ES2294167T3 - Derivados de arilsufonamida para utilizar como antagonistas del ccr3 en el tratamiento de desordenes inflamatorios e inmunologicos. - Google Patents

Derivados de arilsufonamida para utilizar como antagonistas del ccr3 en el tratamiento de desordenes inflamatorios e inmunologicos. Download PDF

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Yingfu Li
Akihiko Watanabe
Timothy B. Lowinger
Kevin Bacon
Norihiro Kawamura
Takuya Shintani
Tetsuo Kikuchi
Toshiya Moriwaki
Klaus Urbahns
Keiko Fukushima
Noriko Nunami
Takashi Yoshino
Toshiki Murata
Megumi Yamauchi
Hiroko Yoshino
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Abstract

Un derivado de sulfonamida de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos: en donde X representa un fenil, que se sustituye por 0 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R1, R2, R3, R4 y R0 o piridina, que se sustituye por 0 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R1, R2, R3 y R4 en donde R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o trihalógeno, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, alcoxicarbonil C1-6 lineal- o ramificado-, amino, alquilamino C1-6 lineal- o ramificado-, di(alquilo C1-6 lineal- o ramificado-)amino, alcanoil C1-6 lineal- o ramificado-, nitro, o fenil, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, o ciano.

Description

Derivados de arilsulfonamida para utilizar como antagonistas del CCR3 en el tratamiento de desórdenes inflamatorios e inmunológicos.
Campo técnico
La presente invención se relaciona con un derivado de sulfonamida que es útil como un ingrediente activo de preparaciones farmacéuticas. Los derivados de sulfonamida de la presente invención tienen actividad antagónica (CC receptor tipo quimiocina 3) CCR3, y se pueden utilizar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del CCR3, en particular para el tratamiento de asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica y otros desórdenes inflamatorios/inmunológicos.
Antecedentes del arte
Las quimiocinas son citoquinas quimiotácticas de las cuales, las funciones importantes son la migración de las células inflamatorias que expresan los receptores de quimiocina relevantes en sus superficies a los sitios de inflamación, y activación de las células inflamatorias. Hay dos clases de quimiocinas, C- -X- -C (.alpha.) y C- -C (i), dependiendo de si las dos primeras cisteinas se separan por un solo aminoácido (C- -X- -C) o son adyacentes (C- -C).
Una de la familia C-C de quimiocinas, la eotaxina, es un polipéptido (74 aminoácidos) de 8.4 kDa y se une con alta afinidad solamente al receptor CCR3. La eotaxina in vitro e in vivo causa quimiotaxis de las células inflamatorias que expresan CCR3 [Elsner J., Hochstetter R., Kimming D. and Kapp A.: Human eotaxin represents a potent activator of the respiratory burst of human eosinophils. Eur. J. Immunol., 26: 1919-1925, 1996].
El receptor CCR3 de la quimiocina es una proteína G-acoplada, siete receptores domino transmembrana (GPCR) que se une a ligandos conocidos, además a la eotaxina, que incluyen eotaxina-2 (CCL24), RANTES (CCL5), MCP-3 (CCL7) y MCP-4 (CCL13). El CCR3 se expresa en las células inflamatorias relevantes a la patología del asma crónica. Tales células inflamatorias incluyen Eosinófilos [Sabroe I., Conroy D.M., Gerard N.P., Li Y., Collins P.D., Post T.W., Jose P.J., Williams T.J., Gerard C.J., Ponath P.D. J. Immunol. 161: 6139-6147, 1998], basófilos [Uguccioni M., Mackay C.R., Ochensberger B., Loetscher P., Rhis S., LaRosa G.J., Rao P., Ponath P.D., Baggiolini M., Dahinden C.A. J. Clin. Invest. 100: 1137-1143, 1997], células Th2 [Sallusto F., Mackay C.R., Lanzavecchia A. Science. 277: 2005-2007, 1997], macrófagos alveolares [Park I.W., Koziel H., Hatch W., Li X., Du B., Groopman J.E. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:864-71, 1999] y células mast [Oliveira S.H. y Lukacs N.W. Inflamm. Res. 50: 168-174. 2001]. Muy recientemente, se reportó que BEAS-2B, una línea celular epitelial, estimulada con TNF-\alpha y IFN-\gamma, expresó CCR3 [Stellato C., Brummet M.E., Plitt J.R., Shahabuddin S., Baroody F.M., Liu M., Ponath P.D., and Beck L.A. J. Immunol., 166: 1457.1461, 2001].
En modelos de animales, ratones de control de la eotaxina mostraron disminución de la eosinofilia después del desafió con antígeno [Rothenberg M.E., MacLean J.A., Pearlman E., Luster A.D. and Leder P. J. Exp. Med., 185: 785-790, 1997] y en ratones control IL5-/eotaxina doble sin eosinofilia o AHR en respuesta a un desafío antígeno [Foster P.S., Mould A.W., Yang M., Mackenzie J., Mattes J., Hogan S.P., Mahalingam S., Mckenzie A.N.J., Rothenberg M.E., Young I.G., Matthaei K.I. and Webb D.C. Immunol. Rev., 179, 173-181, 2001]. Clínicamente, la expresión de la eotaxina y mARN de CCR3 y la proteína se observa en tejido pulmonar de asmáticos atópicos y se asocia con AHR, FEV1 reducido y eosinofilia pulmonar [Ying S., Robin D.S., Meng Q., Rottman J., Kennedy R., Ringler D.J., Mackay C.R., Daugherty B.L., Springer M.S., Durham S.R., Williams T.J. and Kay A.B.: Enhanced expression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein in atopic asthma. Association with airway hyperresponsiveness and predominant colocalization of eotaxin mRNA to bronchial epithelial and endothelial cells. Eur. J. Immunol., 27, 3507-3516, 1997; Lamkhioued Renzi P.M., Abi Younes S., Garcia Zepada E.A., Allakhverdi Z., Ghaffar O., Rothenberg M.D., Luster A.D. and Hamid Q.: Increased expressions of eotaxin in bronchoalveolar lavage and airways of asthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site of inflammation. J. Immunol., 159: 4593-4601, 1997; Jahnz-Royk K., Plusa T. and Mierzejewska J.: Eotaxin in serum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: relationship with eosinophil cationic protein and lung function. Mediators of Inflammation, 9: 175-179, 2000]. Adicionalmente, en rinitis alérgica, los linfocitos Th2 que expresan CCR3- co-localizados con eosinofilos en pólipos nasales en cerca proximidad a las células que expresan la eotaxina [Gerber B.O., Zanni M.P., Uguccioni M., Loetscher M., Mackay C.R., Pichler W.J., Yawalkar N., Baggiolini M. and Moser B.: Functional expression of the eotaxin receptor CCR3 in T lymphocytes co-localizing with eosinophils. CURRENT BIOLOGY 7: 836-843, 1997]. Además, las infecciones virales (RSV, influenza virus) que son factores de riesgos conocidos en asma, resulten en el incremento de la expresión de la eotaxina en tejido pulmonar que se correlaciona con eosinofilia tisular [Matsukura S., Kokubo F., Kubo H., Tomita T., Tokunaga H., Kadokura M., Yamamoto T., Kuroiwa Y., Ohno T., Suzaki H. and Adachi M.: Expression of RANTES by normal airway epithelial cells after influenza virus A infection. Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255-264, 1998; Saito T., Deskin R.W., Casola A., Haeberle H., Olszewska B., Ernest P.B., Alam R., Ogra P.L. and Garofalo R.: Selective regulation of chemokine production in human epithelial cells. J. Infec. Dis., 175: 497-504, 1997].
De esta manera, el enlace de CCR3 y la quimiocina relacionada que incluye eotaxina ha sido implicado por ser mediadores importantes de desórdenes y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras, que incluyen asma, rinitis, y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tal como artritis reumatoide, enfermedad de Grave, y aterosclerosis. También se implica que el enlace de CCR3 y la quimiocina relacionada es un factor importante de las infecciones de virus que incluyen HIV [(Marone G, de Paulis A, Florio G, Petraroli A, Rossi F, Triggiani M.: Int Arch Allergy Immunol 2001 Jun; 125(2)/89-95), (Li Y et al.,: Blood 2001 Jun 1; 97(11):3484-90), y (Marone G, Florio G, Petraroli A, Triggiani M, de Paulis A: Trends Immunol 2001 May;22 (5):229-32)], granuloma de pulmón (Ruth JH, Lukacs NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M, Kunkel SL, Strieter RM, Chensue SW:J Immunol 1998 Oct 15;161 (8):4276-82), y enfermedad de Alzheimer (Xia MQ, Qin SX, Wu LJ, Mackay CR, y Hyman BT: Am J Pathol 1998 Jul; 153 (1):31-37).
Por consiguiente, el CCR3 es un objetivo importante y el antagonismo de CCR3 es probable que sea efectivo en el tratamiento de tales desórdenes y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras.
WO 00/76514 y WO 00/76513 revelan moduladores ciclopentil de los receptores de quimiocina que incluyen la actividad del CCR3 representados por la fórmula general:
1
en donde
X'', x, y, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'}, R^{5'}, R^{6'}, R^{7'}, y R^{8'} se definen en la aplicación.
Otras aplicaciones también revelan los moduladores de CCR3.
Sin embargo, ninguna de las referencias y otras referencias revelan los derivados de sulfonamida simples que tienen actividad antagónica CCR3.
Se ha deseado el desarrollo de un compuesto que tiene actividad antagónica CCR3 efectiva y se puede utilizar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del CCR3.
Resumen de la invención
Como el resultado de estudios extensivos en modificación química de derivados de sulfonamida, los presentes inventores han encontrado que los compuestos de la estructura relacionada con la presente invención tienen inesperadamente excelente actividad antagónica CCR3. La presente invención se ha logrado con base en estos hallazgos.
Esta invención es para proporcionar los derivados de sulfonamida novedosos mostrados por la siguiente fórmula (I), su forma tautomérica y estereoisomérica, y las sales de estos como se definen en las reivindicaciones.
2
X representa un fenil, que se sustituye por 0 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{0} o piridina, que se sustituye por 0 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
en donde
R^{1} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, amino, aminoalquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, di(alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-)amino, alcanoil C_{1-6} lineal- o ramificado-, nitro, o fenil,
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, o ciano,
o
R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo de benceno o cicloalquilo C_{5-8} fundido al fenil adyacente o piridina,
R^{3}
es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{4}
es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{0}
es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
Y representa un O, NH, NCH_{3} S, S(O), o SO_{2}; en donde Y esta en una posición orto al grupo R^{7}-SO_{2}-
Z^{1}
representa un CH;
Z^{2}
representa un CH
R^{5} representa un hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno o hidroxi, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, amino, alcanoilamino C_{1-6} lineal- o ramificado-, fenil-(CH_{2})_{q}-carbonilamino (en donde q representa un número entero seleccionado de 0 a 6), alquilbenzoilamino C_{1-6} lineal- o ramificado-, naftilcarbonilamino, tenoilamino, nitro, ciano, carboxi, alquilsulfonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, oxazolidinonil, o sustituyentes representados por la fórmula, -SO_{2}-NR^{51}R^{52}, o -CO-NR^{51}R^{52},
en donde
R^{51} y R^{52} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por ciano o carbamoil y tetrazolil opcionalmente sustituido por alquilonitrilo C_{1-6}, o
R^{51} y R^{52} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH,
R^{6} representa un hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por mono di o tri halógeno, o alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, o
R^{5} y R^{6} pueden formar un anillo pirrol fundido al fenil, o piridina adyacente; y
R^{7}
representa
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3 
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4
5
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3, m representa un número entero seleccionado de 0 a 3, R^{71} es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente interrumpido por NH, N-CH_{3} u O, alcoxicarbonilo C_{1-6} lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, bencil, formil, o alquilo C_{1-6} lineal o ramificado en donde el alquilo es opcionalmente sustituido por un hidroxi, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, hidroxi alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, carboxi, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, alquiltio C_{1-6} lineal- o ramificado-, di(alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-)amino, mono, di o tri halógeno, o cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente interrumpido por NH o O,
R^{711} y R^{712} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi, o mono, di o tri halógeno, carbamoil, di (alquilo C_{1-6} lineal o ramificado) amino carbonil, y -NR^{711a}R^{711b}
en donde
R^{711a} y R^{711b} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcanoil C_{1-6} lineal- o ramificado-, y alquilsulfonil C_{1-6} lineal- o ramificado-,
o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{73} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{74} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por un fenil, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-6} y opcionalmente interrumpido por NH o O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
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Un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros soportado por un sistema de anillo bicíclico saturado que consiste de 5 a 10 átomos de carbono y 1 a 2 átomos de nitrógeno, en donde dicho sistema de anillo bicíclico no muestra una conexión del anillo espiro. Preferidos son los sistemas de anillo de 8 a 10 miembros.
En otra modalidad de la invención se relaciona con los compuestos de fórmula (I) según lo descrito anteriormente en donde Y representa O, S, S(O) o SO_{2}, Z^{1} representa un CH o N, Z^{2} representa un CH o N con la condición de que ambos Z^{1} y Z^{2} no pueden ser N a la vez.
Adicionalmente esta invención es para proporcionar un uso del derivado de sulfonamida mostrado en la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal aceptable fisiológicamente de estos en la preparación de un medicamento para tratar y prevenir una enfermedad o desorden relacionado con CCR3.
Los compuestos de la presente invención sorprendentemente muestran una actividad antagónica de CCR3 excelente. Ellos son, por consiguiente apropiados para la producción del medicamento o composición médica, que puede ser útil para tratar enfermedades relacionadas con CCR3.
Más específicamente, dado que los compuestos de la presente invención antagonista de CCR3, son útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades como las que siguen: asma, rinitis, y enfermedades alérgicas, y patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide, enfermedad de Grave, y aterosclerosis.
Por consiguiente, CCR3 es un objetivo importante y es muy probable que el antagonismo de CCR3 sea efectivo en el tratamiento y profilaxis de tales desórdenes y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades como infecciones de virus que incluyen HIV, granuloma de pulmón, y enfermedad de Alzheimer, dado que las enfermedades también se relacionan con CCR3.
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En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en donde:
X, Y, Z^{1}, Z^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{0} y R^{7} son como se definieron anteriormente,
R^{5}
es cloro, yodo, nitro, o ciano, y
R^{6}
es hidrógeno.
