ES2355581T3

ES2355581T3 - Derivados 2-oxo-azepan sustituidos con flúor.

Info

Publication number: ES2355581T3
Application number: ES06792637T
Authority: ES
Inventors: Alexander Flohr; Guido Galley; Roland Jakob-Roetne; Eric Argirios Kitas; Wolfgang Wostl
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-08-12
Filing date: 2006-08-02
Publication date: 2011-03-29
Anticipated expiration: 2026-08-02
Also published as: AR055370A1; US7501406B2; CN101238106A; WO2007020190A1; KR20080027936A; BRPI0614566A2; ATE492536T1; JP2009504600A; MX2008001833A; EP1915345B1; KR101020397B1; CA2619223A1; DE602006019103D1; IL189026A0; TWI325421B; US20070037789A1; RU2008103452A; ZA200800930B; AU2006281493A1; RU2419611C2

Abstract

Los compuestos de la fórmula general **Fórmula** en la que R1 es alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o es arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido por halógeno; R2 es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquiloxi C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, O-alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o está sustituido por C(O)-NR''2, (CR2)m-C(O)-R', heteroarilo o S(O)2-alquilo C1-C7; R3/R3', R4/R4' y R5/R5' son independientemente el uno del otro hidrógeno o flúor, en la que al menos uno de R4/R4' 15 o R5/R5' es siempre flúor; R' es arilo o hidroxi; R'' es hidrógeno, cicloalquilo o es heterocicloalquilo; R es hidrógeno o alquilo C1-C7; m es 0, 1, 2 o 3; y a sales de adición ácida farmacéuticamente adecuadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.

Description

La invención se refiere a compuestos de fórmula general

imagen1

I

en la que 5

R1 es alquilo inferior sustituido por halógeno, o es arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido por halógeno;

R2 es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, 10 alquiloxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, O-alquilo inferior sustituido por halógeno o está sustituido por C(O)-NR’’2, (CR2)m-C(O)-R’, heteroarilo o S(O)2-alquilo inferior;

R3/R3’, R4/R4’ y R5/R5’ son independientemente el uno del otro 15 hidrógeno o flúor, en el que al menos uno de R4/R4’ o R5/R5’ es siempre flúor;

R’ es arilo o hidroxi;

R’’ es hidrógeno, cicloalquilo o es heterocicloalquilo;

R es hidrógeno o alquilo inferior; 20

m es 0, 1, 2 o 3;

y a sales de adición ácida farmacéuticamente adecuadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de las mismas.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo inferior " significa un grupo de cadena saturada sencilla o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos 5 son los grupos con 1 a 4 átomos de carbono.

El término "alcoxi inferior" significa un grupo en el que el residuo alquilo es como se ha definido antes, y que está unido mediante un átomo de oxígeno.

El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor y 10 bromo.

El término “arilo” significa un radical hidrocarbono monovalente cíclico aromático que consiste en uno o más anillos fusionados en que al menos un anillo es aromático en su naturaleza, por ejemplo fenilo o naftilo. El grupo arilo 15 preferido es fenilo.

El término “heteroarilo” significa un radical carbocíclico monovalente aromático, que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en N, O o S, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, 20 piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, [1,2,4]-triazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo, oxazolilo, o isoxazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son piridilo, tienilo, triazinilo, furilo o tiazolilo. 25

El término “heterocicloalquilo” significa un radical hidrocarbono no aromático que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en N, O o

S, por ejemplo oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. Los grupos heterocicloalquilo preferidos son morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo. 5

El término “cicloalquilo” significa un anillo carbocíclico saturado, que contiene de 3 a 7 átomos de carbono.

El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos orgánicos e 10 inorgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. 15

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de la -secretasa y los compuestos relacionados pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de cánceres comunes, lo que incluye pero no se limita a carcinomas cervicales y 20 carcinomas de mama, y neoplasias del sistema hematopoyético.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia a edad avanzada. Patológicamente, la EA se caracteriza por la deposición en el cerebro de amiloide en placas extracelulares y ovillos intracelulares 25 neurofibrilares. Las placas de amiloide se componen principalmente de péptidos de amiloide (péptidos Abeta) que se originan a partir de la proteína precursora de la -

Amiloide (APP) mediante una serie de pasos de escisión proteolítica. Se han identificado varias formas de APP, siendo las más abundantes las proteínas de 695, 751 y 770 aminoácidos de longitud. Todas ellas se originan a partir de un único gen mediante un corte y empalme diferencial. Los 5 péptidos Abeta derivan del mismo dominio que la APP pero se diferencian en los extremos N- y C-terminal, siendo las especies principales de 40 y 42 aminoácidos de longitud.

Los péptidos Abeta se producen a partir de APP mediante la acción secuencial de 2 enzimas proteolíticos denominados 10 - y -secretasa. La -secretasa escinde en primer lugar en el dominio extracelular de la APP justo fuera del dominio transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de la APP que contiene los dominios TM- y citoplasmático (CTF). La CTF es el sustrato de la -secretasa, que corta 15 en varias posiciones adyacentes del TM para producir los péptidos A y el fragmento citoplasmático. La mayoría de los péptidos Abeta es de 40 aminoácidos de longitud (A40), y una especie tiene 2 aminoácidos adicionales en su extremo C-terminal. Esta última se cree que es el péptido amiloide más 20 patogénico.

La -secretasa es una aspartilproteasa típica. La -secretasa es una actividad proteolítica que consiste en varias proteínas, siendo su composición exacta no del todo conocida. Sin embargo, las presenilinas son componentes 25 esenciales de esta actividad y pueden representar un nuevo grupo de aspartilproteasas atípicas, que cortan en el TM de sus sustratos, y que ellas mismas son proteínas politópicas

de membrana. Otros componentes esenciales de la -secretasa pueden ser la presenilina, nicastrina y los productos de los genes aph1 y pen-2. Son sustratos probados de la -secretasa la APP y las proteínas de la familia del receptor Notch, sin embargo, la -secretasa tiene una baja especificidad de 5 sustrato y puede escindir otras proteínas de membrana no relacionadas con APP y Notch. Se ha demostrado mediante métodos genéticos, es decir, la eliminación de los genes de la presenilina 1 y 2 o bien del gen de la nicastrina, que la -secretasa es absolutamente necesaria para la señalización 10 Notch. Esto se confirmó a continuación mediante un tratamiento con inhibidores específicos de la -secretasa.

Los receptores Notch no son sólo esenciales en el desarrollo embrionario sino que también tienen un papel crítico en varios tejidos del organismo adulto que continúan 15 proliferando y diferenciándose, por ejemplo, las células hematopoyéticas y los epitelios del intestino y la piel. La señalización de los receptores Notch ocurre mediante una secuencia ordenada de sucesos: la unión a un ligando del grupo Delta o Jagged, la escisión del dominio extracelular 20 por una proteasa ADAM (TACE) y la posterior escisión por la -secretasa dentro del dominio transmembrana Notch. La última escisión resulta en la liberación del dominio citoplasmático, que entonces se transloca al núcleo donde actúa con otras proteínas como regulador de un grupo 25 específico de genes.

