TW201609656A - Ｎｒ２ａ之ｎ-芳基甲基磺醯胺負向調節劑 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示選擇性地負向調節含有NR2A次單元之NMDA受體之化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療疾病之方法。

Description

NR2A之N-芳基甲基磺醯胺負向調節劑 [優先權]
本申請案主張2013年9月26日申請之臨時申請案美國序列號：61/882,964之優先權，其全部揭示內容特此以引用方式併入。
本發明係關於負向調節NR2A受體之活性之化合物及組合物、以及使用此等化合物及組合物治療患有與NR2A受體相關之疾病之患者的方法。
NMDA受體可論證地係人腦中一種重要的信號傳導機構。腦處理一系列複雜資訊以使人類運行，儲存來自過去之資訊並在當前環境下分析此資訊以做出反應並對未來做出計畫。此等極為複雜之處理係在分子水準下藉由不斷調整突觸即用於神經細胞之間通訊之節點(據估計在人腦中為約60萬億個)之強度來介導。
麩胺酸鹽係腦中主要興奮性神經遞質，為80%之此等突觸所利用。NMDA受體係使用麩胺酸鹽介導突觸傳遞之三類受體之一。NMDA受體在調控突觸強度中(即，在調控突觸可塑性中)發揮關鍵作用。因此，NMDA受體處於腦功能之分子核心，且具體而言學習及記憶之認知功能。此等事實構成用新藥物調節NMDA受體功能以治療眾多種神經精神疾病及認知功能障礙之巨大治療效 用的基礎。
顯然，人們對NMDA受體功能之分子基礎之理解愈加充分。NMDA受體包含四種蛋白質次單元：兩種NR1次單元及兩種NR2次單元。源自單基因之NR1次單元廣泛表現於整個腦中且通用於所有NMDA受體。然而，四種不同NR2次單元NR2A-D係源自在不同腦區域中且由特定區域中之不同神經元群體差異表現之單獨基因。此外，個別神經元可表現不止一種NR2次單元且由該等神經元表現之個別NMDA受體可含有兩種相同的NR2次單元(例如，2種NR2A次單元)或兩種不同的次單元(一種NR2A次單元及一種NR2B次單元)。因此，選擇性地調節一種NR2次單元之活性之藥物同樣可作用於表現一種或兩種所靶向次單元之受體。因此，需要新的用於與NR2A受體相關之疾病之治療劑。
在一態樣中，提供式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物其中：A、B、C及D獨立地係CR或N，前提條件為A、B、C或D中至少一者係N；各R係獨立地選自由H、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、 CN及O-烷基組成之群；或當A及B二者均係CR時，A及B上之R基團可與A及B一起形成稠合5,6或6,6雙環芳基或雜芳基；R1係芳基或雜芳基，其二者均視情況經一或多個選自由鹵素、C1-C5烷基、-C(O)C1-C5烷基、鹵代烷基、CN、O-芳基、O-烷基、芳基及雜芳基組成之群之取代基取代；或R1係選自由視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基組成之群；R2及R2’係獨立地選自由H及C1-C5烷基組成之群；或R2及R2’可與其所連接之碳一起形成環烷烴；X係C=O或SO2；Y係選自由H、C1-C5烷基及基團-CHP1P2組成之群P1係選自由H及C1-C5烷基組成之群；P2係視情況經一或多個烷氧基及/或羥基取代之O(C1-C5)烷基；或P2係選自由OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NR4R5、OC(O)-烷基-NR4R5及O(PO)O2 -2組成之群；或P1與P2形成環烷基或雜環；R4及R5係獨立地選自由H及C1-C5烷基組成之群前提條件係P2為OC(O)OR4時，R4不為氫； R3係-L1-Ar1、L1-N(C1-C6烷基)2或 L1係直鏈或支鏈C1-C5烷基，視情況經-OH、-OC1-C6烷基或(=O)取代；Z係選自由H及C1-C5烷基組成之群；或Z及R3可與其所連接之氮一起形成雜環； Ar1係視情況經一或多個選自由C1-C5烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之芳基；或Ar1係視情況經一或多個選自由C1-C5烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之雜芳基；且n為1或2。
在一實施例中，本發明係關於並提供選擇性地調節含有NR2A次單元之NMDA受體之化合物，該等NMDA受體涵蓋含有兩種NR2A次單元之受體或含有一種NR2A次單元與一種其他NR2次單元之組合之受體(即，NR2A/NR2B、NR2A/NR2C或NR2A/NR2D受體)。該等化合物可增加或減小含NR2A之NMDA受體之活性。本發明亦係關於該等化合物之治療用途。亦描述了包含至少一種所揭示化合物之醫藥調配物。
本文亦描述了藉由向有需要之患者投與有效量之所揭示化合物來治療該患者之易受所揭示化合物治療影響之疾病的方法。
本文亦描述了藉由向有需要之患者投與有效量之所揭示化合物治療疾病或病症的方法。
本發明亦包括包含有效量之所揭示化合物及醫藥學上可接受之載體之醫藥組合物。該等組合物可用於治療或預防疾病或病症。本發明包括以其醫藥學上可接受之前藥、水合物、鹽、立體異構物或混合物提供之所揭示化合物。
本文亦描述了藉由向有需要之患者投與有效量之所揭示化合物來治療該患者之易受所揭示化合物治療影響之疾病的方法。該等疾病包括不限於神經功能障礙，諸如帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨汀頓氏病(Huntington’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症及癲癇病症；情緒失常；抑鬱症；雙極性障礙；強迫症；及其他焦慮病症。
所述化合物可用於治療含有NR2A次單元之NMDA受體在中樞神經系統外部表現而促成病理生理學的疾病。此可包括但不限於諸如癌症之疾病，且尤其包括黑色素瘤、由毒素引起之肺疾病或肺損傷、涉及周圍神經系統之疾病。此等化合物亦可用於治療其中產生與NMDA受體相互作用之抗體之自體免疫病況。
本發明亦包括包含有效量之所揭示化合物及醫藥學上可接受之載體之醫藥組合物。該等組合物可用於治療或預防疾病或病症。本發明包括以其醫藥學上可接受之前藥、水合物、鹽、立體異構物或混合物提供之所揭示化合物。
本發明之細節陳述於下文隨附描述中。儘管可在本發明之實踐或測試中使用與本文所述方法及物質類似或等效之方法及物質，但現在描述說明性方法及物質。本發明之其他特徵、目的及優點將自說明書及申請專利範圍顯而易見。在說明書及所附申請專利範圍中，除非上下文另外清楚地指出，否則單數形式亦包括複數形式。除非另有定義，否則本文所用所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域普通技術人員通常所理解之含義相同之含義。本說明書中所引述之所有專利及公開案以全文引用方式併入本文中。
定義
在本發明中使用之冠詞「一(a及an)」係指一個或一個以上(即，係指至少一個)該冠詞之文法受詞。舉例而言，「一元件」意指一個元件或一個以上元件。
除非另外指明，否則在本發明中使用之術語「及/或」意指「及」 或者「或」。
術語「視情況經取代」應理解為意謂給定化學部分(例如烷基)可能(但非必定)鍵合其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(即純烴)。或者，相同視情況經取代之烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可沿鏈在任何點結合至鹵素原子、羥基或任何其他本文所述取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂既定化學部分有可能含有其他官能基，但非必定具有任何其他官能基。
除非另外特別定義，否則術語「芳基」係指具有1個至2個芳族環之環狀芳族烴基，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯基或萘基。若含有兩個芳族環(雙環等)，則芳基之芳族環可以單點連接(例如，聯苯)或可為稠合(例如，萘基)。芳基可在任何連接點視情況經一或多個取代基(例如，1個至5個取代基)取代。示例性取代基包括但不限於-H、-鹵素、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-OC1-C6烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6烯基、-C1-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基及S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基自身可視情況經取代。此外，當含有兩個稠環時，本文所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等芳基之示例性環系統包括二氫茚基、茚基、四氫萘基及四氫苯并輪烯基。
除非另外特別定義，否則「雜芳基」意指5個至10個環原子之單價單環或雙環芳族基團或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、O或S之環雜原子，其餘環原子為C。如本文所定義之雜芳基亦意指雙環雜芳族基團，其中雜原子係選自N、O或S。芳族基團視情況獨立地經一或多個本文所述取代基取代。實例包括但不限於 呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、噻唑基及其衍生物。此外，當含有兩個稠環時，本文所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等雜芳基之示例性環系統包括吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、色滿基、硫色滿基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪及二氫苯并氧雜環己基。
「C1-C3烷基」係指含有1-3個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴。C1-C3烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基及異丙基。
「C1-C5烷基」係指含有1-5個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴。C1-C5烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、第二丁基及第三丁基、異戊基及新戊基。
烷基通常為低碳數烷基或C1-C6烷基。C1-C6烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基及異己基。
如本文所定義之「伸烷基」係指通式-(CH2)n-之基團，其中n為1至6之整數。伸烷基之適合實例包括亞甲基、伸乙基及伸丙基。
術語「鹵代烷基」係指在至少一個碳處經鹵素基團(諸如氟、氯、溴、碘)取代之含有1-5個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文所定義之鹵代烷基之實例包括不限於三氟甲基、三溴甲基及1,1,1-三氟乙基。
「環烷基」意指含有3-18個碳原子之單環飽和碳環。環烷基之實例包括不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。
「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」意指含有碳及取自氧、 氮或硫之雜原子之單環且其中在環碳或雜原子中無共用離域π電子(芳香性)；雜環基環包括但不限於氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、噻喃基、四氫哌喃基、二氧戊環基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、六氫吡嗪基、氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基、二氮雜環庚三烯基、莨菪烷基及高莨菪烷基。
「螺環」意指兩個環經由單個原子連接之雙環環系統。環之大小及性質可係不同的或相同的。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。
本發明亦包括包含有效量之所揭示化合物及醫藥學上可接受之載體之醫藥組合物。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(4,4-二胺基二苯乙烯-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴鹽、丁酸鹽、鈣鹽、依地酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽、恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、 硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉明酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘鹽及戊酸鹽。
術語「立體異構物」係指具有相同數目及類型之原子且彼等原子間共用相同鍵連線性但三維結構不同的一組化合物。術語「立體異構物」係指此組化合物之任何成員。
術語「非鏡像異構物」係指藉由繞單鍵旋轉無法變為可重疊的一組立體異構物。例如，順式-及反式-雙鍵、在雙環環系統上之內型及外型取代以及含有多個立體中心而相對組態不同之化合物均被視為非鏡像異構物。術語「非鏡像異構物」係指此組化合物之任何成員。在所示一些實例中，合成途徑可能產生單一非鏡像異構物或非鏡像異構物混合物。在一些情形下，此等非鏡像異構物係分開的且在其他情形中使用波浪形鍵來指示組態可變之結構元素。
術語「鏡像異構物」係指彼此為不可重疊鏡像之一對立體異構物。術語「鏡像異構物」係指此對立體異構物之單個成員。術語「外消旋」係指一對鏡像異構物之1：1混合物。
術語「互變異構物」係指具有相同數量及類型之原子但鍵連線性不同且彼此處於平衡狀態的一組化合物。「互變異構物」係此組化合物之單個成員。通常繪示單個互變異構物，但應理解，此單個結構意欲表示可能存在之所有可能互變異構物。實例包括烯醇-酮互變異構現象。當繪示酮時，應理解，烯醇及酮形式二者均為本發明之部分。
「受試者」係哺乳動物，例如，人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物(諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴)。
與化合物結合使用時，「有效量」為有效治療或預防受試者之如本文所述疾病之量。
如本發明中所用之術語「載體」涵蓋載體、賦形劑及稀釋劑且意指涉及將藥劑自受試者之一個器官或身體部分運送或輸送至另一個器官或身體部分的材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。
就受試者而言，術語「治療」係指改善受試者病症之至少一種症狀。治療包括治癒、改善或至少部分地減輕該病症。
除非另外指明，否則在本發明中所用之術語「病症」意指術語疾病、病況或病疾且可與該等術語互換使用。
如本發明中所用之術語「投與(administer,administering或administration)」係指向受試者直接投與所揭示化合物或該所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物，或向該受試者投與可在該受試者體內形成等量活性化合物之該化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物的前藥衍生物或類似物。
如本發明中所用之術語「前藥」意指在活體內藉由代謝方式(例如，藉由水解)可轉化成所揭示化合物之化合物。此外，如本文所用之前藥係在體內無活性但自胃腸道吸收期間或吸收後通常在體內轉變成活性化合物的藥物。前藥在體內轉化成活性化合物可以化學方式或以生物方式(即，使用酶)進行。
化合物
在一態樣中，提供式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物其中A、B、C、D、R1、R2、R2’、X、Y、R3、Z及n係如上文所定義。
在一實施例中，R1係經一或多個選自由鹵素、C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之芳基。
在另一實施例中，R1係經一或多個選自由鹵素、C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之雜芳基。
在另一實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之芳基。
在另一實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之雜芳基。
在另一實施例中，R1係芳基，其中該芳基係經一或多個鹵素取代之苯基。
在另一實施例中，R1係芳基，其中該芳基係經兩個鹵素取代之苯基。
在另一實施例中，R1係芳基，其中該芳基係
