RU2380356C2 - Производные 2-фенокси и 2-фенилсульфонамида с ссr3 антагонистической активностью для лечения астмы и других воспалительных или иммунологических заболеваний - Google Patents

Производные 2-фенокси и 2-фенилсульфонамида с ссr3 антагонистической активностью для лечения астмы и других воспалительных или иммунологических заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2380356C2
RU2380356C2 RU2005132616/04A RU2005132616A RU2380356C2 RU 2380356 C2 RU2380356 C2 RU 2380356C2 RU 2005132616/04 A RU2005132616/04 A RU 2005132616/04A RU 2005132616 A RU2005132616 A RU 2005132616A RU 2380356 C2 RU2380356 C2 RU 2380356C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
formula
cyano
amino
dichlorophenoxy
Prior art date
Application number
RU2005132616/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005132616A (ru
Inventor
Инфу ЛИ (JP)
Инфу ЛИ
Кевин БЭЙКОН (JP)
Кевин БЭЙКОН
Хироми СУГИМОТО (JP)
Хироми СУГИМОТО
Кеико ФУКУСИМА (JP)
Кеико ФУКУСИМА
Кентаро ХАСИМОТО (JP)
Кентаро ХАСИМОТО
Макико МАРУМО (JP)
Макико МАРУМО
Тосия МОРИВАКИ (JP)
Тосия МОРИВАКИ
Норико НУНАМИ (JP)
Норико НУНАМИ
Наоки ЦУНО (JP)
Наоки ЦУНО
Клаус УРБАНС (JP)
Клаус УРБАНС
Нагахиро ЕСИДА (JP)
Нагахиро ЕСИДА
Original Assignee
Актимис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актимис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Актимис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2005132616A publication Critical patent/RU2005132616A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2380356C2 publication Critical patent/RU2380356C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C07D303/06—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms in which the oxirane rings are condensed with a carbocyclic ring system having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным бензолсульфонамида формулы (I), его таутомерным, стереоизомерным формам, его физиологически приемлемым солям: ! ! где Х означает О, S; R1 означает Н, галоген; R2 означает Н, галоген; ! R3 означает NO2CN; R4 означает: ! ! где R71 означает Н; R72 означает Н; Z1 означает -[CH2]p-, где р=2. Соединения обладают антагонистической активностью в отношении CCR3, что позволяет использовать их для получения лекарственного средства. 3 н. и 10 з.п. ф-лы., 1 табл.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к производному бензолсульфонамида, которое пригодно в качестве активного ингредиента фармацевтических препаратов. Производные бензолсульфонамида данного изобретения обладают антагонистической активностью по отношению к CCR3 (рецептору хемокина 3 СС типа) и могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CCR3, в частности для лечения астмы, атопического дерматита, аллергического ринита и других воспалительных/иммунологических заболеваний.
Предшествующий уровень техники
Хемокины представляют собой хемотактические цитокины, основной функцией которых является миграция клеток воспаления, которые экспрессируют релевантные рецепторы хемокина на своей поверхности, к местам воспаления, и активация клеток воспаления. Существует два класса хемокинов, С-Х-С (.альфа.) и С-С (i), в зависимости от того, разделены ли первые два цистеина одной аминокислотой (С-Х-С) или являются соседними (С-С).
Эотаксин, один из С-С семейства хемокинов, является 8,4 кДа (74 аминокислоты) полипептидом и связывается только с рецептором CCR3 с высокой аффинностью. In vitro и in vivo эотаксин вызывает хемотаксис клеток воспаления, экспрессирующих CCR3 [Elsner J., Hochstetter R., Kimming D. and Kapp A.: Human eotaxin represents a potent activator of the respiratory burst of human eosinophils. Eur. J. Immunol., 26: 1919-1925, 1996].
Рецептор хемокина CCR3 представляет собой сопряженный с G белком седьмой трансмембранный домен-рецептор (GPCR), который связывается с известными лигандами, в дополнение к эотаксину, включающему эотаксин-2 (CCL24), RANTES (CCL5), MCP-3 (CCL7) и MCP-4 (CCL13). CCR3 экспрессируется в клетках воспаления, релевантных к патологии хронической астмы. Такие клетки воспаления включают эозинофилы [Sabroe I., Conroy D.M., Gerard N.P., Li Y., Collins P.D., Post T.W., Jose P.J., Williams T.J., Gerard C.J., Ponath P.D. J. Immunol. 161: 6139-6147, 1998], базофилы [Uguccioni M., Mackay C.R., Ochensberger B., Loetscher P., Rhis S., LaRosa G.J., Rao P., Ponath P.D., Baggiolini M., Dahinden C.A. J. Clin. Invest. 100: 1137-1143, 1997], клетки Th2 [Sallusto F., Mackay C.R., Lanzavecchia A. Science. 277: 2005-2007, 1997], альвеолярные макрофаги [Park I.W., Koziel H., Hatch W., Li X., Du B., Groopman J.E. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 864-71, 1999] и мастоциты [Oliviera S.H. and Lukacs N.W. Inflamm. res. 50: 168-174, 2001]. Также было описано, что BEAS-2B, линия клеток эпителия, стимулированная TNF-α и IFN-γ, экспрессирует CCR3 [Stellato C., Brummet M.E., Plitt J.R., Shahabuddin S., Baroody F.M., Liu M., Ponath P.D. and Beck L.A. J. Immunol., 166: 1457-1461, 2001].
На животных моделях мыши c выбитым эотаксином показали пониженную эозинофилию после проверки иммунности к антигену [Rothenberg M.E., MacLean J.A., Pearlman E., Luster A.D. and Leder P. J. Exp. Med., 185: 785-790, 1997]. У мышей с дважды выбитым IL5/эотаксином не наблюдали эозинофилии или AHR в ответ на антигенную стимуляцию [Foster P.S., Mould A.W., Yang M., Mackenzie J., Mattes J., Hogan S.P., Mahalingam S., Mckenzie A.N.J., Rothenberg M.E., Young I.G., Mattahaei K.I. and Webb D.C. Immunol. Rev., 179: 173-181, 2001]. Клинически, экспрессия мРНК и белка эотоксина и CCR3 наблюдается в тканях легких при атопической астме, и она связана с AHR, пониженным FEV1 и эозинофилией легких [Ying S., Robin D.S., Meng Q., Rottman J., Kennedy R., Ringler D.J., Mackay C.R., Daugherty B.L., Springer M.S., Durham S.R., Williams TJ. and Kay A.B.: Enhanced expression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein in atopic asthma. Association with airway hyperresponsiveness and predominant colocalization of eotaxin mRNA to bronchial epithelial and endothelial cells. Eur. J. Immunol., 27, 3507-3516, 1997; Lamkhioued Renzi P.M., AbiYounes S., GarciaZepada E.A., Allakhverdi Z., Ghaffar O., Rothenberg M.D., Luster A.D. and Hamid Q.: Increased expressions of eotaxin in bronchoalveolar lavage and airways of asthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site of inflammation. J. Immunol., 159: 4593-4601, 1997; Jahnz-Royk K., Plusa T. and Mierzejewska J.: Eotaxin in serum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: relationship with eosinophil cationic protein and lung function. Mediators of Inflammation, 9: 175-179, 2000]. Кроме того, при аллергических ринитах, экспрессирующие CCR3 Th2 лимфоциты солокализуются с эозинофилами в носовых полипах в непосредственной близости к экспрессирующим эотаксин клеткам [Gerber B.O., Zanni M.P., Uguccioni M., Loetscher M., Mackay C.R., Pichler W.J., Yawalkar N., Baggiolini M. and Moser В.: Functional expression of the eotaxin receptor CCR3 in Т lymphocytes co-localizing with eosinophils. CURRENT BIOLOGY 7: 836-843, 1997]. Более того, вирусные инфекции (RSV, вирус гриппа), которые, как известно, являются факторами риска при астме, дают повышенную экспрессию эотаксина в тканях легких, которая коррелирует с эозинофилией тканей [Matsukura S., Kokubo F., Kubo H., Tomita Т., Tokunaga H., Kadokura M., Yamamoto Т., Kuroiwa Y., Ohno Т., Suzaki H. and Adachi M.: Expression of RANTES by normal airway epithelial cells after influenza virus A infection. Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255-264, 1998; Saito Т., Deskin R.W., Casola A., Haeberle H., Olszewska В., Ernest P.B., Alam R., Ogra P.L. and Garofalo R.: Selective regulation of chemokine production in human epithelial cells. J. Infec. Dis., 175: 497-504, 1997]. Таким образом, связывание CCR3 и родственных хемокинов, включая эотаксин, считается важным медиатором при воспалительных и иммунорегуляторных заболеваниях и расстройствах, включая астму, риниты и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит, болезнь Грейва и атеросклероз. Также считается, что связывания CCR3 и родственного хемокина является важным фактором при вирусных инфекциях, включая ВИЧ [(Marone G, de Paulis A, Florio G, Petraroli A, Rossi F, Triggiani M.: Int Arch Allergy Immunl 2001 Jun; 125(2)/89-95), (Li Y et al.,: Blood 2001 Lun 1; 97(11):3484-90) и (Marone G, Florio G, Pertaroli A, Triggiani M, de Paulis A: Trends Immunol 2001 May; 22(5):229-32)], гранулему легких (Ruth JH, Luakcs NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M, Kunkel SL, Strieter RM, Chensue SW: J Immunol 1998 Oct 15; 161 (8):4276-82) и болезнь Альцгеймера (Xia MQ, Qin SX, Wu LJ, Mackay CR, and Hyman BT: Am J Pathol 1998 Jul; 153 (1):31-37).
Поэтому CCR3 является важной мишенью, и антагонизм к CCR3 вероятно является эффективным при лечении таких воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний.
В заявках WO 2000/76514 и WO 2000/76513 описаны циклопентильные модуляторы рецепторов хемокина, включая активность CCR3, представленные общей формулой:
Figure 00000001
где
X”, x, y, R1′, R2′, R3′, R4′, R5′, R6′, R7′ и R8′, такие как определено в указанных заявках.
В других заявках также описаны модуляторы CCR3. Однако ни в одной из представленных ссылок и других ссылках не описаны простые производные бензолсульфонамида, обладающие антагонистической активностью в отношении к CCR3.
Желательна дальнейшая разработка соединений, обладающих эффективной антагонистической активностью в отношении к CCR3, которые могут применяться для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CCR3.
Краткое описание изобретения
В результате обширных исследований химической модификации производных бензолсульфонамида авторы данного изобретения обнаружили, что соединения, имеющие структуру, представленную в данном изобретении, обладают неожиданно превосходной антагонистической активностью в отношении к CCR3. Данное изобретение основано на этом открытии.
Таким образом, в изобретении представлены производные бензолсульфонамида, имеющие формулу (I), их таутомерные и стереоизомерные формы и их соли.
