TWI262187B - Sulfonamide derivatives - Google Patents

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TWI262187B
TWI262187B TW091120389A TW91120389A TWI262187B TW I262187 B TWI262187 B TW I262187B TW 091120389 A TW091120389 A TW 091120389A TW 91120389 A TW91120389 A TW 91120389A TW I262187 B TWI262187 B TW I262187B
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TW
Taiwan
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branched
hydrogen
ring
linear
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TW091120389A
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Ying-Fu Li
Akihiko Watanabe
Norihiro Kawamura
Timothy B Lowinger
Kevin Bacon
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Bayer Ag
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Description

1262187 A7 B7 五、發明說明（1 ) 技術範圍 本發明係關於可作為醫藥製劑活性成份使用之磺酿 胺衍生物，本發明之磺醯胺衍生物具有CCR3(CC型化 學激素受體）拮抗活性，且可用於預防及治療與CCR3 5 活性相關之疾病，尤其是用於治療氣喘、異位性皮膚 炎、過敏性鼻炎及其他發炎/免疫疾病。 背景技藝 化學激素是一種趨化性的細胞活素，其主要功能是 將在其表面表達相關化學激素受體之發炎細胞移動至發 10 炎部位，並活化發炎細胞，有兩種化學激素C—X—C (α)及C—C(i)，決定於前面兩個半胱胺酸是否由單一 胺基酸分離（C—X—C)或相鄰（C--C)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中一種C-C族化學激素之葉大心（eotaxin)是8.4 kDa (74胺基酸）聚肽且在高親和力下只結合至受體 15 CCR3，葉大心在試管内及活體内造成表達CCR3的發 炎細胞之趨化性[Eisner J·，Hochstetter R·，Kimming D. and Kapp A.: Human eotaxin represents a potent activator of the respiratory burst of human eosinophils. Eur. J. Immunol.，26: 1919-1925，1996]。 一 20 化學激素受體CCR3是G蛋白質-偶合的七跨膜區 受體（GPCR)，除了葉大心以外，其連結至已知的配體 包括葉大心-2(CCL24)、RANTES(CCL5)、MCP-3 (CCL7)及MCP-4 (CCL13)，CCR3是表達在與慢性氣喘 病理相關的發炎細胞，此種發炎細胞包括嗜伊紅白血球 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（2 ) [Sabroe I·，Conroy D.M·，Gerard N.P·，Li Y·，Collins P.D·， Post T.W·，Jose P.J·，Williams T.J·，Gerard C.J·，Ponath P.D·，J· Immunol· 161: 6139-6147，1998]、嗜驗白血球 [Uguccioni M·，Mackay C.R·，Ochensberger B·，Loetscher 5 P·，Rhis S.，LaRosa G.J·，Rao P.，Ponath P.D·，Baggiolini M·，Dahinden C.A· J· Clin· Invest. 100: 1137-1143， 1997]、Th2 細胞[Sallusto F·，Mackay C.R·，Lanzavecchia A. Science. 277: 2005-2007, 1997]、肺泡巨噬細胞[Park I.W.，Koziel H·，Hatch W·，Li X·，Du B·，Groopman J.E. 10 Am. J. Respir. Cell Mol· Biol· 20: 864-71，1999]及肥大細 胞[Oliveira S.H· and Lukacs N.W. Inflamm· Res. 50: 168-174, 2001]，最近剛報導一種上皮細胞系之BEAS-2B用 TNF-α 及 IFN-τ 刺激後表達 CCR3 [Stellato C·，
Brummet M.E·，Plitt J.R·，Shahabuddin S·，Baroody F.M·， 15 Liu M·，Ponath P.D·，and Beck L.A. J. Immunol·，166: 1457-1461， 2001]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在動物模式中，葉大心打倒的小鼠顯示在抗原攻擊 後降低嗜伊紅白血球[Rothenberg M.E·，MacLean J.A·， Pearlman E.? Luster A.D. and Leder P. J. Exp. Med., 185: 20 785-790, 1997]且在IL5-/葉大心-雙打倒的小鼠在抗原攻 擊回應時無嗜伊紅白血球或AHR [Foster P.S·，Mould A.W·，Yang M·，Mackenzie J·，Mattes J.，Hogan S.P·， Mahalingam S·，Mckenzie A.N.J·，Rothenberg M.E.，
Young I.G., Matthaei K.I. and Webb D.C. Immunol. Rev., -4- :淹紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（3 ) 179, 173-181，2001]，臨床上，葉大心及 CCR3mRNA 與蛋白質之表達見於變應性氣喘之肺組織且與AHR、 減少FEVi及肺嗜伊紅白血球相關[Ying S.，Robin D.S.， Meng Q.，Rottman J·，Kennedy R·，Ringler D.J·，Mackay 5 C.R.，Daugherty B.L·，Springer M.S.，Durham S.R·，
Williams T.J. and Kay A.B.: Enhanced expression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein in atopic asthma. Association with airway hyperresponsiveness and predominant colocalization of eotaxin mRNA to bronchial 10 epithelial and endothelial cells. Eur. J. Immunol., 27, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3507-3516，1997; Lamkhioued Renzi P.M·，AbiYounes S·， GaraciaZepada E.A·，Allakhverdi Z·，Ghaffar O.， Rothenberg M.D., Luster A.D. and Hamid Q.: Increased expressions of eotaxin in bronchoalveolar lavage and 15 airways of asthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site of inflammation. J. Immunol., 159: 4593-4601, 1997; Jahnz-Royk K.5 Plusa T. and Mierzejewska J.: Eotaxin in serum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: relationship 20 with eosinophil cationic protein and lung function.
Mediators of Inflammation，9: 175-179, 2000]，此外，在 過敏性鼻炎中，CCR3-表達Th2淋巴細胞與嗜伊紅白血 球共同定域化在鼻息肉中接近葉大心表達的細胞[Gerber B.O·，Zanni M.P·，Uguccioni M·，Loetscher M·，Mackay 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（4 ) C.R·，Pichler W.J·，Yawalkar N·，Baggiolini Μ· and Moser B.: Functional expression of the eotaxin receptor CCR3 in T lymphocytes co-localizing with eosinophils. CURRENT BIOLOGY 7: 836-843, 1997]，而且，已知是氣喘風險因 5 子之病毒感染（RSV、感冒病毒），導致增加與組織嗜伊 紅白血球相關的肺組織中葉大心表達[Matsukura S·， Kokubo F_，Kubo H·，Tomita T·，Tokimaga H·，Kadokura M·，Yamamoto T·，Kuroiwa Y·，Ohno T·，Suzaki H. and Adachi M.: Expression of RANTES by normal airway 10 epithelial cells after influenza virus A infection. Am. J. Respir. Cell and Mol· Biol·，18: 255-264，1998; Saito T·， Deskin R.W·，Casola A.，Haeberle H·，Olszewska B·，
Ernest P.B·，Alam R·，Orga P.L· and Carofalo R.: Selective regulation of chemokine production in human epithelial 15 cells· J. Infec· Dis·，175: 497-504, 1997]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此CCR3與相關化學激素包括葉大心之結合經說 明是發炎及免疫調節障礙及疾病之重要傳遞體，包括氣 喘、鼻炎及過敏性疾病，以及自發免疫病理例如類風溼 性關節炎、Grave氏症及動脈粥樣硬化症，也提到 20 CCR3與相關化學激素之結合是病毒感染的重要因子， 包括 HIV [(Marone G，de Paulis A，Florio G，Petraroli A， Rossi F，Triggiani Μ·: Int Arch Allergy Immunol 2001 Jun; 125(2)/89-95), (Li Y et al.,: Blood 2001 Jun 1; 97(11):3484-90)及(Marone G，Florio G，Petraroli A， -6- ::莱纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（5 )
Triggiani M, de Paulis A: Trends Immunol 2001 May; 22(5):229-32)]、肺肉芽腫（Ruth JH，Lukacs NW， Warmington KS5 Polak TJ, Burdick M5 Kunkel SL, Stricter RM，Chensue SW: J Immunol 1998 Oct 15; 161 (8):4276-5 82)及阿爾茲海默氏症（Xia MQ, Qin X，WU LJ，Mackay CR, and Hyman BT: Am J Pathol 1998 Jul; 153 (1)：31-37) 〇 因此，CCR3是一個重要標的且CCR3之拮抗作用 可能可以有效地治療這些發炎及免疫調節障礙及疾病。 10 WO 00/76514及WO 00/76513揭示下式代表之包括 CCR3活性之化學激素受體之環戊基調等劑：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 X”、X、y、R1’、R2、R3、R4、R5’、R6，、尺7，及 Rs，定 義於申請書中。 其他申請案也揭示CCR3調節劑。 但疋沒有一個參考文獻及其他參考文獻揭示具有 CCR3拮抗活性之簡單磺醯胺衍生物。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 、' 1262187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο (I) A7 B7 五、發明說明（6 ) 需要發展一種化合物其具有有效的CCR3拮抗活性 且可用於預防及治療與CCR3活性相關的疾病。 發明概述 經深入研究磺醯胺衍生物化學改良之結果，本案發 5 明者發現結構與本發明相關的化合物具有意外地極佳 CCR3拮抗活性，根據這些發現而完成本發明。 本發明提供下式⑴顯示之新穎磺醯胺衍生物、其互 變異構物及立體異構物形式。
15 X代表苯基，其經0至5個獨立地選自包括R1、R2、 R3、R4及RG之取代基取代，或吡啶，其經0至5 個獨立地選自包括R1、R2、R3及R4之取代基取 代， 其中 20 R1是氮、鹵基、經基、視需要經卓、二或二個鹵基 取代之直鍵或支鍵Ci_6烧基、直鍵或支鍵 烧氧基、直鍵或支鍵Ci _6烧S旨基、胺基、直鍵 或支鏈Cw烷胺基、二（直鏈或支鏈Ci_6烷基） 胺基、直鍵或支鍵Cl _6烧酿基、墙基或苯基，
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（7) R2是氫、鹵基、視需要經單、二或三個鹵基取代之 直鏈或支鏈Ci_6烷基、直鏈或支鏈C!_6烷氧基 或氰基， 或 5 R1及R2 —起形成苯環或C5_8環烷基稠合至相鄰的 苯基或吼σ定， R3是氫、鹵基或直鏈或支鏈Cm烷基， R4是氫、鹵基或直鏈或支鏈C!_6烷基， RG是氫、鹵基或直鏈或支鏈Cw烷基， 10 Y 代表 0、NH、NCH3、S、S(O)或 S〇2 ; Z1代表CH或N ; Z2代表CH或N ; 條件是Z1及Z2不能同時是N ; R5代表氫、鹵基、經基、視需要經单、二或三個鹵 15 基或經基取代之直鍵或支鍵Ci 烧基、直鍵或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 支鏈Cw烷氧基、直鏈或支鏈Cw烷酯基、胺 基、直鏈或支鏈Cw烷醯胺基、苯基-(CH2)q-酿 胺基（其中q代表選自〇至6之整數）、直鏈或 支鏈Cw烷基苯甲醯胺基、萘醯胺基、嘆^分醯 20 胺基、硝基、氰基、魏基、直鍵或支鍵Ci_6烧 基磺醯基、噚唑烷醯基或式-so2-nr51r52或-CO-NR51R52代表之取代基， 其中 R51及R52獨立地選自包括氫、視需要經氰基或胺 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 五 、發明說明 B7 基甲酸基取代之直鏈或支鏈C1_6烷基' 或視需 要經c丨·6烧基腈取代之四唾基，或 R及R)2與相鄰的氮可一起形成視需要插入ΝΗ之 5至8員飽和的環， R6代表氫、鹵基、視需要經單、二或三個鹵基取代 之直鏈或支鍵C1-6烧基或直鍵或支鍵Cl-6燒氧 基，或 R3及R6可形成吡咯環稠合至相鄰的苯基或吡啶； 且 10 R7代表
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 五、發明說明（9)
10 其中 η代表選自1至3之整數，m代表選自0至3之整 數， R71是氫、視需要插入NH、N-CH3或Ο之C3_8環烧 基、直鏈或支鏈Cw烷酯基、視需要經直鏈或 15 支鏈C「6烷基取代之苯基、苄基、甲醯基或直
鏈或支鏈Cw烷基，其中烷基視需要經羥基、 直鍵或支鍵Ci_6烧氧基、經基直鍵或支鍵C ι_6 烧氧基、叛基、直鍵或支鍵Ci _6烧酯基、直鍵 或支鏈Cw烷硫基、二（直鏈或支鏈Cw烷基） 20 胺基、單、二或三個鹵基、或視需要插入NH 或Ο之C3_8環烷基取代， R711及R712獨立地選自包括氫、鹵基、羥基、羧 基、氰基、視需要經羥基、羧基或單、二或三 個鹵基取代之直鏈或支鏈Cw烷基、胺基甲醯 -11- -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1262187 A7 B7 五、發明說明（10 基、二（直鏈或支鏈Cl_6烷基）胺基羰基及 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 NR711aR711b， 其中 R711a&R711b獨立地選自包括氫、直鏈或支鏈C 烧基、直鏈或支鏈CN6烷醯基及直鏈或支鏈C! 6烧基續酸基，或 R71及R711與相鄰的氮可一起形成5至8員飽和的 環； R72是氫或直鏈或支鏈C1-6烷基； R73是氫或直鏈或支鏈烷基； R疋氫或視需要經苯基取代之直鏈或支鏈Cu炫 基，或 R及R與相鄰的氮可一起形成視需要經Ck烷 基取代且視需要插入NH或〇之5至8員飽和 的壞， R75是直鏈或支鏈Cl.6伸院基或3至8員飽和或不 飽和的環； ρ代表選自0至4之整數； A環代表3至8員飽和的環，其中氮原子nA是唯 一的雜原子； B環代表3至8員飽和的環，其中氮原子nB是唯 一的雜原子；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 -個7至12員二氮雜二環代表_個含污至 -6 個碳 -12- 二本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1262187 A7 、發明說明 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 及1至2個氮原子之飽和的二環系統，其中該二環 系、、先不顯示螺環連接，較宜是8至則環系統。 本^明也提供-種在人類或動物病患用於治療或預 防=CCR3相關的障礙或錢之方法，其包括將有效醫 療量在式（I)所示之純胺衍生物、其互變異構物或立體 /、構物形式、或生理上可接受的鹽用藥至該患者。 本發明也提供在式⑴所示之磺醯胺衍生物、其互變 ^構物或立體異構物形式、或生理上可接受的鹽製備藥 劑用於治療或預防與CCR3相關的障礙或疾病之用途: 本發明化合物意外地顯示極佳的CCR3拮抗活性 其因此合適用於製造藥劑或醫學組成物，其可用於治療 與CCR3相關的疾病。 ' 更確定地說，因為本發明化合物可拮抗CCR3，其 可用於治療及預防下列疾病··氣喘、鼻炎及過敏性疾 病，及自發免疫病理例如類風溼性關節炎、Grave氏症 及動脈粥樣硬化症。 因此，CCR3是一個重要標的且CCR3之拮抗作用 可能可以有效地治療這些發炎及免疫調節障礙及疾病。 本發明化合物也可用於治療及預防類似病毒處染的 疾病，包括HIV、肺肉芽腫及阿爾茲海默氏症，因為這 些疾病也與CCR3相關。 在另一個具體實施例中，式⑴化合物是其中： X、Y、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、及 R7 是根據上述之定義， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
I I I I I ! I I I I I I I I I I I 裝 訂 1262187 A7 五、發明說明（I2) R5是氯、碘、硝基或氰基，且 R6是氫。 在另一個具體實施例中，式（I)化合物是其中： X、Y、Z1及Z2是根據上述之定義， 5 R1是鹵基、或視需要經單、二或三個鹵基取代之直鏈 或支鍵Ci_6烧基； R2是鹵基、或視需要經單、二或三個鹵基取代之直鏈 或支鏈Cw烷基1 R3是氳； 10 R4是氳； Μ是氫； R5是鹵基、頌基或氰基； R6是氫；且 R7代表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
-14- 丨务紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7
R7-N— (CH2)p
(CH2)p—N- 72 10
!· 裝 數， 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 訂 R71是氫、視需要經羥基取代之直鏈或支鏈Ck烧 基或羥基直鏈或支鏈Cw烷氧基、c3_8環烷 基、直鏈或支鏈Ck烷酯基、視需要經直鏈或 支鏈Ck烷基取代之苯基、苄基或曱醯基， R711及R712獨立地選自包括氫、鹵基、羧基或直鏈 或支鏈CN6烷基，或 R71及R7n與相鄰的氮可一起形成5至8員飽i口的 環； R72是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； R73是氫或直鏈或支鏈C! _6烧基； R74是氫或直鏈或支鏈Ck烧基，或 R73及R74與相鄰的氮可一起形成視需要插入NH或 -15- :淹紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187
五、發明說明 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 〇之5至8員飽和的環； u:或支鏈Cl_6伸烷基或3至8員飽和或不 飽和的環； P代表選自〇至4之整數； A環代表3至8員飽和的環φ ^ J衣，头肀虱原子NA是唯 一的雜原子；
Bit代表3至8員飽和的環，其中氮原子π是唯 一的雜原子；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 在另一個具體實施例中，式（I)化合物是其中： X、γ、z及z2是根據上述之定義， R1及R2是相同或不同且代表氯或甲基； R3是氳或氟； R4是氫； V是氫； R3是氣、碘、硝基或氰基； R6是氫；且 R7代表
R
R 74 712 -Ν一R~N—
R 73
R 72 16- 味纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公髮） 1262187 B7 五、發明說明（I5 10 R，LN——（CH2)p
(CH2)p·N.
R 72 或
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 n代表廷自1至3之整數，茁代表選自。至）之整 數， R疋H、視需要_基取代之直鏈或支鏈^烧 基或經基直鏈或支鏈Cl 6貌氧基、。環烧 基、直鏈或支鏈Cl_A酯基、視需要經直鏈或 71支鍵C“烧基取代之苯基、彳基或甲酿基， R 及R712獨立地選自包括氫内宜 4、鹵基、羧基或直鏈 或支鏈烷基，或 R71及R711與相鄰的氮可一起形成5至8員飽和的 環； -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明 R72是氫或直鏈或支鏈CK6燒基； R疋氣或直鍵或支鍵Ci烧芙· R74是氫或直鏈或支鏈CK6烧基气 R73及R74與相鄰的氮可一 起幵y成視需要插入NH i 〇之5至8員飽和的環； R”是直鏈或支鏈心伸燒基或3至8員飽和或不 飽和的環； p代表選自0至4之整數； 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A環代表3至8員飽和的環，其中氮原子nA是唯 一的雜原子； B環代表3至8員飽和的環，其中氮原子nB是唯 一的雜原子；且 C環及D環-起形成7至12員二氮雜二環。 在另一個具體實施例中，式⑴化合物是其中： X、Y、Z及Z2是根據上述之定義， R1是氫、氟、氣、溴、甲基、異丙基、丁基、第三丁 基、二氟甲基、甲氧基、胺基、二曱胺基、乙醯基 或墙基； R是氫、氟、氯、甲基、異丙基、第三丁基、三氟甲 基、甲氧基或氰基； R3是氫或氟； R4是氫； Μ是氫； R5是氯、埃、硝基或氰基； 18- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（17) R6是氫；且 R7代表
或
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 η代表整數1， m代表選自1或2之整數， -19- ::本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^262187
、發明說明 10 15 尺川代表氫、甲基、乙基或異丙基； R7n代表氫、甲基或羧基； R712代表氫或甲基，或 反^及R711與相鄰的氮可一起形成5員飽和的環· R72是氫、甲基或乙基； 辰’ R73是氫或甲基； R74是氩、甲基或乙基，或R及R74與相鄰的氮可一起形成六氫吡啶基、嗎 福喷基或吼略咬基；R75是苯基； P代表選自〇至4之整數； A環代表六氫吡啶基或吡咯啶基； B環代表吡咯啶基；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 式（1-2)代表的其他較佳式⑴化合物是 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 γ
Rb R5 (1-2) 其中R1是氫、函基、視需要經單、二或三個鹵基取代之: 鏈或支鏈Ck烧基、直鏈或支鏈Ck烧氧基、直 -20- :秦紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（I9) 或支鍵Cl _6烧S旨基、胺基、直鍵或支鍵Cl 烧胺 基、二（直鍵或支鍵Ci_6烧基）胺基、直鍵或支鍵 6烷醯基或硝基， R2是氫、鹵基、視需要經單、二或三個鹵基取代之直 5 鍵或支鍵Cl _6烧基、直鍵或支鍵Cl _6烧氧基或氣 基，或 R1及R2 —起形成苯環或（：5_8環烷基稠合至相鄰的笨 基； R3是氫或鹵基， 10 Y 代表 0、NH、NCH3、S、S(O)或 S〇2 ; R5代表氫、鹵基、羥基、視需要經單、二或三個鹵基 或羥基取代之直鏈或支鏈CN6烷基、直鏈或支鏈 Ci-6院氧基、直鍵或支鍵Ci_6烧@旨基、胺基、直鍵 或支鏈Cw烷醯胺基、苯基-(CH2)q-醯胺基（其中q 15 代表選自0至6之整數）、直鍵或支鍵Ci _6烧基苯 甲醯胺基、萘醯胺基、噻吩醯胺基、硝基、氰基、 羧基、直鏈或支鏈C!_6烷基磺醯基、畤唑烷醯基或 式-S02-NR5452或-CO-NR5唆52代表之取代基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 .一 20 R51及R52是相同或不同且代表氫、視需要經氰基 或胺基曱醯基取代之直鏈或支鏈CN6烷基、視 需要經Cw烷基腈取代之四唑基，或R51及R52 與相鄰的氮可一起形成視需要插入NH之5至 8員飽和的環， -21- ίΓ麥紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) R6是氫、鹵基、視需要經單、二或三個鹵基取代之直 鏈或支鏈Cw烷基或直鏈或支鏈Ci_6烷氧基，或 R5及R6可形成吡咯環稠合至相鄰的苯基；且 R7代表
-R 712 R7"—N—R—N— R73 R72 10 15 R 711
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R 711
•22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（h ) η代表選自1至3之整數，表選自〇至3之整 數， R71是氫、視需要經羥基取代之直鏈或支鏈烷 基或羥基直鏈或支鏈cN6烷氧基、c3 8環烷 5 基、直鏈或支鏈Ci-6烷酯基、視需要經直鏈或 支鏈Cw烧基取代之苯基、苄基或甲醯基， R711及R712獨立地選自包括氫、鹵基、羥基、羧 基、氰基、視需要經羥基、羧基或單、二或三 個鹵基取代之直鏈或支鏈C1_6烷基、胺基甲醯 10 基、二（直鏈或支鏈Cw烷基）胺基羰基及_ NR711aR711b， 其中 R711a&R711b獨立地選自包括氫、直鏈或支鏈C16 烷基、直鏈或支鏈CK6烷醯基及直鏈或支鏈Cl 15 6烷基磺醯基，或 R71及R711與相鄰的氮可一起形成5至8員飽和的 R72是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R73是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； 一 20 r74是氫或直鏈或支鏈Cw烷基，或 R73及R74與相鄰的氮可一起形成視需要插入NH或 〇之5至8員飽和的環； R75是直鏈或支鏈Cl_6伸烷基或3至8員飽和或不 飽和的環； -23- ^紙張尺度適財麵家標準(CNS)A4規格（21〇\297公爱) " 1262187 五、發明說明（22 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 P代表選自〇至4之整數； Α環代表3至8員飽 一的雜原子；的i其令氮原子w是唯 代表3至8員飽和的環，其中氮原子炉是唯 一的雜原子；且 卞 C環及D環一起形成7幻2員二氮雜二環。 1其他較佳的式㈣化合物是其中： R1是氫：自基、視需要經單、二或三個鹵基取代之直 鏈或支鏈c,-6烧基、直鏈或支鏈Ci 6烧氧基、直鍵 或支鏈Cy烷酯基、胺基、直鏈或支鏈Ci 6烷胺 基、二（直鏈或支鏈Cw烷基)胺基、直鏈或支鏈^ 6烧藏基或硝基， R2是氫、鹵基、視需要經單、二或三個鹵基取代之直 鏈或支鏈匕-6烷基、直鏈或支鏈Cl_6烷氧基或氰 基，或 R1及R2 —起形成苯環或C5_8環烷基稠合至相鄰的笨 基； R3是氫或鹵基， Y 代表 0、NH、NCH3、S、S(O)或 S02 ; R5是氯、碘、硝基或氰基；R6是氫；且 R7代表 -24- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公餐）
1262187 A7 B7 五、發明說明（23
R R 711
R N 71/
712 R7-—N一R—N- R73 R72 10 R74一 N—(CH2)p 丄73
(CH2)P—N—
R
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 15 其中 _ — η代表選自1至3之整數，m代表選自0至3之整 數， R71是氫、視需要經羥基取代之直鏈或支鏈CN6烷 基或羥基直鏈或支鏈烷氧基、C3_8環烷 基、直鏈或支鏈烷酯基、視需要經直鏈或 -25- _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 發明說明（24) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 20 支鏈Q·6烷基取代之苯基、苄基 〜、立地選自包括氮、岐、甲緩;;直鍵 或支鍵C!_6烧基，或R71及C與相鄰的氮可„起形成5至8員飽和的 環； ' 72 a* R是氫或直鏈或支鏈Cl_6烷基； R73是氫或直鏈或支鏈Cl_6烷基； R疋氫或直鏈或支鏈Ck烷基，或 R73AR74與相鄰的氮可-起形成視需要插入NH或 〇之5至8員飽和的環； R75是直鏈或支鏈Cl.6伸烧基或3至8員飽和或不 飽和的環； p代表遥自0至4之整數； A %代表3至8員飽和的環，其中氮原子nA是唯 一的雜原子； B %代表3至8員飽和的環，其中氮原子nb是唯 一的雜原子；且 ^及D環—起形成7至12員二氮雜二環。 1^在另一個具體實施例中，式（1-2)化合物是其中·· R1是氫、卣基或視需要經單、二或三個鹵基取代之直 鏈或支鏈烷基； R2是氫、自基或視需要經單、二或三㈣基取代之直 鏈或支鏈（^6烷基， R3是氫或鹵基， -26-
裝 計 1262187 A7 B7 五、發明說明（25 Y 是 0、NH、NCH3、S、S(0)或 SO: R5是鹵基、硝基或氰基； R6是氫；且 R7代表
R 71/ R 711
nN_R712 R7—N—R—N- 裝 10
R 73
R 72
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五 、發明說明（26 5
ο IX
