CZ20013608A3 - Adamantanové deriváty - Google Patents

Adamantanové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20013608A3
CZ20013608A3 CZ20013608A CZ20013608A CZ20013608A3 CZ 20013608 A3 CZ20013608 A3 CZ 20013608A3 CZ 20013608 A CZ20013608 A CZ 20013608A CZ 20013608 A CZ20013608 A CZ 20013608A CZ 20013608 A3 CZ20013608 A3 CZ 20013608A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tricyclo
ylmethyl
dec
formula
benzamide
Prior art date
Application number
CZ20013608A
Other languages
English (en)
Inventor
Lilian Alcaraz
Mark Furber
Michael Mortimore
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9901270A external-priority patent/SE9901270D0/xx
Priority claimed from GB0002330A external-priority patent/GB0002330D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20013608A3 publication Critical patent/CZ20013608A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká derivátů adamantanu, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem, způsobu výroby těchto farmaceutických prostředků a jejich použiti v terapii.
Dosavadní stav techniky
Deriváty adamantanu jsou v oboru známy, např. z WO 95/04720 pro použití jako ligandy gastrinového a cholecystokininového receptoru, z Chem. Abs., 86, č. 13 (86:89560d) (1977) pro použití jako analgetika a z
US-A-3 464 998 jako antibiotika.
i
Receptor P2X7 (dříve znám jako receptor P2Z), což je iontový kanál otevírající se po navázání ligandu, je přítomen v různým typech buněk, z velké části buněk, o nichž je známo, že se účastní zánětlivého/imunitního procesu, zvláště makrofágů, mastocytů a lymfocytů (T a B). Aktivace receptoru P2X7 extracelulárními nukleotidy, obzvláště adenosintrifosfátem, vede k uvolnění interleukínu-ΐβ (IL-Ιβ) a tvorbě velkých buněk (makrofágy/mikrogliální buňky), degranulaci (mastocyty) a proliferaci (T buňky), apoptóze a L-selektinovému odpadávání (lymfocyty). Receptory P2X7 jsou rovněž umístěny na buňkách předkládajících antigen (APC), keratinocytech, slinných acinárních buňkách (příušní buňky), hepatocytech a mesangiálních buňkách.
- 2 « · · · t· · · · · · · • · * ♦ 9 · * • · · ♦ · · * ·· ·· ·· · ·· ·
Bylo by žádoucí připravit sloučeniny účinné jako antagonisté receptorů P2X7 pro použití při léčbě zánětlivých, imunitních nebo kardiovaskulárních chorob a při etiologiích, při kterých může receptor P2X7 hrát roli.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce (I)
(D ve kterém představuje 1, 2 nebo 3, výhodně 1 nebo 2;
každý R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo halogenu (např. fluor, chlor, brom nebo jod), výhodně atom vodíku;
Ar představuje C(O)NH nebo, výhodně, NHC(O);
představuje skupinu
R4
nebo
představuje vazbu, atom kyslíku nebo skupinu CO, (CH2)i-6, CH=, (CH2)i-6O, O(CH2)i-6, O(CH2)2-6, O(CH2)2-3O(CH2)i-3, CR'(OH), (CHsk-sOÍCHz)!^, (CH2)i-3O(CH2)2-3O, NR5, (CHsh-eNR5, NR5(CH2)i-6, (CHzh^NR^CHzh-s, O(CH2)2.6NR5, O (CH2) 2_3NR5 (CH2) i_3, (CH2) i-3NR5(CH2)2-3O, NR5 (CH2) 2-gO, NR5 (CH2) 2-3O(CH2)i-3, CONR5, NR5CO, S(O)n, S(O)nCH2, CH2S(O)n, SO2NR5 nebo NR5SO2;
je 0, 1 nebo 2;
R' představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinu, jeden z R2 a R3 představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyl nebo skupinu zvolenou z (i) alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovaného alespoň jedním cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, (ií) cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku, (iii) alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované alespoň jedním cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku a (iv) cykloalkyloxyskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více atomy fluoru a druhý z R2 a R3 představuje atom vodíku nebo halogenu;
R4 buď představuje 3- až 9-členný nasycený nebo nenasycený alifatický heterocyklický kruhový • · li · » »
·· ·· • · · * • · * • · * II» • · · · · · systém obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a případně atom kyslíku, kerýžto heterocyklický kruhový systém je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z atomů fluoru, hydroxylu, karboxylu, kyanoskupiny, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -NR6R7, skupiny -(CH2)rNR6R7 a skupiny -CONR6R7 nebo R4 představuje 3- až 8-členný nasycený karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny -NR6R7, skupiny -(CH2)rNR6R7 a skupiny -CONR6R7, přičemž kruhový systém je případně dále substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z atomů fluoru, hydroxylu a alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku;
r jel,2,3,4,5 nebo 6;
R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
R6 a R7 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 dohromady s atomem dusík, na nějž jsou připojeny, tvoří 3- až 8-členný nasycený heterocyklický kruh za předpokladu, že (a) když A představuje C(O)NH a R4 představuje • « * · • · · · « * · • · · · · • · · * · • · · * »· · · nenasycený 3- až 8-členný nasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden atom dusíku, pak X má jiný význam než je vazba, a (b) když A představuje C(O)NH a X představuje skupinu (CH2)i-6 nebo O(CH2)i-6, pak R4 nepředstavuje nesubstituovanou imidazolylovou, nesubstituovanou morfolylovou, nesubstituovanou piperidinylovou nebo nesubstituovanou pyrrolidinylovou skupinu, a (c) když A představuje NHC(O) a R4 představuje nesubstituovaný 3- až 8-členný nasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden atom dusíku, pak X má jiný význam než je vazba, a (d) když A představuje NHC(O) a X představuje skupinu O(CH2)i-6z skupinu ΝΗ(ΟΗ2)ι-6 nebo skupinu SCH2, pak R4 nepředstavuje nesubstituovanou 1piperidi-nylovou nebo nesubstituovanou 1pyrrolidinylovou skupinu, a (e) když A představuje NHC(O) a X představuje 0 (CH2) 2-3NH (CH2) 2/ pak R4 nepředstavuje imidazolylovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
V kontextu předloženého popisu, pokud není uvedeno jinak, mohou být alkylový substituent nebo alkylová část v substituční skupině lineární nebo rozvětvené. Příklady alkylových skupin/částí obsahujících až 6 atomů uhlíku zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.-butyl, pentyl a hexyl. Pokud jeden z R2 a R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku/alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substi6
....··· · · «. ·· ·· ···· ·· « tuovanou alespoň jednou cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, má se za to, že jedna nebo obě z alkylových a cykloalkylových částí mohou být případně substituovány atomy fluoru. Ve vztahu k R4, 3- až 9-členný nasycený nebo nenasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a případně atom kyslíku může být monocyklický nebo bicyklický kruhový systém. Dále ve vztahu k R4, 3- až 8-členný nasycený karbocyklický kruhový systém může být monocyklický nebo bicyklický kruhový systém. Když R6 nebo R7 představuje hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu NR6R7, -(CH2)rNR6R7 nebo -CONR6R7, zjistí se, že hydroxylová skupina nebude navázána na stejný atom uhlíku jako atomu dusíku. Když R6 a R7 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 3- až 8-členný nasycený heterocyklický kruh, je získaný kruh monocyklický.
Výhodně X představuje vazbu, atom kyslíku nebo skupinu CO, skupinu (0Η2)ι-6, skupinu CH=, skupinu O(CH2)i-6, skupinu O(CH2)2-6O, skupinu 0 (CH2) 2-3Ο (CH2) 1-3, skupinu CR'(OH), skupinu NR5, skupinu (CH2) i_6NR5, skupinu CONR5, skupinu S(0)n nebo skupinu S(O)nCH2.
Jeden z R2 a R3 představuje atom halogenu (např. fluoru, chloru, bromu nebo jodu), kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyl nebo skupinu zvolenou z
(i) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituované alespoň jednou (např. 1, 2 nebo 3) cycloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku (tj. cyklopropylem, cyklobutylem, cyklopentylem nebo cyklohexylem), (ii) cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu nebo cyklohexylu);
(iii) alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituované alespoň jednou (např. 1, 2 nebo 3) cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku (tj. cyklopropylem, cyklobutylem, cyklopentylem nebo cyklohexylem), a (iv) cykloalkyloxyskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopropyloxyskupinou, cyklobutoxyskupinou, cyklopentyloxyskupinou nebo cyklohexyloxyskupinou), přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více (např. 1, 2, 3 nebo 4) atomy fluoru, a druhý z R2 a R3 představuje atom vodíku nebo halogenu (např. fluoru, chloru, bromu nebo jodu).
Výhodně jeden z R2 a R3 představuje atom halogenu (zvláště chloru nebo bromu) nebo nitroskupinu, aminoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methyl nebo ethyl) a druhý z R2 a R3 představuje atom vodíku.
R4 může představovat 3- až 9-členný nasycený nebo nenasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a případně atom kyslíku, přičemž heterocyklický kruhový systém je případně substituován jedním nebo více (např. 1, 2, 3 nebo 4) « · • « » · • · * ♦ • · · • · * • · · · · · » · substituenty nezávisle zvolenými z atomů fluoru, hydroxylu, karboxylu, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NR6R7, skupiny -(CH2)rNR6R7 a skupiny -CONR6R7.
3- až 9-členný nasycený nebo nenasycený alifatický heterocyklický kruhový systém ve skupině R4 může být monocyklický kruhový systém, jako je pyrrolidinyl (např. 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl nebo 3-pyrrolidinyl), piperidínyl (např. 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl nebo 4-piperidinyl), 4-piperiden-3-yl, piperazinyl (např. 1-piperazinyl), homopiperazinyl, ,N nebo bicyklický kruhový systém, jako je
NH
Alternativně R4 může představovat 3- až 8-členný nasycený karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více (např. 1, 2 nebo 3) substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny NR6R7, skupiny -(CH2)rNR6R7 a skupiny ··· . · · ♦ j li !
• · ♦ · * · · _ * . * j .
• · · · · ·· ·· «« ····
-NOCR6R7, přičemž kruhový systém je případně dále substituován jedním nebo více (např. 1, 2, 3 nebo 4) substituenty nezávisle zvolenými z atomů fluoru, hydroxylu a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
3- až 8-členný nasycený karbocyklický kruh ve skupině R4 je výhodně monocyklický kruhový systém, jako je cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh.
Specifické příklady skupin R4 zahrnují:
/~\
N NH —N NH
-N
(CH2)rNR6R7
CHN
(CH2)rNRsR7
-N
-o (CH2)rNR8R7 (CH2)rNR6R7
-N
(CH2)^R6Rt ,
-N
NH (CH2)rNR6R7
N NH \h “N
OH
(CH2)rNRsR7
H^c hoh2c
- 10 • ·
NH
NH
HO
-N
\=
N
NH
(CH2)rNRsR7
Když X představuje vazbu nebo skupinu CO, skupinu (CH2)i-6z skupinu O(CH2)2_6, skupinu 0 (CH2) 2-3Ο (CH2) 2-3, skupinu (CH2) 1-3Ο (CH2) 2-3, skupinu NR5(CH2)2_6, skupinu (CH2)!_3NR5(CH2)2-3, skupinu O(CH2)2-3NR5(CH2)2-3, skupinu NR5 (CH2) 2-3O(CH2)2-3ř skupinu NR5CO, skupinu S02 nebo skupinu NR5SO2, pak R4 výhodně představuje skupinu:
_/NH •N NH
-N
(CH2)rNRsR7
CH„
N
(CH2)rNRsR7
-N
(CHz)rNRsR7 ' (CH2)rNR5R7
N
(CH2)rNR6R7 , <D,h (CH2)rNRSR7
Když X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH=, skupinu (CH2)i-6O, skupinu OCH2, skupinu O(CH2)2-O, skupinu 0 (CH2) 2-3OCH2, skupinu CR'OH, skupinu (CH2) 1-3OCH2, skupinu (CH2) 1-3Ο (CH2) 2-3O, skupinu NR5, skupinu (CH2)i-6NR5, skupinu 0 (CH2) 2-6NR5, skupinu NR5CH2, skupinu (CH2) i_3NR5CH2, skupinu 0 (CH2) 2_3NR5CH2, skupinu (CH2) 1-3NR5 (CH2) 2-3O, skupinu NR5 (CH2) 2-6O, skupinu NR5 (CH2) 2.3OCH2, skupinu CONR5, skupinu SO, skupinu S(O)nCH2, skupinu CH2S(O)n nebo skupinu SO2NR5, pak R4 výhodně představuje skupinu:
Η
R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl) nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, výhodně cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl).
R6 a R7 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl), hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, výhodně cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl), nebo R6 a R7 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 3- až 8- 14 členný, výhodně 3- až 6-členný, nasycený heterocyklický kruh, jako je pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují:
2-nitro-3-piperazin-l-yl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmethyl)benzamid, dihydrochloridovou sůl 2-amíno-3-piperazin-l-yl-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu,
2-chlor-3-piperazin-l-yl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor~5-piperazin-l-yl-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl )benzamid, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(hexahydro-lH-1, 4-diazepin-1-yl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 5-(4-amino-l-piperidinyl)-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3' ]dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl (+/-)-5-(3-amino-l-pyrolidinyl)-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-piperazin-l-ylmethyl-N-(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[(hexahydro-lH-1, 4-diazepin-l-yl)methyl] -N- (tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
- 15 • · hydrochloridovou sůl 5-[(4-amino-l-piperidinyl)methyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl 5-[(3-amino-l-pyrrolidinyl)methyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(4-piperidinyloxy)-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl (R)-2-chlor-5-(2-pyrrolidinylmethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl (S)-2-chlor-5-(2-pyrrolidinylmethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(3-piperidinylmethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl cis-5-[(4-aminocyklohexyl)oxy]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(1-piperazinylmethyl)-N-(2-tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl (+/-)-2-chlor-5-(3-pyrrolidinyloxy)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl (+/-)-2-chlor-5-(3-piperidinylox;y) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
- 16 • · · • · · · · • · · · • · · · ·· ·· ·* ·>
• · · · • · ·
trans-5-[(4-aminocyklohexyl)oxy]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, cis-(+/-)-5-[(3-aminocyklopentyl)oxy]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochloridovou sůl (S,S)-2-chlor-5-(2,5-diazabicyklo[2,2,1] hept-2-yl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(2-methyl-l-piperazinyl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl (+/-)-2-chlor-5-(3-pyrrolidinylamino)-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, (+/-)-5-(3-amino-l-piperidinyl)-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, (+/-)-2-chlor-5-(3-piperidinylamino)-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benemid,
2-chlor-5-[hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochloridovou sůl N-[2-methyl-5-(4-piperidinyloxy) fenyl] tricyklo [3, 3,1, l3,7] dekan-l-acetamidu, hydrochloridovou sůl N-[2-chlor-5-(4-piperidinyloxy)fenyl]tricyklo [3,3,1, l3'7] dekan-l-acetamidu,
- 17 • · • » dihydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[(4-piperidinylamino)methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, dihydrochloridovou sůl 5-[[[4-(aminomethyl)cyklohexyl]amino]methyl] -2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, dihydrochloridovou sůl 5-[[(4-aminocyklohexyl)amino]methyl] -2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
5-[(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylamino)methyl]-2-chlor-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, dihydrochloridovou sůl N-[4-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-2-methylfenyl] -2- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-yl) acetamidu, dihydrochloridovou sůl N-(2-methyl-4-piperazin-l-ylfenyl)-2- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-yl) acetamidu, hydrochloridovou sůl cis-4-(3-aminocyklopentyloxy)-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-4-(4-piperidinyloxy)-N-(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, (+/-)-2-chlor-4-(pyrrolidin-3-yloxy)-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochloridovou sůl 2-chlor-4-(piperidin-3-yloxy)-N—
- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-4-(4-piperazin-l-yl)-N- 18 - (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-4-(3-pyrrolidinylamino)-N- (tricyklo [3, 3, í, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-4-(hexahydro-lH-1,4-diazepin-1-yl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl (±)-5-[(3-amino-l-piperidinyl)methyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3,3,1] non-3-ylmethyl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-ylmethyl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl trans-2-chlor-5-[[8-(methylamino)-3-azabicyklo [3,2,1] oct-3-yl] methyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13'7]-dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl cis-2-chlor-5-[(hexahydropyrrolo [3,4- c] pyrrol-2 (1H) -yl) methyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu, ··
- 19 ·>
• · ·* · • · · · · • · · ·
hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(4-piperidinylidenmethyl)-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(4-piperidinylmethyl)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(4-hydroxypiperidin-4-yl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl2-chlor-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-ethyl-5-piperazin-l-ylmethyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] -dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5- (piperidin-4-ylsulf inyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7]-dec-l-ylmethyl)benzamid, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylsulfonyl)-N- (tricyklo [3,3,1,1,3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylmethylsulfanyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylmethansulfonyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(piperazin-l-karbonyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl)benzamidu,
» · ·» ·»·· ·» • · · !
• ’ • · · hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-([1,4]diazepan-l-karbonyl)-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 4-chlor-Nl-(píperidin-4-yl-)-N2- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)isoftalamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(hydroxy-4-piperidinylmethyl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl (±)-2-chlor-5-(hydroxy-3-piperidinylmethyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-brom-5-piperazin-l-ylmethyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(2-(1-piperazinyl)ethyl]-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[2-(2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl) ethyl] -N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 5-[2-(4-amino-l-piperidinyl)ethyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, dihydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[2-(3-piperidinylamino)ethyl]-N-(tricyklo[3,3,1,1]dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl 5-[2-(3-amino-l-piperidinyl)ethyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, dihydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[2-(3-pyrrolidinylamino) ethyl] -N- (tricyklo [3, 3,1, l3’7] dec-l-ylmethyl) - 21 benzamidu, hydrochloridovou sůl 5-[2-[(3R)-3-aminopyrrolidinyl]ethyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[2-[2-(hydroxymethyl)-1-piperazinyl] ethyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(hexahydro-lH-l,4-diazepin-1-yl) -N- (2-tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl (+/-)-5-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-chlor-N- (2-tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-(4-piperidinylkarbonyl)-N-tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[1-hydroxy-l-(4-piperidinyl) ethyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[2-(1-piperazinyl)ethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[2-(4-piperidinyl)ethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[2-(4-piperidinyloxy)— ethoxy) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[2-[2-(1-piperazinyl)— ethoxy] ethoxy] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) — benzamidu,
- 22 • ·
2-chlor-5-[(5,β-dihydro-l(4H)-pyrimidinyl)methyl]-N-(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-l-piperidinyl]methyl]-N-(tricyklo[3,3,1,l(i) * 3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu,
2-clor-5-[[4-hydroxy-4-[[(1-methylethyl)amino]methyl]-1piperidinyl]methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochloridovou sůl 2-chlor-5-[(1,2,3,6-tetrahydro-3-pyridyl) methyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, acetatovou sůl 2-chlor-5-(3-piperidinylmethyl)-N-(tricyklo [3, 3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
2-brom-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-l-piperidinyl]methyl]-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid a
2-chlor-5-((E)-3-piperidinylidenmethyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid.
Předložený vynález dále poskytuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definována výše, kterýžto způsob zahrnuje:
(i) když X představuje skupinu CH2, R4 představuje 3- až 9členný nasycený nebo nenasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a
- 23 99 ·· » · · » · · ·· a · · « a 9 · «
99
I · · «I · 0 9 9 9 případně atom kyslíku, heterocyklický kruhový systém, který je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z atomů fluoru, hydroxylu, karboxylu, cyano, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -NR6R7, skupiny - (CH2) 2NR6R7 a skupiny -CONR6R7 a R4 je připojen na X přes atom dusíku, reakci sloučeniny obecného vzorce (II) ,10
(Π) ve kterém jeden z R10 a R11 představuje atom vodíku a druhý z R10 a Rn představuje skupinu -CH2L1, ve které L1 představuje odstupující skupinu (např. atom halogenu) a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) se sloučeninou obecného vzorce (III)
R4’-H (Dl) za přítomnosti báze (např. diisopropylethylaminu), kde R4' představuje 3- až 9-členný nasycený nebo nenasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a případně atom kyslíku, přičemž heterocyklický kruhový systém je: případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z atomů
- 24 • · fluoru, hydroxylu, karboxylu, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -NR6R7, skupiny -(CH2)nNR6R7 a skupiny -CONR6R7, a kde R6 a R7 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo (ii) když X představuje atom kyslíku nebo skupinu O(CH2)i-6, skupinu O(CH2)2_6O, skupinu 0 (CH2) 2-30 (CH2) 1-3, skupinu O(CH2)2-6NR5 nebo skupinu 0 (CH2) 2_3NR5 (CH2) 1-3, reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)
ve kterém jeden z R12 a R13 představuje atom vodíku a druhý z R12 a R13 představuje hydroxylovou skupinu a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (V)
R4 - Y - OH (V) ve kterém Y představuje vazbu nebo skupinu (CH2)i_6, skupinu O(CH2)2-6, skupinu (CH2) 1-3Ο (CH2) 2-3, skupinu NR5(CH2)2-6 nebo skupinu (CH2) 1-3NR5 (CH2) 2-3 a R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I) za přítomnosti 1,1-(azodikarbonyl)di- 25 • » piperidinu a tributylfosfinu (za podmínek Mitsunobuovy reakce: Tetrahedron Lett., 34, 1639 (1993)), nebo (iii) když X představuje vazbu, atom kyslíku nebo skupinu O(CH2)i-6, skupinu O(CH2)2-6O, skupinu O (CH2) 2_3O (CH2) i_3, skupinu NR5, skupinu NR5(CH2)i_6, skupinu NR5(CH2)2_6O nebo skupinu NR5 (CH2) 2_3O (CH2) 1-3 a A je skupina NHC(O), reakci sloučeniny obecného vzorce (VI)
ve kterém jeden z R14 a R15 představuje skupinu -X'-R4 a druhý z R14 a R15 představuje atom vodíku, X' představuje vazbu, atom kyslíku nebo skupinu O(CH2)1_6, skupinu O(CH2)2 60, skupinu 0 (CH2) 2_3O (CH2) i_3, skupinu NR5, skupinu NR5 (CH2) 6, skupinu NR5(CH2)2_6O nebo skupinu NR5 (CH2) 2_3O (CH2) 1-3, L2 představuje odstupující skupinu (např. hydroxylovou nebo chloridovou odstupujáící skupinu) a R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou
ve kterém m a R1 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), případně za přítomnosti kondenzačního činidla (např. 1,1-karbonyldiimidazolu); nebo (iv) když X představuje vazbu, atom kyslíku nebo skupinu O(CH2)i-6, skupinu O(CH2)2_6O, skupinu 0 (CH2) 2_3O (CH2) x_3, skupinu NR5, skupinu NR5(CH2)i_6, skupinu NR5(CH2)2_6O nebo
- 26 skupinu NR5 (CH2) 2-3Ο (CH2) 1-3 a A je sloučeniny obecného vzorce (VIII) « · · » • · · » · · · · ! · · · · • · · · ·· ·» skupina C(O)NH, reakci
ve kterém R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a R14 a R15 mají význam definovaný u obecného vzorce (VI) z bodu (iii) uvedeného výše, se sloučeninou obecného vzorce (IX)
ve kterém m a R1 mají význam' definovaný u obecného vzorce (I), za přítomnosti báze (např. diisopropylaminu); nebo (v) když X představuje vazbu nebo skupinu NR5, skupinu
NR5 (CH2) ι-e, skupinu NR5(CH2)2_6O nebo skupinu
NR5 (CH2) 2-30 (CH2) 1-3, reakci sloučeniny obecného vzorce (X)
ve kterém jeden z R16 a R17 představuje odstupující skupinu L3, jako je atom halogenu, a druhý z R16 a R17 představuje atom vodíku a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (XI)
- 27 • ·
·· *·
R4 - Z (XI) ve kterém Z představuje atom vodíku nebo skupinu NHR5, skupinu (CH2) i_6NHR5, skupinu O (CH2) 2_6NHR5 nebo skupinu (CH2) 1-3Ο (CH2) 2-3NHR5 a R4 a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), případně za přítomnosti palladiového katalyzátoru (např. octanu palladnatého), fosfinového ligandu (např. BINAP) a báze (např. uhličitanu česného); nebo (vi) když X představuje skupinu CH2O, reakci sloučeniny obecného vzorce (II) jak je definována v bodě (i) uvedeném výše se sloučeninou obecného vzorce (V) jak je definována v bodě (ii) uvedeném výše, kde Y představuje vazbu, za přítomnosti báze (např. hydridu sodného) nebo za přítomnosti kovové soli (např. trifluormethansulfonatu stříbrného); nebo (vii) když X představuje skupinu CH2NR5, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (XI) jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, kde Z představuje skupinu NHR5; nebo (vili) když X představuje skupinu CH2O(CH2)i-3 nebo skupinu
CH2O (CH2) 2-3Ο, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (V), jak je definována v bodě (ii) uvedeném výše, kde Y představuje skupinu (CH2)i_3 nebo O(CH2)2-3, za přítomnosti báze (např. hydridu sodného) nebo za přítomnosti kovové soli (např. trifluormethansulfonatu stříbrného); nebo
- 28 (ix) když X představuje skupinu CH2NR5CH2 nebo skupinu CH2NR5 (CH2) 2-3Ο/ reakci sloučeniny obecného vzorce (II), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (XI), jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, kde Z představuje skupinu CH2NHR5 nebo skupinu O (CH2) 2-3NHR5; nebo (x) když X představuje skupinu CH2 a R4 představuje nesubstituovaný 4- až β-členný nasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden atom dusíku, reakci sloučeniny obecného vzorce (II), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (XII) (xm ve kterém s a t nezávisle představují 1 nebo 2; nebo (xi) když X představuje skupinu CO, skupinu CONR5, skupinu NR5CO, skupinu SO2, skupinu NR5SO2 nebo skupinu SO2NR5 a A skupina NHC(O), reakci sloučeniny obecného vzorce (XIII)
ve kterém jeden z R18 a R19 představuje skupinu -X-R4 a druhý z R18 a R19 představuje atom vodíku, X představuje skupinu CO, skupinu CONR5, skupinu NR5CO, skupinu S02, skupinu NR5SO2 nebo skupinu SO2NR5, L4 představuje odstupující skupinu (např. hydroxylovou nebo chloridovou
- 29 odstupující skupinu) a R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (VII), jak je definována v bodě (iii) uvedeném výše, případně za přítomnosti kondenzačního činidla (např. 1,1'karbonyldiimidazolu); nebo (xii) když X představuje skupinu CO, skupinu CONR5, skupinu NR5CO, skupinu S02, skupinu NR5SO2 nebo skupinu SO2NR5 a A je skupina C(O)NH, reakci sloučeniny obecného vzorce ((XIV)
(XIV) ve kterém R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a R18 a R19 mají význam definovaný u obecného vzorce (XIII) v bodě (xi) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (IX) jak je definována v bodě (iv) uvedeném výše, za přítomnopsti báze (např. diisopropylaminu); nebo (xiii) když X představuje atom síry, reakci sloučeniny obecného vzorce (X) jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, s organolithným činidlem, jako je n-butyllithium (např. při teplotě -70 °C) , a poté se sloučeninou obecného vzorce (XV)
R4 - S - SO2 - Tol (XV) ve kterém Tol představuje tolylovou skupinu (4-methylfenyl) a R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), nebo (xiv) když X představuje skupinu CHOH nebo skupinu CH2, reakci sloučeniny obecného vzorce (X) jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, s organolithným činidlem (např.
- 30 methyllithiem/terc.-butyllithiem nebo n-butyllithiem při teplotě -70 °C), a poté se sloučeninou obecného vzorce (XVI)
R4 - CHO (XVI) ve kterém R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), případně následovanou redukční reakcí, např. s methyloxalylchloridem a triethylaminem následovanými hydridem triburylcínu za přítomnosti azobisisobutyrortitrilu; nebo (xv) když X představuje vazbu, reakci sloučeniny obecného vzorce (X) jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, s organolithným činidlem, jako je n-butyllithium (např. při teplotě -70 °C), a poté se sloučeninou obecného vzorce (XVII)
R4 - O (XVII) ve kterém R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), případně následovanou redukční reakcí, např. s methyloxalylchloridem a triethylaminem následovanými hydridem tributylcínu za přítomnosti azobisisobutyronitrilu; nebo (xvi) když X představuje skupinu SO, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X představuje atom síry (např. za použití jako oxidačního činidla, kyseliny 3-chlorperoxybenzoové nebo peroxymonosulfatu draselného (komerčně prodáván pod ochrannou známkou OXONE)); nebo (xvii) když X představuje skupinu SCH2, reakci sloučeniny obecného vzorce (X) jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, s organolithným činidlem (např. methyllithiem a/nebo terč.-butyllithiem při teplotě -70 °C), a poté se sloučeninou obecného vzorce (XVIII)
HC—/ ý—SO — S ch2-r \=/ ’ (XVHD ;
ve kterém R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), nebo (xviii) když X představuje skupinu SOCH2 nebo skupinu SO2CH2, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X představuje skupinu SCH2 (např. za použití, jako oxidačního činidla, kyseliny 3-chlorperoxybenzoové nebo peroxymonosulfatu draselného (komerčně pordáván pod ochrannou známkou OXONE)); nebo (xix) když X představuje skupinu CH=, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, s trimethylfsfitem a poté se sloučeninou obecného vzorce (XVI) jak je definována v bodě (xv) uvedeném výše za přítomnosti báze (např. lithiumdiisopropylamidu) ; nebo (xx) když X, představuje skupinu (CH2)i_6, reakci se sloučeninou obecného vzorce (XIX)
(XIX)
- 32 * » 4 • · · 4 ve kterém jeden z R20 a R21 představuje skupinu CHO nebo skupinu (CH2)i-5CHO a druhý z R20 a R21 představuje atom vodíku a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (XX)
R4 -Η (XX) ve kterém R4 má význam,definovaný u obecného vzorce (I), za pří-tomnosti redukčního činidla (např. triacetoxyborohydridu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlorethan); nebo (xxí) když X představuje skupinu (CH2)i-6NR5, skupinu (CH2) i_3NR5(CH2) i_3 nebo skupinu (CH2) i_3NR5 (CH2.) 2_3O, reakci sloučeniny obecného vzorce (XIX) jak je definována v bodě (xx) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (XXI)
R4 - Z' (XXI) ve kterém Z' představuje skupinu NHR5, skupinu (CH2)i-3NHR5 nebo skupinu 0 (CH2) 2.3NHR5 a R4 a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), za přítomnosti redukčního činidla (např. triacetoxyborohydridu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlorethan); nebo (xxii) když X představuje skupinu (CH2) i_30 (CH2) i_3 nebo skupinu (CH2) i_30 (CH2) 2_3O, reakci sloučeniny obecného vzorce (XIX) jak je definována v bodě (xx) uvedeném výše, ve kterém jeden z R20 a R21 představuje skupinu CHO nebo skupinu (CH2)i-2CHO a druhý z R20 a R21 představuje atom vodíku, s redukčním činidlem (jako je borohydrid sodný), následovanou reakcí se sloučeninou obecného vzorce (XXII)
R4 - E (XXII) ve kterém E představuje skupinu (CH2)i-3L5 nebo skupinu O(CH2)2_3L5, L5 je odstupující skupina (jako je atom halogenu nebo sulfo- natesterová skupina, např. p-toluensulfonat) a R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), za přítomnosti báze (jako je hydrid sodný); nebo (xxiii) když X představuje skupinu (CH2)i_6, reakci sloučeniny obecného vzorce (II) jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, s trimethylfosfitem a poté se sloučeninou obecného vzorce (XVI) jak je definována v bodě (xiv) uvedeném výše, sloučeninou obecného vzorce (XVII) jak je definována v bodě (xv) uvedeném výše nebo sloučeninou obecného vzorce (XVIA)
R4 (CH2) 1-4CHO (XVIA) ve kterém R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), za přítomnosti báze (např. diisopropylamidu líthného), následovanou redukční reakcí; nebo (xxiv) když X představuje skupinu (CH2)2-6O, reakci se sloučeninou obecného vzorce (XXIII)
- 34 • ·
• · · · • · · : : .
