JP2008505948A - スルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている−O−低級アルキル、NO2又はCNよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R2〜R4及びR2'〜R4'は、水素、低級アルキル、フェニル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R5は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されているか、又は下記:
−C(O)−NR”2、
−(CR2)m−C(O)−R’、
−(CH2)m−ヘテロシクロアルキル、
−(CH2)m−ヘテロアリール(非置換であるか、あるいは−(CH2)m−低級アルコキシ、低級アルキル、−(CH2)m−O−ベンジル又はCH2OHにより置換されている)、
−O−C(O)−低級アルキル、
−O−C(O)−NR2、
−O−(CH2)m−C(O)OH、
−O−低級アルキニル、
ハロゲンにより置換されている−O−低級アルキル、
−O−(CH2)m−ヘテロシクリル、
−O−(CH2)m−フェニル(非置換であるか、又はヒドロキシにより置換されている)、
−O−(CH2)m−ヘテロアリール(非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている)、
−(CH2)m−NH−C(O)R’、
−(CH2)m−NH−S(O)2−R’、
−S(O)2−低級アルキル、
−S(O)2−ヘテロシクリル、
−S(O)2NH−シクロアルキル
により置換されている)であるか、あるいはシクロアルキルであり;
R’は、水素、低級アルキル、低級アルキニルオキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(非置換であるか、あるいはCOOH、−C(O)O−低級アルキル、−CH2C(O)O−低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキルから選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、あるいはフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、−(CH2)m−低級アルコキシ又は−(CHR)m−C(O)O−低級アルキルであり;
R”は、水素、シクロアルキル(非置換であるか、又はハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、あるいは低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)m−ヘテロシクロアルキル、−NR2、ヘテロアリール、ベンジル又は−(CHR)m−C(O)O−低級アルキルであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R6は、水素又は低級アルキルであり;
Xは、−CHR−であり;
mは、0、1、2又は3である]
で示される化合物、及びその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
R1は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか、あるいはハロゲン、CF3、OCF3、NO2又はCNよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R2〜R4及びR2'〜R4'は、水素、低級アルキル又はCF3であり;
R5は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(ここで、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、CHO、CN、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキニルオキシ、−OCF3、OCHF2、OCH2F、−OC(O)−低級アルキル、−OC(O)−NR’R”、−O−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル、−O−(CH2)n−ヘテロアリール(低級アルキルにより置換されていてもよい)、又は−O−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C(O)NR’R”、−(CH2)n−C(O)O−低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OH、−(CH2)n−C(O)O−低級アルキニル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル(場合によりCOOHにより置換されている)、又は−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−アリール、−NR’R”、ニトロ、−S(O)2−低級アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクロアルキル、−S(O)2−アリール、−S(O)2−NR’R”よりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、あるいは下記式:
R’/R”は、相互に独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ジ−低級アルキルアミノ、−CH2CF3、−CH2CHF2、−CH2CH2F、−C(O)−低級アルキル、−C(O)O−低級アルキル又は−C(O)−シクロアルキルであり;
Xは、結合、低級アルキル又は低級アルケニルであり;
nは、0、1、2又は3である]
により包含される化合物、及びその薬学的に適合する酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−フェニル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
5−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド、
N−シクロプロピル−4−{[((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド、
4−{[(5−tert−ブチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2−フルオロ−エチル)−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−((1R,2S)−2−フルオロ−シクロプロピル)−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロペンチル−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−メチル−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド、
rac−N−ベンジル−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド、
rac−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−[4−(N′,N′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、又は
4−クロロ−N−[4−(N′,N′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)−ベンジル]−N−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド。
rac−4−クロロ−N−(4−クロロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
rac−4−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
rac−4−クロロ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
rac−4−クロロ−N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
rac−4−ブロモ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
rac−4−クロロ−N−(4−ジフルオロメチル−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、又は
4−クロロ−N−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸エチルエステル、
4−{1−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−エチル}−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル、
Rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル、
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸、
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸、
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−3−メチル−酪酸、又は
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸。
rac−4−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、又は
4−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド。
rac−4−クロロ−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−イソオキサゾール−5−イル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(4−イソオキサゾール−5−イル−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、又は
4−クロロ−N−[2−フルオロ−4−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ベンジル]−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド。
N−(4−アミノ−ベンジル)−4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド。
rac−N−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アセトアミド、又は
rac−N−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−マロンアミド酸エチルエステル。
a) 式(IV):
式:R5XOHの化合物と、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下で反応させることにより、式(I):
b) 式(III):
必要であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする。
試験化合物の活性は、γ−セクレターゼ活性による適切な基質のタンパク質分解的切断を測定する測定法で評価することができる。これらは、細胞内アッセイで行うことができ、ここでは、例えば、γ−セクレターゼの基質は、その細胞質ドメインにおいて転写因子に融合している。細胞にこの融合遺伝子及びレポーター遺伝子、例えば、ホタル・ルシフェラーゼ(転写因子によりその発現が増強される)をトランスフェクトする。γ−セクレターゼによるこの融合基質の切断によって、レポーター遺伝子が発現し、これを、適切な測定法でモニターすることができる。γ−セクレターゼ活性はまた、無細胞のインビトロアッセイでも測定することができ、ここでは、例えば、γ−セクレターゼ複合体を含む細胞溶解物が、適切なAPP由来基質(切断されるとAβペプチドになる)と共にインキュベートする。産生するペプチドの量は、特異的ELISA測定法で測定することができる。ニューロン由来の細胞株は、Aβペプチドを分泌し、これを特異的ELISA測定法で測定することができる。γ−セクレターゼを阻害する化合物で処理することにより、分泌Aβが減少するため、阻害の尺度が得られる。
1. 品目1、2、3及び4を混合して、精製水で造粒する。
2. この顆粒を50℃で乾燥する。
3. この顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4. 品目5を加え、3分間混合し、適切な圧縮機で打錠する。
1. 品目1、2及び3を適切なミキサー中で30分間混合する。
2. 品目4及び5を加え、3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
実施例A
4−クロロメチル−N−シクロプロピル−ベンズアミド
4−クロロメチル−ベンゾイルクロリド(2.82g、15mmol)及びシクロプロピルアミン(1.26ml、18mmol)を、CH2Cl2(30ml)中で、Huenig塩基(3.1ml、18mmol)の存在下、1時間反応させた。沈殿物が形成され、それを酢酸エチルを加えて再溶解した。反応混合物を5%KHSO4/10%K2SO4溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。有機相を濾過し、減圧下で濃縮して、半固体を得て、それをヘキサン中で粉砕した:固体3.1g(95%);
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノール
乾燥THF(10ml)に懸濁した水素化アルミニウムリチウム(0.68g、18mmol)に、乾燥THF(5ml)中のメチル6−メトキシニコチナート(1g、6mmol)の溶液を、滴下により加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に冷却し(氷浴)、水(2ml)でクエンチし、続いて更に1N NaOH(6ml)及び水(2ml)を加えた。冷浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗油状物を得て、それをシリカゲル(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:1)で精製した:無色の油状物0.45g(51%);
(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール
1)5−メトキシ−2−メチル−ピリジン
5−ヒドロキシ−2−メチル−ピリジン(16.4g、150.3mmol)を、DMSO(250ml)中のKOH(34.6g、616mmol)の懸濁液に加え、室温で1時間撹拌し、続いてヨウ化メチル(10.3ml、165mmol)を滴下により加えた。反応混合物を更に16時間撹拌し、氷冷水(500ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(4×350ml)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、粗油状物を得て、それをシリカゲル(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:2〜1:1)で精製した:明褐色の油状物10.5g(54%);
5−メトキシ−2−メチル−ピリジン(10.3g、83.6mmol)を、CHCl3(250ml)に溶解し、メチルトリオキソレニウム(0.2g、0.83mmol)及び過酸化水素(水中30%、14.6ml)と反応させた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に冷却した(氷水浴)。更にO2ガスが発生しなくなるまで、少量のMnO2を加えた。反応混合物を室温で更に撹拌し、次に水(140ml)で希釈した。有機層を回収し、水相をCHCl3(2×)で抽出した。合わせたCHCl3画分を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた白色の固体をn−ペンタン中で約1時間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させた:固体9.31g(76%);
5−メトキシ−2−メチル−ピリジン1−オキシド(9.25g、66.5mmol)を、アルゴン雰囲気下、無水酢酸(31ml)に懸濁した。混合物を約115℃に加熱し、この温度を更に5時間維持すると、混合物は黒色になった。エタノール(2.5ml)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、10%K2CO3及び水で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物を、Kugelrohrを使用する蒸留(90〜120℃/0.1mbar)で精製して、無色の油状物を得た:10.7g(80%);
酢酸5−メトキシ−ピリジン−2−イルメチルエステル(10.5g、58mmol)をHCl(25%、30ml)に溶解し、得られた反応混合物を、アルゴン雰囲気下、約105℃で80分間撹拌した。固体NaHCO3を少量ずつ、続いてK2CO3水溶液を加えて、アルカリ性のpH10を得た。この得られた混合物を酢酸エチル(4×)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次に減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:1〜2:1)で精製した:黄色の固体4.8g(56%);
5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド
1)5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸
THF(30ml)中のLiBH4(1.53g、70mmol)の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、0℃で、乾燥THF(30ml)中のピリジン−2,5−ジカルボン酸5−メチルエステル(2.5g、14mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で更に2時間撹拌し、次に0℃に冷却し、2N HCl(40ml)で処理した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、MeOHから結晶化した:340mg;
5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸(0.23g、1.5mmol)をDMF(3ml)に溶解し、TPTU(0.45g、1.5mmol)、Huenig塩基(0.51ml、3.0mmol)で活性化し、シクロプロピルアミン(0.12ml、1.65mmol)で室温において1時間反応させ、その間に沈殿物が形成された。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル/水に溶解し、分取RP(C18)HPLCにより精製した:60mg;
[3−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−メタノール
1)3−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−安息香酸エチルエステル
3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル(0.20g、1.1mmol)及びN−(2−クロロエチル)モルホリン(0.22g、1.2mmol)を、乾燥DMF(10ml)に溶解した。炭酸カリウム(1.88g、5mmol)を加え、濁った反応混合物を、アルゴン雰囲気下、40℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを残渣に加え、続いてNaHCO3(1/2飽和、3×)、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。粗油状物をシリカゲル(CH2Cl2/MeOH 39:1)で精製した:無色の油状物0.16g(49%);