Se ha demostrado claramente un papel de Notch en la oncogénesis humana en la Leucemia Linfoblástica Aguda de

células T (T-ALL). Algunos casos raros de T-ALL muestran una translocación cromosómica (7:9) que da lugar a una activación constitutiva de Notch1. Recientemente se ha descrito que alrededor del 50% de todas los casos de T-ALL tienen una mutación puntual en el receptor Notch1 que 5 también causa una sobreactivación. Se ha demostrado que el crecimiento de algunas líneas celulares derivadas de tales leucemias era sensible al tratamiento con inhibidores de la -secretasa, lo que confirma el papel esencial de la señalización Notch1. 10

Un papel más general de Notch en la oncogénesis se discute en varias publicaciones recientes que describen que su señalización es necesaria para el mantenimiento del fenotipo neoplásico en las células transformadas con ras. La desregulación de la vía de señalización de ras se encuentra 15 en un conjunto de cánceres comunes, lo que incluye los carcinomas cervicales y los carcinomas de mama.

La actividad -secretasa es absolutamente necesaria para la producción de los péptidos Abeta. Esto se ha demostrado tanto por métodos genéticos, es decir, la 20 eliminación de los genes de la presenilina y mediante compuestos inhibidores de bajo peso molecular. Como según la hipótesis de la amiloide en la EA la producción y deposición de Abeta es la causa última de la enfermedad, se cree que inhibidores selectivos y potentes de la -secretasa serán 25 útiles para la prevención y tratamiento de la EA.

Por lo tanto, los compuestos de esta invención serán útiles para el tratamiento de la EA o de cánceres comunes

mediante el bloqueo de la actividad de la -secretasa, y la reducción o prevención de la formación de los diferentes péptidos amiloideogénicos Abeta y además, pueden interferir en la patogénesis del cáncer mediante el bloqueo de las vías de señalización de Notch. 5

Numerosos documentos describen el conocimiento actual de la inhibición de la -secretasa, por ejemplo las siguientes publicaciones:

WO 2005/042489A,

The EMBO Journal (2204), 23, 483-488, 10

Biochemistry (2004), 43 (30), 9774-9789,

Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, Abril 2002/281,

Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. parte 4,

Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-15 383,

Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106,

Drug Development Research, 56, 211-227, 2002,

Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, Mayo 2001, 459-20 462,

FEBS Letters, 483, (2000), 6-10,

Science, Vol. 297, 353-356, Julio 2002,

Journ. of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060, 25

Nature Cell Biology 2, 461-462, 2000,

Nature 398, 518-522, 1999,

Nature Cell Biology 3, 1129-1132, 2001,

PNAS 98, 7487-7491, 2001,

Cancer Cell 1, 75-87, 2002,

Science 306, 269-271, 2004,

Mol Cell Biol 23, 655-664, 2003,

Nature Medicine 8, 979-986, 2002 y 5

Oncogene 22, 6598-6608, 2003.

Los objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I per se, el uso de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, 10 relacionadas con la inhibición de la -secretasa, su elaboración, los medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción.

Son también objeto de la invención todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas 15 diastereoméricas de los compuestos de fórmula I.

Los compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos en los que

R4/R4’ son ambos flúor y R1 es fenilo, sustituido por halógeno. 20

Los compuestos preferidos de este grupo son además aquellos, en los que R2 es fenilo, sustituido por halógeno y/o C(O)-N(R’’)2, por ejemplo los siguientes compuestos

4-{[(4-cloro-bencensulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-N-ciclopropil-benzamida o 25

4-{[(4-cloro-bencensulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-3-fluoro-N-pirrolidin-1-il-benzamida.

Otros compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en los que R2 es fenilo, sustituido por halógeno y alcoxi inferior, por ejemplo el compuesto

4-cloro-N-(2,3-difluoro-4-metoxi-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencensulfonamida. 5

Los compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en los que R2 es fenilo, sustituido por halógeno y heteroarilo, por ejemplo el siguiente compuesto

4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-[2-fluoro-4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencil]-bencensulfo-10 namida.

Los compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en los que R2 es fenilo, (CR2)mC(O)-R’ sustituido, por ejemplo los siguientes compuestos

ácido 3-(4-{[(4-cloro-bencensulfonil)-((R)-5,5-di-15 fluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-propiónico o

ácido 3-(4-{[(4-cloro-bencensulfonil)-((R)-5,5-di-fluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-butírico.

Los compuestos preferidos son también aquellos, en los 20 que R1 es heteroarilo, sustituido por halógeno o R1 es alquilo inferior sustituido por halógeno.

Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en la materia, por ejemplo, mediante los 25 procesos descritos a continuación, que comprenden

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

con un compuesto de fórmula

imagen2

R1-SO2-Cl III

para conseguir un compuesto de fórmula

imagen3

I

en el que R1, R2, R3/R3’, R4/R4’ y R5/R5’ tienen el 5 significado anteriormente descrito,

o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

imagen4

con un compuesto de fórmula

R2-CH2-hal V 10

en presencia de una base

o con un compuesto de fórmula

R2-CH2-OH VI

en presencia de Ph3P y DIAD

para conseguir un compuesto de fórmula 15

I

en el que R1, R2, R3/R3’, R4/R4’ y R5/R5’ tienen el significado anteriormente descrito, y

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. 5

Los procesos detallados de preparación de los compuestos de fórmula I se describen en los esquemas 1 y 2, y en los Ejemplos 1 – 18. Los materiales iniciales de fórmula VII, VIII, IX, X y XI son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la 10 materia.

Se han usado las siguientes abreviaturas:

DIAD – dietilazodicarboxilato

DMAP – 4-dimetilaminopiridina

EDC – 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida 15

TATU – tetrafluoroborato de 1,1,3,3-tetrametil-2-(1H-1,2,3-triazolo[5,4-b]-piridin-1-il)-uronio

TPTU – tetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio

DMB – 2,4-dimetoxibencilo 20

DAST – trifluoruro de dietilaminoazufre

DMF – N,N-dimetilformamida

Deoxofluor – trifluoruro de [bis(2-metoxi-etil)-amino]azufre

Esquema 1

imagen5

en el que R1, R2, R3/R3’, R4/R4’ y R5/R5’ tienen el significado anteriormente descrito, y Ph3P es 5 trifenilfosfina.

Una amino-azepan-2-ona de fórmula VII se trata con un aldehído y un reactivo reductor adecuado como el

triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico para dar lugar a un compuesto amina de fórmula II. Una solución de esta amina en diclorometano puede hacerse reaccionar con un equivalente de un cloruro de sulfonilo aromático, en presencia de una base como la base de Hünig o trietilamina y 5 DMAP catalítico para dar lugar tras una cromatografía en columna a un compuesto puro de fórmula I. Alternativamente, el compuesto de fórmula VII puede hacerse reaccionar en primer lugar con el cloruro de sulfonilo, lo que resulta en compuestos sulfonamida de fórmula IV que pueden con 10 posterioridad fácilmente derivatizarse utilizando por ejemplo un protocolo Mitsunobu en el que un alcohol R2CH2OH, trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo o dietilo se hacen reaccionar a baja temperatura bajo una atmósfera inerte en un solvente seco como el tetrahidrofurano. Se 15 permite que la mezcla de reacción se caliente y posteriormente se agita a temperatura ambiente durante varias horas para proporcionar, tras una cromatografía en columna, los compuestos de fórmula I. Los intermediarios de fórmula IV pueden utilizarse también en una reacción en la 20 que se hacen reaccionar un haluro R2CH2hal en presencia de un exceso de carbonato potásico y yoduro potásico catalítico en solvente DMF seco, a una temperatura elevada. La mezcla de reacción entonces se filtra, se acidifica y se purifica utilizando una cromatografía en columna para dar lugar a 25 compuestos de fórmula I.

