CN1353702A - 金刚烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)的化合物,其中m、A、R1和Ar具有在说明书中所定义的意义;制备它们的方法;含有它们的药用组合物;制备所述药用组合物的方法;和它们在治疗中的用途。

Description

金刚烷衍生物
本发明涉及金刚烷衍生物、制备它们的方法、含有它们的药用组合物、制备所述药用组合物的方法和它们在治疗中的用途。
在本领域，例如从WO 95/04720中得知金刚烷衍生物用作胃泌素和缩胆囊素受体配体，从化学文摘(1977)，第86卷，第13期(86：89560d)中得知金刚烷衍生物用作镇痛药和从US-A-3 464 998中得知其用作抗生素。
为配体-控制的离子通道的P2X7受体(以前称为P2Z受体)存在于许多细胞类型中，已知它们主要涉及炎症/免疫过程，特别涉及巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。通过细胞外核苷酸特别是腺苷三磷酸的P2X7受体的激活导致白细胞介素-1β(IL-1β)的释放和巨大细胞形成(巨噬细胞/小胶质细胞)，脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)，细胞程序死亡和L-选择蛋白释放(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和肾小球系膜细胞上。
希望使化合物作为P2X7受体拮抗剂有效，用于炎症、免疫或心血管疾病治疗中，在所述疾病的病因中P2X7受体可以起作用。
因此根据本发明，提供以下通式的化合物其中m代表1、2或3，优选1或2；每一个R1独立代表氢或卤素(例如氟、氯、溴或磺)原子，优选氢原子；A代表C(O)NH或优选NHC(O)；Ar代表基团
Figure A0080844200241
X代表键、氧原子或基团CO、(CH2)1-6、CH＝、(CH2)1-6O、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR’(OH)、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3O(CH2)2-3O、NR5、(CH2)1-6NR5、NR5(CH2)1-6、(CH2)1-3NR5(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5、O(CH2)2-3NR5(CH2)1-3、(CH2)1-3NR5(CH2)2-3O、NR5(CH2)2-6O、NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3、CONR5、NR5CO、S(O)n、S(O)nCH2、CH2S(O)n、SO2NR5或NR5SO2；n是0、1或2；R’代表氢原子或C1-C6烷基、优选甲基；R2和R3之一代表卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或选自以下的基团：
(i)由至少一个C3-C6环烷基任选取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，
(iii)由至少一个C3-C6环烷基任选取代的C1-C6烷氧基和(iv)C3-C8环烷氧基，这些基团的每一个由一个或多个氟原子任选取代，R2和R3的另一个代表氢或卤原子；
任何一个R4代表3-至-9元饱和或不饱和、含有一个或两个氮原子和任选一个氧原子的脂族杂环系统，所述杂环系统由一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：氟原子、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7，
或R4代表由一个或多个独立选自-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7的取代基取代的3-到8-元饱和碳环系统，该环系统可由一个或多个独立选自氟原子、羟基和C1-C6烷基的取代基任选进一步取代；r是1、2、3、4、5或6；R5代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C8环烷基；R6和R7每一个独立代表氢原子或C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C3-C8环烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成3-到8-元饱和的杂环；条件是：
(a)当A代表C(O)NH和R4代表未取代的3-到8-元饱和的、含有一个氮原子的脂族杂环系统时，则X不是键，和
(b)当A代表C(O)NH和X代表基团(CH2)1-6或O(CH2)1-6时，则R4不代表未取代的咪唑基、未取代的吗啉基、未取代的哌啶基或未取代的吡咯烷基，和
(c)当A代表NHC(O)和R4代表未取代的3-到8-元饱和的、含有一个氮原子的脂族杂环系统时，则X不是键，和
(d)当A代表NHC(O)和X代表O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6或SCH2时，则R4不代表未取代的1-哌啶基或未取代的1-吡咯烷基，和
(e)当A代表NHC(O)和X代表O(CH2)2-3NH(CH2)2时，则R4不代表咪唑基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明说明书的上下文中，除了另外说明外，在取代基中的烷基取代基或烷基部分可以是直链或支链。含有最多可达6个碳原子的烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。当R2和R3之一代表C1-C6烷基/C1-C6烷氧基时，由至少一个C3-C6环烷基任选取代，烷基和环烷基部分中的一个或两个可以由氟原子任选取代是可以理解的。对于R4来说，含有一个或两个氮原子和任选一个氧原子的3-到9-元饱和或不饱和脂族杂环系统可以是单环或双环系统。另外对于R4来说，3-到8-元饱和碳环系统可以是单环或双环系统。当在取代基NR6R7、-(CH2)rNR6R7或-CONR6R7中的R6或R7代表C2-C6羟基烷基时，羟基不结合到与氮原子所结合相同的碳原子上是可以理解的。当R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成3-到8-元饱和杂环时，该环为单环。
优选X代表键、氧原子或基团CO、(CH2)1-6、CH＝、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR’(OH)、NR5、(CH2)1-6NR5、CONR5、S(O)n或S(O)nCH2。
R2和R3之一代表卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、氨基、羟基或选自以下的基团：(i)C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，由至少一个(例如1、2或3个)C3-C6环烷基(即环丙基、环丁基、环戊基或环己基)任选取代，(ii)C3-C8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，(iii)C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基，由至少一个(例如1、2或3个)C3-C6环烷基(即环丙基、环丁基、环戊基或环己基)任选取代和(iv)C3-C8环烷氧基(例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基)，这些基团的每一个由一个或多个(例如1、2、3或4个)氟原子任选取代，R2和R3的另一个代表氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘)原子。
优选R2和R3之一代表卤素(尤其是氯或溴)原子或硝基、氨基或C1-C6烷基(尤其是甲基或乙基)基团并且R2和R3的另一个代表氢原子。
R4可以代表3-到9-元饱和或不饱和、含有一个或两个氮原子和任选一个氧原子的脂族杂环系统，所述杂环系统由一个或多个(例如1、2、3或4)个独立选自以下的取代基任选取代：氟原子、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷基，优选C1-C4烷基、C1-C6羟烷基，优选C1-C4羟烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7。
在基团R4中，3-到9-元饱和或不饱和的脂族杂环系统可以是单环系统例如吡咯烷基(如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基)、哌啶基(如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基)、4-piperiden-3-基、哌嗪基(如1-哌嗪基)、高哌嗪基、或双环系统例如
Figure A0080844200271
或者，R4可以代表由一个或多个(如1、2或3个)独立选自NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7的取代基取代的3-到8-元饱和碳环系统，该环系统可以由一个或多个(如1、2、3或4个)独立选自氟原子、羟基和C1-C6烷基，优选C1-C4烷基的取代基进一步取代。
在基团R4中的3-到8-元饱和碳环优选是单环系统如环戊基或环己基的环。
基团R4的特别实例包括：
当X代表键或基团CO、(CH2)1-6、O(CH2)2-6、O(CH2)2-3O(CH2)2-3、(CH2)1-3O(CH2)2-3、NR5(CH2)2-6、(CH2)1-3NR5(CH2)2-3、O(CH2)2-3NR5(CH2)2-3、NR5(CH2)2-3O(CH2)2-3、NR5CO、SO2或NR5SO2时，R4优选代表以下基团：
Figure A0080844200301
当X代表氧或硫原子或基团CH＝、(CH2)1-6O、OCH2、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3OCH2、CR’OH、(CH2)1-3OCH2、(CH2)1-3O(CH2)2-3O、NR5、(CH2)1-6NR5、O(CH2)2-6NR5、NR5CH2、(CH2)1-3NR5CH2、O(CH2)2-3NR5CH2、(CH2)1-3NR5(CH2)2-3O、NR5(CH2)2-6O、NR5(CH2)2-3OCH2、CONR5、SO、S(O)nCH2、CH2S(O)n或SO2NR5时，R4优选代表以下基团：
Figure A0080844200311
R5代表氢原子或C1-C6，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)或C3-C8，优选C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)基团。
R6和R7各独立代表氢原子或C1-C6，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，C2-C6羟基烷基或C3-C8，优选C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)基团，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成3-到8-元，优选3-到6-元、饱和杂环如吡咯烷基或哌啶基环。
本发明优选的化合物包括：2-硝基-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氨基-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，2-氯代-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，5-(4-氨基-1-哌啶基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，5-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，5-[(3-氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(4-哌啶基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(R)-2-氯代-5-(2-吡咯烷基甲氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(S)-2-氯代-5-(2-吡咯烷基甲氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(3-哌啶基甲氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，顺式-5-[(4-氨基环己基)氧基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(1-哌嗪基甲基)-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-2-氯代-5-(3-吡咯烷基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-2-氯代-5-(3-哌啶基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，反式-5-[(4-氨基环己基)氧基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，顺式-(+/-)-5-[(3-氨基环戊基)氧基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(S，S)-2-氯代-5-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(2-甲基-1-哌嗪基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-2-氯代-5-(3-吡咯烷基氨基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-5-(3-氨基-1-哌啶基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(+/-)-2-氯代-5-(3-哌啶基氨基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐，N-[2-氯代-5-(4-哌啶基氧基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[(4-哌啶基氨基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，5-[[[4-(氨基甲基)环己基]氨基]甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，5-[[(4-氨基环己基)氨基]甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，5-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，N-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二盐酸盐，N-(2-甲基-4-哌嗪-1-基苯基)-2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二盐酸盐，顺式-4-(3-氨基-环戊基氧基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-4-(4-哌啶基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-2-氯代-4-(吡咯烷-3-基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-4-(哌啶-3-基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-4-(4-哌嗪-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-4-(3-吡咯烷基氨基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-4-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(±)-5-[(3-氨基-1-哌啶基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，反式-2-氯代-5-[[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，顺式-2-氯代-5-[(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(4-亚哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(4-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(4-羟基-哌啶-4-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-乙基-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(哌啶-4-基硫基(sulfanyl))-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(哌啶-4-基亚磺酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-(哌啶-4-基磺酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(哌啶-4-基甲基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(哌啶-4-基甲磺酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(哌嗪-1-羰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-([1，4]二氮杂庚环(diazepane)-1-羰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，4-氯代-N1-(哌啶-4-基-)-N2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-间苯二甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(羟基-4-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(±)-2-氯代-5-(羟基-3-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-溴代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(1-哌嗪基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(3-哌啶基氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，5-[2-(3-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(3-吡咯烷基氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，5-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷基]乙基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-[2-(羟甲基)-1-哌嗪基]乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-氯代-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(4-哌啶基羰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[1-羟基-1-(4-哌啶基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(4-哌啶基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(4-哌啶基氧基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[(5，6-二氢-1(4H)-嘧啶基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[[4-[(2-羟乙基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[[4-羟基-4-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[(1，2，3，6-四氢-3-吡啶基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(3-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸盐，2-溴代-5-[[4-[(2-羟乙基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，和2-氯代-5-[(E)-3-亚哌啶基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺。
本发明还提供如上所定义的式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
(i)当X代表CH2基团，R4代表3-到9-元饱和或不饱和、含有一个或两个氮原子和任选一个氧原子的脂族杂环系统，所述杂环系统由一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：氟原子、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7并且R4通过氮原子连接到X上时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200381
其中R10和R11之一代表氢原子和R10和R11的另一个代表基团-CH2L1，其中L1代表离去基团(例如卤原子)和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与以下通式的化合物
R4’-H    (III)在碱(如二异丙基乙胺)存在下反应，其中R4’代表3-到9-元饱和或不饱和、含有一个或两个氮原子和任选一个氧原子的脂族杂环系统，该杂环系统由一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：氟原子、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7并且其中R6和R7如在式(I)中所定义；或
(ii)当X代表氧原子或基团O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5或O(CH2)2-3NR5(CH2)1-3时，使以下通式的化合物其中R12和R13之一代表氢原子和R12和R13的另一个代表羟基和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与以下通式的化合物
R4-Y-OH    (V)其中Y代表键或基团(CH2)1-6、O(CH2)2-6、(CH2)1-3O(CH2)2-3、NR5(CH2)2-6或(CH2)1-3NR5(CH2)2-3和R4如在式(I)中所定义，在1，1-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦(在Mitsunobu反应条件下：TetrahedronLett.(1993)，34，1639)存在下反应；或
(iii)当X代表键、氧原子或基团O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3和A是NHC(O)时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200392
其中R14和R15之一代表基团-X’-R4和R14和R15的另一个代表氢原子，X’代表键、氧原子或基团O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3，L2代表离去基团(例如羟基或氯负离子离去基团)和R2、R3、R4和R5如在式(I)中所定义，与以下通式的化合物
Figure A0080844200401
其中m和R1如在式(I)中所定义，任选在偶合剂(例如1，1’-羰基二咪唑)存在下反应；或
(iv)当X代表键、氧原子或基团O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3和A是C(O)NH时，使以下通式的化合物其中R2和R3如在式(I)中所定义和R14和R15如在以上(iii)中的式(VI)所定义，与以下通式的化合物其中m和R1如在式(I)中所定义，在碱(如二异丙胺)存在下反应；或
(v)当X代表键或基团NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3时，使以下通式的化合物其中R16和R17之一代表离去基团，L3如卤原子和R16和R17的另一个代表氢原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与以下通式的化合物
R4-Z    (XI)其中Z代表氢原子或基团NHR5、(CH2)1-6NHR5、O(CH2)2-6NHR5或基团(CH2)1-3O(CH2)2-3NHR5和R4和R5如在式(I)中所定义，任选在钯催化剂(如乙酸钯)、膦配体(如BINAP)和碱(如碳酸铯)存在下反应；或
(vi)当X代表基团CH2O时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与如在以上(ii)中所定义的式(V)的化合物，其中Y代表键，在碱(如氢化钠)或在金属盐(如三氟代甲磺酸银)存在下反应；或
(vii)当X代表基团CH2NR5时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与如在以上(v)中所定义的、其中Z代表基团NHR5的式(XI)化合物反应；或
(viii)当X代表基团CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与如在以上(ii)中所定义的式(V)的化合物，其中Y代表基团(CH2)1-3或O(CH2)2-3，在碱(如氢化钠)或在金属盐(如三氟代甲磺酸银)存在下反应；或
(ix)当X代表基团CH2NR5CH2或CH2NR5(CH2)2-3O时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与如在以上(v)中所定义的式(XI)的化合物反应，其中Z代表基团CH2NHR5或O(CH2)2-3NHR5；或
(x)当X代表基团CH2和R4代表未取代的4-到6-元饱和的、含有一个氮原子的脂族杂环系统时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与以下通式的化合物反应
Figure A0080844200411
其中s和t独立代表1或2；或
(xi)当X代表基团CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5和A是NHC(O)时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200421
其中R18和R19之一代表基团-X”-R4和R18和R19的另一个代表氢原子，X”代表基团CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5，L4代表离去基团(例如羟基或氯负离子离去基团)和R2、R3、R4和R5如在式(I)中所定义，与以上(iii)中所定义的式(VII)的化合物，任选在偶合剂(如1，1’-羰基二咪唑)存在下反应；或
(xii)当X代表基团CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5和A是C(O)NH时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200422
其中R2和R3如在式(I)中所定义和R18和R19如在以上(xi)中的式(XIII)所定义，与以上(iv)中所定义的式(IX)的化合物，在碱(如二异丙胺)存在下反应；或
(xiii)当X代表硫原子时，使如在以上(v)中所定义的式(X)的化合物与有机锂试剂如正-丁基锂(如在-70℃下)反应，然后与以下通式的化合物反应
R4-S-SO2-Tol    (XV)其中Tol代表甲苯基(4-甲基苯基)和R4如在式(I)中所定义；或
(xiv)当X代表CHOH或CH2基团时，使在以上(v)中所定义的式(X)的化合物与有机锂试剂(如甲基锂/叔-丁基锂或正-丁基锂在-70℃下)反应，然后与以下通式的化合物反应
R4-CHO         (XVI)其中R4如在式(I)中所定义，任选随后通过还原反应例如与甲基草酰氯和三乙胺反应，随后通过氢化三丁基锡在偶氮双异丁基腈存在下反应；或
(xv)当X代表键时，使在以上(v)中所定义的式(X)的化合物与有机锂试剂如正-丁基锂(例如在-70℃下)反应，然后与以下通式的化合物反应
R4＝O    (XVII)其中R4如在式(I)中所定义，任选随后通过还原反应例如与甲基草酰氯和三乙胺反应，随后通过氢化三丁基锡在偶氮双异丁基腈存在下反应；
(xvi)当X代表基团SO时，氧化相应的式(I)的化合物，其中X代表硫原子(例如使用氧化剂，3-氯代过苯甲酸或过氧一硫酸钾(以商标“OXONE”销售))；或
(xvii)当X代表基团SCH2时，使如在以上(v)中所定义的式(X)的化合物与有机锂试剂(例如甲基锂和/或叔-丁基锂，在-70℃下)反应，然后与以下通式的化合物反应其中R4如式(I)中所定义；或
(xviii)当X代表基团SOCH2或SO2CH2时，氧化相应的式(I)的化合物，其中X代表基团SCH2(例如使用作为氧化剂的3-氯代过苯甲酸或过氧一硫酸钾(以商标“OXONE”销售))；或
(xix)当X代表基团CH＝时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与亚磷酸三甲酯反应，然后与如以上(xv)中所定义的式(XVII)化合物，在碱(例如二异丙基氨化锂)存在下反应；或
(xx)当X代表基团(CH2)1-6时，使以下通式的化合物其中R20和R21之一代表基团CHO或基团(CH2)1-5CHO和R20和R21的另一个代表氢原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与通式(XX)的化合物R4-H，其中R4如在式(I)中所定义，在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠，在合适的溶剂如二氯乙烷中)存在下反应；或
(xxi)当X代表基团(CH2)1-6NR5、(CH2)1-3NR5(CH2)1-3或(CH2)1-3NR5(CH2)2-3O时，使如在以上(xx)中所定义的式(XIX)的化合物与通式(XXI)的化合物R4-Z’，其中Z’代表基团NHR5、(CH2)1-3NHR5、O(CH2)2-3NHR5和R4和R5如在式(I)中所定义，在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠，在合适的溶剂如二氯乙烷中)存在下反应；或
(xxii)当X代表基团(CH2)1-3O(CH2)1-3或(CH2)1-3O(CH2)2-3O时，使如在以上(xx)中所定义的式(XIX)的化合物，其中R20和R21之一代表基团CHO或基团(CH2)1-2CHO和R20和R21的另一个代表氢原子，与还原剂(例如硼氢化钠)反应，随后与通式(XXII)的化合物R4-E，其中E代表基团(CH2)1-3L5或O(CH2)2-3L5，L5是离去基团(例如卤原子或磺酸酯基团例如p-甲苯磺酸酯)和R4如在式(I)中所定义，在碱(如氢化钠)存在下反应；或
(xxiii)当X代表基团(CH2)1-6时，使如以上(i)中所定义的式(II)的化合物与亚磷酸三甲酯反应，然后与如上(xiv)中所定义的式(XVI)的化合物、如上(xv)中所定义的式(XVII)的化合物或通式(XVIA)的化合物R4(CH2)1-4CHO，其中R4如在式(I)中所定义，在碱(如二异丙基氨化锂)存在下反应，随后经还原反应(例如与氢和氧化铂催化剂)；或
