ES2950348T3

ES2950348T3 - Moduladores de receptores NMDA de tienopirimidinona y usos de los mismos

Info

Publication number: ES2950348T3
Application number: ES16820455T
Authority: ES
Inventors: David Anderson; Robert VOLKMANN; Frank MENNITI; Christopher Fanger
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2015-12-09
Filing date: 2016-12-09
Publication date: 2023-10-09
Anticipated expiration: 2036-12-09
Also published as: EP4006038A1; US20180369245A1; US10973825B2; US20220016117A1; WO2017100593A1; US11648253B2; EP4219507A2; US20180360837A1; WO2017100599A1; EP3386990A1; EP4219507A3; EP3386990B1; US10500205B2; US20220047600A1; US11541057B2

Abstract

En el presente documento se describen, en parte, compuestos heteroaromáticos y métodos de uso en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, por ejemplo, esquizofrenia y trastorno depresivo mayor. Se proporcionan composiciones farmacéuticas y métodos para preparar compuestos heteroaromáticos. Se contempla que los compuestos modulen el receptor NMDA. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Moduladores de receptores NMDA de tienopirimidinona y usos de los mismos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad respecto a la solicitud de patente provisional estadounidense número 62/265.187, presentada el 9 de diciembre de 2015.

Antecedentes

Las enfermedades del sistema nervioso son colectivamente la principal causa de discapacidad humana, medida por la carga global de la enfermedad. Incluso aquellas enfermedades importantes del sistema nervioso para las cuales las autoridades sanitarias han aprobado tratamientos, incluidas enfermedades psiquiátricas tales como esquizofrenia, enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Alzheimer y trastornos de neurodesarrollo, tales como trastorno por déficit de atención e hiperactividad, están mal gestionados porque los tratamientos aprobados tienen una eficacia limitada y efectos secundarios graves, dejando una carga significativa de necesidad médica no satisfecha. Además, existen muchos trastornos importantes y raros del sistema nervioso para los que no se han aprobado tratamientos, tales como los trastornos del neurodesarrollo del espectro autista, y muchos trastornos de discapacidad intelectual, y que, por lo tanto, están asociados con una profunda necesidad médica no satisfecha.

El subtipo de N-metil-D-aspartato-(NMDA) de receptores de canales iónicos dependientes de ligando es una familia diversa de receptores de glutamato que está ampliamente aceptado que median en la transmisión sináptica, mecanismos clave de plasticidad sináptica y conectividad de redes neuronales dinámicas requeridos para el desarrollo y la función del sistema nervioso normal.

El receptor NMDA está compuesto por cuatro subunidades proteicas, dos subunidades GluN1 y dos subunidades GluN2. La subunidad GluN1 se deriva de un único gen (GRIN1), se expresa ubicuamente en todo el sistema nervioso y es común a todos los receptores NMDA. Cuatro subunidades GluN2 diferentes, GluN2A-D, se derivan de genes separados (GRIN2A-D) que se expresan diferencialmente en diferentes regiones del sistema nervioso y por distintas poblaciones de neuronas dentro de una región particular. También se ha identificado una subunidad GluN3, pero su función se entiende peor. Además, neuronas individuales pueden expresar más de una subunidad GluN2 y los receptores NMDA individuales expresados por tales neuronas pueden contener dos de las mismas subunidades GluN2 (por ejemplo, subunidades 2GluN2B) o dos subunidades diferentes (una subunidad GluN2A y una GluN2B). Además, todas las subunidades del receptor NMDA se expresan como variantes de corte y empalme de ARNm diversas. Por lo tanto, los receptores NMDA del sistema nervioso nativo son muy diversos en su composición.

El estudio de la base molecular de la función del receptor NMDA sigue siendo un área de importancia. Como el glutamato es el principal neurotransmisor excitador, la disfunción de la neurotransmisión del glutamato y los mecanismos de transmisión sináptica, plasticidad y conectividad de redes neuronales dependientes del receptor NMDA está ampliamente implicada en enfermedades del sistema nervioso. En consecuencia, compuestos que son capaces de modular los receptores NMDA pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades del sistema nervioso, por ejemplo, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y autismo.

El documento US 2008/0280900 divulga derivados de tienopirimidina y oxoquinazolina para su uso en el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de canales de calcio. El documento WO 2016/081649 divulga determinados derivados de tienopirimidina como moduladores de receptores NMDA.

Sumario

La presente divulgación proporciona, por ejemplo, compuestos que son moduladores de los receptores NMDA (por ejemplo, moduladores alostéricos positivos de receptores NMDA) y su uso como agentes medicinales, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo. La divulgación proporciona el uso de los compuestos divulgados como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para la modulación de receptores NMDa en animales de sangre caliente tales como seres humanos. En particular, esta divulgación se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, trastornos neurológicos y/o del neurodesarrollo y/o enfermedades del sistema nervioso, por ejemplo, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención e hiperactividad, autismo y otras afecciones asociadas al sistema nervioso. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto divulgado y un portador farmacéuticamente aceptable.

En una realización de la invención, en el presente documento se proporcionan compuestos representados por la fórmula I:

y sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros y profármacos de los mismos, en donde R¹, R², R³, R⁶⁶, R⁶⁷y n son como se definen en las reivindicaciones.

Descripción detallada

Las características y otros detalles de la divulgación se describirán ahora más particularmente. Antes de una descripción adicional de la presente invención, se recogen aquí ciertos términos empleados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la divulgación y como entiende un experto en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica.

Definiciones

“Tratamiento” incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminución, reducción, modulación o eliminación, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similar.

El término “alquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos lineales o ramificados de 1-6, 1-4, o 1-3 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquilo C^1-6, alquilo C^1-4y alquilo C^1-3, respectivamente. Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-2-butilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo.

El término “alquenilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, un grupo lineal o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominado en el presente documento alquenilo C^2-6y alquenilo C^3-4, respectivamente. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo.

El término “alcoxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a oxígeno (alquil-O-). Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxi de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alcoxi C^1-6y alcoxi C^2-6, respectivamente. Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, isopropoxi.

El término “alquilcarbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a un grupo carbonilo (alquil-C(O)-). Los grupos alquilcarbonilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilcarbonilo de 1-6 átomos, denominados en el presente documento grupos alquilcarbonilo C^1-6. Los grupos alquilcarbonilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propanoílo, isopropanαlo, butanαlo.

El término “alquinilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos lineales o ramificados de 2-6 o 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquinilo C^2-6y alquinilo C^3-6, respectivamente. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo.

El término “carbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere al radical -C(O)-.

El término “ciano”, como se usa en el presente documento, se refiere al radical -CN.

Los términos “cicloalquilo” o un “grupo carbocíclico”, como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de, por ejemplo, 3-6 o 4-6 carbonos, denominado en el presente documento cicloalquilo C^3-6o cicloalquilo C^4-6, respectivamente. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo o ciclopropilo.

El término “cicloalcoxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a oxígeno (cicloalquil-O-). Los grupos cicloalcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalcoxi de 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento grupos cicloalcoxi C3-6. Los grupos cicloalcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclohexiloxi.

Los términos “halo” o “halógeno”, como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br o I.

Los términos “heteroarilo” o “grupo heteroaromático”, como se usan en el presente documento, se refieren a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo de uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, dicho anillo de heteroarilo puede estar unido al radical adyacente a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a furano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina o pirimidina.

Los términos “heterociclilo” o “grupo heterocíclico” se reconocen en la técnica y se refieren a estructuras de anillo saturadas o parcialmente insaturadas, de 4-10 miembros, incluidos anillos con puente o condensados, y cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, los anillos de heterociclilo pueden estar unidos al radical adyacente a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano o dihidrofurano.

El término “heterocicliloxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido a oxígeno (heterociclil-O-).

El término “heteroariloxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo unido a oxígeno (heteroaril-O-).

Los términos “hidroxi” e “hidroxilo”, como se usan en el presente documento, se refieren a una funcionalidad OH.

El término “oxo”, como se usa en el presente documento, se refiere a una funcionalidad carbonilo (por ejemplo, C=O).

“Farmacéutica o farmacológicamente aceptable” incluye entidades moleculares y composiciones que no producen un efecto adverso, reacción alérgica u otra reacción adversa cuando se administran a un animal, o un ser humano, según sea apropiado. Para la administración a seres humanos, las preparaciones deben cumplir con las normas de esterilidad, pirogenicidad y de seguridad y pureza generales según lo exigen las normas de la Oficina de productos biológicos de la FDA.