• · ve kterém jeden z R22 a R23 představuje skupinu (CH2)2_6L6 a druhý z R22 a R23 představuje atom vodíku, L6 představuje odstupující skupinu (např. atom halogenu nebo sulfonatesterovou skupinu, jako je p-toluensulfonat) a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (V) jak je definována v bodě (ii) uvedeném výše, kde Y představuje vazbu; nebo (xxv) když X představuje skupinu CR'(OH), kde R' je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X představuje skupinu CH(OH) (např. za použití oxidačního činidla dimethylsulfoxid/oxalylchlorid), následovanou reakcí s alkyllithiovým činidlem s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo (xxvi) když X představuje skupinu CH2S, reakci sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (XXIV).
R - SH (XXIV) ve kterém R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), za přítomnosti báze (např. hydridu sodného); nebo (xxvii) když X představuje skupinu CH2SO nebo skupinu CH2SO2, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), kde X představuje skupinu CH2S (např. za použití, jako oxidačního činidla, kyseliny 3-chlorperoxybenzoové nebo peroxymonosulfatu draselného (komerčně prodáván pod ochrannou známkou OXONE)); nebo (xxviii) když X představuje skupinu CH2 a R4 představuje ··
- 35 • ··♦ • · 4 • 9 ’
3-piperidinylovou nebo 2-piperazinylovou skupinu, reakci sloučeniny obecného vzorce (II), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, s činidlem vytvořeným spojením pyridinu nebo pyrazinu s aluminiumhydridovým činidlem (např. lithiumaluminiumhydridem), následovanou redukční reakcí (např. s vodíkem a platinovým katalyzátorem); nebo (xxix) když X představuje skupinu CH= a R4 představuje 3-piperidinylovou skupinu, reakci se sloučeninou obecného vzorce (XXV) .24
r’ (XXV) ve kterém jeden z R24 a R25 představuje aldehydovou skupinu -CHO a druhý z R24 a R25 představuje atom vodíku a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), s 2,3,4,5-tetrahydropyridinem (Bull. Chem. Soc. Jpn. , 56, 3199 (1983)), následovanou redukční reakcí (např. s borohydridem sodným v aprotickém rozpouštědle, jako je methanol); nebo (xxx) když X představuje vazbu, skupinu NR5 nebo skupinu NR5(CH2)i-6 a R4 představuje piperidylovou skupinu nebo piperazinylovou skupionu připojenou přes atom uhlíku, redukci sloučeniny obecného vzorce (XXVI)
(XXVI)
- 36 ··· · ve kterém jeden z R26 a R27 představuje pyridylovou, pyrazinylovou, NR5-pyridylovou, NR5-pyrazinylovou, NR5(CH2)i6-pyridylovou nebo NR5 (CH2) ι-6-pyrazinylovou skupinu a druhý z R26 a R27 představuje atom vodíku a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se zdrojem vodíku a hydrogenačním katalyzátorem (jako je oxid platiny); nebo (xxxi) když X představuje skupinu CH2O (CH2) 1-3 nebo skupinu CH2O (CH2) 2-30 a A je skupina NHC(O), reakci sloučeniny
R· (XXVtt) ve kterém jeden z R28 a R29 představuje skupinu -X'-R4 a druhý z R28 a R29 představuje atom vodíku, X' představuje skupinu CH2O(CH2)i_3 nebo skupinu CH2O (CH2) 2.3O, L7 představuje odstupující skupinu (např. hydroxylovou nebo chloridovou odstupující skupinu) a R2, R3 a R4mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (VII) jak je definována v bodě (iii) uvedeném výše, případně za přítomnosti kondenzačního činidla (např. 1,1'karbonyldiimidazolu); nebo (xxxii) když X představuje skupinu CH2O(CH2)i_3 nebo skupinu CH2O (CH2) 2-3O a A je skupina C(O)NH, reakci sloučeniny obecného vzorce (XXVIII)
(XXVttT)
- 37 • ··· • 4 • * • ·
·· ve kterém R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a R28 a R29 mají význam definovaný u obecného vzorce (XXVII) v bodě (xxxi) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (IX) jak je definována v bodě (iv) uvedeném výše, přítomnosti báze (např. diisopropylaminu);
a případně po (i), (ii), (iii), (iv), (v), (ví), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi), (xvii), (xviii)., (xix) , (xx) , (xxi) , (xxii), (xxiii) , (xxiv), (xxv), (xxvi),(xxvii), (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) nebo (xxxii) převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na další sloučeninu obecného vzorce (I) a, pokud je to žádoucí, vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny obecného vzorce (I).
Způsoby podle tohoto vynálezu se mohou příhodně provádět v rozpouštědle, např. organickém rozpouštědle, jako je dichloromethan, dichlorethan, tetrahydrofuran, dioxan, xylen nebo dimethylformamid, při teplotě, např. v rozmezí od 0 do 200 °C, výhodně v rozmezí od 0 do 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém A je skupina NHC(O), se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXX)
R (XXX) ve kterém L10 představuje odstupující skupinu (např. hydroxylovou nebo chloridovou odstupující skupinu) a R2,
R3, R10 a R11 mají význam definovaný u obecného vzorce (II), se sloučeninou obecného vzorce (VII) jak je definován výše,
- 38 ·· ·*·♦ • · ··« • · · « ♦ · ·« ·« případně za přítomnosti kondenzačního činidla (např. 1,1'-karbonyldiimidazolu).
Sloučeniny obecného vzorce (XXX), ve kterém jeden z R10 a R11 představuje atom vodíku a druhý z R10 a R11 představuje skupinu -CH2L1 a L1 představuje atom bromu, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXI)
ve kterém jeden z R30 a R31 představuje atom vodíku a druhý z R30 a R31 představuje methylovou skupinu a R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), s N-bromsukcinimidem a katalytickým množstvím azobísisobutyronitrilu nebo dibenzoylperoxidu, případně následovanou chlorací oxalylchloridem a katalytickým množstvím dimethylformamidu nebo s thionylchloridem.
Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém A je skupina C(O)NH a L1 představuje, například atom bromu, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXII)
ve kterém R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a R30 a R31 mají význam definovaný u obecného vzorce (XXXI) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (IX) jak je definován výše, za přítomnosti báze (např. diiso- 39 • · · : ♦: : . · · ·,.··..· ............
propylethylaminu), následovanou reakcí s N-bromsukcinimidem a katalytickým množstvím azobisisobutyronitrilu nebo dibenzoylperoxidu.
Sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterém A je skupina NHC(O), se mohou připravit analogickým způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém A je skupina NHC(O), s tím, že místo meziproduktové sloučeniny obecného vzorce (XXX) se použije meziproduktová sloučenina
(xxxm) ve kterém L11 představuje odstupující skupinu (např. hydroxylovou nebo chloridovou odstupující skupinu) a R2,
R3, R12 a R13 mají význam definovaný u obecného vzorce (IV).
Sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterém A je skupina C(O)NH, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXIV)
ve kterém R2, R3, R12 a R13 mají význam definovaný u obecného vzorce (IV), se sloučeninou obecného vzorce (IX) jak je definován výše, případně za přítomnosti báze (např. diisopropylethylaminu).
- 40 ·« ·* t · · • · · · · • · · · · • · · · ·· .·· ·· ··. »*·.
Sloučeniny obecného vzorce (VI) se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXV)
ve kterém R32 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jeden z R33 a R34 představuje odstupující skupinu L12, jako je atom halogenu (např. bromu nebo jodu) nebo trifluormethansulfonatovou skupinu a druhý z R33 a R34 představuje atom vodíku, a R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (VI), se sloučeninou obecného vzorce (XXXVI)
Η - X' - R4 (XXXVI) ve kterém X' a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (VI), za přítomnosti a palladiového katalyzátoru (např. octanu palladnatého), fosfinového ligandu (např. BINAP) a báze (např. uhličitanu česného) (J. Am. Chem. Soc., 7215 až 7216 (1996); J. Am. Chem. Soc., 3395 (1997)), následovanou hydrolytickou reakcí (např. pomocí hydroxidu sodného) a případně chlorační reakcí (např. pomocí oxalylchloridu a katalytického množství dimethylformamidu nebo pomocí thionylchloridu).
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) se mohou příhodně připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI), ve kterém L2 představuje hydroxylovou skupinu s difenylfosforylazidem za přítomnosti báze, jako je triethylamin.
·· ··»· ·» ·· * • ···· . !
• · · J í • · · · · • · · · ·· ·♦ » « · 1 ·· ··»·
Sloučeniny obecného vzorce (X), ve kterém A je skupina NHC(O), se mohou připravit analogickým způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém A je skupina NHC(O), přičemž misto meziproduktové sloučeniny obecného vzorce (XXX) se použije meziproduktová sloučenina, obecného vzorce (XXXVII)
ve kterém L13 představuje odstupující skupinu (např. hydroxylovou nebo chloridovou odstupující skupinu) a R2, R3, R16 a R17 mají význam definovaný u obecného vzorce (X) .
Sloučeniny obecného vzorce (X), ve kterém A je skupina C(O)NH, se mohou připravit analogickým způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterém A je skupina C(O)NH, přičemž místo meziproduktové sloučeniny obecného vzorce (XXXIV) se použije meziproduktová sloučenina obecného vzorce (XXXVIII)
ve kterém R2, R3, R16 a R17 mají význam definovaný u obecného vzorce (X).
Sloučeniny obecného vzorce (XII) se mohou připravit podle popisu v Syn. Lett. 379 až 380 (1998) .
- 42 ♦ · ♦
·<
·· • · • · ·· • · · • · · ί· · ι>
> · ♦ J » · <
·· ·»*«
Sloučeniny obecného vzorce (XIII), kde X představuje skupinu CO, skupinu CONR5, skupinu SO2 nebo skupinu SO2NR5, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXIX)
ve kterém jeden z R35 a R36 představuje skupinu COL14 nebo SO2L14 a druhý z R35 a R36 představuje atom vodíku, L14 představuje odstupující skupinu (např. atom halogenu), R37 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (XIII), se sloučeninou obecného vzorce (XXXVI), kde X' představuje vazbu nebo skupinu NR5, za přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin a katalytické množství dimethylaminopyridinu, následovanou hydrolytickou reakcí (např. pomocí hydroxidu sodného) a, případně, chlorační reakcí (např. pomocí oxalylchloridu a katalytického množství dimethylformamidu nebo pomocí thionylchloridu).
Sloučeniny obecného vzorce (XIII), kde X představuje skupinu NR5CO nebo skupinu NR5SO2, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XL)
(XL)
- 43 ·· ·» • ··· • · • · «· *· ·· • · · · «ι · · ϊ · · • · * ·« ···· »· »· • · * · • · * • # · »· ···· ve kterém jeden z R38 a R39 představuje skupinu NHR5 a druhý z R38 a R39 představuje atom vodíku, R37 má význam definovaný u sloučeniny obecného vzorce (XXXIX), a R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (XIII), se sloučeninou obecného vzorce (XLI)
R4 - J (XLI) ve kterém J představuje skupinu COC1 nebo skupinu SO2C1 a R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), za přítomnosti báze, jako je diisopropyethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce (XIV) se mohou příhodně připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XIII), kde L4 představuje hydroxylovou skupinu, s difenylfosforylazidem za přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce (XIX), kde jeden z R20 a R21 představuje skupinu (CH2)i-5CHO a druhý z R20 a R21 představuje atom vodíku, se mohou připravit oxidací
druhý z R40 a R41 představuje atom vodíku, a m, A, R1, R2, a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), za použití oxidačního činidla, například Dess Martinova perjodidového činidla.
Sloučeniny obecného vzorce (XLII), kde jeden z R40 a R41 představuje skupinu (CH2)2OH a druhý z R40 a R41 představuje atom vodíku, se mohou připravit ze sloučeniny obecného vzorce (X) definované výše pomocí organolithného činidla, jako je methyllithium (při teplotě -70 °C) následované n-bytyllithiem (při teplotě -70 °C), a následným zpracováním ethylenoxidem.
Sloučeniny obecného vzorce (XLII), kde jeden z R40 a R41 představuje skupinu (CH2)3-6OH a druhý z R40 a R’x představuje atom vodíku, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (X) jak je definován výše se sloučeninou obecného vzorce (XLIII)
Bu-jSn (xmo za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), následovanou redukcí pomocí, například, vodíku a katalyzátoru z oxidu platiny.
Sloučeniny obecného vzorce (XIX), kde jeden z
R20 a R21 představuje skupinu CHO a druhý z R20 a R21 představuje atom vodíku (které jsou ekvivalentní sloučeninám obecného vzorce (XXV)) se mohou připravit ze sloučeniny obecného vzorce (X) jak je definován výše, s organolithným činidlem, jako je methyllithium (při teplotě -70 °C) následované n-bytyllithiem (při teplotě -70 °C) , a poté pomocí dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce (XXIII), kde L5
- 45 představuje atom jodu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XLII), jak je definována výše, s jodem/trifenylfosfinem/imidazolem nebo se sulfonylchloridem, jako je p-toluensulfonylchlorid, za přítomnosti báze, jako je diisopropylethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce (XXVI), kde jeden z R26 a R27 představuje pyridylovou nebo pyrazinylovou skupinu a druhý z R26 a R27 představuje atom vodíku, se mohou připravit ze sloučeniny obecného vzorce (X), jak je definován výše, reakcí s kyselionou pyridyl- nebo pyrazinylboritou za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).
Sloučeniny obecného vzorce (XXVI), kde jeden z r26 a R27 přestavuje NR5-pyridylovou, NR5-pyrazinylovou,
NR5 (CH2) ι-6-pyridylovou nebo NR5 (CH2) ι-6-pyrazinylovou skupinu a druhý z R26 a R27 představuje atom vodíku, se mohou připravit ze sloučeniny obecného vzorce (X), jak je definován výše, reakcí se sloučeninou NHR5pyridylu, NHR5pyrazinylu, NHR5 (CH2) ι-6-pyridylu nebo NHR5 (CH2) i_6-pyrazinylu, za přítomnosti palladiového katalyzátoru (např. octanu palladnatého), a fosfinového ligandu (např. BINAP) a báze (např. uhličitanu česného).
Sloučeniny obecného vzorcee (III), (V), (VII), (IX), (XI), (XV), (XVI), (XVIA) , '(XVII), (XVIII), (XX), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXVII), (XXVIII), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XL), (XLI), (XLII) a (XLIII) jsou buď komerčně dostupné, jsou dobře známy z literatury nebo se mohou snadno připravit za použití známých postupů.
- 46 Sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou převést na další sloučniny obecného vzorce (I) za použití standardních postupů. Například sloučeniny obecného vzorce (I), kde jeden z R2 a R3 představuje nitroskupinu, se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce (I), kde jeden z R2 a R3 představuje aminoskupinu redukcí za použití práškového železa a chloridu amonného ve směsi ethanol/voda za podmínek zpětnoho toku. Posledně uvedené sloučeniny se mohou naopak převést na sloučeniny obecného vzorce (I) , kde jeden z R2 a R3 představuje atom halogenu, např. chloru, diazotací (např. pomocí dusitanu sodného) a reakcí s chloridem mědi. Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R6 nebo R7 představuje atom vodíku, se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce (I), kde R6 nebo R7 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo 3- až 8-členný nasycený heterocyklický kruh standardními chemickými postupy.
Odborník v oboru zjistí, že ve způsobech podle předloženého vynálezu jisté funkční skupiny, jako jsou hydroxylové skupiny nebo amínoskupiny ve výchozích činidlech nebo meziproduktových sloučeninách, mohou vyžadovat chránění chránícími skupinami. Příprava sloučenin obecného vzore (I) může tedy zahrnovat, v příhodném stadiu, odstranění jedné nebo více chránících skupin.
Zavedení chránících skupin a jejich odstranění je popsáno v 'Protective Groups in Organic Chemistry', redigoval J.W.F. McOmie, Plenům Press (1973) a v 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2. vydání, T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
- 47 « · · · · 9 · · · · *
9 9, 9 ♦ · * * * · J · ···· «·· · · · «0 <· O· *··'· ·· ····
Sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené výše se mohou převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, výhodně adični soli s kyselinou, jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetat, fumarat, maleat, tartrat, citrát, oxalat, methansulfonat nebo p-toluensulfonat, nebo soli s alkalickým kovem, jako je sodná nebo draselná sůl.
Jisté sloučeniny obecného vzorce (I) jsou schopny existence ve stereoisomernich formách. Rozumí se, že tento vynález zahrnuje všechny geometrické a optické isomery sloučenin obecného vzorce (I)a jejich směsi včetně racematů. Tautomery a jejich směsi rovněž tvoří aspekt předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výhodné v tom, že mají farmakologickou aktivitu. Jsou tedy indikovány pro použití při léčbě revmatoidní arthritidy, osteoarthritidy, psoriasy, alergické dermatitidy, asthmatu, chronické obstrukční plicní choroby (COPD), přehnané odpovědi dýchacích cest, septického šoku, glomerulonefritidy, choroby dráždivého tračníku, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy, atherosklerosy, růstu a metastáz maligních buněk, myoblastické leukaemie, diabetů,
Alzheimerovy choroby, meningitidy, osteoporosy, popálenin, ischemické srdeční choroby, mrtice a varixů.
Předložený vynález tudíž poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, jak je zde výše definována, pro použití při léčbě.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje použití
- 48 9 · · » ♦ · · • · · ·· • · · • · · sloučeniny přijatelné pro výrobu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky soli nebo solvátu, jak jsou zde výše definovány, léčiva k použiti při léčbě.
V kontextu předloženého popisu pojem „léčba také zahrnuje „profylaxi, pokud neni uvedeno jinak. Pojmy „terapeutický a „terapeuticky ve třeba vykládat obdobně.
Tento vynález dále poskytuje způsob prováděni imunosuprese (např. při léčbě revamtoidni artritidy, choroby dráždivého tračníku, atherosklerosy nebo psoriasy), kterýžto způsob zahrnuje podávání terapeuticky účiného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jak je zde výše definována, pacientovi.
Tento vynález také poskytuje způsob léčby obstrukční choroby dýchacích cest (např. asthmatu nebo chronické obstrukční plicní choroby), kterýžto způsob zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účiného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jak je zde výše definována.
Pro výše zmíněná terapeutická použití se samozřejmě bude podaná dávka lišit s použitou sloučeninou, způsobem podání, požadovanou léčbou a indikovanou poruchou. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I)/soli/solvátu (aktivní složka) může být v rozmezí od 0,001 mg/kg do 30 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty se mohou použít samotné, ale obecně se budou podávat ve formě
- 49 • · • · · · · * · · · • · <
» » · ·· • · · · • · · · <í * · <
• · ♦ · · * • · · · • · · · • · » • · · • · P <· · · · · * farmaceutického prostředku, ve kterém je sloučenina obecného vzorce (I)/sůl/solvát (aktivní složka) ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem. V závislosti na způsobu podání bude farmaceutický prostředek výhodně obsahovat od 0,05 do 99 % hmotnostních, výhodněji od 0,10 do 70 % hmotnsotních aktivní složky a od 1 do 99,95 % hmotnostních, výhodněji od 30 do 99,90 % hmotnostních farmaceuticky přijatelné pomocné látky, ředidla nebo nosiče, všechna procenta hmotnostní jsou vztažena k celkové hmotnosti prostředku.
Předložený vynález tedy také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, jak je zde výše definována, ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Tento vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu, který zahrnuje míšení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů, jak je zde výše definována, s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu se může podávat topicky (např. do plic a/nebo dýchacích cest nebo na kůži) ve formě roztoků, suspenzí, heptafluor— alkanových aerosolů a formulací suchých prášků; nebo systémově, např. orálním podáním ve formě tablet, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterálním podáním ve formě roztoků nebo suspenzí, nebo subkutánním podáním nebo rektálním podáním ve formě čípků nebo transdermálně.
- 50 ·· • · «···
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález bude dále vysvětlen odkazem na následující ilustrativní příklady.
Příklad 1
2-Nitro-3-piperazin-l-yl-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
a) 3-Chlor-2-nitro-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
K suspenzi kyseliny 3-chlor-2-nitrobenzoové (2,68 g) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 °C se přidá oxalylchlorid (3 ml) a dimethylformamid (1 kapka). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 1 hodinu, poté se odpaří za sníženého tlaku k získání tuhé látky. Tuhá látka se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Po částech se přidá roztok 1-adamantanmethylaminu (2,19 g) a N,N-diisopropylethylaminu (11 ml) v dichlormethanu (10 ml) a výsledný roztok se nechá míchat při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 2 hodiny. Reakční směs se vlije do vody a organická fáze se oddělí a promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, · 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se poté vysuší síranem sodným, • · *· • · • ♦ » ···· zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku a výsledná tuhá látka se rekrystaluje z isopropanolu k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako tuhé látky (3,52 g).
MS (APCI +ve) 349 (M+H)+, XH NMR (DMSO-dg) δ 8,74 (1H, t) ; 7,89 (1H, m) ; 7,75-7,69 (2H, m); 2,91 (2H, d), 1,93 (3H, široký s) ; 1,64 (6H, dd) ; 1,47 (6H, d).
b) 3-4-[(1,1-Dimethylethyl)oxykarbonyl]-piperazin-l-yl)-2-nitro-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Směs 3-chlor-2-nitro-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (2,80 g, příklad la) a terc.-butylesteru kyseliny piperazin-l-karboxylové (7,47 g) v suchém dimethylsulfoxidu (10 ml) se zahřívá na teplotu 120 °C pod atmosférou dusíku 24 hodin. Chlazená reakční směs se naředí vodou a extrahuje třikrát ethylacetatem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným, zfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k získání tuhé látky. Vyčištěním chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí isohexan/ethylacetat (2:1), se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví jako tuhá látka. (3,8 g).
MS (APCI +ve) 499 (M+H)+, ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 8,55 (1H, t) ; 7,62-7,59 (2H, m) ; 7,43 (1H, dd); 3,38 (4H, široký t); 2,90-2,84 (6H, m) , 1,93 (3H, široký s); 1,63 (6H, dd); 1,47 (6H, d); 1,41 (9H, s).
c) 2-Nitro-3-piperazin-l-yl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid • ·
- 52 «· ·» *w » · · '* ► · ··· *
I · · · · · » · · # · • · 4 · · · ·· ·· « · · 1
Roztok 3-[4-(1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl)piperazin-l-yl]-2-nitro-N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,58 g, příklad lb) a kyseliny chlorovodíkové (6,4 ml, 4N v dioxanu) v tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 18 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve vodě, alkalizuje se tuhým hydrogenuhličitanem sodným a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k získání tuhé látky. Vyčištěním chromatografií na silíkagelu, přičemž se eluuje 10% methanolem v dichlormethanu, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako tuhá látka (0,165 g).
MS (APCI +ve) 399 (M+H)+, XH NMR (DMSO-d6) δ 8,52 (1H, t); 7,59 (1H, t); 7,51 (1H d) ;
7,35 (1H, d); 2,88 (2H, d); 2,81 (4H, m); 2,37 (4H, m);
1,93 (3H, široký s); 1,67 (3H, d); 1,60 (3H, d) ; 1,47 (6H,
s) .
Příklad 2
Dihydrochloridová sůl 2-amino-3-piperazin-l-yl-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) 2-Amino-3-[4-(1,1-dimethylethyl)oxykarbonylpiperazin- 53 • · ·· • 9 . 1
-1-yl] -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7 ·· ·· « · · • · · · · • « · · • · · · • · » * • 9 * « « · w · · • · · « · · • · · · · · dec-l-ylmethyl)benzamid
Suspenze 3-[4-(1,1-dimethylethyl)oxykarbonylpiperazín-l-yl] -2-nitro-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamídu (3,8 g, příklad lb), práškového železa (2,13 g) a chloridu amonného (2,04 g) ve směsi 2:1 ethanol/voda (90 ml) se pod atmosférou dusíku 2 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a filtrát se rozdělí mezi vodu a ethylacetat. Organická vrstva se oddělí a promyje ještě dvakrát vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k získání odparku. Vyčištěním odparku chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje 20% ethylacetatem v isohexanu, se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví jako tuhá látka (2,27 g).
MS (APCI +ve) 469 (M+H)+.
b) Dihydrochloridová sůl 2-amino-3-piperazin-l-yl-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 1c) za použití 2-amino-3-[4-(1,1-dimethylethyl)oxykarbonylpiperazin-l-yl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,2 g, příklad 2a) a kyseliny chlorovodíkové (5 ml, 4N v dioxanu). Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku k získání tuhé látky, která při trituraci diethyletherem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako tuhou látku (0,2 g).
MS (APCI +ve) 369 (M-2HC1)+,
NMR (DMSO-d6) δ 9,16 (2H, široký s) ; 8,14 (1H, t) ; 7,37 (1H, d) ; 7,07 (1H, d) ; 6,64 (1H, t) ; 3,27 (4H, široký s) ;
- 54 44 44 44 44
4 4 · 4 4 · • 4 4 4 4 · · 4
44 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4
4 4 44 ·»··
2,98 (4Η, široký s); 2,95 (2H, d); 1,93 (3H, široký s) 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,48 (6H, s) .
·4 • 4 * » · 4 ► 4 ♦ k 4 4
4 4 4 4 4
Příklad 3
2-Chlor-3-piperazin-l-yl-N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl )benzamid
a) 2-Chlor-3-[4-(1,1-dimethylethyl)oxykarbonylpiperazin-1-yl]-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7 ]dec-l-ylmethyl)benzamid
K roztoku 2-amino-3-[4-(1,1-dimethylethyl)oxykarbonylpiperazin-l-yl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-lylmethyl) benzamidu (1 g, příklad 2a) v tetrahydrofuranu (23 ml) se přidá 1M vodná kyselina chlorovodíková (2,78 ml) a voda (10 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a po částech se přidá dusitan sodný (1,91 g), přičemž vnitřní teplota se udržuje pod 5 °C. Po 0,5 hodině míchání při teplotě 0 až 5 °C, se do světle žluté suspenze po částech přidá předem ochlazená suspense chloridu měďného (10,58 g) a chloridu měďnatého ve vodě (20 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C 0,5 hodiny, poté při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Reakční směs se vlije do směsi vody a dichlormethanu a až je vodná fáze homogenní, přidává se směs 1/1 amoniaku o měrné hmotnosti 0,88 g/ml a voda. Vrstvy se oddělí a vodná fáze extrahuje ještě dvakrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promývají směsí 1/1 amoniaku o měrné hmotnosti 0,88 g/ml a vody až je vodná vrstva bezbarvá, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku k získání oleje. Vyčištěním chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje 20 až 35% směsí ethylacetat/isohexan, se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví jako tuhá látka (0,45 g).
MS (APCI +ve) 388 (M-BOC)+,
NMR (DMSO-d6) δ 8,27 (IH, t); 7,32 (IH, t); 7:19 (1H,
d) ; 7,04 (IH, d); 3,48 (4H, m); 2,93-2,91 (6H, m) ; 1,94 (3H, široký s); 1,64 (3H, d) ; 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s) ; 1,43 (9H, s).
b) 2-Chlor-3-piperazin-l-yl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl)benzamid
K roztoku 2-chlor-3-[4-(1,1-dimethylethyl)oxykarbonylpiperazin-l-yl] -N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (0,45 g, příklad 3a) v dichlormethanu (10 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml). Po míchání při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku se reakční směs odpaří za sníženého tlaku k získání gumovité látky. Gumovitá látka se rozdělí mezi vodu a dichlormethan a alkalizuje se tuhým hydrogenuhličitanem sodným. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ještě dvakrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k získání pěny. Pěna se vyčistí HPLC s normální fází (0 až 20% ethanol/dichlormethan) a chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje 10% methanolem v dichlormethanu, k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako pěny (0,05 g).
- 56 • 4 • 4 • 44 4 4 4 4 4 4 · · 4 4 4 · · · * · ®44
44 44 4944 44 4444
MS (APCI tve) 388/90 (M+H)+, XH NMR (DMSO-de) δ 8,24 (1H, t); 7,31 (1H, t); 7,15 (1H, d) ; 7,00 (1H, d); 2,96-2,87 (10H, m); 1,93 (3H, široký s) ;
1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s).
Příklad 4
2-Chlor-5-piperazin-l-yl-N- (tricyklo[3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
a) 2-Chlor-5-nitro-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
K roztoku kyseliny 2-chlor-5-nitrobenzoové (1,22 g) v N, N-dimethylformamidu (1,5 ml) se přidá karbonyldiimidazol (1,0 g). Výsledná reakční směs se míchá 2,5 hodiny a poté se přidá 1-adamantanmethylamin (1,0 g).