(xxiv)当X代表基团(CH2)2-6O时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200451
其中R22和R23之一代表基团(CH2)2-6L6和R20和R21的另一个代表氢原子，L6代表离去基团(如卤原子或磺酸酯基团如p-甲苯磺酸酯)和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与以上(ii)中所定义的式(V)的化合物反应，其中Y代表键；或
(xxv)当X代表基团CR’(OH)，其中R’是C1-C6烷基时，氧化相应的式(I)化合物，其中X代表CH(OH)(如使用氧化剂二甲亚砜/草酰氯)，随后与C1-C6烷基锂试剂反应；或
(xxvi)当X代表基团CH2S时，使如以上(i)中所定义的式(II)化合物与通式(XXIV)的化合物R4-SH，其中R4如在式(I)中所定义，在碱(如氢化钠)存在下反应；或
(xxvii)当X代表基团CH2SO或CH2SO2时，氧化相应的式(I)的化合物，其中X代表基团CH2S(如使用氧化剂3-氯代过苯甲酸或过氧一硫酸钾(以商标“OXONE”销售))；或
(xxviii)当X代表基团CH2和R4代表3-哌啶基或2-哌嗪基时，使如上在(i)中所定义的式(II)化合物与通过将吡啶或吡嗪与氢化铝试剂(如氢化铝锂)混合形成的试剂反应，随后经还原反应(如与氢和铂催化剂)；或
(xxix)当X代表基团CH＝和R4代表3-哌啶基时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200461
其中R24和R25之一代表醛基团-CHO，R24和R25的另一个代表氢原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与2，3，4，5-四氢吡啶(Bull.Chem.Soc.Jpn.1983，56，3199)反应，随后经还原反应(如与硼氢化钠在质子溶剂如甲醇中)；或
(xxx)当X代表键、NR5或NR5(CH2)1-6和R4代表碳连接的哌啶基或哌嗪基时，将以下通式的化合物其中R26和R27之一代表吡啶基、哌嗪基、NR5-吡啶基、NR5-吡嗪基、NR5(CH2)1-6吡啶基或NR5(CH2)1-6吡嗪基，R26和R27的另一个代表氢原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，采用氢源和氢化催化剂(如氧化铂)还原；或
(xxxi)当X代表基团CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O和A是NHC(O)时，使以下通式的化合物其中R28和R29之一代表基团-X-R4和R28和R29的另一个代表氢原子，X代表基团CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O，L7代表离去基团(如羟基或氯负离子离去基团)和R2、R3和R4如在式(I)中所定义，与以上(iii)中所定义的式(VII)的化合物，任选在偶合剂(如1，1’-羰基二咪唑)存在下反应；或
(xxxii)当X代表基团CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O和A是C(O)NH时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200471
其中R2和R3如在式(I)中所定义和R28和R29如在以上(xxxi)中的式(XXVII)中所定义，与以上(iv)中所定义的式(IX)的化合物，在碱(如二异丙胺)存在下反应；
并且任选在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)、(xx)、(xxi)、(xxii)、(xiii)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)、(xxx)、(xxxi)或(xxxii)后，将所述式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物，如果需要形成式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的方法可以在溶剂例如有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲苯或二甲基甲酰胺中，在温度如在0-200℃，优选在0-150℃温度范围内方便地进行。
其中A是NHC(O)的式(II)的化合物可以通过以下通式的化合物
Figure A0080844200472
其中L10代表离去基团(如羟基或氯负离子离去基团)和R2、R3、R10和R11如在式(II)中所定义，与如上所定义的式(VII)的化合物，任选在偶合剂(如1，1’-羰基二咪唑)存在下反应制备。
式(XXX)的化合物，其中R10和R11之一代表氢原子和R10和R11的另一个代表基团-CH2L1，L1代表溴原子，可以通过以下通式的化合物
Figure A0080844200481
其中R30和R31之一代表氢原子和R30和R31的另一个代表甲基，R2和R3如在式(I)中所定义，与N-溴代琥珀酰亚胺和催化的偶氮二异丁腈或二过氧化苯甲酰反应，任选随后用草酰氯和催化的二甲基甲酰胺或用亚硫酰氯氯化制备。
式(II)的化合物，其中A是C(O)NH和L1代表例如溴原子，可以通过以下通式的化合物
Figure A0080844200482
其中R2和R3如在式(I)中所定义和R30和R31如在以上式(XXXI)中所定义，与如上所定义的式(IX)的化合物，在碱(如二异丙基乙胺)存在下反应，随后与N-溴代琥珀酰亚胺和催化的偶氮二异丁腈或二过氧化苯甲酰反应制备。
式(IV)的化合物，其中A是NHC(O)，可以以与其中A是NHC(O)的式(II)的化合物类似的方法，将式(XXX)中间体化合物用以下通式的中间体化合物代替来制备其中L11代表离去基团(如羟基或氯负离子离去基团)和R2、R3、R12和R13如在式(IV)中所定义。
式(IV)的化合物，其中A是C(O)NH，可以通过以下通式的化合物
Figure A0080844200492
其中R2、R3、R12和R13如在式(IV)中所定义，与如上所定义的式(IX)的化合物，任选在碱(如二异丙基乙胺)存在下反应制备。
式(VI)的化合物，可以通过以下通式的化合物
Figure A0080844200493
其中R32代表氢原子或C1-C6烷基，R33和R34之一代表离去基团L12，例如卤原子(溴或碘)或三氟代甲磺酸酯基团，R33和R34的另一个代表氢原子和R2和R3如式(VI)中所定义，与以下通式的化合物
H-X’-R4    (XXXVI)其中X’和R4如在式(VI)中所定义，在钯催化剂(如乙酸钯)、膦配体(如BINAP)和碱(如碳酸铯)存在下反应(1996 J.Am.Chem.Soc.，7215-6；1997J.Am.Chem.Soc.，3395)，随后经水解反应(如用氢氧化钠)和任选氯化反应(如用草酰氯和催化的二甲基甲酰胺或用亚硫酰氯)制备。
式(VIII)的化合物，可以通过使其中L2代表羟基的式(VI)的化合物与二苯磷酰基叠氮化物，在碱如三乙胺存在下反应方便地制备。
式(X)的化合物，其中A是NHC(O)，可以以与其中A是NHC(O)的式(II)的化合物类似的方法，将式(XXX)的中间体化合物用以下通式的中间体化合物代替而制备
Figure A0080844200501
其中L13代表离去基团(如羟基或氯负离子离去基团)和R2、R3、R16和R17如在式(X)中所定义。
式(X)的化合物，其中A是C(O)NH，可以以与其中A是C(O)NH的式(IV)的化合物类似的方法，将式(XXXIV)的中间体化合物用以下通式的中间体化合物代替而制备其中R2、R3、R16和R17如在式(X)中所定义。
式(XII)的化合物可以如Syn.Lett.(1998)379-380中所述制备。
式(XIII)的化合物，其中X”代表基团CO、CONR5、SO2或SO2NR5，可以通过以下通式的化合物
Figure A0080844200503
其中R35和R36之一代表基团COL14或SO2L14和R25和R26的另一个代表氢原子，L14代表离去基团(如卤原子)，R37代表氢原子或C1-C6烷基和R2和R3如在式(XIII)中所定义，与式(XXXVI)的化合物，其中X’代表键或基团NR5，在碱例如二异丙基乙胺和催化的二甲基氨基吡啶存在下反应，随后经水解反应(如氢氧化钠)并任选氯化反应(如用草酰氯和催化的二甲基甲酰胺或用亚硫酰氯)制备。
式(XIII)的化合物，其中X”代表基团NR5CO或NR5SO2，可以通过以下通式的化合物其中R38和R39之一代表基团NHR5和R38和R39的另一个代表氢原子，R37如在式(XXXIX)中所定义，R2和R3如在式(XIII)中所定义，与通式(XLI)的化合物R4-J，其中J代表基团COCl或SO2Cl和R4如在式(I)中所定义，在碱如二异丙基乙胺存在下反应制备。
式(XIV)的化合物，可以通过式(XIII)的化合物，其中L4代表羟基，与二苯基磷酰基叠氮化物在碱如三乙胺存在下反应方便地制备。
式(XIX)的化合物，其中R20和R21之一代表基团(CH2)1-5CHO和R20和R21的另一个代表氢原子，可以通过用氧化剂如Dess MartinPeriodinane试剂氧化以下通式的化合物制备其中R40和R41之一代表基团(CH2)2-6OH和R40和R41的另一个代表氢原子，m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义。
式(XLII)的化合物，其中R40和R41之一代表基团(CH2)2OH和R40和R41的另一个代表氢原子，可以从如上定义的通式(X)化合物、有机锂试剂如甲基锂(在-70℃下)，随后用正-丁基锂(在-70℃下)，然后用环氧乙烷处理制备。
式(XLII)的化合物，其中R40和R41之一代表基团(CH2)3-6OH和R40和R41的另一个代表氢原子，可以通过以上所定义的通式(X)的化合物与以下通式的化合物
Figure A0080844200521
在钯催化剂如四(三苯基膦)合钯(0)存在下反应，随后通过用如氢和氧化铂催化剂还原制备。
式(XIX)的化合物，其中R20和R21之一代表基团CHO和R20和R21的另一个代表氢原子(其相当于式(XXV)的化合物)，可以由以上所定义的通式(X)的化合物，用有机锂试剂如甲基锂(在-70℃下)，随后用正-丁基锂(在-70℃下)，然后用二甲基甲酰胺制备。
式(XXIII)的化合物，其中L6代表碘原子或对-甲苯磺酰氧基，可以通过如上所定义的式(XLII)的化合物与碘/三苯膦/咪唑或与磺酰氯如对-甲苯磺酰氯，在碱如二异丙基乙胺存在下反应制备。
式(XXVI)的化合物，其中R26和R27之一代表吡啶基或吡嗪基和R26和R27的另一个代表氢原子，可以通过以上所定义的式(X)的化合物与吡啶基或吡嗪基硼酸，在钯催化剂如四(三苯膦)合钯(0)存在下反应制备。
式(XXVI)的化合物，其中R26和R27之一代表NR5-吡啶基、NR5-吡嗪基、NR5(CH2)1-6-吡啶基或NR5(CH2)1-6-吡嗪基和R26和R27的另一个代表氢原子，可以通过如上所定义的式(X)的化合物与化合物NHR5吡啶基、NHR5吡嗪基、NHR5(CH2)1-6-吡啶基或NHR5(CH2)1-6-吡嗪基，在钯催化剂(如乙酸钯)、膦配体(如BINAP)和碱(如碳酸铯)存在下反应制备。
式(III)、(V)、(VII)、(IX)、(XI)、(XV)、(XVI)、(XVIA)、(XVII)、(XVIII)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIV)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)和(XLIII)的化合物可以购买得到、为文献中熟知或可以用已知技术容易地制备。
用标准的方法可以将式(I)的化合物转化为其它的式(I)化合物。例如其中R2和R3之一代表硝基的式(I)化合物，通过用铁粉和氯化铵，在乙醇/水中，在回流条件下还原可以转化为其中R2和R3之一代表氨基的式(I)化合物。后一化合物可以通过重氮化(如亚硝酸钠)和与氯化铜反应依次转化为其中R2和R3之一代表卤原子如氯的式(I)化合物。其中R6或R7代表氢原子的式(I)化合物，可以通过标准化学方法转化为其中R6或R7代表C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基、C3-C8环烷基或3-到8-元饱和杂环的式(I)的化合物。
本领域技术人员可以理解，在本发明方法中，某些官能基团如起始反应剂或中间体化合物中的羟基或氨基可能需要通过保护基团保护。因此，式(I)化合物的制备可包括在合适的阶段除去一个或多个保护基团。
在由J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)“有机化学中的保护基团”和“有机合成中的保护基团”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中叙述了官能基团的保护和脱保护。
以上式(I)的化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物，优选酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐或碱金属盐如钠或钾盐。
某些式(I)的化合物可以以立体异构形式存在。本发明包括所有式(I)化合物的几何和光学异构体和其混合物包括外消旋物是可以理解的。互变异构体和其混合物也形成本发明的一个方面。
本发明化合物的优势在于它们具有药理活性。因此，它们适用于作为药物用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、气道的反应过度、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠疾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、原始粒细胞(myoblastic)白血病、糖尿病、早老性痴呆、脑脊膜炎、骨质疏松症、烧伤、局部缺血性心脏病、中风和静脉曲张。
因此，本发明提供用于治疗的如前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供如前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本发明说明书的全文中，除了特别指出与其相反外，术语“治疗”也包括“预防。也相应地解释术语“治疗的”和“治疗上”。
本发明还提供进行免疫抑制(如在类风湿性关节炎、应激性肠疾病、动脉粥样硬化或银屑病的治疗中)的方法，该方法包括给予病人治疗有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明也提供治疗阻塞性气道疾病(如哮喘或COPD)的方法，该方法包括给予病人治疗有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
当然，对于以上所提及的治疗用途而言，所给予的剂量将根据使用的化合物、给药的方法、治疗的要求和适应的疾病而改变。式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)的日剂量应在0.001mg/kg-30mg/kg范围内。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐和溶剂合物可以单独使用，但一般以药用组合物的形式给药，在所述药用组合物中式(I)的化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合。根据给药的方法，药用组合物优选含有0.05-99％重量(重量百分比)，更优选0.10-70％重量的活性成分和1-99.95％重量，更优选30-99.90％重量的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，所有重量百分比基于总的组合物重量。
因此，本发明也提供包含如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用组合物。
本发明还提供制备本发明的药用组合物的方法，该方法包括将如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
本发明的药用组合物可以以溶液、悬浮液、七氟代烷气溶胶和干粉剂制剂的形式局部给药(如给予肺和/或气道或给予皮肤)；或全身给药，如以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒剂的形式口服给药，或以溶液或悬浮液的形式肠胃外给药，或皮下给药，或以栓剂的形式直肠给药，或经皮给药。
现在，通过参考以下列举的实施例进一步说明本发明。
实施例12-硝基-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺a)3-氯代-2-硝基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在0℃下，向3-氯代-2-硝基苯甲酸(2.68g)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入草酰氯(3ml)和二甲基甲酰胺(1滴)。将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时，然后在减压下浓缩得到固体。将该固体溶于二氯甲烷(10ml)中并冷却至0℃。批量加入1-金刚烷甲胺(2.19g)和N，N-二异丙基乙胺(11ml)的二氯甲烷(10ml)溶液并将得到的溶液在室温、氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并分离有机层，用2N盐酸、10％氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤。然后经硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，将得到的固体从异丙醇中重结晶，得到小标题化合物为固体(3.52g)。MS(APCI+ve)349(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，t)，7.89(1H，m)，7.75-7.69(2H，m)，2.91(2H，d)，1.93(3H，bs)，1.64(6H，dd)，1.47(6H，d)b)3-(4-(1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)-2-硝基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将3-氯代-2-硝基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(2.80g，实施例1a)和哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(7.47g)的干燥的二甲基亚砜(10ml)中的混合物在120℃、氮气氛下加热24小时。将冷却的反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。用水洗涤合并的萃取液，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩滤液得到固体。经硅胶层析纯化，用异-己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到小标题化合物为固体(3.8g)。MS(APCI+ve)499(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.55(1H，t)，7.62-7.59(2H，m)，7.43(1H，dd)，3.38(4H，bt)，2.90-2.84(6H，m)，1.93(3H，bs)，1.63(6H，dd)，1.47(6H，d)，1.41(9H，s)c)2-硝基-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将3-(4-{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)-2-硝基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.58g，实施例1b)和盐酸(6.4ml，4N，二噁烷中)的四氢呋喃溶液(20ml)在室温、氮气氛下搅拌18小时。在减压下浓缩该反应混合物并将残余物溶于水中，用固体碳酸氢钠使其碱化并用二氯甲烷萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤并在减压下浓缩滤液得到固体。经硅胶层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物为固体(0.165g)。MS(APCI+ve)399(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(1H，t)，7.59(1H，t)，7.51(1H，d)，7.35(1H，d)，2.88(2H，d)，2.81(4H，m)，2.37(4H，m)，1.93(3H，bs)，1.67(3H，d)，1.60(3H，d)，1.47(6H，s)
实施例22-氨基-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐
Figure A0080844200571
a)2-氨基-3-(4-{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将3-(4-{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)-2-硝基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(3.8g，实施例1b)、铁粉(2.13g)和氯化铵(2.04g)的2∶1乙醇/水(90ml)悬浮液在回流、氮气氛下加热2小时。将冷却的反应混合物过滤并将滤液分配在水和乙酸乙酯之间。分离有机层并用水再洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩滤液得到残余物。经硅胶层析纯化该残余物，用20％乙酸乙酯的异-己烷液洗脱，得到小标题化合物为固体(2.27g)。MS(APCI+ve)469(M+H)+b)2-氨基-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐
如在实施例1c)中所述用2-氨基-3-(4-{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.2g，实施例2a)和盐酸(5ml，4N于二噁烷中)制备。将该反应混合物在减压下浓缩得到固体，将其用乙醚研磨得到标题化合物，为固体(0.2g)。MS(APCI+ve)369(M-2HCl)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(2H，bs)，8.14(1H，t)，7.37(1H，d)，7.07(1H，d)，6.64(1H，t)，3.27(4H，bs)，2.98(4H，bs)，2.95(2H，d)，1.93(3H，bs)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.48(6H，s)
实施例32-氯代-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0080844200581
a)2-氯代-3-(4-{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
向2-氨基-3-(4-{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(1g，实施例2a)的四氢呋喃溶液(23ml)中加入1M盐酸水溶液(2.78ml)和水(10ml)。将该溶液冷却至0℃并批量加入亚硝酸钠(1.91g)，同时保持内部温度在5℃以下。在0-5℃下搅拌0.5小时后，将预先冷却的氯化铜(I)(10.58g)和氯化铜(II)的水中的悬浮液(20ml)批量加入到该浅黄色悬浮液中。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入水和二氯甲烷混合物中并加入1/1∶0.88氨/水直到含水层为均匀的。使其分层并用二氯甲烷再萃取含水层两次。用1/1∶0.88氨/水洗涤合并的有机萃取液直到该含水层为无色，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到油状物。经硅胶层析纯化，用20-35％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到小标题化合物为固体(0.45g)。MS(APCI+ve)388(M-BOC)+ 1H NMR (DMSO-d6)δ8.27(1H，t)，7.32(1H，t)，7.19(1H，d)，7.04(1H，d)，3.48(4H，m)，2.93-2.91(6H，m)，1.94(3H，bs)，1.64(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)，1.43(9H，s)。b)2-氯代-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
向2-氯代-3-(4-{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.45g，实施例3a)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入三氟乙酸(5ml)。在室温、氮气氛下搅拌后，在减压下将反应混合物浓缩得到树胶状物。将该树胶状物分配在水和二氯甲烷之间并用固体碳酸氢钠使其碱化。使其分层并用二氯甲烷再萃取含水层两次。用水、饱和盐水洗涤合并的有机萃取液两次，然后经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩滤液得到泡沫状物。将所述泡沫状物经正相HPLC(0-20％乙醇/二氯甲烷)和经硅胶层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为泡沫状物(0.05g)。MS(APCI+ve)388/90(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(1H，t)，7.31(1H，t)，7.15(1H，d)，7.00(1H，d)，2.96-2.87(10H，m)，1.93(3H，bs)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)
实施例42-氯代-5-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺a)2-氯代-5-硝基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
向2-氯代-5-硝基苯甲酸(1.22g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1.5ml)中加入羰基二咪唑(1.0g)。将得到的反应混合物搅拌2.5小时，然后加入1-金刚烷甲胺(1.0g)。14小时后，将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间并分离有机层，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠(Na2SO4)干燥。在减压下浓缩有机层得到残余物，将该残余物经硅胶层析(用3-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到小标题化合物，为黄色固体(1.7g)。MS(APCI+ve)348/350(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d)，8.2(1H，dd)，7.6(1H，d)，6.2(1H，bs)，3.2(2H，d)，2.0(3H，bs)，1.8(12H，m)b)5-氨基-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将从实施例4a得到的硝基化合物(0.50g)和氯化铵(0.5g)的溶液溶于50％乙醇水溶液中。加入铁粉(0.5g)并将该混合物在回流温度下搅拌3小时，随后冷却并经过滤除去固体。用10％氢氧化钠溶液处理母液并将产物萃取进入乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠(Na2SO4)干燥并浓缩得到残余物，将该残余物经硅胶层析纯化，得到标题化合物为白色固体(0.4g)。MS(APCI+ve)319/21(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(1H，t)，7.03(1H，dd)，6.56(2H，m)，5.36(2H，s)，2.89(2H，d)，1.95(3H，s)，1.7(12H，m)c)2-氯代-5-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
向5-氨基-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(1.00g，实施例4b)的二甲苯溶液(20ml)中加入双-(2-氯代乙基)胺盐酸盐(0.620g)。将该混合物在150℃加热12小时(得到深色溶液)。将冷却的溶液用2M HCl洗涤，用乙酸乙酯洗涤含水层，然后用碳酸氢钠碱化并用二氯甲烷萃取两次。经硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下浓缩滤液得到泡沫状物。将粗制产物在硅胶(0-10％乙醇/二氯甲烷)上纯化，得到标题化合物为白色固体(0.90g)。MS(APCI+ve)388/90(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.22(1H，t)，7.22(1H，d)，6.96(1H，dd)，6.84(1H，d)，3.50-3.20(7H，m)，3.00-2.90(2H，t)，2.91(2H，d)，1.94(3H，bs)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)。实施例52-氯代-5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200611
a)4-[4-氯代-3-(乙氧基羰基)苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将5-溴代-2-氯代-苯甲酸乙酯(0.50g)、六氢-1H-1，4-二氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.46g)、碳酸铯(0.86g)、乙酸钯(II)(8.5g)和(R)-BINAP(35mg)的甲苯(3ml)中的混合物在100℃下、用氮气冲洗的高压容器中加热14小时。将冷却的反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取(3次)。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后经硫酸镁干燥。在减压下蒸发得到油状物，将其经硅胶层析纯化，用20％乙酸乙酯的异己烷液洗脱，得到小标题化合物为油状物(0.21g)。MS(APCI+ve)282/284(M-BOC)+b)4-(3-羧基-4-氯代苯基)六氢-1H-1，4-二氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将4-[4-氯代-3-(乙氧基羰基)苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例5a，0.21g)、氢氧化锂一水合物(1.05ml，3M水溶液)的1∶1乙醇/水悬浮液(7ml)在室温下搅拌14小时。再加入氢氧化锂一水合物(0.55ml，3M水溶液)，随后加入四氢呋喃(1ml)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时，然后倒入水中并用乙醚萃取。分离含水层，用2M盐酸酸化，然后用二氯甲烷萃取三次。经硫酸镁干燥合并的二氯甲烷层并在减压下蒸发，得到小标题化合物为玻璃状物。MS(APCI+ve)298/300(M-tBu)+c)六氢-4-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]1H-1，4-二氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将4-(3-羧基-4-氯代苯基)六氢-1H-1，4-二氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例5b，0.10g)和N，N’-羰基二咪唑(0.045g)的二甲基甲酰胺溶液(3ml)在室温下搅拌2小时。然后，加入1-金刚烷甲胺(0.050ml)并继续搅拌14小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层并用2M盐酸、10％氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在硅胶上层析纯化，用20-30％乙酸乙酯的异己烷液洗脱，得到小标题产物为树胶状物，其放置中结晶。MS(APCI+ve)502/504(M+H)+d)2-氯代-5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将六氢-4-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-苯基]-1H-1，4-二氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(来自实施例5c)溶于甲醇(5ml)中并加入盐酸(0.5ml，4N二噁烷溶液)。在室温下搅拌14小时后，将该混合物在减压下蒸发至原容积的2/3。将乙醚逐渐加入到该溶液中并经过滤收集得到的沉淀，用乙醚洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物为固体(0.027g)。MS(APCI+ve)402/404(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.11(2H，bs)，8.18(1H，t)，7.24(1H，d)，6.81(1H，dd)，6.71(1H，d)，3.71(2H，t)，3.50(2H，t)，3.19(2H，bs)，2.93(2H，bs)，2.92(2H，d)，2.08(2H，m)，1.94(3H，bs)，1.67(3H，d)，1.59(3H，bs)，1.52(6H，s)实施例65-(4-氨基-1-哌啶基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐a)2-氯代-5-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-苯甲酸乙酯
