KR101995088B1 - Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체 - Google Patents

Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 헤테로시클릭 아미드 유도체, 이들의 제조 및 이들의 약학적 활성 화합물로서의 용도에 관한 것이다:
Figure 112014017160745-pct00036

(식 중, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, Y 및 n 은 명세서에서 정의한 바와 같다).

Description

Ｐ2Ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체 {HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS P2X7 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 화학식 (I) 의 헤테로시클릭 아미드 유도체 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 이들의 P2X7 수용체 길항제로서의 용도를 비롯한 관련 양태에 관한 것이다.
P2X7 수용체 (P2RX7) 는 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 에 의해 활성화되는 P2X 이온성 수용체의 부류에 속한다. P2RX7 은, 이것을 활성화시키는데 요구되는 ATP 의 고 농도 (mM 범위) 및 장기적인 또는 반복되는 자극시에 거대 기공을 형성하는 능력에 의해서, 기타 P2X 부류 구성원과 구별된다 (North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272(5262), 735-8; Virginio, C., MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). P2RX7 은 많은 세포 유형, 특히 염증 및 면역 과정에 관여하는 것으로 알려진 것들에 존재한다. 이것은, 단핵구 및 미세아교세포의 지질다당류 S (LPS) 초회감작에 이은 ATP 자극이 P2RX7 매개 기전을 통한 IL1β 및 IL18 을 포함한 기타 부류 구성원의 국소 방출 및 처리를 초래하는 것으로 나타남에 따라, 말초 및 CNS 모두에서 반영된다. 실제로, P2X7 수용체가 없는 생쥐는, 이 경로에서의 역할의 또다른 증거를 제공하는 LPS 초회감작 및 ATP 자극이 이어지는 IL1β 를 방출할 수 없다 (Solle, M., Labasi, J. et al., J. Biol. Chem., 2001, 276(1), 125-32). 또한, 단핵구, 대식세포 및 림프구에서 발산하는 L-셀렉틴, 비만 세포에서의 탈과립 및 림프구에서의 세포자멸사는 모두 P2RX7 자극과 관련이 있다. P2RX7 은 또한 상피 및 내피 세포상에서 발현된다 (Ferrari, D., Chiozzi, P. et al., Neuropharmacology 1997, 36(9), 1295-301; Wiley, J. S., Chen, J. R. et al., Ciba Found Symp. 1996, 198, 149-60 and 160-5; North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67). 말초에서의 역할에 더하여, 이것은 시냅스이후 및/또는 시냅스이전의 중추 및 말초 신경세포 및 교세포에 대한 활성화를 통해, CNS 내에서의 신경전달에 대해 중요한 기능을 가질 수 있다 (Deuchars, S. A., Atkinson, L. et al., J. Neurosci. 2001, 21(18), 7143-52; Sperlagh, B., Kofalvi, A. et al., J. Neurochem. 2002, 81(6), 1196-211). 제자리 부합법을 이용하여 밝혀낸 최근의 데이터는, P2X7 수용체 mRNA 가 쥐의 뇌 전체에 넓게 분포하고 있음을 입증하였다. 구체적으로, 주목된 고 P2X7mRNA 발현 부위 중에는, 이상 피질, 해마, 교핵 및 척수 전각이 있었다 (Yu, Y., Ugawa, S. et al., Brain. Res. 2008, 1194, 45-55). 그러므로, 다양한 질환 상태의 치료에서의 P2X7 이온 통로 차단제의 사용에 대한 치료상 근거가 존재한다. 이들은 비제한적으로, 발작과 같은 중추 신경계와 관련된 질환 또는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 간질, 근위축성 측삭 경화증, 급성 척수 손상과 같은 신경퇴화 및 신경염증과 관련된 손상 및 질환, 게다가 뇌수막염, 수면 장애, 기분 및 불안 장애, 및 만성 및 신경병증성 및 염증성 통증을 포함한다. 또한, 비제한적으로, 류머티스 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 과민반응증, 패혈 쇼크, 기관지염, 사구체신염, 과민성 장 질환, 피부 손상, 폐 기종, 지대형 이영양증 타입 2B, 섬유증, 윤활막염 여드름 농포증의 증후군, 죽상동맥경화증, 화상, 척수 손상, 과골증 골염, 크론병, 궤양성 대장염, 악성 세포의 성장 및 전이, 근아세포 백혈병, 당뇨병, 외상, 뇌수막염, 골다공증, 화상, 허혈성 심장 질환, 및 정맥류 및 외상을 포함하는 말초 염증성 장애 및 자가면역 질환은 P2X7 채널의 관여가 영향을 주는 모든 예이다. 또한, 최근의 보고는 P2RX7 과 만성, 염증성 및 신경병증 통증간의 관계를 제안한다 (Chessell, I. P., Hatcher, J. P. et al., Pain, 2005, 114(3), 386-96). 종합적으로, 이들 발견은 신경세포 시냅스 전달 과정에서 P2X7 수용체의 역할, 및 따라서 신경병증 통증을 치료하기 위한 신규 치료 수단으로서의 P2X7 길항제의 잠재적인 역할을 지적한다.
상기 관찰을 고려해서, 신경병증 통증, 만성 염증성 통증, 염증, 및 신경변성 병태의 치료에 유효하게 사용할 수 있는 P2X7 길항제가 유의하게 요망되고 있다.
WO 2005/111003 에는, P2X7 수용체 길항제이기도 한 상이한 3-아미노 디히드로푸로피리딘 유도체가 기재되어 있다.
이하에, 본 발명의 여러가지 구현예를 제공한다:
1) 본 발명은 화학식 (I) 의 헤테로시클릭 아미드 유도체 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure 112014017160745-pct00001
(식 중,
n 은 1 또는 2 를 나타내고;
X 및 Y 의 하나는 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내며, 다른 하나는 -N- 또는 -C(R6)- 을 나타내고;
R 1 은 수소 또는 메틸을 나타내며, R 2 는 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)듀테로알킬, 히드록시-메틸 또는 헤테로시클릴-메틸을 나타내고; 또는
R 1 및 R 2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하며;
R 3 은 방향족 부분에서 독립적으로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되는 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기를 나타내고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며;
또는
R 1 은 수소를 나타내고, R 2 및 R 3 은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환 (특히 이-치환) 되는 인다닐 또는 테트라히드로나프틸기 (특히 인다닐) 를 형성하며, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 (특히 할로겐) 에서 독립적으로 선택되고;
R 4 , R 5 및 R 6 은 서로 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타낸다).
구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자와 같은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 이중 결합에서의 치환기는 달리 나타내지 않는 한, (Z)- 또는 (E)-배치로 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리할 수 있다.
하기의 단락은 본 발명에 따른 화합물에 대한 여러가지 화학적 부분의 정의를 제공하며, 달리 명확히 나타낸 정의가 보다 넓은 또는 보다 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위 전체에서 균일하게 적용된다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알킬" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-C3)알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함한다.
"R 2 " 가 "(C1-C2)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C1-C2)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸 및 에틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"R 4 " 가 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"R 5 " 가 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"R 6 " 이 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 바람직한 것은 메틸이다.
(C1-C3)알킬기가 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알킬 (특히 아릴-메틸), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C3)알킬" 은 상기 정의한 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이고, 가장 바람직한 것은 메틸이다.
(C1-C3)알킬기가 R2, R3 및 이들이 부착되는 탄소 원자에 의해 형성되는 인다닐 또는 테트라히드로나프틸기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C3)알킬" 은 상기 정의한 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이고, 가장 바람직한 것은 메틸이다.
용어 "(C1-C2)듀테로알킬" 은 1 내지 5 개의 수소 원자가 듀테륨으로 대체된, 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 알킬기를 나타낸다. 상기 기의 예는 모노듀테로메틸, 디듀테로메틸, 트리듀테로메틸, 모노듀테로에틸, 디듀테로에틸, 트리듀테로에틸, 테트라듀테로에틸 및 펜타듀테로에틸이다. 바람직한 것은 트리듀테로메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알콕시" 는, 알킬기가 상기 정의한 것인 알킬-O- 기를 나타낸다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 알콕시기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-C3)알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함한다.
"R 4 " 가 "(C1-C3)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C1-C3)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 5 " 가 "(C1-C3)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C1-C3)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 6 " 이 "(C1-C3)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C1-C3)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
(C1-C3)알콕시기가 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알킬 (특히 아릴-메틸), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C3)알콕시" 는 상기 정의한 (C1-C3)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "(C3-C6)시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기를 의미한다. (C3-C6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
"R 4 " 가 "(C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C3-C6)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 바람직한 것은 시클로프로필이다.
"R 5 " 가 "(C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C3-C6)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 바람직한 것은 시클로프로필이다.
"R 6 " 이 "(C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C3-C6)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 바람직한 것은 시클로프로필이다.
(C3-C6)시클로알킬기가 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알킬 (특히 아릴-메틸), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C3-C6)시클로알킬" 은 상기 정의한 (C3-C6)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 바람직한 것은 시클로프로필이다.
용어 "3 내지 6 원의 포화 카르보시클릭 고리" 는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 고리를 나타낸다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "히드록시-(C1-C2)알킬" 은, 1 개의 수소 원자가 히드록시로 대체된, 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 알킬기를 나타낸다. 상기 기의 예는 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸 및 2-히드록시-에틸이다. 바람직한 것은 히드록시-메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "(C1-C2)알킬카르보닐" 은, 카르보닐-C-원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는, 알킬기가 상기 정의한 것인 알킬-C(O)- 기를 나타낸다. 용어 "(Cx-Cy)알킬카르보닐" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은, 알킬 라디칼에 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 알킬카르보닐기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-C2)알킬카르보닐기는 알킬 라디칼에 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬-카르보닐기의 대표적인 예는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 포함한다. 바람직한 것은 메틸카르보닐이다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은, 하나 이상 (가능하게는 모두) 의 수소 원자가 플루오로로 대체된, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-C3)플루오로알킬기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오로로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다.
"R 4 " 가 "(C1-C3)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C1-C3)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
"R 5 " 가 "(C1-C3)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C1-C3)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
"R 6 " 이 "(C1-C3)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의한 (C1-C3)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
"(C1-C3)플루오로알킬" 이 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알킬 (특히 아릴-메틸), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C3)플루오로알킬" 은 상기 정의한 (C1-C3)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이고, 가장 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
"(C1-C3)플루오로알킬" 이 R2, R3 및 이들이 부착되는 탄소 원자에 의해 형성되는 인다닐 또는 테트라히드로나프틸기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C3)플루오로알킬" 은 상기 정의한 (C1-C3)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이고, 가장 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는, 하나 이상 (가능하게는 모두) 의 수소 원자가 플루오로로 대체된, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 알콕시기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-C3)플루오로알콕시기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오로로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다.
"(C1-C3)플루오로알콕시" 가 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알킬 (특히 아릴-메틸), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C3)플루오로알콕시" 는 상기 정의한 (C1-C3)플루오로알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다. 바람직한 것은 트리플루오로메톡시이다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 클로로를 의미한다.
"R 4 " 가 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 클로로를 의미한다.
"R 5 " 가 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 클로로를 의미한다.
"R 6 " 이 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 클로로를 의미한다.
"할로겐" 이 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알킬 (특히 아릴-메틸), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기에 대한 치환기인 경우, 용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 클로로를 의미한다.
"할로겐" 이 R2, R3 및 이들이 부착되는 탄소 원자에 의해 형성되는 인다닐 또는 테트라히드로나프틸기에 대한 치환기인 경우, 용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 클로로를 의미한다.
단독으로 또는 임의의 조합으로 사용되는 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 바람직한 것은 페닐기이다. 아릴기는 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환 (바람직하게는 이- 또는 삼-치환) 되고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군 (특히 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, 시아노, 할로겐 및 페녹시) 에서 독립적으로 선택되며; 바람직하게는 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)플루오로알킬, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군 (가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 시아노, 클로로 및 플루오로) 에서 독립적으로 선택된다. 그 예는 2,4-디플루오로-페닐, 2,4,6-트리플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,3-디클로로-6-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-5-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-6-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-6-메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-에틸-페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-시클로프로필-페닐, 2-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-2-플루오로-3-메틸-6-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2-클로로-3-시아노-페닐, 2,4-디클로로-6-시아노-페닐, 2-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-시아노-페닐, 4-시아노-페닐 및 4-페녹시-페닐이다. 또다른 예는 2-클로로-3,6-디플루오로-페닐, 3,6-디클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-3-디플루오로메틸-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메톡시-페닐, 2,4-디클로로-6-히드록시메틸-페닐, 2-클로로-4-시아노-페닐, 2,4-디클로로-3-시아노-페닐, 2-클로로-3-시아노-4-플루오로-페닐, 3-시아노-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-3-카르바모일-페닐 및 2-클로로-3-아세틸-페닐이다. 바람직한 예는 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,3-디클로로-6-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-5-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-6-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-6-메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-에틸-페닐, 2,4-디클로로-6-시클로프로필-페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-3-시아노-페닐 및 2,4-디클로로-6-시아노-페닐이다. 또다른 구현예에 있어서, 가장 바람직한 예는 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-6-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-6-메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-에틸-페닐, 2,4-디클로로-6-시클로프로필-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-3-시아노-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-3-디플루오로메틸-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메톡시-페닐, 2,4-디클로로-6-히드록시메틸-페닐, 2-클로로-4-시아노-페닐, 2-클로로-3-시아노-4-플루오로-페닐 및 3-시아노-2-트리플루오로메틸-페닐이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "아릴옥시" 는, 아릴기가 상기 정의한 것인 아릴-O- 기를 나타낸다. 바람직한 것은 페녹시기이다. 아릴옥시기는 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군 (특히 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, 시아노, 할로겐 및 페녹시) 에서 독립적으로 선택되며; 바람직하게는 아릴옥시기는 이- 또는 삼-치환되고, 치환기는 (C1-C3)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 그 예는 2,4-디클로로-페녹시, 3,4-디클로로-페녹시 및 2,4-디메틸-페녹시이다.
용어 "아릴-(C1-C2)알킬" 은, 하나의 수소 원자가 상기 정의한 아릴로 대체된 메틸 또는 에틸기를 나타낸다. 바람직한 것은 벤질기이다. 아릴-(C1-C2)알킬기의 아릴 부분은 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환 (바람직하게는 일-, 이- 또는 삼-치환, 가장 바람직하게는 이-치환) 되고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군 (가장 바람직하게는 할로겐) 에서 독립적으로 선택된다. 그 예는 2-(4-플루오로페닐)-에틸 및 2,4-디클로로-벤질이다.
용어 "아릴-메틸" 은, 하나의 수소 원자가 상기 정의한 아릴로 대체된 메틸기를 나타낸다. 바람직한 것은 벤질기이다. 아릴-메틸기의 아릴 부분은 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환 (바람직하게는 이- 또는 삼-치환, 가장 바람직하게는 이-치환) 되고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, 시아노, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며; 바람직하게는 치환기는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 (가장 바람직하게는 할로겐) 에서 독립적으로 선택된다. 그 예는 2,4-디클로로-벤질이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "헤테로아릴" 은 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 바람직한 것은, 산소, 질소 및 황 (바람직하게는 산소 및 질소) 에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자) 를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 프탈라지닐이다. 바람직한 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 가장 바람직한 것은 이속사졸릴, 피라졸릴 및 피리딜이다. 헤테로아릴기는 독립적으로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환 (바람직하게는 일- 또는 이-치환, 가장 바람직하게는 일-치환) 되고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군 (특히 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, 시아노, 할로겐 및 페녹시) 에서 독립적으로 선택되며; 바람직하게는 치환기는 (C1-C3)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 (가장 바람직하게는 메틸 및 클로로) 에서 독립적으로 선택된다. 이러한 치환 헤테로아릴기의 예는 3-메틸-이속사졸릴 (특히 3-메틸-이속사졸-5-일), 5-메틸-피라졸릴 (특히 5-메틸-1H-피라졸-1-일) 및 2-클로로-피리딜 (특히 2-클로로-피리딘-3-일) 이다. 바람직한 예는 3-메틸-이속사졸릴 (특히 3-메틸-이속사졸-5-일) 및 2-클로로-피리딜 (특히 2-클로로-피리딘-3-일) 이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴기가 상기 정의한 것인 헤테로아릴-O- 기를 나타낸다. "헤테로아릴옥시" 에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 의 바람직한 의미는 산소, 질소 및 황 (바람직하게는 산소 및 질소) 에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2 헤테로원자) 를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 이러한 헤테로아릴옥시기의 예는 푸라닐옥시, 옥사졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 티에닐옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 피롤릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 피리딜옥시, 피리미딜옥시, 피리다지닐옥시, 피라지닐옥시, 인돌릴옥시, 이소인돌릴옥시, 벤조푸라닐옥시, 이소벤조푸라닐옥시, 벤조티오페닐옥시, 인다졸릴옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 벤족사졸릴옥시, 벤즈이속사졸릴옥시, 벤조티아졸릴옥시, 벤조이소티아졸릴옥시, 벤조트리아졸릴옥시, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴옥시, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴옥시, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴옥시, 퀴놀리닐옥시, 이소퀴놀리닐옥시, 신놀리닐옥시, 퀴나졸리닐옥시, 퀴녹살리닐옥시 및 프탈라지닐옥시이다. 바람직한 예는 푸라닐옥시, 옥사졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 티에닐옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 피롤릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 피리딜옥시, 피리미딜옥시, 피리다지닐옥시 및 피라지닐옥시이다. 가장 바람직한 것은 피리딜옥시이다. 헤테로아릴옥시기는 독립적으로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환 (바람직하게는 일- 또는 이-치환, 가장 바람직하게는 이-치환) 되고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군 (특히 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, 시아노, 할로겐 및 페녹시) 에서 독립적으로 선택되며; 바람직하게는 치환기는 (C1-C3)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 (가장 바람직하게는 메틸) 에서 독립적으로 선택된다. 이러한 치환 헤테로아릴기의 예는 2,6-디메틸-피리딜옥시 (특히 2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시) 이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "헤테로시클릴-메틸" 은 하나의 수소 원자가 헤테로시클릴로 대체된 메틸기를 나타내고; 단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "헤테로시클릴" 은 질소 (바람직함), 산소 및 황에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 개의 헤테로원자) 를 함유하는 5 내지 7 개의 고리 원소 (바람직하게는 5 또는 6 개의 고리 원소) 의 포화 모노시클릭 부분을 나타내며, 헤테로시클릴기는 2 개의 황 원자를 함유하지 않는 것으로 이해된다. 헤테로시클릴기의 황 원자는 산화된 형태일 수 있으며, 즉, 술폭시드 또는 술포닐로서 존재할 수 있다. 이러한 헤테로시클릴기의 예는 피롤리디닐 (바람직함), 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 디옥사닐이다. 헤테로시클릴-메틸기의 바람직한 예는 피롤리디닐-메틸 (특히 피롤리딘-1-일-메틸) 및 피페리디닐-메틸 (특히 피페리딘-1-일-메틸) 이다; 가장 바람직한 것은 피롤리디닐-메틸 (특히 피롤리딘-1-일-메틸) 이다.
2) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
X 및 Y 의 하나가 -N- 또는 -N(O)- (특히 -N-) 를 나타내며, 다른 하나가 -N- 또는 -C(R6)- 을 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내며, R 2 가 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)듀테로알킬 또는 히드록시-메틸을 나타내고; 또는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6 원 (특히 3 내지 5 원) 의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하며;
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 아릴기 (치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다); 또는 방향족 부분에서 할로겐으로 일- 또는 이-치환되는 아릴-(C1-C2)알킬기를 나타내고;
또는
R 1 이 수소를 나타내며, R 2 및 R 3 이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 할로겐으로 일- 또는 이-치환 (특히 이-치환) 되는 인다닐기를 형성하고;
R 4 , R 5 및 R 6 이 서로 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐을 나타내는
구현예 1) 에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
3) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
X 및 Y 의 하나가 -N- 또는 -N(O)- (특히 -N-) 를 나타내며, 다른 하나가 -N- 또는 -C(R6)- 을 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내며, R 2 가 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)듀테로알킬 또는 히드록시-메틸을 나타내고; 또는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하며;
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 아릴기를 나타내고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며;
또는
R 1 이 수소를 나타내며, R 2 및 R 3 이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 할로겐으로 일- 또는 이-치환 (특히 이-치환) 되는 인다닐기를 형성하고;
R 4 가 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로겐을 나타내며;
R 5 가 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R 6 이 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 메톡시 또는 할로겐을 나타내는
구현예 1) 에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
4) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
X 및 Y 의 하나가 -N- 또는 -N(O)- (특히 -N-) 를 나타내며, 다른 하나가 -N- 또는 -C(R6)- 을 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내며;
R 2 가 수소, 메틸 또는 히드록시-메틸 (특히 수소) 을 나타내고;
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 아릴기를 나타내며, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R 4 가 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로겐을 나타내며;
R 5 가 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 (특히 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬) 을 나타내고;
R 6 이 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 메톡시 또는 할로겐을 나타내는
구현예 1) 에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
5) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
X 가 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내며;
Y 가 -C(R6)- 또는 -N- (특히 -C(R6)-) 을 나타내고;
R 1 이 수소 또는 메틸을 나타내며, R 2 가 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)듀테로알킬, 히드록시-메틸 또는 헤테로시클릴-메틸을 나타내고; 또는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하며;
R 3 이 방향족 부분에서 독립적으로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되는 아릴, 아릴-(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기를 나타내고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며;
또는
R 1 이 수소를 나타내고, R 2 및 R 3 이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환 (특히 이-치환) 되는 인다닐 또는 테트라히드로나프틸기 (특히 인다닐) 를 형성하고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 (특히 할로겐) 에서 독립적으로 선택되며;
R 4 , R 5 및 R 6 이 서로 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내는
구현예 1) 에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
6) 본 발명의 또다른 구현예는 또한 화학식 (IP) 의 화합물인 구현예 1) 에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure 112014017160745-pct00002
(식 중,
n 은 1 또는 2 를 나타내고;
R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며; 또는
R 1 및 R 2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R 3 은 방향족 부분에서 독립적으로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되는 아릴, 아릴옥시, 아릴-메틸, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기를 나타내며, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, 시아노, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다).
7) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
X 가 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내며;
Y 가 -C(R6)- 또는 -N- (특히 -C(R6)-) 을 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내며, R 2 가 수소, (C1-C2)알킬 또는 히드록시-메틸을 나타내며; 또는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 아릴기 (치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다); 또는 방향족 부분에서 할로겐으로 일- 또는 이-치환되는 아릴-(C1-C2)알킬기를 나타내며;
또는
R 1 이 수소를 나타내고, R 2 및 R 3 이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 할로겐으로 일- 또는 이-치환 (특히 이-치환) 되는 인다닐기를 형성하며;
R 4 , R 5 및 R 6 이 서로 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내는
구현예 1) 에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
8) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
X 가 -N- 을 나타내며;
Y 가 -C(R6)- 또는 -N- 을 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내며, R 2 가 수소, (C1-C2)알킬 또는 히드록시-메틸을 나타내고; 또는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하며;
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 아릴기를 나타내고, 치환기는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 히드록시-메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며;
또는
R 1 이 수소를 나타내고, R 2 및 R 3 이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 클로로로 이-치환되는 인다닐기를 형성하며;
R 4 가 수소를 나타내고;
R 5 가 수소 또는 메틸을 나타내며;
R 6 이 수소, 메틸 또는 클로로를 나타내는
구현예 1) 에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
9) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
X 가 -C(R6)- 을 나타내며;
Y 가 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내며;
R 2 가 수소 또는 메틸을 나타내고;
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 아릴기를 나타내며, 치환기는 (C1-C3)알킬, 시클로프로필, 히드록시-메틸, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐 (특히 (C1-C3)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐) 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R 4 , R 5 및 R 6 이 서로 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐을 나타내는
구현예 1) 에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
10) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 또는 2 (특히 1) 를 나타내고;
X 가 -C(R6)- 을 나타내며;
Y 가 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내며;
R 2 가 수소를 나타내고;
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 아릴기를 나타내며, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐 (특히 메틸, 트리플루오로메틸 및 클로로) 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R 4 가 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로겐을 나타내며;
R 5 가 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬을 나타내고;
R 6 이 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐을 나타내는
구현예 1) 에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
11) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
R 1 및 R 2 가 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며; 또는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R 3 이 방향족 부분에서 독립적으로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되는 아릴, 아릴-메틸, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기를 나타내며, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, 시아노, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는
구현예 1), 5) 또는 6) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
12) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
R 1 및 R 2 가 수소를 나타내며; 또는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R 3 이 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되는 아릴기를 나타내며, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬 (특히 시클로프로필), (C1-C3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는
구현예 1), 5) 또는 6) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
13) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
R 1 및 R 2 가 수소를 나타내며;
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 아릴기 (특히 페닐) 를 나타내고, 치환기는 (C1-C3)알킬, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는
구현예 1) 내지 3) 또는 5) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
14) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 1 을 나타내는
구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
15) 본 발명의 또다른 구현예는
n 이 2 를 나타내는
구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
16) 본 발명의 또다른 구현예는
X 가 -N- 을 나타내고, Y 가 -C(R6)- 또는 -N- 을 나타내는
구현예 1) 내지 5), 7), 8), 14) 또는 15) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
17) 본 발명의 또다른 구현예는
X 가 -N- 을 나타내고, Y 가 -C(R6)- 을 나타내는
구현예 1) 내지 5), 7), 8), 14) 또는 15) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
18) 본 발명의 또다른 구현예는
X 가 -N- 을 나타내고, Y 가 -N- 을 나타내는
구현예 1) 내지 5), 7), 8), 14) 또는 15) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
19) 본 발명의 또다른 구현예는
X 가 -C(R6)- 또는 -N- 을 나타내고, Y 가 -N- 을 나타내는
구현예 1) 내지 4), 14) 또는 15) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
20) 본 발명의 또다른 구현예는
X 가 -C(R6)- 을 나타내고, Y 가 -N- 을 나타내는
구현예 1) 내지 4), 9), 10), 14) 또는 15) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
21) 본 발명의 또다른 구현예는
X 및 Y 의 하나가 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내고, 다른 하나가 -C(R6)- 을 나타내는
구현예 1) 내지 4), 14) 또는 15) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
22) 본 발명의 또다른 구현예는
R 1 이 수소를 나타내고, R 2 가 수소, 메틸, 에틸 또는 히드록시-메틸을 나타내며; 또는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 페닐기를 나타내며, 치환기는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 히드록시-메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
또는
R 1 이 수소를 나타내며, R 2 및 R 3 이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 클로로로 이-치환되는 인다닐기를 형성하는
구현예 1) 내지 3), 5), 7), 8) 또는 14) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
23) 본 발명의 또다른 구현예는
R 1 이 수소 또는 메틸을 나타내고, R 2 가 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)듀테로알킬, 히드록시-메틸 또는 헤테로시클릴-메틸을 나타내며; 또는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R 3 이 방향족 부분에서 독립적으로 이-, 삼- 또는 사-치환되는 아릴, 아릴-(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기를 나타내며, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는
구현예 1), 5) 또는 14) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
24) 본 발명의 또다른 구현예는
R 1 이 수소를 나타내고, R 2 가 수소, 메틸, 에틸 또는 히드록시-메틸을 나타내며; 또는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 페닐기를 나타내며, 치환기는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 히드록시-메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는
구현예 1) 내지 3), 5), 7), 8) 또는 14) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
25) 본 발명의 또다른 구현예는
R 1 이 수소를 나타내고, R 2 및 R 3 이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환 (특히 이-치환) 되는 인다닐 또는 테트라히드로나프틸기 (특히 인다닐) 를 형성하며, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 (특히 할로겐) 에서 독립적으로 선택되는
구현예 1), 5) 또는 14) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
26) 본 발명의 또다른 구현예는
R 1 이 수소를 나타내고, R 2 및 R 3 이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 할로겐으로 일- 또는 이-치환 (특히 이-치환) 되는 인다닐기를 형성하는
구현예 1) 내지 3), 5), 7) 또는 14) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
27) 본 발명의 또다른 구현예는
R 1 및 R 2 가 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내는
구현예 1), 5), 6), 11), 14) 내지 21) 또는 23) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
28) 본 발명의 또다른 구현예는
R 1 및 R 2 가 수소를 나타내는
구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
29) 본 발명의 또다른 구현예는
R 1 및 R 2 가 수소를 나타내고; 또는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는
구현예 1) 내지 3), 5) 내지 8), 11), 12) 또는 14) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
30) 본 발명의 또다른 구현예는
R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는
구현예 1) 내지 3), 5) 내지 8), 11), 12) 또는 14) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
31) 본 발명의 또다른 구현예는
R 1 이 수소를 나타내는
구현예 1) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
32) 본 발명의 또다른 구현예는
R 2 가 수소, 메틸, 에틸, 트리듀테로메틸 또는 히드록시-메틸 (특히 수소, 메틸, 에틸 또는 히드록시-메틸) 을 나타내는
구현예 1) 내지 3), 5), 7), 8) 또는 14) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
33) 본 발명의 또다른 구현예는
R 2 가 수소 또는 메틸을 나타내는
구현예 1) 내지 9), 11) 또는 14) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
34) 본 발명의 또다른 구현예는
R 2 가 트리듀테로메틸을 나타내는
구현예 1) 내지 3), 5), 14) 내지 21) 또는 23) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
35) 본 발명의 또다른 구현예는
R 3 이 방향족 부분에서 독립적으로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되는 아릴, 아릴-(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기를 나타내고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는
구현예 1), 5), 14) 내지 21) 또는 27) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
36) 본 발명의 또다른 구현예는
R 3 이 이-, 삼- 또는 사-치환되는 페닐기 (치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다); 방향족 부분에서 할로겐으로 독립적으로 일- 또는 이-치환되는 페닐-메틸 또는 페닐-에틸기; 일- 또는 이-치환되는 헤테로아릴기 (치환기는 (C1-C3)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다); 또는 (C1-C3)알킬로 일- 또는 이-치환되는 헤테로아릴옥시기를 나타내는
구현예 1), 5), 14) 내지 21) 또는 27) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
37) 본 발명의 또다른 구현예는
R 3 이 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환 (특히 이- 또는 삼-치환) 되는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬 (특히 시클로프로필), (C1-C3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는
구현예 1), 5), 6), 11), 14) 내지 21) 또는 27) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
38) 본 발명의 또다른 구현예는
R 3 이 일-, 이- 또는 삼-치환 (특히 이- 또는 삼-치환) 되는 아릴기를 나타내고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬 (특히 시클로프로필), (C1-C3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는
구현예 1), 5), 6), 11), 12), 14) 내지 21) 또는 27) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
39) 본 발명의 또다른 구현예는
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 아릴기 (특히 페닐) 를 나타내고, 치환기는 (C1-C3)알킬, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는
구현예 1) 내지 3), 5) 내지 7), 11) 내지 21), 23) 또는 27) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
40) 본 발명의 또다른 구현예는
R 3 이 또한 일- 또는 이-치환되는 2-클로로-페닐을 나타내고, 치환기는 (C1-C3)알킬, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군 (특히 메틸, 에틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 클로로 및 플루오로) 에서 독립적으로 선택되는
구현예 1) 내지 3), 5) 내지 8), 11) 내지 24) 또는 27) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
41) 본 발명의 또다른 구현예는
R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 페닐기를 나타내고, 치환기는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 히드록시-메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는
구현예 1) 내지 3), 5), 7), 8), 14) 내지 24) 또는 27) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
42) 본 발명의 또다른 구현예는
R 4 가 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로겐 (특히 수소, 메틸 또는 클로로) 을 나타내는
구현예 1) 내지 5), 7) 또는 9) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
43) 본 발명의 또다른 구현예는
R 4 가 수소를 나타내는
구현예 1) 내지 5) 또는 7) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
44) 본 발명의 또다른 구현예는
R 5 가 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내는
구현예 1) 내지 4) 또는 11) 내지 43) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
45) 본 발명의 또다른 구현예는
R 5 가 수소 또는 메틸을 나타내는
구현예 1) 내지 5) 또는 7) 내지 43) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
46) 본 발명의 또다른 구현예는
R 6 이 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬 또는 할로겐을 나타내는
구현예 1) 내지 4) 또는 9) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
47) 본 발명의 또다른 구현예는
R 6 이 수소, 메틸 또는 클로로를 나타내는
구현예 1) 내지 5) 또는 7) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
48) 본 발명의 또다른 구현예는
입체 중심의 절대 배치가 화학식 (ISt1)
Figure 112014017160745-pct00003
로 묘사되는
구현예 1) 내지 47) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
49) 본 발명의 또다른 구현예는
입체 중심의 절대 배치가 화학식 (ISt1 -P)
Figure 112014017160745-pct00004
로 묘사되는
구현예 6), 11) 내지 15), 27) 내지 30) 또는 37) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
50) 본 발명의 또다른 구현예는
입체 중심의 절대 배치가 화학식 (ISt2)
Figure 112014017160745-pct00005
로 묘사되는
구현예 1) 내지 47) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
51) 본 발명의 또다른 구현예는
입체 중심의 절대 배치가 화학식 (ISt2 -P)
Figure 112014017160745-pct00006
로 묘사되는
구현예 6), 11) 내지 15), 27) 내지 30) 또는 37) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
52) 구현예 1) 에서 정의한 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(S)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(R)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(S)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(R)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-o-톨릴-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-(4-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-p-톨릴-아세트아미드;
2-(4-클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
2-(2,4-디플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-아세트아미드;
2-(4-클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아미드;
1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-시클로펜탄카르복실산 (2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아미드;
2-(4-클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-이소부티르아미드;
3-(2,4-디클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(S)-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(R)-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(S)-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(R)-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-에틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(4-페녹시-페닐)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-시클로프로필-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(4-클로로-2-플루오로-3-메틸-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-시아노-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(4-페녹시-페닐)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디플루오로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2,3-디클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아미드;
1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-시클로펜탄카르복실산 (3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아미드;
2-(2-클로로-피리딘-3-일)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트아미드;
N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아미드;
N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(5-메틸-피라졸-1-일)-아세트아미드;
2-(4-클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-프로피온아미드;
3-(2,4-디클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-프로피온아미드;
2-(2,3-디클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,3-디클로로-6-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-플루오로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(S)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(R)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드; 및
2-(2-클로로-3-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
또는 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염)
으로 이루어진 군에서 선택된다;
상기 기재한 임의의 화합물은, 특별히 지정되지 않은 입체 중심이 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다; 예를 들어, 2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘 코어 구조의 3-위치 또는 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘 코어 구조의 4-위치에서의 입체 중심은 절대 (R)-배치 또는 절대 (S)-배치로 존재할 수 있다. 특히, 하나 초과의 입체 중심을 함유하는 화합물은 특별히 지정되지 않은 각 입체 중심이 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치로 존재할 수 있다; 예를 들어, 2-(4-클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드로서 기재한 화합물은 (S)-2-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드, (S)-2-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드, (R)-2-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드, (R)-2-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다.
