノンおよびベンゾジオキサンである。
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、基：−Ｌ１−Ｒ３は、
Figure 0005306987
 から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、化合物は、式ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｆ、ＸＩｇ、ＸＩｈまたはＸＩｊ：
Figure 0005306987
 （式中、ｍおよびＲ４ａは、式Ｖ〜ＶＩＩに記載された通りであり；Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはハロから選択される）
で表される。
一実施形態では、式Ｖ〜ＸＩｊの化合物に関し、ｍは、１、２または３である。
別の実施形態では、式Ｖ〜ＸＩｊの化合物に関し、ｍは１または２である。特定の実施形態では、ｍは２である。
別の実施形態では、式Ｖ〜ＸＩｊの化合物に関し、各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される。
別の実施形態では、式Ｖ〜ＸＩｊの化合物に関し、ｍは１であり、Ｒ４ａはＣＦ３である。
別の実施形態では、式Ｖ〜ＸＩｊの化合物に関し、ｍは２であり、Ｒ４ａは、ＦおよびＣＦ３である。
別の実施形態では、式Ｖ〜ＸＩｊの化合物に関し、ｍは２であり、Ｒ４ａは、ＦおよびＣｌである。
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、化合物は、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩｃ、ＸＩＩｄ、ＸＩＩｅ、ＸＩＩｆ、ＸＩＩｇ、ＸＩＩｈまたはＸＩＩｊ：
Figure 0005306987
 （式中、Ｃｙは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはヒドロキシルから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはハロから選択される）
で表される。
別の実施形態では、式ＸＩＩａ〜ＸＩＩｊの化合物に関し、Ｃｙはシクロヘキシルであり；ｍは１であり、Ｒ４ａはヒドロキシである。
別の実施形態では、式ＸＩＩａ〜ＸＩＩｊの化合物に関し、ｍは１であり、Ｒ４ａはヒドロキシである。
別の実施形態では、式ＸＩＩａ〜ＸＩＩｊの化合物に関し、ｍは１〜４であり、Ｒ４ａはメチルである。
別の実施形態では、式ＸＩＩａ〜ＸＩＩｊの化合物に関し、ｍは１〜４であり、Ｒ４ａはメチルである。
一実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、ＷおよびＺの各々は、独立して、ＣＲ４である。
一実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、ＷおよびＺの各々は、独立して、ＣＨである。
一実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、ＷはＮである。
一実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、ＷはＮであり、ＺはＨである。
一実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩｊの化合物に関し、Ｒ５はＨである。
一実施形態では、式ＩＩ〜ＸＸＩＩｊの化合物に関し、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、置換アルキルおよびハロから選択される。特定の一実施形態では、Ｒ５は、Ｍｅ、シクロプロピル、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ３から選択される。
一実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩｊの化合物に関し、Ｒ５はＭｅである。
一実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩｊの化合物に関し、Ｒ５はＣＦ３である。
一実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩｊの化合物に関し、Ｒ５はＦである。
さらなる実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩｊの化合物に関し、Ｒ５はＣｌである。
さらなる実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、Ｒ５はシクロプロピルである。
ある態様では、前記の式で記載した化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。本発明のプロドラッグおよび誘導体は、代謝的に分解可能な基を有し、加溶媒分解によって、または生理的条件下で、インビボで薬理的に活性な本発明の化合物になる化合物である。これらの例としては、コリンエステル誘導体など、およびＮ−アルキルモルホリンエステル類などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の他の誘導体は、その酸形態および酸性誘導体形態のどちらでも活性があるが、酸に感受性である形態が、しばしば、溶解性、組織適合性の利点、あるいは哺乳類の器官において遅延放出を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体を含み、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル類、親の酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応により調製されるアミン類、酸無水物、あるいは混合無水物が挙げられる。本発明の化合物にぶら下がっている酸性基から誘導される、単純な脂肪族または芳香族のエステル類、アミン類、および無水物は、好ましいプロドラッグである。（アシルオキシ）アルキルエステル類または（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル類のようなダブルエステル型のプロドラッグを調製することが望ましい場合もある。本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステル類が好ましい。
（医薬組成物）
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬品業界で周知の方法で調製することができ、少なくとも１種の活性化合物を含む。
一般的に、本発明の化合物は、医薬的に効果のある量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常、処置すべき状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む関連する状況を考慮して、専門家によって決定される。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路により投与される。意図される送達経路に依存して、本発明の化合物は、好ましくは、注射用または経口用の組成物としてか、あるいは経皮投与用の軟膏、ローション、またはパッチとして処方される。
経口投与用の組成物は、バルク状の液体溶液または懸濁液またはバルク状の粉末の形態を採ることができる。しかし、より一般的には、組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位投薬形態で存在する。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の哺乳類のために単位投与量に適切な物理的に分離した単位をいい、各単位は、適切な医薬的賦形剤とともに所望の治療効果を発揮するように計算された、所定の量の活性物質を含む。代表的な単位投薬形態としては、液体組成物の充填済み事前計測したアンプルまたはシリンジ、固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物においては、通常、フランスルホン酸化合物は、少量成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、種々のビヒクルまたはキャリア、および所望の投与形態を形成するのに助けになる加工助剤である。
経口投与用に適切な液体形態としては、適切な、水性ビヒクルまたは非水性ビヒクル、および緩衝液、懸濁および分散剤、着色剤、香料などが挙げられる。固体形態としては、例えば、以下の成分の任意のもの、あるいは類似の性質を有する化合物を含み得る：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトース、崩解剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；あるいは香料、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料。
注射用組成物は、通常、注射可能な滅菌した生理食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水、または当該分野で公知である他の注射可能なキャリアに基づく。上記の通り、該組成物の活性化合物は、通常、少量成分であり、約０．０５〜１０重量％であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
経皮用組成物は、通常、活性成分を、一般的に約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％含む局所用の軟膏またはクリームとして処方される。軟膏として処方する場合、活性成分は、通常、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のどちらかと組み合わされる。あるいは、活性成分を、例えば、水中油型クリーム基剤とともに、クリーム中に処方してもよい。このような経皮調製物は、当該分野で周知であり、一般的に、活性成分または調製物の安定な皮膚的浸透を向上させるさらなる成分を含む。このような公知の経皮調製物および成分は全て、本発明の範囲内に含まれる。
また、本発明の化合物は、経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、経皮投与は、レザバまたは多孔性膜型のいずれかのパッチ、あるいは固体マトリックス変体のパッチを使用して達成することができる。
経口投与用、注射用、または局所投与用の組成物として前記した成分は、単なる代表である。他の物質および加工技術などがＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＰａｒｔ ８、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載され、これは参考として本明細書に援用される。
また、本発明の化合物は、徐放形態においてか、あるいは徐放薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放性物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
以下の処方例に、本発明の代表的な医薬組成物が説明されている。しかし、本発明は、以下の医薬組成物に限定されるものではない。
（処方１−錠剤）
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。打錠機を用い、混合物を２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性アミド化合物）とする。
（処方２−カプセル）
本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合する。混合物を２５０ｍｇのカプセルに充填する（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性アミド化合物）。
（処方３−液剤）
本発明の化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、次いで予め作成しておいた微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および色素を水で希釈し、攪拌しながら添加する。ついで十分な水を添加し、全容量を５ｍＬとする。
（処方４−錠剤）
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。打錠機を用い、混合物を４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性アミド化合物）とする。
（処方５−注射剤）
本発明の化合物を滅菌した緩衝化生理食塩水注射用の水性媒体に溶解または懸濁し、濃度を約５ｍｇ／ｍｌとする。
（処方６−局所用）
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で溶融し、次いで本発明の化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を水（約３７０ｇ）に溶解したものを添加し、得られた混合物が凝固するまで攪拌する。
（処置方法）
本発明の化合物は、哺乳類において、Ｐ２Ｘ７レセプターの異常な活性が原因として関連するかまたは起因する状態の処置のための治療剤として使用される。したがって、本発明の化合物および医薬組成物には、ヒトを含む哺乳類において、自己免疫、炎症性および心臓血管の状態を予防および／または処置するための治療剤としての使用が見出される。
処置方法の態様で、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、炎症性腸管疾患および自己免疫障害に関連する状態にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置するための方法であって、有効量の１種以上の先に記載した医薬組成物を投与するための方法を提供する。
さらに他の処置方法の態様で、本発明は、疼痛反応を引き起こす、または感覚神経の基礎活性の維持の不均衡に関連する状態にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置するための方法を提供する。本発明のアミン類は、種々の発生または原因の疼痛、例えば、急性、炎症性疼痛（例えば、変形性関節症およびリウマチ性関節炎に関連する疼痛）；種々の神経障害性疼痛症候群（例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害および化学療法が誘発した神経障害および他の医原性神経障害）；内臓疼痛（例えば、胃食道逆流疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸管疾患、膵臓炎、および種々の婦人科障害および泌尿器科障害に関連するもの）、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛）の処置のための鎮痛薬としての使用がある。
さらなる処置方法の態様では、本発明は、神経変性性の疾患および障害、例えば、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるかまたはそれをもたらす疾患および障害、例えば、外傷性脳損傷および脳炎；中枢を介した神経精神性の疾患および障害、例えば、躁うつ、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全および腸管機能不全、例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸管疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介されるかまたはそれをもたらす疾患および障害、例えば、リウマチ性関節炎および変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化；かゆみ／掻痒、例えば、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎機能障害にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置する方法を提供し、該方法は、該状態を処置するか、または該状態を予防するのに効果的な量の１種以上の前記医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様としては、本発明の化合物の、特に先に記載した状態および疾患の処置または予防における製剤としての使用が提供される。また、本発明は、前記状態および疾患の一方の処置または予防のための医薬の調製において、本明細書の化合物を使用することを提供する。
