JP5208412B2 - ベンゼンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬製剤の活性成分として有用である、ベンゼンスルホンアミド誘導体に関するものである。本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体は、CCR3（CC型ケモカインレセプター3）アンタゴニスト活性を有し、かつCCR3活性に関連した疾患の予防、及び治療、特に喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、及び他の炎症性／免疫学性疾患に使用することができる。
ケモカインとは、走化性サイトカインのことであり、その主な機能は、関連するケモカインレセプターを発現する炎症細胞を、表面上から炎症部位に移動させることである。ケモカインには２つの種類（C--X--C (.アルファ.)、及びC--C(i)）があり、最初の２つのシステインを、単一アミノ酸により分離させること、又は近接させること、どちらかに依存する。
C-Cケモカインの一種である、エオタキシンは、8.4kDa(74アミノ酸)ポリペプチドであり、高い親和性を有するレセプターCCR3にのみ結合する。インビボ、及びインビトロにおいて、エオタキシンは、CCR3を発現する炎症細胞の走化性の原因となる[Elsner J., Hochstetter R., Kimming D.、及びKapp A.の論文：「ヒトエオタキシンは、ヒト好酸球の呼吸バーストの強いアクチベーターである。」（Eur. J. Immunol., 26: 1919-1925, 1996）。
該ケモカインレセプターCCR3は、公知のリガンド、さらには、エオタキシン-2(CCL24)、RANTES(CCL5)、MCP-3(CCL7)、及びMCP-4(CCL13)を含むエオタキシンに結合する、G-タンパク質共役型の７つの膜貫通領域レセプター（GPCR）である。CCR3は、慢性喘息症状に関連する炎症細胞で発現される。このような炎症細胞は、好酸球［Sabroe I., Conroy D.M., Gerard N.P., Li Y., Collins P.D., Post T.W., Jose P.J., Williams T.J., Gerard C.J., Ponath P.D.の論文 （J. Immunol. 161: 6139- 6147, 1998）］、好塩基球［Uguccioni M., Mackay C.R., Ochensberger B., Loetscher P., Rhis S., LaRosa G.J., Rao P., Ponath P.D., Baggiolini M., Dahinden C.A.の論文 （J. Clin. Invest. 100: 1137-1143, 1997）］、Th2細胞［Sallusto F., Mackay C.R., Lanzavecchia A.の論文 （Science. 277: 2005-2007, 1997）］、肺胞マクロファージ［Park I.W., Koziel H., Hatch W., Li X., Du B., Groopman J.E.の論文 （Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:864-71, 1999）］, 及び肥満細胞［Oliveira S.H.、及びLukacs N.W.の論文 （Inflamm. Res. 50: 16E-174. 2001）］を含む。また、上皮細胞株であるBEAS-2Bは、TNF-α、及びIFN-γで刺激され、CCR3を発現することが報告されている［Stellato C., Brummet M.E., Plitt J.R., Shahabuddin S., Baroody F.M., Liu M., Ponath P.D.、及び Beck L.A. J.の論文 （Immunol., 166: 1457-1461, 2001）］。
動物モデルにおいて、エオタキシン-ノックアウトマウスは、抗原誘発後に、好酸球増加の低下を示した[Rothenberg M.E., MacLean J.A., Pearlman E., Luster A.D., 及びLeder P. J. Exp.の論文 （Med., 185: 785 790, 1997）]。IL5-/エオタキシン二重ノック-アウトマウスにおいて、抗原誘発に応答する好酸球増加、又はAHRは、なかった［Foster P.S., Mould A.W., Yang M., Mackenzie J., Mattes J., Hogan S.P., Mahalingam S., Mckenzie A.N.J., Rothenberg M.E., Young I.G., Matthaei K.I., 及び Webb D.C.の論文 （Immunol. Rev., 179, 173-181, 2001）］。臨床的に、エオタキシン、及びCCR3のmRNA、及びタンパク質発現は、アトピー性喘息の肺組織中に観察され、かつAHRに関連し、FEW、及び肺好酸球増加を低下させる［（Ying S., Robin D.S., Meng Q., Rottman J., Kennedy R., Ringler D.J., Mackay C.R., Daugherty B.L., Springer M.S., Durham S.R., Williams T.J., 及びKay A.B.の論文）：「アトピー性喘息における、エオタキシン、及びCCR3mRNAの発現亢進と、タンパク質」：「気管支上皮、及び内皮細胞に対する、気道反応性亢進、及びエオタキシンmRNAの支配的な共存との関連」（Eur. J. Immunol., 27, 3507-3516, 1997；Lamkhioued Renzi P.M., AbiYounes S., GarciaZepada E.A., Allakhverdi Z., Ghaffar O., Rothenberg M.D., Luster A.D., 及びHamid Q.の論文）：「気管支胚胞の破壊、及び炎症部位への好酸球の走化性に起因する、喘息患者の気管における、エオタキシンの発現増加」（J.Immunol., 159: 4593 4601, 1997; Jahnz-Royk K., Plusa T. 及び Mierzejewska J.の論文）：「喘息、又は慢性閉塞性肺疾患を持つ患者の血清中のエオタキシン」：「好酸球カチオン性タンパク質と肺機能との関係」（Mediators of Inflammation, 9: 175-179, 2000）］。さらに、アレルギー性鼻炎において、CCR3-発現Th2リンパ球は、エオタキシン発現細胞に近接している、鼻ポリープ中の好酸球と共存している［Gerber B.O., Zanni M.P., Uguccioni M., Loetscher M., Mackay C.R., Pichler W.J., Yawalkar N., Baggiolini M., 及びMoser B.の論文：「好酸球とのTリンパ球の共存における、エオタキシンレセプターCCR3の機能発現」（CURRENT BIOLOGY 7: 836 843, 1997）］。さらに、喘息の危険因子として知られている、ウイルス感染（RSV、インフルエンザウイルス）は、組織好酸球増加症と関連のある、肺組織中のエオタキシン発現を増加させる［Matsukura S., Kokubo F., Kubo H., Tomita T., Tokunaga H., Kadokura M., Yamamoto T., Kuroiwa Y., Ohno T., Suzaki H.、及びAdachi M.の論文:「インフルエンザAウイルス感染後の正常な気管上皮細胞によるRANTESの発現」（Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255- 264, 1998）；Saito T., Deskin R.W., Casola A., Haeberle H., Olszewska B., Ernest P.B., Alam R., Ogra P.L.、及びGarofalo R.の論文：「ヒト上皮細胞における、ケモカイン産生の選択的調節」（J. Infec. Dis., 175: 497- 504, 1997）］。従って、CCR3と、エオタキシンを含む関連したケモカインとの結合は、喘息、鼻炎、及びアレルギー性疾患、並びに関節リウマチ、グレーブス病、及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫症状を含む、炎症性、及び免疫調節性疾患、及び病気の重要な媒体になることを意味している。また、CCR3と、関連したケモカインとの結合は、HIV ［(Marone G. de Paulis A, Florio G. Pekaroli A, Rossi F. Triggiani M.の論文: Int Arch Allergy Immunol 2001 Jun;125(2)/89-95)、(Li Y らの論文: Blood 2001 Jun 1; 97(11):3484 90)、及び(Marone G. Florio G. Petraroli A, Triggiani M, de Paulis Aの論文: Trends Immunol 2001 May;22 (5):229-32)］、肺肉芽腫 [Ruth JH, Lukacs NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M, Kunkel SL, Stricter RM, Chensue SWの論文:J Immunol 1998 Oct 15;161 (8):4276-82]、及びアルツハイマー病 [Xia MQ, Qin SX, Wu LJ, Mackay CR, 及び Hyman BTの論文: Am J Pathol 1998 Ju1;153 (1):31- 37]を含むウイルス感染の重要な因子であることを意味している。
従って、CCR3は、重要な標的であり、かつCCR3の拮抗作用は、前記炎症性、及び免疫調節性疾患、及び病気の治療に有効となるようである。
国際公開公報WO 2000/76514、及びWO 2000/76513は、下記一般式により表される、CCR3活性を含むケモカインレセプターのシクロペンチル調節剤を開示している：
Figure 0005208412
（式中のX"、x、y、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'、R7'、及びR8'は、該出願書類に規定されている。）。
また、他の出願は、CCR3調節剤を開示している。しかし、該文献、及び他の文献にも、有効なCCR3アンタゴニスト活性を有する、単純なベンゼンスルホンアミド誘導体は、開示されていない。
有効なCCR3アンタゴニスト活性を有する化合物の開発は、所望されているCCR3活性に関連する疾患の予防、及び治療に使用され得る。
（発明の要旨）
ベンゼンスルホンアミド誘導体の化学的修飾の広範囲研究の結果、本発明者らは、本発明に関連した構造の化合物が、予想外に優れたCCR3アンタゴニスト活性を有することを見出した。本発明は、これらの発見をもとに、達成されたものである。
本発明は、下記式(I)に示された新規ベンゼンスルホンアミド誘導体、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの塩を提供する：
Figure 0005208412
（式中、Xは、O、又はSであり；
R1は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルカノイル、フェニル、任意にモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、又は任意にモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシであり；
R2は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルカノイル、フェニル、任意にモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、又は任意にモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシであり;
R3は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、テトラゾリル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルアミノ、任意にモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲン、又はヒドロキシで置換されたC1-6アルキルであり；
R4は、下記式により表される：
Figure 0005208412
（式中、R40は、ピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意に、モノ-、又はジ-オキソ、任意にアミノ、(C1-6アルキル)アミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノからなる群から選択された置換基を、1、又は2有する7-オキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イル、又はN、及びOからなる群から選択されたヘテロ原子を、1、又は2含み、かつ任意に、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、及びC1-6アルキルからなる群から選択された置換基を1〜3有する、5、又は8員環飽和複素環であり；
R41は、水素原子、任意にアミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、又は2,5-ジオキソピロリジン-1-イルで置換されたC1-6アルキル、又は任意にヒドロキシで置換されたC5-8シクロアルキルであり、
又は
R40、及びR41は、隣接するN原子とともに、任意にOで中断された5〜8員環飽和複素環を形成してもよく；
R42は、任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキレン、又は少なくとも１のヒドロキシ、及びさらに任意に、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、及びC1-6アルキルからなる群から選択された置換基で、１、又は２の置換された、C5-8シクロアルキルであり、又は
R41、及びR42は、隣接するN原子とともに、任意にNH、又はOで中断された5〜8員環飽和複素環を形成してもよく、ここで前記5〜8員環飽和複素環は、モノ-、又はジ-オキソで置換されており；
但しR41が水素原子、任意にアミノで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、又はジ(C1-6アルキル)アミノである場合、R42は、ヒドロキシ置換C1-6アルキレン、又はカルボキシ置換C1-6アルキレンであり；
R43は、水素原子、あるいは任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり；
R44は、水素原子、あるいは任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり；
但し、R41、及びR42が、隣接するN原子とともに、5〜8員環飽和複素環を形成する場合、R44は、ヒドロキシ置換C1-6アルキル、又はカルボキシ置換C1-6アルキルであり；
R45、R47、R49、及びR50は、それぞれ独立に、水素原子、又はC1-6アルキルを表し；
R46、及びR48は、独立に、任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキレンを表し；
nは、1〜３から選択された整数であり；
mは、０〜３から選択された整数であり；
R51は、水素原子、C1-6アルキル、あるいは任意にNH、又はOで中断された3〜8員環飽和環であり；
R52は、水素原子、C1-6アルコキシカルボニル、又はカルボキシ、アミノ、（C1-6アルキル）アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキルスルホニル)アミノ、N-(C1-6アルカノイル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されたピロリジニル、又は任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されたピペリジニルで置換された、C1-6アルキルであり、
但し、R51、及びR52が、同時に水素原子である場合、R3は、テトラゾリル、又はC1-6アルカノイルであり、又はR51が、水素原子、又はC1-6アルキルである場合、R52は、水素原子以外であり；
R61、及びR62は、独立に、水素原子、あるいは任意にヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、又はモノ-、ジ-、又はトリハロゲンで置換されたC1-6アルキルを表し；
R71は、水素原子、又は任意にアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
R72は、水素原子、カルボキシ、C1-6アルカノイル、アミノ、(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、任意にヒドロキシ、カルボキシ、又はモノ-、ジ-、又はトリハロゲンで置換されたC1-6アルキル、任意にモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、ピロリジニル、又はピペリジニルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
Z1は、-[CH2]p-であり、ここでpは、１、又は２の整数であり；
R81は、水素原子、C1-6アルコキシカルボニル、あるいはピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
R82は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、あるいはヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり、