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En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en donde:
X, Y, Z^{1} y Z^{2} son como se definieron anteriormente,
R^{1} es halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{2} es halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{3}
es hidrógeno;
R^{4}
es hidrógeno;
R^{0}
es hidrógeno;
R^{5}
es halógeno, nitro, o ciano;
R^{6}
es hidrógeno; y
R^{7}
representa
6
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3, m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R^{71} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado- hidroxi, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxicarbonilo C_{1-6} lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, bencil, o formil,
R^{711} y R^{712} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, carboxi, o alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{73} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{74} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
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En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en donde:
X, Y, Z^{1} y Z^{2} son como se definieron anteriormente,
R^{1} y R^{2} son idénticos o diferentes y representan un cloro, o metilo;
R^{3}
es hidrógeno o flúor;
R^{4}
es hidrógeno;
R^{0}
es hidrógeno;
R^{5}
es cloro, yodo, nitro, o ciano;
R^{6}
es hidrógeno; y
R^{7}
representa
7
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3, m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R^{71} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado- hidroxi, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxicarbonilo C_{1-6} lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, bencil, o formil,
R^{711} y R^{712} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, carboxi, o alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72}
es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{73}
es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{74}
es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p
representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
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En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en donde:
X, Y, Z^{1} y Z^{2} son como se definieron anteriormente,
R^{1} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, isopropil, butil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, amino, dimetilamino, acetil, o nitro;
R^{2}
es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, isopropil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, o ciano;
R^{3}
es hidrógeno o flúor;
R^{4}
es hidrógeno;
R^{0}
es hidrógeno;
R^{5}
es cloro, yodo, nitro, o ciano;
R^{6}
es hidrógeno; y
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R^{7}
representa
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8 
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9 
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en donde
n representa un número entero 1,
m representa un número entero seleccionado de 1 o 2,
R^{71} representa un hidrógeno, metilo, etil o isopropil;
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi
R^{712} representa un hidrógeno o metilo, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 miembros;
R^{72} es hidrógeno, metilo, o etil;
R^{73} es hidrógeno, o metilo,
R^{74} es hidrógeno, metilo, o etil, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, piperidino, morfolino, o pirrolidino;
R^{75} es fenil;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa piperidino, o pirrolidino;
Anillo B representa pirrolidino; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
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Sin embargo otros compuestos preferidos de fórmula (I) representan la fórmula (I-2) y son aquellos
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10 
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en donde
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado- carbonil, amino, aminoalquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, di(alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-)amino, alcanoil C_{1-6} lineal- o ramificado-, o nitro,
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, o ciano, o
R^{1} y R^{2} pueden formar un anillo de benceno o cicloalquilo C_{5-8} fundido al fenil adyacente;
R^{3}
es hidrógeno o halógeno,
Y
representa un O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di, o tri halógeno o hidroxi, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, amino, alcanoilamino C_{1-6} lineal- o ramificado-, fenil-(CH_{2})_{q}-carbonilamino (en donde q representa un número entero seleccionado de 0 a 6), benzoilamino-alquil C_{1-6} lineal- o ramificado-, naftilcarbonilamino, tenoilamino, nitro, ciano, carboxi, alquilsulfonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, oxazolidinonil, o sustituyentes representados por la fórmula, -SO_{2}-NR^{51}R^{52}, o -CO-NR^{51}R^{52},
en donde
R^{51} y R^{52} son idénticos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por un ciano o carbamoil, tetrazolil opcionalmente sustituido por un alquilonitrilo C_{1-6}, o R^{51} y R^{52} pueden formar, junto con el N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH,
R^{6} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, o alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, o
R^{5} y R^{6} pueden formar un anillo pirrol fundido al fenil adyacente; y
\newpage
R^{7} representa
11
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3, m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R^{71} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por un hidroxi o hidroxi alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxicarbonilo C_{1-6} lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, bencil, o formil,
R^{711} y R^{712} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi, o mono, di o tri halógeno, carbamoil, di (alquilo C_{1-6} lineal o ramificado) amino carbonil, o -NR^{711a}R^{711b}
en donde
R^{711a} y R^{711b} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcanoil C_{1-6} lineal- o ramificado-, o alquilsulfonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{73} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{74} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo;
y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
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No obstante otros compuestos preferidos de la fórmula (1-2) son aquellos en donde:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado- carbonil, amino, aminoalquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, di(alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-)amino, alcanoil C_{1-6} lineal- o ramificado-, o nitro,
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, o ciano, o
R^{1} y R^{2} pueden formar un anillo de benceno o cicloalquilo C_{5-8} fundido al fenil adyacente;
R^{3}
es hidrógeno o halógeno,
Y
representa un O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5}
es cloro, yodo, nitro, o ciano;
R^{6}
es hidrógeno; y
R^{7}
representa
12
1200
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3, m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R^{71} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi o hidroxi alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxicarbonilo C_{1-6} lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, bencil, o formil,
R^{711} y R^{712} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, carboxi, o alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{73} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{74} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo;
y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
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En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I-2) son aquellos en donde:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{3}
es hidrógeno o halógeno,
Y
es O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5}
es halógeno, nitro, o ciano;
R^{6}
es hidrógeno; y
R^{7}
representa
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13 
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14
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R^{71} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi o hidroxi alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxicarbonilo C_{1-6} lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, bencil, o formil,
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi,
R^{712} representa un hidrógeno o metilo, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{73} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{74} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
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En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I-2) son aquellos en donde:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son idénticos o diferentes y representan un hidrógeno, cloro, o metilo;
Y
es O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R_{5}
es cloro, yodo, nitro, o ciano;
R_{6}
es hidrógeno; y
R_{7}
representa
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15
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
m representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
R^{71} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi o hidroxi alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxicarbonilo C_{1-6} lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, bencil, o formil,
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{73} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{74} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-; o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
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En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I-2) son aquellos en donde
R^{1} es halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{2} es halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{3}
es hidrógeno o flúor;
Y
es O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometil, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino, isobutilcarbonilamino, ter-butilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino, fenotilcarbonilamino, metilbenzoilamino, naftilcarbonilamino, tenoilamino, nitro, ciano, metilsulfonil, dimetilaminosulfonil, piperazinosulfonil, dimetilaminocarbonil, o piperazinocarbonil;
R^{6}
es hidrógeno, metilo, o metoxi; o
R^{5} y R^{6} pueden formar un anillo pirrol fundido al fenil adyacente; y
\newpage
R^{7}
representa
16
en donde
n representa un número entero 1,
m representa un número entero 1 o 2,
R^{71} es hidrógeno, metilo, etil, isopropil, sec-butil, pentil ramificado, hidroxietil, hidroxietoxietil, ciclopentil, ciclohexil, ter-butoxicarbonil, fenil, tolil, bencil, o formil,
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi,
R^{712} representa un hidrógeno o metilo, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo de 5 miembros saturado;
R^{72} es hidrógeno, metilo, o etil;
R^{73} es hidrógeno, o metilo,
R^{74} es hidrógeno, metilo, o etil, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, piperidino, morfolino, o pirrolidino;
R^{75} es fenil;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa piperidino, o pirrolidino;
Anillo B representa pirrolidino; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
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En otra modalidad, los compuestos de fórmula (1-2) son aquellos en donde;
R^{1} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, isopropil, butil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, amino, dimetilamino, acetil, o nitro;
R^{2}
es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, isopropil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, o ciano;
R^{3}
es hidrógeno o flúor;
Y
es O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometil, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino, isobutilcarbonilamino, ter-butilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino, fenotilcarbonilamino, metilbenzoilamino, naftilcarbonilamino, tenoilamino, nitro, ciano, metilsulfonil, dimetilaminosulfonil, piperazinosulfonil, dimetilaminocarbonil, o piperazinocarbonil;
R^{6}
es hidrógeno, metilo, o metoxi; o
R^{5} y R^{6} pueden formar un anillo pirrol fundido al fenil adyacente, y
R^{7}
representa
17
18 
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en donde
n representa un número entero 1,
m representa un número entero 1 o 2,
R^{71} representa un hidrógeno, metilo, etil, isopropil, sec-butil, pentil ramificado, hidroxietil, hidroxietoxietil, ciclopentil, ciclohexil, ter-butoxicarbonil, fenil, tolil, bencil, o formil,
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi
R^{712} representa un hidrógeno o metilo, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo de 5 miembros saturado;
R^{72} es hidrógeno, metilo, o etil,
R^{73} es hidrógeno, o metilo,
R^{74} es hidrógeno, metilo, o etil, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, piperidino, morfolino, o pirrolidino;
R^{75} es fenil;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa piperidino, o pirrolidino;
Anillo B representa pirrolidino; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
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En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I-2) son aquellos en donde;
R^{1}
es cloro, bromo, o metilo;
R^{2}
es hidrógeno, cloro, bromo, o metilo;
R^{3}
es hidrógeno o flúor;
Y
representa O, S, o S(O);
R^{5}
representa un hidrógeno, cloro, nitro, o ciano;
R^{6}
representa un hidrógeno;
R^{7}
representa
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19
20 
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en donde
R^{71} representa un hidrógeno, metilo, etil o isopropil;
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi;
R^{712} representa un hidrógeno o metilo;
R^{72} es hidrógeno, metilo, o etil;
R^{73} es hidrógeno, metilo, o etil;
R^{74} es hidrógeno, metilo, o etil; o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, piperidino, o pirrolidino,
R^{75} es fenil;
p representa número entero 0 o 1;
Anillo A representa un piperidino, o pirrolidino; y
Anillo B representa un pirrolidino.
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Los compuestos preferibles de la presente invención son como los que siguen:
1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-etilpiperazina,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-isopropilpiperazina,
4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-4-etilpiperazina,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-(1-pirrolidinil)piperidina,
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-{[4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil]sulfonil}benzonitrilo,
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-N,N-dietil-3-pirrolidinamina,
(2S)-1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-2-(1-pirrolidinilmetil)-pirrolidina,
3-[(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilsulfonil]-4-(3,5-dicloro-fenoxi)benzonitrilo,
4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
4-[(3,5-diclorofenil)sulfinil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[2-(3,5-dibromofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
1-{[2-(3,5-dicloro-2-fluorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
Ácido 1-{[5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-2-piperazinacarboxílico,
Ácido 1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-2-piperazinacarboxílico,
1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,4-diazepan,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,4-diazepan,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-3,5-dimetilpiperazina,
3-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo,
1'-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,3'-bipirrolidina,
3-(1,3'-bipirrolidin-1'-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo,
1-({2-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-nitrofenil}sulfonil)-4-(2-pirrolidinil)piperidina,
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilsulfonil)benzonitrilo, y
3-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]benzonitrilo,
y su forma tautomérica y estereoisomérica, y las sales fisiológicamente aceptables de estos.
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El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención se puede preparar combinando varios métodos conocidos. En algunas modalidades, uno o más de los sustituyentes, tales como grupo amino, grupo carboxilo, y grupo hidroxilo de los compuestos utilizados como materias primas o intermediarios se protegen ventajosamente por un grupo protector conocido por aquellos de habilidad en el oficio. Ejemplos de los grupos protectores se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999.
El compuesto representado por la fórmula general (I-a) se pueden preparar por la Reacción A o A' abajo.
21
en donde
X, Z^{1}, Z^{2} y R^{6} son como se definieron anteriormente, Y' es O, NH, o S, R^{5'} es nitro, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6}, carboxi y R^{7'} es igual a R^{7} según lo definido arriba o R^{7} protegido.
Reacción A
22
Compuesto 1 (en donde L y L' son idénticos o diferentes y representan un grupo saliente, tal como átomo de halógeno por ejemplo, átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo; grupo arilsulfoniloxi C_{6-10} por ejemplo, bencenosulfoniloxi, o p-toluenosulfoniloxi; y grupo alquilsulfoniloxi C_{1-4}, por ejemplo, trifluorometanosulfoniloxi, metanosulfoniloxi y similares) y H-R^{7'} se pueden hacer reaccionar para obtener el compuesto 2 en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a, aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 10ºC a 80ºC. La reacción se puede llevar a cabo durante, generalmente, 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 hora a 24 horas.
La reacción se puede conducir ventajosamente en la presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen un hidruro de metal alcalino tales como hidruro de sodio o hidruro de potasio; alcóxido de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y ter-butóxido de potasio; hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; hidrógeno carbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N diisopropiletilamina, y otros.
Luego el compuesto 2 y HY'-X (en donde X y Y' son iguales según lo definido arriba) se pueden hacer reaccionar de una manera similar como aquella de la reacción de A-1 y H-R^{7'} para obtener el compuesto (I-a).
Reacción A'
23
Compuesto 3 (en donde L es idéntico o diferente y representa un grupo saliente, tal como átomo de halógeno por ejemplo, átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo; grupo arilsulfoniloxi C_{6-10} por ejemplo, bencenosulfoniloxi, o p-toluenosulfoniloxi; y grupo alquilsulfoniloxi C_{1-4}, por ejemplo, trifluorometanosulfoniloxi, metanosulfoniloxi y similares, W representa nitro, halógeno, tiol, alquilsulfonil C_{1-6}, ácido sulfínico, ácido sulfónico, sulfonamida y similares) y HY'-X se pueden hacer reaccionar para obtener el compuesto 4 de una manera similar como aquella para la preparación de I-a a partir del compuesto 2 y HY'-X.
Compuesto 4 se puede convertir en el compuesto 5 (en donde L' es según lo definido arriba) por un método conocido en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); ácido orgánico tal como ácido acético; ácido inorgánico tales como HCl y H_{2}SO_{4}; agua y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 10ºC a 80ºC. La reacción se puede llevar a cabo por, a menudo, 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas.
Luego el compuesto 5 y H-R^{7'} se pueden hacer reaccionar para obtener (I-a) de una manera similar como aquella para la preparación del compuesto 2 a partir del compuesto 1 y H-R^{7'}.
El compuesto (I-a) adicionalmente se puede hacer reaccionar para modificar R^{7'}, por ejemplo para desproteger, o para modificar R^{5'} para obtener el compuesto que tiene un grupo amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-6} o amida.
Como alternativa, el compuesto representado por la fórmula general (I-b) se puede preparar por la Reacción B abajo.
24
en donde
X, Z^{1} y Z^{2} son como se definieron anteriormente, R^{5''} es halógeno, carboxi o nitro y R^{7'} es igual a R^{7} según lo definido arriba o R^{7} protegido.
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Reacción B
25 
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La Reacción B es especialmente ventajosa cuando R^{5''} es Br.
Primero, el compuesto 6 y haluro de ácido sulfónico (por ejemplo, ácido clorosulfónico) o equivalente de estos se pueden hacer reaccionar para obtener el compuesto 7 (en donde L' es según lo definido arriba) en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO), y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a, aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 10ºC a 80ºC. La reacción se puede llevar a cabo, generalmente, por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas.
El compuesto 8 se puede preparar a partir del compuesto 7 en dos etapas; (etapa 1) la reacción con H-R^{7'} y (etapa 2) desprotección del grupo metoxi. (Etapa 1) La reacción del compuesto 7 y H-R^{7'} se puede realizar de una manera similar como aquella para la preparación del compuesto 2 a partir del compuesto 1 y H-R^{7'}.
(Etapa 2) La sucesiva desprotección del grupo metoxi para obtener B-3 se puede hacer por la reacción con el ácido de Lewis tal como, por ejemplo, BBr_{3}, en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona, y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 10ºC a 80ºC. La reacción se puede llevar a cabo, generalmente, por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas.
Luego el compuesto 8 se puede hacer reaccionar con X-L'' (en donde X se define como arriba, L'' representa un grupo saliente, tales como ácido boronico, átomo de halógeno por ejemplo, átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo) para obtener el compuesto (I-b). La reacción se puede realizar en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tal como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido, y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 10ºC a 100ºC. La reacción se puede llevar a cabo por, generalmente, 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador, que incluyen por ejemplo, sales de cobre tales como acetato de cobre (II), sales de paladio tal como acetato de paladio (II), y otros. La reacción se puede conducir ventajosamente en la presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen un alcóxido de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y ter-butóxido de potasio; hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; carbonatos tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; hidrógeno carbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, y otros.
El compuesto (1-b) adicionalmente se puede hacer reaccionar para modificar R^{7'}, por ejemplo para desproteger, o para modificar R^{5''} para obtener el compuesto que tiene un grupo amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-6} o amida.
El compuesto (I-c) abajo se puede preparar ventajosamente por la Reacción C abajo.
26 
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en donde
X, Z^{1}, Z^{2} y R^{5''} son como se definieron anteriormente, Y'' es NH o S, y R^{7'} es igual a R^{7} según lo definido arriba o R^{7} protegido.
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Reacción C
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Primero, el compuesto 8, el cual se puede preparar como se describe en la Reacción B se puede hacer reaccionar con ya sea trifluorometanosulfónico anhídrido como trifluorometanosulfónico cloruro para obtener el compuesto 9. La reacción se puede realizar en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietil éter, isopropil éter, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 0ºC a 100ºC. La reacción se puede llevar a cabo, generalmente, por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas. La reacción se puede conducir ventajosamente en la presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, y otros.
Luego el compuesto 9 y HY''-X se puede hacer reaccionar para obtener el compuesto (I-c) de una manera similar como aquella para I-a a partir del compuesto 2 y HY'-X.
El compuesto (I-c) adicionalmente se puede hacer reaccionar para modificar R^{7'}, por ejemplo para desproteger, o para modificar R^{5''} para obtener el compuesto que tiene amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-6} o grupo amida.
El compuesto (I-d) abajo se puede preparar por la Reacción D abajo.
28
en donde
X, Z^{1}, Z^{2}, R^{5'} y R^{6} son como se definieron anteriormente, Y''' es SO o SO_{2} y R^{7'} es igual a R^{7} según lo definido arriba o R^{7} protegido.
Reacción D
29
Los compuestos sulfóxido de la fórmula (1-d') se pueden preparar por oxidación del compuesto (I-a') utilizando un oxidante apropiado que incluye pero no se limita a, peróxido, tales como peróxido de hidrógeno, t-butil peróxido; por ácidos tal como ácido metacloroperbenzoico y similares. La reacción se puede realizar en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona, y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar.
La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 0ºC a 100ºC. La reacción se puede llevar a cabo, generalmente, por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas.
Los compuestos sulfona de la fórmula (I-d'') se pueden preparar por oxidación del compuesto (I-a') con un oxidante tal como, por ejemplo, peryodato de sodio (NaIO_{4}) o hipoclorito de sodio (NaOCl) en la presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, cloruro de rutenio (III).
La reacción se puede realizar en un solvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y
N-metilpirrolidona; agua y otros. Opcionalmente, dos o más de los solventes seleccionados de la lista anterior se pueden mezclar y utilizar. La temperatura de reacción es a menudo, pero no se limita a aproximadamente -10ºC a 200ºC, y se prefiere aproximadamente 0ºC a 100ºC. La reacción se puede llevar a cabo, generalmente, por 30 minutos a 48 horas y preferiblemente 1 a 24 horas.
Los compuestos sulfona de la fórmula (I-d'') también se pueden preparar por oxidación del compuesto (I-d') de una manera similar como aquella para la oxidación de un compuesto (I-a').
El compuesto (I-d') y (I-d'') adicionalmente se puede hacer reaccionar para modificar R^{7'}, por ejemplo, para desproteger, o para modificar R^{5'} para obtener el compuesto que tiene un grupo amino, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-6} o amida.
Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I) o una sal de estos tiene isómeros tautoméricos y/o estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos e isómeros conformacionales), cada uno de sus isómeros separados y mezclas también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I) o una sal de estos tiene un carbón asimétrico en la estructura, sus compuestos activos ópticamente y mezclas racémicas también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Las sales típicas del compuesto mostrado por la fórmula (I) incluyen sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un mineral o ácido orgánico, o una base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición de ácido y adición de base, respectivamente.