Po 14 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ethylacetat a vodu a organická vrstva se oddělí, promyje vodou a roztokem chloridu sodného a poté vysuší síranem sodným (Na2SC>4) . Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku k získání odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se 3 až 10% methanolem v dichlormethanu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako žluté tuhé látky (1,7 g) ·
- 57 ··
* « <1 · • · • · · · · 9
MS (APCI +ve) 348/350 (M+H)+, XH NMR (CDC13) δ 8,53 (1H, d) , 8,2 (1H, dd) , 7,6 (1H, d) ,
6,2 (1H, široký s), 3,2 (2H, d), 2,0 (3H, široký s), 1,8 (12H, m).
b) 5-Amino-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Roztok nitrosloučeniny z příkladu 4a (0,50 g) a chloridu amonného (0,5 g) se rozpustí v 50% vodném ethanolu. Přidá se práškové železo (0,5 g) a směs se míchá při teplotě zpětného toku 3 hodiny než se ochladí a tuhé látky se odstraní filtrací. Matečné roztoky se zpracují 10% roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje ethylacetatem. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným (Na2SO4) a odpaří k získání odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhé látky (0,4 g).
MS (APCI +ve) 319/321 (M+H)+,’
NMR (DMSO-dg) δ 8,14 (1H, t) , 7,03 (1H, dd) , 6,56 (2H,
m) , 5,36 (2H, s), 2,89 (2H, d) , 1,95 (3H, s) , 1,7 (12H, m) .
c) 2-Chlor-5-piperazin-l-yl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl )benzamid
K roztoku 5-amino-2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1,13'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (1,00 g, příklad 4b) v xylenu (20 ml) se přidá hydrochloridová sůl bis-(2-chlorethyl)aminu (0,620 g). Směs se zahřívá na teplotu 150 °C 12 hodin (získá se temný roztok). Studený roztok se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodná vrstva se promyje
• · · · • · · · • ♦ ·· ···· ethylacetátem, poté se alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k získání pěny. Surový materiál se vyčistí na silikagelu (0 až 10% ethanol/dichlormetan) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0, 90 g).
MS (APCI +ve) 388/390 (M+H)+,
NMR (DMSO-de) δ 8,22 (1H, t) , 7,22 (1H, d) , 6,96 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 3,50-3,20 (7H, m) , 3,00-2, 90 (2H, t)
2,91 (2H, d), 1,94 (3H, široký s), 1,67 (3H, d), 1,59 (3H,
d), 1,52 (6H, s).
Příklad 5
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu •HCI
a) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[4-chlor-3-(ethoxykarbonyl)fenyl]hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-karboxylové
Směs ethylesteru kyseliny 5-brom-2-chlorbenzoové (0,50 g), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-karboxylové, (0,46 g), uhličitanu česného (0,86 g), octanu palladnatého (8,5 mg) a (R)-BINAP (35 mg) v toluenu (3 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C 14 hodin
- 59 • · 99
9 9 * • · · 99 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 » ·
9
9 9
99 · 9 9
9 · • 9 * * » · · * 9 99 9 9 v tlakové nádobě promývané dusíkem. Ochlazená reakční směs se vlije do vody a extrahuje (3-krát) ethylacetatem.
Spojené organické extrakty se promyjí nasycený roztokem chloridu sodného a poté vysuší síranem horečnatým.
Odpařením za sníženého tlaku se získá olej, který se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje 20% ethylacetatem v isohexanu, k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako oleje (0,21 g) .
MS (APCI +ve) 282/284 (M-BOC)+,
b) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-(3-karboxy-4-chlorfenyl)hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-karboxylové
Suspenze 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4—[4 — -chlor-3-(ethoxykarbonyl)fenyl]hexahydro-lH-1, 4-diazepin-1-karboxylové (příklad 5a; 0,21 g), monohydrátu hydroxidu lithného (1,05 ml 3M roztoku ve vodě) ve směsi 1:1 ethanol/voda (7 ml) se míchá při teplotě místnosti 14 hodin. Přidá se další monohydrát hydroxidu lithého (0,55 ml 3M roztoku ve vodě), následuje přidání tetrahydrofuranu (1 ml). Výsledný roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, poté se vlije do vody a extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se oddělí, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a poté se 3-krát extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlor-methanové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako sklovité látky.
MS (APCI +ve) 298/300 (M-tBu)+
c) 1,1-Dimethylethylester kyseliny hexahydro-4-[4-methyl-3- 60 »· ·>· * 9 9 «
9 9
- [ [ (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)amino] karbonyl]fenyl]-1H-1,4-diazepin-l-karboxylové
Roztok 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4—(3— -karboxy-4-chlorfenyl)hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-karboxylové (příklad 5b, 0,10 g) a N,N’-karbonyldiimidazolu (0,045 g) v dimethylformamidu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Poté se přidá 1-adamantanmethylamin (0,050 ml) a míchání pokračuje 14 hodin. Reakční směs se vlije do vody a třikrát se extrahuje ethylacetatem. Ethylacetatové vrstvy se spojí a promyjí 2M kyselinou chlorovodíkovou, 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Vyčištěním chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje 20 až 30% ethylacetatem v isohexanu, se získá produkt pojmenovaný v podzáhlaví jako gumovitá látka, která stání krystaluje.
MS (APCI +ve) 502/504 (M+H)+
d) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
1,1-Dimethylethylester kyseliny hexahydro-4-(4-methyl-3-[[(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)amino]karbonyl]fenyl]-1H-1,4-diazepin-l-karboxylové (z příkladu 5c) se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (0,5 ml 4N roztoku v dioxanu). Po míchání při teplotě místnosti 14 hodin, se směs za sníženého tlaku odpaří na dvě třetiny původního objemu. K roztoku se postupně přidá diethylether a výsledná sraženina se shromáždí filtrací, promyje se diethyletherem a vysuší ve
- 61 4 ·
44
4 Μ • 4 4 • 4 4 44
4 4 • 4 4
4 · 4
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444 vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhé látky (0,027 g).
MS (APCI +ve) 402/404 (M+H)+, ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 9,11 (2H, široký s) ; 8,18 (lH,t); 7,24 (1H, d); 6,81 (1H, dd); 6,71 (1H, d); 3,71 (2H, t) ; 3,50 (2H,t); 3,19 (2H, široký s); 2,93 (2H, široký s); 2,92 (2H, d); 2,08 (2H, m); 1,94 (3H, široký s); 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, široký s); 1,52 (6H, s).
Příklad 6
Hydrochloridová sůl 5-(4-amino-l-piperidinyl)-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) Ethylester kyseliny 2-chlor-5-[4-[[(1,1-dimethylethoxy) karbonyl]amino]-1-piperidinyl]benzoové
Připraví se podle popisu v příkladu 5a) za použití ethylesteru kyseliny 5-brom-2-chlorbenzoové (0,50 g), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-piperidinylkarbamové (0,46 g), uhličitanu cesnatého (0,86 g), octanu palladnatého (8,5 mg), (R)-BINAP (35 mg) a toluenu (3 ml) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako oleje (0,17 g) .
- 62 ·♦ *· · - - • · · · · * · · • · · · · · • · *··!.· » · · · · · .· ··»· ·· ····
MS (APCI +ve) 383/385 (M+H)+.
b) Kyselina 2-chlor-5-[4-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl] amino]-1-piperidinyl]benzoová
Připraví se podle popisu v příkladu 5b) za použití ethylesteru kyseliny 2-chlor-5-[4-[[(1,1-dimethylethoxy) karbonyl] amino] -1-piperidinyl] benzoové (příklad 6a, 0,17 g), monohydrátu hydroxidu lithného (0,88 ml 3M roztoku ve vodě), směsi 1:1 ethanol/voda (7 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako tuhé látky (0,14 g).
MS (APCI +ve) 354/356 (M+H)+.
c) 1,1-Dimethylethylester kyseliny [1-[4-chlor-3-[[(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl] -4-piperidinyl]karbamové
Připraví se podle popisu v příkladu 5e) za použití kyseliny 2-chlor-5-[4-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl] amino] -1-piperidinyl] benzoové (přiklad 6b, 0,065 g),
N,N’-karbonyldiimidazolu (0,030 g), 1-adamantanmethylaminu (0,032 ml) a dimethylformamidu (3 ml) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako tuhé látky.
MS (APCI +ve) 501/503 (M+H)+.
d) Hydrochloridová sůl 5-(4-amino-l-piperidinyl)-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 5d) uvedeném výše za použití 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [1-[4- 63 -chlor-3[[(tricyklo[3,3,1,l3'7Jdec-l-ylmethyl)amino]karbonyl] fenyl)-4-piperidinyl] karbamové (příklad 6c), kyseliny chlorovodíkové (0,5 m 4N roztoku v dioxanu) a methanolu (10 ml). Směs se zahřívá 15 minut na teplotu zpětného toku k dokončení reakce. Po odpaření na dvě třetiny původního objemu vykrystaluje při stání tuhá látka, která se shromáždí filtrací a vysuší ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhé látky (0,025 g) .
MS (APCI +ve) 402/404 (M-HC1)+,
NMR (DMSO-ds) δ 8,23 (1H, t) ; 8,11 (1H, široký s) ; 7,28 (1H, d); 7,03 (1H, dd); 6,94 (1H, s); 3,74 (2H, d); 3,20 (1H, m); 2,91 (2H, d); 2,83 (2H, t); 1,98 (2H, široký s) ; 1,94 (3H, široký s); 1,69-1,58 (8H, m); 1,52 (6H, s).
Příklad 7
Hydrochloridová sůl (+/-)-5-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) Ethylester kyseliny (+/-)-2-chlor-5-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinyl]benzoové
Připraví se podle popisu v příkladu 5a) za použití ethylesteru kyseliny 5-brom-2-chlorbenzoové (O,50 g), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 3-pyrrolidinylkarbamové (0,42 g), uhličitanu cesnatého (0,86 g), octanu
- 64 palladnatého (21 mg) a (R)-BINAP (88 mg) a toluenu (3 ml) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako oleje (0,25 g).
MS (APCI +ve) 311/313 (M-BOC)+.
b) Kyselina (+/-)-2-chlor-5-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinyl]benzoová
Připraví se podle popisu v příkladu 5b) za použití ethylesteru kyseliny (+/-)-2-chlor-5-[3-[((1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinyl]benzoové (příklad 7a, 0,25g), monohydrátu hydroxidu lithného (1,36 ml 3M roztoku ve vodě), směsi 1:1 ethanol/voda (7 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako tuhé látky (0,23 g).
MS (APCI +ve) 284/286 (M-BOC)+.
c) 1,1-Dimethylethylester kyseliny (+/-)-[1-[4-chlor-3- [ ( (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl]-3-pyrrolidínyl]karbamové
Připraví se podle popisu v příkladu 5c) za použití kyseliny (+/-)-2-chlor-5-[3-[[(1,1-dimethylethoxy) karbonyl] amino] -1-pyrrolidinyl] benzoové (příklad 7b, 0,070g), N,N’-karbonyldiimidazolu (0,033 g) , 1-adamantanmethylaminu (0,036 ml) a dimethylformamidu (3 ml) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako gumovité látky.
MS (APCI +ve) 487/489 (M+H)+
d) Hydrochloridová sůl (+/-)-5-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2- 65 • ·
-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 5d) uvedeném výše za použití 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (+/-)-(1- [4-chlor-3 [ [ (tricyklo (3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl]fenyl]-3-pyrrolidinyl]karbamové (příklad 7c), kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml 4N roztoku v dioxanu) a methanolu (5 ml). Odpařením za sníženého tlaku se získá tuhá látka triturací diethyletherem. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako tuhou látku (0,030 g).
MS (APCI +ve) 388/390 (M+H)+, 1H NMR (DMSO-dg) 8 8,24 (3H, široký s); 8,20 (1H, t); 7,25 (1H, d) ; 6,61 (1H, dd); 6,51 (1H, d); 3,94 (1H, m); 3,553,32 (2H, m); 3,29 (2H, m); 2,92 (2H, d); 2,37-2,27 (1H, m) ; 2,13-2,05 (1H, m); 1,94 (3H, široký s); 1,68(3H, d) ;
1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s).
Příklad 8
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-piperazin-l-ylmethyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7]dec-l-ylmethyl)benzamidu
a) Kyselina 5-brommethyl-2-chlorbenzoová
K míchanému roztoku kyseliny 2-chlor-5-methyl- 66 • · ··
·· ···· ·· ·· • ♦ · · ♦ · · • · · • · · ·♦ ···· benzoové (25 g) v chloroformu (500 ml) při teplotě 50 °C se přidá N-bromsukcinimid (27,40 g). Nádoba se profoukne dusíkem a v jedné dávce se přidá azobisisobutyronitril (0,10 g). Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku 1 hodinu. Přidá se další azobisisobutyronitril (0,10 g) a směs se zahřívá další 3 hodiny. Roztok se odpaří ve vakuu, znovu se rozpustí v diethyletheru a zfiltruje k odstranění nerozpustného sukcinimidu. Etherový roztok se promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, následovaným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým. Roztok se odpaří na objem 150 ml a poté se naředí isohexanem. Po dalším částečném odpaření započne krystalizace. Směs se nechá stát v ledové lázni 1 hodinu. Výsledné krystaly se zfiltrují, promyjí isohexanem a vysuší ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (17
g) ·
b) 5-Brommethyl-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamid
K míchanému roztoku kyseliny 5-brommethyl-2-chlorbenzoové (příklad 8a, 12,4 g) v dichlormethanu (250 ml) a dimethylformamidu (0,12 ml) při teplotě 0 °C se přidá oxalylchlorid (8,7 ml). Chladicí lázeň se odstraní a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Jakmile se zastaví vývin plynu, roztok se odpaří ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí v dichlormethanu (300 ml), ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje diisopropylethylaminem (12,4 ml) a adamantylmethylaminem (7,54 ml). Po 15 minutách při teplotě 0 °C se roztok vlije do diethyletheru (1 litr) a se promyje 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou následovanou roztokem chloridu sodného. Organické fáze se vysuší síranem
- 67 ·♦ ·· • · « • · ·*· « · · · • · · · ·« · · ·· ·« • · · · • · · • * · • · ·· ·««· ·· ·· • · · · « · · • · · • · · *· ···· horečnatým a odpaří ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (19 g) .
MS (APCI +ve) 396/398 (M+H)+,
ΧΗ NMR (DMSO- d6) δ 8,39 (1H, t) ; 7,50-7,40 (2H, m); 4,74
(2H, s); 2,92 (2H, d); 2,50 (3H, s) ; 1,94 (3H, široký s);
1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1, 52 (6H, s) .
c) 2-Chlor-5-[4- [(1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]piperazin-l-yl]methyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Směs 5-brommethyl-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (příklad 8b, 0,130g), l-terc.-butoxykarbonylpiperazinu (0,074 g) a diisopropylethylaminu (6,3 ml) v dimethylformamidu (3 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C 3 hodiny. Směs se naředí vodou (10 ml) a extrahuje ethylacetatem (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový materiál se vyčistí na silikagelu, přičemž se eluuje směsí dichlormethan/ethanol (0 až 20% gradient) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé pěny (0,112 g).
MS (APCI +ve) MW 502/504 (M+H)+,
NMR (DMSO-de) δ 8,28 (1H, t); 7,40 (1H, d); 7,32 (1H, dd); 7,29 (1H, d); 3,74 (2H, s); 3,28 (4H, t); 2,90 (2H,
d) ; 2,31 (4H, t); 1,92 (3H, široký s); 1, 70-1,50 (6H, m) ;
1,59 (6H, d); 1,37 (9H, s).
d) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-piperazin-l-ylmethyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
2-Chlor-5-[4-[(1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]- 68 ·> *· • · · • · ··· • · · · · • » · · ·» ··
»· ·«*» «*· • · » · ♦ · · • * · « · · «4 »**· piperazin-l-yl] methyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid (příklad 8c, 0,080 g) se rozpustí v methanolu (3 ml), přidá se 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledná tuhá látka se trituruje etherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,062 g).
MS (APCI +ve) MW 402/404 (M+H)+,
NMR (DMSO-de) δ 8,30 (1H, t) ; 7,63 (2H, široký s) ; 7,55 (1H, d); 4,33 (1H, široký s); 4,05 (4H, m); 3,50-3,00 (4H, m) ; 3,50-3,40 (1H, m); 2,92 (2H, d); 1,92 (3H, široký s); s 1,70-1,50 (6H, m); 1,57 (6H, široký s).
Podle postupu uvedeného v příkladu 8 se připraví následující sloučeniny.
Příklad 9
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[(hexahydro-lH-1,4-diazepin-1-yl) methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
MS (APCI +ve) MW 416/418 (M+H)+, 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,62 (široký s, 1H) , 9,57 (široký s,
1H); 9,30 (široký s, 1H); 8,34 (1H, t); 7,80-7,60 (2H, m) ;
7,59 (1H, d); 4,50-4,30 (široký s, 2H); 3, 80-3, 00 (m, 8H) ;
- 69 9· • 9
2,94 (2Η, d) ; 2,25-2,10 (m, 2H) ; (3H, d); 1,58 (3H; d) ; 1,54 (6H,
1,94 (3H, široký s); 1,66 s) .
Příklad 10
Hydrochloridová sůl 5-[(4-amino-l-piperidinyl)methyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu
MS (APCI +ve) MW 416/418 (M+H)+,
XH NMR (C iMSO-de) δ 8,35 (1H, t); í 8,30 ( 2H, široký s); 7,66
(1H, d) ; 7,65 (1H, s); 7,59 (1H, d) ; 4 ,28 (d, 2H) ; 3,65-
3,18 (m, 4H); 3,10-2,90 (1H, m) ; 2, 95 (2H, d); 2, 15-2,05
(2H, m) ; 2,05-1,90 (1H, m) ; 1,94 (3H, široký s); 1,68 (3H,
d) ; 1,61 (3H, d); 1,54 (6H, s) .
Příklad 11
Hydrochloridová sůl 5-[(3-amino-l-pyrrolidinyl)methyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
MS (APCI +ve) MW 402/404 (M+H)+,
NMR (DMSO-dg) δ 5,50 (1H, široký s) ; 8,42 (2H, široký
s) ; 8,35 (1H, t); 7,66 (2H, široký s); 7,59 (1H, d); 4,60
4,40 (m, 2H) ; 4,20-3, 00 (m, 5H); 2, 94 (2H, d) ; 2, .35-1,95
(m, 2H); 1,95 (3H, široký s) ; 1,68 (3H, d); 1,61 (3H, d);
1,54 (6H , s) .
Příklad 12
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-piperidinyloxy)-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) 2-Chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid'
K roztoku kyseliny 2-chlor-5-hydroxybenzoové (3,12 g) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se přidá l,l'-karbonyldiimidazol (3,0 g) . Výsledná reakční směs se 2,5 hodiny míchá a poté se přidá 1-adamantanmethylamin (3,0 g). V míchání se pokračuje 14 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetat a vodu a organická vrstva se oddělí, promyje vodou a roztokem chloridu sodného a poté vysuší síranem sodným (Na2SO4) . Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku k získání odpark, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se 3 až 10% methanolem v dichlormethanu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé tuhé látky (0,15 g).
MS (APCI+ve) 319/321 (M+H)+, XH NMR (DMSO-de) δ 9,85 (1H, s) , 8,25 (1H, t) , 7,24 (1H, d) , 6, 76-6, 82 (2H, m) , 2,90 (2H,d), 1,93 (3H, s) , 1,67 (3H, d), 1,57 (3H, d), 1,51 (6H, s).
b) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-piperidinyloxy)-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
K roztoku 2-chlor-5-hydroxy-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-methyl) benzamidu (0,20 g, příklad 12a),
1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylové (0,19 g) a tributylfosfinu (0,23 ml) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá 1-[[(1-piperidinylkarbonyl) azo] karbonyl] piperidin (0,24 g). Oranžový roztok se zahřívá na teplotu 60 °C pod atmosférou dusíku 2 hodiny. V tomto okamžiku se přidá další 1,1-dimethylethylester kyseliny 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylové (0,19 g) , tributylfosfin (0,23 ml) a 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidin (0,24 g). Zahřívání pokračuje a způsob popsaný výše se opakuje až je reakce úplná, což se posoudí pomocí LC/MS. Ochlazená reakční směs se naředí diethyletherem a poté se zfiltruje. Filtrát se odpaří a vyčistí HPLC s normální fází (0 až 2% methanol/dichlormethan), následovanou chromato-grafií na silikagelu (0 až 2% methanol/dichlormethan) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvé pěny. Pěna se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (0,25 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku až je reakce úplná, což se posoudí pomocí LC/MS. Odpaření rozpouštědla následované triturací diethyletherem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku (0,15 g).
- 72 MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)+, XH NMR (DMSO-dg) δ 8,65 (2H, široký s) ; 8,30 (1H, t) ; 7,39 (1H, d); 7,07 (1H, dd) ; 6,99 (1H, d) ; 4,72-4,67 (1H, m) ; 3,21 (2H, širokým); 3,07 (2H, širokým); 2,92 (2H, d); 2,12-2,07 (2H, m); 1,94 (3H, široký s); 1, 88-1,80 (2H, m) ; 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s).
Příklad 13
Hydrochloridová sůl (R)-2-chlor-5-(2-pyrrolidinylmethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-1-methyl)benzamidu (0,20 g, příklad 12a), N-terc.-BOC-D-prolinolu (0,19 g) a tributylfosfinu (0,23 ml), suchého tetrahydrofuran (6 ml) a 1-[[ (1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidinu (0,24 g) k získání sloučeniny chráněné butoxykarbonylem (BOC), následuje zpracování 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (0,4 ml) a methanolu (5 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky (0,14 g).
MS (APCI +ve) 403/405 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 8,45 (1H, široký t) ; 7,46 (1H, d) ; 7,147,10 (2H, m); 4,41 (1H, dd); 4,18 (1H, t) ; 4,10-4,04 (1H,
m) ; 3,41 (2H, t) ; 3,10 (2H, m) ; 2,36-2,28 (1H, m) ; 2,25- 73 α «ι « ·
• 4 4
4 4 4
4 4 4 4 • 4 · · 4· 44 4444
2,08 (2Η, d); 2,03 (3Η, s); 2,00-1,90 (1H, m); 1,83 (3H, m); 1,74 (3H, d); 1,68 (6H, s).
Příklad 14
Hydrochloridová sůl (S)-2-chlor-5-(2-pyrrolidinylmethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-1-methyl)benzamidu (0,20 g, příklad 12a), N-terc.-BOC-L-prolinolu (0,19 g) a tributylfosfinu (0,23 ml), suchého tetrahydrofuranu (6 ml) a 1-[[ (1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidinu (0,24 g) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC), následuje zpracování 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (0,5 ml) a methanolu (5 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky (0,07 g).
MS (APCI +ve) 403/405 (M+H)+,
XH NMR (CD3OD) δ 8,45 (1H, široký t); 7,46 (1H, d); 7 ,14-
7, 10 (2H, m); 4, 41 (1H, dd) ; 4,18 (1H, t); 4,10-4,04 (1H,
m) ; 3,41 (2H, t) ; 3,10 (2H, m); 2,36-2,28 (1H, m); 2, 25-
2, 08 (2H, d); 2, 03 (3H, s); 2,00-1,90 (1H, m); 1,83 ( 3H,
m) ; 1,74 (3H, d) ; 1,68 (6H, s) .
Příklad 15
- 74 » # • · · · · · · ··· ·· ·· >· ···· ·· ····
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(3-piperidinylmethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-1methyl)benzamidu (0,20 g, příklad 12a), 3-piperidinmethanolu (0,20 g) a tributylfosfinu (0,23 ml), suchého tetrahydrofuranu (6 ml) a 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidinu (0,24 g) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC). Tato sloučenina se zpracuje 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (0,5 ml) a methanolu (5 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky (0,09 g).
MS (APCI +ve) 417/19 (M+H)+,
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,34 (2H, široký s) ; 8,29 (IH, t) ; 7,38
(IH, d) ; 7,01 (IH, dd) ; 6,93 (IH, d); 3, 99-3, 95 (IH, m) ;
3, 91-3, 87 (IH, m) ; 3,34 (IH, m) ; 3,23 (IH, široký d) ; 2,92
(2H, d) ; 2,82-2,71 (2H, m) ; 2,22 (IH, m) ; 1,94 (3H, s) ;
1,82 (2H, d); 1,72- -1,66 (4H, m); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H,
s); 1,39-1,32 (IH, m).
Příklad 16
Hydrochloridová sůl cis-5-[(4-aminocyklohexyl)oxy]-2—chlor-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
- 75 t · · • · · · ► · · « » · · * *· ··
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo (3,3,1, l3,7] dec-1methyl)benzamidu (0,20 g, příklad 12a), trans-4-aminocyklohexanolu (0,20 g) a tributylfosfinu (0,23 ml), suchého tetrahydrofuranu (6 ml) a 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidinu (0,24 g) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC). Tato sloučenina se zpracuje 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (0,5 ml) a methanolu (5 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky (0,065 g).
MS (APCI +ve) 417/419 BP 417, ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 8,30 (1H, t) ; 7,97 (3H, široký s) ; 7,38 (1H, d); 7,02 (1H, dd); 6,92 (1H, d); 4,62 (1H, široký s); 3,11 (1H; široký s); 2,92 (2H, d); 1,94 (5H, s); 1,76-1,58 (12H, m) ; 1,52 (6H, s) .
Příklad 17
Hydrochloridová sůl 2-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu
K roztoku 2-brom-5-[4-((1,1-dimethylethyl)-oxykarbonyl] piperazin-l-yl]methyl-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (0,20 g, příklad 65b) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (2 mg) v suchém toluenu (6 ml) se přidá tetramethylcín (0,2 ml). Roztok se zahřívá na teplotu 130 °C 18 hodin v uzavřené zkumavce. Ochlazená reakční směs se odpaří a odparek se zpracuje 10% roztokem fluoridu draselného v acetonu a 45 minut se míchá. Směs se odpaří a chromatografuje na silikagelu (isohexan, poté 60% ethylacetat/40% isohexan) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvého oleje. Olej se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (1 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku až je reakce úplná, což se posoudí pomocí LC/MS. Odpařením rozpouštědla následovaným triturací diethyletherem se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka (0,03 g) .
MS (APCI +ve) 382 (M+H)+, 4H NMR (CD3OD) δ 7,61 (1H, s) ; 7,55 (1H, d) ; 7,39 (1H, d) ; 4,45 (2H, s); 3,67-3,46 (8H, široký m); 3,08 (2H, s); 2,45 (3H, s); 1,99 (3H, s) ; 1,78 (3H, d) ; 1,71 (3H, d) ; 1,62 (6H, s) .
Příklad 18
* 9
99
9 9
9999
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(1-piperazinylmethyl)-N-(2-tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylethyl) benzamidu
a) 5-(Brommethyl)-2-chlor-N-(2-tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-1-ylethyl)benzamid
K roztoku kyseliny 2-chlor-5-(brommethyl)benzoové (1,0 g) v dichlormethanu (25 ml) při teplotě 0 °C se přidá dimethylformamid (0,05 ml) následovaný oxalylchloridem (0,52 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 30 minut se míchá. Těkavé látky se odpaří ve vakuu a odparek vysuší ve vysokém vakuu. Acylchlorid se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a přidá se k roztoku hydrochloridové soli 2-adamantanethylaminu (0,95 g) v dichlormethanu (20 ml) a diisopropylethylaminu (2 ml) při teplotě 0 °C.
Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 2 hodiny se míchá. Organické fáze se promyjí vodou (20 ml), poté nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a poté se zfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku na tuhou látku. Surový materiál se rekrystaluje ze směsi dichlormethan/hexan k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé tuhé látky (1,3 g).
b) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[ [4-chlor-3-[[(2- 78 99 99 ► 9 9 1 ·· 99 99 ···· ” ---tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylethyl) amino] karbonyl] fenyl] methyl]-1-piperazinkarboxylové
Směs 5-(brommethyl)-2-chlor-N-(2-tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylethyl)benzamidu (příklad 18a, 0,35g), 1-terc.-butoxykarbonylpiperazinu (0,213 g), uhličitanu draselného (0,20 g) a jodidu draselného (10 mg) v acetonu (5 ml) se zahřívá 2 hodiny na teplotu 60 °C. Aceton se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme dichlormetanem a tuhá látka se odstraní filtrací. Surový materiál se vyčistí na silikagelu, přičemž se eluuje směsí dichlormethan/ethanol (0 až 10% gradient) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé pěny (0,383 g) .
MS (APCI +ve) MVV 516/518 (M+H)+,
NMR (CDC13) δ 7,63 (1H, široký s); 7,34 (2H, široký s) ;
6,09 (1H, široký s); 3,60-3,30 (8H, m); 2,50-2,30 (4H, široký s); 1,97 (3H, široký s); 1,72 (3H, d) ; 1,68 (3H, d); 1,56 (6H, široký s); 1,44 (9H, s); 1,50-1,35 (2H, m) .
c) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(1-piperazinylmethyl)-N- (2-tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylethyl)benzamidu
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[[4-chlor-3- [ [ (2-tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylethyl) amino] karbony!] fenyl]methyl]-1-piperazinkarboxylové (příklad 18b, 0,270 g) se rozpustí v methanolu (3 ml), přidá se 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (2 ml) a směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledná tuhá látka se trituruje etherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,207 g) ·
- 79 MS (APCI +ve) MW 416/418 (M+H)+, 1H NMR (CD3OD) 5 7,69 (1H, s) ; 7,66 (1H, d) ; 7,60 (1H, d) ;
4,86 (2H, s); 3,70-3,50 (8H, m) ; 3,50-3,35 (2H, m); 1,98 (3H, široký s); 1,78 (3H, d) ; 1,70 (3H, d); 1,62 (6H, široký s); 1,50-1,35 (2H, m).
Příklad 19
Hydrochloridová sůl (+/-)-2-chlor-5-(3-pyrrolidinyloxy)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (0,155 g, příklad 12a), tributylfosfinu (0,23 ml), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny ( + /-)-3-hydroxy-l-pyrrolidinkarboxylové (0,19 g), 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperídinu (0,24 g) a suchého tetrahydrofuranu (10 ml) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvé pěny. Tato sloučenina se zpracuje 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (0,5 ml) a methanolu (5 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky (0,075 g).
MS (APCI+ve) 389/391 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 8,42 (1H, široký t) ; 7,42 (1H, d) ; 7,097,03 (2H, m); 5,23 (1H, široký m); 3,59-3,41 (4H, m) ; 3,07
- 80 (2H, d); 2,36-2,30 (2H, m); 1,99 (3H, široký s); 1,79 (3H,
d) ; 1, 70 (3H, d) ; 1, 63 (6H, d) .
Příklad 20
Hydrochlorodivá sůl (+/-)-2-chlor-5-(3-piperidinyloxy)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (0,15 g, příklad 12a), tributylfosfinu (2 x 0,18 ml), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 3-hydroxy-1-piperidinkarboxylové (2 x 0,14 g), 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidinu (2 x 0,18 g) a suchého tetrahydrofuranu (6 ml) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvé pěny. 'Tato sloučenina se zpracuje 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (0,25 ml) a methanolu (5 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé pěny (0,042 g).