R83は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、あるいはヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり、
但しR81が、水素原子である場合、R82、又はR83は、水素原子以外であり；
Z2は、-[CH2]q-であり、ここでqは、０〜３から選択された整数であり；
R91は、水素原子、又は任意にフェニルで置換されたC1-6アルキルであり；
R111は、水素原子、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルカノイル、N-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、任意にモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換された、C1-6アルコキシ、あるいは任意にヒドロキシ、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲン、アミノ、(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキルスルホニル)アミノ、N-(C1-6アルカノイル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、ピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
A環は、該窒素原子NAが、唯一のヘテロ原子である、3〜8員環飽和複素環であり；
B環は、該窒素原子NBが、唯一のヘテロ原子である、3〜8員環飽和複素環であり；
C環、及びD環は、共に、7〜15員環ジアザ二環であり；かつ
E環は、該窒素原子NEが、唯一のヘテロ原子である、5〜8員環飽和複素環である。）。）。
また、本発明は、ヒト、又は動物対象のCCR3関連疾患、又は病気を治療、又は予防する方法を提供し、該方法は、治療的有効量の式(I)に示されたベンゼンスルホンアミド誘導体、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの生理的に許容し得る塩を、前記対象に投与することを含む。
さらに、本発明は、CCR3関連疾患、又は病気を治療し、又は予防する薬剤の調整における、式(I)に示されたベンゼンスルホンアミド誘導体、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの生理的に許容し得る塩の使用を提供する。
驚くべきことに、本発明の化合物は、優れたCCR3アンタゴニスト活性を示す。従って、これらは、CCR3関連疾患の治療に有用となり得る薬剤、又は医薬組成物の製造に適している。さらに、本発明の化合物は、CCR3に拮抗するので、これらは、下記のような疾患の治療、及び予防に有用である：喘息、鼻炎、及びアレルギー疾患、及び関節リュウマチ、グレーブス病、及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫症状である。従って、CCR3は、重要な標的であり、かつCCR3の拮抗作用は、前記炎症性、及び免疫調節性疾患、及び病気の治療、及び予防に有効となるようである。
また、本発明の化合物は、CCR3に関連する病気である、HIV、肺肉芽種（lung granuloma）、及びアルツハイマー病を含むウイルス感染のような疾患の治療、及び予防に有用である。
他の実施態様において、式(I)の化合物は、R4が下記式で表されるものである：
Figure 0005208412
（式中、R40は、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-l-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル、4-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-6-イル、2,5-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、及び2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル、-2-イル、-3-イル、又は-4-イル（前記ピペリジンは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されている。）、ヘキサヒドロアゼピン-1-イル、-2-イル、-3-イル、又は-4-イル（前記ヘキサヒドロアゼピンは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されている。）、及び任意にアミノで置換された7-オキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イルからなる群から選択された置換基を有する、C1-6アルキルであり；
R41は、水素原子、シクロペンチル、又は任意にアミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、又は2,5-ジオキソピロリジン-1-イルで置換されたC1-6アルキルであり、
R42は、カルボキシ、又はモノ、又はジヒドロキシで置換されたシクロヘキシルで置換されたC1-4アルキレンであり、
R41、及びR42は、隣接するN原子とともに、5、又は6員環飽和複素環を形成してもよく；
但し、R41が、水素原子、任意にアミノ、C1-6アルキルアミノ、又はジ(C1-6アルキル)アミノで置換されたC1-6アルキルである場合、R42は、ヒドロキシ置換C1-6アルキレン、又はカルボキシ置換C1-6アルキレンであり；
R43は、水素原子、又は任意にヒドロキシで置換されたC1-6アルキルであり、
R44は、任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり、
但しR41、及びR42が、隣接するN原子とともに、5、又は6員環飽和複素環を形成する場合、R44は、ヒドロキシ置換C1-6アルキル、又はカルボキシ置換C1-6アルキルであり；
R45、R47、R49、及びR50は、独立に、水素原子、メチル、又はエチルを表し；
R46、及びR48は、独立に、任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキレンを表し；
R51は、水素原子、シクロペンチル、エチル、又はメチルであり；
R52は、メトキシカルボニル、又はカルボキシ、アミノ、メトキシカルボニル、メタンスルホニルアミノ、アセトアミド、インドリル、テトラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピロリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-l-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル、4-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-6-イル、2,5-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、2,6-ジオキソピペリジン-1-イル、又は2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イルで置換された、C1-6アルキルであり；
R61、及びR62は、独立に、ベンジル、又はフェネチルを表し；
R72は、水素原子、カルボキシ、C1-6アルカノイル、アミノ、(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、任意にヒドロキシ、カルボキシ、又はモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、任意にモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、ピロリジニル、又はピペリジニルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
R81は、水素原子、メトキシカルボニル、あるいは2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル、4-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-6-イル、2,5-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、又は2,6-ジオキソピペリジン-3-イルで置換されたC1-6アルキルであり；
R82は、水素原子、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されたC1-6アルキルであり；
R83は、水素原子、ヒドロキシ、又はカルボキシであり；
但し、R82、及びR83が、同時に水素原子である場合、R81は、水素原子以外であり、又はR81、及びR83が、同時に水素原子である場合、R82は、水素原子以外であり；
R91は、ベンジル、又はフェネチルである。）。
また、式(I)の他の好ましい化合物は、式(I-b)で表される：
Figure 0005208412
（式中、R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はニトロであり；
R2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はニトロであり；
R3は、アセチル、シアノ、又はテトラゾリルであり；
R4は、下記式により表される：
Figure 0005208412
（式中、R40は、ピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意に、モノ-、又はジ-オキソ、任意にアミノ、(C1-6アルキル)アミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノからなる群から選択された置換基を、任意に1、又は2個有する7-オキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イル、又はN、及びOからなる群から選択されたヘテロ原子を、1、又は2個含み、かつ任意に、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、及びC1-6アルキルからなる群から選択された置換基を1〜3有する、5、又は8員環飽和複素環であり；
R41は、水素原子、任意にアミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、又は2,5-ジオキソピロリジン-1-イルで置換されたC1-6アルキル、又は任意にヒドロキシで置換されたC5-8シクロアルキルであり、又は
R40、及びR41は、隣接するN原子とともに、任意にＯで中断された5〜8員環飽和複素環を形成してもよく；
R42は、任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキレン、又は少なくとも１のヒドロキシ、及びさらに任意に、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、及びC1-6アルキルからなる群から選択された１、又は２個の置換基で置換された、C5-8シクロアルキルであり、又は
R41、及びR42は、隣接するN原子とともに、任意にNH、又はＯで中断された5〜8員環飽和複素環を形成してもよく、ここで前記5〜8員環飽和複素環は、モノ-、又はジ-オキソで置換されており；
但しR41が水素原子、任意にアミノで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、又はジ(C1-6アルキル)アミノである場合、R42は、ヒドロキシ置換C1-6アルキレン、又はカルボキシ置換C1-6アルキレンであり；
R43は、水素原子、又は任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり；
R44は、任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり；
但し、R41、及びR42が、隣接するN原子とともに、モノ-、又はジ-オキソで置換された5〜8員環飽和複素環を形成する場合、R44は、ヒドロキシ置換C1-6アルキル、又はカルボキシ置換C1-6アルキルであり；
R45、R47、R49、及びR50は、独立に、水素原子、又はC1-6アルキルを表し；
R46、及びR48は、独立に、任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキレンを表し；
nは、1〜３から選択された整数であり；
mは、０〜３から選択された整数であり；
R51は、水素原子、C1-6アルキル、又は任意にNH、又はOで中断された3〜8員環飽和環であり；
R52は、水素原子、C1-6アルコキシカルボニル、あるいはアミノ、（C1-6アルキル）アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキルスルホニル)アミノ、N-(C1-6アルカノイル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されたピロリジニル、又は任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されたピペリジニルで置換された、C1-6アルキルであり、
但し、R51、及びR52が、同時に水素原子である場合、R3は、テトラゾリル、又はC1-6アルカノイルであり、又はR51が、水素原子、又はC1-6アルキルである場合、R52は、水素原子以外であり；
R61、及びR62は、独立に、水素原子、あるいは任意にヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、又はモノ-、ジ-、又はトリハロゲンで置換されたC1-6アルキルを表し；
R71は、水素原子、あるいは任意にアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
R72は、水素原子、カルボキシ、C1-6アルカノイル、アミノ、(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、任意にヒドロキシ、カルボキシ、又はモノ-、ジ-、又はトリハロゲンで置換されたC1-6アルキル、任意にモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシであり、ピロリジニル、又はピペリジニルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
Z1は、-[CH2]p-であり、ここでpは、１、又は２の整数であり；
R81は、水素原子、C1-6アルコキシカルボニル、あるいはピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
R82は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、あるいはヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり、
R83は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、あるいはヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり、
但し、R81が水素原子である場合、R82、又はR83は、水素原子以外であり；
Z2は、-[CH2]q-であり、ここでqは、０〜３から選択された整数であり；
R91は、水素原子、又は任意にフェニルで置換されたC1-6アルキルであり；
R111は、水素原子、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルカノイル、N-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、任意にモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、又は任意にヒドロキシ、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲン、アミノ、(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキルスルホニル)アミノ、N-(C1-6アルカノイル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、ピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
A環は、該窒素原子NAが、唯一のヘテロ原子である、3〜8員環飽和複素環であり；
B環は、該窒素原子NBが、唯一のヘテロ原子である、3〜8員環飽和複素環であり；
C環、及びD環は、共に、7〜12員環ジアザ二環であり；かつ
E環は、該窒素原子が、唯一のヘテロ原子である、5〜8員環飽和複素環である。）。）。
また、式(I-b)の他の好ましい化合物は、下記のものである：
（式中、R1は、フルオロ、クロロ、又はブロモであり；
R2は、フルオロ、クロロ、又はブロモであり；
R3は、シアノであり；
R4は、下記式で表される：
Figure 0005208412
Figure 0005208412
（式中、R40は、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-l-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル、4-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-6-イル、2,5-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル、-2-イル、-3-イル、又は-4-イル（前記ピペリジンは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されている。）、ヘキサヒドロアゼピン-1-イル、-2-イル、-3-イル、又は-4-イル（前記ヘキサヒドロアゼピンは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されている。）、及び任意にアミノで置換された7-オキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イルからなる群から選択された置換基を有する、C1-6アルキルであり；