53) 구현예 1) 에서 정의한 또다른 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은
2-(2,4-디클로로-6-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(3,6-디클로로-2-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-3-히드록시-프로피온아미드;
2-클로로-3-[(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일카르바모일)-메틸]-벤즈아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-3-피롤리딘-1-일-프로피온아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-(4-플루오로-페닐)-부티르아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-부티르아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-프로피온아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-프로피온아미드;
(S)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
(S)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
(R)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
(R)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
2-(2-클로로-4-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(3-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-시아노-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-시아노-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(7-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-히드록시메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(7-시클로프로필-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(7-메톡시-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(7-클로로-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-시아노-4-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피리다진-5-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피리다진-5-일)-아세트아미드;
2-(3-아세틸-2-클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-3-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(3-시아노-2-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-디플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(5-클로로-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-(5-클로로-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(5-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
(S)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
(S)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
(S)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
(S)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
(R)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
(R)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(7-옥시-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
5,7-디클로로-N-(2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(4-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-시클로프로필-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(6-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-메톡시-6-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-에톡시-6-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(4-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-메톡시-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(2,4-디클로로-페녹시)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(3,4-디클로로-페녹시)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2,4-디메틸-페녹시)-아세트아미드;
N-(6-클로로-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-(6-클로로-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-아세트아미드;
5-클로로-N-(2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드;
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-옥시-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
5-클로로-N-((R)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복스아미드;
5-클로로-N-((S)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복스아미드;
2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(4-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드; 및
2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
또는 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염)
으로 이루어진 군에서 선택된다;
상기 기재한 임의의 화합물은, 특별히 지정되지 않은 입체 중심이 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다; 예를 들어, 2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘 또는 2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘 코어 구조의 3-위치 또는 5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피리다진 코어 구조의 5-위치에서의 입체 중심은 절대 (R)-배치 또는 절대 (S)-배치로 존재할 수 있다. 특히, 하나 초과의 입체 중심을 함유하는 화합물은 특별히 지정되지 않은 각 입체 중심이 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치로 존재할 수 있다; 예를 들어, 2-(2,4-디클로로-페닐)-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-3-히드록시-프로피온아미드로서 기재한 화합물은 (S)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-히드록시-프로피온아미드, (S)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-히드록시-프로피온아미드, (R)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-히드록시-프로피온아미드, (R)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-히드록시-프로피온아미드 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 2H (듀테륨) 표지된 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는데, 이 화합물은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 각각 대체된 것 외에는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 상기 동위원소 표지된, 특히 2H (듀테륨) 표지된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 수소를 무거운 동위원소 2H (듀테륨) 로 치환하면, 대사 안정성이 양호하게 되어, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투약 요건의 완화를 야기하거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 저해를 감소시켜, 예를 들어 안전성 프로파일의 향상을 야기할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 또는 하나 이상의 듀테륨 원자로만 표지된다. 하위 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 동위원소 표지된 화학식 (I) 의 화합물은 후술하는 방법과 유사하게, 그러나 적당한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변이를 이용하여 제조할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 비독성의, 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가염을 나타낸다. 예를 들어, 문헌 "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm . (1986), 33, 201-217 참조.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수형이 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약으로서 사용하기에 적합하다. 특히, 화학식 (I) 의 화합물은 P2X7 수용체를 조절하고, 즉, 이들은 P2X7 수용체 길항제로서 작용하며, 통증; 신경변성 및 신경염증성 질환; 골 관절 질환; 기도 폐쇄성 질환; 심혈관계 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식기 질환; 암; 기타 자가면역 및 알레르기성 장애; 및 염증성 또는 면역학적 요소를 갖는 기타 장애와 같은, P2X7 수용체의 활성화와 관련이 있는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
특히, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 통증의 예방 또는 치료에 적합하다. 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 긴장과 관련된 통증; 만성 관절통; 류마티스열과 관련된 통증; 근골격통; 요통 및 경부통; 염증성 통증; 신경병증 통증; 내장통; 인플루엔자 또는 기타 바이러스 감염과 관련된 통증; 암 및 종양 침습과 관련된 통증; 관절 및 골 통증; 비전형 안면통; 편두통, 치통 및 월경통과 관련된 통증; 긴장성 두통 및 군발 두통을 포함한 두통; 심근 허혈과 관련된 통증; 기능성 장 장애와 관련된 통증; 교감신경성 지속 통증; 근염; 항암 화학요법과 관련된 통증; 및 수술후 통증을 나타낸다.
신경병증 통증은 특히 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비특이성 요통, 삼차신경통, 다발성 경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 및 신체적 외상, 절단, 환상지 증후군, 척수간대성근경련, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태가 원인인 통증을 포함한다. 또한, 신경병증 통증 병태는 일반적으로 "저리는 느낌" 과 같은 비-통증 감각 (감각이상 및 감각장애), 접촉에 대한 감도 상승 (감각과민), 무해 자극에 따른 통증 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉적 이질통), 유해 자극에 대한 감도 상승 (열적, 냉적, 기계적 통각과민), 자극 제거후의 지속되는 통각 (과통증) 또는 선택적 감각로의 부재 또는 결여 (통각감퇴) 와 관련된 통증을 포함한다.
만성 관절통 병태는 특히 류머티스 관절염, 골관절염, 류머티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 관절염을 포함한다.
기능성 장 장애와 관련된 통증은 특히 비궤양성 소화불량, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군을 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 신경변성 및 신경염증성 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 신경변성 및 신경염증성 질환은 알츠하이머병 및 비제한적으로 크로이츠펠트-야콥병 (CJD) 및 신변종 크로이츠펠트-야콥병 (nvCJD) 을 포함한 기타 치매성 장애; 근위축성 측삭 경화증, 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 대뇌 죽상동맥경화증 및 혈관염; 측두동맥염; 중증 근무력증; 헌팅턴병; 루이소체 치매; 및 파킨슨병을 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 골 관절 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 골 관절 질환은 류머티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증과 같은 관절염; 추간판 퇴화; 턱관절 퇴화; 골다공증, 파제트병 또는 골괴사증과 같은 골개형 질환; 다발연골염; 피부경화증; 혼합 결합 조직 장애; 척추관절증; 치주염과 같은 치주 질환; 예를 들어 선천성 고관절 이형성증보다 1 차 및 2 차적인 골관절염/골관절증과 관련된 또는 이를 포함한 관절염; 경추 및 요추 척추염; 스틸병; 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추관절증을 포함한 혈청반응음성 척추관절증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절병증, 및 포트병 및 폰세트 증후군을 포함한 결핵과 같은 골 장애; 요산염 통풍, 피로인산칼슘 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 윤활낭 및 윤활막 염증을 포함한 급성 및 만성 결정-유발 윤활막염; 베체트병; 1 차 및 2 차 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한 피부경화증; 전신 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환 및 미분화 결합 조직 질환; 피부근염 및 다발성근염을 포함한 염증성 근병증; 류마티스성 다발성근육통; 모든 관절 분포의 특발성 염증성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스열 및 이의 전신 합병증을 포함한 소아 관절염; 거대 세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 결절성 다발성동맥염, 현미경적 다발성동맥염, 및 바이러스 감염, 과민 반응, 한성글로불린 및 파라단백질과 관련된 혈관염을 포함한 혈관염; 가족성 지중해 열, 머클-웰스 증후군, 및 가족성 동면성 열, 기쿠치병; 및 약물-유발 관절통, 건염, 및 영양장애 및 기타 염증성 근병증을 포함한 근병증을 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 기도 폐쇄성 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 기도 폐쇄성 질환은 기관지, 알레르기성, 내인성 및 외인성 천식, 운동-유발, 약물-유발 (아스피린 및 NSAID-유발을 포함) 및 먼지-유발 천식을 포함한 간헐적 및 지속적 및 모든 정도의 천식, 및 기도 과민반응증의 기타 원인; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함한 기관지염; 폐기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 잠인성 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항종양제 요법을 합병하는 섬유증을 포함한 폐 섬유증, 및 결핵 및 아스페르길루스증 및 기타 진균 감염을 포함한 만성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관구조의 혈관염성 및 혈전성 장애, 및 폐동맥 고혈압; 기도의 염증성 및 분비 병태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료를 포함한 진해 작용; 약물성 비염 및 혈관운동 비염을 포함한 급성 및 만성 비염; 비염 식욕부진 (고초열) 을 포함한 사계절 및 계절성 알레르기성 비염; 코 폴립증; 및 감기를 포함한 급성 바이러스 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 를 포함) 및 아데노바이러스에 기인하는 감염을 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 심혈관계 질환은 관상동맥 및 말초 순환에 영향을 주는 죽상동맥경화증; 심막염; 심근염; 심근 사르코이드증을 포함한 염증성 및 자가면역 심근병증; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염, 및 감염성 (예를 들어 매독성) 을 포함한 대동맥염; 혈관염; 및 정맥염 및 심부 정맥 혈전증을 포함한 혈전증 및 정맥류의 합병증을 포함한 근위 및 말초 정맥의 장애를 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 안 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 안 질환은 안검염; 사계절 및 봄철 알레르기성 결막염을 포함한 결막염; 홍채염; 앞 및 뒤 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 주는 자가면역, 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감성 안염을 포함한 안염; 유육종증; 및 바이러스, 진균 및 박테리아 감염을 포함한 눈의 감염을 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 피부 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 피부 질환은 건선, 피부 화상, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연-타입 과민 반응; 식물- 및 광피부염; 지루 피부염, 포진상 피부염, 편평 태선, 경피성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성형 대머리, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 감염성 및 비-감염성 봉와직염; 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성증 병변; 및 고정 약물 발진을 포함한 약물-유발 장애를 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 복부 및 위장관 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 복부 및 위장관 질환은 자가면역, 알코올성 및 바이러스성 간염을 포함한 간염; 섬유증 및 간경변증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염; 비염증성 설사; 설염, 치은염, 치주염; 역류성을 포함한 식도염; 호산구성 위-창자염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염을 포함한 대장염, 직장염, 항문소양증; 복강 질환, 과민성 장 질환/증후군, 및 장과는 다른 영향을 줄 수 있는 음식-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 또는 습진; 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식후 또는 수혈후의 급성 및 만성 동종이식편 거부반응을 포함한 동종이식편 거부반응; 및 만성 이식편대 숙주 질환을 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비뇨생식기 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 비뇨생식기 질환은 간질성 및 사구체신염을 포함한 신장염; 신증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염을 포함한 방광염 및 휴너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 출혈성 방광염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음부질염; 페이로니병; 및 남성 및 여성의 발기 부전을 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암의 예방 또는 치료에 적합하다. 암의 치료는 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부종양 증후군의 예방 및 치료를 포함한, 뇌종양, 전립선, 폐, 유방, 난소, 창자 및 결장, 위, 췌장, 피부 및 골수 (백혈병을 포함), 및 비-호지킨 및 호지킨 림프종과 같은 림프구증식계의 치료를 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 기타 자가면역 및 알레르기성 장애의 예방 또는 치료에 적합하다. 기타 자가면역 및 알레르기성 장애는 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 호산구성 근막염, 고 IgE 증후군 및 항인지질 증후군을 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 염증성 또는 면역학적 요소를 갖는 기타 장애의 예방 또는 치료에 적합하다. 염증성 또는 면역학적 요소를 갖는 기타 장애는 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 부종양 증후군을 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 기분, 우울, 수면 및 불안 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
또한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 손상-유발 외상 및 척수 손상의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 질환 및 장애군의 하나, 몇가지 또는 전부에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 통증, 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 긴장과 관련된 통증; 만성 관절통; 류마티스열과 관련된 통증; 근골격통; 요통 및 경부통; 염증성 통증; 신경병증 통증; 내장통; 인플루엔자 또는 기타 바이러스 감염과 관련된 통증; 암 및 종양 침습과 관련된 통증; 관절 및 골 통증; 비전형 안면통; 편두통, 치통 및 월경통과 관련된 통증; 긴장성 두통 및 군발 두통을 포함한 두통; 심근 허혈과 관련된 통증; 기능성 장 장애와 관련된 통증; 교감신경성 지속 통증; 근염; 항암 화학요법과 관련된 통증; 및 수술후 통증을 나타낸다;
신경병증 통증은 특히 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비특이성 요통, 삼차신경통, 다발성 경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차신경통, 및 신체적 외상, 절단, 환상지 증후군, 척수간대성근경련, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태가 원인인 통증을 포함한다. 또한, 신경병증 통증 병태는 일반적으로 "저리는 느낌" 과 같은 비-통증 감각 (감각이상 및 감각장애), 접촉에 대한 감도 상승 (감각과민), 무해 자극에 따른 통증 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉적 이질통), 유해 자극에 대한 감도 상승 (열적, 냉적, 기계적 통각과민), 자극 제거후의 지속되는 통각 (과통증) 또는 선택적 감각로의 부재 또는 결여 (통각감퇴) 와 관련된 통증을 포함한다;
만성 관절통 병태는 특히 류머티스 관절염, 골관절염, 류머티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 관절염을 포함한다;
기능성 장 장애와 관련된 통증은 특히 비궤양성 소화불량, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군을 포함한다;
2) 알츠하이머병 및 비제한적으로 크로이츠펠트-야콥병 (CJD) 및 신변종 크로이츠펠트-야콥병 (nvCJD) 을 포함한 기타 치매성 장애; 아밀로이드증; 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 대뇌 죽상동맥경화증 및 혈관염; 측두동맥염; 중증 근무력증; 헌팅턴병; 루이소체 치매; 및 파킨슨병과 같은 신경변성 및 신경염증성 질환;
3) 류머티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증과 같은 관절염; 추간판 퇴화; 턱관절 퇴화; 골다공증, 파제트병 또는 골괴사증과 같은 골개형 질환; 다발연골염; 피부경화증; 혼합 결합 조직 장애; 척추관절증; 치주염과 같은 치주 질환; 베체트병; 1 차 및 2 차 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한 피부경화증; 전신 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환 및 미분화 결합 조직 질환; 피부근염 및 다발성근염을 포함한 염증성 근병증; 류마티스성 다발성근육통; 모든 관절 분포의 특발성 염증성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스열 및 이의 전신 합병증을 포함한 소아 관절염; 거대 세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 결절성 다발성동맥염, 현미경적 다발성동맥염, 및 바이러스 감염, 과민 반응, 한성글로불린, 및 파라단백질과 관련된 혈관염을 포함한 혈관염; 머클-웰스 증후군, 및 가족성 동면성 열, 기쿠치병; 및 약물-유발 관절통, 건염 및 근병증과 같은 골 관절 질환;
4) 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 낭포성 섬유증; 폐 기종; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 결핵을 합병하는 섬유증을 포함한 폐 섬유증; 및 기도의 염증성 및 분비 병태와 관련된 만성 기침과 같은 기도 폐쇄성 질환;
5) 염증성 및 자가면역 심근증과 같은 심혈관계 질환;
6) 망막에 영향을 주는 퇴행성 또는 염증성 장애과 같은 안 질환;
7) 건선, 피부 화상, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병; 및 원판상 홍반성 루푸스와 같은 피부 질환;
8) 섬유증 및 간경변증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염; 크론병; 궤양성 대장염을 포함한 대장염; 및 과민성 장 질환/증후군과 같은 복부 및 위장관 질환;
9) 간질성 및 사구체신염을 포함한 신장염; 신증후군; 및 급성 및 만성 (간질성) 방광염을 포함한 방광염과 같은 비뇨생식기 질환; 및
10) 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 호산구성 근막염, 고 IgE 증후군 및 항인지질 증후군과 같은 기타 자가면역 및 알레르기성 장애.
가장 바람직하게는, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 질환 및 장애군의 하나, 몇가지 또는 모두에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 통증, 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 긴장과 관련된 통증; 만성 관절통; 류마티스열과 관련된 통증; 근골격통 (바람직함); 요통 및 경부통; 염증성 통증; 신경병증 통증 (바람직함); 내장통; 인플루엔자 또는 기타 바이러스 감염과 관련된 통증; 암 및 종양 침습과 관련된 통증; 관절 및 골 통증; 비전형 안면통; 편두통, 치통 및 월경통과 관련된 통증; 긴장성 두통 및 군발 두통을 포함한 두통; 심근 허혈과 관련된 통증; 기능성 장 장애와 관련된 통증; 교감신경성 지속 통증; 근염; 항암 화학요법과 관련된 통증; 및 수술후 통증;
신경병증 통증은 특히 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비특이성 요통, 삼차신경통, 다발성 경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차신경통, 및 신체적 외상, 절단, 환상지 증후군, 척수간대성근경련, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태가 원인인 통증을 포함한다. 또한, 신경병증 통증 병태는 일반적으로 "저리는 느낌" 과 같은 비-통증 감각 (감각이상 및 감각장애), 접촉에 대한 감도 상승 (감각과민), 무해 자극에 따른 통증 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉적 이질통), 유해 자극에 대한 감도 상승 (열적, 냉적, 기계적 통각과민), 자극 제거후의 지속되는 통각 (과통증) 또는 선택적 감각로의 부재 또는 결여 (통각감퇴) 와 관련된 통증을 포함한다;
만성 관절통 병태는 특히 류머티스 관절염, 골관절염, 류머티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 관절염을 포함한다;
기능성 장 장애와 관련된 통증은 특히 비궤양성 소화불량, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군을 포함한다;
2) 류머티스 관절염 및 골관절염;
3) 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 및
4) 크론병.
본 발명은 또한 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학 조성물 및 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 활성제로서 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유한다.
구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약으로서, 예를 들어 장 (예를 들어 특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 용의 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는, 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 임의로는 기타 치료상 유용한 물질과 조합하여, 적당한, 비독성, 비활성, 치료상 호환성인 고형 또는 액상 담체 물질 및, 필요한 경우, 통상적인 약학적 보조제와 함께, 생약 투여형으로 함으로써, 임의의 당업자에게 친숙한 방식 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조) 으로 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 53) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효한 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 문맥에서의 화학식 (I), (IP), (ISt1), (ISt2), (ISt1 -P) 또는 (ISt2 -P) 의 화합물은 모두 적절히 편리하게 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용 가능한 염) 도 의미하는 것으로 이해된다. 화학식 (I) 의 화합물에 대해 나타낸 바람직한 내용은 물론 화학식 (IP), 화학식 (ISt1), 화학식 (ISt2), 화학식 (ISt1 -P) 및 화학식 (ISt2 -P) 의 화합물 뿐만 아니라, 화학식 (I), 화학식 (IP), 화학식 (ISt1), 화학식 (ISt2), 화학식 (ISt1 -P) 및 화학식 (ISt2 -P) 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용 가능한 염에도 준용된다. 이것은 의약으로서의 이들 화합물, 이들 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약학 조성물 또는 본 발명에 따른 질환 치료용 의약의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에도 동일하게 적용된다.
온도에 대해 사용되지 않는 경우, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "근방") 은 본원에서, X - X 의 10% 에서 X + X 의 10% 까지 연장되는 격차, 바람직하게는 X - X 의 5% 에서 X + X 의 5% 까지 연장되는 격차를 나타낸다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "근방") 은 본원에서, 온도 Y - 10 ℃ 에서 Y + 10 ℃ 까지 연장되는 격차, 바람직하게는 Y - 5 ℃ 에서 Y + 5 ℃ 까지 연장되는 격차를 나타낸다. 그 밖에, 본원에서 사용되는 용어 "실온" (RT) 은 약 25 ℃ 의 온도를 나타낸다.
용어 "내지" 가 수치 범위를 설명하기 위해서 사용되는 경우에는, 지시된 범위의 종료점은 분명하게 그 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 로 기재된다면, 이는 종료점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 그 범위에 포함된다는 것을 의미하며; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수인 것으로 정의된다면, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
화학식 (I) 의 화합물은 하기에서 제시되는 방법, 실시예에서 제시되는 방법 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일반적인 최적화 절차에 의해서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 포괄적인 기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, Y 및 n 은 화학식 (I) 에 대해서 정의되는 바와 같다. 사용되는 다른 약어는 실험부에서 정의된다.