如实施例5a)中所述，用5-溴代-2-氯代-苯甲酸乙酯(0.50g)、4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.46g)、碳酸铯(0.86g)、乙酸钯(II)(8.5mg)和(R)-BINAP(35mg)和甲苯(3ml)制备，得到小标题化合物为油状物(0.17g)。MS(APCI+ve)383/385(M+H)+b)2-氯代-5-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-苯甲酸
如实施例5b)中所述，用2-氯代-5-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]苯甲酸乙酯(实施例6a，0.17g)、氢氧化锂一水合物(0.88ml，3M水溶液)、1∶1乙醇/水(7ml)和四氢呋喃(1ml)制备，得到小标题化合物为固体(0.14g)。MS(APCI+ve)354/356(M+H)+c)[1-[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
如实施例5c)中所述，用2-氯代-5-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]苯甲酸(实施例6b，0.065g)、N，N’-羰基二咪唑(0.030g)、1-金刚烷甲胺(0.032ml)和二甲基甲酰胺(3ml)制备，得到小标题化合物为固体。MS(APCI+ve)501/503(M+H)+d)5-(4-氨基-1-哌啶基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
如以上实施例5d)中所述，用[1-[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例6c)、盐酸(0.5ml，4N二噁烷溶液)和甲醇(10ml)制备。将该混合物在回流下加热15分钟以完成反应。蒸发到2/3的原容积后，经过滤收集放置中结晶出的固体并在真空中干燥，得到标题化合物为固体(0.025g)。MS(APCI+ve)402/404(M-HCl)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(1H，t)，8.11(1H，bs)，7.28(1H，d)，7.03(1H，dd)，6.94(1H，s)，3.74(2H，d)，3.20(1H，m)，2.91(2H，d)，2.83(2H，t)，1.98(2H，bs)，1.94(3H，bs)，1.69-1.58(8H，m)，1.52(6H，s)
实施例7(+/-)-5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200641
a)(+/-)-2-氯代-5-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-吡咯烷基]苯甲酸乙酯
如实施例5a)中所述，用5-溴代-2-氯代-苯甲酸乙酯(0.50g)、3-吡咯烷基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.42g)、碳酸铯(0.86g)、乙酸钯(II)(21mg)和(R)-BINAP(88mg)和甲苯(3ml)制备，得到小标题化合物为油状物(0.25g)。MS(APCI+ve)311/313(M-BOC)+b)(+/-)-2-氯代-5-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-吡咯烷基]-苯甲酸
如实施例5b)中所述，用(+/-)-2-氯代-5-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-吡咯烷基]苯甲酸乙酯(实施例7a，0.25g)、氢氧化锂一水合物(1.36ml 3M水溶液)、1∶1乙醇/水(7ml)和四氢呋喃(1ml)制备，得到小标题化合物为固体(0.23g)。MS(APCI+ve)284/286(M-BOC)+c)(+/-)-[1-[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡咯烷基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
如实施例5c)中所述，用(+/-)-2-氯代-5-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-吡咯烷基]苯甲酸(实施例7b，0.070g)、N，N’-羰基二咪唑(0.033g)、1-金刚烷甲胺(0.036ml)和二甲基甲酰胺(3ml)制备，得到小标题化合物为树胶状物。MS(APCI+ve)487/489(M+H)+d)(+/-)-5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
如以上实施例5d)中所述，用(+/-)-[1-[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡咯烷基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例7c)、盐酸(0.5ml 4N二噁烷溶液)和甲醇(5ml)制备。在减压下蒸发得到用乙醚研磨产生的固体。从甲醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物为固体(0.030g)。MS(APCI+ve)388/390(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(3H，bs)，8.20(1H，t)，7.25(1H，d)，6.61(1H，dd)，6.51(1H，d)，3.94(1H，m)，3.55-3.32(2H，m)，3.29(2H，m)，2.92(2H，d)，2.37-2.27(1H，m)，2.13-2.05(1H，m)，1.94(3H，bs)，1.68(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)
实施例82-氯代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200661
a)5-溴代甲基-2-氯代-苯甲酸
在50℃下，向搅拌的2-氯代-5-甲基-苯甲酸(25g)的氯仿(500ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(27.40g)。将烧瓶用氮气清洗并一次性加入偶氮二异丁腈(0.10g)。将该溶液在回流下加热1小时。加入另外的偶氮二异丁腈(0.10g)并将该混合物再加热3小时。将该溶液在真空中浓缩，再溶于乙醚中并过滤除去不溶的琥珀酰亚胺。用2N盐酸水溶液、随后用盐水洗涤醚溶液，然后经硫酸镁干燥。将该溶液浓缩成150ml的容积，然后用异己烷稀释。进一步部分浓缩后开始结晶。将混合物放置冰浴中1小时。过滤得到的结晶，用异己烷洗涤并在真空中干燥，得到小标题化合物(17g)。b)5-溴代甲基-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在0℃下，向搅拌的5-溴代甲基-2-氯代-苯甲酸(实施例8a，12.4g)的二氯甲烷(250ml)和二甲基甲酰胺(0.12ml)溶液中加入草酰氯(8.7ml)。移去冷浴并将该溶液加热至室温。一但气体停止释放，将该溶液在真空中浓缩。将残余物再溶于二氯甲烷(300ml)中，冷却至0℃并用二异丙基乙胺(12.4ml)和金刚烷基甲胺(7.54ml)处理。15分钟后，在0℃下将该溶液倒入乙醚(1L)中并用1N盐酸水溶液、随后用盐水洗涤。将有机物经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物为白色粉末状物(19g)。MS(APCI+ve)396/398(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(1H，t)，7.50-7.40(2H，m)，4.74(2H，s)，2.92(2H，d)，2.50(3H，s)，1.94(3H，bs)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)。c)2-氯代-5-(4-[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将5-溴代甲基-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例8b，0.130g)、1-叔丁基氧基羰基哌嗪(0.074g)和二异丙基乙胺(6.3ml)在二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在60℃下加热3小时。用水(10ml)稀释该混合物并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。经硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下浓缩滤液。在硅胶上纯化粗制产物，用二氯甲烷/乙醇(0-20％梯度)洗脱，得到标题化合物为白色泡沫状物(0.112g)。MS(APCI+ve)MW 502/504(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(1H，t)，7.40(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.29(1H，d)，3.74(2H，s)，3.28(4H，t)，2.90(2H，d)，2.31(4H，t)，1.92(3H，bs)，1.70-1.50(6H，m)，1.59(6H，d)，1.37(9H，s)。d)2-氯代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将2-氯代-5-(4-[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例8c，0.080g)溶于甲醇(3ml)中，加入4N HCl的二噁烷溶液(1ml)并将混合物在室温下搅拌1.5小时。在真空中除去溶剂并用乙醚研磨得到的固体，得到标题化合物为白色粉末状物(0.062g)。MS(APCI+ve)MW 402/404(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(1H，t)，7.63(2H，bs)，7.55(1H，d)，4.33(1H，bs)，4.05(4H，m)，3.50-3.00(4H，m)，3.50-3.40(1H，m)，2.92(2H，d)，1.92(3H，bs)，1.70-1.50(6H，m)，1.57(6H，bs)。
根据在实施例8中所述方法，制备以下化合物。
实施例92-氯代-5-[(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200681
MS(APCI+ve)MW 416/418(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ11.62(bs，1H)，9.57(bs，1H)，9.30(bs，1H)，8.34(1H，t)，7.80-7.60(2H，m)，7.59(1H，d)，4.50-4.30(bs，2H)，3.80-3.00(m，8H)，2.94(2H，d)，2.25-2.10(m，2H)，1.94(3H，bs)，1.66(3H，d)，1.58(3H，d)，1.54(6H，s)。
实施例105-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200682
MS(APCI+ve)MW 416/418(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(1H，t)，8.30(2H，bs)，7.66(1H，d)，7.65(1H，s)，7.59(1H，d)，4.28(d，2H)，3.65-3.18(m，4H)，3.10-2.90(1H，m)，2.95(2H，d)，2.15-2.05(2H，m)，2.05-1.90(1H，m)，1.94(3H，bs)，1.68(3H，d)，1.61(3H，d)，1.54(6H，s)。
实施例115-[(3-氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200691
MS(APCI+ve)MW 402/404(M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6)δ8.56(1H，bs)，8.42(2H，bs)，8.35(1H，t)，7.66(2H，bs)，7.59(1H，d)，4.60-4.40(m，2H)，4.20-3.00(m，5H)，2.94(2H，d)，2.35-1.95(m，2H)，1.95(3H，bs)，1.68(3H，d)，1.61(3H，d)，1.54(6H，s)。
实施例122-氯代-5-(4-哌啶基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200692
a)2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
向2-氯代-5-羟基苯甲酸(3.12g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(3.0g)。将得到的反应混合物搅拌2.5小时，然后加入1-金刚烷甲胺(3.0g)。连续搅拌14小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间并分离有机层，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠(Na2SO4)干燥。在减压下浓缩有机层得到残余物，将其经硅胶层析纯化(用3-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到小标题化合物为白色固体(0.15g)。MS(APCI+ve)319/321(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(1H，s)，8.25(1H，t)，7.24(1H，d)，6.76-6.82(2H，m)，2.90(2H，d)，1.93(3H，s)，1.67(3H，d)，1.57(3H，d)，1.51(6H，s)b)2-氯代-5-(4-哌啶基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
向2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例12a)、4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.19g)和三丁基膦(0.23ml)的干燥四氢呋喃(6ml)溶液中加入1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)。将该有机溶液在60℃、氮气氛下加热2小时。此时，加入附加量的4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.19g)、三丁基膦(0.23ml)和1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)。继续加热并重复以上所述方法直到经LC/MS判断反应完全。用乙醚稀释冷却的反应混合物，然后过滤。浓缩滤液并经正相HPLC(0-2％甲醇/二氯甲烷)纯化，随后在硅胶上(0-2％甲醇/二氯甲烷)层析，得到叔-丁基氧基羰基(BOC)-保护的化合物为无色泡沫状物。将所述泡沫状物溶于甲醇(5ml)中并加入4N盐酸的二噁烷溶液(0.25ml)。将该溶液在室温、氮气氛下搅拌直至经LC/MS判断反应完全。蒸发溶剂，随后用乙醚研磨，得到标题化合物为无色固体(0.15g)。MS(APCI+ve)417/419(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(2H，bs)，8.30(1H，t)，7.39(1H，d)，7.07(1H，dd)，6.99(1H，d)，4.72-4.67(1H，m)，3.21(2H，bm)，3.07(2H，bm)，2.92(2H，d)，2.12-2.07(2H，m)，1.94(3H，bs)，1.88-1.80(2H，m)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)实施例13(R)-2-氯代-5-(2-吡咯烷基甲氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200711
以实施例12b中所述方法，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例12a)、N-tBOC-D-脯氨醇(0.19g)和三丁基膦(0.23ml)、干燥的四氢呋喃(6ml)和1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)制备，得到丁基氧基羰基(BOC)-保护的化合物，随后用4N盐酸的二噁烷溶液(0.4ml)和甲醇(5ml)处理，得到标题化合物为无色固体(0.14g)。MS(APCI+ve)403/405(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.45(1H，bt)，7.46(1H，d)，7.14-7.10(2H，m)，4.41(1H，dd)，4.18(1H，t)，4.10-4.04(1H，m)，3.41(2H，t)，3.10(2H，m)，2.36-2.28(1H，m)，2.25-2.08(2H，d)，2.03(3H，s)，2.00-1.90(1H，m)，1.83(3H，m)，1.74(3H，d)，1.68(6H，s)
实施例14(S)-2-氯代-5-(2-吡咯烷基甲氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200712
以实施例12b中所述方法，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例12a)、N-tBOC-D-脯氨醇(0.19g)和三丁基膦(0.23ml)、干燥的四氢呋喃(6ml)和1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)制备，得到叔-丁基氧基羰基(BOC)-保护的化合物，随后用4N盐酸的二噁烷溶液(0.5ml)和甲醇(5ml)处理，得到标题化合物为无色固体(0.07g)。MS(APCI+ve)403/405(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.45(1H，bt)，7.46(1H，d)，7.14-7.10(2H，m)，4.41(1H，dd)，4.18(1H，t)，4.10-4.04(1H，m)，3.41(2H，t)，3.10(2H，m)，2.36-2.28(1H，m)，2.25-2.08(2H，d)，2.03(3H，s)，2.00-1.90(1H，m)，1.83(3H，m)，1.74(3H，d)，1.68(6H，s)
实施例152-氯代-5-(3-哌啶基甲氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200721
以实施例12b中所述方法，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.1 3，7]癸-1-甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例12a)、3-哌啶甲醇(0.20g)和三丁基膦(0.23ml)、干燥的四氢呋喃(6ml)和1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)制备，得到叔-丁基氧基羰基(BOC)-保护的化合物。用4N盐酸的二噁烷溶液(0.5ml)和甲醇(5ml)处理该化合物，得到标题化合物为无色固体(0.09g)。MS(APCI+ve)417/19(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(2H，bs)，8.29(1H，t)，7.38(1H，d)，7.01(1H，dd)，6.93(1H，d)，3.99-3.95(1H，m)，3.91-3.87(1H，m)，3.34(1H，m)，3.23(1H，bd)，2.92(2H，d)，2.82-2.71(2H，m)，2.22(1H，m)，1.94(3H，s)，1.82(2H，d)，1.72-1.66(4H，m)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)，1.39-1.32(1H，m)
实施例16顺式-5-[(4-氨基环己基)氧基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200731
以实施例12b中所述方法，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例12a)、反式-4-氨基-环己醇(0.20g)和三丁基膦(0.23ml)、干燥的四氢呋喃(6ml)和1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)制备，得到叔-丁基氧基羰基(BOC)-保护的化合物。用4N盐酸的二噁烷溶液(0.5ml)和甲醇(5ml)处理该化合物，得到标题化合物为无色固体(0.065g)。MS(APCI+ve)417/19 BP 4171H NMR(DMSO-d6)δ8.30(1H，t)，7.97(3H，bs)，7.38(1H，d)，7.02(1H，dd)，6.92(1H，d)，4.62(1H，bs)，3.11(1H，bs)，2.92(2H，d)，1.94(5H，s)，1.76-1.58(12H，m)，1.52(6H，s)实施例172-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200741
向2-溴代-5-(4-[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例65b)和四(三丙基膦)合钯(0)(2mg)的干燥甲苯(6ml)溶液中加入四甲基锡(0.2ml)。将该溶液在130℃、封闭管中加热18小时。蒸发冷却的反应混合物并用10％KF丙酮溶液处理残余物并搅拌45分钟。浓缩该混合物并在硅胶(异己烷，然后60％乙酸乙酯/40％异己烷)上层析，得到叔-丁氧基羰基(BOC)-保护的化合物为无色油状物。将该油状物溶于甲醇(2ml)中并加入4N盐酸的二噁烷溶液(1ml)。将该溶液在室温、氮气氛下搅拌直至经LC/MS判断反应完全。蒸发溶剂，随后用乙醚研磨，得到标题化合物为无色固体(0.03g)。MS(APCI+ve)382(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.61(1H，s)，7.55(1H，d)，7.39(1H，d)，4.45(2H，s)，3.67-3.46(8H，bm)，3.08(2H，s)，2.45(3H，s)，1.99(3H，s)，1.78(3H，d)，1.71(3H，d)，1.62(6H，s)实施例182-氯代-5-(1-哌嗪基甲基)-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200751
a)5-(溴代甲基)-2-氯代-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺
于0℃下，向2-氯代-5-(溴代甲基)-苯甲酸(1.0g)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入二甲基甲酰胺(0.05ml)，随后加入草酰氯(0.52ml)。将该反应物加热至室温并搅拌30分钟。在真空中除去挥发物并在高真空下干燥残余物。在0℃下，将该酰氯溶于二氯甲烷(20ml)中并加入到2-金刚烷乙胺盐酸盐(0.95g)的二氯甲烷(20ml)和二异丙基乙胺(2ml)溶液中。将该反应物加热至室温并搅拌2小时。用水(20ml)和饱和氯化铵水溶液洗涤有机物并经硫酸镁干燥有机层，然后过滤。在减压下浓缩滤液成固体。将该粗制产物从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到小标题化合物为白色固体(1.3g)。b)4-[[4-氯代-3-[[(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]苯基]甲基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
将5-(溴代甲基)-2-氯代-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺(实施例18a，0.35g)、1-叔丁基氧基羰基哌嗪(0.213g)、碳酸钾(0.20g)和碘化钾(10mg)的丙酮(5ml)中的混合物在60℃下加热2小时。在真空下除去丙酮，将残余物吸收进二氯甲烷中并经过滤滤出固体物。在硅胶上纯化该粗制产物，用二氯甲烷/乙醇(0-10％梯度)洗脱，得到小标题化合物为白色泡沫状物(0.383g)。MS(APCI+ve)MW 516/518(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.63(1H，bs)，7.34(2H，bs)，6.09(1H，bs)，3.60-3.30(8H，m)，2.50-2.30(4H，bs)，1.97(3H，bs)，1.72(3H，d)，1.68(3H，d)，1.56(6H，bs)，1.44(9H，s)，1.50-1.35(2H，m)c)2-氯代-5-(1-哌嗪基甲基)-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将4-[[4-氯代-3-[[(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]苯基]甲基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例18b，0.270g)溶于甲醇(3ml)中，加入4N HCl的二噁烷溶液(2ml)并将该混合物在室温下搅拌14小时。在真空下除去溶剂并将得到的固体用乙醚研磨，得到标题化合物为白色粉末状物(0.207g)。MS(APCI+ve)MW 416/418(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.69(1H，s)，7.66(1H，d)，7.60(1H，d)，4.86(2H，s)，3.70-3.50(8H，m)，3.50-3.35(2H，m)，1.98(3H，bs)，1.78(3H，d)，1.70(3H，d)，1.62(6H，bs)，1.50-1.35(2H，m)。
实施例19(+/-)-2-氯代-5-(3-吡咯烷基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200761
以实施例12b所述方法，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.155g，实施例12a)、三丁基膦(0.23ml)、(+/-)-3-羟基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯(0.19g)、1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)和干燥四氢呋喃(10ml)制备，得到叔-丁基氧基羰基(BOC)-保护的化合物为无色泡沫状物。用4N盐酸的二噁烷溶液(0.5ml)和甲醇(5ml)处理该化合物，得到标题化合物为无色固体(0.075g)。MS(APCI+ve)389/391(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.42(1H，bt)，7.42(1H，d)，7.09-7.03(2H，m)，5.23(1H，bm)，3.59-3.41(4H，m)，3.07(2H，d)，2.36-2.30(2H，m)，1.99(3H，bs)，1.79(3H，d)，1.70(3H，d)，1.63(6H，d)
实施例20(+/-)-2-氯代-5-(3-哌啶基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
以实施例12b所述方法，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.15g，实施例12a)、三丁基膦(2×0.18ml)、3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(2×0.14g)、1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(2×0.18g)和干燥四氢呋喃(6ml)制备，得到叔-丁基氧基羰基(BOC)-保护的化合物为无色泡沫状物。用4N盐酸的二噁烷溶液(0.25ml)和甲醇(5ml)处理该化合物，得到标题化合物为无色泡沫状物(0.042g)。MS(APCI+ve)403/405(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.42(1H，t)，7.41(1H，d)，7.14-7.10(2H，m)，4.82(1H，bm)，3.51-3.39(1H，m)，3.38(2H，m)，3.20-3.17(1H，m)，3.06(2H，d)，2.10-2.04(2H，m)，2.00(3H，bs)，1.94-1.89(1H，m)，1.84-1.68(7H，d)，1.64(6H，d)实施例21反式-5-[(4-氨基环己基)氧基]-2-氯代-N-(三环[33.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
以实施例12b所述方法，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.15g，实施例12a)、三丁基膦(3×0.18ml)、顺式-(4-羟基环己基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(3×0.15g)、1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(3×0.18g)和干燥四氢呋喃(6ml)制备，得到叔-丁基氧基羰基(BOC)-保护的化合物为无色泡沫状物。将该化合物用4N盐酸的二噁烷溶液(0.5ml)和甲醇(3ml)处理，得到标题化合物为无色泡沫状物(0.080g)。MS(APCI+ve)417/419(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.38(1H，t)，7.34(1H，d)，6.98(1H，dd)，6.96(1H，d)，4.30(1H，m)，3.17(1H，m)，3.04(2H，d)，2.22(2H，bm)，2.09(2H，m)，1.98(3H，bs)，1.77(3H，d)，1.68(3H，d)，1.62(6H，s)，1.55(4H，m)实施例22顺式-(+/-)-5-[(3-氨基环戊基)氧基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