Las 3-amino-azepan-2-onas con el anillo sustituido con flúor de fórmula VII pueden prepararse mediante varios

métodos descritos en la literatura, y específicamente mediante una aproximación que se muestra en el Esquema 2.

Esquema 2

Una amina de la fórmula X (que es accesible al hacer reaccionar el benzaldehído sustituido con alilaminas bajo 5 condiciones reductoras) puede acoplarse a un derivado aminoácido de fórmula XI utilizando reactivos de acoplamiento de péptidos estándar como EDC o TATU para

imagen6

proporcionar con altos rendimiento, derivados bis-alilo de fórmula XII. La metátesis de cierre del anillo de los compuestos de fórmula XII puede conseguirse utilizando catalizadores basados en rutenio como los descritos por Grubbs. Los catalizadores de Grubbs de 2ª generación fueron 5 los más eficientes para preparar compuestos de fórmula XIII. Los alquenos resultantes de fórmula XIII pueden oxidarse a los regioisómeros 5,6-oxo de fórmula XIV a través de complejos de paladio en un ambiente saturado de oxígeno. La mezcla regioisomérica de las cetonas con fórmula XIV no se 10 separan fácilmente por cromatografía. Esta mezcla puede posteriormente transformarse en compuestos difluorados geminales de fórmula XV utilizando reactivos comerciales como DAST o Deoxofluor. Los compuestos de fórmula XV pueden separarse adecuadamente mediante una cromatografía en gel de 15 sílice. La eliminación del grupo protector bajo condiciones acidolíticas proporcionará 3-amino-azepan-2-onas con el anillo sustituido con flúor de fórmula VII.

La descripción detallada puede encontrarse en los ejemplos A – K y 1-18. 20

Si los compuestos de Fórmula I son básicos, pueden convertirse en la correspondiente sal de adición ácida.

La conversión se consigue mediante el tratamiento con al menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido 25 sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido

málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. 5 Generalmente, la base libre se disuelve en un solvente orgánico inerte como el éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido se añade a un solvente similar. La temperatura se mantiene entre 0°C y 50°C. La sal resultante precipita 10 espontáneamente o puede sacarse de la solución con un solvente menos polar.

Las sales de adición ácida de los compuestos de fórmula I pueden convertirse a las bases libres correspondientes mediante un tratamiento con al menos un equivalente 15 estequiométrico de una base adecuada como el hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amonio, y similares.

Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición útiles farmacéuticamente poseen unas propiedades 20 farmacológicas muy valiosas. Específicamente, se ha visto que los compuestos de la presente invención pueden inhibir la -secretasa.

Los compuestos se investigaron según las pruebas que se presentan de aquí en adelante. 25

Descripción del ensayo de la -secretasa

La actividad de los compuestos de prueba puede evaluarse en que miden la escisión proteolítica de sustratos

adecuados mediante la actividad -secretasa. Estos pueden ser ensayos celulares en los que por ejemplo, un sustrato de la -secretasa se fusiona en su dominio citoplasmático con un factor de transcripción. Las células se transfectan con este gen de fusión y un gen marcador, por ejemplo, la 5 luciferasa de luciérnaga, cuya expresión es activada por el factor de transcripción. La escisión del sustrato fusionado por la -secretasa dará lugar a la expresión del gen marcador que se puede monitorizar con ensayos apropiados. La actividad -secretasa puede también determinarse en ensayos 10 sin células in vitro en los que por ejemplo, un lisado celular que contiene el complejo -secretasa se incuba con un sustrato derivado de APP adecuado que se escinde en los péptidos Abeta. La cantidad de péptidos producidos puede determinarse con ensayos ELISA específicos. Las líneas 15 celulares de origen neuronal secretan péptidos Abeta que pueden medirse con un ensayo ELISA específico. El tratamiento con compuestos que inhiben la -secretasa da lugar a una reducción de los Abeta secretados proporcionando así una medida de inhibición. 20

El ensayo in vitro de la actividad -secretasa utiliza una fracción de membrana de HEK293 como fuente de -secretasa y un substrato APP recombinante. Este último consiste en los 100 aminoácidos del extremo C-terminal de la APP humana fusionada con una cola de 6xHistidina para la 25 purificación que se expresa en E. coli en un vector de expresión regulable, por ejemplo el pEt15. Esta proteína recombinante se corresponde con el fragmento de APP truncado

que resulta tras la escisión de la -secretasa del dominio extracelular y que constituye el sustrato de la -secretasa. El principio del ensayo se describe en Li YM et al, PNAS 97(11), 6138-6143 (2000). Las células Hek293 se lisan mecánicamente y las fracción microsomal se aísla mediante 5 centrifugación diferencial. Las membranas se solubilizan en detergente (CHAPSO al 0,25%) y se incuban con el sustrato APP. Los péptidos Abeta que se producen por la escisión de la -secretasa del sustrato se detectan mediante ensayos ELISA específicos como se ha descrito (Brockhaus M et al, 10 Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998).

Los compuestos preferidos muestran un CI50<10 nM. En la siguiente lista se describen algunos datos de la inhibición de la -secretasa:

Los compuestos preferidos muestran una IC50< 10 nM. EN 15 la siguiente lista se describen algunos datos de la inhibición de -secretasa:

I

imagen7

R1: R2 R3/R3’ R4/R4’ R5/R5’ IC50 nM Ejemplo


: H/H F/F H/H 4 1 (R)


: H/H F/F H/H 19 2 (R)

imagen8

imagen9

imagen8

imagen10


: H/H F/F H/H 29 3 (R)


: H/H F/F H/H 2 4 (R)


: H/H F/F H/H 17 5 (R)


: H/H F/F H/H 41 6 (R)


: H/H F/F H/H 7 7 (R)


: H/H F/F H/H 17 8 (R)


: H/H F/F H/H 45 9 (R)


: H/H F/F H/H 20 10 (R)


: H/H F/F H/H 460 11 (R)


: H/H F/F H/H 6 12 (R)


: H/H H/H F/F 297 13 (R)


: H/H F/F H/H 5 14 (R)


: H/H F/F H/H 10 15 (R)

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: H/H F/F H/H 150 16 (R)


: H/H F/F H/H 110 17 (R)


: H/H F/F H/H 1000 18 (R)

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imagen17

Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por 5 ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, efectuarse por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo, en forma 10 de soluciones inyectables.