在另一實施例中，X係SO2。
在另一實施例中，Y係H。
在另一實施例中，n為1。
在另一實施例中，R2係H。
在另一實施例中，R2’係H。
在另一實施例中，A、B、C及D中至少兩者係N。
在另一實施例中，A、B、C、D及其所連接之碳係 。
在另一實施例中，Z係H。
在另一實施例中，L1係C1-C3。
在另一實施例中，L1係CH2。
在另一實施例中，Ar1係經C1-C5烷基、CN及O-烷基中之一或多者取代之雜芳基。
在另一實施例中，Ar1係雜芳基，其中該雜芳基係經C1-C5烷基、CN及O-烷基中之一或多者取代之吡啶基。
在另一實施例中，Ar1係經C1-C5烷基、CN及O-烷基中之一或多者取代之吡啶嗪基。
在另一實施例中，Ar1係經C1-C5烷基、CN及O-烷基中之一或 多者取代之噻唑基。
在另一實施例中，噻唑基係於該噻唑基環之5位鍵合至L1：
在一實施例中，本發明包括其中任一氫原子可由氘原子替代之式I化合物。
在另一實施例中，亦提供式I互變異構物。
在另一態樣中，提供式Ia化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中：A、B、C及D獨立地係CR或N，前提條件為A、B、C或D中至少一者係N；R係獨立地選自由H、鹵素、C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群；R3係-L1-Ar1；L1係直鏈或支鏈C1-C5烷基；Z係H或C1-C5烷基；或Z及R3與其所連接之氮一起形成雜環；Ar1係視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代 之芳基：C1-C5烷基、CN及O-烷基；或Ar1係經一或多個選自由C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之雜芳基。
在另一實施例中，A、B、C及D中至少兩者係N。
在另一實施例中，A、B、C、D及其所連接之碳係
在另一實施例中，Z係H。
在另一實施例中，L1係C1-C3。
在另一實施例中，L1係CH2。
在另一實施例中，Ar1係經一或多個選自由C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之雜芳基。
在另一實施例中，Ar1係經一或多個選自由C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之吡啶基。
在另一實施例中，Ar1係經以下特徵基團中之一或多者取代之吡啶嗪基：C1-C5烷基、CN及O-烷基。
在另一實施例中，Ar1係經以下特徵基團中之一或多者取代之噻唑基：C1-C5烷基、CN及O-烷基。
在另一實施例中，Ar1係
在一說明性實施例中，式I化合物可為：5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶 -2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-4-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-(((3-氯-4-氟苯基)磺醯胺基)甲基)-N-(1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基)吡啶甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-4-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-(((3-氯-4-氟苯基)磺醯胺基)甲基)-N-(1,1-二氧橋四氫噻吩 -3-基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[1-(呋喃-2-基)乙基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噁唑-5-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(噻吩-3-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[2-(二甲胺基)乙基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[3-(二甲胺基)丙基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[4-(二甲胺基)丁基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲 基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[1-(噻吩-2-基)乙基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-4-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲 基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(呋喃-3-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡啶 -3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1R)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[2-(二甲胺基)乙基]吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-2-基甲基)嗒嗪-3-甲 醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1R)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(呋喃-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲 基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(呋喃-2-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-4-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(噻吩-2-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-4-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1R)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙 基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[1-(呋喃-2-基)乙基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(呋喃-3-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡嗪-2-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[3-(二甲胺基)丙基]吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[1-(噻吩-2-基)乙基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-5-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]嗒嗪 -3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,2-噁唑-5-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1R)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲 基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,2-噁唑-5-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[1-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲 基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-(((3-氯-4-氟苯基)磺醯胺基)甲基)-N-(1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基)菸鹼醯胺；5-[(2-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(5-氯-2-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(4-氯-3-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3,4-二氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3,5-二氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲基)苯]磺醯胺基甲基}吡啶-2-甲醯胺；5-[(3,5-二氯苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲 基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3,4-二氯苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嘧啶-2-甲醯胺；或5-[(2-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺。
使用所揭示化合物之方法
在一態樣中，本發明係關於並提供選擇性地調節含有NR2A次單元之NMDA受體之化合物，該等NMDA受體涵蓋含有兩種NR2A次單元之受體或含有一種NR2A次單元與一種其他NR2次單元之組合之受體(即，NR2A/NR2B、NR2A/NR2C或NRSA/NRSD受體)。本發明亦係關於該等化合物之治療用途。
本發明調節含NR2A之NMDA受體活性之化合物之一個治療用途係治療患有重度憂鬱症(MDD或抑鬱症)之患者。抑鬱症係長期經歷悲傷、絕望或無價值感達到顯著損害生活品質及職能能力之程度。現通常以選擇性血清素再回收抑制劑(SSRI)諸如百憂解(Prozac)、左洛複(Zoloft)及較新變體治療重度憂鬱症，但此等藥劑之效果有限。另一個問題係即便此等藥物有效時，可能延遲4-6週或更久才起效，在此段時間期間患者之自殺風險增加。因此，美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration)已在所有抗抑鬱藥上添加關於自殺風險之黑框警告。需要抗抑鬱效力更大且起效更快速之新藥劑。
本發明化合物之另一個治療用途係治療精神分裂症。精神分 裂症係衰弱性精神障礙，其涵蓋三個症狀域：正性(幻覺、妄想)、負性(畏縮)及認知性(認知能力普遍下降)。精神分裂症通常在成年期早期發病並出現正性症狀；然而，其係阻止患者在症狀初次發作後恢復正常活動之慢性認知缺陷且主要導致終身殘障。
鑑於含NR2A之NMDA受體在腦功能中之基本作用(參見上文)，本發明調節含NR2A之NMDA受體活性之化合物具有許多其他治療用途。本發明化合物可改善患有除精神分裂症以外之認知缺陷之個體(包括但不限於患有阿爾茲海默氏病(Alzheimer’s disease)之彼等)之認知功能。該等化合物亦可用於治療創傷後壓力症候群。本發明化合物可用於治療患有神經功能障礙之個體，包括但不限於患有帕金森氏病、亨汀頓氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症及癲癇病症之彼等。本發明化合物可用於治療患有除抑鬱症以外之情緒失常之個體，包括但不限於患有雙極性障礙、強迫症及其他焦慮病症之彼等。本發明化合物可用於治療經歷由腦發育異常引起之功能障礙之個體，包括但不限於患有自閉及自閉譜系病症、脆弱X染色體症候群、結節性硬化症、唐氏徵候群(Down’s syndrome)及其他形式之智慧障礙之彼等。該等化合物亦可用於治療由中樞神經系統感染、暴露於毒劑或其他異源物或天然存在之毒素導致之腦功能異常。
本發明包括治療疾病之方法，該等疾病包括但不限於阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、癲癇、精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症、神經發育障礙、自閉、亨汀頓氏病、中風、腦性麻痺、創傷性腦損傷、癡呆、進行性肌萎縮、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、小兒麻痺後症候群、脊髓癆、多發性硬化症、手臂周圍神經疾病、腿部周圍神經疾病、面神經麻痺、格林-巴列氏症候群(Guillian-Barre's syndrome)、弗裡德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)、夏柯-馬利- 杜斯病(Charcot-Marie-Tooth disease)、脊柱裂、水腦、唐氏徵候群、雷特症候群(Rett syndrome)、脆弱X染色體症候群、注意力缺失/過動症(ADHD)、陶氏症候群(Tourette’s syndrome)、結節性硬化症及舞蹈症。
中風係由血塊或導致腦局部缺血之出血而引起之局灶性腦供血不足。在美國，每年有約800,000人遭受中風且中風係長期殘障之首要原因。截至2050年，預計每年中風產生之經估算經濟負擔超過450億美元。頭部創傷引起對腦之機械性損害及局部缺血二者。
可用本發明化合物治療創傷性腦損傷(TBI)。TBI需要緊急加強醫學救援，在美國每年有約200,000人受其影響。人們亦日漸意識到由腦震盪引起之中度TBI之長期後果，據估計在美國每年有150萬人遭受腦震盪。所致殘障之社會總成本可能超過每年600億美元。TBI亦已逐漸被公認為自伊拉克及阿富汗返遣之軍人之‘署名損傷’，此等戰爭中多達18%之退伍軍人受其影響。據估計，每年用於此等退伍軍人之護理費可能接近10億美元。目前，可減少TBI及中風存活患者之殘障及社會成本之治療選擇極少。唯一可用療法tPA(其藉由恢復栓塞性中風後之腦灌注來減少腦組織損失)僅對2-3%之中風患者適用。其他預防或減少損傷後腦組織損失之方法已經失敗，主要因為腦損害發生迅速且無法在有效時間範圍內施予神經保護劑治療。
用於腦損傷存活者減少殘障並改善長期結果之一個新方法係藉由用本發明選擇性地抑制含有NR2A次單元之NMDA受體之化合物治療該等患者來促進腦損傷後之自然恢復過程。儘管腦損害係永久的，但腦損傷存活者通常部分地恢復所喪失功能，此緣於存活腦組織之再組織化而承擔受損組織之功能。此過程在機理上類似於發育期間之腦組織化，其包括突觸形成及強化。在發育期 間，含NR2B之NMDA受體佔支配地位以介導初始突觸形成及強化。NR2A受體後來佔支配地位以穩定成人腦中之突觸。然而，在成人腦損傷後，NR2A受體限制存活神經元間之突觸再形成。因此，抑制NR2A受體將減少此限制，藉此促進腦再組織化，從而促進損傷後之自然恢復過程。注意，由於NR2A抑制劑之機理係促進恢復，故用於開始治療之治療窗為腦損傷後天數，而非同神經保護療法之情形一樣為分鐘至小時。
在一實施例中，本發明抑制含NR2A之NMDA受體之化合物之一個治療用途係促進腦損傷後之功能恢復。腦受到損害會導致終身殘障。
在一實施例中，本發明抑制含NR2A之NMDA受體之化合物之另一個治療用途係治療患有雷特症候群之患者。雷特症候群(RTT)係一種嚴重的發育障礙，每10,000名女孩中便有1名受其影響。RTT由伴X染色體轉錄抑制子MECP2分裂所致。攜帶者在6-12個月時按正常軌跡發育且然後遭受發育倒退，留給其言語及手控制缺陷、癲癇以及自律缺陷。在小鼠中藉由MECP2之基因病變良好地複製了RTT之症狀。其中該等病變受限於前腦神經元之研究以及該等病變之病理生理學、神經化學及行為後果指示皮質發育之失敗或倒退導致RTT之許多(若非全部)症狀。因此，補救RTT之皮質功能障礙係明確的治療目標。鑑於NMDA受體在皮質發育中之基本作用(參見上文)，在新RTT治療劑之研發中NMDA受體係高度受關注之靶標。實際上證據表明，降低MeCP2基因已缺失之小鼠之NR2A受體表現水準之處理可補救由MeCP2病變引起之皮質功能障礙。實際上，降低NR2A表現可減輕許多由MeCP2缺失引起之功能及行為缺陷，並延長MeCP2敲除小鼠之壽命。可推測此等發現證明，研發本發明抑制含NR2A之NMDA受體調節劑之化合物可預防或延 遲RTT患者所遭受之發育倒退之後果。