MS (APCI+ve) 403/405 (M+H)+, TH NMR (CD3OD) δ 8,42 (1H, t) ; 7,41 (1H, d) ; 7,14-7,10 (2H, m); 4,82 (1H, široký m); 3,51-3,39 (1H, m); 3,38 (2H, m) ; 3,20-3,17 (1H, m) ; 3,06 (2H, d) ; 2,10-2,04 (2H, m) ; 2,00 (3H, široký s); 1,94-1,89 (1H, m); 1,84-1,68 (7H, d): 1,64 (6H, d) .
• ·
4 44 4 4 <
44 • 4 · 4 • · 4
4 4 ·
4 4
4444
44
4 4 4
4 ·
4 4
4 4
4444
Příklad 21 trans-5-[(4-Aminocyklohexyl)oxy]-2-chloř-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7 ] dec-l-ylmethyl) benzamid
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použi tí 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,15 g, příklad 12a), tributylfosfinu (3 x 0,18 ml), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny cis-(4-hydroxycyklohexyl)karbamové (3 x 0,15 g) , 1-[[(1-piperidinyl karbonyl)azo]karbonyl]piperidinu (3 x 0,18 g) a suchého tetrahydrofuranu (6 ml) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (HOC) jako bezbarvé pěny. Tato sloučenina se zpracuje 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (0,5 ml) a methanolu (3 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé pěny (0,080 g).
MS (APCI+ve) 417/419 (M+H)+, 7H NMR (CD3OD) δ 8,38 (1H, t) ; 7,34 (1H, d) ; 6,98 (1H, dd) 6,96 (1H, d); 4,30 (1H, m); 3,17 (1H, m); 3,04 (2H, d) ; 2,22 (2H, široký m); 2,09 (2H, m); 1,98 (3H, široký s); 1,77 (3H, d); 1,68 (3H, d) ; 1,62 (6H, s); 1,55 (4H, irt) .
Příklad 22
- 82 cis-(+/-)-5-[(3-Aminocyklopentyl)oxy]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (0,20 g, příklad 12a), tributylfosfinu (0,24 ml), 1,1-dímethylethylesteru kyseliny trans-( + /-)-(3-hydroxycyklopentyl)karbamové (0,19 g) , 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidinu (0,24 g) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem jako bezbarvé pěny. Tato sloučenina se zpracuje 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (0,5 ml) a methanolu (5 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé pěny (0,15 g).
MS (APCI+ve) 403/405 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 7,36 (1H, d) ; 7,02-6, 98 (2H, m) ; 4,94-4,90
(1H, m) ; 3,75-3,68 (1H, m) ; 3,04 (2H, s) ; 2,55 (1H, m);
2,24- -2,17 (1H, m) ; 2,09- -2, 03 (2H, m) ; 1, 98-1,86 (5H, m);
1,76 (3H, d); 1,68 (3H, d) ; 1,62 (6H, d)
Příklad 23
Hydrochloridová sůl (S,S)-2-chlor-5-[2,5-diazabicyklo[2,2,1] hept-2-yl) -N- (tricyklo [3.1.1.13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
HCI ·« • · • · ·» • · · · · ·« ·· • 4 4* • »· * • · » • · · · · • · · ·· *19· ·· 1· » » « · • · * · · • 1 · •1 ····
a) 5-Brom-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Připraví se podle popisu v příkladu la z kyseliny 5-brom-2-chlorbenzoové (7,17 g) , oxalylchloridu (5,3 ml), dichlormethanu (150 ml), dimethylformamidu (0,05 ml), diisopropylethylaminu (6 ml) a adamantylmethylaminu (5 ml) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílých bezbarvých jehliček (7,3 g).
MS (APCI-ve) 382/384 (M-H)+
b) Hydrochloridová sůl (S,S)-2-chlor-5-(2,5-diazabicyklo[2,2, 1] hept-2-yl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Směs 5-brom-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (1,70 g, příklad 23a), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan-2karboxylové (1,06 g), uhličitanu cesnatého (2,20 g), (R)-( + )-2,2’-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl-((R)- ( + ) -BINAP, 0,20 g) a octanu palladnatého (0,050 g) v suchém toluenu (10 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C pod atmosférou dusíku 24 hodin. Ochlazená reakční směs se zfiltruje.
- 84 • · · · ·· · · <
přičemž odparek se promyje ethylacetatem. Filtrát se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří za sníženého tlaku k získání oranžového oleje.
Olej se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí 0,5%methanol/dichlormethan k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvé pěny. Pěna se rozpustí v methanolu (20 ml) a přidá se 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (2,5 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti až je reakce úplná (LCMS). Roztok se poté odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bělavé tuhé látky (0,92 g).
MS (APCI+ve) 400/402 (M-HC1)+, XH NMR (CD3OD) δ 8,32 (1H, t); 7,30 (1H, d) ; 6,77-3,70 (2H, m); 4,69 (1H, s); 4,50 (1H, s); 3,73 (1H, dd); 3,67 (2H, s) ; 3,06 (2H, d) ; 2,30 (1H, široký d) ; 2,06 (1H, široký d) ; 1,99 (3H, široký s); 1,78 (3H, d); 1,70 (3H, d) ; 1,64 (6H, s); 1,55 (4H, m), methanolový pík maskuje další signál XH.
Příklad 24
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(2-methyl-l-piperazinyl)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
H
N. .HCI
- 85 • · • · · · • · · · · · « · · <· « · • · · · · < · <t ·
Připraví se podle popisu v příkladu 23 uvedeného výše z 5-brom-2-chlor-N-(tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,30 g, příklad 23a), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 3-methyl-l-piperazinkarboxylové (0,20 g), uhličitanu cesnatého (0,36 g), (R)-(+)-2,2’-bis(difenylfosfino)-1,11-binaftylu ((R)-(+)-BINAP (0,036 g), octanu palladnatého (0,009 g) a suchého toluenu (10 ml) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC). Tato sloučenina se zpracuje 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (0,5 ml) a methanolu (5 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhé látky (0,025 g).
MS (APCI+ve) 4021404 (M-HC1)+, XH NMR (CD3OD) δ 8,40 (1H, t) ; 7,37 (1H, d) ; 7,11 (1H, dd) ;
7,07 (1H, d); 4,00-3,96 (1H, m); 3,43-3,39 (3H, m); 3,283,19 (3H, m) ; 3,06 (2H, d); 1,98 (3H, široký s) ; 1,77 (3H, d); 1,70 (3H, d); 1,63 (6H, s); 1,10 (3H, d).
Příklad 25
Hydrochloridová sůl ( + /-)-2-chlor-5-(3-pyrrolidinylam.ino) -N- (tricyklo [3, 3,1,13,7] dec-l-ylmethyl)benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 23 uvedeného výše z 5-brom-2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,30 g, příklad 23a), 1,1-dimethyl- 86 • · • · • · ·· • · « ·· ··) ·» • * · v · · 9 e · · · <t « ♦ · · · · • · · » · »· ···«·’ · ♦ ···* ethylesteru kyseliny 3-amino-l-pyrrolidinkarboxylové, (0,18 g), uhličitanu cesnatého (0,36 g) , (R)-BINAP (0,036 g), bezvodého toluenu (3 ml) a octanu palladnatého (0,009 g), směs se 14 hodin zahřívá v tlakové nádobě profukované dusíkem. Přidá se další (R)-BINAP (0,036 g) a octan palladnatý (0,009 g) a zahřívání pokračuje dalších 24 hodin. Ochlazená reakční směs se vlije do vody a třikrát se extrahuje ethylacetatem. Organické frakce se spojí a promyjí vodou, poté roztokem chloridu sodného a vysuší (MgSO4) . Odpařením za sníženého tlaku poskytne olej, který se vyčistí HPLC s normálnín fází (0 až 5% methanol/dichlormethan) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvé pěny. Pěna se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (0,5 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku až je reakce úplná, což se posoudí pomocí LCMS. Odpaření následované triturací diethyletherem a methanolem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bělavou tuhou látku/pěnu (0,040 g).
MS (APCI +ve) 388/390 (M-HC1)+, 2H NMR (CD3OD) δ 8,20 (1H, široký t) ; 7,12 (1H, d) ; 6,636.60 (2H, m); 4,76-4,08 (1H, m) ; 3,43-3,38 (2H, m); 3,353,28 (1H, m); 3,25 (1H, m); 2,94 (2H, s); 2,31-2,22 (1H, m); 2,01-1,94 (1H, m); 1,89 (3H, široký s) , 1,67 (3H, d);
1.60 (3H, d); 1,53 (6H, s).
Příklad 26 (+/-)-5-(3-Amino-l-piperidinyl)-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
- 87 • ·
Připraví se podle popisu v příkladu 23 uvedeného výše z 5-brom-2-chlor-N-(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,20 g, příklad 23a), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 3-piperidinylkarbamové (0,12 g), uhličitanu cesnatého (0,24 g), (R)-(+)-2,2’-bis(difenylfosfino)-1,1’-binaftylu ((R)-(+)-BINAP, 0,024 g), octanu palladnatého (0,006 g) a suchého toluenu (3 ml) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC).
Sloučenina chráněná terč.-butoxykarbonylem (BOC) se rozpustí v methanolu (5 ml) a kyselině chlorovodíkové (0,5 ml 4N roztoku v dioxanu). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 24 hodin se směs odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetatem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté odpaří za sníženého tlaku k získání gumovité látky. Vyčištěním chormatografií na silikagelu, přičemž se eluuje 4 až 10% methanolem ve směsi dichlormethan/vodný roztok amoniaku, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako tuhá látka (0,036 g).
MS (APCI+ve) 402/404 (M+H)+,
NMR (CD3OD) δ 7,25 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,96 (1H, d); 3,59 (1H, dd); 3,48-3,45 (1H, m); 3,04 (2H, d) ; 2,91-2,85 (1H, m); 2,82-2,75 (1H, m); 2,58 (1H, dd) ; 1,98-1,93
- 88 • · ·· ·· »· ·· *· ··· *Ι*Ϊ Ϊ « • ·· ··· · * p J J • · · · »· · · · · · · (4H, m) ; 1,85-1,75 (3H, d); 1,70-1,62 (1H, d).
(10H, d); 1,34-1,25
Příklad 27 (+/-)-2-Chlor-5-(3-piperidinylamino)-N-(tricyklo[3, 3,1, l3'7] -dec-l-ylmethyl)benzamid
Připraví se podle popisu v příkladu 23 uvedeného výše z 5-brom-2-chlor-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,30 g, příklad 23a), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 3-amino-l-piperidinkarboxylové (0,19 g), uhličitanu cesnatého (0,36 g), (R)(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu ((R)-(+)-BINAP, 0,036 g) , octanu palladnatého (0,008 g) a suchého toluenu (3 ml) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC). Tato sloučenina se zpracuje methanolem (5 ml) a kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml 4 M roztoku v dioxanu), následuje zpracování kyselinou/bází. Vyčištěním chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje 4 až 10% methanolem ve směsi dichlormethan/vodný amoniak, se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako tuhá látka (0,008 g).
MS (APCI+ve) 402/404 (M+H)+,
- 89 « *
1H NMR (CD3OD) δ 7,14 (1H, d) ; 6
(1H, m); 3,25 (1H, m); 3,05-3,02
m) ; 2,52-2,47 (1H, m); 2,08-2,04
s); 1,89-1,82 (1H, m); 1,77 (3H,
1,50-1,40 (1H, m) .
68-6,65 (2H, m) ; 3,47-3,40 (3H, m); 2,72-2,65 (1H, (1H, m) ; 1,97 (3H, široký d); 1,70-1,62 (10H, d);
Příklad 28
2-Chlor-5-[hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-N-(tricyklo [3, 3,1,13'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
Připraví se podle popisu v příkladu 23 uvedeného výše z 5-brom-2-chlor-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,15 g, příklad 23a), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylové, (0,17 g) , uhličitanu cesnatého (0,33 g) , (R)-(+)-2,2’-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu ((R)-(+)-BINAP, 0,018 g), octanu palladnatého (0,004 g) a suchého toluenu (2 ml) k získání sloučeniny chráněné ter.-butyloxykarbonylem (BOC). Tato sloučenina se zpracuje methanolem (5 ml) a kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml 4M roztoku v dioxanu), následuje zpracování kyselinou/bází. Triturací odparku dichlormethanem se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako tuhá látka (0,020 g).
MS (APCI+ve) 414/416 (M+H)+,
4Η NMR (CD3OD) δ 8,17 (1H, '
6,54 (1H, d); 3,36 (2H , m) ;
m) ; 2,80 (2H, m) ; 2,60 (2H,
(3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52
Příklad 29
); 7,20 (1H, d) ; 6,63 (1H, dd) ; 3,02 (2H, dd); 2,95-2,90 (4H, dd).); 1,94 (3H, široký s) ; 1,67 (6H, d) .
Hydrochloridová sůl N-(2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)fenyl]tricyklo [3, 3,1, l3'7] dekan-l-acetamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití N- (5-hydroxy-2-ethylfenyl) tricyklo [3,3,1, l3'7] dekan-l-acetamidu (0,51 g, příklad 12, WO 99/29660), tributylfosfinu (0,64 ml), 1-[[ (1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidinu (0,65 g), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylové (0,52 g) a suchého tetrahydrofuranu (10 ml) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvé tuhé látky. Tato sloučenina se zpracuje 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (0,5 mí) a methanolu (5 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky (0,13 g).
MS (APCI+ve) 383 (M-HC1)+, • · 4 444 4 4 44
4444 444 4
44 44 4444 1H NMR (CD3OD) δ 7,19 (1H, d) ; 7,12 (1H, d) ; 6,83 (1H, dd) ;
4,71-4,06 (1H, m) ; 3, 46-3, 40 (2H, m) ; 3,28-3,22 (2H, m) ; 2,25 (3H, s); 2,21 (1H, s); 2,21-2,14 (2H, m) ; 2,11-2,04 (5H, m); 1,84-1,73 (12H, m).
Příklad 30
Hydrochloridová sůl N-[2-chlor-5-(4-piperidinyloxy)fenyl]tricyklo [3,3,1, l3'7] dekan-l-acetamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití N- (2-chlor-5-hydroxyfenyl) tricyklo [3,3,1, l3'7] dekan-1-acetamidu (0,25 g, příklad 28, WO 99/29660), tributylfosfinu (0,29 ml), 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidinu (0,30 g), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylové (0,24 g) a suchého tetrahydrofuranu (10 ml) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvé tuhé látky. Tato sloučenina se zpracuje 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (1 ml) a methanolu (20 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky (0,08 g).
MS (APCI+ve) 375/377 (M-HC1)+,
- 92 XH NMR (CD3OD) δ 7,55 (1H, d) ; 7,41 (1H, d) ; 6,88 (1H, dd) ;
4,76-4,70 (1H, m) ; 3,48-3, 39 (2H, m) ; 3, 30-3,22 (2H, m) ; 2,25 (2H, s); 2,22-2,16 (2H, m) ; 2,14-2,03 (2H, m); 1,841, 72 (12H, m) .
Příklad 31
Dihydrochloridová sůl 2-chlor-5-((4-piperidinylamino)methyl] -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu
a) 2-Chlor-5-formyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Roztok 5-brom-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (3,25 g, příklad 23a) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) se ochladí na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Během 2 minut se přidá roztok methyllithía (1,4M v diethyletheru, 6,1 ml). Směs se míchá 10 minut při teplotě -78 °C, poté se po kapkách přidá roztok terč.-butyllithia (1,7M v pentanu, 10,0 ml). Směs se míchá dalších 10 minut při teplotě -78 °C, poté se přidá dimethylformamid (1,0 ml). Výsledný roztok se 30 minut míchá při teplotě -78 °C, zalije se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (100 ml) a extrahuje se ethylacetatem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem, hořečnatým, zfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého
tlaku k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako tuhé látky (2,76 g) .
MS (APCI +ve) 332 (M+H)+, *H NMR (DMSO-d6) δ 10,04 (1H, s) ; 8,49 (1H, t) ; 7,96-7,91 (2H, m) ; 7,74 (1H, d) ; 2,96 (2H, d) , 1,95 (3H, s) / 1,64 (6H, AB); 1,53 (6H, d).
b) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[[[4-chlor-3-[[(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl] methyl]amino]-1-piperidinkarboxylové
2-Chlor-5-formyl-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-lylmethyl) benzamid (0,270 g, příklad 31a) a 1,1-dimethylethylester kyseliny 3-amino-l-pyrrolidinkarboxylové (0,325 g, Journal of Medicínal Chemistry, 41(22), 4273 až 4278 (1988)) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (30 ml) pod atmosférou dusíku. Přidá se triacetoxyborohydrid sodný (0,24 g) a směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a dichlormethan a vrstvy se rozdělí.
Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí HPLC, přičemž se eluuje gradientem 0 až10 % ethanolu v dichlormethanu, poté chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí ethylacetat : isohexan (1: 1), poté směsí ethylacetat : ethanol (98:2), k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jak bezbarvého oleje (0,158 g) .
MS (APCI +ve) 516 (M+H)+.
c) Dihydrochloridová sůl 2-chlor-5-[(4-piperidinylamino)methyl] -N- (tricyklo- [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se z 1,1-dimethylethylesteru kyseliny
4-[ [ [4-chlor-3-[ [ (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl]fenyl]methyl]amino]-1-piperidinkarboxylové (0,158 g, příklad 31b), methanolu (3 ml) a 4N kyseliny chlorovodíkové roztok v dioxanu (2 ml). Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje ethylacetatem, isohexanem a diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,126 g).
MS (APCI +ve) 416 (M+H-2HC1)+, XH NMR (CD3OD) δ 8,47 (1H, t) ; 7,62-7,56 (3H, m) , 4,33 (2H, s); 3,58-3,55 (3H, m); 3,12 (2H, t); 3,07 (2H, d); 2,44. (2H, d); 2,03-1,92 (5H, m); 1,73 (6H, q); 1,63 (6H, d) .
Příklad 32
Dihydrochloridová sůl 5-[[[4-(aminomethyl)cyklohexyl]amino] methyl] -2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl )benzamidu
NH2 .2HCI
a) 1,1-Dimethylethylester kyseliny [ [4-[ [[4-chlor-3- [ [ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl]methyl]amino]cyklohexyl]methyl]karbamové
Připraví se podle postupu popsaného v příkLadu
- 95 • · • · • · ······· · · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9999 99 9999
31b z 2-chlor-5-formyl-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,30 g, příklad 31a), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [(4-aminocyklohexyl)methyl]karbamové (0,207 g, WO 97/32882), triacetoxyborohydridu sodného (0,135 g) a 1,2-dichlorethanu (10 ml). Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí ethylacetat : isohexan (1:1), poté směsí ethylacetat : ethanol (9:1), k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bezbarvého oleje (0,26 g).
MS (APCI +ve) 544 (M+H)+.
b) Dihydrochloridová sůl 5-[[[4-(aminomethyl)cyklohexyl]amino] methyl] -2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu
Připraví se z 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [ [4 - [ [ [4-chlor-3- [ [ (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) amino]karbonyl]fenyl]methyl]amino]cyklohexyl]methyl]karbamové (0,26 g, příklad 32a), methanolu (5 ml) a 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (2 ml). Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,191 g).
MS (APCI +ve) 444 (M+H-2HC1)+, XH NMR (CD3OD) δ 7,60-7,58 (3H, m) , 4,29 (2H, s) ; 3,28-3,12 (1H, m); 3,09 (2H, s); 2,84 (2H, d); 2,31 (2H, široký d);
2,00 (5H, široký s); 1,75 (6H, q); 1,65 (6H, d) ; 1,71-1,65 (1H, m) ; 1,63-1,44 (2H, m) ; 1,31-1,12 (2H, m).
Příklad 33
- 96 4 · • · · • · · ·· --.
• · * ··· · · ·· · · « · · · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ····
Dihydrochloridová sůl 5-[[(4-aminocyklohexyl)amino]methyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu
a) 1,1-Dimethylethylester kyseliny [4-[[[4-chlor-3-[[(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl] methyl]amino]cyklohexyl]karbamové
Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 31b z 2-chlor-5-formyl-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,30 g, příklad 31a), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (4-aminocyklohexyl)karbamové (0,194 g, Journal of Organic Chemistry, 61(25), 8811 až 8818 (1996)), triacetoxyborohydridu sodného (0,135 g) a 1,2-dichlorethanu (10 ml). Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí ethylacetat : isohexan (1:1), poté směsí ethylacetat : ethanol (95:5), k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bezbarvého oleje (0,24 g) .
MS (APCI +ve) 530 (M+H)+
b) Dihydrochloridová sůl 5-[[(4-aminocyklohexyl)amino] methyl] -2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se z 1,1-dimeihylethylesteru kyseliny
- 97 - -. .· ·· ·· ·· • · β · · · · · · · · • · ··· · · · · · · ······· ···· · ···· · · # · · · ·· ·· ·· ·♦·· »· ·*·· [4- [ [ [4-chlor-3- [ [ (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino]karbonyl]fenyl]methyl]amino]cyklohexyl]karbamové (0,26 g, příklad 33a), methanolu (5 ml) a 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1 ml). Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,190 g).
MS (APCI +ve) 430 (M+H-2HC1)+,
XH NMR (CD3OD) δ 7 ,61-7,59 (3H, m) , 4,30 (2H, s) ; 3,28-
3,11 (2H , m) ; 3 , 08 (2H, s); 2, 40-232 (2H, m) ; 2,21-2,17
(2H, m); 2,00 ( 3H, s); 1,74 (6H, q); 1, 64 (6H, d) ; 1,63-
1,48 (4H, m).
Příklad 34
5-[(1-Azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylamino)methyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 31b z 2-chlor-5-formyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,30 g, příklad 31a), dihydrochloridové soli 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu (0,18 g) , triacetoxyborohydridu sodného (0,135 g) a 1,2-dichlorethanu (10 ml). Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí ethylacetat : isohexane (1:1),
- 98 - ,, ·, ,, ,, -. ,, ··· «··· · · · · • · ··· · 9 » · * * • · · · · · · · · · 9 · ···· · · · ♦ · · ·· »» ·· ·»·· ·· ·«·· následovanou směsí ethylacetat : ethanol (95:5). Přečištění chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí dichlormethan : methanol (95:5), poté (9:1), poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bílou gumovitou látku (0,013 g).
MS (APCI +ve) 442 (M+H)+, XH NMR (CDC13) δ 7,68 (1H, d) ; 7,39 (1H, d) ; 7:31 (1H, dd) ;
6,41 (1H, t); 3,75 (2H, s); 3,42-3,31 (2H, m); 3,25-3,09 (6H, m); 2,94 (1H, d); 2,38-2,23 (2H, m); 2,22-2,14 (1H, m) ; 2,01 (3H, s) ; 1,92-1,83 (2H, m) ; 1,69 (6H, q) ; 1,59 (6H, d) .
Příklad 35
Dihydrochloridová sůl N-[4-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-2-methylf enyl] -2- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-yl) acetamidu
a) terč.-Butylester kyseliny [1-(3-methyl-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl]karbamové
4-Fluor-2-methyl-l-nitrobenzen (1 g), terc.butylester kyseliny pyrrolidin-3-ylkarbamové (1,2 g), uhličitan draselný (1,79 g) a dimethylsulfoxid (10 ml) se zahřívají dohromady při teplotě 80 °C pod atmosférou dusíku po dobu 15 hodin. Směs se poté ochladí, naředí ethyl- 99 ···· · « · · * · ·· «· ·· ·*·· ·· ···· acetatem (200 ml), promyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), vysuší (síran hořečnatý) a poté odpaří. Vyčištěním odparku chromatografií na silikagelu (eluuje se 20% ethylacetatem v isohexanu) se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví (1,744 g).
XH NMR (DMSO-d6) δ 8,03-8,00 (1H, d) ; 7,28 - 7,21 (1H, široký d); 6,51 - 6,47 (2H, m); 4,20 - 4,12 (1H, široký m);
3,61 - 3,16 (4H, m); 2,56 (3H, s); 2,20 - 2,08 (1H, m);
1,98 - 1,85 (1H, m) ; 1,39 (9H, s).
b) terč.-Butylester kyseliny [1-(4-amino-3-methylfenyl)pyrrolidin-3-yl]karbamové terč.-Butylester kyseliny [l-(3-methyl-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl]karbamové (1,744 g, příklad 35a), práškové železo (1,52 g), chlorid amonný (1,45 g), ethanol (50 ml) a voda (50 ml) se dohromady zahřívají na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Směs se ochladí a železo se odfiltruje. K odparku se přidá voda (200 ml) a produkt se extrahuje ethylacetatem (3 x 200 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (1,56 g).
NMR (CDC13) δ 6,65 (1H, široký s); 6,38 (2H, široký m) ;
4,80 (1H, m); 4,33 (2H, široký m); 3,60 - 2,80 (5H, m);
2,31 - 2,17 (4H, m); 1,92 - 1,82 (1H, m), 1,45 (9H, široký s) .
c) terč.-Butylester kyseliny [1-[4-[2-(tricyklo [3,3,1, l3'7]dec-l-yl)acetylamino]-3-methylfenyl]pyrrolidin-3-yl]karbamové
-100- ., .. ........
• * · 4 · 4 4 4 « 4 ·
4 4 4· · · · · 4 · ·»·«$· 4 444 4 4
4444 444 4*4
44 44 4444 44 4444
K roztoku kyseliny adamantan-l-yloctové (0,46 g) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 °C se přidá dimethylformamid (0,1 ml) následovaný oxalylchloridem (2,50 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Těkavé látky se odpaří ve vakuu a odparek se vysuší ve vysokém vakuu. Odparek se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a přidá se k roztoku terc.-butylesteru kyseliny [1-(4-amino-3-methylfenyl)pyrrolidin-3-yl]karbamové (0,70 g, příklad 35b) v dichlormethanu (10 ml) a triethylaminu (0,8 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny.
Roztok se promyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), poté roztokem chloridu sodného (20 ml) a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a poté se zfiltruje.
Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový materiál se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se 1% methanolem v dichlormethanu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (1,1 g).
MS (APCI +ve) MW 468 (M+H)+,
NMR (DMSO-d6) δ 8,86 (1H, s); 7,01 - 6,98 (1H, d) ; 7,18
- 7,14 (1H, široký d) ; 6, 33 - 6,27 (3H, m) ; 4,15 - 4,04 (1H, m) ; 3,42 - 3,15 (3H, m) ; 3,00 - 2,97 (1H, m) ; 2,12 (3H, s); 2,00 (2H, s) ; 1,99 - 1,80 (5H, m) ; 1,70 - 1,61 (12H, m); 1,39 (9H, s).
d) Dihydrochloridová sůl N-[4-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-2-methylfenyl] -2- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-yl) acetamidu terč.-Butylester kyseliny (1-[4-(2-(tricyklo[3,3, 1, l3'7] dec-l-yl) acetylamino) -3-methylfenyl]pyrrolidin-3-yl)karbamové (0,20 g, příklad 35c) se rozpustí v methanolu (5 ml) přidá se kyselina chlorovodíková (0,5 ml
-101 • Λ · · ··» ··· «η ·* *» ···· ·'Λ 9999
4Ν roztoku v dioxanu). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 14 hodin se směs za sníženého tlaku odpaří na 2/3 původního objemu. K roztoku se postupně přidá diethylether a výsledná sraženina se shromáždí filtrací, promyje se diethyletherem a vysuší ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhé látky (0,15 g).
MS (APCI +ve) 368 (M+H)+, XH NMR (DMSO-d6) δ 8,92 (1H, s) ; 8,21 (2H; široký s) ; 7,07 - 7,04 (1H, d); 6,41 - 6,35 (2H, m); 3,91 (1H, široký m);
3,50 - 3,39 (2H, m); 3,29 - 3,20 (2H, m); 2,37 - 2,27 (2H, m); 2,14 (3H, s) ; 2,02 (2H, s) ; 1,94 (3H, s); 1,70 - 1,58 (12H, m) .
Příklad 36
Dihydrochloridová sůl N-(2-methyl-4-piperazin-l-ylfenyl)-2- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-yl) acetamidu
a) terč.-Butylester kyseliny 4-(3-methyl-4-nitrofenyl)piperazin-l-karboxylové
4-Fluor-2-methyl-l-nitrobenzen (2 g) , terč.-butylester kyseliny piperazin-l-karboxylové (4,8 g) , uhličitan draselný (3,57 g) a dimethylsulfoxid (20 ml) se
-102 • · « · • «··· · * ¢) • · · · · * · · ; λ · · · * · · · · * » « · * · · · · · · · · · · · dohromady zahřívají při teplotě 80 °C pod atmosférou dusíku po dobu 15 hodin. Směs se poté ochladí, naředí ethylacetatem (200 ml), promyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), vysuší (síran horečnatý) a odpaří k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (4,10 g).
MS (APCI+ve) 321 (M)+, XH NMR (DMSO-d6) δ 8,02 - 7,98 (1H, d) , 6, 89 - 6, 86 (2H, m), 3,45 (8H, s), 2,55 (3H, s), 1,42 (9H, s).
b) terč.-Butylester kyseliny 4-(4-amino-3-methylfenyl)piperazin-l-karboxylové terč.-Butylester kyseliny 4-(3-methyl-4-nitrofenyl)piperazin-l-karboxylové (2 g, příklad 36a), práškové železo (1,74 g), chlorid amonný (1,67 g), ethanol (50 ml) a voda (50 ml) se dohromady zahřívají na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Směs se ochladí a železo se odfiltruje. Ke zbytku se přidá voda (200 ml) a produkt se extrahuje ethylacetatem (3 x 200 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (1,22 g).
NMR (DMSO-d6) δ 6, 62 - 6, 52 (3H, m) , 4,38 (2H, s) , 3,41 (4H, široký s), 2,83 (4H, široký s), 2,02 (3H, s), 1,41 (9H, s).
c) terč.-Butylester kyseliny 4-[4-(2-(tricyklo [3,3,1 , l3'7]dec-l-yl)acetylamino)-3-methylfenyl]piperazin-l-karboxylové
K roztoku kyseliny adamantan-l-yloctové (0,40 g) v dichlormethanu (10 ml) pří teplotě 0 °C se přidá dimethylformamid (0,1 ml) následovaný oxalylchloridem (2,00 ~ 103 - « · « «**··.*4 • · · · · « · * · · · ······· * « · · · ···« · « · · · · • · a» a a a a a a a aaaa ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Těkavé látky se odpaří ve vakuu a odparek se vysuší za vysokého vakua. Odparek se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a přidá se k roztoku terc.-butylesteru kyseliny 4-(4-amino-3-methylfenyl)piperazin-1-karboxylové (0,60 g, příklad 36b) v dichlormethanu (10 ml) a triethylaminu (0,7 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny.