R41は、水素原子、シクロペンチル、あるいは任意にアミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、又は2,5-ジオキソピロリジン-1-イルで置換されたC1-6アルキルであり、
R42は、カルボキシで置換されたC1-4アルキレン、あるいはモノ、又はジヒドロキシで置換されたシクロヘキシルであり、
R41、及びR42は、隣接するN原子とともに、5、又は6員環飽和複素環を形成してもよく；
R43は、水素原子、又は任意にヒドロキシで置換されたC1-6アルキルであり、
R44は、任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり、
但しR41、及びR42が、隣接するN原子とともに、5、又は6員環飽和複素環を形成する場合、R44は、ヒドロキシ置換C1-6アルキル、又はカルボキシ置換C1-6アルキルであり；
R45、R47、R49、及びR50は、独立に、水素原子、メチル、又はエチルを表し；
R46、及びR48は、独立に、任意にヒドロキシ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキレンを表し；
R51は、水素原子、シクロペンチル、エチル、又はメチルであり；
R52は、メトキシカルボニル、あるいはカルボキシ、アミノ、メトキシカルボニル、メタンスルホニルアミノ、アセトアミド、インドリル、テトラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピロリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-l-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル、4-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-6-イル、2,5-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、2,6-ジオキソピペリジン-1-イル、又は2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イルで置換された、C1-6アルキルであり；
R61、及びR62は、独立に、ベンジル、又はフェネチルを表し；
R72は、水素原子、カルボキシ、C1-6アルカノイル、アミノ、(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、任意にヒドロキシ、カルボキシ、又はモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、任意にモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、ピロリジニル、又はピペリジニルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
R81は、水素原子、メトキシカルボニル、あるいは2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル、4-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-6-イル、2,5-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、又は2,6-ジオキソピペリジン-3-イルで置換されたC1-6アルキルであり；
R82は、水素原子、ヒドロキシ、又はヒドロキシ置換C1-6アルキルであり；
R83は、水素原子、ヒドロキシ、又はカルボキシであり；
但し、R82、及びR83が、同時に水素原子である場合、R81は、水素原子以外であり、又はR81、及びR83が、同時に水素原子である場合、R82は、水素原子以外であり；
R91は、ベンジル、又はフェネチルである。）。）。
本発明の好ましい化合物は、下記化合物、及びそれらの互変異性体、又は立体異性体、及びそれらの生理学的に許容し得る塩である：
3-(1-ベンジル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロール-5-スルホニル)-4-(3,5-ジクロロ フェノキシ)-ベンゾニトリル；
N-{4-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペラジン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド；
N-{4-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペラジン-2-イルメチル}-アセトアミド；
N-{1-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペラジン-2-イルメチル}メタンスルホンアミド；
N-{1-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペラジン-2-イルメチル}アセトアミド；
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-[(3R)-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピロリジン-1-スルホニル]ベンゾニトリル；
3-(2-アミノメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-ベンゾニトリル二塩酸塩；
1-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-[1,4]ジアゼパン-2-カルボン酸メチルエステル;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-[3(S)-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホニル]ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-[2(S)-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-ベンゾニトリル；
N-{1-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-[1,4]ジアゼパン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド；
1-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-エタノン；
(R)-N-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-{4-[(2S)-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-yl]ピペリジン-1-スルホニル}-ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(3-テトラゾール-2-イルメチル-ピペラジン-1-スルホニル)ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(2-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ベンゾニトリル；
5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-[3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-[3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イルメチル)-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-スルホニル]-ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-{4-[(2S)-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル]-ピペリジン-1-スルホニル}-ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-{(2S)-[(2S)-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル]-ピロリジン-1-スルホニル}-ベンゾニトリル；及び
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(ピペリジン-4-スルホニル)-ベンゾニトリルである。
アルキル自体、及びアルキレン(alkylene)、アルケニル(alkenyl)、アルキニル(alkynyl)、アルコキシ(alkoxy)、アルカノイル(alkanoyl)、アルキルアミノ(alkylamino)、アルキルアミノカルボニル(alkylaminocarbonyl)、アルキルアミノスルホニル(alkylaminosulphonyl)、アルキルスルホニルアミノ(alkylsulphonylamino)、アルコキシカルボニル(alkoxycarbonyl)、アルコキシカルボニルアミノ(alkoxycarbonylamino)、及びアルカノイルアミノ(alkanoylamino)における、"アルク（alk）"、及び"アルキル（alkyl）"は、直鎖、又は分岐アルキルラジカルを表し、通常、炭素原子1〜6個、好ましくは1〜4個、及び特に好ましくは1〜3個を有し、例示的に、かつ好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルである。
アルコキシは、例示的に、かつ好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、及びn-ヘキソキシである。
アルキルアミノは、例示的に、かつ好ましくは、アルキル置換基１、又は２個有するアルキルアミノラジカルであり、例示的に、かつ好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシル-アミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-t-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノ、及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノである。
シクロアルキル自体、及びシクロアルキルアミノにおいて、及びシクロアルキルカルボニルにおいて、通常、炭素原子3〜8個、好ましくは、5〜7個有するシクロアルキル基であり、例証的に、かつ好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルである。
ヘテロシクリル自体、及び複素環において、単環-、又は多環であり、好ましくは単環、又は二環であり、通常、環原子4〜10個、好ましくは5〜8個、かつヘテロ原子3個まで、及び好ましくは、2個まで、及び／又はN、O、S、SO、及びSO2からなる群から選択されたヘテロ原子を有する非芳香族複素環ラジカルである。該へテロシクリルラジカルは、飽和、又は部分的に不飽和であり得る、好ましくは、O、N、及びSからなる群から選択されたヘテロ原子を、２つまで有する、5-〜8-員環の単環式飽和ヘテロシクリルラジカルである。
（本発明の実施態様）
本発明の式(I)の化合物を、制限はないが、従来の様々な方法を組合わせることにより製造することができる。幾つかの実施態様において、出発物質、又は中間体として使用される該化合物のアミノ基、カルボキシル基、及びヒドロキシル基のような該置換基を１以上、当業者に公知の保護基で有利に保護する。該保護基の例は、Greene、及びWutsの著書"有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(第三版）"に記載されている。
本発明の一般式(I-i)、(I-ii)、及び(I-iii)で表された化合物は、制限されないが、それぞれ、方法[A]、[B]、及び[C]を用いて製造することができる。
Figure 0005208412
該方法[A]において、式(I-i)の化合物（X、R1、及びR2は、前記で規定したものであり、R3は、前記で規定したR3と同じか、又は保護されたR3であり、かつR4は、前記で規定したR4と同じか、又は保護されたR4である。）を、下記の３、又は４ステップで製造することができる；
ステップA-1において、溶媒中、式(1)の化合物（式中、Lは、脱離基であり、例えば、ハロ基（フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）、及びスルホン酸塩（例えば、メシレート、トシレート、又はトリフレート）などである。）と、式(4)の化合物（式中、X、R1、及びR2は、前記で規定したものと同じである。）との反応により、式(2)の化合物（式中、X、R1、R2、及びR3は、前記で規定したものと同じである。）を得ることができる。
該溶媒の例を挙げると、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、及び1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、及び1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル；アセトニトリルのようなニトリル；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド、及びN-メチルピロリドンのようなアミド；及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシドなどがある。任意に、前記リストから選択される溶媒を、2以上混合して使用することができる。
通常、該反応温度は、制限されないが、約-10℃〜200℃であり、好ましくは、10℃〜80℃である。通常、該反応を、30分〜48時間行ってもよく、好ましくは、1時間〜24時間である。
該反応は、塩基の存在下で有利に行われ得る。該塩基の例を挙げると、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムのような水素化アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及びカリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムのような炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属；及びピリジン、トリエチルアミン、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミンなどがある。
ステップA-2において、式(2)の化合物（式中、X、R1、R2、及びR3は、前記で規定したものと同じである。）を、酢酸エチル、及び水などのような溶媒中、塩化第一スズ、又は鉄粉、及び酸（例えば、塩酸）を用いて還元することにより、式(3)の化合物（式中、X、R1、R2、及びR3は、前記で規定したものと同じである。）を得ることができる。
また、式(2)の化合物（式中、X、R1、R2、及びR3は、前記で規定したものと同じである。）の加水分解により、式(3)の化合物を得ることができる（式中、X、R1、R2、及びR3は、前記で規定したものと同じである。）。
ステップA-3において、式(3)の化合物（式中、X、R1、R2、及びR3は、前記で規定したものと同じである。）から、二段階で、式(6)の化合物（式中、X、R1、R2、及びR3は、前記で規定したものと同じであり、かつL'は、例えば、ハロ基（フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）などのような脱離基である。）を製造することができる。
第一に、式(3)の化合物（式中、X、R1、R2、及びR3は、前記で規定したものと同じである。）を、溶媒（例えば、水、酢酸）中、約-20℃〜0℃で、酸（例えば、塩酸）、及び亜硝酸ナトリウムで処置する。
次いで、該反応混合物を、酢酸などのような酸の下、二酸化硫黄の溶液に加える。
該溶媒の例を挙げると、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、及び1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒドロフラン（THF）、及び1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル；アセトニトリルのようなニトリル；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド、及び水などがある。任意に、前記リストから選択される溶媒を、2以上混合して使用することができる。
通常、該反応温度は、制限されないが、約-10℃〜200℃であり、好ましくは、約0℃〜30℃である。通常、該反応を、30分〜48時間行ってもよく、好ましくは、1〜24時間である。
該反応を、例えば、塩化銅のような銅塩などを含む触媒の存在下で行うことができる。
ステップA-4において、方法[A]のステップA-1に記載した、(2)の化合物を製造する方法に類似した方法で、式(6)の化合物（式中、X、R1、R2、及びR3'は、前記で規定したものと同じである。）と、式(5)の化合物（式中、R4'は、前記で規定したものと同じである。）との反応により、式(I-i)の化合物（式中、X、R1、R2、R3'、及びR4'は、前記で規定したものと同じである。）を得ることができる。
さらに、該化合物(I-i)を、R3'、又はR4'の保護基を除去するように反応させることができる。
また、出発化合物(1')（式中、L、及びR3'は、前記で規定したものと同じである。）を用いて、ステップA-1'、及びステップA-3'の手順により、式(6)の化合物を製造することができる。
ステップA-1'において、ステップA-1に記載した、式(4)の化合物（式中、X、R1、及びR2は、前記で規定したものと同じである。）を用いて、式(2)の化合物を製造する方法に類似した方法で、式(1)の代わりの式(1')の化合物から、式(2')の化合物（式中、X、R1、R2、及びR3'は、前記で規定したものと同じである。）を製造することができる。