在一實施例中，鑑於含NR2A之NMDA受體在腦功能中之基本作用(參見上文)，本發明抑制含NR2A之NMDA受體活性之化合物可具有許多其他治療用途。舉例而言，本發明化合物可改善患有認知缺陷之個體(包括但不限於患有阿爾茲海默氏病及精神分裂症之彼等)之認知功能。本發明化合物可用於治療患有神經功能障礙之個體，包括但不限於患有帕金森氏病、亨汀頓氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症及癲癇病症之彼等。本發明化合物可用於治療患有情緒失常之個體，包括但不限於患有抑鬱症、雙極性障礙、強迫症及其他焦慮病症之彼等。本發明化合物可用於治療經歷由腦發育異常引起之功能障礙之個體，包括但不限於患有自閉及自閉譜系病症、脆弱X染色體症候群、結節性硬化症、唐氏徵候群及其他形式之智慧障礙之彼等。該等化合物亦可用於治療由中樞神經系統感染、暴露於毒劑或其他異源物或天然存在之毒素導致之腦功能異常。
在一實施例中，本發明抑制含NR2A之NMDA受體之化合物之另一個治療用途係治療患有癌症(諸如黑色素瘤)之患者。所述化合物可用於治療其中含有NR2A次單元之NMDA受體在中樞神經系統外部表現並促成病理生理學的疾病。此可包括但不限於諸如癌症之疾病，且尤其包括黑色素瘤。在高百分比之黑色素瘤樣品(Wei,D’Meillo)中均出現NMDA受體之NR2A次單元之基因GRIN2A之突變，此強烈暗示在黑色素瘤之腫瘤發生、淤滯及/或轉移中NR2A活性異常。在活體內動物模型系統中阻斷NMDA受體可抑制黑色素瘤生長之發現驗證了此結論。此等人類基因資料及概念動物模型資料之證據一起證明了NR2A NAM在黑色素瘤之治療中之用途。
可投與有效量之所揭示化合物來治療或預防受試者之病症及 /或預防其發生。
所揭示化合物之投與可經由用於治療劑之任何投與模式達成。此等模式包括全身或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、透皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或表面投與模式。
端視預期投與模式，所揭示組合物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如(例如)注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、定時釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、散劑、液體、懸浮液或諸如此類，有時呈單位劑量且與慣用醫藥實踐一致。同樣，其亦可呈靜脈內(推注及輸注二者)、腹膜內、皮下或肌內形式，按熟習醫藥領域者所熟知之所有使用形式投與。
說明性醫藥組合物係包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載體之錠劑及明膠膠囊，該等載體為諸如a)稀釋劑，例如，純化水、甘油三酯油(諸如氫化或部分氫化植物油、或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花籽油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA、或其酯或甘油三酯或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；以及用於錠劑者；c)黏合劑(視需要)，例如，矽酸鎂鋁、澱粉漿、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖類(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯基吡咯啶酮；d)崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；e)吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、 capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強該化合物吸收之試劑，諸如環糊精、羥基丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體(尤其可注射)組合物可例如藉由溶解、分散等製備。例如，將所揭示化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑(諸如(例如)水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及諸如此類)中或與其混合，藉此形成可注射等滲溶液或懸浮液。諸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白質等蛋白質可用於穩定所揭示化合物。
所揭示化合物亦可調配成栓劑，該栓劑可自脂肪性乳液或懸浮液製備；使用聚烷二醇諸如丙二醇作為載體。
所揭示化合物亦可以脂質體遞送系統(諸如小單室囊泡、大單室囊泡及多室囊泡)形式投與。脂質體可由含有膽固醇、硬脂胺或磷酯醯膽鹼之多種磷脂形成。在一些實施例中，將脂質組分之膜與藥物水溶液水合為包封該藥物之形成脂質層，如美國專利第5,262,564號中所述。
所揭示化合物亦可藉由使用單株抗體作為與所揭示化合物偶聯之個別載體而遞送。所揭示化合物亦可作為可靶向藥物載體與可溶性聚合物偶聯。該等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經棕櫚醯殘基取代之聚環氧乙烷聚離胺酸。此外，所揭示化合物可與可用於達成藥物控釋之一類生物可降解聚合物偶聯，例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚腈基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。在一實施例中，所揭示化合物並未與聚合物(例如，聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共價結合。
非經腸可注射投與通常用於皮下、肌內或靜脈內注射及輸 注。注射劑可以慣用形式製備，如液體溶液或懸浮液或適於在注射前溶於液體中之固體形式。
可分別按照慣用混合、造粒或包衣方法製備組合物，且本發明醫藥組合物可含有以重量計或以體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物。
根據多種因素選擇利用所揭示化合物之劑量方案，該等因素包括患者之類型、種類、年齡、體重、性別及醫學病況；待治療病況之嚴重程度；投與途徑；患者之腎功能或肝功能；及所採用之特定揭示化合物。業內一般技術人員中之醫師或獸醫可易於確定並開予預防、對抗或阻止病況進展所需有效量之藥物。
在另一實施例中，當用於所示作用時，所揭示化合物之有效劑量數量在每日約0.5mg至約5000mg所揭示化合物範圍內，或視該病症之每次發作之需要。活體內或活體外使用之組合物可含有約0.5mg、5mg、20mg、50mg、75mg、100mg、150mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、2500mg、3500mg或5000mg所揭示化合物，或在劑量列表中之一個量至另一量之範圍內。在一實施例中，該等組合物呈可刻痕之錠劑形式。
製備方法
式I化合物可自式II化合物製備：
其中取代基R1、X、Y、R2、R2’、n、A、B、C及D具有如在式I中所理解之含義，藉由在鹼存在下以碳二亞胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺)活化式II化合物之羧酸部分後使式II化合物與式III之胺反應來達成。
R3-NH-Z
III
式II化合物可自式IV化合物製備：
其中取代基R1、X、Y、R2、R2’、n、A、B、C及D具有如在式I中所理解之含義，此藉由使式IV化合物鹼性水解來達成。
式II化合物可藉由使式V化合物：
其中取代基Y、R2、R2’、n、A、B、C及D具有如在式I中所理解之含義，與式VI之醯鹵或磺醯鹵：
R1X-鹵基
VI
其中取代基R1及X具有如在式I中所理解之含義，在鹼(例如，三乙胺)存在下反應來製備。
實例
藉由以下實例及合成方案來進一步說明本發明，該等實例及合成方案不欲理解為使本發明之範疇或精神受限於本文所述特定程序。應理解，提供該等實例以說明某些實施例且因此並非意欲限制本發明之範疇。應進一步理解，可訴諸於各種其他實施例、修改及其等效內容，在不背離本發明之精神及/或所附申請專利範圍之範疇之情況下，其本身可提示熟習此項技術者。
實例1--5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-2-甲醯胺之製備
步驟-1 ：5-氰基吡啶甲酸甲酯之製備
向5-溴吡啶甲酸甲酯(10g,46mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(90mL)中之經攪拌溶液中添加氰化銅(8.3g,92mmol)且在170℃下回流3h。以冷水(200ml)稀釋反應混合物且以乙酸乙酯(5公升)萃 取。藉由過濾去除不溶物質且以乙酸乙酯(1公升)萃取濾液。蒸發合併之乙酸乙酯層直至體積變為1公升。以冷水(250mL×4)、鹽水(250ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以提供粗化合物，藉由矽膠管柱層析使用己烷中之42%乙酸乙酯將其純化以提供灰白色固體狀標題化合物5-氰基吡啶甲酸甲酯(2.7g，產率36%)。計算值M+H：163.04；實驗值M+H：163.2。
步驟-2 ：5-(胺甲基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽之製備
向5-氰基吡啶甲酸甲酯(2.4g,14mmol)於乙醇(60mL)中之溶液中添加濃鹽酸(10.3mL)，接著添加10% Pd/C(0.4g)。對反應容器抽真空且以氫氣回填3次且然後攪拌總共3h。經由矽藻土過濾該溶液，且以甲醇沖洗濾墊。蒸發濾液且以乙醚：乙醇混合物(10：1)進行重結晶以獲得淺黃色固體狀標題化合物5-(胺甲基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(2.6g，產率89%)。計算值M+H：167.07；實驗值M+H：167.20。
步驟-3 ：5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯之製備
在0℃下向5-(胺甲基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(2.6g,12mmol)於二氯甲烷(780mL)中之經攪拌溶液中分別添加三乙胺(5.3mL,38mmol)及3-氯-4-氟苯-1-磺醯氯(2.9g,12mmol)且在0℃下攪拌4h。 以水稀釋反應混合物且以二氯甲烷萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以提供粗化合物，藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷中之30%乙酸乙酯將其純化以獲得灰白色半固體狀標題化合物5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(2.1g，產率45%)。計算值M+H：359.02；實驗值M+H：359.20。
步驟-4 ：5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸之製備
向5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(1.5g,4mmol)於甲醇(70mL)中之經攪拌溶液中添加1M氫氧化鉀溶液(21mL,20mmol)且在室溫下攪拌4h。蒸發反應混合物且使用1N鹽酸溶液(pH：2)酸化以得到固體。濾出所獲得固體且以乙醚及戊烷洗滌以得到灰白色固體狀標題化合物5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸(1.3g，產率90%)。計算值M+H：345.00；實驗值M+H：345.20。
步驟-5 ：5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-2-甲醯胺之製備
向5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸(0.050g, 0.15mmol)及2-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺(0.021g,0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加三乙胺(0.040mL,0.29mmol)及1-丙烷膦酸環酐(0.185mL,0.290莫耳)且將所得懸浮液在室溫下攪拌18h。完成反應後(藉由TLC監測)，以水(2mL)稀釋反應物質。以乙酸乙酯(5mL×3)萃取有機化合物，以鹽水(10mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到粗物質，藉由製備型HPLC將其純化以得到灰白色固體狀標題化合物5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-2-甲醯胺(0.021g，產率99.94%)。計算值M-H：476.09；實驗值M-H：476.27。
實例2--6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶-3-甲醯胺之製備
步驟-1 ：6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯之製備
向6-甲基菸鹼酸甲酯(0.5g,3.31mmol)於四氯化碳(15mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(0.647g,3.63mmol)，接著添加偶氮雙異丁腈(0.054g,0.33mmol)。將反應混合物在75℃下加熱18h。以二氯甲烷稀釋反應混合物，以水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷中之50%乙酸乙酯來純化粗製物以提供淺褐色固體狀6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.28g，產率37%)。計算值M+H：229.97；實驗值M+H：230.01。
步驟-2 ：6-(胺甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽之製備
向6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.28g,1.22mmol)於氯仿(20mL)中之溶液中添加六亞甲基四胺(0.175g,1.24mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌18h。濾出所形成固體且乾燥。將該固體懸浮於甲醇(20mL)中，添加濃鹽酸(0.3mL)且將反應混合物在75℃下加熱3h。濃縮反應混合物，以乙醚研磨殘餘物且乾燥以提供淺褐色固體狀6-(胺甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.4g，粗製物)。計算值M+H：167.07；實驗值M+H：167.0。
步驟-3 ：6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯之製備
向6-(胺甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.4g,1.67mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三乙胺(1.2mL,8.37mmol))，接著添加4-氟-3-氯苯磺醯氯(0.24mL,1.67mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18h。以二氯甲烷稀釋反應混合物，以水洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷中之40%乙酸乙酯來純化粗製物以提供淺褐色固體狀標題化合物6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.22g，產率37%)。計算值M+H：359.02；實驗值M+H：359.1。
步驟-4 ：6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸之製備
向6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.22g,0.61mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加1M氫氧化鉀溶液(0.172g,3.07mmol)且將反應混合物在50℃下加熱1h。濃縮反應混合物，以水稀釋殘餘物且以1.5M鹽酸酸化至pH 6且濾出所分離固體。以冰水洗滌沈澱物且乾燥以提供淺褐色固體狀6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸(0.2g，產率94%)。計算值M+H：345.0；實驗值M+H：345.0。
步驟-5 ：6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶-3-甲醯胺之製備
