ES2354378T3 - Derivados de arilsulfonamida para usar como antagonistas de ccr3 en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunológicos. - Google Patents

Derivados de arilsulfonamida para usar como antagonistas de ccr3 en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunológicos. Download PDF

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Yingfu Li
Akihiko Watanabe
Timothy B. Lowinger
Kevin Bacon
Norihiro Kawamura
Takuya Shintani
Tetsuo Kikuchi
Toshiya Moriwaki
Klaus Urbahns
Keiko Fukushima
Noriko Nunami
Takashi Yoshino
Toshiki Murata
Megumi Yamauchi
Yoshino Hiroko
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Abstract

Un compuesto, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos seleccionada del grupo que consiste en: 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-difluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina. 1-(2-(3,5-dimetoxifenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-di-terc-butilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3-isopropil-5-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3-isopropil-fenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 3-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)benzonitrilo, 1-(2-(naftalen-1-iloxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-(o-toliloxi)fenilsulfonil)piperazina, 4-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)anilina, 1-(2-(2-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-(p-toliloxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-(m-toliloxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-fenoxifenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(4-metoxifenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(4-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(4-terc-butilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(4-clorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 4-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)benzonitrilo, 1-(5-nitro-2-(m-toliloxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(piperazin-1-ilsulfonil)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(2-metoxifenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(2-clorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 2-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)benzonitrilo, 1-(2-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)fenil)etanona, 1-(3-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)fenil)etanona, N,N-dimetil-3-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)anilina, 1-(5-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(metilsulfonil)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3-terc-butilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3-metoxi-5-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-(3-nitrofenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3-bromofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(2-butilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)fenilsulfonil)piperazina, (4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)(piperazin-1-il)metanona, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metil-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-4-metil-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metoxi-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 6-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metoxifenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-4-metoxi-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-fluorofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metilfenilsulfonil)piperazina, 5-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)nicotinato de metilo, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina, 1-(2-(5-cloropiridin-3-iloxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(5-cloro-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(5-bromo-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-6-fluorofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-6-fluorofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-(2,3,6-trimetilfenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(2,3-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,4-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(2,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 3-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)anilina, 1-(2-(bifenil-3-iloxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-(3,4,5-trimetilfenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 3-metil-5-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)fenol, 1-(5-nitro-2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(5-metil-2-nitrofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitro-N-(piperidin-4-il)bencenosulfonamida, 1-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(2-cloro-5-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(2,3-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,4-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(2,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-(2,3,5-triclorofenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 2-(4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)etanol, 2-(2-(4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)etoxi)etanol, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-3,5-dimetilpiperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-2,6-dimetilpiperazina, N-(2-aminoetil)-2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrobencenosulfonamida, 2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitro-N-(piperidin-4-ilmetil)bencenosulfonamida, (1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperidin-4-il)metanamina, ácido 3-(1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperidin-4-il)propanoico, (R)-1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3-amina, (S)-1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3-amina, 1-(2-(3,5-dimetilfeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)piperazina, 1'-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)-1,4'-bipiperidina, 2-(3,5-diclorofeniltio)-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-5-nitrobencenosulfonamida, N-(2-aminoetil)-2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrobencenosulfonamida, 3-(4-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)propanoato de etilo, (1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperidin-4-il)metanamina, 2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitro-N-(piperidin-4-ilmetil)bencenosulfonamida, 1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(3-metoxipropil)piperazina, ácido 3-(4-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)propanoico, (R)-1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3-amina, (S)-1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3-amina, 2-(3,5-diclorofeniltio)-N-(3-(2-metilpiperidin-1-il)propil)-5-nitrobencenosulfonamida, 1-(5-nitro-2-(feniltio)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(2,4,6-trimetilfeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(5-nitro-2-(3-metilfeniltio)fenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3-clorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3-fluorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)feniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(naftalen-2-iltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 2-(3,5-diclorofeniltio)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-5-nitrobencenosulfonamida, 2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitro-N-(2-(piperidin-1-il)etil)bencenosulfonamida, N-(3,5-dimetilfenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, N-(3,5-diclorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, 4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)-N-2-metilfenilanilina, 4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)-N-3-metilfenilanilina, 4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)-N-4-metilfenilanilina, N-(2-clorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, N-(3-clorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, N-(4-clorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, N-(2-fluorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, N-(3-fluorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, N-(4-fluorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, N-(2-metoxifenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, 2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitro-N-(2-(piperidin-1-il)etil)bencenosulfonamida, 2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-(2-morfolinoetil)-5-nitrobencenosulfonamida, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-metilpiperazina, 1-ciclohexil-4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-fenilpiperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(4-metilfenil)piperazina, 1-benzil-4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina-1-carbaldehido, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(pirrolidin-1-il)piperidina, 2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-etil-N-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-nitrobencenosulfonamida, (R)-1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-metil-5-nitrobencenosulfonamida, 1-sec-butil-4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(pentan-2-il)piperazina, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(pentan-3-il)piperazina, 1-ciclopentil-4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 2-(3,5-diclorofenoxi)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-5-nitrobencenosulfonamida, 2-(3,5-diclorofenoxi)-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-nitrobencenosulfonamida, 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina, N-(4-(dimetilamino)fenil)-2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrobencenosulfonamida, 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Description

La presente invención se refiere a derivados de sulfonamida que son útiles como ingredientes activos de preparaciones farmacéuticas. Los derivados de sulfonamida de la presente invención tienen actividad antagónica (CC receptor tipo quimiocina 3) CCR3, y se pueden utilizar para la profilaxis y el tratamiento de 5 enfermedades asociadas con la actividad del CCR3, en particular para el tratamiento de asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica y otros desórdenes inflamatorios/inmunológicos.
Las quimiocinas son citoquinas quimiotácticas de las cuales, las funciones importantes son la migración de las células inflamatorias que expresan los receptores 10 de quimiocina relevantes en sus superficies a los sitios de inflamación, y activación de las células inflamatorias. Hay dos clases de quimiocinas, C--X--C (.alpha.) y C--C (i), dependiendo de si las dos primeras cisteinas se separan por un solo aminoácido (C--X--C) o son adyacentes (C--C).
Una de la familia C-C de quimiocinas, la eotaxina, es un polipéptido (74 15 aminoácidos) de 8.4 kDa y se une con alta afinidad solamente al receptor CCR3. La eotaxina in vitro e in vivo causa quimiotaxis de las células inflamatorias que expresan CCR3 [Elsner J., Hochstetter R., Kimming D. and Kapp A.: Human eotaxin represents a potent activator of the respiratory burst of human eosinophils. Eur. J. Immunol., 26: 1919-1925, 1996]. 20
El receptor CCR3 de la quimiocina es una proteína G-acoplada, siete receptores domino transmembrana (GPCR) que se une a ligandos conocidos, además a la eotaxina, que incluyen eotaxina-2 (CCL24), RANTES (CCL5), MCP-3 (CCL7) y MCP-4 (CCL13). El CCR3 se expresa en las células inflamatorias relevantes a la patología del asma crónica. Tales células inflamatorias incluyen Eosinófilos [Sabroe I., 25 Conroy D.M., Gerard N.P., Li Y., Collins P.D., Post T.W., Jose P.J., Williams T.J., Gerard C.J., Ponath P.D. J. Immunol. 161: 6139-6147, 1998], basófilos [Uguccioni M., Mackay C.R., Ochensberger B., Loetscher P., Rhis S., LaRosa G.J., Rao P., Ponath P.D., Baggiolini M., Dahinden C.A. J. Clin. Invest. 100: 1137-1143, 1997], células Th2 [Sallusto F., Mackay C.R., Lanzavecchia A. Science. 277: 2005-2007, 1997], 30 macrófagos alveolares [Park I.W., Koziel H., Hatch W., Li X., Du B., Groopman J.E. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:864-71, 1999] y células mast [Oliveira S.H. y Lukacs N.W. Inflamm. Res. 50: 168-174. 2001]. Muy recientemente, se reportó que BEAS-2B, una línea celular epitelial, estimulada con TNF-α y IFN-γ, expresó CCR3 [Stellato C.,
Brummet M.E., Plitt J.R., Shahabuddin S., Baroody F.M., Liu M., Ponath P.D., and Beck L.A. J. Immunol., 166: 1457.1461, 2001].
En modelos de animales, ratones de control de la eotaxina mostraron disminución de la eosinofilia después del desafió con antígeno [Rothenberg M.E., MacLean J.A., Pearlman E., Luster A.D. and Leder P. J. Exp. Med., 185: 785-790, 5 1997] y en ratones control IL5-/eotaxina doble sin eosinofilia o AHR en respuesta a un desafío antígeno [Foster P.S., Mould A.W., Yang M., Mackenzie J., Mattes J., Hogan S.P., Mahalingam S., Mckenzie A.N.J., Rothenberg M.E., Young I.G., Matthaei K.I. and Webb D.C. Immunol. Rev., 179, 173-181, 2001]. Clínicamente, la expresión de la eotaxina y mARN de CCR3 y la proteína se observa en tejido pulmonar de asmáticos 10 atópicos y se asocia con AHR, FEV1 reducido y eosinofilia pulmonar [Ying S., Robin D.S., Meng Q., Rottman J., Kennedy R., Ringler D.J., Mackay C.R., Daugherty B.L., Springer M.S., Durham S.R., Williams T.J. and Kay A.B.: Enhanced expression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein in atopic asthma. Association with airway hyperresponsiveness and predominant colocalization of eotaxin mRNA to bronchial 15 epithelial and endothelial cells. Eur. J. Immunol., 27, 3507-3516, 1997; Lamkhioued Renzi P.M., Abi Younes S., Garcia Zepada E.A., Allakhverdi Z., Ghaffar O., Rothenberg M.D., Luster A.D. and Hamid Q.: Increased expressions of eotaxin in bronchoalveolar lavage and airways of asthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site of inflammation. J. Immunol., 159: 4593-4601, 1997; Jahnz-Royk 20 K., Plusa T. and Mierzejewska J.: Eotaxin in serum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: relationship with eosinophil cationic protein and lung function. Mediators of Inflammation, 9: 175-179, 2000]. Adicionalmente, en rinitis alérgica, los linfocitos Th2 que expresan CCR3- co-localizados con eosinofilos en pólipos nasales en cerca proximidad a las células que expresan la eotaxina [Gerber 25 B.O., Zanni M.P., Uguccioni M., Loetscher M., Mackay C.R., Pichler W.J., Yawalkar N., Baggiolini M. and Moser B.: Functional expression of the eotaxin receptor CCR3 in T lymphocytes co-localizing with eosinophils. CURRENT BIOLOGY 7: 836-843, 1997]. Además, las infecciones virales (RSV, influenza virus) que son factores de riesgos conocidos en asma, resulten en el incremento de la expresión de la eotaxina en tejido 30 pulmonar que se correlaciona con eosinofilia tisular [Matsukura S., Kokubo F., Kubo H., Tomita T., Tokunaga H., Kadokura M., Yamamoto T., Kuroiwa Y., Ohno T., Suzaki H. and Adachi M.: Expression of RANTES by normal airway epithelial cells after influenza virus A infection. Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255-264, 1998; Saito T., Deskin R.W., Casola A., Haeberle H., Olszewska B., Ernest P.B., Alam R., Ogra 35
P.L. and Garofalo R.: Selective regulation of chemokine production in human epithelial cells. J. Infec. Dis., 175: 497-504, 1997].
De esta manera, el enlace de CCR3 y la quimiocina relacionada que incluye eotaxina ha sido implicado por ser mediadores importantes de desórdenes y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras, que incluyen asma, rinitis, y 5 enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tal como artritis reumatoide, enfermedad de Grave, y aterosclerosis. También se implica que el enlace de CCR3 y la quimiocina relacionada es un factor importante de las infecciones de virus que incluyen HIV [(Marone G, de Paulis A, Florio G, Petraroli A, Rossi F, Triggiani M.: Int Arch Allergy Immunol 2001 Jun; 125(2)/89-95), (Li Y et al.,: Blood 2001 Jun 1; 10 97(11):3484-90), y (Marone G, Florio G, Petraroli A, Triggiani M, de Paulis A: Trends Immunol 2001 May;22 (5):229-32)], granuloma de pulmón (Ruth JH, Lukacs NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M, Kunkel SL, Strieter RM, Chensue SW:J Immunol 1998 Oct 15;161 (8):4276-82), y enfermedad de Alzheimer (Xia MQ, Qin SX, Wu LJ, Mackay CR, y Hyman BT: Am J Pathol 1998 Jul; 153 (1):31-37). 15
Por consiguiente, el CCR3 es un objetivo importante y el antagonismo de CCR3 es probable que sea efectivo en el tratamiento de tales desórdenes y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras.
WO 00/76514 y WO 00/76513 revelan moduladores ciclopentil de los receptores de quimiocina que incluyen la actividad del CCR3 representados por la 20 fórmula general:
en donde
X'', x, y, R1', R2', R3', R4', R5', R6', R7', y R8' se definen en la aplicación.
25
Otras aplicaciones también revelan los moduladores de CCR3.
Sin embargo, ninguna de las referencias y otras referencias revelan los derivados de sulfonamida simples que tienen actividad antagónica CCR3.
Se ha deseado el desarrollo de un compuesto que tiene actividad antagónica CCR3 efectiva y se puede utilizar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del CCR3. 5
Como el resultado de estudios extensivos en modificación química de derivados de sulfonamida, los presentes inventores han encontrado que los compuestos de la estructura relacionada con la presente invención tienen inesperadamente excelente actividad antagónica CCR3. La presente invención se ha logrado con base en estos hallazgos. 10
Esta invención es para proporcionar nuevos derivados de sulfonamida como se define en las reivindicaciones, sus formas tautoméricas y estereoisoméricas, y las sales de los mismos. La invención también es para proporcionar medicamentos que comprenden los presentes derivados de sulfonamida. Además, esta invención es para proporcionar los presentes derivados de sulfonamida para usar en el tratamiento o 15 prevención de enfermedades o trastornos relacionados con el CCR.
También se describen en esta memoria derivados de sulfonamida de fórmula (I).
X representa un fenil, que se sustituye por 0 a 5 sustituyentes 20 independientemente seleccionados del grupo que consiste en R1, R2, R3, R4 y R0 o piridina, que se sustituye por 0 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4
en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- 25 opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, alcoxicarbonil C1-6 lineal- o ramificado-, amino, aminoalquilo C1-6 lineal- o ramificado-, di(alquilo C1-6 lineal- o ramificado-)amino, alcanoil C1-6 lineal- o ramificado-, nitro, o fenil,
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, o ciano,
o
R1 y R2 juntos forman un anillo de benceno o cicloalquilo C5-8 fundido al fenil 5 adyacente o piridina,
R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-,
R4 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-,
R0 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-,
Y representa un O, NH, NCH3 S, S(O), o SO2; 10
Z1 representa un CH o N;
Z2 representa un CH o N
con la condición de que ambos Z1 y Z2 no pueden ser N al mismo tiempo.
R5 representa un hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno o 15 hidroxi, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, alcoxicarbonil C1-6 lineal- o ramificado-, amino, alcanoilamino C1-6 lineal- o ramificado-, fenil-(CH2)q-carbonilamino (en donde q representa un número entero seleccionado de 0 a 6), alquilbenzoilamino C1-6 lineal- o ramificado-, naftilcarbonilamino, tenoilamino, nitro, ciano, carboxi, alquilsulfonil C1-6 20 lineal- o ramificado-, oxazolidinonil, o sustituyentes representados por la fórmula, -SO2-NR51R52, o -CO-NR51R52,
en donde
R51 y R52 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por 25 ciano o carbamoil y tetrazolil opcionalmente sustituido por alquilonitrilo C1-6, o
R51 y R52 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH,
R6 representa un hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado 30 opcionalmente sustituido por mono di o tri halógeno, o alcoxi C1-6 lineal o ramificado, o
R5 y R6 pueden formar un anillo pirrol fundido al fenil, o piridina adyacente; y
R7 representa
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3, m 5 representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R71 es hidrógeno, cicloalquilo C3-8 opcionalmente interrumpido por NH, N-CH3 u O, alcoxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 lineal o ramificado, bencil, formil, o 10
alquilo C1-6 lineal o ramificado
en donde el alquilo es opcionalmente sustituido por un hidroxi, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, hidroxi alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, carboxi, alcoxicarbonil C1-6 lineal- o ramificado-, alquiltio C1-6 lineal- o ramificado-, di(alquilo C1-6 lineal- o ramificado-)amino, mono, di o tri halógeno, o cicloalquilo C3-8 5 opcionalmente interrumpido por NH o O,
R711 y R712 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi, o mono, di o tri halógeno, carbamoil, di (alquilo C1-6 10 lineal o ramificado) amino carbonil, y -NR711aR711b
en donde
R711a y R711b son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 lineal- o ramificado-, alcanoil C1-6 lineal- o ramificado-, y alquilsulfonil C1-6 lineal- 15 o ramificado-, o
R71 y R711 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R72 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-;
R73 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-, 20
R74 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por un fenil, o
R73 y R74 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido por un alquilo C1-6 y opcionalmente interrumpido por NH o 25 O;
R75 es alquileno C1-6 lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el 30 cual el átomo de nitrógeno NA es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NB es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros. 35
Un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros soportado por un sistema de anillo bicíclico saturado que consiste en 5 a 10 átomos de carbono y 1 a 2 átomos de nitrógeno, en donde dicho sistema de anillo bicíclico no muestra una conexión del anillo espiro. Preferidos son los sistemas de anillo de 8 a 10 miembros.