5 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 n代表選自1至3之整數， m代表選自〇至3之整數， r71是氫、視需要經羥基取代之直鏈或支鏈Cl_6烷 基或羥基直鏈或支鏈Cw烷氧基、C3_8環烷 基、直鏈或支鏈Ck烷酯基、視需要經直鏈或 支鏈Cw烷基取代之苯基、苄基或甲醯基， R711代表氫、曱基或羧基， R712代表氫或曱基，或 R及R7U與相鄰的氮可一起形成5至8員飽和的 環； R72是氫或直鏈或支鏈cK6烷基； R73是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； R74是氫或直鏈或支鏈Cw烷基，或 R73及R74與相鄰的氮可一起形成視需要插ANh或 〇之5至8員飽和的環； R75是直鏈或支鏈Cm伸烷基或3至8員飽和或不 飽和的環； P代表選自〇至4之整數； A壞代表3至8員飽和的環，其中氮原子nA是唯 一的雜原子； B壞代表3至8員飽和的環，其中氮原子妒是 一的雜原子；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 在另一個具體實施财，式㈣化合物是其中： -28- A7 1262187 B7 五、發明說明（27 ) R1、R2及R3是相同或不同且代表氫、氣或甲基； Y 是 〇、NH、NCH3、S、S(〇)或 S02; R5是氯、碘、硝基或氰基； R6是氫；且 5 R7代表
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R74-
-29- 2本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五 、發明說明 28 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 n代表選自1至3之整數， 表選自〇至3之整數， R71是氫、視需要經羥基取代之直鏈或支鏈烷 基或羥基直鏈或支鏈Cl_6烷氧基、c3 8環烷 基、直鏈或支鏈烷酯基、視需要經直鏈或 川支鏈Cw烷基取代之苯基、苄基或甲醯基， R711代表氫、甲基或羧基，或 R及R與相鄰的氮可一起形成5至8員飽和的 ΤΪ2. · 玉衣， R72是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； R73是氫或直鏈或支鏈c1-6烷基； R74是氫或直鏈或支鏈cU6烷基，或 R及11與相鄰的氮可一起形成視需要插入NH或 〇之5至8員飽和的環； R75是直鏈或支鏈Cw伸烷基或3至8員飽和或不 飽和的環； P代表選自〇至4之整數； A %代表3至8員飽和的環，其中氮原子na是唯 一的雜原子； B環代表3至8員飽和的環，其中氮原子nb是唯 一的雜原子；且 C壞及D環一起形成7至丨2員二氮雜二環。 在另一個具體實施例中，式（1-2)化合物是其中： -30- 夯紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 計 A7 1262187 B7 五、發明說明（29 ) R1是鹵基或視需要經單、二或三個鹵基取代之直鏈或 支键C ι_6從基； R2是鹵基或視需要經單、二或三個鹵基取代之直鏈或 支鍵C ι_6炫基， 5 R3是氫或氟， Y 是 0、NH、NCH3、S、S(O)或 S02; R5是氫、氟、氣、溴、峨、三氟甲基、經基、甲氧 基、胺基、乙醯胺基、異丁醯胺基、第三丁醯胺 基、苯甲醯胺基、苄醯胺基、苯乙醯胺基、甲基苯 10 甲醯胺基、萘醯胺基、噻吩醯胺基、硝基、氰基、 甲磺醯基、二曱胺基磺醯基、六氫吡畊磺醯基、二 甲醯胺基或六氫吡畊醯基； R6是氫、甲基或甲氧基；或 R5及R6可形成吡咯環稠合至相鄰的苯基；且 15 R7代表
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
R
172 NIR 751 R 173 N—R (CN ^( 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本： 祕 釐 公 97 1262187 A7 B7 30 五、發明說明 10 15 或 (CH2)p
R7^
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 n代表整數1， m代表整數1或2， R71是氫、曱基、乙基、異丙基、第二丁基、支凝 戊基、羥乙基、羥乙氧基乙基、環戊基、環〔 基、第三丁酯基、笨基、甲苯基、苄基或甲酉基， r7H代表氫、甲基或羧基， R712代表氫或甲基，或 R及R711與相鄰的氮可一起形成5員飽和的環· R72是氫、曱基或乙基； R73是氫或甲基； R疋鼠、曱基或乙基，或 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（31) R73及R74與相鄰的氮可一起形成六氫吡啶基、嗎 福σ林基或σ比洛σ定基； R75是苯基； ρ代表選自〇至4之整數； 5 Α環代表六氫吡啶基或吡咯啶基； B環代表吨洛咬基；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 在另一個具體實施例中，式（1-2)化合物是其中： R1是氫、敗、氣、溴、甲基、異丙基、丁基、第三丁 10 基、三氟甲基、甲氧基、胺基、二曱胺基、乙醯基 或硝基； R2是氫、氟、氯、甲基、異丙基、第三丁基、三氟曱 基、甲氧基或氰基， R3是氫或敗， 15 Y 是 0、NH、NCH3、S、S(O)或 S〇2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5是氫、氟、氯、溴、碘、三氟曱基、羥基、曱氧 基、胺基、乙醯胺基、異丁醯胺基、第三丁醯胺 基、苯甲醯胺基、苄醯胺基、苯乙醯胺基、甲基苯 甲醯胺基、萘醯胺基、噻吩醯胺基、硝基、氰基、 20 曱磺醯基、二曱胺基磺醯基、六氫吡畊磺醯基、二 甲醯胺基或六氫吡畊醯基； R6是氫、甲基或曱氧基；或 R5及R6可形成吡咯環稠合至相鄰的苯基；且 R7代表 -33- 杰紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 五、發明說明（32 A7 B7
R 71/ R 711
-R 712 ΠΊ 10 R74—N—R—N — I 73 丨 72
R 3 R
R 73 R74—N—(CH2)p
(CH： )p—N— 裝 訂 15 或 線
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 η代表整數1， ηι代表整數1或2， R71代表氫、甲基、乙基、異丙基、第 -34- 身紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 丁基、支 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 A7 _ B7 五、發明說明（33) 鏈戊基、羥乙基、羥乙氧基乙基、環戊基、環 己基、第三丁酯基、苯基、甲苯基、苄基或曱 醯基， R711代表氫、甲基或羧基， 5 R712代表氫或曱基，或 r71及r711與相鄰的氮可一起形成5員飽和的環； R72是氫、曱基或乙基； R73是氫或甲基； R74是氫、曱基或乙基，或 ίο 尺73及r74與相鄰的氮可一起形成六氫吡啶基、嗎 福ϋ林基或吼17各咬基； R75是苯基； ， Ρ代表選自0至4之整數； Α環代表六氫吡啶基或吡咯啶基； 15 ^環代表吼定基；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 在另一個具體實施例中，式（1_2)化合物是其中： R1是氣、溴或甲基； R是氫、氣、>臭或甲基； 20 R3是氫或氟； 〜 Y 代表 〇、S 或 s(0) ·， R5代表氫、氯、硝基或氰基； R6代表氫； R7代表 -35- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱）
1262187 A7 B7 五、發明說明（34 )
或
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R71代表氫、曱基、乙基或異丙基； 20 R711代表氫、甲基或羧基； R712代表氫或曱基； R72是氫、甲基或乙基； R73是氫、甲基或乙基； R74是氫、曱基或乙基；或 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187
R及R74與相鄰的氮可-起形成六氫吼咬基或〇比 咯啶基； R75是笨基； P代表整數〇或1 ; A環代表六氫吡啶基或吡咯啶基；且 B環代表吡咯啶基。 本發明較佳的化合物是如下： 二曱基苯氧基)_5_確基苯基]橫醯基卜乙基六 氫吡畊， 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1-{[2-(3,5-二氯苯氧基)_5_硝基苯基]磺醯基丨六氫吡畊， 1-{[2-(3,5-一曱基苯氧基)_5_硝基笨基]磺醯基}_4_異丙基 六氫吡畊， — 4-(3,5-二甲基笨氧基六氫吡畊基磺醯基）苄腈， 1-{[5-氣-2-(3,5-二曱基苯氧基）苯基]磺醯基卜4_乙基六氳 口比口井， 1-{[2-(3,5-一氣笨氧基)_5_石肖基苯基]石黃驢基卜4-0·^比嘻 咬基）六氫ϋ比咬， 4-(3,5-二氣笨氧基)-3-{[4-(H嘻咬基)+六氫吼σ定基] 石黃酷基}苄腈， 4-(3，5-二氣苯氧基)-3-(1-六氫吼σ井基績酿基）辛腈， 1-{[2-(3,5-二氣苯氧基)-5-石肖基苯基]石黃驢基卜ν，Ν-二乙 基-3-吡咯啶胺， (2S)-l-{[2-(3,5-二氣苯氧基)-5-琐基笨基]績醯基卜2-(1_ 吡咯啶基甲基）吡咯啶， -37-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（36 3- [(4aR,7aR)-八氫-6ίϋ σ各並[3,4-b]吼咬-6-基績酿基]_ 4- (3,5-二鼠苯氧基）午月青， 4-[(3,5-二氣苯基）硫醯基]-3-(1-六氫吡畊基磺醯基）苄 腈， 5 4_[(3,5-—氣笨基）亞硫醯基]-3-(1-六氫吡畊基績醯基）苄 腊， 1-{[2-(3,5-二溴苯氧基)_5_硝基苯基]磺醯基丨六氫吡畊， 1-{[2-(3,5-二氯-2-氟苯氧基)_54基笨基]續醯基}六氮吼 畊， 10 i-{[5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基）苯基]續醯基卜2-六氫吡畊 羧酸， 1-{[2-(3,5-二氣苯氧基)_5_硝基苯基]磺醯基卜2_六氫吼畊 羧酸， 氮 1-U2_(3,5-一曱基苯氧基)_5_硝基苯基]磺醯基卜込4-二 15 雜箪， 雜 卜{[2-(3,5-二氯笨氧基)_5_琐基苯基]石黃醯基卜丨，4—二氮 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-{[2_(3,5-二氯苯氧基)_5_確基苯基]磺醯基卜Μ —二甲基 六氫吡ϋ井， 口比 20 ^(丨，4-一氮雜輩基磺醯基)-4-(3,5-二氣苯氧基）苄腈， Γ-{[2-(3,5-二氣苯氧基)_5_硝基苯基]績醯基卜丨，3， 咯啶， 3-(1，3’-二吡咯啶-1’-基磺醯基)_4_(3,5-二氣笨氧基）苄 腈， •38- ::本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公爱) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（37 ) 1-({2-[(3,5->一氣本基）硫酿基]-5-硝基苯基}續驢基）-4-( 1 _ °比洛咬基）六氫u比咬， 4-(3,5-二氯苯氧基）-3-(六氫吡咯並[l，2-a]吡畊-2(1H)-基 磺醯基）苄腈，及 5 3- (1，4 -二氮雜卓-1 -基石黃酸基）-4-[(3,5 -二鼠苯基）硫S&基] 苄腈， 及其互變異構物及立體異構物形式、及生理上可接受之 鹽類。 本發明之式（I)化合物可以經由結合多種已知方法製 10 備，在部份具體實施例中，作為起始物質或中間物使用 的化合物之一或多個取代基例如胺基、羧基及羥基適宜 經由熟諳此藝者已知的保護基保護，保護基之實例揭示 在”Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)”， Greene and Wuts，John Wiley and Sons，New York 1999。 15 通式（I-a)代表之化合物可以經由下列反應A或A’ 製備。 0 丫/
其中 X、Ζ1、Ζ2及R6是根據上述之定義，Υ’是0、ΝΗ或 S，R5是硝'基、C】_6烧基、Cu炫基續S&基、魏基且R7 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1262187 A7 發明說明 護之R7
相同於上述定義之R7或經保 反應A
H-R7' R\// .〇
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 例如丄(其中L及L’是相同或不同且代表釋離基 氟、氯、演或峨原子；〜。芳基石黃酿 =:Γ酸氧基或對甲笨續酿氧基;…基續 ^基^如三說甲糾酿氧基、甲燒磺醯氧基等）及Η-"以在包括例如_化烴類例如二氯曱烧、氣仿及❻ -虱乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二啐烷及四氫呋喃 (HF)及1，2_一曱氧基乙烧；腈類例如乙腈；醯胺類例 如Ν，Ν-二甲基甲_(DMF)、Ν，Ν_:甲基乙酿胺及Ν_ 甲^略®I ;㈣類例如二曱亞似其他之溶劑中反應 而得到化合物2,視需要可以混合並使用二或多種選自 上列之溶劑。 反應溫度通常但不限於是約―⑺它至：㈨它，且較宜 是約10°c至80t，反應通常可以進行30分鐘至48小 時且較宜是1小時至24小時。 反應適宜在鹼存在下進行，鹼之實例包括鹼金屬氫 化物例如氫化鈉或氫化鉀；鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙 醇鈉及第三丁醇鉀；鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉及氫 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） f ά 訂 1262187 A7 B7 39 五、發明說明 氧化鉀；碳酸鹽類例如碳酸鈉及碳酸鉀；鹼金屬碳酸氫 鹽例如碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；有機胺類例如吡啶、三乙 胺及N，N-二異丙基乙基胺及其他。 然後使化合物2與HY，-X (其中X及γ，是相同於上 述之定義）可以在類似於A-1與H_R7,之反應方式下反應 而得到化合物（I-a)。 反應A’ 10 15 •Z4 、zr
Hr—X R6 R°
4 H-R7·
R 〇、/〇 X τ/ Y·〆
.X -fR6 (^)A5· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物3 (其中L是相同或不同且代表釋離基例如 鹵素原子例如氟、氯、溴或碘原子；C6_1G芳基績醯氧基 20例如笨績醯氧基或對甲苯續驢氧基；及CU4烧基續酿氧 基例如三氟甲烧石黃酸氧基、甲烧石黃酸氧基等，w代表石肖 基、鹵基、硫醉、C1 _6烧基亞硫酿基、亞確酸、績酸、 石黃酸胺等）及HY’-X可以在類似於從化合物2及HY，-X 製備I-a之方式下反應而得到化合物4。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公釐） 1262187
10 15 化a物4可以在包括例如鹵化煙類例如二氣甲炉> 氣仿及1，2-二氣乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二气p 及四氫呋喃（THF)及1，2-二曱氧基乙烷；腈類例如乙 腈；醯胺類例如N，N-二曱基甲醯胺（DMF)、N，N-二甲義 乙醯胺及N-甲基吡咯酮；亞砜類例如二曱亞碾及其他 之溶劑中經由已知方法轉化成化合物5 (其中L，相同於 上述之定義），視需要可以混合並使用二或多種選自上 列之溶劑。 反應溫度通常但不限於是約-l〇°C至20(rc，且較宜 是約10°C至80°C，反應通常可以進行30分鐘至48小 時且較宜是1小時至24小時。 隨後化合物5及'H-R7’可以在類似於從化合物i及 H-R7製備化合物2之類似方式下反應而得到（I-a)。 化合物（I-a)可以再反應以改變r7’，例如去除保護 或改變RD’而到含胺基、鹵基、羥基、氰基、Cw烷氧 基或醯胺基之化合物。 或者是，通式（I-b)代表之化合物可以經由下列反應 B製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中
X
(卜b) -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ297公爱）
1262187 五、發明說明（w) 是根據上述之定義，RH誠或硝 基且R相同於上述定義之r7或經保護之r7。 反應B
0/CH3
R5，· /CH3〇、、//〇？ 1) • /S，
,H Z 7
H-R，
R 〇\ /〇)s/ 7./ 10
X—LM R5.· 2) 、Z 甲氧基之去除保護8
R
(1七） Z 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 當R5”是Br時，反應b特別有利。 首先，化合物6與續酸自化物（例如氯石黃酸）或其同 等物可以在例如_化烴類例如二氯甲烷、氯仿及❻二 氯乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二啐烷及四氫呋喃-(THF)及1，2-二甲氧基乙烧；腈類例如乙腈；醯胺類例 如N，N_二甲基甲酸胺_F)、N，N_二甲基乙酿胺及队 甲基吼㈣；亞卿例如二曱亞碼及其他之溶劑中反應 而得到化合物7(其中L，相同於上述之定義），視需要^ 以混合並使用二或多種選自上列之溶劑。 反應溫度通常但不限於是約-1〇。(：至2〇〇。(：且__ 是約HTC至8CTC，反應通常可以進行3〇分鐘至48^且 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1262187 A7 B7 五、發明說明（42 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時且較宜是1小時至24小時。 化合物8可以攸化合物7在兩個步驟中製備·（牛 驟1)與H-R7’之反應及（步驟2)曱氧基之去除保護，（步 驟1)化合物7與H-R7’之反應可以在類似於從化合物丄 及H-R7製備化合物2之方式進行。 (步驟2)隨後曱氧基之去除保護可以與路易士酸例 如BBr3在溶劑包括例如鹵化煙類例如二氣甲烧氣仿 及1，2 _.一氣乙烧，鍵類例如乙鱗、異丙鱗、二吟燒^及四 氣吹喃（THF)及1，2-^一曱氧基乙烧，骑類例如乙腈；酉藍 胺類例如Ν，Ν-二甲基曱醯胺（DMF)、Ν，Ν-二甲基乙醯胺 及Ν-甲基吡咯酮；及其他之溶劑中反應而得到匕3，視 需要可以混合並使用-二或多種選自上列之溶劑。 反應溫度通常但不限於是約，且較宜 是約10°C至80°c，反應通常可以進行30分鐘至48小 15 時且較宜是1小時至24小時。 化合物8可以與χ-L”（其中X是相同於上述之定 義，L”代表釋離基例如侧酸、鹵素原子例如氟、氯、溴 或碘原子）反應而得到化合物（I_b)，此反應可以在包括 例如i化烴類例如二氣甲烷、氣仿及丨，2_二氣乙烷；醚 類例如乙醚、異丙鱗、二啐烧及四氫吱喃（THF)及丨，2一 二甲氧基乙烷；芳族烴類例如苯、甲苯及二甲苯；腈類 例如乙腈；醯胺類例如N，N-二曱基甲醯胺（DMF)、N，N-二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯酮；亞砜類例如二甲亞砜 及其他之溶劑中進行，視需要可以混合並使用二或多種 10 20 % 訂 線 -44- 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（43 ) 選自上列之溶劑。 反應溫度通常但不限於是約-l〇°C至200°c，且較宜 是約10°C至80°C，反應通常可以進行30分鐘至48小 時且較宜是1小時至24小時。反應可以在觸媒存在下 5 進行，包括例如銅鹽例如醋酸銅（II)、把鹽例如醋酸把 (II)及其他，反應適宜在鹼存在下進行，鹼之實例包括 鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉及第三丁醇鉀；鹼金屬 氫氧化物例如氫氧化鈉及氫氧化鉀；碳酸鹽類例如碳酸 铯、碳酸納及碳酸鉀；驗金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫納及 10 碳酸氫鉀；有機胺類例如吡啶、三乙胺及N，N-二異丙 基乙基胺及其他。 化合物（I-b)可再反應以改變R7’例如去除保護或改 變R5’’而得到含有胺基、鹵基、羥基、氰基、烷氧 基或醯胺基之化合物。 15 下列化合物（I-c)適宜經由下列反應C製備。 X / γη
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 X、Ζ1、Ζ2及R5’’是根據上述之定義，Υ”是ΝΗ或S且 R7’相同於上述定義之R7或經保護之R7。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 __ B7 五、發明說明（44
反應C CF,
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 首先，根據反應B之說明製備之化合物§可以盘二 10氟曱烧石黃酸酐或三氟曱烧石黃醯氣反應而得到化合物9 此反應可以在包括例如_化烴類例如二氯甲烧氯仿及 1，2-二氯乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二咩烷及四氡 呋喃（THF)及1，2-二曱氧基乙烷；芳族烴類例如苯、甲 本及一甲本，腊類例如乙腊，龜胺類例如n，n~二甲基 甲醯胺（DMF)、N，N-二甲基乙醯胺及队曱基吡咯酮广亞 砜類例如二甲亞砜及其他之溶劑中進行，視需要可以混 合並使用二或多種選自上列之溶劑。 反應溫度通常但不限於是約-⑺它至：⑻它，且較宜 是約lot至80°c，反應通常可以進行3〇分鐘至48小 時且較宜是1小時至24小時。反應適宜在鹼存在下進 行，驗之貫例包括有機胺類例如吼咬、三乙胺及N 二異丙基乙基胺及其他。 化合物9及ΗΥ’，-χ可以在類似於從化合物2及 ΗΥ’-Χ製備I-a之方式下反應而得到化合物（i_c)。 -46-
1262187 A7 B7 五、發明說明（45 化合物（I-c)可再反應以改變R7’例如去除保護或改 變R5”而得到含有胺基、鹵基、羥基、氰基、C!_6烷氧 基或醯胺基之化合物。 下列化合物（I-d)適宜經由下列反應D製備。
X R
R。 Z1 R5 (卜d) 10 其中
X、Z1、Z2、R5’及R6是根據上述之定義，Y”’是SO或 S02且R7’相同於上述定義之R7或經保護之R7。 反應D
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（46) 式（Ι-d’）之亞砜化合物可以使用適當的氧化劑包括 但不限於過氧化物例如過氧化氫、第三丁基過氧化物； 過酸例如間氣過苯甲酸等將化合物（I-a’）氧化而製備， 此反應可以在包括例如齒化烴類例如二氯甲烷、氣仿及 5 1，2-二氯乙烷；芳族烴類例如苯、甲苯及二甲苯；腈類 例如乙腈；醯胺類例如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、N，N-二甲基乙醯胺及N-曱基吡咯酮；及其他之溶劑中進 行，視需要可以混合並使用二或多種選自上列之溶劑。 反應溫度通常但不限於是約-l〇°C至200°C，且較宜 10 是約〇°C至l〇〇°C，反應通常可以進行30分鐘至48小 時且較宜是1小時至24小時。 式（I-d”)之砜化合物可以在觸媒例如氯化釕（III)存在 下，使用適當的氧化劑例如過碘酸鈉（NaI04)或次氯酸 鈉（NaOCl)將化合物（I-a’）氧化而製備。 15 此反應可以在包括例如鹵化烴類例如二氯曱烷、氣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 仿、四氣化碳及1，2-二氣乙烷；芳族烴類例如苯、甲苯 及二甲苯；腈類例如乙腈；醯胺類例如N，N-二甲基甲 醯胺（DMF)、N，N-二曱基乙醯胺及N-甲基吡咯酮；水及 其他之溶劑中進行，視需要可以混合並使用二或多種選 20 自上列之溶劑。反應溫度通常但不限於是約-l〇°C至200 °C，且較宜是約〇°C至l〇〇°C，反應通常可以進行30分 鐘至48小時且較宜是1小時至24小時。 式（I-d”)之砜化合物也可以在類似於化合物（I-a’）之 氧化方式下將化合物（Ι-d’）氧化而製備。 -48- :•本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 A7 B7 五、發明說明（47 ) 化合物（Ι-d’）及（I-d”）可再反應以改變R7’例如去除保 護或改變R5’’而得到含有胺基、鹵基、羥基、氰基、 烧氧基或驢胺基之化合物。 當式（I)所示之化合物或其鹽具有互變異構物及/或 5 立體異構物（例如幾何異構物及構形異構物）時，各其分 離的異構物及混合物也都包括在本發明之範圍内。 當式⑴所示之化合物或其鹽在結構中含不對稱碳 時，其光學活性化合物及外消旋混合物也都包括在本發 明之範圍内。 10 典型的式⑴所示化合物之鹽類包括本發明化合物與 無機或有機酸、或有機或無機鹼反應製備之鹽類，此種 鹽類分別稱為酸加成及鹼加成鹽類。 形成酸加成鹽類之酸包括無機酸例如但不限於硫 酸、磷酸、氫氯酸、氫溴酸、氳碘酸等，及有機酸例如 15 但不限於對曱苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、對溴苯基磺 酸、硼酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、醋酸等。 驗加成鹽包括衍生自無機驗例如但不限於氫氧化 銨、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳 酸氫鹽等，及有機鹼例如但不限於乙醇胺、三乙胺、參 20 (羥甲基）胺基甲烷等，無機鹼實例包括氫氧化鈉、氫氧 化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化 #5、碳酸4弓等。 本發明化合物或其鹽類，決定於其取代基，可以改 變而形成低碳烷酯類或已知的其他酯類，及/或水合物 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1262187 A7 五 發明說明（48) B7 内這㈣類、水合物及溶劑化物都包括 一 明化合物可以在口服形式用藥，例如但不限於 广肩包衣片劑、谬囊劑、丸劑、粉劑、 ::夜=;、懸浮液、漿劑、固體及液體氣溶膠 靜脈:腹膜：ΐ不:=形式用藥，例如但不限於 股腰、皮下、肌肉内等形式，並為_ ==内Γ明化咖 10 皮路徑使_此藝者所 -般從事轉者❹本發·合物之料攝 包括但不限於年齡、體重、性別： =者之健康丨成被治療病情之嚴重度、 15 者之代謝及排泄功能程度、制的給 的= 定化合物及其鹽類。 '、使用的#寸 -本發明化合物較宜在用藥前與一或多種藥 受的賦形劑_，_毅惰性物質例如但不限於載 劑、稀釋劑、調味劑、甜化劑、潤滑劑、溶解劑、懸浮 劑、黏著劑、片劑分解劑及封膠物質。 〜彳 20 本發明之另一個具體實施例是醫藥調製物，其含本 發明化合物及一或多種藥學上可接受的賦形劑，其可盥 調製物中的其他成份相容且不會傷害其用藥者，製備^ 發明之醫藥補物是經由混合有效醫療量之林明化人 物與-或多種藥學上可接受的_劑，製造本發明之: -50- 本紙張尺度刺巾關家鮮(CNS)A4規格（21G χ 297公髮 1262187
1262187 A7 B7 五、發明說明（50) 5 10 15 20 員 工 消 費 印 無g液體調製物包括懸浮液、 活性成份可以溶解或懸浮在藥學上;^受劑， 菌的水、無菌的有機溶劑、或盔 蜊例如無 混合物。-i 飞，，、、困水與“有機溶劑之 活性成份也可以溶解在合適的有機 文水溶液，製造其他組成物可經由將微細分粒== :分散在殿粉水溶液錢甲基纖維素納溶液或:適2 元物=是:元劑量形式，其是形體上分離的單 疋亚各早几劑夏，合適在人類或其他喷乳動物用荜 ‘早L”是預韻定量之本發料性化 ^可以產生所制醫療效應並結合—朗劑 =:Γ元劑量中的量可以根據特定的治= 凋正仗約0.1至約1000毫克或更多。 當用於所指示之效應時，本發明之典型 範圍是從約_毫克/公斤/天至約⑽毫克/公斤/天 較宜從（Μ毫克/公斤/天至約3〇毫克/公斤/天，宜 毫Λ嫩至約10毫克咖，在不經腸 kUh形下，通常證明有利的用藥量是約㈣ 二〇毫克/公斤/天，較宜從請毫克/公斤/天至】毫克； A斤/天，本發明化合物可以在每天—次給藥下用藥 或將總每日給藥量名| … 里在母天一、二或更多次之分離的給 樂，在此輸送是經由透皮形式，當然是連續用藥 ά χχα 早 經 訂 或 量 藥 線 (__ _52_ I本紙張尺度適 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（5!) 實例 以下將以實例形式詳細說明本發明，但是不能以任 何方式將其視為本發明之精神與範圍之限制。 在下列實例中，全部的定量數據如果沒有另外說 5 明，係指重量百分比。 】HNMR 光譜是使用 Bruker DRX-300 (300MHz，】H) 光譜儀在CDC13中記錄，化學偏移是相對於在 0 ppm 作 為内標之四曱基矽烷（TMS)之百萬組份報導(ppm)，偶合 常數（J)是以赫表示且縮舄s、d、t、q、m及br係分別 10 指單峰、雙裂峰、三裂峰、四裂峰、多裂峰及寬峰，質 譜數據是在FINNIGAN MAT 95記錄，TLC是在預先塗 布的石夕膠板(Merck石夕膠60 F-254)上進行，使用石夕膠 (WAKO-膠C-200 (75-150微米）)於全部的管柱層析分 15 全部的化學品是試藥級且睛自Sigma-Aldrich，Wako 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 pure chemical industries, Ltd.，Tokyo kasei kogyo Co·， Ltd.，Nacalai tesque，Inc·，Watanabe Chemical Ind. Ltd·， Maybridge plc，Lancaster Synthesis Ltd·，Merck KgaA， Kanto Chemical Co.? Ltd. 20 經由下列測試法及藥理測試，測定本發明化合物之 效應。 『在受體結合測試法中測定化合物之IC50值1 (1)細胞 使用人類CCR3-轉化的K562細胞，用pcDNA3介 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A7 A / B7 五、發明說明（52 ) 體建造複製的CCR3cDNA並轉染成K562細胞系，將 人類CCR3-轉化的K562細胞保持在補充1〇% FCS (Cat.#A-1115-L，Hyclone)、55 微莫耳濃度 2-巯基乙醇 (Cat.#219&5-023, Life Technologies)、1 毫莫耳濃度丙酮 5 酸鈉（Cat.#11360-070, Life Technologies)、100 單位/毫 升青黴素G及100微克/毫升鏈黴素（Cat.# 15140-122， Life Technologies)、及 0·4 宅克/毫升 Geneticin (Cat.#10131-035, Life Technologies)之 RPMI-1640 (Cat.#22400-089, Life Technologies)(以下稱為”培養介 10 質”），在受體結合測試法前，將細胞用含5毫莫耳濃度 丁酸鈉（Cat.#193-01522, Wako)之培養介質（2xl05 細胞 / 毫升）預先處理20-24小時使增加CCR3表達。 (2)受體結合測試法(RB A) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將丁酸預先處理過的細胞在2x 106細胞/毫升之細胞 15密度下懸浮在結合緩衝液(25毫莫耳濃度HEPES pH 7.6、1毫莫耳濃度CaCl2、5毫莫耳濃度MgCl2、0.5% BSA、0.1%NaN3)並添加至96槽圓底聚丙烯盤 (Cat.#3365, Costar)之60微升/槽中，將用結合緩衝液稀 釋的化合物（4倍濃度高於最終濃度）添加至聚丙烯盤之 20 30微升/槽，將濃度是〇·4毫微莫耳濃度之[1251]-標示的 人類葉大心（Cat.#IM290, Amersham Pharmacia Biotech) 用結合緩衝液稀釋（最終濃度是〇.i毫微莫耳濃度）並添 加至聚丙烯盤之30微升/槽，總共120微升/槽之結合反 應混合物（60微升/槽之細胞懸浮液、30微升/槽之化合 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（53 ) 物溶液、30微升/槽之[1251]-標示的葉大心）在聚丙烯盤 中在室溫下培養1小時，培養後將100微升/槽之反應 混合物移至過濾盤（Cat.#MAFB-N0B，MiUipore)並用清 洗缓衝液(25毫莫耳濃度HEPES pH 7.6、1毫莫耳濃度 5 CaCl2、5 毫莫耳濃度 MgCl2、0.5%BSA、0.1%NaN3、 〇·5莫耳濃度NaCl)清洗兩次，將96槽過濾盤用100微 升/槽之0.5%聚乙亞胺（CatJP-3143, Sigma)在室溫下預 先處理2-4小時並在使用前用清洗緩衝液清洗兩次，在 500毫微莫耳濃度無標示的葉大心（Cat.