在0℃下向6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸(0.1g,0.29mmol)及三乙胺(0.12ml,0.87mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(0.084g,0.44mmol)及1-羥基苯并三唑(0.047g,0.35mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min。將噻唑-5-基甲胺(0.044g,0.29mmol)於二氯甲烷 中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在室溫下攪拌18h。以二氯甲烷稀釋反應混合物，以水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷中之2%甲醇來純化粗製物以提供灰白色固體狀標題化合物6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶-3-甲醯胺(0.025g,20%)。計算值M+H：441.02；實驗值M+H：441.1。
實例3--5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
步驟-1 ：5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯之製備
在室溫下向5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(0.5g,3.28mmol)於乙酸(5ml)中之溶液中添加溴(0.19mL,3.61mmol)。將反應混合物在80℃下加熱45min。濃縮反應混合物以去除乙酸。以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化殘餘物且以乙酸乙酯萃取。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷中之20%乙酸乙酯來純化粗製物以提供淺褐色液體狀標題化合物5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.3g,40%)。計算值M+H：230.97；實驗值M+H：231.0。
步驟-2 ：5-(胺甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯鹽酸鹽之製備
向5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.15g,0.65mmol)於氯仿(10mL)中之溶液中添加六亞甲基四胺(0.093g,0.66mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌18h。濾出所形成固體且乾燥。將該固體懸浮於 甲醇(10mL)中，添加濃鹽酸(0.3ml)且將反應混合物在75℃下加熱3h。濃縮反應混合物，以乙醚研磨殘餘物且乾燥以提供淺褐色固體狀標題化合物5-(胺甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.15g，粗製物)。計算值M+H：168.07；實驗值M+H：168.1。
步驟-3 ：5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯之製備
向5-(胺甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(4g,19.73mmol)於二氯甲烷(200mL)中之懸浮液中添加三乙胺(14mL,98.68mmol)，接著添加4-氟-3-氯苯磺醯氯(2.81mL,19.73mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。然後以二氯甲烷稀釋反應混合物，以水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷中之40%乙酸乙酯來純化粗製物以提供淺褐色固體狀標題化合物5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.5g,21%)。計算值M+H：360.01；實驗值M+H：360.1。
步驟-4 ：5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡嗪-2-甲酸之製備
向5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.5g,1.39mmol)於甲醇(30mL)中之溶液中添加1M氫氧化鉀溶液(7mL,6.96mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1h。濃縮反應混合物且以水稀釋殘餘物，以1.5M鹽酸酸化至pH 6且濾出所分離固體。以 冰水洗滌沈澱物且乾燥以提供淺褐色固體狀標題化合物5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡嗪-2-甲酸(0.45g,94%)。計算值M+H：346.0；實驗值M+H：346.0。
步驟-5 ：5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
在0℃下向5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)吡嗪-2-甲酸(0.12g,0.35mmol)及三乙胺(0.15mL,1.04mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(0.1g,0.52mmol)及1-羥基苯并三唑(0.056g,0.42mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min。將噻唑-5-基甲胺(0.04g,0.35mmol)於二氯甲烷中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在室溫下攪拌18h。以二氯甲烷稀釋反應混合物，以水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷中之2%甲醇來純化粗製物以提供灰白色固體狀標題化合物5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.045g,30%)。計算值M+H：442.01；實驗值M+H：442.1。
實例4--6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺之製備
步驟-1 ：6-(溴甲基)嗒嗪-3-甲酸甲酯之製備
向6-甲基嗒嗪-3-甲酸甲酯(0.1g,0.66mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(0.14g,0.79mmol)，接著添加偶氮雙異丁腈(0.010g,0.07mmol)。將反應混合物在80℃下加熱45min。以水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷中之10%乙酸乙酯來純化粗製物以提供淺褐色固體狀標題化合物6-(溴甲基)嗒嗪-3-甲酸甲酯(0.08g，產率53%)。計算值M+H：230.97；實驗值M+H：231。
步驟-2 ：6-(胺甲基)嗒嗪-3-甲酸甲酯鹽酸鹽之製備
向6-(溴甲基)嗒嗪-3-甲酸甲酯(0.08g,0.35mmol)於氯仿(5mL)中之溶液中添加六亞甲基四胺(0.05g,0.35mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌18h。濾出所形成固體且乾燥。將該固體懸浮於甲醇(5mL)中，添加濃鹽酸(0.15mL)且將反應混合物在75℃下加 熱3h。濃縮反應混合物，以乙醚研磨殘餘物且乾燥以提供淺褐色固體狀標題化合物6-(胺甲基)嗒嗪-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.08g，粗製物)。計算值M+H：168.07；實驗值M+H：168.2。
步驟-3 ：6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)嗒嗪-3-甲酸甲酯之製備
向6-(胺甲基)嗒嗪-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(4.75g,19.87mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加三乙胺(14mL,99.37mmol))，接著添加4-氟-3-氯苯磺醯氯(2.83mL,19.87mmol)。在室溫下攪拌18h後，以二氯甲烷稀釋反應混合物，以水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷中之3%甲醇來純化粗製物以提供淺褐色固體狀標題化合物6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)嗒嗪-3-甲酸甲酯(2.9g，產率40%)。計算值M+H：360.01；實驗值M+H：360.1。
步驟-4 ：6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)嗒嗪-3-甲酸之製備
向6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)嗒嗪-3-甲酸甲酯(0.2g,0.56mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加1M氫氧化鉀溶液(0.158g,2.78mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3h。濃縮反應混合物且以水稀釋殘餘物。以1.5M鹽酸將其酸化至pH 6且以乙酸乙酯萃取。乾燥合併之有機層且濃縮。以乙醚研磨粗製物且乾燥以提供 淺褐色固體狀標題化合物6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)嗒嗪-3-甲酸(0.15g，產率78%)。計算值M+H：346.0；實驗值M+H：346。
步驟-5 ：6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺之製備
向在0℃下冷卻之6-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)嗒嗪-3-甲酸(0.07g,0.20mmol)、噻唑-5-基甲胺(0.031g,0.20mmol)及三乙胺(0.23mL,1.61mmol)之溶液中添加1-丙烷膦酸環酐溶液(0.46mL,0.61mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌18h。以二氯甲烷稀釋反應混合物，以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷中之5%甲醇來純化粗製物以提供灰白色固體狀標題化合物6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺(0.041g，產率46%)。計算值M+H：442.01；實驗值M+H：442.1。
實例5--5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-甲醯胺之製備
步驟-1 ：5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯之製備
將5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(5g,23.04mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(90mL)中之溶液以氬氣吹掃10min。添加氰化鋅(2.03g,17.28mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.562g,1.01mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.464g,0.51mmol)且將反應混合物在130℃下加熱1.5h。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷中之30%乙酸乙酯來純化粗製物以提供褐色固體狀標題化合物5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯(2.35g，產率56%)。計算值M+H：164.04；實驗值M+H：164.1。
步驟-2 ：5-氰基-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-甲醯胺之製備
將5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.6g,3.68mmol)及吡啶-3-基甲胺 (1.2g,11.03mmol)於乙醇中之混合物在75℃下在微波條件下加熱1h。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷中之5%甲醇來純化殘餘物以提供灰白色固體狀標題化合物甲基5-氰基-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-甲醯胺(0.401g，產率45%)。計算值M+H：240.08；實驗值M+H：240.1。
步驟-3 ：5-(胺甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-甲醯胺鹽酸鹽之製備
向甲基5-氰基-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-甲醯胺(0.1g,0.41mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加濃鹽酸(0.1mL)，接著添加10% Pd/C(0.05g)。對反應容器抽真空且以氫氣回填3次且然後攪拌6h。經由矽藻土過濾該溶液，且以甲醇沖洗濾墊。蒸發濾液且以乙醚：乙醇混合物(10：1)重結晶以獲得淺褐色半固體狀標題化合物5-(胺甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(0.08g，粗製物)。計算值M+H：244.11；實驗值M+H：244.2。
步驟-4 ：5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-甲醯胺之製備
向5-(胺甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(0.08g,0.29mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加三乙胺(0.09g,0.86mmol)。將反應混合物冷卻至0℃且添加4-氟-3-氯苯磺醯氯(0.04g,0.17mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌4h。以二氯甲烷 稀釋反應混合物，以水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(分析條件：管柱：Xbridge C8(250mm×4.6mm×5μm)，流動相(A)：含0.01% TFA之水，流動相(B)：乙腈，流速：1.0mL/min，梯度T/%B：0/20、10/70、25/70、27/20、30/20)來純化粗製物以提供灰白色固體狀標題化合物5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-甲醯胺(0.019g，產率15%)。計算值M+H：436.06；實驗值M+H：436.3。
實例6--5-((3,5-二氟苯甲醯胺基)甲基)-N-(噻唑-5-基甲基)吡啶甲醯胺之製備
步驟-1：5-溴吡啶甲酸甲酯之製備
在0℃下向5-溴吡啶甲酸(5g,24.7mmol)於甲醇(50mL)中之溶液中添加濃硫酸(1mL)且將所得溶液在60℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)中且以飽和碳酸氫鈉溶液(200mL×2)、鹽水(300mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以提供灰白色固體狀標題化合物5-溴吡啶甲酸甲酯(5.1g，粗製物)，其未經一步純化即用於下一步驟。計算值M+H：216.03；實驗值M+H：216.01。
步驟-2 ：5-氰基吡啶甲酸甲酯之製備
在室溫下向5-溴吡啶甲酸甲酯(5g,23.25mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(40mL)中之溶液中添加氰化銅(I)(4.23g,47.5mmol)且將所得懸浮液在170℃下攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰冷水(300mL)中且以二氯甲烷(300mL×3)萃取。以鹽水(500mL×2)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得粗物質，藉由管柱層析使用100-200目矽膠以己烷中之40%乙酸乙酯將其純化以提供淺黃色固體狀標題化合物5-氰基吡啶甲酸甲酯(0.7g，產率19%)。計算值M+H：163.04；實驗值M+H：163.05。