일부 경우에 있어서, 포괄적인 기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, Y 및 n 은 하기 반응식에서 설명되는 정의와 일치하지 않을 수 있으며, 따라서 보호기 (PG) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의를 위해, 필요에 따라서 이러한 보호기가 준비되는 것으로 생각될 것이다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조:
화학식 (Ia) 의 화합물은 DCM, THF 또는 DMF 와 같은 용매중, 바람직하게는 RT 내지 45 ℃ 의 온도에서, HOBt/EDC.HCl, TBTU 또는 HOAt 와 같은 표준 아미드 커플링 시약 및 DIPEA 와 같은 염기를 사용하여, 아민 (II) 과 산 (III) 을 반응시킴으로써 제조할 수 있다 (반응식 1).
Figure 112014017160745-pct00007
반응식 1: 화학식 ( Ia ) 의 화합물의 합성
X 또는 Y 가 N(O) 를 나타내고 다른 하나가 C(R6) 을 나타내는 화학식 (Ib) 및 (Ic) 의 화합물은, X 또는 Y 가 N 을 나타내고 다른 하나가 C(R6) 을 나타내는 화학식 (Ia) 의 화합물로부터, DCM 또는 THF 와 같은 용매중, 0 ℃ 내지 45 ℃ 의 온도에서, 3-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 산화 시약을 이용한 산화에 의해 제조할 수 있다 (반응식 2).
Figure 112014017160745-pct00008
반응식 2: 화학식 ( Ib ) 및 ( Ic ) 의 화합물의 합성
화학식 (II) 의 화합물은, 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 하기 반응식에 나타낸 절차에 따라서 제조할 수 있다.
n 이 1 을 나타내는 화학식 (IIa) 의 화합물은, Z 가 브로마이드 또는 클로라이드인 카르복실산 에스테르 유도체 (IV) 로부터 출발하여, 디메톡시에탄 또는 DMF 와 같은 용매중, NaH 와 같은 적합한 염기의 존재하에, 바람직하게는 45 ℃ 내지 80 ℃ 의 온도에서, 에틸 글리콜레이트와의 알킬화/축합 반응 순서에 의해 제조할 수 있다. 각각의 β-히드록시 에스테르 (V) 를 탈카르복실화시켜, HCl 과 같은 산의 존재하에, 물 또는 THF 와 같은 적합한 용매중에서 가열함으로써 케톤 (VI) 을 형성할 수 있다. 케톡심 (VII) 은 MeOH 또는 EtOH 와 같은 적합한 용매중에서, 임의로 NaOAc 와 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 RT 내지 60 ℃ 의 온도에서, O-메틸히드록실아민과 같은 표준 조건을 이용한 축합에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (IIa) 의 아민을 형성하기 위한 환원은, 예를 들어 EtOH 와 같은 용매 또는 NH3/MeOH 용액중, Pd/C 또는 라니 니켈과 같은 적합한 촉매의 존재하에서, 촉매적 수소화에 의해 수행할 수 있다. 대안적으로, 상기 환원은 THF 와 같은 용매중, BH3 와 같은 환원제의 존재하에, RT 내지 60 ℃ 의 온도에서 실시할 수 있다 (반응식 3).
대안적으로, R4 및/또는 R5 가 (C1-C3)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬을 나타내는 화학식 (IIa) 의 화합물은, R4 및/또는 R5 가 할로겐을 나타내는 케톡심 (VII) 으로부터, (1) EtOH 또는 디옥산과 같은 용매중, K2CO3 와 같은 적합한 염기 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에, 바람직하게는 RT 내지 100 ℃ 의 온도에서, 에틸보론산 또는 시클로프로필보론산과 같은 각각의 보론산 유도체와의 스즈키 타입 커플링 반응 및 (2) 상술한 조건하에서 상기 수득된 케톡심 부분 (VIIa) 의 환원에 의한 2 공정으로 합성할 수 있다 (반응식 3).
대안적으로, R4 및/또는 R5 가 (C1-C3)알콕시를 나타내는 화학식 (IIa) 의 화합물은, R4 및/또는 R5 가 할로겐을 나타내는 케톡심 (VII) 으로부터, (1) 예를 들어 NaOMe 또는 NaOEt 를 이용한 방향족 친핵성 치환 및 MeOH 또는 EtOH 와 같은 적합한 용매중, 40 ℃ 내지 90 ℃ 의 온도에서의 가열 및 (2) 상술한 조건하에서 상기 수득된 케톡심 부분 (VIIa) 의 환원에 의한 2 공정으로 합성할 수 있다 (반응식 3).
화학식 (IV) 의 화합물은, 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 당업자에게 공지된 절차에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어, R4, R5 및/또는 R6 이 (C1-C3)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬을 나타내는 경우, 이러한 화합물은, Z 가 바람직하게는 클로라이드이고 Ra 가 할로겐, 바람직하게는 브로마이드를 나타내는 화학식 (VIII) 의 적절한 할라이드의 스즈키 타입 커플링에 의해 제조할 수 있다. R4, R5 및/또는 R6 이 (C1-C3)알콕시를 나타내는 경우, 화학식 (IV) 의 화합물은, Z 가 바람직하게는 클로라이드이고 Ra 가 할로겐, 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드를 나타내는 화학식 (VIII) 의 화합물로부터, 상술한 조건하에서의 방향족 친핵성 치환에 의해 수득할 수 있다.
R4, R5 및/또는 R6 이 (C1-C3)플루오로알킬을 나타내는 화학식 (IV) 의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 Z 가 바람직하게는 클로라이드이고 Ra 가 할로겐, 바람직하게는 요오다이드 또는 브로마이드를 나타내는 화학식 (VIII) 의 적절한 할라이드로부터, NMP 또는 DMF 와 같은 용매중, CuI/KF 와 같은 적합한 촉매계의 존재하에, 바람직하게는 RT 내지 90 ℃ 의 온도에서, 트리플루오로메틸트리메틸실란 또는 2,2-디플루오로-2-플루오로술포닐아세트산 메틸 에스테르를 이용한 방향족 트리플루오로메틸화에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112014017160745-pct00009
반응식 3: n 이 1 을 나타내는 화학식 ( IIa ) 의 화합물의 합성
Y 가 N 을 나타내고 X 가 C(R6) 을 나타내며 상기 R6 이 클로라이드를 나타내는 화학식 (IIb) 의 화합물은, 케톡심 (VIIb) 으로부터, 산화/염소화 반응 순서에 의한 2 공정으로 제조할 수 있다. 산화는 DCM 또는 THF 와 같은 용매중, 0 ℃ 내지 45 ℃ 의 온도에서, 3-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 산화 시약으로 수행할 수 있다. 이어서, 중간체인 N-옥사이드를, DCM 과 같은 용매중, 바람직하게는 0 ℃ 내지 45 ℃ 의 온도에서, 포스포릴 클로라이드와 같은 표준 조건을 이용하여 염소화시킬 수 있다. 케톡심 (VIIc) 의 상응하는 아민 (IIb) 으로의 환원은 THF 와 같은 용매중, RT 내지 60 ℃ 의 온도에서, BH3 와 같은 환원제로 수행할 수 있다 (반응식 4).
Y 가 N 을 나타내고 X 가 C(R6) 을 나타내며 상기 R6 이 (C1-C3)알콕시를 나타내는 화학식 (IIc) 의 화합물은, NaOMe 또는 NaOEt 와 같은 알콕시드에 의한 화학식 (VIIc) 의 화합물의 방향족 친핵성 치환 및 MeOH 또는 EtOH 와 같은 적합한 용매중, 40 ℃ 내지 90 ℃ 의 온도에서의 가열에 의해 제조할 수 있다. 상응하는 아민 (IIc) 을 형성하기 위한 Rb 가 (C1-C3)알킬을 나타내는 케톡심 (VIId) 의 환원은, 상기 화학식 (IIa) 의 화합물의 합성에 대해 반응식 3 에서 기술한 바와 같이 수행할 수 있다 (반응식 4).
Y 가 N 을 나타내고 X 가 C(R6) 을 나타내며 상기 R6 이 (C1-C3)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬을 나타내는 화학식 (IId) 의 화합물은, 상술한 조건하에서 Rc 가 (C1-C3)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬을 나타내는 화학식 (VIIe) 의 화합물을 형성하기 위한 화학식 (VIIc) 의 화합물의 스즈키 타입 커플링에 의해 제조할 수 있다. 아민 (IId) 을 형성하기 위한 최종 환원은, 상기 화학식 (IIa) 의 화합물의 합성에 대해 반응식 3 에서 기술한 바와 같이 수행할 수 있다 (반응식 4).
Figure 112014017160745-pct00010
반응식 4: 화학식 ( IIb ), ( IIc ) 및 ( IId ) 의 화합물의 합성
유사하게, X 가 N 을 나타내고 Y 가 C(R6) 을 나타내며 상기 R6 이 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐을 나타내는 화학식 (II) 의 화합물은, X 가 N 을 나타내고 Y 가 C(R6) 을 나타내며 상기 R6 이 수소를 나타내는 화학식 (VII) 의 화합물로부터 출발하여, 상기 반응식 4 에 나타낸 바와 동일한 합성 방식을 이용하여 제조할 수 있다.
n 이 2 를 나타내는 화학식 (IIe) 의 화합물은, Z 가 브로마이드 또는 클로라이드인 알데히드 (IX) 로부터, β-히드록시 에스테르 (X) 를 형성하기 위한, THF 와 같은 용매중, LDA 와 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 RT 의 온도에서, EtOAc 를 이용한 알킬화에 의해 제조할 수 있다. 상응하는 디올 (XI) 을 형성하기 위한 에스테르 부분의 환원은, THF 또는 Et2O 와 같은 용매중, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 45 ℃ 의 온도에서, LiAlH4, LiBH4, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 또는 BH3 와 같은 환원제를 이용하여 수행할 수 있다. 디올 (XI) 은, tBuOH 와 같은 용매중, 바람직하게는 RT 내지 80 ℃ 의 온도에서, tBuOK 와 같은 염기로 처리함으로써, 화학식 (XII) 의 히드록시 유도체로 변환시킬 수 있다. 아지드 (XIII) 는 화학식 (XII) 의 화합물로부터, 톨루엔 또는 THF 와 같은 용매중, DBU 의 존재하에, 바람직하게는 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서, DPPA 와 같은 조건을 이용한 아지드화에 의해 제조할 수 있다. 상응하는 아민 (IIe) 을 형성하기 위한 아지드 (XIII) 의 환원은, 예를 들어 EtOH 와 같은 용매중, Pd/C 와 같은 적합한 촉매의 존재하에서, 촉매적 수소화에 의해 수행할 수 있다. 대안적으로, 아지드 부분은 THF/H2O 와 같은 용매중, 바람직하게는 RT 근방의 온도에서, PPh3 를 이용한 슈타우딩거 타입 반응에 의해 아민으로 변환시킬 수 있다 (반응식 5).
Figure 112014017160745-pct00011
반응식 5: n 이 2 를 나타내는 화학식 ( IIe ) 의 화합물의 합성
화학식 (IX) 의 화합물은, 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 당업자에게 공지된 절차에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어, R4, R5 및/또는 R6 이 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 (C1-C3)알콕시를 나타내는 알데히드 (IX) 는, 카르복실산 에스테르 유도체 (IV) (상기 반응식 3 에서 기술함) 로부터, (1) THF 또는 DCM 과 같은 용매중, -78 ℃ 내지 RT 의 온도에서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드와 같은 적합한 환원 시약을 이용한 환원에 의해 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라서, (2) DCM 과 같은 용매중, 바람직하게는 RT 근방의 온도에서, 디피리디늄 디크로메이트 또는 데스 마틴 시약과 같은 적합한 산화 시약을 이용한 각각의 알코올의 산화를 수행한다 (반응식 6).
대안적으로, 화학식 (IX) 의 화합물은, Ra 가 할로겐을 나타내고 Z 가 바람직하게는 클로라이드이며 Rc 가 아세탈과 같은 적합한 보호기를 갖는 보호된 알데히드 부분을 나타내는 화학식 (XIV) 의 화합물로부터, 상기 스즈키 타입 커플링, 방향족 트리플루오로메틸화 및 방향족 친핵성 치환에 대해 언급한 조건을 이용하여 제조할 수 있다 (반응식 6).
Figure 112014017160745-pct00012
반응식 6: 화학식 ( IX ) 의 화합물의 합성
화학식 (III) 의 화합물은, 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 하기 반응식 7 에 나타내는 절차 또는 실험부에서 기술하는 절차에 따라서 제조할 수 있다.
상업적으로 입수할 수 없는 경우, R3 이 아릴을 나타내는 아닐린 (XV) 은 당업자에게 공지된 절차에 따라서 제조할 수 있다.
R3 이 아릴을 나타내고 R 이 메틸, 에틸 또는 tert.-부틸을 나타내는 화학식 (XVI) 의 화합물은, 아닐린 유도체 (XV) 로부터, CH3CN 과 같은 용매중, CuCl2 와 같은 Cu(II) 염, tBu-니트라이트 및 1,1-디클로로에틸렌을 이용한 메르바인 아릴화 타입 반응, 이어서 나트륨 메톡시드의 존재하에 MeOH 중에서의 환류, 및 바람직하게는 RT 내지 90 ℃ 의 온도에서 진한 H2SO4 로의 후속 처리에 의해 제조할 수 있다.
R3 이 니트릴 치환기를 함유하는 화학식 (XVI) 의 화합물은, R3 이 요오다이드 또는 브로마이드 치환기를 함유하는 화학식 (XVI) 의 화합물로부터, NMP 와 같은 용매중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에, 바람직하게는 RT 내지 100 ℃ 의 온도에서, Zn(CN)2 를 이용한 팔라듐 촉매화 시안화 반응에 의해 제조할 수 있다.
대안적으로, R3 이 니트릴 치환기를 함유하는 화학식 (XVI) 의 화합물은, R3 이 카르복스아미드 치환기를 함유하는 화학식 (XVI) 의 화합물로부터, DCM 과 같은 용매중, Et3N 의 존재하에, 바람직하게는 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서, 탈수제로서 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 이용한 탈수 반응에 의해 제조할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (XVI) 의 화합물은, 예를 들어 벤조산 또는 피리딘-카르복실산과 같은 상응하는 화학식 (XVII) 의 카르복실산으로부터 출발하여, 아른트-아이슈테르트 호몰로게이션에 의해 제조할 수 있다. 각각의 α-디아조케톤은 DCM 중에서 옥살릴 클로라이드를 사용하고, 이어서 THF 또는 디에틸에테르와 같은 용매중, 바람직하게는 -5 ℃ 내지 RT 의 온도에서, (트리메틸실릴)디아조메탄으로 처리함으로써 제조할 수 있다. MeOH 와 같은 알코올의 존재하에, 바람직하게는 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서, 은 벤조에이트와 같은 은(I) 촉매를 이용한 볼프 재배열은 원하는 에스테르 유도체 (XVI) 를 산출한다 (반응식 7).
대안적으로, 화학식 (XVI) 의 화합물은, Z 가 클로라이드 또는 요오다이드이고 R3 이 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 상응하는 화학식 (XVIII) 의 할라이드 R3-Z 로부터 출발하여, THF 또는 디옥산과 같은 용매중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에, 바람직하게는 RT 내지 100 ℃ 의 온도에서, (2-tert.-부톡시-2-옥소에틸)아연 클로라이드와 같은 아연 시약을 이용한 팔라듐 촉매화 네기시 타입 커플링에 의해 제조할 수 있다.
대안적으로, 할라이드 Z 가 바람직하게는 브로마이드 또는 플루오라이드일 수 있고 R3 이 헤테로아릴을 나타내는 화학식 (XVIII) 의 할라이드 R3-Z 는, 말로네이트 첨가/탈카르복실화 순서에 의해 화학식 (XVI) 의 화합물로 변환시킬 수 있다. 상기 말로네이트 첨가는, DMF 또는 NMP 와 같은 용매중, NaH 와 같은 적합한 염기의 존재하에, 바람직하게는 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서, 메틸 말로네이트와 같은 말로네이트를 이용하여 실시할 수 있다. 상기 탈카르복실화는, 상기 디에스테르를 TFA 또는 HCl 과 같은 산의 존재하에, DCM 또는 디클로로에탄중에서 가열함으로써 수행할 수 있다.
R3 이 아릴-메틸인 화학식 (XVI) 의 화합물은, Z 가 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드이고 R3 이 아릴인 할라이드 R3-Z (XVIII) 로부터 출발하여, (1) 표준 조건을 이용한 헤크 또는 스즈키 타입 커플링 반응 및 (2) EtOH 또는 EtOAc 와 같은 적합한 용매중, 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에, RT 근방의 온도에서의 상기 수득된 신나메이트 유도체의 수소화 반응에 의한 2 공정으로 제조할 수 있다. 스즈키 반응은, 예를 들어 EtOH 또는 디옥산과 같은 용매중, K2CO3 와 같은 적합한 염기 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에, 바람직하게는 RT 내지 100 ℃ 의 온도에서, 2-에톡시카르보닐비닐보론산 피나콜 에스테르와 같은 비닐보론산 유도체로 수행할 수 있다. 헤크 커플링 반응은, 예를 들어 DMF 와 같은 용매중, Et3N 과 같은 염기 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에, 바람직하게는 RT 내지 100 ℃ 의 온도에서, 메틸아크릴레이트로 수행할 수 있다.
R3 이 아릴-에틸인 화학식 (XVI) 의 화합물은, Z 가 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드이고 R3 이 아릴인 할라이드 R3-Z (XVIII) 로부터 출발하여, (1) 표준 조건을 이용한 헤크 타입 커플링 반응 및 (2) EtOH 또는 EtOAc 와 같은 적합한 용매중, 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에, RT 근방의 온도에서의 상기 수득된 불포화 카르복실산 에스테르 유도체의 수소화 반응에 의한 2 공정으로 제조할 수 있다. 헤크 커플링 반응은, 예를 들어 DMF 또는 CH3CN 과 같은 용매중, Et3N 과 같은 염기 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에, 바람직하게는 RT 내지 100 ℃ 의 온도에서, 메틸 3-부테노에이트로 수행할 수 있다.