ステップA-3'において、式(2')の化合物(式中、X、R1、R2、及びR3は、前記で規定したものと同じである。）と、スルホン酸ハライド（例えば、クロロスルホン酸）とを用いて、式(6)の化合物（式中、X、R1、R2、R3、及びL'は、前記で規定したものと同じである。）を製造することができる。該反応を、無溶媒下、又は例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、及び1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒドロフラン（THF）、及び1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド、及びN-メチルピロリドンのようなアミド；及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシドなどの溶媒下で行うことができる。任意に、前記リストから選択される溶媒を、2以上混合して使用することができる。
通常、該反応温度は、制限されないが、約-10℃〜200℃であり、好ましくは、0℃〜170℃である。通常、該反応を、30分〜48時間行ってもよく、好ましくは、1〜24時間である。
式(1)、(1')、(4)、及び(5)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の反応により製造することができる。
Figure 0005208412
式(I-ii)の化合物（R1、及びR2は、前記で規定したものであり、R3は、前記で規定したR3と同じか、又は保護されたR3であり、かつR4は、前記で規定したR4と同じか、又は保護されたR4である。）を、３ステップの下記手順により製造することができる；
ステップB-1において、ステップA-3、又はA-3'に記載した、方法Aの式(6)の化合物の製造方法に類似した方法で、式(7)の化合物（式中、Y、及びR3'は、前記で規定したものと同じであり、かつWは、水素原子、及びアミノなどである。）を反応させることにより、式(8)の化合物（式中、L'、及びR3'は、前記で規定したものと同じであり、かつYは、C1-6アルキルである。）を製造することができる。
ステップB-2において、式(8)の化合物から2段階で、式(9)の化合物(式中、R3'、及びR4'は、前記で規定したものと同じである。）を製造することができる；(ステップB-2-a）H-R4'との反応、及び(ステップB-2-b）アルコキシ基の脱保護である。
ステップB-2-aにおいて、方法AのステップA-4に記載した、式(I-i)の化合物を製造する方法に類似した方法で、式(8)の化合物(式中、Y、L'、及びR3'は、前記で規定したものと同じである。）と、式(5)の化合物(式中、R4'は、前記で規定したものと同じである。）との反応を行うことができる。
ステップB-2-bにおいて、式(9)の化合物(式中、R3'、及びR4'は、前記で規定したものと同じである。）を得るように、次のアルコキシ基の脱保護を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、及び1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素などの溶媒下、例えば、BBr3のようなルイス酸との反応により行うことができる。任意に、前記リストから選択される、2以上の溶媒を混合して使用することができる。
通常、該反応温度は、制限されないが、約-30℃〜200℃であり、好ましくは、約-10℃〜80℃である。通常、該反応を、30分〜48時間行ってもよく、好ましくは、1時間〜24時間である。
ステップB-3において、式(9)の化合物(式中、R3'、及びR4'は、前記で規定したものと同じである。）と、式(10)の化合物(式中、R1、及びR2は、前記で規定したものと同じであり、かつL"は、ボロン酸、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）のような脱離基である。）との反応により、式(I-ii)の化合物(式中、R1、R2、R3'、及びR4'は、前記で規定したものと同じである。）を得ることができる。
該反応を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、及び1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒドロフラン（THF）、及び1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水素；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド、及びN-メチルピロリドンのようなアミド；及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシドなどを含む溶媒下で行うことができる。任意に、前記リストから選択される溶媒を、2以上混合して使用することができる。
通常、該反応温度は、制限されないが、約-10℃〜200℃であり、好ましくは、約10℃〜100℃である。通常、該反応を、30分〜48時間行ってもよく、好ましくは、1時間〜24時間である。
該反応を、例えば、酢酸銅(II)のような銅塩、及び酢酸パラジウム(II)のようなパラジウム塩などを含む触媒の存在下で行うことができる。該反応は、塩基の存在下で有利に行われ得る。該塩基の例を挙げると、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及びカリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属；炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムのような炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属；及びピリジン、トリエチルアミン、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミンなどがある。
さらに、該化合物(I-ii)を反応させ、例えば、脱保護するように、R3'、又はR4'を改質することができる。
式(7)、及び(10)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の反応により、製造することができる。
Figure 0005208412
方法[C]は、特に、式(I)のR4が、前述のE環である場合に有利であり、以下、式(I-iii)のR4"は、R4で規定した置換基R111、又はその保護されたものを有するE環である。
式(I-iii)の化合物(式中、X、R1、R2、R3'、及びR4''は、前記で規定したものと同じである。）を、２ステップの下記手順により製造することができる；
ステップC-1において、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムなど）、トリエチルアミン、及び水酸化カリウムなどのような塩基を用いて、式(11)の化合物(式中、X、R1、R2、及びR3'は、前記で規定したものと同じである。）と、式(13)の化合物(式中、R4''は、前記で規定したものと同じであり、かつLは、前記で規定した脱離基である。）との反応により、式(12)の化合物(式中、X、R1、R2、R3'、及びR4''は、前記で規定したものと同じである。）を得ることができる。
該反応を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、及び1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒドロフラン（THF）、及び1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水素；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド、及びN-メチルピロリドンのようなアミド；及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシドなどを含む溶媒下で行うことができる。任意に、前記リストから選択される溶媒を、2以上混合して使用することができる。
通常、該反応温度は、制限されないが、約-10℃〜200℃であり、好ましくは、約10℃〜100℃である。通常、該反応を、30分〜48時間行ってもよく、好ましくは、1時間〜24時間である。
ステップC-2において、例えば、水、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、及び1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒドロフラン（THF）、及び1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水素；及びN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド、及びN-メチルピロリドンのようなアミドなどを含む溶媒中に、触媒の三塩化ルテニウムのような触媒の存在下、又は非存在下、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、m-クロロ過安息香酸(m-CPBA)、及び過マンガン酸カリウムなどのような、適切な酸化条件で、式(12)の化合物(式中、X、R1、R2、R3'、及びR4''は、前記で規定したものと同じである。）を処置することにより、式(I-iii)の化合物(式中、X、R1、R2、R3'、及びR4''は、前記で規定したものと同じである。）を得ることができる。任意に、前記リストから選択される溶媒を、2以上混合して使用することができる。
通常、該反応温度は、制限されないが、約-10℃〜200℃であり、好ましくは、約10℃〜50℃である。通常、該反応を、30分〜48時間行ってもよく、好ましくは、1時間〜20時間である。
さらに、該化合物(I-iii)を、R3'、又はR4''の保護基を除去するように反応させることができる。
式(11)、及び(13)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の反応により製造することができる。
式(I)により示された化合物、又はその塩が、互変異性体、及び/又は立体異性体（例えば、幾何異性体、及び配座異性体）を有する場合、これらの個々の異性体それぞれも、本発明の範囲内に含まれる。
式(I)により示された化合物、又はその塩が、該構造内に不斉炭素を有する場合、これらの光学活性化合物、及びラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。
式(I)により示された化合物の典型的な塩は、本発明の化合物と、無機、又は有機酸、若しくは有機、又は無機塩基との反応により製造される塩を含む。そのような塩は、それぞれ、酸付加塩、及び塩基付加塩として知られている。
酸付加塩を形成する酸には、制限はないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、及びヨウ化水素酸などのような無機酸、及びp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、及び酢酸などのような有機酸がある。
塩基付加塩には、制限はないが、水酸化アンモニウム、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩、及び炭酸水素酸塩などのような、無機塩基、及び制限はないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどのような有機塩基から誘導されたものがある。無機塩基の例を挙げると、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、及び炭酸カルシウムなどがある。
本発明の化合物、又はその塩は、その置換基により、低級アルキルエステル、又は他の公知のエステル；及び／又は水和物、又は他の溶媒和物を形成するように改質することができる。これらのエステル、水和物、及び溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物を、制限はないが、通常の、及び腸溶性の錠剤、カプセル、ピル、粉、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップ、固体、及び液体エアロゾル、及びエマルションのような、経口型で投与することができる。また、これらを、制限はないが、医薬技術業者に周知である、静脈内、腹腔内、皮下、及び筋肉内などのような、経静脈型で投与することができる。本発明の化合物を、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用を介して、又は当業者に周知である経皮輸送システム（transdermal delivery systems）を用いて、経皮経路を介して、経鼻型で投与することができる。
本発明の化合物の用法を、制限はないが、該受容者の年、体重、性別、及び病状、治療されるべき状態の重症度、投与経路、該受容者の代謝、及び排出機能の水準、使用される投与型、使用される特定の化合物、及びその塩を含む、様々な要素を考慮して、当業者により選択することができる。
好ましくは、本発明の化合物を、投与前に、１以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに配合する。賦形剤は、制限はないが、キャリア、希釈剤、香料、甘味料、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、及び封入材料のような、不活性物質である。
また、本発明の他の実施態様は、本発明の化合物と、該製剤の他の成分に適合し、かつ該受容者に有害でない、１以上の医薬として許容し得る賦形剤とを含む、医薬製剤である。本発明の医薬製剤は、１以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに、治療的有効量の本発明の化合物と組合わせて調製される。本発明の組成物の製造において、該活性成分を、希釈剤とともに混合し、又はキャリアで取囲むことができ、これらはカプセル、サッシェ、ペーパー、又は他の容器の形態内に存在し得る。該キャリアは、希釈剤として役立ち、固体、半固体、又はビヒクルとして働く液体物質とすることができ、又は例えば、活性化合物の10重量%までを含む、錠剤、ピル、粉、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、及び硬カプセル、座薬、滅菌注射溶液、及び滅菌包装粉の形態とすることができる。
経口投与のために、該活性成分を、制限はないが、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、及びメチルセルロースなどのような、経口的、かつ無毒性の医薬として許容し得るキャリアと；任意に、制限はないが、トウモロコシ、スターチ、メチルセルロース、寒天ベントナイト、キサンタンガム及びアルギン酸などの崩壊剤と；及び任意に、例えば、制限はないが、ゼラチン、アカシア、天然糖（natural sugars）、ベータ-ラクトース、コーン甘味料（corn sweeteners）、天然、及び合成ガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びワックスなどの結合剤と；及び任意に、例えば、制限はないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及びタルクなどの平滑剤と組合せることができる。
粉末形態において、該キャリアを、細かく分割した活性成分に添加された、細かく分割した固体とすることができる。該活性成分を、結合特性を有するキャリアと、適切な割合で混合し、かつ錠剤を製造するように、所望の形状、及び大きさに成形することができる。好ましくは、該粉、及び錠剤は、約１〜約９９重量パーセントの、本発明の新規組成物である該活性成分を含む。適切な固体キャリアは、カルボキシメチルセルロースマグネシウム(magnesium carboxymethyl cellulose)、低融点のワックス、及びカカオバターである。
滅菌液剤には、懸濁液、エマルション、シロップ、及びエリキシル剤がある。該活性成分を、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は滅菌水と滅菌有機溶媒との混合液のような、医薬として許容し得るキャリア中に、溶解、又は懸濁することができる。
また、該活性成分を、例えば、水溶性プロピレングリコールのような、適切な有機溶媒中に溶解することができる。該細かく分割した活性成分を、水溶性スターチ、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液中に、又は適切なオイル中に分散することにより、他の組成物を製造することができる。
該製剤を、ヒト、又は他の哺乳動物への投与に適した、単位投与量を含む、物理的に不連続単位である、単位投与量形態とすることができる。単位投与量形態を、カプセル、又は錠剤、又は多くのカプセル、又は錠剤とすることができる。"単位投与量"とは、1以上の賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された、本発明の活性化合物の所定量のことである。単位投与量における、該活性成分の量を、約0.1〜約1000ミリグラム、又は特定の治療に伴って、それ以上に変更する、又は調節することができる。
本発明の標準的な経口投与量は、必要な効果のために用いられる場合、約0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日、好ましくは、0.1mg/kg/日〜30mg/kg/日、さらに好ましくは、約0.5mg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲であろう。非経口投与の場合、通常、約0.001〜100mg/kg/日、好ましくは、0.01mg/kg/日〜1mg/kg/日の量の投与が有利となることが証明されている。本発明の化合物を、１日につき１回の投与量で投与することができ、又は1日当たりの総量を、１日につき２回、又は３回以上の分割量で投与することができる。輸送が、経皮的な形態を介する場合は、もちろん、投与は、継続的となる。