#23209, Genzyme 10 Techne)存在下平行培養而測定非專一性結合，加入45 微升/槽之閃爍劑（Microscmt20, Cat_#6013621，Packard) 後，經由液體閃爍計數器測量濾紙上殘留的放射活性， 計算化合物在各濃度之抑制百分比，並從抑制曲線測定 IC50 值。 15 射測試法中測定化合物之IC50值1 (ICw Ca2+) (1)細胞 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用人類CCR3-轉化的K562細胞，將人類CCR3-轉化的K562細胞保持在補充1〇% FCS、55微莫耳濃 度 2-姨基乙醇（Cat.#21985-023，LifeTechnologies)、1 毫 2〇 莫耳》辰度丙嗣酸納、1〇〇單位/毫升青徽素G及100微 克/毫升鏈黴素及〇·4毫克/毫升Geneticin之RPMI-1640，在鈣代謝測試法前，將細胞用含5毫莫耳濃度丁 酸鈉之培養介質（2x1 〇5細胞/毫升）預先處理20-24小時 使增加CCR3表達。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) 7 1262187 A7 B7 五、發明說明（54 ) (2)鈣代謝測試法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將丁酸預先處理過的細胞用Fluo-3AM (Cat.#F-1242, Molecular Probes)在1x1 〇7細胞/毫升之細胞密度下添力口 至負荷緩衝液（Hanks氏溶液，Cat.#05906 Nissui，20毫莫 5耳濃度HEPES pH 7.6、0.1%BSA、1毫莫耳濃度羧苯磺 酸€&1肝-8761，8丨§11^、1微莫耳濃度卩111〇-3八^/[、0.01 %pluronic F-127 Cat.#P-6866 Molecular Probes)，然後 將細胞用鈣測試緩衝液（Hanks氏溶液，Cat.#05906 Nissui、20 毫莫耳濃度 HEPESpH7.6、0.1%BSA、1 毫 10莫耳濃度羧苯磺酸Cat.#P-8761，Sigma)清洗，將細胞懸 浮液（3.3x106細胞/毫升）添加至96槽透明底黑盤 (Cat.#3904, Costar)之60微升/槽中，在測試前10分鐘 將用鈣測試緩衝液稀釋（5倍濃度之最終濃度）之化合物 添加至盤之20微升/槽，將濃度是5〇毫微莫耳濃度之 15 人類再重組葉大心用鈣測試緩衝液稀釋（最終濃度是10 耄微莫耳濃度）添加至聚丙烯盤（Cat.#3365, Costar)，用 10宅微莫耳濃度葉大心刺激後經60秒，用FDSS-6000 或 FDSS-3000 (Hamamatsu Photonics)測量細胞漿鈣之移 動性，計算化合物在各濃度之抑制百分比，並從抑制曲 20 線測定IC50值。 g趨化性測試法中測定化合物& IC50值1 (1)細胞 使用人類CCR3-轉化的L1.2細胞，參考揭示在J. Exp· Med· 183:2437-2448, 1996之方法，經由電子化法 -56- S,);本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（55 ) 建立表達人類CCR3的U.2穩定變形體，將人類 CCR3-轉化的L1.2細胞保持在補充FCS、1〇〇單 位/宅升青撤素G及100微克/毫升鍵徽素及〇.4毫克/毫 升Geneticin之RPMI-1640，在趨化性測試法前1天， 5將細胞用含5毫莫耳濃度丁酸鈉之培養介質（5x105細胞 /毫升）預先處理20-24小時使增加CCR3表達。 (2)趨化性測試法 將丁酸預先處理過的細胞在l.lxlO7細胞/毫升之細 胞密度下懸浮在趨化性緩衝液(Hanks氏溶液， 10 Cat_#05906 Nissui、20 毫莫耳濃度 HEPES pH 7.6、0.1 %人類血清蛋白Cat·#A-1887，Sigma)，聚90微升細胞 懸浮液及10微升用趨化性緩衝液稀釋之化合物溶液（10 倍濃度之最終濃度）之混合物在37°C預先培養1〇分鐘， 將細胞及化合物之混合物加入24槽趨化性腔 15 (Transwell™，Cat.#3421，Costar，孔洞大小是 5 微米）之 上層腔内，在趨化性盤之下層腔内加入用趨化性緩衝液 稀釋之0.5毫升10毫微莫耳濃度之人類再重組葉大心 (Cat.#23209, Genzyme Techne)溶液，然後在 37°C 之 C02 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 培養器内進行趨化性經4小時，經4小時培養後，使用 20 FACScan (Becton Dickinson)計算移動的細胞，計算化合 物在各濃度之抑制百分比，並從抑制曲線測定IC50 值。 f選擇性測試1 使用 CCR1、CCR2、CCR4、CCR5、CCR7、 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 A7 B7 五、發明說明（56 ) CCR8、CXCR1及PAR-1 (肽酶活化受體)穩定變形體在 鈣移動測試法及受體結合測試法中完成選擇性測試，測 試方法與CCR3相同，唯一差異是在這些選擇性測試中 使用不同的穩定變形體。 5『在趨化性測試法中使用人類嗜伊紅白血球測定化合物 之IC50值1 從末梢血液純化人類嗜伊紅白血球，將25毫升肝 素化的血液溫和層化在50毫升試管（#2335-050, Iwaki， Japan)之 15 毫升 Mono-Poly Resolving Medium (#16-10 980-49DN，ICN Biomedicals Co. Ltd，Japan)並在 400G 在 室溫離心20分鐘，離心後，經由低滲溶解去除紅血 球，將多形核的白血-球粒用抗人類CD16 Microbeads (#130-045-701，Milteynyi Biotec GmbH，Germany)在 4〇C 培養3 0分鐘，將細胞清洗後，經由加入細胞懸浮液至 15 連接到 VarioMACS (# 130-090-282, Milteynyi Biotec GmbH，Germany)之 BS 管柱(#130-041-304, Milteynyi Biotec GmbH，Germany)將磁性標示之嗜中性細胞去除。 經由使用相同於CCR3穩定變形體之試驗方法，使 用所得的嗜伊紅白血球完成趨化性測試法。 20 [靈長類動物慢性氣喘模式：試驗法] 材料及方法:在此研究中使用的動物是野外捕捉的成年 雄性獼猴(Macaca fascicularis)體重是4.0至9.0公斤 (Charles River BRF，Inc.)，全部研究的動物顯示對於吸 入Ascaris suum ^取物有天然產生的呼吸敏性，動物單 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1262187 A7 ___ B7 五、發明說明（57) 獨飼養在環境控制室之開口網孔籠内並每天兩次提供食 物及無限制飲水，各動物在研究當天前禁食約12小 時，各研究之動物用氣胺酮鹽酸鹽（7毫克/公斤，肌肉 内注射，Ketaset，Fort Dodge, IA)及甲苯噻嗪（1.2毫克/ 5 公斤，肌肉内注射，Bayer Corp.，Elkart，IN)麻醉，用環 帶氣管内試管（5.0毫米内徑，Mallinckrodt Critical Care， Glen Falls，NY)培養並放在特殊設計的支撐椅上必要時 使用氣胺酮（5毫克/公斤，肌肉内注射）輔助麻醉。 研究方法:在吸入Ascaris suum ^取物3天前（第0天） 10及三個交替日（第3、5、7天）之3天後（第10天）測定對 吸入乙醯甲膽鹼後經支氣管肺泡灌洗（BAL)之氣道回應 (AR)以評估氣道細胞組成物（ACC)，動物在研究之間休 息6至8週，使氣道回應及發炎恢復到基線（抗原前） 值，治療研究附帶媒劑對照組研究以評估沒有發生對抗 15 原敏性之變化。 溶解在乙醇:PEG400:水（10:50:40 v/v)之測試化合物 是在輕度麻醉下用藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MJ容膠輪送系統及吸入激發:使用Bird Mark 7A呼吸 器及微喷霧器（8158型）經由間歇正壓呼吸用藥氣溶膠吸 2〇 入激發，各激發包括30次呼吸（最大呼吸壓=20 cmH20)，Ascaris suum ^ 取物（Greer Laboratories， Lenoir，NC)用PBS稀釋至先前測試各動物且以氣溶膠 (粒子大小<2微米）用藥之最終恕限濃度，將乙醯甲膽驗 (Sigma Chemical Co，St· Louis，Missouri)以 100 毫克/毫 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 A / _ B7 五、發明說明（58) 升之濃度溶解在PBS且隨後製備30、10、3、1、0.3及 0.1毫克/毫升之序列稀釋供霧化。 測量呼M..系毯I且力（Rrs)：將動物經由氣管内的試管連接 至 Harvard Ventilator (Harvard Apparatus，S. Natick，MA) 5並在每分鐘30_35次呼吸之速率下通氣，經由Fleisch (Hans Rudolph)呼吸速度描記器測量氣流並經由 validyne壓力轉換器測量胸廓壓力（氣管内的試管遠端壓 力與室内壓力之差異），呼吸速度描記器及wli办狀連 接至箣擴大态後進入MI2呼吸分析器（Maivern，pa)，使 10用流動及壓力之主要訊號，分析器計算氣道阻力及順應 性（以及多個其他呼吸參數）。 乱笔；酿曱膽鹼劑量回I·.為了評估吸入乙醯甲膽驗之 氣道回應，經由用藥增加濃度之乙醯甲膽鹼直到Rrs之 增加介於100及200%，建立累積劑量回應曲線，在乙 15醯曱膽鹼之第一次劑量前進行媒劑對照組激發，氣溶膠 激發後連續10分鐘測量Rrs之變化，氣溶膠激發間隔5 至10分鐘或直到Rrs回到基線值。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MJ€PCj〇〇ig_ ：用PBS所得的阻力設定為〇，在各劑量 之乙fc甲膽驗阻力而於〇之增加百分比進入電腦並使用 20演算程式測定造成阻力增加100%高於底線之實際乙醯 甲膽鹼濃度（PC 100)，PC 100值之差異（第1〇天-第〇天）以 對數計算（10底）使數據正常化且說明動物之間的pCi〇〇 絕對值之大變化。 主氣官肺泡丨翟洗•在乙&&甲膽驗劑量回應測定後將各 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Α7 Β7 五、發明說明（5〇 猴子放在仰臥的位置並導入光纖支氣管鏡（Olympus Optical，model 3C-10, Lake Success，NY)通過隆脊並擠進 第五至第七代支氣管，總共灌入15毫升碳酸氫鹽緩衝 化的鹽水fpH7.4)並經由支氣管鏡之通道溫和送氣，收 5 集的樣本立即在2000 rpm及4T：離心1〇分鐘，所得的 丸粒再度懸浮在無Ca++及Mg++之Hank氏平衡化鹽溶 液，為了避免BAL步驟對肺細胞組成物之可能效應， 輪流在右及左肺進行BAL，使用Coulter計數器（Coulter Corp·，Miami，FL)得到每毫升BAL液之總白細胞，經由 10 « Wright氏染色Cyt〇Spin玻片製劑計數200個細胞之 最小值而測定BAL細胞組成物。 在測試化合物第一次給藥（第2天早上）之前 及經30分鐘、1小時及2小時後、各隨後給藥前及最 後給藥（第9天晚上）經30分鐘、1小時及2小時後收集 15 血液樣本，從股靜脈將血液收集至EDTA，在1500 rpm 及4°C離心15分鐘並將血漿儲存在_7(rc直到進行測試 化合物之測定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 遂使用學生t_測試統計評估全部的數據，其中 P值<0.05視為統計上明顯。 20 受體結合測試法（RB A)、Ca2+移動測試法（Ca2+)之結 果列在下列實例及實例的表中，對應於化合物之數據是 由固相合成產生且因此純度是約40至90%，基於實務 因素，將化合物之活性分成下列三组： IC5G = A 1微莫耳濃度<B 10微莫耳濃度<c -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2〗〇χ297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1262187 A7 B7 五、發明說明（60 ) 本發明化合物在受體結合測試法中也顯示超過100 倍之選擇性對抗CCR1、CCR5、CCR7、CCR8及 CXCR1。 本發明化合物在人類嗜伊紅白血球由葉大心引發的 5 趨化性中顯示劑量相關的抑制效應並在活體試驗中有強 烈的活性。 實例1-1 h3c ch3 V 3 15 (1)在2-氯-5-硝基苯磺醯氯(3·84克，15毫莫耳）於無水 THF (30毫升）之溶液中，在0°C及攪拌下逐滴加入Boc-六氫吡畊（3.07克，16.5毫莫耳）及N，N-二異丙基乙基胺 (2.33克，18毫莫耳）於無水THF (10毫升）之混合物， 然後將混合物在室溫攪拌3小時，將溶劑蒸發並將 20 CH2C12加入殘留物，將混合物依序用0.5當量濃度HC1 水溶液、鹽水、飽和的NaHC03水溶液、鹽水清洗，經 由MgS04乾燥，將溶劑蒸發後得到4-[(2-氣-5-硝基苯 機）磺醯基]-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯之白色粉末（5.80 克，95.3%)。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1262187 Λ7 B7 五、發明說明（61)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (2)在3,5-二甲基酚（1.92克，15.72毫莫耳）於DMF (50 毫升）之溶液中，在0QC及攪拌下加入NaH (60%，0.629 10 克，15.72毫莫耳），經30分鐘後在混合物中加入4-[(2-氯-5-硝基苯機）磺醯基]-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（5.80 克，14.29毫莫耳），-將混合物在室溫攪拌2小時，加入 100毫升冰水，經由過濾收集沈澱物，用水清洗並在真 空乾燥後得到4-{[2-(3,5-二曱基苯氧基)-5-硝基苯基]磺 15 醯基}-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯之白色粉末（6.90克， 98_2%):熔點 232_233〇C ; JH NMR (500 MHz5 CDC13)： 1·45 (9H，s)，2·35 (6H，s)，3.35 (4H，t，J=5 Hz)，3·51 (4H，t， J=5 Hz)，6·72 (2H，s)，6.91-6.95 (2H，m)，8.26 (1H，t)， 8·86 (1H，s); HPLC-MS (ESI): C23H29N3〇7S [M+H]+計算 20 值492，實驗值：492。 分子量·· 491.5675 活性等級RBA : C 活性等級Ca2+ ·· C 實例1-2 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（62 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在貫例1-1製備之4-{[2-(3,5-二曱基苯氧基）-5-硝'基苯基] 磺醯基}-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（620毫克，1.26毫莫 10 耳）於CH2C12 (3毫升）之懸浮液中，在0°c加入三氟醋酸 (2毫升），將混合物在0°C攪拌3小時，將溶劑在真空 蒸發並加入20毫升曱苯，將溶劑再度在真空蒸發，在 殘留物中加入CH2C12 (15毫升），並將混合物冷卻至0 °C，加入在1,4-二畤烷中的4當量濃度HC1溶液（2毫升） 15 並將混合物在0°C攪拌15分鐘，將溶劑蒸發，在殘留 物中加入乙醚（5毫升），經由過濾收集沈澱物並乾燥， 得到1-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基}六氫 吡畊鹽酸鹽（480毫克，88.9%):熔點264-266°C; 4 NMR (300 MHz，DMS〇-d6) 5 2.33 (6H，s)，3·18 (4H，br)， 20 3.56 (4H，br)，6·96 (2H，s)，7.03-7.05 (2H，m)，8.45 (1H，q，
J二9.2 Hz)，8.60 (H，d，J=2.8 Hz)，9·38 (2H，br); HPLOMS (ESI): C18H21N305S [M+H]+計算值 392，實驗值：392。 分子量：427.9101 活性等級RBA : A -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2〗0x297公釐） 1262187 at B7 五、發明說明（63 )
活性等級Ca2+ : A 類似於上述實例1-1或1-2之方法，合成表1所列 實例1-3至1-100之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（64 ) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 EX.No 分子結構 MW M+1 mp RBA Ca2+ 1-3 F^° /^Λ η ? CH3 HN^sxS 505.47344 392 120-125 A A 1-4 F CH 〇 〇-*% 435.83682 400 273-274 A A 1-5 〇/H3 CIH 〇 .0¾ A 459.90894 424 211-213 C C 1-6 cih ί? 0Nf"0 F 〇上。 535.85272 500 188-191 A A 1-7 h3c ch3 j^CH3 cm i x^irCH3 3 CH3 〇人 512.07268 476 141-143 C C -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 五、發明說明V 65 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-8 。成。, 10¾ " 〇 乂'0 455.96432 420 182-185 A A 1-9 CIH Ο^φ % Λ。 441.93723 406 168-170 A A 1-10 αΗ 〇 ο兮Ν <Α 424.86584 389 265-267 B B 1-11 α CIH 〇 〇入〆^ 入 449.9165 414 196-198 B A 1-12 ' :Χ) H〇fxb 〇人 413.88305 378 167-169 —B B -67- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（66 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-13 αΗ KJW CIH …XT CIH T 〇-% 487.79257 379 246-248 C C 1-14 ΗΝ N-S. 〇-% 381.38542 382 118-120 Β 1-15 F CIH ^ 人J w 〇-% 417.84639 382 227-229 Β 1-16 XT3 C，H Λ-Λ //° 〇Χ 413.88305 378 188-192 C 1-17 w ° y Λ。 413.88305 378 242-244 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1262187 五、發明說明（67 )
9
CH 507.44575 394
C
C 1-20 Π OH 〇 σ
〇 495.40969 382
C
C
CK
% 1-21
OH
o 533.52762 420
C
C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-22
a 511.86429 398
C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -69-
1262187 AV B7 五、發明說明（68 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
1-23 〇-% 502.42914 1-24 ^ CH3 F〇 〇-t〇 491.44635 378 A A 1-25 η〇°Ό 〇~ 495.40969 382 A A 1-26 A °v° ? 3 0:4 八 CIH Ο"、0 NH 567.55814 495 214-220 1-27 Λ3 CIH _.N+\ 〇 429.88245 394 142 A A -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（69 ) -3:
-71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
/N—CH3
442.92481 407 182 ~C B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7〇 )
1-33 A 一 n〇2 468.74602 432 260-264 A A 1-34 0¾ clH io2 467.85434 432 128 A A 1-35 CH3 众 v° 1 3 ClH 0^1 r-3 461.0025 425 267-268 巳 A 1-36 0又 °^s^° T CK h〇i6 ClH 了 no2 455.96432 420 155 B A 1-37 。成 °^s^° T H〇" ft ClH no2 443.90954 408 113 A A -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（71)
1-38 n〇2 444.85349 409 150 B A 1-39 XX 〇¥〇丄 Η〇/ V C,H io2 478.75199 442 119 A A 1-40 ch3 〇/力 <A 455.96432 420 140-150 A A 1-41 α Λ η<~Λ—以 3 382.91261 347 205-207 C B 1-42 531.50589 459 288-290 C C -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（72 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-43 450.91099 415 238-239 A A 1-44 ν〇2 441.93723 406 159 Β Β 1-45 oh Χλ 〇分〇I ν〇2 482.77311 446 168 A A 1-46 Γ ο 〇^^ch3 F 450.91099 415 250-251 C C 1-47 Λ 轉？ νο2 ch3 CIH 457.93663 422 188 巳 C -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（73 )
1-48 Η-% ΧΧ 508.81135 471 170 A A 1-49 ch3 Λ. CIH CH3 412.9391 377 125 A 1-50 A 〇y〇I CIH no2 ch. 498.77251 462 181 A 1-51 〇H F 441.73892 405 145 A A 1-52 π Λ 396.9397 361 136 '一 A -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74 )
1-53 〇^Y"〇、ch3 0-0 n〇2 OH 495.34155 423 amorphous B 1-54 A CJH N〇2 455.96432 420 159 A A 1-55 OH 众 OH N〇2 471.74954 n.d. 231 A 1-56 0Λα vo! Ο,寸 oh a 458.19352 421 255-257 A A 1-57 a Aa vo 1 QH Br 502.64452 467 269-271 A -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（75 )
1-58 CKj 〇 ΗΝ〇^ώ C，H 400.90304 365 204 A 1-59 Cl o；xb CIH 441.73892 405 306 A 1-60 〇 〇 Λα o_N^o 448.32808 412 204 B B 1-61 VXi 〇iX^ CIH 〇 U 〇X 441.93723 406 220 B B 1-62 Cl HN〇u CHa °v o 427.91014 392 142 A A -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 A7 *B7 五、發明說明（76 )
1-63 OH a CH 〇 〇 〇χχ： 〇~ 427.91014 392 142 Β A 1-64 OH 义 ηΌ。。々 〇~ 427.91014 392 141 A A 卜65 OH 又 ΗΝ〇^ 3 Vv"3 °ν 〇-% 441.93723 406 187 A A 1-66 Ο" 455.96432 420 193 Β Β 1-67 αΗ Hfp1 ο cXXh 〇-% 414.87063 379 248 — A -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 λ7 Β7 五、發明說明（77 )
1-68 CJH ◦人 475.95474 440 99 A 1-69 Hr〇 〇 441.93723 406 248 A 1-70 oh 八 rH H〇 o o^N 〇-<-〇 414.87063 379 237 A 1-71 OH Γ H〇 O O-O-OH o乂◦ 429.88245 394 182 A 1-72 〇 〇XX) o" 453.94838 418 168 A -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1262187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（78 )
1-73 F F^k/F 〇-% 489.80811 454 297 A 1-74 F qh H〇 o 〇-V^F 、丫 Λ。 471.81768 436 104 A A 1-75 αΗ ic 〇。氣 O' 458.88058 423 215 A 1-76 。:0。A 。玉。 557.64802 521 205 A A 1-77 α :〇。:众 486.73645 450 263 A A -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明 79 1-78
α 〇 482.77311 445 >300
A 1-79
α % 〇 462.35517 427 178-179
A
A 1-80
〇 448.32808 413 166-167
A
A 裝 訂 1-81
α % 〇 490.40935 455
C
C 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΟΗ ΗΝ〆 1-82
〇 〇 丫、α α
〇一 \〇 468.74602 433 173-174 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） •81- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（8〇 )
1-83 〇 〇χχ： 。卫。 468.74602 433 167-168 C 1-84 α OH I A 468.74602 433 179-180 A A 1-85 6。。以 〇-<-〇 452.29142 417 172-173 1-86 α OH JL 〇X 503.19105 468 188-189 A A 1-87 OH f H〇 ο 512.75597 475 240-241 A A -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（81)
0，v、CHj 1-88 、<、
435.50275 436 163-164
A
A
CH, 1-89 479.55633 480
A
A
QH
裝 1-90
HN
〇 441.93723 406
A
A 訂
QH 1-91
HN
〇
A 482.77311 446 261-263
A
A 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-92
O v CH3 h3c、 HN. CIH CH3
〇 '0 455.96432 420
A
A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） -83- 1262187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（82 )
1-93 A ㈤ ％ 〇_(◦ 496.8002 460 A A 1-94 αΗ 〇-% 455.96432 420 >300 A 1-95 Λ αΗ 〇ΑΑα 〇-Ν-〇 442.70778 446 220-221 A 1-96 A αΗ 入 496.8002 A 1-97 。。五。 〇-% 460.33923 460 148-151 -- A -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 五、發明說明（83 )
-85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（84
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 、〇 (1)在3,5-二甲基苯硫酚（82.94毫克，0.60毫莫耳）於無 水THF (5毫升）之溶液中加入NaH (60%，24毫克， 10 0.60毫莫耳），經10分鐘後在溶液中加入實例1-1步驟 (1)製備之4-[(2-氯-5-硝基苯機）磺醯基]-1-六氫吼畊羧酸 第三丁酯（162毫克，0.4毫莫耳），將所得的混合物在室 溫攪拌過夜，加入60毫克之K2C03並將混合物在室溫 攪拌6小時，加入EtOAc並將混合物依序用10% 15 Na2C03水溶液、鹽水清洗，將有機層經由MgS04乾 燥，將溶劑蒸發成3毫升，經由過濾收集產生的白色晶 體並乾燥，得到4-({2-[(3,5-二甲基苯基）硫醯基]-5-硝基 苯基磺醯基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（148毫克， 72.9%)。 20
C
〇 \〇 i 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（85) (2)在4-({2-[(3,5-二甲基苯基)硫醯基]-5-硝基苯基}-磺醯 基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（100毫克，0.20毫莫耳）於 無水CH2C12 (3毫升）之溶液中加入在1，4-二崎烷中的4 當量濃度《C1溶液（0.5毫升），在0°C及攪拌下加入 5 NaH (60%，0.629克，15.72毫莫耳），將混合物在室溫 攪拌過夜，將溶劑蒸發，在殘留物中加入5毫升乙醚， 經由過濾收集沈澱物並乾燥，得到1-({2-[(3,5-二甲基苯 基）硫醯基]-5-硝基苯基}-磺醯基）六氫吡畊鹽酸鹽（82毫 克，93.8%):熔點 225-227T： ; ]H NMR (300 MHz, 10 DMS〇-d6): 2.34 (6H，s)，3·18 (4H，br)，3·63 (4H，br)，7·09 (1H，d，J=9 Hz)，7·25 (1H，s)，7.31 (2H，s)，8.30 (1H，q，
J二9 Hz)，8.54 (1H，d，J=2 Hz)，9·57 (2H，br); HPLC-MS (ESI): C18H21N304S2 [M+H]+計算值 408，實驗值：408。 分子量：443.9747 15 活性等級RBA : A 活性等級Ca2+ : A 類似於上述實例2-1之方法，合成表2所列實例2-2至2-24之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 a7 B7 五、發明說明（86 ) 表2 EX.No.I 分子結構 MW I M+1 mp RBA Ca2+ -2 2-
α
532.46856 533 147-148 A
492.44686 492,