以实施例12b所述方法，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例12a)、三丁基膦(0.24ml)、反式-(+/-)-(3-羟基环戊基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.19g)、1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)和干燥四氢呋喃(3ml)制备，得到叔-丁基氧基羰基(BOC)-保护的化合物为无色泡沫状物。将该化合物用4N盐酸的二噁烷溶液(0.5ml)和甲醇(3ml)处理，得到标题化合物为无色泡沫状物(0.15g)。MS(APCI+ve)403/405(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.36(1H，d)，7.02-6.98(2H，m)，4.94-4.90(1H，m)，3.75-3.68(1H，m)，3.04(2H，s)，2.55(1H，m)，2.24-2.17(1H，m)，2.09-2.03(2H，m)，1.98-1.86(5H，m)，1.76(3H，d)，1.68(3H，d)，1.62(6H，d)实施例23(S，S)-2-氯代-5-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200801
a)5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
如实施例1a中所述，用5-溴代-2-氯代苯甲酸(7.17g)、草酰氯(5.3ml)、二氯甲烷(150ml)、二甲基甲酰胺(0.05ml)、二异丙基乙胺(6ml)和金刚烷基甲胺(5ml)制备，得到小标题化合物为白色针状结晶(7.3g)。MS(APCI-ve)382/384(M-H)+b)(S，S)-2-氯代-5-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(1.70g，实施例23a)、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.06g)、碳酸铯(2.20g)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘((R)-(+)-BINAP，0.20g)和乙酸钯(II)(0.050g)的干燥甲苯(10ml)中的混合物在100℃、氮气氛下加热24小时。将冷却的反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤残余物。用水和盐水洗涤滤液，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到橙色油状物。将该油状物在硅胶上层析纯化，用0.5％甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，得到叔-丁基氧基羰基(BOC)保护的化合物，为无色泡沫状物。将该泡沫状物溶于甲醇(20ml)中并加入4N盐酸的二噁烷溶液(2.5ml)。将该溶液在室温下搅拌直至反应完全(LCMS)。然后将该溶液在减压下蒸发并将残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(0.92g)。MS(APCI+ve)400/402(M-HCl)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.32(1H，t)，7.30(1H，d)，6.77-3.70(2H，m)，4.69(1H，s)，4.50(1H，s)，3.73(1H，dd)，3.67(2H，s)，3.06(2H，d)，2.30(1H，bd)，2.06(1H，bd)，1.99(3H，bs)，1.78(3H，d)，1.70(3H，d)，1.64(6H，s)，1.55(4H，m)甲醇峰遮蔽其它1H信号。
实施例242-氯代-5-(2-甲基-1-哌嗪基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200811
如以上实施例23中所述从5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.30g，实施例23a)、3-甲基-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.20g)、碳酸铯(0.36g)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘((R)-(+)-BINAP，0.036g)、乙酸钯(II)(0.009g)和干燥甲苯(10ml)制备，得到叔-丁氧基羰基(BOC)保护的化合物。将该化合物用4N盐酸的二噁烷溶液(0.5ml)和甲醇(5ml)处理，得到标题化合物为固体(0.025g)。MS(APCI+ve)402/404(M-HCl)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.40(1H，t)，7.37(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.07(1H，d)，4.00-3.96(1H，m)，3.43-3.39(3H，m)，3.28-3.19(3H，m)，3.06(2H，d)，1.98(3H，bs)，1.77(3H，d)，1.70(3H，d)，1.63(6H，s)，1.10(3H，d)。实施例25(+/-)-2-氯代-5-(3-吡咯烷基氨基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200821
如以上实施例23中所述从5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.30g，实施例23a)、3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯(0.18g)、碳酸铯(0.36g)、(R)-BINAP(0.036g)、无水甲苯(3ml)和乙酸钯(II)(0.009g)制备；将该混合物在用氮气清洗的压力容器中加热14小时。加入附加量的(R)-BINAP(0.036g)和乙酸钯(II)(0.009g)并继续加热另外24小时。将冷却的反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机部分并用水、然后用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在减压下蒸发得到油状物，将该油状物经正相HPLC(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到叔-丁氧基羰基(BOC)保护的化合物，为无色泡沫状物。将该泡沫状物溶于甲醇(5ml)中并加入4N盐酸的二噁烷溶液(0.5ml)。将该溶液在室温、氮气氛下搅拌直至经LCMS判断反应完全。蒸发，随后用乙醚和甲醇研磨，得到标题化合物为灰白色固体/泡沫状物(0.040g)。MS(APCI+ve)388/390(M-HCl)+ 1H NMR(CD3OD)δ 8.20(1H，bt)，7.12(1H，d)，6.63-6.60(2H，m)，4.76-4.08(1H，m)，3.43-3.38(2H，m)，3.35-3.28(1H，m)，3.25(1H，m)，2.94(2H，s)，2.31-2.22(1H，m)，2.01-1.94(1H，m)，1.89(3H，bs)，1.67(3H，d)，1.60(3H，d)，1.53(6H，s)实施例26(+/-)-5-(3-氨基-1-哌啶基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0080844200831
如以上实施例23中所述，从5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例23a)、3-哌啶基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.12g)、碳酸铯(0.24g)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘((R)-(+)-BINAP，0.024g)、乙酸钯(II)(0.006g)和干燥甲苯(3ml)制备，得到叔-丁氧基羰基(BOC)保护的化合物。将所述叔-丁氧基羰基(BOC)保护的化合物溶于甲醇(5ml)和盐酸(0.5ml，4N二噁烷溶液)中。在室温下搅拌24小时后，将混合物蒸发并将残余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。使其分层，用2M盐酸酸化含水层并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层，然后在减压下蒸发，得到树胶状物。在硅胶上层析纯化，用4-10％甲醇的二氯甲烷/氨水溶液洗脱，得到标题化合物为固体(0.036g)。MS(APCI+ve)402/404(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.25(1H，d)，7.00(1H，dd)，6.96(1H，d)，3.59(1H，dd)，3.48-3.45(1H，m)，3.04(2H，d)，2.91-2.85(1H，m)，2.82-2.75(1H，m)，2.58(1H，dd)，1.98-1.93(4H，m)，1.85-1.75(3H，d)，1.70-1.62(10H，d)，1.34-1.25(1H，d)。实施例27(+/-)-2-氯代-5-(3-哌啶基氨基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0080844200841
如以上实施例23中所述，从5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.30g，实施例23a)、3-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.19g)、碳酸铯(0.36g)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘((R)-(+)-BINAP，0.036g)、乙酸钯(II)(0.008g)和干燥甲苯(3ml)制备，得到叔-丁氧基羰基(BOC)保护的化合物。用甲醇(5ml)和盐酸(0.5ml，4M二噁烷溶液)处理该化合物，随后经酸/碱处理。在硅胶上层析纯化，用4-10％甲醇的二氯甲烷/氨水溶液洗脱，得到标题化合物为固体(0.008g)。MS(APCI+ve)402/404(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.14(1H，d)，6.68-6.65(2H，m)，3.47-3.40(1H，m)，3.25(1H，m)，3.05-3.02(3H，m)，2.72-2.65(1H，m)，2.52-2.47(1H，m)，2.08-2.04(1H，m)，1.97(3H，bs)，1.89-1.82(1H，m)，1.77(3H，d)，1.70-1.62(10H，d)，1.50-1.40(1H，m)实施例282-氯代-5-[六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0080844200851
如以上实施例23中所述，从5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.15g，实施例23a)、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.17g)、碳酸铯(0.33g)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘((R)-(+)-BINAP，0.018g)、乙酸钯(II)(0.004g)和干燥甲苯(2ml)制备，得到叔-丁氧基羰基(BOC)保护的化合物。将该化合物用甲醇(5ml)和盐酸(0.5ml，4M二噁烷溶液)处理，随后经酸/碱处理。用二氯甲烷研磨残余物，得到标题化合物为固体(0.020g)。MS(APCI+ve)414/416(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.17(1H，t)，7.20(1H，d)，6.63(1H，dd)，6.54(1H，d)，3.36(2H，m)，3.02(2H，dd)，2.95-2.90(4H，m)，2.80(2H，m)，2.60(2H，dd)，1.94(3H，bs)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，d)。实施例29N-[2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200861
如实施例12b中所述，用N-(5-羟基-2-甲基苯基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺(0.51g，实施例12，WO 99/29660)、三丁基膦(0.64ml)、1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.65g)、4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.52g)和干燥四氢呋喃(10ml)制备，得到叔-丁氧基羰基(BOC)保护的化合物，为无色固体。将该化合物用4N盐酸的二噁烷溶液(0.5ml)和甲醇(5ml)处理，得到标题化合物为无色的固体(0.13g)。MS(APCI+ve)383(M-HCl)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.19(1H，d)，7.12(1H，d)，6.83(1H，dd)，4.71-4.66(1H，m)，3.46-3.40(2H，m)，3.28-3.22(2H，m)，2.25(3H，s)，2.21(1H，s)，2.21-2.14(2H，m)，2.11-2.04(5H，m)，1.84-1.73(12H，m)实施例30N-[2-氯代-5-(4-哌啶基氧基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐
如实施例12b中所述，用N-(2-氯代-5-羟基苯基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺(0.25g，实施例28，WO 99/29660)、三丁基膦(0.29ml)、1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.30g)、4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.24g)和干燥四氢呋喃(10ml)制备，得到叔-丁氧基羰基(BOC)保护的化合物，为无色固体。将该化合物用4N盐酸的二噁烷溶液(1ml)和甲醇(20ml)处理，得到标题化合物为无色的固体(0.08g)。MS(APCI+ve)375/377(M-HCl)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.55(1H，d)，7.41(1H，d)，6.88(1H，dd)，4.76-4.70(1H，m)，3.48-3.39(2H，m)，3.30-3.22(2H，m)，2.25(2H，s)，2.22-2.16(2H，m)，2.14-2.03(2H，m)，1.84-1.72(12H，m)。
实施例312-氯代-5-[(4-哌啶基氨基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐a)2-氯代-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
将5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(3.25g，实施例23a)的无水四氢呋喃溶液(150ml)在氮气氛下冷却至-78℃。用2分钟加入甲基锂溶液(1.4M，于乙醚中，6.1ml)。将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后滴加入叔-丁基锂溶液(1.7M，戊烷中，10.0ml)。将该混合物在-78℃下再搅拌10分钟，然后加入二甲基甲酰胺(1.0ml)。将得到的溶液在-78℃下搅拌30分钟，用饱和氯化铵水溶液(100ml)猝灭并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取液，过滤并在减压下浓缩滤液，得到小标题化合物为固体(2.76g)。MS(APCI+ve)332(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ10.04(1H，s)，8.49(1H，t)，7.96-7.91(2H，m)，7.74(1H，d)，2.96(2H，d)，1.95(3H，s)，1.64(6H，AB)，1.53(6H，d)。b)4-[4-氯代-3-[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基]氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
将2-氯代-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.270g，实施例31a)和3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯(0.325g，Joumal of Medicinal Chemistry，1998，41(22)，4273-4278)在氮气氛下溶于1，2-二氯乙烷(30ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g)并将混合物在室温下搅拌14小时。加入水和二氯甲烷并将其分层。经无水硫酸镁干燥有机萃取液，过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物经HPLC纯化，用0-10％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后经硅胶层析，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)、然后用乙酸乙酯∶乙醇(98∶2)洗脱，得到小标题化合物为无色油状物(0.158g)。MS(APCI+ve)516(M+H)+c)2-氯代-5-[(4-哌啶基氨基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐
从4-[[[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基]氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.158g，实施例31b)的甲醇(3ml)和4N盐酸的二噁烷溶液(2ml)制备。在减压下除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯、异己烷和乙醚研磨，得到标题化合物为白色固体(0.126g)。MS(APCI+ve)416(M+H-2HCl)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.47(1H，t)，7.62-7.56(3H，m)，4.33(2H，s)，3.58-3.55(3H，m)，3.12(2H，t)，3.07(2H，d)，2.44(2H，d)，2.03-1.92(5H，m)，1.73(6H，q)，1.63(6H，d)。
实施例325-[[[4-(氨基甲基)环己基]氨基]甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐
Figure A0080844200891
a)[[4-[[[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基]氨基]环己基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
根据实施例31b中所述方法，从2-氯代-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.30g，实施例31a)、[(4-氨基环己基)甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.207g，WO 97/32882)、三乙酸基硼氢化钠(0.135g)和1，2-二氯乙烷(10ml)制备。将残余物经硅胶上层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)、然后用乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)洗脱，得到小标题化合物为无色油状物(0.26g)。MS(APCI+ve)544(M+H)+b)5-[[[4-(氨基甲基)环己基]氨基]甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐
从[[4-[[[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基]氨基]环己基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.26g，实施例32a)的甲醇(5ml)和4N盐酸的二噁烷溶液(2ml)制备。在减压下除去溶剂并用乙醚研磨残余物，得到标题化合物为白色粉末状物(0.191g)。MS(APCI+ve)444(M+H-2HCl)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.60-7.58(3H，m)，4.29(2H，s)，3.28-3.12(1H，m)，3.09(2H，s)，2.84(2H，d)，2.31(2H，bd)，2.00(5H，bs)，1.75(6H，q)，1.65(6H，d)，1.71-1.65(1H，m)，1.63-1.44(2H，m)，1.31-1.12(2H，m)。
实施例335-[[(4-氨基环己基)氨基]甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐
Figure A0080844200901
a)[4-[[[4-氯代-3-[[(三环[3.3.113，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基]氨基]环己基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
根据实施例31b中所述方法，从2-氯代-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.30g，实施例31a)、(4-氨基环己基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.194g，Joumal of Organic Chemistry，1996，61(25)，8811-8818)、三乙酸基硼氢化钠(0.135g)和1，2-二氯乙烷(10ml)制备。将残余物在硅胶上层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)、然后用乙酸乙酯∶乙醇(95∶5)洗脱，得到小标题化合物为无色油状物(0.24g)。MS(APCI+ve)530(M+H)+b)5-[[(4-氨基环己基)氨基]甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐
从[4-[[[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基]氨基]环己基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.26g，实施例33a)、甲醇(5ml)和4N盐酸的二噁烷溶液(1ml)制备。在减压下除去溶剂并用乙醚研磨残余物，得到标题化合物为白色粉末状物(0.190g)。MS(APCI+ve)430(M+H-2HCl)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.61-7.59(3H，m)，4.30(2H，s)，3.28-3.11(2H，m)，3.08(2H，s)，2.40-2.32(2H，m)，2.21-2.17(2H，m)，2.00(3H，s)，1.74(6H，q)，1.64(6H，d)，1.63-1.48(4H，m)。
实施例345-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
根据实施例31b中所述方法，从2-氯代-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.30g，实施例31a)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺二盐酸盐(0.18g)、三乙酸基硼氢化钠(0.135g)和1，2-二氯乙烷(10ml)制备。将残余物在硅胶上层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)、然后用乙酸乙酯∶乙醇(95∶5)洗脱。再在硅胶上层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)、然后(9∶1)洗脱，得到标题化合物为白色树胶状物(0.013g)。MS(APCI+ve)442(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.68(1H，d)，7.39(1H，d)，7.31(1H，dd)，6.41(1H，t)，3.75(2H，s)，3.42-3.31(2H，m)，3.25-3.09(6H，m)，2.94(1H，d)，2.38-2.23(2H，m)，2.22-2.14(1H，m)，2.01(3H，s)，1.92-1.83(2H，m)，1.69(6H，q)，1.59(6H，d)。实施例35N-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二盐酸盐a)[1-(3-甲基-4-硝基苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将4-氟代-2-甲基-1-硝基苯(1g)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(1.2g)、碳酸钾(1.79g)和二甲基亚砜(10ml)一起在80℃、氮气氛下加热15小时。然后将该混合物冷却，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用2N盐酸水溶液(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)然后浓缩。将残余物经硅胶层析纯化(用20％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱)，得到小标题化合物(1.744g)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.03-8.00(1H，d)，7.28-7.21(1H，brd)，6.51-6.47(2H，m)，4.20-4.12(1H，br m)，3.61-3.16(4H，m)，2.56(3H，s)，2.20-2.08(1H，m)，1.98-1.85(1H，m)，1.39(9H，s)。b)[1-(4-氨基-3-甲基苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将[1-(3-甲基-4-硝基苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(1.744g，实施例35a)、铁粉(1.52g)、氯化铵(1.4g)、乙醇(50ml)和水(50ml)一起在氮气氛下回流2小时。然后将该混合物冷却并滤除铁粉。将水(200ml)加入到残余物中并将产物萃取进乙酸乙酯(3×200ml)中，干燥(MgSO4)并浓缩，得到小标题化合物(1.56g)。1H NMR(CDCl3)δ6.65(1H，brs)，6.38(2H，brm)，4.80(1H，m)，4.33(2H，brm)，3.60-2.80(5H，m)，2.31-2.17(4H，m)，1.92-1.82(1H，m)，1.45(9H，brs)。c){1-[4-(2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰基氨基)-3-甲基苯基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯
在0℃下，向金刚烷-1-基-乙酸(0.46g)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入二甲基甲酰胺(0.1ml)，随后加入草酰氯(2.50ml)。将反应物加热至室温并搅拌30分钟。在真空中除去挥发物并在高真空下干燥残余物。在0℃下，将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中并加入到[1-(4-氨基-3-甲基苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.70g，实施例35b)的二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.8ml)的溶液中。将反应物加热至室温并搅拌3小时。用2N盐酸水溶液(20ml)、然后用盐水(20ml)洗涤该溶液并经硫酸镁干燥有机层，然后过滤。在减压下浓缩滤液。经硅胶层析纯化粗制产物(用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到小标题化合物(1.1g)。MS(APCI+ve)MW468(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(1H，s)，7.01-6.98(1H，d)，7.18-7.14(1H，brd)，6.33-6.27(3H，m)，4.15-4.04(1H，m)，3.42-3.15(3H，m)，3.00-2.97(1H，m)，2.12(3H，s)，2.00(2H，s)，1.99-1.80(5H，m)，1.70-1.61(12H，m)，1.39(9H，s)。d)N-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二盐酸盐
将{1-[4-(2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰基氨基)-3-甲基苯基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯(0.20g，实施例35c)溶于甲醇(5ml)中并加入盐酸(0.5ml 4N二噁烷溶液)。在室温下搅拌14小时后，在减压下将该混合物蒸发至原容积的2/3。将乙醚逐渐加入到该溶液中并经过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物为固体(0.15g)。MS(APCI+ve)368(M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6)δ8.92(1H，s)，8.21(2H，br s)，7.07-7.04(1H，d)，6.41-6.35(2H，m)，3.91(1H，brm)，3.50-3.39(2H，m)，3.29-3.20(2H，m)，2.37-2.27(2H，m)，2.14(3H，s)，2.02(2H，s)，1.94(3H，s)，1.70-1.58(12H，m)。
实施例36N-(2-甲基-4-哌嗪-1-基苯基)-2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二盐酸盐a)4-(3-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯
将4-氟代-2-甲基-1-硝基苯(2g)、哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(4.8g)、碳酸钾(3.57g)和二甲基亚砜(20ml)一起在80℃、氮气氛下加热15小时。然后将混合物冷却，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用2N盐酸水溶液(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到小标题化合物(4.10g)。MS(APCI+ve)321(M)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.02-7.98(1H，d)，6.89-6.86(2H，m)，3.45(8H，s)，2.55(3H，s)，1.42(9H，s)。b)4-(4-氨基-3-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯
将4-(3-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(2g，实施例36a)、铁粉(1.74g)、氯化铵(1.67g)、乙醇(50ml)和水(50ml)一起在氮气氛下回流2小时。将该混合物冷却并滤除铁粉。将水(200ml)加入到残余物中并将产物萃取进乙酸乙酯(3×200ml)中，干燥(MgSO4)并浓缩，得到小标题化合物(1.22g)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.62-6.52(3H，m)，4.38(2H，s)，3.41(4H，brs)，2.83(4H，brs)，2.02(3H，s)，1.41(9H，s)。c)4-[4-(2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰基氨基)-3-甲基苯基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯
在0℃下，向金刚烷-1-基-乙酸(0.40g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二甲基甲酰胺(0.1ml)，随后加入草酰氯(2.00ml)。将反应物加热至室温并搅拌30分钟。在真空下去除挥发物并在真空下干燥残余物。在0℃下，将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中并加入到4-(4-氨基-3-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(0.60g，实施例36b)的二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.7ml)的溶液中。将反应物加热至室温并搅拌3小时。将该溶液用2N盐酸水溶液(20ml)、然后用盐水(20ml)洗涤并经硫酸镁干燥有机层，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将粗制产物经硅胶层析纯化(用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到小标题化合物(0.42g)。MS(APCI+ve)MW 468(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(1H，s)，7.14-7.11(1H，d)，6.79-6.72(2H，m)，3.47-3.40(4H，m)，3.20-3.00(4H，m)，2.14(3H，s)，2.03(2H，s)，1.94(3H，br s)，1.70-1.56(12H，m)，1.42(9H，s)。d)N-(2-甲基-4-哌嗪-1-基苯基)-2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二盐酸盐
将4-[4-(2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰基氨基)-3-甲基苯基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(0.05g，实施例36c)溶于甲醇(2ml)中并加入盐酸(0.5ml，4N二噁烷溶液)。在室温下搅拌14小时后，将混合物在减压下蒸发至原容积的2/3。将乙醚逐渐加入到该溶液中并经过滤收集所形成的沉淀，用乙醚洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物为固体(0.043g)。MS(APCI+ve)368(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.01(3H，br s)，7.18-7.15(1H，d)，6.84-6.82(1H，d)，6.79-6.76(1H，dd)，3.31-3.29(4H，m)，3.28-3.16(4H，m)，2.16(3H，s)，2.04(2H，s)，1.94(3H，br s)，1.69-1.58(12H，m)。实施例37顺式-4-(3-氨基-环戊基氧基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，盐酸盐a)2-氯代-4-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
向2-氯代-4-羟基苯甲酸(3.30g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(3.30g)。将该反应混合物搅拌2.5小时，然后加入1-金刚烷甲胺(3.4ml)。14小时后，将反应混合物分配在乙酸乙酯和2N盐酸水溶液之间并分离有机层，用水、然后用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在减压下浓缩有机层得到残余物，将该残余物经硅胶层析纯化(用10-70％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)，得到白色固体，将其用乙酸乙酯研磨得到小标题化合物，为白色固体(3.6g)。MS(APCI+ve)320/322(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ10.12(1H，s)，8.10-8.06(1H，t)，7.27-7.24(1H，d)，6.81(1H，d)，6.77-6.73(1H，dd)，2.91-2.88(2H，d)，1.93(3H，brs)，1.69-1.56(6H，br q)，1.50(6H，br s)。
b)顺式-4-(3-氨基-环戊基氧基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，盐酸盐
向2-氯代-4-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例37a)、反式-(3-羟基环戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.19g)和三丁基膦(0.23ml)的干燥的四氢呋喃(6ml)溶液中加入1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)。将该有机溶液在60℃、氮气氛下加热2小时。加入附加量的反式-(3-羟基环戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.19g)、三丁基膦(0.23ml)和1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)。继续加热并重复以上所述方法直至经LC/MS判断反应完全。用乙醚稀释冷却的反应混合物，然后过滤。浓缩滤液并在硅胶(25-33％乙酸乙酯/己烷)上层析纯化得到叔-丁氧基羰基(BOC)-保护的化合物，为无色泡沫状物。将该泡沫状物溶于甲醇(5ml)中并加入4N盐酸的二噁烷溶液(0.25ml)。将该溶液在室温、氮气氛下搅拌直至经LC/MS判断反应完全。蒸发溶剂，随后用乙醚研磨，得到标题化合物为无色固体(0.24g)。MS(APCI+ve)403/405(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(1H，t)，7.96(2H，br s)，7.37-7.34(1H，d)，7.05(1H，m)，6.97-6.94(1H，m)，4.87(1H，br m)，3.72-3.40(2H，m)，2.93-2.90(2H，d)，2.04-1.51(19H，m)，1.22(2H，m)。
实施例382-氯代-4-(4-哌啶基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，盐酸盐
向2-氯代-4-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-甲基)苯甲酰胺(0.20g，实施例37a)、4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.19g)和三丁基膦(0.25ml)的干燥四氢呋喃(6ml)溶液中加入1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)。将该有机溶液在50℃、氮气氛下加热2小时。加入附加量的4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.19g)、三丁基膦(0.25ml)和1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)。继续加热并重复以上所述方法直至经LC/MS判断反应完全。用乙醚稀释冷却的反应混合物，然后过滤。浓缩滤液并在硅胶(3∶1异己烷/乙酸乙酯)上层析纯化得到叔-丁氧基羰基(BOC)-保护的化合物，为无色泡沫状物。将该泡沫状物溶于甲醇(10ml)中并加入4N盐酸的二噁烷溶液(10ml)。将该溶液在室温、氮气氛下搅拌直至经LC/MS判定反应完全。蒸发溶剂，随后用乙醚研磨，得到标题化合物，为无色固体(0.165g)。MS(APCI+ve)403(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(2H，bs)，8.21-8.16(1H，t)，7.37-7.34(1H，d)，7.16(1H，m)，7.03-6.99(1H，m)，4.80-4.68(1H，m)，3.25-3.18(2H，m)，3.17-3.01(2H，m)，2.93-2.90(2H，d)，2.17-2.02(2H，m)，1.93(3H，bs)，1.87-1.73(2H，m)，1.69-1.57(6H，AB)，1.51(6H，s)。
实施例39(+/-)-2-氯代-4-(吡咯烷-3-基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0080844200981
如实施例38中所述，从2-氯代-4-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例37a)、(+/-)-3-羟基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯(0.18g)、三丁基膦(0.25ml)、干燥四氢呋喃(6ml)和1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)制备，得到叔-丁氧基羰基(BOC)保护的化合物。将该化合物用4N盐酸的二噁烷溶液(10ml)和甲醇(10ml)处理，得到标题化合物为无色的固体(0.165g)。MS(APCI+ve)389(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.19-8.15(1H，t)，7.35-7.32(1H，d)，6.99(1H，m)，6.93-6.90(1H，m)，4.94-4.89(1H，m)，3.24(1H，s)，3.08-3.02(1H，dd)，2.92-2.90(2H，d)，2.88-2.72(3H，m)，2.08-1.98(1H，m)，1.93(3H，s)，1.76-1.57(7H，m)，1.51(6H，s)。实施例402-氯代-4-(哌啶-3-基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844200991
向2-氯代-4-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例37a)、3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.189g)和三丁基膦(0.23ml)的干燥四氢呋喃(6ml)溶液中加入1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)。将该有机溶液在60℃、氮气氛下加热2小时，加入附加量的3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.19g)、三丁基膦(0.23ml)和1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)。继续加热并重复以上所述方法直至经LC/MS判断反应完全。用乙醚稀释冷却的反应混合物，然后过滤。浓缩滤液并在硅胶(25％乙酸乙酯∶异己烷)上层析、随后经正相HPLC(0-1％乙醇的二氯甲烷溶液)纯化得到叔-丁氧基羰基(BOC)-保护的化合物，为无色泡沫状物。将该泡沫状物溶于甲醇(5ml)中并加入4N盐酸的二噁烷溶液(0.25ml)。将该溶液在室温、氮气氛下搅拌直至经LC/MS判断反应完全。蒸发溶剂，随后用乙醚研磨，得到标题化合物，为无色固体(0.006g)。MS(APCI+ve)403/405(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.84(2H，br s)，8.21(1H，t)，7.38(1H，d)，7.18(1H，s)，7.05(1H，dd)，4.82(1H，br s)，3.24(1H，d)，3.20(1H，dd)，3.06(2H，brs)，2.92(2H，d)，1.94-1.51(19H，m)。实施例412-氯代-4-(4-哌嗪-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201001
a)4-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在0℃下，向4-溴代-2-氯代苯甲酸(5.00g)的二氯甲烷(25ml)悬浮液中加入草酰氯(3.7ml)和二甲基甲酰胺(5滴)。将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时，然后在减压下浓缩得到固体。将该固体溶于二氯甲烷(20ml)中并滴加入到1-金刚烷甲胺(3.36g)和N，N-二异丙基乙胺(5.55ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将得到的溶液于室温、氮气氛下搅拌20小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水、10％碳酸钾水溶液、10％硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤。然后，经硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到小标题化合物为固体(4.28g)。MS(APCI+ve)382/384(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.39-8.34(1H，t)，7.78(1H，m)，7.62-7.59(1H，m)，7.37-7.34(1H，d)，2.94-2.92(2H，d)，1.94(3H，brs)，1.69-1.57(6H，br AB)，1.52(6H，s)。
b)2-氯代-4-(4-哌嗪-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
向4-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例41a，0.30g)、哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.18g)、碳酸铯(0.36g)和(R)-BINAP(0.036g)的无水甲苯(3ml)悬浮液中加入乙酸钯(II)(0.009g)并将该混合物在用氮气清洗的压力容器中、于100℃下加热14小时。在减压下蒸发冷却的反应混合物，得到油状物，将该油状物在硅胶(2∶1/异己烷∶乙酸乙酯)上层析纯化，得到叔-丁氧基羰基(BOC)-保护的化合物，为无色泡沫状物。将该泡沫状物溶于甲醇(15ml)中并加入4N盐酸的二噁烷溶液(15ml)。将该溶液在室温、氮气氛下搅拌直至经LCMS判断反应完全。蒸发，随后用乙醚和甲醇研磨，得到标题化合物，为灰白色固体/泡沫状物(0.161g)。MS(APCI+ve)388/390(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(2H，bs)，8.11-8.07(1H，t)，7.33-7.31(1H，d)，7.05(1H，m)，6.99-6.95(1H，m)，3.46-3.43(4H，m)，3.20(4H，bs)，1.94(3H，bs)，1.69-1.57(6H，b AB)，1.51(6H，bs)。
实施例422-氯代-4-(3-吡咯烷基氨基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
根据实施例41b中所述方法，从4-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.25g，实施例41a)、3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯(0.182g，Journal of Medicinal Chemistry，1998，41(22)，4273-4278)、碳酸铯(0.347g)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.036g)、乙酸钯(II)(0.009g)和无水甲苯(3ml)制备。将残余物经HPLC纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱。将产物溶于甲醇中并在室温、4N盐酸的二噁烷溶液(2ml)存在下搅拌3小时。将该溶液在减压下浓缩并用乙醚研磨，得到标题化合物为白色的粉末状物(0.057g)。MS(APCI+ve)388(M+H-HCl)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.33(1H，d)，6.71(1H，d)，6.63(1H，dd)，4.27-4.21(1H，m)，3.57-3.40(3H，m)，3.23(1H，dd)，3.05(2H，s)，2.43-2.33(1H，m)，2.33-2.01(1H，m)，1.99(3H，bs)，1.73(6H，q)，1.62(6H，d)。
实施例432-氯代-4-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201021
根据实施例41b中所述方法，从4-溴代-2-氯代-N-(三环[33.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.25g，实施例41a)、六氢-1H-1，4-二氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.182g)、碳酸铯(0.347g)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.036g)、乙酸钯(II)(0.009g)和无水甲苯(3ml)制备。将残余物经HPLC纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱。将产物溶于甲醇中并在室温、4N盐酸的二噁烷溶液(2ml)存在下搅拌3小时。将该溶液在减压下浓缩并用乙醚研磨，得到标题化合物为白色的粉末状物(0.17g)。MS(APCI+ve)402(M+H-HCl)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.41(1H，d)，6.88(1H，d)，6.81(1H，dd)，3.83(2H，t)，3.63(2H，t)，3.40(2H，t)，3.30(2H，t)，3.06(2H，s)，2.24-2.16(2H，m)，1.99(3H，bs)，1.74(6H，q)，1.63(6H，d)。
根据实施例8中所述方法，制备以下化合物：实施例44(±)-5-[(3-氨基-1-哌啶基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201031
MS(APCI+ve)MW 416/418(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.70(1H，bs)，7.67(1H，dd)，7.60(1H，d)，4.49(1H，d)，4.45(1H，d)，3.73-3.58(2H，m)，3.57-3.45(1H，m)，3.14-2.95(4H，m)，2.25-2.04(2H，m)，1.98(4H，bs)，1.76(3H，d)，1.73-1.58(1H，m)，1.70(3H，d)，1.63(6H，bs)。
实施例452-氯代-5-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201032
MS(APCI+ve)MW 414/416(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.74(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.60(1H，d)，4.70-4.55(3H，m)，4.45(1H，d)，4.00(1H，d)，3.73(1H，d)，3.60-3.50(2H，m)，3.07(2H，s)，2.71(1H，d)，2.27(1H，d)，1.98(3H，bs)，1.77(3H，d)，1.69(3H，d)，1.63(6H，bs)。实施例462-氯代-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201041
MS(APCI+ve)MW 442/446(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.60-7.40(3H，m)，4.25-4.00(2H，m)，3.70-3.40(2H，m)，3.46(4H，m)，3.07(2H，s)，3.15-2.90(2H，m)，2.80-2.50(2H，m)，2.00(3H，bs)，1.78(3H，d)，1.71(3H，d)，1.63(6H，bs)。
实施例472-氯代-5-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201042
MS(APCI+ve)MW 442/444(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.91(1H，s)，7.78(1H，d)，7.56(1H，d)，7.46(1H，bs)，4.44(2H，bs)，3.65-3.28(8H，m)，3.08(2H，bs)，2.48(2H，bs)，2.05-1.90(5H，m)，1.77(3H，d)，1.71(3H，d)，1.64(6H，bs)。实施例48反式-2-氯代-5-[[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐MS(APCI+ve)MW 456/458(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.79(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.58(1H，d)，4.71(2H，bs)，3.80(2H，d)，3.40(1H，t)，3.25(2H，dd)，3.07(2H，s)，2.86(3H，s)，2.70(2H，bs)，2.10-1.90(7H，m)，1.77(3H，d)，1.70(3H，d)，1.63(6H，bs)。
实施例49顺式-2-氯代-5-[(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201052
MS(APCI+ve)MW 428/430(M+H)+ 1H NNR(DMSO-d6)δ8.00(1H，t)，7.65(1H，s)，7.63(1H，d)，7.52(1H，d)，4.34(2H，bs)，3.60-3.05(10H，m)，2.97(2H，d)，1.95(3H，bs)，1.70(3H，d)，1.63(3H，d)，1.57(6H，s)。实施例502-氯代-5-(4-亚哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201061
a)[[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基]膦酸二甲基酯
将5-溴代甲基-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(5.70g，实施例8b)的100ml亚磷酸三甲酯的溶液在回流下加热15小时。与甲苯在高真空下共沸蒸馏除去溶剂，得到小标题化合物为黄色固体。MS(APCI+ve)MW 426/428(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(1H，t)，7.42(1H，d)，7.35-7.27(2H，m)，3.63(3H，s)，3.58(3H，s)，3.42(2H，d)，2.92(2H，d)，1.94(3H，bs)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，bs)。b)4-[[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]亚甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
在-78℃下，向粗品[[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基]膦酸二甲基酯(2.50g，实施例50a)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入二异丙基氨化锂溶液(7.30ml，2M于四氢呋喃中)。将该反应物加热至室温并搅拌15分钟。然后，加入N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-酮(1.52g)的四氢呋喃(5ml)溶液并将该混合物搅拌24小时。将该反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。在硅胶上(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗制产物，得到小标题化合物为白色泡沫状物。MS(APCI+ve)MW 443/445(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(1H，d)，7.34(1H，d)，7.16(1H，dd)，6.30(1H，s)，6.25(t，1H)，3.48(2H，t)，3.40(2H，t)，3.40(2H，t)，3.18(2H，d)，2.42(t，2H)，2.32(t，2H)，2.05(3H，bs)，1.73(3H，d)，1.64(d，3H)，1.59(6H，s)，1.47(9H，bs)。c)2-氯代-5-(4-亚哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将4-[[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]亚甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.10g，实施例50b)的甲醇(3ml)溶液用4N盐酸的二噁烷溶液(1ml)处理并在室温下搅拌14小时。将该反应混合物在真空中浓缩并将残余物从异丙醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物为白色固体(0.071g)。MS(APCI+ve)MW 399/401(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(1H，d)，7.34(1H，d)，7.16(1H，dd)，6.30(1H，s)，6.25(t，1H)，3.48(2H，t)，3.40(2H，t)，3.40(2H，t)，3.18(2H，d)，2.42(t，2H)，2.32(t，2H)，2.05(3H，bs)，1.73(3H，d)，1.64(d，3H)，1.59(6H，s)，1.47(9H，bs)。
实施例512-氯代-5-(4-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
向2-氯代-5-(4-亚哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐(0.10g，实施例50c)的乙醇(10ml)溶液中加入氧化铂(2mg)。将容器置于3巴的氢压力下3小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，用乙醇洗涤并在真空下浓缩该溶液。从异丙醇中重结晶粗品得到白色固体。将叔-丁氧基羰基保护的化合物溶于甲醇(10ml)中并用4NHCl的二噁烷溶液(2ml)处理。将反应物在室温下搅拌14小时，在真空下除去挥发物并将残余物从异-丙醇/乙醚中重结晶，得到其盐酸盐为白色粉末状物(0.065g)。MS(APCI+ve)MW 402/404(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.38(1H，t)，7.38(1H，d)，7.30-7.20(2H，m)，3.35(2H，d)，3.05(2H，d)，2.92(2H，td)，2.63(2H，d)，1.98(3H，bs)，1.95-1.80(1H，m)，1.85(2H，d)，1.77(3H，d)，1.68(3H，d)，1.62(6H，s)，1.40(2H，q)。
实施例522-氯代-5-(4-羟基-哌啶-4-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
在-78℃下，向5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.30g，实施例23a)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中滴加入正-丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.72ml)。10分钟后，加入叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮(0.21g)的四氢呋喃溶液(2ml)。将该溶液搅拌另外20分钟，然后用饱和氯化铵水溶液处理。将混合物加热至室温，然后分配在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间。将有机萃取液经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残余物在硅胶(乙酸乙酯∶异己烷/1∶4到1∶2梯度)上层析，得到叔-丁氧基羰基保护的产物(0.153g)。将其再溶于甲醇(4ml)中并用4N HCl的二噁烷溶液(1ml)处理14小时。将该溶液在真空中部分浓缩，并将产物用乙醚沉淀。将该溶液过滤并用乙醚洗涤白色固体，得到标题化合物(0.091g)。MS(APCI+ve)MW 403(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.43(1H，m，br)，7.59(1H，m)，7.55(1H，d)，7.49(1H，d)，3.52-3.30(4H，m)，3.09(2H，d)，2.23(2H，m)，2.04-1.88(5H，m)，1.95-1.80(1H，m)，1.84-1.66(6H，m)，1.65(6H，d)。
实施例532-氯代-5-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201091
将2-氯代-5-(4-羟基-哌啶-4-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐(0.25g，实施例52)的浓盐酸(10ml)溶液在100℃下加热5小时。将该溶液缓慢冷却。分离出无色结晶。经过滤将其移出，用乙醚、然后用乙腈洗涤并干燥，得到标题化合物(0.031g)。MS(APCI+ve)MW 385(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.44(1H，m，br)，7.55-7.45(3H，m)，6.23(1H，m)，3.85(2H，m)，3.47(2H，t)，3.07(2H，d)，2.79(2H，m)，1.98(3H，m)，1.77(3H，m)，1.69(3H，m)，1.63(6H，s，br)。实施例542-乙基-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201101