El término “portador farmacéuticamente aceptable” o “excipiente farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas complementarias, adicionales o mejoradas.

El término “composición farmacéutica” como se usa en el presente documento se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto como se divulga en el presente documento formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

“Individuo”, “paciente” o “sujeto” se usan indistintamente e incluyen cualquier animal, incluidos mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente seres humanos. Los compuestos de la invención pueden administrarse a un mamífero, tal como un ser humano, pero también pueden administrarse a otros mamíferos tales como un animal que necesita tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas). El mamífero tratado en los métodos de la invención es deseablemente un mamífero en el que se desea el tratamiento de, por ejemplo, esquizofrenia. La “modulación” incluye antagonismo (por ejemplo, inhibición), agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.

En la presente memoria descriptiva, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal, (por ejemplo, mamífero o ser humano) que está buscando el investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico. Los compuestos de la invención se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar una enfermedad. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es la cantidad requerida para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que da como resultado un alivio sustancial de los síntomas asociados con la esquizofrenia.

La expresión “sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)”, como se usa en el presente documento, se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos usados en las composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluidos, pero sin limitarse a, malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, sales de 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, particularmente sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un resto básico o ácido también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Los compuestos de la divulgación pueden contener grupos tanto ácidos como básicos; por ejemplo, un grupo amino y uno ácido carboxílico. En tal caso, el compuesto puede existir como una sal de adición de ácido, un zwitterión o una sal de base.

Los compuestos de la divulgación pueden ser quirales o existir como estereoisómeros. El término “estereoisómeros”, cuando se usa en el presente documento, consiste en todos los enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden designarse mediante los símbolos “(+), “(-)”, “R” o “S”, dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede denotar un centro estereogénico implícitamente. La presente invención abarca diversos estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden designarse con una nomenclatura de “(±)”, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede denotar un centro estereogénico implícitamente.

Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más dobles enlaces y, por lo tanto, existen como isómeros geométricos resultantes de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono. El símbolo .......... indica un enlace que puede ser enlace sencillo, doble o triple como se describe en el presente documento. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como que están en la configuración “Z o “E”, en donde los términos “Z y “E se usan según las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan dobles enlaces abarcan los isómeros “E” y “Z”. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono alternativamente pueden denominarse “cis” o “trans”, donde “cis” representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y “trans” representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace.

Los compuestos de la divulgación pueden contener un anillo carbocíclico o heterocíclico y, por lo tanto, existen como isómeros geométricos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor del anillo. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico se designa como que está en la configuración “Z” o “E” en donde los términos “Z” y “E” se usan según los estándares de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan anillos carbocíclicos o heterocíclicos abarcan ambos isómeros “Z” y “E”. Los sustituyentes alrededor de anillos carbocíclicos o heterocíclicos también pueden denominarse “cis” o “trans”, donde el término “cis” representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término “trans” representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en las que los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo lado como en lados opuestos del plano del anillo se denominan “cis/trans”.”

Los enantiómeros y diastereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de métodos de resolución bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de sal empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas de cromatografía líquida quirales o (4) resolución cinética usando reactivos estereoselectivos químicos o enzimáticos. Las mezclas racémicas también pueden resolverse en sus enantiómeros componentes por métodos bien conocidos, tales como cromatografía de líquidos en fase quiral o cristalización del compuesto en un disolvente quiral. En la técnica se conocen bien síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática en la que un único reactivo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente. Las síntesis estereoselectivas abarcan transformaciones tanto enantio como diastereoselectivas, y pueden implicar el uso de auxiliares quirales. Para ejemplos, véase Carreira y Kvaemo, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.

Los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas. En una realización, el compuesto es amorfo. En una realización, el compuesto es un polimorfo individual. En otra realización, el compuesto es una mezcla de polimorfos. En otra realización, el compuesto está en forma cristalina.

La invención también abarca compuestos de la invención marcados isotópicamente que son idénticos a los mencionados en el presente documento, excepto porque uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F y ³⁶Cl, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede tener uno o más átomos de H reemplazados con deuterio.

Ciertos compuestos divulgados marcados isotópicamente (por ejemplo, los marcados con ³H y ¹⁴C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Se prefieren particularmente isótopos tritiados (es decir, ³H) y de carbono-14 (es decir, ¹⁴C) particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, ²H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los divulgados en los ejemplos en el presente documento sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente.

El término “profármaco” se refiere a compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto divulgado o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede producirse por diversos mecanismos (tales como por esterasa, amidasa, fosfatasa, metabolismo oxidativo y/o reductor) en diversas ubicaciones (tales como en la luz intestinal o tras el tránsito por el intestino, sangre o hígado). Los profármacos se conocen bien en la técnica (por ejemplo, véase Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). Por ejemplo, si un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo (C^1-8), alquil (C^2-12)carboniloximetilo, 1 -(alquilcarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alquilcarboniloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(C^1-2)alquilo(C^2-3) (tal como ^p-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C^1-2), N,N-dialquil (C^1-2) carbamoil-alquilo (C^1-2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C^2-3).

De manera similar, si un compuesto de la invención contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alquil (C^1-6)carboniloximetilo, 1 -(alquil (C^1-6)carboniloxi)etilo, 1-metil-1-alquil ((C^1-6) carboniloxi)etilo, alcoxi (C^1-6)carboniloximetilo, N-alcoxi (C^1-6)carbonilaminometilo, succinαlo, alquil (C^1-6)carbonilo, ^a-aminoalquil (C^1-4)carbonilo, arilalquilcarbonilo y ^a-aminoalquilcarbonilo, o ^a-aminoalquilcarbonilo-^a-aminoalquilcarbonilo, donde cada grupo ^a-aminoalquilcarbonilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos de origen natural, P(O)(OH)², -P(O)(Oalquil (C^1-6))²o glucosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un hidrato de carbono).

Si un compuesto de la invención incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco, por ejemplo, mediante la creación de una amida o un carbamato, un derivado de N-alquilcarboniloxialquilo, un derivado de (oxodioxolenil)metilo, una base de N-Mannich, imina o enamina. Además, una amina secundaria puede escindirse metabólicamente para generar una amina primaria bioactiva, o una amina terciaria puede escindirse metabólicamente para generar una amina primaria o secundaria bioactiva. Por ejemplo, véase Simplicio, et al., Molecules 2008, 13, 519 y referencias en el mismo.

I. Compuestos heteroaromáticos

En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula I:

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:

n es 1;

R¹es halo; y

R²se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-3y alcoxi C^1-3, en donde el alquilo C^1-3y alcoxi C^1-3pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halógenos;

R³se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo C^3-6, en donde R³puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C^1-4, halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquil C^1-6-S(O)²-, alquil C^1-6-carbonilo, R^aR^bN-SO²-, NR^aR^b, C(O)OH, alcoxi C^1-4-carbonilo y NR^aR^bcarbonilo, y en donde el alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquil C^1-6-S(O)²- y alquil C^1-6-carbonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^b;

R⁶⁶y R⁶⁷se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-4y fenilo, en donde dicho alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^by dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos; y R^ay R^bse seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-3; o R^ay R^b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N.

En el presente documento también se describen compuestos de la misma fórmula I:

y sales, estereoisómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pero en su lugar en donde: n es 1 o 2;

R¹y R²se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NR^aR^b, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, alcoxi C^1-4y cicloalcoxi C^3-6; en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, alcoxi C^1-4y cicloalcoxi C^3-6pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^b; o

R¹y R², junto con el carbono al que están unidos forman:

un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S(O)^w(en donde w es 0, 1 o 2) y NR^a; o

un anillo carbocíclico saturado de 3-6 miembros;

en donde el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno, dos o más sustituyentes, cada uno seleccionado del grupo que consiste en fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), cicloalquilo C³-C⁶(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), alcoxi C^1-6(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) y oxo; y en un carbono que no está unido a un heteroátomo, con halógeno, ciano, -NR^aR^be hidroxilo; y

el anillo carbocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o más sustituyentes, cada uno seleccionado del grupo que consiste en: fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), cicloalquilo C³-C⁶(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), alcoxi C^1-6(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), oxo, halógeno, ciano, -NR^aR^be hidroxilo;

R³se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo C^3-6; en donde R³puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C^1-4, halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquil C^1-6-S(O)²-, alquil C^1-6-carbonilo, R^aR^bN-SO²-, NR^aR^b, C(O)OH, alcoxi C^1-4-carbonilo y NR^aR^bcarbonilo; y en donde el alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquilo C^1-6-S(O)²- y alquilcarbonilo C^1.6pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^b;

R⁶⁶y R⁶⁷se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-4(opcionalmente sustituido con uno, dos, tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^b), y fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos); y

R^ay R^bse seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-3; o R^ay R^b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N.