注射用量濃度は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間から少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲で、全て約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間にわたって投与する。適正な定常状態濃度を達成するために、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以上の事前ボーラスを投与してもよい。最大の合計用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者に関して、約２ｇ／日を超えることは予測されない。
神経変性状態および自己免疫状態のような長期にわたる状態の予防および／または処置のために、処置用のレジメンは、通常、何ヶ月間あるいは数年間にわたるので、経口投与が、患者の便宜および許容性に関して好ましい。経口投薬については、１日につき、１〜５回、特に２〜４回、通常３回の経口投薬が代表的なレジメンである。これらの投与パターンを使用して、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物が与えられ、好ましくは、各用量が、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇが与えられる。
経皮用量は、一般的に、注射用量を使用して達成される血中濃度と同じか、より低い濃度を提供するように選択される。
神経変性性、自己免疫または炎症性の状態の発症を予防するために使用する場合、本発明の化合物を、前記用量濃度で、医師の助言および監督の下で、前記状態を発症する危険性にある患者に投与する。特定の状態を発症する危険性にある患者としては、一般的に、該状態の家系の者、あるいは遺伝子試験または遺伝子スクリーニングによって該状態の発症が特に疑われると同定された者が挙げられる。
本発明の化合物は、単一の活性剤として投与することができるか、あるいは同じまたは類似の処置活性を示し、組合せ投与が安全で有効であることが認められている他の化合物を含む、他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。
（一般的合成手順）
本発明のビシクロヘテロアリール化合物は、以下の一般的方法および手順を使用して、簡単に入手し得る出発物質から、調製することができる。代表的かまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）がある場合、他に記載がなければ、他のプロセス条件も使用することができることは、理解されるであろう。最適反応条件は、特定の反応物質または使用する溶媒で変化し得るが、そのような条件は、通常の最適化手順により、当業者が決定することができる。
さらに、当業者に理解されるであろうが、ある官能基を望ましくない反応を受けないようにするために、従来の保護基が必要である場合もある。特定の官能基のための適切な保護基の選択、ならびに保護および脱保護に関する適切な条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基、それらの導入および除去が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１およびこれに引用された文献に記載されている。
本明細書で先に列挙した代表的なビシクロヘテロアリールの調製に関して、以下のスキームに詳しく記載する。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知のまたは市販の出発物質および試薬から調製される。
代表的スキーム１
Figure 0005306987
 代表的スキーム２
Figure 0005306987
 式中、Ｒ’＝Ｒ１、およびＲ＝−Ｌ１−Ｒ３である
中間体の合成
中間体１
２−（２−（ジメチルアミノ）−ビニル）−３−ニトロ安息香酸（Ｅ）−メチルの調製：
Figure 0005306987
 ２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．１８ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、１１５℃で１７時間攪拌した。揮発物質を減圧除去し、２−（２−（ジメチルアミノ）−ビニル）−３−ニトロ安息香酸（Ｅ）−メチルを褐色油状物として得た。
Figure 0005306987
 中間体２
５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの調製：
Figure 0005306987
 ２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロ安息香酸（Ｅ）−メチルを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解し、シリカゲル（２００ｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ溶液をろ取した。シリカゲルをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物を蒸発し、減圧下で乾燥し、５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（４．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、２工程後８２％）を褐色固体として得た。
Figure 0005306987
 ＨＰＬＣ保持時間：１．７２分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
さらなる情報は、ＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｍ．Ｃ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００、１３０、８４３に見出すことができ、これは参照により本明細書に援用される。
中間体３
５−アミノ−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの調製
Figure 0005306987
 塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４１．９ｇ、１８５．７ｍｍｏｌ）を、攪拌した５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（７．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ｐＨ＝１０とした。水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発し、５−アミノ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（５．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、９７％）を黄色固体として得た。
Figure 0005306987
 ＨＰＬＣ保持時間：１．１６分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ１６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。さらなる情報は、Ｌｅｅ、Ｂ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、６９、３３１９に見出すことができ、これは参照により本明細書に援用される。
中間体４
２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
Figure 0005306987
 ５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中で１．５時間還流した。揮発物質をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２のシリカゲル、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製し、２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを黄色固体（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、４６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（０．１％ギ酸変性剤）計算値（Ｍ＋１）＋２６１．２８、測定値２６２．２。
Figure 0005306987
 中間体５
５−アミノ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
Figure 0005306987
 ２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および脱水二塩化スズ（２ｇ、１０ｍｍｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中、室温で２４時間攪拌した。揮発物質をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、５−アミノ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを黄色固体として得た。化合物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
Figure 0005306987
 中間体６
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−５−イル）−アセトアミドの調製：
Figure 0005306987
 ５−アミノ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（２．９５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．０２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）溶液に、１−メチルフェネチル酸クロライド（１８．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液を室温で滴下する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配する。層を分離する。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発し、粗Ｎ−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−５−イル）−アセトアミド誘導体を得る。
Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−３−ｐ−トリル−プロピオンアミド）の調製：
Figure 0005306987
 ５−アミノ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で１６時間攪拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製し、Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−３−ｐ−トリル−プロピオンアミドを、白色固体（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（０．１％ギ酸変性剤）計算値（Ｍ＋１）＋３７７．４８、測定値：３７８．２。
Figure 0005306987
 Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−ｐ−トリル−アセタミドの調製
Figure 0005306987
 ５−アミノ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｐ−トリル酢酸（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤｌＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で１８時間攪拌した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）で精製し、Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−ｐ−トリル−アセトアミドを、白色固体（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２７％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（０．１％ギ酸変性剤）計算値（Ｍ＋１）＋３６３．４５、測定値：３６４．５。
Figure 0005306987
 Ｎ−置換−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル誘導体の代替の代表的調製法
Figure 0005306987
 ０．０８９ｍｍｏｌのピロンおよび６倍過剰のアミンを使用して反応を行った。全ての反応の完了を、ＬＣ／ＭＳでモニターし、完了すると、０．１％ギ酸緩衝液を用いて分取ＨＰＬＣで精製した。本発明のＮ−Ｌ１−Ｒ３置換化合物（ここで、Ｌ１−Ｒ３は、式Ｉで記載した通りである）は、特に他に記載がない限り、方法Ｂ１またはその変性法で記載した方法に類似の方法で調製しするか、または調製することができる。
代表的な合成方法
方法Ａ
（化合物１００６）
Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−ベンズアミド
Figure 0005306987
 ａ．２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１．８３ｇ、０．００９５７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（３ｇ、０．０３ｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）中で１時間還流した。揮発物質をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、薄黄色固体を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６２．３。
ｂ．５−アミノ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１０ｇ、０．００３５８ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、混合物を、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を真空除去し、標題生成物を薄黄色固体（０．８２ｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３２．４。
ｃ．Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−ベンズアミド
５−アミノ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（３６ｍｇ、０．０００２６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．０００８６ｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中、室温で２時間攪拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、生成物を薄黄色固体として得た。
Figure 0005306987
 方法Ｂ
（化合物１０１３）
２−シクロヘプチル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
Figure 0005306987