将2-溴代-5-(4-[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例65b，0.89g)溶于干燥四氢呋喃中。加入氢化钠(60％分散体，0.07g)并将该混合物在室温下搅拌5分钟。将混合物在氮气氛下冷却至-70℃并加入叔-丁基锂(1.9ml，1.7M溶液)。5分钟后，加入乙基碘(0.5ml)并将该混合物在-70℃下搅拌30分钟。加入氯化铵水溶液并将该产物用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。在硅胶上层析得到叔-丁氧基羰基(BOC)保护的化合物为泡沫状物。将该泡沫状物再溶于甲醇(5ml)中并加入4NHCl的二噁烷溶液(1ml)。将该混合物在室温下搅拌14小时。将该溶液在真空下部分浓缩并将产物用乙醚沉淀。过滤所得到的固体并用乙醚洗涤，得到标题化合物为白色粉末状物(0.040g)。1H NMR(DMSO)δ9.59(2H，s，br)，8.15(1H，t)，7.58(2H，s，br)，7.35(1H，d)，4.37(2H，s，br)，3.49(m)，3.25(2H，m，br)，2.95(2H，d)，2.72(2H，q)，1.94(3H，s，br)，1.69-1.59(6H，m)，1.52(6H，s)，1.165(3H，t)。实施例552-氯代-5-(哌啶-4-基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐a)4-(甲苯-4-磺酰基硫基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
将4-碘代-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(1.3g)和甲苯-4-硫代磺酸钾(1.0g)在乙醇(10ml)中与顺式-二环己烷18-冠醚-6(10mg)混合并在回流下加热12小时。冷却后，将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物经硅胶层析纯化(用异-己烷/乙酸乙酯4∶1到7∶3洗脱)，得到小标题化合物为油状物(0.65g)。MS(APCI+ve)315(M+H-tBu)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.85(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，3.95-4.10(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.40-3.50(1/2H，m)，3.10-3.20(1/2H，m)，2.95-3.05(1H，m)，2.80-2.90(1H，m)，2.46(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，1.50-1.70(2H，m)，1.43和1.45(9H，一对s)。b)2-氯代-5-(4-[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]哌啶-4-基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在-78℃下，向5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.30g，实施例23a)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中滴加入正-丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.72ml)。10分钟后，加入4-(甲苯-4-磺酰基硫基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.38g，实施例55a)的四氢呋喃(7ml)溶液。再过1小时后，在-78℃下将反应混合物加热至室温并经加入水(5ml)猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩有机层得到残余物，将该残余物经硅胶层析纯化(用0-5％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到小标题化合物(0.20g)。MS(APCI+ve)419/21(M+H-BOC)+c)2-氯代-5-(哌啶-4-基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将2-氯代-5-(-(4-[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌啶-4-基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例55b)溶于甲醇(15ml)中并加入盐酸(1.0ml，4N二噁烷溶液)。在室温下搅拌14小时后，用饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物碱化并用二氯甲烷萃取两次。在减压下浓缩有机层得到残余物，将其经硅胶层析纯化(用0-100％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。将残余物溶于二氯甲烷(5ml)中并加入盐酸(1N，乙醚中，2ml)。蒸发至干燥得到标题化合物，为其盐酸盐(0.050g)。MS(APCI+ve)419/21(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(2H，brd)，8.38(1H，t)，7.48(2H，s)，7.37(1H，s)，3.50-3.60(1H，m)，3.30(2H，brd)，2.92-3.05(4H，m)，2.06(2H，brd)，1.94(3H，s)，1.57-1.75(8H，m)，1.52(6H，s)。实施例562-氯代-5-(哌啶-4-基亚硫酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将间-氯代过苯甲酸(166mg)加入到2-氯代-5-(哌啶-4-基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.35g，实施例55c)的二氯甲烷(5ml)溶液中。2小时后，加入氢氧化钙(0.20g)并在30分钟后经过滤滤除该盐。在减压下浓缩滤液得到残余物，将该残余物经硅胶层析纯化(用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱)。将残余物溶于甲醇(5ml)中并加入盐酸(0.5ml，4N二噁烷溶液)。在室温下搅拌14小时后，将该溶液在减压下浓缩并用乙醚研磨，得到标题化合物为盐酸盐(0.030g)。MS(APCI+ve)435/37(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.88(1H，brs)，8.47(2H，brt)，7.76(1H，d)，7.67(1H，dd)，7.61(1H，d)，3.30-3.40(2H，m)，3.13(1H，t)，2.98(2H，d)，2.80-2.90(2H，m)，2.15(1H，d)，1.95(3H，m)，1.50-1.85(15H，m)。实施例572-氯代-5-(哌啶-4-基磺酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将间-氯代过苯甲酸(0.30g)加入到2-氯代-5-(哌啶-4-基亚硫酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.30g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。2小时后，加入氢氧化钙(170mg)并在30分钟后经过滤滤除该盐。在减压下浓缩滤液得到残余物，将该残余物经硅胶层析纯化(用0-2％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱)。将残余物溶于甲醇(5ml)中并加入盐酸(0.25ml，4N二噁烷溶液)。在室温下搅拌14小时后，将该溶液在减压下浓缩并用乙醚研磨，得到标题化合物(0.03g)。MS(APCI+ve)451/53(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.89(1H，brs)，8.57(1H，t)，8.50(1H，brs)，7.87(2H，ABq)，7.75(1H，d)，3.71(1H，td)，3.40(2H，d)，3.00(2H，d)，2.80-2.90(2H，m)，1.95-2.05(5H，m)，1.50-1.90(14H，m)。实施例582-氯代-5-(哌啶-4-基甲基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐a)2-氯代-5-(4-[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]哌啶-4-基甲基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将三氟乙酸酐(2ml)加入到2-氯代-5-甲基亚硫酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.53g，实施例58a，WO 99/29661)的二氯甲烷(10ml)溶液中并在回流下加热1.5小时，冷却并浓缩。将得到的残余物溶于甲醇(30ml)中，放置1小时，然后浓缩。将得到的残余物溶于丙酮(10ml)中并加入碳酸钾(0.60g)和4-碘代甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.94g)。将反应混合物在回流下加热3小时，冷却并浓缩。将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，用10％w/wKHSO4溶液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次并经硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩得到残余物，将该残余物经硅胶层析纯化(用0-2％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到小标题化合物(0.46g)。MS(APCI+ve)433/35(M+H-BOC)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.61(1H，d)，7.25-7.31(2H，m)，6.27(1H，brt)，4.09(2H，brd)，3.17(2H，d)，2.86(2H，d)，2.66(2H，t)，2.01(3H，s)，1.60-1.90(15H，m)，1.45(9H，s)，1.18(2H，dq)。b)2-氯代-5-(哌啶-4-基甲基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将盐酸(4N二噁烷溶液，0.5ml)加入到2-氯代-5-(4-[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]哌啶-4-基甲基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.235g，实施例58a)的甲醇(10ml)溶液中。24小时后，将反应混合物浓缩，然后用乙醚研磨，得到标题化合物(0.20g)。MS(APCI+ve)433/35(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(1H，brs)，8.48(1H，brs)，8.35(1H，t)，7.40(2H，ABq)，7.28(1H，d)，3.24(2H，d)，3.00(2H，d)，2.92(2H，d)，2.84(2H，q)，1.94(5H，brs)，1.75-1.82(1H，m)，1.65(6H，q)，1.52(6H，s)，1.40(2H，q)。
实施例592-氯代-5-(哌啶-4-基甲磺酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201161
将间-氯代过苯甲酸(0.19g)加入到2-氯代-5-(4-[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]哌啶-4-基甲基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.165g，实施例58a)的氯仿(10ml)溶液中。5小时后，加入氢氧化钙(120mg)并在30分钟后经过滤滤除该盐。浓缩反应混合物，然后溶于甲醇(10ml)中并加入盐酸(1.0ml，4N二噁烷溶液)。在室温下搅拌14小时后，在减压下浓缩得到标题化合物(0.075g)。MS(APCI+ve)465/67(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(1H，brs)，8.55(1H，t)，8.48(1H，brs)，7.95(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.82(1H，d)，3.47(2H，d)，3.21(2H，d)，2.97(2H，d)，2.89(2H，d)，2.10-2.25(1H，m)，1.95(5H，brs)，1.40-1.80(14H，m)。
实施例602-氯代-5-(哌嗪-1-羰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201171
a)4-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-间苯二甲氨酸
在-78℃下，将正-丁基锂(3ml，2M己烷溶液)加入到5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(1.0g，实施例23a)的四氢呋喃(20ml)溶液中。10分钟后，将反应混合物倾析到干燥的二氧化碳固体上并加热至室温。用浓盐酸将反应混合物酸化并用乙醚萃取。分离有机物，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩得到残余物，将该残余物经硅胶层析纯化(用异-己烷/乙酸乙酯3∶1到1∶1+1％AcOH洗脱)，得到小标题化合物为固体(0.45g)。MS(APCI+ve)348/350(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ13.33(1H，s)，8.44(1H，t)，7.94(1H，dd)，7.87(1H，d)，7.63(1H，d)，2.95(2H，d)，1.95(3H，s)，1.63(6H，q)，1.53(6H，s)。b)2-氯代-5-(哌嗪-1-羰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
在室温下，将乙基二异丙胺(0.3ml)加入到4-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-间苯二甲氨酸(0.15g，实施例60a)、哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(0.16g)和PyBrOP(0.40g)的N-甲基吡咯烷酮(10ml)溶液中。5小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤两次，用10％KHSO4溶液洗涤两次，用饱和NaHCO3溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物经硅胶层析纯化(用乙醇(0-5％)的二氯甲烷溶液洗脱)，然后再溶于甲醇(10ml)中并用盐酸(4N二噁烷溶液，1ml)处理。48小时后，将反应混合物在减压下浓缩并从异-己烷/丙-2-醇中重结晶，得到标题化合物为固体(0.10g)。MS(APCI+ve)416/418(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(1H，t)，8.42(1H，t)，7.59(1H，d)，7.47-7.52(2H，m)，3.50-3.90(4H，brs)，3.05-3.25(4H，brs)，2.94(2H，d)，1.95(3H，s)，1.63(6H，q)，1.52(6H，s)。
以类似方法制备以下实施例化合物。
实施例612-氯代-5-([1，4]二氮杂庚环-1-羰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201181
MS(APCI+ve)430/432(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(2H，brs)，8.06(1H，brs)，7.53(1H，d)，7.45-7.48(2H，m)，3.78(2H，brs)，3.54(2H，brs)，3.20-3.25(4H，m)，2.97(2H，d)，2.00(2H，m)，1.95(3H，s)，1.65(6H，q)，1.55(6H，s)。实施例624-氯代-N-1-(哌啶-4-基)-N2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-间苯二甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201191
MS(APCI+ve)430/432(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.66-8.76(3H，m)，8.42(1H，t)，7.89-7.93(2H，m)，7.60(1H，d)，4.01-4.09(1H，m)，3.29(2H，d)，2.95-3.05(4H，m)，1.95(5H，brs)，1.47-1.82(14H，m)。
实施例632-氯代-5-(羟基-4-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201192
a)2-氯代-5-[4-[[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]哌啶基]-羟基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在氮气氛、-78℃下，向5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(1.5g，实施例23a)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中滴加入正-丁基锂溶液(2.5M，己烷中，3.4ml)。在-78℃下将该混合物搅拌10分钟，然后滴加入4-甲酰基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(1.09g，Joumal of Medicinal Chemistry，1999，42(12)，2180-2190)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵水溶液(100ml)猝灭。将产物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取两次。合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶上层析纯化，用异-己烷∶乙酸乙酯/(2∶1)、然后(1∶2)洗脱，经HPLC进一步纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到小标题化合物为白色泡沫状物(0.61g)。MS(APCI+ve)517(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(1H，t)，7.40(1H，d)，7.33-7.27(2H，m)，5.33(1H，d)，4.34(1H，t)，3.93(3H，bs)，2.93(2H，d)，2.61(2H，bs)，1.94(3H，bs)，163(6H，q)，1.53(6H，d)，1.37(9H，s)，1.34-1.23(2H，m)，1.09(2H，dt)。b)2-氯代-5-(羟基-4-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将2-氯代-5-[4-[[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌啶基]-羟基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.10g，实施例63a)的甲醇(3ml)溶液用4N盐酸的二噁烷溶液(1ml)处理，14小时后，在减压下除去溶剂并用乙醚研磨残余物，得到标题化合物为白色粉末状物(0.062g)。MS(APCI+ve)417(M+H-HCl)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(1H，bs)，8.29(2H，bt)，7.44(1H，d)，7.33(2H，dt)，5.53(1H，d)，4.40(1H，t)，3.23(2H，bs)，2.93(2H，d)，2.76(2H，bd)，1.94(3H，bs)，1.77-1.36(1H，m)，1.53(6H，s)。
实施例64(±)-2-氯代-5-(羟基-3-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
通过与实施例63类似的途径，用3-甲酰基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯制备。MS(APCI+ve)MW 417/419(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.41(1H，t)，7.46(1H，d)，7.41(1H，d)，7.39(1H，s)，4.65(0.5H，d)，4.50(0.5H，d)，3.74(0.5H，td)，3.66(1H，q)，3.57(0.5H，t)，3.44(0.5H，bd)，3.18(0.5H，bd)，3.06(2H，d)，2.86(2H，qd)，2.10-1.87(m，2H)，1.98(3H，bs)，1.77(3H，d)，1.68(3H，bd)，1.63(6H，s)，1.60-1.50(m，1H)，1.50-1.36(m，1H)。
实施例652-溴代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201211
a)2-溴代-5-溴代甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在0℃下，向2-溴代-5-溴代甲基-苯甲酸(6.1g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二甲基甲酰胺(0.2ml)，随后加入草酰氯(3ml)。将该反应物在室温下搅拌0.5小时并在真空中浓缩。将该酰氯再溶于二氯甲烷(100ml)和二异丙基乙胺(6ml)中，随后在0℃下，加入金刚烷甲胺(3.5ml)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后分配在乙醚和1N盐酸水溶液之间。经硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩。将粗制产物从二氯甲烷/乙酸乙酯/异-己烷中重结晶纯化，得到标题化合物为白色固体(6.5g)(样品含有一些相应的苄基氯)。b)2-溴代-5-(4-[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将2-溴代-5-溴代甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例65a，5.0g)、1-叔丁基氧基羰基哌嗪(2.3g)、碳酸钾(3.2g)、碘化钾(0.30g)的丙酮(75ml)的混合物在暗处回流14小时。将该混合物在真空中浓缩，分配在乙酸乙酯和水之间，然后用盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩。从乙酸乙酯∶异己烷中重结晶，得到小标题化合物为无色固体(4.7g)。MS(APCI+ve)MW 546(M+H)+c)2-溴代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将2-溴代-5-(4-[{1，1-二甲基乙基}氧基羰基]-哌嗪-1-基)甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例65b，0.40g)溶于甲醇(15ml)中并加入4N HCl的二噁烷溶液(3ml)。将该混合物在室温下搅拌14小时。在真空中除去溶剂并将得到的固体用乙醚研磨，得到标题化合物为白色粉末状物(0.23g)。MS(APCI+ve)MW 447(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.53(1H，s，br)，8.31(1H，t)，7.72(1H，d)，7.60(1H，m)，4.33(1H，m)，3.50-3.00(4H，m)，3.50-3.40(1H，m)，2.94(2H，d)，1.94(3H，bs)，1.71-1.58(6H，m)，1.54(6H，bs)。实施例662-氯代-5-[2-(1-哌嗪基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐a)2-氯代-5-(2-羟基乙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将5-溴代-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(3.0g，实施例23a)的无水四氢呋喃(100ml)溶液在氮气氛下冷却至-78℃。用2分钟加入甲基锂溶液(1.4M于乙醚中，4.9ml)。将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后滴加入叔-丁基锂溶液(1.7M于戊烷中，9.3ml)。将该混合物在-78℃下搅拌另外10分钟，然后加入环氧乙烷(1.0ml)。将得到的溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后加热至0℃并搅拌另外6小时。用饱和氯化铵水溶液(70ml)猝灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取液，过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶乙醇(98∶2)洗脱，得到小标题化合物为浅黄色固体(0.89g)。MS(APCI+ve)348(M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6)δ8.27(1H，t)，7.36(1H，d)，7.28-7.23(2H，m)，4.65(1H，t)，3.60(2H，q)，2.92(2H，d)，2.73(2H，t)，1.94(3H，bs)，1.63(6H，q)，1.52(6H，d)。b)2-氯代-5-(2-氧代乙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
向2-氯代-5-(2-羟基乙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(1.07g，实施例66a)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中加入Dess-Martinperiodinane试剂(1.95g)并将该混合物在室温下搅拌1小时。将硫代硫酸钠(3.43g)溶于碳酸氢钠水溶液(28ml)中并加入到反应混合物中。然后加入乙醚(50ml)并将该混合物搅拌10分钟。使其分层并用水、然后用盐水洗涤有机层。然后经无水硫酸镁干燥有机萃取液，过滤并在减压下浓缩，得到小标题化合物，为白色固体(1.06g)。MS(APCI+ve)346(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.69(1H，s)，8.32(1H，t)，7.45(1H，d)，7.30-7.24(2H，m)，3.84(2H，s)，2.92(2H，d)，1.94(3H，bs)，1.63(6H，q)，1.52(6H，d)。c)2-氯代-5-[2-(1-哌嗪基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
向2-氯代-5-(2-氧代乙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.101g，实施例66b)的无水1，2-二氯乙烷(5ml)溶液中加入1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.108g)，然后加入三乙酸基硼氢化钠(0.086g)。将该反应混合物在室温下搅拌14小时。加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)并使其分层。经无水硫酸镁干燥有机萃取液，过滤并在减压下浓缩。将残余物经HPLC纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱。将得到的白色粉末状物溶于甲醇(5ml)中并加入盐酸的二噁烷溶液(4N，1ml)。将该混合物在室温下搅拌14小时。然后在减压下除去溶剂并将得到的产物用乙醚研磨，得到标题化合物为白色粉末状物(0.047g)。MS(APCI+ve)416(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.42(1H，t)，7.46(1H，d)，7.41-7.38(2H，m)，3.63-3.49(8H，m)，3.48-3.45(2H，m)，3.19-3.14(2H，m)，3.06(2H，s)，1.99(3H，bs)，1.73(6H，q)，1.63(6H，d)。实施例672-氯代-5-[2-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201251
根据实施例66c中所述的方法，从2-氯代-5-(2-氧代乙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.094g，实施例66b)、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.108g)、三乙酸基硼氢化钠(0.081g)和1，2-二氯乙烷(2ml)制备。处理后，将残余物经HPLC纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱。将得到的白色粉末状物溶于甲醇(2ml)中并加入盐酸的二噁烷溶液(4N，1ml)。将该混合物在室温下搅拌14小时。然后在减压下除去溶剂并用乙醚研磨得到的产物，得到标题化合物为白色粉末状物(0.067g)。MS(APCI+ve)428(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.49-7.40(3H，m)，4.64(2H，d)，3.92(2H，d)，3.77-3.48(4H，m)，3.18(2H，t)，3.08(2H，s)，2.61(1H，bd)，2.28(1H，bd)，2.00(3H，bs)，1.75(6H，q)，1.64(6H，d)。
实施例685-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
根据实施例66c中所述的方法，从2-氯代-5-(2-氧代乙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.094g，实施例66b)、4-哌啶基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.109g)、三乙酸基硼氢化钠(0.081g)和1，2-二氯乙烷(2ml)制备。处理后，将残余物经HPLC纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱。将得到的白色粉末状物溶于甲醇(2ml)中并加入盐酸的二噁烷溶液(4N，1ml)。将该混合物在室温下搅拌14小时。然后在减压下除去溶剂并用乙醚研磨得到的产物，得到标题化合物为白色粉末状物(0.065g)。MS(APCI+ve)430(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.43(1H，t)，7.49-7.38(3H，m)，3.78(2H，bd)，3.64-3.42(2H，m)，3.41-3.35(2H，m)，3.23-3.14(3H，m)，3.08(2H，s)，2.33-2.29(2H，m)，2.1 3-2.04(2H，m)，2.00(3H，bs)，1.75(6H，q)，1.64(6H，d)。