대안적으로, R3 이 아릴-에틸인 화학식 (XVI) 의 화합물은, Z 가 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드이고 R3 이 아릴인 할라이드 R3-Z (XVIII) 로부터 출발하여, THF 또는 DMF 와 같은 용매중, K3PO4 와 같은 염기 및 디클로로(디페닐포스피노페로센)팔라듐과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에, 바람직하게는 RT 내지 100 ℃ 의 온도에서, 9-보라비시클로[3.3.1]노난-9-부탄산 메틸 에스테르와 같은 각각의 트리알킬보란을 이용한 스즈키 크로스-커플링 절차에 의해 제조할 수 있다.
R3 이 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시인 화학식 (XVI) 의 화합물은, 아세톤 또는 DMF 와 같은 적합한 용매중, K2CO3 와 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 0 ℃ 내지 90 ℃ 의 온도에서, 브로모아세트산 에스테르 유도체에 의한 각각의 히드록시아릴 또는 히드록시헤테로아릴 유도체의 알킬화에 의해 제조할 수 있다.
물과 MeOH, EtOH 또는 THF 와 같은 적합한 유기 용매계와의 혼합물중의 NaOH 또는 LiOH 와 같은 표준 조건을 이용한, R 이 메틸 또는 에틸을 나타내는 에스테르 (XVI) 의 가수분해는, R1 및 R2 가 수소를 나타내는 각각의 화학식 (III) 의 화합물을 산출한다 (반응식 7).
R 이 tBu 을 나타내는 에스테르 (XVI) 의 가수분해는, DCM 과 같은 적합한 용매중, 바람직하게는 RT 근방의 온도에서, TFA 를 이용하여 실시할 수 있다.
대안적으로, R1 및 R2 가 수소를 나타내고 R3 이 아릴-메틸인 화학식 (III) 의 화합물은, R3 이 아릴인 벤즈알데히드 (XIX) 로부터 출발하여, 피페리딘/피리딘과 같은 아민의 존재하에, 바람직하게는 RT 내지 100 ℃ 의 온도에서, 말론산과 같은 말론산 유도체를 이용한 크뇌베나겔 타입 축합 반응에 의해 제조할 수 있다. 이어서, 상기 형성된 신나메이트 유도체를 상술한 조건하에서 수소화시킬 수 있다.
R3 이 (C1-C2)알킬카르보닐 치환기를 함유하는 화학식 (III) 의 화합물은, 예를 들어 R3 이 카르복실산 치환기를 함유하는 화학식 (XVIII) 의 화합물로부터, N,O-디메틸히드록실아민을 이용한 상응하는 와인렙 아미드의 형성, 및 THF 와 같은 적합한 용매중, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 RT 의 온도에서, 메틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸마그네슘 브로마이드와 같은 그리냐르 시약으로의 후속 처리에 의해 제조할 수 있다.
R1 및 R2 의 하나 이상이 수소와 상이한 화학식 (III) 의 화합물은, R1 및 R2 가 수소인 화학식 (III) 의 화합물, 또는 화학식 (XVI) 의 화합물로부터 출발하여, THF 또는 DMF 와 같은 적합한 유기 용매중, NaH, tBuOK 또는 LDA 와 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 RT 의 온도에서, 메틸 요오다이드 또는 에틸 요오다이드, 또는 1,2-디브로모에탄, 1,3-디브로모프로판, 1,4-디브로모부탄 또는 1,5-디브로모펜탄과 같은 디할로알칸에 의한 알킬화에 의해 합성할 수 있다 (반응식 7).
R1 이 수소이고 R2 가 히드록시-메틸인 화학식 (III) 의 화합물은, 화학식 (XVI) 의 화합물로부터 출발하여, DMSO 또는 디옥산과 같은 용매중, 바람직하게는 RT 근방의 온도에서, DBU 또는 NaHCO3 와 같은 염기에 의해 촉매화되는 파라포름알데히드를 이용한 히드록시메틸화 반응에 의해 합성할 수 있다.
R1 이 수소이고 R2 가 헤테로시클릴-메틸인 화학식 (III) 의 화합물은, 화학식 (XVI) 의 화합물로부터 출발하여, (1) DMSO 또는 DMF 와 같은 적합한 용매중, K2CO3, NaOMe 또는 NaH 와 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 RT 내지 100 ℃ 의 온도에서의, 파라포름알데히드를 이용한 축합 반응 및 (2) THF 와 같은 적합한 용매중, 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서, 피롤리딘과 같은 각각의 헤테로사이클에 의한, 상기 수득된 아크릴레이트 유도체의 마이클 첨가 반응에 의해 합성할 수 있다 (반응식 7).
Figure 112014017160745-pct00013
반응식 7: 화학식 ( III ) 의 화합물의 합성
R1 이 수소이고 R2 및 R3 이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 인다닐 또는 테트라히드로나프틸기를 형성하는 화학식 (IIIa) 의 화합물은, R 이 할로겐과 같은 치환기를 나타내고 m 이 1, 2 또는 3 을 나타내는 케톤 (XX) 으로부터, (1) 화학식 (XXI) 의 화합물을 형성하기 위한, 디메톡시에탄 또는 EtOH 와 같은 적합한 용매중, tBuOK 와 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서, TosMIC 를 이용한 환원성 시안화 및 (2) HCl 과 같은 산 및/또는 AcOH 의 존재하에, 바람직하게는 40 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도에서, 상기 니트릴의 가열에 의한 가수분해에 의한 2 공정으로 제조할 수 있다 (반응식 8).
Figure 112014017160745-pct00014
반응식 8: 화학식 ( IIIa ) 의 화합물의 합성
실험부
약어 (여기에서 그리고 상기 상세한 설명에서 사용됨)
Ac 아세틸
anh. 무수
aq 수성
CC 컬럼 크로마토그래피
dba 디벤질리덴아세톤
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
Deoxo-FluorTM 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
Et 에틸
EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
h 시간
Hept 헵탄
HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HV 고진공
ID 내부 직경
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
M 몰
Me 메틸
min 분
N 노르말
NCS N-클로로숙신이미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵자기공명
PG 보호기
Q-Phos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tBu-포스피노)페로센
RT 실온
sat. 포화
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tBu tert.-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMS 트리메틸실릴
TosMIC 1-(이소시아노메틸술포닐)-4-메틸벤젠
tR 체류 시간
UV 자외선
Vis 가시광선
사용된 특성화 방법
NMR: Brucker Avance 400, 400 ㎒; 화학적 이동은 사용된 용매에 대해서 ppm 으로 주어진다; 다중도: s = 일중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드, 커플링 상수는 Hz 로 주어진다.
LC-MS: Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD 를 구비한 Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS. 조건: 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: CH3CN; 구배: 5% B → 95% B; 실행 시간: 1.5 min; 유속: 4.5 mL/min; 검출: UV/Vis + MS, tR 은 min 로 주어진다;
LC-MS (A): 컬럼 Waters XBridge C18, 2.5 ㎛, 4.6×30 ㎜
LC-MS (B): 컬럼 Waters Atlantis T3, 5 ㎛, 4.6×30 ㎜
LC-MS (C): 컬럼 Zorbax SB-aq, 3.5 ㎛, 4.6×50 ㎜
조건: LC-MS (D): 용리액: A: H2O + 13 mmol/L NH4OH; B: CH3CN; 구배: 5% B → 95% B; 실행 시간: 1.5 min; 유속: 4.5 mL/min; 검출: UV/Vis + MS, tR 은 min 로 주어진다; 컬럼 Waters XBridge C18, 2.5 ㎛, 4.6×50 ㎜.
LC-MS: Waters Acquity UPLC (ACQ-CM, -ACQ-BSM-ACD-SM)
조건: LC-MS (E): 용리액: A: H2O + 0.05% v/v 포름산; B: CH3CN + 0.045% v/v 포름산; 구배: 2% B → 98% B; 실행 시간: 2 min; 유속: 1.2 mL/min; 검출: UV 214 ㎚ + ELSD 및 MS; 컬럼 Acquity UPLC CSH C18, 1.7 ㎛, 2.1×50 ㎜.
조건: LC-MS (F): 용리액: A: H2O + 0.05% v/v TFA; B: CH3CN + 0.045% v/v TFA; 구배: 2% B → 98% B; 실행 시간: 2 min; 유속: 1.2 mL/min; 검출: UV 214 ㎚ + ELSD 및 MS; 컬럼 Acquity UPLC CSH C18, 1.7 ㎛, 2.1×50 ㎜.
사용된 정제 방법
컬럼 크로마토그래피 (CC) (방법 G) 는 silica gel 60 Merck (0.063-0.200 ㎜) 또는 Biotage 제 사전충전 카트리지 (SNAP KP-SILTM, SNAP KP-NHTM, IsoluteTM) 를 사용하여 실행하였다.
분취 LC-MS (정상): 유속: 40 mL/min. 검출: UV-Vis 및/또는 MS.
컬럼: Macherey-Nagel Nucleosil SiOH, 10 μM, 21×100 ㎜
용리액: A = Hept, B = EtOAc, C = MeOH
조건 (H):
Figure 112014017160745-pct00015
조건 (I):
Figure 112014017160745-pct00016
분취 LC-MS (역상): 유속: 75 mL/min. 검출: UV-Vis 및/또는 MS.
XBridge: 컬럼 Waters XBridge C18, 10 ㎛, 30×75 ㎜
산성: 용리액: A = 0.5% 포름산을 갖는 H2O, B = CH3CN
염기성: 용리액: A = 0.125% NH4OH 를 갖는 H2O, B = CH3CN
무극성 구배: 30% B → 3.5 min 간 95% B, 그 후 2.5 min 간 95% B
보통 구배: 20% B → 4 min 간 95% B, 그 후 2 min 간 95% B
극성 구배: 10% B → 4 min 간 95% B, 그 후 2 min 간 95% B
고극성 구배: 5% B → 3 min 간 50% B, 그 후 50% B → 1 min 간 95% B 및 마지막으로 2 min 간 95% B
초극성 구배: 1 min 간 0% B, 그 후 0% B → 2.5 min 간 20% B, 그 후 20% B → 0.5 min 간 95% B 및 마지막으로 2 min 간 95% B
실시예의 정제에 사용된 방법:
Figure 112014017160745-pct00017
라세미체는 분취 키랄 HPLC 에 의해서 이들의 거울상이성질체로 분리할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하는 것으로서, 이의 범위를 결코 제한하지 않는다.
A. 전구체 및 중간체의 제조:
A.1 카르복실산 유도체 ( III ) 의 합성
A.1.1 2,4- 디클로로아닐린의 합성 (일반 절차)
각각의 아닐린 (11.3 mmol) 의 50 mL CH3CN 용액에 NCS (22.6 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 15 min 후, 냉각조를 제거하고, 반응액을 RT 에서 2 h 동안 교반한 후, 40 ℃ 로 하룻밤 가열하였다. 10% 수성 Na2S2O3 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 이용한 CC 로 정제하여 원하는 2,4-디클로로아닐린 유도체를 수득하였다.
2,4- 디클로로 -6- 에틸아닐린
2-에틸아닐린으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.89 min; [M+CH3CN+H]+: 231.10.
2,4- 디클로로 -6- 시클로프로필아닐린
2-시클로프로필아닐린으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.92 min; [M+H]+: 202.13.
A.1.2 3-아미노-2- 클로로벤즈아미드의 합성
3-아미노-2-클로로벤조산 (5.8 mmol) 의 12 mL DCM 용액에 3.0 mL DIPEA, HOBT (7.0 mmol) 및 EDC.HCl (7.0 mmol) 을 첨가한 후, NH3 의 물 (13M) 용액 0.67 mL 를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 하룻밤 교반한 후, EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.17 min; [M+H]+: 170.96.
A.1.3 3,5- 디클로로 -2- 요오도벤질 아세테이트의 합성
4 mL AcOH 중의 1-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-요오도벤젠 (1.29 mmol) [WO2011/027156] 과 나트륨 아세테이트 (9.91 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 로 1 h 및 이어서 80 ℃ 로 20 h 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 으로 희석시키고, 물 및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept 내지 Hept/EtOAc (9/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.77 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
A.1.4 3- 브로모 -2- 클로로 -6- 플루오로벤조니트릴의 합성
A.1.4.1 3- 브로모 -2- 클로로 -6- 플루오로벤즈아미드의 합성
이 화합물은 3-아미노-2-클로로벤조산을 3-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조산으로 대체하여, 3-아미노-2-클로로벤즈아미드 (A.1.2) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.52 min; [M+H]+: 253.81.
A.1.4.2 3- 브로모 -2- 클로로 -6- 플루오로벤조니트릴의 합성
3-브로모-2-클로로-6-플루오로벤즈아미드 (3.56 mmol) 의 50 mL DCM 용액에 1.5 mL Et3N, 이어서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7.11 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 RT 에서 교반하였다. 30 분 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3×) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.23 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H).
A.1.5 2- 클로로 -1- 요오도 -3-( 트리플루오로메톡시 )벤젠의 합성
1-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 (2.54 mmol) 의 10 mL THF 용액에 1.42 mL n-BuLi (헥산중 2.5 M 용액) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 40 min 후, 요오드 (2.8 mmol) 의 2.5 mL THF 용액을 첨가하고, RT 에서 하룻밤 교반을 계속하였다. 반응액을 냉각하에서 물로 급냉시키고, EtOAc (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept 내지 Hept/EtOAc (4/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 화합물 (주 생성물로서 구조이성질체 혼합물중) 을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.99 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.98 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H).
A.1.6 1-(3- 브로모 -2- 클로로페닐 ) 에타논의 합성
A.1.6.1 3- 브로모 -2- 클로로 -N- 메톡시 -N- 메틸벤즈아미드의 합성
3-브로모-2-클로로벤조산 (1.79 mmol) 의 12 mL THF 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 HCl (2.32 mmol), EDC.HCl (4.29 mmol) 및 피리딘 (2.68 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, RT 에서 하룻밤 교반을 계속하였다. 반응액을 DCM 으로 희석시키고, 물, 포화 NH4Cl 수용액, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept 내지 EtOAc 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.76 min; [M+H]+: 277.90.
A.1.6.2 1-(3- 브로모 -2- 클로로페닐 ) 에타논의 합성
3-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (0.71 mmol) 의 7 mL THF 용액에 MeMgBr (4.31 mmol, Et2O 중 3M 용액) 의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 1 h 후에 냉각조를 제거하고, RT 에서 하룻밤 교반을 계속하였다. 반응액을 냉각하에서 물 및 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×) 로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept 내지 Hept/EtOAc (85/15) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.84 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.91 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 2.58 (s, 3H).
A.1.7 3- 브로모 -2,6- 디클로로벤조니트릴의 합성
A.1.7.1 3-아미노-2,6- 디클로로벤조니트릴의 합성
2,6-디클로로-3-니트로벤조니트릴 (1.38 mmol) 및 SnCl2 이수화물 (4.15 mmol) 의 3 mL DMF 용액을 마이크로파 조건하에서 100 ℃ 로 10 min 간 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1M NaOH 용액을 이용해 pH 11-12 로 염기성화시키고, EtOAc (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.78 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H).
A.1.7.2 3- 브로모 -2,6- 디클로로벤조니트릴의 합성
1 mL 의 진한 H2SO4 에 아질산나트륨 (1.38 mmol) 을 소량 첨가하였다. 완전히 용해시킨 후, 3-아미노-2,6-디클로로벤조니트릴 (1.24 mmol) 의 2.5 mL 빙초산 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 30 min 후, CuBr (2.76 mmol) 의 0.5 mL HBr (H2O 중 48%) 예비냉각 용액을 서서히 첨가하였다. 반응액을 0 ℃ 에서 45 min 및 이어서 RT 에서 45 min 간 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.90 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.15 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
A.1.8 3- 브로모 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조니트릴의 합성
2-브로모-6-플루오로벤조니트릴 (2.06 mmol) 및 KCN (4.12 mmol) 의 2.5 mL DMSO 용액을 85 ℃ 로 5 h 동안 가열한 후, RT 에서 하룻밤 교반하고, 다시 90 ℃ 로 또다른 5 h 동안 가열하였다. 혼합물을 RT 까지 냉각시키고, 10% Na2CO3 수용액으로 급냉시키고, EtOAc (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept 내지 Hept/EtOAc (5/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.87 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.27 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (t, 1H).
A.1.9 1- 브로모 -2- 클로로 -3-( 디플루오로메틸 )벤젠의 합성
A.1.9.1 2- 클로로 -1-( 디플루오로메틸 )-3-니트로벤젠의 합성
2-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (1.08 mmol) 및 Deoxo-FluorTM (3.23 mmol) 의 1 mL DCM 용액을 RT 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2×) 및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept 내지 Hept/EtOAc (85/15) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.85 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.25 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.35 (t, 1H).
A.1.9.2 2- 클로로 -3-( 디플루오로메틸 )아닐린의 합성
2-클로로-1-(디플루오로메틸)-3-니트로벤젠 (0.43 mmol) 및 SnCl2 이수화물 (0.86 mmol) 의 1 mL EtOH 용액을 밀폐 용기내에서 110 ℃ 로 6 min 간 가열하였다. RT 에서, 혼합물을 물로 희석시키고, 1M NaOH 용액을 이용하여 pH 13-14 로 염기성화시키고, EtOAc (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.77 min; [M+CH3CN+H]+: 219.13.
A.1.9.3 1- 브로모 -2- 클로로 -3-( 디플루오로메틸 )벤젠의 합성
CuBr2 (0.557 mmol) 의 1 mL CH3CN 용액에 tBu-니트라이트 (0.669 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가한 후, 2-클로로-3-(디플루오로메틸)아닐린 (0.372 mmol) 의 1 mL CH3CN 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 70 min 간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1M HCl 용액으로 급냉시키고, EtOAc (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.91 min; [M+CH3CN+H]+: 282.25.