Los ácidos para formar sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, sin limitación, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares.
Sales de adición de bases incluyen aquellas derivadas de las bases inorgánicas, tales como, sin limitación, hidróxido de amonio, hidróxido de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo, carbonatos, bicarbonatos, y similares, y bases orgánicas, tales como, sin limitación, etanolamina, trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano, y similares. Ejemplos de bases inorgánicas incluyen, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares.
El compuesto de la presente invención o las sales de estos, dependiendo de sus sustituyentes, se pueden modificar para formar alquilésteres inferiores u otros ésteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos.
El compuesto de la presente invención se puede administrar en formas orales, tales como, sin limitación tabletas normales y entéricas cubiertas, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, solución, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. También pueden ser administrados en formas parenterales, tales como, sin limitación, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, y formas similares, bien-conocidas por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio farmacéutico. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal el uso vía tópica de apropiados vehículos intranasales, o vía rutas transdérmicas, utilizando sistemas de entrega transdérmicos bien-conocidos por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio.
El régimen de dosificación con el uso de los compuestos de la presente invención se selecciona por alguien de ordinaria habilidad en el oficio, en vista de una variedad de factores, que incluyen, sin limitación, edad, peso, sexo, y condición médica del receptor, la severidad de la condición a ser tratada, la ruta de administración, el nivel de la función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y sal de este empleados.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación portadores, diluentes, agentes saborizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes de desintegración de tabletas y material de encapsulación.
Otra modalidad de la presente invención es la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos al receptor de estos. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una terapéuticamente cantidad efectiva de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables por consiguiente. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se puede mezclar con un diluente, o incluido dentro de un portador, que puede estar en la forma de una cápsula, sobre de dosis, papel, u otros envases. El portador puede servir como un diluente, que puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido el cual actúa como un vehículo, o puede estar en la forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suaves y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles.
Para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con un excipiente farmacéuticamente aceptable oral, y no tóxico, , tales como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato de sodio, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, metil celulosa, y similares; junto con, opcionalmente, agentes desintegrantes, tales como, sin limitación, maíz, almidón, metil celulosa, agar bentonita, goma xantana, ácido algínico, y similares; y opcionalmente, agentes de enlace, por ejemplo, sin limitación, gelatina, acacia, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes comerciales, gomas naturales y sintéticas, acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, sodio estearato, ácido esteárico, sodio oleato, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, talco, y similares.
En formas en polvo, el excipiente puede ser un sólido dividido finamente, que está en mezcla con el ingrediente activo dividido finamente. El ingrediente activo se puede mezclar con un excipiente que tiene propiedades de enlace en proporciones apropiadas y se compactan en la forma y tamaño deseado para producir tabletas. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es la composición novedosa de la presente invención. Los portadores sólidos apropiados son magnesio carboximetil celulosa, ceras de bajo punto de fusión, y mantequilla de cacao.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un excipiente farmacéuticamente aceptable, tales como agua estéril, solvente orgánico estéril, o una mezcla de agua estéril y solvente orgánico estéril.
El ingrediente activo también se puede disolver en un solvente orgánico apropiado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Otras composiciones se pueden hacer dispersando el ingrediente activo dividido finamente en almidón acuoso o en solución de sodio carboximetil celulosa o en un aceite apropiado.
La formulación puede ser en forma de dosificación por unidad, que es una unidad discreta físicamente que contiene una dosis de unidad, apropiada para la administración en humanos u otros mamíferos. Una forma de dosificación por unidad, puede ser una cápsula o tabletas, o un número de cápsulas o tabletas. Una "dosis de unidad" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el deseado efecto terapéutico, en asociación con uno o más excipientes. La cantidad del ingrediente activo en una dosis de unidad se puede variar o ajustar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular involucrado.
Las dosificaciones orales típicas de la presente invención, cuando se utiliza para los efectos indicados, oscilaran de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0.1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En el caso de administración parenteral, generalmente se ha comprobado que es ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0.01 mg/Kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas, dos,
tres, o más veces por día. Donde la entrega es vía formas transdérmicas, por supuesto, la administración es continua.
Ejemplos
La presente invención será descrita con detalle abajo en la forma de ejemplos, pero de ninguna manera deben ser interpretados como definiendo las metas y limites de la presente invención.
En los ejemplos abajo, todos los datos cuantitativos, si no se indica de otra manera, se refieren a porcentajes en peso.
Los espectros ^{1}HNMR se registraron utilizando cualquier espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz por ^{1}H) en CDCl_{3}. Los cambios químicos se registran en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno a cero ppm. La constante de acoplamiento (J) se da en hertz y las abreviaciones s, d, t, q, m, y br se refieren a simple, doble, tripletes, cuartetos, multiples y ancho, respectivamente. Los datos de espectroscopia de masas se registraron en un FINNIGAN MAT 95. La TLC se realizó en una placa de silica gel precubierta (Merck silica gel 60 F-254). Silica gel (WAKO-gel C-200 (75-150 mm)) se utilizó para todas las separaciones de cromatografía de columna.
Todos los productos químicos fueron grado reactivo y se adquirieron de Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.
Los efectos de los compuestos presentes se examinaron por los siguientes ensayos y pruebas farmacológicas.
Determinación de los valores IC_{50} de los compuestos en el ensayo enlace receptor (1) Célula
Se utilizaron, células CCR3 humana-K562 transformadas. El cADN del CCR3 clonado se construyó con el vector pcDNA3 y transfectó en una línea celular K562. Las células K562 transformadas-CCR3 humanas se mantuvieron en RPMI-1640 (Cat.#22400-089, Life Technologies) suplementadas con 10% FCS (Cat.#A-1115-L, Hyclone), 55 \muM de 2-mercaptoetanol (Cat.#21985-023, Life Technologies), 1 mM de piruvato de sodio (Cat.#11360-070, Life Technologies), 100 unidades/ml de penicilina G y 100 \mug/ml de estreptomicina (Cat.#15140-122, Life Technologies), y 0.4 mg/ml de Geneticin (Cat.#10131-035, Life Technologies)(a partir de este momento llamado "medio de cultivo"). Antes del ensayo enlace receptor, las células se pre-trataron con medio de cultivo que contiene butirato de sodio 5 mM (Cat. #193-01522, Wako) (2 x 10^{5} células/ml) por 20-24 horas para incrementar la expresión de CCR3.
(2) Ensayo enlace receptor (RBA) células pre-tratadas con butirato, se suspendieron en la solución reguladora del enlace (25 mM de HEPES pH 7.6, 1 mM de CaCl_{2}, 5 mM de MgCl_{2}, 0.5% de BSA, 0.1% de NaN_{3}) a una densidad celular de 2 x 10^{6} células/ml, se adicionaron en 60 \mul/pozo en la placa de polipropileno de 96-pozos de fondo redondo (Cat. #3365, Costar). Los compuestos, diluidos con la solución reguladora del enlace (concentración 4-veces más alta de la concentración final), se adicionaron 30 \mul/pozo en la placa de polipropileno. La eotaxina humana marcada [^{125}I] (Cat. #IM290, Amersham Pharmacia Biotech), diluida con la solución reguladora del enlace a la concentración de 0.4 nM (concentración final; 0.1 nM), se adicionó en 30 \mul/pozo en la placa de polipropileno. Total 120 \mul/pozo de la mezcla de reacción del enlace (60 \mul/pozo de suspensión celular, 30 \mul/pozo de la solución del compuesto, y 30 \mul/pozo de eotaxina marcada [^{125}I]) se incubaron en la placa de polipropileno por 1 hora a temperatura ambiente después de la incubación, 100 \mul/pozo de la mezcla de reacción se transfirió a una placa de filtración (Cat.#MAFB-N0B, Millipore), y se lavó dos veces, con la solución reguladora de lavado (25 mM de HEPES pH 7.6, 1 mM de CaCl_{2}, 5 mM de MgCl_{2}, 0.5% de BSA, 0.1% de NaN_{3}, 0.5 M de NaCl). La placa de filtración de 96-pozos se pre-trató con 100 \mul/pozo de 0.5% de polietilenimina (Cat. #P-3143, Sigma) por 2-4 horas a temperatura ambiente y se lavó con la solución reguladora de lavado dos veces antes de usar. El enlace no-específico se determinó por incubación en paralelo en la presencia de 500 nM de eotaxina no-marcada (Cat. #23209, Genzyme Techne). Las radioactividades permanecen en el filtro se midieron por contador de centelleo líquido (TopCount^{TM}, Packard) después de una adición de 45 \mul/pozo de centelleo (Microscint20, Cat. #6013621, Packard). El porcentaje de inhibición en cada concentración del compuesto se calculó, y los valores IC_{50} se determinaron de la curva de inhibición.
Determinación de los valores IC_{50} de los compuestos en el ensayo de movilización de calcio (IC_{50} Ca2+) (1) Célula
Se utilizaron, células CCR3 humanas-K562 transformadas. Las células CCR3 humanas-562 transformadas se mantuvieron en RPMI-1640 suplementado con 10% de FCS, 55 \muM de 2-mercaptoetanol (Cat. #21985-023, Life Technologies), 1 mM de piruvato de sodio, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 \mug/ml de estreptomicina y 0.4 mg/ml de Geneticin. Antes del ensayo de movilización de calcio, las células se pre-trataron con medio de cultivo que contiene butirato de sodio 5 mM (2 x 10^{5} células/ml) por 20-24 horas para incrementar la expresión de CCR3.
(2) Ensayo de movilización de calcio
Las células pre-tratadas con butirato se cargaron con Fluo-3AM (Cat. #F-1242, Molecular Probes) en la solución reguladora de carga (solución de Hanks Cat. #05906 Nissui, HEPES 20 mM pH 7.6, 0.1% de BSA, probenecid 1 mM Cat. #P-8761 Sigma, Fluo-3AM 1 \muM, 0.01% de pluronico F-127 Cat. #P-6866 Molecular Probes) a una densidad celular de 1 x 10^{7} células/ml. Luego, las células se lavaron con solución reguladora del ensayo de calcio (solución de Hanks Cat. #05906 Nissui, HEPES 20 mM pH 7.6, 0.1% de BSA, Probenecid 1 mM Cat. #P-8761 Sigma). La suspensión celular (3.3 x 10^{6} células/ml) se adicionó en 60 \mul/pozo en la placa negra de fondo cristalino de 96-pozos (Cat. #3904, Costar). Los compuestos, se diluyeron (5-veces la concentración de la concentración final) con la solución reguladora del ensayo de calcio, se adicionaron en 20 \mul/pozo en la placa 10 minutos antes del ensayo. La eotaxina recombinante humana, se diluyó con la solución reguladora del ensayo de calcio a la concentración de 50 nM (concentración final; 10 nM), se adicionó en una placa de polipropileno (Cat. #3365, Costar). La movilización del calcio citoplasmático se midió por FDSS-6000 o FDSS-3000 (Hamamatsu Photonics) durante 60 seg. después de la estimulación con eotaxina 10 nM. Se calculó el porcentaje de inhibición en cada concentración del compuesto, y los valores IC_{50} se determinaron de la curva de inhibición.
Determinación de los valores IC_{50} de los compuestos en el ensayo de quimiotaxía (1) Célula
Se utilizaron las células CCR3 humanas-L1.2 transformadas. El transformante estable L1.2 que expresa el CCR3 humano se construyó por electroporación, refiriéndose a los métodos descritos en J. Exp. Med. 153:2437-2448, 1996. Las células CCR3 humanas-L1.2 transformadas se mantuvieron en RPMI-1640 suplementado con 10% de FCS, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 \mul/ml de estreptomicina, y 0.4 mg/ml de Geneticin. Un día antes del ensayo de quimiotaxía, las células se pre-trataron con medio de cultivo que contiene butirato de sodio 5 mM (5 x 10^{5} células/ml) por 20-24 horas para incrementar la expresión de CCR3.
(2) Ensayo de quimiotaxía
Las células pre-tratadas con butirato se suspendieron en solución reguladora de quimiotaxía (solución de Hanks Cat. #05906 Nissui, HEPES 20 mM pH 7.6, 0.1% de albúmina de suero humano Cat. #A-1887 Sigma) a una densidad celular de 1.1 x 10^{7} células /ml. Una mezcla de 90 \mul de suspensión celular y 10 \mul de solución del compuesto se diluyó con solución reguladora de quimiotaxía (concentración 10-veces de la concentración final) se preincubaron por 10 minutos a 37ºC. La mezcla de células y compuestos se adicionó en la cámara superior de la cámara de quimiotaxía de 24-pozos (Transwell^{TM}, Cat. #3421, Costar, tamaño de poro; 5 mm). 0.5 \mul de 10 nM de solución de eotaxina recombinante humana (Cat. #23209, GenzymeTechne), se diluyó con solución reguladora de quimiotaxía, se adicionó en la cámara inferior de la placa de quimiotaxía. Luego, se realizó la quimiotaxía en una incubadora de CO_{2} a 37ºC por 4 horas. Después de 4 horas de incubación, las células migradas se contaron utilizando un FACScan (Becton Dickinson). Se calculó el porcentaje de inhibición en cada concentración del compuesto, y los valores IC_{50} se determinaron de la curva de inhibición.
Prueba de selectividad
La prueba de selectividad se hizo en el ensayo de movilización de calcio y en el ensayo enlace receptor utilizando los transformantes estables CCR1, CCR2, CCR4, CCR5, CCR7, CCR8, CXCR1 y PAR-1 (receptor activo de la peptidasa). Los métodos para la prueba son iguales que aquellos de CCR3. La única diferencia es que se utilizaron transformantes estables diferentes para estas pruebas de selectividad.
Determinación de los valores IC_{50} de los compuestos en el ensayo de quimiotaxía con el uso de eosinófilos humanos
Los eosinófilos humanos se purificaron a partir de sangre periférica. Veinticinco ml de sangre heparinizada se coloca en capas en 15 ml de Medio Mono-Poly Resolving (#16-980-49DN, ICN Biomedicals Co. Ltd, Japan) en un tubo de 50 ml (#2335-050, Iwaki, Japan) suavemente y luego se centrifuga a 400G, por 20 min., a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, se extrajeron los glóbulos rojos por lisis hipotónica. El pellet de leucocito polimorfonuclear se incubó con Microbeads CD16 anti-humanas (#130-045-701, Milteynyi Biotec GmbH, Germany) por 30 min a 4ºC. Después de lavar las células, los neutrofilos marcados magnéticamente luego se sometieron a depleción aplicando la suspensión celular a las columnas BS (#130-041-304, Milteynyi Biotec GmbH, Germany) unidas a VarioMACS (#130-090-282, Milteynyi Biotec GmbH, Germany).
El ensayo de quimiotaxía con el uso de los eosinófilos obtenidos se hizo por los mismos protocolos como aquellos que utilizan los transformantes estables CCR3, células L1.2.
Modelo de Asma Crónica en Primate: Protocolo
Materiales y Métodos: Los animales utilizados en este estudio fueron monos cynomolgus (Macaca fascicularis) atrapados salvajes, machos adultos pesando 4.0 a 9.0 kg (Charles River BRF, Inc.). Todos los animales estudiados demostraron una sensibilidad respiratoria que ocurre naturalmente al inhalar extracto Ascaris suum. Los animales se alojaron individualmente en cuartos controlados ambientalmente en jaulas de malla abierta y provistos de alimento dos veces diariamente y agua ad libitum. Cada animal se dejó en ayuno por aproximadamente 12 horas previamente en el día de estudio. Para cada estudio los animales se anestesiaron con ketamina clorhidrato (7 mg/kg, i.m.; Ketaset, Fort Dodge, IA) y xilazina (1.2 mg/kg, i.m.; Bayer Corp., Elkart, IN), se intubaron con un tubo endotraqueal con cuff (5.0 mm ID; Mallinckrodt Critical Care, Glen Falls, NY) y se sentaron en una silla de soporte diseñada especialmente. Se utilizó Ketamina (5 mg/kg, i.m.) para complementar la anestesia según sea necesario.
Protocolo del Estudio: El grado de reacción de la vías respiratorias (AR) para inhalar metacolina seguido por una lavado broncoalveolar (BAL) para evaluar la composición celular de las vías respiratorias (ACC) se determinaron 3 días antes del (día 0) y 3 días después del (día 10) tres día-alterno (días 3,5,7) inhalaciones del extracto de Ascaris suum. Los animales se dejaron descansar 6 a 8 semanas entre los estudios para permitir la sensibilidad de las vías respiratorias y que la inflamación regrese a los niveles de línea base (pre-antígeno). Los estudios del tratamiento se asociaron por estudios control del vehículo para asegurar que ningún cambio en la sensibilidad al antígeno ocurrió durante el tiempo.
Los compuestos de prueba disueltos en Etanol:PEG400:Agua (10:50:40 v/v) se administraron bajo anestesia leve.