A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2-7 A y 476.40383 476 147-149 A 2-8 A Cl Η T 〇-% 512.8648 476 205-207 A 2-9 。。人 〇-% 520.45741 520 131-133 A 2-10 A 八0y〇X ° 〇-% 520.41378 520 209-211 A 2-11 對掌性 ch A A 484.81062 448 270 A A -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（88 ) 2-12 CJH 1對掌性 A 〇ί〇 484.81062 449 263 A A 2-13 Cl CH3 。五。 518.4851 518 A A 2-14 H"'〇 SX) 。力 入 415.92056 380 巳 2-15 H sXT oX 458.00183 422 274 B 2-16 1 ^ 〇-% 429.94765 394 229-231 A -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（89 ) 2-17 I I —A 450.36559 414 235-237 A 2-18 Cl I I ci 〇一 >〇 484.81062 448 262-264 A 2-19 SXX 。力 433.91099 398 236-238 A 2-20 k^N、#0 丄 4 。勺 A 551.91732 516 930-231 A 2-21 SXX) k^N\s々〇丄 〇-% 465.9811 430 273 B -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（90 )
Cl 〇 516.46916 516 213
A
A
464.39268 464 102 A A
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（91) 實例3-1
(1)在3,5-二曱基苯胺（96.9毫克，0.80毫莫耳）於無水 THF (15毫升）之溶液中加入NaH (60%，24毫克，0.60 10 毫莫耳）及實例1-1步驟（1)製備之4-[(2-氣-5-硝基苯機） 磺醯基]-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（162.3毫克，0.40毫 莫耳）並將混合物在80°C攪拌2小時，將溶劑蒸發並在 殘留物中加入15毫升冰水，將混合物用CH2C12萃取， 將合併的萃取液依序用飽和的NaHC03水溶液、鹽水清 15 洗，經由MgS〇4乾燥，將溶劑蒸發並在殘留物中加入 10毫升乙醚，經由過濾收集產生的沈澱物並乾燥，得 到4-({2-[(3,5-二曱基苯基）胺基]-5-石肖基苯基}-石黃酸基)» 1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（110毫克，56.1%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 __ B7 五、發明說明（92 ) (2)在4-({2-[(3,5-二曱基笨基）胺基]-5-硝基苯基μ磺醯 基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（150毫克，0.31毫莫耳）於 CH2C12 (2毫升）之溶液中力口入在1，4-二口号烷中的4當量 濃度HC1溶液（1毫升），將混合物在室溫攪拌2小時， 5 將混合物過濾，將過濾液蒸發，在殘留物中加入5毫升 乙醚，經由過濾收集沈澱物並乾燥，得到N-(3,5-二甲 基苯基）-4-确基-2-(1 -六氫咕σ井續酿基）苯胺二鹽酸鹽 (115 毫克，81.2%):熔點 175-179°C; iNMRpOO MHz，DMS〇-d6): 2·30 (6H，s)，3.18 (4H，t，J=5.3 Hz)， 10 3.44 (4H，q，J=5.3 Hz)，6.97 (3H，s)，7.10 (1H，d，J=9.4
Hz)，8·25 (1H，q，J=9.4 Hz)，8·34 (1H，d，J=2.64 Hz)，8.47 (1H，s)，9·23 (2H，br); HPLC-MS (ESI): C18H22N4〇4S [M+H]+計算值391，實驗值：391。
分子量：463.3864 15 活性等級RBA : A 類似於上述實例3-1之方法，合成表3所列實例3-2至3-12之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（93 ) 表3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
EX.No. 分子結構 MW M+1 mp RBA Ca2+ 3-2 CIH CI 〇、/0 〇-% 467.76129 431 160 A A 3-3 hCT ^ 〇-% CIH 412.89832 377 155 B B 3-4 0-〜 CIH 412.89832 377 158 B B 3-5 XT" v°x 〇-% CIH 412.89832 377 239-240 C B -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（94 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3-6 °v° I 〇-% Cl Η 433.31626 397 C Β ,3-7 Ο" ύ 〇-% CIH 433.31626 397 150 A 3-8 . xrcl 〇-% CIH 433.31626 397 267 A 3-9 IX) ν I 〇-% CIH 416.86166 381 275 A 3-10 η〇Ά ο人。 CIH 416.86166 381 A -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（95 )
3-11 XrF v I Ο, V 〇上。 CIH 416.86166 381 A 3-12 〇〇 V01 〇·% CIH 428.89772 393 241-242 A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（96 實例4- 10
CI
⑴在2-氯-5-硝基苯場醯氣(2·〇5克，8毫莫耳）於THF 15 20 (60毫升）之溶液中逐滴加入心（1_吡咯啶基）六氫吡咬 (1.23克，8毫莫耳）及NEt3(〇.89克，8.8毫莫耳）於 THF (15宅升）之浴液，將混合物在室溫授摔2小時，/ 上述混合物中加入3,5-二氯酚〇·96克，12毫莫耳）及 NaH (60%，0.96克，12毫莫耳），將所得的混合物在 65°C攪拌8小時，冷卻至室溫，經由過濾收集沈澱物』 依序用THF、Et2〇及水清洗，在真空乾燥後得到 (3,5-«一氣本氧基）-5-頌基苯基]績驢基卜4-(1-吼π各ϋ定基）7 氫吡啶之白色粉末（3.2克，79.9%):熔點217-21 8。(：； NMR (500 MHz，CDC13) 51.26 (2H，s)，1 ·63 (4H，d， J=10 Hz)，1·77 (4H，s)，1.92 (2H，d，J=6.1 Hz)，2·15 (1Η， -98- 本紙張;^度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（97 m)，2.34 (6H，s)，2.97 (2H，p，J=l〇 Hz)，3.86 (2H，q，J二9.3 Hz)，6·74 (2H，s)，6·9〇 (1H，d，J二9·1 Hz)，6·94 (1H，s)， 8·24 (1H，q，J二9.1 Hz)，8.86 (1H，d，J二2.85 Hz); HPLC-MS(ESI):^€21H23C12N3〇5s [M+H]+計算值 501，實驗 值：500 及 502。 分子量·· 500.4046 ICw (CCR3) : 8微莫耳濃度 IC5() (Ca2+) : 7微莫耳濃度 IC% (趨化性）：5微莫耳濃度 10 類似於上述實例4·1之方法，合成表4所列實例4_ 2至4-41之化合物。 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -99- 1262187 五、發明說明（98 ) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
EX.No. 分子結緣 MW M+1 mp RBA Ca2+ 4-2 ch3 οΗ〇 V 〇-% 433.53044 434 A A 4-3 ch3 八 435.50275 436 B A 4-4 。。反 〇-% 405.47626 406 131-132 A A 4-5 〇 〇-·、 419.50335 420 111-112 A A 4-6 σ° x 473.59577 474, 190-192 A A -100- •裝丨 •訂· _線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（99 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4-7 467.54795 468 168-169 C C 4-8 /7°¾ 0 \〇 481.57504 482 168-170 C c 4-9 。。反 〇丄。 481.57504 482 123-124 C 4-10 ch3 0 0^^^'CH3 0^0¾ 〇-% 419.45972 437 210-212 C 4-11 CM>%\、 〇-% 459.56868 460 156-158 A -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（100 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4-12 〇-% 447.55753 448 86-88 A A 4-13 ,Λ ο- Ν^0 419.50335 420 115-116 A A 4-14 ch3 h3c、n/ch3 Γ|[ h3c o^Tj 〇X 407.4922 408 75-77 A A 4-15 Γ Ό—1 % 〇-% 433.53044 434 129-131 A A 4-16 Γ3 H3C»cC 丨 ％ h3c o^Tj 0" N^0 447.55753 448 134-135 A A -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（101) 4-17 〇乂〇 461.58462 462 93-95 Α Α 4-18 H3C 飞 /~\ 々〇 ? \ ch3 ίΓ|φ 〇-% 461.58462 462 131-132 Α Β 4-19 ch3 Γλ- /~Λ //〇 ?^^"CH3 〇% 459.56868 460 169-171 Α Α 4-20 〇 3丄 cA 448.32808 448 105-107 Α Α 4-21 α 、。众 〇人。 488.39341 488 120-121 Α Α 4-22 α 0ΝΛ ο ο-ύ-α 500.40456 500 200-202 Α Α -103- —本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（1〇2)
%
469.99141 434 262-264 A A
482.34559 483 226 B
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2 4-
cl
516.40396 517 182-183 A A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -104- 1262187 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（103) 4-28 A 491.63268 492 143-144 A 4-29 〇Αα 〇乂\〇 514.43165 515 173-174 A A 4-30 Αα ^ 。-4。- 531.46226 531 98-99 A 4-31 Λ ^ o' 503.40808 503 138-140 A 4-32 Λα 〇-S 529.44632 529 167-169 A -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 ___B7 五、發明說明（W4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4-33 Λ F F 〇% 487.50173 488 A A 4-34 A F F O-S 528.33761 528 166-167 A A 4-35 〇Aa CH3 CH3 A。 476.38226 476 134 A 4-36 o A 〇人。 504.39281 504 145 A A 4-37 A ,Ο^Ογ^Ο' V 0 0% 532.40336 532 160-162 A -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（105) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -107-
4-38 A 0- N々0 486.37747 486 A A 4-39 Γ 〇.s.〇X^c, 〇-% 462.35517 462 A 4-40 Cl ch3 n o 0^¾ 502.4205 502 A 4-41 a 〇〜％ oX 474.36632 474 A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（106 ) 實例5-1
(1)將實例1-1步驟（2)製備之4-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-10 5-硝基苯基]磺醯基卜1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（6.80 克，13.83毫莫耳）及10% Pd/C(l)於甲醇（600毫升）之 混合物在室溫及1大氣壓之H2中攪拌5小時，將Pd_C 過濾去除，將過濾液蒸發成30毫升，經由過濾收集產 生的晶體，得到4-{[5-胺基- 2-(3，5 -二甲基苯氧基）苯基] 15 磺醯基}-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（6.0克，94.0%): HPLOMS (ESI): C23H31N305S [M+H]+計算值 4621，實 驗值：462及502。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
分子量：461.5846 活性等級RBA : C 20 活性等級Ca2+ : C -108- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（1〇7 實例5-2
(1)在氣化銅⑴（39.6毫克，0.4毫莫耳）及亞硝酸第三丁 10 酯（41.2毫克，0.43毫莫耳）於CH3CN (10毫升）之混合 物中，在60°C加入實例5-1製備之4-{[5-胺基-2-(3,5-二 甲基苯氧基）苯基]磺籲基}-1-六氫4畊羧酸第三丁酯 (92.3毫克，0.2毫莫耳），將混合物在65-70°C攪拌2小 時，冷卻至室溫，將溶劑蒸發，將CH2C12加入殘留物 15 並將混合物依序用15毫升4當量濃度NaOH、30毫升 鹽水清洗，經由MgS04乾燥，將溶劑蒸發，並將殘留 物在矽膠上經由製備性TLC純化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CH2Cl2/CH3OH=35/l)，得到 4-{[5-氣-2-(3,5-二甲基苯 氧基）苯基]磺醯基卜1-六氫π比畊羧酸第三丁酯（56.0毫 20 克，58.2%)。 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（1〇8 h3c CH3 'CH,
CK y 〇、 I 0
Cl
CK Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2)在4-{[5-氣-2-(3,5-二曱基苯氧基）苯基]磺醯基M—六 氫吡畊羧酸第三丁酯（40.0毫克，〇·〇8毫莫耳）於無水 CH2C12 (1.5毫升）之懸浮液中加入在1,4-二呤烷中的0.3 10 毫升4當量濃度氫氣酸溶液，將混合物在室溫授拌5小 時，將溶劑蒸發，在殘留物中加入乙醚（5毫升），經由 過濾收集沈澱物並乾燥，得到1-{[5-氯-2-(3,5-二曱基苯 氧基）苯基]磺醯基}六氬吡畊鹽酸鹽（24.0毫克，69.2 %) ··熔點 202-204°C ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): 15 2.30 (6H，s)，3·14 (4H，be)，3·50 (4H，br)，6.82 (2H，s)， 6·91 (1H，s)，6·97 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.70 (1H，t，J=8.7 Hz)，7·82 (1H，d，J=2.3 Hz)，9.57 (2H，br); HPLC-MS (ESI):C18H21C1N203S[M+H]+計算值 381，實驗值： 381。 20 分子量：417.3576 活性等級RB A : A 活性等級Ca2+ : A 類似於上述實例5-1或5-2之方法，合成表5所列 實例5_3至5-8之化合物。 25 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐）
1262187 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（109) 表5
EX.No. 分子結構 MW M+1 mp RBA Ca2+ 5-3 ο 〇 H〇 1 NH2 475.49058 362 133-135 C C 5-4 Λ Cl 408.95085 409 120-122 A A 5-5 Λ H3 /~Λ //0 ? CH3 1 500.40225 501 133-134 A A 5-6 ch3 1 508.80904 473 241-243 A A 5-7 CH3 。成 OH ΝΗ2 QH 448.41534 376 183 C C -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1262187 五、發明說明（110)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（ill ) 實例6-1
10 (1)在實例5-1步驟（1)製備之4_{[5_胺基-2-(3,5_二甲基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯氧基）苯基]磺醯基}-1-六氫咐畊羧酸第三丁酯（13 8.5 毫克，0.30毫莫耳）於CH2C12(5毫升）之溶液中，在（TC 加入亞硝基鏽四氟硼酸鹽（38.5毫克，0.33毫莫耳）並將 溶液在〇°C攪拌30分鐘，將溶劑蒸發，將殘留物溶解 15 在甲醇（5毫升）並將Cu20 (64.4毫克，0.45毫莫耳）及 CuS0r3H20 (724.8毫克，3毫莫耳）在10毫升水中的 溶液添加至上述在〇°C之溶液，將混合物在〇°C攪拌30 分鐘，將溶劑蒸發並加入醋酸乙酯，將混合物依序用1 當量濃度NaOH水溶液、鹽水清洗並經由MgS04乾 20 燥，將溶劑蒸發並在矽膠上經由製備性TLC純化 (CH2C12/CH3OH=20/1)，得到 4-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-5-羥基苯基]磺醯基}-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（39.0毫 克，28.1%)。 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（ll2
CH. OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2)在4-{[2-(3,5-二甲基笨氧基)句里基苯基]續酸基}小 六氫t緣酸第三丁酯（12·〇毫克，謂毫莫耳)於無水 CH2C12(1笔升）之懸浮液中加入在匕‘二^号烷中的4當 里/辰度氫氣S欠浴液（0·18毫升），將混合物在室溫攪拌5 小時，將溶劑蒸發，在殘留物中加入3毫升乙醚，經由 過濾收集沈殿物並乾燥，得到4-(3,5-二曱基苯氧基)一3一 (1-六氩咐畊磺醯基）紛鹽酸鹽（9·〇毫克，87.0%):熔點 >286〇C ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.24 (6H? s)? 3.12 (4H，br)，3·36 (4H，br)，6·56 (2H，s)，6·76 (1H，s)， 6.96 (1H，d，J二9 Hz)，7.08 (1H，q，J二9 Hz)，7.25 (1H，d5 J-2.6 Hz), 9.03 (2H, br)? 10.06 (1H? s); HPLC-MS (ESI): C18H22N204S [M+H]+計算值 363，實驗值·· 363。 分子量·· 398.9120 20 活性等級RBA : C 活性等級Ca2+ : C 實例6-2 10 15 -114- 务紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 裝 訂 1131262187 五、發明說明（ CH, CH, 〇 :S、
OH 、CH。 .Ν' :S、 〇、 、Chi 10 15 〇)在實例Η步驟⑴製備之M[2-(3,5-二甲基苯氧基)_ 5-羥基苯基]磺醯基卜丨_六氫吡畊羧酸第三丁酯（2〇 〇毫 克，〇·〇4毫莫耳）於無水DMF〇毫升）之溶液中加入甲 基碘（30·7毫克，〇·22毫莫耳）及K2C〇3(12 〇亳克，〇 〇9 毫莫耳），將混合物在室溫攪拌3小時，將溶劑在真空 蒸發並加入3毫升冰水，經由過濾收集白色沈澱物並用 1當量濃度NaOH水溶液、水清洗並乾燥，得到心{[2_ (3,5-二曱基苯氧基)-5-曱氡基笨基]石黃醯基卜丨-六氫吼畊 羧酸第三丁酯之白色粉末（20.0毫克，97.1%)。 CH. CH0 裝 訂 線
Cl 〇 20 〇、 〇、 工 (2)在4-{[2-(3,5-—甲基苯氧基)-5-曱氡基笨基]石黃酿基}_ 1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（18.0毫克，0·〇4毫莫耳）於無 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（1H 水CHfl2 (1宅升）之懸浮液中加入在丨，‘二呤烷中的4 §里/辰度氫氣酸浴液（〇·2宅升），將混合物在室溫授拌5 小時，將溶劑蒸發，在殘留物中加入3毫升乙醚，經由 過濾收集沈澱物並乾燥，得到4_(3,5_二曱基笨氧基)—3一 (1-六氫吡畊磺醯基）酚鹽酸鹽〇2 0毫克，76·9%):熔點 175-177〇C ； lH NMR (3〇〇 MHz? DMSO-d6)： 2.25 (6H? s)? 3.12 (4H，t，J—4.5 Hz)，3.40 (4H，d，J=4.5 Hz)，3.82 (3H， s)，6·62 (2H，s)，6.80 (1H，s)，7.04 (1H，d，J二9.1 Hz)，7.27 (1H，q，J=9.1 Hz)，7.33 (1H，d，J=3.0 Hz)，9·24 (2H，br); HPLC-MS (ESI): C19H24N204S [M+H]+計算值 377，實驗 值：377 °
分子量：412.9391 活性等級RB A ·· A 活性等級Ca2+ : B 類似於上述實例6-1或6-2之方法，合成表6所列 實例6-3、6-4及6-5之化合物。 •116- g紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 A7 B7 五、發明說明（IIS) 表6 ΕΧ Ν°·_ 分子結構__MW Μ+1 丨 mp 丨 RBA | Ca2+
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（Η6)
10 (1)在實例5-1步驟（1)製備之4-{[5-胺基-2_(3,5-二甲基 苯氧基）苯基]磺醯基}-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（369毫 克，0.80毫莫耳）及三乙胺（97毫克，0.96毫莫耳）於無 水CH2C12 (20毫升）之混合物中，在0°C及攪拌下逐滴 加入苯基乙醯氣（130毫克，0.84毫莫耳）於THF (5毫升) 15 之溶液，然後將混合物在室溫攪拌3小時，加入 CH2C12,將混合物依序用0.5當量濃度HC1水溶液、鹽 水、飽和的NaHC03水溶液、鹽水清洗，經由MgS〇4 乾燥，將溶劑蒸發，在殘留物中加入無水CH2C12(15毫 升），在〇°C及攪拌下加入在2,4-二哼烷中的4當i濃度 20 氫氯酸溶液（1毫升），然後將混合物在室溫攪拌3小 時，收集所得的沈澱物後得到產物之HC1鹽，將HC1 鹽懸浮在10毫升冰水並經由加入飽和的NaHC03水溶 液將混合物之pH調整成8，用CH2C12萃取，將合併的 萃取液依序用飽和的NaHC03水溶液、鹽水清洗，經由 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1262187 A7 B7 五、發明說明（m)
MgS04乾燥，將溶劑蒸發，在殘留物中加入5毫升曱醇 並經由過濾收集白色沈澱物，用乙醚清洗並乾燥後得到 N-[4-(3,5--一曱基本氧基）-3-(1-六氣咐i呼石黃酸基）苯基]_2_ 苯基乙醯胺（330毫克，86.0%):熔點228-230X：; 4 5 NMR (300 MHz，CDC13): 2.28 (6H，s)，2·87 (4H，br)，3.24 (4H，br)，3.74 (2H，s)，6·62 (2H，s)，6·79 (1H，s)，6·87 (1H， d，J=8.8 Hz)，7·34-7·62 (6H，m)，7·62 (1H，s)，7·95 (1H，q， J=8_8 Hz); HPLC-MS (ESI): C26H29N3〇4S [M+H]+計算值 480，實驗值：480。
10 分子量·· 479.6027 活性等級RBA : C 活性等級Ca2+ : C 類似於上述實例7-1之方法，合成表7所列實例7-2至7-9之化合物。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -119- 麥紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（118) 表7 EX.No. _ 1分子結構： MW M+1 mp RBA Ca2+ 7-2 ch3 产 V。 H〇 0 \h3 HN )=〇 h3c 403.504 404 C C 7-3 ch3 ^ V° hO 0-3 HN CH3 0 ch3 445.5852 446 C C 7-4 HN t； H3C 445.5852 446 C C 7-5 -Λ HN N—S' 人 ΟγΝΗ ό 502.0366 466 C C -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（119) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
7-6 Η Λ 0 丫 ΝΗ φ % 516.0637 484 C C 7-7 ch3 HV77 力 ΟγΝΗ 00 552.0972 516 C B 7-8 η〇 (~j CH3 493.6298 494 C C 7-9 CH3 v° 〇-fi HnO 0 HN 471.6014 472 C C -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187
、考务明說明 120
Br
10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(1)在4-溴茴香醚（2·〇〇克，10.7毫莫耳）於CHC13 (20毫 升）之溶液中，在〇。〇加入氣磺酸（丨.49毫升，22.5毫莫 耳），將此混合物在室溫攪拌2小時，然後倒入冰（5〇| 升）中，將此混合物用CH2C12萃取，將合併的萃取液用 鹽水清洗，經由無水MgS〇4乾燥，過濾，濃縮後得到 粗溴-2-甲氧基笨磺醯氣(0.760克，24.9%)。 15
20 (2)在5-溴-2-甲氧基苯磺醯氣(76〇毫克，2.66毫莫耳）石 Et3N(445微升，3.19毫莫耳）於CH2Ci2 (20毫升）之溶分 中，在〇°C加入1-(第三丁醋基）六氫吡4(521毫克， 2.80宅莫耳），將此混合物在室溫攪拌6小時，然後用 -122- 矣紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇x297公髮） 1262187 Λ7 Β7 五、發明說明（m)
Et20稀釋，用10%檸檬酸溶液、NaHC03水溶液及鹽水 清洗，將有機層經由Na2S04乾燥，過濾並濃縮後得到 粗磺醯胺（716毫克）。 在磺醯胺（716毫克，1.65毫莫耳）於CH2C12 (5毫升）之 5 溶液中，在0°C加入在CH2C122 1莫耳濃度BBr3溶液 (3.30毫升，3.30毫莫耳），將此混合物在0^攪拌1小 時，用3莫耳濃度NaOH水溶液(20毫升）鹼化後，在0 °(：之混合物中加入THF (15毫升）及二碳酸二第三丁酯 (718毫克，3.29毫莫耳），將混合物在室溫攪拌過夜， 10 將混合物用Et20萃取，將有機萃取液經由無水Na2S〇4 乾燥，過濾並濃縮後得到二(Boc)化合物，為了水解碳 酸丁酯，在室溫下將殘留物用K2C03 (455亳克，3.29 毫莫耳）在MeOH (10毫升）中處理5小時，經由蒸發將 MeOH去除後，將殘留物用10%檸檬酸溶液酸化，將此 15 水性混合物用EtOAc萃取，將有機萃取液經由Na2S04 乾燥，過濾並濃縮後得到4-[(5-溴-2-羥基苯基)磺醯基]-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（526毫克，47.0%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
123·
CH. Br 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（122) (3)在4-[(5-溴-2-羥基苯基）磺醯基]-1-六氫吡畊羧酸第三 丁酯（410毫克，0.973毫莫耳）、3,5-二曱基苯基硼酸 (219 毫克，1.46 毫莫耳）、Cu(OAc)2 (177 毫克，0.973 毫莫耳）及粉狀4A分子篩（820毫克）於CH2C12 (10毫升) 5 之溶液中，在室溫加入Et3N (0.648毫升，4.87毫莫 耳），將混合物在室溫及環境溫度下攪拌過夜，將所得 的稠漿經由Celite過濾，將過濾液用EtOAc稀釋並用 水性NH4C1、NaHC03及鹽水清洗，將有機萃取液經由 無水Na2S04乾燥，過濾並濃縮，在殘留物中加入 10 Et20，經由過濾收集所得的沈澱物並用Et20清洗，將 此固體在矽膠上經由管柱層析法純化 (CHCl3/MeOH=99/l)，得到 4-{[5-溴-2-(3,5-二甲基苯氧 基）苯基]磺醯基}-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（320毫克， 62.6%)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4)在4-{[5->臭··2-(3,5-二甲基笨氧基）苯基]石黃酿基}-1-六 氫吡畊羧酸第三丁酯（25.0毫克，48.0微莫耳）於CH2C12 (1.0毫升）之溶液中，在〇°C加入在1，4-二啐烷中的4當 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 123 五、發明說明 量濃度氫氣酸溶液（100微升，400微莫耳），將混合物 在至溫攪拌過夜，經由蒸發將溶劑去除，將所得的殘留 物懸浮在EkO，經由過濾收集後得到白色無定形的^ {[5-溴-2-(3,5-二甲基苯氧基）苯基]磺醯基}六氫吡畊鹽酸 5 鹽（20.0 毫克，90.2%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13): 2·31 (6H，s)，3.12-3.38 (4H，b〇, 3.60-3.84 (4H，br)，6·72 (2H，s)，6·75 (1H，d，J二8.7 Hz)，6·87 (1H，s)，7·54 (1H，dd， J=2.3, 8.7 Hz)，8.05 (1H，d，J=2.3 Hz)，9.79-10.40 (2H，br); HPLC-MS (ESI): C18H21BrN203S [M+H]+計算值 425 及 10 427，實驗值·· 425 及 427。 分子量：461.8086 活性等級RB A : A 活性等級Ca2+ : A 實例9-1 丄 CH.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)將在實例8-1步驟（3)製備之4-{[5-溴_2_(3,5-二曱基 苯氧基）苯基]磺醯基卜1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（95.0毫 克，181微莫耳）、CuCN (32.4毫克，362微莫耳）及 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1262187 五、發明說明（124)