Figure 00000002
где
Х представляет О или S;
R1 представляет водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонил, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино, С1-6алканоил, фенил, С1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, или С1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами;
R2 представляет водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкоксикарбонил, аминоС1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино, С1-6алканоил, фенил, С1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, или С1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами;
R3 представляет водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, амино, карбокси, тетразолил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил, С1-6алканоил, С1-6алканоиламино, С1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами или гидрокси;
R4 представляет
Figure 00000003
Figure 00000004
или
Figure 00000005
где
R40 представляет С1-6алкил, замещенный пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами, 7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-илом, необязательно имеющим 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей амино, (С1-6алкил)амино и ди(С1-6алкил)амино, или 5-8-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N и О, и необязательно имеющим от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидрокси, амино, оксо и С1-6алкил;
R41 представляет водород, С1-6алкил, необязательно замещенный амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино или 2,5-диоксопирролидин-1-илом, или С5-8циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси,
или
R40 и R41 вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно прерываемое О;
R42 представляет С1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси, или С5-8циклоалкил, замещенный, по крайней мере, одним гидрокси и, далее, необязательно 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, амино, оксо и С1-6алкил,
или
R41 и R42 вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно прерываемое NH или О, где указанное 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо замещено одной или двумя оксогруппами,
при условии, что когда R41 является водородом, С1-6алкилом, необязательно замещенным амино, С1-6алкиламино или ди(С1-6алкил)амино, R42 является гидроксизамещенным С1-6алкиленом или карбоксизамещенным С1-6алкиленом;
R43 представляет водород, С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;
R44 представляет водород или С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси,
при условии, что когда R41 и R42 вместе с соседним атомом N образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, R44 является гидроксизамещенным С1-6алкилом или карбоксизамещенным С1-6алкилом;
R45, R47, R49 и R50 независимо представляют водород или С1-6алкил;
R46 и R48 независимо представляют С1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;
n равно целому числу от 1 до 3;
m равно целому числу от 0 до 3;
R51 представляет водород, С1-6алкил или 3-8-членное насыщенное кольцо, необязательно прерываемое NH или О;
R52 представляет водород, С1-6алкоксикарбонил или С1-6алкил, замещенный карбокси, амино, (С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)амино, N-(С1-6алкилсульфонил)амино, N-(С1-6алканоил)амино, С1-6алкоксикарбонилом, тетразолилом, триазолилом, индолинилом, изоиндолинилом, индолилом, изоиндолилом, пирролидинилом, необязательно замещенным одной или двумя оксогруппами, или пиперидинилом, необязательно замещенным одной или двумя оксогруппами,
при условии, что когда R51 и R52 одновременно являются водородом, R3 является тетразолилом или С1-6алканоилом, или когда R51 является водородом или С1-6алкилом, R52 отличен от водорода;
R61 и R62 независимо представляют водород или С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси, фенилом или одним, двумя или тремя галогенами;
R71 представляет водород или С1-6алкил, необязательно замещенный амино, гидрокси, карбокси, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;
R72 представляет водород, карбокси, С1-6алканоил, амино, (С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)амино, N-(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или одним, двумя или тремя галогенами, С1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;
Z1 представляет -[CH2]p-, где р равно целому числу 1 или 2;
R81 представляет водород, С1-6алкоксикарбонил или С1-6алкил, замещенный пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;
R82 представляет водород, гидрокси, карбокси или С1-6алкил, замещенный гидрокси, амино или карбокси,
R83 представляет водород, гидрокси, карбокси или С1-6алкил, замещенный гидрокси, амино или карбокси,
при условии, что когда R81 является водородом, R82 или R83 отличны от водорода;
Z2 представляет -[CH2]q-, где q равно целому числу от 0 до 3;
R91 представляет водород или С1-6алкил, необязательно замещенный фенилом;
R111 представляет водород, карбокси, С1-6алкоксикарбонил, С1-6алканоил, N-(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, или С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, одним, двумя или тремя галогенами, амино, (С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)амино, N-(С1-6алкилсульфонил)амино, N-(С1-6алканоил)амино, С1-6алкоксикарбонилом, тетразолилом, триазолилом, индолинилом, изоиндолинилом, индолилом, изоиндолилом, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;
кольцо А представляет собой 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота NA является единственным гетероатомом;
кольцо В представляет собой 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота NВ является единственным гетероатомом;
кольцо С и кольцо D вместе образуют 7-15-членное диазабициклическое кольцо; и
кольцо Е представляет собой 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота NЕ является единственным гетероатомом.
В данном изобретении также предоставлен способ лечения или профилактики связанных с CCR3 расстройств или заболеваний у человека или животного, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества производного бензолсульфонамида формулы (I), его таутомерной или стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли.
Также в данном изобретении предоставлено применение производного бензолсульфонамида формулы (I), его таутомерной или стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли при получении лекарственных средств для лечения или профилактики связанных с CCR3 расстройств или заболеваний.
Соединения данного изобретения неожиданно показывают превосходную антагонистическую активность в отношении CCR3. Поэтому они подходят для получения лекарственных средств или лечебных композиций, которые могут применяться для лечения связанных с CCR3 заболеваний. Более конкретно, так как соединения данного изобретения являются антагонистами CCR3, они пригодны для лечения и профилактики следующих заболеваний: астмы, ринита и аллергических заболеваний, и аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит, болезнь Грейва и атеросклероз. Поэтому CCR3 является важной мишенью, и антагонизм в отношении CCR3 может быть эффективным при лечении и профилактике таких воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний.
Соединения данного изобретения также полезны для лечения и профилактики таких заболеваний, как вирусные инфекции, включая ВИЧ, легочную гранулему и болезнь Альцгеймера, так как данные заболевания также связаны с CCR3.
В другом варианте соединениями формулы (I) являются такими, где
R4 представляет
Figure 00000006
Figure 00000006
Figure 00000007
где
R40 представляет С1-6алкил, имеющий заместитель, выбранный из группы, включающей 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопиперидин-3-ил, 4-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопиперидин-6-ил, 2,5-диоксопиперидин-1-ил, 2,6-диоксопиперидин-1-ил и 2,6-диоксопиперидин-3-ил, пиперидин-1-ил, -2-ил, -3-ил или -4-ил (где указанный пиперидин необязательно замещен одной или двумя оксогруппами), гексагидроазепин-1-ил, -2-ил, -3-ил или -4-ил (где указанный гексагидроазепин необязательно замещен одной или двумя оксогруппами) и 7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил, необязательно замещенный амино;
R41 представляет водород, циклопентил или С1-6алкил, необязательно замещенный амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино или 2,5-диоксопирролидин-1-илом;
R42 представляет С1-4алкилен, замещенный карбокси, или циклогексил, замещенный одной или двумя гидрокси,
или
R41 и R42 вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
при условии, что когда R41 является водородом, С1-6алкилом, необязательно замещенным амино, С1-6алкиламино или ди(С1-6алкил)амино, R42 является гидроксизамещенным С1-6алкиленом или карбоксизамещенным С1-6алкиленом;
R43 представляет водород или С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси;
R44 представляет С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси,
при условии, что когда R41 и R42 вместе с соседним атомом N образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, R44 является гидроксизамещенным С1-6алкилом или карбоксизамещенным С1-6алкилом;
R45, R47, R49 и R50 независимо представляют водород, метил или этил;
R46 и R48 независимо представляют С1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;
R51 представляет водород, циклопентил, этил или метил;
R52 представляет метоксикарбонил или С1-6алкил, замещенный карбокси, амино, метоксикарбонилом, метансульфониламино,
ацетамидо, индолилом, тетразолилом, 1,2,3-триазолилом,
1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом, 1,3,4-триазолилом,
пирролидин-1-илом, 2-оксопирролидин-1-илом,
2,5-диоксопирролидин-1-илом, 2-оксопиперидин-1-илом,
2-оксопиперидин-3-илом, 4-оксопиперидин-1-илом,
2-оксопиперидин-6-илом, 2,5-диоксопиперидин-1-илом,
2,6-диоксопиперидин-1-илом или 2,6-диоксопиперидин-3-илом;
R61 и R62 независимо представляют бензил или фенетил;
R72 представляет водород, карбокси, С1-6алканоил, амино, (С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)амино, N-(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или одним, двумя или тремя галогенами, С1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;
R81 представляет водород, метоксикарбонил или С1-6алкил, замещенный 2-оксопирролидин-1-илом, 2,5-диоксопирролидин-1-илом, 2-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-3-илом, 4-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-6-илом, 2,5-диоксопиперидин-1-илом, 2,6-диоксопиперидин-1-илом или 2,6-диоксопиперидин-3-илом;
R82 представляет водород, гидрокси или С1-6алкил, замещенный гидрокси,
R83 представляет водород, гидрокси или карбокси,
при условии, что когда R82 или R83 одновременно являются водородом, R81 отличен от водорода, или когда R81 и R83 одновременно являются водородом, R82 отличен от водорода;
R91 представляет бензил или фенетил.
Другие предпочтительные соединения формулы (I) представлены формулой (I-b)
Figure 00000008
где
R1 представляет фтор, хлор, бром, йод или нитро;
R2 представляет фтор, хлор, бром, йод или нитро;
R3 представляет ацетил, циано или тетразолил;
R4 представляет
Figure 00000009
Figure 00000004
или
Figure 00000010
где
R40 представляет С1-6алкил, замещенный пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами, 7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-илом, необязательно имеющим 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей амино, (С1-6алкил)амино и ди(С1-6алкил)амино, или 5-8-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N и О, и необязательно имеющим от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидрокси, амино, оксо и С1-6алкил;
R41 представляет водород, С1-6алкил, необязательно замещенный амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино или 2,5-диоксопирролидин-1-илом, или С5-8циклоалкил, необязательно замещенны1 гидрокси,
или
R40 и R41 вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно прерываемое О;
R42 представляет С1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси, или С5-8циклоалкил, замещенный, по крайней мере, одним гидрокси и, далее, необязательно 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, амино, оксо и С1-6алкил,
или
R41 и R42 вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно прерываемое NH или О, где указанное 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо замещено одной или двумя оксогруппами,
при условии, что когда R41 является водородом, С1-6алкилом, необязательно замещенным амино, С1-6алкиламино или
ди(С1-6алкил)амино, R42 является гидроксизамещенным С1-6алкиленом или карбоксизамещенным С1-6алкиленом;
R43 представляет водород, С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;
R44 представляет водород или С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси,
при условии, что когда R41 и R42 вместе с соседним атомом N образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, замещенное одной или двумя оксогруппами, R44 является гидроксизамещенным С1-6алкилом или карбоксизамещенным С1-6алкилом;
R45, R47, R49 и R50 независимо представляют водород или С1-6алкил;
R46 и R48 независимо представляют С1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;
n равно целому числу от 1 до 3;
m равно целому числу от 0 до 3;
R51 представляет водород, С1-6алкил или 3-8-членное насыщенное кольцо, необязательно прерываемое NH или О;
R52 представляет водород, С1-6алкоксикарбонил или С1-6алкил, замещенный амино, (С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)амино, N-(С1_6алкилсульфонил)амино, N-(С1-6алканоил)амино, С1_6алкоксикарбонилом, тетразолилом, триазолилом, индолинилом, изоиндолинилом, индолилом, изоиндолилом, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанный пирролидинил и пиперидинил, необязательно замещены одной или двумя оксогруппами,
при условии, что когда R51 и R52 одновременно являются водородом, R3 является тетразолилом или С1-6алканоилом, или когда R51 является водородом или С1-6алкилом, R52 отличен от водорода;
R61 и R62 независимо представляют водород или С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси, фенилом или одним, двумя или тремя галогенами;
R71 представляет водород или С1-6алкил, необязательно замещенный амино, гидрокси, карбокси, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;
R72 представляет водород, карбокси, С1-6алканоил, амино, (С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)амино, N-(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или одним, двумя или тремя галогенами, С1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;
Z1 представляет -[CH2]p-, где р равно целому числу 1 или 2;
R81 представляет водород, С1-6алкоксикарбонил или С1-6алкил, необязательно замещенный пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;
R82 представляет водород, гидрокси, карбокси или С1-6алкил, замещенный гидрокси, амино или карбокси,
R83 представляет водород, гидрокси, карбокси или С1-6алкил, замещенный гидрокси, амино или карбокси,
при условии, что когда R81 является водородом, R82 или R83 отличны от водорода;
Z2 представляет -[CH2]q-, где q равно целому числу от 0 до 3;
R91 представляет водород или С1-6алкил, необязательно замещенный фенилом;
R111 представляет водород, карбокси, С1-6алкоксикарбонил, С1-6алканоил, N-(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, или С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, одним, двумя или тремя галогенами, амино, (С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)амино, N-(С1-6алкилсульфонил)амино, N-(С1-6алканоил)амино, С1-6алкоксикарбонилом, тетразолилом, триазолилом, индолинилом, изоиндолинилом, индолилом, изоиндолилом, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;
кольцо А представляет собой 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота NA является единственным гетероатомом;
кольцо В представляет собой 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота NВ является единственным гетероатомом;
кольцо С и кольцо D вместе образуют 7-15-членное диазабициклическое кольцо; и
кольцо Е представляет собой 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота NЕ является единственным гетероатомом.
Другие предпочтительные соединения формулы (I-b) включают соединения, в которых:
R1 представляет фтор, хлор или бром;
R2 представляет фтор, хлор или бром;
R3 представляет циано;
R4 представляет
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000012
Figure 00000013
где
R40 представляет С1-6алкил, имеющий заместитель, выбранный из группы, включающей 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопиперидин-3-ил, 4-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопиперидин-6-ил, 2,5-диоксопиперидин-1-ил, 2,6-диоксопиперидин-1-ил, 2,6-диоксопиперидин-3-ил, пиперидин-1-ил, -2-ил, -3-ил или -4-ил (где указанный пиперидин необязательно замещен одной или двумя оксогруппами), гексагидроазепин-1-ил, -2-ил, -3-ил или -4-ил (где указанный гексагидроазепин необязательно замещен одной или двумя оксогруппами) и 7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил, необязательно замещенный амино;
R41 представляет водород, циклопентил или С1-6алкил, необязательно замещенный амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино или 2,5-диоксопирролидин-1-илом;
R42 представляет С1-4алкилен, замещенный карбокси, или циклогексил, замещенным одной или двумя гидрокси,
или
R41 и R42 вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
R43 представляет водород или С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси;
R44 представляет С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси,
при условии, что когда R41 и R42 вместе с соседним атомом N образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, R44 является гидроксизамещенным С1-6алкилом или карбоксизамещенным С1-6алкилом;
R45, R47, R49 и R50 независимо представляют водород, метил или этил;
R46 и R48 независимо представляют С1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;
R51 представляет водород, циклопентил, этил или метил;
R52 представляет метоксикарбонил или С1-6алкил, замещенный карбокси, амино, метоксикарбонилом, метансульфониламино, ацетамидо, индолилом, тетразолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом, 1,3,4-триазолилом, пирролидин-1-илом, 2-оксопирролидин-1-илом, 2,5-диоксопирролидин-1-илом, 2-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-3-илом, 4-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-6-илом, 2,5-диоксопиперидин-1-илом, 2,6-диоксопиперидин-1-илом или 2,6-диоксопиперидин-3-илом;
R61 и R62 независимо представляют бензил или фенетил;
R72 представляет водород, карбокси, С1-6алканоил, амино, (С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)амино, N-(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или одним, двумя или тремя галогенами, С1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;
R81 представляет водород, метоксикарбонил или С1-6алкил, замещенный 2-оксопирролидин-1-илом, 2,5-диоксопирролидин-1-илом, 2-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-3-илом, 4-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-6-илом, 2,5-диоксопиперидин-1-илом, 2,6-диоксопиперидин-1-илом или 2,6-диоксопиперидин-3-илом;
R82 представляет водород, гидрокси или С1-6алкил, замещенный гидрокси,
R83 представляет водород, гидрокси или карбокси,
при условии, что когда R82 или R83 одновременно являются водородом, R81 отличен от водорода, или когда R81 и R83 одновременно являются водородом, R82 отличен от водорода;
R91 представляет бензил или фенетил.