Sistema de Entrega en Aerosol y Desafíos de Inhalación: Los desafíos de inhalación con aerosol se administraron por respiración a presión positiva intermitente con un respirador Bird Mark 7A y un micronebulizador (modelo 8158). Cada desafió consistió de 30 respiraciones (presión inspiratoria máxima = 20 cm. de H_{2}O). El extracto de Ascaris suum (Greer Laboratories, Lenoir, NC) se diluyó con PBS a una concentración de umbral final previamente determinada para cada animal y administrada como un aerosol (tamaño de partícula <2 \mum). La metacolina (Sigma Chemical Co, St. Louis, Missouri) se disolvió en PBS a una concentración de 100 mg/ml y posteriormente se prepararon diluciones seriales de 30, 10, 3, 1, 0.3 y 0.1 mg/ml para la nebulización.
Medición de la Resistencia del Sistema Respiratorio (Rrs): El animal se conectó a un Ventilador Harvard (Harvard Apparatus, S. Natick, MA) vía el tubo endotraqueal y se ventiló a una velocidad entre 30-35 respiraciones por minuto. El flujo de aire se midió por un neumotacógrafo Fleisch (Hans Rudolph) y la presión torácica se midió por un transductor de presión validyne (como la diferencia entre la presión en el terminal distal del tubo endotraqueal y la presión del cuarto). El neumotacógrafo y validyne se conectaron a un pre-amplificador y luego en un analizador respiratorio MI2 (Malvern, PA). Utilizando las señales primarias del flujo y la presión, el analizador calculó la resistencia y conformidad de las vías respiratorias (así como un número de otros parámetros respiratorios).
Determinaciones de la Respuesta de la Dosis de la metacolina: Para evaluar la sensibilidad de las vías respiratorias para inhalar la metacolina, se construyeron curvas de respuesta de dosis acumulativas administrando concentraciones crecientes de metacolina hasta que se obtuvieron incrementos en Rrs entre 100 y 200%. Un desafió control del vehículo se realizó previo a la primera dosis de metacolina. Los cambios en Rrs se midieron continuamente durante un periodo de 10 minutos post el desafió con aerosol. Los desafíos con aerosol se separaron por 5 a 10 minutos o hasta que Rrs regresa a los valores de línea base.
Determinación de los Valores PC_{100}: La resistencia obtenida con PBS se ajusta como cero. El incremento del porcentaje en resistencia arriba de cero en cada dosis de metacolina se ingreso en el computador y el programa utiliza un algoritmo para determinar la concentración exacta de metacolina que causa un incremento en resistencia del 100% arriba de la línea base (PC_{100}). Las diferencias (día 10-día 0) en los valores PC_{100} se calcularon como logaritmos (base 10) para normalizar los datos y explicar la gran variación en valores absolutos para el PC_{100} entre animales.
Lavado Broncoalveolar: Continuando con las determinaciones de respuesta de dosis de la metacolina cada mono se colocó en la posición supino y un broncoscopio de fibra óptica (Olympus Optical, model 3C-10, Lake Success, NY) se condujo pasando el carina y acuñando en una quinta a séptima generación del bronquio. Un total de 15 ml de salina regulada con bicarbonato (pH 7.4) se infundieron y suavemente aspiraron a través de un canal en el broncoscopio. Las muestras recolectadas inmediatamente se centrifugaron a 2000 rpm por 10 minutos a 4ºC. Los pellets resultantes se resuspendieron en solución balanceada de Hank libre de Ca++ y Mg++. Para evitar los posibles efectos del procedimiento BAL en una composición celular del pulmón, el BAL se realizó en los pulmones derecho e izquierdo alternando. Las células blancas totales por mililitro de fluido BAL se obtuvieron utilizando un contador Coulter (Coulter Corp., Miami, FL). La composición celular BAL se determinó contando un mínimo de 200 células a partir de una preparación de portaobjetos de citospina teñida de Wright.
Muestras de Sangre: Las muestras de sangre se recolectaron previas a y después de 30 minutos, 1 hr y 2 hr de la primera dosis de los compuestos de prueba (en la mañana del día 2), inmediatamente antes de cada subsiguiente dosis, y después de 30 minutos, 1 hr y 2 hr de la dosis final (en la tarde del día 9). La sangre se recolectó de la vena femoral en EDTA, se centrifugó a 1500 rpm por 15 minutos a 4ºC y el plasma se almacenó a -70ºC hasta el análisis para los compuestos de prueba.
Análisis Estadístico: Todos los datos se evaluaron estadísticamente con el uso de la prueba t de students donde un valor p <0.05 se consideró estadísticamente significante.
Los resultados del ensayo enlace receptor (RBA), ensayo de movilización de Ca2+ (Ca2+) se muestran en los Ejemplos y tablas de los Ejemplos abajo. Los datos corresponden a los compuestos como producidos por síntesis de fase sólida y de esta manera a los niveles de pureza de aproximadamente 40 a 90%. Por razones prácticas, los compuestos se agrupan en tres clases de actividad como las que siguen:
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30 
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Los compuestos de la presente invención también muestran una selectividad mayor de 100-veces contra CCR1, CCR5, CCR7, CCR8 y CXCR1 en ensayos de enlace receptor. 
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Los compuestos de la presente invención muestran efecto inhibitorio dosis-dependiente en la quimiotaxía inducida por eotaxina de eosinófilos humanos y una fuerte actividad en ensayos in vivo.
Ejemplo 1-1
31
(1) A la solución del 2-cloro-5-nitrobenzenesulfonil cloruro (3.84 g, 15 mmol) en THF seco (30 ml) se le adicionó gota a gota la mezcla de Boc-piperazina (3.07 g, 16.5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.33 g, 18 mmol) en THF seco (10 ml) a 0ºC con agitación. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se evaporó y se adicionó CH_{2}Cl_{2} al residuo. La mezcla se lavó con HCl 0.5N acuoso, salmuera, NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó para dar el ter-butil-4-[(2-cloro-5-nitrofenil)-sulfonil]-1-piperazinacarboxilato como un polvo de color blanco (5.80 g, 95.3%).
32
(2) A la solución de 3,5-dimetilfenol (1.92 g, 15.72 mmol) en DMF (50 ml) se le adicionó NaH (60%, 0.629 g, 15.72 mmol) a 0ºC con agitación. El ter-butil-4-[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (5.80 g, 14.29 mmol) se adicionó a la mezcla después de 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se adicionaron 100 ml de agua helada, el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y secó in vacuo para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato como polvo de color blanco (6.90 g, 98.2%): mp 232-233ºC; _{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}). 1.45 (9H, s), 2.35 (6H, s), 3.35 (4H, t, J = 5 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5 Hz), 6.72 (2H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 8.26 (1H, t), 8.86 (1H, s); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{23}H_{29}N_{3}O_{7}S [M + H]+ 492.
Encontrado: 492.
Peso molecular: 491.5675
Grado de actividad RBA: C
Grado de actividad Ca^{2+}: C
Ejemplo 1-2
33
(1) A la suspensión del ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (620 mg, 1.26 mmol) que se preparó en el Ejemplo 1-1 en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le adicionó ácido trifluoroacético (2 ml) a 0ºC, la mezcla se agitó a 0ºC por 3 horas. El solvente se evaporó in vacuo y se adicionaron 20 ml de tolueno, el solvente se evaporó in vacuo otra vez. Al residuo se le adicionó CH_{2}Cl_{2} (15 ml), y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se adicionó solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó por 15 min a 0ºC. El solvente se evaporó, y se adicionó dietil éter (5 ml) al residuo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el 1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina clorhidrato (480 mg, 88.9%): mp 264-266ºC; _{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta 2.33 (6H, s), 3.18 (4H, br), 3.56 (4H, br), 6.96 (2H, s), 7.03-7.05 (2H, m), 8.45 (1H, q, J = 9.2 Hz), 8.60 (H, d, J = 2.8 Hz), 9.38 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O_{5}S [M + H]+ 392, Encontrado: 392.
Peso molecular: 427.9101
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 1-1 o 1-2 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo en 1-3 a 1-100 como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
Ejemplo 2-1 
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49 
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(1) A la solución de 3,5-dimetiltiofenol (82.94 mg, 0.60 mmol) en THF seco (5 ml) se le adicionó NaH (60%, 24 mg, 0.60 mmol). El ter-butil-4-[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (162 mg, 0.4 mmol), que se preparó en la etapa (1) del Ejemplo 1-1, se adicionó a la solución después de 10min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionaron 60 mg de K_{2}CO_{3} y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Se adicionó EtoAc y la mezcla se lavó por Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%, salmuera, sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó a 3 ml, el cristal de color blanco producido se recolectó por filtración y se secó para dar el ter-butil-4-({2-[(3,5-dimetilfenil)sulfanil]-5-nitrofenil}-sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (148 mg, 72.9%).
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50 
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(2) A la solución de ter-butil-4-({2-[(3,5-dimetilfenil)sulfanil]-5-nitrofenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (100 mg, 0.20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (3 ml) se le adicionó solución de HCl 4 N (0.5 ml) en 1,4-dioxano, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y se adicionaron 5 ml de dietil éter al residuo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el 1-({2-[(3,5-dimetilfenil)-sulfanil]-5-nitrofenil}sulfonil)piperazina clorhidrato (82 mg, 93.8%): mp 225-227ºC; _{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta 2.34 (6H, s), 3.18 (4H, br), 3.63 (4H, br), 7.09 (1H, d, J = 9Hz), 7.25 (1H, s), 7.31 (2H, s), 8.30 (1H, q, J = 9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2), 9.57 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O_{4}S_{2} [M + H]+ 408, Encontrado: 408.
Peso molecular: 443.9747
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 2-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 2-2 a 2-24 como se muestra en la Tabla 2.
TABLA 2
51
52
53
54 
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Ejemplo 3-1 
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55 
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(1) A la solución de 3,5-dimetilanilina (96.9 mg, 0.80 mmol) en THF seco (15 ml) se le adicionó NaH (60%, 24 mg, 0.6 mmol) seguido por ter-butil-4-[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (162.3 mg, 0.40 mmol), que se preparó en la etapa (1) del Ejemplo 1-1 y la mezcla se agitó a 80ºC por 2 horas. El solvente se evaporó y 15 ml de agua helada se adicionaron al residuo. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto combinado se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó y se adicionaron 10 ml de dietil éter al residuo, el precipitado generado se recolectó por filtración y se secó para dar el ter-butil-4-({2-[(3,5-dimetilfenil)amino]-5-nitrofenil}-sulfonil)-l-piperazinacarboxilato (110 mg, 56.1%).
56 
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(2) A la suspensión del ter-butil-4-({2-[(3,5-dimetilfenil)amino]-5-nitrofenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato
(150 mg, 0.31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le adicionó solución de HCl 4N en 1,4-dioxano (1 ml), la mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró. El filtrado se evaporó, y se adicionaron 5 ml de dietil éter al residuo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el N-(3,5-dimetilfenil)-4-nitro-2-(1-piperazinilsulfonil)anilina diclorhidrato (115 mg, 81.2%): mp 175-179ºC; _{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta 2.30 (6H, s), 3.18 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.44 (4H, q, J = 5.3 Hz), 6.97 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.25 (1H, q, J = 9.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.64 Hz), 8.47 (1H, s), 9.23 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{18}H_{22}N_{4}O_{4}S [M +H]+ 391, Encontrado: 391.
Peso molecular: 463.3864
Grado de actividad RBA: A
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 3-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 3-2 a 3-12 como se muestra en la Tabla 3.
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TABLA 3 
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57
58
59
Ejemplo 4-1 
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60 
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(1) A la solución de 2-cloro-5-nitrobencenosulfonil cloruro (2.05 g, 8 mmol) en THF (60 ml) se le adicionó la solución de 4-(1-pirrolidinil)piperidina (1.23 g, 8 mmol) y NEt_{3} (0.89 g, 8.8 mmol) en THF (15 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se adicionó 3,5-Diclorofenol (1.96 g, 12 mmol) a la mezcla de arriba seguido por NaH (60%, 0.96 g, 12 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65ºC por 8 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con THF, Et_{2}O, y agua, sucesivamente, se secó in vacuo para dar el 1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-(1-pirrolidinil)piperidina como un polvo de color blanco (3.2 g, 79.9%): mp 217-218ºC; _{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.26 (2H, s), 1.63 (4H, d, J = 10 Hz), 1.77 (4H, s), 1.92 (2H, d, J = 6.1Hz), 2.15 (1H, m), 2.34 (6H, s), 2.97 (2H, p, J = 10 Hz), 3.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 6.74 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.94 (1H, s), 8.24 (1H, q, J = 9.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.85 Hz); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{21}H_{23}C_{12}N_{3}O_{5}S [M + H]+ 501, Encontrado: 500 y 502
Peso molecular: 500.4046
IC_{50} (CCR3): 8 \muM
IC_{50} (Ca^{2+}): 7 \muM
IC_{50} (Quimiotaxis): 5 \muM
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 4-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 4-2 a 4-41 como se muestra en la Tabla 4.
TABLA 4
61
63
64
65
66
67
68 
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Ejemplo 5-1
69 
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(1) La mezcla de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (6.80 g, 13.83 mmol), que se preparó en la etapa (2) del Ejemplo 1-1 y 10% de Pd-C (1) en metanol (600 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo 1 ATM de H_{2} por 5 horas. El Pa-C se filtro completamente. El filtrado se evaporó a 30 ml. Los cristales producidos se recolectaron por filtración para dar el ter-butil-4-{[5-amino-2-(3,5-dimetil-fenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (6.0 g, 94.0%). HPLC-MS(ESI): Calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{5}S[M+H]+ 462, Encontrado: 462.
Peso molecular: 461.5846
Grado de actividad RBA: C
Grado de actividad Ca^{2+}: C
Ejemplo 5-2 
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70 
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(1) A la mezcla de cloruro de cobre (I) (39.6 mg, 0.4 mmol) y ter-butil nitrato (41.2 mg, 0.4 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) se adicionó ter-butil-4-{[5-amino-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (92.3 mg, 0.2 mmol) que se preparó en el Ejemplo 5-1 a 60ºC. La mezcla se agitó a 65-70ºC por 2 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. Se adicionó CH_{2}Cl_{2} al residuo y la mezcla se lavó con 15 ml de NaOH 4N, 30 ml de salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó por TLC preparativa en silica gel (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH =35/1) para dar el ter-butil-4-{[5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (56.0 mg, 58.2%).
71 
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(2) A la suspensión de ter-butil-4-([5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (40.0 mg, 0.08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (1.5 ml) se le adicionó 0.3 ml de solución de ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano, la mezcla se agitó por 5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y se adicionó dietil éter (5 ml) al residuo. El precipitado generado se recolectó por filtración y se secó para dar el 1-{[5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}piperazina clorhidrato (24.0 mg, 69.2%): mp 202-204ºC; _{1}H NMR (300 MHz, DMSOd6) \delta 2.30 (6H, s), 3.14 (4H, be), 3.50 (4H, br), 6.82 (2H, s), 6.91 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.57 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{18}H_{21}ClN_{2}O_{3}S [M+H]+ 381, Encontrado: 381.
Peso molecular: 417.3576
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 5-1 o 5-2 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 5-3 a 5-8 como se muestra en la Tabla 5.
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TABLA 5 
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72
73
Ejemplo 6-1 
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74
(1) A la solución de ter-butil-4-{[5-amino-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (138.5 mg, 0.30 mmol) preparada en la etapa (1) del Ejemplo 5-1 en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se adicionó nitrosonio tetrafluoroborato (38.5 mg, 0.33 mmol) a 0ºC y la solución se agitó a 0ºC por 30 min. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (5 ml) y la solución de Cu_{2}O (64.4 mg, 0.45 mmol) y se adicionó CuSO_{4}.3H_{2}O (724.8 mg, 3 mmol) en 10ml de agua a la solución arriba a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC por 30 min. El solvente se evaporó y se adicionó acetato de etilo. La mezcla se lavó con NaOH 1 N acuoso, salmuera, sucesivamente y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre silica gel (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH= 20/1) para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-hidroxifenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (39.0 mg, 28.1%).
75
(2) A la suspensión de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (12.0 mg, 0.03 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (1ml) se le adicionó solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (0.18 ml), la mezcla se agitó 5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y se adicionaron 3 ml de dietil éter al residuo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el 4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)fenol clorhidrato (9.0 mg, 87.0%): mp >286; _{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta 2.24 (6H, s), 3.12 (4H, br), 3.36 (4H, br), 6.56 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 9 Hz), 7.08 (1H, q, J = 9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.03 (2H, br), 10.06 (1H, s); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}S [M + H]+ 363, Encontrado: 363.
Peso molecular: 398.9120
Grado de actividad RBA: C
Grado de actividad Ca^{2+}: C
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Ejemplo 6-2
76
(1) A la solución de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-hidroxifenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (20.0 mg, 0.04 mmol), que se preparó en la etapa (1) del Ejemplo 6-1 en DMF seco (1ml) se adicionó metil yoduro (30.7 mg, 0.22 mmol) y K_{2}CO_{3} (12.0 mg, 0.09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se evaporó in vacuo y se adicionaron 3ml de agua helada. El precipitado blanco se recolectó por filtración y se lavó con NaOH 1 N acuoso, agua y se secó para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-metoxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato como polvo de color blanco (20.0 mg, 97.1%).