También se describen en la presente memoria el uso del derivado de 5 sulfonamida mostrado en la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal aceptable fisiológicamente de estos en la preparación de un medicamento para tratar y prevenir una enfermedad o trastorno relacionado con CCR3.
Los compuestos de la presente invención sorprendentemente muestran una actividad antagónica de CCR3 excelente. Ellos son, por consiguiente apropiados para 10 la producción del medicamento o composición médica, que puede ser útil para tratar enfermedades relacionadas con CCR3.
Más específicamente, dado que los compuestos de la presente invención antagonista de CCR3, son útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades como las que siguen: 15
asma, rinitis, y enfermedades alérgicas, y patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide, enfermedad de Grave, y aterosclerosis.
Por consiguiente, CCR3 es un objetivo importante y es muy probable que el antagonismo de CCR3 sea efectivo en el tratamiento y profilaxis de tales desórdenes y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras. 20
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades como infecciones de virus que incluyen HIV, granuloma de pulmón, y enfermedad de Alzheimer, dado que las enfermedades también se relacionan con CCR3.
También se describen en esta memoria los compuestos de fórmula (I) en 25 donde:
X, Y, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R0 y R7 son como se definieron anteriormente,
R5 es cloro, yodo, nitro, o ciano, y
R6 es hidrógeno. 30
También se describen en esta memoria, los compuestos de fórmula (I) en donde:
X, Y, Z1 y Z2 son como se definieron anteriormente,
R1 es halógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R2 es halógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R3 es hidrógeno; 5
R4 es hidrógeno;
R0 es hidrógeno;
R5 es halógeno, nitro, o ciano;
R6 es hidrógeno; y
R7 representa 10
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3, m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R71 es hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi C1-6 lineal- o ramificado- hidroxi, cicloalquilo C3-8, alcoxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por un alquilo C1-6 lineal o 5 ramificado, bencil, o formil,
R711 y R712 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, o alquilo C1-6 lineal o ramificado, o
R71 y R711 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros; 10
R72 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-,
R73 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-,
R74 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-, o
R73 y R74 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O; 15
R75 es alquileno C1-6 lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NA es el único heteroátomo; 20
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NB es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
También se describen en esta memoria los compuestos de fórmula (I) en donde: 25
X, Y, Z1 y Z2 son como se definieron anteriormente,
R1 y R2 son idénticos o diferentes y representan un cloro, o metilo;
R3 es hidrógeno o flúor;
R4 es hidrógeno;
R0 es hidrógeno; 30
R5 es cloro, yodo, nitro, o ciano;
R6 es hidrógeno; y
R7 representa
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3, m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R71 es hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido 5 por hidroxi o alcoxi C1-6 lineal- o ramificado- hidroxi, cicloalquilo C3-8, alcoxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 lineal o ramificado, bencil, o formil,
R711 y R712 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carboxi, o alquilo C1-6 lineal o ramificado, o 10
R71 y R711 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R72 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-;
R73 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-,
R74 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-, o
R73 y R74 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R75 es alquileno C1-6 lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado 5 de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NA es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo 10 de nitrógeno NB es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
También se describen en esta memoria los compuestos de fórmula (I) en donde:
X, Y, Z1 y Z2 son como se definieron anteriormente, 15
R1 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, isopropil, butil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, amino, dimetilamino, acetil, o nitro;
R2 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, isopropil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, o ciano;
R3 es hidrógeno o flúor; 20
R4 es hidrógeno;
R0 es hidrógeno;
R5 es cloro, yodo, nitro, o ciano;
R6 es hidrógeno; y
R7 representa 25
en donde
n representa un número entero 1,
m representa un número entero seleccionado de 1 o 2, 5
R71 representa un hidrógeno, metilo, etil o isopropil;
R711 representa un hidrógeno, metilo, o carboxi
R712 representa un hidrógeno o metilo, o
R71 y R711 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 miembros; 10
R72 es hidrógeno, metilo, o etil;
R73 es hidrógeno, o metilo,
R74 es hidrógeno, metilo, o etil, o
R73 y R74 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, piperidino, morfolino, o pirrolidino;
R75 es fenil;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4; 5
Anillo A representa piperidino, o pirrolidino;
Anillo B representa pirrolidino; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
También se describen en esta memoria los compuestos de fórmula (I-2)
10
en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado- carbonil, amino, aminoalquilo C1-6 lineal- o ramificado-, di(alquilo C1-6 lineal- o ramificado-)amino, alcanoil C1-6 lineal- o ramificado-, o 15 nitro,
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, o ciano, o
R1 y R2 pueden formar un anillo de benceno o cicloalquilo C5-8 fundido al fenil adyacente; 20
R3 es hidrógeno o halógeno,
Y representa un O, NH, NCH3, S, S(O), o SO2;
R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di, o tri halógeno o hidroxi, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, alcoxicarbonil C1-6 lineal- o ramificado-, amino, alcanoilamino C1-6 lineal- o 25 ramificado-, fenil-(CH2)q-carbonilamino (en donde q representa un número entero seleccionado de 0 a 6), benzoilamino-alquil C1-6 lineal- o ramificado-, naftilcarbonilamino, tenoilamino, nitro, ciano, carboxi, alquilsulfonil C1-6 lineal- o
ramificado-, oxazolidinonil, o sustituyentes representados por la fórmula, -SO2-NR51R52, o -CO-NR51R52,
en donde
R51 y R52 son idénticos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por un ciano o carbamoil, 5 tetrazolil opcionalmente sustituido por un alquilonitrilo C1-6, o R51 y R52 pueden formar, junto con el N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH,
R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, o alcoxi C1-6 lineal o ramificado, o 10
R5 y R6 pueden formar un anillo pirrol fundido al fenil adyacente; y
R7 representa
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3, m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R71 es hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente 5 sustituido por un hidroxi o hidroxi alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, cicloalquilo C3-8, alcoxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado, fenil
opcionalmente sustituido por un alquilo C1-6 lineal o ramificado, bencil, o formil,
R711 y R712 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi, 5 carboxi, o mono, di o tri halógeno, carbamoil, di (alquilo C1-6 lineal o ramificado) amino carbonil, o -NR711aR711b
en donde
R711a y R711b son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 lineal- o 10 ramificado-, alcanoil C1-6 lineal- o ramificado-, o alquilsulfonil C1-6 lineal- o ramificado-, o
R71 y R711 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R72 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-; 15
R73 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-,
R74 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-, o
R73 y R74 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O; 20
R75 es alquileno C1-6 lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NA es el único heteroátomo; 25
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NB es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
30
También se describen en esta memoria los compuestos de fórmula (I-2 en donde:
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado- carbonil, amino, aminoalquilo C1-6 lineal- o ramificado-, 35
di(alquilo C1-6 lineal- o ramificado-)amino, alcanoil C1-6 lineal- o ramificado-, o nitro,
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, o ciano, o
R1 y R2 pueden formar un anillo de benceno o cicloalquilo C5-8 fundido al fenil 5 adyacente;
R3 es hidrógeno o halógeno,
Y representa un O, NH, NCH3, S, S(O), o SO2;
R5 es cloro, yodo, nitro, o ciano;
R6 es hidrógeno; y 10
R7 representa
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3, m representa un número 15 entero seleccionado de 0 a 3,
R71 es hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi o hidroxi alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, cicloalquilo C3-8, alcoxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 lineal o ramificado, bencil, o formil,
R711 y R712 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en 5 hidrógeno, halógeno, carboxi, o alquilo C1-6 lineal o ramificado, o
R71 y R711 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R72 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-;
R73 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-, 10
R74 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-, o
R73 y R74 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R75 es alquileno C1-6 lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros; 15
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NA es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NB es el único heteroátomo; y 20
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
También se describen en esta memoria los compuestos de fórmula (I-2) en donde:
R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno; 25
R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R3 es hidrógeno o halógeno,
Y es O, NH, NCH3, S, S(O), o SO2;
R5 es halógeno, nitro, o ciano; 30
R6 es hidrógeno; y
R7 representa
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
m representa un número entero seleccionado de 0 a 3, 5
R71 es hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi o hidroxi alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, cicloalquilo C3-8, alcoxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 lineal o ramificado, bencil, o formil,
R711 representa un hidrógeno, metilo, o carboxi, 10
R712 representa un hidrógeno o metilo, o
R71 y R711 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R72 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-;
R73 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-,
R74 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-, o
R73 y R74 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O; 5
R75 es alquileno C1-6 lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NA es el único heteroátomo; 10
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NB es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
También se describen en esta memoria los compuestos de fórmula (I-2) en donde: 15
R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes y representan un hidrógeno, cloro, o metilo;
Y es O, NH, NCH3, S, S(O), o SO2;
R5 es cloro, yodo, nitro, o ciano;
R6 es hidrógeno; y
R7 representa 20
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
m representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
R71 es hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido 5 por hidroxi o hidroxi alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, cicloalquilo C3-8, alcoxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 lineal o ramificado, bencil, o formil,
R711 representa un hidrógeno, metilo, o carboxi o
R71 y R711 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo 10 saturado de 5 a 8 miembros;
R72 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-;
R73 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-;
R74 es hidrógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado-; o
R73 y R74 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R75 es alquileno C1-6 lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4; 5
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NA es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno NB es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros. 10
También se describen en esta memoria los compuestos de fórmula (I-2) en donde
R1 es halógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R2 es halógeno, o alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por 15 mono, di o tri halógeno;
R3 es hidrógeno o flúor; Y es O, NH, NCH3, S, S(O), o SO2;
R5 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometil, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino, isobutilcarbonilamino, ter-butilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino, fenotilcarbonilamino, metilbenzoilamino, 20 naftilcarbonilamino, tenoilamino, nitro, ciano, metilsulfonil, dimetilaminosulfonil, piperazinosulfonil, dimetilaminocarbonil, o piperazinocarbonil;
R6 es hidrógeno, metilo, o metoxi; o
R5 y R6 pueden formar un anillo pirrol fundido al fenil adyacente; y
R7 representa 25
en donde
n representa un número entero 1,
m representa un número entero 1 o 2,
R71 es hidrógeno, metilo, etil, isopropil, sec-butil, pentil ramificado, 5 hidroxietil, hidroxietoxietil, ciclopentil, ciclohexil, ter-butoxicarbonil, fenil, tolil, bencil, o formil,
R711 representa un hidrógeno, metilo, o carboxi,
R712 representa un hidrógeno o metilo, o
R71 y R711 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo de 5 10 miembros saturado;
R72 es hidrógeno, metilo, o etil;
R73 es hidrógeno, o metilo,
R74 es hidrógeno, metilo, o etil, o
R73 y R74 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, piperidino, morfolino, o pirrolidino;
R75 es fenil; 5
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa piperidino, o pirrolidino;
Anillo B representa pirrolidino; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
También se describen en esta memoria los compuestos de fórmula (I-2) en 10 donde;
R1 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, isopropil, butil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, amino, dimetilamino, acetil, o nitro;
R2 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, isopropil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, o ciano; R3 es hidrógeno o flúor; Y es O, NH, NCH3, S, S(O), o SO2; 15
R5 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometil, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino, isobutilcarbonilamino, ter-butilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino, fenotilcarbonilamino, metilbenzoilamino, naftilcarbonilamino, tenoilamino, nitro, ciano, metilsulfonil, dimetilaminosulfonil, piperazinosulfonil, dimetilaminocarbonil, o piperazinocarbonil; 20
R6 es hidrógeno, metilo, o metoxi; o
R5 y R6 pueden formar un anillo pirrol fundido al fenil adyacente, y
R7 representa
en donde
n representa un número entero 1,
m representa un número entero 1 o 2, 5
R71 representa un hidrógeno, metilo, etil, isopropil, sec-butil, pentil ramificado, hidroxietil, hidroxietoxietil, ciclopentil, ciclohexil, ter-butoxicarbonil, fenil, tolil, bencil, o formil,
R711 representa un hidrógeno, metilo, o carboxi
R712 representa un hidrógeno o metilo, o 10
R71 y R711 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo de 5 miembros saturado;
R72 es hidrógeno, metilo, o etil,
R73 es hidrógeno, o metilo,
R74 es hidrógeno, metilo, o etil, o
R73 y R74 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, piperidino, morfolino, o pirrolidino;
R75 es fenil; 5
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa piperidino, o pirrolidino;
Anillo B representa pirrolidino; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
También se describen en esta memoria los compuestos de fórmula (I-2) en 10 donde;
R1 es cloro, bromo, o metilo;
R2 es hidrógeno, cloro, bromo, o metilo;
R3 es hidrógeno o flúor;
Y representa O, S, o S(O); 15
R5 representa un hidrógeno, cloro, nitro, o ciano;
R6 representa un hidrógeno;
R7 representa
en donde
R71 representa un hidrógeno, metilo, etil o isopropil;
R711 representa un hidrógeno, metilo, o carboxi;
R712 representa un hidrógeno o metilo; 5
R72 es hidrógeno, metilo, o etil;
R73 es hidrógeno, metilo, o etil;
R74 es hidrógeno, metilo, o etil; o
R73 y R74 pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, piperidino, o pirrolidino, 10
R75 es fenil;
p representa número entero 0 o 1;
Anillo A representa un piperidino, o pirrolidino; y
Anillo B representa un pirrolidino.
15
También se describen en esta memoria los siguientes compuestos:
1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-etilpiperazina,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-isopropilpiperazina,
4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-4-etilpiperazina,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-(1-pirrolidinil)piperidina,
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-{[4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil]sulfonil}benzonitrilo, 5
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-N,N-dietil-3-pirrolidinamina,
(2S)-1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-2-(1-pirrolidinilmetil)-pirrolidina,
3-[(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilsulfonil]-4-(3,5-dicloro-fenoxi)benzonitrilo, 10
4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
4-[(3,5-diclorofenil)sulfinil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[2-(3,5-dibromofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
1-{[2-(3,5-dicloro-2-fluorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
Ácido 1-{[5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-2-piperazinacarboxílico, 15
Ácido 1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-2-piperazinacarboxílico,
1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,4-diazepan,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,4-diazepan,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-3,5-dimetilpiperazina,
3-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo, 20
1'-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,3'-bipirrolidina,
3-(1,3'-bipirrolidin-1'-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo,
1-({2-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-nitrofenil}sulfonil)-4-(2-pirrolidinil)piperidina,
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilsulfonil)benzonitrilo, y
3-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]benzonitrilo, 25
y su forma tautomérica y estereoisomérica, y las sales fisiológicamente aceptables de estos.
El compuesto de la fórmula (I) se puede preparar combinando varios métodos conocidos. En algunas modalidades, uno o más de los sustituyentes, tales como grupo 30 amino, grupo carboxilo, y grupo hidroxilo de los compuestos utilizados como materias primas o intermediarios se protegen ventajosamente por un grupo protector conocido por aquellos de habilidad en el oficio. Ejemplos de los grupos protectores se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999. 35
El compuesto representado por la fórmula general (I-a) se pueden preparar por la Reacción A o A' abajo.
en donde
X, Z1, Z2 y R6 son como se definieron anteriormente, Y' es O, NH, o S, R5' es 5 nitro, alquilo C1-6, alquilsulfonil C1-6, carboxi y R7' es igual a R7 según lo definido arriba o R7 protegido.
Reacción A
Compuesto 1 (en donde L y L' son idénticos o diferentes y representan un 10 grupo saliente, tal como átomo de halógeno por ejemplo, átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo; grupo arilsulfoniloxi C6-10 por ejemplo, bencenosulfoniloxi, o p-toluenosulfoniloxi; y grupo alquilsulfoniloxi C1-4, por ejemplo, trifluorometanosulfoniloxi, metanosulfoniloxi y similares) y H-R7' se pueden hacer reaccionar para obtener el compuesto 2 en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados 15 tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar. 20
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a, aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 10ºC a 80ºC. La reacción se puede llevar a cabo durante, generalmente, 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 hora a 24 horas.
La reacción se puede conducir ventajosamente en la presencia de una base. 25 Los ejemplos de la base incluyen un hidruro de metal alcalino tales como hidruro de sodio o hidruro de potasio; alcóxido de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y ter-butóxido de potasio; hidróxido de metal alcalino tales como
hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; hidrógeno carbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N diisopropiletilamina, y otros.
Luego el compuesto 2 y HY'-X (en donde X y Y' son iguales según lo definido 5 arriba) se pueden hacer reaccionar de una manera similar como aquella de la reacción de A-1 y H-R7' para obtener el compuesto (I-a).
Reacción A'
10
Compuesto 3 (en donde L es idéntico o diferente y representa un grupo saliente, tal como átomo de halógeno por ejemplo, átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo; grupo arilsulfoniloxi C6-10 por ejemplo, bencenosulfoniloxi, o p-toluenosulfoniloxi; y grupo alquilsulfoniloxi C1-4, por ejemplo, trifluorometanosulfoniloxi, metanosulfoniloxi y similares, W representa nitro, halógeno, tiol, alquilsulfonil C1-6, ácido sulfínico, ácido 15 sulfónico, sulfonamida y similares) y HY'-X se pueden hacer reaccionar para obtener el compuesto 4 de una manera similar como aquella para la preparación de I-a a partir del compuesto 2 y HY'-X.
Compuesto 4 se puede convertir en el compuesto 5 (en donde L' es según lo definido arriba) por un método conocido en un solvente que incluye, por ejemplo, 20 hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); ácido orgánico tal como ácido acético; ácido inorgánico 25
tales como HCl y H2SO4; agua y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 10ºC a 80ºC. La reacción se puede llevar a cabo por, a menudo, 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas. 5
Luego el compuesto 5 y H-R7' se pueden hacer reaccionar para obtener (I-a) de una manera similar como aquella para la preparación del compuesto 2 a partir del compuesto 1 y H-R7'.