实施例692-氯代-5-[2-(3-哌啶基氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例66c中所述的方法，从2-氯代-5-(2-氧代乙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.094g，实施例66b)、3-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.109g)、三乙酸基硼氢化钠(0.081g)和1，2-二氯乙烷(2ml)制备。处理后，将残余物经HPLC纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱。将得到的白色粉末状物溶于甲醇(2ml)中并加入盐酸的二噁烷溶液(4N，1ml)。将该混合物在室温下搅拌14小时。然后在减压下除去溶剂并用乙醚研磨得到的产物，得到标题化合物为白色粉末状物(0.065g)。MS(APCI+ve)430(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.49-7.46(1H，m)，7.42-7.38(2H，m)，3.76(1H，bd)，3.64-3.54(1H，m)，3.44-3.34(3H，m)，3.19-2.98(4H，m)，3.08(2H，s)，2.34(1H，bd)，2.18-2.12(1H，m)，2.00(3H，bs)，1.89-1.78(2H，m)，1.74(6H，q)，1.64(6H，d)。
实施例705-[2-(3-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
根据实施例66c中所述的方法，从2-氯代-5-(2-氧代乙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.094g，实施例66b)、3-哌啶基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.109g)、三乙酸基硼氢化钠(0.081g)和1，2-二氯乙烷(2ml)制备。处理后，将残余物经HPLC纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后经HPLC纯化，用0-2％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱。将得到的白色粉末状物溶于甲醇(2ml)中并加入盐酸的二噁烷溶液(4N，1ml)。将该混合物在室温下搅拌14小时。然后在减压下除去溶剂并用乙醚研磨得到的产物，得到标题化合物为白色粉末状物(0.032g)。MS(APCI+ve)430(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.49-7.46(1H，m)，7.42-7.39(2H，m)，3.80-3.67(3H，m)，3.46(2H，t)，3.19(2H，t)，3.08(2H，s)，3.09-3.04(1H，m)，2.14(1H，bt)，2.00(3H，bs)，1.74(6H，q)，1.77-1.68(2H，m)，1.64(6H，d)。实施例712-氯代-5-[2-(3-吡咯烷基氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐
Figure A0080844201281
根据实施例66c中所述的方法，从2-氯代-5-(2-氧代乙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.094g，实施例66b)、3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯(0.101g)、三乙酸基硼氢化钠(0.081g)和1，2-二氯乙烷(2ml)制备。处理后，将残余物经HPLC纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱。将得到的浅橙色粉末状物溶于甲醇(2ml)中并加入盐酸的二噁烷溶液(4N，1ml)。将该混合物在室温下搅拌14小时。然后在减压下除去溶剂并用乙醚研磨得到的产物，得到标题化合物为浅橙色粉末状物(0.033g)。MS(APCI+ve)416(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.46-7.39(3H，m)，4.12(1H，bs)，3.78-3.71(1H，m)，3.69-3.57(2H，m)，3.43-3.32(4H，m)，3.13(2H，bt)，3.06(2H，s)，2.62-2.51(1H，m)，2.38-2.29(1H，m)，1.98(3H，s)，1.73(6H，q)，1.63(6H，s)。实施例725-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷基]乙基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201291
根据实施例66c中所述的方法，从2-氯代-5-(2-氧代乙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.094g，实施例66b)、(3R)-吡咯烷基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.101g)、三乙酸基硼氢化钠(0.081g)和1，2-二氯乙烷(2ml)制备。处理后，将残余物经HPLC纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱。将得到的白色粉末状物溶于甲醇(2ml)中并加入盐酸的二噁烷溶液(4N，1ml)。将该混合物在室温下搅拌14小时。然后在减压下除去溶剂并用乙醚研磨得到的产物，得到标题化合物为白色粉末状物(0.060g)。MS(APCI+ve)416(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.49-7.41(3H，m)，4.86(1H，bs)，4.05-3.80(2H，m)，3.58(4H，bs)，3.17(2H，t)，3.08(2H，s)，2.66(1H，bs)，2.28(1H，bs)，2.00(3H，s)，1.74(6H，q)，1.64(6H，s)。实施例732-氯代-5-[2-[2-(羟基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201301
根据实施例66c中所述的方法，从2-氯代-5-(2-氧代乙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.094g，实施例66b)、3-(羟基甲基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.117g)、三乙酸基硼氢化钠(0.081g)和1，2-二氯乙烷(2ml)制备。处理后，将残余物经HPLC纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后层析用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯∶乙醇(95∶5)洗脱。将得到的白色粉末状物溶于甲醇(2ml)中并加入盐酸的二噁烷溶液(4N，1ml)。将该混合物在室温下搅拌14小时。然后在减压下除去溶剂并用乙醚研磨得到的产物，得到标题化合物为白色粉末状物(0.016g)。MS(APCI+ve)446(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.43(1H，t)，7.48-7.40(3H，m)，4.14(1H，bd)，3.93(1H，bd)，3.81-3.76(2H，m)，3.74-3.58(5H，m)，3.57-3.45(2H，m)，3.28-3.19(1H，m)，3.17-3.11(1H，m)，3.07(2H，s)，1.99(3H，bs)，1.73(6H，q)，1.64(6H，s)。实施例742-氯代-5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201311
a)4-[4-氯代-3-[[(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将4-(3-羧基-4-氯代苯基)六氢-1H-1，4-二氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.075g，实施例5b)和1，1’-羰基二咪唑(0.034g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液在室温下搅拌2.5小时。然后加入三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙胺，盐酸盐(0.045g)和N，N-二异丙基乙胺(0.037ml)并连续搅拌14小时。将该反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层并用2M盐酸、10％氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在硅胶上层析纯化，用20％乙酸乙酯的异-己烷溶液洗脱，得到小标题化合物，为黄色油状物(0.053g)。MS(APCI+ve)460/462(M-tBu)-b)2-氯代-5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将4-[4-氯代-3-[[(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)氨基]羰基]苯基]-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.053g，实施例74a)溶于甲醇(5ml)中并加入盐酸(0.5ml的4N二噁烷溶液)。在室温下搅拌14小时后，在减压下将该混合物蒸发至原容积的3/4。逐渐将乙醚加入到该溶液中并经过滤收集产生的沉淀物，用乙醚洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物为膏状固体(0.017g)。MS(APCI+ve)416/418(M-HCl)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(2H，bs)，8.18(1H，t)，7.22(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.71(1H，d)，3.70(2H，m)，3.50(2H，t)，3.25-3.17(4H，m)，3.07(2H，m)，2.09-2.06(2H，m)，1.93(3H，bs)，1.68(3H，d)，1.61(3H，d)，1.51(6H，s)，1.34-1.28(2H，m)。
实施例75(+/-)-5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-氯代-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201321
根据以上实施例74中所述的方法，用(+/-)-2-氯代-5-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-吡咯烷基]-苯甲酸(0.090g)、1，1’-羰基二咪唑(0.043g)、三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙胺，盐酸盐(0.057g)、N，N-二异丙基乙胺(0.046ml)和二甲基甲酰胺(3ml)制备。将该化合物用4N盐酸的二噁烷溶液(0.5ml)和甲醇(5ml)处理，得到标题化合物(0.025g)。MS(APCI+ve)402/404(M-HCl)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(3H，bs)，8.18(1H，t)，7.24(1H，d)，6.60(1H，dd)，6.49(1H，d)，3.93(1H，m)，3.54-3.37(2H，m)，3.31-3.17(4H，m)，2.37-2.28(1H，m)，2.07(1H，m)，1.93(3H，bs)，1.68(3H，d)，1.61(3H，d)，1.51(6H，s)，1.34-1.28(2H，m)。实施例762-氯代-5-(4-哌啶基羰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201331
a)4-[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
在-78℃下，向二甲亚砜(0.155ml)的无水二氯甲烷(11ml)溶液中加入草酰氯(0.086ml)并将该混合物在-78℃下搅拌5分钟。滴加入4-[[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]羟基甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.47g，实施例64)的无水二氯甲烷(3ml)溶液并将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后加入三乙胺(0.633ml)并将该溶液加热至室温。在室温下45分钟后，将反应混合物倒入水中并使其分层。经无水硫酸镁干燥有机萃取液，过滤并在减压下浓缩。将残余物经HPLC纯化，用0-5％梯度的乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到小标题化合物为白色泡沫状物(0.31g)。MS(APCI+ve)15(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(1H，t)，8.06-8.01(1H，m)，7.95-7.92(1H，m)，7.70-7.65(1H，m)，3.97(2H，bd)，3.72-3.61(1H，m)，2.97(2H，t)，2.92(2H，bs)，1.96(3H，bs)，1.77(2H，d)，1.65(6H，q)，1.55(6H，s)，1.41(9H，s)，1.48-1.33(2H，m)。b)2-氯代-5-(4-哌啶基羰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
将4-[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.07g，实施例76a)在甲醇(3ml)中的溶液用4N盐酸的二噁烷溶液(1ml)处理。14小时后，在减压下除去溶剂并将残余物用乙醚研磨，得到标题化合物为白色粉末状物(0.025g)。MS(APCI+ve)415(M+H-HCl)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.90(1H，bs)，8.64(1H，bs)，8.46(1H，t)，8.03(1H，d)，7.95(1H，s)，7.69(1H，d)，3.81(1H，t)，3.24-3.18(2H，m)，3.09-2.99(2H，m)，2.96(2H，d)，2.01(2H，dd)，1.95(3H，s)，1.79(2H，t)，1.64(6H，q)，1.45(6H，s)。
实施例772-氯代-5-[1-羟基-1-(4-哌啶基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201341
a)4-[1-[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1-羟基乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
在氮气氛下，向甲基溴化镁(3M乙醚溶液，0.225ml)的无水乙醚(7ml)溶液中缓慢加入4-[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.23g，实施例76a)的无水乙醚(7ml)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌14小时，然后倒在粉碎的冰上。加入10％硫酸氢钾水溶液以保持该溶液的pH＞4。使其分层并用乙酸乙酯(4×25ml)萃取含水层。合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇(3ml)和盐酸(4N二噁烷溶液，2ml)中并在室温下搅拌14小时。然后，在减压下除去溶剂并将产物(0.11g)再溶于二氯甲烷(3ml)中。加入三乙胺(0.066ml)，随后加入二碳酸二叔丁酯(0.055g)并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水并使其分层。经无水硫酸镁干燥有机萃取液，过滤并在减压下浓缩。经HPLC纯化残余物，用0-5％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后经RPHPLC纯化，用75-5％梯度的0.1％乙酸铵的乙腈水溶液洗脱，得到小标题化合物为白色泡沫状物(0.06g)。MS(APCI+ve)431(M+H-BOC)+b)2-氯代-5-[1-羟基-1-(4-哌啶基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
向4-[1-[4-氯代-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1-羟基乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.07g，实施例77a)的甲醇(3ml)溶液中加入4N盐酸的二噁烷溶液(1ml)。14小时后，在减压下除去溶剂并用乙醚研磨残余物，得到标题化合物为白色粉末状物(0.038g)。MS(APCI+ve)431(M+H-HCl)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(1H，bs)，8.28(1H，t)，7.44-7.40(3H，m)，5.21(1H，s)，3.25(1H，d)，3.16(1H，d)，2.98-2.89(2H，m)，2.79-2.67(2H，m)，1.94(3H，bs)，1.84-1.75(2H，m)，1.63(6H，q)，1.53(6H，s)，1.42(3H，s)，1.53-1.31(3H，m)。
实施例782-氯代-5-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201351
如实施例12b中所述，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-甲基)-苯甲酰胺(实施例12a)和4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯制备。MS(APCI+ve)432(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.40(1H，t)，7.41(1H，d)，7.14-7.06(2H，m)，4.45(2H，t)，3.76-3.58(10H，m)，3.07-3.03(2H，m)，1.98(3H，s)，1.77(3H，d)，1.69(3H，d)，1.62(6H，s)。
实施例792-氯代-5-[2-(4-哌啶基)乙氧基]-N-(三环[3.3.113，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201361
如实施例12b中所述，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-甲基)-苯甲酰胺(实施例12a)和4-(2-羟基乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯制备。MS(APCI+ve)431(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(1H，brs)，8.49(1H，brs)，8.27(1H，t)，7.37(1H，d)，6.99(1H，dd)，6.91(1H，d)，4.03(2H，t)，3.22(2H，d)，2.92(2H，d)，2.82(2H，t)，1.94(3H，s)，1.82(2H，d)，1.79-1.70(1H，m)，1.69-1.64(5H，m)，1.59(3H，d)，1.53(6H，s)，1.43-1.30(2H，m)。实施例802-氯代-5-[2-(4-哌啶基氧基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201371
如实施例12b中所述，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-甲基)-苯甲酰胺(实施例12a)和4-(2-羟基乙氧基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯制备。MS(APCI+ve)447(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.39(1H，brt)，7.38-7.33(1H，m)，7.06-6.98(2H，m)，4.22-4.16(2H，m)，3.88-3.82(2H，m)，3.80-3.71(1H，m)，3.36-3.24(2H，m)，3.16-3.04(4H，m)，1.99(3H，s)，2.08-1.86(4H，m)，1.78(3H，d)，1.69(3H，d)，1.62(6H，s)。
实施例812-氯代-5-[2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
Figure A0080844201372
如实施例12b中所述，用2-氯代-5-羟基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-甲基)-苯甲酰胺(0.20g，实施例12a)和4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.26g)制备。MS(APCI+ve)476(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.7(1H，dd)，7.04-7.01(2H，m)，4.25-4.18(2H，m)，3.94(2H，t)，3.91-3.87(2H，m)，3.80-3.43(10H，m)，3.06(2H，s)，1.99(3H，s)，1.75(3H，d)，1.67(3H，d)，1.62(6H，s)。
实施例822-氯代-5-[(5，6-二氢-1(4H)-嘧啶基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0080844201381
根据实施例8中所述方法，从5-溴代甲基-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例8b)和1，4，5，6-四氢-嘧啶制备。MS(APCI+ve)400/402(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.60(1H，d)，7.43(1H，d)，7.29(1H，dd)，6.51(1H，t)，4.39(2H，s)，3.40-3.10(3H，m)，3.17(2H，d)，3.14(1H，t)，2.01(3H，s)，1.91(q，2H)，1.74(3H，d)，1.64(3H，d)，1.59(6H，bs)。
实施例832-氯代-5-[[4-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐a)2-氯代-5-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
根据实施例8c中所述方法，从5-溴代甲基-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例8b)和4-哌啶酮制备。MS(APCI+ve)456/458(M+H)+b)2-氯代-5-[[4-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
在室温下，向2-氯代-5-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.150g，实施例83a)的甲醇(3ml)溶液中加入乙醇胺(0.11ml)和氰基硼氢化钠(0.068g)。通过加入4N氯化氢的二噁烷溶液将其pH调节至6并将该反应物搅拌48小时。用浓盐酸将反应物酸化直至气体停止释放。经过滤除去沉淀物并在真空中浓缩滤液。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。用5％氢氧化钠水溶液碱化含水层并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机物并经硫酸镁干燥。在硅胶(5％7N氨的甲醇/95％二氯甲烷溶液)上纯化粗制产物，得到白色泡沫状物，将其溶于乙醚/甲醇中并用4N氯化氢的二噁烷溶液处理，得到标题化合物(0.135g)。MS(APCI+ve)460/462(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.47(1H，t)，7.67(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.60(1H，d)，4.39(2H，s)，3.81(2H，t)，3.62(2H，bd)，3.52(1H，t)，3.23-3.10(4H，m)，3.09(2H，d)，2.39(2H，d)，2.07(2H，q)，1.99(s，3H)，1.77(3H，d)，1.70(3H，d)，1.64(6H，d)。实施例842-氯代-5-[[4-羟基-4-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺a)2-氯代-5-(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在室温下，向二甲亚砜(2ml)中加入氢化钠(0.033g，60％于油中)。将该混合物在室温下搅拌5分钟并加入碘化三甲基氧化锍(0.178g)的二甲亚砜(2ml)溶液。30分钟后，加入2-氯代-5-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.28g，实施例83a)的二甲亚砜(2ml)溶液并将该反应物在室温下搅拌3小时，然后用冰/水(20ml)猝灭。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸镁干燥。在硅胶上纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，得到小标题化合物为白色泡沫状物(0.25g)。MS(APCI+ve)429/431(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.68(1H，s)，7.40-7.30(2H，m)，6.27(1H，t)，3.54(2H，s)，3.18(2H，d)，2.70-2.50(6H，m)，2.00(s，3H)，1.90-1.75(2H，m)，1.74(3H，d)，1.66(3H，d)，1.59(6H，bs)，1.80-1.50(m，2H)。b)2-氯代-5-[[4-羟基-4-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在封闭管中，将2-氯代-5-(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例84a，0.15g)溶于乙醇(4ml)和二-异丙基胺(1ml)的混合物中并在65℃下加热14小时。在真空中除去挥发物并在硅胶(5％7N氨的甲醇/95％二氯甲烷溶液)上纯化残余物，得到标题化合物为白色固体(0.115g)。MS(APCI+ve)488/490(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.45-7.35(3H，m)，3.55(2H，s)，3.06(2H，s)，2.76(1H，q)，2.70-2.55(2H，m)，2.54(2H，s)，2.50-2.35(2H，m)，1.99(s，3H)，1.77(3H，d)，1.70(3H，d)，1.63(10H，bs)，1.07(m，2H)。
实施例852-氯代-5-[(1，2，3，6-四氢-3-吡啶基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
在0℃下，向吡啶(6ml)中批量加入氢化锂铝(0.24g)。将该混合物加热至室温并搅拌24小时。加入碘化锂(0.220g)和吡啶(1ml)并将反应物再搅拌1小时。将5-溴代甲基-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.30g，实施例8b)的干燥的吡啶(2ml)溶液在室温下加入到所述溶液中。2小时后，在0℃下用冷的15％乙酸水溶液将混合物猝灭，搅拌1小时并在真空中浓缩。将残余物吸收进1N氢氧化钠中，用二氯甲烷萃取并经硫酸镁干燥有机层。在硅胶(2-10％7N氨的甲醇/二氯甲烷溶液)上纯化粗制产物，然后用4N氯化氢的二噁烷溶液和甲醇处理，得到标题化合物(0.20g)。MS(APCI+ve)399/401(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ8.42(1H，t)，7.43(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.30(d，1H)，5.89(1H，d)，5.80(1H，d)，3.64(2H，s)，3.40-3.30(1H，m)，3.06(4H，d)，1.99(s，3H)，1.78(3H，d)，1.68(3H，d)，1.63(6H，d)。实施例862-氯代-5-(3-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸盐a)2-氯代-5-(3-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸盐
在0℃下，向吡啶(12ml)中批量加入氢化锂铝(0.46g)。将该混合物加热至室温并搅拌24小时。加入碘化锂(0.44g)和吡啶(5ml)并将反应物再搅拌1小时。将该溶液冷却至-10℃并加入5-溴代甲基-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例8b，0.5g)的干燥的吡啶(5ml)溶液。1小时后，在-10℃下用冷水、然后用1N氢氧化钠溶液猝灭该混合物。将混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物吸收进水中，用二氯甲烷萃取并经硫酸镁干燥有机层。在硅胶(乙酸乙酯∶异-己烷/4∶1)上纯化粗制产物，得到小标题化合物为白色泡沫状物(0.355g)。b)2-氯代-5-(3-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸盐
将2-氯代-5-(3-吡啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.10g，实施例86a)溶于甲醇中并用4N氯化氢的二噁烷溶液处理。将该盐酸盐分离并经氧化铂在乙醇中氢化，随后如实施例51中所述的方法，经反相HPLC(0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)纯化后，得到标题化合物，为乙酸盐(0.053g)。MS(APCI+ve)401/403(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.42(1H，d)，7.31-7.25(2H，m)，3.38-3.28(1H，m)，3.28-3.18(1H，2m)，3.07(2H，s)，2.86(1H，dt)，2.72-2.61(1H，m)，2.65(1H，d)，2.13-2.05(1H，m)，2.01(3H，s)，1.94(3H，s)，1.90-1.85(1H，m)，1.85-1.60(2H，m)，1.80(3H，d)，1.71(3H，d)，1.64(6H，d)，1.29(1H，qd)。
实施例872-溴代-5-[[4-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
根椐实施例83a和83b中所述的方法，从2-溴代-5-溴代甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例65a)、4-哌啶酮和乙醇胺制备。MS(APCI+ve)MW 505/506(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.53(1H，d)，7.52(1H，d)，7.26(1H，dd)，6.05(1H，t)，3.65(2H，t)，3.46(2H，s)，3.17(2H，d)，2.82(2H，t)，2.60-2.45(1H，m)，2.20-1.95(7H，m)，1.95-1.82(2H，bd)，1.75(3H，d)，1.66(3H，d)，1.61(6H，d)，1.50-1.35(1H，qd)。实施例882-氯代-5-[(E)-3-亚哌啶基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0080844201441