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются следующие:
3-(1-бензилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5-сульфонил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрил;
N-{4-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]пиперазин-2-илметил}метансульфонамид;
N-{4-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]пиперазин-2-илметил}ацетамид;
N-{1-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]пиперазин-2-илметил}метансульфонамид;
N-{1-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]пиперазин-2-илметил}ацетамид;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[(3R)-(2-гидроксиэтиламино)пирролидин-1-сульфонил]бензонитрил;
дигидрохлорид 3-(2-аминометилпиперазин-1-сульфонил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрила;
метиловый эфир 1-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]-[1,4]диазепан-2-карбоновой кислоты;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[(3S)-(1Н-индол-3-илметил)пиперазин-1-сульфонил]бензонитрил;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[(2S)-(1Н-индол-3-илметил)пиперазин-1-сульфонил]бензонитрил;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-илметил)пиперазин-1-сульфонил]бензонитрил;
N-{1-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]-[1,4]диазепан-2-илметил}метансульфонамид;
1-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]этанон;
(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонамид;
(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонамид;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-{4-[(2S)-(1-гидрокси-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}бензонитрил;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(3-тетразол-2-илметилпиперазин-1-сульфонил)бензонитрил;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(3-[1,2,4]триазол-2-илметилпиперазин-1-сульфонил)бензонитрил;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(2-[1,2,4]триазол-1-илметилпиперазин-1-сульфонил)бензонитрил;
5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этил]бензолсульфонамид;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-илметил)пиперазин-1-сульфонил]бензонитрил;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-илметил)-4-пирролидин-1-илпиперидин-1-сульфонил]бензонитрил;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-{4-[(2S)-гидроксиметилпирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}бензонитрил;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-{(2S)-[(2S)-гидроксиметилпирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}бензонитрил и
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(пиперидин-4-сульфонил)бензонитрил,
и их таутомерные и стереоизомерные формы и их физиологически приемлемые соли.
Алкил сам по себе и «алк», и «алкил» в алкилене, алкениле, алкиниле, алкокси, алканоиле, алкиламино, алкиламинокарбониле, алкиламиносульфониле, алкилсульфониламино, алкоксикарбониле, алкоксикарбониламино и алканоиламино представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий обычно 1-6, предпочтительно, 1-4, и особенно предпочтительно, 1-3 атомов углерода, где иллюстративные и предпочтительные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Алкокси иллюстративно и предпочтительно является метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси, н-пентокси и н-гексокси.
Алкиламино иллюстративно и предпочтительно является алкиламинорадикалом, имеющим один или два (независимо выбранных) алкильных заместителя, иллюстративно и предпочтительно включающим метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, н-гексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино, N-изопропил-N-н-пропиламино, N-трет-бутил-N-метиламино, N-этил-N-н-пентиламино и N-н-гексил-N-метиламино.
Циклоалкил сам по себе и в циклоалкиламино, и в циклоалкилкарбониле является циклоалкильной группой, содержащей обычно 3-8, предпочтительно 5-7 атомов углерода, иллюстративно и предпочтительно включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Гетероциклил сам по себе и в гетероциклах является моно- или полициклическим, предпочтительно, моно- или бициклическим, неароматическим гетероциклическим радикалом, имеющим обычно 4-10, предпочтительно, 5-8 атомов в кольце, и вплоть до 3, предпочтительно, вплоть до 2 гетероатомов и/или гетерогрупп, выбранных из группы, включающей N, O, S, SO и SO2. Гетероциклильные радикалы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. Предпочтение отдается 5-8-членным моноциклическим насыщенным гетероциклильным радикалам, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из группы, включающей O, N и S.
Воплощение данного изобретения
Соединение формулы (I) данного изобретения может быть получено, но не ограничено этим, сочетанием различных известных способов. В некоторых вариантах, один или более заместителей, таких как аминогруппа, карбоксильная группа и гидроксильная группа соединений, используемых в качестве исходных или промежуточных соединений, соответствующим образом защищают защитной группой, известной специалистам в данной области техники. Примеры защитных групп описаны в “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)” by Green and Wuts.
Соединения, представленные общей формулой (I-i), (I-ii) и (I-iii), данного изобретения могут быть получены, но не ограничены этим, с применением способов [A], [B] и [C], представленных ниже, соответственно.
Способ [A]
Figure 00000014
В способе [A] соединение формулы (I-i) (X, R1 и R2 такие, как определено выше, R3' аналогичен R3, определенному выше, или защищенному R3, и R4' аналогичен R4, определенному выше, или защищенному R4) может быть получено по следующим методикам в три или четыре стадии.
На стадии А-1 соединение формулы (2) (где Х, R1, R2 и R3' такие, как определено выше) может быть получено взаимодействием соединения формулы (1) (где L является уходящей группой, например, галогеном (фтором, хлором, бромом или йодом), сульфонатами (например, мезилатом, тозилатом или трифлатом); и подобными) с соединением формулы (4) (где Х, R1 и R2 такие, как определено выше), в растворителе.
Примеры растворителя включают, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ) и 1,2-диметоксиэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и другие. Необязательно, могут быть использованы два или более смешанных растворителей из перечисленных выше.
Температура реакции обычно составляет, но не ограничена этим, от около -10°С до 200°С, предпочтительно от около 10°С до 80°С. Реакцию обычно проводят в течение от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
Реакцию преимущественно проводят в присутствии основания. Примеры основания включают гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или гидрид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия; карбонаты, такие как карбонат натрия и карбонат калия; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; органические амины, такие как пиридин, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин, и другие.
На стадии А-2 соединение формулы (3) (где Х, R1, R2 и R3' такие, как определено выше) может быть получено восстановлением соединения формулы (2) (где Х, R1, R2 и R3' такие, как определено выше) с хлоридом олова или железным порошком в присутствии кислоты (например, хлористоводородной кислоты) в растворителе, таком как этилацетат, вода и другие.
Соединение формулы (3) (где Х, R1, R2 и R3' такие, как определено выше) может быть также получено гидролизом соединения формулы (2) (где Х, R1, R2 и R3' такие, как определено выше).
На стадии А-3 соединение формулы (6) (где Х, R1, R2 и R3' такие, как определено выше, и L' является уходящей группой, например, галогеном (хлором, фтором, бромом или йодом); и подобными) может быть получено из соединения формулы (3) (где Х, R1, R2 и R3' такие, как определено выше) в две стадии.
Сначала соединение формулы (3) (где Х, R1, R2 и R3' такие, как определено выше) обрабатывают кислотой (например, хлористоводородной кислотой) и нитритом натрия в растворителе (например, воде, уксусной кислоте) при температуре от около -20°С до 0°С.
Затем реакционную смесь добавляют к раствору диоксида серы в кислоте, такой как уксусная кислота и подобные.
Примеры растворителей включают, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ) и 1,2-диметоксиэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; вода и другие. Необязательно, могут быть использованы два или более смешанных растворителей из перечисленных выше.
Температура реакции обычно составляет, но не ограничена этим, от около -10°С до 200°С, предпочтительно от около 0°С до 30°С. Реакцию обычно проводят в течение от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
Реакцию можно проводить в присутствии катализатора, включая, например, соли меди, такие как хлорид меди и другие.
На стадии А-4 соединение формулы (I-i) (где X, R1, R2, R3' и R4' такие, как определено выше) может быть получено взаимодействием соединения формулы (6) (где X, L', R1, R2и R3' такие, как определено выше) с соединением формулы (5) (где R4' такой, как определено выше) по методике, описанной для стадии А-1 способа [A] для получения соединения (2).
Соединение (I-i) может быть далее обработано для удаления защитной группы R3' или R4'.
Соединение формулы (6) также может быть получено по методике стадий А-1' и А-3', используя исходное соединение (1') (где L и R3' такие, как определено выше).
На стадии А-1' соединение формулы (2') (где Х, R1, R2 и R3' такие, как определено выше) может быть получено из соединения формулы (1') (где L и R3' такие, как определено выше) вместо соединения формулы (1) по методике, описанной для стадии А-1 для получения соединения формулы (2) с использованием соединения формулы (4) (где Х, R1 и R2 такие, как определено выше).
На стадии А-3' соединение формулы (6) (где X, L', R1, R2и R3' такие, как определено выше) может быть получено с использованием соединения формулы (2') (где Х, R1, R2 и R3' такие, как определено выше) и галогенида сульфоновой кислоты (например, хлорсульфоновой кислоты). Реакцию можно проводить без растворителя или в растворителе, включающем, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ) и 1,2-диметоксиэтан; амиды, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и другие. Необязательно, могут быть использованы два или более смешанных растворителей из перечисленных выше.
Температура реакции обычно составляет, но не ограничена этим, от около -10°С до 200°С, предпочтительно от около 0°С до 170°С. Реакцию обычно проводят в течение от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
Соединения формулы (1), (1'), (4) и (5) являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными методами.
Способ [B]
Figure 00000015
Соединение формулы (I-ii) (R1 и R2 такие, как определено выше, R3' аналогичен R3, определенному выше, или защищенному R3, и R4' аналогичен R4, определенному выше, или защищенному R4) может быть получено по следующей методике в три стадии.
На стадии В-1 соединение формулы (8) (где L и R3' такие, как определено выше, и Y является С1-6алкилом) может быть получено взаимодействием соединения формулы (7) (где Y и R3' такие, как определено выше, и W является водородом, амино и подобными) по методике, описанной для стадии А-3 или А-3' способа [A] для получения соединения формулы (6).
На стадии В-2 соединение формулы (9) (где R3' и R4' такие, как определено выше) может быть получено из соединения формулы (8) в две стадии; (стадия В-2-а) взаимодействием с Н-R4' и (стадия В-2-b) снятие защиты с алкоксигруппы.
На стадии В-2-а взаимодействие соединения формулы (8) (где Y, L и R3' такие, как определено выше) с соединением формулы (5) (где R4' такой, как определено выше) может быть проведено по методике, описанной для стадии А-4 способа А для получения соединения формулы (I-i).
На стадии B-2-b последующее снятие защиты с алкоксигруппы с получением соединения формулы (9) (где R3' и R4' такие, как определено выше) может быть осуществлено реакцией с кислотой Льюиса, такой как, например, BBr3, в растворителе, включая, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; и другие. Необязательно, могут быть использованы два или более смешанных растворителей из перечисленных выше.
Температура реакции обычно составляет, но не ограничена этим, от около -30°С до 200°С, предпочтительно от около -10°С до 80°С. Реакцию обычно проводят в течение от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
На стадии В-3 соединение формулы (I-ii) (где R1, R2, R3' и R4' такие, как определено выше) может быть получено взаимодействием соединения формулы (9) (где R3' и R4' такие, как определено выше) с соединением формулы (10) (где R1 и R2 такие, как определено выше, и L” является уходящей группой, такой как бороновая кислота, атом галогена, например, фтор, хлор, бром или йод).
Реакцию можно проводить в растворителе, включающем, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ) и 1,2-диметоксиэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и другие. Необязательно, могут быть использованы два или более смешанных растворителей из перечисленных выше.
Температура реакции обычно составляет, но не ограничена этим, от около -10°С до 200°С, предпочтительно от около 10°С до 100°С. Реакцию обычно проводят в течение от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
Реакцию можно проводить в присутствии катализатора, включая, например, соли меди, такие как ацетат меди(II), соли палладия, такие как ацетат палладия(II) и другие. Реакцию преимущественно может быть проведена в присутствии основания. Примеры основания включают алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия; карбонаты, такие как карбонат цезия, карбонат натрия и карбонат калия; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; органические амины, такие как пиридин, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин, и другие.
Соединение (I-ii) может быть подвергнуто дальнейшей обработке для модификации R3' и R4', например снятию защиты.
Соединения формул (7) и (10) являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными методами.
Способ [C]
Figure 00000016
Способ [C] особенно предпочтителен, когда R4 формулы (I) является кольцом Е, таким как определено выше, в данном случае R4” формулы (I-iii) является кольцом Е с заместителем R111 таким, как определено для R4, или его защищенным вариантом.