Pd(PPh3)4 (20.9毫克，18·1微莫耳）於DMF (2毫升）之谋> 合物在150°C加熱過夜，冷卻至室溫後，將混合物用 CHfb稀釋並用氨溶液及鹽水清洗，將有機層經由無水 NajCU乾燥，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上經由管 5 柱層析法純化（己烷/EtOAc=3/l〜2/1)，得到4-{[5-氰基一 2-(3,5-二甲基苯氧基）苯基]磺醯基}_；1_六氫吡畊羧酸第 三丁酯（14.0 毫克，16.4%)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 (2)在4_{[5_氰基-2-(3,5-二甲基苯氧基）苯基]石黃醯基 六氫吡畊羧酸第三丁酯（14·0毫克，29.7微莫耳）於 CHfhG.O毫升）之溶液中，在室溫加入在二啐烷中的4 莫耳濃度氫氣酸溶液(0.2毫升），將混合物在室溫授拌 過夜，經由蒸發將二啐烷去除，將殘留物懸浮在 20 Et2〇，經由過濾收集所得的沈澱物，得到4-(3,5-二甲基 苯氧基)-3-(1-六氫吼畊磺醯基）苄腈鹽酸鹽（6〇毫克， 49.6%) ： lH NMR (300 MHz, CDC13): 2.34 (6H? s)5 3.28- 3.47 (4H，br)，3.67-3.83 (4H，br)，6·78 (2H，s)，6·89 (1H，d J=8.6 Hz)，6·95 (1H，s)，7.69 (1H，dd，J=1.9, 8.6 Hz)，8.24 •126- 1262187
(1H? d5 J-1.9 Hz), 9.97^10 32 (2H5 br); HPLC-MS (ESI): C19H21N303S [M+H]+計算值 372，實驗值：372。 分子量：407.9225 活性等級RB A : A 5 活性等級Ca2+ : A 實例10-1
(1)在‘氯苯曱酸（1·〇〇克，6 39毫莫耳）中，在室溫逐滴 加入氣磺酸(2.55毫升，38.3毫莫耳），將混合物在15〇 15 0加熱6小時，冷卻至室溫後，將混合物用CH2Cl2稀 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 釋，將浴液加入冰水中，將兩液相分離，將有機層用鹽 水清洗，然後經由無水MgS04乾燥，過濾並濃縮，得 到粗4_氣_3_(氣磺醯基）苯曱酸(〇.72〇克，43·9%)。
-127- 本紙張尺度適用中_ €J^(CNS)A4規格（21G χ 297公楚） 1262187 A7 B7 五、發明說明（！26) (2)在4-氣-3-(氣磺醯基）苯甲酸(200毫克，0.784毫莫耳) 及Et# (130微升，0.938毫莫耳）於CH2C12(5毫升）的溶 液中，在0°C加入1-(第三丁酯基）六氫吡畊（161毫克， 0.864毫莫耳），將混合物在室溫攪拌過夜，然後用 5 CHWl2稀釋，用10%檸檬酸溶液清洗，將有機層經由 無水NadO4乾燥，過滤並濃縮，將殘留物懸浮在 Et2〇，經由過濾收集沈殿物，得到粗3_{[4_(第三丁酯 基)-1-六氫吡畊基]績醯基氯苯甲酸(2〇〇毫克，63.0 %)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑺在3-{[心（第三丁 _基）_丨_六氫吡畊基]石黃醯基卜4_氯苯 甲酸(340毫克，〇·840毫莫耳）、二曱基氣化銨（137毫 20克，i·68毫莫耳）、1-(3·二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（193毫克，1.〇丨毫莫耳）及hobt (136毫克， 1_01耄莫耳）於CHWl2之混合物中，在〇°c加入Et3N (410微升，2.96毫莫耳），將混合物在室溫攪拌2天， 將混合物用EtOAc稀釋，並用1〇%檸檬酸溶液、 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規^^一297公釐）--- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 B7 五、發明說明（127)
NaHC〇3水溶液及鹽水清洗，將有機層經由無水Na2S〇4 乾燥，過濾、並濃縮，將殘留物在石夕膠上經由管柱層析法 純化（EtOAc)，得到4-({2-氯-5-[(二甲胺基）羰基]笨基} 磺醯基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（258毫克，71.1%)。 5
(4)在4-({2-氣-5-[(二甲胺基）幾基]苯基}石黃驢基）小六氫 15 吡畊羧酸第三丁酯（248毫克，0.574毫莫耳）及3,5-二甲 基酚（140毫克，0.859毫莫耳）於DMF (2毫升）之混合物 中，在室溫加入t-BuOK (129毫克，1.15毫莫耳），將 混合物在150t：攪拌2天，冷卻至室溫後，在混合物中 加入冰水（10毫升），將兩液相分離，將水層用ch2ci2 20 萃取，將合併的有機層用NaHC03水溶液及鹽水清Γ洗， 經由無水NajCU乾燥，過濾並濃縮，將殘留物在石夕膠 上經由管柱層析法純化（己烷/EtOAc=l/2)，得到4-({2-(3,5-一氯本氧基）-5-[(一甲胺基）幾基]苯基}續酿基六 氫吡畊羧酸第三丁酯（182毫克，56.8%)。 -129- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1262187 A7 B7 五、發明說明 128 5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5)在4-({2-(3,5-二氣苯氧基)-5-[(二曱胺基）幾基;I苯基} 10 磺醯基V1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（150毫克，〇·269毫 莫耳）於CHWl2之溶液中，在〇。〇加入在二咩烧中的4 莫耳濃度氫氣酸溶液(0.300毫升，1.20毫莫耳），將混 合物在室溫攪拌過夜，經由蒸發將溶劑去除，將所得的 殘留物懸浮在EhO並經由過濾收集，得到4_(3,5-二氯 15苯氧基)_N，N-二甲基-3-(1-六氫吡畊石黃酸基）苄酿胺鹽酸 鹽（50.0 毫克，37.6%):熔點 197-199°C ; HPLC-MS (ESI): C19H21C12N304S [M+H]+計算值 458，實驗值： 458 °
分子量：494.8279 20 活性等級RBA : B 活性等級Ca2+ : B 類似於上述實例10-1之方法，合成表1〇所列實例 10-2之化合物。 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（129) 表10 -131-
EX.No. _ 分子結楢 MW M+1 mp RBA Ca2+ 10-2 A ο ο V um3 CIH °Ί^ CIH 〇 i CH3 490.0443 454 242-247 B A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [262187 A7 B7 五、發明說明（130 實例11-1 N0o
0w〇 NO. 、CH。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)在5-氟-2-硝基甲苯（1·00克，6.45毫莫耳）於CHC13 10 (10毫升）之混合物中逐滴加入氯續酸(0.86毫升，12.9 毫莫耳），將混合物迴流過夜，使混合物冷卻至室溫 後，將混合物用CHC13稀釋，然後將冰水加入混合物 中，將有機層用CHC13萃取並用鹽水清洗，將萃取的 有機層經由無水MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮，得 15 到乳黃色油。 將由溶解在THF(50毫升），在溶液中依序加入1-六氫 吡畊羧酸第三丁酯（1.20克，6.45毫莫耳）及N，N-二異丙 基乙基胺（1.12毫升，6.45毫莫耳），將混合物在室溫攪 拌4小時，將混合物在真空濃縮，將殘留物用醋酸乙酯 20 稀釋並用鹽水清洗，將有機層經由無水MgS04乾燥， 過渡並在真空濃縮，將殘留物在石夕膠上經由管柱層析法 純化(EtO Ac/己烧），得到4-[(2 -氣-4-曱基-5-石肖基苯基)石黃 醯基]-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（1.00克，38.4%)之淡棕 色固體。 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（m)
CM
(2)在4-[(2-氟-4-曱基-5-硝基苯基)磺醯基]-1-六氫咕畊羧 酸第三丁酯（33.3毫克，0.27毫莫耳）於1，4-二哼烷（1毫 升）之溶液中逐份加入氫化鈉（60%油懸浮液，11 ·9毫 10 克，0.30毫莫耳），將混合物在室溫攪拌30分鐘，在混 合物中緩慢加入4-[(2-氟-4-甲基-5-硝基苯基)磺醯基>1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（100毫克，0.25毫莫耳）於1,4-二4烷（1毫升）之溶液，將混合物在70°C攪拌過夜，使 混合物冷卻至室溫後，將混合物在真空濃縮，將殘留物 15 用冰水清洗，然後在真空乾燥，得到4-{[2-(3,5-二甲基 苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯基]磺醯基卜1-六氫咐畊羧酸第 三丁酯（92.8毫克，74.1%)之白色固體。
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l32 15 (3)將4-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯基]磺醯 基}-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（186毫克，0.368毫莫耳） 放入火焰乾燥的二頸燒瓶内，在真空乾燥，然後用氮氣 沖提，在燒瓶内加入無水DMF、二甲基甲酷胺二甲基 乙縮醛（0.0585毫升，0.441毫莫耳）及吡咯啶（0.0369毫 升，0.441毫莫耳），將混合物在110°C攪拌3小時，在 混合物中再加入吡咯啶（0.0185毫升，0.22毫莫耳），將 混合物在ll〇°C再攪拌1小時，使混合物冷卻至室溫 後，將混合物轉移至在DMF中的4莫耳濃度醋酸銨水 溶液，使用額外的DMF清洗混合物進入反應燒瓶，在 溶液中逐滴加入20% w/v的氯化鈦（III) (1.50毫升， 1.98毫莫耳），將懸浮液在室溫攪拌15分鐘，將混合物 用1當量濃度NaOH水溶液調整成鹼性，將混合物用乙 醚稀釋，將混合物過濾，後將有機層用乙醚萃取，用鹽 水清洗，經由無水MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮， 將殘留物在石夕膠上經由管柱層析法純化（EtOAc/己统）， 得到4-{[5-(3,5-二曱基苯氧基)-1 Η-口引11朵-6-基]石黃酿基}_ 1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（42.2亳克，23.6%)之淡棕色 固體。 CH,
CH.
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（⑴ 10 (4)在4-{[5-(3,5-—曱基笨氡基吲哚_6_基]續酸基}一 1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（丨5.4毫克，0 0317毫莫耳）於 CHsC〗2 (1笔升）的/谷液中，在〇。〇加入三氟醋酸（〇·ι〇毫 升），將混合物在〇°C攪拌2小時，在混合物中加入甲 笨，然後在真空濃縮，將殘留物用乙_碾製後得到 (3,5-一曱基苯氧基）-6-(1-六氫吡畊續醯基）哚三氟 醋酸酯（12.7 毫克，80.2%)，HPLC-MS (ESI): C2〇H23N3〇3S [M+H]+計算值 368，實驗值：368。 分子量：499.5129 活性等級RBA : C 活性等級Ca2+ : C 實例12-1 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (1)將4-氟笨甲酸（5·〇克，35·7毫莫耳）添加至氣石黃一酸 (31·5克，0.27毫莫耳）並將混合物在15(TC攪拌2小 0寸，冷卻至室溫後，將混合物逐滴倒入冰水並冷卻，經 由過濾收集所得的沈澱物，將固體用水清洗，在真空乾 燥後得到3-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸(6.33克，74.3%)。 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公髮） 1262187 A7 B7 五、發明說明（I34
H〇/^〇
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2)在3-(氯磺醯基)-4-氟苯曱酸（1〇克，4·19毫莫耳）於 THF (10耄升）之溶液中，在〇°c逐滴加入^均六氫吡畊 羧酸N-第三丁酯（0.92克，4.61毫莫耳）於THF(5毫升） 之/谷液，11¾後加入Et3N (1.08毫升，6.28毫莫耳）將 混合物在室溫攪拌6小時，用水淬火後，經由蒸發將溶 劑去除，將所得的殘留物溶解在i當量濃度！^&〇11(24 毫升），並用EhO清洗兩次，然後將水層用1當量濃度 HC1酸化成PH3-4,然後用Et0Ac萃取3次，將有機層 經由無水NajO4乾燥，在真空將溶劑蒸發，得到3_曰 {[4-(弟二丁自曰基）-1，4-二鼠雜箪-1-基]石黃醯基卜‘氣笨甲 酸之無色泡沫（1.12克，66.4%)。
〇 F 20
-136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 1262187 A7 ___ B7 五、發明說明（135) (3)在3-{[4-(第二丁酯基)4，‘二氮雜箪_丨_基]磺醯基}_4_ 氟苯甲酸（250克，〇·62莫耳）於THF (2〇〇〇毫升）之溶液 中，在0C及Ar中加入CDI(125克，0.77莫耳），將混 合物在0°C授拌1小時，然後將nh3氣體以氣泡通入混 5合物經2小時，將白色沈澱物過濾去除，將過濾液用 EtOAc萃取，用1當量濃度HC1、飽和的NaHC03溶液 及鹽水清洗，將有機萃取液經由無水Na2S04乾燥，在 真空將溶劑蒸發，得到4-{[5-(胺基羰基)-2-氟苯基]磺醯 基}-1，4-二氮雜箪-1-羧酸第三丁酯之白色固體（24〇克， 10 96.2%)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4)在4-{[5-(胺基羰基)-2-氟苯基]磺醯基}-l，4-二氮雜箪-1-羧酸第三丁酯（5.0克，12.5毫莫耳）於無水CH2C12 20 (150毫升）之溶液中，在Ar中加入Et3N (6.94毫升， 49.8毫莫耳），將溶液冷卻至-5°C(乾冰/i-PrOH)，將 (CF3S02)20 (3.14毫升，18.7毫莫耳）逐滴加入在5°C冷 卻之混合物，經1.5小時後，用水將混合物淬火，然後 用CH2C12萃取並用水及鹽水清洗，將有機萃取液經由 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（U6 無水NajO4乾燥，在真空將溶劑蒸發，將殘留物在矽 膠上經由管柱層析法純化（己烷爪⑴八^丨/丨），得到4_ [(5-氰基-2-氟笨基）績醯基]]，4_二氮雜蕈小羧酸第三了 酯之棕色油（4.12克，86.3%)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5)在4-[(5-氰基-2-氟苯基)續酿基]_1，4_二氮雜箪_丨_緩酸 第二丁酯（4.12克，10.75毫莫耳）及3,5-二氣酚（5.25 15克，32.2耄莫耳）於二呤烧（1〇〇毫升）之溶液中加入NaH (1·54克，37.6毫莫耳），將混合物在迴流下攪拌1小 時，冷卻至室溫後，用水將混合物淬火，然後用 CHWl2萃取並用1當量濃度Na〇H及鹽水清洗，將有機 萃取液經由無水NajCU乾燥，在真空將溶劑蒸發，將 20所得的殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化（己烷 /Et〇A^/l)，得到4-{[5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯基] 磺醯基卜1，4-二氮雜箪羧酸第三丁酯之白色固體（3.〇8 克，54.5%)。 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1262187 五、發明說明（Π7)
Cl
Ν 10 (6)在4-{[5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯基]磺醯基卜丨，4_ 二氮雜箪-1-羧酸第三丁酯（3.1克，5.89毫莫耳）於 CH2C12(60毫升）之溶液中力口入在二口号烧中的4當量濃度 HC1 (60毫升），將混合物在室溫攪拌2小時，經由蒸發 將溶劑去除後，將所得的白色固體用CHfN清洗，得 到3-(1,4-二氮雜輩-1-基磺醯基)-4-(3,5-二氣苯氧基）节 腈鹽酸鹽之白色固體（2· 13克，78.2%):炫點278-280 °C ； ln NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.99-2.02 (2H? m)5 15 3.19-3.24 (4H，m)，3.41-3.43 (2H，m)，3.64-3.66 (2H，m)， 7·29 (1H，d，J=8.5 Hz)，7.41 (2H，m)，7·59 (1H，m)，8.12 (1H，dd，J=2.2, 8.8 Hz)，8.30 (1H，d，J=1.9 Hz)，8.99 (1H， br); HPLC-MS (ESI): C18H18C13N303S [M+H]+計算值 426 及428，實驗值：426及428。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分子量：462.785 20 IC5〇 (CCR3):35 微莫耳濃度 一 IC5G(Ca2+):20微莫耳濃度 IC5G(趨化性）:8微莫耳濃度 類似於上述實例12-1之方法，合成表12所列實例 12-2及12-3之化合物。 25 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（I38) 表12 EX No. I_分子結構__MW M+1 mp RBA Ca2+ -2 2-
ONSno
3 H c
442.36752 447 253 B 12-3
Cl
Cl 483.2034 486 261 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（！39 實例13-
CI
(1)在4-氟-3-硝基苯曱酸（10.00克，54.02毫莫耳）及3,5-二氯酚（13.21克，81.03毫莫耳）於THF (300毫升）之混 10 合物中，在室溫加入NaH (5.40克，135.05毫莫耳），將 所得的混合物加入至70°C，經2小時後，將反應混合 物倒入水中並加入6當量濃度HC1(15毫升），將所得的 反應混合物用EtOAc萃取，將萃取液用鹽水清洗，並 經由MgS04乾燥，在真空將溶劑蒸發，經由過濾收集 15 殘留物並用己烧清洗，得到4-(3,5-二氣本乳基）_3-石肖基 苯甲酸之微黃色粉末（15·29克，86.3%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
CI (2)在4-(3,5-二氣苯氧基)-3-硝基苯曱酸（15.29克，46.60 -141- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（140) 毫莫耳）於THF (300毫升）之溶液中，加入CDI (11.33 克，69.90毫莫耳）並使所得的混合物溫熱至室溫，經2 小時後，用冰浴將混合物冷卻，將NH3氣體直接加入反 應混合物7-經2小時後，在減壓下將反應混合物濃縮， 5 將殘留物溶解在水中並將所得的混合物用EtOAc萃 取，將萃取液用1當量濃度NaOH、1當量濃度HC1及 鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，在真空將溶劑蒸發，經 由過濾收集粗產物，用MeCN清洗後得到4-(3,5-二氯 苯氧基)-3-硝基苄醯胺之白色粉末（15.72克，定量）。
7 N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3)將4-(3,5_二氯苯氧基）-3-硝基苄醯胺（15.50克，47.38 毫莫耳）及i-Pr2EtN (49.52毫升，284.30毫莫耳）於 CH2C12 (500亳升）之溶液用乾冰/i-Pr〇H浴冷卻至-5°C， 在低於〇°C下將Tf20 (16.04毫升，94.77毫莫耳）逐滴加 20 入混合物中，隨後再加入i-Pr2EtN (24.76毫升，142.15 毫莫耳）及Tf2O(12.03毫升，71.08毫莫耳），將混合物 在〇°C攪拌30分鐘，將水加入反應混合物並將所得的 反應混合物在減壓下濃縮，使所得的殘留物分配在水及 EtOAc並將所得的混合物用EtOAc萃取，將萃取液用1 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（Ml 當量濃度HC1及鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，在真空 將溶劑蒸發，將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化 (CHC13/EtOAc=100/0 至 95/5)，得到 5-氰基-2-(3,5-二氣 苯氧基)硝基苯之白色粉末(4.08克，27.9%)。
O.N
Cl CI 10 (4)將5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)硝基苯(4.08克，13.20 毫莫耳）及氯化錫（II)二水合物（17.87克，79_20毫莫耳） 於EtOAc (200毫升）之溶液在迴流加熱3小時，冷卻至 室溫後，將反應混合物倒入飽和的NaHC03，將混合物 15 用EtOAc萃取，將萃取液用鹽水清洗，鏡經由MgS04 乾無，在真空將溶劑洛發，得到5-鼠基-2-(3,5-二氯苯 氧基）苯胺（3.53克，95.8%)。
Cl CI
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（142) (5)將5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯胺（3.53克，12.65毫 莫耳）溶解在濃HC1 (6.33毫升）及AcOH (2.53毫升）之混 合物，將溶液冷卻至〇°C並再攪拌下逐滴加入在水（1.27 毫升）中的_亞硝酸鈉（〇·96克，13.91毫莫耳），經30分鐘 5 後，將反應混合物逐滴添加至CuCl (0.63克，6.32毫莫 耳）在802於八〇〇^1之5°(：飽和溶液（25.32毫升），將反 應混合物在l〇°C攪拌30分鐘，倒入水中並將所得的混 合物用EtOAc萃取，將萃取液用飽和的NaHC03、鹽水 清洗，並經由MgS04乾燥，在真空將溶劑蒸發，得到 10 5-氣基-2-(3，5-二氣苯乳基）苯基石黃驢氣之標色粉末（4·45 克，97%)。
Cl 15
Cl ^ Cl
ch3 H3Ct( /〇 h3c N'"，， H
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (6)在5-氣基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯基續酷鼠（0.03克， 20 0.08毫莫耳）於THF (1毫升）之溶液中加入（3SH第三丁 酯基胺基）吡咯啶（0.05克，0.25毫莫耳），將反應混合物 在室溫攪拌過夜，然後倒入水中並將所得的混合物用 EtOAc萃取，將萃取液用鹽水清洗，並經由MgS〇4乾 燥，在真空將溶劑蒸發，將殘留物在矽膠上經由製備性 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---- Β7 五、發明說明（M3) TLC 純化（CH2C12/CH30H=25/1)，得到 H5-氰基冬(3,5_ 一氣本氧基）本基續酿基卜(3S)-(第三丁 g旨基胺基）σ比嘻咬 之油（0.02 克，47%) ci ci 對掌性 對掌性
(7)在-氣基-2_(3,5- —氣本氧基）苯基石黃酿基}_(3S)_ (第二丁醋基胺基）u比略咬（0.03克，O.O4毫莫耳）於ι，4_ '一 17亏烧（1宅升）的溶液中力口入在1，4-二σ寻烧的4當量濃 度HC1(1毫升），將反應混合物在室溫攪拌過夜，在真 15 空將溶劑蒸發，將所得的殘留物溶解在THF並加入乙 醚，經由過濾收集產生的沈澱物，用乙醚清洗並在真空 乾燥，得到1-{5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）笨基續醯基卜 (3S)-胺基吡洛咬鹽酸鹽之白色粉末（13.4毫克，77%): 熔點 276°C ; 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): 1.92-1 97 20 (1H，m)，2.15-2.22 (1H，m)，3.34-3.41 (2H，m)，3.51-^.56 (1H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，3.79-3.83 (1H，m)，7.34 (1H，d， J=8.8 Hz)，7.39 (2H，dd，J=1.6, 1.9 Hz)，8.13 (1H，dd， J=8.5, 2.2 Hz)，8.21 (3H，br)，8·29 (1H，d，Hz); HPLC-MS (ESI): C17Hi5C12N303S [M+H]+計算值 4n 及 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（I44 ) 413，實驗值：411及413。
分子量：448.758 活性等級Ca2+ : A 類似於上述實例13-1之方法，合成表13所列實例 5 13-2至13-10之化合物。 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1262187 A7 B7 經濟邹智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（145) 表13
EX.No. 分子結構- MW Μ+1 mp RBA Ca2+ 13-2 Six Λ J 542.4886 542 90-93 Β Β 13-3 CN~1 ο 0 ! ?對掌性 Λ。 ! / 480.41691 480 144-145 A 13-4 Α對掌性 ί 424.30855 424 311-312 A A 13-5 &對掌性 i? l^^c, II Ν 452.36273 452 163-165 Β A -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（146) -6 3-
Η· ^iH /NH
〇ns. -々〇
II 452,36273 452 164-165 30 40+G9
i
520.86613 483 240
A
A
-9 3- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η cl
N 492.76832 457 262 12+G12 148- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（l47) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -149-
13-10 α 八 JL II 。 470.76473 434 104 A 13-11 〇Λα :ί 466.38982 467 13 8 13-12 Cl 。、、/ ο Ό u ϋ 452.36273 452 161 A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（148 ) 實例14-1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)在3-{[4_(第三丁酯基)-1-六氫吼畊基]磺醯基氟苯 10 曱酸（0.200克，0.515毫莫耳）及3,5-二甲基酚（0.063 克，0.515毫莫耳）於1,4-二啐烷（1.0毫升）之冷卻（0°C) 溶液中加入NaH(0.041克，1.030毫莫耳），並持續攪拌 15分鐘，將混合物在120°C加熱3小時後，將N-甲基-2-吡咯酮（1.0毫升）加入混合物，然後將其在120°C加熱 15 過夜，冷卻至室溫後，將混合物用水淬火並用EtOAc 及己烷之1:1混合物萃取，將水層分離，並將有機層用 水萃取，將合併的水層用1當量濃度HC1酸化至pH 3-4，然後用EtOAc萃取，將分離的有機層用水及鹽水清 洗，經由Na2S04乾燥，在真空將溶劑蒸發，將殘留物 20 懸浮在沸騰的MeOH經1小時，冷卻至室溫後，經由過 濾收集沈澱物，用MeOH清洗並在真空乾燥，得到3-{[4-(第三丁酯基)-1-六氫吼畊基]磺醯基卜4-(3,5-二甲基 苯氧基）苯曱酸(0.101 克，40.0%) : HPLC-MS (ESI): C24H3GN207S [M+H]+計算值 491，實驗值：391 (-Boc)。 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 av B7 五、發明說明（！49)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2)在3-{ [4-(第二丁 S旨基）-1-六氫σ比σ井基]石黃酸基卜5-二曱基苯氧基）苯甲酸(0.030克，0.061毫莫耳）於丨，^二 10 嘮烷(0.5毫升）之溶液中加入在1，4-二崎烷的4當量濃度 HC1 (1.5毫升），將混合物在室溫再攪拌3小時，然後在 真空濃縮，將殘留物用CH/N清洗兩次並在真空乾 燥，得到4-(3,5-二曱基苯氧基)-3-(1-六氫π比π井石黃酿基） 苯甲酸鹽酸鹽（0.027克，定量）：hNMR (500 MHz， 15 DMSO-d6): 2·31 (6H，s)，3·17 (4H，br)，3·47 (4H，br)，6.87 (lH,S)，6.96(lH，s)，6.98(lH，b〇,8.15(lH，dd，J=2.2， 8·8 Hz)，8·39 (1H，d，J二2·2 Hz)，9·19 (1H，br)，13.36 (1H， b〇; HPLC-MS (ESI): C19H22N205S [M+H]+計算值 391， 實驗值：391。
20 分子量·· 426.922 活性等級Ca2+ ·· A 類似於上述實例14-1之方法，合成表Η所列實例 14-2至14-4之化合物。 -151- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1262187
五、發明說明（ISO 表14 EX.No. 分子結構
CK 0h3c-J II
MW M+1 mp
RBA
Ca2+ 14-2
CK 490.5799 391 222
A
Cl Η HN〆 14-3
Cl
Cl 467.75844 431 >260
A
487.72433 466 307 巳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 Λ7 Β7 五、發明說明（⑸） 實例15-1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)在3-{[4-(第三丁酯基）-1-六氫吼。井基]石黃酿基}·4_(3 5_ 二甲基苯氧基）苯甲酸(0.100克，0.204毫莫耳）於THF 10 (L0宅升）之>谷液中加入1，1’-幾基口米σ坐（0041克，〇 255 毫莫耳），並將混合物在室溫授拌，經3小時後，加入 在1,4-二4烷之0.5莫耳濃度ΝΗ3並持續攪拌過夜，將 所得的混合物在真空濃縮，並將殘留物分配在Et〇Ac 及飽和的NaHC〇3，將分離的有機層用水及鹽水清洗， 15經由NajO4乾燥，在真空將溶劑蒸發，將所得的固體 用EtOH清洗並在真空乾燥，得到4-{[5-(胺基羰基）-2-(3,5-二甲基本氧基）苯基]績驢基卜1-六氫吼。井魏酸第三 丁酯（0.071 克，71.1%)。