 ａ．２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１．０ｇ、０．００５２ｍｏｌ）およびＣ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メチルアミン（１．０ｇ、０．００６０ｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）中で２時間還流した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色固体を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３９．５
ｂ．５−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．９ｇ、０．００２ｍｏｌ）、二塩化スズ二水和物（２ｇ、０．００９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中、室温で２０時間攪拌した。揮発物質を除去し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、赤色油状物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０９．４。
ｃ．２−シクロヘプチル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
５−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、２−シクロヘプチル酢酸（６３ｍｇ、０．０００４１ｍｏｌ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、０．０００４１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．０００８ｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中、室温で７２時間攪拌した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、薄黄色固体を得た。
Figure 0005306987
 方法Ｃ
（化合物１０２４）
２−シクロヘプチル−Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド
Figure 0005306987
 ａ．２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１．２ｇ、０．００６３ｍｏｌ）および４０％メチルアミン水溶液（１０ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）中で１時間、還流した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５ｖ／ｖ、１００ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色固体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０４．８。
ｂ．５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．６９ｇ、０．００３２ｍｏｌ）および二塩化スズ二水和物（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中、室温で一晩攪拌した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、褐色固体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７４．９。
ｃ．２−シクロヘプチル−Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ）、２−シクロヘプチル酢酸（９０ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．０００９ｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）中、室温で７２時間攪拌した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色固体を得た。
Figure 0005306987
 方法Ｄ
（化合物１３７３）
２−シクロヘプチル−Ｎ−［１−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
Figure 0005306987
 ａ．５−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１．０ｇ、０．００５２ｍｏｌ）およびＣ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（０．７２ｇ、０．００６３ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）中、１２０℃で１８時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ×２）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８９．１。
ｂ．５−アミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．７８ｇ、０．００２７ｍｏｌ）および二塩化スズ二水和物（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中、室温で２４時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色固体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５９．２。
ｃ．２−シクロヘプチル−Ｎ−［１−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド
５−アミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、２−シクロヘプチル酢酸（６３ｍｇ、０．０００４１ｍｏｌ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、０．０００４１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．０００８ｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中、室温で７２時間攪拌した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、薄黄色固体を得た。
Figure 0005306987
 方法Ｅ
（化合物１３８０）
酢酸２−｛５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル
Figure 0005306987
 ａ．２−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（３．６０ｇ、０．０１７０ｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）に懸濁し、エタノールアミン（３．１１ｇ、０．０５０８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で週末中（２日間）攪拌した。このようにして形成した固体をろ取した（黄色固体を目的生成物０．９ｇとして得た）。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、生成物を黄色固体（１．３ｇ）として得た。
ｂ．酢酸２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．２ｇ、０．００８９ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３３ｍＬ、０．０１３４ｍｏｌ）および塩化アセチル（１．０６ｇ、０．０１３４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。揮発物質を除去し、残渣を、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、薄黄色固体（２．４５ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７６．５（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．酢酸２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２Ｈ）−イル）エチル
酢酸２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル（２．４５ｇ、０．００８４２ｍｏｌ）の混合物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭素担持パラジウム（１０％）を水素雰囲気下で１時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を除去し、生成物を薄橙色固体（１．９８ｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．酢酸２−５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−ｌ＃Ｈ！−イソキノリン−２−イル−エチルエステル
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１３１ｍｇ、０．０００５４８ｍｏｌ）の塩化チオニル（５ｍＬ）溶液を、６０℃で１時間攪拌した。塩化チオニルを除去し、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。酢酸２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル（１００．０ｍｇ、０．０００３６５５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５．５ｕＬ、０．０００５４８ｍｏｌ）をＴＨＦ溶液に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物質を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、２ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をカラムで精製し、生成物をベージュ色の固体（６５ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005306987
 方法Ｆ
（化合物１６２３）
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−メトキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
Figure 0005306987
 ａ．２−（２−メトキシエチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（５．００ｇ、０．０２３５ｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（６．１４ｍＬ、０．０７０６ｍｏｌ）およびメタノール（１５０ｍＬ、３．７ｍｏｌ）を合わせた。混合物を還流温度で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン（６．５６ｍＬ、０．０４７１ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。過剰のトリエチルアミンおよび酢酸エチルを加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。黄色析出物が形成され、これをろ過し、ろ液を濃縮し、黄色固体を得た。合わせた固体を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
ｂ．５−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
２５０ｍｌ丸底フラスコに、２−（２−メトキシエチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．２３ｇ、０．００４９５ｍｏｌ）、パラジウム／Ｃ（０．０５ｇ、０．０００５ｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ、１ｍｏｌ）を合わせた。フラスコを水素で２回パージおよび脱気し、混合物を、水素雰囲気下（１気圧）で２時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空中で減少させ、標題化合物を明褐色固体として得た。
ｃ．２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソイソキノリン−５−イル）アセトアミド
２０ｍｌ反応バイアルに、５−アミノ−２−（２−メトキシエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．０２０ｇ、０．００００８７ｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３１ｍｇ、０．０００１３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８１．６６ｍｇ、０．０００２１４８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．２ｕＬ、０．０００３９７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を合わせた。混合物を４０°で１２時間加熱した。反応物を放冷し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で減少させた。残った残渣を、ｐＨ１０で、アセトニトリル：水勾配を使用し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた純粋な画分を、真空中で減少させ、化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ＿ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３９．２。
方法Ｇ
（化合物１６２４）
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
Figure 0005306987
 ａ．２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Ｃ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（１．００ｇ、０．００５６８ｍｏｌ）および５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１．１４ｇ、０．００５６８ｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を６０℃で３時間攪拌し、次いで反応系を１００ワット、１００℃で６０分間、次いでｌ２０℃で３０分間、マイクロ波に曝した。このようにして形成された固体をろ取し、生成物を黄色固体（１．２ｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．５−アミノ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