Соединение формулы (I-iii) (где X, R1, R2, R3' и R4” такие, как определено выше) может быть получено по следующей методике в две стадии.
На стадии С-1 соединение формулы (12) (где X, R1, R2, R3' и R4” такие, как определено выше) может быть получено взаимодействием соединения формулы (11) (где X, R1, R2 и R3' такие, как определено выше) с соединением формулы (13) (R4” такой, как определено выше, и L является уходящей группой такой, как определено выше) с использованием основания, такого как карбонаты щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и подобные), триэтиламин, гидроксид калия и другие.
Реакцию можно проводить в растворителе, включающем, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ) и 1,2-диметоксиэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и другие. Необязательно, могут быть использованы два или более смешанных растворителей из перечисленных выше.
Температура реакции обычно составляет, но не ограничена этим, от около -10°С до 200°С, предпочтительно от около 10°С до 100°С. Реакцию обычно проводят в течение от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
На стадии С-2 соединение формулы (I-iii) (где X, R1, R2, R3' и R4” такие, как определено выше) может быть получено обработкой соединения формулы (12) (где X, R1, R2, R3' и R4” такие, как определено выше) в подходящих условиях окисления, таких как перекись водорода, периодат натрия, м-хлорпербензойная кислота (m-CPBA), перманганат калия и другие, в присутствии или в отсутствие катализатора, такого как каталитический трихлорид рутения, в растворителе, включая, например, воду, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, четыреххлористый углерод, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ) и 1,2-диметоксиэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; и другие. Необязательно, могут быть использованы два или более смешанных растворителей из перечисленных выше.
Температура реакции обычно составляет, но не ограничена этим, от около -10°С до 200°С, предпочтительно от около 10°С до 50°С. Реакцию обычно проводят в течение от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 20 часов.
Соединение (I-iii) может быть подвергнуто дальнейшей обработке для снятия защиты с R3' или R4'.
Соединения формул (11) и (13) являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными методами.
Если соединения формулы (I) или их соли имеют таутомерные изомеры и/или стереоизомеры (например, геометрические изомеры и конформационные изомеры), каждый отделенный изомер и смеси также включены в объем данного изобретения.
Если соединения формулы (I) или их соли имеют асимметричный атом углерода в структуре, их оптически активные соединения и рацемические смеси также включены в объем данного изобретения.
Типичные соли соединений формулы (I) включают соли, полученные взаимодействием соединений данного изобретения с минеральными или органическими кислотами или органическими или неорганическими основаниями. Такие соли известны как кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соответственно.
Кислоты, образующие кислотно-аддитивные соли, включают неорганические кислоты, такие как, но не ограничиваясь ими, серная кислота, фосфорная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и подобные, и органические кислоты, такие как, но не ограничиваясь ими, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и подобные.
Основно-аддитивные соли включают соли, полученные с неорганическими основаниями, такими как, но не ограничиваясь ими, гидроксид аммония, гидроксид щелочного металла, гидроксиды щелочноземельного металла, карбонаты, бикарбонаты и подобные, и органические основания, такие как, но не ограничиваясь ими, этаноламин, триэтиламин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные. Примеры неорганических оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и подобные.
Соединение данного изобретения или его соли, в зависимости от заместителей, может быть модифицировано с получением сложных низших алкиловых эфиров или других известных эфиров; и/или гидратов или других сольватов. Такие сложные эфиры, гидраты и сольваты включены в объем данного изобретения.
Соединение данного изобретения может быть введено в виде пероральных форм, таких как, но не ограничиваясь ими, обычные таблетки и таблетки с энтеросолюбильной оболочкой, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, тинктуры, растворы, суспензии, сиропы, твердые и жидкие аэрозоли и эмульсии. Они также могут быть введены в виде парентеральных форм, таких как, но не ограничиваясь ими, внутривенные, внутрибрюшинные, подкожные, внутримышечные и другие подобные формы, хорошо известные специалисту в области фармацевтики. Соединения данного изобретения могут быть введены в виде интраназальных форм путем местного применения подходящих интраназальных носителей или чрескожным путем, с применением систем доставки через кожу, хорошо известных специалисту в данной области.
Режим дозирования соединений данного изобретения выбирает специалист в данной области с учетом различных факторов, таких как, но не ограничиваясь ими, возраст, масса, пол и состояние здоровья пациента, тяжесть лечимого состояния, способ введения, уровни метаболических и экскреторных функций пациента, применяемой дозированной формы, определенного применяемого соединения или соли.
Соединения данного изобретения предпочтительно перед введением смешивают с одним или более фармацевтически приемлемым эксципиентом. Эксципиенты представляют собой инертные вещества, такие как, но не ограничиваясь ими, носители, разбавители, вкусовые агенты, подсластители, лубриканты, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты для таблеток и инкапсулирующий материал.
Еще одним вариантом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение данного изобретения и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые совместимы с другими ингредиентами композиции и не оказывают отрицательного действия на пациента. Фармацевтические композиции данного изобретения получают объединением терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения с одним или более фармацевтически приемлемым эксципиентом. При получении композиций данного изобретения активный ингредиент может быть смешан с разбавителем или заключен в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Наполнитель может служить в качестве разбавителя, который может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, или может быть в виде таблеток, пилюль, порошков, пастилок, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, мазей, содержащих, например, вплоть до 10% мас. активного соединения, твердых и мягких желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и порошков в стерильной упаковке.
Для перорального введения активный ингредиент может быть объединен с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым носителем, таким как, но не ограничиваясь ими, лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, карбонат натрия, маннит, сорбит, карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, метилцеллюлоза и подобные; также необязательно может быть объединен с дезинтегрирующими агентами, такими как, но не ограничиваясь ими, кукурузный крахмал, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая смола, альгиновая кислота и подобные; и, необязательно, со связующими агентами, такими как, но не ограничиваясь ими, желатин, гуммиарабик, натуральные сахара, бета-лактоза, зерновые подсластители, природные и синтетическим смолы, гуммиарабик, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и подобные; и, необязательно, с лубрикантами, такими как, но не ограничиваясь ими, стеарат магния, стеарат натрия, стеариновая кислота, олеат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, тальк и подобные.
Носители для порошков могут представлять собой тонкоизмельченные твердые вещества в смеси с тонкоизмельченным активным ингредиентом. Активный ингредиент может быть смешан с носителем, имеющим связующие свойства, в подходящих пропорциях и спрессован в форме и размере, желаемом для получения таблеток. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от около 1 до около 99% мас. активного ингредиента, что составляет новую композицию данного изобретения. Подходящие твердые носители включают карбоксиметилцеллюлозу магния, воски с низкой температурой плавления и кокосовое масло.
Стерильные жидкие композиции включают суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или смесь стерильной воды и стерильного органического растворителя.
Активный ингредиент также может быть растворен в подходящем органическом растворителе, например, водном пропиленгликоле. Другие композиции могут быть получены диспергированием тонкоизмельченного активного ингредиента в водном крахмале, или карбоксиметилцеллюлозе натрия, или в подходящем масле.
Композиции могут быть в виде единичной дозированной форме, которая является физически дискретной единицей, содержащей одну дозу, подходящую для введения человеку или другому млекопитающему. Единичной дозированной формой могут быть капсулы или таблетки, или ряд капсул или таблеток. «Единичная доза» представляет собой предопределенное количество активного соединения данного изобретения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с одним или более эксципиентами. Количество активного ингредиента в единичной дозе может варьироваться от около 0,1 до около 1000 миллиграммов или более, в зависимости от конкретного лечения.
Типичные пероральные дозы данного изобретения, применяемые для получения указанного действия, составляют от около 0,01 мг/кг/день до около 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 мг/кг/день до 30 мг/кг/день, более предпочтительно от около 0,5 мг/кг/день до около 10 мг/кг/день. При парентеральном введении, предпочтительные проверенные дозы для введения составляют от около 0,001 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 мг/кг/день до 1 мг/кг/день. Соединения данного изобретения могут быть введены однократной суточной дозой, или общая суточная доза может быть введена разделенными дозами два, три или более раз в день. Если введение происходит с применением чрескожных форм, оно, конечно, является непрерывным.
ПРИМЕРЫ
Ниже представлено подробное описание данного изобретения с помощью примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие объем данного изобретения.
В представленных ниже примерах все количественные данные, если не указано иначе, относятся к массовым процентам.
1Н ЯМР спектр записывают с помощью любого спектрометра Bruker DRX-300 (300 МГц для 1Н) в CDCl3. Химические сдвиги представлены в миллионных долях (м.д.) с тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта при нулевом значении м.д. Константы взаимодействия (J) даны в герцах, и аббревиатуры с, д, т, кв., м и ушир. означают синглет, дублет, триплет, квартет, мультиплет и широкий соответственно. Данные масс спектроскопии записаны на FINNIGAN MAT 95. ТСХ проводят на предварительно покрытой силикагелем пластине (Merck силикагель 60 F-245). Силикагель (WAKO-gel C-2000 (75-150 мкм)) используют для всех разделений колоночной хроматографией. Z в таблице означает разложение.
Все химикаты имеют реактивную степень чистоты и приобретены у Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.
Действие соединений данного изобретения проверяли с помощью представленных ниже анализов и фармакологических тестов.
[Определение значений IC50 для соединений в анализе на рецепторное связывание]
(1) Клетки
Используют человеческие CCR3-трансформированные клетки К562. Клонированную CCR3 сДНК конструируют с рсДНК3 вектором и трансфицируют в линию клеток К562. Человеческие ССК3-трансформированные клетки К562 выдерживают в RPMI-1640 (кат. № 22400-089, Life Technologies) с добавлением 10% FSC (кат. № А-1115-L, Hyclone), 55 мкМ 2-меркаптоэтанола (кат. № 21985-023, Life Technologies), 1 мМ пирувата натрия (кат. № 11360-070, Life Technologies), 100 единиц/мл пенициллина G и 100 мкг/мл стрептомицина (кат. № 15140-122, Life Technologies) и 0,4 мг/мл Geneticin (кат. № 10131-035, Life Technologies) (далее обозначено как «культуральная среда»). Перед началом исследования на рецепторное связывание клетки предварительно обрабатывают 5 мМ бутират натрийсодержащей культуральной средой (кат. № 193-01522, Wako) (2×105 клеток/мл) в течение 20-24 часов для увеличения экспрессии CCR3.
(2) Анализ рецепторного связывания
Предварительно обработанные бутиратом клетки, суспендированные в связывающем буфере (25 мМ HEPES рН 7,6, 1 мМ CaCl2, 5 мМ MgCl2, 0,5% БСА, 0,1% NaN3) при плотности клеток 2×106 клеток/мл, добавляют в количестве 60 мкл/лунка в 96-луночный круглодонный полипропиленовый планшет (кат. № 3365, Costar). Соединения, разведенные связывающим буфером (концентрация в 4 раза выше чем конечная концентрация), добавляют в количестве 30 мкл/лунка в полипропиленовый планшет. [125I]-меченный человеческий эотаксин (кат. № IM290, Amersham Pharmacia Biotech), разведенный связывающим буфером в концентрации 0,2 нМ (конечная концентрация, 0,1 нМ), добавляют в количестве 30 мкл/лунка в полипропиленовый планшет. Смесь для реакции связывания в общем количестве 120 мкл/лунка (60 мкл/лунка суспензии клеток, 30 мкл/лунка раствора соединения и 30 мкл/лунка [125I]-меченного эотаксина) инкубируют в полипропиленовом планшете в течение 1 часа при комнатной температуре, после инкубирования 100 мкл/лунка реакционной смеси переносят в фильтровальный планшет (кат. № MAFB-N0B, Millipore) и промывают промывочным буфером (25 мМ HEPES рН 7,6, 1 мМ CaCl2, 5 мМ MgCl2, 0,5% БСА, 0,1% NaN3, 0,5М NaCl) дважды. 96-луночный фильтровальный планшет предварительно обрабатывают 100 мкл/лунка 0,5% полиэтиленимином (кат. № Р-3143, Sigma) в течение 2-4 часов при комнатной температуре и дважды промывают промывочным буфером перед использованием. Неспецифическое связывание определяют параллельным инкубированием в присутствии 500 нМ не меченного эотаксина (кат. № 23209, Genzyme Techne). Радиоактивность, оставшуюся на фильтре, измеряют на жидкостном сцинтилляционном счетчике (TopCount™, Packard) после добавления 45 мкл/лунка сцинтиллянта (Microscint20, кат. № 6013621, Packard). Процент ингибирования для каждой концентрации соединения рассчитывают и значения IC50 определяют, исходя из кривой ингибирования.