Roztok se promyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), poté roztokem chloridu sodného (20 ml) a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a poté se zfiltruje.
Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový materiál se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se 1% methanolem v dichlormethanu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (0,42 g).
MS (APCI +ve) MW 468 (M+H)+,
*H NMR (DMSO-d6) δ 8,96 (1H, s) ; 7,14 - 7,11 (1H, d) ; 6,79
- 6, 72 (2H, m); 3,47 - 3,40 (4H, m) ; 3,20 - 3,00 (4H, m) ;
2,14 (3H, s); 2, 03 (2H, s); 1, 94 (3H, široký s); 1,70 -
1,56 (12H, m); 1,42 (9H, s).
d) Dihydrochloridová sůl N-(2-methyl-4-piperazin-l-ylfenyl) -2- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-yl) acetamidu terč.-Butylester kyseliny 4-[4-(2-(tricyklo[3,3,1,13'7] dec-l-yl) acetylamino)-3-methylfenyl]piperazin1-karboxylové (0,05 g, příklad 36c) se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (0,5 ml 4N roztoku v dioxanu). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 14 hodin se směs odpaří na 2/3 původního objemu za sníženého tlaku. K roztoku se postupně přidá diethylether
-104 • · • 4 • 4'· · · 4 4 · · · 4 · '· « 4 «·· · · · ·· 4» ·· ' «444 4· ···· a výsledná sraženina se shromáždi filtrací a promyje se diethyletherem a vysuší ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhé látky (0,043 g) .
MS (APCI +ve) 368 (M+H)+, *H NMR (DMSO-d6) δ 9,01 (3H, široký s) ; 7,18 - 7,15 (1H, d); 6,84 - 6, 82 (1H, d) ; 6, 79 - 6, 76 (1H, dd) ; 3,31 - 3,29 (4H, m); 3,28 - 3,16 (4H, m); 2,16 (3H, s); 2,04 (2H, s);
1,94 (3H, široký s) ; 1,69 - 1, 58 (12H, m) .
Příklad 37
Hydrochloridová sůl cis-4-(3-aminocyklopentyloxy)-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) 2-Chlor-4-hydroxy-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
K roztoku kyseliny 2-chlor-4-hydroxybenzoové (3,30 g) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá l,l'-karbonyldiimidazolu (3,30 g). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny a poté se přidá 1-adamantanmethylamin (3,4 ml). Po 14 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ethylacetat a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou a organická vrstva se oddělí, promyje vodou, poté roztokem chloridu sodného a
-105 • 4 • 4 * · » ♦ · 4
4 4·· ·· 4 4 · · • · · 4 4 4 4 · 4 · 4 4
4444 4 44 444
4« O4 44 4444 44 4444 vysuší (síran horečnatý). Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku k získání odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se 10 až 70% ethylacetatem v dichlormethanu) k získání bílé tuhé látky, která se trituruje ethylacetatem k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé tuhé látky (3,6 g).
MS (APCI +ve) 320/322 (M+H)+, XH NMR (DMSO-d6) δ 10,12 (1H, s) , 8,10 - 8,06 (1H, t) , 7,27
- 7,24 (1H, d) , 6,81 (1H, d), 6,77 - 6,73 (1H, dd) , 2,91 2,88 (2H, d); 1,93 (3H, široký s), 1,69 - 1,56 (6H, široký q) , 1,50 (6H, široký s).
b) Hydrochloridová sůl cis-4-(3-aminocyklopentyloxy)-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
K roztoku 2-chlor-4-hydroxy-N-(tricyklo[3, 3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,20 g, příklad 37a), terč.-butylesteru kyseliny trans-(3-hydroxycyklopentyl)karbamové (0,19 g) a tributylfosfinu (0,23 ml) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidin (0,24 g). Oranžový roztok se zahřívá na teplotu 60 °C pod atmosférou dusíku 2 hodiny. Přidá se další terč.-butylester kyseliny trans-(3-hydroxycyklopentyl)karbamové (0,19 g), tributylfosfin (0,23 ml) a 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidin (0,24 g). V zahřívání se pokračuje a způsob popsaný výše se opakuje až se reakce považuje za úplnou, což se posoudí pomocí LC/MS. Ochlazená reakční směs se naředí diethyletherem, poté se zfiltruje. Filtrát se odpaří a vyčistí chromatografií na silikagelu (25 až 33% směs ethylacetat/hexan) k získání sloučeniny chráněné terč.-106 4» · • · · · · · · · · · • · ·«· » · · « « « • · · * · · · «·· *· *· ·» ···· ·· ···«
-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvé pěny. Pěna se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (0,25 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku až je reakce úplná, což se posoudí pomocí LC/MS. Odpaření rozpouštědla následované triturací diethyletherem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku (0,24 g).
MS (APCI +ve) 4,03/405 (M+H)+, 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,18 (1H, t) ; 7,96 (2H, široký s); 7,37
- 7,34 (1H, d) ; 7,05 (1H, m); 6, 97 - 6, 94 (1H, m); 4,87 (1H, široký m); 3,72 - 3,40 (2H, m); 2,93 - 2,90 (2H, d);
2,04 - 1,51 (19H, m); 1,22 (2H, m).
Příklad 38
Hydrochloridová sůl 2-chlor-4-(4-piperidinyloxy)-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
K roztoku 2-chlor-4-hydroxy-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-methyl) benzamidu (0,20 g, příklad 37a),
1,1-dímethylethylesteru kyseliny 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylové (0,19 g) a tributylfosfinu (0,25 ml) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidin (0,24 g). Oranžový roztok se
-107444·· 44 · 44 4 ' 449444444444
9444 444 444
4· 44 44 4444 44 4444 zahřívá při teplotě 50 °C 2 hodiny pod atmosférou dusíku.
Přidá se další 1,1-dimethylethylester kyseliny 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylové (0,19 g), tributylfosfin (0,25 ml) a 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidin (0,24 g).
V zahřívání se pokračuje a způsob popsaný výše se opakuje až je reakce úplná, což se posoudí pomocí LC/MS. Ochlazená reakční směs se se naředí diethyletherem a poté se zfiltruje. Filtrát se odpaří a vyčistí chromatografií na silikagelu (3:1 isohexan/ethylacetat) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvé pěny.
Pěna se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku až je reakce úplná, což se posoudí pomocí LC/MS. Odpaření rozpouštědla následované triturací diethyletherem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku (0,165 g) ·
MS (APCI +ve) 403 (M+H) z
4Η NMR (DMSO-d6) δ 8,80 (2H, šin oký s); 8,21-8,16 (1H, t);
7,37-7,34 (1H, d); 7,16 (1H, m) ; 7,03-6,99 (1H, m) ; 4,80-
4,68 (1H, m) ; 3,25-3,18 (2H, m) ; 3,17-3,01 (2H, m) ; 2,93-
2,90 (2H, d) ; 2,17-2,02 (2H, m) ; 1,93 (3H, široký s); 1,87-
1,73 (2H, m) ; 1,69-1,57 (6H, AB) ; 1,51 (6H, s).
Příklad 39
( + /-)-2-Chlor-4-(pyrrolidin-3-yloxy)-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
-108* <
• · · · * * • · · · · 9 · • « * · · ♦ • · < · · « ·· · · · ·
Připraví se podle popisu v příkladu 38 z 2-chlor-4-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-methyl) benzamidu (0,20 g, příklad 37a), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (+/-)-3-hydroxy-l-pyrrolidinkarboxylové (0,18 g) , tributylfosfinu (0,25 ml), suchého tetrahydrofuranu (6 ml) a 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidinu (0,24 g) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC). Tato sloučenina se zpracuje 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (10 ml) a methanolem (10 ml) k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky (0,165 g).
MS (APCI +ve) 389 (M+H)+, XH NMR (DMSO-de) δ 8,19-8,15 (1H, t); 7,35-7,32 (1H, d) ;
6, 99 (1H, m) ; 6, 93- 6, 90 (1H, m); 4,94-4,89 (1H, m); 3,24
(1H, s) ; 3,08-3, 02 (1H, dd) ; 2,92-2,90 (2H, d); 2,88-2,72
(3H, m) ; 2,08-1, 98 (1H, m) ; 1,93 (3H, s); 1,76-1,57 (7H,
m); 1,51 (6H, s)
Příklad 40
Hydrochloridová sůl 2-chlor-4-(piperidin-3-yloxy)-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
-109 • ·
• *
K roztoku 2-chlor-4-hydroxy-N-(tricyklo[3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,20 g, příklad 37a), terč.-butylesteru kyseliny 3-hydroxypiperidin-l-karboxylové (0,189 g) a tributylfosfinu (0,23 ml) v suchém tetrahydrofuran (6 ml) se přidá 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidin (0,24 g). Oranžový roztok se zahřívá na teplotu 60 °C 2 hodiny pod atmosférou dusíku. Přidá se další terč.-butylester kyseliny 3-hydroxypiperidin-l-karboxylové (0,19 g) , tributylfosfin (0,23 ml) a 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]piperidin (0,24 g). V zahřívání se pokračuje a způsob popsaný výše se opakuje až je reakce úplná, což se posoudí pomocí LC/MS. Ochlazená reakční směs se naředí diethyletherem a poté zfiltruje. Filtrát se odpaří a vyčistí chromatografií na silikagelu (25% ethylacetat : isohexan), následuje HPLC s normální fází (0-1% ethanol v dichlormethanu) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvé pěny. Pěna se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (0,25 ml). Roztok se míchá při teplotě místností pod atmosférou dusíku až je reakce úplná , což se posoudí pomocí LC/MS. Odpaření rozpouštědla následované tríturací diethyletherem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku (0,006 g) ·
MS (APCI +ve) 403/405 (M+H)+,
-110• · ♦ · • · • · ·· ♦ ♦ · ··· ···* ·· ·* ···· ·· ··«·
XH NMR (DMSO-dg) δ 8,84 (2H, široký s), 8,21 (1H, t); 7,38
(1 H, d); 7,18 (1H, s) ; 7,05 (1H, dd); 4,82 (1H, široký s);
3,24 (1H, d); 3,20 (1H, dd) ; 3,06 (2H, široký s); 2,92 (2H,
d) ; 1,94-1,51 (19H, m) .
Příklad 41
Hydrochloridová sůl 2-chlor-4-(4-piperazin-l-yl)-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) 4-Brom-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
K suspenzi kyseliny 4-brom-2-chlorbenzoové (5,00 g) v díchlormethanu (25 ml) při teplotě 0 °C se přidá oxalylchlorid (3,7 ml) a dimethylformamid (5 kapek). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 1 hodinu, poté se odpaří za sníženého tlaku k získání tuhé látky. Tuhá látka se rozpustí v díchlormethanu (20 ml) a po kapkách se přidá k roztoku 1-adamantanmethylaminu (3,36 g) a N,N-diisopropylethylaminu (5,55 ml) v díchlormethanu (20 ml). Výsledný roztok se nechá míchat při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 20 hodin. Reakční směs se naředí dichlormethanem a promyje se vodou, 10% vodným roztokem uhličitanu draselného, 10% vodným
-111 • · roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se poté vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako tuhé látky (4,28 g) ·
MS (APCI +ve) 382/384 (M+H)+,
XH NMR (DMSO-de) δ 8,39-8,34 (1H, t); 7,78 (1H, m) ; 7,62-
7,59 (1H, m) ; 7, 37-7, 34 (1H, d), 2,94-2,92 (2H, d); 1,94
(3H, široký s); 1,69-1,57 (6H , široký AB); 1,52 (6H, s).
b) Hydrochloridová sůl 2-chlor-4-(4-piperazin-l-yl)-N-(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
K suspenzi 4-brom-2-chlor-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,30 g, příklad 41a), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny piperazin-l-karboxylové (0,18 g), uhličitanu cesnatého (0,36 g) a (R)-BINAP (0,036 g) v bezvodém toluenu (3 ml) se přidá octan palladnatý (0,009 g) a směs se zahřívá na teplotu 100 °C 14 hodin v tlakové nádobě profukované dusíkem. Ochlazená reakční směs se odpaří za sníženého tlaku k získání oleje, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (2:1/isohexan : ethylacetat) k získání sloučeniny chráněné terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako bezbarvé pěny. Pěna se rozpustí v methanolu (15 ml) a přidá se 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (15 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku až je reakce úplná, což se posoudí pomocí LCMS. Odpaření následované trituraci diethyletherem a methanolem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bělavou tuhou látku/pěnu (0,161 g).
MS (APCI +ve) 388/390 (M+H)+,
-112 • · · · ···· ··· ··· ♦· *·. ·· ···· ·· ···· XH NMR (DMSO-d6) δ 8,98 (2H, široký s) ; 8,11-8,07 (1H, t) ;
7,33-7,31 (1H, d) ; 7,05 (1H, m) ; 6, 99-6, 95 (1H, m) ; 3,463,43 (4H, m); 3,20 (4H, široký s); 1,94 (3H, široký s);
1,69-1,57 (6H, široký AB); 1,51 (6H, široký s).
Příklad 42
Hydrochloridová sůl 2-chlor-4-(3-pyrrolidinylamino)-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
•HCI
Připraví se podle postupu popsaného v příklad 41b z 4-brom-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,25 g, příklad 41a), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 3-amino-l-pyrrolidinkarboxylové (0,182 g, Journal of Medicinal Chemistry, 41(22), 4273 až 4278 (1998)), uhličitanu cesnatého (0,347 g), (R)-(+)-2,2’-bis(difenylfosfino)-1,11-binaftylu (0,036 g), octanu palladnatého (0,009 g) a bezvodého toluenu (3 ml). Odparek se vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5 % ethanolu v dichlormethanu. Produkt se rozpustí v methanolu a míchá se při teplotě místnosti 3 hodiny za přítomnosti 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (2 ml). Roztok se odpaří za sníženého tlaku a trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,057 g) ·
-113 .··.·* ·· ·· ·· «· • · ··· · · · Z Z !
;;::··· ···· · ···· ··♦ ··« ·· ·· ·· »··· ·· ····
MS (APCI +ve) 388 (M+H-HC1)+, ΤΗ NMR (CD3OD) δ 7,33 (1H, d) ; 6,71 (1H, d) ; 6,63 (1H, dd) ;
4,27-4,21 (1H, m) ; 3,57-3,40 (3H, m); 3,23 (1H, dd); 3,05 (2H, s); 2,43-2,33 (1H, m); 2,33-2,01 (1H, m); 1,99 (3H, široký s); 1,73 (6H, q) ; 1,62 (6H, d).
Příklad 43
Hydrochloridová sůl 2-chlor-4-(hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle postupu popsaného v příklad 41b z 4-brom-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,25 g, příklad 41a), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-karboxylové (0,182 g), uhličitanu cesnatého (0,347 g), (R)-( + )-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (0,036 g), octanu palladnatého (0,009 g) a bezvodého toluenu (3 ml). Odparek se vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5 % ethanolu v dichlormethanu. Produkt se rozpustí v methanolu a míchá při teplotě místnosti 3 hodiny za přítomnosti 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (2 ml). Roztok se odpaří za sníženého tlaku a trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,17 g) ·
MS (APCI +ve) 402 (M+H-HC1)+,
-114XH NMR (CD3OD) δ 7,41 (1H, d); 6,88 (1H, d) ; 6,81 (1H, dd) ;
3,83 (2H, t); 3, 63 (2H, t); u 3,40 (2H, t) ; 3,30 (2H, t);
3,06 (2H, s); 2,24- -2,16 (2H, m) ; 1,99 (3H, široký s); 1,74
(6H, q); 1,63 (6H, d) .
Podle postupu popsaného v příkladu 8 se připraví následující sloučeniny:
Příklad 44
Hydrochloridová sůl (+)-5-[(3-amino-l-piperidinyl)methyl]-2-cblor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
MS (APCI +ve) MW 416/418 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 7,70 (1H, široký s) ; 7,67 (1H, dd) ; 7,60 (1H, d); 4,49 (1H, d); 4,45 (1H, d); 3, 73-3, 58 (2H, m) ;
3, 57-3,45 (1H, m); 3,14-2,95 (4H, m); 2, 25-2,04 (2H, m) ; 1,98 s (4H, široký s); 1,76 (3H, d); 1,73-1,58 (1H, m) ; 1,70 (3H, d); 1,63 (6H, široký s).
Příklad 45
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(2,5-diazabicyklo[2, 2,1]hept-2-ylmethyl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
-115• * • ··· • · « · ··· · · · ·· ·· ·« ···· <· ····
MS (APCI +ve) MW 414/416 (M-t-H)+, *Η NMR (CD3OD) δ 7,74 (1H, d) ; 7,72 (1H, dd) ; 7,60 (1H, d) ;
4,70-4,55 (3H, m); 4,45 (1H, d); 4,00 (1H, d); 3,73 (1H,. d) ; 3, 60-3, 50 (2H, m) ; 3,07 (2H, s) ; 2,71 (1H, d) ; 2,27 (1H, d); 1,98 (3H, široký s); 1,77 (3H, d); 1,69 (3H, d);
1,63 (6H, široký s).
Příklad 46
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-ylmethyl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-lylmethyl)benzamidu
MS (APCI +ve) MW 442/446 (M+H)+, 1H NMR (CD3OD) δ 7, 60-7,40 (3H, m) ; 4,25-4,00 (2H, m) ;
3, 70-3,40 (2H, m) ; 3,46 (4H, m) ; 3,07 (2H, s); 3,15-2,90 (2H, m); 2,80-2,50 (2H, m); 2,00 (3H, široký s) ; 1,78 (3H, d); 1,71 (3H, d); 1,63 (6H, široký s).
* · ♦ ··» • » « · · 9 · « · « ·· «* *· «9·· «· «·«·
Příklad 47
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-ylmethyl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
MS (APCI +ve) MW 442/444 (M+H)+, lH NMR (CD3OD) δ 7,91 (1H, s) ; 7,78 (1H, d) ; 7,56 (1H, d) ;
7,46 (1H, široký s); 4,44 (2H, široký s); 3,65-3,28 (8H, m) ; 3,08 (2H, široký s); 2,48 (2H, široký s); 2,05-1,90 (5H, m); 1,77 (3H, d); 1,71 (3H, d); 1,64 (6H, široký s).
Příklad 48
Hydrochloridová sůl trans-2-chlor-5-[(8-(methylamino)-3-azabicyklo(3,2,1]okt-3-yl]methyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
.HCI
NH
MS (APCI +ve) MW 456/458 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 7,79 (1H, d) ; 7,77 (1H, dd) ; 7,58 (1H, d) ;
4,71 (2H, široký s); 3,80 (2H, d); 3,40 (1H, t) ; 3,25 (2H, dd); 3,07 (2H, s); 2,86 (3H, s); 2,70 (2H, široký s); 2,10-117 • · · · ····· · * · · * · • ·· ··· · · ·· · · ···· ··· · · ·
1,90 (7H, m); 1,77 (3H, d); 1,70 (3H, d); 1 ,*63 *(6H„‘široký s) .
Příklad 49
Hydrochloridová sůl cis-2-chlor-5-[(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2 (1H) -yl) methyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu
MS (APCI +ve) MW 428/430 (M+H)+, XH NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (1H, t) ; 7,65 (1H, s) ; 7,63 (1H, d); 7,52 (1H, d); 4,34 (2H, široký s); 3,60-3,05 (10H, m) ; 2,97 (2H, d); 1,95 (3H, široký s) ; 1,70 (3H, d); 1,63 (3H, d) ; 1,57 (6H, s) .
Příklad 50
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-piperidinylidenmethyl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
O .HCI • 4
-118 • ·
» · · • · ··· · • · · · • · · ·
a) Dimethylester kyseliny [[4-chlor-3-[[(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl]methyl] fosfonové
5-Bromomethyl-2-chlor-N- (tricyklo [3.3.1.3'7] dec-1-ylmethyl)benzamid (5,70 g, příklad 8b) ve 100 ml trimethyl-fosfitu se zahřívá na teplotu zpětného toku 15 hodin. Rozpouštědlo se odpaří azeotropní destilací s toluenem za vysokého vakua k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako žluté tuhé látky.
MS (APCI +ve) MW 426/428 (M+H)\ XH NMR (DMSO-d6) δ 8,34 (1H, t) ; 7,42 (1H, d) ; 7,35-7,27 (2H, m) ; 3,63 (3H, s); 3,58 (3H, s) ; 3,42 (2H, d) ; 2,92 (2H, d); 1,94 (3H, široký s); 1,67 (3H, d) ; 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, široký s).
b) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[[4-chlor-3-[[(tri cyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl]methylen]-1-piperidinkarboxylové
K roztoku surového dimethylesteru kyseliny [[4-chlor-3- [ [ (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl]fenyl]methyl]fosfonové (2,50 g, příklad 50a) v tetrahydrofuranu (50 ml) o teplotě -78 °C se přidá roztok lithiumdiisopropylamidu (7,30 ml, 2M v tetrahydrofuranu), reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 15 minut. Poté se přidá N-terc.-butoxykarbonylpiperidin-4-on (1,52 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) a směs se míchá 24 hodin. Reakční směs se naředí vodou a extrahuje se ethylacetatem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Surový materiál se vyčistí na silikagelu (0 až 5% methanol v
-119 • 4 • · « · · · * · · · * • « · · · · « · · · · • · · ··· · · ·· · · • · · · · · · ··· • «- ·« ·· ···· ·« ···· dichlormethanu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé pěny.
MS (APCI +ve) MW 443/445 (M+H)+,
NMR (DMSO-de) δ 7,52 (1H, d) ; 7,34 (1H, d) ; 7,16 (1H, dd); 6,30 (1H, s); 6,25 (t, 1H); 3,48 (2H, t); 3,40 (2H, t); 3,40 (2H, t); 3,18 (2H, d); 2,42 (t, 2H); 2,32 (t, 2H);
2,05 (3H, široký s); 1,73 (3H, d); 1,64 (d, 3H), 1,59 (6H,
s) ; 1,47 (9H, široký s).
c) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-piperidinylidenmethyl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Roztok 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-[[4-chlor-3- [ [ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl]fenyl]methylen]-1-piperidinkarboxylové (0,10 g, příklad 50b) v methanolu (3 ml) se zpracuje se 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1 ml) a míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se rekrystaluje ze směsi isopropanol/ether k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,071 g).
MS (APCI +ve) MW 399/401 (M+H)+, *H NMR (DMSO-d6) δ 7,52 (1H, d) ; 7,34 (1H, d) ; 7,16 (1H, dd); 6,30 (1H, s); 6,25 (t, 1H); 3,48 (2H, t); 3,40 (2H,
t) ; 3,40 (2H, t); 3,18 (2H, d); 2,42 (t, 2H); 2,32 (t, 2H) ;
2,05 (3H, široký s); 1,73 (3H, d); 1,64 (d, 3H) , 1,59 (6H, s); 1,47 (9H, široký s).
Příklad 51
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-piperidinylmethyl)-ΙΊ-120• · • ·
- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-yhnethyl)benzamidu
K roztoku hydrochloridové soli 2-chlor-5-(4-piperidinylidenmethyl) -N- (tricyklo [3,3,1,l3,7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,10 g, příklad 50c) v ethanolu (10 ml) se přidá oxid platiny (2 mg). Nádoba se na 3 hodiny umístí do prostředí s tlakem vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes podložku z rozsivkové zeminy (Celíte), promyje se ethanolem a roztok se odpaří ve vakuu. Surový materiál se rekrystaluje z isopropanolu k získání bílé tuhé látky. Sloučenina chráněná terč.-butoxykarbonylem se rozpustí v methanolu (10 ml) a zpracuje se roztokem 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (2 ml). Reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, těkavé látky se odpaří ve vakuu a odparek se rekrystaluje ze směsi isopropanol/ether k získání hydrochloridové soli jako bílého prášku (0,065 g).
MS (APCI +ve) MW 402/404 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 8,38 (IH, t) ; 7,38 (IH, d) ; 7,30-7,20 (2H, m) ; 3,35 (2H, d) ; 3,05 (2H, d) ; 2,92 (2H, td) ; 2,63 (2H,
d); 1,98 (3H, široký s); 1, 95-1,80 (IH, m); 1,85 (2H, d) ; 1,77 (3H, d) ; 1,68 (3H, d) ; 1,62 (6H, s); 1,40 (2H, q) .
Příklad 52
-121 • · • ·
4 4 444 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 44 4 4 4 4
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-hydroxypiperidin-4-yl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
K roztoku 5-brom-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,30 g, příklad 23a) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě -78 °C se po kapkách přidá roztok n-butyllithia v hexanech (2,5M, 0,72 ml). Po 10 minutách se přidá roztok terč.-butoxykarbonyl-4-piperidonu (0,21 g) v tetrahydrofuranu (2 ml). Roztok se míchá dalších 20 minut a poté se zpracuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se rozdělí mezi ethylacetat a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém (ethylacetat :
isohexan, gradient 1 : 4 až 1 : 2) k získání produktu chráněného terč.-butoxykarbonylem (0,153 g). Ten se znovu rozpustí v methanolu (4 ml) a 14 hodin se zpracovává se 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (1 ml). Roztok se částečně odpaří ve vakuu a produkt se vysráží diethyletherem. Roztok se zfiltruje a bílá sraženina se promyje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v
záhlaví (0,091 g) ·
MS (APCI +ve) MW 403 (M+H)+,
1H NMR (CD3OD) δ 8,43 (1H, široký m) ; 7,59 (1H, m) ; 7 , 55
(1H, d); 7,49 (1H, d); 3,52-3,30 (4H, m) ; 3,09 (2H, d) ;
-122• · · · ····· · · · · · ·
2,23 (2H, m); 2,04-1, 88 (5H, m) ; 1,66 (6H, m); 1,65 (6H, d).
1,95-1,80 (1H, m); 1,84Příklad 53
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-N-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-l-ylmethyl)benzamidu
Roztok hydrochloridové soli 2-chlor-5-(4-hydroxypiperidin-4-yl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,25 g, příklad 52) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (10 ml) se zahřívá 5 hodin na teplotu 100 °C. Roztok se nechá pomalu vychladnout. Oddělí se bezbarvé krystaly. Ty se odstraní filtrací, promyjí diethyletherem, poté acetonitrilem a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,031 g).
MS (APCI+ve), MW 385 (M+H)+,
TH NMR (CD3OD) δ 8,44 (1H, široký m); 7,55-7,45 (3H, m) ;
6,23 (1H, m); 3,85 (2H, m) ; 3,47 (2H, t); 3,07 (2H, d) ;
2,79 (2H, m); 1,98 (3H, m) ; 1,77 (3H, m) ; 1,69 (3H, m);
1,63 (6H, široký s).
Příklad 54
Hydrochloridová sůl 2-ethyl-5-piperazin-l-ylmethyl-N-(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
2-Brom-5-[4- [(1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]piperazin-l-yl]methyl-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmethyl) benzamid (příklad 65b, 0,89 g) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Přidá se hydrid sodný (60% disperse, 0,07 g) a směs se při teplotě místnosti 5 minut míchá. Směs se ochladí na teplotu -70 °C pod atmosférou dusíku a přidá se terč.-butyllithium (1,9 ml, 1,7M roztok). Po 5 minutách se přidá ethyljodid (0,5 ml) a směs se míchá při teplotě -70 °C 30 minut. Přidá se vodný roztok chloridu amonného a produkt se extrahuje diethyletherem, vysuší (síran hořečnatý) a odpaří ve vakuu. Chromatografií na oxidu křemičitém se získá sloučenina chráněná terč.-butoxykarbonylem (BOC) jako pěna. Ta se znovu rozpustí v methanolu (5 ml) a 4N kyselině chlorovodíkové v dioxanu (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 14 hodin. Roztok se částečně odpaří ve vakuu a produkt se vysráží diethyletherem. Výsledná tuhá látka se zfiltruje a promyje etherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako
bílého prášku (0,040 g).
XH NMR (DMSO) 8 9, 59 (2H, (2H, široký s); 7,35 <1H, (m); 3,25 (2H, široký m); (3H; široký s); 1,69-1,59 (3H, t) . široký s); 8,15 (1H, t); 7,58 d) ; 4,37 (2H; široký s); 3,49 2,95 (2H, d); 2,72 (2H, q); 1 (6H, m); 1,52 (6H, s) ; 1,165
-124 • · · · < · · *·· ·· ·· ·· ···· ·· ····
Příklad 55
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) terč.-Butylester kyseliny 4-(toluen-4-sulfonylsulfanyl)~ -piperidin-l-karboxylové terč.-Butylester kyseliny 4-jodpiperidin-l-karboxylové (1,3 g) a toluen-4-thiosulfonat draselný (1,0 g) se spojí v ethanolu (10 ml) s cis-dicyklohexanem 18crown~6 (10 mg) a 12 hodin se zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi ethylacetat a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na sílikagelu (eluuje se směsí isohexan/ethylacetat 4:1 až 7:3) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako oleje (0,65 g).
MS (APCI +ve) 315 (M+H-tBu)+, XH NMR (CDC13) δ 7,80-7,85 (2H, m) , 7,30-7,40 (2H, m) , 3,95-4,10 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m) , 3, 40-3,50 (1/2H, m), 3,10-3,20 (1/2H, m) , 2,95-3,05 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m) , 2,46 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 1,50-1,70 (2H, m), 1,43 a 1,45 (9H, pár s).
-125 • · * · • «
b) 2-Chlor-5-(4-[(1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]piperidin-4-ylsulfanyl) -N- (tricyklo [3.3.1.3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
K roztoku 5-brom-2-chlor-N-(tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,30 g, příklad 23a) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě -78 °C se po kapkách přidá roztok n-butyllithia v hexanech (2,5M, 0,72 ml). Po 10 minutách se přidá roztok terč.-butylesteru kyseliny 4-(toluen-4-sulfonylsulfanyl)-piperidin-l-karboxylové (0,38 g, příklad 55a) v tetrahydrofuranu (7 ml). Po další hodině při teplotě -78 °C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a uhasí se přidáním vody (5 ml). Reakční směs se naředí ethylacetatem a dvakrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku k získání odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se 0 až 5% ethanolem v dichlormethanu) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,20 g).