El compuesto (I-a) adicionalmente se puede hacer reaccionar para modificar R7', por ejemplo para desproteger, o para modificar R5' para obtener el compuesto que 10 tiene un grupo amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-6 o amida.
Como alternativa, el compuesto representado por la fórmula general (I-b) se puede preparar por la Reacción B abajo.
en donde 15
X, Z1 y Z2 son como se definieron anteriormente, R5'' es halógeno, carboxi o nitro y R7' es igual a R7 según lo definido arriba o R7 protegido.
Reacción B
20
La Reacción B es especialmente ventajosa cuando R5'' es Br.
Primero, el compuesto 6 y haluro de ácido sulfónico (por ejemplo, ácido clorosulfónico) o equivalente de estos se pueden hacer reaccionar para obtener el compuesto 7 (en donde L' es según lo definido arriba) en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano 5 (THF) y 1,2-dimetoxietano; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO), y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a, 10 aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 10ºC a 80ºC. La reacción se puede llevar a cabo, generalmente, por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas.
El compuesto 8 se puede preparar a partir del compuesto 7 en dos etapas; (etapa 1) la reacción con H-R7' y (etapa 2) desprotección del grupo metoxi. (Etapa 1) 15 La reacción del compuesto 7 y H-R7' se puede realizar de una manera similar como aquella para la preparación del compuesto 2 a partir del compuesto 1 y H-R7'.
(Etapa 2) La sucesiva desprotección del grupo metoxi para obtener B-3 se puede hacer por la reacción con el ácido de Lewis tal como, por ejemplo, BBr3, en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como 20 diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona, y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente 25 -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 10ºC a 80ºC. La reacción se puede llevar a cabo, generalmente, por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas.
Luego el compuesto 8 se puede hacer reaccionar con X-L'' (en donde X se define como arriba, L'' representa un grupo saliente, tales como ácido boronico, átomo de halógeno por ejemplo, átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo) para obtener el 30 compuesto (I-b). La reacción se puede realizar en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tal como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), 35
N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido, y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 10ºC a 100ºC. La reacción se puede 5 llevar a cabo por, generalmente, 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador, que incluyen por ejemplo, sales de cobre tales como acetato de cobre (II), sales de paladio tal como acetato de paladio (II), y otros. La reacción se puede conducir ventajosamente en la presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen un alcóxido de metal alcalino 10 tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y ter-butóxido de potasio; hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; carbonatos tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; hidrógeno carbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, y 15 otros.
El compuesto (1-b) adicionalmente se puede hacer reaccionar para modificar R7', por ejemplo para desproteger, o para modificar R5'' para obtener el compuesto que tiene un grupo amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-6 o amida.
El compuesto (I-c) abajo se puede preparar ventajosamente por la Reacción C 20 abajo.
en donde
X, Z1, Z2 y R5'' son como se definieron anteriormente, Y'' es NH o S, y R7' es igual a R7 según lo definido arriba o R7 protegido. 25
Reacción C
Primero, el compuesto 8, el cual se puede preparar como se describe en la Reacción B se puede hacer reaccionar con ya sea trifluorometanosulfónico anhídrido como trifluorometanosulfónico cloruro para obtener el compuesto 9. La reacción se 5 puede realizar en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-10 metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 0ºC a 100ºC. La reacción se puede llevar a cabo, generalmente, por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas. 15 La reacción se puede conducir ventajosamente en la presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, y otros.
Luego el compuesto 9 y HY''-X se puede hacer reaccionar para obtener el compuesto (I-c) de una manera similar como aquella para I-a a partir del compuesto 2 20 y HY'-X.
El compuesto (I-c) adicionalmente se puede hacer reaccionar para modificar R7', por ejemplo para desproteger, o para modificar R5'' para obtener el compuesto que tiene amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-6 o grupo amida.
El compuesto (I-d) abajo se puede preparar por la Reacción D abajo. 25
en donde
X, Z1, Z2, R5' y R6 son como se definieron anteriormente, Y''' es SO o SO2 y R7' es igual a R7 según lo definido arriba o R7 protegido.
Reacción D 5
Los compuestos sulfóxido de la fórmula (1-d') se pueden preparar por oxidación del compuesto (I-a') utilizando un oxidante apropiado que incluye pero no se limita a, peróxido, tales como peróxido de hidrógeno, t-butil peróxido; por ácidos tal como ácido 10 metacloroperbenzoico y similares. La reacción se puede realizar en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona, y otros. Opcionalmente, dos o más de los 15 solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 0ºC a 100ºC. La reacción se puede llevar a cabo, generalmente, por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas.
Los compuestos sulfona de la fórmula (I-d'') se pueden preparar por oxidación 20 del compuesto (I-a') con un oxidante tal como, por ejemplo, peryodato de sodio (NaIO4) o hipoclorito de sodio (NaOCl) en la presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, cloruro de rutenio (III).
La reacción se puede realizar en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; agua y otros. Opcionalmente, dos o más de 5 los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar. La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 0ºC a 100ºC. La reacción se puede llevar a cabo, generalmente, por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas.
Los compuestos sulfona de la fórmula (I-d'') también se pueden preparar por 10 oxidación del compuesto (I-d') de una manera similar como aquella para la oxidación de un compuesto (I-a').
El compuesto (I-d') y (I-d'') adicionalmente se puede hacer reaccionar para modificar R7', por ejemplo, para desproteger, o para modificar R5' para obtener el compuesto que tiene un grupo amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-6 o amida. 15
Cuando el compuesto de la invención o una sal de estos tiene isómeros tautoméricos y/o estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos e isómeros conformacionales), cada uno de sus isómeros separados y mezclas también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Cuando el compuesto de la invención o una sal de estos tiene un carbón 20 asimétrico en la estructura, sus compuestos activos ópticamente y mezclas racémicas también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Las sales típicas del compuesto de la invención incluyen sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un mineral o ácido orgánico, o una base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición de 25 ácido y adición de base, respectivamente.
Los ácidos para formar sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, sin limitación, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-30 bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares.
Sales de adición de bases incluyen aquellas derivadas de las bases inorgánicas, tales como, sin limitación, hidróxido de amonio, hidróxido de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo, carbonatos, bicarbonatos, y similares, y 35
bases orgánicas, tales como, sin limitación, etanolamina, trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano, y similares. Ejemplos de bases inorgánicas incluyen, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares. 5
El compuesto de la presente invención o una sal de estos, dependiendo de sus sustituyentes, se pueden modificar para formar alquilésteres inferiores u otros ésteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos.
El compuesto de la presente invención se puede administrar en formas orales, tales como, sin limitación tabletas normales y entéricas cubiertas, cápsulas, píldoras, 10 polvos, gránulos, elixires, tinturas, solución, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. También pueden ser administrados en formas parenterales, tales como, sin limitación, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, y formas similares, bien-conocidas por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio farmacéutico. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en 15 forma intranasal el uso vía tópica de apropiados vehículos intranasales, o vía rutas transdérmicas, utilizando sistemas de entrega transdérmicos bien-conocidos por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio.
El régimen de dosificación con el uso de los compuestos de la presente invención se selecciona por alguien de ordinaria habilidad en el oficio, en vista de una 20 variedad de factores, que incluyen, sin limitación, edad, peso, sexo, y condición médica del receptor, la severidad de la condición a ser tratada, la ruta de administración, el nivel de la función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y sal de este empleados.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de 25 la administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación portadores, diluentes, agentes saborizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes de desintegración de tabletas y material de encapsulación. 30
Otra modalidad de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos al receptor de estos. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una terapéuticamente cantidad efectiva de los compuestos de la 35
invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables por consiguiente. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se puede mezclar con un diluente, o incluido dentro de un portador, que puede estar en la forma de una cápsula, sobre de dosis, papel, u otros envases. El portador puede servir como un diluente, que puede ser un material sólido, semi-5 sólido, o líquido el cual actúa como un vehículo, o puede estar en la forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suaves y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. 10
Para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con un excipiente farmacéuticamente aceptable oral, y no tóxico, , tales como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato de sodio, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, metil celulosa, y similares; junto con, opcionalmente, agentes desintegrantes, tales como, sin limitación, maíz, almidón, metil 15 celulosa, agar bentonita, goma xantana, ácido algínico, y similares; y opcionalmente, agentes de enlace, por ejemplo, sin limitación, gelatina, acacia, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes comerciales, gomas naturales y sintéticas, acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de 20 magnesio, sodio estearato, ácido esteárico, sodio oleato, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, talco, y similares.
En formas en polvo, el excipiente puede ser un sólido dividido finamente, que está en mezcla con el ingrediente activo dividido finamente. El ingrediente activo se puede mezclar con un excipiente que tiene propiedades de enlace en proporciones 25 apropiadas y se compactan en la forma y tamaño deseado para producir tabletas. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es la composición novedosa de la presente invención. Los portadores sólidos apropiados son magnesio carboximetil celulosa, ceras de bajo punto de fusión, y mantequilla de cacao. 30
Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un excipiente farmacéuticamente aceptable, tales como agua estéril, solvente orgánico estéril, o una mezcla de agua estéril y solvente orgánico estéril.
El ingrediente activo también se puede disolver en un solvente orgánico apropiado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Otras composiciones se pueden hacer dispersando el ingrediente activo dividido finamente en almidón acuoso o en solución de sodio carboximetil celulosa o en un aceite apropiado.
La formulación puede ser en forma de dosificación por unidad, que es una 5 unidad discreta físicamente que contiene una dosis de unidad, apropiada para la administración en humanos u otros mamíferos. Una forma de dosificación por unidad, puede ser una cápsula o tabletas, o un número de cápsulas o tabletas. Una "dosis de unidad" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el deseado efecto terapéutico, en asociación con 10 uno o más excipientes. La cantidad del ingrediente activo en una dosis de unidad se puede variar o ajustar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular involucrado.
Las dosificaciones orales típicas de la presente invención, cuando se utiliza para los efectos indicados, oscilaran de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a 15 aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0.1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En el caso de administración parenteral, generalmente se ha comprobado que es ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0.01 mg/Kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente 20 invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas, dos, tres, o más veces por día. Donde la entrega es vía formas transdérmicas, por supuesto, la administración es continua.
EJEMPLOS 25
La presente invención será descrita con detalle abajo en la forma de ejemplos, pero de ninguna manera deben ser interpretados como definiendo las metas y limites de la presente invención.
En los ejemplos abajo, todos los datos cuantitativos, si no se indica de otra manera, se refieren a porcentajes en peso. 30
Los espectros 1HNMR se registraron utilizando cualquier espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz por 1H) en CDCl3. Los cambios químicos se registran en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno a cero ppm. La constante de acoplamiento (J) se da en hertz y las abreviaciones s, d, t, q, m, y br se refieren a simple, doble, tripletes, cuartetos, multiples y ancho, respectivamente. Los 35
datos de espectroscopia de masas se registraron en un FINNIGAN MAT 95. La TLC se realizó en una placa de silica gel precubierta (Merck silica gel 60 F-254). Silica gel (WAKO-gel C-200 (75-150 mm)) se utilizó para todas las separaciones de cromatografía de columna.
Todos los productos químicos fueron grado reactivo y se adquirieron de Sigma-5 Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.
Los efectos de los compuestos presentes se examinaron por los siguientes ensayos y pruebas farmacológicas. 10
[Determinación de los valores IC50 de los compuestos en el ensayo enlace receptor]
(1) Célula
Se utilizaron, células CCR3 humana-K562 transformadas. El cADN del CCR3 15 clonado se construyó con el vector pcDNA3 y transfectó en una línea celular K562. Las células K562 transformadas-CCR3 humanas se mantuvieron en RPMI-1640 (Cat.#22400-089, Life Technologies) suplementadas con 10% FCS (Cat.#A-1115-L, Hyclone), 55 μM de 2-mercaptoetanol (Cat.#21985-023, Life Technologies), 1 mM de piruvato de sodio (Cat.#11360-070, Life Technologies), 20 100 unidades/ml de penicilina G y 100 μg/ml de estreptomicina (Cat.#15140-122, Life Technologies), y 0.4 mg/ml de Geneticin (Cat.#10131-035, Life Technologies)(a partir de este momento llamado "medio de cultivo"). Antes del ensayo enlace receptor, las células se pre-trataron con medio de cultivo que contiene butirato de sodio 5 mM (Cat. #193-01522, Wako) (2 x 105 células/ml) 25 por 20-24 horas para incrementar la expresión de CCR3.
(2) Ensayo enlace receptor (RBA)
células pre-tratadas con butirato, se suspendieron en la solución reguladora del enlace (25 mM de HEPES pH 7.6, 1 mM de CaCl2, 5 mM de MgCl2, 0.5% de 30 BSA, 0.1% de NaN3) a una densidad celular de 2 x 106 células/ml, se adicionaron en 60 μl/pozo en la placa de polipropileno de 96-pozos de fondo redondo (Cat. #3365, Costar). Los compuestos, diluidos con la solución reguladora del enlace (concentración 4-veces más alta de la concentración final), se adicionaron 30 μl/pozo en la placa de polipropileno. La eotaxina 35
humana marcada [125I] (Cat. #IM290, Amersham Pharmacia Biotech), diluida con la solución reguladora del enlace a la concentración de 0.4 nM (concentración final; 0.1 nM), se adicionó en 30 μl/pozo en la placa de polipropileno. Total 120 μl/pozo de la mezcla de reacción del enlace (60 μl/pozo de suspensión celular, 30 μl/pozo de la solución del compuesto, y 30 μl/pozo de 5 eotaxina marcada [125I]) se incubaron en la placa de polipropileno por 1 hora a temperatura ambiente después de la incubación, 100 μl/pozo de la mezcla de reacción se transfirió a una placa de filtración (Cat.#MAFB-N0B, Millipore), y se lavó dos veces, con la solución reguladora de lavado (25 mM de HEPES pH 7.6, 1 mM de CaCl2, 5 mM de MgCl2, 0.5% de BSA, 0.1% de NaN3, 0.5 M de 10 NaCl). La placa de filtración de 96-pozos se pre-trató con 100 μl/pozo de 0.5% de polietilenimina (Cat. #P-3143, Sigma) por 2-4 horas a temperatura ambiente y se lavó con la solución reguladora de lavado dos veces antes de usar. El enlace no-específico se determinó por incubación en paralelo en la presencia de 500 nM de eotaxina no-marcada (Cat. #23209, Genzyme Techne). Las 15 radioactividades permanecen en el filtro se midieron por contador de centelleo líquido (TopCountTM, Packard) después de una adición de 45 μl/pozo de centelleo (Microscint20, Cat. #6013621, Packard). El porcentaje de inhibición en cada concentración del compuesto se calculó, y los valores IC50 se determinaron de la curva de inhibición. 20
[Determinación de los valores IC50 de los compuestos en el ensayo de movilización de calcio] (IC50 Ca2+)
(1) Célula
Se utilizaron, células CCR3 humanas-K562 transformadas. Las células CCR3 25 humanas-562 transformadas se mantuvieron en RPMI-1640 suplementado con 10% de FCS, 55 μM de 2-mercaptoetanol (Cat. #21985-023, Life Technologies), 1 mM de piruvato de sodio, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 μg/ml de estreptomicina y 0.4 mg/ml de Geneticin. Antes del ensayo de movilización de calcio, las células se pre-trataron con medio de cultivo que 30 contiene butirato de sodio 5 mM (2 x 105 células/ml) por 20-24 horas para incrementar la expresión de CCR3.
(2) Ensayo de movilización de calcio
Las células pre-tratadas con butirato se cargaron con Fluo-3AM (Cat. #F-1242, Molecular Probes) en la solución reguladora de carga (solución de Hanks Cat. #05906 Nissui, HEPES 20 mM pH 7.6, 0.1% de BSA, probenecid 1 mM Cat. #P-8761 Sigma, Fluo-3AM 1 μM, 0.01% de pluronico F-127 Cat. #P-6866 Molecular Probes) a una densidad celular de 1 x 107 células/ml. Luego, las 5 células se lavaron con solución reguladora del ensayo de calcio (solución de Hanks Cat. #05906 Nissui, HEPES 20 mM pH 7.6, 0.1% de BSA, Probenecid 1 mM Cat. #P-8761 Sigma). La suspensión celular (3.3 x 106 células/ml) se adicionó en 60 μl/pozo en la placa negra de fondo cristalino de 96-pozos (Cat. #3904, Costar). Los compuestos, se diluyeron (5-veces la concentración de la 10 concentración final) con la solución reguladora del ensayo de calcio, se adicionaron en 20 μl/pozo en la placa 10 minutos antes del ensayo. La eotaxina recombinante humana, se diluyó con la solución reguladora del ensayo de calcio a la concentración de 50 nM (concentración final; 10 nM), se adicionó en una placa de polipropileno (Cat. #3365, Costar). La movilización del calcio 15 citoplasmático se midió por FDSS-6000 o FDSS-3000 (Hamamatsu Photonics) durante 60 seg. después de la estimulación con eotaxina 10 nM. Se calculó el porcentaje de inhibición en cada concentración del compuesto, y los valores IC50 se determinaron de la curva de inhibición.