[Определение значений IC50 соединений в анализе мобилизации кальция]
(1) Клетки
Используют человеческие CCR3-трансформированные клетки К562. Человеческие ССR3-трансформированные клетки К562 выдерживают в RPMI-1640 с добавлением 10% FSC, 55 мкМ 2-меркаптоэтанола (кат. № 21985-023, Life Technologies), 1 мМ пирувата натрия, 100 единиц/мл пенициллина G и 100 мкг/мл стрептомицина, и 0,4 мг/мл Geneticin. Перед началом анализа мобилизации кальция, клетки предварительно обрабатывают 5 мМ бутират натрийсодержащей культуральной средой (2×105 клеток/мл) в течение 20-24 часов для увеличения экспрессии CCR3.
(2) Анализ мобилизации кальция
Предварительно обработанные бутиратом клетки нагружают Fluo-3AM (кат. № F-1242, Molecular Probes) в нагрузочном буфере (раствор Хэнка, кат. № 05906 Nissui, 20 мМ HEPES рН 7,6, 0,12% БСА, 1 мМ пробенецида, кат. № Р-8761, Sigma, 1 мМ Fluo-3AM, 0,01% плуроник F-127, кат. № Р-6866, Molecular Probes) при плотности клеток 1×107 клеток/мл. Затем клетки промывают буфером для анализа кальция (раствор Хэнка, кат. № 05906 Nissui, 20 мМ HEPES рН 7,6, 0,1% БСА, 1 мМ пробенецида, кат. № Р-8761, Sigma). Суспензию клеток (3,3×106 клеток/мл) добавляют в количестве 60 мкл/лунка в 96-луночный черный планшет с прозрачным дном (кат. № 3904, Costar). Соединения, разведенные (концентрация в 5 раз больше конечной концентрации) буфером для анализа кальция, добавляют в количестве 20 мкл/лунка в планшет за 10 минут до начала анализа. Человеческий рекомбинантный эотаксин, разведенный буфером для анализа кальция в концентрации 50 нМ (конечная концентрация; 10 нМ), добавляют в полипропиленовый планшет (кат. № 3365, Costar). Мобилизацию кальция цитоплазмы измеряют с помощью FDSS-6000 или SS-3000 (Hamamatsu Photonics) в течение 60 секунд после стимулирования 10 нМ эотаксина. Рассчитывают процент ингибирования для каждой концентрации соединения и значения IC50 определяют, исходя из кривой ингибирования.
[Определение значений IC50 соединений в анализе хемотаксиса]
(1) Клетки
Используют человеческие CCR3-трансформированные клетки L1.2. Человеческий CCR3-экспрессирующий L1.2 стабильный трансформант устанавливают электропорацией согласно методам, описанным в J. Exp. Med. 183:2437-2448, 1996. Человеческие ССК3-трансформированные клетки L1.2 выдерживают в RPMI-1640 с добавлением 10% FSC, 100 единиц/мл пенициллина G и 100 мкг/мл стрептомицина, и 0,4 мг/мл Geneticin. За один день перед началом анализа хемотаксиса клетки предварительно обрабатывают 5 мМ бутират натрийсодержащей культуральной средой (5×105 клеток/мл) в течение 20-24 часов для увеличения экспрессии CCR3.
(2) Анализ хемотаксиса
Предварительно обработанные бутиратом клетки суспендируют в буфере для хемотаксиса (раствор Хэнка, кат. № 05906 Nissui, 20 мМ HEPES рН 7,6, 0,1% альбумина человеческой сыворотки, кат № А-1887, Sigma) при плотности клеток 1,1×107 клеток/мл. Смесь из 90 мкл суспензии клеток и 10 мкл раствора соединения, разведенного буфером для хемотаксиса (концентрация в 10 раз больше конечной), предварительно инкубируют в течение 10 минут при температуре 37°С. Смесь клеток и соединений добавляют в верхнюю камеру 24-ячеечной камеры для хемотаксиса (Transwell™, кат. № 3421, Costar, размер пор 5 мкм). 0,5 мл 10 нМ раствора человеческого рекомбинантного эотаксина (кат. № 23209, Ganzyme Techne), разведенного буфером для хемотаксиса, добавляют в нижнюю камеру планшета для хемотаксиса. Затем проводят хемотаксис в CO2 инкубаторе при температуре 37°С в течение 4 часов. После инкубирования в течение 4 часов мигрировавшие клетки подсчитывают с использованием FACScan (Becton Dickinson). Рассчитывают процент ингибирования для каждой концентрации соединения и значения IC50 определяют, исходя из кривой ингибирования.
[Тест на селективность]
Тест на селективность проводят в рамках анализа мобилизации кальция и анализа рецепторного связывания с применением CCR1, CCR2, CCR4, CCR5, CCR7, CCR8, CXCR1 и PAR-1 (рецептор активации пептидазы) стабильных трансформантов. Методы тестирования являются такими же, как и для CCR3. Единственным отличием является использование различных стабильных трансформантов в этих тестах на селективность.
[Определение значений IC50 соединений в анализе хемотаксиса с использованием человеческих эозинофилов]
Человеческие эозинофилы очищают от периферийной крови. Двадцать пять мл гепаринизированной крови осторожно расслаивают в 15 мл Mono-Poly Resolving Medium (№ 16-980-49DN, ICN Biomedicals Co. Ltd, Japan) в 50 мл пробирке (№ 2335-050, Iwaki, Japan) и затем центрифугируют при 400g в течение 20 мин при комнатной температуре. После центрифугирования красные клетки крови удаляют гипотоническим лизисом. Осадок полиморфоядерных лейкоцитов инкубируют с античеловеческими CD16 Microbeads (№ 130-045-701, Milteynyi Biotec GmbH, Germany) в течение 30 мин при температуре 4°С. После промывания клеток, магнитно-меченые нейтрофилы уменьшают путем обработки суспензии клеток на BS колонках (№ 130-041-304, Milteynyi Biotec GmbH, Germany), присоединенных к VarioMACS (№ 130-090-282, Milteynyi Biotec GmbH, Germany).
Анализ хемотаксиса с использованием полученных эозинофилов проводят по тому же протоколу, который применяют для CCR3 стабильных трансформантов, L1.2 клеток.
[Модель хронической астмы у приматов: протокол]
Материалы и методы : Животные, используемые в исследовании, представляют собой диких взрослых самцов обезьян циномолгус ( Macaca fascicularis ), массой от 4,0 до 9,0 кг (Charles River BRF, Inc.). Все исследуемые животные имеют природную респираторную чувствительность к вдыхаемому экстракту Ascaris suum . Животных содержат отдельно в комнатах с контролем окружающей среды в клетках с открытыми решетками и дают два раза в день пищу и воду ad libitum. Каждое животное голодало приблизительно в течение 12 часов перед днем начала исследования. Для каждого исследования животных анестезируют гидрохлоридом кетамина (7 мг/кг, в.м. Ketaset, Fort Dodge, IA;) и ксилазином (1,2 мг/кг, в.м., Bayer Corp., Elkart, IN), инкубируют эндотрахеальной трубкой с манжеткой (5,0 мм внутренний диаметр, Mallinckrodt Critical Care, Glen Falls, NY) и усаживают в специально разработанное поддерживающее кресло. Для поддержания анестезии, при необходимости, применяют кетамин (5 мг/кг, в.м.).
Протокол исследования : Реакцию дыхательных путей (AR) на вдыхаемый метахролин с последующим бронхоальвеолярным лаважем (BAL) для оценки клеточной композиции дыхательных путей (ACC) определяют за 3 дня до (день 0) и через 3 дня после (день 10) трех чередующихся ингаляций (дни 3, 5, 7) экстракта Ascaris suum . Животным позволяют отдыхать в течение от 6 до 8 недель между исследованиями для того, чтобы реакция дыхательных путей и воспаление вернулись к исходным (до-антигенным) уровням. Исследования с применением лекарства объединяют с исследованиями с применением контрольного вещества для того, чтобы удостовериться, что никаких изменений в чувствительности к антигену не возникает в течение времени.
Тестируемые соединения, растворенные в смеси этанол:ПЭГ400:вода (10:50:40 об./об.), вводят под легкой анестезией.
Система доставки аэрозоля и ингаляции типа антигенного стимула : Аэрозольную ингаляцию типа антигенного стимула вводят с помощью периодического вдыхания при положительном давлении с использованием респиратора Bird Mark 7A и микрораспылителя (модель 8158). Каждая ингаляция состоит из 30 вдохов (максимальное инспираторное давление=20 см Н2О). Экстракт Ascaris suum (Greeg Laboratories, Lenoir, NC) разводят PBS до конечной пороговой концентрации, предварительно определенной для каждого животного, и вводят в виде аэрозоля (размер частиц <2 мкм). Метахолин (Sigma Chemical Co, St. Louis, Missouri) растворяют в PBS с концентрацией 100 мг/мл, и последовательные разведения 30, 10, 3, 1, 0,3 и 0,1 мг/мл последовательно готовят для распыления.
Измерение резистентности дыхательной системы (Rrs) : Животных подключают к Harvard Ventilator (Harvard Apparatus, S. Natick, MA) через эндотрахеальную трубку и вентилируют со скоростью от 30 до 35 вдохов в минуту. Поток воздуха измеряют с помощью Fleish (Hans Rudolph) пневмотахографа, и грудное давление измеряют с помощью трансдуктора давления валидина (в качестве различия между давлением в периферическом конце эндотрахеальной трубки и комнатным давлением). Пневмотахограф и валидин подключают к пре-усилителю и затем к MI2 анализатору дыхания (Malvern, PA). Используя первичные сигналы потока и давления, анализатор рассчитывает резистентность дыхательных путей и коэффициент податливости (а также множество других параметров дыхания).
Определение реакции на дозу метахолина : Для оценки реакции дыхательных путей на вдыхаемый метахолин строят кривые зависимости от кумулятивной дозы путем введения повышенных концентраций метахолина до тех пор, пока Rrs не станет от 100 до 200%. Перед введением первой дозы метахолина вводят дозу носителя в качестве контроля. Изменения Rrs измеряют непрерывно в течение 10 минут после ввода аэрозоля. Ввод аэрозоля разделяют 5-10 минутными перерывами или до тех пор, пока Rrs не вернется к исходным уровням.
Определение значений PC 100: Резистентность, полученную для PBS, принимают за ноль. Процент повышения резистентности выше ноля для каждой дозы метахолина вводят в компьютер, и программа использует алгоритм для определения точной концентрации метахолина, которая вызывает повышение резистентности на 100% по сравнению с исходным уровнем (РС100). Различия (день 10-день 0) в значениях РС100 рассчитывают как логарифмы (база 10) для нормализации данных и расчетов для больших вариаций в абсолютных значениях для РС100 для различных животных.
Бронхоальвеолярный лаваж : После определения реакции на дозу метахолина каждую обезьяну помещают в положение на спине, и волоконно-оптический бронхоскоп (Olympus Optical, модель 3С-10, Lake Success, NY) проводят под килем и вклинивают в пятую-седьмую генерацию бронхов. Всего 15 мл физиологического раствора с бикарбонатным буфером (рН 7,4) вливают и осторожно отсасывают через канал в бронхоскопе. Собранные образцы немедленно центрифугируют при 2000 об/мин в течение 10 минут при температуре 4°С. Полученный осадок после центрифугирования повторно суспендируют в не содержащем Ca++ и Mg++ сбалансированном солевом растворе Хэнка. Во избежание возможного воздействия процедуры BAL на клеточный состав легких, BAL проводят попеременно на правом и левом легком. Общее количество белых клеток на миллилитр жидкости BAL определяют с помощью счетчика Coulter (Coulter Corp., Miami, FL). Состав клеток BAL определяют с помощью подсчета минимум 200 клеток из меченого препарата цитоспина Райта.
Образцы крови : Образцы крови собирают до и через 30 минут, 1 час и 2 часа после введения первой дозы тестируемых соединений (утро 2-го дня) непосредственно перед введением каждой последующей дозы и через 30 минут, 1 час и 2 часа после конечной дозы (вечер 9-го дня). Кровь берут из бедренной вены в EDTA, центрифугируют при 1500 об/мин в течение 15 минут при температуре 4°С и плазму хранят при температуре -70°С до исследования тестируемых соединений.
Статистический анализ: Все данные оценивают статистически с применением проверки по критерию Стьюдента, где р значение <0,05 считается статистически значимым.
Результаты анализа рецепторного связывания (RBA), анализа мобилизации Ca2+ (Ca2+) показаны в примерах и таблицах примеров, представленных ниже. Данные соответствуют соединениям, полученным твердофазным синтезом, и, таким образом, уровни чистоты составляют от 40 до 90%. По практическим соображениям соединения сгруппированы в три класса активности следующим образом:
IC 50 =А 100нМ<В 500 нМ<С
Соединения данного изобретения также показывают более чем 100-кратную селективность в отношении к CCR1, CCR5, CCR7, CCR8 и CXCR1 в анализах рецепторного связывания.
Соединения данного изобретения показывают зависимое от дозы ингибирующее действие на вызванный эотаксином хемотаксис человеческих эозинофилов и сильную активность в анализах in vivo.