77 
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(2) A la solución de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-metoxifenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (18.0 mg, 0.04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) se le adicionó solución de HCl 4 N (0.2 ml) en 1,4-dioxano, la mezcla se agitó 5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y se adicionaron 3 ml de dietil éter al residuo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el 4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)fenol clorhidrato (12.0 mg, 76.9%): mp 175-177ºC; _{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta 2.25 (6H, s), 3.12 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.40 (4H, d, J = 4.5 Hz), 3.82 (3H, s), 6.62 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.27 (1H, q, J = 9.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.24 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{4}S [M + H]+ 377, Encontrado: 377.
Peso molecular: 412.9391
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca^{2+}: B
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 6-1 o 6-2 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 6-3, 6-4 y 6-5 como se muestra en la Tabla 6.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 6
78 
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Ejemplo 7-1 
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79
(1) A la mezcla de ter-butil-4-{[5-amino-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (369 mg, 0.80 mmol), que se preparó en la etapa (1) del Ejemplo 5-1, y trietilamina (97 mg, 0.96 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) se adicionó gota a gota la solución de fenilacetil cloruro (130 mg, 0.84 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC con agitación. La mezcla luego se agitó a RT por 3 horas, y se adicionó CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se lavó con HCl 0.5 N acuoso, salmuera, NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó. Se adicionó CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) al residuo. Se adicionó solución de HCl 4 N en 2,4-dioxano (1ml) a la solución a 0ºC con agitación. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El precipitado obtenido se recolectó para dar el producto como sal de HCl. La sal de HCl se suspendió en 10 ml de agua helada y el pH de la mezcla se ajustó a 8 por adición de NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrajo por CH_{2}Cl_{2}. El extracto combinado se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, sucesivamente, se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó. Se adicionaron 5 ml de metanol al residuo y el precipitado blanco se recolectó por filtración y se lavó con éter y se secó para dar el N-[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-2-fenilacetamida (330 mg , 86.0%): mp 228-230ºC; _{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}). 2.28 (6H, s), 2.87 (4H, br), 3.24 (4H, br), 3.74 (2H,s), 6.62 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.62 (6H, m), 7.62 (1H, s), 7.95 (1H, q, J = 8.8 Hz); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{26}H_{29}N_{3}O_{4}S [M + H]+ 480, Encontrado: 480.
Peso molecular: 479.6027
Grado de actividad RBA: C
Grado de actividad Ca^{2+}: C
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 7-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 7-2 a 7-9 como se muestra en la Tabla 7.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7
80
82
Ejemplo 8-1
83
(1) A una solución de 4-bromoanisol (2.00 g, 10.7 mmol) en CHCl_{3} (20 ml) se adicionó ácido clorosulfónico (1.49 ml, 22.5 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se vertió en agua helada (50 ml). Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y concentró para dar el 5-bromo-2-metoxibencenosulfonil cloruro (0.760 g, 24.9%) crudo.
84
(2) A una solución de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonil cloruro (760 mg, 2.66 mmol) y Et_{3}N (445 ml, 3.19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le adicionó 1-(t-butoxicarbonil)piperazina (521 mg, 2.80 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas, y luego se diluyó con Et_{2}O, se lavó con 10% de solución de ácido cítrico, NaHCO_{3} acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y concentró para dar sulfonamida crudo (716 mg).
A una solución de la sulfonamida (716 mg, 1.65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le adicionó solución de BBr_{3} 1M en CH_{2}Cl_{2} (3.30 ml, 3.30 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a 0ºC por 1 hora. Después de basificar con NaOH 3M acuoso (20 ml), se adicionaron THF (15 ml) y Di-t-butil dicarbonato (718 mg, 3.29 mmol) a la mezcla a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla se extrajo con Et_{2}O. El extracto orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y concentró para dar di(Boc)-compuesto. Para hidrolizar el t-butil carbonato, el residuo se trató con K_{2}CO_{3} (455 mg, 3.29 mmol) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente por 5 horas. Después de extraer el MeOH por evaporación, el residuo se acidificó con solución de ácido cítrico al 10%. Esta mezcla acuosa se extrajo con EtoAc. El extracto orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y concentró para dar el ter-butil-4-[(5-bromo-2-hidroxifenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (526 mg, 47.0%).
85
(3) A una mezcla de ter-butil-4-[(5-bromo-2-hidroxifenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (410 mg, 0.973 mmol), ácido 3,5-dimetilfenilbronico (219 mg, 1.46 mmol), Cu(OAc)_{2} (177 mg, 0.973 mmol), y reducido a polvo de tamiz molecular 4A (820 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le adicionó Et_{3}N (0.678 ml, 4.87 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con EtoAc, y se lavó con NH_{4}Cl acuoso, NaHCO_{3}, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y concentró. Se adicionó Et_{2}O al residuo. El precipitado resultante se recolectó por filtración, y se lavó con Et_{2}O. Este sólido se purificó por cromatografía de columna en silica gel (CHCl_{3}/MeOH=99/l) para dar el ter-butil-4-{[5-bromo-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (320 mg, 62.6%).
86
(4) A una solución de ter-butil-4-{[5-bromo-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (25.0 mg, 48.0 mmol) en CH_{2}Cl_{2}- (1.0 ml) se le adicionó solución de HCl 4M en 1,4-dioxano (100 ml, 400 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se extrajeron por evaporación. El residuo resultante se suspendió en Et_{2}O, y se recolectó por filtración para dar un amorfo blanco, 1-{[5-bromo-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}piperazina clorhidrato (20.0 mg, 90.2%): _{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2.31 (6 H, s), 3.12-3.38 (4H, br), 3.60-3.84 (4H, br), 6.72 (2H, s), 6.75 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.87 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J= 2.3, 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.79-10.40 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{18}H_{21}BrN_{2}O_{3}S [M + H]+ 425 y 427, Encontrado: 425 y 427.
Peso molecular: 461.8086
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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Ejemplo 9-1
87
(1) Una mezcla de ter-butil-4-{[5-bromo-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (95.0 mg, 181 mmol), que se preparó en la etapa (3) del Ejemplo 8-1, CuCN (32.4 mg, 362 mmol), y Pd(PPh_{3})4 (20.9 mg, 18.1 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 150ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, esta mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con solución de amoniaco y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (Hexano/ EtoAc=3/1\sim2/1) para dar el ter-butil-4-{[5-ciano-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (14.0 mg, 16.4%).
88
(2) A una solución de ter-butil-4-{[5-ciano-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (14.0 mg, 29.7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1.0 ml) se le adicionó solución de HCl 4M en dioxano (0.2 ml) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El dioxano se extrajo por evaporación. El residuo se suspendió en Et_{2}O. El precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el 4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil) benzonitrilo clorhidrato (6.0 mg, 49.6%): _{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2.34 (6 H, s), 3.28-3.47 (4H, br), 3.67-3.83 (4H, br), 6.78 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.97-10.32 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{19}H_{21}N_{3}O_{3}S [M + H]+ 372, Encontrado: 372.
Peso molecular: 407.9225
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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Ejemplo 10-1
89
(1) Al ácido 4-clorobenzoico (1.00 g, 6.39 mmol) se le adicionó ácido clorosulfónico (2.55 ml, 38.3 mmol) a temperatura ambiente gota a gota. Esta mezcla se calentó a 150ºC por 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. Esta solución se adicionó a agua helada. Dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y concentró para dar el ácido 4-cloro-3-(clorosulfonil)benzoico crudo (0.720 g, 43.9%).
90
(2) A una solución de ácido 4-cloro-3-(clorosulfonil)benzoico (200 mg, 0.784 mmol) y Et_{3}N (130 ml, 0.938 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se adicionó 1-(t-butoxicarbonil)piperazina (161 mg, 0.864 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y concentró. El residuo se suspendió en Et_{2}O, y el precipitado se recolectó por filtración para dar el ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-clorobenzoico crudo (200 mg, 63.0%).
91
(3) A una mezcla de ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-clorobenzoico (340 mg, 0.840
mmol), cloruro de dimetilamonio (137 mg, 1.68 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (193 mg, 1.01 mmol), y HOBT (136 mg, 1.01 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se adicionó Et_{3}N (410 ml, 2.96 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por dos días. La mezcla se diluyó con EtoAc, y se lavó con solución de ácido cítrico al 10%, NaHCO_{3} acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y concentró.
El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (EtoAc) para dar el ter-butil-4-({2-cloro-5-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (258 mg, 71.1%).
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92 
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(4) A una mezcla de ter-butil-4-({2-cloro-5-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (248 mg, 0.574 mmol) y 3,5-dimetilfenol (140 mg, 0.859 mmol) en DMF (2 ml) se le adicionó t-BuOK (129 mg, 1.15 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se calentó a 150ºC por dos días. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó agua helada (10 ml) a la mezcla. Dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y concentró. Este residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (Hexano/-EtoAc=1/2) para dar el ter-butil-4-({2-(3,5-diclorofenoxi)-5-[(dimetilamino)-carbonil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (182 mg, 56.8%).
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93 
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(5) A una solución de ter-butil-4-({2-(3,5-diclorofenoxi)-5-[(dimetilamino)-carbonil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (150 mg, 0.269 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se adicionó solución de HCl 4M en dioxano (0.300 ml, 1.20 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se extrajeron por evaporación. El residuo resultante se suspendió en Et_{2}O y se recolectó por filtración para dar el 4-(3,5-diclorofenoxi)-N,N-dimetil-3-(1-piperazinilsulfonil) benzamida clorhidrato (50.0 mg, 37.6%): mp 197-199ºC; HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{19}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{4}S [M + H]+ 458, Encontrado: 458.
Peso molecular: 494.8279
Grado de actividad RBA: B
Grado de actividad Ca^{2+}: B
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 10-1 arriba, se sintetizó el compuesto en el Ejemplo 10-2 como se muestra en la Tabla 10.
TABLA 10
94
Ejemplo 11-1
95
(1) A una mezcla de 5-flúor-2-nitrotolueno (1.00 g, 6.45 mmol) en CHCl_{3} (10 ml) se le adicionó ácido clorosulfónico (0.86 ml, 12.9 mmol) gota a gota. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Después de la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CHCl_{3}, luego se adicionó agua helada a la mezcla. La capa orgánica se extrajo con CHCl_{3} y se lavó con salmuera. La capa orgánica extraída se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y concentró in vacuo para dar un aceite amarillo pálido.
El aceite se disolvió en THF (50 ml). A la solución se le adicionó ter-butil-1-piperazinacarboxilato (1.20 g, 6.45 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (1.12 ml, 6.45 mmol) sucesivamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (EtoAc/Hexano) para dar el ter-butil-4-[(2-flúor-4-metilo-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (1.00 g, 38.4%) como un sólido marrón pálido.
96
(2) A una solución de 3,5-dimetilfenol (33.3 mg, 0.27 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se adicionó hidruro de sodio (suspensión de aceite al 60%, 11.9 mg, 0.30 mmol) poco a poco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla se le adicionó una solución de ter-butil-4-[(2-flúor-4-metilo-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (100 mg, 0.25 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) lentamente. La mezcla se agitó a 70ºC durante la noche. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se lavó con agua helada, luego se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-{[3-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metilo-5-nitrofenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (92.8 mg, 74.1%) como un sólido blanco.
97
(3) ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-metilo-5-nitrofenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (186 mg, 0.368
mmol) se colocó en un frasco de dos cuellos de marco seco. Se secó in vacuo, luego se purgó con argón. Al frasco se le adicionó DMF seco, dimetilformamida dimetil acetal (0.0585 ml, 0.441 mmol), y pirrolidina 0.0369 ml, 0.441 mmol). La mezcla se agitó a 110ºC por 3 horas. Se adicionó pirrolidina adicional (0.0185 ml, 0.22 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a 110ºC por 1 hora adicional. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se transfirió a una solución de acetato de amonio 4 M acuoso en DMF, utilizando DMF adicional para enjuagar la mezcla en el frasco de reacción. A la solución se le adicionó cloruro de titanio (III) acuoso 20% peso/v (1.50 ml, 1.98 mmol) gota a gota. La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La mezcla se hizo básica con solución de NaOH 1N acuosa. La mezcla se diluyó con dietiléter. La mezcla se filtró, luego la capa orgánica se extrajo con dietiléter, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (EtoAc/Hexano) para dar el ter-butil-4-{[5-(3,5-dimetilfenoxi)-1H-indol-6-il]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (42.2 mg, 23.6%) como un sólido marrón pálido.
98
(4) A una solución de ter-butil-4-{[5-(3,5-dimetilfenoxi)-1H-indol-6-il]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (15.4 mg, 0.0317 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le adicionó ácido trifluoroacético (0.10 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC por 2 horas. El tolueno se adicionó a la mezcla, luego se concentró in vacuo. El residuo se trituró con dietiléter para dar el 5-(3,5-dimetilfenoxi)-6-(1-piperazinilsulfonil)-1H-indol trifluoroacetato (12.7 mg, 80.2%). HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{3}S [M+H]+ 368, Encontrado: 368.
Peso molecular: 499.5129
Grado de actividad RBA: C
Grado de actividad Ca^{2+}: C
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Ejemplo 12-1
99
(1) Ácido 4-fluorobenzoico (5.0 g, 35.7 mmol) se adicionó al ácido clorosulfónico (31.5 g, 0.27 mol), y la mezcla se agitó a 150ºC por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua helada gota a gota con enfriamiento. El precipitado blanco resultante se recolectó por filtración. El sólido se lavó con agua, y se secó in vacuo para dar el ácido 3-(clorosulfonil)-4-fluorobenzoico (6.33 g, 74.3%).
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100 
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(2) A una solución de ácido 3-(clorosulfonil)-4-fluorobenzoico (1.0 g, 4.19 mmol) en THF (10 ml) se adicionó N-ter-butil 1-homopiperazinacarboxilato (0.92 g, 4.61 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a 0ºC, seguido por Et_{3}N (1.08 ml, 6.28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Después del apagado con agua, el solvente se extrajo por evaporación. El residuo resultante se disolvió en NaOH 1N (24 ml), y se lavó con Et_{2}O dos veces. Luego la capa acuosa se acidificó a pH 3-4 con HCl 1N, luego se extrajo con EtOAc 3 veces. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, el solvente se evaporó in vacuo para dar el ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-4-fluorobenzoico como una forma incolora (1.12 g, 66.4%):
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101 
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(3) A una solución del ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-4-fluorobenzoico (250 g, 0.62 mol) en THF (2000 ml) se le adicionó CDI (125 g, 0.77 mol) a 0ºC bajo Ar. La mezcla se agitó a 0ºC por 1 hora. Luego se burbujeo gas de NH_{3} en la mezcla por 2 horas. El precipitado blanco se filtro completamente, y el filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con HCl 1N, y solución de NaHCO_{3} saturada, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, el solvente se evaporó in vacuo para dar el ter-butil-4-{[5-(aminocarbonil)-2-fluorofenil]sulfonil}-1,4-diazepan-1-carboxilato como un sólido blanco (240 g, 96.2%)
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102 
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(4) A una solución de ter-butil-4-{[5-(aminocarbonil)-2-fluorofenil]sulfonil}-1,4-diazepan-1-carboxilato (5.0 g, 12.5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (150 ml) se le adicionó Et_{3}N (6.94 ml, 49.8 mmol) bajo Ar. Luego la solución se enfrió a -5ºC (hielo seco/i-PrOH). Se le adicionó (CF_{3}SO_{2})_{2}O (3.14 ml, 18.7 mmol) a la mezcla gota a gota, enfriando bajo 5ºC. Después de 1.5 horas, la reacción se apagó con agua, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en silica-gel (Hexano/EtoAc=1/1) para dar el ter-butil-4-[(5-ciano-2-fluorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-1-carboxilato como un aceite marrón (4.12 g, 86.3%)
103 
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(5) A una solución de ter-butil-4-[(5-ciano-2-fluorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-1-carboxilato (4.12 g, 10.75 mmol) y 3,5-diclorofenol (5.25 g, 32.2 mmol) en dioxano (100 ml) se le adicionó NaH (1.54 g, 37.6 mmol). La mezcla se agitó bajo reflujo por 1 hora. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1N, y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, el solvente se evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en silica-gel (Hexano/ EtoAc=1/1) para dar el ter-butil-4-{[5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-1,4-diazepan-1-carboxilato como un sólido blanco (3.08 g, 54.5%)
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104 
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(6) A una solución de ter-butil-4-{[5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]-sulfonill-1,4-diazepan-l-carboxilato (3.1 g, 5.89 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se le adicionó HCl 4N en dioxano (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después el solvente se extrajo por evaporación, el sólido blanco resultante se lavó con CH_{3}CN para dar el 3-(1,4-diazepan-l-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo clorhidrato como un sólido blanco (2.13 g, 78.2%): mp 278-280ºC; ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 1.99-2.02 (2H, m), 3.19-3.24 (4H, m), 3.41-3.43 (2H, m), 3.64-3.66 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, m), 7.59 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.99 (1H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{18}H_{18}Cl_{3}N_{3}O_{3}S [M+H]+ 426 y 428, encontrado: 426 y 428.