本発明を、実施例の形態で、以下に詳細に記載する。しかし、これらは、決して、本発明の境界、及び範囲を規定するものとして解釈されるべきものではない。
下記実施例において、すべての定量的データは、他に記述しない限り、重量パーセントに関する。
1H NMRスペクトルを、CDCl3中、ブルカーDRX-300（Bruker DRX-300）(1Hに対して300MHz)スペクトロメータを使用して記録した。化学シフトを、ゼロppmの内部標準としてテトラメチルシランを用いて、百万分の一(ppm）で記録した。カップリング定数(J)を、ヘルツ、及びそれぞれ、一重線(singlet）、二重線(doublet）、三重線(triplet）、四重線(quartet）、多重線(multiplet）、及びブロード(broad)に関連する、省略形s, d, t, q, m, 及びbrで与えた。質量分析データを、FINNIGAN MAT 95で記録した。TLCを、プレコートされたシリカゲルプレート(Merck silica gel 60 F-254)上で行った。シリカゲル(WAKO-gel C-200 (75-150.m))を、すべてのカラムクロマトグラフィー分離に使用した。表１のZは、分解を表す。
すべての化学物質は、試薬用であり、かつシグマ-アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、和光純薬工業株式会社(Wako pure chemical industries, Ltd.)、東京化成工業株式会社(Tokyo kasei kogyo Co., Ltd.)、ナカライテスク株式会社(Nacalai tesque, Inc.)、渡辺化学工業株式会社(Watanabe Chemical Ind. Ltd.)、メイブリッジ社(Maybridge plc)、ランカスター社(Lancaster Synthesis Ltd.)、メルクKgaA社(Merck KgaA)、関東化学株式会社(Kanto Chemical Co.,Ltd.)から購入した。
本発明の効果を、下記試験、及び薬理学的試験により調査した。
（レセプター結合実験における、化合物のIC50値の測定）
（１）細胞
ヒトCCR3-形質転換K562細胞を使用した。該クローン化CCR3 cDNAを、pcDNA3ベクターで構築し、かつK562細胞株内に形質転換した。該ヒトCCR3-形質転換K562細胞を、10%のFCS(Cat.#A-1115-L, ハイクローン社(Hyclone))、55μMの2-メルカプトエタノール(Cat.#21985-023, ライフテクノロジー社(Life Technologies))、1mMのピルビン酸ナトリウム(Cat.#11360-070, ライフテクノロジー社)、100ユニット/mlのペニシリンG、100μg/mlのストレプトマイシン(Cat.#15140-122, ライフテクノロジー社)、及び0.4mg/mlのジェネテシン(Geneticin)(Cat.#10131-035, ライフテクノロジー社)で補われたRPMI-1640(Cat.#22400-089, ライフテクノロジー社)に保持した(以下、"培養液"と呼ぶ。）。該レセプター結合実験の前に、細胞を、CCR3の発現を増加させるように、20〜24時間、5mM酪酸ナトリウム(Cat.#193 01522, 和光(Wako))-含有培養液(2×1O5細胞/ml)で前処理した。
（２）レセプター結合実験
2×106細胞/mlの細胞密度で、結合バッファー(25 mM ヘペス(HEPES) pH 7.6, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.1% NaN3)中に懸濁した、酪酸塩-前処理細胞を、96-ウェルの丸底ポリプロピレンプレート(Cat.#3365, コスター(Costar))内の60μl/ウェル中に加えた。結合バッファー(最終濃度の4倍の高濃度）で希釈した化合物を、該ポリプロピレンプレート内の30μl/ウェル中に加えた。該結合バッファーで、0.4nMの濃度（最終濃度；0.1nM)に希釈した、[125I]-ラベル化ヒトエオタキシン(Cat.#IM290, アマシャムファルマシアバイオテック(Amersham Pharmacia Biotech))を、該ポリプロピレンプレート内の30μl/ウェル中に加えた。全量120μl/ウェルの結合反応混合液(60μl/ウェルの細胞懸濁液、30μl/ウェルの化合物溶液、及び30μl/ウェルの[125I]-ラベル化ヒトエオタキシン)を、該ポリプロピレンプレート中で、１時間、室温でインキュベートし、該インキュベーション後、100μl/ウェルの該反応混合液を、濾過プレート(Cat.#MAFB-NOB, ミリポア(Millipore))に移し、かつ洗浄バッファー(25mM ヘペス pH 7.6, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.1% NaN3, 0.5M NaCl)で２度洗浄した。該96-ウェル濾過プレートを、2-4時間、室温で、100μl/ウェルの0.5%ポリエチレンイミン(Cat.#P-3143, シグマ(Sigma))を用いて前処理し、かつ使用前に、該洗浄バッファーで２度洗浄した。該非特異的結合を、500nMの非ラベル化エオタキシン(Cat.#23209, ジェンザイムテクネ(Genzyme Techne))の存在下、平行したインキュベーションにより測定した。該フィルター上に残った放射能を、45μl/ウェルのシンチラント(scintillant)(マイクロシンチ20(Microscint20), Cat.#6013621, パッカード(Packard))の添加後に、液体シンチレーションカウンター(トップカウント(TopCount)(商標), パッカード)により測定した。化合物の各濃度での該阻害割合を計算し、かつIC50値を、該阻害曲線から決定した。
（カルシウム動態実験(calcium mobilization assay）における、化合物のIC50値の測定））
（１）細胞
ヒトCCR3-形質転換K562細胞を使用した。該ヒトCCR3-形質転換K562細胞を、10%のFCS、55μMの2-メルカプトエタノール(Cat.#21985-023, ライフテクノロジー社)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Cat.#11360-070, ライフテクノロジー社)、100ユニット/mlのペニシリンG、及び100μg/mlのストレプトマイシン、及び0.4mg/mlのジェネテシンで補われたRPMI-1640に保持した。カルシウム動態実験前に、細胞を、CCR3の発現を増加させるように、20〜24時間、5mM酪酸ナトリウム-含有培養液(2×1O5細胞/ml)で前処理した。
（２）カルシウム動態実験
酪酸で前処理した細胞を、1×107細胞/mlの細胞密度で、添加液(loading buffer)(ハンクス溶液(Hanks' solution) Cat.#05906 ニッスイ(Nissui), 25 mM ヘペスpH 7.6, 0.1% BSA, 1mMプロベネシドCat.＃P-8761シグマ, 1μM Fluo-3AM, 0.01%プルロニック(pluronic) F-127 Cat.＃P-6866モレキュラーシーブ)中に、Fluo-3AM(Cat.#F-1242, モレキュラープローブ社(Molecular Probes))と共に充填した。次いで、細胞を、カルシウムアッセイバッファー(calcium assay buffer）(ハンクス溶液Cat.#05906 ニッスイ, 20mM ヘペス pH 7.6, 0.1% BSA, 1mMプロベネシドCat.#P-8761 シグマ社(Sigma))で洗浄した。該細胞懸濁液(3.3×106細胞/ml)を、96-ウェル透明底黒プレート(96-well clear bottom black plate)(Cat.#3904, コスター)内の60μl/ウェル中に加えた。実験１０分前に、該カルシウムアッセイバッファーで希釈(最終濃度の5倍の高濃度)した化合物を、該プレート内の20μl/ウェル中に加えた。該カルシウムアッセイバッファーで50nMの濃度（最終濃度；10nM）に希釈した、ヒト組換え型エオタキシンを、ポリプロピレンプレート(Cat.#3365, コスター)に加えた。細胞質内カルシウムの動態を、10nMのエオタキシンで刺激後、60秒以上、FDSS-6000、又はFDSS-3000(浜松ホトニクス(Hamamatsu Photonics))で測定した。化合物の各濃度での該阻害割合を計算し、かつIC50値を、該阻害曲線から決定した。
（走化性実験における、化合物のIC50値の測定）
（１）細胞
ヒトCCR3-形質転換L1.2細胞を使用した。ヒトCCR3-発現L1.2の安定な形質転換細胞を、J. Exp. Med. 183:2437-2448, 1996.に記載された方法を参照して、電気穿孔法により構築した。該ヒトCCR3-形質転換L1.2細胞を、10%のFCS、100ユニット/mlのペニシリンG、及び100μg/mlのストレプトマイシン、及び0.4mg/mlのジェネテシンで補われたRPMI-1640に保持した。該走化性実験1日前に、細胞を、CCR3の発現を増加させるように、20〜24時間、5mM酪酸ナトリウム-含有培養液(5×1O5細胞/ml)で前処理した。
（２）走化性実験
酪酸で前処理した細胞を、1.1×107細胞/mlの細胞密度で、走化性バッファー(chemotaxis buffer)(ハンクス溶液 Cat.#05906 ニッスイ, 20 mM ヘペスpH 7.6, 0.1%ヒト血清アルブミンCat.#A-1887 シグマ)中に懸濁した。細胞懸濁液90μlと、走化性バッファーで希釈した化合物10μl（最終濃度の10倍濃度）との混合液を、10分間37℃で前保温した。細胞と化合物との該混合液を、該24-ウェル走化性チャンバー(トランスウェル(Transwell)(商標) Cat.#3421, コスター, 孔サイズ；5μm)の上方チャンバー内に加えた。走化性バッファーで希釈した、10nMのヒト組換え型エオタキシン(Cat.#23209, ジェンザイムテクネ)溶液0.5mlを、該走化性プレートの下方チャンバー内に加えた。次いで、走化作用を、CO2インキュベーター下、37℃で４時間起こした。４時間のインキュベーション後、移動した細胞を、FACスキャン(FACScan)(ベクトンディキンソン(Becton Dickinson))を用いてカウントした。化合物の各濃度での該阻害割合を計算し、かつIC50値を、該阻害曲線から決定した。
（選択性試験）
選択性の試験を、CCR1、CCR2、CCR4、CCR5、CCR7、CCR8、CXCR1、及びPAR-1(ペプチターゼ活性レセプター(peptidase activate receptor))の安定な形質転換体を用いて、カルシウム動態実験、及びレセプター結合実験で行った。該試験方法は、CCR3のそれと同じである。違いは、異なる安定な形質転換細胞を、これらの選択性試験に用いたことのみである。
（ヒト好酸球を用いた走化性実験における、化合物のIC50値の測定）
ヒト好酸球を、末梢血液から精製した。ヘパリン添加血液25mlを、50mlチューブ内のモノ-ポリ分割媒体(Mono- Poly Resolving Medium)(#16-980-49DN, ICNバイオメディカル社(日本）（ICN Biomedicals Co. Ltd. Japan))15mlの上に、ゆっくりと積層し、かつ400Gで、20分間、室温で遠心分離した。遠心分離後、赤血球を、低張溶解(hypotonic lysis）により除去した。該多形核白血球ペレットを、抗-ヒトCD16マイクロビーズ(anti-human CD16 Microbeads）(#130-045 701, ミルテイニイバイオテックGmbH(Milteynyi Biotec GmbH), ドイツ)を用いて、30分間4℃でインキュベートした。該細胞を洗浄後、次いで、該細胞懸濁液を、バリオMACS(VarioMACS）に固定されたBSカラム(#130-045 701, ミルテイニイバイオテックGmbH(Milteynyi Biotec GmbH), ドイツ)に適用することにより、磁気的にラベル化した好中球を劣化させた。
該得られた好酸球を用いる走化性実験を、CCR3安定形質転換体L1.2細胞を用いたプロトコルと、同じ手順により行った。
（霊長類の慢性喘息モデル：プロトコル）
物質、及び方法：本研究に使用した動物は、重量4.0〜9.0kgの野生型の成人男性カニクイザル(cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis))(チャーレスリバー社(Charles River BRF, Inc.))である。研究したすべての動物は、空気感染の回虫属サウム抽出物(inhaled Ascaris saum extract)に対して、自然発生的呼吸器官感受性(naturally occurring respiratory sensitivity)を示した。環境的に制御した、メッシュ籠の開放された部屋で、動物を個々に保管し、かつ任意に、一日に二度、食物、及び水を与えた。各動物を、研究を行う日の前に、約１２時間、断食させた。各研究に対して、該動物を、ケタミン塩酸塩(7 mg/kg, i.m.; ケタセット(Ketaset)、フォートドッジ社（Fort Dodge）, IA)、及びキシラジン(1.2mg/kg, i.m.; ベイヤー社(Bayer Corp.)、エルカート(Elkart), IN)を用いて麻酔し、カフ付き気管内チューブ(5.0 mm ID; マリンクロダトクリティカルケア(Mallinckrodt Critical Care)、グレンフォールズ(Glen Falls), NY)を用いてインキュベートし、かつ特別に設計した支持椅子(support chair)に座らせた。必要に応じて、ケタミン(5mg/kg, i.m.)を、追加の麻酔のために使用した。
研究のプロトコル：気道細胞組織(ACC)を評価するように、メタクロリン(methachroline)を吸入させ、続いて気管支肺胞を破壊(BAL)し、気道の反応性(AR)を、回虫属スウム抽出物(Ascaris suum extract)の吸入の３隔日吸入(３，５，７日)前（０日）３日、後（１０日）３日測定した。研究の間、動物を6〜8週間安静にし、気道の反応性、及び炎症を、ベースライン値に戻した。長期にわたり、抗原に対する感受性の変化がないことを確信するために、治療研究を、ビヒクルコントロール研究により、ひとまとめに扱った。
エタノール：PEG400：水(10：50：40 v/v）に溶解した、該試験化合物を、軽い麻酔下で投与した。
エアロゾル輸送システム、及び吸入投与：エアロゾル吸入投与抗原を、バードマーク7Aレスピレータ(Bird Mark 7A respirator)、及びマイクロ噴霧器（micronebulizer）(モデル8158)を用いて、間欠的陽圧力呼吸法により投与した。各投与は、30呼吸で構成された（最大吸気圧=20 cmH2O）。回虫属スウム抽出物(グレアーラボラトリーズ(Greer Laboratories)、ルノアール(Lenoir), NC)を、前もって各動物で測定した最終閾値濃度に対して、PBSで希釈し、かつエアロゾルとして投与した(粒径サイズ＜2μm)。メタコリン（シグマケミカル社(Sigma Chemical Co)、セントルイス(St. Louis), Missouri)を、100mg/mlの濃度で、PBS中に溶解し、かつ次に30、10、3、1、0.3、及び0.1mg/mlの系列希釈を、噴霧のために調製した。
呼吸器系耐性(Rrs)の測定：該動物を、気管内チューブを介して、ハーバードベンチレーター(ハーバードアパレイタス(Harvard Apparatus)、S.ナティック(S. Natick), MA))と連結し、かつ1分につき30〜35呼吸の間の速度で呼吸させた。気流を、フライシュ(ハンス ルドルフ)呼吸器計(Fleisch (Hans Rudolph) pneumotachograph)により測定し、かつ胸部の圧力を、バリダイン圧変換器(validyne pressure transducer)により測定した(該気管内チューブの遠位末端の圧力と、部屋の圧力との間の違いとして）。該呼吸器計、及びバリダインを、前置増幅器、及び次いで、MI2呼気分析計(マルヴァーン, PA)内に連結した。気流、及び圧力の該第一シグナルを用いて、該分析計は、気道耐性、及び適応性(並びに、他の呼吸パラメーターの数)を計算した。
メタコリン用量応答の測定：気道の反応性を、吸入メタコリンに対して評価するために、100、及び200%の間のRrsが得られるまで、メタコリンの濃度を増加させて投与し、累積した用量応答曲線を作図した。ビヒクルコントロール投与を、メタコリンの該第一投与前に行った。Rrsにおける投与を、エアロゾル投与後の10分間に渡って、続けて測定した。エアロゾル投与を、5〜10分で、又はRrsが、基準値に戻るまで分離した。
PC100値の測定：PBSとともに得られた該耐性を、ゼロとして設定した。メタコリンの各投与でのゼロより大きい耐性において、該割合増加は、該コンピューターに入力され、かつ該プログラムは、ベースラインより上の100%の耐性において増加する、正確なメタコリン濃度を測定するように、アルゴリズムを使用した(PC100)。PC100値における違い(10日〜0日)は、該データを標準化し、かつ動物間の該PC100の絶対的な値の大きな変化量を明らかにするように、log(ベース10)として計算した。
気管支肺胞洗浄：メタコリン用量応答測定の次に、各サルを、仰臥位に置き、かつ光ファイバーの気管支鏡(オリンパスオプティカル(Olympus Optical)、モデル3C-10、レイクサクセス(Lake Success), NY)を、該竜骨を通り過ぎるように案内し、かつ5〜7世代気管支(fifth to seventh generation bronchus)内に詰め込んだ。
重炭酸塩緩衝食塩水(pH7.4)を、合計15ml注ぎ、かつ該気管支鏡内の通路を通して、静かに吸引した。集めたサンプルを、すぐに、2000rpmで10分間、4℃で遠心分離した。該得られたペレットを、Ca++、及びMg++フリーのハンクス平衡塩類溶液中に再懸濁した。肺細胞成分による、該BAL手順の起こりうる効果を避けるために、BALを、右、及び左肺、交互に行った。BAL流体1ml中の全白血球を、コールター・カウンターを用いて得た(コールター社(Coulter Corp.)、マイアミ(Miami), FL)。BAL細胞成分を、ライト染色サイトスピンスライドプレパラート(Wright's stained cytospin slide preparation)から、最小の200細胞を数えることにより決定した。