步驟-3 ：5-(胺甲基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽之製備
向5-氰基吡啶甲酸甲酯(0.6g,3.7mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中添加Pd/C(0.20g)及濃鹽酸(2mL)且將所得懸浮液在室溫及 氫氣氣氛下攪拌3h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空下濃縮所獲得濾液以提供淺黃色膠狀標題化合物5-(胺甲基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(0.370g，產率49%)，其未經一步純化即用於下一步驟。計算值M+H：167.05；實驗值M+H：167.02。
步驟-4 ：5-((3,5-二氟苯甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯之製備
向5-(胺甲基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(0.050g,0.24mmol)及3,5-二氟苯甲酸(0.034g,0.24mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加1-丙烷膦酸酐(乙酸乙酯中之50%溶液，0.4mL,0.72mmol)及三乙胺(0.5mL,0.48mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌6h。將反應混合物傾倒至冰冷水(5mL)中且以乙酸乙酯(10mL×3)萃取。以鹽水(20mL×2)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得粗物質，藉由管柱層析使用100-200目二氧化矽以二氯甲烷中之4%甲醇將其純化以提供灰白色固體狀標題化合物5-((3,5-二氟苯甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.035g，產率47%)。計算值M+H：307.18；實驗值M+H：307.22。
步驟-5 ：5-((3,5-二氟苯甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸之製備
向5-((3,5-二氟苯甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.035g,0.114mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中添加1M氫氧化鉀溶液(2mL)且將所得懸浮液在室溫下攪拌1h。在真空下濃縮反應混合物且將所獲 得殘餘物溶解於水(1mL)中。藉由1N鹽酸將水層酸化至pH 7且以二氯甲烷中之10%甲醇(15mL×3)萃取。以鹽水(20mL×2)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以提供灰白色固體狀標題化合物5-((3,5-二氟苯甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸(0.030g，產率91%)，其未經一步純化即用於下一步驟。計算值M+H：293.06；實驗值M+H：293.26。
步驟-6 ：5-((3,5-二氟苯甲醯胺基)甲基)-N-(噻唑-5-基甲基)吡啶甲醯胺之製備
向5-((3,5-二氟苯甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸(0.030g,0.10mmol)及(2-甲基噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(0.018g,0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加1-丙烷膦酸酐(乙酸乙酯中之50%溶液，0.2mL,0.33mmol)及三乙胺(0.1mL,0.2mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰冷水(10mL)中且以二氯甲烷(10mL×3)萃取。以鹽水(20mL×2)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得粗物質，藉由管柱層析使用100-200目二氧化矽以二氯甲烷中之3%甲醇將其純化以提供灰白色固體狀標題化合物5-((3,5-二氟苯甲醯胺基)甲基)-N-(噻唑-5-基甲基)吡啶甲醯胺(0.018g，產率41%)。計算值M+H：403.43；實驗值M+H：403.02。
實例7--5-((4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡啶甲醯胺之製備
步驟-1 ：5-(((4-氟苯基)磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯之製備
在0℃下向5-(胺甲基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(0.050g,0.24mmol)及4-氟苯磺醯氯(0.046g,0.24mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三乙胺(0.1mL,0.48mmol)且將所得溶液在室溫下攪拌1h。然後以水(10mL)稀釋反應混合物且以二氯甲烷(5mL×3)萃取。以飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以得到粗物質，藉由管柱層析使用100-200目二氧化矽以己烷中之60%乙酸乙酯將其純化以提供淺綠色膠狀標題化合物5-(((4-氟苯基)磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.032g,21%)。計算值M+H：325.06；實驗值M+H：325.11。
步驟-2 ：5-(((4-氟苯基)磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸之製備
向5-(((4-氟苯基)磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸酯(0.032g,0.09mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中添加1M氫氧化鉀溶液(2mL)且將所得懸浮液在室溫下攪拌1h。在真空下濃縮反應混合物且將所獲得殘餘物溶解於水(1mL)中，以1N鹽酸酸化至pH=7且以二氯甲烷中之10%甲醇(15mL×3)萃取。以鹽水(20mL×2)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以提供灰白色固體狀標題化合物5-(((4-氟苯基)磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸(0.020g，產率61%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。計算值M+H：311.04；實驗值M+H：311.06。
步驟-3 ：5-((4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡啶甲醯胺之製備
向5-(((4-氟苯基)磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸(0.020g,0.06mmol)及(2-甲基噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(0.01g,0.06mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加1-丙烷膦酸酐(乙酸乙酯中之50%溶液，0.2mL,0.133mmol)及三乙胺(0.1mL,0.133mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰冷水(10mL)中且以二氯甲烷(10mL×3)萃取。以鹽水(20mL×2)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得粗物質，藉由製備型HPLC(分析條件：管柱：Xbridge C18(19mm×250mm×5μm)，流動相(A)：含5mM乙酸銨之水，流動相(B)：HPLC級乙腈。溶離梯度：0-20min，A中之5-95% B)將其純化以提供灰白色固體狀標題化合物5-((4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-N-((2-甲 基噻唑-5-基)甲基)吡啶甲醯胺(0.002g，產率7%)。計算值M+H：421.07；實驗值M+H：421.11。
實例8--5-((5-氯-2-氟苯甲醯胺基)甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
步驟-1 ：5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯之製備
在室溫下向5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(10g,65.7mmol)於乙酸(200mL)中之溶液中添加溴(3.72ml,72.2mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1h且濃縮以去除乙酸。以碳酸氫鈉溶液鹼化殘餘物且以乙酸乙酯(300mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷中之21%乙酸乙酯作為溶離液來純化粗製物，以提供褐色固體狀標題化合物5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(7.08g，產率46%)。計算值M+H：232.05；實驗值M+H：232。
步驟-2 ：5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸之製備
向5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.5g,2.16mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中添加三甲基矽醇鉀(0.11g,0.80mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌45分鐘。以水(30mL)稀釋反應混合物，以 1.5M鹽酸(pH 2-3)酸化且以乙酸乙酯(50mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷中之3%甲醇作為溶離液來純化粗製物，以提供黃色固體狀標題化合物5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸(0.174g，產率37%)。計算值M+H：218.02；實驗值M+H：218.1。
步驟-3 ：5-(疊氮基甲基)吡嗪-2-甲酸之製備
向5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸(2g,9.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.718g,11.05mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌1.5h。以水(70mL)稀釋反應混合物且以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空下濃縮以提供黃色固體狀標題化合物5-(疊氮基甲基)吡嗪-2-甲酸(1g，產率60%)。計算值M-H：178.14；實驗值M-H：178.1。
步驟-4 ：5-(疊氮基甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
向5-(疊氮基甲基)吡嗪-2-甲酸(0.500g,2.79mmol)及(2-甲基噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(0.457g,2.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1-丙烷膦酸酐(乙酸乙酯中之50%溶液，3.5mL,5.58mmol)及三乙胺(0.7mL,5.58mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌4h。將反應混合物傾倒至冰冷水(20mL)中且以乙酸乙酯(50mL×3)萃取。以鹽水(100mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得粗物質，藉由管柱層析使用100-200 目矽膠以己烷中之40%乙酸乙酯將其純化以提供淺黃色固體狀標題化合物5-(疊氮基甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.320g，產率40%)。計算值M+H：290.07；實驗值M+H：290.22。
步驟-5 ：5-(胺甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
向5-(疊氮基甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.360g,1.24mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加Pd/C(0.036g)且將所得溶液在室溫及氫氣氣氛下攪拌1h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮所獲得濾液以提供淺綠色半固體狀標題化合物5-(胺甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.270g，粗製物)，其未經進一步純化即用於下一步驟。計算值M+H：264.08；實驗值M+H：264.11。
步驟-6 ：5-((5-氯-2-氟苯甲醯胺基)甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
向5-(胺甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.050g,0.19mmol)及5-氯-2-氟苯甲酸(0.033g,0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加1-丙烷膦酸酐(乙酸乙酯中之50%溶液，0.4mL,0.38mmol)及三乙胺(0.1mL,0.38mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌4h。然後將反應混合物傾倒至冰冷水(20mL)中且以乙酸乙酯(10mL×3)萃取。以鹽水(20mL)洗滌合併之 有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得粗物質，藉由製備型HPLC(分析條件：管柱：Xbridge C18(19mm×250mm×5μm)，流動相(A)：含5mM乙酸銨之水，流動相(B)：HPLC級乙腈。溶離梯度：0-20min，A中之5-95% B)將其純化以提供灰白色固體狀標題化合物5-((5-氯-2-氟苯甲醯胺基)甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.009g，產率11%)。計算值M+H：420.06；實驗值M+H：420.13。
實例9--5-(((3,5-二氟苯基)磺醯胺基)甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
在0℃下向5-(胺甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.070g,0.26mmol)及3,5-二氟苯磺醯氯(0.056g,0.26mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三乙胺(0.1mL,0.53mmol)且將所得溶液在室溫下攪拌1h。以水(20mL)稀釋反應混合物且以二氯甲烷(15mL×3)萃取。以飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)、鹽水(20mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以得到粗物質，藉由製備型HPLC(分析條件：管柱：Xbridge C18(19mm×250mm×5μm)，流動相(A)：含5mM乙酸銨之水，流動相(B)：HPLC級乙腈。溶離梯度：0-20min，A中之5-95% B)將其純化以提供灰白色固體狀標題化合物5-(((3,5-二氟苯基)磺醯胺基)甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.013g，產率12%)。計算值M+H：440.06；實驗值M+H：440.13。