炭素担持パラジウム（１０％）を、２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．１６ｇ、０．００３１５ｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素雰囲気下で４０分間攪拌した。混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムで精製し、生成物をベージュ色の固体（０．８３ｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソイソキノリン５−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１４２ｍｇ、０．０００５９５ｍｏｌ）を、塩化チオニル（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で３時間攪拌した。揮発物質を除去し、残渣をテトラヒドロフランに溶解した。５−アミノ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．０００２９７５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．０００５９５ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。メタノールを加え、反応をクエンチし、揮発物質を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、カラムで精製し、生成物をベージュ色の固体（１２０ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５４０．４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005306987
 方法Ｈ
（化合物１６２８）
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（ｌ−オキソ−２−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド
Figure 0005306987
 ａ．５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−（２Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１ｇ、０．００５ｍｏｌ）、２−ピリジンメタンアミン（１ｇ、０．００９ｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を合わせた。混合物を１５０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物に対し通常の処理を施し、粗生成物を得、次いで、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、純生成物を黄色固体（０．７ｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８２．４（Ｍ＋１）。
ｂ．５−アミノ−２−（ピリジン）−２−イルメチル）イソキノリン−１（２）オン
丸底フラスコに、５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．７ｇ、０．００２ｍｏｌ）、パラジウム／Ｃ（０．０５ｇ、０．０００５ｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ、５ｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を、水素バルーン下、室温で４０分間攪拌した。混合物を、セライトでろ過し、ＭｅＯＨを除去し、固体を得た（０．４６ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５２．４（Ｍ＋１）。
Figure 0005306987
 ｃ．２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−アセトアミド
５−アミノ−２−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００．００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ、０．００９ｍｏｌ）溶液に、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１９０ｍｇ、０．０００７９６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３０３ｍｇ、０．０００７９６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７７ｕＬ、０．００１５９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで反応が完了したことを調べた。ＤＭＦ反応溶液を、直接分取ＨＰＬＣに供し、純粋な生成物（１３４．２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７２．３（Ｍ＋１）。
Figure 0005306987
 方法Ｊ
（化合物１６３０）
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−メタンスルホニル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセタミド
Figure 0005306987
 ａ．２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
丸底フラスコで、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１．５ｇ、０．００７１ｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）エタンアミド塩酸塩（２．２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）およびメタノール（４５ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を合わせた。混合物を還流で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、黄色固体を得た。固体を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
ｂ．５−アミノ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．２０ｇ、０．００４０５ｍｏｌ）、パラジウム／Ｃ（０．０４ｇ、０．０００４ｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）に合わせた。フラスコを３回脱気し、水素でパージした。混合物を室温で水素（１気圧）下、３時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空中で減少させた。混合物を、メタノール：塩化メチレン（０〜１０％）勾配を使用し、カラムクロマトグラフィーで精製した。合わせた純粋画分を真空中で減少させ、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ｃ．２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
５−アミノ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００μＬ、０．００９ｍｏｌ）溶液に、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５１ｍｇ、０．０００２１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０２ｍｇ、０．０００２６８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ、０．０００５４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、目的生成物が形成されたことが示された。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に取り、酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で減少させ、ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体として得た。
Figure 0005306987
 方法Ｋ
（化合物１６３３）
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（１−ピリジン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
Figure 0005306987
 ａ．５−ニトロ−２−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）オン
マイクロ波バイアルに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１ｇ、０．００５ｍｏｌ）、１−ピリジン−２−イル−エチルアミン（１ｇ、０．００９ｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を合わせた。混合物を、１５０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。シリカゲルカラム後、黄色固体を得た（０．８５ｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９５．９（Ｍ＋１）。
ｂ．５−アミノ−２−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
丸底フラスコに、５−ニトロ−２−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．８５ｇ、０．００２９ｍｏｌ）、パラジウム／Ｃ（０．０５ｇ、０．０００５ｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ、５ｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を、水素バルーン下、室温で４０分間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨを除去し、固体を得た（０．５４ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２６６．０（Ｍ＋１）。
Figure 0005306987
 ｃ．２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−２−（−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
５−アミノ−２−（ｌ−（ピリジン−２−イル）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．０００４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）溶液に、２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１７８ｍｇ、０．０００８０１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４６８．３ｍｇ、０．００１２３２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００ｕＬ、０．００２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＤＭＦ反応溶液を直接分取ＨＰＬＣに供した。最終生成物を、固体（１０２．４ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．３（Ｍ＋１）。
Figure 0005306987
 （実施例１）
Ｐ２Ｘ７レセプターは、Ｊ７７４（マウスマクロファージ株、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＡＴＣＣ ＴＩＢ−６７）、Ｐ３８８（マウス細胞株、ＡＴＣＣ ＣＣＬ−４６）、Ｐ８１５（マウスマスト細胞肥満細胞種由来株、ＡＴＣＣ ＴＩＢ−６４）、ＴＨＰ−１（ヒト単核細胞由来細胞株、ＡＴＣＣ ＴＩＢ２０２）およびＵ９３７（単核細胞分化を誘発し得る、組織球性リンパ腫に由来するヒト細胞株、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５９３．２）を含む（しかし、これらに限定されない）マクロファージ由来細胞株において、そして単離されたマクロファージ培養物において強く発現する。ヒトまたは非ヒト動物のマクロファージは、以下に記載する手順により単離する。
Ｐ２Ｚ／Ｐ２Ｘ７レセプターは、チャネル開口、例えば、イオン流量の測定、および／またはこのレセプターを自然に発現する細胞における色素取り込みまたは細胞溶解をモニターすることを含む、細孔形成の評価によって特徴付けることができる。ＡＴＰ、２’および３’−（Ｏ）−（４−ベンゾイルベンゾイル）ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）のような化合物は、これらの細胞の原形質膜において、特に低い細胞外２価イオン濃度で細孔の形成に影響する（Ｂｕｉｓｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：７９８８（１９８８）；Ｚａｍｂｏｎら、Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １５６：４５８（１９９４）；Ｈｉｃｋｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ ８４：２４５２（１９９４））。細胞記録の間、プロピジウム染料ＹＯ−ＰＲＯ−１を含む大分子サイズの色素が、マクロファージ由来細胞株に入り込むことを見ることができる（Ｈｉｃｋｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ８４：２４５２（１９９４）；Ｗｉｌｅｙら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１１２：９４６（１９９４）；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ２６２：８８８４（１９８７））。細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光強度の増加が観察される場合、臭化エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）も、モニターできる。ＨＥＫ２９３細胞を含む細胞、およびＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞における組換えラットまたはヒトｒＰ２Ｘ７の発現は、全細胞記録およびＹＯ−ＰＲＯ−１蛍光強度によって、流量および細孔形成を実証する（Ｓｕｐｒｅｎａｎｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７２：７３５（１９９６）；Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ２７２：５４８２（１９９７））。
本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７レセプターでのアンタゴニスト活性に関して試験される。行われる試験としては、以下の記載を含む、（ｉ）電気生理学実験、（ｉｉ）ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光強度、（ｉｉｉ）臭化エチジウム蛍光強度および（ｉｖ）刺激されたマクロファージからのＩＬ−１β放出が挙げられ、これらから選択される。化合物は、インビボで、炎症モデルを含む動物モデル（例えば、足浮腫モデル、コラーゲン誘発関節炎、ＭＳのＥＡＥモデル）で試験することができる。
（ヒトマクロファージの単離）
単核細胞由来ヒトまたは非ヒト動物マクロファージ培養物は、Ｂｌａｎｃｈａｒｄらによって記載されたように生成する（Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ５７：４５２（１９９５）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ１４７：２５７９（１９９１））。簡単に言えば、単核細胞を、健康な志願者から入手した白血球濃縮物から単離する。白血球を、２０％血清（ヒト細胞用のヒト）、２ｍＭのグルタミン、５ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを有するＲＰＭＩ１４６０培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｏｌｏｇｉｅｓ社）に懸濁する。細胞を、培養フラスコに１〜２時間にわたって接着させ、その後、接着していない細胞を洗い流す。接着細胞を、この培地＋インターフェロン−γ（ヒト細胞用のヒト）（１０００単位／ｍｌ）中で７〜１４日間培養する。マクロファージを、培養フラスコから、冷リン酸緩衝化生理食塩水でピペッティングにより回収し、電気生理学用カバーガラス上におくか、あるいは他の実験を１２〜２４時間後に行う。