乾燥THF(1ml)中に懸濁させ、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した水素化アルミニウムリチウム(0.03g、0.90mmol)に、乾燥THF(1ml)中の3−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−安息香酸エチルエステル(0.15g、0.5mmol)の溶液を加えた。冷浴を除去し、反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応混合物を冷却し(0℃)、NaHCO3(1/2飽和、2ml)でクエンチし、室温で更に0.5時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。濾液を酢酸エチルに溶解し、水(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した:0.12g(86%);
4−(2−ヒドロキシメチル−フェニル)−酪酸メチルエステル
THF(20ml)中のメチル3−ブテノアート(2.0g、20mmol)の氷冷溶液に、9−ボラビシクロ(3,3,1)ノナン(49ml、テトラヒドロフラン中0.5M)を1時間以内に加えた。更に4.5時間撹拌した後、炭酸カリウム(7.5g、54mmol)、2−ブロモベンジルアルコール(3.4g、18.2mmol)、ジメチルホルムアミド(60ml)及び二塩化パラジウム(dppf)(0.665g、0.91mmol)を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤 ヘキサン/酢酸エチル:4:1から徐々に1:1)により精製して、生成物2.46g(65%)を得た。
4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−酪酸メチルエステル
標記化合物を、2−ブロモベンジルアルコールを使用する代わりに、3−ブロモベンジルアルコールを使用して、実施例Eについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−5−クロロチオフェン−2−スルホン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド
a)rac−3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジルアミノ)−アゼパン−2−オン
rac−アミノ−アゼパン−2−オン(1.66g、128.2mmol)及び3−フルオロ−p−アニスアルデヒド(2.00g)を、乾燥THF(26ml)に溶解した。室温で90分間撹拌した後、酢酸(1.11ml、19.5mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.58g、19.5mmol)、更に乾燥THF20mlを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を2M K2CO3で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4・2H2O)、濾過し、減圧下で濃縮した。、得られた固体を酢酸エチルに再溶解し、5%KHSO4/10%K2CO3(3×)で抽出した。合わせた水性画分のpHを、固体K2CO3を使用して約8.5〜9に調整し、水相を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機画分を上記のとおり洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した:白色の固体2.12g(58%);
rac−3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジルアミノ)−アゼパン−2−オン(213mg、0.80mmol)をCH2Cl2(7.7ml)に溶解し、DMAP(30mg、0.24mmol)、Huenig塩基(0.30ml、1.76mmol)で処理し、冷却(0℃)反応混合物の1/8を5−クロロ−チオフェン−2−塩化スルホニル(48mg、0.22mmol)と反応させ、平行な反応ブロック中で一晩振とうした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル水溶液に溶解し、高処理分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した:凍結乾燥物13mg;
MS:m/e=447.2(MH+)、464.2(MNH4 +)。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
a)3R−アミノ−アゼパン−2−オン
D−リジン塩酸塩(48g、0.26mol)及びヘキサメチルジシラザン(424.4g、2.6mol)をトルエン(1.1リットル)に懸濁し、水除去凝縮器(water-trap condenser)を使用して、アルゴン雰囲気下で1週間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ゆっくりと氷冷MeOH(2.24リットル)に加えた。得られた明澄な溶液を30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。白色のロウ状の固体を酢酸エチル中で撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した:白色の固体5.4g(15%);
3R−アミノ−アゼパン−2−オン(3.02g、23.6mmol)をCH2Cl2(50ml)に溶解し、Huenig塩基(6.16ml、35.4mmol)で処理し、アルゴン雰囲気下で冷却した(0℃)。CH2Cl2(15ml)中の4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(5.5g、26mmol)の溶液を滴下により加えた。冷浴を除去し、反応混合物を室温で2.5時間更に撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(1/2飽和、3×)、5%KHSO4/10%K2CO3(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を酢酸エチル/N−ヘプタンから再結晶化した:6.1g(84%);
4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.18g、0.60mmol)、4−ブロモ−メチル−ベンズアミド(0.19g、0.90mmol)、K2CO3(0.83g、6mmol)、KI(0.02g、0,12mmol)を、乾燥DMF(15ml)に加え、得られた反応混合物を、アルゴン雰囲気下、60℃において一晩振とうした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した:凍結乾燥物52mg;MS:m/e=436.4(MH+)
4−クロロ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−N((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.04g、0.12mmol)、(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(0.04g、0.30mmol)、トリフェニルホスフィン(0.08g、0.30mmol)を、アルゴン雰囲気下で乾燥CH2Cl2(2ml)に溶解し、続いて乾燥CH2Cl2(2ml)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(60mg、0.30ml)を滴下により加えた。反応混合物を室温で一晩更に撹拌し、次に減圧下で濃縮した。黄色の粗油状物をシリカゲル(酢酸エチル/n−ヘプタン 3:2)で精製した:無色のガム0.23g(43%);
MS:m/e=424.0(MH+)、446.0(MNa+)。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
a)5−イソプロピル−アゼパン−2−オン
ギ酸(320ml)中のヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(60.5g、535mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温において、ギ酸(110ml)中の4−イソプロピルシクロヘキサノン(50.0g、357mmol)の溶液を滴下により加えた。反応混合物を3時間還流し、室温に冷却し、氷水(550ml)でゆっくりと処理した。10N NaOH(1.1リットル)を加え、pHを8に調整し、得られた混合物をCHCl3(4×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。明黄色の固体を、n−ヘプタンから結晶化した:42.4g(75%);
5−イソプロピル−アゼパン−2−オン(39.5g、254.4mmol)をキシレン(1.1リットル)に溶解し、五塩化リン(159.0g、763.3mmol)を加え、反応混合物をゆっくりと90℃に温めた。HCl(g)は、五塩化リンのゆっくりとした溶解を伴い、30分後明澄な黄色の溶液を得た。更に90℃で90分の後、反応混合物を冷却し(氷水浴)、水(500ml)を滴下により加えた。エマルションを室温で90分間撹拌し、水層をCHCl3(3×)で洗浄した。キシレン画分を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl3に溶解した。合わせた有機画分を水(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。褐色の粗油状物をシリカゲル(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:2)で精製した:白色の固体39.8g(58%);
3,3−ジクロロ−5−イソプロピル−アゼパン−2−オン(5.00g、22.3mmol)を酢酸(125ml)に溶解し、酢酸ナトリウム(無水、2.38g、29.0mmol)、Pd−C触媒(0.22g)を加えた。脱ガスした混合物を大気圧下、室温で90分間水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:1)で精製した:3.49g(74%);
3−クロロ−5−イソプロピル−アゼパン−2−オン(3.4g、18mmol)とアジ化ナトリウム(3.51g、53.9mmol)を、アルゴン雰囲気下、80℃で一晩、乾燥ジメチルスルホキシド(50ml)中で反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水(200ml)で希釈し、CH2Cl2(4×)で抽出した。合わせた有機画分を水(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。黄色の粗油状物をシリカゲル(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:2)で精製した:黄色の油状物2.6g(70%);MS:m/e=197.4(MH+)
3−アジド−5−イソプロピル−アゼパン−2−オン(70mg、0.36mmol)をエタノール/水(2:1 v/v)に溶解し、10%Pd−c(5mg)で2時間水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥CH2Cl2(5ml)に取り、Huenig塩基(0.09ml、0.54mmol)を加え、この混合物を冷却し(氷浴)、続いてCH2Cl2(0.5ml)中の4−クロロベンジルスルホニルクロリド(90.3mg、0.43mmol)を滴下により加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(1/2飽和、3×)、5%KHSO4/10%K2SO4(3×)、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル/n−ヘプタン 1:2〜1:1)で精製した:白色の固体0.08g(75%);MS:m/e=343.0(MH-)
f)4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.06g、0.17mmol)、4−ブロモ−メチル−ベンズアミド(0.06g、0.25mmol)、K2CO3(0.24g、1.7mmol)、KI(0.01g、0.06mmol)を乾燥DMF(5ml)に加え、得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下、65℃で一晩振とうした。減圧下、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに取り、5%KHSO4/10%K2SO4(2×)、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した:凍結乾燥物23mg;MS:m/e=478.3(MH+)、495.4(MNH4 +)
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=393.9(MH+)を、3−(ヒドロキシメチル)ピリジンをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=411.0(MH+)、433.1(MNa+)を、4−フルオロベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−クロロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=427.0(MH+)、448.8(MNa+)を、4−クロロベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=441.0(MH+)、463.0(MNa+)を、(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=429.0(MH+)、459.0(MNa+)を、3,4−ジフルオロベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=422.9(MH+)、445.0(MNa+)を、4−メトキシベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=459.3(MH+)、476.3(MNH4 +)を、(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=460.8(MH+)を、3,4−ジクロロ−ベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−ジメチル−カルバミン酸6−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−3−イルエステル
標記化合物、MS:m/e=480.9(MH+)を、ジメチル−カルバミン酸6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イルエステルをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=428.0(MH+)、449.8(MNa+)を、(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−メタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=412.0(MH+)、434(MNa+)を、(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=428.0(MH+)、449.9(MNa+)を、(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−メタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−酢酸4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニルエステル
標記化合物、MS:m/e=450.8(MH+)、473.0(MNa+)を、酢酸4−ヒドロキシメチル−フェニルエステルをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=447.0(MH+)、469.0(MNa+)を、(4−プロパ−2−イニルオキシ−フェニル)−メタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=424.9(MH+)、447.0(MNa+)を、(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−メタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=445.0(MH+)、466.9(MNa+)を、4−クロロ−3−フルオロベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=459.0(MH+)、481.1(MNa+)を、4−(ジフルオロメトキシ)ベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンジル]−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=540.3(MH+)を、[3−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−メタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=436.3(MH+)、458.0(MNa+)を、4−ブロモメチル−ベンズアミドをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして得た。
rac−4−クロロ−N−(4−クロロ−3−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=457.1(MH+)、478.9(MNa+)を、4−ブロモメチル−1−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして得た。
4−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=441.3(MH+)、463.0(MNa+)を、3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=461.0(MH+)、484.9(MNa+)を、(3,4−ジクロロ−フェニル)−メタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
酢酸4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニルエステル
標記化合物、MS:m/e=451.0(MH+)、473.1(MNa+)を、酢酸4−ヒドロキシメチル−フェニルエステルをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−ブロモ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=486.8(MH+)、503.7(MNH4 +)を、3−フルオロ−4−メトキシベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用し、そして同様な4−ブロモフェニルスルホンアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(3−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=423.2(MH+)を、3−メトキシベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=462.2(MH+)、479.2(MNH4 +)を、5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イルメタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−エトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=437.3(MH+)を、4−エトキシベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=429.4(MH+)、446.2(MNH4 +)を、2,5−ジフルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=447.3(MH+)、464.2(MNH4 +)を、2,4,5−トリフルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=469.2(MH+)、486.4(MNH4 +)を、4−ブロモメチル−3−フルオロ−安息香酸メチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸エチルエステル
標記化合物、MS:m/e=465.3(MH+)を、4−ブロモメチル−安息香酸エチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酢酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=465.0(MH+)を、(3−クロロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
MS:m/e=465.0(MH+)
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R,S)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸エチルエステル(0.08g、0.17mmol)をエタノール(2ml)中の1N NaOH(0.25ml)で48時間鹸化した。反応混合物を酢酸(0.7ml)で希釈し、減圧下で濃縮し、分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して直接精製した:凍結乾燥物27mg;MS:m/e=435.0(MH+)。
3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸プロパ−2−イニルエステル
標記化合物、MS:m/e=474.9(MH+)、492.0(MNH4 +)を、3−クロロメチル−安息香酸プロパ−2−イニルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=478.9(MH+)を、3−(4−クロロメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=427.9(MH+)を、(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−メタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−{1−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−エチル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=465.0(MH+)を、メチル4−(1−ヒドロキシエチル)ベンゾアートをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=466.3(MH+)を、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノール及び実施例4eの4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=518.3(MH+)、535.4(MNH4 +)を、4−クロロメチル−N−シクロプロピル−ベンズアミド及び実施例4eの4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=450.1(MH+)を、5−クロロメチル−2−メチル−ピリジン及び実施例4eの4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=501.3(MH+)、518.3(MNH4 +)を、4−(ジフルオロメトキシ)ベンジルブロミド及び実施例4eの4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−メチル−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=407.3(MH+)、429.4(MNa+)を、1−ブロモメチル−2−メチル−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(3−メチル−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=407.3(MH+)、429.4(MNa+)を、1−ブロモメチル−3−メチル−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−メチル−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=407.4(MH+)、429.4(MNa+)を、1−ブロモメチル−4−メチル−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=427.3(MH+)、449.2(MNa+)を、1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=427.3(MH+)を、1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−フルオロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=411.3(MH+)、433.3(MNa+)を、1−ブロモメチル−2−フルオロ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(3−フルオロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=411.3(MH+)、433.3(MNa+)を、1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=477.2(MH+)、499.2(MNa+)を、1−ブロモメチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=477.2(MH+)、499.2(MNa+)を、1−ブロモメチル−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(4−シアノ−2−フルオロ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=436.1(MH+)、453.0(MNH4 +)を、4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリルをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−[2−フルオロ−4−(2H−[1.2.4]トリアゾール−3−イル)−ベンジル]−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
乾燥HClガスを、乾燥エタノール(3ml)中の4−クロロ−N−(4−シアノ−2−フルオロ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.09g、0.20mmol)の溶液に、0℃で30分間ゆっくりと泡状に通した。反応混合物を室温で更に20時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル中の残渣を粉砕して、HCl塩を得た:0.09g;MS:m/e=482.2(MH+)。
HCl塩(0.08g、0.15mmol)及びホルミルヒドラジン(0.01g、0.17mmol)をピリジン(1.5ml)に溶解し、更に4時間撹拌して、N−ホルミルアミドラゾン中間体を得た。溶媒を減圧下で除去し、キシレン(5ml)中で30分間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した:凍結乾燥物0.016mg;MS:m/e=477.9(MH+)、495.1(MNH4 +)。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=451.3(MH+)を、4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−N−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=450.4(MH+)、472.2(MNa+)を、N−(4−クロロメチル−フェニル)−アセトアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=471.3(MH+)、493.3(MNa+)を、1−ブロモメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N,N−ジエチル−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=492.3(MH+)、509.3(MNH4 +)を、4−ブロモメチル−N,N−ジエチル−ベンズアミドをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=409.2(MH+)、426.2(MNH4 +)を、ブチル−カルバミン酸4−クロロメチル−フェニルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル
標記化合物、MS:m/e=497.3(MNH4 +)を、(4−クロロメチル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=504.4(MH+)、526.23(MNa+)を、(4−クロロメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イルメタノンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸プロパ−2−イニルエステル
標記化合物、MS:m/e=475.3(MH+)、497.2(MNa+)を、4−クロロメチル−安息香酸プロパ−2−イニルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−ホルミル−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=421.3(MH+)、443.2(MNa+)を、4−ブロモメチル−ベンズアルデヒドをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[4−(ピロリジン−1−スルホニル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=526.2(MH+)、548.3(MNa+)を、1−(4−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=441.4(MH+)、458.4(MNH4 +)を、(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノールをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=441.4(MH+)、458.4(MNH4 +)を、(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノールをアルコールとして、ならびに対応するキラルなスルホンアミドを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=409.2(MH+)、426.3(MNH4 +)を、ブチル−カルバミン酸4−クロロメチル−フェニルエステルを使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。標記化合物は、予想しなかったことに主要生成物であった。
4−クロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=515.3(MH+)、532.3(MNH4 +)を、実施例2cについて記載した手順に従って、ブチル−カルバミン酸4−クロロメチル−フェニルエステルをベンジル化試薬として使用したとき、副生成物として得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
MeOH/CH3CN(50ml、1:1 v/v)の混合物中のrac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(0.95g、2.10mmol)を、1N NaOH(2.5ml)で24時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、5%KHSO4/10%K2SO4(2×)で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、水/CH3CNから凍結乾燥させた:凍結乾燥物、0.87g;MS:m/e=435.2(MH-)
rac−N−ベンジル−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=393.1(MH+)、410.4(MNH4 +)を、ブロモメチル−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−[4−(1−シアノ−シクロプロピル)−ベンジル]−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=458.4(MH+)、475.4(MNH4 +)を、1−(4−ブロモメチル−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリルを使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−1−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=491.4(MH+)を、1−(4−ブロモメチル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド
rac−4{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸(0.70g、1.6mmol)をDMFに溶解し、カップリング試薬TPTU(0.48g、1.6mmol)及びHuenig塩基(0.55ml、3.2mmol)で2分間活性化した。この活性化させた混合物の1/8を、DMF(3ml)中のシクロプロピルアミン(0.013g、0.22mmol)及び更なる量のHuenig塩基(0.04ml、0.22mmol)を含有するパラレル合成装置上の反応管に送った。反応混合物を2時間振とうし、減圧下で濃縮し、直接に分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した:凍結乾燥物40mg;MS:m/e=476.1(MH+)、493.1(MNH4 +)。
rac−4{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−メチル−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=450.3(MH+)、467.1(MNH4 +)を、カップリング工程にメチルアミンを使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=518.3(MH+)、535.4(MNH4 +)を、カップリング工程に2,2,2−トリフルオロ−エチルアミンを使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−モルホリン−4−イルベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=521.4(MH+)を、カップリング工程にモルホリン−4−イルアミンを使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−[4−(N',N'−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)−ベンジル]−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=479.1(MH+)を、カップリング工程にN,N−ジメチル−ヒドラジンを使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−ピロリジン−1−イルベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=505.4(MH+)を、カップリング工程にピロリジン−1−イルアミンを使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−ピペリジン−1−イルベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=519.5(MH+)を、カップリング工程にピペリジン−1−イルアミンを使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
1−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=491.3(MH+)、508.5(MNH4 +)を、1−(4−ブロモメチル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酢酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=465.3(MH+)、482.5(MNH4 +)を、(4−ブロモメチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(4−ニトロ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=438.3(MH+)、455.5(MNH4 +)を、1−ブロモメチル−4−ニトロ−ベンゼンを使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−チオフェン−2−スルホン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=413.3(MH+)、435.3(MNH4 +)を、チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用して、実施例1bについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=491.2(MH+)、508.4(MNH4 +)を、5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用して、実施例1bについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4,5−ジクロロ−チオフェン−2−スルホン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=481.2(MH+)、503.2(MNH4 +)を、4,5−ジクロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用して、実施例1bについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−5−クロロ−4−ニトロ−チオフェン−2−スルホン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=492.2(MH+)、509.4(MNH4 +)を、5−クロロ−4−ニトロ−チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用して、実施例1bについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−3−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=525.1(MH+)、542.1(MNH4 +)を、3−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用して、実施例1bについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−スルホン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=479.4(MH+)、496.3(MNH4 +)を、5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−スルホニルクロリドを使用して、実施例1bについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−2,5−ジクロロ−チオフェン−3−スルホン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=481.3(MH+)、498.1(MNH4 +)を、2,5−ジクロロ−チオフェン3−スルホニルクロリドを使用して、実施例1bについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
N−(4−アミノ−ベンジル)−4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−N−(4−ニトロ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.10g、0.22mmol)をエタノール(15ml)に溶解し、SnCl2(0.42g、2.2mmol)で、70℃にて一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、直接に分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した;凍結乾燥物27mg;MS:m/e=408.2(MH+)、425.3(MNH4 +)。
1−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
1−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(0.03g、0.06mmol)をMeOH(1ml)に溶解し、1N NaOH(0.07ml)で、50℃にて24時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、直接に分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した;凍結乾燥物8mg;MS:m/e=475.0(MH+)。
シクロプロパンカルボン酸(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アミド
N−(4−アミノ−ベンジル)−4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.024g、0.06mmol)をCH2Cl2(1ml)に溶解し、Huenig塩基(0.01ml、0.07mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(0.007ml、0.07mmol)を加えた。室温で30分の後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、5%KHSO4/10%K2SO4、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した;凍結乾燥物9mg;MS:m/e=493.4(MNH4 +)。
rac−N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=436.9(MH+)、459.0(MNa+)を、ピペロニルアルコール及びrac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=423.9(MH+)、445.9(MNa+)を、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノール及びrac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−{3−メトキシ−4−[2−(4−メチル−チアゾール−5−イル)−エトキシ]−ベンジル}−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=565.3(MH+)を、[3−メトキシ−4−(2−(4−メチル−チアゾール−5−イル)−エトキシ)−フェニル]−メタノール(5−(2−クロロエチル)−4−メチルチアゾール)(中間体[3−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−メタノールについて記載した手順に従って、5−(2−クロロメチル)−4−メチルチアゾールを使用して合成した)及びrac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−[1.2.4]トリアゾール−4−イルベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=503.3(MH+)、525.3(MNa+)を、カップリング工程に[1.2.4]トリアゾール−4−イルアミンを使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−(2−{1−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−酪酸
a)rac−4−(2−{1−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−酪酸メチルエステル
rac−4−(2−{1−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−酪酸メチルエステル、MS:m/e=524.4(MNH4 +)を、rac−2−(1−ヒドロキシエチル)−ベンゼンブタン酸酸メチルエステルをアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=491.3(MH+)、508.5(MNH4 +)を、5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリドの代わりに4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例1bについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−4−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=432.4(MH+)、449.3(MNH4 +)を、5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリドの代わりに4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例1bについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(6,6−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=504.4(MH+)、521.0(MNH4 +)を、4−クロロメチル−N−シクロプロピル−ベンズアミド、及び4−クロロ−N−(6,6−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(3−アジドヘキサヒドロ−6,6−ジメチル−2H−アゼピン−2−オンを使用して実施例4eと同様にして調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−アリル]−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=532.1(M−H+)を、1−(α−ヒドロキシ−o−トルオイル)−プロリン−tert−ブチルエステルを工程a)のアルコールとして使用して、実施例99について記載した手順と同様にして、同等の収率で得て、続いてエステルを開裂した。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−フェニル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=552.2(MH+)、569.4(MNH4 +)を、4−クロロメチル−N−シクロプロピル−ベンズアミド、及び4−クロロ−N−(5−フェニル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例4aの4−フェニルシクロヘキサノンで出発して実施例4eと同様にして調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
5−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド
標記化合物、MS:m/e=519.0(MH+)、541.1(MNa+)を、光延法により、5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド及び4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
N−シクロプロピル−4−{[((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=510.1(MH+)、531.9(MNa+)を、4−クロロメチル−N−シクロプロピル−ベンズアミド及び4−トリフルオロメチル−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
N−シクロプロピル−4−{[((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=520.0(MH+)、541.9(MNa+)を、4−クロロメチル−N−シクロプロピル−ベンズアミド及び4−ブロモ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
4−{[(5−tert−ブチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=532.0(MH+)、554.0(MNa+)を、4−クロロメチル−N−シクロプロピル−ベンズアミド、及び4−クロロ−N−(5−tert−ブチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例4aの4−tert−ブチルシクロヘキサノンから出発して実施例4eと同様にして調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=504.0(MH+)、526.0(MNa+)を、4−クロロメチル−N−シクロプロピル−ベンズアミド、及び4−クロロ−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例4aの4,4−ジメチルシクロヘキサノンから出発して実施例4eと同様にして調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=394.2(MH+)を、ピリジン−4−イル−メタノールを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=465(MH+)、488.1(MNa+)を、4−メトキシベンジルクロリド及び実施例4eの4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(3−メトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=465(MH+)を、3−メトキシベンジルクロリド及び実施例4eの4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=493(MH+)を、メチル4−(ブロモメチル)−ベンゾアート及び実施例4eの4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=483.0(MH+)、505.1(MNa+)を、3−フルオロ−4−メトキシベンジルブロミド及び実施例4eの4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=543.9(MH+)を、4−クロロメチル−N−シクロプロピル−ベンズアミド、及び4−クロロ−N−(5−トリフルオロメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例4aの4−トリフルオロメチルシクロヘキサノンから出発して実施例4eと同様にして調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=483.0(MH+)を、(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノール及び実施例4eの4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−(2−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=493.4(MH+)、510.5(MNH4 +)を、4−(2−ヒドロキシメチル−フェニル)−酪酸メチルエステルを光延法におけるアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=493.4(MH+)、510.5(MNH4 +)を、4−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−酪酸メチルエステルを光延法におけるアルコールとして使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸
標記化合物、MS:m/e=477.1(M−H+)を、4−(2−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸メチルエステルから、実施例99bについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸
標記化合物、MS:m/e=477.1(M−H+)、537.1(M+CH3COO-)を、4−(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸から、実施例99bについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=450.4(MH+)を、メチル3−(ブロモメチル)ベンゾアートをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−1−(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=576.2(MH+)、593.4(M+NH4 +)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−[1−(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]−酢酸エチルエステル
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=590.5(MH+)、607.3(M+NH4 +)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、ピペリジン−4−酢酸エチルエステルをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
(3S)−2−(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((3RS)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイルアミノ)−3−メチル−酪酸tert−ブチルエステル
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=609.4(M+NH4 +)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、L−バリン−tert−ブチルエステル塩酸塩をアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=567.4(M+NH4 +)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、グリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩をアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−3−(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=581.3(M+NH4 +)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、β−アラニンtert−ブチルエステル塩酸塩をアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸
標記化合物、MS:m/e=467.4(MH+)、484.5(M+NH4 +)を、3−ブロモメチルフェノキシ酢酸エチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得て、続いて実施例99bに記載した手順に従ってエステルを鹸化した。
rac−4−クロロ−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=489.1(MH+)、506.1(M+NH4 +)を、4−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用し、そして4−クロロ−N−(6,6−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(3−アジドヘキサヒドロ−6,6−ジメチル−2H−アゼピン−2−オンを使用して実施例4eと同様にして調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−シアノ−ベンジル)−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=446.0(MH+)、463.0(M+NH4 +)を、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリルをベンジル化試薬として使用し、そして4−クロロ−N−(6,6−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(3−アジドヘキサヒドロ−6,6−ジメチル−2H−アゼピン−2−オンを使用して実施例4eと同様にして調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=456.2(MH+)を、2−クロロ−5−クロロメチルピリジンをアルキル化試薬として使用し、そして4−クロロ−N−(6,6−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(3−アジドヘキサヒドロ−6,6−ジメチル−2H−アゼピン−2−オンを使用して実施例4eと同様にして調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロペンチル−ベンズアミド
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=504.2(MH+)、521.3(M+NH4 +)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、シクロペンチルアミンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=504.2(MH+)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、ピペリジンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[3−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=540.3(MH+)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、4,4−ジフルオロピペリジンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[3−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル−]−ベンゼンスルホンアミド
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=532.3(MH+)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、2,6−ジメチルピペリジンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[3−(4−フルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=522.3(MH+)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、4−フルオロピペリジンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[3−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=540.3(MH+)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、3,3−ジフルオロピペリジンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
rac−3{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルを、実施例99bに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、MS:m/e=526.1(MH+)を、カップリング工程において、rac−3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、ならびに3,3−ジフルオロピロリジンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=479.1(MH+)、496.1(M+NH4 +)を、メチル4−(クロロメチル)ベンゾアートをベンジル化試薬とし、そして4−クロロ−N−(6,6−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(3−アジドヘキサヒドロ−6,6−ジメチル−2H−アゼピン−2−オンを使用して実施例4eと同様にして調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
標記化合物、MS:m/e=463.4(M−H+)を、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルから、実施例99bについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2−フルオロ−エチル)−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=510.4(MH+)、527.2(M+NH4 +)を、カップリング工程において、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、2−フルオロエチルアミンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=546.3(MH+)、563.3(M+NH4 +)を、カップリング工程において、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、2,2,2−トリフルオロエチルアミンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−((1R,2S)−2−フルオロ−シクロプロピル)−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=522.3(MH+)、539.4(M+NH4 +)を、カップリング工程において、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、2−フルオロシクロプロピルアミンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=508.3(MH+)を、カップリング工程において、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、2−アミノエタノールをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロペンチル−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=532.2(MH+)、549.4(M+NH4 +)を、カップリング工程において、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、シクロペンチルアミンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−メチル−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=478.2(MH+)、495.3(M+NH4 +)を、カップリング工程において、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、メチルアミン塩酸塩をアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=464.2(MH+)、481.2(M+NH4 +)を、カップリング工程において、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、メタノール中のアンモニア(7M溶液)をアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−N−ベンジル−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=554.3(MH+)、571.3(M+NH4 +)を、カップリング工程において、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、ベンジルアミンをアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=536.3(MH+)、553.3(M+NH4 +)を、カップリング工程において、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、グリシンメチルエステル塩酸塩をアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=577.4(MH+)を、カップリング工程において、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸を酸として使用し、2−(モルホリン−4−イル)−エチルアミン塩酸塩をアミンとして使用して、実施例75について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
Rac−4−クロロ−N−(4−シアノ−ベンジル)−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(80mg、0.18mmol)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶解した。次に、塩化アンモニウム(11mg、0.2mmol)及びアジ化ナトリウム(13mg、0.2mmol)を加え、混合物を120℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル(10ml)と塩酸(10ml 1N)に3回分配した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル(溶離剤 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、79mg(89%)を得た。MS:m/e=506.1(M+NH4 +)。
rac−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル
標記化合物、MS:m/e=446.0(MH+)、463.0(M+NH4 +)を、(4−クロロメチル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステルをベンジル化試薬として、そして4−クロロ−N−(6,6−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(3−アジドヘキサヒドロ−6,6−ジメチル−2H−アゼピン−2−オンを使用して実施例4eと同様にして調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−N−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=495.2(M+NH4 +)を、4−アセトアミドベンジルクロリドをベンジル化試薬として、そして4−クロロ−N−(6,6−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(3−アジドヘキサヒドロ−6,6−ジメチル−2H−アゼピン−2−オンを使用して実施例4eと同様にして調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−シクロプロパンカルボン酸(4−{[(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アミド
a)rac−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸(4−ニトロ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド
rac−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸(4−ニトロ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミドを、工程1a)の3−フルオロ−p−アニスアルデヒドの代わりに4−ニトロベンズアルデヒド、ならびに工程1b)の5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリドの代わりにトリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例1について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸(4−ニトロ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド(2.08g、4.4mmol)を、メタノール(50ml)に溶解し、炭に担持されたパラジウム(200mg、10%)を加え、混合物を室温で2時間水素化した。触媒を濾別し、濾液から溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタン/酢酸エチルから再結晶し、黄色を帯びた固体(1.2g、61%)を得た。
rac−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸(4−アミノ−ベンジル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミド(75mg、0.17mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、次にピリジン(80mg、1mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(21mg、0.2mmol)を加えた。室温で1時間混合物を振とうした後、塩酸(5ml、0.1M)を加えた。有機層を分離し、溶媒を蒸発させ、残渣をジメチルホルムアミド1mlに再溶解し、分取HPLCによる分離(RP−C18、溶離剤 アセトニトリル/水)に付して、12mg(最終生成物の14%)を得た。MS:m/e= 510.4(MH+)、527.2(M+NH4 +)。
rac−シクロヘキサンカルボン酸(4−{[(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=552.3(MH+)、569.5(M+NH4 +)を、工程153c)のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを使用して、実施例153について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−2−メトキシ−N−(4−{[(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=514.3(MH+)、531.2(M+NH4 +)を、工程153c)のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメトキシアセチルクロリドを使用して、実施例153について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−N−(4−{[(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−マロンアミド酸エチルエステル
標記化合物、MS:m/e=556.2(MH+)、573.3(M+NH4 +)を、工程153c)のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにエチルマロニルクロリドを使用して、実施例153について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−N−(4−{[(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−フェニル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=560.2(MH+)、577.4(M+NH4 +)を、工程153c)のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにフェニルアセチルクロリドを使用して、実施例153について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−イソオキサゾール−5−カルボン酸(4−{[(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=537.2(MH+)、554.4(M+NH4 +)を、工程153c)のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにイソオキサゾール−5−カルボニルクロリドを使用して、実施例153について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−N−(4−{[(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−ベンズアミド
標記化合物、MS:m/e=546.3(MH+)、563.3(M+NH4 +)を、工程153c)のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを使用して、実施例153について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=512.1(MH+)、529.1(M+NH4 +)を、工程1a)の3−フルオロ−p−アニスアルデヒドの代わりにN−シクロプロピル−4−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例1について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−N−(3−アミノ−ベンジル)−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=408.0(MH+)、425.1(M+NH4 +)を、4−クロロ−N−(4−ニトロ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドの代わりに4−クロロ−N−(3−ニトロ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例92について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=484.2(M−H+)を、シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用して、実施例92について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−シクロプロパンカルボン酸(3−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=476.0(MH+)、493.1(M+NH4 +)を、N−(4−アミノ−ベンジル)−4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドの代わりにN−(3−アミノ−ベンジル)−4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例94について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(3−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=484.10(M−H+)を、N−(4−アミノ−ベンジル)−4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドの代わりにN−(3−アミノ−ベンジル)−4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、そしてシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用して、実施例94について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−N−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−マロンアミド酸エチルエステル
標記化合物、MS:m/e=522.1(MH+)、539.3(M+NH4 +)を、シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにエチルマロニルクロリドを使用して、実施例94について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
N−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=493.1(MH+)、510.3(MNH4 +)を、4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドの代わりに4−トリフルオロメチル−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、ならびに1−ブロモメチル−2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(実施例185に記載した臭素化法と同様にして2,3−ジフルオロ−4−メチルアニソールから予め調製した)を工程2cの臭化ベンジルとして使用して、実施例2について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
3−メチル−3−(4−{[((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=558.2(MNH4 +)を、4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドの代わりに4−トリフルオロメチル−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、ならびに3−(4−ブロモメチル−フェニル)−3−メチル−酪酸メチルエステル(実施例190及び文献(米国特許第4,032,533号)に記載のブロモメチル化及びエステル化シーケンスと同様にして、3−メチル−3−フェニル−酪酸から予め調製した)を工程2cの臭化ベンジルとして使用して、実施例2について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
N−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=475.0(MH+)、492.0(MNH4 +)を、4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドの代わりに4−トリフルオロメチル−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、ならびに光延法による(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノールを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
3−メチル−3−(4−{[((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸
標記化合物、MS:m/e=525.1(M+H+)、585.1(M+CH3COO-)を、3−メチル−3−(4−{[((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸メチルエステルから、実施99bについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−ピラゾール−1−イルベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド5ml中の4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.16g、0.52mmol)、1−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1H−ピラゾール(0.26g、1.03mmol)、炭酸カリウム(0.72g、5.17mmol)及びヨウ化カリウム(0.02g、0.10mmol)を、65℃で5時間撹拌した。水/酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル/ヘプタン(90/10〜1/0)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド0.20g(87%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e(%)=459.1(MH+、100)。
rac−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−[1.2.4]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド5ml中の4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.16g、0.52mmol)、1−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール(0.25g、1.03mmol)、炭酸カリウム(0.72g、5.17mmol)及びヨウ化カリウム(0.02g、0.10mmol)を、65℃で5時間撹拌した。水/酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−[1.2.4]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド0.15g(64%)を白色の固体として得た。MS:m/e(%)=460.1(MH+、100)。
rac−4−クロロ−N−(4−ジフルオロメチル−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
a)1−ブロモメチル−4−ジフルオロメチル−ベンゼン
α−ブロモ−p−トルアルデヒド(1.0Og、5.02mmol)をジクロロメタン60mlに懸濁させた。ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄三フッ化物(5.9ml、30.5mmol)及びエタノール58μl(1.01mmol)を加えた。混合物を40℃で8時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下により加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留により溶媒を除去し、1−ブロモメチル−4−ジフルオロメチル−ベンゼン0.81g(73%)を得た。MS:m/e(%)=141.0(M−Br、100)、220/222(M、6)。
ジメチルホルムアミド15ml中の4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.45g、1.50mmol)、1−ブロモメチル−4−ジフルオロメチル−ベンゼン(0.66g、3.00mmol)、炭酸カリウム(2.09g、15.0mmol)及びヨウ化カリウム(0.05g、0.20mmol)を65℃で5時間撹拌した。水/酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル/ヘプタン(90/10〜1/0)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、4−クロロ−N−(4−ジフルオロメチル−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド0.63g(94%)を白色の固体として得た。MS:m/e(%)=443.0(MH+、100)。
rac−4−クロロ−N−(4−シアノ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド200ml中の4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(1.21g、4.00mmol)、4−(ブロモメチル)−ベンゾニトリル(0.79g、4.00mmol)、炭酸カリウム(5.58g、40.0mmol)及びヨウ化カリウム(0.13g、0.80mmol)を65℃で16時間撹拌した。水/酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、4−クロロ−N−(4−シアノ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド1.05g(63%)を白色の固体として得た。MS:m/e(%)=418.1(MH+、100)。
rac−4−クロロ−N−[4−(5−メトキシメチル−[1.2.4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
a)4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン
エタノール20mlと水4mlの混合物中の4−クロロ−N−(4−シアノ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(2.09g、5.00mmol)、重炭酸ナトリウム(0.52g、6.15mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.43g、6.15mmol)を11時間還流した。溶媒を蒸留により除去し、残渣を水から再結晶した。次に、固体をジクロロメタンに溶解し、還流し、室温に冷却し、濾過して、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン1.74g(77%)を白色の固体として得た。MS:m/e(%)=451.0(MH+、100)。
ジメチルホルムアミド5ml中のメトキシ酢酸(86μl、1.10mmol)の溶液に、1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(0.18g、1.10mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、40℃に数分間加熱し、室温に冷却した。4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン(0.45g、1.00mmol)を加え、混合物を100℃で5時間撹拌し、次に水に注いだ。濾過し、酢酸エチル/ヘプタン(1/1〜4/1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、4−クロロ−N−[4−(5−メトキシメチル−[1.2.4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド0.46g(90%)を白色の固体として得た。MS:m/e(%)=505.0(MH+、100)。
rac−4−クロロ−N−[4−(5−メチル−[1.2.4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド5ml中の酢酸(63μl、1.10mmol)の溶液に、1,1’−カルボニル−ジイミダゾール(0.18g、1.10mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、40℃に数分間加熱し、室温に冷却した。4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン(0.45g、1.00mmol)を加え、混合物を100℃で5時間撹拌し、次に水に注いだ。濾過し、酢酸エチル/ヘプタン(1/1〜4/1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、4−クロロ−N−[4−(5−メチル−[1.2.4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド0.43g(91%)を白色の固体として得た。MS:m/e(%)=474.9(MH+、100)。
rac−N−[4−(5−ベンジルオキシメチル−[1.2.4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド5ml中のベンジルオキシ酢酸(162μl、1.10mmol)の溶液に、1,1’−カルボニル−ジイミダゾール(0.18g、1.10mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、40℃に数分間加熱し、室温に冷却した。4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン(0.45g、1.00mmol)を加え、混合物を100℃で5時間撹拌し、次に水に注いだ。濾過し、酢酸エチル/ヘプタン(1/1〜4/1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、N−[4−(5−ベンジルオキシメチル−[1.2.4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−4−クロロ−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.51g、87%)を白色の固体として得た。MS:m/e(%)=581.1(MH+、100)。
4−クロロ−N−[4−(5−ヒドロキシメチル−[1.2.4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
a)酢酸3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−[1.2.4]オキサジアゾール−5−イルメチルエステル
ジメチルホルムアミド5ml中のアセトキシ酢酸(0.13g、1.10mmol)の溶液に、1,1’−カルボニル−ジイミダゾール(0.18g、1.10mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、40℃に数分間加熱し、室温に冷却した。4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン(0.45g、1.00mmol)を加え、混合物を100℃で5時間撹拌し、次に水に注いだ。濾過し、酢酸エチル/ヘプタン(3/1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、酢酸3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−[1.2.4]オキサジアゾール−5−イルメチルエステル(0.15g、29%)を白色の固体として得た。MS:m/e(%)=533.0(MH+、100)。
テトラヒドロフラン1ml中の酢酸3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−[1.2.4]オキサジアゾール−5−イルメチルエステル0.03g(0.05mmol)の溶液を、1モル水酸化ナトリウム水溶液0.2ml(0.2mmol)と、室温で3時間撹拌した。pHが1に到達するように、水と塩酸水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸留により溶媒を除去して、4−クロロ−N−[4−(5−ヒドロキシメチル[1.2.4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド0.02g(98%)を白色の固体として得た。MS:m/e(%)=491.0(MH+、100)。
4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=436.0(MH+)を、4−(ヒドロキシメチル)ピリジン及び実施例4eの4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−[4−(3−フルオロ−プロポキシ)−ベンジル]−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=511.0(MH+)を、[4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル]メタノール及び実施例4eの4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[4−(5−メチル−[1.3.4]オキサジアゾール−2−イル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(0.30g、0.60mmol)を、メタノール(20ml)中のヒドラジン一水和物(1.1g、22.4mmol)で、室温において48時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗泡状物(0.29g)0.10gを得た。この粗ヒドラジド0.10gをピリジン(1.4ml)に溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩(0.08g、0.66mmol)で、還流下にて1時間処理した。冷却した反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、1N HCl(1×)、飽和NaHCO3(1×)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濃縮した粗生成物を、分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した:凍結乾燥物25mg;MS:m/e=517.4(MH+、100)。
4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[4−(3−メチル−[1.2.4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(0.30g、0.60mmol)を、LiOH、H2O(0.04g、0.90mmol)を使用して、酸に鹸化した。酸(0.10g、0.21mmol)をTHF(3ml)に溶解し、THF(0.5ml)中の1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI、0.04g、0.23mmol)の溶液に滴下により加えた。30分後、N−ヒドロキシアセトアミジン(0.04g、0.23mmol)を加えた。室温で更に48時間撹拌する間、CDI及びN−ヒドロキシ−アセトアミジン各々の更なる2当量を加えた。反応混合物を濃縮し、結合した粗アミジンをシリカゲル(勾配 酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール 15%)で精製した:白色0.09g、73%);MS:m/e=535.5(MH+)。精製したアミジン(0.08g、0.15mmol)を、アンモニウムフルオリド(1M、THF5ml)の存在下、室温で36時間環化した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した粗生成物を、分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した:凍結乾燥物15mg;MS:m/e=517.4(MH+)。
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを、3−(4−ブロモメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(文献の方法、米国特許第4,032,533号と同様にして調製)を使用して、実施例2cのアルキル化法に従って調製した。メチルエステル(0.21g、0.40mmol)を、THF(4ml)中のNaOH(0.2g)を使用して4時間鹸化した。反応混合物を水で希釈し、pH2〜3に酸性化し(KHSO4/K2SO4)、酢酸エチルで抽出した(2×)。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから結晶化し、3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸を得た:0.04g;MS:m/e=505.1(MH+)。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを、4,4−ジメチルシクロヘキサノンから出発して実施例4eに従って調製したラセミ体4−クロロ−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド中間体のキラル分取クロマトグラフィー[Chiralpak AD;等張 20% イソプロパノール/ヘプタン]により得て、次に実施例2cについて前述したとおりにアルキル化して、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミドを得た。MS:m/e=504.3(MH+)。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((S)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド
4−クロロ−N−((S)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを、4,4−ジメチルシクロヘキサノンから出発して実施例4eに従って調製したラセミ体4−クロロ−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド中間体のキラル分取クロマトグラフィー[Chiralpak AD;等張 20% イソプロパノール/ヘプタン]により得て、次に実施例2cについて前述したとおりにアルキル化して、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((S)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミドを得た。MS:m/e=504.3(MH+)。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル
4−ブロモメチル−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル
3−フルオロメチル安息香酸メチルエステル(4.2g、25mmol)、N−ブロモスクシンイミド(4.90g、27.50mmol)及びジベンゾイルペルオキシド(0.18g、0.75mmol)をCCl4(100ml)に溶解し、混合物を150Wのランプで照射し、アルゴン雰囲気下で5時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次に濾過した。濃縮した濾液を、シリカゲル(イソプロピルエーテル/n−ヘプタン 1:10 v/v)で精製した:無色の油状物4.6g、75%);MS:m/e=248.0(M)、167.1(M−Br、100%)。
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを、実施例2cと同様に4−ブロモメチル−3−フルオロ−安息香酸メチルエステルを使用してアルキル化して、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステルを得た:MS:m/e=497.4(MH+)。
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを、実施例2cと同様に3−(4−ブロモメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを使用してアルキル化して、3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを得た:MS:m/e=507.6(MH+)。
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(0.06g、0.11mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、1N NaOH(0.2ml)で一晩処理した。混合物を水で希釈し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酸性化し(KHSO4/K2SO4)、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗残渣を分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した:凍結乾燥物15mg;MS:m/e=491.1(MH+)。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル(0.52g、1.1mmol)をTHF(20ml)に溶解し、1N NaOH(2.1ml)で2時間処理した。実施例187のような処理により粗生成物を得て、それをアセトニトリルから結晶化して、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ安息香酸を得た:0.38g;MS:m/e=481.1(MH+)。
4−クロロ−N−[4−(N’,N’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸(0.15g、0.30mmol)をDMF(20ml)に溶解し、2−(2−ピリドン−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU)(0.1g、0.33mmol)、Huenig塩基(0.15ml、0.90mmol)及びN,N−ジメチルヒドラジン(0.07ml、0.90mmol)で処理した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3、KHSO4/K2SO4、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸イソプロピルから結晶化して、4−クロロ−N−[4−(N’,N’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを結晶質固体として得た:0.12g;MS:m/e=525.4(MH+)。
3−(2−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−5−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸
HBrガスを、HBr水溶液(48%、20ml)中の3−(3−フルオロフェニル)プロピオン酸(5.1g、30mmol)、パラホルムアルデヒド(1.2g)の懸濁液に通した。55℃で3.5時間の後、懸濁液を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をCCl4−n−ヘキサンから再結晶して、結晶質の3−(2−ブロモメチル−5−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸を得た:2.7g;MS:m/e=260(M)、181(M−Br)。
該酸(2.6g、10mmol)をメタノール(30ml)中の硫酸(0.60ml、11mmol)の混合物に加えた。室温で1時間の後、反応混合物を水で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、3−(2−ブロモメチル−5−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た:2.6g;MS:m/e=276(M)、195(M−Br)。
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを、実施例2cと同様に3−(2−ブロモメチル−5−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを使用してアルキル化し、次に鹸化して、3−(2−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−5−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸を得た。MS:m/e=509.3(MH-)。
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−イソオキサゾール−5−イル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを、実施例2cと同様に5−(4−ブロモメチル−フェニル)−イソキサゾールを使用してアルキル化して、4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−イソオキサゾール−5−イル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS:m/e=488.1(MH+)。
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=469.4(MH+)を、(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノール及び実施例4eの4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸(0.05g、0.10mmol)をTHF(2ml)に溶解し、THF(2ml)中のLiAIH4(0.04g、1mmol)の懸濁液に滴下により加えた。6時間後、反応混合物に、水(0.5ml)、1N NaOH(0.2ml)を加え、15分間激しく撹拌した後、それを濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して精製した:凍結乾燥物5mg;MS:m/e=469.1(MH+)。
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸
標記化合物、MS:m/e=531.1(MH-)を、4−クロロ−N−(5−トリフルオロメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用し、アルキル化工程に3−(4−ブロモメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを使用して、実施例182について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
標記化合物、MS:m/e=505.1(MH+)を、4−クロロ−N−(5−トリフルオロメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用し、アルキル化工程に4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを使用して、実施例182について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−[4−(N’,N’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)−ベンジル]−N−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=547.2(MH+)を、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸をヒドラジド形成に対する前駆体として使用して、実施例18について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ安息香酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=537.5(MH+)を、4−クロロ−N−(5−トリフルオロメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用し、アルキル化工程に4−ブロモメチル−3−フルオロ−安息香酸メチルエステルを使用して、実施例185について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=509.2(MH+)を、4−クロロ−N−(5−トリフルオロメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを使用し、光延反応に(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノールを使用して、実施例3について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル(0.03g、0.06mmol)をTHF(2ml)に溶解し、1N NaOH(4ml)を加えた。反応混合物をpH10で6時間撹拌した。KHSO4/K2SO4緩衝水溶液を加え、pHを3に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、固体を得た:11mg;MS:m/e=521.2(MH-)。
4−クロロ−N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−N−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
THF(1ml)中の4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル(0.05g、0.09mmol)を、アルゴン雰囲気下、THF(1ml)中のLiAIH4(0.02g、0.44mmol)の冷却した(氷浴)懸濁液に滴下により加えた。冷浴を取り外し、反応混合物を更に3.5時間撹拌した。酢酸エチル及びKHSO4/K2SO4緩衝剤を反応混合物に加えた。有機抽出物をKHSO4/K2SO4(2×)、水、ブラインで更に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、分取RP(C18)クロマトグラフィーを使用して、4−クロロ−N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−N−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドを凍結乾燥物として得た:13mg;MS:m/e=509.4(MH+)。
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸
標記化合物、MS:m/e=465.3(MH+)を、その対応するメチルエステルから、実施例187について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=510.6(MNH4 +)を、4−(4−ブロモメチル−フェニル)−酪酸メチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=469.4(MH+)を、4−ブロモメチル−3−フルオロ−安息香酸メチルエステルをベンジル化試薬として使用し、アキラルなスルホンアミドを使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸
標記化合物、MS:m/e=469.4(MNH4 +)を、4−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酪酸メチルエステルから、実施例182について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酢酸
標記化合物、MS:m/e=449.1(MH-)を、(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酢酸メチルエステルから、実施例182について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(4−オキサゾール−5−イル−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=460.1(MH+)を、5−(4−ブロモメチル−フェニル)−オキサゾールをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
N−[2−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−エチル]−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=478.0(MH+)を、N−[2−(4−クロロメチル−フェニル)−エチル−アセトアミドをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(4−イソオキサゾール−5−イル−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=460.1(MH+)を、5−(4−ブロモメチル−フェニル)−イソオキサゾールをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=423.0(MH+)、440.3(MNH4 +)を、実施例193について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=459.1(MH+)を、1−ブロモメチル−2,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
4−クロロ−N−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=459.0(MH+)、479.0(MNH4 +)を、1−ブロモメチル−2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(2,3−ジフルオロ−4−メチルアニソールから、実施例185に記載した臭素化法と同様にして、予め調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−3−メチル−酪酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=507.3(MH+)、524.2(MNH4 +)を、3−(4−ブロモメチル−フェニル)−3−メチル−酪酸メチルエステル(3−メチル−3−フェニル−酪酸から、実施例190及び文献(米国特許第4,032,533号)に記載のブロモメチル化及びエステル化の順序と同様にして、予め調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=507.2(MH+)、524.1(MNH4 +)を、3−(4−ブロモメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(2,2−ジメチル−3−フェニル−プロピオン酸から、実施例190及び文献(米国特許第4,032,533号)に記載のブロモメチル化及びエステル化の順序と同様にして、予め調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
3−(3−クロロ−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=513.1(MH+)、530.1(MNH4 +)を、3−(4−ブロモメチル−3−クロロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(3−(3−クロロ−フェニル)−プロピオン酸から、実施例190及び文献(米国特許第4,032,533号)に記載のブロモメチル化及びエステル化の順序と同様にして、予め調製した)を使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
5−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル
標記化合物、MS:m/e=505.2(MH+)、522.2(MNH4 +)を、5−クロロメチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステルを使用して、実施例2cについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸
標記化合物、MS:m/e=453.2(MH-)、522.2(MOAc-)を、実施例199について記載した手順と同様にして、rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステルの鹸化により、同等の収率で得た。
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸
標記化合物、MS:m/e=453.1(MH-)、513.1(MOAc-)を、実施例199について記載した手順と同様にして、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステルの鹸化により、同等の収率で得た。
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−3−メチル−酪酸
標記化合物、MS:m/e=491.1(MH-)、551.1(MOAc-)を、実施例199について記載した手順と同様にして、3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−3−メチル酪酸メチルエステルの鹸化により、同等の収率で得た。
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
標記化合物、MS:m/e=491.0(MH-)、551.0(MOAc-)を、実施例199について記載した手順と同様にして、3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの鹸化により、同等の収率で得た。
3−(3−クロロ−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸
標記化合物、MS:m/e=497.0(MH-)、557.0(MOAc-)を、実施例199について記載した手順と同様にして、3−(3−クロロ−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルの鹸化により、同等の収率で得た。
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(4,4−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド
a){1−[アリル−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3,3−ジメチル−4−ペンテン酸(322mg、1.32mmol;合成、Bartlett, Paul A.; Barstow, James F. Journal of Organic Chemistry (1982), 47(20), 3933-41を参照)をジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、カップリング試薬TATU(469mg、1.46mmol)及びHuenig塩基(376mg、2.91mmol)で2分間活性化した。ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解したアリル−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−アミン(274mg、1.32mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液、1M KHSO4溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=2:1)により精製して、{1−[アリル−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル510mg(89%)を得た;MS:m/e=433.6(MH+)、450.6(M+NH4 +)。
{1−[アリル−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.5g、1.16mmol)をジクロロメタン(400ml)に溶解し、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウムジクロリド(145mg、0.17mmol)を加え、紫色の溶液を48時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3溶液、1M KHSO4溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=4:1)により精製して、[1−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル295mg(63%)を得た;MS:m/e=405.5(MH+)。
[1−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(260mg、0.64mmol)をメタノール(10ml)に溶解した。炭に担持されたパラジウム(30mg、10%)を加え、混合物を室温で90分間水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=1:1)により精製して、[1−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル220mg(84%)を無色の油状物として得た;MS:m/e=407.4(MH+)。
BOC脱保護のために、[1−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(210mg、0.52mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を滴下により加えた。90分間撹拌した後、溶媒及び過剰量のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。次に、それをテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(121mg、0.57mmol)及びHuenig塩基(202mg、1.56mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1N 塩酸及び水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=2:1)に付して、スルホンアミド150mg(60%)を得て、次にそれをアルキル化工程のためにジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した。この溶液に、4−クロロメチル−N−シクロプロピル−ベンズアミド(157mg、0.75mmol)、炭酸カリウム(862mg、6.24mmol)及びヨウ化カリウム(10mg)を加え、混合物を80℃で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 勾配)に付して、標記化合物99mg(48%)を泡状物として得た;MS:m/e=654.4(MH+)、671.3(M+NH4 +)。
4−({(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−[1−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−アミノ}−メチル)−N−シクロプロピル−ベンズアミド(95mg)を、トリフルオロ酢酸/トリフルオロメタンスルホン酸/ジクロロメタン=40:1:59の混合物(2ml)に溶解し、室温で15分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 勾配)に付して、4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(4,4−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド65mg(90%)を泡状物として得た;MS:m/e=504.2(MH+)、521.3(M+NH4 +)。
rac−4−クロロ−N−シクロプロピルメチル−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=357.2(MH+)、379.3(MNa+)を、ブロモメチル−シクロプロパンをアルキル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
rac−4−クロロ−N−シクロブチルメチル−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、MS:m/e=371.2(MH+)を、ブロモメチル−シクロブタンをアルキル化試薬として使用して、実施例2cについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
Claims (22)
- 一般式(I):
[式中、
R1は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている−O−低級アルキル、NO2又はCNよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R2〜R4及びR2'〜R4'は、水素、低級アルキル、フェニル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R5は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されているか、あるいは下記:
−C(O)−NR”2、
−(CR2)m−C(O)−R’、
−(CH2)m−ヘテロシクロアルキル、
−(CH2)m−ヘテロアリール(非置換であるか、あるいは−(CH2)m−低級アルコキシ、低級アルキル、−(CH2)m−O−ベンジル又はCH2OHにより置換されている)、
−O−C(O)−低級アルキル、
−O−C(O)−NR2、
−O−(CH2)m−C(O)OH、
−O−低級アルキニル、
ハロゲンにより置換されている−O−低級アルキル、
−O−(CH2)m−ヘテロシクリル、
−O−(CH2)m−フェニル(非置換であるか、又はヒドロキシにより置換されている)、
−O−(CH2)m−ヘテロアリール(非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている)、
−(CH2)m−NH−C(O)R’、
−(CH2)m−NH−S(O)2−R’、
−S(O)2−低級アルキル、
−S(O)2−ヘテロシクリル、
−S(O)2NH−シクロアルキル
により置換されている)であるか、あるいはシクロアルキルであり;
R’は、水素、低級アルキル、低級アルキニルオキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(非置換であるか、あるいはCOOH、−C(O)O−低級アルキル、−CH2C(O)O−低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキルから選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、あるいはフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、−(CH2)m−低級アルコキシ又は−(CHR)m−C(O)O−低級アルキルであり;
R”は、水素、シクロアルキル(非置換であるか、又はハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、あるいは低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)m−ヘテロシクロアルキル、−NR2、ヘテロアリール、ベンジル又は−(CHR)m−C(O)O−低級アルキルであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R6は、水素又は低級アルキルであり;
Xは、−CHR−であり;
mは、0、1、2又は3である]
で示される化合物、及びその薬学的に適合する酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。 - 一般式(I-1):
[式中、
R1は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか、あるいはハロゲン、CF3、OCF3、NO2又はCNよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R2〜R4及びR2'〜R4'は、水素、低級アルキル又はCF3であり;
R5は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(ここで、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、CHO、CN、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキニルオキシ、−OCF3、OCHF2、OCH2F、−OC(O)−低級アルキル、−OC(O)−NR’R”、−O−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル、−O−(CH2)n−ヘテロアリール(低級アルキルにより置換されていてもよい)、又は−O−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−C(O)NR’R”、−(CH2)n−C(O)O−低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OH、−(CH2)n−C(O)O−低級アルキニル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル(場合によりCOOHにより置換されている)、又は−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−アリール、−NR’R”、ニトロ、−S(O)2−低級アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクロアルキル、−S(O)2−アリール、−S(O)2−NR’R”よりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、あるいは下記式:
で示される基であり;
R’/R”は、相互に独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ジ−低級アルキルアミノ、−CH2CF3、−CH2CHF2、−CH2CH2F、−C(O)−低級アルキル、−C(O)O−低級アルキル又は−C(O)−シクロアルキルであり;
Xは、結合、低級アルキル又は低級アルケニルであり;
nは、0、1、2又は3である]
で示される、請求項1記載の化合物、及びその薬学的に適合する酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。 - R1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてR5が、−C(O)−NR”2により置換されているフェニルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、下記:
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−フェニル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
5−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド、
N−シクロプロピル−4−{[((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド、
4−{[(5−tert−ブチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2−フルオロ−エチル)−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−((1R,2S)−2−フルオロ−シクロプロピル)−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロペンチル−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−メチル−ベンズアミド、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド、
rac−N−ベンジル−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド、
rac−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−N−シクロプロピル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−[4−(N′,N′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、又は
4−クロロ−N−[4−(N′,N′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)−ベンジル]−N−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項3記載の式(I)の化合物。 - R1が、フェニル(ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されている)であり、そしてR5が、フェニル(ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンと低級アルコキシ若しくはCH2OHとにより置換されている)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、下記:
rac−4−クロロ−N−(4−クロロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
rac−4−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
rac−4−クロロ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
rac−4−クロロ−N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
rac−4−ブロモ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
rac−4−クロロ−N−(4−ジフルオロメチル−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、又は
4−クロロ−N−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項5記載の式(I)の化合物。 - R1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてR5が、フェニル(−(CR2)m−C(O)−R’、又は−(CR2)m−C(O)−R’とハロゲンとにより置換されている)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、下記:
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸エチルエステル、
4−{1−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−エチル}−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル、
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸、
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−5−トリフルオロメチル−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸、
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−プロピオン酸、
rac−4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−3−メチル−酪酸、又は
3−(4−{[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
である、請求項7記載の式(I)の化合物。 - R1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてR5が、ヒドロキシにより置換されているフェニルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、rac−4−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−N−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド又は4−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドである、請求項9記載の式(I)の化合物。
- R1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてR5が、NH2により置換されているフェニルである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、N−(4−アミノ−ベンジル)−4−クロロ−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドである、請求項11記載の式(I)の化合物。
- R1が、ヘテロアリール(非置換であるか、又は請求項1の式(I)に記載されている1個以上の置換基により置換されている)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、下記:
rac−4−クロロ−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(5−イソプロピル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−((R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−N−(4−イソオキサゾール−5−イル−ベンジル)−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−(4−イソオキサゾール−5−イル−ベンジル)−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド、又は
4−クロロ−N−[2−フルオロ−4−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ベンジル]−N−((R)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項13記載の式(I)の化合物。 - Xが、−CH2−である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1が、アリールであり、そしてR5が、アリールである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
a) 式(IV):
で示される化合物を、式:R5Xhalの化合物と、塩基の存在下で反応させるか、又は
式:R5XOHの化合物と、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下で反応させることにより、式(I):
[式中、R1〜R5及びXは、請求項1と同義である]で示される化合物にすること、あるいは
b) 式(III):
で示される化合物を、式:R1−S(O)2−Clの化合物と、塩基の存在下で反応させることにより、式(IA):
[式中、R1〜R5及びXは、請求項1と同義である]で示される化合物にすること、そして
必要であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。 - 請求項17記載の方法又は均等な方法により調製される、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の1つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬。
- アルツハイマー病又は一般的な癌の処置用の、請求項19記載の医薬。
- アルツハイマー病又は一般的な癌の処置用の医薬の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。
- 本明細書に前述の発明。
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