En el presente documento se describen compuestos, en donde n puede ser 1. En otras divulgaciones o divulgaciones adicionales, R¹y R²pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-3y alcoxi C^1-3; en donde el alquilo C^1-3y alcoxi C^1-3pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halógenos.

Por ejemplo, R¹y R²pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo C^1-3y metoxi; en donde el alquilo C^1-3puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor.

En ciertas divulgaciones, R³puede seleccionarse del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en donde R³puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C^1-4, halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquil C^1-6-S(O)²-, alquil C^1-6-carbonilo, R^aR^bN-SO²-, NR^aR^b, C(O)OH, alcoxi C^1-4-carbonilo y NR^aR^bcarbonilo; en donde el alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquilo C^1-6-S(O)²- y alquil C^1-6-carbonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^b

Por ejemplo, R³puede ser fenilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C^1-3(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos).

Por ejemplo, R³puede ser fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, CF³y alquilo C^1-4.

En otras realizaciones, un compuesto divulgado puede estar representado por:

R³³se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, CF³y metilo; y en donde q es 0, 1, 2 o 3.

En ciertas realizaciones, R⁶⁶y R⁶⁷pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-3; en donde el alquilo C^1-3puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos. Por ejemplo, R⁶⁶y R⁶⁷pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y CF³.

En el presente documento también se divulgan compuestos representados por la fórmula II:

y sales, estereoisómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R¹y R²se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NR^aR^b, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, alcoxi C^1-4y cicloalcoxi C^3-6; en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, alcoxi C^1-4y cicloalcoxi C^3-6pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^b;

R³se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo C^3-6; en donde R³puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C^1-4, halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquil C^1-6-S(O)²-, alquil C^1-6-carbonilo, R^aR^bN-SO²-, NR^aR^b, C(O)OH, alcoxi C^1-4-carbonilo y NR^aR^bcarbonilo; y en donde el alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquilo C^1-6-S(O)²- y alquilcarbonilo C^1-6pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^b;

R⁶⁶y R⁶⁷se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-4(opcionalmente sustituido con uno, dos, tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^b) y fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos); y

En ciertas divulgaciones, R¹y R²pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-3y alcoxi C^1-3; en donde el alquilo C^1-3y alcoxi C^1-3pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halógenos. Por ejemplo, R¹y R²pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo C^1-3y metoxi; en donde el alquilo C^1-3puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor.

En algunas divulgaciones, R³puede seleccionarse del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; en donde R³puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C^1-4, halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquil C^i-6-S(O)²-, alquil C^{i -6}-carbonilo, R^aR^bN-SO²-, NR^aR^b, C(O)OH, alcoxi C^i-4-carboniloy NR^aR^bcarbonilo; en donde el alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquilo C^i-6-S(O)²-y alquilcarbonilo C^{i -6}pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^b

En ciertas divulgaciones, R³puede ser fenilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C^1-3(opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos). Por ejemplo, R³puede ser fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, CF³y alquilo C^1-4.

En otras realizaciones, un compuesto divulgado puede estar representado por:

A continuación se proporcionan procedimientos para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (tales como grupos hidroxilo, amino, tio o carboxilo) para evitar su participación no deseada en las reacciones. La incorporación de tales grupos, y los métodos requeridos para introducirlos y retirarlos, los conocen los expertos en la técnica (por ejemplo, véase Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2a ed. (1999)). La etapa de desprotección puede ser la etapa final en la síntesis de manera que la eliminación de grupos protectores proporcione compuestos de fórmula I. Los materiales de partida usados en los siguientes esquemas pueden adquirirse o prepararse por métodos descritos en la bibliografía química, o por adaptaciones de los mismos, usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. El orden en el que se realizan las etapas puede variar dependiendo de los grupos introducidos y los reactivos usados, pero resultaría evidente para los expertos en la técnica.

Los compuestos de cualquiera de la fórmula I, como se representó anteriormente, o cualquiera de los productos intermedios descritos a continuación, puede derivatizarse adicionalmente usando uno o más métodos de síntesis convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos pueden implicar reacciones de sustitución, oxidación o reducción. Estos métodos también pueden usarse para obtener o modificar compuestos de fórmula I o cualquier producto intermedio precedente modificando, introduciendo o eliminando grupos funcionales apropiados. Los enfoques particulares de sustitución incluyen procedimientos de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, halogenación, sulfonilación, nitración, formilación, hidrólisis y acoplamiento. Estos procedimientos pueden usarse para introducir un grupo funcional en la molécula original (tal como la nitración o sulfonilación de anillos aromáticos) o para acoplar dos moléculas entre sí (por ejemplo, para acoplar una amina a un ácido carboxílico para proporcionar una amida; o para formar un enlace carbono-carbono entre dos heterociclos). Por ejemplo, pueden convertirse grupos alcohol o fenol en grupos éter acoplando un fenol con un alcohol en un disolvente (tal como tetrahidrofurano) en presencia de una fosfina (tal como trifenilfosfina) y un agente deshidratante (tal como azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo o dimetilo). Alternativamente, pueden prepararse grupos éter por desprotonación de un alcohol, usando una base adecuada (tal como hidruro de sodio) seguido de la adición de un agente alquilante (tal como un haluro de alquilo o un sulfonato de alquilo).

En otro ejemplo, una amina primaria o secundaria puede alquilarse usando un procedimiento de alquilación reductora. Por ejemplo, la amina puede tratarse con un aldehído y un borohidruro (tal como triacetoxiborohidruro de sodio, o cianoborohidruro de sodio en un disolvente (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, o un alcohol, por ejemplo, etanol) y, cuando sea necesario, en presencia de un ácido (tal como ácido acético).

En otro ejemplo, pueden convertirse grupos hidroxi (incluidos grupos OH fenólicos) en grupos salientes, tales como átomos de halógeno o grupos sulfoniloxi (tales como alquilsulfoniloxi, por ejemplo trifluorometanosulfoniloxi, o arilsufoniloxi, por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi) usando condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un alcohol alifático con cloruro de tionilo en un hidrocarburo halogenado (tal como diclorometano) para proporcionar el cloruro de alquilo correspondiente. También puede usarse una base (tal como trietilamina) en la reacción.

En otro ejemplo, pueden convertirse grupos éster en el grupo ácido carboxílico correspondiente por hidrólisis catalizada por ácido o base dependiendo de la naturaleza del grupo éster. La hidrólisis catalizada por ácido puede lograrse mediante tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico (tal como ácido trifluoroacético en un disolvente acuoso), o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un disolvente tal como dioxano). La hidrólisis catalizada por base puede lograrse mediante tratamiento con un hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido de litio en un alcohol acuoso, por ejemplo, metanol).

En otro ejemplo, los sustituyentes de halógeno aromáticos en los compuestos pueden someterse a intercambio de halógeno-metal mediante tratamiento con una base (tal como una base de litio, por ejemplo, n-butil o f-butil-litio) opcionalmente a una temperatura baja (tal como -78 °C) en un disolvente (tal como tetrahidrofurano) y la mezcla puede entonces extinguirse con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. Por lo tanto, por ejemplo, puede introducirse un grupo formilo usando dimetilformamida como electrófilo. Los sustituyentes de halógeno aromáticos también pueden someterse a reacciones catalizadas por paladio para introducir grupos tales como ácidos carboxílicos, ésteres, sustituyentes ciano o amino.