血液試料：血液試料を、事前、及び該試験化合物の最初の投与から30分、1時間、及び2時間後(2日のモニタリング)に、各次の投与前直ぐに、及び該最後の投与から30分、1時間、及び2時間後(9日の夕方)に集めた。血液を、大腿静脈から、EDTA内に集め、1500rpmで15分間、4℃で遠心分離し、かつ該血漿を、該試験化合物の測定を行うまで、-70℃で保存した。
統計分析：全データを、ステューデントT検定を用いて統計的に評価した。p値＜0.05を、統計的に有意であるとみなした。
レセプター結合実験(RBA)の結果、Ca2+動態実験(Ca2+）は、下記実施例の実例、及び表に示した。該データは、固相合成により得られた化合物に対応し、かつ従って、純度約40〜90%の水準である。実践理性に対して、該化合物を：
IC50 ＝ A 100nM ＜ B 500nM ＜ C
のように、3種類の活性にグループ化した。また、本発明の化合物は、レセプター結合実験において、CCR1、CCR5、CCR7、CCR8、及びCXCR1に対して、100倍以上の選択性を示した。
本発明の化合物は、インビボアッセイにおいて、ヒト好酸球のエオタキシン誘発走化性、及び強い活性の用量-依存阻害効果を示す。
出発化合物の手順
（出発化合物A）
5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニルクロライド
Figure 0005208412
（１）乾燥THF(150ml)中の4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾニトリル(24.0g, 131mmol)と、3,5-ジクロロフェノール(32.0g, 197mmol)との混合液に、NaH(6.84g, 171mmol)一部分を加え、かつ該混合液を1時間還流した。室温に冷却後、該溶媒を留去し、かつ氷水(100ml)、及び4N NaOH水溶液20mlを、該残渣に加えた。該沈殿物を濾過により収集し、0.5N NaOH水溶液、及び水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、細かい黄色固体として、5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)ニトロベンゼンを生じた(40.0g, 98.4%)。
（２）EtOAc(200mL)中の5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)ニトロベンゼン(4.08g, 13.20mmol)と、塩化第二スズ二水和物(17.87g, 79.20mmol)との混合液を加熱し、2時間還流した。室温に冷却後、該反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液(sat. NaHCO3 aq.)中に注いだ。該混合液を、EtOAcで抽出した。該抽出液を、食塩水で洗浄し、かつMgSO4で乾燥した。該溶媒を、減圧下で留去し、5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)アニリン(3.53g, 95.8%)を生じた。
（３）5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)アニリン(3.53g, 12.65mmol)を、濃HCl水溶液(6.33ml)とHOAc(2.53ml)との混合液中に溶解した。該溶液を０℃に冷却し、かつ水(1.27ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.96g, 13.9mmol)を、撹拌しながら滴下して加えた。30分後、該反応混合液を、HOAc(25.3ml)のSO2飽和溶液中のCuCl(0.63g, 6.32mmol)の懸濁混合液に、5℃で、滴下して加えた。該反応混合液を、10℃で30分間撹拌し、かつ水に注いだ。該得られた混合液を、EtOAcで抽出した。該抽出液を、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、かつMgSO4で乾燥した。該溶媒を、減圧下で留去し、5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニルクロライドを、茶色粉として生じた(4.45 g, 97%): HPLC MS (ESI): 計算値(Calcd for) C13H6C13NO3S [M+H]+ 362, 実測値(found): 362。
（実施例１−１）
N-(R)-(+)-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005208412
乾燥CH2Cl2(25ml)中の(R)-(+)-3-アミノキヌクリジン2HCl(2.87g, 14.4mmol)の懸濁液に、Et3N(5.88ml, 42.0mmol)を加えた。該混合液を、室温で2時間撹拌し、続いて、乾燥CH2Cl2(10ml)中の5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニルクロライド(90%, 4.83g, 12mmol)溶液を滴下して加えた。室温で5時間撹拌後、CH2Cl2(160ml)を加え、かつ該混合液を水、飽和Na2CO3水溶液、食塩水で洗浄し、かつMgSO4で乾燥した。該溶媒を留去し、かつ該生成物をEtOAcとヘキサンとの混合液から再結晶し、N-(R)-(+)-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-シアノ-2-(3,5-ジクロロ フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド(4.30g, 79.2%)を、白色固体として生じた。
1H NMR(300 MHz, CDC13): 1.46-1.59 (2H,m), 1.68-1.72 (1H, m), 1.86-1.88 (2H,m), 2.69 2.99(6H, m), 3.20-3.28 (1H,m), 3.46-3.51(1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.67 Hz), 7.04 (2H, s), 7.32 (1H, t, J= 1.7 Hz), 7.79 (1H, dd, J= 8.64, 2.07 Hz),8.31 (1H,d, = 2.07 Hz); HPLC-MS (ESI): 計算値: C20H19Cl2N3O3S [M+H]+ 452, 実測値: 452
分子量：452.36
融点：215-220℃(分解）
活性度CCR3：A
活性度IC50：A
（実施例１−２）
5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-[2-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド
（１）5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005208412
乾燥CH2Cl2(3ml)中のN1,N1-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン(74.0mg, 0.84mmol)と、Et3Nとの溶液に、乾燥CH2Cl2(6ml)中の5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニルクロライド(90%, 282mg, 0.7mmol)溶液を、滴下して加えた。該得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。CH2Cl2(60ml)を加え、かつ該混合液を水、食塩水で洗浄し、かつMgSO4で乾燥した。該溶媒を留去し、かつ該残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH = 10:1)で精製し、5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(220mg, 75.9%)を白色固体として生じた：HPLC-MS (ESI): 計算値 C19H21Cl2N3O4S [M + H]+ 414, 実測値: 414。
（２）1-(2-ブロモ-エチル)-ピロリジン-2, 5-ジオン
Figure 0005208412
室温で、CH3CN(20ml)中のジヒドロ-フラン-2,5-ジオン(396mg, 4.00mmol)と、1,2-ジブロモ-エタン(1.50g, 8.00mmol)との混合液に、K2CO3(829mg, 6.00mmol)を加えた。該混合液を一晩、還流して撹拌し、かつ該溶媒を留去した。該混合物を、EtOAc(150mL)で希釈し、水、飽和Na2CO3水溶液、食塩水で洗浄しMgSO4で乾燥した。該溶媒を留去し、1-(2-ブロモ-エチル)-ピロリジン-2,5-ジオン(580mg, 70.4%)を生じた。それを、さらなる精製をせずに、次の段階に使用した。
（３）5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-[2-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005208412
乾燥DMF(2ml)中の5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(41.4mg, 0.1mmol)の溶媒に、1-(2-ブロモ-エチル)-ピロリジン-2,5-ジオン(30.9mg, 0.15mmol)、及びNaH(60%, 6.00mg, 0.15mmol)を加えた。該混合液を、90℃で8時間撹拌した。室温に冷却後、該溶媒を留去した。該混合物をEtOAc(60ml)で希釈し、食塩水で洗浄し、かつMgSO4で乾燥した。該溶媒を留去し、かつ該残渣を、分離用のTLC(CH2Cl2/CH3OH=20/1)で精製して、5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド(44mg, 81.6%)を生じ、かつ該遊離塩基を、ジオキサン中の4N HClによりHCl塩に変換した。
1H NMR(300 MHz, CDC13): δ2.76 (4H,s), 2.85 (6H, s), 3.56 (4H,br,s), 3.74-3.80(2H, m), 3.94 (2H,br,s), 7.01 (1H, d, J= 8.64 Hz), 7.09 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.81 (1H, d, J= 8.64 Hz),8.21 (lH,s); HPLC-MS (ESI): 計算値C23H24Cl2N4O5S.HCI [M+H]+ 539, 実測値: 539
分子量：575.90
融点：
活性度CCR3：A
活性度IC50：A
（実施例１−３）
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-[(3S)-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-ベンゾニトリル
（１）[(2S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-酢酸エチルエステル
Figure 0005208412
乾燥THF(20ml)中の(2S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオン酸(4.16g, 12.3mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素(2.83 g, 14.8 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.99g, 14.8mmol)、及びEt3N(5.14ml, 36.9mmol)の混合液に、アミノ-酢酸エチルエステル塩化水素(1.72 g, 12.3 mmol)を、一部分加えた。該反応混合液を、室温で3日間撹拌した。該有機溶媒を、減圧下で留去し、かつ該残渣をEtOAcで希釈した。該有機相を0.5N HCl、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、かつMgSO4で乾燥した。該有機相を濃縮し、[(2S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-酢酸エチルエステル(5.10g, 97.9%)を、黄色い粘着性オイルとして生じた：HPLC-MS(ESI):計算値C23H25N305[M+H]+ 424, 実測値: 424。
（２）[(2S)-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-酢酸エチルエステル
Figure 0005208412
乾燥メタノール(70ml)中の10%Pd/C(0.50g)の懸濁液に、乾燥MeOH(30ml)中の[(2S)ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-酢酸エチルエステル(5.10g, 17.6mmol)を加えた。該反応混合液を、水素発生装置(hydrogenator)においてH2の1気圧下、室温で1日撹拌した。セライトパッド(celite pad)を用いて、すべての粒子を除去後、該濾液を減圧下で濃縮することにより、[(2S)-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]-酢酸エチルエステル(3.26g, 91.6%)を、オイルとして生じた：HPLC-MS (ESI): 計算値C15H19N3O3[M+H]+ 290, 実測値: 290。
（３）(3S)-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン
Figure 0005208412
乾燥MeOH中の[(2S)-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-酢酸エチルエステル(3.25g, 11.2mmol)と、Et3Nとの溶液を加熱し、一晩還流した。該得られた白色沈殿物を収集し、かつ乾燥して、(3S)-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン(1.80g, 65.9%)を生じた：HPLC-MS (ESI):計算値C13H13N3O2[M+H]+ 244, 実測値: 244。
（４）3-(ピペラジン-(2S)-イルメチル)-1H-インドール
Figure 0005208412
乾燥THF(10ml)中の水素化アルミニウムリチウム(0.19g, 5.08mmol)の懸濁液に、THF(10ml)中の該溶液(3S)-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン(0.30g, 1.23mmol)を、滴下して加えた。該反応混合液を、75℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。水0.19ml、4N NaOH水溶液0.19ml、及び水0.58mlを、連続的に、0℃で該混合液に加えた。該得られた白色沈殿物を、セライトパッドで濾過し、かつ該濾液を、減圧下で濃縮して、3-(ピペラジン-(2S)-イルメチル)-1H-インドール(0.26g, 定量的(quart.))を、黄色オイルとして生じた：HPLC-MS (ESI): 計算値 C13H17N3[M+H]+ 216, 実測値: 216。
（５）4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-[(3S)-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-ベンゾニトリル
Figure 0005208412
乾燥THF(2ml)中の3-(ピペラジン-(2S)-イルメチル)-1H-インドール(33.0mg, 0.15mnol)と、ジイソプロピル-エチルアミン(0.08mL, 0.46mmol)との溶液に、5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-ベンゼン-スルホニルクロライド (50.0mg, 0.14mmol)を、一部分に加えた。該反応混合液を、室温で2時間撹拌した。該溶媒を減圧下で留去した。該残渣を、分離用TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)で、2度精製し、4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-[(3S)-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-ベンゾニトリル(6.20mg, 7.5%)を、白色固体として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.56-3.07 (7H, m), 3.71-3.75 (1H, d, J= 10.9 Hz), 3.83 3.86 (1H, d, J= 11.1 Hz), 6.98 (2H, d, J= 1.7 Hz), 7.04-7.05 (IH, d, J= 2.3 Hz), 7.10-7.15 (1H, t, J= 7.0 Hz), 7.20-7.25 (1H, t, J= 7.0 Hz), 7.28-7.29 (1H, t, J= 1.9 Hz), 7.37 7.40 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.55-7.58 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.75-7.78 (1H, dd, J= 2.1, 8.7 Hz), 8.09 (1H, br), 8.28-8.29 (1H, d, J =2.1 Hz); HPLC-MS (ESI): 計算値C26H22Cl2N4O3S [M+H]+ 541, 実測値: 541
分子量：541.46
融点：128-129℃
活性度CCR3：A
活性度IC50：A
（実施例１−４）
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-{[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペラジニル]スルホニル}ベンゾニトリル塩酸塩