Los compuestos de fórmula I pueden procesarse con transportadores farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden utilizarse como tales: lactosa, 15 almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los transportadores adecuados para las cápsulas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, 20 ceras, grasas, polioles líquidos y semi-sólidos y similares.

Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no son necesarios, no obstante, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los 5 transportadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-sólidos y similares.

Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, 10 agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. 15

Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportadores terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso para su producción, que comprende llevar uno o más compuestos de 20 fórmula I y/o sales de adición ácida farmacéuticamente aceptable y, si se desea, una o más sustancias diferentes terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica con uno o más transportadores terapéuticamente inertes. 25

De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la

inhibición de la -secretasa, como la enfermedad de Alzheimer.

La dosis puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración 5 oral, la dosis para adultos puede variar desde alrededor de 0,01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o en dosis divididas y, 10 además, el límite superior puede también ser excedido cuando se crea conveniente.

Formulación de Comprimido (Granulación húmeda)

Ítem Ingredientes mg/comprimido

5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 15

1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500

2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150

3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30

4. Celulosa microcristalina 30 30 30 150

5. Estearato Magnésico 1 1 1 1 20

Total 167 167 167 831

Procedimiento de Fabricación

1. Mezclar los ítems 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.

2. Secar los gránulos a 50°C. 25

3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.

4. Añadir el ítem 5 y mezclar durante tres minutos;

comprimir en una prensa adecuada.

Formulación de Cápsulas

Ítem Ingredientes mg/cápsula

5 mg 25 mg 100 mg 500 mg

1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 5

2. Lactosa hidratada 159 123 148 ---

3. Almidón de maíz 25 35 40 70

4. Talco 10 15 10 25

5. Estearato magnésico 1 2 2 5

Total 200 200 300 600 10

Procedimiento de Fabricación

1. Mezclar los ítems 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.

2. Añadir los ítems 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.

3. Rellenar en una cápsula adecuada. 15

Ejemplo A

4-Clorometil-N-ciclopropil-benzamida

imagen24

Se reaccionaron cloruro de 4-clorometil-benzoilo (2,82 g, 15 mmol) y ciclopropilamina (1,26 ml, 18 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) y en presencia de una base de Hünig (3,1 ml, 18 20 mmol) durante 1 h. Se formó un precipitado que se resolubilizó añadiendo acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con una solución de KHSO4 al 5%/K2SO4 al 10%, solución sat. de NaCl y se secó (Na2SO4). La fase orgánica se filtró y se concentró bajo presión reducida para 25 proporcionar un semi-sólido que se trituró en hexanos: sólido 3,1 g (95%);

1H RMN (CDCl3)  0,60-0,64 (m, 2H), 0,85-0,90 (m, 2H), 2,89-2,92(m, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,20 (br, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,71-7,74 (m, 2H); MS: m/e = 210,2 (MH+)

5

Ejemplo B

(6-Metoxi-piridin-3-il)-metanol

imagen25

Al hidruro de aluminio litio (0,68 g, 18 mmol) resuspendido en THF seco (10 ml) se le añadió por goteo una solución de 6-metoxinicotinato de metilo (1 g, 6 mmol) en 10 THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA, se enfrió después (baño de hielo) y se paró con agua (2 ml) seguido de la adición de NaOH 1 N (6 ml) y agua (2 ml). Se retiró el baño frío y la mezcla se agitó durante 30 min. a TA, se filtró y se concentró bajo presión reducida. 15 El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite bruto que se purificó sobre gel de sílice (acetato de 20 etilo/n-heptano 1:1): aceite incoloro 0,45 g (51 %);

1H RMN (CDCl3)  1,69 (t, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,62 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H); MS: m/e = 139,0(M+)

Ejemplo C 25

1-Bromometil-4-difluorometil-benceno

imagen26

A una solución de 4-bromometil-benzaldehído (1,0 g, 5,2 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) se le añadió trifluoruro de [bis(2-metoxi-etil)amino]azufre (solución al 50% en tolueno, 14 ml) y la mezcla de reacción amarilla clara se agitó durante 4 5 horas a 40°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo aceitoso se añadió por goteo a una solución de NaHCO3 enfriada con hielo (medio saturada, 50 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x) y los 10 extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 ac., salmuera, se secaron (MgSO4,2H2O), filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo: 1,03 g, 85%;

MS: m/e = 220.,0 (M), 141,0 (M.-Br); 1H RMN (400 MHz, 15 CDCl3)  ppm 4,50 (s, 2H), 6,64 (t, JHF=51 Hz , 1H), 7,49 (s, 4H).

Ejemplo D

{(R)-1-[Alil-(2,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-but-3-enil}-carbamato de terc-butilo 20

imagen27

(R)-N-Boc-alilglicina (2,3 g, 9,9 mmol) se disolvió en dimetilformamida (20 ml) y se activó con el reactivo de acoplamiento TATU (3,5 g, 10,9 mmol) y la base de Hünig (3,8 ml, 21,9 mmol) durante 2 min. La alil-(2,4-dimetoxi-bencil)-

amina (2,1 g, 9,9 mmol) se disolvió en dimetilformamida (20 ml), se añadió a la mezcla de reacción enfriada (baño de agua helada) y la agitación continuó toda la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de NaHCO3, solución 5 de KHSO4 1M, salmuera, se secó (MgSO4,2H2O), filtró y concentró bajo presión reducida y se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:4): goma incolora 2,6 g (62%);

MS: m/e = 405,5 (MH+). 10

Ejemplo E

[(R)-1-(2,4-Dimetoxi-bencil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-il]-carbamato de terc-butilo

imagen27

(R)-1-[Alil-(2,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-but-3-enil}-carbamato de terc-butilo (2,6 g, 6,4 mmol) se disolvió 15 en CH2Cl2 (200 ml), se añadió [1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden]dicloro(fenilmetilen)-(triciclohexilfosfina)rutenio] catalizador Grubbs II (0,55 g, 0,64 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo 20 presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de NaHCO3, solución KHSO4 1M, salmuera, se secó (MgSO4,2H2O), filtró y concentró bajo presión reducida y se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:4->1:2): sólido marrón oscuro 1,93 g (80%); 25

MS: m/e = 377,4 (MH+), 277,3 (M-Boc).

5

Ejemplo F

Mezcla de [(R)-1-(2,4-Dimetoxi-bencil)-2,6-dioxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo; compuesto con [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-2,5-dioxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo 10

imagen28

[(R)-1-(2,4-Dimetoxi-bencil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-il]-carbamato de terc-butilo (5,4 g, 14,3 mmol) se disolvió en DMF/agua (10:1 v/v) y después se añadieron Pd(II)Cl2 (1 g, 5,7 mmol) y Cu(I)Cl (7,2 g, 72,4 mmol). La mezcla de reacción se evacuó y se saturó con O2 y luego se 15 calentó a 50°C durante 48 h. Durante la reacción se realizaron adiciones sucesivas de Pd(II)Cl2 (3x 0,4 equiv.). La mezcla de reacción se diluyó con agua (400 ml) y se filtró sobre Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (5x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron 20 con una solución de NaHCO3, solución KHSO4 1M, salmuera, se secaron (MgSO4,2H2O), filtraron y concentraron bajo presión reducida y se purificaron sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:2->1:1) para proporcionar una mezcla de [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-2,6-dioxo-azepan-3-il]-25 carbamato de terc-butilo y [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-2,5-

dioxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo en una proporción 1:2: sólido blanco 3,8 g (67 %);

MS: m/e = 392,9 (MH+).