20
[Determinación de los valores IC50 de los compuestos en el ensayo de quimiotaxía]
(1) Célula
Se utilizaron las células CCR3 humanas-L1.2 transformadas. El transformante estable L1.2 que expresa el CCR3 humano se construyó por electroporación, refiriéndose a los métodos descritos en J. Exp. Med. 153:2437-2448, 1996. Las 25 células CCR3 humanas-L1.2 transformadas se mantuvieron en RPMI-1640 suplementado con 10% de FCS, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 μl/ml de estreptomicina, y 0.4 mg/ml de Geneticin. Un día antes del ensayo de quimiotaxía, las células se pre-trataron con medio de cultivo que contiene butirato de sodio 5 mM (5 x 105 células/ml) por 20-24 horas para incrementar la 30 expresión de CCR3.
(2) Ensayo de quimiotaxía
Las células pre-tratadas con butirato se suspendieron en solución reguladora de quimiotaxía (solución de Hanks Cat. #05906 Nissui, HEPES 20 mM pH 7.6, 0.1% de albúmina de suero humano Cat. #A-1887 Sigma) a una densidad 35
celular de 1.1 x 107 células /ml. Una mezcla de 90 μl de suspensión celular y 10 μl de solución del compuesto se diluyó con solución reguladora de quimiotaxía (concentración 10-veces de la concentración final) se preincubaron por 10 minutos a 37ºC. La mezcla de células y compuestos se adicionó en la cámara superior de la cámara de quimiotaxía de 24-pozos (TranswellTM, Cat. #3421, 5 Costar, tamaño de poro; 5 mm). 0.5 μl de 10 nM de solución de eotaxina recombinante humana (Cat. #23209, GenzymeTechne), se diluyó con solución reguladora de quimiotaxía, se adicionó en la cámara inferior de la placa de quimiotaxía. Luego, se realizó la quimiotaxía en una incubadora de CO2 a 37ºC por 4 horas. Después de 4 horas de incubación, las células migradas se 10 contaron utilizando un FACScan (Becton Dickinson). Se calculó el porcentaje de inhibición en cada concentración del compuesto, y los valores IC50 se determinaron de la curva de inhibición.
[Prueba de selectividad] 15
La prueba de selectividad se hizo en el ensayo de movilización de calcio y en el ensayo enlace receptor utilizando los transformantes estables CCR1, CCR2, CCR4, CCR5, CCR7, CCR8, CXCR1 y PAR-1 (receptor activo de la peptidasa). Los métodos para la prueba son iguales que aquellos de CCR3. La única diferencia es que se utilizaron transformantes estables diferentes para estas pruebas de selectividad. 20
[Determinación de los valores IC50 de los compuestos en el ensayo de quimiotaxía con el uso de eosinófilos humanos]
Los eosinófilos humanos se purificaron a partir de sangre periférica. Veinticinco ml de sangre heparinizada se coloca en capas en 15 ml de Medio Mono-Poly 25 Resolving (#16-980-49DN, ICN Biomedicals Co. Ltd, Japan) en un tubo de 50 ml (#2335-050, Iwaki, Japan) suavemente y luego se centrifuga a 400G, por 20 min., a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, se extrajeron los glóbulos rojos por lisis hipotónica. El pellet de leucocito polimorfonuclear se incubó con Microbeads CD16 anti-humanas (#130-045-701, Milteynyi Biotec GmbH, Germany) por 30 min a 30 4ºC. Después de lavar las células, los neutrofilos marcados magnéticamente luego se sometieron a depleción aplicando la suspensión celular a las columnas BS (#130-041-304, Milteynyi Biotec GmbH, Germany) unidas a VarioMACS (#130-090-282, Milteynyi Biotec GmbH, Germany).
El ensayo de quimiotaxía con el uso de los eosinófilos obtenidos se hizo por los mismos protocolos como aquellos que utilizan los transformantes estables CCR3, células L1.2.
[Modelo de Asma Crónica en Primate: Protocolo] 5
Materiales y Métodos: Los animales utilizados en este estudio fueron monos cynomolgus (Macaca fascicularis) atrapados salvajes, machos adultos pesando 4.0 a 9.0 kg (Charles River BRF, Inc.). Todos los animales estudiados demostraron una sensibilidad respiratoria que ocurre naturalmente al inhalar extracto Ascaris suum. Los animales se alojaron individualmente en cuartos controlados ambientalmente en jaulas 10 de malla abierta y provistos de alimento dos veces diariamente y agua ad libitum. Cada animal se dejó en ayuno por aproximadamente 12 horas previamente en el día de estudio. Para cada estudio los animales se anestesiaron con ketamina clorhidrato (7 mg/kg, i.m.; Ketaset, Fort Dodge, IA) y xilazina (1.2 mg/kg, i.m.; Bayer Corp., Elkart, IN), se intubaron con un tubo endotraqueal con cuff (5.0 mm ID; Mallinckrodt Critical 15 Care, Glen Falls, NY) y se sentaron en una silla de soporte diseñada especialmente. Se utilizó Ketamina (5 mg/kg, i.m.) para complementar la anestesia según sea necesario.
Protocolo del Estudio: El grado de reacción de la vías respiratorias (AR) para inhalar metacolina seguido por una lavado broncoalveolar (BAL) para evaluar la composición 20 celular de las vías respiratorias (ACC) se determinaron 3 días antes del (día 0) y 3 días después del (día 10) tres día-alterno (días 3,5,7) inhalaciones del extracto de Ascaris suum. Los animales se dejaron descansar 6 a 8 semanas entre los estudios para permitir la sensibilidad de las vías respiratorias y que la inflamación regrese a los niveles de línea base (pre-antígeno). Los estudios del tratamiento se asociaron por 25 estudios control del vehículo para asegurar que ningún cambio en la sensibilidad al antígeno ocurrió durante el tiempo.
Los compuestos de prueba disueltos en Etanol:PEG400:Agua (10:50:40 v/v) se administraron bajo anestesia leve.
Sistema de Entrega en Aerosol y Desafíos de Inhalación: Los desafíos de inhalación 30 con aerosol se administraron por respiración a presión positiva intermitente con un respirador Bird Mark 7A y un micronebulizador (modelo 8158). Cada desafió consistió de 30 respiraciones (presión inspiratoria máxima = 20 cm. de H2O). El extracto de Ascaris suum (Greer Laboratories, Lenoir, NC) se diluyó con PBS a una concentración de umbral final previamente determinada para cada animal y administrada como un 35
aerosol (tamaño de partícula <2 μm). La metacolina (Sigma Chemical Co, St. Louis, Missouri) se disolvió en PBS a una concentración de 100 mg/ml y posteriormente se prepararon diluciones seriales de 30, 10, 3, 1, 0.3 y 0.1 mg/ml para la nebulización.
Medición de la Resistencia del Sistema Respiratorio (Rrs): El animal se conectó a un Ventilador Harvard (Harvard Apparatus, S. Natick, MA) vía el tubo endotraqueal y se 5 ventiló a una velocidad entre 30-35 respiraciones por minuto. El flujo de aire se midió por un neumotacógrafo Fleisch (Hans Rudolph) y la presión torácica se midió por un transductor de presión validyne (como la diferencia entre la presión en el terminal distal del tubo endotraqueal y la presión del cuarto). El neumotacógrafo y validyne se conectaron a un pre-amplificador y luego en un analizador respiratorio MI2 (Malvern, 10 PA). Utilizando las señales primarias del flujo y la presión, el analizador calculó la resistencia y conformidad de las vías respiratorias (así como un número de otros parámetros respiratorios).
Determinaciones de la Respuesta de la Dosis de la metacolina: Para evaluar la sensibilidad de las vías respiratorias para inhalar la metacolina, se construyeron 15 curvas de respuesta de dosis acumulativas administrando concentraciones crecientes de metacolina hasta que se obtuvieron incrementos en Rrs entre 100 y 200%. Un desafió control del vehículo se realizó previo a la primera dosis de metacolina. Los cambios en Rrs se midieron continuamente durante un peryodo de 10 minutos post el desafió con aerosol. Los desafíos con aerosol se separaron por 5 a 10 minutos o hasta 20 que Rrs regresa a los valores de línea base.
Determinación de los Valores PC100: La resistencia obtenida con PBS se ajusta como cero. El incremento del porcentaje en resistencia arriba de cero en cada dosis de metacolina se ingreso en el computador y el programa utiliza un algoritmo para determinar la concentración exacta de metacolina que causa un incremento en 25 resistencia del 100% arriba de la línea base (PC100). Las diferencias (día 10-día 0) en los valores PC100 se calcularon como logaritmos (base 10) para normalizar los datos y explicar la gran variación en valores absolutos para el PC100 entre animales.
Lavado Broncoalveolar: Continuando con las determinaciones de respuesta de dosis de la metacolina cada mono se colocó en la posición supino y un broncoscopio de fibra 30 óptica (Olympus Optical, model 3C-10, Lake Success, NY) se condujo pasando el carina y acuñando en una quinta a séptima generación del bronquio. Un total de 15 ml de salina regulada con bicarbonato (pH 7.4) se infundieron y suavemente aspiraron a través de un canal en el broncoscopio. Las muestras recolectadas inmediatamente se centrifugaron a 2000 rpm por 10 minutos a 4ºC. Los pellets resultantes se 35
resuspendieron en solución balanceada de Hank libre de Ca++ y Mg++. Para evitar los posibles efectos del procedimiento BAL en una composición celular del pulmón, el BAL se realizó en los pulmones derecho e izquierdo alternando. Las células blancas totales por mililitro de fluido BAL se obtuvieron utilizando un contador Coulter (Coulter Corp., Miami, FL). La composición celular BAL se determinó contando un mínimo de 200 5 células a partir de una preparación de portaobjetos de citospina teñida de Wright.
Muestras de Sangre: Las muestras de sangre se recolectaron previas a y después de 30 minutos, 1 hr y 2 hr de la primera dosis de los compuestos de prueba (en la mañana del día 2), inmediatamente antes de cada subsiguiente dosis, y después de 30 minutos, 1 hr y 2 hr de la dosis final (en la tarde del día 9). La sangre se recolectó 10 de la vena femoral en EDTA, se centrifugó a 1500 rpm por 15 minutos a 4ºC y el plasma se almacenó a -70ºC hasta el análisis para los compuestos de prueba.
Análisis Estadístico: Todos los datos se evaluaron estadísticamente con el uso de la prueba t de students donde un valor p <0.05 se consideró estadísticamente significante. 15
Los resultados del ensayo enlace receptor (RBA), ensayo de movilización de Ca2+ (Ca2+) se muestran en los Ejemplos y tablas de los Ejemplos abajo. Los datos corresponden a los compuestos como producidos por síntesis de fase sólida y de esta manera a los niveles de pureza de aproximadamente 40 a 90%. Por razones prácticas, los compuestos se agrupan en tres clases de actividad como las que siguen: 20
Los compuestos de la presente invención también muestran una selectividad mayor de 100-veces contra CCR1, CCR5, CCR7, CCR8 y CXCR1 en ensayos de enlace receptor. 25
Los compuestos de la presente invención muestran efecto inhibitorio dosis-dependiente en la quimiotaxía inducida por eotaxina de eosinófilos humanos y una fuerte actividad en ensayos in vivo.
Ejemplo 1-1
(1) A la solución del 2-cloro-5-nitrobenzenesulfonil cloruro (3.84 g, 15 mmol) en THF seco (30 ml) se le adicionó gota a gota la mezcla de Boc-piperazina (3.07 g, 16.5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.33 g, 18 mmol) en THF seco (10 ml) 5 a 0ºC con agitación. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se evaporó y se adicionó CH2Cl2 al residuo. La mezcla se lavó con HCl 0.5N acuoso, salmuera, NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó para dar el ter-butil-4-[(2-cloro-5-nitrofenil)-sulfonil]-1-piperazinacarboxilato como un polvo de 10 color blanco (5.80 g, 95.3%).
(2) A la solución de 3,5-dimetilfenol (1.92 g, 15.72 mmol) en DMF (50 ml) se le adicionó NaH (60%, 0.629 g, 15.72 mmol) a 0ºC con agitación. El ter-butil-4-[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (5.80 g, 14.29 mmol) se 15 adicionó a la mezcla después de 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se adicionaron 100 ml de agua helada, el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y secó in vacuo para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato como polvo de color blanco (6.90 g, 98.2%): mp 232-233ºC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3). 20 1.45 (9H, s), 2.35 (6H, s), 3.35 (4H, t, J = 5 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5 Hz), 6.72 (2H,
s), 6.91-6.95 (2H, m), 8.26 (1H, t), 8.86 (1H, s); HPLC-MS (ESI): Calculado para C23H29N3O7S [M + H]+ 492. Encontrado: 492.
Peso molecular: 491.5675
Grado de actividad RBA: C 5
Grado de actividad Ca2+: C
Ejemplo 1-2
(1) A la suspensión del ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]-sulfonil}-1-10 piperazinacarboxilato (620 mg, 1.26 mmol) que se preparó en el Ejemplo 1-1 en CH2Cl2 (3 ml) se le adicionó ácido trifluoroacético (2 ml) a 0ºC, la mezcla se agitó a 0ºC por 3 horas. El solvente se evaporó in vacuo y se adicionaron 20 ml de tolueno, el solvente se evaporó in vacuo otra vez. Al residuo se le adicionó CH2Cl2 (15 ml), y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se adicionó solución de HCl 4 N en 15 1,4-dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó por 15 min a 0ºC. El solvente se evaporó, y se adicionó dietil éter (5 ml) al residuo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el 1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina clorhidrato (480 mg, 88.9%): mp 264-266ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (6H, s), 3.18 (4H, br), 3.56 (4H, br), 6.96 20 (2H, s), 7.03-7.05 (2H, m), 8.45 (1H, q, J = 9.2 Hz), 8.60 (H, d, J = 2.8 Hz), 9.38 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C18H21N3O5S [M + H]+ 392, Encontrado: 392.
Peso molecular: 427.9101 25
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca2+: A
De manera similar como se describe en el Ejemplo 1-1 o 1-2 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo en 1-3 a 1-100 como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1 (* indica Ejemplos de Referencia) 5
*
* *
* * * *
Ejemplo 2-1
(1) A la solución de 3,5-dimetiltiofenol (82.94 mg, 0.60 mmol) en THF seco (5 ml) se le adicionó NaH (60%, 24 mg, 0.60 mmol). El ter-butil-4-[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (162 mg, 0.4 mmol), que se preparó 5 en la etapa (1) del Ejemplo 1-1, se adicionó a la solución después de 10min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionaron 60 mg de K2CO3 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Se adicionó EtoAc y la mezcla se lavó por Na2CO3 acuoso al 10%, salmuera, sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre MgSO4. El solvente 10 se evaporó a 3 ml, el cristal de color blanco producido se recolectó por filtración y se secó para dar el ter-butil-4-({2-[(3,5-dimetilfenil)sulfanil]-5-nitrofenil}-sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (148 mg, 72.9%).
(2) A la solución de ter-butil-4-({2-[(3,5-dimetilfenil)sulfanil]-5-nitrofenil}sulfonil)-1-15 piperazinacarboxilato (100 mg, 0.20 mmol) en CH2Cl2 seco (3 ml) se le adicionó solución de HCl 4 N (0.5 ml) en 1,4-dioxano, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y se adicionaron 5 ml de dietil éter al residuo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el 1-({2-[(3,5-dimetilfenil)-sulfanil]-5-nitrofenil}sulfonil)piperazina clorhidrato 20 (82 mg, 93.8%): mp 225-227ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (6H, s),
3.18 (4H, br), 3.63 (4H, br), 7.09 (1H, d, J = 9Hz), 7.25 (1H, s), 7.31 (2H, s), 8.30 (1H, q, J = 9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2), 9.57 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C18H21N3O4S2 [M + H]+ 408, Encontrado: 408.
Peso molecular: 443.9747 5
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca2+: A
De manera similar como se describe en el Ejemplo 2-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 2-2 a 2-24 como se muestra en la Tabla 2. 10
TABLA 2 (* indica Ejemplos de Referencia)
*
Ejemplo 3-1
(1) A la solución de 3,5-dimetilanilina (96.9 mg, 0.80 mmol) en THF seco (15 ml) se 5 le adicionó NaH (60%, 24 mg, 0.6 mmol) seguido por ter-butil-4-[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (162.3 mg, 0.40 mmol), que se preparó en la etapa (1) del Ejemplo 1-1 y la mezcla se agitó a 80ºC por 2 horas.
El solvente se evaporó y 15 ml de agua helada se adicionaron al residuo. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. El extracto combinado se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó y se adicionaron 10 ml de dietil éter al residuo, el precipitado generado se recolectó por filtración y se secó para dar el ter-butil-4-({2-[(3,5-5 dimetilfenil)amino]-5-nitrofenil}-sulfonil)-l-piperazinacarboxilato (110 mg, 56.1%).
(2) A la suspensión del ter-butil-4-({2-[(3,5-dimetilfenil)amino]-5-nitrofenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (150 mg, 0.31 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le adicionó 10 solución de HCl 4N en 1,4-dioxano (1 ml), la mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró. El filtrado se evaporó, y se adicionaron 5 ml de dietil éter al residuo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el N-(3,5-dimetilfenil)-4-nitro-2-(1-piperazinilsulfonil)anilina diclorhidrato (115 mg, 81.2%): mp 175-179ºC; 1H NMR 15 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (6H, s), 3.18 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.44 (4H, q, J = 5.3 Hz), 6.97 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.25 (1H, q, J = 9.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.64 Hz), 8.47 (1H, s), 9.23 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C18H22N4O4S [M +H]+ 391, Encontrado: 391.