（１）1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-カルボン酸メチルエステル
Figure 0005208412
トルエン(40 ml)中の2,3-ジブロモ-プロピオン酸メチルエステルと、Et3N(5.80ml, 41.6mmol)との、予め加熱した溶液(50℃)に、N,N'-ジベンジル-エタン-1,2-ジアミン(4.90ml, 20.8mmol)を、滴下して加えた。得られた白色懸濁液を加熱して、透明溶液に還流し、かつ該溶液を、一晩還流して撹拌した。室温に冷却後、該反応混合液を2N HCl(約500ml)で抽出し、かつ該抽出液を4N NaOHで中和した。該水相をEtOAcで３回抽出した。該有機相を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、かつ濃縮して、1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-カルボン酸メチルエステル(5.73g, 84.8%)を、無色オイルとして生じた：HPLC-MS (ESI): 計算値C20H24N2O2[M+H]+ 325, 実測値: 325。
（２）(1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イル)-メタノール
Figure 0005208412
水素化アルミニウムリチウム(1.54g, 40.6mmol)の懸濁液に、1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-カルボン酸メチルエステル(3.00g, 9.25mmol)を、室温で一部分加えた。該反応混合液を、3時間、還流して撹拌した。0℃に冷却後、水1.5ml、4N NaOH水溶液1.5ml、及び水4.5mlを、連続的に加えた。該混合液を、1時間撹拌し、かつ該白色沈殿物をセライトパッドで濾過した。該濾液を、減圧下で濃縮して、(1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イル)-メタノール(2.74g, 定量的)を、黄色オイルとして生じた: HPLC-MS (ESI):計算値C19H24N2O[M+H]+ 297, 実測値: 297。
（３）1,4-ジベンジル-2-クロロメチル-ピペラジン
Figure 0005208412
CCl4(30ml)中の塩化チオニル(1.53ml, 22.4mmol)の溶液に、CCl4中の(1,4-ジベンジル-ピペラジン-2-イル)-メタノール(2.74g, 9.25mmol)を、10分間、滴下して加えた。該生じた懸濁液を、77℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、氷水20mlを加え、かつ該水相を、該有機相から分離した。水層のpHを、4N NaOH水溶液で12に調節し、かつCHCl3で、3回抽出した。該組合わせた有機相を、MgSO4で乾燥し、かつ濃縮して、茶色かかったオイルを生じた。それを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=30/1)で精製し、粗製形態の1,4-ジベンジル-2-クロロメチル-ピペラジン(3.08g, 95%, HPLC分析からの純度、約90%)を生じた。該化合物を、さらなる精製をせずに、次の反応に使用した：HPLC-MS (ESI): 計算値 C19H23ClN2[M+H]+ 315, 実測値: 315。
（４）1,4-ジベンジル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピペラジン
Figure 0005208412
DMF(2ml)中の1,2,4-トリアゾール(48.3mg, 0.70mmol)の溶液に、NaH(18.3mg, 0.76mmol)を加えた。10分撹拌後、1,4-ジベンジル-2-(クロロメチル)ピペラジン (200mg, 0.64mmol)、及びKI(156mg, 0.70mmol)を、該混合液に加えた。該混合液を、60℃で一晩撹拌した。該混合液を、EtOAcで希釈し、かつ水、及び食塩水で洗浄した。該有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。該得られた残渣を、NH-シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Hex/AcOEt=1/4)で精製し、1,4-ジベンジル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピペラジン(220.0ma, 99.7%)を生じた：HPLC-MS (ESI): 計算値C21H25N5 [M+H]+ 348, 実測値: 348。
（５）2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピペラジン二塩酸塩
Figure 0005208412
MeOH(3.0ml)中の1,4-ジベンジル2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピペラジン(206mg, 0.59mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン、及び20%ウェット(wet)Pd(OH)2(100mg)中の4N HClを、数回滴下して加えた。該混合液を、バルーンを用いて、H2雰囲気下で一晩撹拌した。該触媒を、セライトパッドを通して濾過し、かつ該濾液を、減圧下で濃縮して、2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピペラジン二塩酸塩(122.9mg, 86.3%)を生じた: HPLC-MS(ESI): 計算値C7H13N5 [M+H]+ 168, 実測値: 168。
（６）3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル
Figure 0005208412
CH2Cl2(3ml)中の2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピペラジン二塩酸塩(104mg, 0.39mmol)と、Et3N(157.7mg, 1.56mmol)との懸濁液に、[{[(tert-ブトキシ-カルボニル)オキシ]アミノ}(シアノ)メチル]ベンゼン(106.5mg, 0.43mmol)を加えた。該混合液を、室温で2時間撹拌した。該溶媒を、減圧下で留去し、かつ該残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3=1/50 - 1/10)で精製して、3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(50.9mg, 48.9%)を生じた: HPLC-MS (ESI): 計算値 C11H20N6O2 [M+H]+ 268, 実測値: 268。
（７）4-{[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル
Figure 0005208412
THF(2ml)中の3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(29.5mg, 0.11mmol)と、ジ-イソプロピル-エチルアミン(28.5mg, 0.22mmol)との溶液に、5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロライド(40.0mg, 0.11mmol)を加えた。該混合液を、50℃で一晩撹拌した。該溶媒を除去し、かつ該残渣を、CHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で洗浄した。該有機相を、MgSO4で乾燥した。該溶媒を、減圧下で留去し、かつ該得られた残渣を、分離用TLC(MeOH/CHCl3=1/10)で精製して、4-{[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(42.5mg, 64.9%)を生じた：HPLC-MS (ESI): 計算値 C25H26Cl2N6O5S [M+ H]+ 593, 実測値: 593。
（８）4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-{[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペラジニル]スルホニル}ベンゾニトリル塩酸塩
Figure 0005208412
CH2Cl2(1ml)中の4-{[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチルの溶液に、1,4-ジオキサン(1ml)中の4N HClを加えた。該混合液を、室温で2時間撹拌した。該溶媒を減圧下で留去し、該残渣を、Et2Oを用いてすり砕き、かつ該白色固体を、濾過により収集して、4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-{[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペラジニル]スルホニル}ベンゾニトリル塩酸塩(28.5mg, 86.3%)を生じた。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): 2.30-3.37 (1H,m), 3.71 (1H, t, J = 12.9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 14.2 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 4.60-4.63 (1H, m), 4.82 (1H, dd, J = 13.9, 9.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.59 (1H, t, J = 3.5, 1.6 Hz), 7.68 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.51 (1H, br, s), 9.58 (1H, br, s); HPLC-MS (ESI): 計算値 C25H26Cl2N6O5S [M+H]+ 494, 実測値: 494.
分子量：529.84
融点：177℃(分解)
活性度CCR3：A
活性度IC50：A
表1に示した実施例１−５〜−４７の化合物を、前記実施例１−１〜１−４、又は従来の反応に記載されているような、類似した手順で合成した。
Figure 0005208412
Figure 0005208412
Figure 0005208412
Figure 0005208412
Figure 0005208412
Figure 0005208412
Figure 0005208412
Figure 0005208412
Figure 0005208412
Figure 0005208412
Figure 0005208412
（実施例２−１）
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(ピペリジン-4-スルホニル)-ベンゾニトリル
Figure 0005208412
（１）HCl水溶液(濃HCl(10ml)+water(25ml))中の3-アミノ-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-ベンゾニトリル(4.19g, 15mmol)の溶液に、水(6ml)中のNaNO2(1.14g, 16.5mmol)の溶液を、4℃で、撹拌しながら滴下して加えた。添加後、酢酸ナトリウムを加えて、該溶液のpHを4にした。0℃で20分間撹拌後、該混合液を、水(45ml)中のO-エチルジチオ炭酸カリウム(4.81g, 30mmol)の熱い溶液(80℃)に、撹拌しながら加えた。該混合液を、80℃で0.5時間撹拌した。室温に冷却後、該溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した。該溶媒を留去し、ジチオカルボン酸S-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]エステルO-エチルエステル(5.50g, 66.8%(純度70%))を生じた。これを、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。
Figure 0005208412
（２）エタノール(20ml)中のジチオカルボン酸S-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]エステルO-エチルエステル(5.50g, 10.2mmol(純度70%))と、KOH(3.37g, 60.1mmol)との混合液を、1時間還流した。室温に冷却後、該溶媒を留去した。氷水30mlを、該残渣に加えた。酢酸を加えることにより、該混合液のpHを4に調節した。該混合液を、EtOAcで抽出した。該抽出液を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。該溶媒を留去して、4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メルカプト-ベンゾニトリル(3.20g, 75.5%(純度70%))を生じた。これを、さらなる精製をせずに、次の反応に使用した。
Figure 0005208412
（３）CH2Cl2(30ml)中の4-ブロモ-ピペリジン；臭化水素酸塩(2.94g, 12mmol)の懸濁液に、NEt3(3.04g, 4.2ml, 30mmol)を、撹拌しながら加えた。炭酸水素ジ-tert-ブチル(Di-tert-butyl Bicarbonate)(3.14g, 14.4mmol)を、10分後に加えた。該混合液を、室温で3時間撹拌し、かつCH2Cl2(60ml)で希釈した。該混合液を0.2N HCl水溶液、5% NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。該溶媒を留去して、4-ブロモ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.60g, 69.5%(純度70%))を、無色液体として生じた。これを、さらなる精製をせずに、次の反応に使用した。
Figure 0005208412
（４）乾燥DMF(8ml)中の4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-メルカプト-ベンゾニトリルエステル(338mg, 0.8mmol, (純度70%))、4-ブロモ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(362mg, 0.96mmol(純度70%))、及びK2CO3(552mg, 4mmol）の混合液を、95℃で一晩撹拌した。該溶媒を留去し、かつ該残渣をEtOAc(100ml)で希釈した。該溶媒を、食塩水で洗浄し、該有機相を、MgSO4で乾燥した。該溶媒を留去して、4-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-フェニルスルファニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(360mg, 56.3%(純度60%))を生じた。これを、精製せずに、次の反応に使用した。
Figure 0005208412
（５）CCl4(6ml)とCH3CN(6ml)との混合液中の4-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-フェニルスルファニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(320 mg, 0.4 mmol (純度60%)）の溶媒に、水(12ml)中のNaIO4(599mg, 2.80mmol)とRuCl3(41.5mg, 0.2mmol)との溶液を加えた。該混合液を、室温で4時間撹拌し、かつ該溶媒を留去した。該残渣を、EtOAc(100ml)で希釈した。該混合液を、水、食塩水で洗浄し、かつMgSO4で乾燥した。該溶媒を留去し、かつ該粗生成物を、分離用TLC(EtOAc/ヘキサン=1:1)で精製し、4-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロ フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(50.0mg, 24.4%)を生じた: HPLC-MS (ESI): 計算値 C23H24Cl2N2O5S [M+H]+ 511, 実測値: 511。
Figure 0005208412
（６）CH2Cl2(1ml)中の4-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(30mg, 0.06mmol)の溶液に、4N HCl(ジオキサン中, 0.6 ml)を加え、かつ該混合液を、室温で1.5時間撹拌した。該生じた白色沈殿物を、濾過により収集し、かつ減圧下で乾燥し、4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(ピペリジン-4-スルホニル)-ベンゾニトリル;塩酸塩(23mg, 87.6%)を生じた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 1.72-1.77 (2H, ddm, J = 13.4 Hz, J = 3.78 Hz), 2.03-2.09 (2H, ddm, J= 13.4 Hz, J= 3.78 Hz), 3.09 (2H, br, S), 3.18(2H, br, S), 4.94 (1H, q, J = 3.78 Hz), 7.54(1H, d, J = 9.03 Hz), 7.96 (2H, s), 8.07 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.46 (1H, s),8.83 (1H, br, S), 9.14 (1H, br, S); HPLC-MS (ESI): 計算値 C18H17Cl3N2O3S [M+H]+ 411, 実測値: 411.
