JP4885958B2

JP4885958B2 - フルオロ置換２−オキソアゼパン誘導体

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Publication number: JP4885958B2
Application number: JP2008525543A
Authority: JP
Inventors: フロール，アレキサンダー; ガレイ，グウィード; ヤーコプ−レートネ，ロラント; キタス，エリック・アルギリオス; ヴォストル，ヴォルフガンク
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-08-12
Filing date: 2006-08-02
Publication date: 2012-02-29
Anticipated expiration: 2026-08-02
Also published as: US7501406B2; RU2419611C2; RU2008103452A; NO20080498L; EP1915345A1; AR055370A1; KR20080027936A; BRPI0614566A2; ZA200800930B; AU2006281493A1; US20070037789A1; DE602006019103D1; IL189026A0; TW200734308A; WO2007020190A1; ATE492536T1; TWI325421B; CA2619223A1; CN101238106B; CN101238106A

Description

本発明は、一般式Ｉ：

〔式中、
Ｒ¹は、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、または非置換もしくはハロゲンで置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ²は、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、非置換あるいはハロゲン、低級アルキルオキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、Ｏ−（ハロゲンで置換されている低級アルキル）よりなる群から選択される１種以上の置換基で置換されているか、またはＣ（Ｏ）−ＮＲ”₂、（ＣＲ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、ヘテロアリール、もしくはＳ（Ｏ）₂−低級アルキルで置換されており；
Ｒ³／Ｒ^3’、Ｒ⁴／Ｒ^4’、およびＲ⁵／Ｒ^5’は、互いに独立に、水素またはフルオロであり（式中、Ｒ⁴／Ｒ^4’またはＲ⁵／Ｒ^5’の少なくとも一つは、常にフルオロである）；
Ｒ’は、アリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ”は、水素、シクロアルキルであるか、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２、または３である〕
の化合物およびその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物、またはジアステレオマー混合物に関する。

本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖状または分岐状の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたとおりであり、かつ酸素原子を介して結合している基を意味する。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。

用語「アリール」は、１個以上の縮合環からなり、その少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１価の環状芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。好ましいアリール基は、フェニルである。

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する一価の芳香族炭素環式基、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルを意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、チエニル、トリアジニル、フリル、またはチアゾリルである。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族炭化水素基、例えばオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルを意味する。好ましいヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル、ピペリジニル、またはピロリジニルである。

用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個含む飽和炭素環式基を示す。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸および有機酸との塩、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。

一般式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤であり、関連する化合物は、アルツハイマー病または、子宮頸癌および乳癌ならびに造血細胞系の悪性腫瘍を含むがそれらに限定されない一般的な癌の処置に有用であることが見出された。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢期の痴呆症の最も一般的な原因である。病理学的に、ＡＤは、細胞外斑状物および細胞内神経原線維変化において、アミロイドが脳内に沈着することを特徴とする。アミロイド斑は、主にアミロイドペプチド（Ａベータペプチド）で構成され、このペプチドは一連の蛋白質分解性開裂過程によりβ−アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）に由来する。ＡＰＰのいくつかの形態が同定されているが、その最も多くを占めるのが、アミノ酸長６９５個、７５１個、および７７０個の蛋白質である。それらは全て、特異的スプライシング（differential splicing）によって単一遺伝子から生成する。Ａベータペプチドは、ＡＰＰの同一ドメインに由来するが、それはＮ−およびＣ−末端が異なっており、主な種類は、アミノ酸長４０および４２のものである。

Ａベータペプチドは、β−およびγ−セクレターゼと称される２種のタンパク質分解酵素の一連の作用を通してＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、膜貫通ドメイン（ＴＭ）のすぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインにおいてまず開裂して、ＴＭ−および細胞質ドメインを含むＡＰＰのＣ末端フラグメント（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、それは、ＴＭ内のいくつかの隣接位置で開裂して、Ａβペプチドおよび細胞質フラグメントを産生する。Ａベータペプチドの大部分は、４０アミノ酸長（Ａβ４０）であり、少数種は、そのＣ末端に２個の付加的なアミノ酸を有する。後者は、より病原性のアミロイドペプチドと考えられる。

β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、いくつかのタンパク質よりなるタンパク質分解活性であり、その正確な組成は、完全には理解されていない。しかしながら、プレセニリン類はこの活性の必須成分であり、また、それらの基質のＴＭ内で開裂し、それ自体ポリトピック膜タンパク質である、非定型アスパルチルプロテアーゼの新規な群を表す。γ−セクレターゼの他の必須成分は、プレセニリン、ニカストリンおよび、ａｐｈ１とｐｅｎ−２遺伝子の産物でありうる。γ−セクレターゼの証明された基質は、ＡＰＰおよびＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、しかしながら、γ−セクレターゼは、緩やかな基質特異性を有し、さらに、ＡＰＰおよびＮｏｔｃｈに関連しない膜タンパク質を開裂しうる。γ−セクレターゼが、絶対的にＮｏｔｃｈ信号伝達に必要であることが、遺伝子的手段、すなわちプレセニリン１および２遺伝子またはニカストリン遺伝子のいずれかの除去により示された。このことは、その後、特定のγ−セクレターゼ阻害剤で処理することにより確認された。