MS (APCI +ve) 419121 (M+H-BOC)+
c) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
2-Chlor-5-[4-[(1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]piperidin-4-ylsulfanyl] -N- (tricyklo- [3,3,1,13,7] dec-1-ylmethyl)benzamid (0,20 g, příklad 55b) se rozpustí v methanolu (15 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (1,0 ml 4N roztoku v dioxanu). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 14 hodin se reakční směs alkalizuje nasyceným
-126 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku k získání odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se 0 až 100% methanolem v dichlormethanu) . Odparek se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (IN v diethyletheru, ml). Odpaření do sucha poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako hydrochloridovou sůl (0,050 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+, 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,75 (2H, široký d), 8,38 (1H, t), 7,48
(2H, s), 7,37 (1H, s) , 3,50-3,60 (1H, m), 3,30 (2H, široký
d) , 2,92-3,05 (4H, m) , 2,06 (2H, široký d), 1,94 (3H, s),
1,57-1,75 (8H, m) , 1, 52 (6H, s) .
Příklad 56
2-Chlor-5- (piperidin-4-ylsulfinyl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
Kyselina m-chlorperoxybenzoová (166 mg) se přidá k roztoku 2-chlor-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N-(tricyklo[3, 3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,35 g, příklad 55c) v dichlormethanu (5 ml). Po 2 hodinách se přidá hydroxid vápenatý (0,20 g) a o 30 minut později se soli odstraní filtrací. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu
-127 • · • · ·· ······· · · · · · ······· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ··«· (eluuje se O až 25% ethanolem v dichlormethanu). Odparek se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (0,5 ml 4N roztoku v dioxanu). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 14 hodin se roztok odpaří za sníženého tlaku a trituruje se diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako hydrochloridové soli (0,030 g).
MS (APCI +ve) 435/437 (M+H)+ r
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,8 8 (1H, široký s) , 8,47 (2H, široký
t), 7,76 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 7,61 (1H, d) , 3,30-3,40
(2H, m), 3,13 (1H, t), 2,98 (2H, d), 2 , 80-2 ,90 (2H, m) ,
.2,15 (1H, d), 1,95 (3H z m) , 1,50-1,85 (15H, m) .
Příklad 57
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylsulfonyl)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Kyselina m-chlorperoxybenzoová (0,30 g) se přidá k roztoku 2-chlor-5-(piperidin-4-ylsulfinyl)-N-(tricyklo[3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,30 g) v dichlormethanu (10 ml). Po 2 hodinách se přidá hydroxid sodný (170 mg) a o 30 minut později se soli odstraní filtrací. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku k získání odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se 0 až 2%
-128 t« «« »♦ »» 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 9 • · · ··· · · » « · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· ···· ·· ···· ethanolem v dichlormethanu). Odparek se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (0,25 ml 4N roztoku v dioxanu). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 14 hodin se roztok odpaří za sníženého tlaku a trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,03 g) .
MS (APCI +ve) 451/453 (M+H)+,
NMR (DMSO-d6) δ 8,89 (1H, široký s) , 8,57 (1H, t) , 8,50 (1H, široký s), 7,87 (2H, ABq), 7,75 (1H, d) ; 3,71 (1H, td)., 3,40 (2H, d), 3,00 (2H, d), 2,80-2,90 (2H, m), 1,952,05 (5H, m), 1,50-1,90 (14H, m).
Příklad 58
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylmethylsulfanyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) 2-Chlor-5-(4-[(1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]piperidin-4-ylmethylsulfanyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Anhydrid kyseliny trifluoroctové (2 ml) se přidá k roztoku 2-chlor-5-methylsulfinyl-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,53 g, příklad 58a,
-12944 ·<
4 4 4 • 4 4 · · 4
4 4 4 ·4
4 4 4 4
WO 99/29661) v dichlormethanu (10 ml) a 1,5 hodiny se zahřívá na teplotu zpětného toku, ochladí se a odpaří. Výsledný odparek se rozpustí v methanolu (30 ml), nechá se 1 hodinu stát a poté se odpaří. Výsledný odparek se rozpustí v acetonu (10 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,60 g) a terč.-butylester kyseliny 4-jodmethylpiperidin-1-karboxylové (0,94 g) . Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu zpětného toku, ochladí a odpaří. Výsledný odparek se rozpustí v ethylacetatu, dvakrát se promyje hmotnostně 10% roztokem hydrogensíranu draselného, dvakrát nasycený roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem horečnatým. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku k získání odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se 0 až 2% ethanolem v dichlormethanu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (0,46 g).
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H-BOC)+, XH NMR (CDCls) δ 7,61 (1H, d) , 7,25-7,31 (2H, m) , 6,27 (1H, široký t), 4,09 (2H, široký d), 3,17 (2H, d), 2,86 (2H,
d), 2,66 (2H, t), 2,01 (3H, s); 1,60-1,90 (15H, m), 1,45 (9H, s), 1,18 (2H, dq)·
b) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylmethylsulfanyl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu
Kyselina chlorovodíková (4N v dioxanu, 0,5 ml) se přidá k roztoku 2-chlor-5-(4-[(1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]piperidin-4-ylmethylsulfanyl)-N-(tricyklo[3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,235 g, příklad 58a) v methanolu (10 ml). Po 24 hodinách se reakční směs odpaří, poté se trituruje etherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,20 g).
-130-
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+,
XH NMR (DMSO-d6) δ 8,7 6 (1H, široký s), 8,48 (1H, široký
s) , 8,35 (1H, t), 7,40 (2H, ABq); 7,28 (1H, d), 3,24 (2H,
d) ; 3,00 (2H, d) , 2,92 (2H, d), 2,84 (2H, q) , 1,94 (5H,
široký s), 1,75-1,82 (1H, m), 1,65 (6H, q) , 1,52 (6H, s), 1,40 (2H, q).
Příklad 59
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylmethansulfonyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Kyselina m-chlorperoxybenzoová (0,19 g) se přidá k roztoku 2-chlor-5-[4-[(1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]piperidin-4-ylmethylsulfanyl]-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,165 g, příklad 58a) v chloroformu (10 ml). Po 5 hodinách se přidá hydroxid vápenatý (120 mg) a o 30 minut později se soli odstraní filtrací. Reakční směs se odpaří, poté se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (1,0 ml 4N roztoku v dioxanu). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 14 hodin se odpařením za sníženého tlaku získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (0,075 g).
MS (APCI +ve) 465/467 (M+H)+,
-131 NMR (DMSO-de) δ 8,70 (1H, široký s) , 8,55 (1H, t) , 8,48 (1H, široký s), 7,95 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,82 (1H, d), 3,47 (2H, d), 3,21 (2H, d), 2,97 (2H; d), 2,89 <2H, d), 2,10-2,25 (1H, m), 1,95 (5H, široký s), 1,40-1,80 (14H, m) .
Příklad 60
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperazin-l-karbonyl)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) Kyselina 4-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) isoftalamová n-Butyllithium (3 ml, 2M hexany) se přidá při teplotě -78 °C k roztoku 5-brom-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (1,0 g, příklad 23a) v tetrahydrofuranu (20 ml). Po 10 minutách se reakční směs slije na tuhý suchý oxid uhličitý a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Organické fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku k získání odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se směsí isohexan/ethylacetat 3:1 až 1:1 + 1 % AcOH) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako tuhé látky (0,45 g).
-132 4 9 ♦ * · 4 *4·· ···· ·· · ·· · • « 4 4 · · · · · 4 4 • »· · · 4 · · · ·« ·· 9· · · 4 4 ·· 9449
MS '(APCI +ve) 348/350 (M+H)+, XH NMR (DMSO-de). δ 13,33 (1H, s) , 8,44 (1H, t) , 7,94 (1H, dd), 7,87 (1H, d) , 7,63 (1H, d) , 2,95 (2H, d) , 1,95 (3H, s) , 1, 63 (6H, q) , 1,53 (6H, s) .
b) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperazin-l-karbonyl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Ethyldiisopropylamin (0,3 ml) se přidá při teplotě místnosti k roztoku kyseliny 4-chlor-N-(tricyklo [3, 3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) isoftalamové (0,15 g>, příklad 60a), terč.-butylesteru kyseliny piperazin-l-karboxylové (0,16 g) a PyBrOP (0,40 g) v N-methylpyrrolidinonu (10 ml). Po 5 hodinách se reakční směs naředí ethylacetatem a dvakrát promyje vodou, dvakrát 10% roztokem hydrogensíranu draselného, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluuje se ethanolem (0 až 5%) v dichlormethanu), poté znovu se rozpustí v methanolu (10 ml) a zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (4N dioxan, 1 ml). Po 48 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a rekrystaluje ze směsi isohexan/2-propanol k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhé látky (0,10 g).
MS (APCI+ve) 416/418 (M+H)+, 4H NMR (DMSO-de) δ 9,18 (1H, t), 8,42 (1H, t),7,59 (1H, d) , 7,47-7,52 (2H, m), 3,50-3,90 (4H, široký s), 3,05-3,25 (4H, široký s), 2,94 (2H, d), 1,95 (3H, s) , 1,63 (6H, q) , 1,52 (6H, s).
-133 Následující příklady se připraví analogickým způsobem.
Příklad 61
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[(1,4]diazepan-l-karbonyl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)+, XH NMR (DMSO-dg) δ 9,10 (2H, široký s) , 8,06 (1H, široký s), 7,53 (1H, d), 7,45-7,48 (2H, m), 3,78 (2H, široký s), 3,54 (2H, široký s), 3,20-3,25 (4H, m), 2,97 (2H, d), 2,00 (2H, m), 1,95 (3H, s), 1,65 (6H, q), 1,55 (6H, s).
Příklad 62
Hydrochloridová sůl 4-chlor-N-l-(piperidin-4-yl-)-N2-(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) isoftalamidu
o
Cl
-134 *·♦ * · * 5 ♦ * '· · ····« · · 4 · · «
MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)+, 7H NMR (DMSO-dg) δ 8,66-8,70 (3H, m) , 8,42 (1H, t) , 7,897,93 (2H, m), 7,60 (1H, d), 4,01-4,09 (1H, m), 3,29 (2H, d) ,. 2, 95-3, 05 (4H, m) , 1,95 (5H, široký s) , 1,47-1,82 (14H, m) .
Příklad 63
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(hydroxy-4-piperidinylmethyl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu
a) 2-Chlor-5-[4-[[(1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]piperidinyl]hydroxymethyl]-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmethyl)benzamid
K roztoku 5-brom-2-chlor-N-(tricyklo[3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (1,5 g, příklad 23a) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se pod atmosférou dusíku při .teplotě -78 °C po kapkách přidá roztok n-butyllithia (2,5M v hexanech, 3,4 ml). Směs se míchá 10 minut při teplotě -78 °C, poté se po kapkách přidá roztok 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-formyl-l-piperidinkarboxylové (1,09 g, Journal of Medicinal Chemístry, 42(12), 2180 až 2190 (1999)) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C 30 minut. Poté se zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (100 ml) . Produkt se dvakrát extrahuje ethylacetatem (2 x 100 ml).
-135 ····· · · · · · « • ·· · * · · * · · · · • · · · · · · · · · ·· ·· *· ···· ·· ····
Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí isohexan : ethylacetat /(2:1) poté (1 : 2), poté se dále čistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5 % ethanolu v dichlormethanu, k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé pěny (0,61 g).
MS (APCI +ve) 517 (M+H) 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,28
(2H, m); 5,33 (1H, d);
2,93 (2H, d); 2,61 (2H,
1,63 (6H, q); 1, 53 (6H,
m) ; 1,09 (2H, dt) .
(1H, t); 7,40 (1H, d); 7,33-7,27 4,34 (1H, t); 3,93 (3H, široký s);
široký s); 1,94 (3H, široký s); d); 1,37 (9H, s); 1,34-1,23 (2H,
b) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(hydroxy-4-piperidinylmethyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Roztok 2-chlor-5-[4-[((1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]piperidinyl]hydroxymethyl]-N-(tricyklo[3, 3,1,1]dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,10 g, příklad 63a) v methanolu (3 ml) se zpracuje se 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1 ml). Po 14 hodinách se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,062 g).
MS (APCI +ve) 417 (M+H-HC1)+, 1H NMR (DMSO-dg) δ 8,70 (1H, široký s) ; 8,29 (2H, široký
t) ; 7, 44 (1H, d); 7,33 (
t) ; 3, 23 (2H, široký s);
d) ; 1, 94 (3H, široký s);
-136• · · • · · · · • · · · • B · · • · * W
··
O
Příklad 64
Hydrochloridová sůl (+)-2-chlor-5-(hydroxy-3-piperidinylmethyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se analogickým postupem jako v příkladu 63, přičemž se využije 1,1-dimethylethylester kyseliny 3-formyl-l-piperidinkarboxylové.
MS (APCI +ve) MW 417/419 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) 8 8,41 (IH, t) ; 7,46 (IH, d) ; 7,41 (IH, d) ;
7,39 (IH, s); 4,65 (0,5H, d); 4, 50 (0,5H, d); 3,74 (0,5H,
td) ; 3,66 (IH, q); 3,57 (0,5H, t ) ; 3,44 ( 0,5H, široký d);
3,18 (0,5 H, široký d); 3,06 (2H, d) ; 2,86 (2H, qd); 2,10-
1,87 (m, 2H); 1,98 (3H, široký s ); 1,77 ( 3H, d) ; 1,68 (3H,
široký d); 1,63 (6H, s), 1,60-1,50 (m, IH); 1,50-1,36 (m, IH) .
Příklad 65
Hydrochloridová sůl 2-brom-5-piperazin-l-ylmethyl-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
O
-137 • · · • · · · · • · · · • · · · ·· ·· ·· ··
*
a) 2-Brom-5-brommethyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl)benzamid
K roztoku kyseliny 2-brom-5-brommethylbenzoové (6,1 g) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě 0 °C se přidá dimethylformamid (0,2 ml) následovaný oxalylchloridem (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny a odpaří se ve vakuu. Acylchlorid se znovu rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a přidá se diisopropylethylamin (6 ml) následovaný adamantanmethylaminem (3,5 ml) pří teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C 10 minut, poté se rozdělí mezi diethylether a 1N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový materiál se vyčistí rekrystalizací ze směsi dichlormethan/ethylacetat/isohexan k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé. látky (6,5 g) (vzorek obsahuje část odpovídajícího benzylchloridu).
b) 2-Brom-5-[4-[(1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]píperazin-1-yl]methyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Směs 2-brom-5-brommethyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (5,0 g, příklad 65a), 1-terc.butoxykarbonylpiperazinu (2,3 g), uhličitanu draselného (3,2 g), jodidu draselného (0,30 g) a acetonu (75 ml) se ve tmě zahřívá na teplotu zpětného toku 14 hodin. Směs se odpaří ve vakuu, rozdělí mezi ethylacetát a vodu a poté se promyje roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát/isohexan se získá
-138 • · ·♦ • · · · ··· • · · ·· ··· · sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví jako bezbarvá tuhá látka (4,7 g) .
MS (APCI +ve) MW 546 (M+H)+
c) Hydrochloridová sůl 2-brom-5-piperazin-l-ylmethyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
2-Brom-5-[4-[[1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl]-piperazin-l-yl]methyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid (0,40 g, příklad 65b) se rozpustí v methanolu (15 ml) a přidá se 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (3 ml). Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledná tuhá látka se trituruje etherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,23 g).
MS (APCI +ve) MW 447 (M+H)+, 3H NMR (DMSO-d6) δ 9,53 (1H, široký s) ; 8,31 (1H, t); 7,72 (1H, d); 7,60 (1H, m), 4,33 (1H, m); 3, 50-3, 00 (4H, m) ; 3,50-3,40 (1H, m); 2,94 (2H, d); 1,94 (3H, široký s) ; 1,71-1,58 (6H, m); 1,54 (6H, široký s).
Příklad 66
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
• ·
-139a) 2-Chlor-5- (2-hydroxyethyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmethyl)benzamid
Roztok 5-brom-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (3,0 g, příklad 23a) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Během 2 minut se přidá roztok methyllithia (1,4M v diethyletheru, 4,9 ml). Směs se míchá při teplotě -78 °C 10 minut, poté se po kapkách přidá roztok terč.-butyllithia (1,7M v pentanu, 9,3 ml). Směs.se míchá při teplotě -78 °C dalších 10 minut a poté se přidá ethylenoxid (1,0 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě
-78 °C 30 minut, poté se nechá ohřát na teplotu 0 °C a míchá se dalších 6 hodin. Reakční směs se zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (70 ml) a extrahuje se ethylacetatem (3x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí dichlormethan : ethanol (98:2) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako světle žluté tuhé látky (0,89 g).
MS (APCI +ve) 348 (M+H)+,
NMR (DMSO-de) δ 8,27 (1H, t) , 7,36 (1H, d) ; 7,28-7,23 (2H, m) ; 4,65 (1H, t) ; 3,60 (2H, q) ; 2,92 (2H, d) ; 2,73 (2H, t); 1,94 (3H, široký s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, d).
b) 2-Chlor-5- (2-oxoethyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl)benzamid
K roztoku 2-chlor-5-(2-hydroxyethyl)-N-140 44 44 ♦ 44« * * 4 4 ♦ · ·
4 4 4 4 4
- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (1,07 g, příklad 66a) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) se přidá Dess-Martinovo perjodinanové činidlo (1,95 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Thiosíran sodný (3,43 g) se rozpustí ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (28 ml) a přidá se k reakční směsi. Poté se přidá diethylether (50 ml) a směs se míchá 10 minut. Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se promyje vodou a poté roztokem chloridu sodného. Organické extrakty se poté vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé tuhé látky (1,06 g).
MS (APCI +ve) 346 (M+H)+,
NMR (DMSO-d6) δ 9,69 (1H, s) ; 8,32 (1H, t) ; 7,45 (1H,
d); 7,30-7,24 (2H, m); 3,84 (2H, s); 2,92 (2H, d); 1,94 (3H, široký s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, d).
c) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
K roztoku 2-chlor-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (0,101 g, příklad 66b) v bezvodém 1,2-dichlorethanu (5 ml) se přidá 1,1-dimethylethylester kyseliny 1-piperazinkarboxylové (0,108 g) a poté triacetoxyborohydrid sodný (0,086 g). Reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda (10 ml) a dichlormethan (Ί0 ml) a vrstvy se rozdělí. Organický extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5% ethanol v dichlormethanu, poté chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje ethylacetatem. Získaný bílý prášek se rozpustí v methanolu
-141 (5 ml) a přidá se roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (4N, 1 ml). Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se poté odpaří za sníženého tlaku a získaný produkt se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,047 g).
MS (APCI +ve) 416 (M+H)+, *H NMR (CD3OD) δ 8,42 (1H, t) ; 7,46 (1H, d) ; 7,41-7,38 (2H, m); 3, 63-3,49 (8H, m) ; 3,48-3,45 (2H, m); 3,19-3,14 (2H, m) ; 3,06 (2H, s) ; 1,99 (3H, široký S) ; 1,73 (6H, q) ; 1,63 (6H, d).
Příklad 67
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl) ethyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 66c z 2-chlor-5- (2-oxoethyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-1yl-methyl)benzamidu (0,094 g, příklad 66b), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan-2-karboxylové (0,108 g), triacetoxyborohydridu sodného (0,081 g) a 1,2-dichlorethanu (2 ml). Po zpracování se odparek vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5% ethanolu v dichlormethanu. Získaný bílý prášek se
-142 rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (4N, 1 ml). Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se poté odpaří za sníženého tlaku a získaný produkt se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,067 g).
MS (APCI +ve) 428 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 7,49-7,40 (3H, m) ; 4,64 (2H, d) ; 3,92 (2H,
d); 3,77-3,48 (4H, m); 3,18 (2H, t); 3,08 (2H, s); 2,61 (1H, široký d); 2,28 (1H, široký d); 2,00 (3H, široký s); 1,75 (6H, q); 1,64 (6H, d).
Příklad 68
Hydrochloridová sůl 5-[2-(4-amino-l-piperidinyl)ethyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7]dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 66c z 2-chlor-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (0,094 g, příklad 66b), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-piperidinylkarbamové (0,109 g), triacetoxyborohydridu sodného (0,081 g) a 1,2-dichlorethanu (2 ml). Po zpracování se odparek vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5% ethanol v dichlormethanu. Získaný bílý prášek se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu <4N, 1
-143 ml). Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti.
Rozpouštědla se poté odpaří za sníženého tlaku a získaný produkt se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,065 g).
MS (APCI +ve) 430 (M+H)+,
NMR (CD3OD) δ 8,43 (1H, t); 7,49-7,38 (3H,m); 3,78 (2H, široký d); 3, 64-3,42 (2H, m) ; 3,41-3,35 (2H, m); 3,23-3,14 (3H, m); 3,08 (2H, s); 2,33-2,29 (2H, m); 2,13-2,04 (2H, m); 2,00 (3H, široký s); 1,75 (6H, q); 1,64 (6H, d).
Příklad 69
Dihydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(3-piperidinylamino)ethyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle postupu popsaného v příkiadu 66c z 2-chlor-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (0,094 g, příklad 66b), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 3-amino-l-piperidinkarboxylové (0,109 g), triacetoxyborohydridu sodného (0,081 g) a 1,2-dichlorethanu (2 ml). Po zpracování se odparek vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5% ethanolu v dichlormethanu. Získaný bílý prášek se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (4N, 1 ml). Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti.
-144 • · · · • · · • · · · · · ·· .····
Rozpouštědla se poté odpaří za sníženého tlaku a získaný produkt se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,065 g).
MS (APCI +ve) 430 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 7,49-7,46 (1H, široký d); 3,64-3,54 (1H, m) ; 7,42-7,38 (2H, m); 3,76 (1H, m); 3,44-3,34 (3H, m);
3,19-2,98 (4H, m); 3, 08 (2H; s); 2,34 (1H, široký d) ;
2,18-2,12 (1H, m); 2,00 (3H, široký s) ; 1,89-1,78 (2H, m);
1,74 (6H, q) ; 1,64 (6H, d) .
Příklad 70
Hydrochloridová sůl 5-[2-(3-amino-l-piperidinyl)ethyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 66c z 2-chlor-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (0,094 g, příklad 66b), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 3-piperidinylkarbamové (0, 109 g), triacetoxyborohydridu sodného (0,081 g) a 1,2-di— chlorethanu (2 ml). Po zpracování se odparek vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5% ethanolu v dichlormethanu a poté HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 2% ethanolu v dichlormethanu. Získaný bílý prášek se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se roztok kyseliny
-145 chlorovodíkové v dioxanu (4N, 1 ml). Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se poté odpaří za sníženého tlaku a získaný produkt se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,032 g).
MS (APCI +ve) 430 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 7,49-7,46 (1H, m) ; 7,42-7,39 (2H, m) ;
3, 80-3, 67 (3H, m) ; 3,46 (2H, t) ; 3,19 (2H, t) ; 3,08 (2H, s); 3,09-3,04 (1H, m); 2,14 (1H, široký t); 2,00 (3H, široký s); 1,74 (6H, q); 1,77-1,68 (2H, m); 1,64 (6H, d).
Příklad 71
Dihydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(3-pyrrolidinylamino) ethyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 66c z 2-chlor-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (0,094 g, příklad 66b), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 3-amino-l-pyrrolidinkarboxylové (0,101 g), triacetoxyborohydridu sodného (0,081 g) a 1,2-dichlorethanu (2 ml). Po zpracování se odparek vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5% ethanolu v dichlormethanu. Získaný světle oranžový prášek se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se roztok kyseliny r «v w w —~ « * · * · · · · • t » » · · > · · · · · · · • · · · · · • · ···· ·· ···· hodin za
-146- Z'..** • · ··* • · · · • · · · ·« ·· chlorovodíkové v dioxanu (4N, 1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se poté odpaří sníženého tlaku a získaný produkt se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle oranžového prášku (0,033 g).
MS (APCI +ve) 416 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 7,46-7,39 (3H, m) ; 4,12 (1H, široký s); 3,78-3,71 (1H, m) ; 3, 69-3, 57 (2H, m) ; 3, 43-3, 32 (4H, m) ; 3,13 (2H, široký t); 3,06 (2H, s); 2,62-2,51 (1H, m); 2,38-2,29 (1H, m); 1,98 (3H, s); 1,73 (6H, q); 1,63 (6H, s) .
Příklad 72
Hydrochloridová sůl 5-[2-[(3R)-3-aminopyrrolidinyl]ethyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 66c z 2-chlor-5- (2-oxoethyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (0,094 g, příklad 66b), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (3R)-pyrrolidinylkarbamové (0,101 g), triacetoxyborohydridu sodného (0,081 g) a 1,2-dichlorethanu (2 ml). Po zpracování se odparek vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5% ethanolu v díchlormethanu. Získaný bílý prášek se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v dioxanu (4N, 1
-147-
<· *· » · · o • « G • · · ml). Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti.
Rozpouštědla se poté odpaří za sníženého tlaku a získaný produkt se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,060 g).
MS (APCI +ve) 416 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 7,49-7,41 (3H, m) ; 4,86 (1H, široký s) ; 4,05-3,80 (2H, m); 3,58 (4H, široký s); 3,17 (2H, t); 3,08 (2H, s); 2,66 (1H, široký s); 2,28 (1H, široký s) ; 2,00 (3H, s); 1,74 (6H, q); 1,64 (6H, s) .
Příklad 73
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-[2-(hydroxymethyl)-1-piperazinyl] ethyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl )benzamidu r>H
O Cl
Připraví se podle postupu popsaného v příkladu
66c z 2-chlor-5-(2-oxoethyl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (0,094 g, příklad 66b), 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 3-(hydroxymethyl)-1-piperazinekarboxylové (0,117 g), triacetoxyborohydridu sodného (0,081 g) a 1,2-dichlorethanu (2 ml). Po zpracování se odparek vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5% ethanolu v dichlormethanu, poté chromatografií s elucí ethylacetatem, poté směsí ethylacetat : ethanol (95:5).
-148 • · ·· ·* « · « · • · · · · · • · · · · · • · · · ·
4
Získaný bílý prášek se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se roztok kyseliny chlorovodíkové v’dioxanu (4N, 1 ml).
Směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se poté odpaří za sníženého tlaku a získaný produkt se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,016 g).
MS (APCI +ve) 446 (M+Ij+, XH NMR (CD3OD) δ 8,43 (1H, t); 7,48-7,40 (3H, m) ; 4,14 (1H, široký d) ; 3,93 (1H, široký d); 3,81-3,76 (2H, m); 3,74-
3,58 (5H, 3,11 (1H, q) ,’ 1,64 m) ; 3,57-3,45 (2H, m) ; s); 1,99 3,28-3,19 (1H, m); 3,17-
m) ; 3,07 (6H, s). (2H, (3H, široký s); 1,73 (6H,
Příklad 74
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl) -N- (2-tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylethyl) benzamidu
a) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[4-chlor-3-[[(2—tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylethyl) amino] karbonyl] fenyl]hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-karboxylové
Roztok 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-(3-karboxy-4-chlorfenyl)hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-karboxylové (0,075 g, příklad 5b) a 1,1'-karbonyldiimidazolu
-149 « · · · · · · · · • · · · · · · • r · · · · ···· (0,034 g) v dimethylformamidu (3 ml) se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Poté se přidá hydrochloridová sůl tricyklo [3,3,1, l3,7] dekan-l-ethanaminu (0,045 g) a N,N-diisopropylethylamin (0,037 ml) a míchání pokračuje 14 hodin. Reakční směs se vlije do vody a třikrát se extrahuje ethylacetatem. Ethylacetatové vrstvy se spojí a promyjí 2M kyselinou chlorovodíkovou, 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Vyčištěním chromatografií na sílikagelu, přičemž se eluuje 20% ethylacetatem v isohexanu, se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví jako žlutý olej (0,053 g) .
MS (APCI +ve) 460/462 (M-^u)'
b) Hydrochlorodová sůl 2-chlor-5-{hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl) -N- (2-tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylethyl) benzamidu
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[4-chlor-3- [ [ (2-tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylethyl) amino] karbonyl]fenyl]hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-karboxylové (0,053 g, příklad 74a) se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (0,5 ml ze 4N roztoku v dioxanu). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 14 hodin se směs odpaří na 3/4 původního objemu za sníženého tlaku.
K roztoku se postupně přidává diethylether a výsledná sraženina se shromáždí filtrací, promyje se diethyletherem a vysuší ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako krémové tuhé látky (0,017 g).
MS (APCI +ve) 416/418 (M-HCI)+, 5Ή NMR (DMSO-de) δ 9,07 (2H, široký s) ; 8,18 (1H, t) ; 7,22
-150 4 · · 4 • · 4 4 · 4 · · · · . · • 44 4 4 4 4 4 44 4 • 44 4 4 44 4**4 (1H, d) ; 6,80 (1H, dd) ; 6,71 (1H, d); 3,70 (2H,”m); ’ 3,50 (2H, t); 3,25-3,17 (4H, m) ; 3,07 (2H, m); 2,09-2,06 (2H, m) ; 1,93 (3H, široký s) ; 1,68 (3H, d) ; 1,61 (3H, d) ; 1,51 (6H, s); 1,34-1,28 (2H, m).
Příklad 75
Hydrochloridová sůl (+/-)-5-(3-amino-l-pyrrolídinyl)-2-chlor-N- (2-tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylethyl) benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 74 uvedeném výše za použití kyseliny (+/-)-2-chlor-5-[3-[[(1, 1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinyl]-benzoové (0,090 g), 1,1'-karbonyldiimidazolu (0, 043 g) , hydrochloridové soli tricyklo [3,3,1, l3,7] dekan-l-ethanaminu (0,057 g), N,N-diisopropylethylaminu (0,046 ml) a dimethylformamidu (3 ml). Tato sloučenina se zpracuje s 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (0,5 ml) a methanolu (5 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,025 g).
MS (APCI +ve) 402/404 (M-HC1)+, 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,24 (3H, široký s); 8,18 (1H, t); 7,24 (1H, d) ; 6,60 (1H, dd); 6,49 (1H, d); 3,93 (1H, m); 3,543,37 (2H, m); 3,31-3,17 (4H, m); 2,37-2,28 (1H, m); 2,07 (1H, m); 1,93 (3H, široký s); 1,68 (3H, d) ; 1,61 (3H, d);
-151 • Φ e » · · · • · · · · .· · ® · · * ······· · « · · · ·«··«·· «·· ·· ·* <· · ···· ·· ····
1,51 (6Η, s); 1,34-1,28 (2H, m).