Peso molecular: 462.785
IC_{50} (CCR3): 35 \muM
IC_{50} (Ca^{2+}): 20 \muM
IC_{50} (Quimiotaxis): 8 \muM
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 12-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 12-2 y 12-3 como se muestra en la Tabla 12.
TABLA 12
105 
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Ejemplo 13-1 
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106 
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(1) A una mezcla de ácido 4-flúor-3-nitrobenzoico (10.00 g, 54.02 mmol) y 3,5-diclorofenol (13.21 g, 81.03 mmol) en THF (300 ml) se le adicionó NaH (5.40 g, 135.05 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 70ºC. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se adicionó HCl 6N (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}, el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se recolectó por filtración y se lavó con hexano para dar el ácido 4-(3,5-diclorofenoxi)-3-nitrobenzoico como un polvo amarillo leve (15.29 g 86.3%).
107
(2) A una solución fría de ácido 4-(3,5-diclorofenoxi)-3-nitrobenzoico (15.29 g, 46.60 mmol) en THF (300 ml), se le adicionó CDI (11.33 g, 69.90 mmol) y la mezcla resultante se dejo calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió con un baño de hielo y luego se introdujo gas de NH_{3} directamente en la mezcla de reacción. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se condensó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con NaOH 1N, HCl 1N, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se recolectó por filtración y se lavó con MeCN para dar el 4-(3,5-diclorofenoxi)-3-nitrobenzamida como un polvo de color blanco (15.72 g, cuantitativo).
108
(3) La solución de 4-(3,5-diclorofenoxi)-3-nitrobenzamida (15.50 g, 47.38 mmol) y i-Pr_{2}EtN (49.52 ml, 284.30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se enfrió a -5ºC con baño de hielo seco/i-PrOH. Se adicionó Tf_{2}O (16.04 ml, 94.77 mmol) gota a gota a la mezcla abajo de 0ºC y luego se adicionó i-Pr_{2}EtN adicional (24.76 ml, 142.15 mmol) y Tf_{2}O (12.03 ml, 71.08 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC por 30 min. El agua se adicionó en la mezcla de reacción y la mezcla resultante se condensó bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a partición entre agua y EtOAc y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con HCl 1N y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica-gel (CHCl3/EtoAc = 100/0 a 95/5) para dar el 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)nitrobenceno como un polvo de color blanco (4.08 g, 27.9%).
109
(4) La mezcla de 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)nitrobenceno (4.08 g, 13.20 mmol) y cloruro de estaño (II) deshidratado (17.87 g, 79.20 mmol) en EtOAc (200 ml) se calentó a reflujo por 3 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo para dar el 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)-anilina (3.53 g, 95.8%).
110
(5) El 5-Ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)anilina (3.53 g, 12.65 mmol) se disolvió en la mezcla de HCl concentrado (6.33 ml) y AcOH 2.53 ml). La solución se enfrió a 0ºC y nitrato de sodio (0.96 g, 13.91 mmol) en agua (1.27 ml) se adicionó gota a gota con agitación. Después de 30 min, la mezcla de reacción se adicionó gota a gota a la mezcla suspendida de CuCl (0.63 g, 6.32 mmol) en solución saturada de SO_{2} en AcOH (25.32 ml) a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 10ºC por 30 min, se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con NaHCO_{3} saturada, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo para dar el 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil cloruro como un marrón polvo (4.45 g, 97%).
111
(6) A una solución del 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonilcloruro (0.03 g 0.08 mmol) en THF (1 ml), se le adicionó (3S)-(ter-butoxicarbonilamino) pirrolidina (0.05 g, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa en silica gel (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 25/1) para dar el 1-{5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil}-(3S)-(ter-butoxicarbonilamino)-pirrolidina como un aceite (0.02 g, 47%).
112
(7) A la solución de 1-{5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil}-(3S)-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidina (0.03 g, 0.04 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se le adicionó HCl 4N (1 ml) en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo obtenido se disolvió en THF seguido por la adición de éter. El precipitado generado se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó in vacuo para dar el 1-{5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil}-(3S)-aminopirrolidina clorhidrato como un polvo de color blanco (13.4 mg, 77%): mp 276ºC; ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 1.92-1.97 (1H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.79-3.83 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 1.6, 1.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz), 8.21 (3H, br), 8.29 (1H, d, J = 1.9); HPLC-MS (ESI): calculado para C_{17}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{3}S [M+H]+ 411 y 413, Encontrado: 411 y 413.
Peso molecular: 448.758
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 13-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 13-2 a 13-12 como se muestra en la Tabla 13.
TABLA 13
113
114
Ejemplo 14-1 
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115 
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(1) A una solución fría (10ºC) de ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]-sulfonil)-4-fluorobenzoico (0.200 g, 0.515 mmol) y 3,5-dimetilfenol (0.063 g, 0.515 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó NaH (0.041 g, 1.030 mmol), y la agitación se continuo por 15 min. La mezcla se calentó a 120ºC por 3 horas. Se adicionó N-Metil-2-pirolidona (1.0 ml) a la mezcla, que luego se calentó a 120ºC durante la noche. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con agua y luego se extrajo con una mezcla 1:1 de EtOAc y hexano. La fase acuosa se separó, y la fase orgánica se extrajo con agua. La fase acuosa combinada se acidificó a pH 3-4 con HCl 1N, y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se suspendió en MeOH en ebullición por 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con MeOH y se secó in vacuo para dar el ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-(3,5-dimetilfenoxi)-benzoico (0.101 g, 40.0%): HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{24}H_{30}N_{2}O_{7}S [M + H]+ 491, Encontrado: 391(-Boc)
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116 
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(2) A una solución de ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-(3,5-dimetilfenoxi)benzoico
(0.030 g, 0.061 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (1.5 ml). La mezcla además se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y luego se concentró in vacuo. El residuo se lavó dos veces con CH_{3}CN y se secó in vacuo para dar el ácido 4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzoico clorhidrato (0.027 g, cuantitativo): ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 2.31 (6H, s), 3.17 (4H, br), 3.47 (4H, br), 6.87 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, br), 8.15 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J= 2.2 Hz), 9.19 (1H, br), 13.36 (1H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O_{5}S [M + H]+ 391, Encontrado: 391.
Peso molecular: 426.922
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 14-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 14-2 a 14-4 como se muestra en la Tabla 14.
TABLA 14
117 
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Ejemplo 15-1 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
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(1) A una solución de ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-(3,5-dimetilfenoxi)benzoico
(0.100 g, 0.204 mmol) en THF (1.0 ml) se le adicionó 1,1'-carbonilimidazol (0.041 g, 0.255 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se adicionó NH_{3} 0.5M en 1,4-dioxano, y se continuo la agitación durante la noche. La mezcla resultante se concentró in vacuo, y el residuo se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El sólido obtenido se lavó con EtOH y se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-{[5-(aminocarbonil)-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.071 g, 71.1%).
119 
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(2) A una suspensión de ter-butil 4-{[5-(aminocarbonil)-2-(3,5-dimetilfenoxi)-fenil]sulfonil}-1-piperazina carboxilato (0.057 g, 0.116 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se lavó dos veces con CH_{3}CN y se secó in vacuo para el dar el 4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzamida clorhidrato (0.047 g, 94.8%): ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 2.30 (6H, s), 3.16 (4H, br), 3.45 (4H, br), 6.83 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 8.11 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 8.18 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 2.2 Hz), 9.22 (2H, s); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{19}H_{23}N_{3}O_{4}S [M + H]+ 390, Encontrado: 390.
Peso molecular: 425.937
Grado de actividad RBA:
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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Ejemplo 15-2
120 
\vskip1.000000\baselineskip
1) A una mezcla de ácido 3-([4-(ter-butoxicarbonil)-i-piperazinil]sulfonil)-4-(3,5-dimetilfenoxi)benzoico (0.300 g, 0.612 mmol), K_{2}CO_{3} (0.169 g, 1.223 mmol) y DMF (3.0 ml) se le adicionó MeI (0.174 g, 1.223 mmol), y se continuo la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se recristalizó del MeOH para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(metoxicarbonil)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.276 g, 89%).
121 
\vskip1.000000\baselineskip
(2) A una suspensión de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(metoxicarbonil)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.030 g, 0.059 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se lavó dos veces con Et_{2}O y se secó in vacuo para dar el metil 4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzoato clorhidrato (0.027 g, cuantitativo): mp 120ºC; ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 2.31 (6H, s), 3.16 (4H, br), 3.48 (4H, br), 3.88 (3H, s), 6.89 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.98 (1H, s), 8.17 (2H, dd, J= 2.3, 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.22 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{20}H_{24}N_{2}O_{5}S [M + H]+ 405, Encontrado: 405.
Peso molecular: 440.949
Grado de actividad Ca^{2+}: A
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar como se describe en el Ejemplo 15-1 o 15-2 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 15-3 y 15-4 como se muestra en la Tabla 15.
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TABLA 15
122 
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Ejemplo 16-1 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una solución fría (0ºC) de 4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(metoxicarbonil)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.227 g, 0.450 mmol) en THF (3.0 ml) se le adicionó LiBH_{4} (0.012 g, 0.540 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y a 60ºC por 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con NH_{4}Cl saturado, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por recristalización a partir de CH_{3}CN para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(hidroximetil)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.156 g, 72.8%).
124
(2) A una solución de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(hidroximetil)-fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.027 g, 0.057 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se lavó dos veces con Et_{2}O y se secó in vacuo para dar el [4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]metanol clorhidrato (0.020 g, 85.5%): mp 160ºC ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 2.27 (6H, s), 3.14 (4H, br), 3.39 (4H, br), 4.53 (2H, d, J= 5.7 Hz), 5.42 (1H, t, J= 5.7 Hz), 6.71 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.96 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 2.2, 8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.12 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{4}S [M + H]+ 377, Encontrado: 377.
Peso molecular: 412.939
Grado de actividad Ca^{2+}: A
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17-1
125
(1) A una suspensión agitada de NaH (60%, 0.015 g, 0.375 mmol) en 1,4-dioxano (2.0 ml) se le adicionó 3,5-diclorotiofenol (0.067 g, 0.374 mmol). Después de 15 min, se adicionó ter-butil-4-[(5-ciano-2-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (0.100 g, 0.271 mmol), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 10 min. Se adicionó THF (0.5 ml), y se continuo la agitación por 2 horas. La mezcla se apagó con agua, y se extrajo con EtOAc y solución saturada de NaHCO_{3} acuosa. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se recristalizó a partir de CH_{3}CN para dar el ter-butil 4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.088 g, 61.5%).
126
(2) A una solución de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.020 g, 0.038 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml), y la agitación se continuo por 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó a partir de diisopropiléter. El sólido obtenido se lavó con diisopropiléter, se secó in vacuo para dar el 4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo clorhidrato (0.017 g, 96.6%): mp 82ºC ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 3.19 (4H, br), 3.53 (4H, br), 7.18 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.87 (1H, t, J= 1.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J= 1.3, 8.5 Hz), 8.3 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.99 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{17}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{2}S_{2} [M + H]+ 428, Encontrado: 428.
Peso molecular: 464.823
IC_{50} (CCR3): 3 \muM
IC_{50} (Ca^{2+}): 2 \muM
IC_{50} (Quimiotaxis): 2 \muM
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar como se describe en el Ejemplo 17-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 17-2 y 17-3 como se muestra en la Tabla 17.
TABLA 17
127
Ejemplo 18-1
128
(1) A una mezcla agitada de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)-sulfanil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.011 g, 0.020 mmol), CCl_{4} (0.4 ml), CH_{3}CN (0.4 ml) y agua (0.8 ml) se le adicionó NaIO_{4} (0.030 g, 0.142 mmol) seguido por RuCl_{3} (0.003 g, 0.014 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua. La fase orgánica separada se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} acuosa y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en CH_{3}CN caliente, y se deja enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con CH_{3}CN, y se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.016 g, 60.3%).
129
(2) A una suspensión de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.011 g) en 1,4-dioxano (0.5 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (1.5 ml), y la agitación se continuo por 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo, y recristalizó con diisopropiléter. El sólido obtenido se lavó con diisopropiléter, y se secó in vacuo para dar el 4-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-3-(1-piperazinilsulfonil)-benzonitrilo clorhidrato (0.008 g, 82%): mp 258ºC ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 3.15 (4H, br), 3.57 (4H, br), 7.94 (2H, d, J= 1.9 Hz), 8.05 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.52 - 8.55 (2H, m), 8.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.96 (2H, br); FAB-MS: Calculado para C_{17}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{4}S_{2} [M + H]+ 460, Encontrado: 460.
Peso molecular: 496.821
IC_{50} (CCR3): 1,2 \muM
IC_{50} (Ca^{2+}): 7 \muM
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Ejemplo 19-1
130
(1) A una solución fría (0ºC) de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)-sulfanil]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.022 g, 0.042 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.6 ml) se le adicionó ácido m-cloroperbenzoico (0.022 g, 0.062 mmol), y la agitación se continuo por 1 h. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente, y se agitó por 30 min. La mezcla se apagó con solución Na_{2}SO_{3} al 10%, y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El sólido obtenido se lavó dos veces con MeOH y se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.022 g, 97.1%).
131
(2) A una suspensión de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)sulfinil]-fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.017 g, 0.031 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y luego se concentró in vacuo. El residuo se lavó dos veces con CH_{3}CN, y se secó in vacuo para dar el 4-[(3,5-diclorofenil)sulfinil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo clorhidrato (0.008 g, 53.3%): mp 219ºC ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 3.20 - 3.24 (4H, m), 3.43 - 3.46 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.85 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.42 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.47 (1H, dd, J= 1.6, 8.2 Hz), 8.52 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.87 (2H, br); FAB-MS: Calculado para C_{17}H_{15}C_{12}N_{3}O_{3}S_{2} [M + H]+ 444, Encontrado: 444.
Peso molecular: 480.822
Grado de actividad Ca^{2+}: B
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20-1
132
(1) Una solución de ter-butil-4-[(5-ciano-2-fluorofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (0.100 g, 0.271 mmol) en THF (2.0 ml) se enfrió con un baño de agua, y KOtBu (0.033 g, 0.298 mmol) se adicionó con agitación. La mezcla se calentó a reflujo por 7 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó KOtBu (0.030 g, 0.267 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con NH_{4}Cl saturado, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (Hexano/ EtOAc=4/1). El producto obtenido se suspendió en hexano que incluye una pequeña cantidad de EtOAc, se recolectó por filtración, se lavó con hexano que incluye una pequeña cantidad de EtOAc, y se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)amino]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.087 g, 62.8%).
133
(2) A una solución de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)amino]-fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato
(0.035 g, 0.068 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (1.5 ml), y la agitación se continuo por 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se cristalizó a partir del CH_{3}CN, se lavó con CH_{3}CN, y se secó in vacuo para dar el 4-[(3,5-diclorofenil)amino]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo clorhidrato (0.030 g, 97.9%): ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 3.13 - 3.16 (4H, m), 3.34 - 3.37 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 - 7.41 (1H, m), 7.41 (2H, s), 7.93 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.41 (1H, s), 8.87 (2H, br); FAB-MS: Calculado para C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{2}S [M + H]+ 411, Encontrado: 411.
Peso molecular: 447.773
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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Ejemplo 21-1 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una solución fría (0ºC) de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)-amino]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.049 g, 0.096 mmol) en DMF (1.5 ml) que incluye MeI (0.041 g, 0.287 mmol) se le adicionó NaH (0.005 g, 0.115 mmol), y la agitación se continuo por 1 h. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y la agitación se continúo por 2 horas. La mezcla se enfrió con un baño de agua helada, se apagó con solución de NH_{4}Cl saturada, y se extrajo con EtOAc y agua. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (Hexano/ EtOAc=4/1) para dar el ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)-(metilo)amino]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.048 g, 95.3%).
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
(2) A una suspensión de ter-butil-4-({5-ciano-2-[(3,5-diclorofenil)(metilo)-amino]fenil}sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (0.043 g, 0.082 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se concentró in vacuo. El residuo se lavó dos veces con Et_{2}O, y se secó in vacuo para dar el 4-[(3,5-diclorofenil)(metilo)amino]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo clorhidrato (0.037 g, 97.9%): mp 163ºC ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 2.98 (4H, br), 3.18 (3H, s), 3.29 (4H, br), 6.53 (2H, d, J= 1.6 Hz), 6.97 (1H, t, J= 1. 6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 2.2, 82 Hz), 8.3 9 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.92 (2H, br); FAB-MS: Calculado para C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2}S [M + H]+ 425, Encontrado:
Peso molecular: 461.800
Grado de actividad Ca^{2+}: B
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 21-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 21-2 como se muestra en la Tabla 21.