-153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 μ Β7 五、發明說明（！52) (2)在4-{[5-(胺基羰基)-2-(3,5-二曱基苯氧基）苯基μ黃醯 基}-丨-六氫吼哨·魏酸第二丁醋（〇.仍7克，〇·ιΐ6宅莫耳） 於1，4-二π号烷（i.o毫升）之溶液中加入在1,4-二啐烷的4 當量濃度HC1 (3.0毫升），將混合物在室溫攪拌2小 5時，在真空將混合物濃縮，用CH3CN清洗兩次並在真 空乾燥，得到4-(3,5-二曱基苯氧基)-3-(1-六氫吡畊磺醯 基）苄醯胺鹽酸鹽（0.047克，94.8%): iHNMR (500 MHz，DMSO-d6): 2.30 (6H，s)，3·16 (4H，br)，3.45 (4H，br)， 6.83 (1H，s)，6.94 (1H，s)，6·95 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.51 10 (1H，s)，8.11 (1H，dd，J=2.2, 8.5 Hz)，8.18 (1H，s)，8.37 (1H，d，J=2.2 Hz)，9·22 (2H，s); HPLC-MS (ESI): C19H23N304S [M+H]+計算值 390，實驗值：390。 分子量：425.937 活性等級RBA ·· A 15 活性等級Ca2+ : A 實例15-2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
⑴在3_{[4_(第三丁 s旨基）小六氫吡畊基μ黃醯基卜4_(3,5_ -154-
1262187 A7 B7 五、發明說明（153 ：· 二曱基苯氧基）苯甲酸(0.300克，0.612毫莫耳）、K2C〇3 (0.169克，1.223毫莫耳）及DMF (3.0毫升）之混合物中 加入Mel (0」74克，I·223毫莫耳），並持續在室溫授掉 過夜，用水將混合物淬火，並用EtOAc萃取，將分離 5 的有機層用水及鹽水清洗，經由NajO4乾燥，在真空 將溶劑蒸發，將殘留物從MeOH再結晶，得到 (3，5-二甲基苯氧基)-5-(甲S旨基）苯基]石黃酿基卜六氫吼 畊羧酸第三丁酯（0.276克，89%)。 10
CH. 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15(2)在4-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-5-(甲g旨基）苯基]石黃酸 基}-1-六氫吼17井叛酸第三丁酯（0.030克，0.059毫莫耳） 於1，4-二啐烷（1.0毫升）之溶液中加入在丨，‘二π等烷的4 當量濃度HC1 (3.0毫升），將混合物在室溫攪拌3小 時，在真空將混合物濃縮，用Et2〇清洗兩次並在真空 乾燥，得到4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(1-六氫σ比u井石黃酿基） 苯曱酸曱酯鹽酸鹽（0.027克，定量）：熔點120°C; (Η NMR (500 MHz，DMSO-d6): 2.31 (6Η，s)，3.16 (4Η，br)， 3·48 (4H，br*)，3·88 (3H，s)，6·89 (2H，s)，6·97 (1H，d， -155- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 A7 B7 五、發明說明（154) J=2.3 Hz)，6.98 (1H，s)，8.17 (2H，dd，J=2.3, 9.0 Hz)，8.40 (1H，d，J二2·3 Hz)，9·22 (2H，br); HPLC-MS (ESI): C20H24N2O5S [M+H] +計算值 405，實驗值：405。
分子量·· 440.949 5 活性等級Ca2+ : A 類似於上述實例15-1或15-2之方法，合成表15所 列實例15-3及15-4之化合物。 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1262187 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I55) 表15
-157- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（ 膏例16-1
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)在4-{[2_(3,5-一曱基苯氧基)—5-(甲g旨基）苯基]石黃酿 基}-1_六氫咐畊羧酸第三丁酯（〇·227克，〇.45〇亳莫耳） 於THF (3.0笔升）之冷卻（〇。〇)溶液中加入(〇 〇12 克，0.540笔莫耳），將混合物在室溫授拌3小時，並在 60 C攪拌4小時，冷卻至室溫後，用飽和的NH4C1將混 合物淬火並用EtOAc萃取，將分離的有機層用水及鹽 水清洗，經由NajO4乾燥，在真空將溶劑蒸發，將殘 留物從CHsCN再結晶而純化，得到4气[2_(3,5_二甲基 苯氧基)-5-(羥甲基）笨基]磺醯基卜^六氫吡畊羧酸第三 丁酯（0.156 克，72.8%)。 CH,
HCI
-158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公髮） 裝 吕卞 線 A7 B7 1262187 五、發明說明（l57 (2)在4-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-5-(羥曱基）苯基]磺醯 基M-六氫吡4羧酸第三丁酯（0.027克，0.057毫莫耳） 於1，4-二哼烷（1.0毫升）之溶液中加入在1,4-二畤烷的4 當量濃度HC1 (3.0毫升），將混合物在室溫攪拌3小 時，在真空將混合物濃縮，用Et20清洗兩次並在真空 乾燥，得到[4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(1-六氫π比σ井石黃酸基） 苯基]甲醇鹽酸鹽（〇·〇2〇克，85.5%):熔點16O°C; 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): 2.27 (6H，s)，3·14 (4H，br)， 3.39 (4H，br)，4·53 (2H，d，J=5.7 Hz)，5.42 (1H，t，J=5.7 10 15
Hz)，6.71 (2H，s)，6.86 (1H，s)，6·96 (1H，d，J=8.5 Hz) 7·57 (1H，dd，J=2.2, 8·5 Hz)，7·83 (1H，d，J=1.9 Hz)，9·12 (2H，br); HPLC-MS (ESI): C19H24N204S [M+H]+計算值 377，實驗值：377。 分子量：412.939 活性等級Ca2+ : A 實例17-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
口号 (1)在 NaH(60%，0.015 克，0.375 毫莫耳）於 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（l58 5 10 烷（2·0毫升）之攪拌懸浮液中加入3,5-二氯苯硫酚（0.067 克，0.374毫莫耳），經15分鐘後，加入4-[(5-氰基-2-氟苯基）磺醯基]-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（〇·1 〇〇克， 0.271毫莫耳），並將懸浮液在室溫攪拌1〇分鐘，加入 THF (0.5宅升）並持縯授拌2小時，將混合物用水淬火 並用EtOAc及飽和的NaHC〇3水溶液萃取，將分離的有 機層用水及鹽水清洗，經由Na2S04乾燥，在真空將溶 劑蒸發，將殘留物從CH3CN再結晶，得到4-({5-氰基-2-[(3,5-二氯苯基）硫Si基]苯基}續基)-1-六氫σ比π井魏酸 第三丁酯（0.088 克，61.5%)。 15
CI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (2)在4-({5-氰基-2-[(3,5->—^氮本基）硫酿基]笨基}場酉藍 基）小六氫吡喷緩酸第三丁酯（〇·〇20克，〇·〇38毫莫耳） 於Μ-二噚烷（1.0毫升）之溶液中加入在1，4-二号燒的4 當量濃度HC1 (3.0毫升），將混合物在室溫攪拌3小 日守，在真空將混合物》辰細，使€留物彳之一異丙基鱗再名士 晶，將所得的固體用二異丙基醚清洗，在真空乾燥，得 到4-[(3,5-二氣笨基)硫醯基六氫吡畊續醯基）节骑 -160- 1262187 Λ7 B7 五、發明說明（159 ) 鹽酸鹽（0.017 克，96.6%):熔點 82°C; ΑΝΜΙΐρΟΟ MHz，DMSO-d6): 3.19 (4H，br)，3·53 (4H, br)，7.18 (1H，d J二8·5 Hz)，7.73 (1H，d，JN1.9 Hz)，7.87 (1H，t，J二 1.9 Hz)， 7·97 (1H，dd，J=1.3, 8.5 Hz)，8.3 (1H，d，J=1.6 Hz)，8.99 5 (2H，br); HPLC-MS (ESI): C17H15C12N302S2 [M+H]+計算 值428，實驗值：428。 分子量：464.823 IC5〇 (CCR3):3微莫耳濃度 IC5〇(Ca2+):2微莫耳濃度 10 ICw (趨化性）:2微莫耳濃度 類似於上述實例17-1之方法，合成表17所列實例 17-2及17-3之化合物。 ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -161- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 1262187 A7 B7 五、發明說明（16〇 表17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-162- 裴 計 線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（161 實例18-1
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (1)在4_({5-氰基-2-[(3,5-二氯苯基)硫醯基]苯基}磺醯 基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（0.011克，0·020毫莫 耳）、CC14(0.4毫升）、CH3CN(0.4毫升）及水(0.8毫升） 之攪拌混合物中加入NaI04 (0.〇3〇克，0.142毫莫耳）及 RuCU (0.003克，0.014毫莫耳），將混合物在室溫攪拌 4小時，使混合物分配在EtOAc及水中，將分離的有機 層用飽和的NaHC03水溶液及鹽水清洗，經由Na2S04 乾燥，在真空將溶劑蒸發，將殘留物溶解在熱ch3cn 並使其冷卻至室溫，經由過濾收集沈澱物，用ch3cn 清洗，在真空乾燥後得到4_({5_氰基1[(3,5_二氣笨基） 磺醯基]苯基}磺醯基）_1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（〇 〇16 克，60.3%) 〇
CI
1262187 A7 B7 五、發明說明（l62 ) (2)在4-({5-氰基-2-[(3,5-二氯苯基)磺醯基]苯基}磺醯 基）-1-六氫ϋ比1:1井魏酸第三丁酯（0.011克）於1，4-二。夸烧 (0.5毫升）之溶液中加入在l，4-二哼烷的4當量濃度HC1 (1.5毫升）並持續攪拌3小時，在真空將混合物濃縮並 仗-一異丙基謎再結晶，將所得的固體用二異丙基趟清 洗，在真空乾燥，得到4-[(3,5-二氣苯基)磺醯基]-3-(1-六氫吡畊磺醯基）苄腈鹽酸鹽（0.008克，82%):熔點 258〇C ； lR NMR (500 MHz? DMSO-d6): 3.15 (4H? br)5 3.57 (4H，br)，7·94 (2H，d，J=1.9 Hz)，8.05 (1H，t，J=1.9 Hz)，8.52-8.55 (2H，m)，8.72 (1H，d，J=8.5 Hz)，8·96 (2H， br); FAB-MS: C17H15C12N304S2 [M+H]+計算值 460，實驗 值 i 460 〇 分子量：496.821 IC5〇(CCR3):1.2微莫耳濃度 15 IC5〇(Ca2+):7微莫耳濃度 實例19-1 10 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
⑴在4_({5-氰基-2-[(3,5-二氯苯基)琉醯基]笨基}續醯 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公爱） A7 1262187 B7 五、發明說明（163) 基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（0.022克，0.042毫莫耳） 於CH2C12(0.6毫升）之冷卻（0°C)溶液中加入間氣過苯甲 酸（0.022克，0.062毫莫耳）並持續攪拌1小時，使混合 物溫熱至室溫並攪拌30分鐘，將混合物用10%Na2SO3 5 溶液淬火並用EtOAc萃取，將萃取液用飽和的
NaHC03、水及鹽水清洗，經由Na2S04乾燥，在真空將 溶劑蒸發，將所得的固體用MeOH清洗兩次並在真空乾 燥，得到4-({5-氰基-2-[(3,5-二氣苯基）亞硫醯基]苯基} 磺醯基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（〇·〇22克，97.1%)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2)在4-({5-氰基-2-[(3,5-二氣苯基）亞硫醯基]苯基}磺醯 基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（0.017克，0.031毫莫耳） 於1，4-二哼烷（1.0毫升）之溶液中加入在1，4-二啐烷的4 20 當量濃度HC1 (3.0毫升），將混合物在室溫攪拌3小 時，在真空將混合物濃縮，將殘留物用CH3CN清洗兩 次並在真空乾燥，得到[4-(3,5-二氣苯基）亞硫醯基]-3-(1-六氫吡畊磺醯基）苄腈鹽酸鹽（0.008克，53.3%):熔 點 219°c ; NMR (500 MHz, DMSO-d6)： 3.20-3.24 (4H, -165- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [262187 Λ7 B7 五、發明說明（l64) m)，3.43-3.46 (4H，m)，7·74 (1H，d，J=1.9 Ηζ)，7·85 (1H，t， J=1.9 Hz)，8·42 (1H，d，J=1.6 Hz)，8·47 (1H，dd，J=1.6, 8·2 Hz)，8.52 (1H，d，J=8.2 Hz)，8.87 (2H，br); FAB-MS: C17H15C12N303S2[M+H]+計算值 444，實驗值：444。 分子量：480.822 活性等級Ca2+ : B 實例20·1 10 CH, Ο H3C J 1 邮入〇人
Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 (1)將4-[(5-氰基-2-氟苯基)磺醯基]-1-六氫吡畊羧酸第 三丁酯（0.100克，0.271毫莫耳）於THF (2.0毫升）之溶 液用水浴冷卻，並在攪拌下加入KOtBu (0.033克， 0.298毫莫耳），將混合物在迴流加熱7小時，冷卻至室 溫後，加入KOtBu (0.030克，0.267毫莫耳），並廣混合 20 物在迴流加熱過夜，冷卻至室溫後，將混合物用飽和的 NH4C1淬火並用EtOAc萃取，將分離的有機層用水及鹽 水清洗，經由Na2S04乾燥，在真空將溶劑蒸發，將殘 留物在矽膠上經由管柱層析法純化（己烷/EtOAc=4/1)， 將所得的產物懸浮在含少量EtOAc之己烷，經由過濾 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（l65 ) 收集，用含少量EtOAc之己烧清洗並在真空乾燥，得 到4-({5 -鼠基-2-[(3,5-二鼠苯基）胺基]苯基}續酿基）-1-六 氫吡畊羧酸第三丁酯（0.087克，62·8%)。
Ν Ν 10 (2)在4-({5-氣基-2-[(3,5-二氣苯基）胺基]苯基}績酿基)-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（0.035克，0.068毫莫耳）於 1，4-二啐烷（0.5毫升）之溶液中加入在1，4-二啐烷的4當 量濃度HC1 (1.5毫升），將混合物在室溫攪拌3小時， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 在真空將混合物濃縮，使殘留物從CH3CN結晶，用 CH3CN清洗並在真空乾燥，得到[4-(3,5-二氯苯基）胺 基]-3-(1-六氫吡畊磺醯基）苄腈鹽酸鹽（0.030克，97.9 %) ： XU NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.13-3.16 (4H? m)5 3.34-3.37 (4H，m)，7.37 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.39-7.41 (1H， 20 m)，7.41 (2H，s)，7.93 (1H，dd，J=2.2, 8.8 Hz)，8.13 (1H，d，
J=2.2 Hz)，8.41 (1H，s)，8.87 (2H，b〇; FAB-MS: C17H16C12N402S [M+H]+計算值 411，實驗值：411。 分子量·· 447.773 活性等級RAB : A -167- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 [262187 五、發明說明（166 活性等級Ca2+ : A 實例21-1
CI 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)在4-({5-氰基-2-[(3,5-二氣苯基）胺基]苯基}磺醯基)-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（0.049克，0.096毫莫耳）於含 Mel (0.041克，0.287毫莫耳）之DMF (1·5毫升）之冷卻 (〇°C)溶液中加入NaH (0.005克，0.115毫莫耳）並持續 攪拌1小時，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時，將混 合物用冰水浴冷卻，用飽和的NH4C1溶液淬火並用 EtOAc及水萃取，將分離的有機層用鹽水清洗，經由 Na2S04乾燥，在真空將溶劑蒸發，將殘留物在矽膠上 經由管柱層析法純化（己烷/EtOAc二4/1)，得到4-({5-氰 基-2-[(3,5-二氣苯基)（甲基）胺基]苯基}石黃基）-1-六氮°比 畊羧酸第三丁酯（0.048克，95.3%)。 20
CI 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 at B7 五、發明說明（ 167 ) (2)在4-({5-氰基-2-[(3,5-二氣苯基)（甲基）胺基]苯基}磺 醯基）-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（0·〇43克，0.082毫莫耳) 於1，4-二啐烷（1.0毫升）之溶液中加入在1，4-二呤烷的4 當量濃度HC1 (3.0毫升），將混合物在室溫攪拌2小 5 時，在真空將混合物濃縮，將殘留物用Et2〇清洗兩次 並在真空乾燥，得到[4-(3,5-二氣笨基)（甲基）胺基 六氫吡畊磺醯基）苄腈鹽酸鹽（0·037克，97.9%):熔點 163〇C ； lH NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.98 (4H? br)5 3.18 (3H，s)，3.29 (4H，br)，6.53 (2H，d，J=1.6 Hz)，6.97 10 (1H，t，J=1.6 Hz)，7.71 (1H，d，J=8.2 Hz)，8.31 (1H，dd， J=2.2, 8·2 Hz)，8·39 (1H，d，J=1.9 Hz)，8.92 (2H，br); FAB-MS: C18H18C12N402S[M+H]+計算值 425，實驗值·· 425 °
分子量：461.800 15 活性等級Ca2+ : B 類似於上述貫例21 -1之方法，合成表21所列實例 21-2之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -169- 1262187 A? B7 五、發明說明（108) 表21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -170-
EX.No. 分子結構 MW M+1 mp RBA Ca2+ 21-2 。'及 〇、、：〇T ⑶3 〇丄。 CIH 440.9525 405 243 A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（169 ) 實例22-1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 (1)在3-{[4-(第三丁酯基）-1-六氫。比畊基]磺醯基}-4-(3,5 - 二曱基苯氧基）苯曱酸(0.450克，0.917毫莫耳）、3-胺基 丙腈（0.072 克，1.009 毫莫耳）、HOBt (0.186 克，1·376 毫莫耳）及DMF (5.0毫升）之冷卻（0°C)混合物中加入1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0.211克， 15 1.101毫莫耳），經15分鐘後，使混合物溫熱至室溫， 並持續攪拌過夜，使混合物分配在EtOAc及水中，將 分離的有機層用飽和的NaHC〇3溶液、水及鹽水清洗， 經由Na2S04乾燥，在真空將溶劑蒸發，將殘留物在矽 膠上經由管柱層析法純化（己烷/EtOAc=l/2)，得到4-20 {[5-{[(2-氰基乙基）胺基]羰基卜2-(3,5-二甲基苯氧基）苯 基]磺醯基}-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（0.490克，98.4 %)。 -171- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262187 ______— B7 五、發明說明（170)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2)在4-{[5-{[(2·氰基乙基）胺基]羰基卜2-(3,5-二甲基苯 氧基）本基]^頁酸基}_1_六氮^比。井魏酸第三丁 Sa (0.030 10克，0·055毫莫耳）於1，4-二哼烷（L0毫升）之溶液中加入 在1，4-二咩烷的4當量濃度HC1 (3.0毫升），將混合物 在室溫攪拌1.5小時，在真空將混合物濃縮，使殘留物 從EhO結晶，用Et20清洗並在真空乾燥，得到N-(2-氰基乙基)-4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(1-六氫σ比畊磺醯基） 15苄醯胺鹽酸鹽（〇·〇25克，94·4%):熔點lore ; b NMR (500 MHz，DMSO-d6): 2·30 (6H，s)，2.79 (2H，t， J=6.4Hz)，3.14-3.18(4H，m)，3.42-3.45 (4H，m)，3.47-3·54 (2H，m)，6.82 (2H，s)，6·95 (1H，s)，7.02 (1H，d，J=8.7 Hz)，8·10 (1H，dd，J=2.3, 8·7 Hz)，8·38 (1H，d，J=2.3 Hz)， 20 9.02 (2H，br)，9·84 (1H，t，J二6.0 Hz); HPLC-MS (ESI): C22H26N404S[M+H]+計算值 443，實驗值：443。 分子量：479.001 活性等級Ca2+ : A 實例22-2 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（171 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)將4-{[5-{[(2-氰基乙基）胺基]羰基}_2-(3,5_二甲基苯 氧基）苯基]磺醯基卜1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（0.040 10克，〇·〇74毫莫耳）及在二噚烷的4當量濃度HC1 (3.0毫升）之混合物攪拌1.5小時，加入5當量濃度HC1 並持績撥摔3天，在真空將混合物濃縮，使殘留物從 CHfN結晶，將所得的固體用CH3CN清洗兩次並在真 空乾燥，得到]^-[4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(1-六氫吼口井 15磺醯基）苯甲醯基]-/S-丙胺酸醯胺鹽酸鹽（0.036克，98.3 %) •溶點 121 C，H NMR (500 MHz, DMSO-d^)! 2.30 (6H，s)，2·36 (2H，t，>7·3 Ηζ)，3·16 (4H，br)，3.42-3.46 (6H，m)，6·81 (2H，s)，6·83 (1H，s)，6.94 (1H，s)，6·98 (1H， d，J二8·5 Hz)，7·36 (1H，s)，8.08 (1H，dd，J二2.2, 8.8 Hz)， 20 8.35 (1H，d，J=2.2 Hz)，8·76 (1H，t，J=5.7 Hz)，9.13 (2H， br〇; HPLC-MS (ESI): C22H28N405S [M+H]+計算值 461， 實驗值：461。
分子量：497.017 活性等級Ca2+ : A -173- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格丨〇χ 297公釐） A7 B7 1262187 五、發明說明（Π2 實例22-3
〇
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (1)在4-{[5-{[(2-氰基乙基）胺基]羰基12<3,5-一甲基苯 氧基）笨基]石黃酸基卜1-六氫σ比σ井叛酸第〆丁 (〇_396 克，0.730毫莫耳）於CH3CN (3.0毫升）么谷液中加入二 笨基膦（0.230克，0.876毫莫耳），用熱槍將混合物溫和 加熱直到形成澄清溶液，用冰浴將混合物冷卻，依序加 入偶氮二羧酸二乙酯（Ο.Βδ毫升，0.876毫莫耳）及偶氮 三甲基矽烷(0.116毫升，0.876毫莫年），使混合物溫熱 至至/孤，並持績授掉過夜，依序加入三苯基鱗（〇.H5 克，〇·438毫莫耳），偶氮二羧酸二乙酯（〇〇69毫升， 〇·438耄莫耳）及偶氮三甲基石夕烧（0.058毫升，0.437毫 莫耳），並將混合物攪拌3天，將混合物用Et〇Ac稀釋 並用水清洗，將分離的有機層用飽和的NaHC〇3溶液 水及鹽水清洗，經由NhSO4乾燥，在真空將溶劑蒸 發，將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化（己烷 /EtoAc^m)，得到4][Η1-(2·氣基乙基)_他四哇、5、 基]-2-(3,5-二甲基苯氧基）苯基]磺醯基卜丨_六氳吼畊緩峻 -174- 度ΐ用中國國iJi(CNS)A4 規^Γ(21〇 χ 297 公釐） [262187 A7 B7 五、發明說明（ 173 ) 第三丁酯（〇·338 克，81.6%)。
Ν=Ν
CN 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ⑺在4-{[5-[1-(2-氰基乙基）-1Η-四唑-5-基]-2-(3,5-二甲 基苯氧基）苯基]石黃S&基}-1-六氫吼4羧酸第三丁醋（〇·〇3〇 克，0.053毫莫耳）於1，4-二啐烷（1.0毫升）之溶液中加入 在1，4-二畤烷的4當量濃度HC1 (3.0毫升），將混合物 在室溫攪拌2小時，在真空將混合物濃縮，使殘留物從 Et20結晶，用Et20清洗並在真空乾燥，得到3-{5-[4-(3,5-二曱基苯氧基）-3-(1-六氫吼畊磺醯基）苯基]-1Η-四 唑-l-基}丙腈鹽酸鹽（0.021克，78.8%):熔點125°C ; 屮 NMR (500 MHz，DMSO-d6): 2·32 (6H，s)，3.18 (4H，br)， 3.23 (2H，t，J=6.3 Ηζ)，3·50 (4H，br)，4·76 (2H，t，J=6.3 Hz)，6·89 (2H，s)，6·99 (1H，s)，7.10 (1H，d，J=8.5 Hz)， 8.04 (1H，dd，J=l_9, 8·5 Hz)，8·26 (1H，d，J二 1.9 Hz)，9.05 (2H，br); HPLC-MS (ESI): C22H25N703S [M+H]+計算值 468，實驗值：468。
分子量：504.014 活性等級Ca2+ : A 175- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（174 實例22-4
n=n 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)在 4-{[5-[1-(2-氰基乙基）-1Η-四唑-5-基]-2-(3,5-二甲 基苯氧基）笨基]績醯基}小六氫吡畊羧酸第三丁酯（0.150 克，0.264毫莫耳）於CH2C12 (2.0毫升）之溶液中加入 DBU (0.119毫升，0.793毫莫耳）並將混合物在室溫攪拌 2.5小時，將混合物用EtOAc稀釋，用1當量濃度HC1 清洗，將分離的有機層用水及鹽水清洗，經由Na2S04 乾燥，在真空將溶劑蒸發，使殘留物從Et20再結晶， 經由過濾、收集固體，用Et20清洗並在真空乾燥，得到 4-{[2-(3,5-二曱基苯氧基)_5-(11^四唑-5-基）苯基]磺醯 基}-1-六氫^比0井叛酸第三丁酯（〇·〇96克，70.6%)。
CH, 20
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） A7 B7 !262187 五、發明說明（m) (2)在4-{[2-(3,5-二曱基苯氧基）_5-(1^1-四唑-5-基）苯基] 磺醯基}-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（0.050克，0.097毫莫 耳）於1，4-二哼烷（1.0毫升）之溶液中加入在1，‘二啐烷 的4當量濃度HC1 (3.0毫升），將混合物在室溫攪拌2 5 小時，在真空將混合物濃縮，經由過濾收集沈澱物，用 1，4-二哼烷及Et20清洗，在真空乾燥，得到1-{[2-(3,5-二曱基苯氧基)-5-(1Η-四唑-5-基）苯基]磺醯基}六氫吼畊 鹽酸鹽（0.037 克，84.4%):熔點 213°C; iHNMRQOO MHz，DMSO-d6): 2.31 (6H，s)，3·18 (4H，br)，3.48 (4H，br)， 10 6.86 (2H，s)，6·96 (1H，s)，7.14 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.29 (1H，dd，J二2.2, 8·8 Hz)，8.56 (1H，d，J二2·2 Hz)，9·07 (2H， br); HPLC-MS (ESI): C19H22N603S [M+H]+計算值 415， 實驗值：415。 分子量：450.950 15 活性等級Ca2+ : A 實例23-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
F
HO' n〇2 (1)祖同於4_(3,5-二氣苯氧基)_3_石肖基笨甲酸（實例13_(1)) 之步驟製備2-(3,5-二甲基苯氧基)-4-硝基苯甲酸。 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [262187 A7 B7 五、發明說明（I76
CH. 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2)將2-(3,5-二甲基苯氧基)-4-硝基苯甲酸（1.72克，6.00 毫莫耳）、疊氮磷酸二苯酯（1.98克，7.20毫莫耳）及三乙 胺（1.00毫升，7.20毫莫耳）在第三丁醇之混合物在80°C 加熱過夜，冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中，並 將所得的混合物用EtOAc萃取，將萃取液用鹽水清 洗，並經由MgS04乾燥，在真空將溶劑蒸發，將殘留 物在矽膠上經由層析法純化（CHC13/己烷=65/35)，得到 無色油，將所得的油溶解在1，4-二啐烷的4當量濃度 HC1並將所得的混合物攪拌過夜，然後將反應混合物 在減壓下濃縮，將所得的物質溶解在THF後加入乙 醚，經由過濾收集沈澱物，用乙醚清洗並在真空乾燥後 得到2-(3,5-二甲基苯氧基)-4-硝基苯胺鹽酸鹽之黃色粉 末(0.18 克，10%)。 20 CH.