（実施例２）
（電気生理学実験）
全細胞記録を、ＥＰＣ９パッチクランプアンプおよびパルス捕捉プログラム（ＨＥＫＡ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して行う。全細胞記録は、細胞、例えば、Ｊ７７４Ａ．１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＡＴＣＣ ＴＩＢ−６７））から得、アゴニストは、高速流速Ｕ字管デリバリーシステムによって１〜３秒印加する［Ｅ．Ｍ．Ｆｅｎｗｉｃｋ、Ａ．Ｍａｒｔｙ、Ｅ．Ｎｅｈｅｒ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ、（Ｌｏｎｄｏｎ）３３１、５７７（１９８２）］。内部ピペット溶液は、１４０ｍＭのセシウム−アスパラギン酸塩またはカリウム−アスパラギン酸塩、２０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＥＧＴＡおよび５ｍＭのＨｅｐｅｓであり；標準外部溶液は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび１２ｍＭのグルコースである。低い２価外部溶液は、０．３ｍＭのＣａＣｌ２で、名目上マグネシウムが含まれない。低い２価溶液において、８分間隔で、１秒印加のアゴニストに応答する電流を記録することで、濃度反応曲線を作り、標準外部溶液は各印加前、６分存在する。このプロトコルは、持続性の内部電流の発生を妨げるすることを必要とする。
逆転電位（Ｅｒｅｖ）を、ＡＴＰ（３００μＭ）またはＢｚＡＴＰ（３０μＭ）（対照）、または試験される化合物の印加により得、一方で、膜を、種々の電位に保つか、または−１２０〜３０または５０ｍＶの電圧ランプの使用により保つ。透過比を、先ず、内部（ｉ）濃度および外部（ｏ）濃度、［Ｎａ］ｉ＝２０ｍＭ、［Ｎａ］ｏ＝１４５ｍＭ、［Ｋ］ｏ＝０ｍＭおよび［Ｋ］ｉ＝１４０ｍＭに関し、α（＝ＰＮａ／ＰＫ（式中、Ｐは透過））を計算し、α＝（［１４５／ｅｘｐ（ＥｒｅｖＦＩＲＴ）］−２０）／１４０（式中、Ｆはファラディー定数であり、Ｒは気体定数であり、Ｔは絶対温度である）から、算出する。他のＰｘ／ＰＮａ比は、［Ｘ］ｏ＝１４５ｍＭ、［Ｎａ］ｉ＝２０ｍＭ、［Ｋ］ｉ＝１４０ｍＭおよび［Ｎａ］ｏ＝［Ｋ］ｏ＝［Ｘ］ｉ＝０ｍＭの場合、Ｐｘ／ＰＮａ＝［（ｅｘｐ）ＥｒｅｖＦ／ＲＴ］（２０＋１４０α））／１４５から計算する。大きさの順に、Ｘは、セシウム、メチルアミン、Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラエチルアンモニウム、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである。内部溶液は、１０ｍＭのＥＧＴＡおよび５ｍＭのＨｅｐｅｓも含む。外部溶液は、１０ｍＭのグルコースおよび通常または低濃度の２価のカチオンも含み、ｐＨは、必要に応じて、ＨＣｌ、ヒスチジンまたはＨｅｐｅｓで７．３に保たれ、全ての溶液の浸透圧は、２９５〜３１５である。
（実施例３）
（ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光強度）
顕微蛍光測定用のフォトニクス画像（ＩＤＥＡ）システム（Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ、Ｐｌａｎｅｇｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用する。カバーガラスをＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｖｅｒｔ１００または同等の反転顕微鏡の台座に載せ、４０倍の蛍光対物レンズで、油浸下で観察する。低い２価溶液に代える前に、ＹＯ−ＰＲＯ−１（１０μＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を、電気生理学的記録３〜６分の間、灌流流体に添加し、正常な２価の溶液に戻す時、洗い落とし、その後、蛍光ランプを点灯し、細胞をイソチオシアン酸フルオレセインフィルターで評価する。ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光強度を４９１／５０９ｎｍ励起／放出波長を使用して測定する。ＹＯ−ＰＲＯｌで、連続灌流（２ｍｌ／分）の間、５〜２０秒間隔で画像を得、対照ＡＴＰ、ＢｚＡＴＰまたは試験すべき化合物の濃度を種々変化させる。各実験では、１０〜２０個の単独の細胞に関し、経時的なＹＯ−ＰＲＯ１蛍光強度を得、平均して、平均蛍光シグナルを得る。結果をｒＰ２Ｘ７に関し、３分での平均シグナルとして表し、１０分でのシグナルは、Ｐ２Ｘ７およびヒトマクロファージ細胞に関して使用する。全ての実験は、室温で行う。
（実施例４）
（臭化エチジウム）
本発明の化合物を、細孔形成時にＰ２Ｘ７レセプター発現細胞に入り込む臭化エチジウムをモニターすることによって、Ｐ２Ｘ７レセプターでのアンタゴニスト活性を試験する。試験は、９６ウェル平底マイクロタイタープレートで行い、ウェルには、Ｐ２Ｘ７発現細胞（例えば、ＴＨＰ−１細胞、Ｊ７７４細胞など）（２．５×１０６細胞／ｍｌ）の懸濁液であって、１０−４Ｍの臭化エチジウム、１０−５ＭのＢｚＡＴＰを含有する２５μｌの高カリウム緩衝液、および試験化合物を含有する２５μｌの高カリウム緩衝液を含有する懸濁液２００μｌを含む２５０μｌの試験溶液が充填される。プレートをプラスティックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ蛍光プレートリーダーを用い、励起５２０ｎｍ、放射５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ１５ｎｍ、ＥＭ２０ｎｍで、プレートを読む。比較のため、ＢｚＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７レセプターアゴニスト）およびピリドキサール５−ホスフェート（Ｐ２Ｘ７レセプターアゴニスト）を、対照としては、この試験で別々に使用する。得られた読みから、各試験化合物のＩＣ５０値を計算する。この値は、ＢｚＡＴＰアゴニスト活性を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。
（実施例５）
（ＩＬ−１β放出）
この実施例では、アルツハイマー型βアミロイドペプチド１−４２によって活性化されたヒトマクロファージからのＩＬ−１βのＰ２Ｘ７媒介放出の阻害剤としての効能について本発明の化合物の試験を例証する。
（細胞の単離）
単核細胞を、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から以下のように単離する。全血をＨｉｓｔｏｐａｋ１０７７−１カラム（Ｓｉｇｍａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上に直接層状に置き、８００×ｇで１５分間遠心分離する。細胞のＰＢＭＣバンドを新しい５０ｍｌ培養チューブに移し、洗浄用緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、２ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含む）で１：１に希釈し、次いで、８００×ｇで５分間遠心分離する。次いで、細胞を、洗浄用緩衝液中の細胞ペレットの連続的な再懸濁液で洗浄し、６００×ｇで５分間遠心分離する。血小板が混入する上清が透明になるまで、洗浄プロセスを繰り返す（一般的に、５〜６回の洗浄）。次いで、単核細胞を、非単核細胞に対する抗体を含む単核細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社）を使用し、細胞を磁気カラム上に流し、抗体に結合した細胞を取り除き、単核細胞のフロースルーを集める、ネガティブセレクションによって、ＰＢＭＣから精製する。単核細胞を洗浄用緩衝液で１回洗浄し、９６ウェルプレートの１００μｌの血清のないＲＰＭＩ１６４０中に、１ウェル当たり１００，０００個の細胞を接種し、５％ＣＯ２／９５％加湿組織培養インキュベーター中、３７℃で１時間インキュベートする。１時間後、培地を、１００μｌの完全培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ヒト血清型ＡＢ（熱失活）、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのグルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシンの各々が５０Ｕ／ｍｌ）で置き換え、一晩（１６時間）インキュベートする。
（投薬レジメン）
次の日、培地をヒトβアミロイド１−４２ペプチド（５μＭ）が存在するかまたはしない、新鮮な完全培地１００μｌに置き換え、５％ＣＯ２／９５％加湿組織培養インキュベーター中、３７℃で５時間インキュベートする。次いで、培地を除去し、廃棄する。各ウェルを、１ｍＭのＣａＣｌ２を含有するＨａｎｋｓ緩衝化生理食塩水（ＨＢＳＳ）で１回洗浄し、次いで本発明のＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２−阻害化合物８０μｌ（２３ｎＭおよび２０６ｎＭの最終濃度に関し、ＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２中１０倍ストック）を添加し、組織培養インキュベーターで１５分間インキュベートし、次いで、１０μｌのＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２または１０μｌのベンゾイルＡＴＰのいずれか（ＢｚＡＴＰ；３００μＭの最終濃度に関して、ＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２中３ｍＭのストック）を添加し、組織培養インキュベーターでさらに３０分間インキュベートする。次いで、含有量を、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）で定量するまで、−７０℃で保存するため、培地を新しい９６ウェルプレートに移す。細胞をＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２で１回洗浄し、次いで、１００μｌの氷冷細胞溶解緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、および３０ｍｌのＲｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社のＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害剤３０ｍｌ当たり１錠）で細胞を溶解する。ＩＬ−１βをＥＬＩＳＡで定量するまで、細胞溶解物を−７０℃で保存する。
（実施例６）
（インビボ動物モデル）
Ａ．この実施例では、多発性硬化症の処置における本発明の化合物の効能を説明する。ここで記載するように、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを、そのような効能を示すために使用する。以下の手順は、このモデルで使用される。
（動物）
ＳＪＬ／Ｊ雌マウス、８週齢を、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手する。
（抗原）
ミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ １３９−１５１）（ＨＳＬＧＫＷＬＧＨＰＤＫＦ）（カタログ番号Ｈ−２４７８）は、ＢＡＣＨＥＭ、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、３７００Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｄｒ．，Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ、Ｐａ．１９４０６、１−６１０−２３９−０３００（電話）、１−６１０−２３９−０８００（ファックス）から入手する。
フロイント完全アジュバントＨ３７Ｒａ［１ｍｇ／ｍｌのマイコバクテリウム・ツベルクローシスＨ３７Ｒａ］は、Ｄｉｆｃｏ１−８００−５２１−０８５１（カタログ番号３１１４−６０−５、６×１０ｍｌ）から入手する。
マイコバクテリウム・ツベルクローシスも、Ｄｉｆｃｏ、１−８００−５２１−０８５１（カタログ番号３１１４−３３−８、６．ｔｉｍｅｓ．１００ｍｇ）から入手する。
（百日咳毒素）
Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ（ＰＢＳおよびラクトースを含有する凍結乾燥粉末）は、Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ−１−４０８−８６６−６３６３から入手する（調製番号１８０、５０ｕｇ）。
（マウスにおけるＥＡＥの誘発）
ＰＬＰ１３９−１５１ペプチドを、Ｈ２Ｏ：ＰＢＳ（１：１）溶液に溶解して濃度を７．５ｍｇ／１０ｍｌ（１グループ当たり７５μｇのＰＬＰ）とし、４０ｍｇ／１０ｍｌの加熱殺菌したｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒａを添加した、同体積のＣＦＡで乳化する。０．２ｍｌのペプチド乳液を、マウスの腹部側部（各側部に０．１ｍｌ）に皮下注射する。同日および７２時間後に、生理食塩水中の１００％の３５ｎｇおよび５０ｎｇのＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ毒素を、各々、静脈注射する。
（臨床評価）
ステージ０：正常
ステージ０．５：一部足を引きずる
ステージ１：完全に足を引きずる
ステージ２：正向反射に障害
ステージ２．５：正向反射の欠如（ステージ３より弱くない）
ステージ３：部分的な後肢麻痺
ステージ３．５：１本の肢は完全に麻痺、もう１本の肢は部分的に麻痺
ステージ４：後肢完全麻痺
ステージ４．５：肢は完全に麻痺し、瀕死の状態
ステージ５：ＥＡＥによる死
（ＥＡＥの臨床経過）
急性期：最初の臨床発作（第１０〜１８日目）
緩解期：臨床発作後の臨床の改善の期間；急性期または疾患再発のピークスコア後、少なくとも２日間、臨床スコアが減少する（＞＝１グレード）ことを特徴とする。
再発：緩解期に達した後、少なくとも２日間、臨床スコアが少なくとも１グレート増す。
本発明の化合物で処置された動物は、一般的に、臨床スコアの改善を示すことが期待される。
Ｂ．この実施例では、動物モデルを使用して卒中処置用の本発明の化合物の効能を測定するプロトコルを説明する。
体重が２８０〜３２０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に、自由に食物および水に接するようにし、実験に使用する前、最低４日間は順応させる。試験に使用するためのラットは全て、手術の前日は３：００ｐｍには絶食させるが、水には自由に接するようにする。手術前、各ラットの体重を量る。ラットに、最初、３０％Ｏ２と７０％Ｎ２Ｏとを合わせた５％イソフルラン（Ａｅｒｒａｎｅ、Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ）を２〜５分間導入する。次いでラットを、循環式水加熱パッド上におき、麻酔ガスを自発呼吸するためのノーズコーンに入れる。イソフルランを２％に減らす。直腸体温計を挿入し、体温を３６．５〜３７．５℃に保つ。全手術部位の毛を刈りとり、次いでそれらの部分をベタジンでこすり洗う。
（外科手術）
側頭筋プローブを右側頭筋に配置し、「脳」温度」をモニターする。正中線の首切開をラットの上部胸部で行う。胸骨乳突筋、二腹筋および胸骨舌骨筋の慎重な解剖、摘出および退縮を行い、右総、内頸動脈および外頸動脈を露出させる。右総頸動脈を５−０シルク糸で切り離す。手術の間、糸をゆるめ、２〜４分ごとに再潅流を可能にする。右外頸動脈および上甲状腺動脈も切り離し、上甲状腺動脈は焼灼し、一方、外頸動脈は、５−０シルク糸を用い、末梢部で結紮する。別の５−０シルク糸で、外頸動脈の周りをゆるく縛る。後頭動脈を切り離し、結紮し、切開する。内頸動脈を切り離す。