Ｎｏｔｃｈ受容体は、胎児期の発達に不可欠であるばかりでなく、増殖と分化を続けている成熟した生命体のいくつかの組織、例えば造血細胞および腸と皮膚の上皮において決定的な役割を果たす。Ｎｏｔｃｈ受容体の信号伝達は、事象の規則的な順序を介して生起する：ＤｅｌｔａまたはＪａｇｇｅｄ類のリガンドへの結合、ＡＤＡＭプロテアーゼ（ＴＡＣＥ）による細胞外ドメインの開裂、および引き続く、Ｎｏｔｃｈ膜貫通ドメイン内のγ−セクレターゼによる開裂。後者の開裂は、細胞質ドメインの放出をもたらし、それは、次いで、核へと移行して、そこにおいて、それは他のタンパク質と共に、特定の群の遺伝子の制御剤として作用する。

ヒトでの腫瘍発生におけるＮｏｔｃｈの役割は、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）について、最も明確に確立された。Ｔ−ＡＬＬのいくつかの稀なケースは、Ｎｏｔｃｈ１の構成性活性化に導く（７：９）染色体転座を示す。近年、全Ｔ−ＡＬＬの約５０％のケースが、Ｎｏｔｃｈ１受容体における点変異を有し、これはまた、過活性化を引き起こすことが報告された。そのような白血病に由来する一部の細胞系の増殖は、γ−セクレターゼ阻害剤での処理に感受性であり、このことは、Ｎｏｔｃｈ１信号伝達に対する必須の役割を支持した。

腫瘍発生におけるＮｏｔｃｈの広範な役割は、いくつかの近年の論文で議論されており、その中では、その信号伝達が、ｒａｓ−形質転換細胞における悪性表現型を維持するのに必要であることが述べられている。ｒａｓ−信号伝達経路の脱制御は、子宮頸癌および乳癌を含む多くの一般的な癌において見出される。

γ−セクレターゼ活性は、Ａベータペプチドの産生に、絶対的に必要である。これは、遺伝子的手段、すなわち、プレセニリン遺伝子の除去および低分子量阻害化合物の双方により示されている。ＡＤのアミロイド仮説によれば、Ａベータの産生および沈着はこの疾患の最終的な原因であるので、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害剤は、ＡＤの予防および治療に有用であろうと考えられる。

したがって、本発明の化合物は、γ−セクレターゼの活性をブロックし、種々のアミロイド生成性Ａベータペプチドの生成を減少または防止することにより、ＡＤまたは一般的な癌を処置するのに有用であろうし、そしてさらに、Ｎｏｔｃｈ信号伝達をブロックすることにより、それらは癌の病因を妨害できる。

数多くの文献、例えば以下の刊行物が、γ−セクレターゼ阻害についての現在の知識を記載している：

本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、γ−セクレターゼ阻害剤に関連する疾患を処置する医薬の製造のための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の使用、それらの製造、本発明に係る化合物に基づく医薬およびそれらの製造、ならびにアルツハイマー病または、子宮頸癌及び乳癌を含むがこれらに限定されない一般的な癌の抑制および予防における式Ｉの化合物の使用である。
本発明のさらなる目的は、式Ｉの化合物についての、全ての形態の光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物、またはジアステレオマー混合物である。

式Ｉの最も好ましい化合物は、Ｒ⁴／Ｒ^4’が双方ともフルオロであり、Ｒ¹が、ハロゲンで置換されているフェニルであるものである。
この群からの好ましい化合物は、さらに、Ｒ²が、ハロゲンおよび／またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）₂で置換されているフェニルであるものであり、例えば、以下の化合物、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドまたは４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−Ｎ−ピロリジン−１−ベンズアミドである。

この群からのさらに好ましい化合物は、Ｒ²が、ハロゲンおよび低級アルコキシで置換されているフェニルであるもの、例えば、化合物、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドである。
この群からの好ましい化合物は、Ｒ²が、ハロゲンおよびヘテロアリールで置換されているフェニルであるもの、例えば、以下の化合物、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミドである。
この群からの好ましい化合物は、さらに、Ｒ²が、（ＣＲ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’で置換されているフェニルであるもの、例えば、以下の化合物、３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸または３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−酪酸である。
好ましい化合物は、さらに、Ｒ¹が、ハロゲンで置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ¹が、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるものである。

本発明の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を、この技術分野で既知の方法によって、例えば以下に記載の方法によって製造することができ、この方法は、
ａ）式ＩＩ：

の化合物を、式ＩＩＩ：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³／Ｒ^3’、Ｒ⁴／Ｒ^4’、およびＲ⁵／Ｒ^5’は、上で定義されたとおりの意味を有する）
の化合物とするか、あるいは
ｂ）式ＩＶ：

の化合物を、塩基の存在下に、式Ｖ：

の化合物と反応させるか、または、Ｐｈ₃ＰおよびＤＩＡＤの存在下に、式ＶＩ：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³／Ｒ^3’、Ｒ⁴／Ｒ^4’、およびＲ⁵／Ｒ^5’は、上で定義されたとおりの意味を有する）
の化合物とし、そして
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。

式Ｉの化合物の製造方法の詳細は、スキーム１および２ならびに実施例１〜１８に記載されている。式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、およびＸＩの出発材料は、公知の化合物であるか、あるいはこの技術分野で周知の方法によって調製しうる。

以下の略号が使用される：
ＤＩＡＤ−ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＴＡＴＵ−１，１，３，３−テトラメチル−２−（１Ｈ，１，２，３−トリアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−ウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＰＴＵ−Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＤＭＢ−２，４−ジメトキシベンジル
ＤＡＳＴ−三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Deoxofluor−三フッ化［ビス（２−メトキシ−エチル）アミノ］硫黄