-178-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187
、發明說明 177 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3)相同於氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯基磺醯氣（實例 13-(5))之步驟製備2_(3,5_二甲基苯氧基)_4_硝基笨磺酿 氣。 〃
(4)相同於i-{5_氰基_2_(3,5_二氣苯氧基）苯基磺醯基卜 (jS)-(苐二丁酯基胺基）σ比嘻唆（實例i3_(6))之步驟製備 ;{2-(3,5-二甲基苯氧基)_4_硝基苯基磺酿基卜κ六氫吼 畊羧酸第三丁醋。
(5)相同於1-{5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）笨基磺醯基卜 (3S)-胺基吡咯啶鹽酸鹽（實例13-(7))之步驟製備1-{2_ (3—曱基本氧基)-4-硝基苯基續酿基}六氫σ比啡鹽酸 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 1262187 B7 五、發明說明（178) 鹽：熔點284°C。 lH NMR (500 MHz5 DMSO-d6): 2.32 (6H? s)? 3.18-3.19 (4H，m)，3.51-3.53 (4H，m)，6·92 (2H，s)，7·01 (1H，s)， 7.52 (1H，d，J二 1.9 Hz)，8.08 (1H，dd，J=8.5, 2.2 Hz)，8.15 5 (1H，d，J=8.5 Hz)，9.28 (2H，br); HPLC-MS (ESI): C18H22C1FN203S [M+H]+計算值 392，實驗值·· 392。 分子量：427.910 活性等級Ca2+ ·· A 實例24-1
Br 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 (1)在間硝基苯磺醯氣（3.00克，13.5毫莫耳）、三氟醋酸 (6.5毫升，84.4毫莫耳）及濃硫酸(2.6毫升，47.8毫莫耳) 之激烈攪拌混合物中在一小時内逐份加入N-溴代琥珀 醯亞胺（3.61克，20.3毫莫耳），將此混合物在45°C攪拌 20 88小時，將混合物倒入25毫升冰水中，將有機層分 離，並將水層用CH2C12萃取以去除非常少量的3-溴-5-石肖基苯續S蓝氣，將水層濃縮後得到3 - >臭-5 -墙基苯石黃 酸、3-硝基苯績酸及硫酸之混合物，在混合物中加入8 當量濃度NaOH並經由過濾收集所得的沈澱物，用水清 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 - B7 五、發明說明（I79) 洗後得到3-溴-5-硝基苯磺酸鈉（256毫克，6.2%)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(2)將3-溴-5-硝基苯磺酸鈉（140毫克，0.46毫莫耳）在磷 醯氣（1.0毫升，10.7毫莫耳）之懸浮液迴流1小時，加 10 入五氣化磷（192毫克，0.92毫莫耳）並將混合物在150 °C再攪拌1小時，冷卻至室溫後，將混合物蒸發，將所 得的殘留物用4當量濃度NaOH中和並用EtOAc萃取 產物，將有機層經由無水MgS04乾燥，在真空將溶劑 蒸發，得到3-溴-5-硝基苯磺醯氣（103毫克，74%)。 15 〇 11+ N、 20 (3)在3-溴-5-硝基苯磺醯氯（100毫克，0.33毫莫耳）及 N，N-二異丙基乙基胺（0.069毫升，0.40毫莫耳）於THF (3毫升）之混合物中，在0°C逐滴加入1-六氫吡畊羧酸 -181- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（180 ) 第三丁酯（68毫克，0·37毫莫耳）於THF(2毫升）之溶 液，將混合物在室溫攪拌1小時，經由蒸發將溶劑去 除，將所得的殘留物用CH2C12#釋並用〇.5當量濃度 HC1、NaHC〇3水溶液及鹽水清洗，然後經由無水 5 MgS〇4乾燥，經由蒸發將溶劑去除並將殘留物在矽膠上 經由製備性TLC純化（己烷/EtOAc=2/l)，得到4-[(3_溴_ 5-石肖基苯基）續酿基]-1-六氫吼°井緩酸第三丁醋（Π6毫 克，77%); ^^(?八8):(：151~12。：6你3068[1^+：9]+計算值 450 及 452，實驗值：350 及 352 (-Boc)。 10
〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (4)在氫化鈉（6·7毫克，0·17毫莫耳）於DMF (2毫升）之 懸浮液中在0°C加入3,5-二甲基酚(20毫克，0.17毫莫 耳），將此混合物攪拌10分鐘，加入4-[(3-溴-5-硝基苯 基）磺醯基]-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（5〇毫克，〇11毫 莫耳）並將混合物在90°C攪拌2.5小時，將反應混合物 用EtOAc稀釋並用NaHC03水溶液及鹽水清洗，在真空 將浴劑蒸發，將所得的固體懸浮在乙_/己烧/CHC13並 經由過濾收集，得到4-{[3-溴-5-(3,5-二甲基笨氧基）苯 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明 181 基]續醯基}-1*•六氫u比崎叛酸第三丁酯（19.5毫克，33 %);熔點 155°C; HPLC-MS(ESI):C23H29BrN2〇5s [M+H]+計算值525及527，實驗值：425及427卜 Boc) °
CH.
CH, 裝 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (5)將4-{[3-溴-5-(3,5-二甲基苯氧基）苯基]磺醯基六 氫吡畊羧酸第三丁酯（17毫克，0.032毫莫耳）在^^二 噚烷中的4當量濃度HC1溶液(2毫升，8毫莫耳）之溶 液在室溫攪拌過夜，經由蒸發將溶劑去除，得到1-{[3__ >臭-5-(3，5-一甲基苯氧基）苯基]石黃酿基}六氫π比。井鹽酸鹽 (14.9 毫克，99%):熔點 >8zTC(分解）；iNMRQOO MHz，DMSO-d6): 2·30 (6H，s)，3·20 (8H，br)，6·79 (2H，s)5 6·93 (1H，s)，7·25 (1H，s)，7·60 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.66 (1H，s)，8·99 (1H，br); HPLC-MS (ESI): C18H21BrN203S [M+H]+計算值425及427，實驗值：425及427。 分子量：461.808 活性等級Ca2+ : A 實例25-1 -183- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 訂 線 A7 1262187 B7 五、發明說明（182 )
OH CI
5 (1)在4-羥基吡啶-3-磺酸（1.00克，5.71毫莫耳）及五氣 化磷（2.38毫克，11.4毫莫耳）之混合物中，在0°C逐滴 加入磷醯氯（1.06毫升，11.4毫莫耳），將混合物迴流5 10 小時，使混合物冷卻至室溫後，小心在混合物中加入冷 卻的NaHC〇3水溶液，將混合物用CHC13萃取，將有機 層經由無水MgS〇4乾燥，在真空將溶劑蒸發，得到4-氯-3-吡啶磺醯氯之無色油（0.97克，80.1%)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2)將4-氯-3-α比啶磺醯氯（0·97克，4·57毫莫耳）、1-六氫 20 吡畊羧酸第三丁酯（0.94克，5.03毫莫耳）及Ν，Ν-二異丙 基乙基胺（0.88毫升，5.03毫莫耳）在THF (50毫升）之混 合物在室溫攪拌過夜，將混合物在真空濃縮，將殘留物 用冰水清洗，然後在真空乾燥，得到4-[(4-氣-3-吡啶基) 磺醯基]-1-六氫吡畊羧酸第三丁酯之淡黃色固體（1.51 -184- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（183 克，91.3%)
CH, 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (3)在3,5-二甲基齡（37.1毫克，〇.3〇亳莫耳）於i，扣二4 烷（1毫升）之溶液中逐份加入氫化鈉（60%油懸浮液 13.3毫克，0.)3¾莫耳），將混合物在室溫攪拌3〇分 鐘，在混合物中緩慢加入4-[(4-氯-3-吡啶基）磺醯基卜卜 六氫吡4羧酸第三丁酯（1〇〇毫克，0.2S毫莫耳）於丨，4_ 二嘮烷（1毫升）之溶液，將混合物在70°C攪拌過夜，使 混合物冷々P至至’亚後，將混合物在真空濃縮，將殘留物 用冰水清洗，在真空乾無後得到4-{[4-(3，5 -二甲基苯氧 基）-3-吡啶基]磺醯基卜；U六氫吡畊羧酸第三丁醋（11〇毫 克，88.9%)之白色固體。 CH, h3Q CH, H,C- 丫
CH,
185- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇X297公爱） 計 線 1262187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（丨84) (4)在4-{[4-(3,5-二甲基本氧基）-3-17比°定基]石黃酿基}**1-六 氫吡畊羧酸第三丁酯（23.4毫克，0.0523毫莫耳）於 CH2C12 (1毫升）之溶液中力口入在1,4-二口咢烧中的4當量 濃度HC1溶液（0.25毫升），將混合物在室溫攪拌過夜， 5 將混合物在真空濃縮，將殘留物用乙醚碾製，在真空乾 燥後得到1-{[4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]磺醯基}六 氫吡畊鹽酸鹽（17毫克，76%)之白色固體：熔點220 °C ； NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.33 (6H, s)? 3.19 (4H，m)，3.52 (4H，m)，6.84 (1H，d，J=6 Hz)，7.00 (2H，s)， 10 7.03 (1H，s)，8.65 (1H，d，J=6 Hz)，8·88 (1H，s)，9·35 (2H， br); HPLC-MS (ESI): C17H21N303S [M+H]+計算值 348， 實驗值·· 348。
分子量：420.361 活性等級RBA : B 15 活性等級Ca2+ : A 類似於上述實例25-1之方法，合成表25所列實例 25-2之化合物。 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 五、發明說明（l85 表25 A7 B7
訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1262187 A7 B7 五、發明說明（186 ) 實例26-1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)在氫化鈉（4.5毫克，0.11毫莫耳）於THF (2毫升）之 懸浮液中在〇°C加入2-[(3,5-二氯苯基)硫醯基]-5-硝基-10 N-[2-(l-六氫吡啶基）乙基]苯磺醯胺（50毫克，0.10毫莫 耳），將混合物在0°C攪拌10分鐘，加入甲基碘（0.01毫 升，0.15毫莫耳）並將混合物在0°c攪拌30分鐘，然後 在室溫攪拌過夜，將反應混合物用EtOAc稀釋並用 NaHC03水溶液及鹽水清洗，將有機層用無水MgS04乾 15 燥，在真空將溶劑蒸發，將殘留物在矽膠上經由製備性 TLC 純化（CHC13/Me〇H二9/1)，得到 2-[(3,5-二氯苯基）硫 醯基]-N-曱基-5-硝基-N-[2-(l-六氫吡啶基）乙基]苯磺醯 胺（18 毫克，35.0%);熔點 113-114°C; ΑΝΜΙΐρΟΟ MHz, CDC13): 1·42 (2H，m)，1·52 (4H，m)，2·41 (4H，m)， 20 2·57 (2H，t，J二7.0 Hz)，3.03 (3H，s)，3.47 (2H，t，J二7.0 Hz), 7.07 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.45 (2H，m)，7·51 (1H，t，J=1.9 Hz)，8.14 (1H，dd，J=2.3, 8_7 Hz)，8.79 (1H，d，J=2.3 Hz); HPLC-MS (ESI): C20H23Cl2N3O4S2[M+H]+計算值 504 及 506，實驗值：504及506。 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 - B7 五、發明說明（l87 )
分子量：504.458 活性等級RBA : A 活性等級Ca2+ : A 類似於上述實例26-1之方法，合成表26所列實例 5 26-2及26-3之化合物。 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1262187 五、發明說明（I88 ) 表26 EX.No.
MW M+1 mp RBA Ca2+ 26-2
分子結構
NIC h3c
cl 490.40935 490 108-110
A
506.47395 506 144-145 A -190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1262187 A7 _ B7 五、發明說明（1S9) 與醫樂組成物相關的操作實例 根據本發明之化合物可根據下文轉化成醫藥組成 物： 片劑 5 組成 100毫克實例Μ之化合物、50毫克乳糖（單水合 物）、50毫克玉米澱粉（天然）、1〇毫克聚乙烯基吡咯酮 (PVP 25)(從 BASF，Ludwigshafen，Germany)及 2 毫克硬 脂酸鎂。 10 片劑重量212毫克，直徑8毫米，曲徑12毫米。 製備 將活性成份、乳糖及澱粉之混合物與PVP在水中 的5%溶液(m/m)粒化，乾燥後，將粒劑與硬脂酸鎂混 合5分鐘，使用慣用的片劑壓製器將此混合物模化（片 15劑規格見上文），施加的模化力通常是15 kN。 口服用藥懸浮液 組成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1000毫克實例1-1之化合物、1000毫克乙醇（96 %)、400 毫克 Rhodigel (從 FMC，Pennsylvania，USA 之 20 黃原膠）及99克水。 經由1 0宅升之口服懸浮液，提供單一劑量之1 〇 〇 毫克根據本發明之化合物。 製備 將Rhodigel懸浮在乙醇並將活性成份加入懸浮液， -191- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1262187 B7 五、發明說明（190 ) 在攪拌下加入水，持續攪拌約6小時直到Rhodigel完 成膨脹。 經齊部智慧財產局員工消費合作社印製 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

  1. L . L . I262I87 Α8 Β8 專利申請案第91120389號 ROC Patent Appln. No. 91120389 修正之申請專利範圍+文本替換頁一附件(二） Amended Claims in Chinese — Encl.(II) 六、申請專利範ii (民國95年5月丨令日送呈） (Submitted on May (<f , 2006) 1. 一種式(I)之磺醯胺衍生物、其互變異構物或立體異構 物形式、或其鹽類： X
    (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X代表苯基，其經〇至5個獨立地選自包括R1、R2、 10 R3、R4及RG之取代基取代，或吡啶，其經0至5 個獨立地選自包括R1、R2、R3及R4之取代基取 代， 其中 R1是氫、鹵基、羥基、視需要經單、二或三個鹵基 15 取代之直鏈或支鏈Cw烷基、直鏈或支鏈Cw 烧氧基、直鍵或支鍵Ci_6烧醋基、胺基、直鍵 或支鏈Cw烷胺基、二（直鏈或支鏈Cw烷基） 胺基、直鍵或支鍵Cl _6烧醯基、硝基或苯基， R2是氫、鹵基、視需要經單、二或三個鹵基取代之 20 直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基 或氰基，或 R1及R2 —起形成苯環或C5_8環烷基稠合至相鄰的 苯基或σ比淀， R3是氫、鹵基或直鍵或支鍵Cl _6烧基， -193 - i 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91382範圍-接1 1262187 申請專利範圍 101520 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 R4是氫、鹵基或直鏈或支鏈Cw烷基， RQ是氫、鹵基或直鏈或支鏈Cw烷基， Y 代表 0、NH、NCH3、S、S(0)或 S02; 其中Y係在R7-S02-基之鄰位； Z1代表CH ; Z2代表CH ; R代表氫、鹵基、經基、視需要經單、二或三個鹵 基或羥基取代之直鏈或支鏈Cw烷基、直鏈或 支鏈Ck烧氧基、直鏈或支鏈cle6烧酯基、胺 基、直鏈或支鏈Ci-6烷醯胺基、苯基-((:出一醯 胺基（其中q代表選自0至6之整數）、直鏈或 支鏈Cw烷基苯曱醯胺基、萘醯胺基、噻吩醯 胺基、硝基、氰基、叛基、直鏈或支鏈烷 基磺醯基、啐唑烷醯基或式-S02-NR51R52或-CO-NR51R52代表之取代基， 其中 R51及R52獨立地選自包括氫、視需要經氰基或胺 基曱醯基取代之直鏈或支鏈Ck烧基、或視需 要經Ci-6烷基腈取代之四唑基，或 R51及R52與相鄰的氮可一起形成視需要插入NH之 5至8員飽和的環， r6代表氫、鹵基、視需要經單、二或三個鹵基取代 之直鏈或支鏈Cm烷基或直鏈或支鏈Ck烧氧 基，或 -194 - 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    1262187 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R5及R6可形成吡咯環稠合至相鄰的苯基或吡啶 且R7代表 R R 71 711
    712 R R 74 R—N— R73 R， 10
    15
    (CH2)p—N— • 72 R
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 其中 η代表選自1至3之整數， m代表選自0至3之整數， R71是氫、視需要插入NH、N-CH3或0之C3-8環烷 5 基、直鍵或支鍵Ci_6烧醋基、視需要經直鍵或 支鏈Cw烷基取代之苯基、苄基、曱醯基或直 鏈或支鏈Cw烷基，其中烷基視需要經羥基、 直鏈或支鏈Cm烷氧基、羥基直鏈或支鏈Cw 烷氧基、羧基、直鏈或支鏈CN6烷酯基、直鏈 10 或支鏈Cu烷硫基、二（直鏈或支鏈Ci-6烷基） 胺基、單、二或三個南基、或視需要插入NH 或Ο之C3-8環烧基取代， R711及R712獨立地選自包括氫、鹵基、羥基、羧 基、氰基、視需要經羥基、羧基或單、二或三 15 個i基取代之直鏈或支鏈Cw烷基、胺基甲醯 基、二（直鏈或支鏈Cw烷基）胺基羰基及-NR711aR711b， 其中 R711a&R711b獨立地選自包括氩、直鏈或支鏈Cu 20 烷基、直鏈或支鏈Ck烷醯基及直鏈或支鏈CV 6烧基續酿基，或 R71及R711與相鄰的氮可一起形成5至8員飽和的 環； R72是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； -196 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 γ Ίχ 2 6 2 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 R73是氫或直鏈或支鏈（^_6烷基； R74是氫或視需要經苯基取代之直鏈或支鏈Cw烷 基，或 R73及R74與相鄰的氮可一起形成視需要經Cw烷 5 基取代且視需要插入NH或Ο之5至8員飽和 的環； R75是直鏈或支鏈Cw伸烷基或3至8員飽和或不 飽和的環； P代表選自〇至4之整數； 10 A環代表3至8員飽和的環，其中氮原子NA是唯 一的雜原子； B環代表3至8員飽和的環，其中氮原子NB是唯 一的雜原子；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 15 2.根據申請專利範圍第1項式（I)之磺醯胺衍生物、其互 變異構物或立體異構物形式、或其鹽類， 其中 R5是氯、蛾、梢基或氛基；且 R6是氫。 20 3.根據申請專利範圍第1項式（I)之磺醯胺衍生物、其互 變異構物或立體異構物形式、或其鹽類， 其中 R1是鹵基、或視需要經單、二或三個鹵基取代之直鏈 或支鏈烷基； -197 -
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 R2是鹵基、或視需要經單、二或三個鹵基取代之直鏈 或支鍵Ci_6烧基； R3是氫； R4是氫； 5 Μ是氫； Υ 是 0、NH、NCH3、S、S(O)或 S02; R5是鹵基、硝基或氰基； R6是氫；且 R7代表
    -198 -
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或
    5 其中 η代表選自1至3之整數， m代表選自0至3之整數， R71是氫、視需要經羥基取代之直鏈或支鏈Cu烷 基或羥基直鏈或支鏈Cw烷氧基、C3_8環烷 10 基、直鏈或支鏈Cw烷酯基、視需要經直鏈或 支鏈Ci-6烷基取代之苯基、苄基或曱醯基， R711及R712獨立地選自包括氫、鹵基、羧基或直鏈 或支鍵Cl.6院基，或 R71及R711與相鄰的氮可一起形成5至8員飽和的 15 環； R72是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； R73是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R74是氫或直鏈或支鏈CN6烷基，或 R73及R74與相鄰的氮可一起形成視需要插入NH或 20 Ο之5至8員飽和的環； R75是直鏈或支鏈Cw伸烷基或3至8員飽和或不 飽和的環； P代表選自〇至4之整數； A環代表3至8員飽和的環，其中氮原子NA是唯 -199 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 一的雜原子； B環代表3至8員飽和的環，其中氮原子NB是唯 一的雜原子；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 5 4.根據申請專利範圍第1項式（I)之磺醯胺衍生物、其互 變異構物或立體異構物形式、或其鹽類， 其中 R1及是相同或不同且代表氣或甲基； R3是氩或氟； 10 R4是氩； Μ是氩； Υ 是 0、NH、NCH3、S、S(O)或 S02; R5是氣、碘、硝基或氰基； R6是氩；且 15 R7代表
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 N—— R72 η 74 R 73
    712 R 74 ~N一R— r73 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8
    1262187 六、申請專利範圍
    (CH2)p—N— R72 或 R71 其中 η代表選自1至3之整數， m代表選自0至3之整數， R71是氫、視需要經羥基取代之直鏈或支鏈Cw烷 15 基或羥基直鏈或支鏈Cw烷氧基、C3_8環烷 基、直鏈或支鏈Cw烷酯基、視需要經直鏈或 支鏈Cw烷基取代之苯基、苄基或曱醯基， R711及R712獨立地選自包括氫、鹵基、羧基或直鏈 或支鍵Ci_6烧基，或 20 R71及R711與相鄰的氮可一起形成5至8員飽和的 環； R72是氫或直鏈或支鏈Ck烷基； R73是氫或直鏈或支鏈(^_6烷基； R74是氫或直鏈或支鏈Cw烷基，或 -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :262187 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R73及R74與相鄰的氮可一起形成視需要插入NH或 Ο之5至8員飽和的環； R75是直鏈或支鏈C!_6伸烷基或3至8員飽和或不 飽和的環； 5 p代表選自0至4之整數； A環代表3至8員飽和的環，其中氮原子NA是唯 一的雜原子； B環代表3至8員飽和的環，其中氮原子NB是唯 一的雜原子；且 10 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 5.根據申請專利範圍第1項式（I)之磺醯胺衍生物、其互 變異構物或立體異構物形式、或其鹽類， 其中 R1是氫、氟、氣、溴、甲基、異丙基、丁基、第三丁 15 基、三氟曱基、甲氧基、胺基、二甲胺基、乙醯基 或硝基； R2是氫、氟、氣、甲基、異丙基、第三丁基、三氟甲 基、曱氧基或氰基； R3是氩或氟； 20 R4是氩； Μ是氫； Υ 是 0、NH、NCH3、S、S(O)或 S02; R5是氣、碘、硝基或氰基； R6是氫；且 -202 - 4 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R7代表
    -R 712 R74—N—R—N- R73 R72 10 R 73 R74—N—(CH2)p
    (CH2)p—N- R 72 15 或
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    其中 η代表整數1， m代表選自1或2之整數， R71代表數、曱基、乙基或異丙基 -203 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 R711代表氫、甲基或羧基； R712代表氫或甲基，或 R71及R711與相鄰的氮可一起形成5員飽和的環； R72是氫、甲基或乙基； 5 R73是氫或甲基； R74是氫、甲基或乙基，或 R73及R74與相鄰的氮可一起形成六氳吡啶基、嗎 福。林基或吡洛咬基； R75是苯基； 10 p代表選自〇至4之整數； A環代表六氫吡啶基或吡咯啶基； B環代表吡咯啶基；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 6.—種式（1-2)之磺醯胺衍生物、其互變異構物或立體異 15 構物形式、或其鹽類，
    其中 R1是氫、函基、視需要經單、二或三個i基取代之直 鍵或支鍵Ci_6烧基、直鍵或支鍵Ci_6烧氧基、直鍵 -204 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 或支鏈Cw烷酯基、胺基、直鏈或支鏈Cb6烷胺 基、二（直鍵或支鍵Ci_6烧基）胺基、直鍵或支鍵Ci_ 6烷醯基或硝基， R2是氩、鹵基、視需要經單、二或三個鹵基取代之直 5 鏈或支鏈Cw烷基、直鏈或支鏈Cw烷氧基或氰 基，或 R1及R2 —起形成苯環或C5_8環烷基稠合至相鄰的苯 基； R3是氫或鹵基， 10 Y 代表 Ο、NH、NCH3、S、S(O)或 S02 ; R5代表氫、鹵基、經基、視需要經單、二或三個鹵基 或經基取代之直鍵或支鍵Ci_6烧基、直鍵或支鍵 Ci-6烧氧基、直鍵或支鍵Ci_6^S旨基、胺基、直鍵 或支鏈Ci_6烷醯胺基、苯基-(CH2)q-醯胺基（其中q 15 代表選自〇至6之整數）、直鏈或支鏈Cw烷基苯 曱醯胺基、萘醯胺基、噻吩醯胺基、硝基、氰基、 羧基、直鏈或支鏈Cw烷基磺醯基、啐唑烷醯基或 式-so2-nr51r52或-CO-NR51R52代表之取代基， 其中 20 R51及R52是相同或不同且代表氫、視需要經氰基 或胺基曱酿基取代之直鍵或支鍵Cl _6烧基、視 需要經Cw烷基腈取代之四唑基，或R51及R52 與相鄰的氮可一起形成視需要插入NH之5至 8員飽和的環， -205 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R6是氫、鹵基、視需要經單、二或三個鹵基取代之直 鏈或支鏈烷基或直鏈或支鏈Cw烷氧基，或 R5及R6可形成吡咯環稠合至相鄰的苯基；且 R7代表 R