TABLA 21
136
Ejemplo 22-1
137
(1) A una mezcla fría (0ºC) de ácido 3-{[4-(ter-butoxicarbonil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-(3,5-dimetilfenoxi)benzoico (0.450 g, 0.917 mmol), 3-amino-propionitrilo (0.072 g, 1.009 mmol), HOBt (0.186 g, 1.376 mmol) y DMF (5.0 ml) se le adicionó 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida clorhidrato (0.211 g, 1.101 mmol). Después de 15 min, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y la agitación se continúo durante la noche. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua. La fase orgánica separada se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (Hexano/ EtOAc=1/2) para dar el ter-butil-4-{[5-{[(2-cianoetil)amino]carbonil}-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.490 g, 98.4%).
138
(2) A una solución de ter-butil-4-{[5-{[(2-cianoetil)amino]carbonil}-2-(3,5-di-metilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.030 g, 0.055 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, y luego se concentró in vacuo. El residuo se cristalizó a partir de Et_{2}O, se lavó con Et_{2}O y se secó in vacuo para dar el N-(2-cianoetil)-4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil) benzamida clorhidrato (0.025 g, 94.4%): mp 101ºC ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 2.30 (6H, s), 2.79 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.14 - 3.18 (4H, m), 3.42 - 3.45 (4H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 6.82 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.02 (2H, br), 9.84 (1H, t, J = 6.0 Hz); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{22}H_{26}N_{4}O_{4}S [M + H]+ 443, Encontrado: 443.
Peso molecular: 479.001
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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Ejemplo 22-2
139
(1) Una mezcla de ter-butil-4-{[5-{[(2-cianoetil)amino]carbonil}-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.040 g, 0.074 mmol) y HCl 4 N en 1,4-dioxano (3.0 ml) se agitó por 1.5 horas. Se adicionó HCl 5N, y la agitación se continuo por 3 días. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se recristalizó a partir de CH_{3}CN. El sólido obtenido se lavó dos veces con CH_{3}CN y se secó in vacuo para dar el N-[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzoil]-beta-alaninaamida clorhidrato (0.036 g, 98.3%): mp 121ºC ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 2.30 (6H, s), 2.36 (2H, t, J= 7.3 Hz), 3.16 (4H, br), 3.42 - 3.46 (6H, m), 6.81 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.98 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.36 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J= 2.2, 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.76 (1H, t, J= 5.7 Hz), 9.13 (2H, br): HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{22}H_{2}N_{4}O_{5}S [M +H]+ 461, Encontrado: 461.
Peso molecular: 497.017
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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Ejemplo 22-3
140
(1) A una solución de ter-butil-4-{[5-{[(2-cianoetil)amino]carbonil}-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.396 g, 0.730 mmol) en CH_{3}CN (3.0 ml) se le adicionó trifenilfosfina (0.230 g, 0.876 g). La mezcla se calentó suavemente con una pistola de calor hasta que resulta una solución clara. La mezcla se enfrió con un baño de agua helada, y se adicionaron dietil azodicarboxilato (0.138 ml, 0.876 mmol) y azidotrimetilsilano (0.116 ml, 0.876 mmol) sucesivamente. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y la agitación se continúo durante la noche. Se adicionaron sucesivamente, una solución de trifenilfosfina (0.115 g, 0.438 mmol), dietil azodicarboxilato (0.069 ml, 0.438 mmol) y azidotrimetilsilano (0.058 ml, 0.437 mmol), y la mezcla se agitó por 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua. La fase orgánica separada se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (Hexano/EtOAc=1/1) para dar el ter-butil-4-{[5-[1-(2-cianoetil)-1H-tetraazol-5-il]-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.338 g, 81.6%).
141
(2) A una solución de ter-butil-4-{[5-[1-(2-cianoetil)-1H-tetraazol-5-il]-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.030 g, 0.053 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó a partir de Et_{2}O, se lavó con Et_{2}O y se secó in vacuo para dar el 3-{5-[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsufonil)fenil]-1H-tetraazol-1-il}propanonitrilo clorhidrato (0.021 g, 78.8%):mp 125ºC ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 2.32 (6H, s), 3.18 (4H, br), 3.23 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.50 (4H, br), 4.76 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.89 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.10 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J= 1.9, 8.5 Hz), 8.26 (1H, d, J= 1.9 Hz), 9.05 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{22}H_{25}N_{7}O_{3}S [M + H]+ 468, Encontrado: 468.
Peso molecular: 504.014
Grado de actividad Ca^{2+}: A
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22-4 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una solución de ter-butil-4-{[5-[1-(2-cianoetil)-1H-tetraazol-5-il]-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.150 g, 0.264 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2.0 ml) se le adicionó DBU (0.119 ml, 0.793 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con HCl 1N. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se recristalizó a partir de Et_{2}O. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con Et_{2}O y se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(1H-tetraazol-5-il)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.096 g, 70.6%).
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
(2) A una solución de ter-butil-4-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(1H-tetraazol-5-il)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (0.050 g, 0.097 mmol) en 1,4-dioxano (1.0 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (3.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con 1,4-dioxano y Et_{2}O, se secó in vacuo para dar el 1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-(1H-tetraazol-5-il)fenil]sulfonil}piperazina clorhidrato (0.037 g, 84.4%):mp 213ºC ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 2.31 (6H, s), 3.18 (4H, br), 3.48 (4H, br), 6.86 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.07 (2H, br); HPLCMS (ESI): Calculado para C_{19}H_{22}N_{6}O_{3}S [M + H]+ 415, Encontrado: 415.
Peso molecular: 450.950
Grado de actividad Ca^{2+}: A
Ejemplo 23-1
144 
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(1) ácido 2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitrobenzico se preparó por el mismo procedimiento del ácido 4-(3,5-diclorofenoxi)-3-nitrobenzoico (Ejemplo 13-(1)).
145
(2) La mezcla del ácido 2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitrobenzoico (1.72 g, 6.00 mmol), difenil fosforoazidato (1.98 g, 7.20 mmol) y trietilamina (1.00 ml, 7.20 mmol) en ter-butanol se calentó a 80ºC durante la noche. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en silica gel (CHCl_{3}/Hexano = 65/35) para dar un aceite incoloro. El aceite obtenido se disolvió en HCl 4N en 1,4-dioxano y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Luego la mezcla de reacción se condensó bajo presión reducida. El material obtenido se disolvió en THF siguiendo la adición de éter. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó in vacuo para dar el 2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitroanilina clorhidrato como un polvo amarillo. (0.18 g, 10%)
146
(3) 2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitrobenzensulfonilcloruro se preparó por el mismo procedimiento del 5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi) fenilsulfonilcloruro (Ejemplo 13-(5)).
147
(4) ter-butil-4-{2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitrofenilsulfonil}-1-piperazinacarboxilato se preparó por el mismo procedimiento del 1-{5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil}-(3S)-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidina (Ejemplo 13-1(6)).
148
(5) 1-{2-(3,5-dimetilfenoxi)-4-nitrofenilsulfonil}piperazina clorhidrato se preparó por el mismo procedimiento del 1-(5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)-fenilsulfonil}-(3S)-aminopirrolidina clorhidrato (Ejemplo 13-(7)):mp 284ºC ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta; 2.32 (6H, s), 3.18-3.19 (4H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 6.92 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.52 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.28 (2H, br); HPLC-MS (ESI): calculado para C_{18}H_{22}ClFN_{2}O_{3}S [M+H]+ 392, Encontrado: 392.
Peso molecular: 427.910
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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Ejemplo 24-1
149
(1) A una mezcla agitada vigorosamente de m-nitrobencenosulfonil cloruro (3.00 g, 13.5 mmol), ácido trifluoroacético (6.5 ml, 84.4 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (2.6 ml, 47.8 mmol) se le adicionó N-bromosuccinimida (3.61 g, 20.3 mmol) en porciones sobre un periodo de una hora. Esta mezcla se agitó a 45ºC por 88 horas. La mezcla se vertió en 25 ml de agua helada, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} para eliminar muy poca cantidad del 3-bromo-5-nitrobencenosulfonil cloruro. La capa acuosa se concentró para dar una mezcla de ácido 3-bromo-5-nitrobenceno sulfónico, ácido 3-nitrobenceno sulfónico y ácido sulfúrico. A la mezcla se le adicionó NaOH 8N y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua para dar el sodio 3-bromo-5-nitrobencenosulfonato (256 mg, 6.2%).
150
(2) Una suspensión de sodio 3-bromo-5-nitrobencenosulfonato (140 mg, 0.46 mmol) en oxicloruro de fósforo (1.0 ml, 10.7 mmol) se sometió a reflujo por 1 hora. Se adicionó Pentacloruro de Fósforo (192 mg, 0.92 mmol) y la mezcla se agitó a 150ºC por 1 hora adicional. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó. El residuo resultante se neutralizó con NaOH 4N y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El solvente se evaporó in vacuo para dar el 3-bromo-5-nitrobencenosulfonil cloruro (103 mg, 74%).
1500 
\vskip1.000000\baselineskip
(3) A una mezcla de 3-bromo-5-nitrobencenosulfonil cloruro (100 mg, 0.33 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.069 ml, 0.40 mmol) en THF (3 ml) se le adicionó gota a gota la solución de ter-butil-1-piperazinacarboxilato (68 mg, 0.37 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se extrajo por evaporación. El residuo resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 0.5 N, salmuera, NaHCO_{3} acuoso, y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El solvente se extrajo por evaporación y el residuo se purificó por TLC preparativa en silica gel (Hexano/EtOAc=2/1) para dar el ter-butil-4-[(3-bromo-5-nitrofenil)-sulfonil)-1-piperazinacarboxilato (116 mg, 77%); MS (FAB): Calculado para C_{15}H_{20}BrN_{3}O_{6}S [M+H]+ 450 y 452, Encontrado: 350 y 352 (-Boc).
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
(4) A una suspensión de hidruro de sodio (6.7 mg, 0.17 mmol) en DMF (2 ml) se le adicionó 3,5-dimetilfenol (20 mg, 0.17 mmol) a 0ºC. Esta mezcla se agitó por 10 min. Se adicionó ter-butil-4-[(3-bromo-5-nitrofenil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato (50 mg, 0.11 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC por 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa en silica gel (Hexano/EtoAc=2/1). El sólido resultante se suspendió en éter/hexano/CHCl_{3} y se recolectó por filtración para dar el ter-butil-4-([3-bromo-5-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (19.5 mg, 33%): mp 155ºC; HPLCMS (ESI): Calculado para C_{23}H_{29}BrN_{2}O_{5}S [M+H]+ 525 y 527, Encontrado: 425 y 427 (-Boc).
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Una solución de ter-butil-4-{[3-bromo-5-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (17 mg, 0.032 mmol) en solución de HCl 4N en 1,4-dioxano (2 ml, 8 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se extrajo por evaporación para dar el 1-{[3-bromo-5-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}piperazina clorhidrato (14.9 mg, 99%): mp >84ºC (descompuesto); ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d6) \delta 2.30 (6H, s), 3.20 (8H, br), 6.79 (2H, s), 6.93 (1H, S), 7.25 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1H, s), 8.99 (1H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{18}H_{21}BrN_{2}O_{3}S [M+H]4 425 y 427, Encontrado: 425 y 427.
Peso molecular: 461.808
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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Ejemplo 25-1
153
(1) A una mezcla del ácido 4-hidroxipiridina-3-sulfónico (1.00 g, 5.71 mmol) y el pentacloruro de fósforo (2.38 g, 11.4 mmol) se le adicionó oxicloruro de fósforo (1.06 ml, 11.4 mmol) gota a gota a 0ºC. La mezcla se sometió a reflujo por 5 horas. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó NaHCO_{3} frío acuoso a la mezcla cuidadosamente. La mezcla se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El solvente se evaporó in vacuo para dar el 4-cloro-3-piridinesulfonil cloruro como aceite incoloro (0.97 g, 80.1%).
154
(2) Una mezcla de 4-cloro-3-piridinesulfonil cloruro (0.97 g, 4.57 mmol), ter-butil 1-piperazinacarboxilato (0.94 g, 5.03 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0.88 ml, 5.03 mmol) en THF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se lavó con agua helada, luego se secó in vacuo para dar el ter-butil 4-[(4-cloro-3-piridinil)sulfonil]-1-piperazinacarboxilato como un sólido amarillo pálido (1.51 g, 91.3%).
155
(3) A una solución del 3,5-dimetilfenol (37.1 mg, 0.30 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se le adicionó poco a poco hidruro de sodio (60% suspensión de aceite, 13.3 mg, 0.33 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. A la mezcla se le adicionó una solución de ter-butil-4-[(4-cloro-3-piridinil)sulfonil]-I-piperazinacarboxilato (100 mg, 0.28 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) lentamente. La mezcla se agitó a 70ºC durante la noche. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se lavó con agua helada, se secó in vacuo para dar el ter-butil-4-{[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-piridinil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (110 mg, 88.9%) como un sólido blanco.
156
(4) A una solución del ter-butil-4-{[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-piridinil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato (23.4 mg, 0.0523 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (0.25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se trituró con dietiléter, se secó in vacuo para dar el 1-{[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-piridinil]sulfonil}piperazina clorhidrato (17 mg, 76%) como un sólido blanco: mp 220ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta 2.33 (6H, s), 3.19 (4H, m), 3.52 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 6 Hz), 7.00 (2H, s), 7.03 (1H,, s), 8.65 (1H, d, J = 6 Hz), 8.88 (1H, s), 9.35 (2H, br); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{3}S [M+H]+ 348, Encontrado: 348.
Peso molecular: 420.361
Grado de actividad RBA: B
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 25-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 25-2 como se muestra en la Tabla 25.
TABLA 25
157
Ejemplo 26-1
159
(1) A una suspensión de hidruro de sodio (4.5 mg, 0.11 mmol) en THF (2 ml) se le adicionó 2-[(3,5-diclorofenil) sulfanil]-5-nitro-N-[2-(1-piperidinil)etil]bencenosulfonamida (50 mg, 0.10 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC por 10 min. Se adicionó metil yoduro (0.01 ml, 0.15 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC por 30 min luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa en silica gel (CHCl_{3}/MeOH=9/1) para dar el 2-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-N-metilo-5-nitro-N-[2-(1-piperidinil)-etil]bencenosulfonamida (18 mg, 35.0%): mp 113-114ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.42 (2H, m), 1.52 (4H, m), 2.41 (4H, m), 2.57 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.03 (3H, s), 3.47 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (2H, m), 7.51 (1H, t, J=1.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 8.79 (1H, d, J=2.3 Hz); HPLC-MS (ESI): Calculado para C_{20}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{4}S_{2} [M+H]+ 504 y 506, Encontrado: 504 y 506.
Peso molecular: 504.458
Grado de actividad RBA: A
Grado de actividad Ca^{2+}: A
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De manera similar como se describe en el Ejemplo 26-1 arriba, se sintetizaron los compuestos en el Ejemplo 26-2 y 26-3 como se muestra en la Tabla 26.
TABLA 26
160
Ejemplos funcionales relacionados con las composiciones farmacéuticas
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas como las que siguen:
Tableta Composición
100 mg del compuesto del Ejemplo 1-1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Germany) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de la tableta 212 mg, diámetro 8 mm, radio de la curvatura 12 mm.
Preparación
La mezcla del componente activo, lactosa y almidón se granula con una solución del 5% (m/m) del PVP en agua. Después del secado, los gránulos se mezclan con estearato de magnesio por 5 min. Esta mezcla se moldea utilizando una prensa de tableta convencional (formato de la tableta, ver arriba). La fuerza de moldeo aplicada es típicamente 15 kN.
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Suspensión administrable por vía oral Composición
1000 mg del compuesto del Ejemplo 1-1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de FMC, Pennsylvania, USA) y 99 g de agua.
Una sola dosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención se proporciona con 10 ml de la suspensión oral.
Preparación
El Rhodigel se suspende en etanol y el componente activo se adiciona a la suspensión. El agua se adiciona con agitación. Se agita continuamente por aproximadamente 6 h. hasta que el hinchamiento del Rhodigel se complete.