分子量：447.77
融点：220-226℃(分解)
活性度CCR3：C
活性度IC50：C
（実施例３−１）
N-(l-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005208412
（１）THF中の1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルアミン二塩化水素((44.9mg, 0.205mmol)の懸濁液に、NaH(60%, 41.0mg, 1.03mmol)を一部分加え、かつ該混合液を、30分間撹拌した。次に、該撹拌した混合液を、0℃で、THF中の2-クロロ-5-ニトロ-ベンゼンスルホニルクロライド(52.5mg, 0.205mmol)の溶液に、滴下して加えた。該得られた混合液を、0℃で、2時間撹拌した。
（２）氷浴の除去後、NaH(60%, 9.80mg, 0.246mmol)を、該混合液に加え、続いて3,5-ジクロロベンゼンチオール(44.0mg, 0.246mmol)を加えた。該混合液を、室温で2時間撹拌し、かつ減圧下で濃縮した。該残渣を、EtOAcで希釈し、かつ水、1N NaOH、及び食塩水で洗浄した。該有機相を、MgSO4で乾燥し、かつ減圧下で濃縮して、粗生成物を生じた。該粗化合物を、さらに、分離用TLCで精製し、N-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル-スルファニル)-5-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(41.3mg, 41.3%)を、白色粉として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.48-1.59 (1H, m), 1.61-1.73 (1H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.64-2.82 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, t, J= 7.5 Hz), 3.19-3.27 (1H, dd, J= 9.4, 14.1 Hz), 3.42-3.46 (1H, m), 7.13-7.16 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.39-7.40 (2H, d, J= 1.9 Hz), 7.52-7.53 (1H, t, J= 1.9 Hz), 8.18-8.22 (1H, dd, J= 2.6, 8.9 Hz), 8.87-8.88 (1H, d, J = 2.5 Hz); HPLC-MS (ESI): 計算値 C19H19Cl2N3O4S2[M+H]+ 488, 実測値: 488
分子量：448.41
融点：256℃

Claims (18)

  1. 式(I)の化合物、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの塩：
    Figure 0005208412
     （式中、Xは、O、又はSであり；
    R1は、ハロゲンであり；
    R2は、ハロゲンであり;
    R3は、ニトロ、シアノ、テトラゾリル、又はC1-6アルカノイルであり；
    R4は、下記式により表される：
    Figure 0005208412
     （式中：
    nは、１〜３から選択された整数であり；
    mは、０〜３から選択された整数であり；
    R51は、水素原子、C1-6アルキル、あるいは任意にNH、又はOで中断された3〜8員環飽和環であり；
    R52は、C1-6アルコキシカルボニル、又はN-(C1-6アルキルスルホニル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、任意にモノ-又はジ-オキソで置換されたピロリジニル、又は任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されたピペリジニルで置換された、C1-6アルキルであり；
    R71は、水素原子、又は任意にアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
    R72は、水素原子であり；
    Z1は、-[CH2]p-であり、ここでpは、１、又は２の整数であり；
    R81は、C1-6アルコキシカルボニル、あるいはピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
    R82は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、あるいはヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり；
    R83は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、あるいはヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり；
    Z2は、-[CH2]q-であり、ここでqは、０〜３から選択された整数であり；
    R111は、水素原子であり；
    A環は、該窒素原子NAが、唯一のヘテロ原子である、3〜8員環飽和複素環であり；
    B環は、該窒素原子NBが、唯一のヘテロ原子である、3〜8員環飽和複素環であり；かつ
    E環は、該窒素原子NEが、唯一のヘテロ原子である、5〜8員環飽和複素環である。）。）。
  2. R4が、下記式を有する、請求項１記載の式(I)の化合物、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの塩：
    Figure 0005208412
    Figure 0005208412
    （式中：
    R51は、水素原子、シクロペンチル、エチル、又はメチルであり；
    R52は、メトキシカルボニル、又はメトキシカルボニル、メタンスルホニルアミノ、インドリル、テトラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-l-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル、4-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-6-イル、2,5-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、2,6-ジオキソピペリジン-1-イル、又は2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イルで置換された、C1-6アルキルであり；
    R72は、水素原子であり；
    R81は、メトキシカルボニル、あるいは2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル、4-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-6-イル、2,5-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、又は2,6-ジオキソピペリジン-3-イルで置換されたC1-6アルキルであり；
    R82は、水素原子、ヒドロキシ、又はヒドロキシで置換されたC1-6アルキルであり；及び
    R83は、水素原子、ヒドロキシ、又はカルボキシである。）。
  3. 式(I-b)の請求項１記載の化合物、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの塩：
    Figure 0005208412
     （式中、R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであり；
    R2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであり；
    R3は、アセチル、シアノ、又はテトラゾリルであり；
    R4は、下記式により表される：
    Figure 0005208412
     （式中：
    nは、1〜３から選択された整数であり；
    mは、０〜３から選択された整数であり；
    R51は、水素原子、C1-6アルキル、又は任意にNH、又はOで中断された3〜8員環飽和環であり；
    R52は、C1-6アルコキシカルボニル、あるいはN-(C1-6アルキルスルホニル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されたピロリジニル、又は任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されたピペリジニルで置換された、C1-6アルキルであり；
    R71は、水素原子、あるいは任意にアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
    R72は、水素原子であり；
    Z1は、-[CH2]p-であり、ここでpは、１、又は２の整数であり；
    R81は、C1-6アルコキシカルボニル、あるいはピロリジニル、又はピペリジニルで置換されたC1-6アルキルであり、ここで前記ピロリジニル、及びピペリジニルは、任意にモノ-、又はジ-オキソで置換されており；
    R82は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、あるいはヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり；
    R83は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、あるいはヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシで置換されたC1-6アルキルであり；
    Z2は、-[CH2]q-であり、ここでqは、０〜３から選択された整数であり；
    R111は、水素原子であり；
    A環は、該窒素原子NAが、唯一のヘテロ原子である、3〜8員環飽和複素環であり；
    B環は、該窒素原子NBが、唯一のヘテロ原子である、3〜8員環飽和複素環であり；かつ
    E環は、該窒素原子NEが、唯一のヘテロ原子である、5〜8員環飽和複素環である。）。）。
  4. 式(I-b)の側鎖が下記のとおりである、請求項３記載の化合物、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの塩：
    式中、R1は、フルオロ、クロロ、又はブロモであり；
    R2は、フルオロ、クロロ、又はブロモであり；
    R3は、シアノであり；
    R4は、下記式で表される：
    Figure 0005208412
    Figure 0005208412
    （式中：
    R51は、水素原子、シクロペンチル、エチル、又はメチルであり；
    R52は、メトキシカルボニル、あるいはメトキシカルボニル、メタンスルホニルアミノ、インドリル、テトラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-l-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル、4-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-6-イル、2,5-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、又は2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イルで置換された、C1-6アルキルであり；
    R72は、水素原子であり；
    R81は、メトキシカルボニル、あるいは2-オキソ-ピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-3-イル、4-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-6-イル、2,5-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル、又は2,6-ジオキソピペリジン-3-イルで置換されたC1-6アルキルであり；
    R82は、水素原子、ヒドロキシ、又はヒドロキシ置換C1-6アルキルであり；及び
    R83は、水素原子、ヒドロキシ、又はカルボキシである。）。
  5. 下記化合物からなる群から選択される、化合物、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの生理学的に許容し得る塩：
    3-(1-ベンジル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロール-5-スルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-ベンゾニトリル；
    N-{4-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペラジン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド；
    N-{4-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペラジン-2-イルメチル}-アセトアミド；
    N-{1-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペラジン-2-イルメチル}メタンスルホンアミド；
    N-{1-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペラジン-2-イルメチル}アセトアミド；
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-[(3R)-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピロリジン-1-スルホニル]ベンゾニトリル；
    3-(2-アミノメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゾニトリル二塩酸塩；
    1-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-[1,4]ジアゼパン-2-カルボン酸メチルエステル;
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-[3(S)-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホニル]ベンゾニトリル；
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-[2(S)-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-ベンゾニトリル；
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-[2-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-ベンゾニトリル；
    N-{1-[5-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-[1,4]ジアゼパン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド；
    1-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-(ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-エタノン；
    (R)-N-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド；
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-{4-[(2S)-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]ピペリジン-1-スルホニル}-ベンゾニトリル；
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-(3-テトラゾール-2-イルメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ベンゾニトリル；
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ベンゾニトリル；
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-(2-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ベンゾニトリル；
    5-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド；
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-[3-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-ベンゾニトリル；
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-[3-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-スルホニル]-ベンゾニトリル；
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-{4-[(2S)-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル]-ピペリジン-1-スルホニル}-ベンゾニトリル；
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-{(2S)-[(2S)-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル]-ピロリジン-1-スルホニル}-ベンゾニトリル；
    N-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-(3,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド；及び
    4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-(ピペリジン-4-スルホニル)-ベンゾニトリル。
  6. 活性成分として、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの生理学的に許容し得る塩を含む、医薬。
  7. さらに、1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項６記載の医薬。
  8. 前記化合物、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの生理学的に許容し得る塩が、CCR3アンタゴニストである、請求項６記載の医薬。
  9. 炎症性疾患、又は病気の治療、及び／又は予防に適した、請求項６記載の医薬。
  10. 前記炎症性疾患、又は病気が、喘息、鼻炎、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項９記載の医薬。
  11. HIV、肺肉芽腫、及びアルツハイマー病からなる群から選択される病気の治療、又は予防に適した、請求項６記載の医薬。
  12. CCR3関連疾患、又はCCR3関連の病気の治療用の医薬、又は予防用の医薬の調製における、請求項１〜５記載の化合物、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
  13. 前記疾患、又は病気が、炎症性、又は免疫制御性疾患、又は病気である、請求項１２記載の使用。
  14. 前記疾患、又は病気が、喘息、鼻炎、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項１２記載の使用。
  15. 前記疾患、又は病気が、HIV、肺肉芽腫、及びアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１２記載の使用。
  16. 前記化合物、その互変異性体、又は立体異性体、又はそれらの生理学的に許容し得る塩を、１以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに配合する、請求項１２記載の使用。
  17. 前記賦形剤が、担体、希釈剤、矯味矯臭剤、甘味料、潤沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤又は封入剤などの不活性物質である、請求項７記載の医薬。
  18. 前記賦形剤が、担体、希釈剤、矯味矯臭剤、甘味料、潤沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤又は封入剤などの不活性物質である、請求項１６記載の使用。
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