固定された総外頸動脈に関し、動脈瘤クリップを内頸動脈におく。小切開を外頸動脈の遠位で行う。次いで、ポリ−Ｌ−リシンを被覆した３−０ナイロン糸を、外頸動脈から総頸動脈まで挿入する。外頸動脈の周りでゆるく縛った５−０シルク糸を、今は、フィラメントの周りで軽く引き締める。次いで、外頸動脈を切開し、線維を持つ外頸動脈の残っている一部を回転し、フィラメントを内頸動脈に挿入する。挿入の長さは、体重およびラットの血統による。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットでは、モノフィラメントを、大脳中央動脈への血流を効果的にブロックする１８〜１９ｍｍ（１８ｍｍは＜３００ｇｍ体重のラット用であり、１９ｍｍは．３００ｇｍ体重のラット用である）を挿入する。
外頸静脈には、化合物の静脈投与用ＰＥ５０チューブを挿入する。カニューレは、先に毛を刈りとった首のうなじに露出させ、所定の位置に縫合する。傷は、縫合糸を用いて閉じる。手術の間、右大腿動脈に、血中のガスおよびグルコース測定のために、カテーテルを挿入する。
モノフィラメント縫合糸の挿入から２時間後、ラットを、最初に用いた麻酔薬の組合せと同じものを用いて、再び麻酔にかけ、イソフラン濃度を２％に減少させたノーズコーン中に置く。首の切開部分を再び開け、外頸動脈を露出させる。頸動脈から腔内縫合糸を完全に取り去ることにより、血流を回復させる。次いで、切開部を断続的ステッチで３−０シルクを用い、閉じる。
（化合物投与）
１５匹の動物の５群に、上記手法を施す。ＭＣＡｏ後、化合物を、種々の用量（用量反応）で、異なる期間、注入（静脈）する。ＭＣＡｏ後、種々の間隔で始めて、所定の濃度を予め選択された期間注入する。ビヒクルで処置された対照には、通常、０．９ｍｌ／時間の輸液を与える。ポジティブ対照化合物を同時に始める。
（神経性試験）
手術の前に、虚血状態の発現から２時間後および虚血状態から２４時間後、神経性試験の打撲を行う。上半身の姿勢で評価するように設計された姿勢反射試験を、ラットを平面上に尾で浮かせて行う。正常なラットは、体全体および両前肢を前記面に向かって伸ばす。骨折のあるラットは、対側脚を継続して屈折し、体の回転の兆候を示す。該ラットは、肩の後ろで、指による穏やかな横方向の押しに反応する。正常なラットは、そのような押しに抵抗し、骨折のあるラットは抵抗しない。誘発された前肢は、視覚刺激および触角刺激に応じて置く。動物は、前肢の側面または背面がベンチに対して置かれるように、体で支える。この試験は繰り返し行い、今回は、ラットの視界をさえぎる。
各実験が完了すれば、全動物を、イソフルラン（５％）で深く麻酔し、断頭により安楽死させ、脳を切り離し、虚血性損傷の程度および位置を、テトラゾリウムクロリドによって、組織学的にデータ検証する。
Ｃ．この実施例では、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（ＤＮＢＳ）で誘発させた遠位大腸炎モデル（炎症性腸管疾患のモデル）を使用して、本発明の化合物の抗炎症性活性を説明する。
（試験物質および投薬パターン）
本発明の化合物を、５０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与用に、蒸留水中の２％ Ｔｗｅｅｎ ８０ビヒクルに溶解し、また、３０ｍｇ／ｋｇで、腹腔内注射用に、２％ Ｔｗｅｅｎ ８０および０．９％ＮａＣｌのヒビクルに溶解する。投与は、１日１回、７日間連続で行う。投与量は、１０ｍｌ／ｋｇである。ＤＮＢＳは、２日目の投与から２時間後に行った。
（動物）
この試験では、ＭＤＳ Ｐａｎｌａｂｓ Ｔａｉｗａｎ社の動物育種センターによって提供される雄Ｗｉｓｔａｒ，Ｌｏｎｇ Ｅｖａｎｓラット、およびＮａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈセンター（ＮＡＬＢＲＣ、Ｔａｉｗａｎ）によって提供される、Ｂａｌｂ／ｃＢｙＪ由来雄マウス（体重：２０±２ｇ）を使用できる。６匹の動物の空間領域の割り当ては、４５×２３×１５ｃｍである。動物を、正圧隔離飼育器（ＮｕＡｉｒｅ（登録商標）、型：Ｎｕ−６０５、気流速度：５０±５フィート／分、ＨＥＰＡフィルター）中のＡＰＥＣ（登録商標）ケージ（Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ Ｃａｇｉｎｇ、Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、ＮＪ．０８５０１、ＵＳＡ）中に入れ、使用される前、ＭＤＳ Ｐａｎｌａｂｓ Ｔａｉｗａｎ実験室内で、１２時間明暗周期で制御された温度（２２℃〜２４℃）および湿度（６０％〜８０％）環境に、少なくとも１週間維持する。ラット用の標準実験室固形飼料（Ｆｗｕｓｏｗ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ社、Ｔａｉｗａｎ）および水への自由な接触は許される。収容、実験および動物の廃棄を含むこの作業の全ての局面は、一般的に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｕｉｄｉｎｇ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ（ＣＩＯＭＳ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＩＳＢＮ９２ ９０３６０１９４、１９８５）に従って行う。
（化学薬品）
ＤＮＢＳは、ＴＣＩ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎから入手し、エタノールは、Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手し、スルファジンは、Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡから購入する。
（装置）
電子式スケール（Ｔａｎｉｔａ、１１４０型、Ｊａｐａｎ）、電子式スケール（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、Ｒ１６０Ｐ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ガラス製注射筒（２ｍｌ、Ｍｉｔｓｕｂａ、Ｊａｐａｎ）、ラット経口針、皮下注射針（２５Ｇ．ｔｉｍｅｓ．１インチＴＯＰ社、Ｊａｐａｎ）、ステンレス製はさみ（Ｋｌａｐｐｅｎｃｌｅａｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ステンレス製かん子（Ｋｌａｐｐｅｎｃｌｅａｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。
（方法）
体重が１８０±２０ｇの３匹のウィスター由来雄ラットの群を使用する。遠位大腸炎を、ＤＮＢＳ（２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸、０．５ｍｌのエタノール３０％中３０ｍｇ）の内部結腸点滴注入により誘発させ、その後、２ｍｌの空気を、カニューレを通して穏やかに注射し、溶液が大腸内に残るのを確実にする。試験物質を、１日に付き１回、７日間続けて、用量５０ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）、または３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与（ＩＰ）する。２日目の投薬から２時間後、各動物の遠位大腸にＤＮＢＳを注入する。対照群は、ビヒクルだけで同じように処置し、スルファサラジン（３００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）を対照薬剤として使用する。動物をＤＮＢＳ投与の２４時間前、絶食させ、最終処置から２４時間後、致死させ、各大腸を切り取り、重さを量る。実験の間、下痢の存在を毎日記録する。大腸を切り離す前、腹腔が開いている場合は、大腸と他の器官との間の接着を記載する。大腸の重さを測定した後、大腸潰瘍の程度を観察し、これも記載する。次いで、大腸の重さの体重に対する比を、各動物に関して、式：大腸（ｇ）／ＢＷ×１００％で計算する。ビヒクル−対照群に対するビヒクル−対照＋ＤＮＢＳ群の比における「正味」増加を、試験物質処置群との比較のための基準値として使用し、炎症における％減少として表す。「正味」ビヒクル＋ＤＮＢＳ処理群に対する各試験物質処理群の「正味」大腸に対する体重の比において、３０パーセント（３０％）よりも大きい減少は、有意であると考える。
Ｄ．この実施例では、カラゲナン誘発水腫のモデル（炎症モデル、カラゲナン）を使用して、本発明の化合物の抗炎症性活性を説明する。
（試験物質および投薬パターン）
本発明の化合物を、２％ Ｔｗｅｅｎ ８０／０．９％ＮａＣｌのビヒクルに溶解し、カラゲナン（１％の０．１ｍｌ／肢）投与の３０分前に、３０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与する。投与量は、１０ｍｌ／ｋｇである。
（動物）
動物を、先の実施例で記載した手順に従って、調整する。
（化学薬品）
カラゲナンは、ＴＣＩ、Ｊａｐａｎから入手し、発熱物質を含まない生理食塩水はＡｓｔａｒ、Ｔａｉｗａｎから入手し、アスピリンは、ＩＣＮ ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌｓ、ＵＳＡから購入する。
（装置）
ガラス製注射筒（１ｍｌおよび２ｍｌ、Ｍｉｔｓｕｂａ、Ｊａｐａｎ）、皮下注射針２４Ｇ×１インチ（Ｔｏｐ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｊａｐａｎ）、血管内血量計（血管内血量計）＃７１５０（ＵＧＯ Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）、ウォーターセル（Ｗａｔｅｒ ｃｅｌｌ）、直径２５ｍｍ、＃７１５７（ＵＧＯ Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）。
（方法）
カラゲナンの右後肢注射（０．１ｍｌの１％懸濁液肢底皮下投与）の３０分前、試験物質（実施例）を、体重が１５０±２０ｇの、一晩絶食させた、Ｌｏｎｇ Ｅｖａｎｓ由来雄ラットの群に、ＩＰ投与（３０ｍｇ／ｋｇ）する。カラゲナン投与の後、炎症での測定のように、ウォーターセル（直径２５ｍｍ、カタログ番号７１５７）を備える血管内血量計（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ カタログ番号７１５０）を使用して、後肢浮腫を記録する。３０パーセント（３０％）よりも大きい後肢浮腫の減少は、有意な急性抗炎症性活性を示す。
Ｅ．この実施例は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）ＩＩ型のコラーゲン誘発関節炎を受けたＢａｌｂ／ｃマウスのモデルを使用して、本発明の化合物の抗炎症活性を説明する。
（試験物質および投薬パターン）
本発明の化合物を、５０または３０の用量で、２％ Ｔｗｅｅｎ ８０／０．９％ＮａＣｌのビヒクルに溶解し、コラーゲンのモノクローナル抗体を注射した後、１日１回、３日間続けて経口投与（５０ｍｇ／ｋｇ）または３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与する。投与量は２０ｍｌ／ｋｇである。
（動物）
動物は、先の実施例に記載した手順に従って調整する。
（化学薬品）
リポ多糖はＳｉｇｍａ、ＵＳＡから入手し、インドメタシンはＳｉｇｍａ、ＵＳＡから入手し、Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡ（登録商標）モノクローナル抗体Ｄ８、Ｆｌ０、ＤＩ−２ＧおよびＡ２は、ＩＢＬ、Ｊａｐａｎから入手し、リン酸緩衝化生理食塩水は、Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡから購入し、Ｔｗｅｅｎ ８０はＷａｋｏ、Ｊａｐａｎから購入する。
（装置）
血管内血量計（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）およびウォーターセル（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）
（方法）
５匹のＢａｌｂ／ｃＢｙＪマウス系、６〜８週齢の群を使用して、ＩＩ型コラーゲン＋リポ多糖（ＬＰＳ）に応答するモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）により関節炎を誘発させる。動物に、第０日目、４種の異なるモノクローナル抗体の組合せを、総量４ｍｇ／マウスで静脈内投与し、次いで、７２時間後（第３日目）、２５μｇのＬＰＳを静脈注射する。第３日目から、ＬＰＳ投与の１時間後、ＭＬ−６５９を、５０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）または３０ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ）、およびビヒクル（２％Ｔｗｅｅｎ８０／０．９％ＮａＣｌ、ＰＯ）、ならびにポジティブ対照としてインドメタシン３ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）を、１日１回、３日間連続で投与する。ウォーターセル（直径：１２ｍｍ）を備える血管内血量計（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ カタログ番号７１５０）を、第０、５、７、１０、１４および１７日目に２個の後肢の体積の増加を測定するために使用する。体積増加の％阻害を、以下の式で計算する。
阻害（％）：［１−（Ｔｎ−Ｔｏ）／（Ｃｎ−Ｃｏ）］×１００
（式中、
Ｃｏ（Ｃｎ）：ビヒクル対照における第０（第ｎ）日目の体積
Ｔｏ（Ｔｎ）：試験化合物処理群の第０（第ｎ）日目の体積）
２つの後肢浮腫の両方の３０％よりも大きい減少は、有意であると考えられる。
（実施例７）
（神経障害性疼痛モデル）
この実施例では、モノ神経障害性疼痛の坐骨神経結紮モデルを使用して、本発明の化合物の鎮痛活性を説明する。
（試験システム）
体重が２５０〜３００ｇの成人雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用する。動物の部屋は、１２時間明暗周期（７：００Ａ．Ｍ．〜７：００Ｐ．Ｍ）で人工的に照らされ、水および食物を、自由に摂取させる。動物は、無作為に群に割り当てる。
（モデル誘発）
坐骨神経結紮（ＳＮＬ、Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）：
ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）での麻酔および無菌操作下、Ｓｅｌｔｚｅｒの方法（１９９０）に従って、全坐骨神経の選択された部分をきつく結紮することによって、選択的神経損傷を作る。簡単に言えば、後方の上腕二頭筋半腱様神経が全坐骨神経から枝分かれする点にちょうど沿う転子部の近傍部位での、皮膚切開および筋肉のブラント分離（ｂｌｕｎｔ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）後、左坐骨神経の高大腿レベル（ｈｉｇｈ−ｔｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌ）を、露出する。次いで、神経を下層構造体に対して押さえつけないように気を付けながら、細いピンセットでその背側面上に神経上膜を挟んで締め付けることによって、神経をこの位置に固定する。８−０シリコン処理シルク糸を、３／８カーブした、リバースカッティングミニニードル（ｒｅｖｅｒｓｅｄ−ｃｕｔｔｉｎｇ ｍｉｎｉ−ｎｅｅｄｌｅ）を用いて、神経に挿入し、神経の背面１／３〜１／２が結紮線に捕捉されるように、きつく結紮する。筋肉を層状に縫合し、皮膚を創傷クリップで閉じる。次いで動物をそれらのホームゲージに返す。術後神経脱落症候群を示すかまたは毛づくろいがあまりないラットは、実験から外す。
（装置）
この試験では、以下の装置を使用する。すなわち、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ線維セット（Ｔｏｕｃｈ−ｔｅｓｔ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｅｖａｌｕａｔｏｒ、Ｎｏｒｔｈ Ｃｏａｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ社、Ｍｏｒｇａｎ Ｈｉｌｌ、ＣＡ）
統計的手法：