En otro ejemplo, un anillo de arilo o heteroarilo sustituido con un grupo saliente apropiado (tal como un halógeno o éster sulfonílico, por ejemplo, un triflato) puede experimentar una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con una amplia variedad de sustratos para formar un enlace carbono-carbono. Por ejemplo, puede usarse una reacción de Heck para acoplar un sistema de anillo de este tipo a un alqueno (que puede, o no, estar sustituido adicionalmente) por tratamiento con un complejo de organopaladio (tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II) o cloruro de paladio (II)) en presencia de un ligando (tal como una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina) en presencia de una base (tal como carbonato de potasio o una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina), en un disolvente apropiado (tal como tetrahidrofurano o DMF), en condiciones apropiadas (tales como calentamiento hasta, por ejemplo, 50 120 °C). En otro ejemplo, puede usarse una reacción de Sonogashira para acoplar un sistema de anillo de este tipo a un alquino (que puede, o no, estar sustituido adicionalmente) por tratamiento con un complejo de paladio (tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)) y una sal de haluro de cobre (I) (tal como yoduro de cobre (I)), en presencia de una base (tal como un carbonato de potasio o una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina), en un disolvente apropiado (tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida), en condiciones apropiadas (tales como calentamiento hasta, por ejemplo, 50-120 °C). En otro ejemplo, puede usarse una reacción de Stille para acoplar un sistema de anillo de este tipo a un alqueno, por tratamiento con un compuesto de organoestaño (tal como un reactivo de alquinilestaño o alquenilestaño, por ejemplo, un alqueniltributilestanano) en presencia de un complejo de paladio (tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)), con, o sin la presencia de una sal (tal como un haluro de cobre (I)), en un disolvente apropiado (tal como dioxano o dimetilformamida), en condiciones apropiadas (tales como calentamiento hasta, por ejemplo, 50-120 °C).

Los enfoques particulares de oxidación incluyen deshidrogenaciones y aromatización, descarboxilación y la adición de oxígeno a ciertos grupos funcionales. Por ejemplo, pueden prepararse grupos aldehído por oxidación del alcohol correspondiente usando condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un alcohol puede tratarse con un agente oxidante (tal como peryodinano de Dess-Martin) en un disolvente (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano). Pueden usarse condiciones de oxidación alternativas, tal como tratamiento con cloruro de oxalilo y una cantidad activadora de dimetilsulfóxido y posterior extinción mediante la adición de una amina (tal como trietilamina). Tal reacción puede llevarse a cabo en un disolvente apropiado (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano) y en condiciones apropiadas (tales como enfriamiento por debajo de temperatura ambiente, por ejemplo hasta -78 °C seguido de calentamiento hasta temperatura ambiente). En otro ejemplo, los átomos de azufre pueden oxidarse al sulfóxido o sulfona correspondiente usando un agente oxidante (tal como un peroxiácido, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico) en un disolvente inerte (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano) a aproximadamente temperatura ambiente.

Los enfoques de reducción particulares incluyen la eliminación de átomos de oxígeno de grupos funcionales particulares o la saturación (o saturación parcial) de compuestos insaturados que incluyen anillos aromáticos o heteroaromáticos. Por ejemplo, pueden generarse alcoholes primarios a partir del éster o aldehído correspondiente mediante reducción, usando un hidruro de metal (tal como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de sodio en un disolvente tal como metanol). Alternativamente, pueden generarse grupos CH₂OH a partir del ácido carboxílico correspondiente mediante reducción, usando un hidruro de metal (tal como hidruro de aluminio y litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano). En otro ejemplo, un grupo nitro puede reducirse a una amina por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico (tal como paladio sobre un soporte sólido tal como carbono) en un disolvente (tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, o un alcohol, tal como metanol), o por reducción química usando un metal (tal como zinc, estaño o hierro) en presencia de un ácido (tal como ácido acético o ácido clorhídrico). En un ejemplo adicional, puede obtenerse una amina mediante la reducción de un nitrilo, por ejemplo, por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico (tal como paladio sobre un soporte sólido tal como carbono), o níquel Raney en un disolvente (tal como tetrahidrofurano) y en condiciones adecuadas (tales como enfriamiento por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo hasta -78 °C, o calentamiento, por ejemplo hasta reflujo).

Pueden prepararse sales de los compuestos de fórmula I mediante la reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido o base apropiado en un disolvente adecuado, o una mezcla de disolventes (tales como un éter, por ejemplo, dietil éter, o un alcohol, por ejemplo, etanol, o un disolvente acuoso) usando procedimientos convencionales. Las sales del compuesto de fórmula I pueden intercambiarse por otras sales mediante tratamiento usando procedimientos convencionales de cromatografía de intercambio iónico.

Cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula I, esto puede producirse a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros empleando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por ejemplo, pueden producirse derivados diastereoméricos (tales como sales) por reacción de una mezcla de enantiómeros de un compuesto de fórmula I (tal como un racemato) y un compuesto quiral apropiado (tal como una base quiral). Los diastereómeros pueden separarse entonces por cualquier medio convencional tal como cristalización, y el enantiómero deseado recuperarse (tal como por tratamiento con un ácido en el caso en el que el diastereómero es una sal). Alternativamente, una mezcla racémica de ésteres puede resolverse por hidrólisis cinética usando una variedad de biocatalizadores (por ejemplo, véase Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker; Nueva York 2000).

En otro proceso de resolución, puede separarse un racemato de compuestos de fórmula I usando cromatografía de líquidos quiral de alto rendimiento. Alternativamente, puede obtenerse un enantiómero particular usando un producto intermedio quiral apropiado en uno de los procesos descritos anteriormente. También pueden usarse cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con productos intermedios o productos finales cuando se desea obtener un isómero geométrico particular de la invención.

II. Métodos

Se describen métodos de modulación de la actividad del receptor NMDA. Tales métodos, por ejemplo, pueden comprender exponer dicho receptor a un compuesto descrito en el presente documento. En algunas divulgaciones, el compuesto utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en el presente documento, tal como un compuesto de fórmula I. La capacidad de los compuestos descritos en el presente documento para modular el receptor NMDA puede evaluarse mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en el presente documento.

En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento y/o la mejora de una enfermedad y/o trastorno del sistema nervioso en un paciente que lo necesita mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Las enfermedades y trastornos a modo de ejemplo del sistema nervioso incluyen enfermedades psiquiátricas, enfermedades neurológicas y trastornos del neurodesarrollo, descritos adicionalmente a continuación.

En una realización, una enfermedad psiquiátrica a modo de ejemplo es la esquizofrenia. La esquizofrenia es un trastorno mental debilitante que abarca tres dominios de síntomas: positivos (psicosis, alucinaciones, delirios), negativos (retraimiento) y cognitivos (reducción global de la capacidad cognitiva). Los síntomas positivos de la esquizofrenia normalmente surgen temprano en la edad adulta y se tratan con medicamentos antipsicóticos. Sin embargo, los déficits cognitivos son graves, surgen en la etapa prodrómica adolescente, son resistentes a la terapia con antipsicóticos y son la principal causa de discapacidad de por vida medida por el deterioro de la función global (incapacidad para vivir de manera independiente, etc.). La hipofunción del receptor NMDA es la hipótesis principal de la causa de la esquizofrenia. Esta hipótesis está respaldada por evidencia clínica sustancial que incluye farmacología clínica, electrofisiología, obtención de imágenes, cognición, neurociencia computacional, estudios neuroanatómicos y genética. En particular, varias líneas de evidencia implican la hipofunción de los receptores NMDA que contienen GluN2B en la esquizofrenia.

La invención también proporciona los compuestos divulgados para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia, incluidos síntomas positivos, negativos y cognitivos. Por ejemplo, se proporcionan en el presente documento los compuestos divulgados para su uso en la mejora de los síntomas positivos, negativos y cognitivos de un paciente no tratado adecuadamente por medicamentos antipsicóticos aprobados, por ejemplo, el tratamiento de deterioros cognitivos en la esquizofrenia.

También se proporcionan en el presente documento los compuestos divulgados para su uso en la mejora de la función cognitiva y global, y/o en la prevención sustancial de la aparición de esquizofrenia en personas en riesgo de desarrollar esquizofrenia.

En el presente documento también se proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento y/o la mejora de los déficits cognitivos y emocionales y otros síntomas asociados con trastornos psiquiátricos a modo de ejemplo, incluido el trastorno depresivo mayor, y que incluyen, pero no se limitan a, los que padecen trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno disfóbico, trastorno distímico, depresión psicótica, trastorno de estrés postraumático y otros trastornos de ansiedad. Por ejemplo, se describen en el presente documento los compuestos divulgados para su uso en el tratamiento del trastorno por déficit de atención, TDAH (trastorno por déficit de atención e hiperactividad), esquizofrenia, ansiedad, mejora de la adición a opiáceos, nicotina y/o etanol (por ejemplo, método de tratamiento de tal adicción o de mejora de los efectos secundarios de la abstinencia de dicha adicción), lesión de la médula espinal, retinopatía diabética, lesión cerebral traumática y/o síndrome de estrés postraumático.

En el presente documento se proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento y/o la mejora de los déficits cognitivos y emocionales y otros síntomas resultantes de enfermedades neurológicas, incluido, pero sin limitación, un paciente que padece enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y trastornos convulsivos.