實例10--5-((3-氯-2-甲基苯甲醯胺基)甲基)-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
步驟-1 ：5-氯-6-甲基吡嗪-2-甲酸之製備
將5-氯-6-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(1g,5.37mmol)及三甲基矽醇鉀(1.3g,10.7mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液在70℃及微波 輻照下攪拌20分鐘。然後，以1N鹽酸將反應混合物酸化至pH 3且以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。以鹽水(200mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以提供淺黃色固體狀標題化合物5-氯-6-甲基吡嗪-2-甲酸(0.800g，粗製物)，其未經進一步純化即用於下一步驟。計算值M+H：173.03；實驗值M+H：173.33。
步驟-2 ：5-氯-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
向5-氯-6-甲基吡嗪-2-甲酸(0.800g,4.6mmol)及(2-甲基噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(0.760g,4.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加1-丙烷膦酸酐(乙酸乙酯中之50%溶液，8.8mL,13.8mmol)及三乙胺(1.2mL,9.2mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌4h。然後將反應混合物傾倒至冰冷水(100mL)中且以乙酸乙酯(100mL×3)萃取。以鹽水(200mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以提供淺黃色固體狀標題化合物5-氯-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.900g，粗製物)，其未經一步純化即用於下一步驟。計算值M+H：283.03；實驗值M+H：283.33。
步驟-3 ：5-氰基-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
向5-氯-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.900g,3.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中之溶液中添加 氰化鋅(0.740g,6.38mmol)且將反應混合物以氮氣吹掃10分鐘。然後添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0.500g,0.54mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.88g,1.5mmol)且將所得混合物在130℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰冷水(50mL)中且以乙酸乙酯(100mL×3)萃取。以鹽水(200mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得粗物質，藉由管柱層析使用100-200目二氧化矽以己烷中之70%乙酸乙酯將其純化以提供淺黃色固體狀標題化合物5-氰基-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.500g，產率57.4%)。計算值M+H：274.07；實驗值M+H：274.10。
步驟-4 ：5-(胺甲基)-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽之製備
向5-氰基-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.500g,1.83mmol)於甲醇(30mL)中之溶液中添加Pd/C(0.400g)及濃鹽酸(2.5mL)且將所得懸浮液在室溫及氫氣氣氛下攪拌3h。然後經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空下濃縮所獲得濾液以提供淺黃色膠狀標題化合物5-(胺甲基)-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽(0.460g，粗製物)，其未經一步純化即用於下一步驟。計算值M+H：278.07；實驗值M+H：278.14。
步驟-5 ：5-((3-氯-2-甲基苯甲醯胺基)甲基)-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
向5-(胺甲基)-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽(0.100g,0.36mmol)及3-氯-2-甲基苯甲酸(0.048g,0.36mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加1-丙烷膦酸酐(乙酸乙酯中之50%溶液，0.6mL,0.63mmol)及三乙胺(0.1mL,0.63mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌2h。將反應混合物傾倒至冰冷水(20mL)中且以二氯甲烷(10mL×3)萃取。以鹽水(20mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以獲得粗物質，藉由製備型HPLC(分析條件：管柱：Xbridge C18(19mm×250mm×5μm)，流動相(A)：含5mM乙酸銨之水，流動相(B)：HPLC級乙腈。溶離梯度：0-20min，A中之5-95% B)將其純化以提供灰白色固體狀標題化合物5-((3-氯-2-甲基苯甲醯胺基)甲基)-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.013g，產率13%)。計算值M+H：430.07；實驗值M+H：430.11。
實例11--5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
向在0℃下冷卻之6-(胺甲基)-5-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.06g,0.191mmol)及三乙胺(0.07mL,0.573mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中逐滴添加3-氯-4-氟苯-1-磺醯氯(0.026g,0.114mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌16h。以水(20mL)稀釋反應混合物且以二氯甲烷(30mL×3)萃取。以鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以得到粗物質，藉由製備型HPLC(分析條件：管柱：Xbridge C8(250mm×4.6mm×5μm)，流動相(A)：水，流動相(B)：乙腈，流速：1.0mL/min，T/%B：0/20、10/70、25/70、27/20、30/20)將其純化以提供白色固體狀標題化合物5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-6-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.005g，產率5%)。計算值M+H：470.94；實驗值M+H：470.1。
實例12--5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
步驟-1 ：5-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2,3-二甲腈之製備
向在50℃下加熱之2,3-二胺基順丁烯腈(20g,185.013mmol)於水(400mL)中之溶液中逐滴添加2-側氧基丁酸甲酯(21.48g,185.013mmol)且將反應混合物在相同溫度下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫且使沈澱物隔夜。濾出所形成固體，以正戊烷洗滌且乾燥以提供褐色固體狀標題化合物5-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2,3-二甲腈(27g，產率84%)。計算值M-H：173.16；實驗值M-H：173.2。
步驟-2 ：6-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸鹽酸鹽之製備
將5-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2,3-二甲腈(32g,183.908mmol)及濃鹽酸(320mL)之混合物回流4h。濃縮反應混合物且乾燥。以乙醚洗滌殘餘物以提供淺褐色固體狀標題化合物6-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸鹽酸鹽(28g，粗製物)。該化合物未經進一步純化按原樣用於下一步驟。計算值M+H：169.15；實驗值M+H：169.1。
步驟-3 ：6-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯之製備
在-20℃至-10℃下將亞硫醯氯(23mL,316.668mmol)逐滴添加至甲醇(650mL)中且將該溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。然後添加6-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸鹽酸鹽(14g,68.627mmol)且將反應混合物回流2h。濃縮該溶液；以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化殘餘物且以乙酸乙酯(300mL×2)萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供粗化合物，藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷中之5%甲醇將其純化以獲得淺褐色固體狀標題化合物6-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(6.7g，產率54%)。計算值M+H：183.18；實驗值M+H：183.1
步驟-4 ：5-氯-6-乙基吡嗪-2-甲酸甲酯之製備
將6-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(6.7g,36.776mmol)、氧氯化磷(35mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)之混合物回流2h。將經冷卻反應混合物傾倒至冰水中且以氯仿(200mL×2)萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在 真空下濃縮以提供粗化合物，藉由矽膠管柱層析使用己烷中之15%乙酸乙酯將其純化以獲得無色液體狀標題化合物5-氯-6-乙基吡嗪-2-甲酸甲酯(6.2g，產率84%)。計算值M+H：201.62；實驗值M+H：201.1。
步驟-5 ：5-氯-6-乙基吡嗪-2-甲酸之製備
向5-氯-6-乙基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.5g,7.50mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中添加三甲基矽醇鉀(1.935g,15.00mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。以水(60mL)稀釋反應混合物，以1.5N鹽酸酸化且以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供淺褐色半固體狀標題化合物5-氯-6-乙基吡嗪-2-甲酸(1.2g，產率86%)。計算值M+H：187.60；實驗值M+H：187.0。
步驟-6 ：5-氯-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
在0℃下向5-氯-6-乙基吡嗪-2-甲酸(1.1g,5.894mmol)及三乙胺(2.5ml,17.684mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(1.697g,8.84mmol)及1-羥基苯并三唑(0.955g,7.07mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將(2-甲基噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(0.972g,5.894mmol)及三乙胺(2.5ml,17.684mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在室溫下攪拌18h。以二氯甲烷(100mL)稀釋反應混合 物，以水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷中之3%甲醇來純化粗製物以提供淺褐色固體狀標題化合物5-氯-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.9g，產率51%)。計算值M+H：297.78；實驗值M+H：297.1。
步驟-7 ：5-氰基-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
對5-氯-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.35g,1.179mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液以氬氣吹掃10分鐘。添加氰化鋅(0.097g,0.825mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.029g,0.051mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0.024g,0.025mmol)且將反應混合物在130℃下加熱1.5h。以水(50mL)稀釋反應混合物且以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供粗化合物，藉由矽膠管柱層析使用己烷中之15%乙酸乙酯將其純化以獲得淺褐色固體狀標題化合物5-氰基-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.32g，產率94%)。計算值M+H：288.34；實驗值M+H：288.0。
步驟-8 ：5-(胺甲基)-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
向5-氰基-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.05g)於乙醇(10mL)中之溶液中添加倫尼鎳(Raney nickel)(0.01 g)且在室溫下使用氣球將反應混合物氫化18h。完成反應後(如藉由TLC監測)，經由矽藻土過濾反應混合物，以甲醇洗滌矽藻土床且濃縮合併之濾液以提供淺褐色膠狀標題化合物5-(胺甲基)-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.05g，粗製物)。粗製物未經進一步純化按原樣用於下一步驟。計算值M+H：292.37；實驗值M+H：292.3。
步驟-9 ：5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