各実験内で、平均値、標準誤差（ＳＥＭ）および統計学的有意性を、各々、平均値、標準誤差および非対比両側ｔ−検定関数を使用して、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）で計算する。個々の実験で観察された効果の統計学的有意性を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して測定し、分散の一方向または二方向分析（ＡＮＯＶＡ）関数で決定する。統計的分析は、０．９５の信頼限界、０．０５の有意水準で行う。
（実施例８）
（細孔形成）
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ カタログ番号２８５−ＩＦ−１００）を、９６ウェルプレートに、１ウェル当たり２００，０００個の細胞の濃度で平板培養し、１０％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳおよび１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ カタログ番号３０−２００１）で、１６時間分化させる。分化後、細胞を、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で、適切な濃度の関心のある化合物を用い、３０分、前処理する。次いで、前処理培地を、５ｕＭのＹｏ−Ｐｒｏ１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ カタログ番号Ｙ３６０３）および適切な濃度の目的とする化合物を含む、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのｄ−グルコース、１１８ｍＭのＮＭＤＧ、５ｍＭのＫＬＣｌ、０．４ｍＭのＣａＣｌ２）に置き換え、細胞をさらに１０分間インキュベートする。次いで、２’，３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−アデノシン５’−トリホスフェート（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ カタログ番号Ｂ６３９６）を添加し、最終濃度を４０ｕＭとし、蛍光強度の読みを、Ｔｅｃａｎ Ｓａｔｉｒｅプレートリーダーを用い、４９１／５０９励起／放出で、５０分間にわたって毎分測定する。この間、温度は３７℃に維持する。薬物処理細胞と非処理細胞との間の蛍光強度レベルに調整されたバックグラウンドを、％阻害を計算するために使用する。
（実施例９）
（ＩＬ−１β放出アッセイ）
ＴＨＰ−Ｉ細胞（ＡＴＣＣ カタログ番号２８５−ＩＦ−ｌ００）を、９６ウェルプレートに、１ウェル当たり２００，０００個の細胞の濃度で平板培養し、１０％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳおよび１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ カタログ番号３０−２００１）で、１６時間分化させる。分化後、細胞を、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび１００ｎｇ／ｍＬの新鮮なＬＰＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で、さらに２時間処理する。次いで細胞を、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ培地中で、適切な濃度の目的とする化合物を用いて、３０分前処理する。前処理後、２’，３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−アデノシン５’−トリホスフェート（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ カタログ番号Ｂ６３９６）を添加し、最終濃度を２５０ｕＭとし、細胞をさらに４５分間インキュベートする。次いで、３０ｕＬの細胞の上清を集め、ＩＬ−１βレベルを、Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅプレートリーダーを使用し、製造業者の推奨に従って、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ カタログ番号ＨＳＬＢ５０）によって測定する。薬物処理細胞および非処理細胞のＩＬ−１βレベルに調整されたバックグラウンドを、％阻害を計算するために使用する。
本願に記載された合成および生物学的実施例は、本発明の説明のために提供されたもので、どのような方法でも、本発明の範囲を限定すると解釈されるものではない。実施例において、全ての温度は、特記ある場合を除き、摂氏である。本発明に従って調製された化合物を、それらの生物学的活性データとともに以下の表に示す。これらの代表的化合物の合成は、先に記載した方法に従って行われる。
（本発明の例示的な化合物）
以下の化合物は、実施例の方法Ａ〜Ｋについて本明細書中に記載された合成方法に従って調製されるか、あるいは調製され得るものである。以下の表１に関し、実施例９に記載されたＩＬ−１βアッセイ方法を使用して測定することができる、各化合物の活性は、以下のように表わされる。
「＋」 ０．３μＭ濃度で０〜２５％の阻害を示す化合物
「＋＋」 ０．３μＭ濃度で２６〜５０％の阻害を示す化合物
「＋＋＋」 ０．３μＭ濃度で５１〜７５％阻害を示す化合物
「＋＋＋＋」 ０．３μＭ濃度で７６％以上の阻害を示す化合物
「＊」 ０．１μＭ濃度で０〜２５％の阻害を示す化合物
「＊＊」 ０．１μＭ濃度で２６〜５０％の阻害を示す化合物
「＊＊＊」 ０．１μＭ濃度で５１〜７５％の阻害を示す化合物
「＊＊＊＊」 ０．１μＭ濃度で７６％以上の阻害を示す化合物
「＋＋＋＋」または「＊＊＊＊」で示される％阻害を有する化合物は、得に目的とするものである。
（表１：例示的な化合物のＩＬ−１β％阻害）
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 （ＩＣ５０測定）
本明細書に記載される細胞モデルにおいて、表１に記載された化合物の活性を試験した。具体的には、前記実施例９のように、細胞を異なる量の試験中の化合物で前処理し、放出されたＩＬ−１βを測定した。測定を行い、以下の表２に示されたＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を使用して、データを、４パラメータロジスティック方程式にフィッティングすることによって計算した。方程式は、以下の式で表わされる：
Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒルスロープ））
（式中、Ｘは濃度の対数であり、Ｙはその応答であり、Ｙはボトムから出発し、Ｓ字曲線を描きトップに到達する）
（表２：例示的な化合物のＩＬ−１βＩＣ５０）
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 （ヒト肝臓ミクロソームにおける半減期（ＨＬＭ））
試験化合物（１μＭ）を、９６ディープウェルプレートで、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と一緒に、３７℃でインキュベートする。反応混合物を、２つの群、非Ｐ４５０群およびＰ４５０群に分ける。ＮＡＤＰＨを、Ｐ４５０群の反応混合物にだけ添加する。Ｐ４５０群の試料のアリコートを、０、１０、３０および６０分の時点で集める。ここで、０分の時点とは、ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物に添加した時点を示す。非Ｐ４５０群の試料のアリコートを、−１０分および６５分の時点で集める。集めたアリコートを、内部標準を含むアセトニトリル溶液で抽出する。析出したタンパク質を、遠心分離機（２０００ｒｐｍ、１５分）で沈降させる。上清の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定する。
半減期値を、化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数対時間をプロットすることにより得る。点を通る最適適合の線の傾きで、代謝の速度（ｋ）得る。これを、以下の等式を使用して、半減期値に変換する。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
（ラットにおける、静脈投与および経口投与後の化合物の薬物動態評価）
実験を始める前に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを少なくとも２４時間順応させる。順応期間中、全ての動物には自由に食事および水を摂取させる。しかし、実験開始の少なくとも１２時間前に、動物のゲージから食事を取り除くが、水は取り除かない。実験の最初の３時間の間は、動物には、水だけを自由に摂取させる。少なくとも３匹の動物の各々に、静脈および経口投与に関して試験する。静脈内注射用製剤に関して、水中の３％（ｗ／ｖ）のジメチルスルホキシド、４０％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ４００および残りの４０％（ｗ／ｖ）のＣａｐｔｉｓｏｌの混合物に化合物を溶解（０．２５〜１ｍｇ／ｍＬ）した。動物の体重を投与前に量る。測定した体重を、各動物について投与量を計算するために使用する。
投与量（ｍＬ／ｋｇ）＝１ｍｇ／ｋｇ／処方物濃度（ｍｇ／ｍＬ）
処方物濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ未満の場合、投与量は、約２ｍＬ／ｋｇである。
経口処方物に関して、水中の、５％（ｗ／ｖ）の水中１０％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０および９５％（ｗ／ｖ）の０．５％メチルセルロースの混合物に、本発明の化合物を懸濁する（０．５〜０．７５ｍｇ／ｍＬ）。ＰＯラットに、通常、ＩＶと同じ投与量処方に従い、経口経管栄養によって投与し、１〜５ｍｇ／ｋｇの投与濃度を達成する。ＩＶ投与に関し、頸静脈カテーテルを介して、投与の２、５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０および１４４０分後に、血液試料を集める（予めヘパリン処理したシリンジを使用して）。ＰＯ投与に関し、頸静脈カテーテルを介して、投与前および投与の５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０および１４４０分後に、血液試料を集める（予めヘパリン処理したシリンジを使用して）。各時点で動物から約２５０ｕＬの血液を得る。同じ容積の０．９％正常生理食塩水に置き換えて、脱水を予防する。全血液試料は、遠心分離まで氷上に保つ。次いで、血液試料を４℃、１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上部血漿層を清潔なバイアルに移し、−８０℃で保存する。次いで、得られた血漿試料を、液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析で分析する。血漿試料および投与溶液の測定の後、血漿濃度−時間曲線をプロットする。血漿曝露を、時間無限（ＡＵＣｉｎｆ）に挿入された濃度−時間曲線下の面積として計算する。ＡＵＣｉｎｆを平均化し、個々の動物に関する経口バイオアビリティー（％Ｆ）の以下の通りに計算する：
ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）／ＡＵＣｉｎｆ（ＩＶ）、個々の用量濃度に正規化されている。
％Ｆを、特定の濃度の本発明の化合物を経口投与された全ての動物の平均％Ｆとして報告し得る。
先の記載から、本発明の組成物および方法において、当業者には、種々の修正および改変が見出されるであろう。添付の請求項の範囲内になるそのような修正は全て、本発明に含まれるものである。
特許および特許出願（これらに限定されない）を含む、本明細書に挙げられた全ての刊行物は、あたかも個々の刊行物が、具体的にかつ独立して、完全に記載したように参考として個々に援用されると示したように、参照によって本明細書に援用される。
本願で与えられた本発明の化合物の化学名は、Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ ＳｏｆｔｗａｒｅのＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツール、Ｓｙｍｙｘ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ＳｏｆｔｗａｒｅのＲｅａｃｔｉｏｎ ＰｌａｎｎｅｒまたはＭＤＬのＩＳＩＳ Ｄｒａｗ Ａｕｔｏｎｏｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅツールを使用して一般化したもので、検証されていない。

Claims (73)

  1. 式：
    Figure 0005306987
    （式中、
    ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択され；
    Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択されるが、ただし、Ｗ、Ｗ’およびＺの３つ全てが、同時にＮであることはなく；
    Ｌ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり；
    ｎは、１または２であり；
    Ｒ１は、置換または非置換のアリール環および置換または非置換のヘテロアリール環から選択され；
    Ｒ２’およびＲ２’’の各々は、独立して、水素、ハロ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ３は、水素あるいはアルキル、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、−ＳＯ２−アルキル、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルから選択される官能基であり、ここで、Ｒ ３ 部分についての「置換」は、１個以上の水素原子の各々が、独立して、同じかまたは異なる置換基で置き換わった基をいい、ハロ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｏ − 、＝Ｏ、−ＯＲ ４６ 、−ＳＲ ４６ 、−Ｓ − 、＝Ｓ、−ＮＲ ４６ Ｒ ４７ 、＝ＮＲ ４６ 、−ＣＦ ３ 、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ ２ 、＝Ｎ ２ 、−Ｎ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｏ − 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ４６ 、−ＯＳ（Ｏ ２ ）Ｏ − 、−ＯＳ（Ｏ） ２ Ｒ ４６ 、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ − ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ４６ ）（Ｏ − ）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ ４６ 、−ＮＲ ４８ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４６ Ｒ ４７ 、−ＮＲ ４８ Ｃ（Ｓ）ＮＲ ４６ Ｒ ４７ 、−ＮＲ ４９ Ｃ（ＮＲ ４８ ）ＮＲ ４６ Ｒ ４７ および−Ｃ（ＮＲ ４８ ）ＮＲ ４６ Ｒ ４７ （ここで、Ｒ ４６ 、Ｒ ４７ 、Ｒ ４８ およびＲ ４９ は、各々独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）からなる群より選択される置換基による置換であり；
    Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；
    点線の結合は、単結合または二重結合である）
    を有するビシクロヘテロアリール化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体。
  2. ＢおよびＹの各々は、ＣＲ２ａＲ２ｂであり；かつ前記点線の結合は、単結合である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＢおよびＹの各々は、ＣＨ２であり；かつ前記点線の結合は、単結合である、請求項１に記載の化合物。
  4. ＢおよびＹの各々は、ＣＲ２ａであり；かつ前記点線の結合は、二重結合である、請求項１に記載の化合物。