En el presente documento también se proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento y/o mejora de la disfunción provocada por trastornos del neurodesarrollo, por ejemplo, desarrollo cerebral anómalo, incluidos, pero sin limitarse a, síndrome de Rett, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, autismo y trastornos del espectro autista tales como el síndrome de Phelan-McDermid, y otras formas de discapacidad intelectual tales como el síndrome del cromosoma X frágil, esclerosis tuberosa, síndrome de Smith-Lemli-Opitz y síndrome de Down. También se proporcionan en el presente documento los compuestos divulgados para su uso en el tratamiento de pacientes que padecen una función cerebral anómala resultante de infecciones del sistema nervioso central, exposición a agentes tóxicos u otros xenobióticos o toxinas de origen natural, y/o trastornos autoinmunitarios incluidos, pero sin limitarse a, encefalitis anti-receptor NMDA.

En particular, en el presente documento se proporcionan los compuestos descritos en el presente documento, tales como un compuesto de fórmula I, para su uso en el tratamiento, la prevención y/o la prevención del desarrollo de las indicaciones médicas anteriores.

En ciertas realizaciones, el compuesto utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en el presente documento, tales como un compuesto de fórmula I.

Los compuestos divulgados pueden administrarse a pacientes que necesitan tal tratamiento en dosificaciones que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para su uso en cualquier aplicación particular variará de un paciente a otro, no solo con el compuesto o composición particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que está tratándose, la edad y el estado del paciente, la medicación concurrente o dietas especiales seguidas por el paciente, y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica, quedando la dosificación apropiada en última instancia a discreción del médico encargado. Para tratar las afecciones y enfermedades clínicas indicadas anteriormente, un compuesto de esta invención puede administrarse por vía oral, por vía subcutánea, por vía tópica, por vía parenteral, por pulverización de inhalación o por vía rectal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. La administración parenteral puede incluir inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.

El tratamiento puede continuarse durante un período tan largo o tan corto como se desee. Las composiciones pueden administrarse en un régimen de, por ejemplo, una a cuatro o más veces al día. Un período de tratamiento adecuado puede ser, por ejemplo, al menos aproximadamente una semana, al menos aproximadamente dos semanas, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente seis meses, al menos aproximadamente 1 año, o indefinidamente. Un régimen de tratamiento puede incluir una fase correctiva, durante el cual se administra una dosis suficiente para mantener la función cognitiva y/o emocional, y puede ir seguida de una fase de mantenimiento, durante la cual se administra, por ejemplo, una dosis más baja suficiente para prevenir un déficit en la función cognitiva y/o emocional. Es probable que se encuentre una dosis de mantenimiento adecuada en las partes inferiores de los intervalos de dosis proporcionados en el presente documento, pero las dosis correctivas y de mantenimiento pueden establecerlas fácilmente para sujetos individuales los expertos en la técnica sin experimentación excesiva, basándose en la divulgación en el presente documento.

111. Composiciones farmacéuticas y kits

Otro aspecto de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se divulga en el presente documento formulados junto con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se divulga en el presente documento formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópico, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), rectal, vaginal o en aerosol, aunque la forma de administración más adecuada en cualquier caso dado dependerá del grado y la gravedad de la afección que esté tratándose y de la naturaleza del compuesto particular que esté usándose. Por ejemplo, las composiciones divulgadas pueden formularse como una dosis unitaria, y/o pueden formularse para administración oral o subcutánea.

Las composiciones farmacéuticas a modo de ejemplo de esta invención pueden usarse en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene uno o más del compuesto de la invención, como principio activo, en mezcla con un portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. El principio activo puede combinase, por ejemplo, con los portadores habituales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, disoluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto objeto activo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o el estado de la enfermedad.

Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal puede mezclarse con un portador farmacéutico, por ejemplo, componentes de preparación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, quiere decirse que el principio activo se dispersa uniformemente por toda la composición, de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.

En formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos), la composición objeto se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden emplearse también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.

Puede prepararse un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Pueden prepararse comprimidos preparados por compresión usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Pueden prepararse comprimidos moldeados mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla de la composición objeto humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente pueden ranurarse o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de la composición objeto, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.

Las suspensiones, además de la composición objeto, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formulaciones para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando una composición objeto con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal y liberará el agente activo.

Las formas de dosificación para administración transdérmica de una composición objeto incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El componente activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propelente que pueda ser necesarios.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de una composición objeto, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y aerosoles pueden contener, además de una composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.

Las composiciones y compuestos de la presente invención pueden administrarse alternativamente por aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, una preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. También podría usarse una suspensión no acuosa (por ejemplo, propelente de fluorocarbono). Pueden usarse nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, que puede dar como resultado la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones objeto. Habitualmente, un aerosol acuoso se prepara formulando una disolución o suspensión acuosa de una composición objeto junto con portadores y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizantes varían con los requisitos de la composición objeto particular, pero normalmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de disoluciones isotónicas.

Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación adecuadas para administración parenteral comprenden una composición objeto en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse para dar disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.

Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tal como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

En otro aspecto, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas enterales que incluyen un compuesto divulgado y un material entérico; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los materiales entéricos se refieren a polímeros que son sustancialmente insolubles en el entorno ácido del estómago, y que son predominantemente solubles en fluidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (intestino) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, yeyuno e íleon. El pH del duodeno es de aproximadamente 5,5, el pH del yeyuno es de aproximadamente 6,5 y el pH del íleon distal es de aproximadamente 7,5. En consecuencia, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5,0, de aproximadamente 5,2, de aproximadamente 5,4, de aproximadamente 5,6, de aproximadamente 5,8, de aproximadamente 6,0, de aproximadamente 6,2, de aproximadamente 6,4, de aproximadamente 6,6, de aproximadamente 6,8, de aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,4, de aproximadamente 7,6, de aproximadamente 7,8, de aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,2, de aproximadamente 8,4, de aproximadamente 8,6, de aproximadamente 8,8, de aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,2, de aproximadamente 9,4, de aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,8 o de aproximadamente 10,0. Los materiales entéricos a modo de ejemplo incluyen acetatoftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato-ftalato de polivinilo (PVAP), acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), acetato-trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de celulosa, acetato-hexahidroftalato de celulosa, propionato-ftalato de celulosa, acetato-maleato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de metilvinil éter y anhídrido maleico (serie Gantrez ES), copolímero de metacrilato de etilometacrilato de metilo-clorotrimetilamonio-acrilato de etilo, resinas naturales tales como zeína, goma laca y coloforio de copal, y varios sistemas de dispersión entérica disponibles comercialmente (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores o bien se conoce o bien puede determinarse fácilmente in vitro. Lo anterior es una lista de posibles materiales, pero un experto en la técnica con el beneficio de la divulgación reconocería que no es exhaustiva y que hay otros materiales entéricos que cumplirían con los objetivos de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan los compuestos divulgados. Los compuestos divulgados también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuos de palmitαlo. Además, los compuestos divulgados pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(épsilon caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Alternativamente, los compuestos divulgados pueden no estar unidos covalentemente a un polímero, por ejemplo, un polímero de ácido policarboxílico, o un poliacrilato.

También se describen en el presente documento kits para su uso, por ejemplo, por un consumidor que necesita un modulador de NMDA divulgado. Tales kits incluyen una forma de dosificación adecuada tal como las descritas anteriormente e instrucciones que describen el método de uso de tal forma de dosificación para mediar, reducir o prevenir la inflamación. Las instrucciones ordenarían al consumidor o personal médico que administre la forma farmacéutica según modos de administración conocidos por los expertos en la técnica. Tales kits podrían envasarse y comercializarse ventajosamente en unidades de kit individuales o múltiples. Un ejemplo de un kit de este tipo es un denominado envase tipo blíster. Los envases de blíster se conocen bien en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas, y similares). Los envases de blíster generalmente consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman rebajes en la lámina de plástico. Los rebajes tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que van a envasarse. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los rebajes y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que es opuesta a la dirección en la que se formaron los rebajes. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en los rebajes entre la lámina de plástico y la lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas pueden retirarse del envase de blíster aplicando manualmente presión sobre los rebajes, por lo que se forma una abertura en la lámina en el lugar del rebaje. El comprimido o la cápsula pueden retirarse a través de dicha abertura.