5

Ejemplo G

[(R)-1-(2,4-Dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo

imagen29

El trifluoruro de [bis(2-metoxi-etil)amino]azufre (3,5 g, 15,8 mmol) se disolvió en tolueno seco (30 ml) y se 10 enfrió (baño de hielo) bajo una atmósfera de argón. Se le añadió por goteo trifluoruro de boro eterato de etilo (0,16 g, 1,13 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. a 5°C. Una mezcla 1:2 de [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-2,6-dioxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo y [(R)-1-(2,4-15 dimetoxi-bencil)-2,5-dioxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo (4,44 g, 11,3 mmol) disueltos en tolueno (15 ml) se añadieron entonces por goteo, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 50°C y se agitó durante 5 h adicionales a esta temperatura elevada. La 20 mezcla de reacción se vertió en una solución enfriada con hielo, medio saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO4,2H2O), filtraron y concentraron bajo presión reducida y se purificaron sobre 25

gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:4->1:3) para proporcionar [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo: espuma 1,32 g (25 %); Rf 0,4 (hexano/ acetato de etilo, 1:1 v/v);

MS: m/e = 415,1 (MH+), a 437,1(MNa+) 5

1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1,45 (s, 9 H) 1,54 - 1,69 (m, 1 H) 1,75 - 1,98 (m, 1 H) 2,00 - 2,16 (m, 1 H) 2,49 - 2,65 (m, 1 H) 3,34 - 3,44 (m, 1 H) 3,47 - 3,60 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 4,49 (d, J=14,2 Hz, 1 H) 4,52 - 4,56 (m, 1 H) 4,69 (d, J=14,5 Hz, 1 H) 5,97 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 10 6,42 - 6,48 (m, 2 H) 7,19 (d, J=8,9 Hz, 1 H)

Ejemplo H

[(R)-1-(2,4-Dimetoxi-bencil)-6,6-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo

El compuesto se aisló en un rendimiento del 6,5 % como 15 un producto intermedio en la síntesis del otro regio-isómero [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-6,6-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo.

imagen29

Rf 0,45 (hexano/ acetato de etilo, 1:1 v/v); MS: m/e = 415,3 (MH+), a 432,2(MNH4+) 20

1H RMN (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,41 (s, 9 H) 1,54 - 1,56 (m, 1 H) 2,1 – 2,3 (m, 3 H) 3,6 - 3,8 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 4,21 (d, J=14 Hz, 1 H) 4,38 (dd, J=6/8 Hz 1 H) 5,0 (d, J=14 Hz, 1 H) 6,05 (b, 1 H) 6,45 - 6,48 (m, 2 H) 7,3 (d, J=8 Hz, 1 H) 25

Ejemplo I

4-Cloro-N-[(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-bencenosulfonamida

imagen30

El (R)-1-(2,4-Dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo (0,77 g, 1,86 mmol) se 5 disolvió en HCl 4M/1,4-dioxano (20 ml) y se dejó reaccionar durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se concentró una vez a partir de acetonitrilo. A la sal de hidrocloruro resultante se le añadió CH2Cl2 (30 ml) seguido por la adición por goteo de la base de Hünig (1 10 ml, 5,6 mmol). Se añadió una solución de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (0,59 g, 2,8 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) y la mezcla de reacción (pH 8) se agitó durante 1,5 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con una solución de NaHCO3, solución KHSO4 1M, salmuera, 15 se secó (MgSO4,2H2O), filtró y concentró bajo presión reducida y se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:2): cristales blancos 0,74 g (78 %);

MS: m/e = 487,1 (MH-);

1H RMN (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,46 - 1,65 (m, 1 H) 1,87 20 - 2,11 (m, 2 H) 2,51 - 2,62 (m, 1 H) 3,27 - 3,32 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,96 - 4,04 (m, 1 H) 4,38 (d, J=14,2 Hz, 1 H) 4,62 (d, J=14,5 Hz, 1 H) 6,33 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 6,41 - 6,46 (m, 2 H) 6,91 - 6,95 (m, 1 H) 7,45 - 7,50 (m, 2 H) 7,78 - 7,83 (m, 2 H) 25

Ejemplo J

4-Cloro-N-[(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-6,6-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-bencenosulfonamida

imagen31

El compuesto del título, MS: m/e = 487,2 (MH+), se preparó de forma análoga al ejemplo I comenzando a partir de 5 [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-6,6-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo.

Ejemplo K

4-Cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida 10

Un cocktail que contiene ácido trifluoroacético al 40%, ácido trifluorometanosulfónico al 1% en CH2Cl2 (20ml) se añadió a 4-cloro-N-[(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-bencenosulfonamida (0,5 g, 1,0 mmol). Tras 30 min. la mezcla de reacción se concentró y el 15 residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, solución de NaHCO3, solución KHSO4 1M, salmuera, se secó (MgSO4,2H2O), filtró y concentró bajo presión reducida y se purificó sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 95:5 v/v): sólido blanco 0,74 g (78 %); 20

imagen32

MS: m/e = 337,1 (MH-);

Ejemplo 1

4-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-N-ciclopropil-benzamida

Se añadieron 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida (0,05 g, 0,15 mmol), 4-clorometil-5 N-ciclopropil-benzamida (0,05 g, 0,22 mmol), K2CO3 (0,20 g, 1,5 mmol), KI (0,005 g, 0,03 mmol) a DMF seco(2,5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 3,5 h a 65°C bajo una atmósfera de argón. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo 10 y se lavó con KHSO4 al 5%/ K2SO4 al 10 % (2x), agua, salmuera, se secó (MgSO4), filtró y concentró bajo presión reducida y se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo /n-heptano 3:2 v/v) y el producto purificado se liofilizó: liofilizado blanco 60 mg; 15

MS: m/e = 512,3 (MH+), 534,2 (MNH4+)

1H RMN (400 MHz, CDCl3)  ppm 0,57 - 0,69 (m, 2 H) 0,79 - 0,94 (m, 2 H) 1,78 - 1,95 (m, 1 H) 1,98 - 2,14 (m, 1 H) 2,19 - 2,32 (m, 2 H) 2,88 - 2,94 (m, J= 7,1 , 7,1, 7,0, 3,8 Hz, 1 H) 3,16 - 3,25 (m, J= 13,2, 7,9, 5,2, 2,5, 2,5 Hz, 1 20 H) 3,37 - 3,47 (m, 1 H) 4,52 (d, J= 17,2 Hz, 1 H) 4,77 - 4,95 (m, 2 H) 5,78 (dd, J= 7,7, 5,2 Hz, 1 H) 6,11 - 6,24 (m, 1 H) 7,40 - 7,46 (m, 3 H) 7,65 - 7,74 (m, 3 H)

Ejemplo 2

4-Cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-(4-25 isoxazol-5-il-bencil)-bencenosulfonamida

La 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-ben-cenosulfonamida se alquiló utilizando 5-(4-bromometil-

fenil)-isoxazol de forma análoga al Ejemplo 1 para proporcionar 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-(4-isoxazol-5-il-bencil)-bencenosulfonamida: MS: m/e = 496,0 (MH+), 513,2 (MNH4+).