  5. ＢおよびＹの各々は、ＣＨであり；かつ前記点線の結合は、二重結合である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２’およびＲ２’’の各々は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２’およびＲ２’’の一方は、独立して、Ｍｅであり、他方は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２’およびＲ２’’の各々は、Ｍｅである、請求項１に記載の化合物。
  9. ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１は、置換または非置換のアリールである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１は、置換または非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１は、置換または非置換のナフチルである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１は、置換または非置換のピリジルである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ１は、置換または非置換のキノリンである、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ１は、置換または非置換のベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、またはベンゾジオキセピンである、請求項１に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、式ＩＩＩまたはＩＶ：
    Figure 0005306987
    （式中、
    ＷはＣＲ４であり；ＺはＣＲ４であり；
    Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３およびＲ４は請求項１の通りであり；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択される）
    であるか、あるいはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ２’およびＲ２’’の各々は、Ｈである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ２’は、ＣｌまたはＦであり；かつＲ２’’は、Ｈである、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ２’は、Ｍｅであり；かつＲ２’’は、Ｈである、請求項１７に記載の化合物。
  21. Ｒ１は、置換または非置換のフェニルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
  22. Ｒ１は、置換または非置換のナフタレンから選択される、請求項１７に記載の化合物。
  23. 化合物が、式ＶＩまたはＶＩＩ：
    Figure 0005306987
    （式中、
    ＷはＣＲ４であり；ＺはＣＲ４であり；
    Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３およびＲ４は請求項１の通りであり；Ｒ５は請求項１７の通りであり；
    各Ｒ４ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；ｍは、０〜５から選択される）
    であるか、あるいはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｒ２’およびＲ２’’の各々は、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ２’は、ＣｌまたはＦであり；かつＲ２’’は、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
  26. Ｒ２’は、ＭｅまたはＥｔであり；かつＲ２’’は、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
  27. 前記化合物が、式ＩＸまたはＸ：
    Figure 0005306987
    （式中、
    ＷはＣＲ４であり；ＺはＣＲ４であり；
    Ｌ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の通りであり；Ｒ５は、請求項１７の通りであり；ｍおよびＲ４ａは、請求項２３の通りであり；Ｒ２’は、ＨまたはＭｅであり；
    各Ｒ４ｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびヒドロキシから選択される）
    であるか、あるいはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
  28. ｍは、１、２または３である、請求項２３または２７のいずれかに記載の化合物。
  29. ｍは１である、請求項２３または２７のいずれかに記載の化合物。
  30. 各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される、請求項２３または２７のいずれかに記載の化合物。
  31. Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｌ１は、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ５アルキレンである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ３は、アルキル、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アルコキシおよび−ＳＯ２−アルキルから選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ３は、ｔ−Ｂｕ、ＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＭｅおよびＯＣＯＭｅから選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ３は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ３は、置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピリジノンまたはベンゾジオキサンである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 基−Ｌ１−Ｒ３は、
    Figure 0005306987
     から選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ２’はＭｅである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ２’はＨである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
  40. 前記化合物が、式：ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｆ、ＸＩｇ、ＸＩｈまたはＸＩｊ：
    Figure 0005306987
    （式中、ｍおよびＲ４ａは、請求項２３の通りであり；Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはハロから選択される）
    で表される、請求項１に記載の化合物。
  41. ｍは、１、２または３である、請求項４０に記載の化合物。
  42. ｍは、１または２である、請求項４０に記載の化合物。
  43. ｍは、２である、請求項４０に記載の化合物。
  44. 各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから選択される、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. ｍは１であり、かつＲ４ａはＣＦ３である、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  46. ｍは２であり、かつＲ４ａはＦおよびＣＦ３である、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  47. ｍは２であり、かつＲ４ａはＦおよびＣｌである、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  48. ＷはＣＲ４である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  49. ＷおよびＺの各々は、独立して、ＣＨである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
  50. ＷはＮである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  51. ＷはＮであり、かつＺはＣＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｒ５はＨである、請求項１７〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
  53. 前記化合物が、表１に列挙された化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  54. 医薬的に許容し得るキャリアと、医薬的に有効な量の請求項１〜５３のいずれかの化合物とを含む、医薬組成物。
  55. 前記キャリアが、非経口性キャリアである、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 前記キャリアが、経口性キャリアである、請求項５４に記載の医薬組成物。
  57. 前記キャリアが、局所的キャリアである、請求項５４に記載の医薬組成物。
  58. インビボでのＰ２Ｘ７レセプターの異常な活性化が原因として関連する疾患または状態を、哺乳類において予防、処置または改善するための組成物であって、該組成物は、疾患を処置するために有効な量または状態を処置するために有効な量の、請求項１〜５３のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
  59. 前記疾患または状態が疼痛状態である、請求項５８に記載の組成物。
  60. 前記疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項５８に記載の組成物。
  61. 前記疾患または状態が炎症性疾患または炎症性状態である、請求項５８に記載の組成物。
  62. 前記疾患または状態が、神経性または神経変性性の疾患または状態である、請求項５８に記載の組成物。
  63. 急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛を含む頭痛を含む疼痛、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症、外傷性脳損傷および脳炎によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害；中枢を介した神経精神性の疾患および障害、躁うつ、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全および腸管機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸管疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および変形性関節症によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化；かゆみ／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎機能障害から選択される疾患または状態を、哺乳類において予防、処置、または改善するための組成物であって、疾患を処置するのに有効な量または状態を処置するのに有効な量の請求項１〜５３のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
  64. 前記疾患または状態が、パーキンソン病である、請求項６３に記載の組成物。
  65. 前記疾患または状態が、リウマチ性関節炎である、請求項６３に記載の組成物。
  66. 前記疾患または状態が、外傷性脳損傷である、請求項６３に記載の組成物。
  67. 前記疾患または状態が、変形性関節症である、請求項６３に記載の組成物。
  68. 前記疾患または状態が、疼痛である、請求項６３に記載の組成物。
  69. 前記疾患または状態が、神経障害性疼痛である、請求項６３に記載の組成物。
  70. カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露による火傷または刺激の症状、光への曝露による火傷または刺激の症状、火傷の症状、催涙ガスへの曝露による気管支収縮または刺激、および酸への曝露による火傷または刺激の症状からなる群から選択される少なくとも１つの症状に罹患している哺乳類を処置するための組成物であって、該組成物は、疾患を処置するために有効な量または状態を処置するために有効な量の請求項１〜５３のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
  71. 前記疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔神経障害性疼痛、シャルコー痛、歯痛、有毒性蛇咬傷、くも咬傷、虫刺され、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、リウマチ性関節炎、線維筋痛症、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱感症候群、両側性末梢性神経障害、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、神経炎、頚腕神経痛、脳神経痛、顔面神経痛、舌咽神経痛、筋痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、脾臓口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張型頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌および心的外傷からなる群から選択される状態に関連する、請求項７０に記載の組成物。
  72. 製剤としての使用のための、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
  73. 急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛を含む頭痛を含む疼痛、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症、外傷性脳損傷および脳炎によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害；中枢を介した神経精神性の疾患および障害、躁うつ、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全および腸管機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸管疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および変形性関節症によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化；かゆみ／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；免疫機能不全に起因するかまたはこれに関連する脊髄損傷状態；ならびに腎機能障害から選択される疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜５３のいずれかに記載の化合物の使用。
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