Puede ser deseable proporcionar una ayuda de memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas, por lo que los números corresponden a los días del régimen en los que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de tal ayuda de memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, de la siguiente manera: “Primera semana, Lunes, Martes,... etc.... Segunda semana, Lunes, Martes,...” etc. Otras variaciones de las ayudas de memoria serán fácilmente evidentes. Una “dosis diaria” puede ser un solo comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas que han de tomarse en un día dado. Además, una dosis diaria de un primer compuesto puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. La ayuda de memoria debe reflejar esto.

Ejemplos

Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse de varios modos basándose en las enseñanzas contenidas en el presente documento y los procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. En la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluidos la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, pueden elegirse para que sean las condiciones estándar para esa reacción, a menos que se indique lo contrario. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción resultarán evidentes para un experto en la técnica y, por lo tanto, se indican métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos convencionales a partir de materiales conocidos.

Al menos algunos de los compuestos identificados como “productos intermedios” en el presente documento se contemplan como compuestos de la invención.

Los desplazamientos químicos espectrales de 1H-RMN se expresan en ppm en relación a tetrametilsilano. Se han usado las siguientes abreviaturas: a = señal amplia, s = singlete, d = doblete, dd = doble doblete, ddd = doble doble doblete, dt = doble triplete, t = triplete, td = triple doblete, q = cuarteto, m = multiplete.

Ejemplo de referencia

1: Preparación 3-[2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil]-5-(4-clorofenil)-3H,4H-tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona

A una disolución agitada de 1-(4-clorofenil)etanona (30,0 g, 194,04 mmol) en etanol (250 ml) se le añadió 2-cianoacetato de etilo (30,98 ml, 291 mmol), polvo de azufre (8,09 g, 252,0 mml) y morfolina (33,47 ml, 388 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar 2-amino-4-(4-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanquecino (10,65 g, 19,5 % de rendimiento).

Calculado (M+H): 282,03, hallado (M+H): 282,1.

Etapa 2: 5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

Una mezcla de 2-amino-4-(4-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (10,6 g, 37,62 mmol) y formamida se calentó a 190 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo picado y se agitó durante 30 minutos. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó para proporcionar el compuesto del título 5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona en forma de un sólido marrón oscuro (7,74 g, 78,2 % de rendimiento).

Calculado (M+H): 263,0; hallado (M+H): 263,0.

Etapa 3: 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo

A una disolución de 5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (7,72 g, 29,39 mmol) en acetona (250 ml) se le añadió carbonato de potasio (12,19 g, 88,17 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (6,52 ml, 58,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar 2-(5-(4-dorofenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo (10,51 g, en bruto) como un sólido blanquecino.

Calculado (M+H): 349,03; hallado (M+H): 349,0.

Etapa 4: ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético

A una disolución de 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo (10,5 g, 30,1 mmol) en mezcla de tetrahidrofurano:agua (100 ml, 1:1) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (6,31 g, 150,52 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua (50 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico 1,5 N a pH de 2 a 3. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (9,1 g, 94,2 % de rendimiento).

Calculado (M+H): 321,0; hallado (M+H): 321,0

Etapa 5: 3-[2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil]-5-(4-clorofenil)-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

A una suspensión agitada de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,1 g, 0,31 mmol) en mezcla de diclorometano (10 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml), se le añadieron trietilamina (0,13 ml, 0,93 mmol) y clorhidrato de azetidina (0,035 g, 0,37 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se añadió anhídrido 1-propilfosfónico (T3P) (0,36 ml, 0,62 mmol, disolución al 50 % en acetato de etilo) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). La rase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar 3-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona como un sólido blanquecino (0,015 g, 13,4 % de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,34 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,23 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,87 (t,J = 7,6 Hz, 2H), 2,31-2,22 (m, 2H).

Calculado (M+H): 360,05, hallado (M+H): 360,1.

Pureza por HPLC: 98,7 %.

Ejemplos 2-15: Los siguientes compuestos de ejemplo y compuestos de referencia se prepararon mediante el método descrito anteriormente:

* compuestos de referencia

Compuesto de referencia 16: 3-[2-(azetidm-1-il)-2-oxoetil]-6-(4-dorofeml)-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidm-4-ona

Etapa 1: 6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

A una disolución agitada de tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (4,0 g, 12,33 mmol) y acetato de potasio (17,25 g, 210,32 mmol) en ácido acético (100 ml) se le añadió lentamente bromo (2,7 ml, 52,57 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se basificó con una disolución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1000 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (3,4 g en bruto, 56 % de rendimiento) como un sólido marrón.

Calculado (M+H): 230,91; hallado (M+H): 231,0.

Etapa 2: 2-(6-bromo-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo

A una suspensión agitada de 6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2,0 g, 8,66 mmol) y carbonato de potasio (3,6 g, 25,98 mmol) en acetona, se le añadió 2-bromoacetato de etilo (1,92 ml, 17,31 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 55 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 50 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 2-(6-bromo-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo (1,91 g, 69,7 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 316,95; hallado (M+H): 317,2.

Etapa 3: ácido 2-(6-(4-clorofeml)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidm-3(4H)-N)acético

A una suspensión agitada de 2-(6-bromo-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo (0,1 g, 0,31 mmol) y ácido (4-clorofenil)borónico (0,12 g, 0,79 mmol) en mezcla de 1,4-dioxano:agua (10 ml, 1:1) se le añadió carbonato de potasio (0,13 g, 0,94 mmol). La mezcla resultante se purgó con argón durante 10 minutos. Luego se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,02 g, 0,01 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través del lecho de celite. El filtrado se diluyó con agua (20 ml) y se acidificó con disolución de ácido clorhídrico 1,5 N a 0 °C. El sólido precipitado se filtró y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,09 g, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Calculado (M+H): 321,0; hallado (M+H): 321,0.

Etapa 4: 3-[2-(azetidin-1 -il)-2-oxoetil]-6-(4-clorofenil)-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

A una suspensión agitada de ácido 2-(6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,1 g, 0,31 mmol) en mezcla de diclorometano (20 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml), se le añadieron trietilamina (0,26 ml, 1,87 mmol) y clorhidrato de azetidina (0,035 g, 0,37 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se añadió anhídrido 1-propilfosfónico (T3P) (0,36 ml, 0,62 mmol, disolución al 50 % en acetato de etilo) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar 3-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona como un sólido blanquecino (0,024 g, 21,4 % de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,31 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,33-2,25 (m, 2H)

Calculado (M+H): 360,05, hallado (M+H): 360,0.

Pureza por HPLC: 97,02 %.

Compuesto de referencia 17: El siguiente compuesto se preparó mediante el método descrito anteriormente:

Ejemplo 18: 5-(4-clorofenil)-3-[2-(3,3-difluoroacetidin-1 -il)-2-oxoetil]-6-metil-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Etapa 1: 2-amino-5-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo

A una disolución de propionaldehído (5,0 g, 44,16 mmol) y 2-cianoacetato de etilo (6,33 g, 88,33 mmol) en etanol (200 ml) se le añadió piperazina (19,01 g, 52,99 mmol) seguido de Se (1,69 g, 52,99 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 2-amino-5-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo (2,3 g, 28 % de rendimiento) como un líquido oleoso amarillo.

Calculado (M+H): 186,05; hallado (M+H): 186.

Etapa 2: 6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

Una suspensión de 2-amino-5-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo (2,3 g, 0,43 mmol) y formamida (28 ml) se calentó a 180 °C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua (100 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido precipitado se filtró y se lavó con pentano y se secó bajo succión para obtener el compuesto del título 6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,0 g, en bruto) como un sólido blanquecino.

Calculado (M+H): 167,02; hallado (M+H): 167,1.

Etapa 3: 5-bromo-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

A una disolución de 6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,0 g, 6,02 mmol) en ácido acético (20 ml) se le añadió bromo (0,46 ml, 18,05 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con disolución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 8 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 5-bromo-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,54 g, 36,7 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.

Calculado (M+H): 244,93; hallado (M+H): 245,1.

Etapa 4: 2-(5-bromo-6-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo

A una disolución de 5-bromo-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,54 g, 2,20 mmol) en acetona (20 ml), se le añadió bromoacetato de etilo (0,8 ml, 4,40 mmol) seguido de carbonato de potasio (0,91 g, 6,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 15 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 2-(5-bromo-6-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo (0,4 g, 54 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.

Calculado (M+H): 330,97; hallado (M+H): 331,2.