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³／Ｒ^3’、Ｒ⁴／Ｒ^4’、およびＲ⁵／Ｒ^5’は、上で定義されたとおりの意味を有し、Ｐｈ₃Ｐは、トリフェニルホスフィンである）

式ＶＩＩのアミノ−アゼパン−２−オンを、アルデヒドおよび好適な還元剤、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムで処理して、式ＩＩのアミン化合物を得る。ジクロロメタン中のこのアミンの溶液を、ヒューニッヒ（Huenig's）塩基またはトリエチルアミン等の塩基および触媒のＤＭＡＰの存在下に、１当量の芳香族スルホニルクロリドと反応させると、カラムクロマトグラフィー後に、純粋な式Ｉの化合物を得ることができる。あるいは、式ＶＩＩの化合物を、まず、スルホニルクロリドと反応させると、式ＩＶのスルホンアミドを得て、これを、例えば、アルコールＲ₂ＣＨ₂ＯＨ、トリフェニルホスフィン、およびジイソプロピルまたはジエチルアゾジカルボキシレートをテトラヒドロフラン等の乾燥溶媒中で不活性雰囲気下に低温で反応させる、光延プロトコルを用いてさらに誘導体化することができる。反応混合物を温めて、さらに室温で数時間撹拌すると、カラムクロマトグラフィー後に、式Ｉの化合物が得られる。式ＩＶの中間体は、また、ハロゲン化物Ｒ²ＣＨ₂ｈａｌを、乾燥ＤＭＦ溶媒中、加温温度で、過剰の炭酸カリウム、触媒のヨウ化カリウムの存在下に反応させる、反応中で使用することができる。次いで、反応混合物を、濾過し、酸性化し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、式Ｉの化合物が得られる。

式ＶＩＩのフルオロ環置換３−アミノ−アゼパン−２−オンは、文献に記載の種々の方法、具体的には、スキーム２に概説されている一つの方法で調製することができる。

式Ｘのアミン（還元性条件下に置換ベンズアルデヒドをアリルアミンと反応させることにより入手できる）を、ＥＤＣまたはＴＡＴＵ等の標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、式ＸＩのアミノ酸誘導体にカップリングさせると、式ＸＩＩのビス−アリル誘導体を高収率で得ることができる。式ＸＩＩの化合物の閉環メタセシスは、Grubbsにより記載のもののようなルテニウムベースの触媒を用いて達成することができる。第二世代のGrubbs触媒が、式ＸＩＩＩの化合物を製造するのに最も効率がよい。得られる式ＸＩＩＩのアルケンは、飽和酸素環境中で、パラジウム錯体を介して、式ＸＩＶの５，６−オキソ位置異性体に酸化することができる。式ＸＩＶのケトンの位置異性体混合物は、クロマトグラフィーによって、容易には分離されない。この混合物は、さらに、ＤＡＳＴまたはDeoxofluor等の市販試薬を用いて、式ＸＶのジェミナルな二フッ素化化合物に変換することができる。式ＸＶの化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーで、適切に分離することができる。アシドリシス条件下に保護基を除去すると、式ＶＩＩのフルオロ環置換３−アミノ−アゼパン−２−オンを与える。

詳細な記述は、実施例Ａ〜Ｋおよび１〜１８に見出すことができる。

式Ｉの化合物が塩基性である場合、それらは、対応する酸付加塩に変換することができる。

変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等および、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸で処理することにより達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、またはメタノール等の不活性有機溶媒中に溶解し、同様の溶媒中で酸を加える。温度は、０℃〜５０℃の間に維持する。得られる塩は、自然に析出するか、あるいはより極性の低い溶媒を用いて、溶液から析出させることができる。

式Ｉの化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等で処理することにより、対応する遊離塩基に変換しうる。

式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有益な薬理学的な特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、γ−セクレターゼを阻害しうることが見出されている。

化合物を、以降に示す試験に準じて検討した。

γ−セクレターゼアッセイについての記述
試験化合物の活性は、γ−セクレターゼ活性による適切な基質のタンパク質分解性開裂を測定するアッセイにおいて評価することができる。これらは、例えばγ−セクレターゼの基質がその細胞質ドメイン中で転写因子に融合する、細胞アッセイであることができる。細胞は、この融合遺伝子および、発現が転写因子によって増進されるレポーター遺伝子、例えばホタルのルシフェラーゼでトランスフェクトされる。γ−セクレターゼによる融合基質の開裂は、適切なアッセイにおいてモニターできるレポーター遺伝子の発現に導くであろう。γ−セクレターゼ活性は、また、例えば、γ−セクレターゼ複合体を含む細胞溶解物を、Ａベータペプチドに開裂される適切なＡＰＰ由来基質と共にインキュベートする、無細胞インビトロアッセイで決定することもできる。産生されたペプチドの量は、特異的なＥＬＩＳＡアッセイで決定することができる。ニューロン起源の細胞系は、特異的なＥＬＩＳＡアッセイで測定できるＡベータペプチドを分泌する。γ−セクレターゼを阻害する化合物での処理は、分泌されたＡベータを減少させ、そこで、阻害の尺度を提供する。

