ES2315647T3 - Derivados 2-fenoxi y 2-fenilsulfonamida con actividad antagonista de ccr3 para el tratamiento del asma y otros trastornos inflamatorios o inmunologicos. - Google Patents
Derivados 2-fenoxi y 2-fenilsulfonamida con actividad antagonista de ccr3 para el tratamiento del asma y otros trastornos inflamatorios o inmunologicos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2315647T3 ES2315647T3 ES04719389T ES04719389T ES2315647T3 ES 2315647 T3 ES2315647 T3 ES 2315647T3 ES 04719389 T ES04719389 T ES 04719389T ES 04719389 T ES04719389 T ES 04719389T ES 2315647 T3 ES2315647 T3 ES 2315647T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- hydroxy
- optionally substituted
- mono
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 6
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 title claims 2
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 title claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 20
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 title 1
- -1 hydroxy, nitro, cyano, amino, carboxy, tetrazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 230
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 194
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 144
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 144
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 110
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 57
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037391 Pulmonary granuloma Diseases 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- OGOWXUSOQDTJOW-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-2-(3,5-dichlorophenyl)sulfanyl-5-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NS(=O)(=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 OGOWXUSOQDTJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- NDZYPHLNJZSQJY-QNWVGRARSA-N 1-(5-acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[(1r,2s)-2-[[(3s)-3-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]cyclohexyl]urea Chemical compound CC1=C(C(=O)C)SC(NC(=O)N[C@H]2[C@@H](CCCC2)CN2C[C@H](CC=3C=CC(F)=CC=3)CCC2)=N1 NDZYPHLNJZSQJY-QNWVGRARSA-N 0.000 claims description 3
- SQLAWHDQGJYLEE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[3-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)methyl]-4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N2CC(CN3C(CCC3=O)=O)C(CC2)N2CCCC2)=C1 SQLAWHDQGJYLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NZMQPWWKJLZBCA-DEOSSOPVSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[4-[(2s)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound CC(C)(O)[C@@H]1CCCN1C1CCN(S(=O)(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 NZMQPWWKJLZBCA-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- YELUWQMRLNJXBO-FQEVSTJZSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[4-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1C1CCN(S(=O)(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 YELUWQMRLNJXBO-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- RVYZTFQAFBFWBI-SFHVURJKSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=C1 RVYZTFQAFBFWBI-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- RVYZTFQAFBFWBI-GOSISDBHSA-N n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N[C@H]2C3CCN(CC3)C2)=C1 RVYZTFQAFBFWBI-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 3
- UOUQMAUKVKOFQE-FQEVSTJZSA-N (2s)-1-[1-[5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-4-yl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C1CCN(S(=O)(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 UOUQMAUKVKOFQE-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- VUQUOGIUBXJSJR-AHWVRZQESA-N 3-[4-[(3s,4s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]sulfonyl-4-(3,5-dichlorophenoxy)benzonitrile Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CN1C1CCN(S(=O)(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 VUQUOGIUBXJSJR-AHWVRZQESA-N 0.000 claims description 2
- LMYYBIFKCFVCMN-WDSOQIARSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[(3s)-3-[(3s,4s)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)CN1[C@@H]1CN(S(=O)(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 LMYYBIFKCFVCMN-WDSOQIARSA-N 0.000 claims description 2
- SKAFTGCTEWPJFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[2-[(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl]piperidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1C(O)CCN1CC1N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CCCC1 SKAFTGCTEWPJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STGIKTRYXLHYCS-PMACEKPBSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[4-[(3s,4s)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]piperidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)CN1C1CCN(S(=O)(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 STGIKTRYXLHYCS-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- FRPPDBUZVCMUAE-ICSRJNTNSA-N methyl (2s,4s)-1-[5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-4-pyrrolidin-1-ylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](C[C@H]1C(=O)OC)N2CCCC2)N1S(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 FRPPDBUZVCMUAE-ICSRJNTNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 49
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 10
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 5
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 101000980744 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 102000043445 human CCR3 Human genes 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 5
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WZJJYRWQAFEVHZ-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(Cl)(=O)=O)=C1 WZJJYRWQAFEVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOUPGWGAPDMYFM-UHFFFAOYSA-N (1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 SOUPGWGAPDMYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUEUAYIBDNPKTG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzyl-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperazine Chemical compound C1=NC=NN1CC(N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 GUEUAYIBDNPKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPECDQDHFCOVSK-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzyl-2-(chloromethyl)piperazine Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(CCl)CN1CC1=CC=CC=C1 LPECDQDHFCOVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXYDHHRUFSOIAB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrCCN1C(=O)CCC1=O AXYDHHRUFSOIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBGPLMFEQMMWHH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=NC=NN1CC1CNCCN1 JBGPLMFEQMMWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 3
- SKQSRMSOWRWFGK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(3,5-dichlorophenoxy)benzonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SKQSRMSOWRWFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGVBAGYKPOBVIS-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonylbenzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N2C(CNCC2)CN2N=CN=C2)=C1 LGVBAGYKPOBVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFIASXVVRVJYMQ-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C(C#N)=CC=C(OC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C=1S(=O)(=O)N(CCN(C)C)CCN1C(=O)CCC1=O PFIASXVVRVJYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFPYIGRTDRYXCD-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound CN(C)CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WFPYIGRTDRYXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- OMZRNAXQJKWLAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzylpiperazin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)O)CN1CC1=CC=CC=C1 OMZRNAXQJKWLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIJUACHRFCHEFV-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N2C(CNCC2)CN2N=CN=C2)=C1 WIJUACHRFCHEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBNKOHIJRZIJI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SUBNKOHIJRZIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNRTUIONPSQWOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-piperidin-4-ylsulfonylbenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)C2CCNCC2)=C1 PNRTUIONPSQWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFSBQBSHMXFXKC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LFSBQBSHMXFXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFSXEZMAFGCAK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)phenyl]sulfanylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C(C=1)SC1CCN(CC1)C(=O)O)OC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl ADFSXEZMAFGCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 2
- 102100036849 C-C motif chemokine 24 Human genes 0.000 description 2
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004499 CCR3 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017316 CCR3 Receptors Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-dichloro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(Cl)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 231100000824 inhalation exposure Toxicity 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNCDVSOJLXJKU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCNC1CN1N=CN=C1 QKNCDVSOJLXJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- AHYFYYVVAXRMKB-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AHYFYYVVAXRMKB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STZHBULOYDCZET-KLXURFKVSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2[C@@H](N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-KLXURFKVSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLRQQNKJWFIDR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-piperazin-1-ylsulfonylphenyl]ethanone Chemical compound C1CNCCN1S(=O)(=O)C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VFLRQQNKJWFIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CN1CC2 REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WRXIPCQPHZMXOO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WRXIPCQPHZMXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKTVYBEKJWZDB-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-benzyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrol-5-yl)sulfonyl]-4-(3,5-dichlorophenoxy)benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N2CC3N(CC=4C=CC=CC=4)CCC3C2)=C1 RJKTVYBEKJWZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYRPVVGLQEQOJ-GOSISDBHSA-N 3-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)benzenesulfonamide Chemical compound N12C[C@H](C(CC1)CC2)C=2C(=C(C=C(C2)C#N)S(=O)(=O)N)OC2=CC(=CC(=C2)Cl)Cl VDYRPVVGLQEQOJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VMQJZPBSTOZASQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(aminomethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-4-(3,5-dichlorophenoxy)benzonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1CNCCN1S(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VMQJZPBSTOZASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYQYZDYFOXDCCP-NRFANRHFSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[(2s)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N2[C@H](CNCC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 VYQYZDYFOXDCCP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- ROIGTEXJDMGHGH-NRFANRHFSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[(3s)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N2C[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NCC2)=C1 ROIGTEXJDMGHGH-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- YWKMXGKEWFYICO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[2-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)methyl]piperazin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N2C(CNCC2)CN2C(CCC2=O)=O)=C1 YWKMXGKEWFYICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLCBJVYPKLOIX-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N2CC(CN3N=CN=C3)NCC2)=C1 HTLCBJVYPKLOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVWLVBNBARNZSA-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[3-(tetrazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N2CC(CN3N=NC=N3)NCC2)=C1 KVWLVBNBARNZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXPWEGYBXICGU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenoxy)-3-[3-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)methyl]piperazin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(=O)(=O)N2CC(CN3C(CCC3=O)=O)NCC2)=C1 IQXPWEGYBXICGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTIZXGNLIKUQZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromopiperidine;hydrobromide Chemical compound Br.BrC1CCNCC1 LVTIZXGNLIKUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1Cl XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010083647 Chemokine CCL24 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- CYXZILNCUOQJOT-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C#N)C=C2)S(=O)(=O)C2CCNCC2)C=C(C1)Cl Chemical compound Cl.ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C#N)C=C2)S(=O)(=O)C2CCNCC2)C=C(C1)Cl CYXZILNCUOQJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057955 Eosinophil Cationic Human genes 0.000 description 1
- 101710191360 Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000978379 Homo sapiens C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000713078 Homo sapiens C-C motif chemokine 24 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100037136 Proteinase-activated receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710121440 Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229910019891 RuCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000001275 ca(2+)-mobilization Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940015418 ketaset Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DBMUXEJSBIDMQU-UHFFFAOYSA-N methyl 1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1 DBMUXEJSBIDMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CBr ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSEGODWNGXAKAD-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperazin-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1CNCCN1S(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SSEGODWNGXAKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECWZDJOPWXDPW-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperazin-2-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1CNCCN1S(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 JECWZDJOPWXDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZHVXXHZIYJFQ-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperazin-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1CNC(CNC(=O)C)CN1S(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 APZHVXXHZIYJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXSVYCUQHZQIX-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperazin-2-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound C1CNC(CNS(=O)(=O)C)CN1S(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KUXSVYCUQHZQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- VWUPQQFMCOQIEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class O.[K+].OC([O-])=O VWUPQQFMCOQIEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008275 solid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- VEDNRFBKGHRSBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-cyano-2-(3,5-dichlorophenoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1S(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VEDNRFBKGHRSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(Br)CC1 KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEHAGIRIFQFGS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methyl]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ONC(C#N)C1=CC=CC=C1 VJEHAGIRIFQFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
- C07D303/06—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms in which the oxirane rings are condensed with a carbocyclic ring system having three or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un derivado de bencenosulfonamida de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal suya: (Ver fórmula) en la que X representa O o S; R 1 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C1-6 carbonilo, amino, alquil C1-6 amino, di- (alquil C 1-6)amino, alcanoilo C 1-6, fenilo, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; R 2 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C1-6 carbonilo, amino, alquil C1-6 amino, di- (alquil C 1-6)amino, alcanoilo C 1-6, fenilo, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; R 3 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carboxi, tetrazolilo, alcoxi C 1-6, alcoxi C 1-6 carbonilo, alcanoilo C 1-6, alcanoil C 1-6 amino, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o trihalógeno o hidroxi; R 4 representa (Ver fórmula) En las que R 71 representa hidrógeno, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, carboxi, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o dioxo; R 72 representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C1-6, amino, (alquil C1-6)amino, di-(alquil C1-6)amino, N-(alquil C 1-6)amino carbonilo, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo; Z 1 representa -[CH 2] p-, en la que p representa un número entero 1 ó 2; R 81 representa hidrógeno, alcoxi C1-6 carbonilo, o alquilo C1-6 sustituido con pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo; R 82 representa hidrógeno, hidroxi, carboxi o alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, amino, o carboxi, R 83 representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquilo C 1-6 sustituido con hidroxi, amino, o carboxi, con la condición de que cuando R 81 es hidrógeno, R 82 o R 83 es distinto de hidrógeno; Z 2 representa -[CH 2] q-, en la que q representa un número entero seleccionado de 0 a 3; el anillo A representa un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de nitrógeno N A es el único heteroátomo; el anillo B representa un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de nitrógeno N B es el único heteroátomo.
Description
Derivados 2-fenoxi y
2-fenilsulfonamida con actividad antagonista de CCR3
para el tratamiento del asma y otros trastornos inflamatorios o
inmunológicos.
La presente invención se refiere a un derivado
de bencenosulfonamida que es útil como ingrediente activo de
preparaciones farmacéuticas. Los derivados de bencenosulfonamida de
la presente invención tienen una actividad antagonista de CCR3
(receptor 3 de quimiocinas de tipo CC), y se pueden usar para la
profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas a la
actividad de CCR3, en particular para el tratamiento del asma,
dermatitis atópica, rinitis alérgica y otras alteraciones
inflamatorias/inmunológicas.
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas,
cuyas funciones principales son la migración de células
inflamatorias que expresan receptores de las quimiocinas relevantes
en sus superficies hacia los sitios de inflamación, y la activación
de las células inflamatorias. Existen dos clases de quimiocinas,
C-X-C (\alpha) y
C-C (i), que dependen de si las dos primeras
cisteínas están separadas por un único aminoácido
(C-X-C) o si son adyacentes
(C-C).
La eotaxina, un miembro de la familia
C-C de quimiocinas, es un polipéptido de 8,4 kDa (74
aminoácidos), y se une únicamente al receptor CCR3 con una afinidad
elevada. La eotaxina in vitro e in vivo provoca la
quimiotaxis de las células inflamatorias que expresan CCR3 [Elsner
J., Hochstetter R., Kimming D. y Kapp A.: Human eotaxin represents
a potent activator of the respiratory burst of human eosinophils.
Eur. J. Immunol., 26: 1919-1925, 1996].
El receptor de quimiocinas CCR3 es un receptor
de siete dominios transmembrana acoplado a proteína G (GPCR) que se
une a ligandos conocidos, además de eotaxina, que incluyen
eotaxina-2 (CCL24), RANTES (CCL5),
MCP-3 (CCL7) y MCP-4 (CCL13). CCR3
se expresa en células inflamatorias relacionadas con la patología
del asma crónica. Tales células inflamatorias incluyen los
eosinófilos [Sabroe I., Conroy D.M., Gerard N.P., Li Y., Collins
P.D., Post T.W., Jose P.J., Williams T.J., Gerard C.J., Ponath P.D.,
J. Immunol. 161: 6139-6147, 1998], los
basófilos [Uguccioni M., Mackay C.R., Ochensberger B., Loetscher P.,
Rhis S., LaRosa G.J., Rao P., Ponath P.D., Baggiolini M., Dahinden
C.A., J. Clin. Invest. 100: 1137-1143, 1997],
células Th2 [Sallusto F., Mackay C.R., Lanzavecchia A., Science.
277: 2005-2007, 1997], macrófagos alveolares
[Park I.W., Koziel H., Hatch W., Li X., Du B., Groopman J.E., Am.
J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:864-71, 1999] y
mastocitos [Oliveira S.H. y Lukacs N.W., Inflamm. Res. 50:
168-174. 2001]. También se informó que
BEAS-2B, una línea de células epiteliales,
estimulada con TNF-\alpha e
IFN-\gamma, expresaba CCR3 [Stellato C., Brummet
M.E., Plitt J.R., Shahabuddin S., Baroody F.M., Liu M., Ponath
P.D., y Beck L.A., J. Immunol., 166:
1457-1461, 2001].
En los modelos animales, los ratones con
inactivación del gen de eotaxina mostraron una eosinofilia
disminuida tras la exposición a antígenos [Rothenberg M.E., MacLean
J.A., Pearlman E., Luster A.D. y Leder P., J. Exp. Med.,
185: 785-790, 1997]. En los ratones con
inactivación doble de IL5-/eotaxina, no existe eosinofilia ni AHR
en respuesta a la exposición a antígenos [Foster P.S., Mould A.W.,
Yang M., Mackenzie J., Mattes J., Hogan S.P., Mahalingam S.,
Mckenzie A.N.J., Rothenberg M.E., Young I.G., Matthaei K.I. y Webb
D.C., Immunol. Rev., 179, 173-181, 2001].
Clínicamente, se observa la expresión de ARNm y proteína de eotaxina
y CCR3 en los tejidos pulmonares de asmáticos atópicos, y está
asociada a AHR, VFE_{1} reducido y eosinofilia pulmonar [Ying S.,
Robin D.S., Meng Q., Rottman J., Kennedy R., Ringler D.J., Mackay
C.R., Daugherty B.L., Springer M.S., Durham S.R., Williams T.J. y
Kay A.B.: Enhanced expression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein
in atopic asthma. Association with airway hyperresponsiveness and
predominant colocalization of eotaxin mRNA to bronchial epithelial
and endothelial cells. Eur. J. Immunol., 27,
3507-3516, 1997; Lamkhioued Renzi P.M., AbiYounes
S., GarciaZepada E.A., Allakhverdi Z., Ghaffar O., Rothenberg M.D.,
Luster A.D. y Hamid Q.: Increased expressions of eotaxin in
bronchoalveolar lavage and airways of asthmatics contributes to the
chemotaxis of eosinophils to the site of inflammation. J. Immunol.,
159: 4593-4601, 1997;
Jahnz-Royk K., Plusa T. y Mierzejewska J.: Eotaxin
in serum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary
disease: relationship with eosinophil cationic protein and lung
function. Mediators of Inflammation, 9:
175-179, 2000]. Además, en la rinitis alérgica, los
linfocitos Th2 que expresan CCR3 se co-localizan con
los eosinófilos en los pólipos nasales en estrecha proximidad con
las células que expresan eotaxina [Gerber B.O., Zanni M.P.,
Uguccioni M., Loetscher M., Mackay C.R., Pichler W.J., Yawalkar N.,
Baggiolini M. y Moser B.: Functional expression of the eotaxin
receptor CCR3 in T lymphocytes co-localizing with
eosinophils. CURRENT BIOLOGY 7: 836-843,
1997]. Además, las infecciones virales (VRS, virus de la gripe),
que son factores de riesgo conocidos en el asma, dan como resultado
la expresión incrementada de eotaxina en el tejido pulmonar, que
está correlacionada con la eosinofilia del tejido [Matsukura S.,
Kokubo F., Kubo H., Tomita T., Tokunaga H., Kadokura M., Yamamoto
T., Kuroiwa Y., Ohno T., Suzaki H. y Adachi M.: Expression of
RANTES by normal airway epithelial cells after influenza virus A
infection. Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18:
255-264, 1998; Saito T., Deskin R.W., Casola A.,
Haeberle H., Olszewska B., Ernest P.B., Alam R., Ogra P.L. y
Garofalo R.: Selective regulation of chemokine production in human
epithelial cells. J. Infec. Dis., 175:
497-504, 1997]. Así, la unión de CCR3 y las
quimiocinas relacionadas, que incluyen la eotaxina, se ha
considerado un mediador importante de alteraciones y enfermedades
inflamatorias y de la inmunorregulación, que incluyen asma,
rinitis, y enfermedades alérgicas, así como patologías
autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, enfermedad de
Graves y ateroesclerosis.
También se considera que la unión de CCR3 y las
quimiocinas relacionadas es un factor importante de las infecciones
virales, que incluyen el VIH [(Marone G, de Paulis A, Florio G,
Petraroli A, Rossi F, Triggiani M.: Int Arch Allergy Immunol, junio
de 2001; 125(2)/89-95), (Li Y et al.,:
Blood, 1 de junio de 2001; 97(11):3484-90),
y (Marone G, Florio G, Petraroli A, Triggiani M, de Paulis A: Trends
Immunol, mayo de 2001; 22 (5):229-32)], granuloma
pulmonar (Ruth JH, Lukacs NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M,
Kunkel SL, Strieter RM, Chensue SW: J Immunol, 15 de oct. de 1998;
161 (8):4276-82), y la enfermedad de Alzheimer (Xia
MQ, Qin SX, Wu LJ, Mackay CR, y Hyman BT: Am J Pathol, julio de
1998; 153 (1):31-37).
Por lo tanto, CCR3 es un objetivo importante, y
es probable que el antagonismo de CCR3 sea eficaz en el tratamiento
de tales alteraciones y enfermedades inflamatorias y de la
inmunorregulación.
Los documentos WO 2000/76514 y WO 2000/76513
describen moduladores de ciclopentilo de receptores de quimiocinas,
que incluyen la actividad de CCR3, representados mediante la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X'', x, y, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'},
R^{4'} R^{5'}, R^{6'} R^{7'} y R^{8'} se definen en la
solicitud.
Otras solicitudes describen también moduladores
de CCR3. Sin embargo, ninguna de las referencias u otras referencias
describen derivados de bencenosulfonamida simples que tengan
actividad antagonista de CCR3.
El documento WO03/022277 describe derivados de
arilsulfonamida y su uso como antagonistas de CCR3.
Se ha deseado el desarrollo de un compuesto que
tenga una actividad antagonista eficaz de CCR3, que se pueda usar
para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas a la
actividad de CCR3.
Como resultado de estudios exhaustivos sobre la
modificación química de los derivados de bencenosulfonamida, los
presentes inventores han descubierto que los compuestos de la
estructura relacionada con la presente invención tienen una
actividad antagonista de CCR3 inesperadamente excelente. La presente
invención se ha llevado a cabo basándose en estos
descubrimientos.
La invención proporciona derivados de
bencenosulfonamida nuevos de fórmula (I), su forma tautomérica o
estereoisomérica, o una sal suya:
en la
que
- X
- representa O o S;
- R^{1}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C_{1-6} carbonilo, amino, alquil C_{1-6} amino, di-(alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, fenilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;
- R^{2}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C_{1-6} carbonilo, amino, alquil C_{1-6} amino, di-(alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, fenilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;
- R^{3}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carboxi, tetrazolilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} carbonilo, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6} amino, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno o hidroxi;
- R^{4}
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las que
- R^{71}
- representa hidrógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, carboxi, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- Z^{1}
- representa -[CH_{2}]_{p}-, en la que p representa un número entero 1 ó 2;
- R^{81}
- representa hidrógeno, alcoxi C_{1-6} carbonilo, o alquilo C_{1-6} sustituido con pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
con la condición de que cuando
R^{81} es hidrógeno, R^{82} o R^{83} es distinto de
hidrógeno;
- Z^{2}
- representa -[CH_{2}]_{q}-, en la que q representa un número entero seleccionado de 0 a 3;
\newpage
el anillo A representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{A} es el único
heteroátomo;
el anillo B representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{B} es el único
heteroátomo;
En ciertas realizaciones, en el derivado de
bencenosulfonamida de fórmula (I), R^{4} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{81}
- representa hidrógeno, metoxicarbonilo o alquilo C_{1-6} sustituido con 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2,5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, o 2,6-dioxo-piperidin-3-ilo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi;
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi o carboxi; y
con la condición de que cuando
R^{82} y R^{83} son hidrógeno al mismo tiempo, R^{81} es
distinto de hidrógeno, o cuando R^{81} y R^{83} son hidrógeno
al mismo tiempo, R^{82} es distinto de
hidrógeno.
\newpage
En otra realización, el derivado es de fórmula
(I-b), su forma tautomérica o estereoisomérica, o
una sal suya:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1}
- representa fluoro, cloro, bromo, yodo, o nitro;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro, bromo, yodo, o nitro;
- R^{3}
- representa acetilo, ciano, o tetrazolilo;
- R^{4}
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R^{71}
- representa hidrógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, carboxi, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- Z^{1}
- representa -[CH_{2}]_{p}-, en la que p representa un número entero 1 ó 2;
- R^{81}
- representa hidrógeno, alcoxi C_{1-6} carbonilo, o alquilo C_{1-6} sustituido con pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
con la condición de que cuando
R^{81} es hidrógeno, R^{82} o R^{83} es distinto de
hidrógeno;
- Z^{2}
- representa -[CH_{2}]_{q}-,
en la
que
- q
- representa un número entero seleccionado de 0 a 3;
el anillo A representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{A} es el único
heteroátomo;
el anillo B representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{B} es el único heteroátomo;
y
el anillo E representa un anillo
heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{E} es el único
heteroátomo.
En una realización, en el derivado de
bencenosulfonamida de fórmula (I-b)
- R^{1}
- representa fluoro, cloro o bromo;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro o bromo;
- R^{3}
- representa ciano;
- R^{4}
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{81}
- representa hidrógeno, metoxicarbonilo o alquilo C_{1-6} sustituido con 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2,5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, o 2,6-dioxo-piperidin-3-ilo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi;
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi o carboxi; y
con la condición de que cuando
R^{82} y R^{83} son hidrógeno al mismo tiempo, R^{81} es
distinto de hidrógeno, o cuando R^{81} y R^{83} son hidrógeno
al mismo tiempo, R^{82} es distinto de
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones específicas, el derivado de
bencenosulfonamida se selecciona del grupo que consiste en:
(R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonamida;
(S)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonamida;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-{4-[(2S)-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-[3-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-sulfonil]-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-{4-[(2S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-{(2S)-[(2S)-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-pirrolidin-1-sulfonil}-benzonitrilo;
N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-5-nitro-bencenosulfonamida;
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(4-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)piperidin-1-ilsulfonil)benzonitrilo;
(3'S,5'S)-metil-1'-(5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil)-1,3'-bipirrolidin-5'-carboxilato;
\newpage
3-(4-((3S,4S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-4-hidroxipirrolidin-1-il)piperidin-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo;
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-((3S,3'S,4S)-3,4-dihidroxi-1,3'-bipirrolidin-1'-ilsulfonil)benzonitrilo;
Ácido
(S)-1-(1-(5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil)piperidin-4-il)pirrolidin-2-carboxílico;
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(2-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-ilsulfonil)benzonitrilo;
y
(R)-5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil)-N-(1-aza-biciclo
[2.2.2]oct-3-il)bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere también a derivados
nuevos de bencenosulfonamida representados mediante la fórmula (I)
siguiente, sus formas tautoméricas y estereoisoméricas, y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X
- representa O o S;
- R^{1}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C_{1-6} carbonilo, amino, alquil C_{1-6} amino, di-(alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, fenilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;
- R^{2}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C_{1-6} carbonilo, amino, alquil C_{1-6} amino, di-(alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, fenilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;
- R^{3}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carboxi, tetrazolilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} carbonilo, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6} amino, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno o hidroxi;
- R^{4}
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R^{40}
- representa alquilo C_{1-6} sustituido con pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo, 7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-ilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, (alquil C_{1-6})amino y di-(alquil C_{1-6})amino, o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, y que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino, oxo y alquilo C_{1-6};
- R^{41}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con amino, alquil C_{1-6} amino, di-(alquil C_{1-6})amino, o 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo o un cicloalquilo C_{5-8} opcionalmente sustituido con hidroxi,
o
R^{40} y R^{41} pueden formar,
junto con el átomo de N adyacente, un anillo heterocíclico saturado
de 5 a 8 miembros interrumpido opcionalmente por
O;
- R^{42}
- representa alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o carboxi, o un cicloalquilo C_{5-8} sustituido con al menos un hidroxi y además opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino, oxo y alquilo C_{1-6},
o
\global\parskip0.980000\baselineskip
R^{41} y R^{42} pueden formar,
junto con el átomo de N adyacente, un anillo heterocíclico saturado
de 5 a 8 miembros interrumpido opcionalmente por NH u O, en el que
dicho anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros está
sustituido con mono- o
di-oxo,
con la condición de que cuando
R^{41} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con amino, alquil
C_{1-6} amino, o di-(alquil
C_{1-6})amino, R^{42} es alquileno
C_{1-6} sustituido con hidroxi o alquileno
C_{1-6} sustituido con
carboxi;
- R^{43}
- representa hidrógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o carboxi;
- R^{44}
- representa hidrógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o carboxi,
con la condición de que cuando
R^{41} y R^{42} forman, junto con el átomo de N adyacente, un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, R^{44}
representa alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi
o alquilo C_{1-6} sustituido con
carboxi;
R^{45}, R^{47}, R^{49} y
R^{50} representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{46} y R^{48} representan
independientemente alquileno C_{1-6} opcionalmente
sustituido con hidroxi o
carboxi;
- n
- representa un número entero seleccionado de 1 a 3;
- m
- representa un número entero seleccionado de 0 a 3;
- R^{51}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o un anillo saturado de 3 a 8 miembros interrumpido opcionalmente por NH u O;
- R^{52}
- representa hidrógeno, alcoxi C_{1-6} carbonilo, o alquilo C_{1-6} sustituido con carboxi, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6} sulfonil)amino, N-(alcanoil C_{1-6})amino, alcoxi C_{1-6} carbonilo, tetrazolilo, triazolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolilo, isoindolilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con mono- o di-oxo, o piperidinilo opcionalmente sustituido con mono- o di-oxo,
con la condición de que cuando
R^{51} y R^{52} son hidrógeno al mismo tiempo, R^{3} es
tetrazolilo o alcanoilo C_{1-6}, o cuando
R^{51} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R^{52}
es distinto de
hidrógeno;
R^{61} y R^{62} representan
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, fenilo o mono-, di-
o
tri-halógeno;
- R^{71}
- representa hidrógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, carboxi, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- Z^{1}
- representa -[CH_{2}]_{p}-, en la que p representa un número entero 1 ó 2;
- R^{81}
- representa hidrógeno, alcoxi C_{1-6} carbonilo, o alquilo C_{1-6} sustituido con pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
con la condición de que cuando
R^{81} es hidrógeno, R^{82} o R^{83} es distinto de
hidrógeno;
- Z^{2}
- representa -[CH_{2}]_{q}-, en la que q representa un número entero seleccionado de 0 a 3;
- R^{91}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con fenilo;
- R^{111}
- representa hidrógeno, carboxi, alcoxi C_{1-6} carbonilo, alcanoilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6}) aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, mono-, di- o tri-halógeno, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6} sulfonil)amino, N-(alcanoil C_{1-6})amino, alcoxi C_{1-6} carbonilo, tetrazolilo, triazolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolilo, isoindolilo, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
el anillo A representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{A} es el único
heteroátomo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
el anillo B representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{B} es el único
heteroátomo;
el anillo C y el anillo D forman
juntos un anillo diazabicíclico de 7 a 15 miembros;
y
el anillo E representa un anillo
heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{E} es el único
heteroátomo.
Además, esta invención proporciona el uso del
derivado de bencenosulfonamida mostrado en la fórmula (I), su forma
tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable
suya en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una
alteración o enfermedad relacionada con CCR3.
Los compuestos de la presente invención muestran
sorprendentemente una actividad antagonista de CCR3 excelente. Por
lo tanto, son adecuados para la producción de un medicamento o una
composición médica que puede ser útil para tratar las enfermedades
relacionadas con CCR3. Más específicamente, ya que los compuestos de
la presente invención actúan como antagonistas de CCR3, son útiles
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la
profilaxis de las siguientes enfermedades: asma, rinitis y
enfermedades alérgicas, y patologías autoinmunitarias tales como
artritis reumatoide, enfermedad de Graves y ateroesclerosis. Por lo
tanto, CCR3 es un objetivo importante, y es probable que el
antagonismo de CCR3 sea eficaz en el tratamiento y la profilaxis de
tales alteraciones y enfermedades inflamatorias y de la
inmunorregulación.
Los compuestos de la presente invención son
útiles también para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y la profilaxis de enfermedades tales como las
infecciones virales, que incluyen VIH, granuloma pulmonar y la
enfermedad de Alzheimer, ya que estas enfermedades también están
relacionadas con CCR3.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere también a los compuestos
de fórmula (I) en los que:
- R^{4}
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R^{40}
- representa alquilo C_{1-6} que tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 2-oxo pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2,5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, y 2,6-dioxo-piperidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, -2-ilo, -3-ilo o -4-ilo (en la que dicha piperidina está opcionalmente sustituida con mono- o di-oxo), hexahidroacepin-1-ilo, -2-ilo, -3-ilo o -4-ilo (en la que dicha hexahidroacepina está opcionalmente sustituida con mono- o di-oxo), y 7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-ilo opcionalmente sustituido con amino;
- R^{41}
- representa hidrógeno, ciclopentilo o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con amino, alquil C_{1-6} amino, di-(alquil C_{1-6})amino, o 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo,
- R^{42}
- representa alquileno C_{1-4} sustituido con carboxi o ciclohexilo sustituido con mono- o di-hidroxi,
R^{41} y R^{42} pueden formar,
junto con el átomo de N adyacente, un anillo heterocíclico saturado
de 5 ó 6
miembros;
con la condición de que cuando
R^{41} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con amino, alquil
C_{1-6} amino, o di-(alquil
C_{1-6})amino, R^{42} es alquileno
C_{1-6} sustituido con hidroxi o alquileno
C_{1-6} sustituido con
carboxi;
- R^{43}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi,
- R^{44}
- representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o carboxi,
con la condición de que cuando
R^{41} y R^{42} forman, junto con el átomo de N adyacente, un
anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, R^{44} es
alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o alquilo
C_{1-6} sustituido con
carboxi;
R^{45}, R^{47}, R^{49} y
R^{50} representan independientemente hidrógeno, metilo o
etilo;
R^{46} y R^{48} representan
independientemente alquileno C_{1-6} opcionalmente
sustituido con hidroxi o
carboxi;
- R^{51}
- representa hidrógeno, ciclopentilo, etilo o metilo;
- R^{52}
- representa metoxicarbonilo o alquilo C_{1-6} sustituido con carboxi, amino, metoxi-carbonilo, metanosulfonilamino, acetamido, indolilo, tetrazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2,5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, o 2,6-dioxo-piperidin-3-ilo;
R^{61} y R^{62} representan
independientemente bencilo o
fenetilo;
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{81}
- representa hidrógeno, metoxicarbonilo o alquilo C_{1-6} sustituido con 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2,5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, o 2,6-dioxo-piperidin-3-ilo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi;
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi o carboxi;
con la condición de que cuando
R^{82} y R^{83} son hidrógeno al mismo tiempo, R^{81} es
distinto de hidrógeno, o cuando R^{81} y R^{83} son hidrógeno
al mismo tiempo, R^{82} es distinto de
hidrógeno;
- R^{91}
- representa bencilo o fenetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere también a los compuestos
de fórmula (I-b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1}
- representa fluoro, cloro, bromo, yodo, o nitro;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro, bromo, yodo, o nitro;
- R^{3}
- representa acetilo, ciano, o tetrazolilo;
- R^{4}
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R^{40}
- representa alquilo C_{1-6} sustituido con pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo, 7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-ilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, (alquil C_{1-6})amino y di-(alquil C_{1-6})amino, o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, y que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino, oxo y alquilo C_{1-6};
- R^{41}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con amino, alquil C_{1-6} amino, di-(alquil C_{1-6})amino, o 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo o un cicloalquilo C_{5-8} opcionalmente sustituido con hidroxi,
o
R^{40} y R^{41} pueden formar,
junto con el átomo de N adyacente, un anillo heterocíclico saturado
de 5 a 8 miembros interrumpido opcionalmente por
O;
- R^{42}
- representa alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o carboxi, o un cicloalquilo C_{5-8} sustituido con al menos un hidroxi y además opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino, oxo y alquilo C_{1-6},
o
R^{41} y R^{42} pueden formar,
junto con el átomo de N adyacente, un anillo heterocíclico saturado
de 5 a 8 miembros interrumpido opcionalmente por NH u O, en el que
dicho anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros está
sustituido con mono- o
di-oxo,
con la condición de que cuando
R^{41} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con amino, alquil
C_{1-6} amino, o di-(alquil
C_{1-6})amino, R^{42} es alquileno
C_{1-6} sustituido con hidroxi o alquileno
C_{1-6} sustituido con
carboxi;
- R^{43}
- representa hidrógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o carboxi;
- R^{44}
- representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o carboxi,
con la condición de que cuando
R^{41} y R^{42} forman, junto con el átomo de N adyacente, un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros sustituido con
mono- o di-oxo, R^{44} representa alquilo
C_{1-6} sustituido con hidroxi o alquilo
C_{1-6} sustituido con
carboxi;
R^{45}, R^{47}, R^{49} y
R^{50} representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{46} y R^{48} representan
independientemente alquileno C_{1-6} opcionalmente
sustituido con hidroxi o
carboxi;
- n
- representa un número entero seleccionado de 1 a 3;
- m
- representa un número entero seleccionado de 0 a 3;
- R^{51}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o un anillo saturado de 3 a 8 miembros interrumpido opcionalmente por NH u O;
- R^{52}
- representa hidrógeno, alcoxi C_{1-6} carbonilo, o alquilo C_{1-6} sustituido con amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6} sulfonil)amino, N-(alcanoil C_{1-6})amino, alcoxi C_{1-6} carbonilo, tetrazolilo, triazolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolilo, isoindolilo, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo,
con la condición de que cuando
R^{51} y R^{52} son hidrógeno al mismo tiempo, R^{3} es
tetrazolilo o alcanoilo C_{1-6}, o cuando
R^{51} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R^{52}
es distinto de
hidrógeno;
R^{61} y R^{62} representan
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, fenilo o mono-, di-
o
tri-halógeno;
- R^{71}
- representa hidrógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, carboxi, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- Z^{1}
- representa -[CH_{2}]_{p}-, en la que p representa un número entero 1 ó 2;
- R^{81}
- representa hidrógeno, alcoxi C_{1-6} carbonilo, o alquilo C_{1-6} sustituido con pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
con la condición de que cuando
R^{81} es hidrógeno, R^{82} o R^{83} es distinto de
hidrógeno;
- Z^{2}
- representa -[CH_{2}]_{q}-, en la que q representa un número entero seleccionado de 0 a 3;
- R^{91}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con fenilo;
- R^{111}
- representa hidrógeno, carboxi, alcoxi C_{1-6} carbonilo, alcanoilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6}) aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, mono-, di- o tri-halógeno, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6} sulfonil)amino, N-(alcanoil C_{1-6})amino, alcoxi C_{1-6} carbonilo, tetrazolilo, triazolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolilo, isoindolilo, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
el anillo A representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{A} es el único
heteroátomo;
el anillo B representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{B} es el único
heteroátomo;
el anillo C y el anillo D forman
juntos un anillo diazabicíclico de 7 a 12 miembros;
y
el anillo E representa un anillo
heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{E} es el único
heteroátomo.
La invención se refiere también a compuestos de
fórmula (I-b) en la que:
- R^{1}
- representa fluoro, cloro o bromo;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro o bromo;
- R^{3}
- representa ciano;
- R^{4}
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R^{40}
- representa alquilo C_{1-6} que tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 2-oxo pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2,5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, y 2,6-dioxo-piperidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, -2-ilo, -3-ilo o -4-ilo (en la que dicha piperidina está opcionalmente sustituida con mono- o di-oxo), hexahidroacepin-1-ilo, -2-ilo, -3-ilo o -4-ilo (en la que dicha hexahidroacepina está opcionalmente sustituida con mono- o di-oxo), y 7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-ilo opcionalmente sustituido con amino;
- R^{41}
- representa hidrógeno, ciclopentilo o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con amino, alquil C_{1-6} amino, di-(alquil C_{1-6})amino, o 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo,
- R^{42}
- representa alquileno C_{1-4} sustituido con carboxi o ciclohexilo sustituido con mono- o di-hidroxi,
R^{41} y R^{42} pueden formar,
junto con el átomo de N adyacente, un anillo heterocíclico saturado
de 5 ó 6
miembros;
- R^{43}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi,
- R^{44}
- representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o carboxi,
con la condición de que cuando
R^{41} y R^{42} forman, junto con el átomo de N adyacente, un
anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, R^{44} es
alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o alquilo
C_{1-6} sustituido con
carboxi;
R^{45}, R^{47}, R^{49} y
R^{50} representan independientemente hidrógeno, metilo o
etilo;
R^{46} y R^{48} representan
independientemente alquileno C_{1-6} opcionalmente
sustituido con hidroxi o
carboxi;
- R^{51}
- representa hidrógeno, ciclopentilo, etilo o metilo;
- R^{52}
- representa metoxicarbonilo o alquilo C_{1-6} sustituido con carboxi, amino, metoxi-carbonilo, metanosulfonilamino, acetamido, indolilo, tetrazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2,5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, o 2,6-dioxo-piperidin-3-ilo;
R^{61} y R^{62} representan
independientemente bencilo o
fenetilo;
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{81}
- representa hidrógeno, metoxicarbonilo o alquilo C_{1-6} sustituido con 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2,5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, o 2,6-dioxo-piperidin-3-ilo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi;
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi o carboxi;
con la condición de que cuando
R^{82} y R^{83} son hidrógeno al mismo tiempo, R^{81} es
distinto de hidrógeno, o cuando R^{81} y R^{83} son hidrógeno
al mismo tiempo, R^{82} es distinto de
hidrógeno;
- R^{91}
- representa bencilo o fenetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a los
siguientes compuestos:
3-(1-bencil-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-sulfonil)-4-(3,5-dicloro-fenoxi)-benzonitrilo;
N-{4-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-ilmetil}-metanosulfonamida;
N-{4-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-ilmetil}-acetamida;
N-{1-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-ilmetil}-metanosulfonamida;
N-{1-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-ilmetil}-acetamida;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-[(3R)-(2-hidroxi-etilamino)-pirrolidin-1-sulfonil]-benzonitrilo;
dihidrocloruro de
3-(2-aminometil-piperazin-1-sulfonil)-4-(3,5-dicloro-fenoxi)-benzonitrilo;
éster metílico de ácido
1-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-[1,4]diacepan-2-carboxílico;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-[3(S)-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-sulfonil]-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-[2(S)-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-sulfonil]-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-[2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piperazin-1-sulfonil]-benzonitrilo;
N-{1-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-[1,4]diacepan-2-ilmetil}-metanosulfonamida;
1-[4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-(piperazin-1-sulfonil)-fenil]-etanona;
(R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonamida;
(S)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonamida;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-{4-[(2S)-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-(3-tetrazol-2-ilmetil-piperazin-1-sulfonil)-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piperazin-1-sulfonil)-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-(2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piperazin-1-sulfonil)-benzonitrilo;
5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-[2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-[3-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piperazin-1-sulfonil]-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-[3-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-sulfonil]-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-{4-[(2S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-{(2S)-[(2S)-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-pirrolidin-1-sulfonil}-benzonitrilo;
y
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-(piperidin-4-sulfonil)-benzonitrilo,
y sus formas tautoméricas y
estereoisoméricas, y sus sales fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Alquilo per se y "alc" y
"alquil" en alquileno, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo,
alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo,
alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y
alcanoilamino, representan un radical alquilo lineal o ramificado
que tiene en general de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, y
particularmente preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, y
representan de manera ilustrativa y preferible metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, tert-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa de manera ilustrativa y
preferible metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
tert-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi.
Alquilamino representa de manera ilustrativa y
preferible un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes
alquilo (seleccionados independientemente), y representa de manera
ilustrativa y preferible metilamino, etilamino,
n-propilamino, isopropilamino,
tert-butilamino, n-pentilamino,
n-hexilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-t-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino
y
N-n-hexil-N-metilamino.
Cicloalquilo per se y en cicloalquilamino
y en cicloalquilcarbonilo representa un grupo cicloalquilo que tiene
en general de 3 a 8, y preferiblemente de 5 a 7, átomos de carbono,
y representa de manera ilustrativa y preferible ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Heterociclilo per se y en heterocíclico
representa un radical heterocíclico no aromático mono- o
policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico, que tiene en
general de 4 a 10, y preferiblemente de 5 a 8, átomos en el anillo,
y hasta 3, y preferiblemente hasta 2, heteroátomos y/o heterogrupos
seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, SO y SO_{2}. Los
radicales heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente
insaturados. Se da preferencia a los radicales heterociclilo
saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros que tienen hasta dos
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (I) de la presente
invención se puede preparar, pero sin limitación, combinando
diversos métodos convencionales. En algunas realizaciones, uno o
más de los sustituyentes, tales como un grupo amino, un grupo
carboxilo, y un grupo hidroxilo de los compuestos usados como
materiales de partida o como intermedios se protegen de manera
ventajosa con un grupo protector conocido para los expertos en la
técnica. Se describen ejemplos de los grupos protectores en
"Protective Groups in Organic Synthesis (3^{rd} Edition)", de
Greene y
Wuts.
Wuts.
El compuesto representado por la fórmula genera
(I-i), (I-ii) y
(I-iii) se puede preparar, pero sin limitación,
mediante el uso de los Métodos [A], [B] y [C] siguientes,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
En el Método [A], el compuesto de fórmula
(I-i) (X, R^{1} y R^{2} son como se definieron
anteriormente, R^{3'} es igual que R^{3} como se definió
anteriormente o R^{3} protegido, y R^{4'} es igual que R^{4}
como se definió anteriormente o R^{4} protegido) se puede preparar
mediante los siguientes procedimientos en tres o cuatro etapas:
En la Etapa A-1, el compuesto de
fórmula (2) (en la que X, R^{1}, R^{2} y R^{3'} son como se
definieron anteriormente) se puede obtener mediante la reacción del
compuesto de fórmula (1) (en la que L representa un grupo saliente,
por ejemplo, un grupo halógeno (flúor, cloro, bromo, o yodo),
sulfonatos (p.ej., mesilato, tosilato o triflato); y similares) con
el compuesto de fórmula (4) (en la que X, R^{1} y R^{2} son como
se definieron anteriormente) en un disolvente.
Los ejemplos del disolvente incluyen, por
ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como
éter dietílico, éter isopropílico, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y
1,2-dimetoxietano; nitrilos tales como
acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida
(DMF), N,N-dimetilacetamida y
N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como sulfóxido
de dimetilo, y otros. De manera opcional, se pueden mezclar y usar
dos o más disolventes seleccionados de los enumerados
anteriormente.
La temperatura de reacción es normalmente, pero
sin limitación, de alrededor de -10ºC a 200ºC, y preferiblemente
alrededor de 10ºC a 80ºC. La reacción se puede llevar a cabo,
normalmente, durante 30 minutos a 48 horas, y preferiblemente 1
hora a 24 horas.
La reacción se puede llevar a cabo de manera
ventajosa en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen
un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico o hidruro
potásico; un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico,
etóxido sódico y tert-butóxido potásico; un
hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico e hidróxido
potásico; carbonatos tales como carbonato sódico y carbonato
potásico; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como bicarbonato
sódico y bicarbonato potásico; aminas orgánicas tales como piridina,
trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, y
otras.
\newpage
En la Etapa A-2, el compuesto de
fórmula (3) (en la que X, R^{1}, R^{2} y R^{3'} son como se
definieron anteriormente) se puede obtener mediante la reducción
del compuesto de fórmula (2) (en la que X, R^{1}, R^{2} y
R^{3'} son como se definieron anteriormente) con cloruro estañoso
o hierro en polvo con un ácido (p.ej., ácido clorhídrico) en un
disolvente tal como acetato de etilo, agua y otros.
El compuesto de fórmula (3) (en la que X,
R^{1}, R^{2} y R^{3'} son como se definieron anteriormente)
se puede obtener también mediante la hidrólisis del compuesto de
fórmula (2) (en la que X, R^{1}, R^{2} y R^{3'} son como se
definieron anteriormente).
En la Etapa A-3, el compuesto de
fórmula (6) (en la que X, R^{1}, R^{2} y R^{3'} son como se
definieron anteriormente y L' representa un grupo saliente, por
ejemplo, un grupo halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo); y
similares) se puede preparar a partir del compuesto de fórmula (3)
(en la que X, R^{1}, R^{2} y R^{3'} son como se definieron
anteriormente) en dos etapas.
Primero, el compuesto de fórmula (3) (en la que
X, R^{1}, R^{2} y R^{3'} son como se definieron anteriormente)
se trata con un ácido (p.ej., ácido clorhídrico) y nitrito sódico
en un disolvente (p.ej., agua, ácido acético) a alrededor de -20ºC
hasta 0ºC.
Después, la mezcla de reacción se añade a una
disolución de dióxido de azufre en un ácido tal como ácido acético
y similares.
Los ejemplos de disolvente incluyen, por
ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como
éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF)
y 1,2-dimetoxietano; nitrilos tales como
acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida
(DMF), N,N-dimetilacetamida y
N-metilpirrolidona; agua, y otros. De manera
opcional, se pueden mezclar y usar dos o más disolventes
seleccionados de los enumerados anteriormente.
La temperatura de reacción es normalmente, pero
sin limitación, de alrededor de -10ºC a 200ºC, y preferiblemente
alrededor de 0ºC a 30ºC. La reacción se puede llevar a cabo,
normalmente, durante 30 minutos a 48 horas, y preferiblemente 1
hora a 24 horas.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia
de un catalizador, que incluye, por ejemplo, las sales de cobre
tales como cloruro de cobre y otras.
En la Etapa A-4, el compuesto de
fórmula (I-i) (en la que X, R^{1}, R^{2},
R^{3'} y R^{4'} son como se definieron anteriormente) se puede
obtener mediante la reacción del compuesto de fórmula (6) (en la que
X, L', R^{1}, R^{2} y R^{3'} son como se definieron
anteriormente) con el compuesto de fórmula (5) (en la que R^{4'}
es como se definió anteriormente) de una manera similar a la
descrita en la Etapa A-1 del Método [A] para la
preparación del compuesto de (2).
El compuesto (I-i) se puede
hacer reaccionar adicionalmente para eliminar el grupo protector de
R^{3'} o R^{4'}.
El compuesto de fórmula (6) se puede preparar
también mediante los procedimientos de la etapa A-1'
y la etapa A-3' con el compuesto de partida (1')
(en el que L y R^{3'} son como se definieron anteriormente).
En la Etapa A-1', el compuesto
de fórmula (2') (en la que X, R^{1}, R^{2}, y R^{3'} son como
se definieron anteriormente) se puede preparar a partir del
compuesto de fórmula (1') (en la que L y R^{3'} son como se
definieron anteriormente), en lugar del compuesto de fórmula (1), de
una manera similar a la descrita en la Etapa A-1
para la preparación del compuesto de fórmula (2) mediante el uso de
un compuesto de fórmula (4) (en la que X, R^{1} y R^{2} son
como se definieron anteriormente).
En la Etapa A-3', el compuesto
de fórmula (6) (en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3'} y L' son
como se definieron anteriormente) se puede preparar con el
compuesto de fórmula (2') (en la que X, R^{1}, R^{2}, y R^{3}
son como se definieron anteriormente) con un haluro de ácido
sulfónico (p.ej., ácido clorosulfónico). La reacción se puede
llevar a cabo sin disolvente o en un disolvente que incluye, por
ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como
éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF)
y 1,2-dimetoxietano; amidas tales como
N,N-dimetil-formamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida y
N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como sulfóxido
de dimetilo (DMSO); y otros. De manera opcional, se pueden mezclar
y usar dos o más disolventes seleccionados de los enumerados
anteriormente.
La temperatura de reacción es normalmente, pero
sin limitación, de alrededor de -10ºC a 200ºC, y preferiblemente
alrededor de 0ºC a 170ºC. La reacción se puede llevar a cabo,
normalmente, durante 30 minutos a 48 horas, y preferiblemente 1
hora a 24 horas.
Los compuestos de fórmula (1), (1'), (4) y (5)
están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante
reacciones convencionales.
El compuesto de fórmula (I-ii)
(R^{1} y R^{2} son como se definieron anteriormente, R^{3'} es
igual que R^{3} como se definió anteriormente o R^{3}
protegido, y R^{4'} es igual que R^{4} como se definió
anteriormente o R^{4} protegido) se puede preparar mediante el
siguiente procedimiento en tres etapas:
En la Etapa B-1, el compuesto de
fórmula (8) (en la que L' y R^{3'} son como se definieron
anteriormente e Y representa alquil C_{1-6}) se
puede obtener mediante la reacción del compuesto de fórmula (7) (en
la que Y y R^{3'} son como se definieron anteriormente y W
representa hidrógeno, amino, y similares) de una manera similar a
la descrita en la Etapa A-3 o A-3'
del Método [A] para la preparación del compuesto de fórmula
(6).
En la Etapa B-2, el compuesto de
fórmula (9) (en la que R^{3'} y R^{4'} son como se definieron
anteriormente) se puede preparar a partir del compuesto de fórmula
(8) en dos etapas; (etapa B-2-a)
reacción con H-R^{4'} y (etapa
B-2-b) desprotección del grupo
alcoxi.
En la Etapa
B-2-a, la reacción del compuesto de
fórmula (8) (en la que Y, L' y R^{3'} son como se definieron
anteriormente) con el compuesto de fórmula (5) (en la que R^{4'}
es como se definió anteriormente) se puede llevar a cabo de una
manera similar a la descrita en la etapa A-4 del
método A para la preparación del compuesto de fórmula
(I-i).
En la Etapa
B-2-b, la desprotección sucesiva del
grupo alcoxi para obtener el compuesto de fórmula (9) (en la que
R^{3'} y R^{4'} son como se definieron anteriormente) se puede
realizar mediante la reacción con un ácido de Lewis tal como, por
ejemplo, BBr_{3}, en un disolvente que incluye, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y
1,2-dicloroetano; y otros. De manera opcional, se
pueden mezclar y usar dos o más disolventes seleccionados de los
enumerados anteriormente.
La temperatura de reacción es normalmente, pero
sin limitación, de alrededor de -30ºC a 200ºC, y preferiblemente
alrededor de -10ºC a 80ºC. La reacción se puede llevar a cabo,
normalmente, durante 30 minutos a 48 horas, y preferiblemente 1
hora a 24 horas.
En la Etapa B-3, el compuesto de
fórmula (I-ii) (en la que R^{1}, R^{2}, R^{3'}
y R^{4'} son como se definieron anteriormente) se puede obtener
mediante la reacción del compuesto de fórmula (9) (en la que
R^{3'} y R^{4'} son como se definieron anteriormente) con el
compuesto de fórmula (10) (en la que R^{1} y R^{2} son como se
definieron anteriormente, y L'' representa un grupo saliente, tal
como ácido borónico, un átomo de halógeno, p.ej. un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo).
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales
como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano;
éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y
tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno;
nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como
N,N-dimetil-formamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida y
N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como sulfóxido
de dimetilo, y otros. De manera opcional, se pueden mezclar y usar
dos o más disolventes seleccionados de los enumerados
anteriormente.
La temperatura de reacción es normalmente, pero
sin limitación, de alrededor de -10ºC a 200ºC, y preferiblemente
alrededor de 10ºC a 100ºC. La reacción se puede llevar a cabo,
normalmente, durante 30 minutos a 48 horas, y preferiblemente 1
hora a 24 horas.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia
de un catalizador que incluye, por ejemplo, sales de cobre tales
como acetato de cobre (II), sales de paladio tales como acetato de
paladio (II), y otras. La reacción se puede llevar a cabo de manera
ventajosa en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen
un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico, etóxido
sódico y tert-butóxido potásico; un hidróxido de
metal alcalino tal como hidróxido sódico e hidróxido potásico;
carbonatos tales como carbonato de cesio, carbonato sódico y
carbonato potásico; bicarbonatos de metales alcalinos tales como
bicarbonato sódico y bicarbonato potásico; aminas orgánicas tales
como piridina, trietilamina y
N,N-diisopropiletilamina, y otros.
El compuesto (I-ii) se puede
hacer reaccionar adicionalmente para modificar R^{3'} o R^{4'},
p.ej. para la desprotección.
Los compuestos de fórmula (7) y (10) están
disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante reacciones
convencionales.
El Método [C] es especialmente ventajoso cuando
el R^{4} de la fórmula (I) representa el anillo E definido
anteriormente, en adelante R^{4''} de la fórmula
(I-iii) representa el anillo E con el sustituyente
R^{111} como se definió en R^{4} o su forma protegida.
El compuesto de fórmula (I-iii)
(en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3'} y R^{4''} son como se
definieron anteriormente) se puede preparar mediante el siguiente
procedimiento en dos etapas:
En la Etapa C-1, el compuesto de
fórmula (12) (en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3'} y R^{4''}
son como se definieron anteriormente) se puede obtener mediante la
reacción del compuesto de fórmula (11) (en la que X, R^{1},
R^{2} y R^{3'} son como se definieron anteriormente) con el
compuesto de fórmula (13) (en la que R^{4''} es como se definió
anteriormente, y L representa un grupo saliente definido
anteriormente) mediante el uso de una base tal como un carbonato de
metal alcalino (p.ej., carbonato sódico, carbonato potásico y
similares), trietilamina, hidróxido potásico, y otros.
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales
como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano;
éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y
tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno;
nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como
N,N-dimetil-formamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida y
N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como sulfóxido
de dimetilo, y otros. De manera opcional, se pueden mezclar y usar
dos o más disolventes seleccionados de los enumerados
anteriormente.
La temperatura de reacción es normalmente, pero
sin limitación, de alrededor de -10ºC a 200ºC, y preferiblemente
alrededor de 10ºC a 100ºC. La reacción se puede llevar a cabo,
normalmente, durante 30 minutos a 48 horas, y preferiblemente 1
hora a 24 horas.
En la Etapa C-2, el compuesto de
fórmula (I-iii) (en la que X, R^{1}, R^{2},
R^{3'} y R^{4''} son como se definieron anteriormente) se puede
obtener mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (12) (en
la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3'} y R^{4''} son como se
definieron anteriormente) en condiciones oxidantes adecuadas, tal
como con peróxido de hidrógeno, peryodato sódico, ácido
m-cloroperbenzoico (m-CPBA),
permanganato potásico y otros en presencia o ausencia de un
catalizador, tal como tricloruro de rutenio catalítico en un
disolvente que incluye, por ejemplo, agua, hidrocarburos halogenados
tales como cloruro de metileno, tetracloruro de carbono,
clorobenceno, diclorometano, cloroformo y
1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico,
éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo;
amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida y
N-metil-pirrolidona; y otros. De
manera opcional, se pueden mezclar y usar dos o más disolventes
seleccionados de los enumerados anteriormente.
La temperatura de reacción es normalmente, pero
sin limitación, de alrededor de -10ºC a 200ºC, y preferiblemente
alrededor de 10ºC a 50ºC. La reacción se puede llevar a cabo,
normalmente, durante 30 minutos a 48 horas, y preferiblemente 1
hora a 20 horas.
El compuesto (1-iii) se puede
hacer reaccionar adicionalmente para eliminar el grupo protector de
R^{3'} o R^{4''}.
Los compuestos de fórmulas (11) y (13) están
disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante reacciones
convencionales.
Cuando el compuesto representado mediante la
fórmula (I) o una sal suya tiene isómeros tautoméricos y/o
estereoisómeros (p.ej., isómeros geométricos e isómeros
conformacionales), cada uno de sus isómeros por separado y las
mezclas están también incluidos en el alcance de la presente
invención.
Cuando el compuesto representado mediante la
fórmula (I) o una sal suya tiene un carbono asimétrico en la
estructura, sus compuestos ópticamente activos y las mezclas
racémicas también están incluidos en el alcance de la presente
invención.
Las sales típicas del compuesto representado
mediante la fórmula (I) incluyen las sales preparadas mediante la
reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido
orgánico o mineral, o una base orgánica o inorgánica. Tales sales
se conocen como sales de adición de ácido y sales de adición de
base, respectivamente.
Los ácidos para formar las sales de adición de
ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido yodhídrico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, sin
limitación, ácido p-toluensulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido
p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y
similares.
Las sales de adición de base incluyen las
derivadas de bases inorgánicas, tales como, sin limitación,
hidróxido amónico, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de
metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos, y similares, y
bases orgánicas, tales como, sin limitación, etanolamina,
trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano, y
similares. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido
sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico,
bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico,
carbonato cálcico, y similares.
Los compuestos descritos en esta memoria o sus
sales, dependiendo de sus sustituyentes, se pueden modificar para
formar ésteres de alquilo inferior u otros ésteres conocidos; y/o
hidratos u otros solvatos. Esos ésteres, hidratos y solvatos están
incluidos en la descripción.
El compuesto de la presente invención se puede
administrar en formas orales, tales como, sin limitación,
comprimidos normales y con revestimiento entérico, cápsulas,
píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, soluciones,
suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos, y emulsiones.
También se pueden administrar en formas parenterales, tales como,
sin limitación, formas intravenosas, intraperitoneales, subcutáneas,
intramusculares, y similares, bien conocidas para las personas de
experiencia habitual en las técnicas farmacéuticas. Los compuestos
de la presente invención se pueden administrar de forma intranasal
por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por
medio de vías transdérmicas, mediante el uso de sistemas de
administración transdérmica bien conocidos para las personas de
experiencia habitual en la técnica.
La pauta posológica con el uso de los compuestos
de la presente invención es seleccionada por alguien de experiencia
habitual en la técnica, tomando en consideración una diversidad de
factores, que incluyen, sin limitación, la edad, el peso, el sexo y
el estado médico del receptor, la gravedad de la enfermedad a
tratar, la vía de administración, el nivel de función metabólica y
excretora del receptor, la forma farmacéutica empleada, el
compuesto particular y la sal empleada.
Los compuestos de la presente invención se
formulan preferiblemente antes de la administración junto con uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son
sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos,
diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes,
solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes
desintegrantes de comprimidos, y material de encapsulación.
Aún otra realización de la presente invención es
una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la
invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que
son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y que
no son perjudiciales para su receptor. Las formulaciones
farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad
terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Al producir las
composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se
puede mezclar con un diluyente, o se puede encerrar dentro de un
vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u
otro recipiente. El vehículo puede servir como diluyente, que puede
ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un
vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos,
pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles, pomadas, que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en
peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura,
supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados
estériles.
Para la administración oral, el ingrediente
activo se puede combinar con un vehículo oral atóxico
farmacéuticamente aceptable tal como, sin limitación, lactosa,
almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol,
carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, metilcelulosa,
y similares; opcionalmente junto con agentes desintegrantes, tales
como, sin limitación, maíz, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita,
goma de xantano, ácido algínico, y similares; y de manera opcional
agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, goma
arábiga, carbohidratos naturales, \beta-lactosa,
edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma de
tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol,
ceras, y similares; y opcionalmente, agentes lubricantes, por
ejemplo, sin limitación, estearato magnésico, estearato sódico,
ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico,
cloruro sódico, talco, y similares.
En las formas en polvo, el vehículo puede ser un
sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente
activo finamente dividido. El ingrediente activo se puede mezclar
con un vehículo que tiene propiedades aglutinantes en proporciones
adecuadas, y compactarlo con la forma y el tamaño deseado para
producir comprimidos. Los polvos y los comprimidos contienen
preferiblemente de alrededor del 1 a alrededor del 99 por ciento en
peso de ingrediente activo, que es la composición nueva de la
presente invención. Los vehículos sólidos adecuados son
carboximetilcelulosa magnésica, ceras de bajo punto de fusión, y
manteca de cacao.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo
se puede disolver o suspender en un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril, o
una mezcla de agua estéril y un disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo se puede disolver también
en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol
acuoso. Se pueden producir otras composiciones dispersando el
ingrediente activo finamente dividido en una disolución acuosa de
almidón o de carboximetilcelulosa sódica, o en un aceite
adecuado.
La formulación puede estar en una forma
farmacéutica unitaria, que es una unidad físicamente discreta que
contiene una dosis unitaria, adecuada para la administración en
humanos u otros mamíferos. Una forma farmacéutica unitaria puede
ser una cápsula o comprimido, o varias cápsulas o comprimidos. Una
"dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto
activo de la presente invención calculada para producir un efecto
terapéutico deseado, en asociación con uno o más excipientes. La
cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria se puede
variar o ajustar de alrededor de 0,1 a alrededor de 1000 miligramos
o más, según el tratamiento particular implicado.
Las dosis orales típicas de la presente
invención, cuando se usan para los efectos indicados, oscilarán de
alrededor de 0,01 mg/kg/día a alrededor de 100 mg/kg/día,
preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, y lo más
preferiblemente de alrededor de 0,5 mg/kg/día a alrededor de 10
mg/kg/día. En el caso de administración parenteral, en general se
ha demostrado que es ventajoso administrar cantidades de alrededor
de 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 mg/kg/día a 1
mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en una única dosis diaria, o la dosis diaria total se
puede administrar en dosis divididas, dos, tres, o más veces por
día. Cuando la administración es por medio de formas transdérmicas,
por supuesto, la administración es continua.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los siguientes ejemplos describen
cuestiones que se hallan fuera del alcance de las reivindicaciones,
y se describen en esta memoria como ejemplos de referencia. Por
ejemplo, los ejemplos 1-2 a 1-10,
1-12, 1-15 a 1-17,
1-19 a 1-31, 1-36,
1-37, 1-39 a 1-43,
1-47 y 2-1 son ejemplos de
referencia.
La presente invención se describirá con detalle
más adelante en forma de ejemplos, pero no se debería considerar de
ninguna manera que definan los límites de la presente invención.
En los siguientes ejemplos, todos los datos
cuantitativos, si no se indica de otra manera, se refieren a
porcentajes en peso.
Los espectros de ^{1}H RMN se registraron
mediante el uso del espectrómetro Bruker DRX-300
(300 MHz para ^{1}H) en CDCl_{3}. Los desplazamientos químicos
se informan en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS)
como patrón interno a cero ppm. Las constantes de acoplamiento (J)
se proporcionan en hercios, y las abreviaturas s, d, t, q, m, y br
se refieren a singlete, doblete, triplete, cuarteto, multiplete, y
ancho, respectivamente. Los datos de espectroscopia de masas se
registraron en un FINNIGAN MAT 95. La CCF se llevó a cabo en una
placa de gel de sílice prerrevestida (gel de sílice 60
F-254 de Merck). Se usó el gel de sílice (gel
C-200 de WAKO (75-150 \mum)) para
todas las separaciones cromatográficas en columna. En la tabla 1, Z
representa la descomposición.
Todos los productos químicos fueron de grado
reactivo y se adquirieron de Sigma-Aldrich, Wako
Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd.,
Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc,
Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co.,Ltd.
Los efectos de los presentes compuestos se
examinaron mediante los siguientes ensayos y pruebas
farmacológicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron células K562 transformadas con CCR3
humano. El cADN de CCR3 clonado se construyó con el vector pcDNA3 y
se transfectó en una línea de células K562. Las células K562
transformadas con CCR3 humano se mantuvieron en
RPMI-1640 (nº de cat. 22400-089,
Life Technologies) complementado con un 10% de FCS (nº de cat.
A-1115-L, Hyclone),
2-mercaptoetanol 55 \muM (nº de cat.
21985-023, Life Technologies), piruvato sódico 1 mM
(nº de cat. 11360-070, Life Technologies), 100
unidades/ml de penicilina G y 100 \mug/ml de estreptomicina (nº
de cat. 15140-122, Life Technologies), y 0,4 mg/ml
de Geneticina (nº de cat. 10131-035, Life
Technologies) (en adelante denominado "medio de cultivo").
Antes del ensayo de unión a receptor, las células se pretrataron
con medio de cultivo que contenía butirato sódico 5 mM (nº de cat.
193-01522, Wako) (2 x 10^{5} células/ml) durante
20-24 horas para incrementar la expresión de
CCR3.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células pretratadas con butirato,
suspendidas en tampón de unión (HEPES 25 mM de pH 7,6, CaCl_{2} 1
mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5% de BSA, 0,1% de NaN_{3}) a una densidad
de células de 2 x 10^{6} células/ml, se añadieron a 60
\mul/pocillo en una placa de polipropileno de fondo redondo de 96
pocillos (nº de cat. 3365, Costar). Los compuestos, diluidos con el
tampón de unión (concentración 4 veces superior a la concentración
final), se añadieron a 30 \mul/pocillo en la placa de
polipropileno. La eotaxina humana marcada con [^{125}I] (nº de
cat. IM290, Amersham Pharmacia Biotech), diluida con el tampón de
unión a la concentración de 0,4 nM (concentración final: 0,1 nM),
se añadió a 30 \mul/pocillo en la placa de polipropileno. El total
de 120 \mul/pocillo de mezcla de reacción de unión (60
\mul/pocillo de suspensión celular, 30 \mul/pocillo de
disolución de compuesto, y 30 \mul/pocillo de eotaxina marcada con
[^{125}I]) se incubó en la placa de polipropileno durante 1 hora
a temperatura ambiente. Tras la incubación, se transfirieron 100
\mul/pocillo de la mezcla de reacción a una placa de filtración
(nº de cat. MAFB-N0B, Millipore), y se lavó dos
veces con el tampón de lavado (HEPES 25 mM de pH 7,6, CaCl_{2} 1
mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5% de BSA, 0,1% de NaN_{3}, NaCl 0,5 M).
La placa de filtración de 96 pocillos se pretrató con 100
\mul/pocillo de un 0,5% de polietilenimina (nº de cat.
P-3143, Sigma) durante 2-4 horas a
temperatura ambiente, y se lavó con el tampón de lavado dos veces
antes de su uso. La unión inespecífica se determinó mediante una
incubación paralela en presencia de 500 nM de eotaxina sin marcar
(nº de cat. 23209, Genzyme Techne). Las radiactividades que
permanecieron en el filtro se midieron mediante un contador de
centelleo líquido (TopCount^{TM}, Packard) tras la adición de 45
\mul/pocillo de líquido de centelleo (Microscint20, nº de cat.
6013621, Packard). Se calculó el porcentaje de inhibición a cada
concentración de compuesto, y se determinaron los valores de
CI_{50} a partir de la curva de inhibición.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron células K562 transformadas con CCR3
humano. Las células K562 transformadas con CCR3 humano se
mantuvieron en RPMI-1640 complementado con un 10%
de FCS, 2-mercaptoetanol 55 \muM (nº de cat.
21985-023, Life Technologies), piruvato sódico 1
mM, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 \mug/ml de
estreptomicina, y 0,4 mg/ml de Geneticina. Antes del ensayo de
movilización de calcio, las células se pretrataron con medio de
cultivo que contenía butirato sódico 5 mM (2 x 10^{5} células/ml)
durante 20-24 horas para incrementar la expresión
de
CCR3.
CCR3.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células pretratadas con butirato se cargaron
con Fluo-3AM (nº de cat. F-1242,
Molecular Probes) en tampón de carga (disolución de Hanks, nº de
cat. 05906, Nissui, HEPES 20 mM de pH 7,6, 0,1% de BSA, Probenecid 1
mM, nº de cat. P-8761, Sigma,
Fluo-3AM 1 \muM, 0,01% de Pluronic
F-127, nº de cat. P-6866, Molecular
Probes) a una densidad de células de 1 x 10^{7} células/ml.
Después, las células se lavaron con tampón de ensayo de calcio
(disolución de Hanks, nº de cat. 05906, Nissui, HEPES 20 mM de pH
7,6, 0,1% de BSA, Probenecid 1 mM, nº de cat.
P-8761, Sigma). La suspensión de células (3,3 x
10^{6} células/ml) se añadió a 60 \mul/pocillo en una placa
negra de fondo claro de 96 pocillos (nº de cat. 3904, Costar). Los
compuestos, diluidos (concentración de 5 veces la concentración
final) con el tampón de ensayo de calcio, se añadieron a 20
\mul/pocillo en la placa 10 minutos antes del ensayo. Se añadió
eotaxina recombinante humana, diluida con el tampón de ensayo de
calcio a la concentración de 50 nM (concentración final: 10 nM), en
una placa de polipropileno (nº de cat. 3365, Costar). La
movilización del calcio citoplasmático se midió con un
FDSS-6000 o FDSS-3000 (Hamamatsu
Photonics) a lo largo de 60 seg tras la estimulación con eotaxina 10
nM. Se calculó el porcentaje de inhibición a cada concentración de
compuesto, y se determinaron los valores de CI_{50} a partir de la
curva de inhibición.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron células L1.2 transformadas con CCR3
humano. El transformante estable de L1.2 que expresaba CCR3 humano
se estableció mediante electroporación, mediante referencia a los
métodos descritos en J. Exp. Med. 183:2437-2448,
1996. Las células L1.2 transformadas con CCR3 humano se mantuvieron
en RPMI-1640 complementado con un 10% de FCS, 100
unidades/ml de penicilina G y 100 \mug/ml de estreptomicina, y 0,4
mg/ml de Geneticina. Un día antes del ensayo de quimiotaxis, las
células se pretrataron con medio de cultivo que contenía butirato
sódico 5 mM (5 x 10^{5} células/ml) durante 20-24
horas para incrementar la expresión de CCR3.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células pretratadas con butirato se
suspendieron en tampón de quimiotaxis (disolución de Hanks, nº de
cat. 05906, Nissui, HEPES 20 mM de pH 7,6, 0,1% de albúmina de suero
humano, nº de cat. A-1887, Sigma) a una densidad de
células de 1,1 x 10^{7} células/ml. Se preincubó una mezcla de 90
\mul de la suspensión celular y 10 \mul de disolución de
compuesto diluido con el tampón de quimiotaxis (concentración de 10
veces la concentración final) durante 10 minutos a 37ºC. La mezcla
de células y compuestos se añadió a la cámara superior de una
cámara de quimiotaxis de 24 pocillos (Transwell^{TM}, nº de cat.
3421, Costar, tamaño de poro: 5 \mum). Se añadieron 0,5 ml de
disolución de eotaxina recombinante humana 10 nM (nº de cat. 23209,
Genzyme Techne), diluida con tampón de quimiotaxis, a la cámara
inferior de la placa de quimiotaxis. Después, se llevó a cabo la
quimiotaxis en un incubador con CO_{2} a 37ºC durante 4 horas.
Después de 4 horas de incubación, se contaron las células que
migraron mediante el uso de un FACScan (Becton Dickinson). Se
calculó el porcentaje de inhibición a cada concentración de
compuesto, y se determinaron los valores de CI_{50} a partir de la
curva de inhibición.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis de la selectividad se realizó en el
ensayo de movilización de calcio y en el ensayo de unión a receptor
mediante el uso de transformantes estables de CCR1, CCR2, CCR4,
CCR5, CCR7, CCR8, CXCR1 y PAR-1 (receptor activado
por peptidasas). Los métodos para el análisis son los mismos que los
de CCR3. La única diferencia es que se usaron transformantes
estables diferentes para estos análisis de la selectividad.
\vskip1.000000\baselineskip
Se purificaron eosinófilos humanos a partir de
sangre periférica. Se colocaron cuidadosamente veinticinco ml de
sangre heparinizada sobre 15 ml de Mono-Poly
Resolving Medium (nº 16-980-49DN,
ICN Biomedicals Co. Ltd, Japón) en un tubo de 50 ml (nº
2335-050, Iwaki, Japón), y después se centrifugaron
a 400G durante 20 min a temperatura ambiente. Tras la
centrifugación, los eritrocitos se eliminaron mediante lisis
hipotónica. El sedimento de leucocitos polimorfonucleares se incubó
con microesferas CD16 anti-humano (nº
130-045-701, Milteynyi Biotec GmbH,
Alemania) durante 30 min a 4ºC. Después de lavar las células, se
eliminaron los neutrófilos marcados magnéticamente aplicando la
suspensión de células a columnas BS (nº
130-041-304, Milteynyi Biotec GmbH,
Alemania) conectadas a VarioMACS (nº
130-090-282, Milteynyi Biotec GmbH,
Alemania).
Se llevó a cabo el ensayo de quimiotaxis con el
uso de los eosinófilos obtenidos mediante el mismo protocolo que
usaba los transformantes estables de CCR3, de células L1.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales y Métodos: Los animales usados
en este estudio fueron monos Cynomolgus (Macaca fascicularis)
macho adultos, capturados en el medio silvestre, que pesaban de 4,0
a 9,0 kg (Charles River BRF, Inc.). Todos los animales estudiados
mostraron una sensibilidad respiratoria natural al extracto inhalado
de Ascaris suum. Los animales se albergaron de manera
individual en salas con un ambiente controlado en jaulas de malla
abierta, y se les proporcionó alimento dos veces al día y agua a
voluntad. Cada animal se sometió a ayuno durante aproximadamente 12
horas antes del día del estudio. Para cada estudio, los animales se
anestesiaron con hidrocloruro de ketamina (7 mg/kg, i.m.; Ketaset,
Fort Dodge, IA) y xilacina (1,2 mg/kg, i.m.; Bayer Corp., Elkart,
IN), se entubaron con un tubo endotraqueal con manguito (5,0 mm de
DI; Mallinckrodt Critical Care, Glen Falls, NY) y se sentaron en
una silla de soporte especialmente diseñada. Se usó ketamina (5
mg/kg, i.m.) para complementar la anestesia según fuera
necesario.
necesario.
Protocolo del Estudio: Se determinó la
reactividad de las vías respiratorias (AR) a metacolina inhalada
seguido de lavado broncoalveolar (LBA) para determinar la
composición celular de las vías respiratorias (ACC) 3 días antes
(día 0) y 3 días después (día 10) de tres inhalaciones en días
alternos (días 3, 5, 7) de extracto de Ascaris suum. Los
animales se dejaron reposar 6 a 8 semanas entre estudios para
permitir que la reactividad de las vías respiratorias y la
inflamación volvieran a los niveles iniciales
(pre-antígeno). Los estudios de tratamiento se
agruparon con estudios de control con vehículo para asegurar que no
hubo cambios de sensibilidad hacia el antígeno a lo largo
del
tiempo.
tiempo.
Los compuestos de ensayo disueltos en
Etanol:PEG400:Agua (10:50:40 v/v) se administraron con
anestesia
ligera.
ligera.
Sistema de Administración en Aerosol y
Exposiciones por Inhalación: Las exposiciones por inhalación de
aerosol se administraron mediante respiración con presión positiva
intermitente con un respirador 7A de Bird Mark y un
micronebulizador (modelo 8158). Cada exposición consistió en 30
respiraciones (presión inspiratoria máxima=20 cmH_{2}O). El
extracto de Ascaris suum (Greer Laboratories, Lenoir, NC) se
diluyó con PBS hasta una concentración umbral final determinada
previamente para cada animal y se administró en forma de un aerosol
(tamaño de partícula <2 \mum). Se disolvió metacolina (Sigma
Chemical Co, St. Louis, Missouri) en PBS a una concentración de 100
mg/ml y posteriormente se prepararon diluciones en serie de 30, 10,
3, 1, 0,3 y 0,1 mg/ml para la nebuliza-
ción.
ción.
Medida de la Resistencia del Sistema
Respiratorio (Rrs): El animal se conectó a un ventilador Harvard
(Harvard Apparatus, S. Natick, MA) a través del tubo endotraqueal y
se ventiló a una velocidad de entre 30-35
respiraciones por minuto. Se midió el caudal de aire mediante un
neumotacógrafo Fleisch (Hans Rudolph), y la presión torácica se
midió mediante un transductor de presión Validyne (como la
diferencia entre la presión en el extremo distal del tubo
endotraqueal y la presión ambiental). El neumotacógrafo y el
transductor Validyne se conectaron a un preamplificador y después a
un analizador respiratorio MI^{2} (Malvern, PA). Mediante el uso
de las señales primarias de caudal y presión, el analizador calculó
la resistencia y la distensibilidad de las vías respiratorias (así
como otros parámetros respiratorios diversos).
Determinaciones de las Respuestas a Dosis de
Metacolina: Para determinar la reactividad de las vías
respiratorias a la metacolina inhalada, se realizaron curvas de
respuesta a dosis acumulativa mediante la administración de
concentraciones crecientes de metacolina hasta que se obtuvieron
incrementos de Rrs de entre un 100 y un 200%. Se llevó a cabo una
exposición a un control con vehículo antes de la primera dosis de
metacolina. Los cambios de Rrs se midieron continuamente a lo largo
de un período de 10 minutos tras la exposición al aerosol. Las
exposiciones al aerosol se separaron de 5 a 10 minutos, o hasta que
la Rrs volvió a los valores iniciales.
Determinación de los Valores de
PC_{100}: La resistencia obtenida con PBS se asignó a un valor
de cero. Se introdujo en el ordenador el incremento en porcentaje
de resistencia por encima de cero a cada dosis de metacolina, y el
programa usó un algoritmo para determinar la concentración de
metacolina exacta que provocó un incremento de la resistencia del
100% por encima del valor inicial (PC_{100}). Las diferencias de
los valores de PC_{100} (día 10-día 0) se
calcularon como logaritmos (base 10) para normalizar los datos y
tener en cuenta la gran variación de valores absolutos de
PC_{100} entre animales.