Etapa 5: ácido 2-(5-(4-clorofenil)-6-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético

A una disolución de 2-(5-bromo-6-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo (0,1 g, 0,30 mmol) en mezcla de 1,4-dioxano:agua (10 ml, 4:1), se le añadieron ácido 4-clorofenil)borónico (0,06 g, 0,39 mmol), carbonato de sodio (0,1 g, 0,96 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 30 minutos. Después se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,02 g, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y la fase orgánica se desechó. El pH de la fase acuosa se ajustó a ácido mediante la adición de ácido clorhídrico 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(5-(4-clorofenil)-6-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,06 g, 59,4 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.

Calculado (M+H): 335,02; hallado (M+H): 335,2.

Etapa 6: 5-(4-clorofenil)-3-[2-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-2-oxoetil]-6-metil-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

A una disolución agitada de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-6-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,08 g, 0,23 mmol) en diclorometano (15 ml), se le añadió trietilamina (0,1 ml, 0,71 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se añadieron 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,068 g, 0,35 mmol) e hidroxibenzotriazol (0,039 g, 0,28 mmol) y se agitaron durante 30 min. Se añadió clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (0,046 g, 0,35 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna seguido de HPLC preparativa (condiciones analíticas: columna: Inertsil ODS 3V (250 mm x 4,6 mm x 5 |i), fase móvil (A): amoniaco al 0,01 % en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 1,0 ml/min, T/% de B: 0/10,10/70, 25/70, 27/10, 30/10) para obtener el compuesto del título 5-(4-clorofenil)-3-[2-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-2-oxoetil]-6-metil-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,02 g, 20,4 % de rendimiento) como un sólido blanco.1

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8(ppm): 8,26 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,72-4,65 (m, 4H), 4,32 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,307 (s, 3H).

Calculado (M+H): 410,84; hallado (M+H): 410,1.

Pureza por HPLC: 98,93 %.

Ejemplo 19: 5-(4-clorofenil)-3-[2-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-2-oxoetil]-2-metil-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Etapa 1: 2-amino-4-(4-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo

A una solución agitada de 1-(4-clorofenil)etanona (10,0 g, 64,93 mmol) en etanol (200 ml) se le añadieron 2-cianoacetato de etilo (16,0 ml, 129,87 mmol), morfolina (20 ml, 227,27 mmol) y azufre (4,0 g, 97,40 mmol) a temperatura ambiente y la RM se agitó a 100 °C durante 44 h. Después de la finalización de la reacción, la RM se concentró para obtener el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 2-amino-4-(4-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (3,9 g, 21,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.

Calculado (M+H): 282,03; hallado (M+H): 282,2.

Etapa 2: 5-(4-clorofenil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

A una disolución agitada de 2-amino-4-(4-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,55 mmol) en acetonitrilo (8 ml), se le añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (18 ml) a temperatura ambiente y la RM se agitó a 100 °C durante 12 h en un tubo sellado. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (50 ml) y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título 5-(4-clorofenil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,8 g, 88 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.

Calculado (M+H): 277,01; hallado (M+H): 277,0.

Etapa 3: 2-(5-(4-clorofenil)-2-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo

A una disolución agitada de 5-(4-clorofenil)-2-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,4 g, 1,44 mmol) en acetona (20 ml), se le añadieron carbonato de potasio (0,6 g, 4,33 mmol) y bromoacetato de etilo (0,48 g, 2,88 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexano para obtener el compuesto del título 2-(5-(4-clorofenil)-2-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo (0,38 g, 57,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,52 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,16-4,10 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,23-1,16 (m, 3H).

Calculado (M+H): 363,05; hallado (M+H): 363,1.

Pureza por HPLC: 99,86 %.

Etapa 4: ácido 2-(5-(4-clorofenil)-2-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético

A una disolución agitada de 2-(5-(4-dorofenil)-2-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo (0,38 g, 1,04 mmol) en mezcla de tetrahidrofurano:agua (20 ml, 4:1), se le añadió hidróxido de litio monohidratado (0,21 g, 5,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se evaporó y se acidificó con disolución de ácido clorhídrico 1,5 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo succión para obtener el compuesto del título ácido 2-(5-(4-clorofenil)-2-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,22 g, 62,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.

Calculado (M+H): 335,02; hallado (M+H): 335,0.

Etapa 5: 5-(4-clorofenil)-3-[2-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-2-oxoetil]-2-metil-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

A una disolución agitada de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-2-metil-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,11 g, 0,32 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadieron trietilamina (0,27 ml, 1,91 mmol) y 3,3-difluoroazetidina (0,04 g, 0,39 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después se añadió anhídrido 1-propanofosfónico (T³P) (0,15 ml, 0,49 mmol, disolución al 50 % en acetato de etilo) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 20 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 5-(4-clorofenil)-3-[2-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-2-oxoetil]-2-metil-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,045 g, 34 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.

¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,5-7,47 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,77 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H).

Calculado (M+H): 410,05; hallado M+H: 410,1.

HPLC: 99,98 %.

Compuesto de referencia 20: 5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[3-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-3-oxopropil]-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Etapa 1: 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil(tiene[2,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona

Una mezcla de 2-amino-4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (3,0 g, 8,58 mmol) y formamida (30 ml) se calentó a 180 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (150 ml). El compuesto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (3,2 g, en bruto) como un sólido marrón, que se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Calculado (M+H): 330,98, hallado (M+H): 330,0.

Etapa 2: 3-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenM)-4-oxotieno[2,3-d]μmmidm-3(4H)-N)propanoato de etilo

A una mezcla de 5-(4-doro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,4 g, 1,21 mmol) y carbonato de potasio (0,5 g, 3,63 mmol) en acetona seca (50 ml) se le añadió 2-bromoacetato de etilo (0,3 g, 2,42 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 35 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 3-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)propanoato de etilo (0,36 g, 69 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Calculado (M+H): 431,04, hallado (M+1): 431,0.

Etapa 3: ácido 3-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)propanoico

A una suspensión de 3-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)propanoato de etilo (0,36 g, 0,84 mmol) en mezcla de tetrahidrofurano:agua (20 ml, 1:1) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (0,1 g, 2,51 mmol) a 0 °C. La suspensión resultante se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 0 °C y se acidificó con disolución de ácido clorhídrico 1,5 M a pH de 2 a 3. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó para obtener el compuesto del título ácido 3-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)propanoico (0,3 g, 91 % de rendimiento) como un sólido incoloro.

Calculado (M+H): 403,0, hallado (M+H): 403,0.

Etapa 4: 5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[3-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-3-oxopropil]-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

A una disolución de ácido 3-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)propanoico (0,07 g, 0,17 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadieron clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (0,027 g, 0,20 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,39 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió anhídrido 1-propanofosfónico (T³P) (0,22 ml, 0,34 mmol, disolución al 50 % en acetato de etilo) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título 5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[3-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-3-oxopropil]-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,032 g, 38,5 % de rendimiento) como un sólido blanco.1

¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ⁸(ppm): 8,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73-7,72 (m, 2H), 4,50 (t, J = 12 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 4,14 (sa, 2H), 2,63 (sa, 2H).

Calculado (M+H): 478,03, hallado (M+H): 478,0.

Pureza por HPLC: 98,37 %.

Ejemplo 21: 5-(4-clorofenil)-3-[2-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-2-oxoetil]-2-(trifluorometil)-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Etapa 1: 5-(4-dorofenM)-2-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidm-4(3H)-ona

A una disolución agitada de 2-amino-4-(4-dorofenN)tiofeno-3-carboxNato de etilo (1,0 g, 3,55 mol) en etanol (10 ml), se le añadió 2,2,2-trifluoroacetimidamida (3,97 g, 35,49 mol). La mezcla resultante se calentó bajo irradiación de microondas (MW) a 100 °C durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC, dado que la TLC mostró presencia de material de partida, se añadieron de nuevo 5 eq. de 2,2,2-trifluoroacetimidamida y la reacción continuó durante otras 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el etanol se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 60 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,8 g, 68 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Calculado (M+H): 330,98; hallado (M+H): 331,2.

Etapa 2: 2-(5-(4-dorofeml)-4-oxo-2-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidm-3(4H)-N)acetato de etilo

A una mezcla de 5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,4 g, 1,21 mmol) y carbonato de potasio (0,5 g, 3,63 mmol) en acetona (50 ml) se le añadió 2-bromoacetato de etilo (0,26 g, 2,42 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 15 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-2-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo (0,5 g, 98 % de rendimiento) como un semisólido incoloro.

Calculado (M+H): 417,02; hallado (M+H): 417,0.