γ−セクレターゼ活性のインビトロアッセイは、γ−セクレターゼのソースとしてのＨＥＫ２９３膜フラクションおよび組換えＡＰＰ基質を使用する。後者は、制御性発現ベクター、例えばｐＥｔ１５中において大腸菌中で発現される精製用の６ｘヒスチジン末尾に融合したヒトＡＰＰのＣ末端１００アミノ酸からなる。この組換えタンパク質は、細胞外ドメインのγ−セクレターゼ開裂後に得られかつγ−セクレターゼ基質を構成する、切断（trunncated）ＡＰＰフラグメントに対応する。アッセイの原理は、Li YMら、PNAS 97(11), 6138-6143 (2000)に記載されている。Ｈｅｋ２９３細胞は、機械的に破壊し、ミクロソームフラクションを、分画遠心法により単離する。膜を界面活性剤（０．２５％ＣＨＡＰＳＯ）中に溶解し、ＡＰＰ基質と共にインキュベートする。基質のγ−セクレターゼ開裂により産生されるＡベータペプチドは、（Brockhaus Mら、Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998)）記載の特異的なＥＬＩＳＡアッセイにより検出される。

好ましい化合物は、ＩＣ₅₀＜１０ｎＭを示す。下記のリストに、γ−セクレターゼ阻害に対する一部のデータを記載する。

式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で、投与することができる。しかしながら、投与は、また、経直腸的に、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば注射剤の形態で行うこともできる。

式Ｉの化合物は、薬学的に不活性な、医薬製剤の製造用の無機担体または有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤の、そのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤の好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、通常担体は不要である。液剤およびシロップの製造用の好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。

医薬製剤は、また、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。それらは、また、さらに他の治療上有益な物質を含むことができる。

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬もまた、本発明の目的であり、それらの製造方法も同様であり、その方法は、１種以上の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容しうる酸付加塩ならびに、所望ならば、１種以上の他の治療上有益な物質を、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む。

本発明によれば、式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩は、γ−セクレターゼの阻害に基づく病気、例えばアルツハイマー病の抑制または予防に有用である。

投与量は、広い限界内で変動することができ、もちろん、個々の症例の各要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式Ｉの化合物の１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇまたはその薬学的に許容しうる塩の対応する量で変動させることができる。一日用量を単回投与するか、または分割投与してもよく、さらに、望ましいことが分かっている場合には、上限を超えることもできる。

錠剤の処方（湿式造粒法）
品目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta−Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
品目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ −−−
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

実施例Ａ
４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド

４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド（２．８２ｇ、１５mmol）及びシクロプロピルアミン（１．２６ml、１８mmol）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ml）中、ならびにヒューニッヒ塩基（３．１ml、１８mmol）の存在下で、１時間反応させた。沈殿物が形成され、酢酸エチルを加えて、それを再溶解させた。反応混合物を５％ＫＨＳＯ₄／１０％Ｋ₂ＳＯ₄溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。有機相を濾過し、減圧下で濃縮して、半固体を得て、それをヘキサン中で粉砕した。固体３．１ｇ（９５％）。
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.60-0.64 (m, 2H), 0.85-0,90 (m, 2H), 2.89-2.92(m, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.20 (br, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H)； MS： m/e = 210.2 (MH⁺)

実施例Ｂ
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール

乾燥ＴＨＦ（１０ml）中に懸濁した水素化アルミニウムリチウム（０．６８ｇ、１８mmol）に、乾燥ＴＨＦ（５ml）中の６−メトキシニコチン酸メチル（１ｇ、６mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に冷却し（氷浴）、水（２ml）でクエンチし、続いて１ＮＮａＯＨ（６ml）及び水（２ml）を更に加えた。冷浴を除去し、混合物を３０分間室温で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗油状物を得て、それをシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）で精製した。無色の油状物０．４５ｇ（５１％）。
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.69 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.62 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H); MS: m/e = 139.0(M⁺)

実施例Ｃ
１−ブロモメチル−４−ジフルオロメチル−ベンゼン

ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ml）中の４−ブロモメチル−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．２mmol）の溶液に、三フッ化［ビス（２−メトキシ−エチル）アミノ］硫黄（トルエン中５０％溶液、１４ml）を加え、明黄色の反応混合物を、アルゴン雰囲気下、４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、油状物残渣を氷冷ＮａＨＣＯ₃溶液（半飽和、５０ml）に滴下した。得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。１．０３ｇ、８５％。
MS: m/e = 220.0 (M), 141.0 (M-Br); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.50 (s, 2H), 6.64 (t, J_HF=51 Hz , 1H), 7.49 (s, 4H)。

実施例Ｄ
｛（Ｒ）−１−［アリル−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−ブタ−３−エニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル

（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシン（２．３ｇ、９．９mmol）をジメチルホルムアミド（２０ml）に溶解し、カップリング試薬ＴＡＴＵ（３．５ｇ、１０．９mmol）及びヒューニッヒ塩基（３．８ml、２１．９mmol）で２分間活性化した。ジメチルホルムアミド（２０ml）に溶解したアリル−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミン（２．１ｇ、９．９mmol）を、冷やした（氷水浴）反応混合物に加え、一晩撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、１ＭＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：４）で精製した。無色のガム状物２．６ｇ（６２％）。
MS: m/e = 405.5 (MH⁺)。

実施例Ｅ
［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル

（Ｒ）−１−［アリル−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−ブタ−３−エニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．６ｇ、６．４mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ml）に溶解し、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］Grubbs II触媒（０．５５ｇ、０．６４mmol）を加え、反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ₃溶液、１ＭＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：４−＞１：２）で精製した。暗褐色の固体１．９３ｇ（８０％）。
MS: m/e = 377.4 (MH⁺), 277.3 (M-Boc)。

実施例Ｆ
［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル混合物；［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを含む化合物

［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．４ｇ、１４．３mmol）をＤＭＦ／水（１０：１ｖ／ｖ）に溶解し、次にＰｄ（II）Ｃｌ₂（１ｇ、５．７mmol）及びＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（７．２ｇ、７２．４mmol）を加えた。反応混合物を排気し、Ｏ₂で飽和し、次に５０℃で４８時間加熱した。反応の間、Ｐｄ（II）Ｃｌ₂（３×、０．４当量）を更に加えた。反応混合物を水（４００ml）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル（５×）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ₃溶液、１ＭＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：２−＞１：１）で精製して、［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの１：２の比率の混合物を得た。白色の固体３．８ｇ（６７％）。
MS: m/e = 392.9 (MH⁺)。

実施例Ｇ
［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル

三フッ化［ビス（２−メトキシ−エチル）アミノ］硫黄（３．５ｇ、１５．８mmol）を乾燥トルエン（３０ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下で冷却した（氷浴）。三フッ化ホウ素エチルエーテラート（０．１６ｇ、１．１３mmol）を滴下し、混合物を５℃で３０分間撹拌した。次に、トルエン（１５ml）に溶解した［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの１：２の混合物（４．４４ｇ、１１．３mmol）を滴下し、冷浴を除去し、反応混合物をゆっくりと５０℃まで温め、この上昇した温度で更に５時間撹拌した。反応混合物を氷冷半飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：４−＞１：３）で精製して、［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。泡状物１．３２ｇ（２５％）；Ｒ_f０．４（ヘキサン／酢酸エチル、１：１ｖ／ｖ）。
MS: m/e = 415.1 (MH⁺), 437.1の場合(MNa⁺)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.54 - 1.69 (m, 1 H) 1.75 - 1.98 (m, 1 H) 2.00 - 2.16 (m, 1 H) 2.49 - 2.65 (m, 1 H) 3.34 - 3.44 (m, 1 H) 3.47 - 3.60 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.49 (d, J= 14.2 Hz, 1 H) 4.52 - 4.56 (m, 1 H) 4.69 (d, J= 14.5 Hz, 1 H) 5.97 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6.42 - 6.48 (m, 2 H) 7.19 (d, J=8.9 Hz, 1 H)

実施例Ｈ
［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６，６−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル

化合物を、他の位置異性体［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６，６−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成における副生成物として、収率６．５％で単離した。
Ｒ_f０．４５（ヘキサン／酢酸エチル、１：１ｖ／ｖ）； MS: m/e = 415.3 (MH⁺), 432.2の場合(MNH₄ ⁺)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.54 - 1.56 (m, 1 H) 2.1 - 2.3 (m, 3 H) 3.6 - 3.8 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.21 (d, J= 14 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=6/8 Hz 1 H) 5.0 (d, J= 14 Hz, 1 H) 6.05 (b, 1 H) 6.45 - 6.48 (m, 2 H) 7.3 (d, J=8 Hz,1 H)

実施例Ｉ
４−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド

（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７７ｇ、１．８６mmol）を４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ml）に溶解し、１時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルから１回濃縮した。得られた塩酸塩に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ml）、続いて滴下によりヒューニッヒ塩基（１ml、５．６mmol）を加えた。ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ml）中の４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．５９ｇ、２．８mmol）の溶液を加え、反応混合物（pＨ８）を更に１．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ＮａＨＣＯ₃溶液、１ＭＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：２）で精製した。白色の結晶０．７４ｇ（７８％）。
MS: m/e = 487.1 (MH^-);
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.46 - 1.65 (m, 1 H) 1.87 - 2.11 (m, 2 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 3.27 - 3.32 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 4.38 (d, J= 14.2 Hz, 1 H) 4.62 (d, J= 14.5 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 6.41 - 6.46 (m, 2 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.78 - 7.83 (m, 2 H)

実施例Ｊ
４−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６，６−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド

標記化合物（MS: m/e = 487.2 (MH⁺)）を、実施例Ｉと同様に、［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６，６−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。

実施例Ｋ
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ml）中の４０％トリフルオロ酢酸、１％トリフルオロメタンスルホン酸を含有するカクテルを、４−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、１．０mmol）に加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ＮａＨＣＯ₃溶液、１ＭＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９５：５ｖ／ｖ）で精製した。白色の固体０．７４ｇ（７８％）。
MS: m/e = 337.1 (MH^-);

実施例１
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．１５mmol）、４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（０．０５ｇ、０．２２mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．２０ｇ、１．５mmol）、ＫＩ（０．００５ｇ、０．０３mmol）を乾燥ＤＭＦ（２．５ml）に加え、得られた反応混合物を、アルゴン雰囲気下、６５℃で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取り、５％ＫＨＳＯ₄／１０％Ｋ₂ＳＯ₄（２×）、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン３：２ｖ／ｖ）で精製し、精製した生成物を凍結乾燥した。白色の凍結乾燥物６０mg。MS: m/e = 512.3 (MH⁺), 534.2 (MNH₄ ⁺)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.57 - 0.69 (m, 2 H) 0.79 - 0.94 (m, 2 H) 1.78 - 1.95 (m, 1 H) 1.98 - 2.14 (m, 1 H) 2.19 - 2.32 (m, 2 H) 2.88 - 2.94 (m, J=7.1, 7.1, 7.0, 3.8 Hz, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, J= 13.2, 7.9, 5.2, 2.5, 2.5 Hz, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 4.52 (d, J= 17.2 Hz, 1 H) 4.77 - 4.95 (m, 2 H) 5.78 (dd, J=7.7, 5.2 Hz, 1 H) 6.11 - 6.24 (m, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 3 H) 7.65 - 7.74 (m, 3 H)

実施例２
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−イソオキサゾール−５−イル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、５−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾールを使用して、実施例１と同様にアルキル化して、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−イソオキサゾール−５−イル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS: m/e = 496.0 (MH⁺), 513.2 (MNH₄ ⁺)。

実施例３
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
ａ）４−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０４ｇ、０．０７mmol）、（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（０．０１４ｇ、０．１０mmol）、トリフェニルホスフィン（０．０４ｇ、０．１３mmol）を、アルゴン雰囲気下、０〜５℃（氷水浴）で、乾燥ＴＨＦ（３ml）に溶解し、続いて乾燥ＴＨＦ（０．５ml）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２８mg、０．１３mmol）を滴下した。反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。黄色の粗油状物をシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：２）で精製した。無色のガム状物２３mg（５２％）。MS: m/e = 610.3 (MH⁺)。

ｂ）４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸／トリフルオロメタンスルホン酸を含有する混合物（１０：１ｖ／ｖ、４ml）を、４−クロロ−Ｎ−［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（２１mg、０．０３mmol）に加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、５％ＫＨＳＯ₄／１０％Ｋ₂ＳＯ₄（２×）、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン３：２ｖ／ｖ）で精製し、精製した生成物を凍結乾燥した。白色の凍結乾燥物１５．３mg。MS: m/e = 460.1 (MH⁺)。

実施例４
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、１−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼンを使用して、実施例１と同様にアルキル化して、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。
MS: m/e = 495.1 (MH⁺), 512.1(MNH₄ ⁺)。

実施例５
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、実施例３ａと同様に、（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノールと反応させて、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。
MS: m/e = 477.1 (MH⁺), 494.3 (MNH₄ ⁺)。

実施例６
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸
ａ）４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル］−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、４−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルを使用して、実施例１と同様にアルキル化して、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルを得た。MS: m/e = 504.9 (MH⁺), 522.1(MNH₄ ⁺)。

ｂ）４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル］−３−フルオロ−安息香酸
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１３０mg、０．２６mmol）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ml）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（１．２ml）で１．５時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を使用して希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水相を５％ＫＨＳＯ₄／１０％Ｋ₂ＳＯ₄混合物を使用して酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した（１０３mg）。分取ＲＰ（Ｃ₁₈）クロマトグラフィーを使用して、粗生成物（５０mg）を精製した。凍結乾燥物２２mg。
MS: m/e = 489.0 (MH^-)。

実施例７
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸（５０mg、０．１０mmol）をＤＭＦ（１ml）に溶解し、カップリング試薬ＴＰＴＵ（３３mg、０．１１mmol）及びヒューニッヒ塩基（０．０３ml、０．２６mmol）で２分間活性化した。１−アミノピロリジン塩酸塩（０．０１３ｇ、０．２２mmol）及び更なるヒューニッヒ塩基（０．０３ml、０．２６mmol）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、５％ＫＨＳＯ₄／１０％Ｋ₂ＳＯ₄（２×）、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル−＞酢酸エチル／５％ＭｅＯＨ）で精製し、精製した生成物を凍結乾燥した。白色の凍結乾燥物３２mg。MS: m/e = 559.3 (MH⁺), 581.2 (MNa⁺)。

実施例８
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、４−メチルスルホニルベンジルブロミドを使用して、実施例１と同様にアルキル化して、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS: m/e = 507.2 (MH⁺), 524.1(MNH₄ ⁺)。

実施例９
４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルブロミドを使用して、実施例１と同様にアルキル化して、４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。
MS: m/e = 495.1 (MH⁺), 512.1(MNH₄ ⁺)。

実施例１０
４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、１−ブロモメチル−４−ジフルオロメチル−ベンゼンを使用して、実施例１と同様にアルキル化して、４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。
MS: m/e = 479.1 (MH⁺) , 496.0 (MNH₄ ⁺)。

実施例１１
Ｎ−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ａ）４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、実施例１と同様にアルキル化して、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
MS: m/e = 536.3 (MH⁺), 553.2 (MNH₄ ⁺)。

ｂ）４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１０５ｇ、０．２mmol）をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの混合物（１：１）に溶解し、一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド８０mg（９４％）を得た。
MS: m/e = 436.2 (MH⁺)。

ｃ）Ｎ−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．０４ｇ、０．０９mmol）及びトリエチルアミン（１９mg、０．１８mmol）をジクロロメタン（１．５ml）に溶解した。次に、塩化ベンゾイル（０．０１８ｇ、０．１３mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル１：１）で精製して、標記化合物２９mg(５８％)を得た。
MS: m/e = 540.3 (MH⁺), 557.1 (MNH₄ ⁺)。

実施例１２
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
ａ）４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して、実施例１と同様にアルキル化して、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。
MS: m/e = 472.2 (MH⁺)

ｂ）４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．２３ｇ、０．４９mmol）を乾燥エタノール（１０ml）に懸濁し、０℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガスを、３０分かけて、この懸濁液中で穏やかに泡立てた。明赤色の反応混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた清澄な黄色の溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を直接次の工程で使用した。０．２８ｇ。MS: m/e = 516.2 (MH^-)。

ｃ）４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
粗塩酸塩（０．２７ｇ、約０．４９mmol）及びホルミルヒドラジン（９０％程度、３６mg、０．５４mmol）をピリジン（７．３ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、キシレン（１２．１ml）を加え、反応混合物を１４５℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の粗固体をシリカゲル（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９５：５）で精製し、精製した生成物を凍結乾燥した。白色の凍結乾燥物７５mg。
MS: m/e = 514.2 (MH⁺), 531.0 (MNH₄ ⁺)。

実施例１３
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６，６−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドを、実施例Ｋと同様に、ジメトキシベンジル保護基の除去に付し、更にクロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドを使用して、実施例１のプロトコールと同様にアルキル化して、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドを得た。
MS: m/e = 512.1 (MH⁺)；
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.56 - 0.68 (m, 2 H) 0.81 - 0.91 (m, 2 H) 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 1.95 - 2.14 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.91 (qd, J=7.1, 3.8 Hz, 1 H) 3.31 - 3.50 (m, 1 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 4.51 - 4.62 (m, 1 H) 4.82 - 4.94 (m, 2 H) 5.51 - 5.62 (m, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 7.41 - 7.52 (m, 3 H) 7.65 - 7.72 (m, 3 H)

実施例１４
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸
ａ）３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを使用して、実施例１と同様にアルキル化して、３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
MS: m/e = 515.1 (MH⁺), 532.1 (MNH₄ ⁺)。

ｂ）３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６５mg、０．１３mmol）をメタノール（０．５ml）に溶解し、４０℃にて一晩、水中の２ＮＬＩＯＨ（０．２５ml、０．５mmol）で処理した。反応混合物を４ＮＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９０：１０）を使用して、粗生成物（５０mg）を精製して、４５mg（７１％）を得た。
MS: m/e = 499.0 (MH^-)。

実施例１５
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−酪酸
本化合物を、実施例１４と同様に、工程１４ａ）の３−（４−ブロモメチル−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステルを使用して調製し、３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−酪酸を得た。
MS: m/e = 527.1 (MH^-)。

実施例１６
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ａ）３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド
［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．８５ｇ、１．８５mmol）をジクロロメタン３８mlに溶解した。４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ml）を滴下し、混合物を１時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルから１回濃縮した。得られた塩酸塩２９１mgに、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ml）、続いて滴下によりヒューニッヒ塩基（０．３６ml、２．１mmol）を加えた。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ml）中の３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．１９ｇ、０．９mmol）の溶液を加え、反応混合物（pＨ８）を更に１．５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘプタン−酢酸エチル、９５：５〜０：１００）で精製した。白色の固体０．３０ｇ（７７％）。
MS: m/e = 473.1 (M-H^-)。

ｂ）３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド（０．１５ｇ、０．３１mmol）、（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（０．０６ｇ、０．３８mmol）、トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ、０．６２mmol）を、アルゴン雰囲気下、０〜５℃（氷水浴）で、乾燥ＴＨＦ（１５ml）に溶解し、続いて乾燥ＴＨＦ（１．５ml）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１２ml、０．６２mmol）を滴下した。反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗油状物を、シリカゲル（第１：ヘプタン−酢酸エチル、９７：３〜０：１００；第２：ジクロロメタン−メタノール、９８：２〜９０：１０）で精製した。白色の固体２１４mg（８１％）。
MS: m/e = 654.2 (M+CH₃COO^-)。

ｃ）３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
トリフルオロ酢酸／トリフルオロメタンスルホン酸を含有する混合物（５：２ｖ／ｖ、０．７６ml）を、ジクロロメタン（１０ml）中の３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（０．２ｇ、０．２４mmol）に加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン−酢酸エチル、９：１〜０：１）で精製した。白色の固体７２mg（６９％）。
MS: m/e = 446.2 (MH⁺)。

実施例１７
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ａ）５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド
［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．８５ｇ、１．８５mmol）をジクロロメタン３８mlに溶解した。４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ml）を滴下し、混合物を１時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルから１回濃縮した。得られた塩酸塩２９１mgに、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ml）、続いて滴下によりヒューニッヒ塩基（０．３６ml、２．１mmol）を加えた。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ml）中の５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．２１ｇ、０．９mmol）の溶液を加え、反応混合物（pＨ８）を更に１．５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘプタン−酢酸エチル、９５：５〜０：１００）で精製した。白色の固体０．４０ｇ（９７％）。
MS: m/e = 493.1 (M-H^-)。

ｂ）５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド（０．２０ｇ、０．４０mmol）、（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（０．０７ｇ、０．４８mmol）、トリフェニルホスフィン（０．２２ｇ、０．８０mmol）を、アルゴン雰囲気下、０〜５℃（氷水浴）で、乾燥ＴＨＦ（１５ml）に溶解し、続いて乾燥ＴＨＦ（１．５ml）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１６ml、０．８０mmol）を滴下した。反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗油状物を、シリカゲル（第１：ヘプタン−酢酸エチル、９７：３〜０：１００；第２：ジクロロメタン−メタノール、９８：２〜９０：１０）で精製した。白色の固体０．１９ｇ（５３％）。
MS: m/e = 674.2 (M+CH₃COO^-)。