Методики получения исходных соединений
[Исходное соединение А]
5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенилсульфонилхлорид
Figure 00000017
(1) К смеси 4-хлор-3-нитробензонитрила (24,0 г, 131 ммоль) и 3,5-дихлорфенола (32,0 г, 197 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) порциями добавляют NaH (6,84 г, 171 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривают и 100 мл ледяной воды, и 20 мл 4 н. водн. NaOH добавляют к остатку. Осадок собирают фильтрованием, промывают 0,5 н. водн. NaOH и водой, сушат в вакууме с получением 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)нитробензола (40,0 г, 98,4%) в виде слегка желтого твердого вещества.
(2) Смесь 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)нитробензола (4,08 г, 13,20 ммоль) и дигидрата хлорида олова(II) (17,87 г, 79,20 ммоль) в EtOAc (200 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в насыщенный водный NaHCO3. Смесь экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают в вакууме с получением 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)анилина (3,53 г, 95,8%).
(3) 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)анилин (3,53 г, 12,65 ммоль) растворяют в смеси конц. водн. HCl (6,33 мл) и HOAc (2,53 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С и по каплям добавляют нитрит натрия (0,96 г, 13,9 ммоль) в воде (1,27 мл) при перемешивании. Через 30 минут реакционную смесь по каплям добавляют в суспендированную смесь CuCl (0,63 г, 6,32 ммоль) в насыщенном растворе SO2 в HOAc (25,3 мл) при температуре 5°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 10°С и выливают в воду. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают насыщенным водным NaHCO3, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают в вакууме с получением 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенилсульфонилхлорида в виде коричневого порошка (4,45 г, 97%): ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С13Н6Cl3NO3S [M+H]+ 362, найдено: 362.
Пример 1-1
N-(R)-(+)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонамид
Figure 00000018
К суспензии (R)-(+)-3-аминохинуклидина 2HCl (2,87 г, 14,4 ммоль) в сухом CH2Cl2 (25 мл) добавляют Et3N (5,88 мл, 42,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре с последующим добавлением по каплям раствора 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенилсульфонилхлорида (90%, 4,83 г, 12 ммоль) в сухом CH2Cl2 (10 мл). После перемешивания в течение 5 часов при комнатной температуре добавляют CH2Cl2 (160 мл), смесь промывают водой, насыщенным водным Na2CO3, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают и продукт перекристаллизовывают из смеси EtOAc и гексана с получением N-(R)-(+)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонамида (4,30 г, 79,2%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,46-1,59 (2H, м), 1,68-1,72 (1H, м), 1,86-1,88 (2H, м), 2,69-2,99(6H, м), 3,20-3,28 (1H, м), 3,46-3,51 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=8,67 Гц), 7,04 (2H, с), 7,32 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,64, 2,07 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,07 Гц); ВЭЖХ-МС (ESI): Рассчитано для C20H19С12N3O3S [M+H]+ 452, найдено: 452.
Молекулярная масса: 452,36
Температура плавления: 215-220°С (разложение)
Уровень активности CCR3: А
Уровень активности IC50: А
Пример 1-2
5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этил]бензолсульфонамид
(1) 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-(2-диметиламиноэтил)бензолсульфонамид
Figure 00000019
К раствору N1,N1-диметилэтан-1, 2-диамина (74,0 мг, 0,84 ммоль) и Et3N в сухом CH2Cl2 (3 мл) по каплям добавляют раствор 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенилсульфонилхлорида (90%, 282 мг, 0,7 ммоль) в сухом CH2Cl2 (6 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют CH2Cl2 (60 мл), смесь промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (CH2Cl2/CH3OH=10:1) с получением 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-(2-диметиламиноэтил)бензолсульфонамида (220 мг, 75,9%): ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С19Н21Cl2N3O4S [M+H]+ 414, найдено: 414.
(2) 1-(2-бромэтил)пирролидин-2,5-дион
Figure 00000020
К смеси дигидрофуран-2,5-диона (396 мг, 4,00 ммоль) и 1,2-дибромэтана (1,50 г, 8,00 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляют K2CO3 (829 мг, 6,00 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи и растворитель выпаривают. Смесь разбавляют EtOAc (150 мл), промывают водой, насыщенным водным Na2CO3, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают с получением 1-(2-бромэтил)пирролидин-2,5-диона, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (580 мг, 70,4%).
(3) 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этил]бензолсульфонамид
Figure 00000021
К раствору 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-(2-диметиламиноэтил)бензолсульфонамида (41,4 мг, 0,1 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) добавляют 1-(2-бромэтил)пирролидин-2,5-дион (30,9 мг, 0,15 ммоль) и NaH (60%, 6,00 мг, 0,15 ммоль). Смесь перемешивают в течение 8 часов при температуре 90°С. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривают. Смесь разбавляют EtOAc (60 мл), промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают, остаток очищают препаративной ТСХ (CH2Cl2/CH3OH=20/1) с получением 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этил]бензолсульфонамида (44 мг, 81,6%), и свободное основание превращают в соль HCl с использованием 4 н. HCl в диоксане.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 2,76 (4H,с), 2,85 (6H, с), 3,56 (4H, ушир.с), 3,74-3,80 (2H, м), 3,94 (2H, ушир.с), 7,01 (1H, д, J=8,64 Гц), 7,09 (2H, с), 7,33 (1H, с), 7,81 (1H, д, J=8,64 Гц), 8,21 (1H, с); ВЭЖХ-МС (ESI): Рассчитано для C23H24Cl2N4O5S.HCl [M+H]+ 539, найдено: 539.
Молекулярная масса: 575,90
Температура плавления:
Уровень активности CCR3: А
Уровень активности IC50: А
Пример 1-3
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[(3S)-(1Н-индол-3-илметил)пиперазин-1-сульфонил]бензонитрил
(1) этиловый эфир [(2S)-бензилоксикарбониламино-3-(1Н-индол-3-ил)пропиониламино]уксусной кислоты
Figure 00000022
К смеси (2S)-бензилоксикарбониламино-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты (4,16 г, 12,3 ммоль), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,83 г, 14,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (1,99 г, 14,8 ммоль) и Et3N (5,14 мл, 36,9 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) порциями добавляют гидрохлорид этилового эфира аминоуксусной кислоты (1,72 г, 12,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Органический растворитель выпаривают в вакууме и остаток разбавляют EtOAc. Органический слой промывают 0,5 н. HCl, насыщенным водным NaHCO3, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Органический слой концентрируют с получением этилового эфира [(2S)-бензилоксикарбониламино-3-(1Н-индол-3-ил)пропиониламино]уксусной кислоты (5,10 г, 97,9%) в виде желтого липкого масла: ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С23Н25N3O5 [M+H]+ 424, найдено: 424.
(2) этиловый эфир [(2S)-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропиониламино]уксусной кислоты
Figure 00000023
К суспензии 10% Pd/C (0,50 г) в сухом МеОН (70 мл) добавляют раствор этилового эфира [(2S)-бензилоксикарбониламино-3-(1Н-индол-3-ил)пропиониламино]уксусной кислоты (5,10 г, 17,6 ммоль) в сухом МеОН (30 мл). Реакционную смесь перемешивают в 1 атм Н2 в гидрогенизаторе в течение 1 дня при комнатной температуре. После удаления всех частиц через слой целлита фильтрат концентрируют в вакууме с получением этилового эфира [(2S)-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропиониламино]уксусной кислоты (2,36 г, 91,6%) в виде масла: ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С15Н19N3O3 [M+H]+ 290, найдено: 290.
(3) (3S)-(1Н-индол-3-илметил)пиперазин-2,5-дион
Figure 00000024
Раствор этилового эфира [(2S)-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропиониламино]уксусной кислоты (3,25 г, 11,2 ммоль) и Et3N в сухом МеОН нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Полученный белый осадок собирают и сушат с получением (3S)-(1Н-индол-3-илметил)пиперазин-2,5-диона (1,80 г, 65,9%): ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С13Н13N3O2 [M+H]+ 244, найдено: 244.
(4) 3-(пиперазин-(2S)-илметил)-1Н-индол
Figure 00000025
К суспензии алюмогидрида лития (0,19 г, 5,08 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) по каплям добавляют раствор (3S)-(1Н-индол-3-илметил)пиперазин-2,5-диона (0,30 г, 1,23 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 75°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, к смеси последовательно добавляют 0,19 мл воды, 0,19 мл 4 н. водного NaOH и 0,58 мл воды при температуре 0°С. Полученный белый осадок отфильтровывают через слоя целита и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 3-(пиперазин-(2S)-илметил)-1Н-индола (0,26 г, количественный) в виде желтого масла: ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С13Н17N3 [M+H]+ 216, найдено: 216.
(5) 4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[(3S)-(1Н-индол-3-илметил)пиперазин-1-сульфонил]бензонитрил
Figure 00000026
К раствору 3-(пиперазин-(2S)-илметил)-1Н-индола (33,0 мг, 0.15 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,08 мл, 0,46 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) порциями добавляют 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонилхлорид (50,0 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН=10/1) дважды с получением 4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[(3S)-(1Н-индол-3-илметил)пиперазин-1-сульфонил]бензонитрила (6,20 мг, 7,5%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 2,56-3,07 (7H, м), 3,71-3,75 (1H, д, J=10,9 Гц), 3,83-3,86 (1H, д, J=11,1 Гц), 6,98 (2H, д, J=1,7 Гц), 7,04-7,05 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,10-7,15 (1H, т, J=7,0 Гц), 7,20-7,25 (1H, т, J=7,0 Гц), 7,28-7,29 (1Н, т, J=1,9 Гц), 7,37-7,40 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,55-7,58 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,75-7,78 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 8,09 (1H, ушир.), 8,28-8,29 (1Н, д, J=2,1 Гц); ВЭЖХ-МС (ESI): Рассчитано для C26H22C12N4О3S [M+H]+ 541, найдено: 541.
Молекулярная масса: 541,46
Температура плавления: 128-129°С
Уровень активности CCR3: А
Уровень активности IC50: А
Пример 1-4
Гидрохлорид 4-(3,5-дихлорфенокси)-3-{[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1-пиперазинил]сульфонил}бензонитрила
(1) Метиловый эфир 1,4-дибензилпиперазин-2-карбоновой кислоты
Figure 00000027
К предварительно разогретому раствору (50°С) метилового эфира 2,3-дибромпропионовой кислоты в толуоле (40 мл) и Et3N (5,80 мл, 41,6 ммоль) по каплям добавляют N,N'-дибензилэтан-1,2-диамин (4,90 мл, 20,8 ммоль). Полученную белую суспензию нагревают при кипении с обратным холодильником до получения прозрачного раствора и раствор перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют 2 н. HCl (около 500 мл) и экстракт нейтрализуют 4 н. NaOH. Водный слой экстрагируют EtOAc три раза. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют с получением метилового эфира 1,4-дибензилпиперазин-2-карбоновой кислоты (5,73 г, 84,8%) в виде бесцветного масла: ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С20Н24N2O2 [M+H]+ 325, найдено: 325.
(2) (1,4-дибензилпиперазин-2-ил)метанол
Figure 00000028
К суспензии алюмогидрида лития (1,54 г, 40,6 ммоль) порциями добавляют метиловый эфир 1,4-дибензилпиперазин-2-карбоновой кислоты (3,00 г, 9,25 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до температуры 0°С к смеси последовательно добавляют 1,5 мл воды, 1,5 мл 4 н. водного NaOH и 4,5 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 часа и белый осадок отфильтровывают через слоя целита. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением (1,4-дибензилпиперазин-2-ил)метанола (2,74 г, количественный) в виде желтого масла: ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С19Н24N2O [M+H]+ 297, найдено: 297.
(3) 1,4-дибензил-2-хлорметилпиперазин
Figure 00000029
К раствору тионилхлорида (1,63 мл, 22,4 ммоль) в CCl4 (30 мл) по каплям добавляют раствор (1,4-дибензилпиперазин-2-ил)метанола (2,74 г, 9,25 ммоль) в CCl4 в течение 10 минут. Полученную суспензию перемешивают в течение 2 часов при температуре 77°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 20 мл ледяной воды и водный слой отделяют от органического растворителя. Доводят рН водного слоя до 12 с 4 н. водного NaOH и экстрагируют CHCl3 три раза. Объединенный органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют с получением коричневатого масла, которое очищают колоночной хроматографией с силикагелем (CH2Cl2/МеОН=30/1) с получением 1,4-дибензил-2-хлорметилпиперазина в неочищенном виде (3,08 г, 95%, чистота около 90% согласно анализу ВЭЖХ). Соединение используют на следующей стадии без дальнейшей очистки: ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С19Н23ClN2 [M+H]+ 315, найдено: 315.
(4) 1,4-дибензил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперазин
Figure 00000030
К раствору 1,2,4-триазола (48,3 мг, 0,70 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют NaH (18,3 мг, 0,76 ммоль). Через 10 минут перемешивания к смеси добавляют 1,4-дибензил-2-хлорметилпиперазин (200 мг, 0,64 ммоль) и KI (156 мг, 0,70 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение ночи. Смесь разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией с NH-силикагелем (Hex/AcOEt=1/4) с получением 1,4-дибензил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперазина (220,0 мг, 99,7%): ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С21Н25N5 [M+H]+ 348, найдено: 348.