Příklad 76
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-piperidinylkarbonyl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[4-chlor-3-[[(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl]benzoyl] -1-piperidinkarboxylové
K dimethylsulfoxidu (0,155 ml) v bezvodém dichlormethanu (11 ml) při teplotě -78 °C se přidá oxalylchlorid (0,086 ml) a směs se míchá 5 minut při teplotě -78 °C. Po kapkách se přidá roztok 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-[[4-chlor-3-[[(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] kabonyl] fenyl]hydroxymethyl]-1-piperidinkarboxylové (0,47 g, příklad 64,) v bezvodém dichlormethanu (3 ml) a směs se míchá 15 minut při teplotě -78 °C. Poté se přidá triethylamin (0,633 ml) a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 45 minutách pří teplotě místností se reakční směs vlije do vody a vrstvy se oddělí. Organický extrakt se vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5% ethanolu v dichlormethanu k získání
-152 * · · · » · 4 · ·· · · t « « · · · ♦ · ♦ · · • · · · · · · · ·· · ♦ · · · · · · · ♦ · · · ·«·· · · · · · · ·· ·· ···· ·· ···· sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé pěny (0,31 9) ·
MS (APCI +ve) 15 (M+H)+,
XH NMR (DMSO-dg) δ 8,4 6 (1H, t); 8,06-8,01 (1H, m); 7,95-
7,92 (1H, m); 7,70-7,65 (1H, m); 3,97 (2H, široký d) ;
3,72-3,61 (1H, m); 2,97 (2H, t); 2,92 (2H, široký s); 1,96
(3H, hs); 1,77 (2H, d); 1,65 (6H, q) ; 1,55 (6H, s) ; 1,41
(9H, s); 1,48-1,33 (2H, m) .
b) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-piperidinylkarbonyl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Roztok 1,1-dimethytethylesteru kyseliny 4-[4-chlor-3- [ [ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino) karbonyl)benzoyl]-1-piperidinkarboxylové (0,07 g, příklad 76a) v methanolu (3 ml) se zpracuje s 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1 ml). Po 14 hodincách se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,025 g).
MS (APCI +ve) 415 (M+H-HC1)' l· t
XH NMR (DMSO-d e) δ 8,90 (1H, široký s); 8,64 (1H, široký
s) ; 8,46 (1H, t) ; 8,03 (1H, d); 7,95 (1H, s) ; 7,69 (1H,
d) ; 3,81 (1H, t) ; 3,24-3,18 (2H, m); 3,09-2, 99 (2H, m) ;
2, 96 (2H, d); 2,01 (2H, dd), ; 1,95 (3H, s); 1 ,79 (2H, t);
1,64 (6H, q); 1,45 (6H, s).
Příklad 77
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[1-hydroxy-l-(4-piperi— dinyl) ethyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
-153 * « • ·
Λ
a) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[1-[4-chlor-3-[[(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl] -1-hydroxyethyl]-1-piperidinkarboxylové
K methylmagnesiumbromidu (3M roztok v diethyletheru, 0,225 ml) v bezvodém diethyletheru (7 ml) se pod atmosférou dusíku pomalu přidá 1,1-dimethylethylester kyseliny 4- [4-chlor-3 [ [ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)amino]karbonyl]benzoyl]-1-piperidinkarboxylové (0,23 g, příklad 76a) v bezvodém diethyletheru (7 ml). Reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, poté se vlije na drcený led. Přidá se 10% vodný roztok hydrogensíranu draselného, přičemž hodnota pH roztoku se udržuje vyšší než 4, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetatem (4 x 25 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methanolu (3 ml) a kyselině chlorovodíkové (4N roztoku v dioxanu, 2 ml) a míchá se 14 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se poté odpaří za sníženého tlaku a produkt (0,11 g) se znovu se rozpustí v dichlormethanu (3 ml). Přidá se triethylamin (0,066 ml) následovaný di-terc.-butyldikarbonatem (0,055 g) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se voda a vrstvy se rozdělí. Organický extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, “154- .. ..
• · « · · ♦ · · · · · ····· · · · · · ♦ • · · ··· · · ·· · · • · · · ··· · · · ·« ·« «· ···· »* ···· zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí
HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5% ethanolu v dichlormethanu, poté RPHPLC, přičemž se eluuje s gradientem 75 až 5 % 0,1% vodným octanem amonným v acetonitrilu k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé pěny (0,06 g) .
MS (APCI +ve) 431 (M+H-BOC)+.
b) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[l-hydroxy-l-(4-piperidinyl)ethyl] -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-lylmethyl) benzamidu
K roztoku 1,1-dímethylethylester kyseliny 4—[1—
- [4-chlor-3- [ [ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl]fenyl]-1-hydroxyethyl]-1-piperidinkarboxylové (0,07 g, příklad 77a) v methanolu (3 ml) se přidá 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (1 ml). Po 14 hodinách se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje diethyletherem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,038 g).
MS (APCI +ve) 431 (M+H-HC1)+,
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 8 ,78 i (1H, široký s); 8,28 (1H, t); 7,44-
7, 40 (3H, m); 5,21 (1H, s); 3,25 (1H, d); 3,16 (1H, d) ;
2, 98-2,89 (2H, m); 2,79· -2,67 (2H, m) ; 1,94 (3H, široký s);
1, 84-1,75 (2H, m); 1, 63 (6H, q); 1,53 (6H, s) ; 1,42 (3H,
s) ; 1,53-1,31 (3H, m) .
Příklad 78
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(1-piperazinyl)ethoxy] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
-155- .. ,, ., ., ., ..
• · · <4·· ·«· · ····· · · · · · * • · · ·4 · · · · ·· · · ··· · · · · · · · ·· · · ·· ···· ·· ····
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití 2-chlor-5-hydroxy-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-1-methyl)benzamidu (příklad 12a) a 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinekarboxylové.
MS (APCI +ve) 432 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 8, 40 (1H, t) ; 7,41 (1H, d) ; 7,14-7,06 (2H, m); 4,45 (2H, t); 3,76-3,58 (10H, m); 3,07-3,03 (2H, m) ; 1,98 (3H, s); 1,77 (3H, d) ; 1,69 (3H, d) ; 1,62 (6H, s) .·
Příklad 79
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(4-piperidinyl)ethoxy]-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za pou-156·· ·· ·· ··
9 9 9 » « · ♦ ·« · 9 9 9 · 9
9 9 9 9 9 9
9· 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 žití 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-methyl) benzamidu (příklad 12a) a 1,1-dimethylethylester kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinkarboxylové.
MS (APCI +ve) 431 (M+H) + r
XH NMR (DMSO-d δ) δ 8,75 (1H, široký s) ; 8, 49 (1H, ši: roký
s) ; 8,27 (1H, t) ; 7, 37 (1H, d); 6, 99 (1H, dd) ; 6,91 (1H,
d) ; 4,03 (2H, t) ; 3,22 (2H, d); 2, 92 (2H, d) ; 2,82 (2H,
t) ; 1,94 (3H, s) ; 1,82 (2H, d); 1, 79-1,70 (1H, m); 1, 69-
1, 64 (5H, m) ; 1,59 (3H, d) ; 1,53 ( 6H, s) ; 1,43-1,30 (2H,
m) •
3ří klad 80
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(4-piperidinyloxy)ethoxy] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-1-methyl)benzamidu (příklad 12a) a 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-(2-hydroxyethoxy)-1-piperidinkarboxylové.
MS (APCI +ve) 447 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 8,39 (1H, široký t) ; 7,38-7,33 (1H, m) ;
7,06-6, 98 (2H, m) ; 4,22-4,16 (2H, m); 3,88-3, 82 (2H, m) ;
3,80-3,71 (1H, m) ; 3,36-3,24 (2H, m); 3,16-3,04 (4H, m) ;
-157 ·♦··♦ ·· · ·· · ····«·· ♦ w · · · ···· ··· ··· ·· ·♦ ·♦ ···· ·· ···«
1,99 (3H, s); 2,08-1,86 (4H, m); 1,78 (3H, d); 1,69 (3H, d) ; 1,62 (6H, s) .
Příklad 81
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]eťhóxy] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Připraví se podle popisu v příkladu 12b za použití 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-methyl)benzamidu (0,20 g, příklad 12a) a 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinkarboxylové (0,26 g).
MS (APCT +ve) 476 (M+H)+, XH NMR (CD3OD) δ 7,7 (1H, dd) ; 7,04-7,01 (2H, m) ; 4,25-4,18 (2H, m); 3,94 (2H, t); 3,91-3,87 (2H, m); 3,80-3,43 (10H, m); 3,06 (2H, s); 1,99 (3H, s); 1,75 (3H, d) ; 1,67 (3H, d); 1,62 (6H, s).
Příklad 82
2-Chlor-5-[(5,6-dihydro-l(4H)-pyrimidinyl)methyl]-N-(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
-158 • 4
4
9444 444 444
44 44 4444 44 4444
Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 8 z 5-brommethyl-2-chlor-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (příklad 8b) a 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinu.
MS (APCI +ve) 400/402 (M+H)+, ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s) ; 7,60 (1H, d) ; 7,43 (1H, d) ; 7,29 (1H, dd); 6,51 (lfi, t); 4,39 (2H, s); 3,40-3,10 (3H, m); 3,17 (2H, d); 3,14 (1H, t); 2,01 (3H, s); 1,91 (q,
2H); 1,74 (3H, d); 1,64 (3H, d); 1,59 (6H, široký s).
Příklad 83
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-piperidinyl]methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu
a) 2-Chlor-5-[ (4-oxo-l-piperidinyl) methyl]-N-(tricykZLo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
-159 • · · · ···. · · ····
Připraví se podle popisu uvedeného v příkladu 8c z 5-brommethyl-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyt)benzamidu (příklad 8b) a 4-piperidinonu.
MS (APCI +ve) 456/458 (M+H)+.
b) Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino] -l-piperidinyl]methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu
K roztoku 2-chlor-5-[(4-oxo-l-piperidinyl)methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,150 g, příklad 83a) v methanolu (3 ml) při tepltoě místnosti se přidá ethanolamin (0,11 ml) a kyanoborohydrid sodný (0,068 g). Hodnota pH se upraví na 6 přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a reakční směs se míchá 48 hodin. Reakční směs se okyseluje kyselinou chlorovodíkovou až ustane vývin plynu. Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Vodná vrstva se alkalizuje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Surový materiál se vyčistí na silikagelu (5% 7N ammoniak ve směsi methanol/95% dichlormethan) k získání bílé pěny, která se rozpustí ve směsi ether/methanol a zpracuje se 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,135 g).
MS (APCI +ve) 4b0/462 (M+H)+, 1H NMR (CD3OD) δ 8,47 (1H, t) ; 7,67 (1H, d) ; 7,64, (1H, dd); 7,60 (1H, d) ; 4,39 (2H, s); 3,81 (2H, t) ; 3,62 (2H,
-160 • · * · · · · · »· ···· «· ··« široký d); 3,52 (1H, t) ; 3,23-3,10 (4H, m) ; 3,09 (2H, d); 2,39 (2H, d) ; 2,07 <2H, q) ; 1,99 (s, 3H) ; 1,77 (3H, d) ; 1,70 (3H, d) ; 1, 64 (6H, d) .
Příklad 84
2-Chlor-5-[[4-hydroxy-4-[((1-methylethyl)amino]methyl] -1-piperidinyl]methyl] -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-yl-
a) 2-Chlor-5-(l-oxa-6-azaspiro[2.5]okt-6-ylmethyl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
K dimethylsulfoxidu (2 ml) se přidá hydrid sodný (0,033 g, 60% v oleji) při teplotě místnosti. Směs se míchá při této teplotě 5 minut a přidá se roztok trímethylsulfoxoniumjodidu (0,178 g) v dimethylsulfoxidu (2 ml). Po 30 minutách se přidá 2-chlor-5-[(4-oxo-l-piperidinyl)methyl]-N-(tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid (0,28 g, příklad 83a) v dimethylsulfoxidu (2 ml) a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti než se uhasí ledem./vodou (20 ml). Směs se třikrát extrahuje ethylacetatem, spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem horečnatým. Surový materiál se vyčistí na silikagelu, přičemž se eluuje ethylacetatem k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé pěny (0,25 g) .
-161 • · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ···· ·· ··«·
MS (APCI +ve) 429/431 [M+H)+,
NMR (CDC13) δ 7,68 (1H, s) ; 7,40-7,30 (2H, m); 6,27 (1H,
t) ; 3,54 (2H, s) ; 3,18 (2H, d); 2,70-2,50 (6H, m); 2,00 (s, 3H); 1,90-1,75 (2H, m); 1,74 (3H, d); 1,66 (3H, d); 1,59 (6H, široký s); 1,80-1,50 (m, 2H).
b) 2-Chlor-5-[[4-hydroxy-4-[[(1-methylethyl)amino]methyl]-l-piperidinyl]methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
V uzavřené zkumavce se rozpustí 2-chlor-5-(1-oxa-6-azaspiro [2.5] okt-6-ylmethyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmethyl)benzamid (příklad 84a, 0,15 g) ve směsi ethanolu (4 ml) a diisopropylaminu (1 ml) a 14 hodin se zahřívá na teplotu 65 °C. Těkavé látky se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí na silikagelu (5% 7N ammoniak ve směsi methanol/95% dichlormethan) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,115 g) .
MS (APCI +ve) 488/490 (M+H)+, 7H NMR (CD3OD) δ 7,45-7,35 (3H, m) ; 3,55 (2H, s) ; 3,06 (2H, s); 2,76 (1H, q) ; 2,70-2,55 (2H, m); 2,54 (2H, s); 2,502,35 (2H, m); 1,99 (s, 3H) 1,77 (3H, d) ; 1,70 (3H, d) ; 1,63 (10H, široký s); 1,07 (m, 2H).
Příklad 85
Hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[(1,2,3,6-tetrahydro-3— -pyridyl) methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
-162• t ·· ·» »♦ ·· ·· • · B · · · · · ··· ····· · · · · · · » · · · · · · · B · · · • · · · · · · · · · ·· »· ·· ···» BB BBBB
K pyridinu (6 ml) při teplotě 0 °C se po částech přidá lithiumaluminiumhydrid (0,24 g). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 24 hodin. Přidá se jodid lithný (0,220 g) a pyridin (1 ml) a reakční směs se míchá další 1 hodinu. K roztoku se při teplotě místnosti přidá 5-brommethyl-2-chlor-N- (tricyklo- [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid (0,30 g, příklad 8b) v suchém pyridinu (2 ml). Po 2 hodinách se směs při teplotě 0 °C zalije studenou 15% vodnou kyselinou octovou, hodinu se míchá a odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme 1N roztokem hydroxidu sodného, extrahuje dichlormethanem a organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Surový materiál se vyčistí na silikagelu (2 až 10% 7N amoniak ve směsi methanol/dichlormethan) poté zpracuje se 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu a methanolu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,20 g).
MS (APCI +ve) 399/401 (M+H)+, 1H NMR (CD3OD) δ 8,42 (IH, t); 7,43 (IH, dd) ; 7,32 (IH,
dd); 7,30 (d; IH) ; 5,89 (IH, d) ; 5,80 (IH, d) ; 3,64 (2H,
s); 3,40-3,30 (IH, m) ; 3,06 (4H, d); 1,99 (s, 3H); 1,78
(3H, d) ; 1,68 (3H, d); 1,63 (6H, d) .
Příklad 86
-163 *· »* ·· ·· ·· ft · » · · » · · * · · • · r< ·» » . » · * · * ··«·««> ·♦·» · • · » · · · · « · · «» ·· ·· ·Λ·* ·· ·»»·
Acetatová sůl 2-chlor-5-(3-piperidinylmethyl)-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu
a) Acetatová sůl 2-chlor-5-(3-piperidinylmethyl)-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu
K pyridinu (12 ml) při teplotě 0 °C se po částech přidá lithiumaluminiumhydrid (0,46 g) . Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 24 hodin. Přidá se jodid lithný (0,44 g) a pyridin' (5 ml) a reakční směs se míchá další 1 hodinu. Roztok se ochladí na teplotu -10 °C a přidá se 5-brommethyl-2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid (příklad 8b, 0,5g) v suchém pyridinu (5 ml). Po 1 hodině se směs zalije při teplotě -10 °C studenou vodou a poté 1N hydroxidem sodným. Roztok se míchá 1 hodinu a poté se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme vodou, extrahuje se dichlormethanem a organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Surový materiál se vyčistí na silikagelu (ethylacetat : isohexan / 4 : 1) k získáni sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé pěny (0,355 g) .
b) Acetatová sůl 2-chlor-5-(3-piperidinylmethyl)-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
2-Chlor-5-(3-pyridylmethyl)-N-(tricyklo-164 • · · · · ·» · · · ·· ·» ·· ···· ·· ···· [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid (0,10 g, příklad 86a) se rozpustí v methanolu a zpracuje se 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Hydrochloridová sůl se isoluje a hydrogenuje v ethanolu na oxidu platiny podle postupu popsaného v příkladu 51 k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako acetatové soli po vyčištění HPLC s reversní fází (0,1% vodný octan amonný/acetontril) (0,053 g).
MS (APCI +ve) 401/ 403 (M+H)+,
1H NM R (CD3OD) δ 7, 42 (1H, d); 7,31-7,25 (2H, m); 3,38-3,:
(1H; m) ; 3,28- 3,18 (1H; 2m); 3,07 (2H, s); 2,86 (1H, dt)
2,72- -2,61 (1H, m) ; 2,65 (1H, d); 2,13-2,05 (1H; m)
2,01 (3H, s); 1, 94 (3H; s); 1,90-1,85 (1H; m) ; 1,85-1,60
(2H; m) ; 1,80 (3H, d) ; 1,71 (3H, d) ; 1,64 (6H, d); 1,29
(1H, qd) .
Příklad 87
2-Brom-5-[ [4- [(2-hydroxyethyl)amino]-l-piperidinyl]methyt]-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Připraví se podle postupů popsaných v příkladech 83a a 83b z 2-brom-5-brommethyl-N-(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu (příklad 65a), 4-piperidonu a ethanolaminu.
MS (APCI +ve) MW 505/506 (M+H)+,
-165 ·· • · • · · · ·
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,53 (1H, d) ; 7,5 2 (1H, d) ; 7,26 (1H, dd)
6, 05 (1H; t); 3,65 (2H; t) i; 3,46 (2H, s) ; 3,17 (2H, dj r
2, 82 (2H, t); 2,60-2,45 (1H, m); 2,20-1, 95 (7H; m) ; 1, 95-
1, 82 (2H, široký d); 1,75 (3H, d) ; 1,66 (3H, d); 1,61 (6H
d) ; 1 ,50-1,35 (2H, qd) .
Příklad 88
2-Chlor-5-[(E)-3-píperidinylidenmethyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
a) 2-Chlor-5-[(E)-(5, 6-dihydro-3(4H)-pyridyliden)methyl]-N (tricyklo (3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
2-Chlor-5-formyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-lylmethyl) benzamid (0,152 g, příklad 31a) a trimer 2,3,4,5-tetrahydropyridinu (Org. Synth. , 56, 118 až 122 (1977), 0,038 g) se rozpustí v methanolu (3 ml) a 4 hodiny se zahřívají na teplotu zpětného toku. Směs se odpaří za sníženého tlaku a poté vyčistí HPLC, přičemž se eluuje s gradientem 0 až 5% ethanolu v dichlormethanu, k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bílé pěny (0,046 g) .
MS (APCI +ve) 397 (M+H)+, TH NMR (CD3OD) δ 7,98 (1H, s); 7,51 (3H, s) ; 6,83 (1H, s) ;
-166 3,66-3,62 (2H, m) ; 3,07 (2H, s) ; 2,78-2,73 (2H, m) ; 1,99 (3H, široký s); 1,73 (6H, q); 1,77-1,69 (2H, m); 1,64 (6H, s) .
b) 2-Chlor-5-[[E)-3-piperidinylidenmethyl]-N-(tricyklo[3, 3,1,l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
Borohydrid sodný (0,009 g) v methanolu (0,5 ml) se přidá k roztoku 2-chlor-5-[(E)-(5,6-dihydro-3(4H)-pyridinyliden)methyl] -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,046 g, příklad 88a) v methanolu (1,5 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,01 ml) a směs odpaří za sníženého tlaku. Ke znovualkalizaci odparku se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 2 ml) následovaný vodou (10 ml) a dichlormethanem (10 ml). Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (2 x 10 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří za sníženého tlaku k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku (0,024 g).
MS (APCI +ve) 399 (M+H)+, 1H NMR (CD3OD) δ 7,43 (1H, d) ; 7,29-7,26 (2H, m) ; 6,38 (1H,
s) ; 3,45 (2H, s) ; 3,07 (2H, s) ; 2,96 (2H, t) ; 2,55 (2H;
t) ; 2,00 (3H, široký s); 1,75 (6H, q) ; 1,81-1,64 (2H, m) ; 1,64 (6H, s).
Farmakologická analýza
Jisté sloučeniny, jako benzoylbenzoyladenosintrifosfát (bbATP), jsou známy jako agonisté P2X7 receptoru, navozujíce tvorbu pórů v plasmatické membráně
-167·· f · ·· ·· ·· ·· » · « « « · · · · · · • · · · · * · · · · · ······· ·♦·· .· • · · · «·· ··· <· ·· ·· ···· ·· ···· (Drug Development Research, 37(3), 126 (1996)). V důsledku toho při aktivaci receptorů za použití bbATP za přítomnosti ethidiumbromidu (fluoresceční sondy DNA) se pozoruje )
zvýšení fluorescence ethidiumbromidu intracelulárně navázaného na DNA. Zvýšení fluorescence se může použít jako měření aktivace P2X7 receptorů a tudíž ke kvantifikaci ' účinku sloučeniny na P2X7 receptor.
Tímto způsobem se každá sloučenina pojmenovaná v záhlavích příkladů 1 až 88 testuje na antagonistickou aktivity na P2X7 receptorů. Test se tedy provede na mikrotitrových deskách s 96 jamkami s plochým dnem, přičemž jamky jsou vyplněny 250 μΐ testovacího roztoku obsahujícího 200 μΐ suspenze buněk THP-1 (2,5 x 106 buněk/ml) obsahující 10~4 M ethidiumbromidu, 25.μΐ pufrovacího roztoku s vysokým obsahem draslíku obsahujícího 105 M. bbATP a 25 μΐ pufrovacího roztoku s vysokým obsahem draslíku obsahujícího 3 x 105 M testované sloučeniny. Deska se zakryje plastovým krytem a inkubuje se při teplotě 37 °C 1 hodinu. Deska, se poté odečte pomocí čítače fluorescence desek Perkin-Elmer, excitace 520 nm, emise 595 nm, šířka štěrbiny: Ex 15 nm, Em 20 nm. Pro účely srovnání se bbATP (agonista P2X7 receptorů) a pyridoxal-5-fosfát (antagonista P2X7 receptorů) použijí v testech odděleně jako kontroly. Ze získaných odečtů se vypočítá hodnota pIC50 pro každou testovanou sloučeninu, tato hodnota je záporným logaritmem koncentrace testované sloučeniny nezbytnéy ke snížení agonistické aktivity bbATP o 50 %. Každá ze sloučenin z příkladů 1 až 88 vykazuje antagonistickou aktivitu majíc hodnotu PIC50 > 4,50.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém (I) m představuje 1, 2 nebo 3, každý R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo halogenu,
    A představuje C(O)NH nebo NHC(O);
    Ar
    R představuje vazbu, atom kyslíku nebo skupinu CO, (CH2)i-6, CH=, (CH2)i-6O, O(CH2)!-6, O(CH2)2-6,
    0 (CH2) 2-3Ο (CH2) i-3, CR'(OH), (CH2)1-3O(CH2)i-3, (CH2)i-3O(CH2)2-3O, NR5, (CH2)i-6NR5, NR5 (CH2) i-6 , (CH2) !-3NR5 (CH2) x-3, O(CH2)2_6NR5, O(CH2)2-3NR5(CH2)1-3, (ch2) 1-3nr5(ch2)2-3o, NR5(CH2)2_6O, nr5(ch2)2-3o(CH2)i-3, CONR5, NR5CO, S(O)n, S(O)nCH2, CH2S(O)n, SO2NR5 nebo NR5SO2;
    -16999 99 » 9 9 » 9 9 9 9 » 9 9 4 η
    R' jeden z druhý z
    R4 nebo R4 je 0, 1 nebo 2;
    představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R2 a R3 představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyl nebo skupinu zvolenou z (i) alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovaného alespoň jedním cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, (ii) cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku, (iii) alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované alespoň jedním cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku a (iv) cykloalkyloxyskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více atomy fluoru a
    R2 a R3 představuje atom vodíku nebo halogenu;
    buď představuje 3- až 9-členný nasycený nebo nenasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a případně atom kyslíku, kerýžto heterocyklický kruhový systém je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z atomů fluoru, hydroxylu, karboxylu, kyanoskupiny, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -NR6R7, skupiny -(CH2)rNR6R7 a skupiny -CONRSR7 představuje 3- až 8-členný nasycený karbocyklický
    -170 kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny -NR6R7, skupiny -(CH2)rNR6R7 a skupiny -CONR6R7, přičemž kruhový systém je případně dále substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z atomů fluoru, hydroxylu a alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku;· r jel,2,3,4,5 nebo 6;
    R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
    R6 a R7 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 dohromady s atomem dusík, na nějž jsou připojeny, tvoří 3- až 8-členný nasycený heterocyklický kruh za předpokladu, že (a) když A představuje C(O)NH a R4 představuje nenasycený 3- až 8-členný nasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden atom dusíku, pak X má jiný význam než je vazba, a (b) když A představuje C(O)NH a X představuje skupinu (CH2)i-6 nebo O(CH2)i.-6, pak R4 nepředstavuje nesubstituovanou imidazolylovou, nesubstituovanou morfolylovou, nesubstituovanou piperidinylovou nebo nesubstituovanou pyrrolidinylovou skupinu, a
    -171 - ·· • 4 ·· • · * · • · · •· ···· (c) když A představuje NHC(O) a R4 představuje nesubstituovaný 3- až 8-členný nasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden atom dusíku, pak X má jiný význam než je vazba, a (d) když A představuje NHC(O) a X představuje skupinu Ο(ΟΗ2)ι-6, skupinu NH(CH2)i-6 nebo skupinu SCH2, pak R4 nepředstavuje nesubstituovanou 1piperidi-nylovou nebo nesubstituovanou 1pyrrolidinylovou skupinu, a (e) když A představuje NHC(O) a X představuje 0 (CH2) 2-3NH (CH2) 2, pak R4 nepředstavuje imidazolylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
  2. 2. Sloučenina, podle nároku 1, ve které A představuje skupinu NHC (O) .
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které Ar
  4. 4. Sloučeninu podle kteréhokoli, z nároků 1 až 3, ve které X představuje vazbu, atom kyslíku nebo skupinu CO, skupinu (CH^x-g, skupinu CH=, skupinu O(CH2)i_6, skupinu O(CH2)2-6O, skupinu 0 (CH2) 2-3O (CH2) 1-3, skupinu CR'(OH) , skupinu NR5, skupinu (CH2)i_6NR5, skupinu CONR5, skupinu S(O)n nebo skupinu S(O)nCH2.
    -172 ·· ·· • · 4 · • · · 4 4 · • 4 4 4 · ·
    4 4 4 4 4
    44 44
    44 44
    4 4 4 4
    4 4 4
    4 4 · ·
    4 4 4.
    44 4444
  5. 5. Sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které R4 představuje 3- až 9-členný nasycený nebo nenasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a případně atom kyslíku, přičemž heterocyklický kruhový systém je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z hydroxylu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -NR6R7 a skupiny - (CH2) rNR6R7.
  6. 6. Sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, ve které R4 přestavuje skupinu zvolenou z:
    -N\_/NH —N NH —N (CH2)rNR R
    S„7
    CH,
    N —(CH2)rNRsR sn 7 —N
    -Ό (CH2}rNR6R7 ’ (CH2)rNR6R ,6_7
    -N (CH2)fNR6R7
    -o (CH2)rNR6R7
    H xN% 'AD /Λ
    -N NH
    -N /“Λ h3c hoh2c
    ÍH —N /-v OH K yHcH2)fNR6R7 nr6r7 —n^^
    NH
    IZ.