Ejemplo 3 5

4-Cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-bencenosulfonamida

a) 4-Cloro-N-[(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluo-ro-2-oxo-azepan-3-il]-N-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-bence-nosulfonamida 10

Se disolvieron 4-cloro-N-[(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-bencenosulfonamida (0,04 g, 0,07 mmol), (6-metoxi-piridin-3-il)-metanol (0,014 g, 0,10 mmol), trifenil fosfina (0,04 g , 0,13 mmol) en THF seco (3 ml) a 0-5°C (baño de agua helada) bajo una atmósfera de 15 argón, seguida de la adición por goteo de azodicarboxilato de diisopropilo (28 mg, 0,13 mmol) en THF seco (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más a TA y luego se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo bruto se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 20 1:2): goma incolora 23 mg (52 %); MS: m/e = 610,3 (MH+).

b) 4-Cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-bencenosulfonamida

Una mezcla que contiene ácido trifluoroacético/ácido trifluorometanosulfónico (10:1 v/v, 4 ml) se añadió a 4-25 cloro-N-[1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-N-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-bencenosulfonamida (21 mg, 0,03 mmol). Tras 1 h la mezcla de reacción se concentró

bajo presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con KHSO4 al 5% / K2SO4 al 10% (2x), agua, salmuera, se secó (MgSO4), filtró y concentró bajo presión reducida y se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo /n-heptano 3:2 v/v) y el producto purificado se liofilizó: 5 liofilizado blanco 15,3 mg;

MS: m/e = 460,1 (MH+).

Ejemplo 4

4-Cloro-N-(2,3-difluoro-4-metoxi-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida 10

La 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-ben-cenosulfonamida se alquiló utilizando 1-bromometil-2,3-difluoro-4-metoxi-benceno de forma análoga al Ejemplo 1 para proporcionar 4-cloro-N-(2,3-difluoro-4-metoxi-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida: 15

MS: m/e = 495,1 (MH+), 512,1(MNH4+).

Ejemplo 5

4-Cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-(2-fluoro-4-metoxi-bencil)-bencenosulfonamida

La 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-ben-20 cenosulfonamida reaccionó con (2-fluoro-4-metoxi-fenil)-metanol de forma análoga al Ejemplo 3a para proporcionar 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-(2-fluoro-4-metoxi-bencil)-bencenosulfonamida:

MS: m/e = 477,1 (MH+), 494,3 (MNH4+). 25

Ejemplo 6

Ácido 4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-3-fluoro-benzoico

a) 4-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-3-fluoro-benzoato de metilo

La 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-ben-cenosulfonamida se alquiló utilizando 4-bromometil-3-fluoro-benzoato de metilo de forma análoga al Ejemplo 1 para 5 proporcionar 4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-3-fluoro-benzoato de metilo: MS: m/e = 504,9 (MH+), 522,1(MNH4+).

b) Ácido 4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-3-fluoro-benzoico 10

El 4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-3-fluoro-benzoato de metilo (130 mg, 0,26 mmol) se disolvió en THF/MeOH (5 ml) y se trató con NaOH 1N (1,2 ml) durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó 15 utilizando agua y se extrajo con éter de dietilo. La fase acuosa se acidificó utilizando una mezcla de KHSO4 al 5%/ K2SO4 al 10% y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron bajo presión 20 reducida (103 mg). El producto bruto (50 mg) se purificó utilizando cromatografía preparativa RP(C18): liofilizado 22 mg;

MS: m/e = 489,0 (MH-).

Ejemplo 7 25

4-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-3-fluoro-N-pirrolidin-1-il-benzamida

El ácido 4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-3-fluoro-benzoico (50 mg, 0,10 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) y se activó con el reactivo de acoplamiento TPTU (33 mg, 0,11 mmol) y la base de Hünig (0,03 ml, 0,26 mmol) durante 2 min. Se 5 añadieron clorhidrato de 1-aminopirrolidina (0,013 g, 0,22 mmol) y más base de Hünig (0,03 ml, 0,26 mmol). Tras 1 h la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con KHSO4 al 5%/ K2SO4 al 10% (2x), agua, salmuera, se secó (MgSO4), 10 filtró y concentró bajo presión reducida y se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo -> acetato de etilo/MeOH al 5%) y el producto purificado se liofilizó: liofilizado blanco 32 mg;

MS: m/e = 559,3 (MH+), 581,2 (MNa+). 15

Ejemplo 8

4-Cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-(4-metanosulfonilbencil)-bencenosulfonamida

La 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-ben-cenosulfonamida se alquiló utilizando bromuro de 4-metil-20 sulfonilbencilo de forma análoga al Ejemplo 1 para proporcionar 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-(4-metanosulfonilbencil)-bencenosulfonamida: MS: m/e = 507,2 (MH+), 524,1(MNH4+).

Ejemplo 9 25

4-Cloro-N-(4-difluorometoxi-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida

La 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-ben-

cenosulfonamida se alquiló utilizando bromuro de 4-(difluo-rometoxi)bencilo de forma análoga al Ejemplo 1 para proporcionar 4-cloro-N-(4-difluorometoxi-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida:

MS: m/e = 495,1 (MH+), 512,1(MNH4+). 5

Ejemplo 10

4-Cloro-N-(4-difluorometil-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida

La 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-ben-cenosulfonamida se alquiló utilizando 1-bromometil-4-10 difluorometil-benceno de forma análoga al Ejemplo 1 para proporcionar 4-cloro-N-(4-difluorometil-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida:

MS: m/e = 479,1 (MH+), 496,0 (MNH4+).

Ejemplo 11 15

N-(1-Benzoil-piperidin-4-ilmetil)-4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida

a) 4-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 20

La 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-ben-cenosulfonamida se alquiló utilizando 4-(tolueno-4-sulfo-niloximetil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo de forma análoga al Ejemplo 1 para proporcionar 4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-25 amino]-metil}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo:

MS: m/e = 536,3 (MH+), 553,2 (MNH4+).

b) 4-Cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-

piperidin-4-ilmetil-bencenosulfonamida

El 4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,105 g, 0,2 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (1:1) y se agitó toda 5 la noche. Tras la extracción con una solución acuosa de bicarbonato sódico, la fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar 80 mg (94%) de 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-piperidin-4-ilmetil-bencenosulfonamida; 10

MS: m/e = 436,2 (MH+).

c) N-(1-Benzoil-piperidin-4-ilmetil)-4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida

4-Cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-piperidin-4-ilmetil-bencenosulfonamida (0,04 g, 0,09 mmol) y 15 trietilamina (19 mg, 0,18 mmol) se disolvieron en diclorometano (1,5 ml). Luego se añadió cloruro de benzoilo (0,018 g, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato sódico y acetato de 20 etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4) y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar 29 mg (58 %) del compuesto del título;