在室溫下向在0℃下冷卻之5-(胺甲基)-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.055g,0.188mmol)及吡啶(0.045mL,0.566mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中逐滴添加3-氯-4-氟苯-1-磺醯氯(0.016mL,0.113mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1h。濃縮該溶液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)中，以10%檸檬酸溶液(30mL)、水(30mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC(分析條件：管柱：Zorbax XDB C18(150mm×4.6mm×3.5μm)，流動相(A)：含0.01%氨之水，流動相(B)：乙腈，流速：1.0mL/min，T/%B：0/20、10/70、25/70、27/20、30/20)來純化粗製物以提供灰白色固體狀標題化合物5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-6-乙基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.013g，產率14%)。計算值M+H：484.97；實驗值M+H：484.1。
實例13--5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
步驟-1 ：6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡嗪-2,3-二甲腈之製備
向在50℃下加熱之2,3-二胺基順丁烯腈(15g,138.76mmol)於水(300mL)中之溶液中逐滴添加3,3,3-三氟-2-側氧基丙酸甲酯(14.25g,138.76mmol)且將反應混合物在相同溫度下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫且使沈澱物隔夜。濾出所形成固體，以正戊烷洗滌且乾燥以提供淺褐色固體狀標題化合物6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡嗪-2,3-二甲腈(23g，粗製物)。粗製物未經進一步純化按原樣用於下一步驟。計算值M-H：213.10；實驗值M-H：213.0。
步驟-2 ：5-側氧基-6-(三氟甲基)-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸鹽酸鹽之製備
將-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡嗪-2,3-二甲腈(29g,135.450mmol)及濃鹽酸(290mL)之混合物回流4h。濃縮反應混合 物且乾燥。以乙醚洗滌殘餘物以提供淺褐色固體狀標題化合物5-側氧基-6-(三氟甲基)-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸鹽酸鹽(26g，粗製物)。該化合物未經進一步純化按原樣用於下一步驟。計算值M-H：207.09；實驗值M-H：207.0。
步驟-3 ：5-側氧基-6-(三氟甲基)-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯之製備
在-20℃至-10℃下將亞硫醯氯(24mL,330.436mmol)逐滴添加至甲醇(500mL)中且將該溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。然後添加5-側氧基-6-(三氟甲基)-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸鹽酸鹽(14g,67.278mmol)且將反應混合物回流2h。濃縮該溶液；以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化殘餘物且以乙酸乙酯(300mL×2)萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供粗化合物，藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷中之5%甲醇將其純化以獲得淺褐色固體狀標題化合物5-側氧基-6-(三氟甲基)-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(10g，產率78%)。計算值M+H：223.12；實驗值M+H：223.0。
步驟-4 ：5-氯-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯之製備
將6-三氟甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(3g,13.506mmol)、氧氯化磷(15mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)之混合物回流2h。將經冷卻反應混合物傾倒至冰水中且以氯仿(100mL×2)萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在 真空下濃縮以提供粗化合物，藉由矽膠管柱層析使用己烷中之15%乙酸乙酯將其純化以獲得無色液體狀標題化合物5-氯-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(2.6g，產率81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.31(s,1 H),3.95(s,3 H)。
步驟-5 ：5-甲基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯之製備
將5-氯-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(2.2g,9.144mmol)、三甲基硼氧六環(1.92g,13.717mmol)及碳酸鉀(3.79g,27.434mmol)於二噁烷(120mL)中之溶液以氬氣吹掃15分鐘。然後添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.528g,0.47mmol)且將反應混合物在95℃下加熱24h。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析使用己烷中之12%乙酸乙酯來純化粗化合物以獲得無色液體狀標題化合物5-甲基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.25g，產率58%)。計算值M+H：221.15；實驗值M+H：221.1。
步驟-6 ：5-(溴甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯之製備
在室溫下向5-甲基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.58g,7.181mmol)於乙酸(100ml)中之溶液中添加溴(0.41mL,7.900mmol)。將反應混合物在60℃下加熱1.5h且濃縮以去除乙酸。以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化殘餘物且以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。乾燥合併之有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷來純化粗製物以提供淺褐色膠狀標題化合物5-(溴甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.3g，產率61%)。計算值M+H：298.96；實驗值M+H：299.0。
步驟-7 ：5-(胺甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽之製備
向5-(溴甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸酯(1.3g,4.347mmol)於氯仿(40mL)中之溶液中添加六亞甲基四胺(0.625g,4.434mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌18h。濾出所形成固體且乾燥。將該固體懸浮於甲醇(40mL)中，添加濃鹽酸(1.95ml)且將反應混合物在75℃下加熱3h。濃縮反應混合物，以乙醚研磨殘餘物且乾燥以提供灰白色固體狀標題化合物5-(胺甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽(1g，粗製物)。粗製物未經進一步純化按原樣用於下一步驟。計算值M+H：236.16；實驗值M+H：236.1。
步驟-8 ：5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯之製備
向在0℃下冷卻之5-(胺甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽(0.5g,1.622mmol)及三乙胺(0.7mL,4.868mmol)於四氫呋喃(40mL)中之溶液中逐滴添加4-氟-3-氯苯磺醯氯(2.81mL,19.73mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌45分鐘。然後以水(35mL)稀釋反應混合物且以乙酸乙酯(60mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷中之30%乙酸乙酯來純化粗製物以提供淺綠色半固體狀標題化合物5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯 (0.23g,33%)。計算值M+H：428.76；實驗值M+H：428.0。
步驟-9 ：5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸之製備
向5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.2g,0.468mmol)於1,2-二氯乙烷(40mL)中之溶液中添加三甲基氫氧化錫(0.11g,0.608mmol)且將反應混合物在80℃下加熱18h。濃縮反應混合物以提供灰白色固體狀標題化合物5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(0.19g，粗製物)。粗製物未經進一步純化按原樣用於下一步驟。計算值M+H：414.73；實驗值M+H：414.0。
步驟-10 ：5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
向在0℃下冷卻之5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(0.1g,0.241mmol)及三乙胺(0.35mL,2.537mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中添加1-丙烷膦酸環酐溶液(0.46mL,0.61mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。然後添加(2-甲基噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(0.048g,0.241mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1h。然後以二氯甲烷(50mL)稀釋該溶液，以水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉 由製備型HPLC(分析條件：方法-050314，管柱：Eclipse XDB-C18(150mm×4.6mm×3.5μm)，流動相(A)：0.01%氫氧化銨，流動相(B)：乙腈，流速：1.0mL/min，梯度T/%B：0/10、2.5/10、5/70、11/70、13/10、15/10)來純化粗製物以提供灰白色固體狀標題化合物5-((3-氯-4-氟苯基磺醯胺基)甲基)-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺(0.026g，產率20%)。計算值M+H：524.91；實驗值M+H：524.2。
實例17-生物實例
細胞培養及塗鋪：按照供應商說明書使表現NR1/NR2A之HEK293細胞(Chantest,Cleveland,OH)在37℃、5% CO2下在標準組織培養燒瓶中以附著單層生長至70-80%匯合。藉由在相同生長條件下在4mM ARL-15896存在下與0.3-0.4μg/ml四環素一起培育18-24小時，然後轉移至30℃再培育3-5小時來誘導NR2A表現。
誘導後，棄除細胞培養基且以不含Ca2+及Mg2+之達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco’s phosphate buffered saline)沖洗細胞一次。然後按照製造商說明書使用TrypLETM Express(Life Technologies)將細胞自燒瓶取出且收集至50ml離心管中。在具有20mM HEPES(HHnoCa)之不含Ca2+/Mg2+之HBSS中洗滌兩次後，對細胞進行計數且使用台盼藍來評估活力。為使細胞負載Ca2+敏感染料，將其重新懸浮於在HHnoCa中稀釋之fluo-8加組份B(AAT Bioquest Products)中且在37℃下培育15分鐘，接著在室溫下(在黑暗中)培育30分鐘。然後洗滌細胞且重新懸浮於HHnoCa中以去除胞外染料，並以20,000-30,000個細胞/孔塗鋪於384孔板(Falcon,uncoated)中，最終體積為25μL/孔。
FDSS分析：向板各孔中添加10μL測試化合物、對照物(MK801)或HHnoCa緩衝液至最終濃度為10μM且DMSO最終濃度 為0.1%。在黑暗中預培育10分鐘後，將板裝載至Hamamatsu FDSS 6000上。在收集基線螢光影像後，將含3μM麩胺酸鹽、3μM甘胺酸及1mM Ca2+之HHnoCa緩衝液添加至各孔中，且記錄Ca2+ 3分鐘。藉由計算資料收集結束時之螢光與基線螢光之比率來處理資料以評估相對於在MK801中所觀察到之Ca2+流入抑制之程度。
下文表14提供各化合物之活性，其依照以下說明：「++++」指示濃度<100nM時之抑制；「+++」指示所揭示化合物濃度介於100nM與1μM間時之抑制；「++」指示濃度為1μM至10μM時之抑制；且「+」指示濃度>10μM時之抑制。
等效物
熟習此項技術者僅使用常規實驗便可識別或能夠確定本文特別描述之特定實施例之許多等效物。該等等效物意欲涵蓋於以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (76)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物其中：A、B、C及D獨立地係CR或N，前提條件為A、B、C或D中至少一者係N；各R係獨立地選自由H、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、CN及O-烷基組成之群；或當A及B二者均係CR時，A及B上之R基團可與A及B一起形成稠合5,6或6,6雙環芳基或雜芳基；R1係芳基或雜芳基，其二者均視情況經一或多個選自由鹵素、C1-C5烷基、-C(O)C1-C5烷基、鹵代烷基、CN、O-芳基、O-烷基、芳基及雜芳基組成之群之取代基取代；或R1係選自由視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基組成之群；R2及R2’係獨立地選自由H及C1-C5烷基組成之群；或R2及R2’可與其所連接之碳一起形成環烷烴；X係C=O或SO2； Y係選自由H、C1-C5烷基及基團-CHP1P2組成之群P1係選自由H及C1-C5烷基組成之群；P2係視情況經一或多個烷氧基及/或羥基取代之O(C1-C5)烷基；或P2係選自由OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NR4R5、OC(O)-烷基-NR4R5及O(PO)O2 -2組成之群；或P1與P2形成環烷基或雜環；R4及R5係獨立地選自由H及C1-C5烷基組成之群前提條件係P2為OC(O)OR4時，R4不為氫； R3係-L1-Ar1、L1-N(C1-C6烷基)2或 L1係直鏈或支鏈C1-C5烷基，視情況經-OH、-OC1-C6烷基或(=O)取代；Z係選自由H及C1-C5烷基組成之群；或Z及R3可與其所連接之氮一起形成雜環；Ar1係視情況經一或多個選自由C1-C5烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之芳基；或Ar1係視情況經一或多個選自由C1-C5烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之雜芳基；且n為1或2。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中R1係經一或多個選自由鹵素、C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之芳基。
  3. 如請求項1之式I化合物，其中R1係經一或多個選自由鹵素、C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之雜芳基。
  4. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其中R1係經一或多個鹵素取代之芳基。
  5. 如請求項1或3中任一項之式I化合物，其中R1係經一或多個鹵素取代之雜芳基。