    nN r^2 71/ R7-—N—R—N—— 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R73 R72
    -206 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 其中 η代表選自1至3之整數， m代表選自0至3之整數， R71是氩、視需要經羥基取代之直鏈或支鏈Cw烷 5 基或羥基直鏈或支鏈Cw烷氧基、C3_8環烷 基、直鏈或支鏈烷酯基、視需要經直鏈或 支鏈Cw烷基取代之苯基、苄基或甲醯基， R711及R712獨立地選自包括氫、鹵基、羥基、羧 基、氰基、視需要經羥基、羧基或單、二或三 10 個齒基取代之直鏈或支鏈Cu烷基、胺基曱醯 基、二（直鏈或支鏈Cw烷基）胺基羰基及-NR711aR711b， 其中 Rma及R7m獨立地選自包括氫、直鏈或支鏈Cl6 15 烷基、直鏈或支鏈烷醯基及直鏈或支鏈 6烧基績酿基，或 R71及R711與相鄰的氮可一起形成5至8員飽和的 環； R72是氫或直鏈或支鏈Cm烷基； 20 R73是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； R74是氫或直鏈或支鏈烷基，或 R73及R74與相鄰的氮可一起形成視需要插入NH或 Ο之5至8員飽和的環； R75是直鏈或支鏈Cw伸烷基或3至8員飽和或不 -207 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 飽和的環； P代表選自0至4之整數； A環代表3至8員飽和的環，其中氮原子NA是唯 一的雜原子； 5 B環代表3至8員飽和的環，其中氮原子NB是唯 一的雜原子；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 7. 根據申請專利範圍第6項式(1-2)之磺醯胺衍生物、其 互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類， 10 其中 R5是氣、碘、硝基或氰基；且 R6是氫。 8. 根據申請專利範圍第6項式(1-2)之磺醯胺衍生物、其 互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類， 15其中 R1是氳、鹵基、或視需要經單、二或三個鹵基取代之 直鏈或支鏈Cw烷基， R2是氫、鹵基、或視需要經單、二或三個鹵基取代之 直鍵或支鍵Cb6烧基； 20 R3是氳或鹵基， Y 是 0、NH、NCH3、S、S(O)或 S02; R5是鹵基、确基或氰基； R6是氳；且 R7代表 -208 -
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    712 R74—N-R—N— R73 R72 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    R74—N—(CH2)p R 73
    (CH2)p—N—— 或 R 72
    其中η代表選自1至3之整數， m代表選自0至3之整數，R71是氫、視需要經羥基取代之直鏈或支鏈Cw烧 基或羥基直鏈或支鏈Cw烷氧基、C3_8環烷 209 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 基、直鏈或支鏈Cw烷酯基、視需要經直鏈或 支鏈Cw烷基取代之苯基、苄基或甲醯基， R711代表氫、甲基或羧基， R712代表氫或甲基，或 5 R71及R711與相鄰的N原子形成5至8員飽和的 環； R72是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； R73是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； R74是氫或直鏈或支鏈Cle6烷基，或 10 R73及R74與相鄰的N原子形成視需要插入NH或 Ο之5至8員飽和的環； R75是直鏈或支鏈伸烷基或3至8員飽和或不 飽和的ί哀， Ρ代表選自〇至4之整數； 15 Α環代表3至8員飽和的環，其中氮原子ΝΑ是唯 一的雜原子； Β環代表3至8員飽和的環，其中氮原子ΝΒ是唯 一的雜原子；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 20 9.根據申請專利範圍第6項式(1-2)之磺醯胺衍生物、其 互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類， 其中 R1、R2及R3是相同或不同且代表氩、氣或甲基； Υ 是 0、NH、NCH3、S、S(O)或 S02 ; -210 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 R7-—N— (CH2)p R73
    (CH2)p—N— R72 1262187 六、申請專利範圍 R5是氣、碘、硝基或氰基 R6是氩；且 R7代表
    R N—R—N— R73 R72 10 15 或
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    其中η代表選自1至3之整數， -211 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1262187 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 m代表選自0至3之整數， R71是氳、視需要經羥基取代之直鏈或支鏈Cw烷 基或羥基直鏈或支鏈Cw烷氧基、C3_8環烷 基、直鏈或支鏈烷酯基、視需要經直鏈或 5 支鏈Cw烷基取代之苯基、苄基或甲醯基， R711代表氫、甲基或羧基，或 R71及R711與相鄰的N原子形成5至8員飽和的 環； R72是氫或直鏈或支鏈烷基； 10 R73是氫或直鏈或支鏈Cw烷基； R74是氫或直鏈或支鏈烷基，或 R73及R74與相鄰的N原子形成視需要插入NH或 Ο之5至8員飽和的環； R75是直鏈或支鏈伸烷基或3至8員飽和或不 15 飽和的環； P代表選自〇至4之整數； A環代表3至8員飽和的環，其中氮原子NA是唯 一的雜原子； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B環代表3至8員飽和的環，其中氮原子NB是唯 20 一的雜原子；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 10.根據申請專利範圍第6項式（1-2)之磺醯胺衍生物、 其互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類， 其中 -212 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 R1是i基或視需要經單、二或三個齒基取代之直鏈或 支鏈Cw烷基； R2是鹵基或視需要經單、二或三個鹵基取代之直鏈或 支鍵Cl.6烧基， 5 R3是氫或氟， Y 是 Ο、NH、NCH3、S、S(0)或 S02; R5是氫、氟、氣、溴、碘、三氟甲基、羥基、甲氧 基、胺基、乙醯胺基、異丁醯胺基、第三丁醯胺 基、苯甲醯胺基、苄醯胺基、苯乙醯胺基、曱基苯 10 甲醯胺基、萘醯胺基、噻吩醯胺基、硝基、氰基、 甲磺醯基、二甲胺基磺醯基、六氫吡畊磺醯基、二 甲醯胺基或六氫吡畊醯基； R6是氫、甲基或甲氧基；或 R5及R6可形成吡咯環稠合至相鄰的苯基；且 15 R7代表
    -213 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 六、申請專利範圍
    或
    m代表整數1或2， R71是氫、甲基、乙基、異丙基、第二丁基、支鏈 15 戊基、羥乙基、羥乙氧基乙基、環戊基、環己 基、第三丁酯基、苯基、甲苯基、苄基或甲醯 基， R711代表氳、甲基或羧基， R712代表氫或甲基，或 20 R71及R711與相鄰的N原子形成5員飽和的環； R72是氫、甲基或乙基； R73是氩或甲基； R74是氩、曱基或乙基，或 R73及R74與相鄰的N原子形成六氫吡啶基、嗎福 -214 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 咁基或吡咯啶基； R75是苯基； p代表選自〇至4之整數； A環代表六氫°比唆基或吼咯咬基； 5 B環代表吡咯啶基；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 11.根據申請專利範圍第6項式(1-2)之磺醯胺衍生物、 其互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類， 其中 10 R1是氫、氟、氣、溴、甲基、異丙基、丁基、第三丁 基、三氟^甲基、甲氧基、胺基、二甲胺基、乙酿基 或端基； R2是氫、氟、氣、曱基、異丙基、第三丁基、三氟甲 基、甲氧基或氰基， 15 R3是氫或I， Y 是 0、NH、NCH3、S、S(O)或 S02; R5是氫、氟、氣、溴、碘、三氟甲基、羥基、甲氧 基、胺基、乙醯胺基、異丁醯胺基、第三丁醯胺 基、苯甲醯胺基、苄醯胺基、苯乙醯胺基、曱基苯 20 甲醯胺基、萘醯胺基、噻吩醯胺基、硝基、氰基、 甲磺醯基、二甲胺基磺醯基、六氳吡畊磺醯基、二 甲醯胺基或六氩吡畊醯基； R6是氩、甲基或甲氧基；或 R5及R6可形成吡咯環稠合至相鄰的苯基；且 -215 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍
    10 R7-—N— (CH2)p R73
    (CH2)p—N— R72 15 或
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    其中 η代表整數1， m代表整數1或2， R71代表氫、甲基、乙基、異丙基、第二丁基、支 -216 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1262187 六、申請專利範圍 鏈戊基、羥乙基、羥乙氧基乙基、環戊基、環 己基、第三丁酯基、苯基、甲苯基、苄基或甲 醯基， R711代表氫、曱基或羧基， 5 R712代表氫或甲基，或 R71及R711與相鄰的氮可一起形成5員飽和的環； R72是氫、甲基或乙基； R73是氫或甲基； R74是氫、甲基或乙基，或 10 R73及R74與相鄰的氮可一起形成六氫吡啶基、嗎 福咁基或吡咯啶基； R75是苯基； P代表選自〇至4之整數； A環代表六氫吡啶基或吡咯啶基； 15 B環代表吡咯啶基；且 C環及D環一起形成7至12員二氮雜二環。 12.根據申請專利範圍第6項式(1-2)之磺醯胺衍生物、 其互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類， 其中 20 R1是氣、溴或甲基； R2是氩、氣、溴或甲基； R3是氫或氟； Y代表〇、S或S(O); R5代表氫、氣、碗基或氰基； -217 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R6代表氫； R7代表 R 711 R
    HN R74—N—R—N— R73 R72 10 R74—N— (CH2)p R
    (CH2)p—N— l72 R72 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 15
    N— 其中 R71代表氫、曱基、乙基或異丙基 R711代表氫、甲基或魏基； R712代表氩或甲基； R72是氫、甲基或乙基； -218 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [262187 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R73是氩、甲基或乙基； R74是氫、曱基或乙基；或 R73及R74與相鄰的氮可一起形成六氫吡啶基或吡 咯啶基； 5 R75是苯基； P代表整數0或1 ; A環代表六氫哎唆基或吼洛唆基；且 B環代表吡咯啶基。 13.根據申請專利範圍第1至12項中任一項之磺醯胺衍 10 生物、其互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類，其 中該續醯胺衍生物是選自包括： 1-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基]確酿基}-4-乙基六 氫吼畊， 1-{[2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基}六氫吡畊， 15 1-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-5-石肖基苯基]石黃酿基}-4-異丙基 六氫吼0井， 4-(3,5-二曱基苯氧基)-3-(1-六氫咕畊基磺醯基）苄腈， -氯-2-(3，5-二曱基苯氧基）苯基]續酿基}-4-乙基六氮 口比口井， 20 1-{[2-(3,5-二氣苯氧基)-5-石肖基苯基]續酿基洛 唆基）六氫吡咬， 4-(3,5-二亂苯乳基）-3-{[4-(1-σ比0各淀基）-1-六鼠ϋ比咬基] 磺醯基}苄腈， 4-(3，5-二氯苯氧基)-3-(1-六氮咐0井基績酿基）卞赌， -219 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 訂 , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 1-{[2-(3,5-二氣苯氧基)-5-硝基苯基]績酿基}-1^，]^-二乙 基-]-17比洛淀胺， (2S)-1-{[2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基卜2-(1-吡咯啶基曱基）吡咯啶， 5 3-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基磺醯基]- 4-(3,5-二氣苯氧基)苄腈， 4-[(3,5-二氯苯基)硫醯基]_3-(1-六氩吼畊基磺醯基）苄 腈， 4-[(3,5-二氯苯基）亞硫醯基]_3-(1-六氫吼畊基磺醯基）苄 10 腈， 1 - {[2-(3，5-二 >臭苯氧基)-5-确基苯基]績酿基}六氮。比11井， 1-{ [2-(3,5-二氣-2-敗苯氧基)-5-梢基苯基]績酿基}六氮1^比 畊， 1-{[5-氣基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯基]礦酿基}-2-六氮0比口井 15 羧酸， 1-{[2-(3,5-二氣苯氧基)-5-确基苯基]續酿基}-2-六氮吼°井 羧酸， 1-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基]續酿基}-1，4-二氮 雜箪， 20 1 - {[2-(3,5-二氣苯氧基)-5-确基苯基]確酿基}-1，4-二氮雜 箪， 1-{ [2-(3,5-二乳苯乳基)-5-補基苯基]績酿基}-3,5-二甲基 六氫吼σ井， 3-(1，4-二氮雜蕈_1_基確酿基)_4-(3,5_二氯苯氧基)卞腊， -220 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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    1262187 1’-{[2_(3,5-二氣笨氧基)_5_頌基笨基]磺醯基卜丨，3，·二吡 咯啶， 3_(1，3，-二吡咯啶基磺醯基)_‘(3,5_二氣苯氧基）苄 腈， 5卜⑴七3,5-二氣笨基)硫醯基]_5_硝基苯基}續醯基)_4_(1_ 吼°各咬基）六氫吼咬， 4_(3,5·二氣苯氧基)_3_(六氫。比H各並[1，2_小比__2(丨JJ)_基 磺醯基）苄腈，及 Mi，4_二氮雜箪_1-基磺醯基)-4_[(3,5_二氣苯基)硫醯基] 10节腈。 14·一種抗發炎藥劑，其中含根據申請專利範圍第丨至^項中任 一項之確醯胺衍生物、其互變異構物或立體異構物形式、或其 生理上可接受的鹽類作為活性成份。 15.根據申請專利範圍第14項之抗發炎藥劑，其中該藥劑可用於 15治療及預防選自包括氣喘、鼻炎及過敏性疾病，以及自發免疫 病理例如類風溼性關節炎、Grave氏症及動脈粥樣硬化症。 16· —種用於治療或預防選自包括fflv、肺肉芽腫及阿爾茲海默 氏症之疾病的醫藥組合物，其中含根據申請專利範圍第丨至13 項中任一項之磺醯胺衍生物、其互變異構物或立體異構物形 2〇 式、或其鹽類作為活性成份。 17·—種在人類或動物患者中用於治療或預防CCR3相關的障礙 或疾病之醫藥組合物，其包括用藥至該患者有效醫療量根據申 請專利範圍第1至13項中任一項之磺醯胺衍生物、其互變異構 __- 221 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    1262187 物或立體異構物形式、或其鹽類作為活性成分，及一或多種藥 學上可接受之賦形劑。 y、 1日8.根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該障礙或疾病 疋一種發炎或免疫調節的障礙或疾病。 1 日9.根據巾㈤專利範圍第丨7項之醫藥組合物，其巾該障礙或疾病 疋選自包括氣喘、鼻炎及過敏性疾病，以及自發免疫病理例如 類風溼性關節炎、Grave氏症及動脈粥樣硬化症。 =·根據中請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該障礙或疾病 是選自包括HIV、肺肉芽腫及阿爾茲海默氏症。 内 10 •根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該详 醯胺衍生物是選自包括： 只 {[2 (3’5 一甲基本氧基)-5-石肖基苯基]績醢基卜4-乙其& 氫吡畊， 二氣苯氧基)_5_硝基苯基]磺醯基}六氫咄畊， 15 1_{[2_(3,5-二曱基苯氧基)-5_硝基苯基]磺醯基}-4-異丙美 六氫吡畊， 、土 4-(3,5-一曱基苯氧基六氫吡畊基磺醯基）苄腈， 1-{[5-氣_2-(3,5-二甲基苯氧基）苯基]磺醯基}_4_乙基六 吡畊， ^氧 1-U2_(3,5-二氯苯氧基硝基苯基]磺醢基卜4_(1_咄咯 啶基）六氫吡啶， 4-(3’5-一氣苯氧基)-3-{[4-〇吡咯啶基)-1-六氫吡啶基] 磺醯基}苄腈， ~ 4-(3,5-二氯苯氧基)_3_(1_六氫咄畊基磺醯基)苄腈， -222 - --------- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 1-{[2-(3,5·二氣苯氧基)·5_硝基苯基]磺醯基}-N，N-二乙 基-3-ntb洛咬胺， (2S)-l-{[2-(3,5-二氣苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基卜2-(1-吼洛咬基甲基）u比洛咬， 5 3-[(4aR，7aR)-八氫_6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基磺醯基]- 4-(3,5-二氣苯氧基）辛腈， 4·[(3,5-二氣苯基)硫醯基]-3-(1-六氫咐畊基磺醯基）苄 腈， 4-[(3,5-二氣苯基）亞硫醯基]-3-(1-六氫吡畊基磺醯基）苄 10 腈， 1-{[2-(3,5-二溴苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基}六氫吡畊， 1-{ [2-(3,5-二氣-2-氣苯氧基)-5-石肖基苯基]績酿基}六氮ϋ比 畊， 1-{[5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基）苯基]磺醯基}-2-六氫吼口井 15 羧酸， 1-{[2-(3,5-二乳苯氧基)-5-破基苯基]績酿基}-2-六風吼°井 羧酸， 1-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基]續酿基}-1，4-二氮 雜箪， 20 1-{ [2-(3,5-二氣苯氧基)-5-頌基苯基]石黃酿基}-1，4-二氮雜 箪， 1-{[2-(3,5-二氣苯氧基)-5-琐基笨基]績酿基}-3,5-二甲基 六氫吼σ井， 3-(1,4-二氮雜箪-1-基磺醯基)-4-(3,5-二氯苯氧基)苄腈， -223 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262187 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 -{[2-(3,5-一氯苯氧基)_5_硝基苯基]績醯基卜丨，3’_二口比 咯啶， 3- (1，3’-二吼哈啶基磺醯基)|(3,5_二氣苯氧基）+ 腈， 5 1-({2-[(3,5-二氯苯基）硫醯基>5_硝基苯基丨磺醯基)_‘〇- ϋ比洛唆基）六氫吼唆， 4- (3,5-一乳本氧基）-3-(六氫σ比洛並[l，2-a]吼啡-2(1Η)_基 磺醯基）苄腈，及 3-(1，4·二氮雜箪-1-基磺醯基)_4_[(3,5-二氣苯基)硫醯基] 10 苄腈。 22·根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其另包括 一或多種藥學上可接受的賦形劑。 23·—種根據申請專利範圍第1至13項中任一項之續醯 胺衍生物、其互變異構物或立體異構物形式、或其生理 15上可接受的鹽於製備用於治療或預防CCR3相關的障礙 或疾病之藥劑的用途。 24·根據申請專利範圍第23項之用途，其中該障礙或疾 病是發炎或免疫調節的障礙或疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25·根據申請專利範圍第23項之用途，其中該障礙或疾病是選自 20 包括氣喘、鼻炎及過敏性疾病，以及自發免疫病理例如類風渥 性關節炎、Grave氏症及動脈粥樣硬化症。 26.根據申請專利範圍第23項之用途，其中該障礙或疾病是選自 包括HIV、肺肉芽腫及阿爾茲海默氏症。 27·根據申請專利範圍第23項之用途，其中該續醯胺衍 -224 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 生物是選自包括： 1-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基]績酿基}-4-乙基六 氫吡畊， 1-{[2-(3,5-二氣苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基}六氫哎畊， 5 l-U2-(3,5-二甲基苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基}-4-異丙基 六氫咐0井， 4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(1-六氫咐畊基磺醯基）苄腈， 1-{[5-氯-2-(3,5-二曱基苯氧基）苯基]磺醯基}-4-乙基六氫 吼畊， 10 l-U2-(3,5-二氣苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基比咯 啶基）六氫吡啶， 4-(3,5-二氯苯氧基)-3-{[4-(1-吡咯啶基)-1-六氩吡啶基] 磺醯基}苄腈， 4-(3,5-二氣苯氧基)-3-(1-六氫吼畊基磺醯基）苄腈， 15 1-{[2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基}-N，N-二乙 基-3-11比洛唆胺， (2S)-l-{[2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基}-2-(1-吡咯啶基甲基）吡咯啶， 3- [(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯並[3,4-b] 口比啶-6-基磺醯基]- 20 4-(3,5-二氣苯氧基)苄腈， 4- [(3,5-二氣苯基)硫醯基]-3-(1-六氫吼畊基磺醯基）苄 腈， 4-[(3,5-二氣苯基）亞硫醯基]-3_(1-六氫吡畊基磺醯基）苄 腈， -225 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 1-{[2-(3,5-二〉臭苯氧基)-5-補基苯基]績酿基}六氮吼ϋ井， 1 - {[2-(3,5-二氣-2-氟苯氧基)-5-确基苯基]續酿基}六氩σ比 畊， 1-{[5-氰基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯基]磺醯基}-2-六氫吼畊 5 羧酸， 1-{[2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基}-2-六氫吼畊 羧酸， 1-{[2-(3,5-二甲基苯氧基)-5-梢基苯基]磺醯基}-1，4-二氮 雜箪， 10 1-{[2-(3,5-二氣苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基}-1，4-二氮雜 箪， 1-{[2-(3,5-二氣苯氧基)-5-硝基苯基]磺醯基}-3,5-二甲基 六氫吡畊， 3-(1，4-二氣雜輩-1-基項酿基)-4-(3,5-二氯苯氧基）卞月耷， 15 1 ’ -{[2-(3，5 -二乳苯氧基)-5•硝基苯基]項酿基}-1，3 ’ -二ϋ比 洛唆， 3- (1，3’-二比洛唆-1 基續酿基)_4-(3,5-二氣苯氧基）卞 腈， 1 - ({2-[(3，5-二氣本基)硫酿基]-5-确基苯基}項酿基)-4-( 1 _ 20 吡咯啶基）六氫吡啶， 4- (3,5-二亂笨氧基）-3-(六氮17比洛並[1，2-a]ϋ比ϋ井-2( 1H)-基 石黃酿基）午腈，及 3-(1，4-二氮雜箪-1-基磺醯基)-4-[(3,5-二氣苯基)硫醯基] 苄腈。 -226 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 1262187 六、申請專利範圍 28.根據申請專利範圍第23項之用途，其中該磺醯胺衍 生物、其互變異構物或立體異構物形式、或其生理上可 接受的鹽是與一或多種藥學上可接受的賦形劑一起調 製。 5 29.根據申請專利範圍第17或22項之醫藥組合物，其 中該一或多種藥學上可接受的賦形劑為一或多種載劑、 稀釋劑、調味劑、甜味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、 黏合劑、旋劑崩散劑、包囊材料及其組合。
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -227 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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