Peso molecular: 463.3864 20
Grado de actividad RBA: A
De manera similar como se describe en el Ejemplo 3-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 3-2 a 3-12 como se muestra en la Tabla 3.
25
TABLA 3
Ejemplo 4-1 (Ejemplo de Referencia)
(1) A la solución de 2-cloro-5-nitrobencenosulfonil cloruro (2.05 g, 8 mmol) en THF (60 ml) se le adicionó la solución de 4-(1-pirrolidinil)piperidina (1.23 g, 8 mmol) y NEt3 (0.89 g, 8.8 mmol) en THF (15 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 5 temperatura ambiente por 2 horas. Se adicionó 3,5-Diclorofenol (1.96 g, 12 mmol) a la mezcla de arriba seguido por NaH (60%, 0.96 g, 12 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65ºC por 8 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con THF, Et2O, y agua, sucesivamente, se secó in vacuo para dar el 1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-10 nitrofenil]sulfonil}-4-(1-pirrolidinil)piperidina como un polvo de color blanco (3.2 g, 79.9%): mp 217-218ºC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (2H, s), 1.63 (4H, d, J = 10 Hz), 1.77 (4H, s), 1.92 (2H, d, J = 6.1Hz), 2.15 (1H, m), 2.34 (6H, s), 2.97 (2H, p, J = 10 Hz), 3.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 6.74 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.94 (1H, s), 8.24 (1H, q, J = 9.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.85 Hz); HPLC-15 MS (ESI): Calculado para C21H23C12N3O5S [M + H]+ 501, Encontrado: 500 y 502
Peso molecular: 500.4046
IC50 (CCR3): 8 μM 20
IC50 (Ca2+): 7 μM
IC50 (Quimiotaxis): 5 μM
De manera similar como se describe en el Ejemplo 4-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 4-2 a 4-41 como se muestra en la Tabla 4.
5
TABLA 4 (* indica Ejemplos de Referencia)
*
* *
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Ejemplo 5-1
5
(1) La mezcla de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (6.80 g, 13.83 mmol), que se preparó en la etapa (2) del Ejemplo 1-1 y 10% de Pd-C (1) en metanol (600 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo 1 ATM de H2 por 5 horas. El Pa-C se filtro completamente. El 10 filtrado se evaporó a 30 ml. Los cristales producidos se recolectaron por filtración para dar el ter-butil-4-{[5-amino-2-(3,5-dimetil-fenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (6.0 g, 94.0%). HPLC-MS(ESI): Calculado para C23H31N3O5S[M+H]+ 462, Encontrado: 462.
15
Peso molecular: 461.5846
Grado de actividad RBA: C
Grado de actividad Ca2+: C
Ejemplo 5-2
(1) A la mezcla de cloruro de cobre (I) (39.6 mg, 0.4 mmol) y ter-butil nitrato (41.2 mg, 0.4 mmol) en CH3CN (10 ml) se adicionó ter-butil-4-{[5-amino-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (92.3 mg, 0.2 mmol) que se 5 preparó en el Ejemplo 5-1 a 60ºC. La mezcla se agitó a 65-70ºC por 2 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. Se adicionó CH2Cl2 al residuo y la mezcla se lavó con 15 ml de NaOH 4N, 30 ml de salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó por TLC preparativa en silica gel (CH2Cl2/CH3OH =35/1) para dar el ter-10 butil-4-{[5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (56.0 mg, 58.2%).
(2) A la suspensión de ter-butil-4-([5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (40.0 mg, 0.08 mmol) en CH2Cl2 seco (1.5 ml) se le 15 adicionó 0.3 ml de solución de ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano, la mezcla se agitó por 5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y se adicionó dietil éter (5 ml) al residuo. El precipitado generado se recolectó por filtración y se secó para dar el 1-{[5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}piperazina clorhidrato (24.0 mg, 69.2%): mp 202-20 204ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2.30 (6H, s), 3.14 (4H, be), 3.50 (4H, br), 6.82 (2H, s), 6.91 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.7 Hz),
7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.57 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C18H21ClN2O3S [M+H]+ 381, Encontrado: 381.
Peso molecular: 417.3576
Grado de actividad RBA: A 5
Grado de actividad Ca2+: A
De manera similar como se describe en el Ejemplo 5-1 o 5-2 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 5-3 a 5-8 como se muestra en la Tabla 5.
10
TABLA 5 (* indica Ejemplo de Referencia)
*
Ejemplo 6-1
(1) A la solución de ter-butil-4-{[5-amino-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (138.5 mg, 0.30 mmol) preparada en la etapa (1) del Ejemplo 5-1 en CH2Cl2 (5 ml) se adicionó nitrosonio tetrafluoroborato (38.5 mg, 5 0.33 mmol) a 0ºC y la solución se agitó a 0ºC por 30 min. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (5 ml) y la solución de Cu2O (64.4 mg, 0.45 mmol) y se adicionó CuSO4.3H2O (724.8 mg, 3 mmol) en 10ml de agua a la solución arriba a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC por 30 min. El solvente se evaporó y se adicionó acetato de etilo. La mezcla se lavó con 10 NaOH 1 N acuoso, salmuera, sucesivamente y se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre silica gel (CH2Cl2/CH3OH= 20/1) para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-hidroxifenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (39.0 mg, 28.1%).
15
(2) A la suspensión de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (12.0 mg, 0.03 mmol) en CH2Cl2 seco (1ml) se le adicionó solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (0.18 ml), la mezcla se agitó 5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y se adicionaron 3 ml de dietil éter al residuo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el 4-20 (3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)fenol clorhidrato (9.0 mg, 87.0%): mp >286; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (6H, s), 3.12 (4H, br), 3.36 (4H, br), 6.56 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 9 Hz), 7.08 (1H, q, J = 9 Hz), 7.25
(1H, d, J = 2.6 Hz), 9.03 (2H, br), 10.06 (1H, s); HPLC-MS (ESI): Calculado para C18H22N2O4S [M + H]+ 363, Encontrado: 363.
Peso molecular: 398.9120
Grado de actividad RBA: C 5
Grado de actividad Ca2+: C
Ejemplo 6-2
(1) A la solución de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-hidroxifenil]-sulfonil}-1-10 piperazinacarboxilato (20.0 mg, 0.04 mmol), que se preparó en la etapa (1) del Ejemplo 6-1 en DMF seco (1ml) se adicionó metil yoduro (30.7 mg, 0.22 mmol) y K2CO3 (12.0 mg, 0.09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se evaporó in vacuo y se adicionaron 3ml de agua helada. El precipitado blanco se recolectó por filtración y se lavó con NaOH 1 N 15 acuoso, agua y se secó para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-metoxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato como polvo de color blanco (20.0 mg, 97.1%).
(2) A la solución de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-metoxifenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (18.0 mg, 0.04 mmol) en CH2Cl2 seco (1 ml) se le adicionó solución de HCl 4 N (0.2 ml) en 1,4-dioxano, la mezcla se agitó 5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y se adicionaron 3 ml de dietil éter al residuo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para 5 dar hidrocloruro de 1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-metoxifenilsulfonil)piperazina (12.0 mg, 76.9%): mp 175-177ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (6H, s), 3.12 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.40 (4H, d, J = 4.5 Hz), 3.82 (3H, s), 6.62 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.27 (1H, q, J = 9.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.24 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C19H24N2O4S [M + H]+ 377, 10 Encontrado: 377.
Peso molecular: 412.9391
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca2+: B 15
De manera similar como se describe en el Ejemplo 6-1 o 6-2 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 6-3, 6-4 y 6-5 como se muestra en la Tabla 6.
20
TABLA 6 (* indica Ejemplos de Referencia)
* *
Ejemplo 7-1
5
(1) A la mezcla de ter-butil-4-{[5-amino-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (369 mg, 0.80 mmol), que se preparó en la etapa (1) del Ejemplo 5-1, y trietilamina (97 mg, 0.96 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml) se adicionó gota a gota la solución de fenilacetil cloruro (130 mg, 0.84 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC con agitación. La mezcla luego se agitó a RT por 3 horas, y 5 se adicionó CH2Cl2. La mezcla se lavó con HCl 0.5 N acuoso, salmuera, NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó. Se adicionó CH2Cl2 seco (15 ml) al residuo. Se adicionó solución de HCl 4 N en 2,4-dioxano (1ml) a la solución a 0ºC con agitación. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El precipitado 10 obtenido se recolectó para dar el producto como sal de HCl. La sal de HCl se suspendió en 10 ml de agua helada y el pH de la mezcla se ajustó a 8 por adición de NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo por CH2Cl2. El extracto combinado se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó. Se adicionaron 5 ml de metanol 15 al residuo y el precipitado blanco se recolectó por filtración y se lavó con éter y se secó para dar el N-[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-2-fenilacetamida (330 mg , 86.0%): mp 228-230ºC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3). 2.28 (6H, s), 2.87 (4H, br), 3.24 (4H, br), 3.74 (2H,s), 6.62 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.62 (6H, m), 7.62 (1H, s), 7.95 (1H, q, J = 8.8 20 Hz); HPLC-MS (ESI): Calculado para C26H29N3O4S [M + H]+ 480, Encontrado: 480.
Peso molecular: 479.6027
Grado de actividad RBA: C 25
Grado de actividad Ca2+: C
De manera similar como se describe en el Ejemplo 7-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 7-2 a 7-9 como se muestra en la Tabla 7.
30
TABLA 7
Ejemplo 8-1
(1) A una solución de 4-bromoanisol (2.00 g, 10.7 mmol) en CHCl3 (20 ml) se adicionó ácido clorosulfónico (1.49 ml, 22.5 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se vertió en agua helada (50 ml). 5 Esta mezcla se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y concentró para dar el 5-bromo-2-metoxibencenosulfonil cloruro (0.760 g, 24.9%) crudo.
(2) A una solución de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonil cloruro (760 mg, 2.66 10 mmol) y Et3N (445 ml, 3.19 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le adicionó 1-(t-butoxicarbonil)piperazina (521 mg, 2.80 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas, y luego se diluyó con Et2O, se lavó con 10% de solución de ácido cítrico, NaHCO3 acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y concentró para dar sulfonamida crudo 15 (716 mg).
A una solución de la sulfonamida (716 mg, 1.65 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le adicionó solución de BBr3 1M en CH2Cl2 (3.30 ml, 3.30 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a 0ºC por 1 hora. Después de basificar con NaOH 3M acuoso (20 ml), se adicionaron THF (15 ml) y Di-t-butil dicarbonato (718 mg, 3.29 20 mmol) a la mezcla a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla se extrajo con Et2O. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y concentró para dar di(Boc)-compuesto. Para hidrolizar el t-butil carbonato, el residuo se trató con K2CO3 (455 mg, 3.29 mmol) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente por 5 horas. Después de 25 extraer el MeOH por evaporación, el residuo se acidificó con solución de ácido
cítrico al 10%. Esta mezcla acuosa se extrajo con EtoAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y concentró para dar el ter-butil-4-[(5-bromo-2-hidroxifenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (526 mg, 47.0%).
(3) A una mezcla de ter-butil-4-[(5-bromo-2-hidroxifenil)sulfonil]-1-5 piperazinacarboxilato (410 mg, 0.973 mmol), ácido 3,5-dimetilfenilbronico (219 mg, 1.46 mmol), Cu(OAc)2 (177 mg, 0.973 mmol), y reducido a polvo de tamiz molecular 4A (820 mg) en CH2Cl2 (10 ml) se le adicionó Et3N (0.678 ml, 4.87 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera ambiente durante la noche. La suspensión resultante se 10 filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con EtoAc, y se lavó con NH4Cl acuoso, NaHCO3, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y concentró. Se adicionó Et2O al residuo. El precipitado resultante se recolectó por filtración, y se lavó con Et2O. Este sólido se purificó por cromatografía de columna en silica gel (CHCl3/MeOH=99/l) para dar el ter-butil-15 4-{[5-bromo-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (320 mg, 62.6%).
(4) A una solución de ter-butil-4-{[5-bromo-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (25.0 mg, 48.0 mmol) en CH2Cl2- (1.0 ml) se le adicionó 20 solución de HCl 4M en 1,4-dioxano (100 ml, 400 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se extrajeron por evaporación. El residuo resultante se suspendió en Et2O, y se recolectó por
filtración para dar un amorfo blanco, 1-{[5-bromo-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}piperazina clorhidrato (20.0 mg, 90.2%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.31 (6 H, s), 3.12-3.38 (4H, br), 3.60-3.84 (4H, br), 6.72 (2H, s), 6.75 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.87 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J= 2.3, 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.79-10.40 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para 5 C18H21BrN2O3S [M + H]+ 425 y 427, Encontrado: 425 y 427.
Peso molecular: 461.8086
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca2+: A 10
Ejemplo 9-1 (Ejemplo de Referencia)
(1) Una mezcla de ter-butil-4-{[5-bromo-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (95.0 mg, 181 mmol), que se preparó en la etapa (3) del 15 Ejemplo 8-1, CuCN (32.4 mg, 362 mmol), y Pd(PPh3)4 (20.9 mg, 18.1 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 150ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, esta mezcla se diluyó con CH2Cl2, y se lavó con solución de amoniaco y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de 20 columna en silica gel (Hexano/ EtoAc=3/1∼2/1) para dar el ter-butil-4-{[5-ciano-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (14.0 mg, 16.4%).
(2) A una solución de ter-butil-4-{[5-ciano-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (14.0 mg, 29.7 mmol) en CH2Cl2 (1.0 ml) se le adicionó solución de HCl 4M en dioxano (0.2 ml) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El dioxano se extrajo por 5 evaporación. El residuo se suspendió en Et2O. El precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el 4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil) benzonitrilo clorhidrato (6.0 mg, 49.6%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (6 H, s), 3.28-3.47 (4H, br), 3.67-3.83 (4H, br), 6.78 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.97-10.32 10 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C19H21N3O3S [M + H]+ 372, Encontrado: 372.
Peso molecular: 407.9225
Grado de actividad RBA: A 15
Grado de actividad Ca2+: A
Ejemplo 10-1
20
(1) Al ácido 4-clorobenzoico (1.00 g, 6.39 mmol) se le adicionó ácido clorosulfónico (2.55 ml, 38.3 mmol) a temperatura ambiente gota a gota. Esta mezcla se calentó a 150ºC por 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2Cl2. Esta solución se adicionó a agua helada. Dos
fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y concentró para dar el ácido 4-cloro-3-(clorosulfonil)benzoico crudo (0.720 g, 43.9%).
(2) A una solución de ácido 4-cloro-3-(clorosulfonil)benzoico (200 mg, 0.784 mmol) 5 y Et3N (130 ml, 0.938 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se adicionó 1-(t-butoxicarbonil)piperazina (161 mg, 0.864 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se diluyó con CH2Cl2, se lavó con solución de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y concentró. El residuo se suspendió en Et2O, y el precipitado 10 se recolectó por filtración para dar el ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-clorobenzoico crudo (200 mg, 63.0%).
(3) A una mezcla de ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-clorobenzoico (340 mg, 0.840 mmol), cloruro de dimetilamonio (137 mg, 1.68 15 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (193 mg, 1.01 mmol), y HOBT (136 mg, 1.01 mmol) en CH2Cl2 se adicionó Et3N (410 ml, 2.96 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por dos días. La mezcla se diluyó con EtoAc, y se lavó con solución de ácido cítrico al 10%, NaHCO3 acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, 20 se filtró, y concentró.
El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (EtoAc) para dar el ter-butil-4-({2-cloro-5-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (258 mg, 71.1%).
(4) A una mezcla de ter-butil-4-({2-cloro-5-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (248 mg, 0.574 mmol) y 3,5-dimetilfenol (140 mg, 0.859 mmol) en DMF (2 ml) se le adicionó t-BuOK (129 mg, 1.15 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se calentó a 150ºC por dos días. Después de enfriar a 5 temperatura ambiente, se adicionó agua helada (10 ml) a la mezcla. Dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y concentró. Este residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (Hexano/-EtoAc=1/2) para dar el ter-10 butil-4-({2-(3,5-diclorofenoxi)-5-[(dimetilamino)-carbonil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (182 mg, 56.8%).
(5) A una solución de ter-butil-4-({2-(3,5-diclorofenoxi)-5-[(dimetilamino)-carbonil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (150 mg, 0.269 mmol) en CH2Cl2 15 se adicionó solución de HCl 4M en dioxano (0.300 ml, 1.20 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se extrajeron por evaporación. El residuo resultante se suspendió en Et2O y se recolectó por filtración para dar el 4-(3,5-diclorofenoxi)-N,N-dimetil-3-(1-piperazinilsulfonil) benzamida clorhidrato (50.0 mg, 37.6%): mp 197-199ºC; 20
HPLC-MS (ESI): Calculado para C19H21Cl2N3O4S [M + H]+ 458, Encontrado: 458.
Peso molecular: 494.8279
Grado de actividad RBA: B 5
Grado de actividad Ca2+: B
De manera similar como se describe en el Ejemplo 10-1 arriba, se sintetizó el compuesto en el Ejemplo 10-2 como se muestra en la Tabla 10.
10
TABLA 10
Ejemplo 11-1
15
(1) A una mezcla de 5-flúor-2-nitrotolueno (1.00 g, 6.45 mmol) en CHCl3 (10 ml) se le adicionó ácido clorosulfónico (0.86 ml, 12.9 mmol) gota a gota. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Después de la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CHCl3, luego se adicionó agua helada a la mezcla. La capa orgánica se extrajo con CHCl3 y se lavó con 20 salmuera. La capa orgánica extraída se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y concentró in vacuo para dar un aceite amarillo pálido.