A.1.10 에스테르의 합성 (일반 절차 A)
CuCl2 (11 mmol) 의 90 mL CH3CN 현탁액에 tBuONO (15 mmol) 를 첨가한 후, 1,1-디클로로에틸렌 (146 mmol) 을 적하하였다. 각각의 아닐린 (8 mmol) 의 10 mL CH3CN 용액을 서서히 첨가하였다. RT 에서 5 h 동안 교반한 후, 반응액을 20% HCl 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 미정제물을 50 mL MeOH 에 재용해시켰다. NaOMe 의 MeOH 30% 용액 9 mL 를 첨가한 후, 혼합물을 5 h 동안 환류시켰다. 그 후, 1.8 mL 진한 H2SO4 를 첨가하고, 혼합물을 또다른 1 h 동안 가열 환류시켰다. 진공하에서 농축시킨 후, 수득된 고체를 물과 DCM 사이에서 분할하였다. 수상을 DCM 으로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. Hept/EtOAc 를 이용한 CC 로 정제하여 원하는 에스테르 유도체를 수득하였다.
2,4- 디클로로 -6- 메틸페닐아세트산 메틸 에스테르
2,4-디클로로-6-메틸아닐린으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.90 min; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.28 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
2,4- 디클로로 -6- 에틸페닐아세트산 메틸 에스테르
2,4-디클로로-6-에틸아닐린으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.95 min; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
2,4- 디클로로 -6- 시클로프로필페닐아세트산 메틸 에스테르
2,4-디클로로-6-시클로프로필아닐린으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.96 min; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.28 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
2,4- 디클로로 -6- 트리플루오로메틸페닐아세트산 메틸 에스테르
2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸아닐린으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.93 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
2,4- 디클로로 -6- 요오도페닐아세트산 메틸 에스테르
2,4-디클로로-6-요오도아닐린으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.95 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
2- 클로로 -3- 카르바모일페닐아세트산 메틸 에스테르
3-아미노-2-클로로벤즈아미드로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.42 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.90 (brs, 1H), 7.57 (brs, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
A.1.11 에스테르의 합성 (일반 절차 B)
25 mL DCM 중의 카르복실산 (7.66 mmol) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (11.5 mL), 이어서 DMF 몇방울을 -5 ℃ 에서 첨가하였다. RT 에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 42 mL THF 에 재용해시켰다. 혼합물을 -5 ℃ 까지 냉각시킨 후, 트리메틸실릴디아조메탄 (17.2 mmol, 헥산중 2M 용액) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 에 걸쳐서 RT 까지 승온시켰다. 용매를 진공하에서 증발시킨 후, 미정제물을 Hept/EtOAc 를 이용한 CC 로 정제하였다. 단리한 α-디아조케톤을 39 mL MeOH 에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키면서 은 벤조에이트 (3.3 mmol) 를 첨가한 후, 11 mL Et3N 을 적하하였다. 검정색 용액을 RT 에서 1 일간 교반한 후, 진공하에서 농축시키고, Hept/EtOAc 를 이용한 CC 로 정제하여 원하는 에스테르 유도체를 수득하였다.
2,4- 디클로로 -6- 플루오로페닐아세트산 메틸 에스테르
2,4-디클로로-6-플루오로벤조산으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.85 min; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.07 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
A.1.12 에스테르의 합성 (일반 절차 C)
2.5 mL THF 중의 각각의 할라이드 (0.979 mmol), Pd(dba)2 (0.049 mmol) 및 Q-Phos (0.049 mmol) 의 혼합물에 2.15 mL 의 2-tBu-옥시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (Et2O 중 0.5M 용액) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러시한 후, 70 ℃ 로 6 h 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 물 및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨 후, Hept/EtOAc 를 이용한 CC 로 정제하여 원하는 에스테르 유도체를 수득하였다.
2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐아세트산 tBu -에스테르
3-클로로-4-요오도벤조트리플루오라이드로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 1.02 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
2- 클로로 -4- 시아노페닐아세트산 tBu -에스테르
4-브로모-3-클로로벤조니트릴로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.89 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.06 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
3- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐아세트산 tBu -에스테르
2-브로모-6-클로로벤조트리플루오라이드로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.98 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.62 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
2-(2- 아세톡시메틸 )-4,6- 디클로로페닐아세트산 tBu -에스테르
3,5-디클로로-2-요오도벤질 아세테이트로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.99 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.66 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
2- 클로로 -3- 시아노 -4- 플루오로페닐아세트산 tBu -에스테르
3-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.89 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.85 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
2- 클로로 -3-( 트리플루오로메톡시 )페닐아세트산 tBu -에스테르
2-클로로-1-요오도-3-(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 1.02 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.61 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
3-아세틸-2- 클로로페닐아세트산 tBu -에스테르
1-(3-브로모-2-클로로페닐)에타논으로부터 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.91 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.54 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
2,4- 디클로로 -3- 시아노페닐아세트산 tBu -에스테르
3-브로모-2,6-디클로로벤조니트릴로부터 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.96 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
3- 시아노 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐아세트산 tBu -에스테르
3-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.94 min; [M+H]+: 286.27.
2- 클로로 -3-( 디플루오로메틸 )페닐아세트산 tBu -에스테르
1-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.96 min; [M+H]+: 276.18.
A.1.13 2,4- 디클로로 -6- 시아노페닐아세트산 메틸 에스테르의 합성
1.5 mL 무수 NMP 중의 2,4-디클로로-6-요오도페닐아세트산 메틸 에스테르 (0.95 mmol), Zn(CN)2 (0.95 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.05 mmol) 의 혼합물을 탈기시키고, 밀폐 용기내에서 아르곤하에 110 ℃ 로 2.5 h 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT 까지 냉각시키고, 10% Na2CO3 수용액으로 급냉시키고, EtOAc (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (9/1) 를 이용한 CC 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
A.1.14 2- 클로로 -3- 시아노페닐아세트산 메틸 에스테르의 합성
2-클로로-3-카르바모일페닐아세트산 메틸 에스테르 (0.35 mmol) 의 5 mL DCM 용액에 0.15 mL Et3N, 이어서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.70 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 RT 에서 교반하였다. 30 분 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3×) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.68 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.94 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
A.1.15 2-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 히드록시프로판산 메틸 에스테르의 합성
2,4-디클로로페닐아세트산 메틸 에스테르 (1.38 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.45 mmol) 의 2.7 mL DMSO 현탁액에 NaHCO3 (0.07 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반한 후, 물로 급냉시켰다. 혼합물을 1M HCl 용액으로 중성화시키고, EtOAc (2×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept 내지 Hept/EtOAc (1/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (B): tR = 0.77 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.64 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 5.14 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H).
A.1.16 2-(2,4- 디클로로페닐 )-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판산 메틸 에스테르의 합성
A.1.16.1 2-(2,4- 디클로로페닐 )아크릴산 메틸 에스테르의 합성
2,4-디클로로페닐아세트산 메틸 에스테르 (4.62 mmol) 의 9 mL DMSO 용액에 파라포름알데히드 (4.85 mmol) 및 NaOMe (0.23 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 1 h 동안 교반한 후, 얼음 냉수에 부었다. 혼합물을 1M HCl 용액으로 중성화시키고, 톨루올 (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (9/1 내지 8/2) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.89 min; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 3.80 (s, 3H).
A.1.16.2 2-(2,4- 디클로로페닐 )-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판산 메틸 에스테르의 합성
2-(2,4-디클로로페닐)아크릴산 메틸 에스테르 (0.70 mmol) 의 2 mL THF 용액에 피롤리딘 (0.77 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 50 min 간 교반하고, DCM 으로 희석시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 화합물을 핑크색을 띤 오일로서 수득하였다;
LC-MS (B): tR = 0.56 min; [M+H]+: 302.28.
A.1.17 카르복실산 유도체의 합성 (일반 절차 A)
각각의 에스테르 (4.9 mmol) 의 15 mL MeOH 용액에 LiOH (14.7 mmol) 를 첨가하고, 1 mL H2O 에 용해시켰다. RT 에서 하룻밤 교반한 후, MeOH 를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. pH 를 pH 1 로 조정하고, 침전물을 여과 제거하고, 진공하에서 건조시켜 원하는 유도체를 수득하였다.
2,4- 디클로로 -6- 메틸페닐아세트산
2,4-디클로로-6-메틸페닐아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.74 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.6 (brs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
2,4- 디클로로 -6- 에틸페닐아세트산
2,4-디클로로-6-에틸페닐아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.79 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.5 (brs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).
2,4- 디클로로 -6- 시클로프로필페닐아세트산
2,4-디클로로-6-시클로프로필페닐아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.81 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.5 (brs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.95 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
2,4- 디클로로 -6- 트리플루오로메틸페닐아세트산
2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸페닐아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.78 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.8 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.86 (s, 2H).
2,4- 디클로로 -6- 시아노페닐아세트산
2,4-디클로로-6-시아노페닐아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.65 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 13.0 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.92 (s, 2H).
2,4- 디클로로 -6- 플루오로페닐아세트산
2,4-디클로로-6-플루오로페닐아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.70 min; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.11 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.87 (s, 2H).
2- 클로로 -3- 시아노페닐아세트산
2-클로로-3-시아노페닐아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.53 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.6 (brs, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 3.84 (s, 2H).
2- 클로로 -3- 카르바모일페닐아세트산
2-클로로-3-카르바모일페닐아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.30 min; [M+H]+: 214.01.
2-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 히드록시프로판산
2-(2,4-디클로로페닐)-3-히드록시프로판산 메틸 에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (B): tR = 0.64 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.6 (brs, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.04 (brs, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1H).
2-(2,4- 디클로로페닐 )-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판산
2-(2,4-디클로로페닐)-3-(피롤리딘-1-일)프로판산 메틸 에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M+H]+: 288.28.
A.1.18 카르복실산 유도체의 합성 (일반 절차 B)
각각의 에스테르 (0.44 mmol) 의 1 mL DCM 용액에 TFA (0.44 mmol) 를 첨가하였다. RT 에서 1 h 동안 교반한 후, 반응액을 10% Na2CO3 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 수성층의 pH 를 pH 1-2 로 조정하고, DCM (3×) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 유도체를 수득하였다.
2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐아세트산
2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 tBu-에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.73 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.6 (brs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 3.84 (s, 2H).
2- 클로로 -4- 시아노페닐아세트산
2-클로로-4-시아노페닐아세트산 tBu-에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.56 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.6 (brs, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 3.84 (s, 2H).
3- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐아세트산
3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 tBu-에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.69 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.5 (brs, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 3.90 (m, 2H).
2-(2- 아세톡시메틸 )-4,6- 디클로로페닐아세트산
2-(2-아세톡시메틸)-4,6-디클로로페닐아세트산 tBu-에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (D): tR = 0.55 min; [M-H]-: 275.03.
2- 클로로 -3- 시아노 -4- 플루오로페닐아세트산
2-클로로-3-시아노-4-플루오로페닐아세트산 tBu-에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (D): tR = 0.49 min; [M-H]-: 212.10.
2- 클로로 -3-( 트리플루오로메톡시 )페닐아세트산
2-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐아세트산 tBu-에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (D): tR = 0.57 min; [M-H]-: 253.12.
3-아세틸-2- 클로로페닐아세트산
3-아세틸-2-클로로페닐아세트산 tBu-에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (D): tR = 0.41 min; [M-H]-: 211.14.
2,4- 디클로로 -3- 시아노페닐아세트산
2,4-디클로로-3-시아노페닐아세트산 tBu-에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.72 min; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.7 (brs, 1H), 7.79 (m, 2H), 3.84 (m, 2H).
3- 시아노 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐아세트산
3-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 tBu-에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (D): tR = 0.31 min; [M-H]-: 228.12.
2- 클로로 -3-( 디플루오로메틸 )페닐아세트산
2-클로로-3-(디플루오로메틸)페닐아세트산 tBu-에스테르로부터 제조하였다;
LC-MS (D): tR = 0.43 min; [M-H]-: 219.13.
A.1.19 카르복실산 유도체의 합성 (일반 절차 C)
디이소프로필아민 (16.1 mmol) 의 15 mL THF 용액에 6.4 mL n-BuLi (헥산중 2.5M 용액) 을 -30 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 30 min 간 교반하였다. -78 ℃ 까지 냉각시킨 후, 각각의 카르복실산 (7.3 mmol) 의 5 mL THF 용액을 서서히 첨가하고, -30 ℃ 에서 1 h 동안 교반을 계속하였다. -78 ℃ 까지 냉각시킨 후, 각각의 알킬화제 (11.0 mmol) 를 첨가하고, 또다른 2 h 동안 교반을 계속하였다. 반응액을 2M HCl 용액으로 급냉시키고, DCM (3×) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc 를 이용한 CC 로 정제하여 원하는 유도체를 수득하였다.
2-(2,4- 디클로로페닐 )프로판산
2,4-디클로로페닐아세트산 및 요오도메탄으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.75 min; 1H NMR (MeOD) δ: 7.48 (brs, 1H), 7.37 (dd, 2H), 4.16 (m, 1H), 1.49 (d, 3H).
2-(2,4- 디클로로페닐 )프로판산-( 메틸 - D3 )
2,4-디클로로페닐아세트산 및 요오도메탄-D3 으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.76 min; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.43 (s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 4.22 (s, 1H).
2-(2,4- 디클로로페닐 )부탄산
2,4-디클로로페닐아세트산 및 요오도에탄으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.82 min; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.43 (brs, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.09 (t, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.95 (t, 3H).
2-(2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )프로판산
2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 및 요오도메탄으로부터 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.76 min; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.42 (m, 1H), 1.59 (d, 3H).
2-(2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )프로판산-( 메틸 - D3 )
2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 및 요오도메탄-D3 으로부터 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.82 min; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.39 (s, 1H).
A.1.20 5,7- 디클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1- 카르복실산의 합성
A.1.20.1 5,7- 디클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1- 카르보니트릴의 합성
5,7-디클로로-1-인다논 (2.24 mmol) 및 TosMIC (6.71 mmol) 의 25 mL 1,2-디메톡시에탄 및 1 mL EtOH 용액에 tBuOK (6.71 mmol) 를 5 ℃ 에서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응액을 물로 급냉시키고, EtOAc (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (7/3) 를 이용한 CC 로 정제하여 원하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.90 min; [M+CH3CN+H]+: 254.01.
A.1.20.2 5,7- 디클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1- 카르복실산의 합성
5,7-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르보니트릴 (0.77 mmol) 의 2 mL 25% HCl 용액 및 2 mL AcOH 현탁액을 100 ℃ 로 5 h 동안 가열하였다. RT 에서, 반응액을 물로 급냉시키고, EtOAc (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.72 min; [M+H]+: 230.08.
A.2 화학식 ( II ) 의 아민의 합성
A.2.1 2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.1.1 푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온 O - 메틸옥심의 합성
푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 (78.3 mmol) [J. Heterocyclic Chem., 23, 1465 (1986)] 의 500 mL EtOH 용액에 O-메틸-히드록실아민 (157 mmol) 및 NaOAc (157 mmol) 를 첨가하였다. 2 h 동안 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물을 이의 부피의 1/2 로 진공하에서 농축시켰다. 물 및 DCM 을 첨가하고, 수성상을 DCM 으로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (5/1 내지 1/1) 를 이용한 CC 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.50 min; [M+H]+: 165.23.
A.2.1.2 2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 O-메틸-옥심 (22.2 mmol) 의 MeOH 중 25 mL 7N NH3 용액에 Actimet M 라니 니켈 (3 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 bar 에서 H2 분위기하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 100 mL MeOH 로 세정하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.35 min; [M+H]+: 137.16.
A.2.1.3 tBu -(2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3-일) 카르바메이트의 합성
2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-아민 (7.4 mmol) 의 15 mL THF, 2 mL DCM 및 1.52 mL DIPEA 용액에 디-tBu-카보네이트 (8.1 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, RT 에서 1.5 h 동안 교반을 계속하였다. 반응액을 KHSO4 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 KHSO4 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (8/2 내지 2/8) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.57 min; [M+H]+: 237.26.
A.2.1.4 tBu -(2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3-일) 카르바메이트의 키랄 분리
tBu-(2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-일)카르바메이트를 분취 키랄 HPLC (Daicel, ChiralCel OJ-H, 5 ㎛, 20×250 mm; Hept/EtOH 60/40, 유속 16 mL/min) 를 이용하여 각각의 거울상이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC (ChiralCel OJ-H, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept/EtOH 60/40, 유속 0.8 mL/min);
거울상이성질체 A: tR = 5.50 min;
거울상이성질체 B: tR = 6.81 min.
A.2.1.5 (R)-2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3-아민 및 (S)-2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
tBu-(2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-일)카르바메이트의 각각의 순수한 거울상이성질체 (0.89 mmol) 를 0.5 mL EtOAc 및 0.5 mL THF 에 현탁시킨 후, 0.56 mL HCl (디옥산중 4M 용액) 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 하룻밤 및 이어서 45 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 증발 건조시켜 각각의 HCl 염 형태의 원하는 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.19 min; [M+H]+: 137.15.
키랄 분석 HPLC (Chiralpak AY-H, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept + 0.05% DEA/EtOH + 0.05% DEA 75/25, 유속 0.8 mL/min);
거울상이성질체 A: tR = 9.68 min;
거울상이성질체 B: tR = 13.02 min.
A.2.2 3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘 -4- 아민의 합성
A.2.2.1 3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘 -4-올의 합성
164 mL tBuOH 중의 1-(2-브로모피리딘-3-일)프로판-1,3-디올 (40.9 mmol) (Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(9), 2938-2941, 2010) 과 tBuOK (123 mmol) 의 혼합물을 90 min 간 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨 후, H2O 에 용해시키고, EtOAc 및 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. DCM/MeOH (1-5%) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (D): tR = 0.59 min; [M+H]+: 152.04.
A.2.2.2 4- 아지도 -3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘의 합성
16.5 mL 톨루엔중의 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-올 (3.31 mmol) 의 혼합물에 DPPA (4.96 mmol), 이어서 DBU (4.96 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 2 h 후에 냉각조를 제거하고, 혼합물을 RT 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (4/1) 내지 EtOAc 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.39 min; [M+H]+: 177.29.
A.2.2.3 3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘 -4- 아민의 합성
12 mL EtOH 중의 4-아지도-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘 (3.0 mmol) 과 Pd/C (10 mol%) 의 혼합물을 H2 분위기하에서 교반하였다. 3 h 후, 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, EtOH 로 세정하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (D): tR = 0.44 min; [M+H]+: 151.09.