    -N \=
    NRsR7 , 'N
    N
    NH
    NH
    -174-
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle nároku 1, kterou je
    2-nitro-3-piperazin-l-yl-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-1-ylmethyl)benzamid, dihydrochloridová sůl 2-amino-3-piperazin-l-yl-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu,
    2-chlor-3-piperazin-l-yl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl )benzamid,
    2-chlor-5-piperazin-l-yl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(hexahydro-lH-1,4-diazepin-1-yl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 5-(4-amino-l-piperidinyl)-2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3, ] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl (+/-)-5-(3-amino-l-pyrolidinyl)-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-piperazin-l-ylmethyl-N-(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
    -175 ·« »· • · * • · »·· • · · t · · » ·· ·· e· • « .1 ·· ·· • · ” ·· ··«· hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[(hexahydro-lH~l,4-diazepin-1-yl)methyl]-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 5-[(4-amino-l-piperidinyl)methyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 5-[(3-amino-l-pyrrolidinyl)methyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-piperidinyloxy)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl (R)-2-chlor-5-(2-pyrrolidinylmethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl (S)-2-chlor-5-(2-pyrrolidinylmethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(3-piperidinylmethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl cis-5-[(4-aminocyklohexyl)oxy]-2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridová sůl 2-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)-N- (tricyklo [3, 3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(1-piperazinylmethyl)-N-(2-tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl (+/-)-2-chlor-5-(3-pyrrolidinyloxy)-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
    -176 9« ♦ ♦ ·« ·· • · · • · ♦ · • · · O « · · • 4 » · · 4 hydrochloridová sůl (+/-)-2-chlor-5-(3-piperidinyloxy)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, trans-5-[(4-aminocyklohexyl)oxy]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, cis- ( + /-) -5- [ (3-aminocyklopentyl) oxy] -2-chl.or-N- (tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochloridová sůl (S,S)-2-chlor-5-(2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(2-methyl-l-piperazinyl)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridová sůl ( + /-)-2-chlor-5-(3-pyrrolidinylamino)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, (+/-)-5-(3-amino-l-piperidinyl)-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, (+/-)-2-chlor-5-(3-piperidinylamino)-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benemid,
    2-chlor-5-[hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-N—
    - (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochloridová sůl N-[2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)fenyl] tricyklo [3,3,1, l3'7] dekan-l-acetamidu,
    -1771 9 9 9 9 9 9 · 9 9· · • 9 9 9 · f · 9 9 * «
    9 9 9 · · 4? 9 9 · 9· 9 9 999f 9 · 9999 hydrochloridová sůl N-[2-chlor-5-(4-piperidinyloxy)fenyl]tricyklo [3,3,1, l3'7] dekan-l-acetamidu, dihydrochloridová sůl 2-chlor-5-[(4-piperidinylamino)methyl] -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, dihydrochloridová sůl 5-[[[4-(aminomethyl)cyklohexyl]~ amino]methyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl )benzamidu, dihydrochloridová sůl 5-[[(4-aminocyklohexyl)amino]methyl] -2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
    5-[(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylamino)methyl]-2-chlor-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, dihydrochloridová sůl N-[4-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-2-methylfenyl] -2- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-yl) acetamidu, dihydrochloridová sůl N-(2-methyl-4-piperazin-l-ylfenyl)-2- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-yl) acetamidu, hydrochloridová sůl cis-4-(3-aminocyklopentyloxy)-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-4-(4-piperidinyloxy)-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, (+/-)-2-chlor-4-(pyrrolidin-3-yloxy)-N-(tricyklo[3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochloridová sůl 2-chlor-4-(piperidin-3-yloxy)-N-178 • 9 • 9
    - (tricyklo [3, 3,1, l3'7 « « · » • · · > · « 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 • 9 · » i .· » 9 9 9 99
    9 · 19
    9 9 9
    9· 99 9 9 dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-4-(4-piperazin-l-yl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-4-(3-pyrrolidinylamino)-N- (tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-4-(hexahydro-lH-1,4-diazepin-1-yl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl (±)-5-[(3-amino-l-piperidinyl)methyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3,3,1] non-3-ylmethyl) -N- (tricyklo [3, 3,1,13,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-ylmethyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl trans-2-chlor-5-[[8-(methylamino)-3-azabicyklo [3,2,1] oct-3-yl] methyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13'7]-dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridová sůl cis-2-chlor-5-[(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2 (1H) -yl)methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-1-ylmethyl)benzamidu,
    -179 • * ·· ·€'·· hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-piperidinylidenmethyl)-N— (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-piperidinylmethyl)-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-hydroxypiperidin-4-yl)-N— (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-ethyl-5-piperazin-l-ylmethyl-N- (tricyklo[3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] -dec-l-ylmethyl) benzamidu,
    2-chlor-5- (píperidin-4-ylsulfinyl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] -dec-l-ylmethyl)benzamid, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylsulfonyl)-N- (tricyklo [3, 3,1, l,3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperidin-4-ylmethylsulfanyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperídin-4-ylmethansulfonyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(piperazin-l-karbonyl)-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
    -180·’» ·· w · · • · · · · • · · • · · • · · * • · · < · · w · • · · * · » · · • 9 * · I * » * · ♦ · 9 e • · « « · · + «ί W · · ·' · « · · · 6» hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[(1,4]diazepan-l-karbonyl)-N- {tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 4-chlor-Nl-(piperidin-4-yl-)-N2- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) isoftalamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(hydroxy-4-piperidinylmethyl) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl (±)-2-chlor-5-(hydroxy-3-piperidinylmethyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-brom-5-piperazin-l-ylmethyl-N- (tricyklo [3,3, 1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(2-(1-piperazinyl)ethyl]-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl) ethyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 5-[2-(4-amino-l-piperidinyl)ethyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, · dihydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(3-piperidinylamino)ethyl]-N-(tricyklo[3,3,1,1]dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridová sůl 5-[2-(3-amino-l-piperidinyl)ethyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
    -181 dihydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2 amino) ethyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7 benzamidu, • ♦ * · • « « · • · · • ♦ · « · · • · ·«·» (3-pyrrolidinyldec-l-ylmethyl)hydrochloridová sůl 5-[2-[(3R)-3-aminopyrrolidinyl]ethyl]-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-[2-(hydroxymethyl)-1-piperazinyl] ethyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(hexahydro-lH-l,4-diazepin-1-yl) -N- (2-tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl (+/-)-5-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-chlor-N- (2-tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-(4-piperidinylkarbonyl)-N-tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[1-hydroxy-l-(4-piperidinyl) ethyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(1-piperazinyl)ethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(4-piperidinyl)ethoxy)-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-(4-piperidinyloxy)ethoxy) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
    -182- ,,....., .. ,.
    • re ···· · · · · ····· · · * · · · • ·· ··· · · · · · ♦ · ·· · · · · · ·· ·· ο· ·· ···· ·» ···· hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy] ethoxy] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
    2-chlor-5-[(5,6-dihydro-l(4H)-pyrimidinyl)methyl]-N-(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-l-piperidinyl]methyl] -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
    2-clor-5-[[4-hydroxy-4-[[(1-methylethyl)amino]methyl]-1piperidinyl] methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, hydrochloridová sůl 2-chlor-5-[(1,2,3,6-tetrahydro-3-pyridyl)methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, acetatová sůl 2-chlor-5-(3-piperidinylmethyl)-N-(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl)benzamidu,
    2-brom-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid a
    2-chlor-5-((E)-3-piperidinylidenmethyl]-N-(tricyklo[3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid.
  8. 8. Způsob výroby sloučeniny onecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    -183 9 9 ·
  9. 9 9 9 9
    9 9 9 • 9 9 999
    999 · (i) když X představuje skupinu CH2, R4 představuje 3- až 9členný nasycený nebo nenasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a případně atom kyslíku, heterocyklický kruhový systém, který je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z atomů fluoru, hydroxylu, karboxylu, kyano, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -NRSR7, skupiny - (CH2) 2NR6R7 a skupiny -CONR6R7 a R4 je připojen na X přes atom dusíku, reakci sloučeniny obecného vzorce (II) ve kterém jeden z R10 a R11 představuje atom vodíku a druhý z R10 a R11 představuje skupinu -CH2LX, ve které L1 představuje odstupující skupinu a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (III) za přítomnosti báze kde R4' představuje 3- až 9-členný nasycený nebo nenasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a případně
    -18444 ·* 44 44 ·· ·9
    4 4 9 · » 4 4 4 4 · ·
    4 4 4 44 ·· · · · *
    4 4 4 4 4 4 4 · ♦ 4 1» *
    9 4 4 · 444 9 44
    44 94 44 4444 44 444 9 atom kyslíku, přičemž heterocyklický kruhový systém je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z atomů fluoru, hydroxylu, karboxylu, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -NR6R7, skupiny -(CH2)nNR6R7 a skupiny -CONR6R7, a kde R6 a R7 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo (ii) když X představuje atom kyslíku nebo skupinu O(CH2)i_6, skupinu O(CH2)2-6O, skupinu 0 (CH2) 2-3O (CH2) 1-3, skupinu O(CH2)2_6NR5 nebo skupinu O (CH2) 2-3NR5 (CH2) x_3, reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) ve kterém jeden z R12 a R13 představuje atom vodíku a druhý z R12 a R13 představuje hydroxylovou skupinu a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (V)
    R4 - Y - OH (V) ve kterém Y představuje vazbu nebo skupinu (CH2)i-6, skupinu O(CH2)2-6, skupinu (CH2)i-3O(CH2)2-3, skupinu NR5(CH2)2-6 nebo skupinu (CH2) 1-3NR5 (CH2) 2-3 a R4 má význam definovaný u
    -185 • · · · · * · · »· · • *· ·*· · Λ · · * 19 « ··· · » · 9 · · * « « · ·«···« ·*···» obecného vzorce (I) za přítomnosti 1,1-(azodikarbonyl)dipiperidinu a tributylfosfinu, nebo (iii) když X představuje vazbu, atom kyslíku nebo skupinu O(CH2)i-6, skupinu O(CH2)2-6O, skupinu 0 (CH2) 2-3Ο (CH2) 1-3, skupinu NR5, skupinu NR5(CH2)i-6, skupinu NR5(CH2)2_6O nebo skupinu NR5 (CH2) 2-3θ (CH2) 1-3 a A je skupina NHC (O), reakci sloučeniny obecného vzorce (VI) (VI) ve kterém jeden z R14 a R15 představuje skupinu -X'-R4 a druhý z R14 a R15 představuje atom vodíku, X' představuje vazbu, atom kyslíku nebo skupinu O(CH2)i_6, skupinu O(CH2)2-6O, skupinu 0 (CH2) 2-3Ο (CH2) 1-3, skupinu NR5, skupinu NR5 (CH2) 1-6, skupinu NR5(CH2)2-6O nebo skupinu
    NR5 (CH2) 2-3<0 (CH2) 1-3, L2 představuje odstupující skupinu a R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (VII)
    R1 (VH) ve kterém m a R1 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), případně za přítomnosti kondenzačního činidla; nebo (iv) když X představuje vazbu, atom kyslíku nebo skupinu O(CH2)i-6, skupinu O(CH2)2-6O, skupinu 0 (CH2) 2-3Ο (CH2) 1-3, skupinu NR5, skupinu NR5(CH2)i-6, skupinu NR5(CH2)2-6O nebo skupinu NR5 (CH2) 2-3Ο (CH2) 1-3 a A je skupina C(O)NH,
    -1869 9 9 ♦ • · · · « * · · · · * • · ♦ ♦ ♦ · · 9 9 9 9 9
    9 9 9 · 9 9 9 9 9 9
    99 ·· 99 9999 ·· 99 9 9 reakci sloučeniny obecného vzorce (VIII) ve kterém R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a R14 a R15 mají význam definovaný u obecného vzorce (VI) z bodu (iii) uvedeného výše, se sloučeninou obecného vzorce (IX) ve kterém m a Ri mají význam-definovaný u obecného vzorce (I), za přítomnosti báze; nebo (v) když X představuje vazbu nebo skupinu NR5, skupinuNR5(CH2)i-6, skupinu NR5(CH2)2.6O nebo skupinu NR5(CH2)2-3O(CH2) !_3, reakci sloučeniny obecného vzorce (CHZV-A ve kterém jeden z L3 a druhý z R16 a r16
    R17 a R17 představuje představuje atom (X) odstupující skupinu vodíku a m, A, R1, R2
    -187• 4 44 44 44 44 4 4
    44» 444 » 4444
    94444 4 · · 4 4 4
    4 *4 444 4 944* 4
    4444 4 4 4 449
    44 44 99 4444 4 4 *494 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (XI)
    R4 - Z (XI) ve kterém Z představuje atom vodíku nebo skupinu NHR5, skupinu (CH2) 1-6NHR5, skupinu 0 (CH2) 2_6NHR5 nebo skupinu (CH2) 1-3Ο (CH2) 2-3NHR5 a R4 a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), případně za přítomnosti palladiového katalyzátoru, fosfinového ligandu a báze; nebo (vi) když X představuje skupinu CH2O, reakci sloučeniny obecného vzorce (II) jak je definována v bodě (i) uvedeném výše se sloučeninou obecného vzorce (V) jak je definována v bodě (ii) uvedeném výše, kde Y představuje vazbu, za přítomnosti báze nebo za přítomnosti kovové soli; nebo (vii) když X představuje skupinu CH2NR5, reakci sloučeniny obecného vzorce (II), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (XI) jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, kde Z představuje skupinu NHR5; nebo (viii) když X představuje skupinu CH2O(CH2)i-3 nebo skupinu CH2O (CH2) 2-3Ο, reakci sloučeniny obecného vzorce (II), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (V), jak je definována v bodě (ii) uvedeném výše, kde Y představuje skupinu (CH2)i-3 nebo O(CH2)2-3, za přítomnosti báze nebo za přítomnosti kovové soli; nebo (ix) když X představuje skupinu CH2NR5CH2 nebo skupinu
    CH2NR5 (CH2) 2-3Ο, reakci sloučeniny obecného vzorce (II), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, se sloučeninou
    -188 9 9 999 9 9 9 9 9 * « Φ « 9 9 9 9 · 9 9 · Φ »·»·«»♦ · · · ·· ·· ·· ···· ·Φ ·♦·· obecného vzorce (XI), jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, kde Z představuje skupinu CH2NHR5 nebo skupinu 0 (CH2) 2-3NHR5; nebo (x) když X představuje skupinu CH2 a R4 představuje nesubstituovaný 4- až β-členný nasycený alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden atom dusíku, reakci sloučeniny obecného vzorce (II), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce' (XII)
    7<
    (ΧΠ) ve kterém s a t nezávisle představují 1 nebo 2; nebo (xi) když X představuje skupinu CO, skupinu CONR5, skupinu NR5CO, skupinu S02, skupinu NR5SO2 nebo skupinu SO2NR5 a A skupina NHC(O), reakci sloučeniny obecného vzorce (XIII) ve kterém jeden z R18 a R19 představuje skupinu -X-R4 a druhý z R18 a R19 představuje atom vodíku, X představuje skupinu CO, skupinu CONR5, skupinu NR5CO, skupinu S02, skupinu NR5SO2 nebo skupinu SO2NR5, L4 představuje odstupující skupinu a R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (VII), jak je definována v bodě (iii) uvedeném výše, případně za přítomnosti kondenzačního činidla; nebo
    -189- ........
    9 · · 9 9 · 9 ·
    9*9·« ·· · · • 9 · 9 · · 9 * * · · *
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9· 99 99 9999 · * · · · · (xii) když X představuje skupinu CO, skupinu CONR5, skupinu NR5CO, skupinu SO2, skupinu NR5SO2 nebo skupinu SO2NR5 a· A je skupina C(O)NH, reakci sloučeniny obecného vzorce ((XIV) ve kterém R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a R18 a R19 mají význam definovaný u obecného vzorce (XIII) v bodě (xi) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (IX) jak je definována v bodě (iv) uvedeném výše, za přítomnopsti báze; nebo (xiii) když X představuje atom síry, reakci sloučeniny obecného vzorce (X) jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, s organolithným činidlem a poté se sloučeninou obecného vzorce (XV)
    R4 - S - S02 - Tol (XV) ve kterém Tol představuje tolylovou skupinu (4-methylfenyl) a R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), nebo (xiv) když X představuje skupinu CHOH nebo skupinu CH2, reakci sloučeniny obecného vzorce (X) jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, s organolithným činidlem, a poté se sloučeninou obecného vzorce (XVI)
    R4 - CHO (XVI) ve kterém R4 má význam definovaný u obecného vzorce <I), případně následovanou redukční reakcí; nebo
    -190 4 4 * 9 · 4 4 4 4 < · ·
    4 4 4 4 · · 4 4 4 4 •» ·« ·· ···· 4» 4··· (xv) když X představuje vazbu, reakci sloučeniny obecného vzorce (X) jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, s organolithným činidlem a poté se sloučeninou obecného vzorce (XVII)
    R4 = O (XVII) ve kterém R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), případně následovanou redukční reakcí, nebo (xvi) když X představuje skupinu SO, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X představuje atom síry; nebo (xvii) když X představuje skupinu SCH2, reakci sloučeniny obecného vzorce (X) jak je definována v bodě (v) uvedeném výše, s organolithným činidlem, a poté se sloučeninou obecného vzorce (XVIII)
    H.c—/ V-so - s —ch2-r4 (xvm) ve kterém R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), nebo (xviii) když X představuje skupinu SOCH2 nebo skupinu SO2CH2, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X představuje skupinu SCH2; nebo
    -191 * « • · ·· • 44* · · 4 4 4 • · ·« ·· *··· · · (xix) když X představuje skupinu CH=, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, s trimethylfosfitem a poté se sloučeninou obecného vzorce (XVII) jak je definována v bodě (xv) uvedeném výše za přítomnosti báze; nebo (xx) když X, představuje skupinu (CH2)i-6, reakci sloučeniny obecného vzorce (XIX) R20
    Rk A .R2’
    R2 (XIX) ve kterém jeden z R20 a R21 představuje skupinu CHO nebo skupinu (CH2)i-5CH0 a druhý z R20 a R21 představuje atom vodíku a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (XX)
    R4 -Η (XX) ve kterém R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), za přítomnosti redukčního činidla; nebo (xxi) když X představuje skupinu (CH2)i_6NR5, skupinu (CH2) 1-3NR5 (CH2) 1-3 nebo skupinu (CH2) 1-3NR5 (CH2) 2.3O, reakci sloučeniny obecného vzorce (XIX) jak je definována v bodě (xx) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (XXI)
    R4 - Z' (XXI) ve kterém Z' představuje skupinu NHR5, skupinu (CH2) 1-3NHR5 nebo skupinu 0 (CH2) 2_3NHR5 a R4 a R5 mají význam definovaný u
    4 4 4 4 4 4.4 4 444
    444 44 44 4 44 ·
    4 44 444 * 444 4 4 444· 444 »44 • 4 44 44 4444 44 4444 obecného vzorce (I), za přítomnosti redukčního činidla; nebo (xxii) když X představuje skupinu (CH2) χ_30 (CH2) 1-3 nebo skupinu (CH2) 1-3Ο (CH2) 2-3Ο, reakci sloučeniny obecného vzorce (XIX) jak je definována v bodě (xx) uvedeném výše, ve kterém jeden z R20 a R21 představuje skupinu CHO nebo skupinu (CH2)i_2CHO a druhý z R20 a R21 představuje atom vodíku, s redukčním činidlem, následovanou reakcí se sloučeninou obecného vzorce (XXII)
    R4 - E (XXII) ve kterém E představuje skupinu (CH2)i-3L5 nebo skupinu
    O(CH2)2-3L5, L5 je odstupující skupina a R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), za přítomnosti báze; nebo (xxiii) když X představuje skupinu (CH2)i_6, reakci sloučeniny obecného vzorce (II) jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, s trimethylfosfitem a poté se sloučeninou obecného vzorce (XVI) jak je definována v bodě (xiv) uvedeném výše, sloučeninou obecného vzorce (XVII) jak je definována v bodě (xv) uvedeném výše nebo sloučeninou obecného vzorce (XVIA)
    R4(CH2)i-4CHO (XVIA) ve kterém R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I) , za přítomnosti báze, následovanou redukční reakcí; nebo (xxiv) když X představuje skupinu (CH2)2-6O, reakci se sloučeninou obecného vzorce (XXIII)
    -193 - • · • ··· (XXHT) ve kterém jeden z R22 a R23 představuje skupinu (CH2)2-6L6 a druhý z R22 a R23 představuje atom vodíku, L6 představuje odstupující skupinu a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (V) jak je definována v bodě (ii) uvedeném výše, kde Y představuje vazbu; nebo (xxv) když X představuje skupinu CR'(OH), kde R' je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X představuje skupinu CH(OH), následovanou reakcí s alkyllithným činidlem s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo (xxvi) když X představuje skupinu CH2S, reakci sloučeniny obecného vzorce (II) jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, se sloučeninou obecného vzorce (XXIV)
    R4 - SH (XXIV) ve kterém R4 má význam definovaný u obecného vzorce (I), za přítomnosti báze; nebo (xxvii) když X představuje skupinu CH2SO nebo skupinu CH2SO2, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), kde X představuje skupinu CH2S; nebo (xxvííi) když X představuje skupinu CH2 a R4 představuje
    -194• · • · ·· • · · · · · « · · · · · • » · · · · · · · · •4 ·· ·· 4*·· ♦· ··«<
    3-piperidinylovou nebo 2-piperazinylovou skupinu, reakci sloučeniny obecného vzorce (II), jak je definována v bodě (i) uvedeném výše, s činidlem vytvořeným spojením pyridinu nebo pyrazinu s aluminiumhydridovým činidlem následovanou redukcí, nebo (xxix) když X představuje skupinu CH= a R4 představuje 3-piperidinylovou skupinu, reakci sloučeniny obecného vzorce (XXV) 24 ve kterém jeden z R24 a R25 představuje aldehydovou skupinu -CHO a druhý z R24 a R25 představuje atom vodíku a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), s 2,3,4,5-tetrahydropyridinem, následovanou redukční reakcí; nebo (xxx) když X představuje vazbu, skupinu NR5 nebo skupinu NR5(CH2)i-6 a R4 představuje piperidylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinosu připojenou přes atom uhlíku, redukci sloučeniny obecného vzorce (XXVI)
    -195 4 4 4 4
    44··· 44 4 444
    4 44 444 4 444 4 4 • 444 4 · · 444
    44 4 4 44 4444 4 4 4444 ve kterém jeden z R26 a R27 představuje pyridylovou, pyrazinylovou, NR5-pyridylovou, NR5-pyrazinylovou, NR5 (CH2) í-g-pyridylovou nebo NR5 (CH2) ι-6-pyrazinylovou skupinu a druhý z R26 a R27 představuje atom vodíku a m, A, R1, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se zdrojem vodíku a hydrogenačním katalyzátorem; nebo (xxxi) když X představuje skupinu CH2O(CH2)i-3 nebo skupinu CH2O (CH2) 2-3O a A je skupina NHC(O), reakci sloučeniny obecného vzorce (XXVII) op ve kterem jeden z R druhý z R28 a R29 představuje atom vodíku, X’ představuje skupinu CH2O(CH2)i-3 nebo skupinu CH2O (CH2) 2_3O, L7 představuje odstupující skupinu a R2, R3 a R4mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (VII) jak je definována v bodě (iii) uvedeném výše, případně za přítomnosti kondenzačního činidla; nebo (xxxii) když X představuje skupinu CH2O (CH2) 1-3 nebo skupinu CH2O (CH2) 2-3Ο a A je skupina C(O)NH, reakci sloučeniny obecného vzorce (XXVIII) ve kterém R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a R28 a R29 mají význam definovaný u obecného vzorce (XXVII) v bodě (xxxi) uvedeném výše, se sloučeninou
    -196- ,...........
    ··· · · · · · · · · • · · »· · · · · · · ··· ··· · · ·· · · • · · · ··· ··· ·· ·· ·· ···· ·· ···· obecného vzorce (IX) jak je definována.v bodě (iv) uvedeném výše, za přítomnosti báze ;
    a případně po (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix), (xx), (xxi), (xxii), (xxiii), (xxiv), (xxv), (xxvi),(xxvii), (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) nebo (xxxii) převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na další sloučeninu obecného vzorce (I) a, pokud je to žádoucí, vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny obecného vzorce (I).
    9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
  10. 10. Způsob výroby farmaceutického prostředu podle nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje míšení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, pro použití při léčbě.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, pro výrobu léčiva pro použití při léčbě revmatoidní artritidy.
    -197• ·
    9 9 9«
    9 99 · 9 99 9' 9 9 tt 99 99 9999 99 9999
  13. 13. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, pro výrobu léčiva pro použití při léčbě obstrukční choroby dýchacích cest.
  14. 14. Použití podle nároku 13, kde obstrukční chorobou dýchacích cest je astma nebo chronická obstrukční plicní choroba.
  15. 15. Způsob léčby revmatiodní artritidy, vyznačuj íc í se t í m, že zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7.
  16. 16. Způsob léčby obstrukční choroby dýchacích cest, v yznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7.
CZ20013608A 1999-04-09 2000-04-06 Adamantanové deriváty CZ20013608A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901270A SE9901270D0 (sv) 1999-04-09 1999-04-09 Novel compounds
GB0002330A GB0002330D0 (en) 2000-02-01 2000-02-01 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013608A3 true CZ20013608A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=26243543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013608A CZ20013608A3 (cs) 1999-04-09 2000-04-06 Adamantanové deriváty

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6492355B1 (cs)
EP (1) EP1171432A1 (cs)
JP (1) JP2002541249A (cs)
KR (1) KR100710091B1 (cs)
CN (1) CN1147483C (cs)
AR (1) AR023423A1 (cs)
AU (1) AU774526B2 (cs)
BR (1) BR0009651A (cs)
CA (1) CA2368829A1 (cs)
CZ (1) CZ20013608A3 (cs)
EE (1) EE04565B1 (cs)
HK (1) HK1042091A1 (cs)
HU (1) HUP0202214A3 (cs)
IL (1) IL145505A0 (cs)
IS (1) IS6103A (cs)
MY (1) MY122392A (cs)
NO (1) NO321405B1 (cs)
NZ (1) NZ514477A (cs)
PL (1) PL350907A1 (cs)
RU (1) RU2254333C2 (cs)
SA (1) SA00210124B1 (cs)
SK (1) SK13422001A3 (cs)
TR (1) TR200102911T2 (cs)
WO (1) WO2000061569A1 (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902270D0 (sv) 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9904505D0 (sv) * 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) * 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6808924B1 (en) 2000-07-11 2004-10-26 Claudia Lanari Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors
AR030756A1 (es) * 2000-10-02 2003-09-03 Astrazeneca Ab Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas
JP2002330787A (ja) * 2000-10-21 2002-11-19 Astrazeneca Ab 化学物質
KR20030069218A (ko) * 2001-01-18 2003-08-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 벤질피페리딘 화합물의 제조 방법
TWI259836B (en) * 2001-04-12 2006-08-11 Astrazeneca Ab Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds
SE0101329D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) * 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
WO2004067521A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use as vap-1 inhibitors
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004099146A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
EP1644042A1 (en) * 2003-05-29 2006-04-12 AstraZeneca AB A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
RU2350354C2 (ru) * 2003-05-29 2009-03-27 Астразенека Аб ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНТАГОНИСТ Р2Х7 РЕЦЕПТОРА И ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ α
WO2004105797A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0401539D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
EP1763353A1 (en) * 2004-06-29 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC COMBINATION THERAPIES UTILIZING BENZAMIDE INHIBITORS OF THE P2X&lt;sb&gt;7&lt;/sb&gt; RECEPTOR
BRPI0512781A (pt) * 2004-06-29 2008-04-08 Pfizer Prod Inc método para preparação de derivados de 5-{4-(2-hidroxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-diidro-3h-[1,2,4]tria zin-2-il}-benzamida através da desproteção dos precursores de protetores de hidroxila
WO2006003513A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
KR20080021114A (ko) 2005-06-13 2008-03-06 아스트라제네카 아베 심부정맥의 치료를 위한 신규한 옥사비스피딘 화합물
US20080207577A1 (en) * 2005-07-11 2008-08-28 Astrazeneca Ab Combination I
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
JP2009527479A (ja) * 2006-02-17 2009-07-30 アバロン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ヒドロキシピペリジン誘導体とその使用
CA2674237C (en) * 2006-12-28 2015-11-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
WO2008114002A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
EA020332B1 (ru) * 2007-08-10 2014-10-30 Х. Лундбекк А/С Аналоги гетероариламидов
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
ATE494926T1 (de) 2008-03-25 2011-01-15 Affectis Pharmaceuticals Ag Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung
MX2011010810A (es) 2009-04-14 2012-01-12 Affectis Pharmaceuticals Ag Nuevos antagonistas de p2x7r y su uso.
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
EP2386541A1 (en) 2010-05-14 2011-11-16 Affectis Pharmaceuticals AG Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
KR20140009374A (ko) * 2011-02-22 2014-01-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 안타고니스트로서의 벤즈아미드 유도체
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
ES2574840T3 (es) 2011-07-22 2016-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7
PL2804865T3 (pl) 2012-01-20 2016-06-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Heterocykliczne pochodne amidowe jako antagoniści receptora p2x7
UA110336C2 (uk) 2012-10-05 2015-12-25 Hlib Volodymyrovych Zagorii Фармацевтична композиція 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанолу або його фармацевтично прийнятних солей як кардіопротекторний лікарський засіб
CN104812749B (zh) 2012-12-12 2016-12-14 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
JP6295270B2 (ja) 2012-12-18 2018-03-14 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体
JP6282016B2 (ja) 2013-01-22 2018-02-21 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体
CA2897459C (en) 2013-01-22 2021-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
CN103304498B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一种抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304503B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304500B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 新型抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
WO2017155050A1 (ja) 2016-03-11 2017-09-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
BR112019016827A2 (pt) 2017-02-17 2020-04-07 Trevena Inc compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 5 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
WO2018152286A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US3789072A (en) * 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
CA2015473C (en) * 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
HU222178B1 (hu) 1993-08-10 2003-04-28 James Black Foundation Ltd. Gasztrin és CCK-receptor ligandumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202214A3 (en) 2002-12-28
HK1042091A1 (zh) 2002-08-02
EE04565B1 (et) 2005-12-15
WO2000061569A1 (en) 2000-10-19
PL350907A1 (en) 2003-02-10
CA2368829A1 (en) 2000-10-19
NO20014894D0 (no) 2001-10-08
IL145505A0 (en) 2002-06-30
AR023423A1 (es) 2002-09-04
SK13422001A3 (sk) 2002-05-09
KR100710091B1 (ko) 2007-04-25
NO20014894L (no) 2001-12-10
SA00210124B1 (ar) 2006-11-28
NZ514477A (en) 2003-04-29
IS6103A (is) 2001-10-05
MY122392A (en) 2006-04-29
EE200100525A (et) 2002-12-16
KR20010108473A (ko) 2001-12-07
JP2002541249A (ja) 2002-12-03
RU2254333C2 (ru) 2005-06-20
EP1171432A1 (en) 2002-01-16
AU3994700A (en) 2000-11-14
TR200102911T2 (tr) 2002-01-21
AU774526B2 (en) 2004-07-01
CN1353702A (zh) 2002-06-12
CN1147483C (zh) 2004-04-28
US6492355B1 (en) 2002-12-10
NO321405B1 (no) 2006-05-08
HUP0202214A2 (en) 2002-10-28
BR0009651A (pt) 2002-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2254333C2 (ru) Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
ES2520345T3 (es) Derivados de quinolina y quinoxalina en calidad de inhibidores de quinasa
ES2354378T3 (es) Derivados de arilsulfonamida para usar como antagonistas de ccr3 en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunológicos.
AU2011202499B2 (en) Benzenesulfonamide derivatives
ES2442369T3 (es) Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de cinasa
NL1028968C2 (nl) 3- of 4-monogesubstitueerde fenol- en thiofenolderivaten die als H3-liganden bruikbaar zijn.
US20100173888A1 (en) Nicotinamide Derivatives
JP2019537588A (ja) 神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体阻害剤として用いられるアミノピラゾロピリミジン化合物
JP2004506611A (ja) アダマンタン誘導体
JP2012519196A (ja) スルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンおよびその医薬としての使用
NZ535452A (en) Tropane derivatives as CCR5 modulators
WO2011058111A1 (en) Aminopurine derivatives as kinase inhibitors
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
JP2023525748A (ja) Ｂｃｌ－２阻害剤としての化合物
EP3847173B1 (en) Novel pyrazolopyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
US20120129888A1 (en) Libraries of n-(2-oxo-1-phenylpiperidin-3-yl)sulfonamides for drug discovery
CA3090788A1 (en) Heterocyclic p2y14 receptor antagonists
JP3907029B2 (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP3274088B2 (ja) 環状アミン誘導体
MXPA01010086A (en) Adamantane derivatives
EA026088B1 (ru) Азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение
KR102424348B1 (ko) 이소퀴놀리닐술포닐 유도체 및 이의 용도
ZA200108265B (en) Adamantane derivatives.
WO2017213210A1 (ja) 複素環化合物