El aceite se disolvió en THF (50 ml). A la solución se le adicionó ter-butil-1-piperazinacarboxilato (1.20 g, 6.45 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (1.12 ml, 6.45 mmol) sucesivamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, 5 se filtró, y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (EtoAc/Hexano) para dar el ter-butil-4-[(2-flúor-4-metilo-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (1.00 g, 38.4%) como un sólido marrón pálido.
10
(2) A una solución de 3,5-dimetilfenol (33.3 mg, 0.27 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se adicionó hidruro de sodio (suspensión de aceite al 60%, 11.9 mg, 0.30 mmol) poco a poco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla se le adicionó una solución de ter-butil-4-[(2-flúor-4-metilo-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (100 mg, 0.25 mmol) en 1,4-15 dioxano (1 ml) lentamente. La mezcla se agitó a 70ºC durante la noche. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se lavó con agua helada, luego se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-{[3-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metilo-5-nitrofenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (92.8 mg, 74.1%) como un sólido blanco. 20
(3) ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metilo-5-nitrofenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (186 mg, 0.368 mmol) se colocó en un frasco de dos cuellos de marco seco. Se secó in vacuo, luego se purgó con argón. Al frasco se le adicionó DMF seco, dimetilformamida dimetil acetal (0.0585 ml, 0.441 mmol), y pirrolidina 0.0369 ml, 0.441 mmol). La mezcla se agitó a 110ºC por 3 5 horas. Se adicionó pirrolidina adicional (0.0185 ml, 0.22 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a 110ºC por 1 hora adicional. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se transfirió a una solución de acetato de amonio 4 M acuoso en DMF, utilizando DMF adicional para enjuagar la mezcla en el frasco de reacción. A la solución se le adicionó cloruro de titanio (III) 10 acuoso 20% peso/v (1.50 ml, 1.98 mmol) gota a gota. La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La mezcla se hizo básica con solución de NaOH 1N acuosa. La mezcla se diluyó con dietiléter. La mezcla se filtró, luego la capa orgánica se extrajo con dietiléter, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. El residuo se purificó por 15 cromatografía de columna en silica gel (EtoAc/Hexano) para dar el ter-butil-4-{[5-(3,5-dimetilfenoxi)-1H-indol-6-il]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (42.2 mg, 23.6%) como un sólido marrón pálido.
(4) A una solución de ter-butil-4-{[5-(3,5-dimetilfenoxi)-1H-indol-6-il]-sulfonil}-1-20 piperazinacarboxilato (15.4 mg, 0.0317 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le adicionó ácido trifluoroacético (0.10 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC por 2 horas. El tolueno se adicionó a la mezcla, luego se concentró in vacuo. El residuo se trituró con dietiléter para dar el 5-(3,5-dimetilfenoxi)-6-(1-piperazinilsulfonil)-1H-indol trifluoroacetato (12.7 mg, 80.2%). HPLC-MS (ESI): Calculado para 25 C20H23N3O3S [M+H]+ 368, Encontrado: 368.
Peso molecular: 499.5129
Grado de actividad RBA: C
Grado de actividad Ca2+: C
Ejemplo 12-1 (Ejemplo de Referencia)
5
(1) Ácido 4-fluorobenzoico (5.0 g, 35.7 mmol) se adicionó al ácido clorosulfónico (31.5 g, 0.27 mol), y la mezcla se agitó a 150ºC por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua helada gota a gota con enfriamiento. El precipitado blanco resultante se recolectó por filtración. El sólido se lavó con agua, y se secó in vacuo para dar el ácido 3-(clorosulfonil)-4-10 fluorobenzoico (6.33 g, 74.3%).
(2) A una solución de ácido 3-(clorosulfonil)-4-fluorobenzoico (1.0 g, 4.19 mmol) en THF (10 ml) se adicionó N-ter-butil 1-homopiperazinacarboxilato (0.92 g, 4.61 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a 0ºC, seguido por Et3N (1.08 ml, 6.28 mmol). 15 La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Después del apagado con agua, el solvente se extrajo por evaporación. El residuo resultante se disolvió en NaOH 1N (24 ml), y se lavó con Et2O dos veces. Luego la capa acuosa se acidificó a pH 3-4 con HCl 1N, luego se extrajo con EtOAc 3 veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, el solvente se evaporó in 20 vacuo para dar el ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-4-fluorobenzoico como una forma incolora (1.12 g, 66.4%):
(3) A una solución del ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-4-fluorobenzoico (250 g, 0.62 mol) en THF (2000 ml) se le adicionó CDI (125 g, 0.77 mol) a 0ºC bajo Ar. La mezcla se agitó a 0ºC por 1 hora. Luego se burbujeo gas de NH3 en la mezcla por 2 horas. El precipitado blanco se filtro 5 completamente, y el filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con HCl 1N, y solución de NaHCO3 saturada, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 anhidro, el solvente se evaporó in vacuo para dar el ter-butil-4-{[5-(aminocarbonil)-2-fluorofenil]sulfonil}-1,4-diazepan-1-carboxilato como un sólido blanco (240 g, 96.2%) 10
(4) A una solución de ter-butil-4-{[5-(aminocarbonil)-2-fluorofenil]sulfonil}-1,4-diazepan-1-carboxilato (5.0 g, 12.5 mmol) en CH2Cl2 seco (150 ml) se le adicionó Et3N (6.94 ml, 49.8 mmol) bajo Ar. Luego la solución se enfrió a -5ºC (hielo seco/i-PrOH). Se le adicionó (CF3SO2)2O (3.14 ml, 18.7 mmol) a la 15 mezcla gota a gota, enfriando bajo 5ºC. Después de 1.5 horas, la reacción se apagó con agua, luego se extrajo con CH2Cl2, y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en silica-gel (Hexano/EtoAc=1/1) para dar el ter-butil-4-[(5-ciano-2-fluorofenil)sulfonil]-20 1,4-diazepan-1-carboxilato como un aceite marrón (4.12 g, 86.3%)
(5) A una solución de ter-butil-4-[(5-ciano-2-fluorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-1-carboxilato (4.12 g, 10.75 mmol) y 3,5-diclorofenol (5.25 g, 32.2 mmol) en dioxano (100 ml) se le adicionó NaH (1.54 g, 37.6 mmol). La mezcla se agitó bajo reflujo por 1 hora. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se 5 apagó con agua, y se extrajo con CH2Cl2 y se lavó con NaOH 1N, y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro, el solvente se evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en silica-gel (Hexano/ EtoAc=1/1) para dar el ter-butil-4-{[5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-1,4-diazepan-1-carboxilato como un sólido blanco 10 (3.08 g, 54.5%)
(6) A una solución de ter-butil-4-{[5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]-sulfonill-1,4-diazepan-l-carboxilato (3.1 g, 5.89 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) se le adicionó HCl 4N en dioxano (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. 15 Después el solvente se extrajo por evaporación, el sólido blanco resultante se lavó con CH3CN para dar el 3-(1,4-diazepan-l-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo clorhidrato como un sólido blanco (2.13 g, 78.2%): mp 278-280ºC; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.99-2.02 (2H, m), 3.19-3.24 (4H, m), 3.41-3.43 (2H, m), 3.64-3.66 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, m), 20
7.59 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.99 (1H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C18H18Cl3N3O3S [M+H]+ 426 y 428, encontrado: 426 y 428.
Peso molecular: 462.785 5
IC50 (CCR3): 35 μM
IC50 (Ca2+): 20 μM
IC50 (Quimiotaxis): 8 μM
De manera similar como se describe en el Ejemplo 12-1 arriba, se sintetizaron 10 los compuestos en el Ejemplo 12-2 y 12-3 como se muestra en la Tabla 12.
TABLA 12
15
Ejemplo 13-1
(1) A una mezcla de ácido 4-flúor-3-nitrobenzoico (10.00 g, 54.02 mmol) y 3,5-diclorofenol (13.21 g, 81.03 mmol) en THF (300 ml) se le adicionó NaH (5.40 g, 135.05 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 70ºC. 5 Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se adicionó HCl 6N (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4, el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se recolectó por filtración y se lavó con hexano para dar el ácido 4-(3,5-diclorofenoxi)-3-nitrobenzoico como un polvo amarillo leve (15.29 g 86.3%). 10
(2) A una solución fría de ácido 4-(3,5-diclorofenoxi)-3-nitrobenzoico (15.29 g, 46.60 mmol) en THF (300 ml), se le adicionó CDI (11.33 g, 69.90 mmol) y la mezcla resultante se dejo calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió con un baño de hielo y luego se introdujo gas de NH3 15 directamente en la mezcla de reacción. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se condensó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con NaOH 1N, HCl 1N, y salmuera, se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se recolectó por filtración y se lavó con MeCN para dar el 4-20
(3,5-diclorofenoxi)-3-nitrobenzamida como un polvo de color blanco (15.72 g, cuantitativo).
(3) La solución de 4-(3,5-diclorofenoxi)-3-nitrobenzamida (15.50 g, 47.38 mmol) y i-Pr2EtN (49.52 ml, 284.30 mmol) en CH2Cl2 (500 ml) se enfrió a -5ºC con baño 5 de hielo seco/i-PrOH. Se adicionó Tf2O (16.04 ml, 94.77 mmol) gota a gota a la mezcla abajo de 0ºC y luego se adicionó i-Pr2EtN adicional (24.76 ml, 142.15 mmol) y Tf2O (12.03 ml, 71.08 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC por 30 min. El agua se adicionó en la mezcla de reacción y la mezcla resultante se condensó bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a partición entre agua y 10 EtOAc y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con HCl 1N y salmuera, se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica-gel (CHCl3/EtoAc = 100/0 a 95/5) para dar el 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)nitrobenceno como un polvo de color blanco (4.08 g, 27.9%). 15
(4) La mezcla de 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)nitrobenceno (4.08 g, 13.20 mmol) y cloruro de estaño (II) deshidratado (17.87 g, 79.20 mmol) en EtOAc (200 ml) se calentó a reflujo por 3 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 saturado. La mezcla se extrajo con 20
EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó in vacuo para dar el 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)-anilina (3.53 g, 95.8%).
(5) El 5-Ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)anilina (3.53 g, 12.65 mmol) se disolvió en la 5 mezcla de HCl concentrado (6.33 ml) y AcOH 2.53 ml). La solución se enfrió a 0ºC y nitrato de sodio (0.96 g, 13.91 mmol) en agua (1.27 ml) se adicionó gota a gota con agitación. Después de 30 min, la mezcla de reacción se adicionó gota a gota a la mezcla suspendida de CuCl (0.63 g, 6.32 mmol) en solución saturada de SO2 en AcOH (25.32 ml) a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 10 10ºC por 30 min, se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con NaHCO3 saturada, salmuera, y se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó in vacuo para dar el 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil cloruro como un marrón polvo (4.45 g, 97%).
15
(6) A una solución del 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonilcloruro (0.03 g 0.08 mmol) en THF (1 ml), se le adicionó (3S)-(ter-butoxicarbonilamino) pirrolidina (0.05 g, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4. El solvente 20 se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa en silica gel
(CH2Cl2/CH3OH = 25/1) para dar el 1-{5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil}-(3S)-(ter-butoxicarbonilamino)-pirrolidina como un aceite (0.02 g, 47%).
(7) A la solución de 1-{5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil}-(3S)-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidina (0.03 g, 0.04 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se le 5 adicionó HCl 4N (1 ml) en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo obtenido se disolvió en THF seguido por la adición de éter. El precipitado generado se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó in vacuo para dar el 1-{5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil}-(3S)-10 aminopirrolidina clorhidrato como un polvo de color blanco (13.4 mg, 77%): mp 276ºC; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.97 (1H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.79-3.83 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 1.6, 1.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz), 8.21 (3H, br), 8.29 (1H, d, J = 1.9); HPLC-MS (ESI): calculado para 15 C17H15Cl2N3O3S [M+H]+ 411 y 413, Encontrado: 411 y 413.
Peso molecular: 448.758
Grado de actividad Ca2+: A
20
De manera similar como se describe en el Ejemplo 13-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 13-2 a 13-12 como se muestra en la Tabla 13.
TABLA 13 (* indica Ejemplos de Referencia)
*
* *
Ejemplo 14-1
(1) A una solución fría (10ºC) de ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]-sulfonil)-4-fluorobenzoico (0.200 g, 0.515 mmol) y 3,5-dimetilfenol (0.063 g, 0.515 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó NaH (0.041 g, 1.030 mmol), 5 y la agitación se continuo por 15 min. La mezcla se calentó a 120ºC por 3 horas. Se adicionó N-Metil-2-pirolidona (1.0 ml) a la mezcla, que luego se calentó a 120ºC durante la noche. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con agua y luego se extrajo con una mezcla 1:1 de EtOAc y hexano. La fase acuosa se separó, y la fase orgánica se extrajo con agua. La 10 fase acuosa combinada se acidificó a pH 3-4 con HCl 1N, y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se suspendió en MeOH en ebullición por 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con MeOH y se secó in vacuo 15 para dar el ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-(3,5-dimetilfenoxi)-benzoico (0.101 g, 40.0%): HPLC-MS (ESI): Calculado para C24H30N2O7S [M + H]+ 491, Encontrado: 391(-Boc)
(2) A una solución de ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-(3,5-20 dimetilfenoxi)benzoico (0.030 g, 0.061 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (1.5 ml). La mezcla además se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y luego se concentró in vacuo. El residuo se lavó dos veces con CH3CN y se secó in vacuo para dar el ácido 4-(3,5-
dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzoico clorhidrato (0.027 g, cuantitativo): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (6H, s), 3.17 (4H, br), 3.47 (4H, br), 6.87 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, br), 8.15 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J= 2.2 Hz), 9.19 (1H, br), 13.36 (1H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C19H22N2O5S [M + H]+ 391, Encontrado: 391. 5
Peso molecular: 426.922
Grado de actividad Ca2+: A
De manera similar como se describe en el Ejemplo 14-1 arriba, se sintetizaron 10 los compuestos en el Ejemplo 14-2 a 14-4 como se muestra en la Tabla 14.
TABLA 14
15
Ejemplo 15-1
(1) A una solución de ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-(3,5-dimetilfenoxi)benzoico (0.100 g, 0.204 mmol) en THF (1.0 ml) se le adicionó 1,1'-carbonilimidazol (0.041 g, 0.255 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura 5 ambiente. Después de 3 horas, se adicionó NH3 0.5M en 1,4-dioxano, y se continuo la agitación durante la noche. La mezcla resultante se concentró in vacuo, y el residuo se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in vacuo. El sólido obtenido se lavó con EtOH y se secó in 10 vacuo para dar el ter-butil-4-{[5-(aminocarbonil)-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.071 g, 71.1%).
(2) A una suspensión de ter-butil 4-{[5-(aminocarbonil)-2-(3,5-dimetilfenoxi)-fenil]sulfonil}-1-piperazina carboxilato (0.057 g, 0.116 mmol) en 1,4-dioxano 15 (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se lavó dos veces con CH3CN y se secó in vacuo para el dar el 4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzamida clorhidrato (0.047 g, 94.8%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (6H, s), 3.16 (4H, br), 3.45 (4H, br), 6.83 (1H, s), 6.94 20 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 8.11 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 8.18 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 2.2 Hz), 9.22 (2H, s); HPLC-MS (ESI): Calculado para C19H23N3O4S [M + H]+ 390, Encontrado: 390.
Peso molecular: 425.937
Grado de actividad RBA:
Grado de actividad Ca2+: A
Ejemplo 15-2 5
(1) A una mezcla de ácido 3-([4-(ter-butoxicarbonil)-i-piperazinil]sulfonil)-4-(3,5-dimetilfenoxi)benzoico (0.300 g, 0.612 mmol), K2CO3 (0.169 g, 1.223 mmol) y DMF (3.0 ml) se le adicionó MeI (0.174 g, 1.223 mmol), y se continuo la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con 10 agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se recristalizó del MeOH para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(metoxicarbonil)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.276 g, 89%).
15
(2) A una suspensión de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(metoxicarbonil)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.030 g, 0.059 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se lavó dos veces con Et2O y se secó in vacuo para dar el 20 metil 4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzoato clorhidrato (0.027 g, cuantitativo): mp 120ºC; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (6H, s), 3.16 (4H, br), 3.48 (4H, br), 3.88 (3H, s), 6.89 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.98
(1H, s), 8.17 (2H, dd, J= 2.3, 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.22 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C20H24N2O5S [M + H]+ 405, Encontrado: 405.
Peso molecular: 440.949
Grado de actividad Ca2+: A 5
De manera similar como se describe en el Ejemplo 15-1 o 15-2 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 15-3 y 15-4 como se muestra en la Tabla 15.
10
TABLA 15
Ejemplo 16-1
15
(1) A una solución fría (0ºC) de 4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(metoxicarbonil)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.227 g, 0.450 mmol) en
THF (3.0 ml) se le adicionó LiBH4 (0.012 g, 0.540 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y a 60ºC por 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con NH4Cl saturado, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por 5 recristalización a partir de CH3CN para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(hidroximetil)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.156 g, 72.8%).
(2) A una solución de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(hidroximetil)-fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.027 g, 0.057 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le 10 adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se lavó dos veces con Et2O y se secó in vacuo para dar el [4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]metanol clorhidrato (0.020 g, 85.5%): mp 160ºC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (6H, s), 3.14 (4H, br), 3.39 (4H, br), 4.53 (2H, d, 15 J= 5.7 Hz), 5.42 (1H, t, J= 5.7 Hz), 6.71 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.96 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 2.2, 8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.12 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C19H24N2O4S [M + H]+ 377, Encontrado: 377.