ｃ）５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
トリフルオロ酢酸／トリフルオロメタンスルホン酸を含有する混合物（５：２ｖ／ｖ、０．６２ml）を、ジクロロメタン（１０ml）中の５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（０．１７ｇ、０．１９mmol）に加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン−酢酸エチル、９：１〜０：１）で精製した。白色の固体６９mg（７７％）。
MS: m/e = 466.1 (MH⁺)。

実施例１８
５−クロロ−ピリジン−２−スルホン酸（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
ａ）５−クロロ−ピリジン−２−スルホン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド
［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４６ｇ、１．０mmol）をジクロロメタン２０mlに溶解した。４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ml）を滴下し、混合物を１時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルから１回濃縮した。得られた塩酸塩に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ml）、続いて滴下によりヒューニッヒ塩基（０．４４ml、２．５mmol）を加えた。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ml）中の５−クロロピリジン−２−スルホニルクロリド（０．３３ｇ、１．１mmol）の溶液を加え、反応混合物（pＨ８）を更に１．５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘプタン−酢酸エチル、９５：５〜０：１００）で精製した。白色の固体０．３７ｇ（７６％）。
MS: m/e = 490.2 (MH⁺)。

ｂ）５−クロロ−ピリジン−２−スルホン酸（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
トリフルオロ酢酸／トリフルオロメタンスルホン酸を含有する混合物（５：２ｖ／ｖ、２．４４ml）を、ジクロロメタン（２０ml）中の５−クロロ−ピリジン−２−スルホン酸［（Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド（０．３７ｇ、０．７６mmol）に加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン−酢酸エチル、１：１〜０：１）で精製した。白色の固体０．２２ｇ（８４％）。
MS: m/e = 340.0 (MH⁺)。

ｃ）５−クロロ−ピリジン−２−スルホン酸（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
５−クロロ−ピリジン−２−スルホン酸（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド（０．２１ｇ、０．６１mmol）、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（０．２３ｇ、０．９１mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．８５ｇ、６．０８mmol）、ＫＩ（０．０２ｇ、０．１２mmol）を乾燥ＤＭＦ（１０ml）に加え、得られた反応混合物を、アルゴン雰囲気下、６５℃で１．５時間、更に室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（第１：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：２ｖ／ｖ；第２：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５）で精製した。褐色を帯びた油状物０．２３ｇ。
MS: m/e = 496.1 (MH⁺)。

Claims

一般式Ｉ：

〔式中、
Ｒ¹は、ハロゲンで置換されているＣ _１〜７アルキルであるか、または非置換もしくはハロゲンで置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ²は、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、非置換あるいはハロゲン、Ｃ _１〜７アルキルオキシ、ハロゲンで置換されているＣ _１〜７アルキル、Ｏ−（ハロゲンで置換されているＣ _１〜７アルキル）よりなる群から選択される１種以上の置換基で置換されているか、またはＣ（Ｏ）−ＮＲ”₂、（ＣＲ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、ヘテロアリール、もしくはＳ（Ｏ）₂−Ｃ _１〜７アルキルで置換されており；
Ｒ³／Ｒ^3’、Ｒ⁴／Ｒ^4’、およびＲ⁵／Ｒ^5’は、互いに独立に、水素またはフルオロであり（式中、Ｒ⁴／Ｒ^4’またはＲ⁵／Ｒ^5’の少なくとも一つは、常にフルオロである）；
Ｒ’は、アリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ”は、水素、シクロアルキルであるか、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒは、水素またはＣ _１〜７アルキルであり；
ｍは、０、１、２、または３である〕
の化合物またはその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物、またはジアステレオマー混合物。
Ｒ⁴／Ｒ^4’が双方ともフルオロであり、Ｒ¹が、ハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ²が、ハロゲンおよび／またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）₂で置換されているフェニルである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドまたは４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−Ｎ−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドである、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ²が、ハロゲンおよびＣ _１〜７アルコキシで置換されているフェニルである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドである、請求項５に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ²が、ハロゲンおよびヘテロアリールで置換されているフェニルである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミドである、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ²が、（ＣＲ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’で置換されているフェニルである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸または３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−酪酸である、請求項９に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ¹が、ハロゲンで置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ¹が、ハロゲンで置換されているＣ _１〜７アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
請求項１に定義されたとおりの式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：

の化合物を、式ＩＩＩ：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³／Ｒ^3’、Ｒ⁴／Ｒ^4’、およびＲ⁵／Ｒ^5’は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物とし、そして
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する方法。
請求項１に定義されたとおりの式Ｉの化合物の製造方法であって、ｂ）式ＩＶ：

の化合物を、塩基の存在下に、式Ｖ：

の化合物と反応させるか、または、Ｐｈ₃Ｐの存在下に、式ＶＩ：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³／Ｒ^3’、Ｒ⁴／Ｒ^4’、およびＲ⁵／Ｒ^5’は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物とし、そして
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する方法。
請求項１３または１４に記載の方法により製造される、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の１種以上の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
アルツハイマー病または癌の処置用の、請求項１６に記載の医薬。
アルツハイマー病または癌の処置用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。