(5) Дигидрохлорид 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперазин
Figure 00000031
К раствору 1,4-дибензил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперазина (206 мг, 0,59 ммоль) в МеОН (3,0 мл) добавляют несколько капель 4 н. HCl в 1,4-диоксане и 20% влажный Pd(OH)2 (100 мг). Смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере Н2 из баллона. Катализатор фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме с получением дигидрохлорида 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперазин (122,9 мг, 86,3 %): ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С7Н13N5 [M+H]+ 168, найдено: 168.
(6) трет-бутил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000032
К суспензии дигидрохлорида 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперазин (104 мг, 0,39 ммоль) и Et3N (157,7 мг, 1,56 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляют [{[(трет-бутоксикарбонил)окси]амино}(циано)метил]бензол (106,5 мг, 0,43 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией с силикагелем (МеОН/CHCl3=1/10) с получением трет-бутил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1-пиперазинкарбоксилата (50,9 мг, 48,9%): ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С11Н20N6O2 [M+H]+ 268, найдено: 268.
(7) трет-бутил-4-{[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000033
К раствору трет-бутил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1-пиперазинкарбоксилата (29,5 мг, 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламина (28,5 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют 5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонилхлорид (40,0 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение ночи. Растворитель удаляют, остаток разбавляют CHCl3, промывают насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают в вакууме и полученный остаток очищают препаративной ТСХ (МеОН/CHCl3=1/10) с получением трет-бутил-4-{[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1-пиперазинкарбоксилата (42,5 мг, 64,9%): ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С25Н26Cl2N6O5S [M+H]+ 593, найдено: 593.
(8) Гидрохлорид 4-(3,5-дихлорфенокси)-3-{[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1-пиперазинил]сульфонил}бензонитрила
Figure 00000034
К раствору трет-бутил-4-{[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1-пиперазинкарбоксилата (37 мг, 0,06 ммоль) в CН2Cl2 (1 мл) добавляют 4 н. HCl в 1,4-диоксане (1 мл). Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растирают с Et2O и белое твердое вещество собирают фильтрованием с получением гидрохлорида 4-(3,5-дихлорфенокси)-3-{[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1-пиперазинил]сульфонил}бензонитрила (28,5 мг, 86,3%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): 2,30-3,37 (1H, м), 3,71 (1H, т, J=12,9 Гц), 4,01 (2H, д, J=14,2 Гц), 4,56 (1H, дд, J=14,2, 5,4 Гц), 4,60-4,63 (1H, м), 4,82 (1H, дд, J=13,9, 9,5 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,40 (2H, д, J=1,6 Гц), 7,59 (1H, т, J=3,5, 1,6 Гц), 7,68 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,07 (1H, с), 8,59 (1H, с), 9,51 (1H, ушир.с), 9,58 (1H, ушир.с); ВЭЖХ-МС (ESI): Рассчитано для C25H26Cl2N6O5S [M+H]+ 494, найдено: 494.
Молекулярная масса: 529,84
Температура плавления: 177°С (разложение)
Уровень активности CCR3: А
Уровень активности IC50: А
Соединения примеров (1-5)-(1-47), показанные в таблице, получают по методике примеров (1-1)-(1-4) или соответствующими реакциями.
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Пример 2-1
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(пиперидин-4-сульфонил)бензонитрил
Figure 00000046
(1) К раствору 3-амино-4-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрила (4,19 г, 15 ммоль) в водн. HCl (конц. HCl (10 мл)+вода (25 мл)) по каплям добавляют раствор NaNO2 (1,14 г, 16,5 ммоль) в воде (6 мл) при перемешивании при температуре ниже 4°С. После добавления рН раствора доводят до 4 добавлением ацетата натрия. После перемешивания при температуре 0°С в течение 20 минут смесь добавляют в горячий раствор (80°С) О-этилдитиокарбоната калия (4,81 г, 30 ммоль) в воде (45 мл) при перемешивании. Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры раствор экстрагируют EtOAc, сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают с получением сложного О-этилового эфира S-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сложного эфира дитиокарбоновой кислоты, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (5,50 г, 66,8% (чистота 70%)).
Figure 00000047
(2) Смесь сложного О-этилового эфира S-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сложного эфира дитиокарбоновой кислоты (5,50 г, 66,8% (чистота 70%)), КОН (3,37 г, 60,1 ммоль) в этаноле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривают. К остатку добавляют 30 мл ледяной воды. рН смеси доводят до 4 добавлением уксусной кислоты. Смесь экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают с получением 4-(3,5-дихлорфенокси)-3-меркаптобензонитрила, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (3,20 г, 75,5% (чистота 70%)).
Figure 00000048
(3) К суспензии гидробромида 4-бромпиперидина (2,94 г, 12 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) добавляют NEt3 (3,04 г, 4,2 мл, 30 ммоль) при перемешивании. Через 10 минут добавляют би-трет-бутилдикарбонат (3,14 г, 14,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и разбавляют CH2Cl2 (60 мл). Смесь промывают 0,2 н. водн. HCl, 5% водн. NaHCO3, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают с получением трет-бутилового эфира 4-бромпиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости, которую используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (2,60 г, 69,5% (чистота 70%)).
Figure 00000049
(4) Смесь 4-(3,5-дихлорфенокси)-3-меркаптобензонитрилового эфира (338 мг, 0,8 ммоль (чистота 70%)), трет-бутилового эфира 4-бромпиперидин-1-карбоновой кислоты (362 мг, 0,96 ммоль, (чистота 70%)) и K2CO3 (552 мг, 4 ммоль) в сухом ДМФА (8 мл) перемешивают при температуре 95°С в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток разбавляют EtOAc (100 мл). Смесь промывают насыщенным раствором соли и органический слой сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают с получением трет-бутилового эфира 4-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенилсульфанил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (360 мг, 56,3%, (чистота 60%)).
Figure 00000050
(5) К раствору трет-бутилового эфира 4-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенилсульфанил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (320 мг, 0,4 ммоль (60 чистота)) в смеси CCl4 (6 мл) и CH3CN (6 мл) добавляют раствор NaIO4 (599 мг, 2,80 ммоль) и RuCl3 (41,5 мг, 0,2 ммоль) в воде (12 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и растворитель выпаривают. Остаток разбавляют EtOAc (100 мл). Смесь промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ТСХ (EtOAc/гексан=1:1) с получением трет-бутилового эфира 4-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (50,0 мг, 24,4%): ВЭЖХ-МС (ESI): рассчитано для С23Н24Cl2N2O5S [M+H]+ 511, найдено: 511.
Figure 00000051
(6) К раствору трет-бутилового эфира 4-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (30 мг, 0,06 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляют 4 н. HCl (в диоксане, 0,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Полученный белый осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(пиперидин-4-сульфонил)бензонитрила (23 мг, 87,6%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 1,72-1,77 (2H, ддм, J=13,4 Гц, J=3,78 Гц), 2,03-2,09 (2H, ддм, J=13,4 Гц, J=3,78 Гц), 3,09 (2H, ушир.с), 3,18 (2H, ушир.с), 4,94 (1H, кв., J=3,78 Гц), 7,54 (1H, д, J=9,03 Гц), 7,96 (2H, с), 8,07 (1H, с), 8,76 (1H, с), 8,46 (1H, с), 8,83 (1H, ушир.с), 9,14 (1H, ушир.с); ВЭЖХ-МС (ESI): Рассчитано для C18HI7Cl3N2O3S [M+H]+ 411, найдено: 411.
Молекулярная масса: 447,77
Температура плавления: 220-226°С (разложение)
Уровень активности CCR3: С
Уровень активности IC50: С
Пример 3-1
N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенилсульфанил)-5-нитробензолсульфонамид
Figure 00000052
(1) К суспензии дигидрохлорида 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина (44,9 мг, 0,205 ммоль) в ТГФ порциями добавляют NaH (60%, 41,0 мг, 1,03 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем перемешиваемую смесь по каплям добавляют к раствору 2-хлор-5-нитробензолсульфонилхлорида (52,2 мг, 0,205 ммоль) в ТГФ при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 часов.
(2) После удаления ледяной бани к смеси добавляют NaH (60%, 9,90 мг, 0,246 ммоль) с последующим добавлением 3,5-дихлорбензолтиола (44,0 мг, 0,246 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют EtOAc и промывают водой, 1 н. NaOH и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Затем неочищенное соединение очищают препаративной ТСХ с получением N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенилсульфанил)-5-нитробензолсульфонамида (41,3 мг, 41,3%) в виде белого порошка:
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,48-1,59 (1H, м), 1,61-1,73 (1H, м), 1,75-1,83 (2H, м), 2,54-2,61 (1H, м), 2,64-2,82 (2H, м), 2,85-2,90 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,19-3,27 (1H, дд, J=9,4, 14,1 Гц), 3,42-3,46 (1H, м), 7,13-7,16 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,39-7,40 (2H, д, J=1,9 Гц), 7,52-7,53 (1H, т, J=1,9 Гц), 8,18-8,22 (1H, дд, J=2,6, 8,9 Гц), 8,87-8,88 (1H, д, J=2,5 Гц); ВЭЖХ-МС (ESI): Рассчитано для C19H19Cl2N3O4S2 [M+H]+ 488, найдено: 488.
Молекулярная масса: 488,41
Температура плавления: 256°С

Claims (13)

1. Производное бензолсульфонамида, имеющее формулу (I), его таутомерные или стереоизомерные формы или его физиологически приемлемые соли:
Figure 00000053

где Х представляет О или S;
R1 представляет водород или галоген;
R2 представляет водород или галоген;
R3 представляет, нитро или циано;
R4 представляет
Figure 00000054
,
где R71 представляет водород;
R72 представляет водород; и
Z1 представляет -[CH2]р-, где р равно целому числу 2.
2. Производное бензолсульфонамида формулы (I), его таутомерные или стереоизомерные формы или его физиологически приемлемые соли по п.1, где R4 представляет:
Figure 00000055

где R72 представляет водород.
3. Производное бензолсульфонамида по п.1, имеющее формулу (I-b), его таутомерные или стереоизомерные формы или его физиологически приемлемые соли:
Figure 00000056

где R1 представляет фтор, хлор, бром или йод;
R2 представляет фтор, хлор, бром или йод;
R3 представляет циано;
R4 представляет
Figure 00000054

где R71 представляет водород;
R72 представляет водород;
Z1 представляет -[CH2]р-, где р равно целому числу 2.
4. Производное бензолсульфонамида по п.3, его таутомерные или стереоизомерные формы или его физиологически приемлемые соли,
где R1 представляет фтор, хлор или бром;
R2 представляет фтор, хлор или бром;
R3 представляет циано;
R4 представляет
Figure 00000055

где R72 представляет водород.
5. Производное бензолсульфонамида, его таутомерные или стереоизомерные формы или его физиологически приемлемые соли по любому из пп.1-4, где указанное производное бензолсульфонамида выбирают из группы, включающей:
(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонамид;
(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонамид;
N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2-(3,5-дихлорфенилсульфанил)-5-нитробензолсульфонамид.
6. Лекарственное средство, проявляющее антагонистическую активность по отношению к CCR3, содержащее производное бензолсульфонамида формулы (I), его таутомерные или стереоизомерные формы, или его физиологически приемлемую соль по п.1 в качестве активного ингредиента.
7. Лекарственное средство по п.6, также содержащее один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
8. Применение производного бензолсульфонамида, его таутомерией или стереоизомерной формы, или его физиологически приемлемой соли по пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики расстройств или заболеваний, связанных с активностью CCR3.
9. Применением по п.8, где указанное расстройство или заболевание выбирают из группы, включающей астму, ринит, аллергические заболевания и аутоиммунные патологии.
10. Применение по п.8, где указанное расстройство или заболевание выбирают из группы, включающей ВИЧ, легочную гранулему и болезнь Альцгеймера.
11. Применение по п.8, где указанное производное бензолсульфонамида, его таутомерную или стереоизомерную форму, или его физиологически приемлемую соль смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
12. Лекарственное средство по п.7, где эксципиент представляет собой инертное вещество, такое, как носитель, разбавитель, вкусовой агент, подсластитель, лубрикат, солюбилизатор, суспендирующий агент, связующий агент, дезинтегрирующий агент для таблеток и инкапсулирующий материал.
13. Применение по п.11, где эксципиент представляет собой инертное вещество, такое как носитель, разбавитель, вкусовой агент, подсластитель, лубрикат, солюбилизатор, суспендирующий агент, связующий агент, дезинтегрирующий агент для таблеток и инкапсулирующий материал.