Peso molecular: 412.939 20
Grado de actividad Ca2+: A
Ejemplo 17-1 (Ejemplo de Referencia)
(1) A una suspensión agitada de NaH (60%, 0.015 g, 0.375 mmol) en 1,4-dioxano (2.0 ml) se le adicionó 3,5-diclorotiofenol (0.067 g, 0.374 mmol). Después de 15 min, se adicionó ter-butil-4-[(5-ciano-2-fluorofenil)sulfonil]-1-5 piperazinacarboxilato (0.100 g, 0.271 mmol), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 10 min. Se adicionó THF (0.5 ml), y se continuo la agitación por 2 horas. La mezcla se apagó con agua, y se extrajo con EtOAc y solución saturada de NaHCO3 acuosa. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in vacuo. El 10 residuo se recristalizó a partir de CH3CN para dar el ter-butil 4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.088 g, 61.5%).
(2) A una solución de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.020 g, 0.038 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le 15 adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml), y la agitación se continuo por 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó a partir de diisopropiléter. El sólido obtenido se lavó con diisopropiléter, se secó in vacuo para dar el 4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo clorhidrato (0.017 g, 96.6%): mp 82ºC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 20 (4H, br), 3.53 (4H, br), 7.18 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.87 (1H, t, J= 1.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J= 1.3, 8.5 Hz), 8.3 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.99
(2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C17H15Cl2N3O2S2 [M + H]+ 428, Encontrado: 428.
Peso molecular: 464.823
IC50 (CCR3): 3 μM 5
IC50 (Ca2+): 2 μM
IC50 (Quimiotaxis): 2 μM
De manera similar como se describe en el Ejemplo 17-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 17-2 y 17-3 como se muestra en la Tabla 17. 10
TABLA 17 (* indica Ejemplos de Referencia)
*
Ejemplo 18-1 15
(1) A una mezcla agitada de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)-sulfanil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.011 g, 0.020 mmol), CCl4 (0.4
ml), CH3CN (0.4 ml) y agua (0.8 ml) se le adicionó NaIO4 (0.030 g, 0.142 mmol) seguido por RuCl3 (0.003 g, 0.014 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua. La fase orgánica separada se lavó con solución saturada de NaHCO3 acuosa y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo 5 se disolvió en CH3CN caliente, y se deja enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con CH3CN, y se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.016 g, 60.3%).
10
(2) A una suspensión de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.011 g) en 1,4-dioxano (0.5 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (1.5 ml), y la agitación se continuo por 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo, y recristalizó con diisopropiléter. El sólido obtenido se lavó con diisopropiléter, y se secó in vacuo para dar el 4-[(3,5-15 diclorofenil)sulfonil]-3-(1-piperazinilsulfonil)-benzonitrilo clorhidrato (0.008 g, 82%): mp 258ºC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (4H, br), 3.57 (4H, br), 7.94 (2H, d, J= 1.9 Hz), 8.05 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.52 - 8.55 (2H, m), 8.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.96 (2H, br); FAB-MS: Calculado para C17H15Cl2N3O4S2 [M + H]+ 460, Encontrado: 460. 20
Peso molecular: 496.821
IC50 (CCR3): 1,2 μM
IC50 (Ca2+): 7 μM
25
Ejemplo 19-1 (Ejemplo de Referencia)
(1) A una solución fría (0ºC) de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)-sulfanil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.022 g, 0.042 mmol) en CH2Cl2 (0.6 ml) se le adicionó ácido m-cloroperbenzoico (0.022 g, 0.062 mmol), y la 5 agitación se continuo por 1 h. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente, y se agitó por 30 min. La mezcla se apagó con solución Na2SO3 al 10%, y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in vacuo. El sólido obtenido se lavó dos veces con MeOH y se secó in vacuo para dar el ter-butil-10 4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.022 g, 97.1%).
(2) A una suspensión de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfinil]-fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.017 g, 0.031 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 15 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y luego se concentró in vacuo. El residuo se lavó dos veces con CH3CN, y se secó in vacuo para dar el 4-[(3,5-diclorofenil)sulfinil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo clorhidrato (0.008 g, 53.3%): mp 219ºC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 - 3.24 (4H, m), 3.43 - 20 3.46 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.85 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.42 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.47 (1H, dd, J= 1.6, 8.2 Hz), 8.52 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.87 (2H, br); FAB-MS: Calculado para C17H15C12N3O3S2 [M + H]+ 444, Encontrado: 444.
Peso molecular: 480.822
Grado de actividad Ca2+: B
Ejemplo 20-1 5
(1) Una solución de ter-butil-4-[(5-ciano-2-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (0.100 g, 0.271 mmol) en THF (2.0 ml) se enfrió con un baño de agua, y KOtBu (0.033 g, 0.298 mmol) se adicionó con agitación. La mezcla se calentó a reflujo por 7 horas. Después se enfrió a temperatura 10 ambiente, se adicionó KOtBu (0.030 g, 0.267 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con NH4Cl saturado, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica 15 gel (Hexano/ EtOAc=4/1). El producto obtenido se suspendió en hexano que incluye una pequeña cantidad de EtOAc, se recolectó por filtración, se lavó con hexano que incluye una pequeña cantidad de EtOAc, y se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)amino]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.087 g, 62.8%). 20
(2) A una solución de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)amino]-fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.035 g, 0.068 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 ml) se le
adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (1.5 ml), y la agitación se continuo por 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se cristalizó a partir del CH3CN, se lavó con CH3CN, y se secó in vacuo para dar el 4-[(3,5-diclorofenil)amino]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo clorhidrato (0.030 g, 97.9%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.13 - 3.16 (4H, m), 3.34 - 3.37 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5 7.39 - 7.41 (1H, m), 7.41 (2H, s), 7.93 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.41 (1H, s), 8.87 (2H, br); FAB-MS: Calculado para C17H16Cl2N4O2S [M + H]+ 411, Encontrado: 411.
Peso molecular: 447.773
Grado de actividad RBA: A 10
Grado de actividad Ca2+: A
Ejemplo 21-1
(1) A una solución fría (0ºC) de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)-15 amino]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.049 g, 0.096 mmol) en DMF (1.5 ml) que incluye MeI (0.041 g, 0.287 mmol) se le adicionó NaH (0.005 g, 0.115 mmol), y la agitación se continuo por 1 h. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y la agitación se continúo por 2 horas. La mezcla se enfrió con un baño de agua helada, se apagó con solución de NH4Cl saturada, 20 y se extrajo con EtOAc y agua. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (Hexano/ EtOAc=4/1) para dar el ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)-(metilo)amino]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.048 g, 95.3%). 25
(2) A una suspensión de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)(metilo)-amino]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.043 g, 0.082 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se concentró in vacuo. El 5 residuo se lavó dos veces con Et2O, y se secó in vacuo para dar el 4-[(3,5-diclorofenil)(metilo)amino]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo clorhidrato (0.037 g, 97.9%): mp 163ºC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 (4H, br), 3.18 (3H, s), 3.29 (4H, br), 6.53 (2H, d, J= 1.6 Hz), 6.97 (1H, t, J= 1. 6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 2.2, 82 Hz), 8.3 9 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.92 (2H, br); 10 FAB-MS: Calculado para C18H18Cl2N4O2S [M + H]+ 425, Encontrado:
Peso molecular: 461.800
Grado de actividad Ca2+: B
De manera similar como se describe en el Ejemplo 21-1 arriba, se sintetizaron 15 los compuestos en el Ejemplo 21-2 como se muestra en la Tabla 21.
TABLA 21
Ejemplo 22-1
(1) A una mezcla fría (0ºC) de ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-(3,5-dimetilfenoxi)benzoico (0.450 g, 0.917 mmol), 3-amino-propionitrilo (0.072 g, 1.009 mmol), HOBt (0.186 g, 1.376 mmol) y DMF (5.0 ml) se le 5 adicionó 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida clorhidrato (0.211 g, 1.101 mmol). Después de 15 min, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y la agitación se continúo durante la noche. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua. La fase orgánica separada se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in 10 vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (Hexano/ EtOAc=1/2) para dar el ter-butil-4-{[5-{[(2-cianoetil)amino]carbonil}-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.490 g, 98.4%).
(2) A una solución de ter-butil-4-{[5-{[(2-cianoetil)amino]carbonil}-2-(3,5-di-15 metilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.030 g, 0.055 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, y luego se concentró in vacuo. El residuo se cristalizó a partir de Et2O, se lavó con Et2O y se secó in vacuo para dar el N-(2-cianoetil)-4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil) benzamida 20 clorhidrato (0.025 g, 94.4%): mp 101ºC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (6H, s), 2.79 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.14 - 3.18 (4H, m), 3.42 - 3.45 (4H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 6.82 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, dd, J
= 2.3, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.02 (2H, br), 9.84 (1H, t, J = 6.0 Hz); HPLC-MS (ESI): Calculado para C22H26N4O4S [M + H]+ 443, Encontrado: 443.
Peso molecular: 479.001
Grado de actividad Ca2+: A
5
Ejemplo 22-2
(1) Una mezcla de ter-butil-4-{[5-{[(2-cianoetil)amino]carbonil}-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.040 g, 0.074 mmol) y HCl 4 N en 1,4-dioxano (3.0 ml) se agitó por 1.5 horas. Se adicionó HCl 5N, y la 10 agitación se continuo por 3 días. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se recristalizó a partir de CH3CN. El sólido obtenido se lavó dos veces con CH3CN y se secó in vacuo para dar el N-[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzoil]-beta-alaninaamida clorhidrato (0.036 g, 98.3%): mp 121ºC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (6H, s), 2.36 (2H, t, J= 7.3 Hz), 15 3.16 (4H, br), 3.42 - 3.46 (6H, m), 6.81 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.98 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.36 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J= 2.2, 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.76 (1H, t, J= 5.7 Hz), 9.13 (2H, br): HPLC-MS (ESI): Calculado para C22H2N4O5S [M +H]+ 461, Encontrado: 461.
Peso molecular: 497.017 20
Grado de actividad Ca2+: A
Ejemplo 22-3
(1) A una solución de ter-butil-4-{[5-{[(2-cianoetil)amino]carbonil}-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.396 g, 0.730 mmol) en CH3CN (3.0 ml) se le adicionó trifenilfosfina (0.230 g, 0.876 g). La mezcla se calentó suavemente con una pistola de calor hasta que resulta una solución clara. La mezcla se enfrió con un baño de agua helada, y se adicionaron dietil 5 azodicarboxilato (0.138 ml, 0.876 mmol) y azidotrimetilsilano (0.116 ml, 0.876 mmol) sucesivamente. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y la agitación se continúo durante la noche. Se adicionaron sucesivamente, una solución de trifenilfosfina (0.115 g, 0.438 mmol), dietil azodicarboxilato (0.069 ml, 0.438 mmol) y azidotrimetilsilano (0.058 ml, 0.437 mmol), y la mezcla se 10 agitó por 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua. La fase orgánica separada se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (Hexano/EtOAc=1/1) para dar el ter-butil-4-{[5-[1-(2-cianoetil)-1H-tetraazol-5-il]-2-(3,5-15 dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.338 g, 81.6%).
(2) A una solución de ter-butil-4-{[5-[1-(2-cianoetil)-1H-tetraazol-5-il]-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.030 g, 0.053 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla 20 se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó a partir de Et2O, se lavó con Et2O y se secó in vacuo para dar el 3-{5-[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsufonil)fenil]-1H-tetraazol-1-il}propanonitrilo clorhidrato (0.021 g, 78.8%):mp 125ºC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (6H, s), 3.18 (4H, br), 3.23 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.50 (4H, br), 25 4.76 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.89 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.10 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J= 1.9, 8.5 Hz), 8.26 (1H, d, J= 1.9 Hz), 9.05 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C22H25N7O3S [M + H]+ 468, Encontrado: 468.
Peso molecular: 504.014
Grado de actividad Ca2+: A
Ejemplo 22-4
(1) A una solución de ter-butil-4-{[5-[1-(2-cianoetil)-1H-tetraazol-5-il]-2-(3,5-5 dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.150 g, 0.264 mmol) en CH2Cl2 (2.0 ml) se le adicionó DBU (0.119 ml, 0.793 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con HCl 1N. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se 10 recristalizó a partir de Et2O. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con Et2O y se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(1H-tetraazol-5-il)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.096 g, 70.6%).
(2) A una solución de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(1H-tetraazol-5-15 il)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.050 g, 0.097 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con 1,4-dioxano y Et2O, se secó in vacuo para dar el 1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(1H-tetraazol-5-il)fenil]sulfonil}piperazina clorhidrato (0.037 g, 20 84.4%):mp 213ºC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (6H, s), 3.18 (4H, br), 3.48 (4H, br), 6.86 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J
= 2.2, 8.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.07 (2H, br); HPLCMS (ESI): Calculado para C19H22N6O3S [M + H]+ 415, Encontrado: 415.
Peso molecular: 450.950
Grado de actividad Ca2+: A
5
Ejemplo 23-1
(1) ácido 2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitrobenzico se preparó por el mismo procedimiento del ácido 4-(3,5-diclorofenoxi)-3-nitrobenzoico (Ejemplo 13-(1)).
10
(2) La mezcla del ácido 2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitrobenzoico (1.72 g, 6.00 mmol), difenil fosforoazidato (1.98 g, 7.20 mmol) y trietilamina (1.00 ml, 7.20 mmol) en ter-butanol se calentó a 80ºC durante la noche. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, y se secó 15 sobre MgSO4. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en silica gel (CHCl3/Hexano = 65/35) para dar un aceite incoloro. El aceite obtenido se disolvió en HCl 4N en 1,4-dioxano y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Luego la mezcla de reacción se condensó bajo presión reducida. El material obtenido se disolvió en THF siguiendo la adición 20 de éter. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó in vacuo para dar el 2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitroanilina clorhidrato como un polvo amarillo. (0.18 g, 10%)
(3) 2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitrobenzensulfonilcloruro se preparó por el mismo procedimiento del 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi) fenilsulfonilcloruro (Ejemplo 13-(5)).
5
(4) ter-butil-4-{2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitrofenilsulfonil}-1-piperazinacarboxilato se preparó por el mismo procedimiento del 1-{5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil}-(3S)-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidina (Ejemplo 13-1(6)).
10
(5) 1-{2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitrofenilsulfonil}piperazina clorhidrato se preparó por el mismo procedimiento del 1-(5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)-fenilsulfonil}-(3S)-aminopirrolidina clorhidrato (Ejemplo 13-(7)):mp 284ºC 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ; 2.32 (6H, s), 3.18-3.19 (4H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 6.92 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.52 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, 15 J = 8.5 Hz), 9.28 (2H, br); HPLC-MS (ESI): calculado para C18H22ClFN2O3S [M+H]+ 392, Encontrado: 392.
Peso molecular: 427.910
Grado de actividad Ca2+: A
Ejemplo 24-1
5
(1) A una mezcla agitada vigorosamente de m-nitrobencenosulfonil cloruro (3.00 g, 13.5 mmol), ácido trifluoroacético (6.5 ml, 84.4 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (2.6 ml, 47.8 mmol) se le adicionó N-bromosuccinimida (3.61 g, 20.3 mmol) en porciones sobre un peryodo de una hora. Esta mezcla se agitó a 45ºC por 88 horas. La mezcla se vertió en 25 ml de agua helada, la capa 10 orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 para eliminar muy poca cantidad del 3-bromo-5-nitrobencenosulfonil cloruro. La capa acuosa se concentró para dar una mezcla de ácido 3-bromo-5-nitrobenceno sulfónico, ácido 3-nitrobenceno sulfónico y ácido sulfúrico. A la mezcla se le adicionó NaOH 8N y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se lavó con 15 agua para dar el sodio 3-bromo-5-nitrobencenosulfonato (256 mg, 6.2%).
(2) Una suspensión de sodio 3-bromo-5-nitrobencenosulfonato (140 mg, 0.46 mmol) en oxicloruro de fósforo (1.0 ml, 10.7 mmol) se sometió a reflujo por 1 hora. Se adicionó Pentacloruro de Fósforo (192 mg, 0.92 mmol) y la mezcla se 20 agitó a 150ºC por 1 hora adicional. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó. El residuo resultante se neutralizó con NaOH 4N y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro. El solvente se evaporó in vacuo para dar el 3-bromo-5-nitrobencenosulfonil cloruro (103 mg, 74%). 25
(3) A una mezcla de 3-bromo-5-nitrobencenosulfonil cloruro (100 mg, 0.33 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.069 ml, 0.40 mmol) en THF (3 ml) se le adicionó gota a gota la solución de ter-butil-1-piperazinacarboxilato (68 mg, 0.37 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El 5 solvente se extrajo por evaporación. El residuo resultante se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con HCl 0.5 N, salmuera, NaHCO3 acuoso, y salmuera, luego se secó sobre MgSO4 anhidro. El solvente se extrajo por evaporación y el residuo se purificó por TLC preparativa en silica gel (Hexano/EtOAc=2/1) para dar el ter-butil-4-[(3-bromo-5-nitrofenil)-sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (116 mg, 77%); 10 MS (FAB): Calculado para C15H20BrN3O6S [M+H]+ 450 y 452, Encontrado: 350 y 352 (-Boc).