Etapa 3: ácido 2-(5-(4-dorofenil)-4-oxo-2-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético

A una suspensión de 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-2-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato de etilo (0,5 g, 1,20 mmol) en mezcla de tetrahidrofurano:agua (10 ml, 1:1) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (0,15 g, 3,61 mmol) a 0 °C. La suspensión resultante se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se acidificó con disolución de ácido clorhídrico 1,5 M a pH de 2 a 3. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto del título ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-2-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,4 g, 87 % de rendimiento) como un sólido incoloro.

Calculado (M+H): 388,89; hallado (M+H): 388,4.

Etapa 4: 5-(4-dorofenil)-3-[2-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-2-oxoetil]-2-(trifluorometil)-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

A una disolución de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-2-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,1 g, 0,26 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadieron clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (0,033 g, 0,26 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió anhídrido 1-propanofosfónico (T³P) (0,32 ml, 0,51 mmol, disolución al 50 % en acetato de etilo). Después, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml), disolución de salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título 5-(4-clorofenil)-3-[2-(3,3-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-2-oxoetil]-2-(trifluorometil)-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,087 g, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,10 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,52-4,49 (m, 2H), 4,32-4,29 (m, 2H).

Calculado (M+H): 464,02, hallado (M+H): 464,0.

Pureza por HPLC: 99,70 %.

Ejemplo biológico

Células HEK₂93 con constructos que confieren expresión estable del gen GRIN1 y expresión inducible por tetraciclina del gen GRIN2B (Chantest, Cleveland, OH) se hacen crecer hasta ~75 % de confluencia en frascos de cultivo tisular a 37 °C, el 5 % de CO². La expresión de NR2B se induce por incubación durante la noche con 0,3-0,4 |ig/ml de tetraciclina en presencia de ARL-15896 2,5 mM a 37 °C, seguido de movimiento hasta 30 °C durante 3-5 horas. Las células se recogen a continuación usando TripleExpress™ (Life Technologies, Carlsbad, CA) según las instrucciones del fabricante, primero eliminando el medio de cultivo, enjuagando con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (libre de Ca²⁺y Mg²⁺) y luego añadiendo el reactivo TripleExpress^™. Las células recogidas se centrifugan, se lavan dos veces en solución salina equilibrada de Hank libre de Ca²⁺y Mg²⁺con HEPES 20 mM y glucosa 10 mM, pH 7,4 (disolución de HHnoCa) y se cuentan con la viabilidad evaluada usando azul de tripano. Las células se cargan con colorante sensible a Ca²⁺fluo-8 en disolución de HHnoCa según las instrucciones del fabricante (AAT Bioquest, Sunnyvale, CA), incubando a 37 °C durante 20 minutos seguido de 25 minutos a 22-25 °C. Después de un lavado en HHnoCa para eliminar el colorante extracelular, las células se resuspenden en HHnoCa y se siembran en placas a 2x107-3x107 células por pocillo en un volumen de 25 ^l/pocillo en placas de fondo transparente y pared negra de 384 pocillos (Hamamatsu, Middlesex, NJ). Las placas se centrifugan después para crear una monocapa en los pocillos y se almacenan en la oscuridad hasta su uso.

Antes del análisis, se preparan placas de compuesto con cada compuesto a 6x la concentración final deseada. A partir de disoluciones madre a 10 mM en DMSO al 100 %, los compuestos se colocan en las cantidades deseadas usando un manipulador de líquidos ECHO (Labcyte, Sunnyvale, CA) en pocillos de una placa de 384 pocillos y después se diluyen con 50 |il de HHnoCa que contiene Ro 25-6981 750 nM y ácido 5,7-dicloroquinurénico 120 |iM (ambos adquiridos de Tocris Bioscience (Bristol, Inglaterra) y se mantienen como disoluciones madre 10 mM en DMSO al 100 %). Para garantizar la disolución completa del compuesto, estas placas se colocan luego en un agitador orbital durante al menos una hora. También se prepara antes del ensayo una placa coagonista que contiene HHnoCa con glutamato 240 |iM, glicina 2,4 mM y CaCl²7,2 mM, que es 2,4 x la concentración final deseada de cada reactivo. Tanto la placa de compuesto como la placa coagonista son placas de polipropileno de 384 pocillos de Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA.

El ensayo se realiza añadiendo en primer lugar 10 |il de disolución de cada pocillo de la placa de compuesto descrita anteriormente a la placa de células usando un manipulador de líquidos CyBiWell (Analytik Jena AG, Jena, Alemania), seguido de 10 minutos de preincubación en la oscuridad. A continuación, las placas de células se cargan en un lector de placas Hamamatsu FDSS 6000. Después de una medición basal de 30 segundos, se añaden 25 |il a cada pocillo de la placa coagonista, y se registra la señal de fluorescencia durante otros 2 minutos. El software FDSS aplica corrección de sombreado y autofluorescencia, y las mediciones de fluorescencia sin procesar resultantes se exportan en forma de una razón de fluorescencia para cada pocillo con respecto a su propia lectura a tiempo cero en el experimento. En cada placa, los pocillos de control negativo consisten en pocillos donde están presentes Ro 25-6981 y ácido 5,7-dicloroquinurénico y se aplica coagonista en ausencia de cualquier compuesto de ensayo añadido. En estas condiciones, se suprime la respuesta de Ca²⁺al coagonista. Los pocillos de control positivo también presentes en cada placa contienen ácido 5,7-dicloroquinurénico pero no Ro 25-6981, de modo que la adición de coagonistas da como resultado una respuesta grande de Ca²⁺. Los compuestos sometidos a prueba se evalúan en función de su capacidad para revertir la supresión de la respuesta de Ca²⁺mediada por Ro 25-6981, que se cuantifica como % de reversión = 100*(R-R^neg)/(R^pos-R^neg) donde R es la razón de fluorescencia para el compuesto de prueba al final del experimento y R^negy R^posson las razones finales para los controles negativo y positivo, respectivamente. Usando esta ecuación, un compuesto devolvería un 0 % si no tuviera efecto sobre la supresión mediada por Ro 25-6981 del flujo de Ca²⁺, mientras que un compuesto que revirtió completamente el efecto de Ro 25-6981 (al nivel de la estimulación con coagonistas) devolvería un 100 %.

Los resultados del ensayo anterior se muestran en la tabla 1.

Tabla 1

+ Incluyendo compuestos de ejemplo y compuestos de referencia.

Equivalentes

Si bien se han discutido realizaciones específicas de la presente invención, la memoria descriptiva anterior es ilustrativa y no restrictiva. Muchas variaciones de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras la revisión de esta memoria descriptiva.

A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de componentes, condiciones de reacción, y así sucesivamente usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busca obtener mediante la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Un compuesto representado por la fórmula I:

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

n es 1;

R¹es halo; y

R²se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-3y alcoxi C^1-3, en donde el alquilo C^1-3y alcoxi C^1-3pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halógenos;

R³se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo C^3-6, en donde R³puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C^1-4, halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquil C^1-6-S(O)²-, alquil C^1-6-carbonilo, R^aR^bN-SO²-, NR^aR^b, C(^o)^oH, alcoxi C^1-4-carbonilo y NR^aR^bcarbonilo, y en donde el alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^3-6, alquil C^1-6-S(O)²- y alquil C^1-6-carbonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^b;

R⁶⁶y R⁶⁷se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-4, y fenilo, en donde dicho alquilo C^1-4está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano y NR^aR^by dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos; y

R^ay R^bse seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-3; o R^ay R^b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R³es fenilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos.
3. El compuesto según la reivindicación 1, representado por:

en donde:

R33 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, CF3 y metilo; y q es 0, 1,2 o 3.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R66 y R67 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3; y en donde el alquilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo C1-3 y metoxi; y en donde el alquilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor.
6. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en los compuestos:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en medicina.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico.
10. El compuesto para su uso según la reivindicación 9, en donde el trastorno neuropsiquiátrico se selecciona de esquizofrenia, depresión, un trastorno del espectro autista y síndrome de Rett.
11. Una composición farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 7, para su uso en medicina.
12. Una composición farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico.
13. La composición farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 12, en donde el trastorno neuropsiquiátrico se selecciona de esquizofrenia, depresión, un trastorno del espectro autista y síndrome de Rett.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de síntomas positivos de la esquizofrenia.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de síntomas negativos de la esquizofrenia.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de síntomas cognitivos de la esquizofrenia.
18. Una composición farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia.