CN109320456A - 新晶型的抗肿瘤化合物及其制备方法和含其的组合物 - Google Patents

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梁艳书
王雪青
冯伟
朱英杰
郭桂梅
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    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明公开了一种新晶型的抗肿瘤化合物及其制备方法和含其的组合物。本发明化合物Ⅰ,即1‑(2‑(双(2‑甲氧乙基)氨基)乙基磺酰基)‑7‑(三氟甲基)‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[b]氮杂卓‑5‑醇新晶型的制备方法，将化合物Ⅰ溶于8至9倍质量/体积比的乙腈/二异丙基乙胺中，乙腈/二异丙基乙胺的体积比为7:3，加热至回流，溶解后，然后冷却至15±2℃，保温静置2—3小时，析出结晶，过滤，室温真空度0.06‑0.08Mpa干燥3—4小时，得到上述化合物Ⅰ新晶型。本发明用于制造治疗抗肿瘤药物。

Description

新晶型的抗肿瘤化合物及其制备方法和含其的组合物
技术领域
本发明涉及含有一种抗肿瘤药物新晶型的药物组合物、新晶型的制备方法及该新晶型用于制造治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人有900万，死于癌症的患者为600万，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。我国癌症年发病人数在120万左右，死于癌症的人数高达90万以上，待治疗的患者超过150万，并有逐年上升的趋势。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。
临床上治疗肿瘤，一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低，同时，临床研究发现目前使用的抗癌药物存在很大的不足，寻找新型的抗癌药物已成为新药研究的热点。
中国发明专利201210445465.9(2014年4月9日授权)中公开了一类如下结构的苯并氮杂卓类衍生物：
式中：所述R1为：氢、卤素、卤素取代的C1-C4的烷基中的任一种；
所述R2为：氧或羟基；所述R3为氢、C1-C4的烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基中的任一种。
当R1为三氟甲基，R2为羟基，R3为甲氧基时，化学名为1-(2-(双(2-甲氧乙基)氨基)乙基磺酰基)-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-5-醇，即化合物Ⅰ，化学结构式：
化合物Ⅰ，淡黄色固体，熔点183.3℃-184.7℃；具有良好抗肿瘤活性，尤其是人肺腺癌细胞、人乳腺癌细胞、人胃癌细胞有明显的抑制作用。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种新晶型的抗肿瘤化合物Ⅰ。
本发明的另一个目的，公开了一种新晶型的抗肿瘤化合物Ⅰ的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含一种新晶型的抗肿瘤化合物Ⅰ药物组合物。
本发明还公开了一种抗肿瘤化合物Ⅰ新晶型在制造治疗抗肿瘤药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种新晶型的抗肿瘤化合物Ⅰ，该晶型X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值见下表，误差为±0.2，见附图。
图谱中峰强度大于10的特征峰：
所有特征峰:
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
新晶型化合物Ⅰ具有以下结构特征：
化合物Ⅰ新晶型为白色结晶性粉末，熔点171.1℃-171.9℃；纯度(HPLC法)99.9％。
本发明的另外一个目的，公开了新晶型的制备方法，其过程包括：将化合物Ⅰ在乙腈和二异丙基乙胺混合溶液中加热溶解，通过保温静置得到新晶型的化合物Ⅰ。具体地，将化合物Ⅰ溶于8至9倍质量/体积比的乙腈/二异丙基乙胺中，乙腈/二异丙基乙胺的体积比为7:3，加热至回流，溶解后，然后冷却至15±2℃，保温静置2—3小时，析出结晶，过滤，室温真空度0.06-0.08Mpa干燥3—4小时，得到上述化合物Ⅰ新晶型。
这种操作是得到上述新晶型所必需的。
所用的化合物Ⅰ，根据中国发明专利201210445465.9提供的方法合成，化学结构质谱(Ms)确证，证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含化合物Ⅰ新晶型的药物组合物。本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体载体结合，制成固体剂型，包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～40％(重量)。
本发明还提供了化合物Ⅰ新晶型在制造治疗肿瘤药物中的应用。
体外的抗肿瘤作用：
实验方法；实验材料：实验样品、主要试剂、实验仪器、细胞株；实验步骤：细胞培养、MTT法测定等与中国发明专利201210445465.9提供的方法一致。
实验结果如下：
对体外培养的肿瘤细胞的IC50(μg/ml)
稳定性试验：
结果：新晶型的化合物Ⅰ在强光下从0—3个月，外观、X-粉末衍射均未发生变化，说明晶型稳定，无转晶发生，仍保持原来的晶型；另外有关物质、含量没有改变，说明新晶型化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
说明书附图：
附图为化合物Ⅰ新晶型的X-射线衍射图。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的化合物Ⅰ，即1-(2-(双(2-甲氧乙基)氨基)乙基磺酰基)-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-5-醇，根据中国发明专利201210445465.9提供的方法合成，淡黄色固体，熔点183.3℃-184.7℃；纯度99.2％(HPLC归一化法)。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml反应瓶中，加入100克化合物Ⅰ(纯度99.2％)、850ml的乙腈/二异丙基乙胺(体积比，7:3)中，加热至回流，溶解后，然后冷却至15±2℃，保温静置2.5小时，析出结晶，过滤，室温真空度0.06-0.08Mpa干燥3.5小时，得到白色结晶性粉末，为新晶型的化合物Ⅰ，熔点171.1℃-171.9℃；纯度(HPLC法)99.9％。
该结晶性粉末的X-射线衍射图见附图。仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa 40Kv 100mA；2θ扫描范围：0－50°。
实施例2
用下述成分制备片剂：
制备工艺：将新晶型的化合物Ⅰ、淀粉、羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料淀粉、羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀。将新晶型的化合物Ⅰ以递增稀释法加到混匀的上述辅料中，每次加时充分混匀2－3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，混合均匀，在压片机上压片。

Claims (4)

1.一种抗肿瘤化合物Ⅰ的新晶型，
其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定，在下述2θ衍射角处具有特征峰，2θ衍射角的误差为0.2，其图谱具有下列2θ衍射角和D值；
2θ D值 I/I<sub>0</sub> 1 5.1033(16) 17.302(6) 57.63 2 10.2485(8) 8.6244(6) 100.00 3 12.8758(12) 6.8699(6) 15.66 4 15.4435(17) 5.7330(6) 27.85 5 18.519(2) 4.7872(5) 27.48 6 18.6899(15) 4.7438(4) 10.54 7 20.1832(16) 4.3961(3) 56.77 8 20.4241(11) 4.3448(2) 23.56 9 25.9906(15) 3.4255(2) 15.89 10 27.4479(12) 3.24685(14) 12.42
新晶型为白色结晶性粉末，熔点171.1℃-171.9℃。
2.一种权利要求1所述新晶型的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，按照下列步骤进行：将化合物Ⅰ溶于8至9倍质量/体积比的乙腈和二异丙基乙胺混合溶液中，乙腈/二异丙基乙胺的体积比为7:3，加热至回流，溶解后，然后冷却至15±2℃，保温静置2—3小时，析出结晶，过滤，室温真空度0.06-0.08Mpa干燥3—4小时，得到上述化合物Ⅰ新晶型。
3.一种含有权利要求1所述新晶型的抗肿瘤化合物的组合物，其特征在于，新晶型的抗肿瘤化合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成组合物。
4.根据权利要求3所述的新晶型的抗肿瘤化合物的组合物，其特征在于，为口服制剂，用于治疗乳腺癌、肺癌、胃癌。
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