(4) A una suspensión de hidruro de sodio (6.7 mg, 0.17 mmol) en DMF (2 ml) se le adicionó 3,5-dimetilfenol (20 mg, 0.17 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó por 10 15 min. Se adicionó ter-butil-4-[(3-bromo-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (50 mg, 0.11 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC por 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa en 20 silica gel (Hexano/EtoAc=2/1). El sólido resultante se suspendió en éter/hexano/CHCl3 y se recolectó por filtración para dar el ter-butil-4-([3-bromo-5-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (19.5 mg, 33%): mp 155ºC; HPLCMS (ESI): Calculado para C23H29BrN2O5S [M+H]+ 525 y 527, Encontrado: 425 y 427 (-Boc). 25
(5) Una solución de ter-butil-4-{[3-bromo-5-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (17 mg, 0.032 mmol) en solución de HCl 4N en 1,4-dioxano (2 ml, 8 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se extrajo por evaporación para dar el 1-{[3-bromo-5-(3,5-5 dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}piperazina clorhidrato (14.9 mg, 99%): mp >84ºC (descompuesto); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (6H, s), 3.20 (8H, br), 6.79 (2H, s), 6.93 (1H, S), 7.25 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1H, s), 8.99 (1H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C18H21BrN2O3S [M+H]4 425 y 427, Encontrado: 425 y 427. 10
Peso molecular: 461.808
Grado de actividad Ca2+: A
Ejemplo 25-1
15
(1) A una mezcla del ácido 4-hidroxipiridina-3-sulfónico (1.00 g, 5.71 mmol) y el pentacloruro de fósforo (2.38 g, 11.4 mmol) se le adicionó oxicloruro de fósforo (1.06 ml, 11.4 mmol) gota a gota a 0ºC. La mezcla se sometió a reflujo por 5 horas. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó NaHCO3 frío acuoso a la mezcla cuidadosamente. La mezcla se extrajo con 20 CHCl3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro. El solvente se evaporó in vacuo para dar el 4-cloro-3-piridinesulfonil cloruro como aceite incoloro (0.97 g, 80.1%).
(2) Una mezcla de 4-cloro-3-piridinesulfonil cloruro (0.97 g, 4.57 mmol), ter-butil 1-piperazinacarboxilato (0.94 g, 5.03 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0.88 ml, 5.03 mmol) en THF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se lavó con agua helada, luego se 5 secó in vacuo para dar el ter-butil 4-[(4-cloro-3-piridinil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato como un sólido amarillo pálido (1.51 g, 91.3%).
(3) A una solución del 3,5-dimetilfenol (37.1 mg, 0.30 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se le adicionó poco a poco hidruro de sodio (60% suspensión de aceite, 13.3 10 mg, 0.33 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. A la mezcla se le adicionó una solución de ter-butil-4-[(4-cloro-3-piridinil)sulfonil]-I-piperazinacarboxilato (100 mg, 0.28 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) lentamente. La mezcla se agitó a 70ºC durante la noche. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se lavó con 15 agua helada, se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-{[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-piridinil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (110 mg, 88.9%) como un sólido blanco.
(4) A una solución del ter-butil-4-{[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-piridinil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (23.4 mg, 0.0523 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (0.25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se trituró con dietiléter, se secó in vacuo para dar el 1-{[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-5 piridinil]sulfonil}piperazina clorhidrato (17 mg, 76%) como un sólido blanco: mp 220ºC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (6H, s), 3.19 (4H, m), 3.52 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 6 Hz), 7.00 (2H, s), 7.03 (1H,, s), 8.65 (1H, d, J = 6 Hz), 8.88 (1H, s), 9.35 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C17H21N3O3S [M+H]+ 348, Encontrado: 348. 10
Peso molecular: 420.361
Grado de actividad RBA: B
Grado de actividad Ca2+: A
De manera similar como se describe en el Ejemplo 25-1 arriba, se sintetizaron 15 los compuestos en el Ejemplo 25-2 como se muestra en la Tabla 25.
TABLA 25
20
Ejemplo 26-1
(1) A una suspensión de hidruro de sodio (4.5 mg, 0.11 mmol) en THF (2 ml) se le adicionó 2-[(3,5-diclorofenil) sulfanil]-5-nitro-N-[2-(1-piperidinil)etil]bencenosulfonamida (50 mg, 0.10 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC por 10 min. Se adicionó metil yoduro (0.01 ml, 0.15 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC por 30 min luego a temperatura ambiente durante la 5 noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa en silica gel (CHCl3/MeOH=9/1) para dar el 2-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-N-metilo-5-nitro-N-[2-(1-piperidinil)-etil]bencenosulfonamida (18 mg, 35.0%): mp 113-10 114ºC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (2H, m), 1.52 (4H, m), 2.41 (4H, m), 2.57 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.03 (3H, s), 3.47 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (2H, m), 7.51 (1H, t, J=1.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 8.79 (1H, d, J=2.3 Hz); HPLC-MS (ESI): Calculado para C20H23Cl2N3O4S2 [M+H]+ 504 y 506, Encontrado: 504 y 506. 15
Peso molecular: 504.458
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca2+: A
De manera similar como se describe en el Ejemplo 26-1 arriba, se sintetizaron 20 los compuestos en el Ejemplo 26-2 y 26-3 como se muestra en la Tabla 26.
TABLA 26
Ejemplos funcionales relacionados con las composiciones farmacéuticas
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas como las que siguen:
Tableta Composición 5
100 mg del compuesto del Ejemplo 1-1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Germany) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de la tableta 212 mg, diámetro 8 mm, radio de la curvatura 12 mm.
Preparación 10
La mezcla del componente activo, lactosa y almidón se granula con una solución del 5% (m/m) del PVP en agua. Después del secado, los gránulos se mezclan con estearato de magnesio por 5 min. Esta mezcla se moldea utilizando una prensa de tableta convencional (formato de la tableta, ver arriba). La fuerza de moldeo aplicada es típicamente 15 kN. 15
Suspensión administrable por vía oral Composición
1000 mg del compuesto del Ejemplo 1-1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de FMC, Pennsylvania, USA) y 99 g de agua.
Una sola dosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención se 20 proporciona con 10 ml de la suspensión oral.
Preparación
El Rhodigel se suspende en etanol y el componente activo se adiciona a la suspensión. El agua se adiciona con agitación. Se agita continuamente por aproximadamente 6 h. hasta que el hinchamiento del Rhodigel se complete. 25

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos seleccionada del grupo que consiste en:
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 5
    1-(2-(3,5-difluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina.
    1-(2-(3,5-dimetoxifenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-di-terc-butilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3-isopropil-5-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 10
    1-(2-(3-isopropil-fenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    3-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)benzonitrilo,
    1-(2-(naftalen-1-iloxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-nitro-2-(o-toliloxi)fenilsulfonil)piperazina,
    4-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)anilina, 15
    1-(2-(2-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-nitro-2-(p-toliloxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-nitro-2-(m-toliloxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-nitro-2-fenoxifenilsulfonil)piperazina, 20
    1-(2-(4-metoxifenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(4-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(4-terc-butilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(4-clorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    4-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)benzonitrilo, 25
    1-(5-nitro-2-(m-toliloxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(piperazin-1-ilsulfonil)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(2-metoxifenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(2-clorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 30
    2-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)benzonitrilo,
    1-(2-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)fenil)etanona,
    1-(3-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)fenil)etanona,
    N,N-dimetil-3-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)anilina,
    1-(5-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 35
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(metilsulfonil)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3-terc-butilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3-metoxi-5-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-nitro-2-(3-nitrofenoxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3-bromofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 5
    1-(2-(2-butilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)fenilsulfonil)piperazina,
    (4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)(piperazin-1-il)metanona,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metil-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 10
    1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-4-metil-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metoxi-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    6-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metoxifenilsulfonil)piperazina, 15
    1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-4-metoxi-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-fluorofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metilfenilsulfonil)piperazina,
    5-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)nicotinato de metilo,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina, 20
    1-(2-(5-cloropiridin-3-iloxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-cloro-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-bromo-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-6-fluorofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-6-fluorofenilsulfonil)piperazina, 25
    1-(2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-nitro-2-(2,3,6-trimetilfenoxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(2,3-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,4-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(2,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 30
    1-(5-nitro-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    3-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)anilina,
    1-(2-(bifenil-3-iloxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-nitro-2-(3,4,5-trimetilfenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 35
    1-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    3-metil-5-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)fenol,
    1-(5-nitro-2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-nitro-2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-nitro-2-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 5
    1-(2-(5-metil-2-nitrofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitro-N-(piperidin-4-il)bencenosulfonamida,
    1-(2-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(2-cloro-5-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 10
    1-(2-(2,3-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,4-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(2,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-nitro-2-(2,3,5-triclorofenoxi)fenilsulfonil)piperazina, 15
    2-(4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)etanol,
    2-(2-(4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)etoxi)etanol,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-3,5-dimetilpiperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-2,6-dimetilpiperazina,
    N-(2-aminoetil)-2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrobencenosulfonamida, 20
    2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitro-N-(piperidin-4-ilmetil)bencenosulfonamida,
    (1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperidin-4-il)metanamina,
    ácido 3-(1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperidin-4-il)propanoico,
    (R)-1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3-amina,
    (S)-1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3-amina, 25
    1-(2-(3,5-dimetilfeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)piperazina,
    1'-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)-1,4'-bipiperidina,
    2-(3,5-diclorofeniltio)-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-5-nitrobencenosulfonamida,
    N-(2-aminoetil)-2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrobencenosulfonamida, 30
    3-(4-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)propanoato de etilo,
    (1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperidin-4-il)metanamina,
    2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitro-N-(piperidin-4-ilmetil)bencenosulfonamida,
    1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(3-metoxipropil)piperazina,
    ácido 3-(4-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)propanoico, 35
    (R)-1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3-amina,
    (S)-1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)pirrolidin-3-amina,
    2-(3,5-diclorofeniltio)-N-(3-(2-metilpiperidin-1-il)propil)-5-nitrobencenosulfonamida,
    1-(5-nitro-2-(feniltio)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(2,4,6-trimetilfeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 5
    1-(5-nitro-2-(3-metilfeniltio)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3-clorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3-fluorofeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)feniltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina, 10
    1-(2-(naftalen-2-iltio)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    2-(3,5-diclorofeniltio)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-5-nitrobencenosulfonamida,
    2-(3,5-diclorofeniltio)-5-nitro-N-(2-(piperidin-1-il)etil)bencenosulfonamida,
    N-(3,5-dimetilfenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina,
    N-(3,5-diclorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, 15
    4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)-N-2-metilfenilanilina,
    4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)-N-3-metilfenilanilina,
    4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)-N-4-metilfenilanilina,
    N-(2-clorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina,
    N-(3-clorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, 20
    N-(4-clorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina,
    N-(2-fluorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina,
    N-(3-fluorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina,
    N-(4-fluorofenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina,
    N-(2-metoxifenil)-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, 25
    2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitro-N-(2-(piperidin-1-il)etil)bencenosulfonamida,
    2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-(2-morfolinoetil)-5-nitrobencenosulfonamida,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-metilpiperazina,
    1-ciclohexil-4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-fenilpiperazina, 30
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(4-metilfenil)piperazina,
    1-benzil-4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina-1-carbaldehido,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(pirrolidin-1-il)piperidina,
    2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-etil-N-(1-etilpirrolidin-3-il)-5-nitrobencenosulfonamida, 35
    (R)-1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina,
    N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-metil-5-nitrobencenosulfonamida,
    1-sec-butil-4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(pentan-2-il)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(pentan-3-il)piperazina, 5
    1-ciclopentil-4-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    2-(3,5-diclorofenoxi)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-5-nitrobencenosulfonamida,
    2-(3,5-diclorofenoxi)-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-5-nitrobencenosulfonamida,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina,
    N-(4-(dimetilamino)fenil)-2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrobencenosulfonamida, 10
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)piperazina,
    1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfeniltio)-5-nitrofenilsulfonil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)piperazina,
    1'-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-1,4'-bipiperidina,
    2-(4-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)-N,N-dietiletanamina, 15
    2-(4-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)-N,N-dimetiletanamina,
    1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina,
    1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina,
    2-(3,5-diclorofenoxi)-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-5-nitrobencenosulfonamida, 20
    1-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)-4-(3-metoxipropil)piperazina,
    3-(4-(2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)propanoato de etilo,
    2-(3,5-diclorofenoxi)-N-(4-(dimetilamino)butil)-5-nitrobencenosulfonamida,
    2-(3,5-diclorofenoxi)-N-(3-(2-metilpiperidin-1-il)propil)-5-nitrobencenosulfonamida,
    2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitro-N-(2-(piperidin-1-il)etil)bencenosulfonamida, 25
    1-(5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenilsulfonil)piperazina,
    4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-yodofenilsulfonil)-4-etilpiperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-yodofenilsulfonil)piperazina,
    4-(3,5-dimetilfenoxi)-2-metil-5-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, 30
    1-(5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metilfenilsulfonil)piperazina,
    4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenol,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-metoxifenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-fluorofenilsulfonil)piperazina,
    N-[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-2-fenilacetamida 35
    N-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)acetamida,
    N-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)pivalamido,
    N-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)-3-metilbutanamida,
    N-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)benzamida,
    N-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)-4-metilbenzamida, 5
    N-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)-1-naftamida,
    N-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)-3-fenilpropanamida,
    N-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)tiofeno-2-carboxamida,
    1-(5-bromo-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenilsulfonil)piperazina,
    4-(3,5-diclorofenoxi)-N,N-dimetil-3-(piperazin-1-ilsulfonil)benzamida, 10
    4-(3,5-dimetilfenoxi)-N,N-dimetil-3-(piperazin-1-ilsulfonil)benzamida,
    5-(3,5-dimetilfenoxi)-6-(piperazin-1-ilsulfonil)-1H-indol,
    2-cloro-4-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(piperazin-1-ilsulfonil)benzonitrilo,
    2-cloro-4-(3,5-diclorofenoxi)-5-(piperazin-1-ilsulfonil)benzonitrilo,
    (S)-3-(3-aminopirrolidin-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo, 15
    3-(6-benziloctahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo,
    (S)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilsulfonil)benzonitrilo,
    3-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo,
    3-((4aS,7aS)-octahidro-6H-pyrrolo[3,4-b]piridin-6-ilsulfonil) 4-(3,5-20 diclorofenoxi)benzonitrilo,
    4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(4-(3-metoxipropil)piperazin-1-ilsulfonil)benzonitrilo,
    N-(2-aminoetil)-5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)bencenosulfonamida,
    5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-metil-N-(piridin-3-il)bencenosulfonamida,
    ácido 4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)benzoico, 25
    ácido 3-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzoico,
    ácido 4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)benzoico,
    4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)benzamida,
    4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)benzoato de metilo,
    2-cloro-4-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(piperazin-1-ilsulfonil)benzamida, 30
    4-(3,5-diclorofenoxi)-3-fluoro-5-(piperazin-1-ilsulfonil)benzamida,
    (4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)metanol,
    4-(3,5-diclorofeniltio)-3-(4-(3-(metiltio)propil)piperazin-1-ilsulfonil)benzonitrilo,
    4-(3,5-diclorofenilsulfonil)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)benzonitrilo,
    4-(3,5-diclorofenilamino)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)benzonitrilo, 35
    4-((3,5-diclorofenil)(metil)amino)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)benzonitrilo,
    N-(3,5-dimetilfenil)-N-metil-4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina,
    N-(2-cianoetil)-4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)benzamida,
    N-(3-amino-3-oxopropil)-4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)benzamida,
    3-(5-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)-1H-tetrazol-1-il)propanonitrilo, 5
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(1H-tetrazol-5-il)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(3-bromo-5-(3,5-dimetilfenoxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-{[4-(3,5-dimetil-fenoxi)-3-piridinil]sulfonil}piperazina,
    2-(3,5-diclorofenoxi)-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-N-metil-5-10 nitrobencenosulfonamida,
    2-(3,5-diclorofeniltio)-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-N-metil-5-nitrobencenosulfonamida,
    2-(3,5-diclorofenoxi)-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-N-metil-5-nitrobencenosulfonamida, y 15
    2-(3,5-diclorofeniltio)-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-N-metil-5-nitrobencenosulfonamida.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la sal es una sal de adición de ácido del ácido clorhídrico.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la sal es una sal de 20 adición de ácido de un ácido orgánico
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, el cual es la sal de ácido trifluoroacético de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    1-(2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(5-nitro-2-fenoxifenilsulfonil)piperazina, 25
    1-(2-(4-metoxifenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(4-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(4-terc-butilfenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(4-clorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    4-(4-nitro-2-(piperazin-1-ilsulfonil)fenoxi)benzonitrilo, 30
    1-(5-nitro-2-(m-toliloxi)fenilsulfonil)piperazina,
    1-(2-(3-fluorofenoxi)-5-nitrofenilsulfonil)piperazina,
    4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(piperazin-1-ilsulfonil)anilina, y
    5-(3,5-dimetilfenoxi)-6-(piperazin-1-ilsulfonil)-1H-indol.
  5. 5. Un medicamento que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una de sus sales fisiológicamente aceptable, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. El medicamento de la reivindicación 5, en el que el compuesto, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable está 5 en forma de dosis unitaria.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno relacionado con CCR. 10
  8. 8. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en el que la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno inflamatorio o inmunoregulador
  9. 9. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en el que la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno alérgico.
  10. 10. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en el que la 15 enfermedad o trastorno es una patología autoinmune.
  11. 11. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, enfermedad de Grave, aterosclerosis, infección por VIH, granuloma de pulmón, y enfermedad de Alzheimer. 20
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