  6. 如請求項1之式I化合物，其中R1係經一或多個鹵素取代之苯基。
  7. 如請求項1之式I化合物，其中R1係經兩個鹵素取代之苯基。
  8. 如請求項1之式I化合物，其中R1係
  9. 如請求項1之式I化合物，其中X係SO2。
  10. 如請求項1之式I化合物，其中Y係H。
  11. 如請求項1之式I化合物，其中n為1。
  12. 如請求項1之式I化合物，其中R2係H。
  13. 如請求項1之式I化合物，其中R2’係H。
  14. 如請求項1之式I化合物，其中A、B、C及D中至少兩者係N。
  15. 如請求項1之式I化合物，其中A、B、C、D及其所連接之碳係
  16. 如請求項1之式I化合物，其中Z係H。
  17. 如請求項1之式I化合物，其中L1係C1-C3。
  18. 如請求項1之式I化合物，其中L1係CH2。
  19. 如請求項1之式I化合物，其中Ar1係經以下特徵基團中之一或多者取代之雜芳基：C1-C5烷基、CN及O-烷基。
  20. 如請求項1之式I化合物，其中Ar1係經以下特徵基團中之一或多者取代之吡啶基：C1-C5烷基、CN及O-烷基。
  21. 如請求項1之式I化合物，其中Ar1係經以下特徵基團中之一或多者取代之吡啶嗪基：C1-C5烷基、CN及O-烷基。
  22. 如請求項1之式I化合物，其中Ar1係經以下特徵基團中之一或多者取代之噻唑基：C1-C5烷基、CN及O-烷基。
  23. 如請求項21之式I化合物，其中噻唑基係於該噻唑基環之5位鍵合至L1：
  24. 一種式(Ia)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物其中： A、B、C及D獨立地係CR或N，前提條件為A、B、C或D中至少一者係N；R係獨立地選自由H、鹵素、C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群；R3係-L1-Ar1；L1係直鏈或支鏈C1-C5烷基；Z係H或C1-C5烷基；或Z及R3與其所連接之氮一起形成雜環；Ar1係視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之芳基：C1-C5烷基、CN及O-烷基；或Ar1係經一或多個選自由C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之雜芳基。
  25. 如請求項24之化合物，其中A、B、C及D中至少兩者係N。
  26. 如請求項24之化合物，其中A、B、C、D及其所連接之碳係
  27. 如請求項24之化合物，其中Z係H。
  28. 如請求項24之化合物，其中L1係C1-C3。
  29. 如請求項24之化合物，其中L1係CH2。
  30. 如請求項24之化合物，其中Ar1係經一或多個選自由C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之雜芳基。
  31. 如請求項24之化合物，其中Ar1係經一或多個選自由C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之吡啶基。
  32. 如請求項24之化合物，其中Ar1係經一或多個選自由C1-C5烷基、CN及O-烷基組成之群之取代基取代之吡啶嗪基。
  33. 如請求項24之化合物，其中Ar1係經一或多個選自由以下組成之群取代基取代之噻唑基：C1-C5烷基、CN及O-烷基。
  34. 如請求項24之化合物，其中Ar1係
  35. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-2-甲醯胺。
  36. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]吡啶-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶-2-甲醯胺。
  37. 如請求項1之式I化合物，其係 5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺。
  38. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺。
  39. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-4-基甲基)吡啶-2-甲醯胺。
  40. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡啶-2-甲醯胺。
  41. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶-3-甲醯胺； 5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺。
  42. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-4-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺。
  43. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-(((3-氯-4-氟苯基)磺醯胺基)甲基)-N-(1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺。
  44. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[1-(呋喃-2-基)乙基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噁唑-5-基甲基)吡 啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(噻吩-3-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[2-(二甲胺基)乙基]吡啶-3-甲醯胺。
  45. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[3-(二甲胺基)丙基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[4-(二甲胺基)丁基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
  46. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡啶-3- 甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
  47. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[1-(噻吩-2-基)乙基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-4-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺。
  48. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺。
  49. 如請求項1之式I化合物，其係 5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
  50. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(呋喃-3-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
  51. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡啶-3-甲醯胺。
  52. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-3-甲醯胺。
  53. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺。
  54. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1R)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡啶-3-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[2-(二甲胺基)乙基]吡啶-2-甲醯胺。
  55. 如請求項1之式I化合物，其係： 6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-2-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1R)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]吡啶-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(呋喃-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺。
  56. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡嗪-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺。
  57. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺； 5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺。
  58. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺。
  59. 如請求項1之式I化合物，其係：6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(呋喃-2-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-4-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(噻吩-2-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺。
  60. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-4-基甲基)嗒嗪-3- 甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1R)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]嗒嗪-3-甲醯胺。
  61. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[1-(呋喃-2-基)乙基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(呋喃-3-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡嗪-2-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺。
  62. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[3-(二甲胺基)丙基]吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基] 嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[1-(噻吩-2-基)乙基]嗒嗪-3-甲醯胺。
  63. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-5-基甲基)嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]嗒嗪-3-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,2-噁唑-5-基甲基)吡啶-3-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺。
  64. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基) 甲基]吡啶-2-甲醯胺。
  65. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1R)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(嘧啶-5-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺。
  66. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺。
  67. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺； 6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(1,2-噁唑-5-基甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[1-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙基]吡嗪-2-甲醯胺。
  68. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡啶-3-甲醯胺；或6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
  69. 如請求項1之式I化合物，其係6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
  70. 如請求項1之式I化合物，其係：6-(((3-氯-4-氟苯基)磺醯胺基)甲基)-N-(1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基)菸鹼醯胺。
  71. 如請求項1之式I化合物，其係：5-[(2-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺； 5-[(5-氯-2-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；或5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-甲醯胺。
  72. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(4-氯-3-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3,4-二氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3,5-二氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；6-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺；或N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲基)苯]磺醯胺基甲基}吡啶-2-甲醯胺。
  73. 如請求項1之式I化合物，其係5-[(3,5-二氯苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3,4-二氯苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺；5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2-甲醯胺； 5-[(3-氯-4-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嘧啶-2-甲醯胺；或5-[(2-氟苯)磺醯胺基甲基]-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺。
  74. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至73中任一項之化合物。
  75. 一種如請求項1至73中任一項之化合物或如請求項74之醫藥組合物在製備藥劑中之用途，該藥劑用於治療由NR1/NR2A受體介導之疾病。
  76. 如請求項1至26及28至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療由NR1/NR2A受體介導之疾病。
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