MS: m/e = 540,3 (MH+), 557,1 (MNH4+). 25

Ejemplo 12

4-Cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-[2-fluoro-4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencil]-bencenosulfona-

mida

a) 4-Cloro-N-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida

La 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-ben-cenosulfonamida se alquiló utilizando 4-bromometil-3-fluoro-5 benzonitrilo de forma análoga al Ejemplo 1 para proporcionar 4-cloro-N-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida: MS: m/e = 472,2 (MH+).

b) Clorhidrato de 4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-3-fluoro-10 benzimidato de etilo

La 4-cloro-N-(4-ciano-2-fluoro-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida (0,23 g, 0,49 mmol) se suspendió en etanol seco (10 ml) y se enfrió a 0°C. El HCl gas seco se burbujeó suavemente durante 30 min. en 15 esta suspensión. La mezcla de reacción roja clara se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Resultó una solución amarilla clara que se concentró bajo presión reducida y el producto bruto se utilizó directamente en el siguiente paso: 0,28 g; MS: m/e = 516,2 (MH-). 20

c) 4-Cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-[2-fluoro-4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencil]-bencenosulfo-namida

La sal de hidrocloruro bruta (0,27 g, alrededor de 0,49 mmol) y formil hidrazina (del 90%, 36 mg, 0,54 mmol) se 25 disolvieron en piridina (7,3 ml) y se agitaron durante 3 h bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadieron xilenos (12,1

ml) y la mezcla de reacción se calentó a 145°C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el sólido amarillo bruto se purificó sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 95:5) y el producto purificado se liofilizó: liofilizado blanco 75 mg; 5

MS: m/e = 514,2 (MH+), 531,0 (MNH4+).

Ejemplo 13

4-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-((R)-6,6-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-N-ciclopropil-benzamida 10

La 4-cloro-N-[(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-6,6-difluo-ro-2-oxo-azepan-3-il]-bencenosulfonamida se sometió a la eliminación del grupo protector de dimetoxibencilo de forma análoga al Ejemplo K y se alquiló además utilizando clorometil-N-ciclopropil-benzamida de forma análoga al 15 protocolo del Ejemplo 1 para proporcionar 4-{[(4-cloro-benceno-sulfonil)-((R)-6,6-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-N-ciclopropil-benzamida.

MS: m/e = 512,1 (MH+);

1H RMN (400 MHz, CDCl3)  ppm 0,56 - 0,68 (m, 2 H) 0,81 20 - 0,91 (m, 2 H) 1,72 - 1,87 (m, 2 H) 1,95 - 2,14 (m, 1 H) 2,17 - 2,27 (m, 1 H) 2,91 (qd, J=7,1, 3,8 Hz, 1 H) 3,31 - 3,50 (m, 1 H) 3,54 - 3,67 (m, 1 H) 4,51 - 4,62 (m, 1 H) 4,82 - 4,94 (m, 2 H) 5,51 - 5,62 (m, 1 H) 6,16 (s, 1 H) 7,41 - 7,52 (m, 3 H) 7,65 - 7,72 (m, 3 H) 25

Ejemplo 14

Ácido 3-(4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-propiónico

a) 3-(4-{[(4-Cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-propionato de metilo

La 4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida se alquiló utilizando 3-(4-bromometil-fenil)-propionato de metilo de forma análoga al Ejemplo 1 5 para proporcionar 3-(4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-propionato de metilo:

MS: m/e = 515,1 (MH+), 532,1 (MNH4+).

b) Ácido 3-(4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-10 difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-propiónico

El 3-(4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-propionato de metilo (65 mg, 0,13 mmol) se disolvió en metanol (0,5 ml) y se trató con LiOH 2 N en agua (0,25 ml, 0,5 mmol) toda la noche 15 a 40° C. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 4 N y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto (50 mg) se purificó utilizando cromatografía en columna (diclorometano/metanol 90:10) para proporcionar 45 mg (71 20 %);

MS: m/e = 499,0 (MH-).

Ejemplo 15

Ácido 3-(4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-25 butírico

Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 14 utilizando 3-(4-bromometil-fenil)-3-metil-butirato de

metilo en el paso 14a) para proporcionar ácido 3-(4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-butírico:

MS: m/e = 527,1 (MH-).

Ejemplo 16 5

((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfónico

a) [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-amida del ácido 3,3,3-trifluoro-propano-1-10 sulfónico

El [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo (0,85 g, 1,85 mmol) se disolvió en 38 ml de diclorometano. Se añadieron por goteo HCl 4 M /1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se dejó reaccionar 15 durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se concentró una vez a partir de acetonitrilo. A 291 mg de la sal de hidrocloruro resultante se le añadió CH2Cl2 (20 ml) seguida de la adición por goteo de base de Hünig (0,36 ml, 2,1 mmol). Se añadió una solución de cloruro 20 de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo (0,19 g, 0,9 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y la mezcla de reacción (pH 8) se agitó durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se purificó sobre gel de sílice (heptano-acetato de etilo, 95:5 – 0:100): sólido blanco 0,30 g (77 %); 25

MS: m/e = 473,1 (M-H-).

b) [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido

3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfónico

Se disolvieron [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-amida del ácido 3,3,3-tri-fluoro-propano-1-sulfónico (0,15 g, 0,31 mmol), (6-metoxi-piridin-3-il)-metanol (0,06 g, 0,38 mmol) y trifenil fosfina 5 (0,17 g, 0,62 mmol) en THF seco (15 ml), a 0-5°C (baño de agua helada) bajo una atmósfera de argón seguida de la adición por goteo de azodicarboxilato de diisopropilo (0,12 ml, 0,62 mmol) en THF seco (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1h más a TA y después se concentró bajo 10 presión reducida. El aceite bruto se purificó sobre gel de sílice (primero: heptano-acetato de etilo, 97:3 – 0:100; segundo: diclorometano-metanol, 98:2 – 90:10): sólido blanco 214 mg (81 %);

MS: m/e = 654,2 (M+CH3COO-). 15

c) ((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfónico

Una mezcla que contiene ácido trifluoroacético/ ácido trifluorometanosulfónico (5:2 v/v, 0,76 ml) se añadió a 20 [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfónico (0,2 g, 0,24 mmol) en diclorometano (10 ml). Tras 2 h la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se recogió en 25 acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó (Na2SO4), filtró y concentró bajo presión reducida y se purificó sobre gel de

sílice (heptano-acetato de etilo, 9:1 – 0:1): sólido blanco 72 mg (69%);

MS: m/e = 446,2 (MH+).