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el aspirante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aún cuando se ha tomado gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad en este respeto. Documentos de Patentes citados en la descripción
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\bulletRUTH JH; LUKACS NW; WARMINGTON KS; POLAK TJ; BURDICK M; KUNKEL SL; STRIETER RM; CHENSUE SW. J Immunol, 15 October 1998, vol. 161 (8), 4276-82 EP 1 461 038 B1 177
\bulletXIA MQ; QIN SX; WU LJ; MACKAY CR; HYMAN BT. Am J Pathol, July 1998, vol. 153 (1), 31-37
\bullet Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 1999
\bulletJ. Exp. Med., 1996, vol. 153, 2437-2448

Claims (31)

1. Un derivado de sulfonamida de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de éstos:
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
X representa un fenil, que se sustituye por 0 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{0} o piridina, que se sustituye por 0 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
en donde
R^{1} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o trihalógeno, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, amino, alquilamino C_{1-6} lineal- o ramificado-, di(alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-)amino, alcanoil C_{1-6} lineal- o ramificado-, nitro, o fenil,
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, o ciano, o
R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo de benceno o cicloalquilo C_{5-8} fundido al fenil o piridina adyacente,
R^{3} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{4} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{0} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
Y representa O, NH, NCH_{3} S, S(O), o SO_{2}, en donde Y está en una posición-orto al grupo R^{7}-SO_{2}-;
Z^{1} representa un CH;
Z^{2} representa un CH
R^{5} representa un hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno o hidroxi, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, amino, alcanoilamino C_{1-6} lineal- o ramificado-, fenil-(CH_{2})q-carbonilamino (en donde q representa un número entero seleccionado de 0 a 6), alquilbenzoilamino C_{1-6} lineal o ramificado, naftilcarbonilamino, tenoilamino, nitro, ciano, carboxi, alquilsulfonil C1-6 lineal- o ramificado-, oxazolidinonil, o los sustituyentes representados por la fórmula, -SO_{2}-NR^{51}R^{52}, o -CO-NR^{51}R^{52},
en donde
R^{51} y R^{52} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por un ciano o carbamoil y tetrazolil opcionalmente sustituidos por un alquilonitrilo C_{1-6}, o
R^{51} y R^{52} pueden formar, junto con el N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH,
R^{6} representa un hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, o alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, o
R^{5} y R^{6} pueden formar un anillo pirrol fundido a un fenil, o piridina adyacente; y
R^{7} representa
163
164
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R^{71} es hidrógeno, cicloalquilo C3-8 opcionalmente interrumpido por NH, N-CH_{3} o O, alcoxicarbonilo C_{1-6} lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, bencil, formil, o alquilo C_{1-6} lineal o ramificado
en donde el alquilo es opcionalmente sustituido por un hidroxi, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, hidroxi alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, carboxi, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, alquiltio C_{1-6} lineal- o ramificado-, di(alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-)amino, mono, di o tri halógeno, o cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente interrumpido por NH o O,
R^{711} y R^{712} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituidos por un hidroxi, carboxi, o mono, di o tri halógeno, carbamoil, di (alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-) amino carbonil, y -NR^{711a}R^{711b}
en donde
2. El derivado de sulfonamida de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos como se reivindica en la reivindicación 1,
en donde
R^{5} es cloro, yodo, nitro, o ciano; y
R^{6} es hidrógeno.
3. El derivado de sulfonamida de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos como se reivindica en la reivindicación 1,
en donde
R^{1} es un halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{2} es halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno;
R^{0} es hidrógeno;
Y es O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5} es halógeno, nitro, o ciano;
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} representa
166
1660
167
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R^{71} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por hidroxi o hidroxi alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, fenil opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, bencil, o formil,
R^{711} y R^{712} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, carboxi, y alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{73} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{74} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con un átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
4. El derivado de sulfonamida de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos como se reivindica en la reivindicación 1,
en donde
R^{1} y R^{2} son idénticos o diferentes y representan cloro, o metilo;
R^{3} es hidrógeno o flúor;
R^{4} es hidrógeno;
R^{0} es hidrógeno;
Y es O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5} es cloro, yodo, nitro, o ciano;
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\newpage
o
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R^{71} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por hidroxi o hidroxi alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxicarbonilo C_{1-6} lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, bencil, o formil,
R^{711} y R^{712} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, carboxi, y alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{73} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{74} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El derivado de sulfonamida de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos como se reivindica en la reivindicación 1,
en donde
R^{1} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, isopropil, butil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, amino, dimetilamino, acetil, o nitro;
R^{2} es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, isopropil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, o ciano;
R^{3} es hidrógeno o flúor;
R^{4} es hidrógeno;
R^{0} es hidrógeno;
Y es O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5} es cloro, yodo, nitro, o ciano;
R^{6} es hidrógeno; y
\newpage
R^{7} representa
169
en donde
n representa un número entero 1,
m representa un número entero seleccionado de 1 o 2,
R^{71} representa un hidrógeno, metilo, etil o isopropil;
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi;
R^{712} representa un hidrógeno o metilo, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo de 5 miembros saturado;
R^{72} es hidrógeno, metilo, o etil;
R^{73} es hidrógeno, o metilo,
R^{74} es hidrógeno, metilo, o etil, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con un átomo de N adyacente, piperidino, morfolino, o pirrolidino;
R^{75} es fenil;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa piperidino, o pirrolidino;
Anillo B representa pirrolidino; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
6. El derivado de sulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula general (I-2):
170
en donde
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, amino, aminoalquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, di(alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-)amino, alcanoil C_{1-6} lineal- o ramificado-, o nitro,
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, o ciano, o
R^{1} y R^{2} pueden formar un anillo de benceno o cicloalquilo C_{5-8} fundido al fenil adyacente;
R^{3} es hidrógeno o halógeno,
Y representa O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di, o tri halógeno o hidroxi, alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, amino, alcanoilamino C_{1-6} lineal- o ramificado-, fenil-(CH_{2})_{q}-carbonilamino (en donde q representa un número entero seleccionado de 0 a 6), alquilbenzoilamino C_{1-6} lineal- o ramificado-, naftilcarbonil-amino, tenoilamino, nitro, ciano, carboxi, alquilsulfonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, oxazolidinonil, o sustituyentes representados por la fórmula, -SO_{2}-NR^{51}R^{52}, o -CO-NR^{51}R^{52},
en donde
R^{51} y R^{52} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por ciano o carbamoil, tetrazolil opcionalmente sustituido por alquilonitrilo C_{1-6}, o
R^{51} y R^{52} pueden formar, junto con el N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH,
R^{6} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno, o alcoxi C1-6 lineal- o ramificado-, o
R^{5} y R^{6} pueden formar un anillo pirrol fundido al fenil adyacente; y
R^{7} representa
171
172
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R^{71} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi o hidroxi alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxicarbonilo C_{1-6} lineal o ramificado, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, bencil, o formil,
R^{711} y R^{712} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi, o mono, di o tri halógeno, carbamoil, di (alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-) amino carbonil, o -NR^{711a}R^{711b}
en donde
R^{711a} y R^{711b} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, alcanoil C_{1-6} lineal- o ramificado-, o alquilsulfonil C_{1-6} lineal- o ramificado-,
o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{73} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{74} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH u O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El derivado de sulfonamida de la fórmula (I-2), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos como se reivindica en la reivindicación 6,
en donde
R^{5} es cloro, yodo, nitro, o ciano; y
R^{6} es hidrógeno.
8. El derivado de sulfonamida de la fórmula (I-2), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos como se reivindica en la reivindicación 6,
en donde
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{3} es hidrógeno o halógeno,
Y es O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5} es halógeno, nitro, o ciano;
R^{6} es hidrógeno; y
\newpage
R^{7} representa
174
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
m representa un número entero seleccionado de 0 a 3,
R^{71} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi o hidroxi alcoxi C_{1-6} lineal- o ramificado-, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, fenil opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, bencil, o formil,
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi,
R^{712} representa un hidrógeno o metilo, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{73} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-,
R^{74} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con un átomo de N, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El derivado de sulfonamida de la fórmula (I-2), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos como se reivindica en la reivindicación 6,
en donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, o metilo;
Y es O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5} es cloro, yodo, nitro, o ciano;
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
175
176 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
n representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
m representa un número entero seleccionado de 1 a 3,
R^{71} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido por hidroxi o hidroxi alcoxil C_{1-6} lineal- o ramificado-, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxicarbonil C_{1-6} lineal- o ramificado-, fenil opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-, bencil, o formil,
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo saturado de 5 a 8 miembros;
R^{72} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{73} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-;
R^{74} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado-; o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo adyacente de N, un anillo saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente interrumpido por NH o O;
R^{75} es alquileno C_{1-6} lineal- o ramificado- o un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{A} es el único heteroátomo;
Anillo B representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros, en el cual el átomo de nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El derivado de sulfonamida de la fórmula (I-2), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos como se reivindica en la reivindicación 6,
en donde
R^{1} es halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{2} es halógeno, o alquilo C_{1-6} lineal- o ramificado- opcionalmente sustituido por mono, di o tri halógeno;
R^{3} es hidrógeno o flúor;
Y es O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometil, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino, isobutilcarbonilamino, ter-butilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino, fenotilcarbonilamino, metilbenzoilamino, naftilcarbonilamino, tenoilamino, nitro, ciano, metilsulfonil, dimetilaminosulfonil, piperazinosulfonil, dimetilaminocarbonil, o piperazinocarbonil;
R^{6} es hidrógeno, metilo, o metoxi; o
R^{5} y R^{6} pueden formar un anillo pirrol fundido al fenil adyacente; y
R^{7} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
177
178
en donde
n representa un número entero 1,
m representa un número entero 1 o 2,
R^{71} es hidrógeno, metilo, etil, isopropil, sec-butil, pentil ramificado, hidroxietil, hidroxietoxietil, ciclopentil, ciclohexil, ter-butoxicarbonil, fenil, tolil, bencil, o formil,
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi,
R^{712} representa un hidrógeno o metilo, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo de 5 miembros saturado;
R^{72} es hidrógeno, metilo, o etil;
R^{73} es hidrógeno, o metilo,
R^{74} es hidrógeno, metilo, o etil, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, piperidino, morfolino, o pirrolidino;
R^{75} es fenil;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa piperidino, o pirrolidino;
Anillo B representa pirrolidino; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
11. El derivado de sulfonamida de fórmula (I-2), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos como se reivindica en la reivindicación 6,
en donde
R_{1} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, isopropil, butil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, amino, dimetilamino, acetil, o nitro;
R^{2} es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, isopropil, ter-butil, trifluorometil, metoxi, o ciano;
R^{3} es hidrógeno o flúor;
Y es O, NH, NCH_{3}, S, S(O), o SO_{2};
R^{5} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometil, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino, isobutilcarbonilamino, ter-butilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino, fenotilcarbonilamino, metilbenzoilamino, naftilcarbonilamino, tenoilamino, nitro, ciano, metilsulfonil, dimetilaminosulfonil, piperazinosulfonil, dimetilaminocarbonil, o piperazinocarbonil;
R^{6} es hidrógeno, metilo, o metoxi; o
R^{5} y R^{6} pueden formar un anillo pirrol fundido al fenil adyacente, y
R^{7} representa
179
en donde
n representa un número entero 1,
m representa un número entero 1 o 2,
R^{71} representa un hidrógeno, metilo, etil, isopropil, sec-butil, pentil ramificado, hidroxietil, hidroxietoxietil, ciclopentil, ciclohexil, ter-butoxicarbonil, fenil, tolil, bencil, o formil,
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi,
R^{712} representa un hidrógeno o metilo, o
R^{71} y R^{711} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, un anillo de 5 miembros saturado;
R^{72} es hidrógeno, metilo, o etil,
R^{73} es hidrógeno, o metilo,
R^{74} es hidrógeno, metilo, o etil, o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, piperidino, morfolino, o pirrolidino;
R^{75} es fenil;
p representa un número entero seleccionado de 0 a 4;
Anillo A representa piperidino, o pirrolidino;
Anillo B representa pirrolidino; y
Anillo C y anillo D juntos forman un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El derivado de sulfonamida de fórmula (I-2), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos como se reivindica en la reivindicación 6,
en donde
R^{1} es cloro, bromo, o metilo;
R^{2} es hidrógeno, cloro, bromo, o metilo;
R^{3} es hidrógeno o flúor;
Y representa O, S, o S(O);
R^{5} representa un hidrógeno, cloro, nitro, o ciano;
R^{6} representa un hidrógeno;
R^{7} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
180
181
en donde
R^{71} representa un hidrógeno, metilo, etil o isopropil;
R^{711} representa un hidrógeno, metilo, o carboxi;
R^{712} representa un hidrógeno o metilo;
R^{72} es hidrógeno, metilo, o etil;
R^{73} es hidrógeno, metilo, o etil;
R^{74} es hidrógeno, metilo, o etil; o
R^{73} y R^{74} pueden formar, junto con el átomo de N adyacente, piperidino, o pirrolidino,
R^{75} es fenil;
p representa número entero 0 o 1;
Anillo A representa piperidino, o pirrolidino; y
Anillo B representa pirrolidino.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El derivado de sulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal aceptable fisiológicamente de estos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho derivado de sulfonamida se selecciona del grupo que consiste de:
1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-etilpiperazina,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
1-([2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil)-4-isopropilpiperazina,
4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-4-etilpiperazina,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-(1-pirrolidinil)piperidina,
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-{[4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil]sulfonil}benzonitrilo
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-N,N-dietil-3-pirrolidinamina,
(2S)-1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-2-(1-pirrolidinilmetil)pirrolidina,
3-[(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilsulfonil]-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo,
4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
4-[(3,5-diclorofenil)sulfinil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[2-(3,5-dibromofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
1-{[2-(3,5-dicloro-2-fluorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
Ácido 1-{[5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-2-piperazinacarboxílico,
Ácido 1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-2-piperazinacarboxílico,
1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,4-diazepan,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,4-diazepan,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil)-3,5-dimetilpiperazina,
3-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo,
1'-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,3'-bipirrolidina,
3-(1,3'-bipirrolidin-1'-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo,
1-({2-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-nitrofenil}sulfonil)-4-(1-pirrolidinil)piperidina,
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilsulfonil)benzonitrilo, y
3-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un medicamento que comprende el derivado de sulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal aceptable fisiológicamente de estos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un ingrediente activo.
15. El medicamento como se reivindica en la reivindicación 14, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. El medicamento como se reivindica en la reivindicación 14, en donde dicho derivado de sulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal aceptable fisiológicamente de estos es un antagonista CCR3.
17. Un agente anti-inflamatorio que comprende el derivado de sulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal aceptable fisiológicamente de estos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un ingrediente activo.
18. El agente anti-inflamatorio como se reivindica en la reivindicación 17;
en donde dicho agente es útil para el tratamiento y profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de asma, rinitis, y enfermedades alérgicas, y patologías autoinmunes.
19. Un agente para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de HIV, granuloma de pulmón, y enfermedad de Alzheimer; que comprende el derivado de sulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal aceptable fisiológicamente de estos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un ingrediente activo.
20. Uso del derivado de sulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal aceptable fisiológicamente de estos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de un medicamento.
21. Uso del derivado de sulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal aceptable fisiológicamente de estos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de un medicamento para tratar y prevenir una enfermedad o desorden relacionado con CCR3.
22. El uso de la reivindicación 21, en donde dicho desorden o enfermedad es una enfermedad o desorden inflamatorio o inmunoregulador.
23. El uso de la reivindicación 21, en donde dicho desorden o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de asma, rinitis, enfermedades alérgicas, y patologías autoinmunes.
24. El uso de la reivindicación 21, en donde dicho desorden o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de HIV, granuloma de pulmón, y enfermedad de Alzheimer.
25. El uso de la reivindicación 21, en donde dicho derivado de sulfonamida se selecciona del grupo que consiste de:
1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-etilpiperazina,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-isopropilpiperazina,
4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[5-cloro-2-(3,5-dimetilfenoxi)fenil]sulfonil}-4-etilpiperazina,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-4-(1-pirrolidinil)piperidina,
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-{[4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil]sulfonil}benzonitrilo,
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-N,N-dietil-3-pirrolidinamina,
(2S)-1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-2-(1-pirrolidinilmetil)pirrolidina,
3-[(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilsulfonil]-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo,
4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
4-[(3,5-diclorofenil)sulfinil]-3-(1-piperazinilsulfonil)benzonitrilo,
1-{[2-(3,5-dibromofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
1-{[2-(3,5-dicloro-2-fluorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}piperazina,
Ácido 1-{[5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-2-piperazina-carboxílico,
Ácido 1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-2-piperazinacarboxílico,
1-{[2-(3,5-dimetilfenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,4-diazepan,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,4-diazepan,
1-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-3,5-dimetilpiperazina,
3-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo,
1'-{[2-(3,5-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]sulfonil}-1,3'-bipirrolidina,
3-(1,3'-bipirrolidin-1'-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo,
1-({2-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-nitrofenil}sulfonil)-4-(1-pirrolidinil)piperidina,
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilsulfonil)benzonitrilo, y
3-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El uso de la reivindicación 21, en donde dicho derivado de sulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal aceptable fisiológicamente de estos se formula con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
27. El agente anti-inflamatorio de la reivindicación 18, en donde una de las patologías autoinmunes es artritis reumatoide, enfermedad de Graves, o aterosclerosis.
28. El uso de la reivindicación 23, en donde una de las patologías autoinmunes es artritis reumatoide, enfermedad de Graves, o aterosclerosis.
29. La sulfonamida del derivado de la reivindicación 1, en donde el derivado de sulfonamida tiene la fórmula:
182
en donde Y' es O, NH, o S; R^{5'} es nitro, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6}, carboxi; y R^{7'} es idéntico a R^{7}.
30. Un derivado de sulfonamida de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de estos:
183
en donde
Y representa O, S, S(O), o SO_{2} y en donde Y esta en una posición orto en el grupo R^{7}-SO_{2}-;
Z^{1} representa CH o N y en donde;
Z^{2} representa CH o N
con la condición de que ambos Z^{1} y Z^{2} no pueden ser N a la vez, y en donde todos los sustituyentes remanentes son según lo definido en la reivindicación 1.
31. El derivado de sulfonamida de la reivindicación 29, en donde Y' es O o S.
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