A.2.3 5,6- 디히드로푸로[2,3- c ]피리다진 -5- 아민의 합성
A.2.3.1 5- 히드록시푸로[2,3- c ]피리다진 -6- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
NaH (44.7 mmol) 의 100 mL 1,2-디메톡시에탄 현탁액에 에틸 글리콜레이트 (43 mmol) 를 빙냉 및 교반하에서 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, RT 에서 교반을 계속하였다. 30 분 후, 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르 (17.2 mmol) 의 40 mL 1,2-디메톡시에탄 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 75 ℃ 로 2 h 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발 제거하고, 잔류 고체를 NaHCO3 수용액 및 EtOAc 에 재용해시켰다. 수성층을 AcOH 로 산성화시키고, DCM (3×) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. EtOAc/MeOH (1/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.57 min; [M+H]+: 209.22.
A.2.3.2 푸로[2,3- c ]피리다진 -5(6 H )-온의 합성
5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (5.39 mmol) 의 15 mL THF 용액에 25 mL 의 1M NaOH 용액을 첨가하였다. RT 에서 하룻밤 교반한 후, 5 mL 25% HCl 용액을 신중하게 첨가하였다. 1 h 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물을 HCl 염 형태의 검정색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.37 min; [M+H]+: 137.06.
A.2.3.3 푸로[2,3- c ]피리다진 -5(6 H )-온 O - 메틸 옥심의 합성
푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 (4.81 mmol) 의 30 mL EtOH 용액에 O-메틸-히드록실아민 (9.62 mmol) 및 NaOAc (9.62 mmol) 를 첨가하였다. 30 ℃ 로 4.5 h 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 이의 부피의 1/2 로 진공하에서 농축시켰다. 물 및 DCM 을 첨가하고, 수성상을 DCM (3×) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (1/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.51 min; [M+H]+: 165.97.
A.2.3.4 5,6- 디히드로푸로[2,3- c ]피리다진 -5- 아민의 합성
푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (1.35 mmol) 의 MeOH 중 10 mL 7N NH3 용액에 Pd/C (50 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 분위기하에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 20 mL MeOH 로 세정하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 암적색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.15 min; [M+H]+: 138.08.
A.2.4 2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.4.1 3- 클로로이소니코틴산 에틸 에스테르의 합성
3-클로로이소니코틴산 (18.6 mmol) 의 120 mL EtOH 및 3 mL 진한 H2SO4 용액을 하룻밤 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, NaHCO3 수용액에 재용해시키고, EtOAc (2×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.63 min; [M+H]+: 186.08.
A.2.4.2 3- 히드록시푸로[2,3- c ]피리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 3-클로로이소니코틴산 에틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.36 min; [M+H]+: 208.06.
A.2.4.3 푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온의 합성
3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (10 mmol) 의 10 mL 25% HCl 용액 및 5 mL H2O 현탁액을 하룻밤 가열 환류시켰다. RT 로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.13 min; [M+H]+: 136.26.
A.2.4.4 푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. Hept/EtOAc (1/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.34 min; [M+H]+: 165.13.
A.2.4.5 2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심을 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-아민 (A.2.1.2) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (D): tR = 0.35 min; [M+H]+: 137.10.
A.2.5 7- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.5.1 2,3- 디클로로이소니코틴산 에틸 에스테르의 합성
2,3-디클로로이소니코틴산 (5.62 mmol) 의 15 mL DMF 용액에 NaH (7.31 mmol), 이어서 요오도에탄 (6.75 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 RT 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (6/4) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.78 min; [M+H]+: 219.95.
A.2.5.2 3- 클로로 -2- 메틸이소니코틴산 에틸 에스테르의 합성
4 mL 디옥산중의 2,3-디클로로이소니코틴산 에틸 에스테르 (3.15 mmol), K2CO3 (4.73 mmol) 및 트리메틸보록신 (3.15 mmol) 의 혼합물을 Ar 로 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.31 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. RT 에서, 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 K2CO3 로 건조시키고, 셀라이트의 패드로 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (8/2) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.67 min; [M+H]+: 200.03.
A.2.5.3 3-히드록시-7- 메틸푸로[2,3- c ]피리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 3-클로로-2-메틸이소니코틴산 에틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. EtOAc/MeOH (8/2) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.37 min; [M+H]+: 222.03.
A.2.5.4 7- 메틸푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온의 합성
이 화합물은 3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-히드록시-7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 (A.2.4.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.21 min; [M+H]+: 150.25.
A.2.5.5 7- 메틸푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.35 min; [M+H]+: 179.14.
A.2.5.6 7- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.11 min; [M+H]+: 151.29.
A.2.6 7- 시클로프로필 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.6.1 3- 클로로 -2- 시클로프로필이소니코틴산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 트리메틸보록신을 시클로프로필보론산으로 대체하여, 3-클로로-2-메틸이소니코틴산 에틸 에스테르 (A.2.5.2) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. Hept/EtOAc (9/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.86 min; [M+H]+: 226.02.
A.2.6.2 3-히드록시-7- 시클로프로필푸로[2,3- c ]피리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 3-클로로-2-시클로프로필이소니코틴산 에틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. Hept/EtOAc (7/3) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.48 min; [M+H]+: 248.00.
A.2.6.3 7- 시클로프로필푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온의 합성
이 화합물은 3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-히드록시-7-시클로프로필푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 (A.2.4.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.32 min; [M+H]+: 176.14.
A.2.6.4 7- 시클로프로필푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 7-시클로프로필푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. Hept/EtOAc (9/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.51 min; [M+H]+: 205.41.
A.2.6.5 7- 시클로프로필 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 7-시클로프로필푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.15 min; [M+H]+: 177.47.
A.2.7 7- 클로로 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.7.1 3-( 메톡시이미노 )-2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 6- 옥사이드의 합성
푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심 (5.35 mmol) (A.2.4.4) 의 15 mL DCM 용액에 3-클로로퍼벤조산 (16.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 하룻밤 교반하고, 20 mL DCM 으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2×), 포화 Na2S2O3 수용액 (2×) 및 염수로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.34 min; [M+H]+: 181.13.
A.2.7.2 7- 클로로푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
3-(메톡시이미노)-2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘 6-옥사이드 (5.35 mmol) 의 30 mL DCM 용액에 2.9 mL 포스포릴 클로라이드를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 로 7 h 동안 가열하고, 진공하에서 농축시키고, DCM 에 재용해시키고, 고형 NaHCO3 및 이어서 물로 급냉시켰다. 수성층을 DCM (2×) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (8/2) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.67 min; [M+H]+: 199.36.
A.2.7.3 7- 클로로 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심 (0.045 mmol) 의 1 mL THF 용액에 10 mL 의 보란 용액 (THF 중 1M 용액) 을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 용기내에서 60 ℃ 로 하룻밤 가열하였다. RT 에서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 급냉시키고, EtOAc (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.44 min; [M+H]+: 171.09.
A.2.8 7- 메톡시 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.8.1 7- 메톡시푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심 (1.01 mmol) (A.2.7.2) 의 4 mL MeOH 현탁액에 0.56 mL 의 NaOMe (MeOH 중 30% 용액) 를 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 용기내에서 90 ℃ 로 12 h 동안 가열한 후, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (9/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (A): tR = 0.65 min; [M+H]+: 195.09.
A.2.8.2 7- 메톡시 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 7-메톡시푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (A): tR = 0.22 min; [M+H]+: 167.19.
A.2.9 5- 클로로 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.9.1 5- 클로로 -3- 히드록시푸로[2,3- c ]피리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 5-브로모-2-클로로이소니코틴산 에틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. EtOAc/MeOH (9/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.75 min; [M+H]+: 241.92.
A.2.9.2 5- 클로로푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온의 합성
이 화합물은 3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 5-클로로-3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 (A.2.4.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.62 min; [M+H]+: 170.09.
A.2.9.2 5- 클로로푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 5-클로로푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.77 min; [M+H]+: 199.07.
A.2.9.3 5- 클로로 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
5-클로로푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심 (0.71 mmol) 의 1 mL THF 용액에 2.2 mL 의 보란 용액 (THF 중 1M) 을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 용기내에서 40 ℃ 로 1 h 동안 가열하였다. RT 에서, 반응 혼합물을 MeOH 로 급냉시키고, 1M NaOH 용액을 이용하여 pH 를 9 로 조정하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.56 min; [M+H]+: 171.11.
A.2.10 5- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.10.1 5- 메틸푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 2,3-디클로로이소니코틴산 에틸 에스테르를 5-클로로푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 3-클로로-2-메틸이소니코틴산 에틸 에스테르 (A.2.5.2) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 분취 HPLC, xbridge 고극성법 산성으로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.45 min; [M+H]+: 179.20.
A.2.10.2 5- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 5-메틸푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (D): tR = 0.47 min; [M+H]+: 151.07.
A.2.11 4- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.11.1 3,5- 디클로로이소니코틴산 에틸 에스테르의 합성
3,5-디클로로이소니코틴산 (52 mmol) 의 250 mL DCM 및 5 mL DMF 현탁액에 11.4 mL 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃ 로 2.5 h 동안 가열하고, RT 까지 냉각시킨 후, 100 mL EtOH 를 첨가하였다. 용액을 RT 에서 10 min 간 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc 에 용해시키고, 빙냉하에서 포화 NaHCO3 수용액으로 급냉시켰다. 수성층을 EtOAc (2×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (95/5 내지 85/15) 를 이용한 CC 로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.84 min; [M+H]+: 220.05.
A.2.11.1 4- 클로로 -3- 히드록시푸로[2,3- c ]피리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 3,5-클로로이소니코틴산 에틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.79 min; [M+H]+: 241.90.
A.2.11.2 4- 클로로푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온의 합성
이 화합물은 3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 4-클로로-3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 (A.2.4.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.50 min; [M+H]+: 169.89.
A.2.11.3 4- 클로로푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 4-클로로푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.77 min; [M+H]+: 199.06.
A.2.11.4 4- 메틸푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 2,3-디클로로이소니코틴산 에틸 에스테르를 4-클로로푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 3-클로로-2-메틸이소니코틴산 에틸 에스테르 (A.2.5.2) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. Hept/EtOAc (9/1 내지 1/1) 를 이용한 CC 로 정제하여 백색 고체를 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.52 min; [M+H]+: 179.20.
A.2.11.5 4- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 4-메틸푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.15 min; [M+H]+: 151.32.
A.2.12 4- 시클로프로필 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.12.1 4- 시클로프로필푸로[2,3- c ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 트리메틸보록신을 시클로프로필보론산으로 대체하여, 4-메틸푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.11.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. Hept/EtOAc (9/1 내지 8/2) 를 이용한 CC 로 정제하여 원하는 생성물 백색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.61 min; [M+H]+: 205.13.
A.2.12.2 4- 시클로프로필 -2,3- 디히드로푸로[2,3- c ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 4-시클로프로필푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.19 min; [M+H]+: 177.21.
A.2.13 6- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.13.1 2- 클로로 -6- 메틸니코틴산 에틸 에스테르의 합성
2-클로로-6-메틸니코틴산 (7.23 mmol) 및 1.2 mL 티오닐 클로라이드의 50 mL EtOH 현탁액을 하룻밤 가열 환류시켰다. 혼합물을 이의 1/2 부피로 줄이고, 포화 NaHCO3 수용액으로 급냉시키고, DCM (2×) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept 내지 Hept/EtOAc (1/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.76 min; [M+H]+: 200.25.
A.2.13.2 3-히드록시-6- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 2-클로로-6-메틸니코틴산 에틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.70 min; [M+H]+: 221.70.
A.2.13.3 6- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온의 합성
이 화합물은 3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-히드록시-6-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 (A.2.4.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.51 min; [M+H]+: 150.14.
A.2.13.4 6- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 6-메틸푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. Hept 내지 Hept/EtOAc (1/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.67 min; [M+H]+: 179.20.
A.2.13.5 6- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 6-메틸푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (D): tR = 0.50 min; [M+H]+: 151.10.
A.2.14 6- 클로로 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.14.1 3-히드록시-6- 클로로푸로[2,3- b ]피리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 2,6-디클로로니코틴산 메틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.77 min; [M+H]+: 241.97.
A.2.14.2 6- 클로로푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온의 합성
이 화합물은 3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-히드록시-6-클로로푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 (A.2.4.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.58 min; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.00 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.82 (s, 2H).
A.2.14.3 6- 클로로푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 6-클로로푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.76 min; [M+H]+: 199.05.
A.2.14.4 6- 클로로 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 5-클로로푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심을 6-클로로푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5-클로로-2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-3-아민 (A.2.9.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (D): tR = 0.50 min; [M+H]+: 170.96. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.60 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H).
A.2.15 4- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.15.1 3-히드록시-4- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 2-클로로-4-메틸니코틴산 에틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.77 min; [M+H]+: 222.11.
A.2.15.2 4- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온의 합성
이 화합물은 3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-히드록시-4-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 (A.2.4.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.54 min; [M+H]+: 150.20.
A.2.15.3 4- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 4-메틸푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.74 min; [M+H]+: 179.20.
A.2.15.4 4- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 4-메틸푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.24 min; [M+H]+: 151.06.
A.2.16 4- 메톡시 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.16.1 4- 브로모 -2- 클로로니코틴산 에틸 에스테르의 합성
4-브로모-2-클로로피리딘 (21.2 mmol) 의 60 mL THF 용액에 LDA (THF 중 2M) 의 용액 11.7 mL 를 -78 ℃ 에서 적하하였다. -78 ℃ 에서 35 min 간 교반한 후, 에틸 클로로포르메이트 (20.7 mmol) 의 5 mL THF 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3 수용액으로 급냉시키고, EtOAc (3×) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept 내지 Hept/EtOAc (8/2) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.83 min; [M+H]+: 265.95.
A.2.16.2 4- 메톡시 -2- 클로로니코틴산 에틸 에스테르의 합성
4-브로모-2-클로로니코틴산 에틸 에스테르 (5.06 mmol) 의 15 mL MeOH 용액에 NaOMe (MeOH 중 30%) 의 용액 1.0 mL 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 4 h 동안 교반하고, RT 까지 냉각시키고, EtOAc 로 희석시킨 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시켰다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.74 min; [M+H]+: 216.06.
A.2.16.3 3-히드록시-4- 메톡시푸로[2,3- b ]피리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 4-메톡시-2-클로로니코틴산 에틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.69 min; [M+H]+: 238.11.
A.2.16.4 4- 메톡시푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온의 합성
이 화합물은 3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-히드록시-4-메톡시푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 (A.2.4.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.47 min; [M+H]+: 166.13.
A.2.16.4 4- 메톡시푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 4-메톡시푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. Hept/EtOAc (1/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.59 min; [M+H]+: 195.16.
A.2.16.5 4- 메톡시 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 4-메톡시푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.24 min; [M+H]+: 166.99.
A.2.17 4- 에톡시 -6- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.17.1 2- 클로로 -4- 에톡시 -6- 메틸니코틴산 에틸 에스테르의 합성
2,4-디클로로-6-메틸니코틴산 에틸 에스테르 (2.49 mmol) 의 6 mL EtOH 용액에 NaOEt (2.61 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐 용기내에서 60 ℃ 로 하룻밤 가열하였다. RT 에서, 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, NH4Cl 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. Hept/EtOAc (1/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.83 min; [M+H]+: 244.13.
A.2.17.2 3-히드록시-4- 에톡시 -6- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 2-클로로-4-에톡시-6-메틸니코틴산 에틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.71 min; [M+H]+: 266.16.
A.2.17.3 4- 에톡시 -6- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온의 합성
이 화합물은 3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-히드록시-4-에톡시-6-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 (A.2.4.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.58 min; [M+H]+: 194.28.
A.2.17.4 4- 에톡시 -6- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 4-에톡시-6-메틸푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. Hept/EtOAc (1/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.68 min; [M+H]+: 223.23.
A.2.17.5 4- 에톡시 -6- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 4-에톡시-6-메틸푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.36 min; [M+H]+: 195.33.
A.2.18 4- 메톡시 -6- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.18.1 2- 클로로 -4- 메톡시 -6- 메틸니코틴산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 NaOEt 를 NaOMe 로 대체하여, 2-클로로-4-에톡시-6-메틸니코틴산 에틸 에스테르 (A.2.17.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.76 min; [M+H]+: 230.12.
A.2.18.2 3-히드록시-4- 메톡시 -6- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 2-클로로-4-메톡시-6-메틸니코틴산 에틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.72 min; [M+H]+: 252.10.
A.2.18.3 4- 메톡시 -6- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온의 합성
이 화합물은 3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-히드록시-4-메톡시-6-메틸푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 (A.2.4.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.51 min; [M+H]+: 180.30.
A.2.18.4 4- 메톡시 -6- 메틸푸로[2,3- b ]피리딘 -3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 4-메톡시-6-메틸푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. Hept/EtOAc (1/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.61 min; [M+H]+: 209.19.
A.2.18.5 4- 메톡시 -6- 메틸 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 4-메톡시-6-메틸푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.21 min; [M+H]+: 181.33.
A.2.19 4-( 트리플루오로메틸 )-2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
A.2.19.1 3-히드록시-4-( 트리플루오로메틸 ) 푸로 [2,3- b ]피리딘-2- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
이 화합물은 3-클로로피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르를 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 에틸 에스테르로 대체하여, 5-히드록시푸로[2,3-c]피리다진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A.2.3.1) 와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.86 min; [M+H]+: 276.09.
A.2.19.2 4-( 트리플루오로메틸 ) 푸로 [2,3- b ]피리딘-3(2 H )-온의 합성
이 화합물은 3-히드록시푸로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리딘-3(2H)-온 (A.2.4.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (C): tR = 0.66 min; [M+H]+: 203.95.
A.2.19.3 4-( 트리플루오로메틸 ) 푸로 [2,3- b ]피리딘-3(2 H )-온 O- 메틸 옥심의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온을 4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온으로 대체하여, 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심 (A.2.3.3) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. Hept/EtOAc (9/1) 를 이용한 CC (Biotage 제 KP-SILTM) 로 정제하여 원하는 생성물을 무색 거품으로서 수득하였다;
LC-MS (C): tR = 0.84 min; [M+H]+: 233.07.
A.2.19.4 4-( 트리플루오로메틸 )-2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 아민의 합성
이 화합물은 푸로[2,3-c]피리다진-5(6H)-온 O-메틸 옥심을 4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 O-메틸 옥심으로 대체하여, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-5-아민 (A.2.3.4) 과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다;
LC-MS (D): tR = 0.59 min; [M+H]+: 205.23.