Ejemplo 17

((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-(6-metoxi-piri-5 din-3-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico

a) [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico

El [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo (0,85 g, 1,85 mmol) se 10 disolvió en 38 ml de diclorometano. Se añadieron por goteo HCl 4 M /1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se dejó reaccionar durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se concentró una vez a partir de acetonitrilo. A 291 mg de la sal de hidrocloruro resultante se le añadió 15 CH2Cl2 (20 ml) seguida de la adición por goteo de la base de Hünig (0,36 ml, 2,1 mmol). Se añadió una solución de cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo (0,21 g, 0,9 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y la mezcla de reacción (pH 8) se agitó durante 1,5 h adicionales. La mezcla de reacción se purificó sobre gel de 20 sílice (heptano-acetato de etilo, 95:5 – 0:100): sólido blanco 0,40 g (97 %);

MS: m/e = 493,1 (M-H-).

b) [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-25 cloro-tiofen-2-sulfónico

Se disolvieron [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-

2-sulfónico (0,20 g, 0,40 mmol), (6-metoxi-piridin-3-il)-metanol (0,07 g, 0,48 mmol) y trifenil fosfina (0,22 g, 0,80 mmol) en THF seco (15 ml), a 0-5°C (baño de agua helada) bajo una atmósfera de argón seguido de la adición por goteo de azodicarboxilato de diisopropilo (0,16 ml, 0,80 mmol) en 5 THF seco (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional a TA y luego se concentró bajo presión reducida. El aceite bruto se purificó sobre gel de sílice (primero: heptano-acetato de etilo, 97:3 – 0:100; segundo: diclorometano-metanol, 98:2 – 90:10): sólido blanco 0,19 g 10 (53 %); MS: m/e = 674,2 (M+CH3COO-).

c) ((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico

Una mezcla que contiene ácido trifluoroacético/ ácido 15 trifluorometanosulfónico (5:2 v/v, 0,62 ml) se añadió a [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico (0,17 g, 0,19 mmol) en diclorometano (10 ml). Tras 2 h la mezcla de reacción se concentró bajo 20 presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó (Na2SO4), filtró y concentró bajo presión reducida y se purificó sobre gel de sílice (heptano-acetato de etilo, 9:1 – 0:1): sólido blanco 69 mg (77 %); MS: m/e = 25 466,1 (MH+).

Ejemplo 18

(4-difluorometoxi-bencil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-

azepan-3-il)-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-sulfónico

a) [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-sulfónico

El [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-carbamato de terc-butilo (0,46 g, 1,0 mmol) se 5 disolvió en 20 ml de diclorometano. Se añadieron por goteo HCl 4 M /1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se dejó reaccionar durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se concentró una vez a partir de acetonitrilo. A la sal de hidrocloruro resultante se le añadió CH2Cl2 (15 10 ml) seguido de la adición por goteo de la base de Hünig (0,44 ml, 2,5 mmol). Se añadió una solución de cloruro de 5-cloropiridina-2-sulfonilo (0,33 g, 1,1 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y la mezcla de reacción (pH 8) se agitó durante 1,5 h adicionales. La mezcla de reacción se purificó sobre gel de 15 sílice (heptano-acetato de etilo, 95:5 – 0:100): sólido blanco 0,37 g (76 %); MS: m/e = 490,2 (MH+).

b) ((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-sulfónico

Una mezcla que contiene ácido trifluoroacético/ ácido 20 trifluorometanosulfónico (5:2 v/v, 2,44 ml) se añadió a [(R)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-sulfónico (0,37 g, 0,76 mmol) en diclorometano (20 ml). Tras 2 h la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se 25 recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó (Na2SO4), filtró y concentró bajo presión reducida y se purificó sobre gel de

sílice (heptano-acetato de etilo, 1:1 – 0:1); sólido blanco 0,22 g (84 %); MS: m/e = 340,0 (MH+).

c) (4-difluo-rometoxi-bencil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-sulfónico

Se añadieron ((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amida 5 del ácido 5-cloro-piridina-2-sulfónico (0,21 g, 0,61 mmol), bromuro de 4-(difluorometoxi)bencilo (0,23 g, 0,91 mmol), K2CO3 (0,85 g, 6,08 mmol) y KI (0,02 g, 0,12 mmol) a DMF seco (10 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1,5 h a 65°C y durante 3 h adicionales a temperatura 10 ambiente bajo una atmósfera de argón. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice (primero: acetato de etilo /n-heptano 1:2 v/v; segundo: diclorometano/ MeOH, 100:0 – 95:5): aceite parduzco, 0,23 g ; 15

MS: m/e = 496,1 (MH+).

-.-

Claims

REIVINDICACIONES

1. Los compuestos de la fórmula general

imagen1

I

en la que

R1 es alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o es arilo o 5 heteroarilo, no sustituido o sustituido por halógeno;

R2 es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquiloxi C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por 10 halógeno, O-alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o está sustituido por C(O)-NR’’2, (CR2)m-C(O)-R’, heteroarilo o S(O)2-alquilo C1-C7;

R3/R3’, R4/R4’ y R5/R5’ son independientemente el uno del otro hidrógeno o flúor, en la que al menos uno de R4/R4’ o 15 R5/R5’ es siempre flúor;

R’ es arilo o hidroxi;

R’’ es hidrógeno, cicloalquilo o es heterocicloalquilo;

R es hidrógeno o alquilo C1-C7;

m es 0, 1, 2 o 3; 20

y a sales de adición ácida farmacéuticamente adecuadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.
2. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en

la reivindicación 1, en los que R4/R4’ son ambos flúor y R1 es fenilo, sustituido por halógeno.
3. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en los que R2 es fenilo, sustituido por halógeno y/o C(O)-N(R’’)2. 5
4. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, los cuales son

4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-N-ciclopropil-benzamida o

4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-10 azepan-3-il)-amino]-metil}-3-fluoro-N-pirrolidin-1-il-benzamida.
5. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en la reivindicación 2, en los que R2 es fenilo, sustituido por halógeno y alcoxi C1-C7. 15
6. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5 los cuales son

4-cloro-N-(2,3-difluoro-4-metoxi-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida.
7. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en 20 la reivindicación 2, en los que R2 es fenilo, sustituido por halógeno y heteroarilo.
8. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, el cual es

4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-[2-25 fluoro-4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencil]-bencenosulfo-namida.
9. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en

la reivindicación 2, en los que R2 es fenilo, sustituido por (CR2)mC(O)-R’.
10. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 9, los cuales son

ácido 3-(4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-diflu-5 oro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-propiónico o

ácido 3-(4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluo-ro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-butírico.
11. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en la reivindicación 1, en los que R1 es heteroarilo, 10 sustituido por halógeno.
12. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en la reivindicación 1, en los que R1 es alquilo C1-C7 sustituido por halógeno.
13. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I 15 como se ha descrito en la reivindicación 1, el cual comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

imagen2

con un compuesto de fórmula

R1-SO2-Cl III 20

para dar un compuesto de fórmula

I

imagen3

en el que R1, R2, R3/R3’, R4/R4’ y R5/R5’ poseen el significado descrito en la reivindicación 1, o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

imagen4

con un compuesto de fórmula

R2-CH2-hal V 5

en presencia de una base

o con un compuesto de fórmula

R2-CH2-OH VI

en presencia de Ph3P

para dar un compuesto de fórmula 10

I

en el que R1, R2, R3/R3’, R4/R4’ y R5/R5’ poseen el significado descrito en la reivindicación 1, y

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. 15
14. Un medicamento que contiene uno o más compuestos como se reivindica en la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 14 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de 20

cánceres comunes.
16. La utilización de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de cánceres comunes. 5