Lavado Broncoalveolar: Tras las
determinaciones de las respuestas a dosis de metacolina, cada mono
se colocó en decúbito supino y se guió un broncoscopio de fibra
óptica (Olympus Optical, modelo 3C-10, Lake Success,
NY) a través de la carina y se encajó en un bronquio de quinta a
séptima generación. Se infundió un total de 15 ml de solución
salina tamponada con bicarbonato (pH 7,4) y se aspiró cuidadosamente
a través de un canal del broncoscopio. Las muestras recogidas se
centrifugaron inmediatamente a 2000 rpm durante 10 minutos a 4ºC.
Los sedimentos resultantes se resuspendieron en solución salina
equilibrada de Hank exenta de Ca++ y Mg++. Para evitar los efectos
posibles del procedimiento de LBA sobre la composición celular de
los pulmones, se llevó a cabo el LBA en los pulmones derecho e
izquierdo de manera alternada. Se obtuvo el número total de
leucocitos por mililitro de líquido de LBA mediante el uso de un
contador Coulter (Coulter Corp., Miami, FL). La composición de
células del LBA se determinó mediante el recuento de un mínimo de
200 células de una preparación en portaobjetos de citocentrífuga
con tinción de
Wright.
Wright.
Muestras de Sangre: Las muestras de
sangre se recogieron antes y 30 minutos, 1 h y 2 h después de la
primera dosis de los compuestos de ensayo (en la mañana del día 2),
inmediatamente antes de cada dosis subsiguiente, y 30 minutos, 1 h
y 2 h después de la dosis final (en la tarde del día 9). La sangre
se recogió de la vena femoral en EDTA, se centrifugó a 1500 rpm
durante 15 minutos a 4ºC y el plasma se almacenó a -70ºC hasta que
se analizaron los compuestos de ensayo.
Análisis Estadístico: Todos los datos se
estudiaron estadísticamente con el uso de la prueba t de Student,
en la que un valor de p <0,05 se consideró estadísticamente
significativo.
Los resultados de los ensayos de unión a
receptor (RBA) y del ensayo de movilización de Ca^{2+} (Ca^{2+})
se muestran en los Ejemplos y en las tablas de los Ejemplos más
adelante. Los datos corresponden a los compuestos producidos
mediante síntesis en fase sólida, y así corresponden a unos niveles
de pureza de alrededor del 40 al 90%. Por razones prácticas, los
compuestos se agrupan en tres clases de actividad, como sigue:
CI_{50} = A\
100\ nM < B\ 500\ nM <
C
Los compuestos de la presente invención
muestran también una selectividad de más de 100 veces respecto de
CCR1, CCR5, CCR7, CCR8 y CXCR1 en los ensayos de unión a
receptor.
Los compuestos de la presente invención muestran
un efecto inhibidor dependiente de la dosis sobre la quimiotaxis
inducida por eotaxina de eosinófilos humanos, y una actividad
intensa en los ensayos in vivo.
\newpage
Compuesto de partida
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una mezcla de
4-cloro-3-nitro-benzonitrilo
(24,0 g, 131 mmol) y
3,5-dicloro-fenol (32,0 g, 197 mmol)
en THF seco (150 ml) se le añadió NaH (6,84 g, 171 mmol) por partes
y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar
a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y se añadieron 100
ml de agua helada y 20 ml de NaOH ac. 4 N al residuo. El
precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con NaOH ac.
0,5 N y agua, y se secó al vacío para proporcionar el
5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)nitrobenceno
(40,0 g, 98,4%) en forma de un sólido amarillento.
(2) La mezcla de
5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)nitrobenceno
(4,08 g, 13,20 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (17,87 g,
79,20 mmol) en EtOAc (200 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
vertió en NaHCO_{3} ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc. El
extracto se lavó con salmuera, y se secó con MgSO_{4}. El
disolvente se evaporó al vacío para proporcionar
5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)anilina
(3,53 g, 95,8%).
(3) Se disolvió
5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)anilina
(3,53 g, 12,65 mmol) en una mezcla de HCl ac. conc. (6,33 ml) y
HOAc (2,53 ml). La disolución se enfrió a 0ºC y se le añadió nitrito
sódico (0,96 g, 13,9 mmol) en agua (1,27 ml) gota a gota con
agitación. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se añadió
gota a gota a una mezcla suspendida de CuCl (0,63 g, 6,32 mmol) en
una disolución saturada de SO_{2} en HOAc (25,3 ml) a 5ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 10ºC, y se vertió
en agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto se
lavó con NaHCO_{3} ac. sat., salmuera, y se secó con MgSO_{4}.
El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar cloruro de
5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonilo
en forma de un polvo marrón (4,45 g, 97%): HPLC-MS
(ESI): Calc. para C_{13}H_{6}Cl_{3}NO_{3}S
[M+H]^{+} 362, hallado: 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1-1
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
(R)-(+)-3-aminoquinuclidina 2HCl
(2,87 g, 14,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) se le añadió
Et_{3}N (5,88 ml, 42,0 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente, seguido de la adición de una disolución de
cloruro de
5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonilo
(90%, 4,83 g, 12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) gota a
gota. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, se
añadió CH_{2}Cl_{2} (160 ml) y la mezcla se lavó con agua,
Na_{2}CO_{3} ac. sat., salmuera, y se secó con MgSO_{4}. El
disolvente se evaporó, y el producto se recristalizó a partir de una
mezcla de EtOAc y hexano para proporcionar
N-(R)-(+)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonamida
(4,30 g, 79,2%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
1,46-1,59 (2H, m), 1,68-1,72 (1H,
m), 1,86-1,88 (2H, m), 2,69-2,99
(6H, m), 3,20-3,28 (1H, m),
3,46-3,51 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,04
(2H, s), 7,32 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,64, 2,07
Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,07 Hz); HPLC-MS (ESI): Calc.
para C_{20}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{3}S [M+H]^{+}
452, hallado:
452.
452.
Peso molecular: 452,36
Punto de fusión: 215-220ºC
(descomp.)
Grado de actividad de CCR3: A
Grado de actividad de CI_{50}: A
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
N^{1},N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina
(74,0 mg, 0,84 mmol) y Et_{3}N en CH_{2}Cl_{2} seco (3 ml) se
le añadió una disolución de cloruro de
5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonilo
(90%, 282 mg, 0,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (6 ml) gota a
gota. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y la mezcla se
lavó con agua, salmuera, y se secó con MgSO_{4}. El disolvente se
evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 10:1) para proporcionar
5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida
en forma de un sólido blanco (220 mg, 75,9%):
HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{19}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{4}S [M+H]^{+} 414,
hallado: 414.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
dihidrofuran-2,5-diona (396 mg, 4,00
mmol) y 1,2-dibromo-etano (1,50 g,
8,00 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (829
mg, 6,00 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo
durante la noche y se evaporó el disolvente. La mezcla se diluyó con
EtOAc (150 ml), se lavó con agua, Na_{2}CO_{3} ac. sat.,
salmuera, y se secó con MgSO_{4}. El disolvente se evaporó para
proporcionar
1-(2-bromo-etil)-pirrolidin-2,5-diona,
que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional (580
mg, 70,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida
(41,4 mg, 0,1 mmol) en DMF seco (2 ml) se le añadió
1-(2-bromo-etil)-pirrolidin-2,5-diona
(30,9 mg, 0,15 mmol) y NaH (60%, 6,00 mg, 0,15 mmol). La mezcla se
agitó durante 8 horas a 90ºC. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se evaporó el disolvente. La mezcla se diluyó con EtOAc
(60 ml), se lavó con salmuera, y se secó con MgSO_{4}. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante CCF
preparativa (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 20/1) para proporcionar
5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-[2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida
(44 mg, 81,6%), y la base libre se convirtió en la sal de HCl
mediante HCl 4 N en dioxano.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,76
(4H, s), 2,85 (6H, s), 3,56 (4H, br, s), 3,74-3,80
(2H, m), 3,94 (2H, br, s), 7,01 (1H, d, J = 8,64 Hz), 7,09 (2H, s),
7,33 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,64 Hz), 8,21 (1H, s);
HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{5}S.HCl [M+H]^{+} 539,
hallado: 539.
Peso molecular: 575,90
Punto de fusión:
Grado de actividad de CCR3: A
Grado de actividad de CI_{50}: A
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de ácido
(2S)-benciloxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-propiónico
(4,16 g, 12,3 mmol), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(2,83 g, 14,8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,99 g,
14,8 mmol) y Et_{3}N (5,14 ml, 36,9 mmol) en THF seco (20 ml) se
le añadió hidrocloruro de éster etílico de ácido
amino-acético (1,72 g, 12,3 mmol) por partes. La
mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente.
El disolvente orgánico se evaporó al vacío, y el residuo se diluyó
con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 0,5 N, NaHCO_{3} ac.
saturado, salmuera, y se secó con MgSO_{4}. La capa orgánica se
concentró para proporcionar éster etílico de ácido
[(2S)-benciloxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-acético
(5,10 g, 97,9%) en forma de un aceite amarillo pegajoso:
HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{23}H_{25}N_{3}O_{5} [M+H]^{+} 424, hallado:
424.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de un 10% de Pd/C (0,50 g) en
MeOH seco (70 ml) se le añadió una disolución de éster etílico de
ácido
[(2S)-benciloxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-acético
(5,10 g, 17,6 mmol) en MeOH seco (30 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 1 atm de H_{2} en un hidrogenador durante 1 día a
temperatura ambiente. Después de eliminar todas las partículas con
un filtro de celita, el filtrado se concentró al vacío para
proporcionar éster etílico de ácido
[(2S)-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-acético
(3,26 g, 91,6%) en forma de un aceite: HPLC-MS
(ESI): Calc. para C_{15}H_{19}N_{3}O_{3} [M+H]^{+}
290, hallado: 290.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución de éster etílico de ácido
[(2S)-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-acético
(3,25 g, 11,2 mmol) y Et_{3}N en MeOH seco se calentó a reflujo
durante la noche. El precipitado blanco resultante se recogió y se
secó para proporcionar
(3S)-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-2,5-diona
(1,80 g, 65,9%): HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{13}H_{13}N_{3}O_{2} [M+H]^{+} 244, hallado:
244.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(0,19 g, 5,08 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió una disolución
de
(3S)-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-2,5-diona
(0,30 g, 1,23 mmol) en THF (10 ml) gota a gota. La mezcla de
reacción se agitó a 75ºC durante la noche, y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadieron sucesivamente 0,19 ml de agua, 0,19 ml de
NaOH ac. 4 N, y 0,58 ml de agua a la mezcla a 0ºC. El precipitado
blanco resultante se eliminó mediante filtración con un filtro de
celita, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar
3-(piperazin-(2S)-ilmetil)-1H-indol
(0,26 g, cuant.) en forma de un aceite amarillo:
HPLC-MS (ESI): Calc. para C_{13}H_{17}N_{3}
[M+H]^{+} 216, hallado: 216.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-(piperazin-(2S)-ilmetil)-1H-indol
(33,0 mg, 0,15 mmol) y diisopropil-etil amina (0,08
ml, 0,46 mmol) en THF seco (2 ml) se le añadió cloruro de
5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonilo
(50,0 mg, 0,14 mmol) por partes. La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al
vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1) dos veces para proporcionar
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-[(3S)-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-sulfonil]-benzonitrilo
(6,20 mg, 7,5%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,56-3,07 (7H, m), 3,71-3,75 (1H, d,
J = 10,9 Hz), 3,83-3,86 (1H, d, J = 11,1 Hz), 6,98
(2H, d, J = 1,7 Hz), 7,04-7,05 (1H, d, J = 2,3 Hz),
7,10-7,15 (1H, t, J = 7,0 Hz),
7,20-7,25 (1H, t, J = 7,0 Hz),
7,28-7,29 (1H, t, J = 1,9 Hz),
7,37-7,40 (1H, d, J = 7,9 Hz),
7,55-7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,75-7,78 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 8,09 (1H, br),
8,28-8,29 (1H, d, J = 2,1 Hz);
HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{26}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{3}S [M+H]^{+} 541,
hallado: 541.
Peso molecular: 541,46
Punto de fusión: 128-129ºC
Grado de actividad de CCR3: A
Grado de actividad de CI_{50}: A
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1-4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución precalentada (50ºC) de éster
metílico de ácido
2,3-dibromo-propiónico en tolueno
(40 ml) y Et_{3}N (5,80 ml, 41,6 mmol), se le añadió
N,N'-dibencil-etano-1,2-diamina
(4,90 ml, 20,8 mmol) gota a gota. La suspensión espesa blanca
resultante se calentó a reflujo hasta proporcionar una disolución
clara, y la disolución se agitó a reflujo durante la noche. Después
de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
extrajo con HCl 2 N (aprox. 500 ml) y el extracto se neutralizó con
NaOH 4 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, y se
concentró para proporcionar éster metílico de ácido
1,4-dibencil-piperazin-2-carboxílico
(5,73 g, 84,8%) en forma de un aceite incoloro:
HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{20}H_{24}N_{2}O_{2} [M+H]^{+} 325, hallado:
325.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(1,54 g, 40,6 mmol) se le añadió éster metílico de ácido
1,4-dibencil-piperazin-2-carboxílico
(3,00 g, 9,25 mmol) por partes a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriarla a
0ºC, se añadieron sucesivamente 1,5 ml de agua, 1,5 ml de NaOH ac. 4
N, y 4,5 ml de agua. La mezcla se agitó durante 1 hora, y el
precipitado blanco se eliminó mediante filtración a través de un
filtro de celita. El filtrado se concentró al vacío para
proporcionar
(1,4-dibencil-piperazin-2-il)-metanol
(2,74 g, cuant.) en forma de un aceite amarillo:
HPLC-MS (ESI): Calc. para C_{19}H_{24}N_{2}O
[M+H]^{+} 297, hallado: 297.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de cloruro de tionilo (1,63 ml,
22,4 mmol) en CCl_{4} (30 ml) se le añadió una disolución de
(1,4-dibencilpiperazin-2-il)-metanol
(2,74 g, 9,25 mmol) en CCl_{4} gota a gota en 10 minutos. La
suspensión producida se agitó durante 2 horas a 77ºC. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de agua helada y
la capa acuosa se separó del disolvente orgánico. El pH de la capa
acuosa se ajustó a 12 con NaOH ac. 4 N, y se extrajo con CHCl_{3}
tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con
MgSO_{4}, y se concentraron para proporcionar un aceite pardusco
que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH=30/1) para proporcionar
1,4-dibencil-2-clorometil-piperazina
en forma bruta (3,08 g, 95%, aprox. una pureza del 90% en el
análisis de HPLC). El compuesto se usó para la siguiente reacción
sin purificación adicional: HPLC-MS (ESI): Calc.
para C_{19}H_{23}ClN_{2} [M+H]^{+} 315, hallado:
315.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1,2,4-triazol (48,3 mg, 0,70 mmol) en DMF (2 ml) se
le añadió NaH (18,3 mg, 0,76 mmol). Después de 10 minutos de
agitación, se añadió
1,4-dibencil-2-(clorometil)piperazina
(200 mg, 0,64 mmol) y KI (156 mg, 0,70 mmol) a la mezcla. La mezcla
se agitó a 60ºC durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y
se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de
sílice-NH (Hex/AcOEt = 1/4) para proporcionar
1,4-dibencil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperazina
(220,0 mg, 99,7%): HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{21}H_{25}N_{5} [M+H]^{+} 348, hallado: 348.
A una disolución de
1,4-dibencil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperazina
(206 mg, 0,59 mmol) en MeOH (3,0 ml) se le añadieron unas cuantas
gotas de HCl 4 N en 1,4-dioxano y un 20% de
Pd(OH)_{2} húmedo (100 mg). La mezcla se agitó
durante la noche en atmósfera de H_{2} con un globo. El
catalizador se eliminó mediante filtración a través de un filtro de
celita, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar
dihidrocloruro de
2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperazina
(122,9 mg, 86,3%): HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{7}H_{13}N_{5} [M+H]^{+} 168, hallado: 168.
A una suspensión de dihidrocloruro de
2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperazina
(104 mg, 0,39 mmol) y Et_{3}N (157,7 mg, 1,56 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió
[{[(tert-butoxi-carbonil)oxi]amino}(ciano)metil]benceno
(106,5 mg, 0,43 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de
sílice (MeOH/CHCl_{3} = 1/50 - 1/10) para proporcionar
3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1-piperazincarboxilato
de tert-butilo (50,9 mg, 48,9%): HPLC-MS
(ESI): Calc. para C_{11}H_{20}N_{6}O_{2} [M+H]^{+}
268, hallado: 268.
A una disolución de
3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1-piperazincarboxilato
de tert-butilo (29,5 mg, 0,11 mmol) y
di-isopropil-etil amina (28,5 mg,
0,22 mmol) en THF (2 ml) se le añadió cloruro de
5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)bencenosulfonilo
(40,0 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a 50ºC durante la noche.
El disolvente se eliminó y el residuo se diluyó con CHCl_{3}, se
lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó
con MgSO_{4}. El disolvente se evaporó al vacío, y el residuo
resultante se purificó mediante CCF prep. (MeOH/CHCl_{3} = 1/10)
para proporcionar
4-{[5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1-piperazin-carboxilato
de tert-butilo (42,5 mg, 64,9%): HPLC-MS
(ESI): Calc. para C_{25}H_{26}Cl_{2}N_{6}O_{5}S
[M+H]^{+} 593, hallado: 593.
A una disolución de
4-{[5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1-piperazincarboxilato
de tert-butilo (37 mg, 0,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml)
se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (1 ml). La
mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó al vacío, el residuo se trituró con Et_{2}O
y el sólido blanco se recogió mediante filtración para proporcionar
hidrocloruro de
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1-piperazinil]sulfonil}benzonitrilo
(28,5 mg, 86,3%).
^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): 2,30-3,37 (1H, m),
3,71 (1H, t, J = 12,9 Hz), 4,01 (2H, d, J = 14,2 Hz), 4,56 (1H, dd,
J = 14,2, 5,4 Hz), 4,60-4,63 (1H, m), 4,82 (1H, dd,
J = 13,9, 9,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 1,6
Hz), 7,59 (1H, t, J = 3,5, 1,6 Hz), 7,68 (1H, s), 8,05 (1H, d, J =
2,2 Hz), 8,07 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,51 (1H, br, s), 9,58 (1H,
br, s); HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{25}H_{26}Cl_{2}N_{6}O_{5}S [M+H]^{+} 494,
hallado: 494.
Peso molecular: 529,84
Punto de fusión: 177ºC (descomp.);
Grado de actividad de CCR3: A
Grado de actividad de CI_{50}: A
Los compuestos de los Ejemplos
1-5 a 47 como se muestran en la Tabla 1 se
sintetizaron mediante un procedimiento similar al descrito en los
Ejemplos 1-1 a 1-4 anteriores, o
mediante reacciones convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2-1
(1) A una disolución de
3-amino-4-(3,5-dicloro-fenoxi)-benzonitrilo
(4,19 g, 15 mmol) en HCl ac. [HCl conc. (10 ml) + agua (25 ml)] se
le añadió una disolución de NaNO_{2} (1,14 g, 16,5 mmol) en agua
(6 ml) gota a gota con agitación por debajo de 4ºC. Tras la
adición, el pH de la disolución se llevó a 4 mediante la adición de
acetato sódico. Después de agitar a 0ºC durante 20 minutos, la
mezcla se añadió a una disolución caliente (80ºC) de
O-etilditiocarbonato potásico (4,81 g, 30 mmol) en
agua (45 ml) con agitación. La mezcla se agitó a 80ºC durante 0,5
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la disolución se
extrajo con EtOAc, y se secó con MgSO_{4}. El disolvente se
evaporó para proporcionar éster O-etílico de éster
S-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenílico]
de ácido ditiocarbónico, que se usó para la siguiente reacción sin
purificación adicional [5,50 g, 66,8% (pureza del 70%)].
(2) Una mezcla de éster O-etílico de
éster
S-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenílico]
de ácido ditiocarbónico [5,50 g, 10,2 mmol (pureza del 70%)], KOH
(3,37 g, 60,1 mmol) en etanol (20 ml) se sometió a reflujo durante
1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el
disolvente. Se añadieron 30 ml de agua helada al residuo. El pH de
la mezcla se ajustó a 4 mediante la adición de ácido acético. La
mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua,
salmuera, y se secó con MgSO_{4}. El disolvente se evaporó para
proporcionar
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-mercapto-benzonitrilo,
que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional
[3,20 g, 75,5% (pureza del 70%)].
(3) A una suspensión de hidrobromuro de
4-bromo-piperidina (2,94 g, 12 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se le añadió NEt_{3} (3,04 g, 4,2 ml,
30 mmol) con agitación. Se añadió dicarbonato de
di-tert-butilo (3,14 g, 14,4 mmol) 10 min más tarde. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} (60 ml). La mezcla se lavó con HCl ac. 0,2 N,
5% de NaHCO_{3} ac., salmuera, y se secó con MgSO_{4}. El
disolvente se evaporó para proporcionar éster tert-butílico
de ácido
4-bromo-piperidin-1-carboxílico
en forma de un líquido incoloro que se usó para la siguiente etapa
sin purificación adicional [2,60 g, 69,5% (pureza del 70%)].
(4) Una mezcla de
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-mercapto-benzonitrilo
[338 mg, 0,8 mmol, (pureza del 70%)], éster tert-butílico de
ácido
4-bromo-piperidin-1-carboxílico
[362 mg, 0,96 mmol, (pureza del 70%)], y K_{2}CO_{3} (552 mg, 4
mmol) en DMF seco (8 ml) se agitó a 95ºC durante la noche. El
disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó con EtOAc (100 ml).
La mezcla se lavó con salmuera, y la capa orgánica se secó con
MgSO_{4}. El disolvente se evaporó para proporcionar éster
tert-butílico de ácido
4-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenilsulfanil]-piperidin-1-carboxílico
que se usó para la siguiente reacción sin purificación [360 mg,
56,3% (pureza del 60%)].
(5) A una disolución de éster
tert-butílico de ácido
4-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenilsulfanil]-piperidin-1-carboxílico
[320 mg, 0,4 mmol (pureza del 60%)] en una mezcla de CCl_{4} (6
ml) y CH_{3}CN (6 ml) se le añadió una disolución de NaIO_{4}
(599 mg, 2,80 mmol) y RuCl_{3} (41,5 mg, 0,2 mmol) en agua (12
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y
se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml).
La mezcla se lavó con agua, salmuera, y se secó con MgSO_{4}. El
disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante CCF
preparativa (EtOAc/Hexano = 1:1) para proporcionar éster
tert-butílico de ácido
4-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-benceno-sulfonil]-piperidin-1-carboxílico
(50,0 mg, 24,4%): HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{5}S [M+H]^{+} 511,
hallado: 511.
(6) A una disolución de éster
tert-butílico de ácido
4-[5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-piperidin-1-carboxílico
(30 mg, 0,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió HCl 4 N
(en dioxano, 0,6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. El precipitado blanco producido se recogió
mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar
hidrocloruro de
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-(piperidin-4-sulfonil)-benzonitrilo
(23 mg,
87,6%).
87,6%).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,72-1,77 (2H, ddm, J
= 13,4 Hz, J = 3,78 Hz), 2,03-2,09 (2H, ddm, J =
13,4 Hz, J = 3,78 Hz), 3,09 (2H, br, S), 3,18 (2H, br, S), 4,94 (1H,
q, J = 3,78 Hz), 7,54 (1H, d, J = 9,03 Hz), 7,96 (2H, s), 8,07 (1H,
s), 8,76 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,83 (1H, br, S), 9,14 (1H, br, S);
HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{18}H_{17}Cl_{3}N_{2}O_{3}S [M+H]^{+} 411,
hallado: 411.
Peso molecular: 447,77
Punto de fusión: 220-226ºC
(descomp.)
Grado de actividad de CCR3: C
Grado de actividad de CI_{50}: C
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3-1
(1) A una suspensión de dihidrocloruro de
1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
(44,9 mg, 0,205 mmol) en THF se le añadió NaH (60%, 41,0 mg, 1,03
mmol) por partes, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla
agitada se añadió después a una disolución de cloruro de
2-cloro-5-nitro-bencenosulfonilo
(52,5 mg, 0,205 mmol) en THF gota a gota a 0ºC. La mezcla
resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas.
(2) Después de retirar el baño de hielo, se
añadió NaH (60%, 9,80 mg, 0,246 mmol) a la mezcla, seguido de la
adición de 3,5-dicloro-bencenotiol
(44,0 mg, 0,246 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas, y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con
EtOAc y se lavó con agua, NaOH 1 N, y salmuera. La capa orgánica se
secó con MgSO_{4}, y se concentró al vacío para proporcionar un
producto bruto. El compuesto bruto se purificó adicionalmente
mediante CCF preparativa para proporcionar
N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(3,5-dicloro-fenil-sulfanil)-5-nitro-bencenosulfonamida
(41,3 mg, 41,3%) en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,48-1,59 (1H, m), 1,61-1,73 (1H,
m), 1,75-1,83 (2H, m), 2,54-2,61
(1H, m), 2,64-2,82 (2H, m),
2,85-2,90 (2H, t, J = 7,5 Hz),
3,19-3,27 (1H, dd, J = 9,4, 14,1 Hz),
3,42-3,46 (1H, m), 7,13-7,16 (1H,
d, J = 8,9 Hz), 7,39-7,40 (2H, d, J = 1,9 Hz),
7,52-7,53 (1H, t, J = 1,9 Hz),
8,18-8,22 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz),
8,87-8,88 (1H, d, J = 2,5 Hz);
HPLC-MS (ESI): Calc. para
C_{19}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{4}S_{2} [M+H]^{+}
488, hallado: 488.
Peso molecular: 488,41
Punto de fusión: 256ºC
Claims (19)
1. Un derivado de bencenosulfonamida de fórmula
(I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal suya:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X
- representa O o S;
- R^{1}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C_{1-6} carbonilo, amino, alquil C_{1-6} amino, di-(alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, fenilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;
- R^{2}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C_{1-6} carbonilo, amino, alquil C_{1-6} amino, di-(alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, fenilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;
- R^{3}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carboxi, tetrazolilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} carbonilo, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6} amino, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno o hidroxi;
- R^{4}
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las que
- R^{71}
- representa hidrógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, carboxi, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- Z^{1}
- representa -[CH_{2}]_{p}-, en la que p representa un número entero 1 ó 2;
- R^{81}
- representa hidrógeno, alcoxi C_{1-6} carbonilo, o alquilo C_{1-6} sustituido con pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
con la condición de que cuando
R^{81} es hidrógeno, R^{82} o R^{83} es distinto de
hidrógeno;
- Z^{2}
- representa -[CH_{2}]_{q}-, en la que q representa un número entero seleccionado de 0 a 3;
el anillo A representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{A} es el único
heteroátomo;
el anillo B representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{B} es el único
heteroátomo.
2. El derivado de bencenosulfonamida de fórmula
(I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal suya según
la reivindicación 1,
en el que R^{4} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{81}
- representa hidrógeno, metoxicarbonilo o alquilo C_{1-6} sustituido con 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2,5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, o 2,6-dioxo-piperidin-3-ilo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi;
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi o carboxi; y
con la condición de que cuando
R^{82} y R^{83} son hidrógeno al mismo tiempo, R^{81} es
distinto de hidrógeno, o cuando R^{81} y R^{83} son hidrógeno
al mismo tiempo, R^{82} es distinto de
hidrógeno.
3. El derivado de bencenosulfonamida de la
reivindicación 1, en el que el derivado es de fórmula
(I-b), su forma tautomérica o estereoisomérica, o
una sal suya:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1}
- representa fluoro, cloro, bromo, yodo, o nitro;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro, bromo, yodo, o nitro;
- R^{3}
- representa acetilo, ciano, o tetrazolilo;
- R^{4}
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R^{71}
- representa hidrógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, carboxi, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- Z^{1}
- representa -[CH_{2}]_{p}-, en la que p representa un número entero 1 ó 2;
- R^{81}
- representa hidrógeno, alcoxi C_{1-6} carbonilo, o alquilo C_{1-6} sustituido con pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, amino, o carboxi,
con la condición de que cuando
R^{81} es hidrógeno, R^{82} o R^{83} es distinto de
hidrógeno;
- Z^{2}
- representa -[CH_{2}]_{q}-,
en la
que
- q
- representa un número entero seleccionado de 0 a 3;
el anillo A representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{A} es el único
heteroátomo;
el anillo B representa un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, en el que el átomo de
nitrógeno N^{B} es el único
heteroátomo.
4. El derivado de bencenosulfonamida de la
reivindicación 3, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una
sal
en la que:
- R^{1}
- representa fluoro, cloro o bromo;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro o bromo;
- R^{3}
- representa ciano;
- R^{4}
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R^{72}
- representa hidrógeno, carboxi, alcanoilo C_{1-6}, amino, (alquil C_{1-6})amino, di-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})amino carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dichos pirrolidinilo y piperidinilo están opcionalmente sustituidos con mono- o di-oxo;
- R^{81}
- representa hidrógeno, metoxicarbonilo o alquilo C_{1-6} sustituido con 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2,5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, o 2,6-dioxo-piperidin-3-ilo;
- R^{82}
- representa hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi;
- R^{83}
- representa hidrógeno, hidroxi o carboxi; y
con la condición de que cuando
R^{82} y R^{83} son hidrógeno al mismo tiempo, R^{81} es
distinto de hidrógeno, o cuando R^{81} y R^{83} son hidrógeno
al mismo tiempo, R^{82} es distinto de
hidrógeno.
5. El derivado de bencenosulfonamida, su forma
tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente
aceptable suya según las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho
derivado de bencenosulfonamida de la fórmula se selecciona del
grupo que consiste en:
(R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonamida;
(S)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-ciano-2-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonamida;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-{4-[(2S)-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-[3-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-sulfonil]-benzonitrilo;
\global\parskip0.980000\baselineskip
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-{4-[(2S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitrilo;
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3-{(2S)-[(2S)-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-pirrolidin-1-sulfonil}-benzonitrilo;
N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(3,5-diclorofenilsulfanil)-5-nitro-bencenosulfonamida;
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(4-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-piperidin-1-ilsulfonil)benzonitrilo;
(3'S,5'S)-metil-1'-(5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil)-1,3'-bipirrolidin-5'-carboxilato;
3-(4-((3S,4S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-4-hidroxipirrolidin-1-il)piperidin-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo;
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-((3S,3'S,4S)-3,4-dihidroxi-1,3'-bipirrolidin-1'-ilsulfonil)benzonitrilo;
Ácido
(S)-1-(1-(5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)fenilsulfonil)piperidin-4-il)pirrolidin-2-carboxílico;
4-(3,5-diclorofenoxi)-3-(2-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)piperidin-1-ilsulfonil)benzonitrilo;
y
(R)-5-ciano-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil)-N-(1-aza-biciclo
[2.2.2]oct-3-il)bencenosulfonamida.
6. Un medicamento que comprende el derivado de
bencenosulfonamida de fórmula (I), su forma tautomérica o
estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable suya según
la reivindicación 1 como ingrediente activo.
7. El medicamento según la reivindicación 6, que
comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
8. El medicamento según la reivindicación 6, en
el que dicho derivado de bencenosulfonamida de fórmula (I), su
forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente
aceptable suya es un antagonista de CCR3.
9. El medicamento según la reivindicación 6,
adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis de una alteración o
enfermedad inflamatoria.
10. El medicamento según la reivindicación 9, en
el que dicha alteración o enfermedad inflamatoria se selecciona del
grupo que consiste en asma, rinitis, enfermedades alérgicas y
patologías autoinmunitarias.
11. El medicamento según la reivindicación 6,
adecuado para el tratamiento o la prevención de una enfermedad
seleccionada del grupo que consiste en VIH, granuloma pulmonar y
enfermedad de Alzheimer.
12. El uso de un derivado de bencenosulfonamida,
su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente
aceptable suya según la reivindicación 1 a 5 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de una alteración o
enfermedad relacionada con CCR3.
13. El uso de la reivindicación 12, en la que
dicha alteración o enfermedad es una alteración o enfermedad
inflamatoria o de la inmunorregulación.