B. 실시예의 제조:
B.1 화학식 ( Ia ) 의 화합물의 합성 (일반 절차)
각각의 산 (0.975 mmol) 의 8 mL DCM 용액에 0.25 mL DIPEA, HOBT (1.27 mmol) 및 EDC.HCl (1.27 mmol) 을 첨가한 후, 각각의 아민 (1.46 mmol) 의 용액을 첨가하고, 2 mL DCM 에 용해시켰다. 혼합물을 RT 에서 하룻밤 교반한 후, DCM 으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 미정제물을 상술한 정제 방법으로 정제하여 원하는 아미드를 수득하였다.
B.2 rac -2-(2,4- 디클로로 -6-( 히드록시메틸 ) 페닐 )-N-(2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3-일) 아세트아미드의 합성
0.5 mL THF 및 0.24 mL 의 2M NaOH 용액중의 rac-3,5-디클로로-2-(2-((2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)벤질 아세테이트 (0.097 mmol) 의 혼합물을 30 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
B.3 화학식 ( Ib ) 및 ( Ic ) 의 화합물의 합성 (일반 절차)
화학식 (Ia) 의 화합물 (0.08 mmol) 의 1 mL DCM 용액에 3-클로로퍼벤조산 (0.25 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 하룻밤 교반하고, DCM 으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 포화 Na2S2O3 수용액 및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 미정제물을 상술한 정제 방법으로 정제하여 원하는 N-옥사이드를 수득하였다.
B.4 화학식 (I) 의 화합물의 키랄 분리
실시예 1 을 분취 키랄 HPLC (Daicel, ChiralPak AY-H, 5 ㎛, 20×250 mm; Hept/EtOH 80/20, 유속 16 mL/min), 검출: UV 210 ㎚ 를 이용하여 각각의 거울상이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC (ChiralPak AY-H, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept/EtOH 80/20, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚;
거울상이성질체 A: tR = 10.53 min (실시예 3);
거울상이성질체 B: tR = 14.33 min (실시예 4).
실시예 5 를 분취 키랄 HPLC (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 30×250 mm; Hept/EtOH 0.1% DEA 75/25, 유속 34 mL/min), 검출: UV 283 ㎚ 를 이용하여 각각의 거울상이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC (ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 75/25, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚;
거울상이성질체 A: tR = 8.93 min (실시예 6);
거울상이성질체 B: tR = 11.43 min (실시예 7).
실시예 8 을 분취 키랄 HPLC (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 30×250 mm; Hept/EtOH 0.1% DEA 75/25, 유속 34 mL/min), 검출: UV 210 ㎚ 를 이용하여 각각의 거울상이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC (ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 75/25, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚;
거울상이성질체 A: tR = 11.61 min (실시예 28);
거울상이성질체 B: tR = 13.97 min (실시예 29).
실시예 9 를 분취 키랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IA, 5 ㎛, 20×250 mm; Hept/EtOH + 0.1% DEA 70/30, 유속 16 mL/min), 검출: UV 210 ㎚ 를 이용하여 각각의 거울상이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC (ChiralPak IA, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept + 0.05% DEA/EtOH + 0.05% DEA 70/30, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚;
거울상이성질체 A: tR = 8.00 min (실시예 30);
거울상이성질체 B: tR = 10.42 min (실시예 31).
실시예 34 를 분취 키랄 HPLC (Daicel, ChiralPak AY-H, 5 ㎛, 20×250 mm; Hept/EtOH 50/50, 유속 16 mL/min), 검출: UV 210 ㎚ 를 이용하여 각각의 거울상이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC (ChiralPak AY-H, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept/EtOH 50/50, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚;
거울상이성질체 A: tR = 4.59 min (실시예 73);
거울상이성질체 B: tR = 6.53 min (실시예 74).
4 개의 입체이성질체로 이루어진 실시예 85 를 분취 키랄 HPLC (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 20×250 mm; Hept/EtOH 85/15 + 0.1% DEA, 유속 16 mL/min), 검출: UV 210 ㎚ 를 이용하여 각각의 이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC (ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept + 0.05% DEA/EtOH + 0.05% DEA 85/15, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚;
이성질체 A: tR = 9.50 min (실시예 92);
이성질체 B: tR = 11.58 min (실시예 93);
이성질체 C: tR = 13.03 min (실시예 94);
이성질체 D: tR = 14.85 min (실시예 95).
실시예 89 를 분취 키랄 HPLC (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 20×250 mm; Hept/EtOH 40/60, 유속 16 mL/min), 검출: UV 210 ㎚ 를 이용하여 각각의 거울상이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC (ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept/EtOH 40/60, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚;
거울상이성질체 A: tR = 5.31 min (실시예 101);
거울상이성질체 B: tR = 6.74 min (실시예 102);
4 개의 입체이성질체로 이루어진 실시예 91 을 분취 키랄 HPLC (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 4.6×250 mm; Hept/EtOH 95/5, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚ 를 이용하여 각각의 이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC (ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept + 0.05% DEA/EtOH + 0.05% DEA 95/5, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚;
이성질체 A: tR = 18.15 min (실시예 118);
이성질체 B: tR = 19.57 min (실시예 120);
이성질체 C: tR = 25.86 min (실시예 122);
이성질체 D: tR = 45.48 min (실시예 124).
A.2.1.5 의 거울상이성질체 A 로부터 합성한 에피머 혼합물인 실시예 126 을 분취 키랄 HPLC ((R,R) Whelk-O1, 5 ㎛, 21×250 mm; Hept/EtOH 10/90, 유속 16 mL/min), 검출: UV 282 ㎚ 를 이용하여 각각의 이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC ((R,R) Whelk-O1, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept/EtOH 10/90, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚;
이성질체 A: tR = 5.34 min (실시예 119);
이성질체 B: tR = 7.54 min (실시예 125);
A.2.1.5 의 거울상이성질체 B 로부터 합성한 에피머 혼합물인 실시예 127 을 분취 키랄 HPLC ((R,R) Whelk-O1, 5 ㎛, 21×250 mm; Hept/EtOH 10/90, 유속 16 mL/min), 검출: UV 282 ㎚ 를 이용하여 각각의 이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC ((R,R) Whelk-O1, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept/EtOH 10/90, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚;
이성질체 A: tR = 5.14 min (실시예 121);
이성질체 B: tR = 7.51 min (실시예 123);
4 개의 입체이성질체로 이루어진 실시예 130 을 분취 키랄 HPLC (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 20×250 mm; Hept/EtOH 60/40, 유속 16 mL/min), 검출: UV 210 ㎚ 를 이용하여 각각의 이성질체로 분리하였다;
키랄 분석 HPLC (ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 250×4.6 mm ID, Hept/EtOH 90/10, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 ㎚;
이성질체 A: tR = 25.53 min (실시예 146);
이성질체 B: tR = 38.66 min;
이성질체 C: tR = 43.84 min;
이성질체 D: tR = 55.02 min (실시예 147).
Figure 112014017160745-pct00018
Figure 112014017160745-pct00019
Figure 112014017160745-pct00020
Figure 112014017160745-pct00021
Figure 112014017160745-pct00022
Figure 112014017160745-pct00023
Figure 112014017160745-pct00024
Figure 112014017160745-pct00025
Figure 112014017160745-pct00026
Figure 112014017160745-pct00027
Figure 112014017160745-pct00028
Figure 112014017160745-pct00029
Figure 112014017160745-pct00030
Figure 112014017160745-pct00031
Figure 112014017160745-pct00032
II . 생물학적 검정
생체외 검정
하기의 실험 방법에 따라서, 화학식 (I) 의 화합물의 P2X7 수용체 길항 활성을 측정하였다.
실험 방법:
세포주 생성 및 YO-PRO 검정
세포주 생성은 일반적으로 확립된 분자 클로닝 프로토콜에 따라서 실행하였다. 구체적으로는, Qiagen RNeasy 키트 (Qiagen, CH) 를 이용하여 제조사 지침에 따라서, 인간 전혈로부터 RNA 를 추출하였다. 계속해서, cDNA 를 제작하고 (Superscript II, Invitrogen AG, CH), 인간 P2X7 유전자 (genbank ref. BC011913) 를 하기의 프라이머로 증폭시켰다:
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT 및
CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA. 계속해서, 증폭된 서열을 pcDNA3.1 (+) NotI, NheI 소화 플라스미드에 결찰시켰다. lipofectamine 2000 (Invitrogen AG, CH) 을 이용하여 제조사 지침에 따라서, 인간 배아 신장 (HEK) 세포 (ATCC CRL - 1573, Manassas, VA, USA) 를 pcDNA3.1 (+).hP2X7 플라스미드로 감염시켰다. DNA 에 24 h 노출 후, 세포를 트립신화시키고, 250 ㎍ 게네티신 존재하에서 저밀도로 재파종하였다. 그 후, 2 회의 연속적인 클로닝 회수 동안에, 순차적인 한계 희석에 의해 육안 검사로 게네티신 내성 세포를 선택하였다. ATP 를 적용하고, 수득된 YO-PRO1 흡수를 기록하여, P2X7 발현에 대해 개개의 클론을 선별하였다. RNA 및 단백질 발현에 근거해서 특정한 세포 클론을 선택하였다. P2X7 을 안정적으로 발현하는 HEK 세포는, YO-PRO1 검정을 이용하여 약물을 선별하는데 사용하였다. 가습식 5% CO2 인큐베이터 (DMEM, 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 250 ㎍/㎖ 게네티신으로 3-4 일 마다 1/5 분열) 에서, 37 ℃ 에서 유착 배양시 융합되도록 세포를 성장시켰다. 유착 세포를 트립신 (165 ㎠ 접시당 1 ㎖) 으로 2 분간 인큐베이션하여 분리한 후, 10 ㎖ PBS (Mg2 + 및 Ca2 + 없음) 로 세정 제거하고, DMEM, 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, (게네티신 없음) 에 재현탁시켰다. 50 ㎕ 풀 배지중의 웰당 10'000 세포 (검정 48 시간 전) 또는 웰당 25'000 세포 (Vi-cell XR (Beckman Coulter)) (검정 24 시간 전) 를, 웰당 10 ㎕ 폴리-L-라이신으로 미리 덮힌 검정색-벽, 투명 바닥 플레이트의 384-웰에 파종하고, 37 ℃ 에서 30-60 분간 인큐베이션하고, PBS 로 1 회 세정하였다. 세포로부터 배지를 제거하고, 0.5 μM YO-PRO-1 을 함유하는 검정 완충액 50 ㎕ 를 웰에 첨가하였다. BioMek (Beckman Coulter) 를 이용하여, 길항제의 10 mM DMSO 용액을 PBS 에 순차적으로 희석시켜 길항제 화합물의 용액을 제조하였다. 각 농축을 이중으로 실행하였다. IC50 측정을 위해, 10 개의 농도 지점을 측정하였다 (10 μM 이 최고 농도, 그 후 9 개의 순차적인 희석 단계 1/3). 세포를 ATP 와 함께 본 발명의 길항제로 250 μM 의 최종 농도로 90 분간 인큐베이션하였다. 이 시간 동안에, 4 개의 시간 지점을 구하였다. 각 시간 지점은 수 초내에 이루어진 여러 측정의 평균을 포함하였다. YO-PRO-1 형광 (여기 485/20, 방출 530/25) 에 적절한 필터를 이용하여, FLIPR tetra (Molecular Devices) 에서 형광을 측정하였다. FLIPR tetra 에는, 실험 프로토콜을 정의 및 관리하기 위해 Molecular Devices Screen Works 시스템 컨트롤 소프트웨어가 구비되어 있다. 길항제 활성 측정의 경우, 최대 세기는 작용제 활성화를 위해 EC50 값에 의해 유도된 값의 백분율로서 표현하였다 (인간 재조합 P2X7 수용체를 발현하는 HEK-293 세포에 대해 0.25 mM ATP). IC50 측정의 경우, 화합물의 농도에 대해 최대 세기를 플롯하여 IC50 값을 측정하였다.
예시된 화합물의 P2X7 수용체 (IC50 값) 에 대한 길항 활성을 표 1 에 나타낸다.
표 1
Figure 112014017160745-pct00033
Figure 112014017160745-pct00034
<110> Actelion Pharmaceuticals Ltd <120> Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists <130> Act 238A <150> PCT/IB2011/053280 <151> 2011-07-22 <160> 2 <170> BiSSAP 1.0 <210> 1 <211> 35 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> source <222> (1)..(35) <223> /mol_type="DNA" /organism="Homo sapiens" <400> 1 atcgcggccg ctcagtaagg actcttgaag ccact 35 <210> 2 <211> 38 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> source <222> (1)..(38) <223> /mol_type="DNA" /organism="Homo sapiens" <400> 2 cgccgctagc accaccatgc cggcctgctg cagctgca 38

Claims (16)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    Figure 112014017160745-pct00035

    (식 중,
    n 은 1 또는 2 를 나타내고;
    X 및 Y 의 하나는 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내며, 다른 하나는 -N- 또는 -C(R6)- 을 나타내고;
    R 1 은 수소 또는 메틸을 나타내며, R 2 는 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)듀테로알킬, 히드록시-메틸 또는 헤테로시클릴-메틸을 나타내고; 또는
    R 1 및 R 2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하며;
    R 3 은 방향족 부분에서 독립적으로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되는 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기를 나타내고, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며;
    또는
    R 1 은 수소를 나타내고, R 2 및 R 3 은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 인다닐 또는 테트라히드로나프틸기를 형성하며, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R 4 , R 5 및 R 6 은 서로 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    n 이 1 또는 2 를 나타내고;
    X 및 Y 의 하나가 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내며, 다른 하나가 -N- 또는 -C(R6)- 을 나타내고;
    R 1 이 수소를 나타내며, R 2 가 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)듀테로알킬 또는 히드록시-메틸을 나타내고; 또는
    R 1 및 R 2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하며;
    R 3 이 이- 또는 삼-치환되는 아릴기 (치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다); 또는 방향족 부분에서 할로겐으로 일- 또는 이-치환되는 아릴-(C1-C2)알킬기를 나타내고;
    또는
    R 1 이 수소를 나타내며, R 2 및 R 3 이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 할로겐으로 일- 또는 이-치환되는 인다닐기를 형성하고;
    R 4 , R 5 및 R 6 이 서로 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐을 나타내는
    화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  3. 제 2 항에 있어서, n 이 1 을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  4. 제 2 항에 있어서, n 이 2 를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 -N- 을 나타내고, Y 가 -C(R6)- 또는 -N- 을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 수소 또는 메틸을 나타내고, R2 가 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)듀테로알킬, 히드록시-메틸 또는 헤테로시클릴-메틸을 나타내며; 또는
    R1 및 R2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R3 이 방향족 부분에서 독립적으로 이-, 삼- 또는 사-치환되는 아릴, 아릴-(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기를 나타내며, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는
    화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소를 나타내고, R2 및 R3 이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 방향족 부분에서 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 인다닐 또는 테트라히드로나프틸기를 형성하며, 치환기는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 가 수소를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  9. 제 5 항에 있어서, R1 및 R2 가 수소를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 5 원의 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  11. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 이-, 삼- 또는 사-치환되는 페닐기 (치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C1-C2)알킬카르보닐, 시아노, -CONH2 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다); 방향족 부분에서 할로겐으로 독립적으로 일- 또는 이-치환되는 페닐-메틸 또는 페닐-에틸기; 일- 또는 이-치환되는 헤테로아릴기 (치환기는 (C1-C3)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다); 또는 (C1-C3)알킬로 일- 또는 이-치환되는 헤테로아릴옥시기를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(S)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(R)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(S)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(R)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-o-톨릴-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-p-톨릴-아세트아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    2-(2,4-디플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2,4-디메톡시-페닐)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아미드;
    1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-시클로펜탄카르복실산 (2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-이소부티르아미드;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(S)-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(R)-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(S)-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(R)-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-에틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(4-페녹시-페닐)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-시클로프로필-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(4-클로로-2-플루오로-3-메틸-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-시아노-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(4-페녹시-페닐)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디플루오로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2,3-디클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아미드;
    1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-시클로펜탄카르복실산 (3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아미드;
    2-(2-클로로-피리딘-3-일)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트아미드;
    N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아미드;
    N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(5-메틸-피라졸-1-일)-아세트아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-프로피온아미드;
    3-(2,4-디클로로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-프로피온아미드;
    2-(2,3-디클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,3-디클로로-6-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-플루오로-페닐)-N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(S)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(R)-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드; 및
    2-(2-클로로-3-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    2-(2,4-디클로로-6-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(3,6-디클로로-2-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-3-히드록시-프로피온아미드;
    2-클로로-3-[(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일카르바모일)-메틸]-벤즈아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-3-피롤리딘-1-일-프로피온아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-(4-플루오로-페닐)-부티르아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-부티르아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-프로피온아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-프로피온아미드;
    (S)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    (S)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    (R)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    (R)-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    2-(2-클로로-4-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-시아노-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-시아노-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(7-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-히드록시메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(7-시클로프로필-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(7-메톡시-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(7-클로로-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-시아노-4-플루오로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피리다진-5-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피리다진-5-일)-아세트아미드;
    2-(3-아세틸-2-클로로-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-3-시아노-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(3-시아노-2-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-디플루오로메틸-페닐)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(5-클로로-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-(5-클로로-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(5-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    (S)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    (S)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    (S)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    (S)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    (R)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드;
    (R)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리듀테로메틸-N-((S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(7-옥시-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    5,7-디클로로-N-(2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(4-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-시클로프로필-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(6-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-메톡시-6-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-에톡시-6-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(4-메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-메톡시-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(2,4-디클로로-페녹시)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로-페녹시)-N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2,4-디메틸-페녹시)-아세트아미드;
    N-(6-클로로-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-(6-클로로-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-아세트아미드;
    5-클로로-N-(2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드;
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-옥시-2,3-디히드로-푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-아세트아미드;
    5-클로로-N-((R)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복스아미드;
    5-클로로-N-((S)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복스아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메틸-페닐)-N-(4-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드; 및
    2-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 12 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 통증; 신경변성 및 신경염증성 질환; 골 관절 질환; 기도 폐쇄성 질환; 심혈관계 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식기 질환; 및 암에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학 조성물로서, 유효 성분으로, 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 12 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 12 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증; 신경변성 및 신경염증성 질환; 골 관절 질환; 기도 폐쇄성 질환; 심혈관계 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식기 질환; 및 암에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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