RU2005132616/04A 2003-03-24 2004-03-11 Производные 2-фенокси и 2-фенилсульфонамида с ссr3 антагонистической активностью для лечения астмы и других воспалительных или иммунологических заболеваний RU2380356C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03006293.9 2003-03-24
EP03006293 2003-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005132616A RU2005132616A (ru) 2006-04-20
RU2380356C2 true RU2380356C2 (ru) 2010-01-27

Family

ID=33040909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005132616/04A RU2380356C2 (ru) 2003-03-24 2004-03-11 Производные 2-фенокси и 2-фенилсульфонамида с ссr3 антагонистической активностью для лечения астмы и других воспалительных или иммунологических заболеваний

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7674797B2 (ru)
EP (2) EP1997495B1 (ru)
JP (1) JP5208412B2 (ru)
KR (1) KR101109296B1 (ru)
CN (2) CN102146053A (ru)
AR (1) AR043648A1 (ru)
AT (1) ATE413178T1 (ru)
AU (2) AU2004224807A1 (ru)
BR (1) BRPI0408682A (ru)
CA (1) CA2520225C (ru)
CL (1) CL2004000626A1 (ru)
CY (1) CY1108746T1 (ru)
DE (1) DE602004017588D1 (ru)
DK (1) DK1608374T5 (ru)
ES (2) ES2315647T3 (ru)
GT (1) GT200400049A (ru)
HK (2) HK1093317A1 (ru)
HN (1) HN2004000103A (ru)
IL (2) IL171069A (ru)
MX (1) MXPA05010055A (ru)
MY (2) MY149046A (ru)
NO (1) NO332932B1 (ru)
NZ (1) NZ542920A (ru)
PE (1) PE20050991A1 (ru)
PL (1) PL1608374T3 (ru)
PT (1) PT1608374E (ru)
RU (1) RU2380356C2 (ru)
SI (1) SI1608374T1 (ru)
TW (1) TWI342777B (ru)
UY (1) UY28239A1 (ru)
WO (1) WO2004084898A1 (ru)
ZA (1) ZA200507806B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5613937A (en) 1993-02-22 1997-03-25 Heartport, Inc. Method of retracting heart tissue in closed-chest heart surgery using endo-scopic retraction
JP2003081937A (ja) * 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
ATE413178T1 (de) 2003-03-24 2008-11-15 Actimis Pharmaceuticals Inc 2-phenoxy- und 2-phenylsulfanyl-benzenesulfonamid derivate mit ccr3 antagonistischer aktivität zur behandlung von asthma und anderen entzündlichen oder immunologischen erkrankungen
ATE492536T1 (de) * 2005-08-12 2011-01-15 Hoffmann La Roche Fluorsubstituierte 2-oxo-azepan-derivate
HUP0500886A2 (en) * 2005-09-23 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
HUP0500877A2 (en) * 2005-09-22 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use and intermediates
AU2006293635A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Sanofi-Aventis Amino-alkyl-amide derivatives as CCR3 receptor liquids
DE602007008222D1 (de) 2006-04-20 2010-09-16 Hoffmann La Roche Diazepanderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
HUP0800478A2 (en) 2008-07-31 2010-03-01 Sanofi Aventis Substituted pyrrolidinyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin derivatives as ccr3 receptor ligands
EP2385938B1 (en) * 2009-01-12 2015-03-04 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
BRPI1014668A2 (pt) 2009-04-22 2016-11-01 Axikin Pharmaceuticals Inc antagonistas ccr3 de arilsulfonamida
RU2532515C2 (ru) * 2009-04-22 2014-11-10 Аксикин Фармасьютикалз, Инк. 2,5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ccr3
CN102459177B (zh) * 2009-04-22 2015-09-02 埃克希金医药品有限公司 2,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂
US10626399B2 (en) 2010-01-28 2020-04-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating cognitive symptoms of an aging-associated impairment by modulating C-C chemokine receptor type 3 (CCR3)
US10487148B2 (en) 2010-01-28 2019-11-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating aging-associated impairments
WO2011094535A2 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Biomarkers of aging for detection and treatment of disorders
US20160208011A1 (en) 2010-01-28 2016-07-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same
EP2542542B1 (en) * 2010-03-02 2015-04-22 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Isotopically enriched arylsulfonamide ccr3 antagonists
EP2547655B1 (en) * 2010-03-17 2016-03-09 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamide ccr3 antagonists
GB201009603D0 (en) * 2010-06-08 2010-07-21 Cambridge Entpr Ltd Anti-inflammatory agent
CA2803118C (en) 2010-07-09 2015-11-03 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav 1.7 inhibitors
ES2532356T3 (es) 2010-07-09 2015-03-26 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
WO2012051090A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Salts of arylsulfonamide ccr3 antagonists
US9161968B2 (en) 2011-04-08 2015-10-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of neuroprotection involving macrophage colony stimulating factor receptor agonists
US9156799B2 (en) 2012-09-07 2015-10-13 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Isotopically enriched arylsulfonamide CCR3 antagonists
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
CN106163530A (zh) 2013-12-09 2016-11-23 小利兰·斯坦福大学托管委员会 用于治疗衰老相关病症的方法和组合物
US10905779B2 (en) 2013-12-09 2021-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for screening human blood products comprising plasma using immunocompromised rodent models
MA39822A (fr) 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
CA2952968A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN105884674B (zh) * 2015-01-05 2019-07-26 南开大学 色氨酸衍生物及制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用
JP6921006B2 (ja) 2015-06-15 2021-08-18 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 老化関連症状を治療するための方法および組成物
ES2900302T3 (es) 2016-04-28 2022-03-16 Alkahest Inc Fracciones de plasma como terapia para el crecimiento y la progresión del tumor
US10525107B2 (en) 2016-08-18 2020-01-07 Alkahest, Inc. Blood plasma fractions as a treatment for aging-associated cognitive disorders
JP2018062085A (ja) 2016-10-11 2018-04-19 株式会社Ｎｉｐｐｏ モルタルの製造方法と製造装置
EP3606525A4 (en) 2017-04-05 2020-09-09 Alkahest, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING AGING-ASSOCIATED DISORDERS USING CCR3 INHIBITORS
US11040068B2 (en) 2017-04-26 2021-06-22 Alkahest, Inc. Dosing regimen for treatment of cognitive and motor impairments with blood plasma and blood plasma products
BR112019022402A2 (pt) 2017-04-26 2020-05-19 Alkahest Inc regime de dosagem para tratamento de comprometimentos cognitivo e motor com plasma sanguíneo e produtos de plasma sanguíneo
CA3115308A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Alkahest, Inc. Use of plasma and plasma fractions for improvement of pain, wound healing, and postoperative recovery
CN114835687B (zh) * 2021-04-02 2023-09-05 北京华森英诺生物科技有限公司 AhR抑制剂

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2275354A (en) * 1937-11-29 1942-03-03 May & Baker Ltd Preparation of new therapeutically useful heterocyclic compounds
GB1368948A (en) * 1970-11-11 1974-10-02 Manuf Prod Pharma Pyridine derivatives
US4233409A (en) * 1979-07-05 1980-11-11 Monsanto Company Polymeric blend
WO1989005836A1 (en) 1987-12-14 1989-06-29 The Dow Chemical Company Abs compositions having trimodal rubber particle distributions
US5041498A (en) * 1990-01-02 1991-08-20 The Dow Chemical Company Trimodal ABS compositions having good gloss and reduced gloss sensitivity
DE4404749A1 (de) * 1994-02-15 1995-08-17 Bayer Ag ABS-Polymer-Zusammensetzungen mit gleichmäßiger matter Oberfläche
DE19507749A1 (de) * 1995-03-06 1996-09-12 Bayer Ag Thermoplastische Formmassen vom ABS-Typ
DE19518025A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Bayer Ag Thermoplastische ABS-Formmassen
TR199800990T2 (xx) 1995-12-08 1998-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metaloproteinaz inhibit�rleri, bunlar� i�eren farmas�tik bile�imler, bunlar�n farmas�tik kullan�mlar� ve bunlar�n �retiminde kullan�labilecek y�ntemler ve ara �r�nler.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
DE19649249A1 (de) * 1996-11-28 1998-06-04 Bayer Ag Verbesserte thermoplastische Formmassen vom ABS-Typ
JP2002510327A (ja) 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
CA2329777A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Dashyant Dhanak Ccr-3 receptor antagonists
ATE309205T1 (de) 1999-01-13 2005-11-15 Warner Lambert Co Benzenesulfonamid-derivative und ihre verwendung als mek-inhibitoren
WO2000076514A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
WO2000076513A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
CA2386049A1 (en) * 1999-10-15 2001-04-26 Daniel S. Gardner Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
JP2003513064A (ja) 1999-11-05 2003-04-08 ユニバーシティ カレッジ ロンドン 可溶性グアニル酸シクラーゼのアクチベーター
DE10008420A1 (de) 2000-02-23 2001-08-30 Bayer Ag Polymerzusammensetzungen mit verbesserter Eigenschaftskonstanz
DE10008419A1 (de) 2000-02-23 2001-08-30 Bayer Ag Polymerzusammensetzungen mit verbesserter Eigenschaftskonstanz
GB0013060D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1296949A2 (en) * 2000-06-21 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
JP2003081937A (ja) * 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
DE10145773A1 (de) 2001-09-17 2003-04-03 Bayer Ag ABS-Zusammensetzungen mit verbesserten Eigenschaftskombinationen
US7071213B2 (en) 2001-11-14 2006-07-04 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
ITMI20021058A1 (it) 2002-05-17 2003-11-17 Chiesi Farma Spa Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito
JP2004217654A (ja) * 2002-12-27 2004-08-05 Japan Tobacco Inc 縮合ｎ含有へテロ環化合物及びその医薬用途
ATE413178T1 (de) * 2003-03-24 2008-11-15 Actimis Pharmaceuticals Inc 2-phenoxy- und 2-phenylsulfanyl-benzenesulfonamid derivate mit ccr3 antagonistischer aktivität zur behandlung von asthma und anderen entzündlichen oder immunologischen erkrankungen
JP2011147872A (ja) 2010-01-21 2011-08-04 Kansai Kanaami Kk 積層焼結フィルター
EP2547655B1 (en) 2010-03-17 2016-03-09 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamide ccr3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE602004017588D1 (de) 2008-12-18
IL200580A0 (en) 2011-07-31
ES2315647T3 (es) 2009-04-01
EP1997495A1 (en) 2008-12-03
EP1608374A1 (en) 2005-12-28
US9206186B2 (en) 2015-12-08
EP1608374B9 (en) 2009-04-08
HN2004000103A (es) 2009-11-06
NO20054878L (no) 2005-10-21
RU2005132616A (ru) 2006-04-20
MY149046A (en) 2013-07-15
EP1608374B1 (en) 2008-11-05
CN102146053A (zh) 2011-08-10
US20090286771A1 (en) 2009-11-19
CY1108746T1 (el) 2014-04-09
ES2401911T3 (es) 2013-04-25
KR101109296B1 (ko) 2012-02-08
AU2011202499B2 (en) 2012-07-05
US7674797B2 (en) 2010-03-09
ZA200507806B (en) 2007-03-28
AU2004224807A1 (en) 2004-10-07
HK1093317A1 (en) 2007-03-02
JP2006523627A (ja) 2006-10-19
AU2011202499A1 (en) 2011-06-16
TWI342777B (en) 2011-06-01
PL1608374T3 (pl) 2009-08-31
KR20060017747A (ko) 2006-02-27
ATE413178T1 (de) 2008-11-15
PT1608374E (pt) 2008-12-24
GT200400049A (es) 2004-11-08
US20140005176A1 (en) 2014-01-02
BRPI0408682A (pt) 2006-03-28
CN1802159A (zh) 2006-07-12
CN1802159B (zh) 2013-04-24
CL2004000626A1 (es) 2005-02-04
CA2520225A1 (en) 2004-10-07
DK1608374T5 (da) 2010-01-25
DK1608374T3 (da) 2009-03-09
HK1126136A1 (en) 2009-08-28
AR043648A1 (es) 2005-08-03
CA2520225C (en) 2014-08-12
JP5208412B2 (ja) 2013-06-12
TW200505451A (en) 2005-02-16
IL200580A (en) 2014-09-30
WO2004084898A1 (en) 2004-10-07
NZ542920A (en) 2009-02-28
MXPA05010055A (es) 2005-11-23
EP1997495B1 (en) 2013-01-02
UY28239A1 (es) 2004-11-08
IL171069A (en) 2012-10-31
PE20050991A1 (es) 2006-01-26
MY138926A (en) 2009-08-28
NO332932B1 (no) 2013-02-04
SI1608374T1 (sl) 2009-04-30
US20070155725A1 (en) 2007-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2380356C2 (ru) Производные 2-фенокси и 2-фенилсульфонамида с ссr3 антагонистической активностью для лечения астмы и других воспалительных или иммунологических заболеваний
ES2354378T3 (es) Derivados de arilsulfonamida para usar como antagonistas de ccr3 en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunológicos.
JP2003534343A (ja) 療法において有用なトロパン誘導体
KR20010108473A (ko) 아다만탄 유도체
AU2012238285B2 (en) Benzenesulfonamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20100603

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160312