14. El uso de la reivindicación 12, en el que
dicha alteración o enfermedad se selecciona del grupo que consiste
en asma, rinitis, enfermedades alérgicas, y patologías
autoinmunitarias.
15. El uso de la reivindicación 12, en el que
dicha alteración o enfermedad se selecciona del grupo que consiste
en VIH, granuloma pulmonar y enfermedad de Alzheimer.
16. El uso de la reivindicación 12, en el que
dicho derivado de bencenosulfonamida, su forma tautomérica o
estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable suya se
formula con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. El uso de al menos un compuesto según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para controlar
una alteración o enfermedad inflamatoria o de la inmunorregulación,
en el que la cantidad del compuesto en el medicamento es una
cantidad eficaz como antagonista de CCR3.
18. El medicamento de la reivindicación 17, en
el que el excipiente es una sustancia inerte tal como un vehículo,
un diluyente, un agente aromatizante, un edulcorante, un lubricante,
un solubilizante, un agente de suspensión, un aglutinante, un
agente desintegrante de comprimidos o un agente de
encapsulación.
19. El uso de la reivindicación 16, en el que el
excipiente es una sustancia inerte tal como un vehículo, un
diluyente, un agente aromatizante, un edulcorante, un lubricante, un
solubilizante, un agente de suspensión, un aglutinante, un agente
desintegrante de comprimidos o un agente de encapsulación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03006293 | 2003-03-24 | ||
EP03006293 | 2003-03-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2315647T3 true ES2315647T3 (es) | 2009-04-01 |
Family
ID=33040909
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08010543T Expired - Lifetime ES2401911T3 (es) | 2003-03-24 | 2004-03-11 | Derivados de 2-fenoxi- y 2-fenilsulfanil-bencenosulfonamida con actividad antagonista de CCR3 para el tratamiento de asma y otras alteraciones inflamatorias o inmunológicas |
ES04719389T Expired - Lifetime ES2315647T3 (es) | 2003-03-24 | 2004-03-11 | Derivados 2-fenoxi y 2-fenilsulfonamida con actividad antagonista de ccr3 para el tratamiento del asma y otros trastornos inflamatorios o inmunologicos. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08010543T Expired - Lifetime ES2401911T3 (es) | 2003-03-24 | 2004-03-11 | Derivados de 2-fenoxi- y 2-fenilsulfanil-bencenosulfonamida con actividad antagonista de CCR3 para el tratamiento de asma y otras alteraciones inflamatorias o inmunológicas |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7674797B2 (es) |
EP (2) | EP1608374B9 (es) |
JP (1) | JP5208412B2 (es) |
KR (1) | KR101109296B1 (es) |
CN (2) | CN1802159B (es) |
AR (1) | AR043648A1 (es) |
AT (1) | ATE413178T1 (es) |
AU (2) | AU2004224807A1 (es) |
BR (1) | BRPI0408682A (es) |
CA (1) | CA2520225C (es) |
CL (1) | CL2004000626A1 (es) |
CY (1) | CY1108746T1 (es) |
DE (1) | DE602004017588D1 (es) |
DK (1) | DK1608374T5 (es) |
ES (2) | ES2401911T3 (es) |
GT (1) | GT200400049A (es) |
HK (2) | HK1093317A1 (es) |
HN (1) | HN2004000103A (es) |
IL (2) | IL171069A (es) |
MX (1) | MXPA05010055A (es) |
MY (2) | MY138926A (es) |
NO (1) | NO332932B1 (es) |
NZ (1) | NZ542920A (es) |
PE (1) | PE20050991A1 (es) |
PL (1) | PL1608374T3 (es) |
PT (1) | PT1608374E (es) |
RU (1) | RU2380356C2 (es) |
SI (1) | SI1608374T1 (es) |
TW (1) | TWI342777B (es) |
UY (1) | UY28239A1 (es) |
WO (1) | WO2004084898A1 (es) |
ZA (1) | ZA200507806B (es) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5613937A (en) | 1993-02-22 | 1997-03-25 | Heartport, Inc. | Method of retracting heart tissue in closed-chest heart surgery using endo-scopic retraction |
JP2003081937A (ja) | 2001-09-07 | 2003-03-19 | Bayer Ag | ベンゼンスルホンアミド誘導体 |
BRPI0408682A (pt) * | 2003-03-24 | 2006-03-28 | Actimis Pharmaceuticals Inc | derivado de benzenossulfonamida, medicamento, uso do derivado de benzenossulfonamida, e, processo para controlar uma doença ou distúrbio inflamatórios ou imuno-reguladores em humanos e animais |
ATE492536T1 (de) * | 2005-08-12 | 2011-01-15 | Hoffmann La Roche | Fluorsubstituierte 2-oxo-azepan-derivate |
HUP0500877A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-05-29 | Sanofi Aventis | Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use and intermediates |
JP2009508929A (ja) * | 2005-09-22 | 2009-03-05 | サノフイ−アベンテイス | Ccr3受容体リガンドとしてのアミノ−アルキル−アミド誘導体 |
HUP0500886A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-29 | Sanofi Aventis | Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use |
WO2007122103A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diazepan derivatives modulators of chemokine receptors |
HUP0800478A2 (en) | 2008-07-31 | 2010-03-01 | Sanofi Aventis | Substituted pyrrolidinyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin derivatives as ccr3 receptor ligands |
DK2385938T3 (en) * | 2009-01-12 | 2015-04-27 | Pfizer Ltd | Sulfonamidderivater |
AR078120A1 (es) | 2009-04-22 | 2011-10-19 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Antagonistas de ccr3 de arilsulfonamida 2,5-disustituida y composiciones farmaceuticas |
AU2010239341B2 (en) * | 2009-04-22 | 2015-07-02 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | Arylsulfonamide CCR3 antagonists |
EP2749554B1 (en) * | 2009-04-22 | 2017-12-20 | SMA Therapeutics, Inc. | 2,5-disubstituted arylsulfonamide CCR3 antagonists |
US20130040844A1 (en) * | 2010-01-28 | 2013-02-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Biomarkers of aging for detection and treatment of disorders |
US20160208011A1 (en) | 2010-01-28 | 2016-07-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same |
US10487148B2 (en) | 2010-01-28 | 2019-11-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for treating aging-associated impairments |
WO2017120461A1 (en) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same |
DK2542542T3 (en) * | 2010-03-02 | 2015-07-20 | Axikin Pharmaceuticals Inc | ISOTOPIC ENRICHED ARYL SULPHONAMIDE CCR3 ANTAGONISTS |
WO2011116161A2 (en) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Axikin Pharmaceuticals Inc. | Arylsulfonamide ccr3 antagonists |
GB201009603D0 (en) * | 2010-06-08 | 2010-07-21 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory agent |
WO2012004714A2 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
EP2590972B1 (en) | 2010-07-09 | 2015-01-21 | Pfizer Limited | N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
AU2011313906B2 (en) * | 2010-10-11 | 2015-08-13 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | Salts of arylsulfonamide CCR3 antagonists |
US9161968B2 (en) | 2011-04-08 | 2015-10-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods of neuroprotection involving macrophage colony stimulating factor receptor agonists |
EP2892884A1 (en) | 2012-09-07 | 2015-07-15 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | Isotopically enriched arylsulfonamide ccr3 antagonists |
TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
US10905779B2 (en) | 2013-12-09 | 2021-02-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for screening human blood products comprising plasma using immunocompromised rodent models |
MX2016007492A (es) | 2013-12-09 | 2017-03-06 | Univ Leland Stanford Junior | Métodos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con el envejecimiento. |
MA39822A (fr) | 2014-04-03 | 2018-02-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dérivés de pyrimidine bicycle |
KR20170024087A (ko) | 2014-07-01 | 2017-03-06 | 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 | 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도 |
CN105884674B (zh) * | 2015-01-05 | 2019-07-26 | 南开大学 | 色氨酸衍生物及制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 |
JP6921006B2 (ja) | 2015-06-15 | 2021-08-18 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 老化関連症状を治療するための方法および組成物 |
US10245285B2 (en) | 2016-04-28 | 2019-04-02 | Alkahest, Inc. | Blood plasma and plasma fractions as therapy for tumor growth and progression |
JP2018062085A (ja) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | 株式会社Nippo | モルタルの製造方法と製造装置 |
EA039316B1 (ru) | 2016-10-24 | 2022-01-12 | Алкахест, Инк. | Фракции плазмы крови в качестве лечения когнитивных расстройств, связанных со старением |
KR20190131078A (ko) | 2017-04-05 | 2019-11-25 | 알카헤스트 인코포레이티드 | Ccr3-억제제를 사용한 노화 관련 장애 치료를 위한 방법 및 조성물 |
EP4299129A3 (en) | 2017-04-26 | 2024-03-20 | Alkahest, Inc. | Dosing regimen for treatment of cognitive impairments with blood plasma products |
US11040068B2 (en) | 2017-04-26 | 2021-06-22 | Alkahest, Inc. | Dosing regimen for treatment of cognitive and motor impairments with blood plasma and blood plasma products |
AU2019364271A1 (en) | 2018-10-26 | 2021-06-03 | Alkahest, Inc. | Use of plasma and plasma fractions for improvement of pain, wound healing, and postoperative recovery |
CN114835687B (zh) * | 2021-04-02 | 2023-09-05 | 北京华森英诺生物科技有限公司 | AhR抑制剂 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2275354A (en) | 1937-11-29 | 1942-03-03 | May & Baker Ltd | Preparation of new therapeutically useful heterocyclic compounds |
GB1368948A (en) | 1970-11-11 | 1974-10-02 | Manuf Prod Pharma | Pyridine derivatives |
US4233409A (en) * | 1979-07-05 | 1980-11-11 | Monsanto Company | Polymeric blend |
WO1989005836A1 (en) | 1987-12-14 | 1989-06-29 | The Dow Chemical Company | Abs compositions having trimodal rubber particle distributions |
US5041498A (en) * | 1990-01-02 | 1991-08-20 | The Dow Chemical Company | Trimodal ABS compositions having good gloss and reduced gloss sensitivity |
DE4404749A1 (de) * | 1994-02-15 | 1995-08-17 | Bayer Ag | ABS-Polymer-Zusammensetzungen mit gleichmäßiger matter Oberfläche |
DE19507749A1 (de) * | 1995-03-06 | 1996-09-12 | Bayer Ag | Thermoplastische Formmassen vom ABS-Typ |
DE19518025A1 (de) * | 1995-05-17 | 1996-11-21 | Bayer Ag | Thermoplastische ABS-Formmassen |
US6153757A (en) | 1995-12-08 | 2000-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors and intermediates useful for their preparation |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
DE19649249A1 (de) * | 1996-11-28 | 1998-06-04 | Bayer Ag | Verbesserte thermoplastische Formmassen vom ABS-Typ |
WO1999004794A1 (en) | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity |
CA2329777A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Dashyant Dhanak | Ccr-3 receptor antagonists |
WO2000042003A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Warner-Lambert Company | Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors |
WO2000076513A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
AU5600100A (en) | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
AU1201101A (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-30 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
EP1237849A1 (en) | 1999-11-05 | 2002-09-11 | University College London | Activators of soluble guanylate cyclase |
DE10008419A1 (de) | 2000-02-23 | 2001-08-30 | Bayer Ag | Polymerzusammensetzungen mit verbesserter Eigenschaftskonstanz |
DE10008420A1 (de) | 2000-02-23 | 2001-08-30 | Bayer Ag | Polymerzusammensetzungen mit verbesserter Eigenschaftskonstanz |
GB0013060D0 (en) * | 2000-05-31 | 2000-07-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US6638950B2 (en) * | 2000-06-21 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity |
JP2003081937A (ja) * | 2001-09-07 | 2003-03-19 | Bayer Ag | ベンゼンスルホンアミド誘導体 |
DE10145773A1 (de) | 2001-09-17 | 2003-04-03 | Bayer Ag | ABS-Zusammensetzungen mit verbesserten Eigenschaftskombinationen |
HUP0401924A3 (en) | 2001-11-14 | 2009-07-28 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands, their use and pharmaceutical compositions containing them |
ITMI20021058A1 (it) | 2002-05-17 | 2003-11-17 | Chiesi Farma Spa | Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito |
JP2004217654A (ja) * | 2002-12-27 | 2004-08-05 | Japan Tobacco Inc | 縮合n含有へテロ環化合物及びその医薬用途 |
BRPI0408682A (pt) * | 2003-03-24 | 2006-03-28 | Actimis Pharmaceuticals Inc | derivado de benzenossulfonamida, medicamento, uso do derivado de benzenossulfonamida, e, processo para controlar uma doença ou distúrbio inflamatórios ou imuno-reguladores em humanos e animais |
JP2011147872A (ja) | 2010-01-21 | 2011-08-04 | Kansai Kanaami Kk | 積層焼結フィルター |
WO2011116161A2 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Axikin Pharmaceuticals Inc. | Arylsulfonamide ccr3 antagonists |
-
2004
- 2004-03-11 BR BRPI0408682-1A patent/BRPI0408682A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-11 KR KR1020057017943A patent/KR101109296B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-03-11 DK DK04719389.1T patent/DK1608374T5/da active
- 2004-03-11 AU AU2004224807A patent/AU2004224807A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-11 WO PCT/EP2004/002496 patent/WO2004084898A1/en active Application Filing
- 2004-03-11 US US10/550,482 patent/US7674797B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-11 ES ES08010543T patent/ES2401911T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-11 EP EP04719389A patent/EP1608374B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-11 PL PL04719389T patent/PL1608374T3/pl unknown
- 2004-03-11 JP JP2006504635A patent/JP5208412B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-11 DE DE602004017588T patent/DE602004017588D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-11 NZ NZ542920A patent/NZ542920A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-11 RU RU2005132616/04A patent/RU2380356C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-11 CN CN2004800135855A patent/CN1802159B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-11 SI SI200430947T patent/SI1608374T1/sl unknown
- 2004-03-11 AT AT04719389T patent/ATE413178T1/de active
- 2004-03-11 EP EP08010543A patent/EP1997495B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-11 CA CA2520225A patent/CA2520225C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-11 MX MXPA05010055A patent/MXPA05010055A/es active IP Right Grant
- 2004-03-11 CN CN2011100309647A patent/CN102146053A/zh active Pending
- 2004-03-11 ES ES04719389T patent/ES2315647T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-11 PT PT04719389T patent/PT1608374E/pt unknown
- 2004-03-11 ZA ZA200507806A patent/ZA200507806B/xx unknown
- 2004-03-18 AR ARP040100901A patent/AR043648A1/es active IP Right Grant
- 2004-03-22 MY MYPI20041019A patent/MY138926A/en unknown
- 2004-03-22 MY MYPI20081829A patent/MY149046A/en unknown
- 2004-03-22 GT GT200400049A patent/GT200400049A/es unknown
- 2004-03-23 TW TW093107694A patent/TWI342777B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-03-23 PE PE2004000301A patent/PE20050991A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-23 UY UY28239A patent/UY28239A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-24 CL CL200400626A patent/CL2004000626A1/es unknown
- 2004-03-24 HN HN2004000103A patent/HN2004000103A/es unknown
-
2005
- 2005-09-22 IL IL171069A patent/IL171069A/en active IP Right Grant
- 2005-10-21 NO NO20054878A patent/NO332932B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-03 HK HK07100055.5A patent/HK1093317A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-30 CY CY20091100112T patent/CY1108746T1/el unknown
- 2009-05-26 HK HK09104732.6A patent/HK1126136A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-07-16 US US12/504,606 patent/US20090286771A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-25 IL IL200580A patent/IL200580A/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-05-27 AU AU2011202499A patent/AU2011202499B2/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-08-26 US US14/010,354 patent/US9206186B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2315647T3 (es) | Derivados 2-fenoxi y 2-fenilsulfonamida con actividad antagonista de ccr3 para el tratamiento del asma y otros trastornos inflamatorios o inmunologicos. | |
ES2354378T3 (es) | Derivados de arilsulfonamida para usar como antagonistas de ccr3 en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunológicos. | |
ES2311126T3 (es) | Derivados de triazolil tropano como moduladores de ccr5. | |
AU2012238285B2 (en) | Benzenesulfonamide derivatives |