a)2-氯代-5-[(E)-(5，6-二氢-3(4H)-亚哌啶基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将2-氯代-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.152g，实施例31a)和2，3，4，5-四氢吡啶三聚体(Org.Synth.，1977，第56卷，118-122，0.038g)溶于甲醇(3ml)中并在回流下加热4小时。将该混合物在减压下蒸发，然后经HPLC纯化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到小标题化合物为白色泡沫状物(0.046g)。MS(APCI+ve)397(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.98(1H，s)，7.51(3H，s)，6.83(1H，s)，3.66-3.62(2H，m)，3.07(2H，s)，2.78-2.73(2H，m)，1.99(3H，bs)，1.73(6H，q)，1.77-1.69(2H，m)，1.64(6H，s)。b)2-氯代-5-[(E)-3-亚哌啶基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将硼氢化钠(0.009g)的甲醇(0.5ml)溶液加入到2-氯代-5-[(E)-(5，6-二氢-3(4H)-亚吡啶基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.046g，实施例88a)的甲醇(1.5ml)溶液中。将该反应混合物在室温、氮气氛下搅拌4小时。加入浓盐酸(0.01ml)并在减压下蒸发该混合物。加入氢氧化钠水溶液(2M，2ml)以便再次碱化残余物，随后加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)。使其分层并用二氯甲烷(2×10ml)进一步萃取含水层。合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物为白色粉末状物(0.024g)。MS(APCI)+ve)399(M+H)+ 1H NMR(CD3OD)δ7.43(1H，d)，7.29-7.26(2H，m)，6.38(1H，s)，3.45(2H，s)，3.07(2H，s)，2.96(2H，t)，2.55(2H，t)，2.00(3H，bs)，1.75(6H，q)，1.81-1.64(2H，m)，1.64(6H，s)。药理分析
已知某些化合物如苯甲酰基苯甲酰基腺苷三磷酸(bbATP)是P2X7受体的兴奋剂，在质膜孔的形成中起作用(Drug Development Research(1996)，37(3)，第126页)。因此，当该受体在溴化乙锭(荧光DNA探针)存在下用bbATP激活时，可以观察到细胞内DNA-结合的溴化乙锭的荧光增加。荧光的增加可以用作P2X7受体激活的度量并因此定量化合物对于P2X7受体的作用。
如此，检测每一个实施例1-88的标题化合物对P2X7受体的拮抗剂活性。因此，所述测试在96孔平底微量滴定板上进行，所有孔中加入250μl包含含有10-4M溴化乙锭的200μl THP-1细胞悬浮液(2.5×106细胞/m1)、含有10-5M bbATP的25μl高钾缓冲溶液和含有3×10-5M测试化合物的25μl高钾缓冲溶液的测试溶液。将平板用塑料片覆盖并在37℃下温育1小时。然后该板在Perkin-Elmer荧光板读出器中，以激发520nm、发射595nm、狭缝宽度：Ex 15nm、Em 20nm读出。为了对照的目的，在测试中分别使用bbATP(P2X7受体兴奋剂)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)作为对照。从所获得的读数计算每一个测试化合物的pIC50数值，该数值是降低bbATP兴奋剂活性50％的所需测试化合物浓度的负对数。每一个实施例1-88的化合物显示具有pIC50数值＞4.50的拮抗剂活性。

Claims (16)

1.一种以下通式的化合物其中m代表1、2或3；每一个R1独立代表氢或卤原子；A代表C(O)NH或NHC(O)；Ar代表基团
Figure A0080844200022
X代表键、氧原子或基团CO、(CH2)1-6、CH＝、(CH2)1-6O、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR’(OH)、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3O(CH2)2-3O、NR5、(CH2)1-6NR5、NR5(CH2)1-6、(CH2)1-3NR5(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5、O(CH2)2-3NR5(CH2)1-3、(CH2)1-3NR5(CH2)2-3O、NR5(CH2)2-6O、NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3、CONR5、NR5CO、S(O)n、S(O)nCH2、CH2S(O)n、SO2NR5或NR5SO2；n是0、1或2；R’代表氢原子或C1-C6烷基；R2和R3之一代表卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或选自以下的基团：(i)由至少一个C3-C6环烷基任选取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8环烷基，(iii)由至少-个C3-C6环烷基任选取代的C1-C6烷氧基和(iv)C3-C8环烷氧基，这些基团的每一个由一个或多个氟原子任选取代，R2和R3的另一个代表氢或卤原子；
任何一个R4代表3-至-9元饱和或不饱和、含有一个或两个氮原子和任选一个氧原子的脂族杂环系统，所述杂环系统由一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：氟原子、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7，
或R4代表由一个或多个独立选自-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7的取代基取代的3-到8-元饱和碳环系统，该环系统可由一个或多个独立选自氟原子、羟基和C1-C6烷基的取代基任选进一步取代；r是1、2、3、4、5或6；
R5代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R6和R7每一个独立代表氢原子或C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C3-C8环烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成3-到8-元饱和的杂环；其条件是：
(a)当A代表C(O)NH和R4代表未取代的3-到8-元饱和的、含有一个氮原子的脂族杂环系统时，则X不是键，和
(b)当A代表C(O)NH和X代表基团(CH2)1-6或O(CH2)1-6时，则R4不代表未取代的咪唑基、未取代的吗啉基、未取代的哌啶基或未取代的吡咯烷基，和
(c)当A代表NHC(O)和R4代表未取代的3-到8-元饱和的、含有一个氮原子的脂族杂环系统时，则X不是键，和
(d)当A代表NHC(O)和X代表O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6或SCH2时，则R4不代表未取代的1-哌啶基或未取代的1-吡咯烷基，和
(e)当A代表NHC(O)和X代表O(CH2)2-3NH(CH2)2时，则R4不代表咪唑基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.一种权利要求1的化合物，其中A代表NHC(O)。
3.一种权利要求1或2的化合物，其中Ar代表基团
Figure A0080844200041
4.一种权利要求1-3中任一项的化合物，其中X代表键、氧原子或基团CO、(CH2)1-6、CH＝、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR’(OH)、NR5、(CH2)1-6NR5、CONR5、S(O)n或S(O)nCH2。
5.一种权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4代表3-到9-元饱和或不饱和、含有一个或两个氮原子和任选一个氧原子的脂族杂环系统，所述杂环系统由一个或两个独立选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-NR6R7和-(CH2)rNR6R7的取代基任选取代。
6.一种权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4代表选自以下的基团：
Figure A0080844200051
7.一种权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物是：2-硝基-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氨基-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，2-氯代-3-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-哌嗪-1-基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，5-(4-氨基-1-哌啶基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，5-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，5-[(3-氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(4-哌啶基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(R)-2-氯代-5-(2-吡咯烷基甲氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(S)-2-氯代-5-(2-吡咯烷基甲氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(3-哌啶基甲氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，顺式-5-[(4-氨基环己基)氧基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(1-哌嗪基甲基)-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-2-氯代-5-(3-吡咯烷基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-2-氯代-5-(3-哌啶基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，反式-5-[(4-氨基环己基)氧基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，顺式-(+/-)-5-[(3-氨基环戊基)氧基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(S，S)-2-氯代-5-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(2-甲基-1-哌嗪基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-2-氯代-5-(3-吡咯烷基氨基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-5-(3-氨基-1-哌啶基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(+/-)-2-氯代-5-(3-哌啶基氨基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐，N-[2-氯代-5-(4-哌啶基氧基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[(4-哌啶基氨基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，5-[[[4-(氨基甲基)环己基]氨基]甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，5-[[(4-氨基环己基)氨基]甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，5-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，N-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二盐酸盐，N-(2-甲基-4-哌嗪-1-基苯基)-2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二盐酸盐，顺式-4-(3-氨基-环戊基氧基)-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-4-(4-哌啶基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-2-氯代-4-(吡咯烷-3-基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-4-(哌啶-3-基氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-4-(4-哌嗪-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-4-(3-吡咯烷基氨基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-4-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(±)-5-[(3-氨基-1-哌啶基)甲基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，反式-2-氯代-5-[[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，顺式-2-氯代-5-[(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(4-亚哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(4-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(4-羟基-哌啶-4-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-乙基-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(哌啶-4-基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(哌啶-4-基亚磺酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-(哌啶-4-基磺酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(哌啶-4-基甲基硫基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(哌啶-4-基甲磺酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(哌嗪-1-羰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-([1，4]二氮杂庚环-1-羰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，4-氯代-N1-(哌啶-4-基-)-N2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-间苯二甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(羟基-4-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(±)-2-氯代-5-(羟基-3-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-溴代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(1-哌嗪基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(3-哌啶基氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，5-[2-(3-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(3-吡咯烷基氨基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐，5-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷基]乙基]-2-氯代-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-[2-(羟甲基)-1-哌嗪基]乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，盐酸盐，(+/-)-5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-氯代-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(4-哌啶基羰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[1-羟基-1-(4-哌啶基)乙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(4-哌啶基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-(4-哌啶基氧基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[(5，6-二氢-1(4H)-嘧啶基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[[4-[(2-羟乙基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-[[4-羟基-4-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[(1，2，3，6-四氢-3-吡啶基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐，2-氯代-5-(3-哌啶基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸盐，2-溴代-5-[[4-[(2-羟乙基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，或2-氯代-5-[(E)-3-亚哌啶基甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺。
8.一种制备如权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(i)当X代表CH2基团，R4代表3-到9-元饱和或不饱和、含有一个或两个氮原子和任选一个氧原子的脂族杂环系统，所述杂环系统由一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：氟原子、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7，并且R4通过氮原子连接到X上时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200131
其中R10和R11之一代表氢原子和R10和R11的另一个代表基团-CH2L1，其中L1代表离去基团和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与以下通式的化合物
R4’-H    (III)在碱存在下反应，其中R4’代表3-到9-元饱和或不饱和、含有一个或两个氮原子和任选一个氧原子的脂族杂环系统，该杂环系统由一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：氟原子、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7并且其中R6和R7如在式(I)中所定义；或
(ii)当X代表氧原子或基团O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5或O(CH2)2-3NR5(CH2)1-3时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200141
其中R12和R13之一代表氢原子和R12和R13的另一个代表羟基和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与以下通式的化合物
R4-Y-OH    (V)其中Y代表键或基团(CH2)1-6、O(CH2)2-6、(CH2)1-3O(CH2)2-3、NR5(CH2)2-6或(CH2)1-3NR5(CH2)2-3和R4如在式(I)中所定义，在1，1-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦存在下反应；或
(iii)当X代表键、氧原子或基团O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3和A是NHC(O)时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200142
其中R14和R15之一代表基团-X’-R4和R14和R15的另一个代表氢原子，X’代表键、氧原子或基团O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3，L2代表离去基团和R2、R3、R4和R5如在式(I)中所定义，与以下通式的化合物
Figure A0080844200143
其中m和R1如在式(I)中所定义，任选在偶合剂存在下反应；或
(iv)当X代表键、氧原子或基团O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3和A是C(O)NH时，使以下通式的化合物其中R2和R3如在式(I)中所定义和R14和R15如在以上(iii)中的式(VI)所定义，与以下通式的化合物
Figure A0080844200152
其中m和R1如在式(I)中所定义，在碱存在下反应；或
(v)当X代表键或基团NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200153
其中R16和R17之一代表离去基团L3并且R16和R17的另一个代表氢原子以及m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与以下通式的化合物
R4-Z    (XI)其中Z代表氢原子或基团NHR5、(CH2)1-6NHR5、O(CH2)2-6NHR5或基团(CH2)1-3O(CH2)2-3NHR5且R4和R5如在式(I)中所定义，任选在钯催化剂、膦配体和碱存在下反应；或
(vi)当X代表基团CH2O时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与如在以上(ii)中所定义的式(V)的化合物，其中Y代表键，在碱或在金属盐存在下反应；或
(vii)当X代表基团CH2NR5时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与如在以上(v)中所定义的、其中Z代表基团NHR5的式(XI)化合物反应；或
(viii)当X代表基团CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与如在以上(ii)中所定义的式(V)的化合物，其中Y代表基团(CH2)1-3或O(CH2)2-3，在碱或在金属盐存在下反应；或
(ix)当X代表基团CH2NR5CH2或CH2NR5(CH2)2-3O时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与如在以上(v)中所定义的式(XI)的化合物反应，其中Z代表基团CH2NHR5或O(CH2)2-3NHR5；或
(x)当X代表基团CH2和R4代表未取代的4-到6-元饱和的、含有一个氮原子的脂族杂环系统时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与以下通式的化合物反应
Figure A0080844200161
其中s和t独立代表1或2；或
(xi)当X代表基团CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5和A是NHC(O)时，使以下通式的化合物其中R18和R19之一代表基团-X”-R4和R18和R19的另一个代表氢原子，X”代表基团CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5，L4代表离去基团和R2、R3、R4和R5如在式(I)中所定义，与以上(iii)中所定义的式(VII)的化合物，任选在偶合剂存在下反应；或
(xii)当X代表基团CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5和A是C(O)NH时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200171
其中R2和R3如在式(I)中所定义和R18和R19如在以上(xi)中的式(XIII)所定义，与以上(iv)中所定义的式(IX)的化合物，在碱存在下反应；或
(xiii)当X代表硫原子时，使如在以上(v)中所定义的式(X)的化合物与有机锂试剂反应，然后与以下通式的化合物反应
R4-S-SO2-Tol    (XV)其中Tol代表甲苯基和R4如在式(I)中所定义；或
(xiv)当X代表CHOH或CH2基团时，使在以上(v)中所定义的式(X)的化合物与有机锂试剂反应，然后与以下通式的化合物反应
R4-CHO    (XVI)其中R4如在式(I)中所定义，任选随后通过还原反应；或
(xv)当X代表键时，使在以上(v)中所定义的式(X)的化合物与有机锂试剂反应，然后与以下通式的化合物反应
R4＝O    (XVII)其中R4如在式(I)中所定义，任选随后通过还原反应；
(xvi)当X代表基团SO时，氧化相应的式(I)的化合物，其中X代表硫原子；或
(xvii)当X代表基团SCH2时，使如在以上(v)中所定义的式(X)的化合物与有机锂试剂反应，然后与以下通式的化合物反应其中R4如式(I)中所定义；或
(xviii)当X代表基团SOCH2或SO2CH2时，氧化相应的式(I)的化合物，其中X代表基团SCH2；或
(xix)当X代表基团CH＝时，使如在以上(i)中所定义的式(II)的化合物与亚磷酸三甲酯反应，然后与如以上(xv)中所定义的式(XVII)化合物，在碱存在下反应；或
(xx)当X代表基团(CH2)1-6时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200182
其中R20和R21之一代表基团CHO或基团(CH2)1-5CHO和R20和R21的另一个代表氢原子，和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与通式(XX)的化合物R4-H，其中R4如在式(I)中所定义，在还原剂存在下反应；或
(xxi)当X代表基团(CH2)1-6NR5、(CH2)1-3NR5(CH2)1-3或(CH2)1-3NR5(CH2)2-3O时，使如在以上(xx)中所定义的式(XIX)的化合物与通式(XXI)的化合物R4-Z’，其中Z’代表基团NHR5、(CH2)1-3NHR5、O(CH2)2-3NHR5和R4和R5如在式(I)中所定义，在还原剂存在下反应；或
(xxii)当X代表基团(CH2)1-3O(CH2)1-3或(CH2)1-3O(CH2)2-3O时，使如在以上(xx)中所定义的式(XIX)的化合物，其中R20和R21之一代表基团CHO或基团(CH2)1-2CHO和R20和R21的另一个代表氢原子，与还原剂反应，随后与通式(XXII)的化合物R4-E，其中E代表基团(CH2)1-3L5或O(CH2)2-3L5，L5是离去基团和R4如在式(I)中所定义，在碱存在下反应；或
(xxiii)当X代表基团(CH2)1-6时，使如以上(i)中所定义的式(II)的化合物与亚磷酸三甲酯反应，然后与如上(xiv)中所定义的式(XVI)的化合物或与如上(xv)中所定义的式(XVII)的化合物或与通式(XVIA)的化合物R4(CH2)1-4CHO，其中R4如在式(I)中所定义，在碱存在下反应，随后经还原反应；或
(xxiv)当X代表基团(CH2)2-6O时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200191
其中R22和R23之一代表基团(CH2)2-6L6和R20和R21的另一个代表氢原子，L6代表离去基团和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与以上(ii)中所定义的式(V)的化合物反应，其中Y代表键；或
(xxv)当X代表基团CR’(OH)，其中R’是C1-C6烷基时，氧化相应的式(I)化合物，其中X代表CH(OH)，随后与C1-C6烷基锂试剂反应；或
(xxvi)当X代表基团CH2S时，使如以上(i)中所定义的式(II)化合物与通式(XXIV)的化合物R4-SH，其中R4如在式(I)中所定义，在碱存在下反应；或
(xxvii)当X代表基团CH2SO或CH2SO2时，氧化相应的式(I)的化合物，其中X代表基团CH2S；或
(xxviii)当X代表基团CH2和R4代表3-哌啶基或2-哌嗪基时，使如上在(i)中所定义的式(II)化合物与通过将吡啶或吡嗪与氢化铝试剂混合形成的试剂反应，随后经还原反应；或
(xxix)当X代表基团CH＝和R4代表3-哌啶基时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200201
其中R24和R25之一代表醛基团-CHO，R24和R25的另一个代表氢原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，与2，3，4，5-四氢吡啶反应，随后经还原反应；或
(xxx)当X代表键、NR5或NR5(CH2)1-6和R4代表碳连接的哌啶基或哌嗪基时，将以下通式的化合物
Figure A0080844200202
其中R26和R27之一代表吡啶基、哌嗪基、NR5-吡啶基、NR5-吡嗪基、NR5(CH2)1-6吡啶基或NR5(CH2)1-6吡嗪基，R26和R27的另一个代表氢原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定义，采用氢源和氢化催化剂还原；或
(xxxi)当X代表基团CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O和A是NHC(O)时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200211
其中R28和R29之一代表基团-X-R4和R28和R29的另一个代表氢原子，X代表基团CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O，L7代表离去基团和R2、R3和R4如在式(I)中所定义，与以上(iii)中所定义的式(VII)的化合物，任选在偶合剂存在下反应；或
(xxxii)当X代表基团CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O和A是C(O)NH时，使以下通式的化合物
Figure A0080844200212
其中R2和R3如在式(I)中所定义和R28和R29如在以上(xxxi)中的式(XXVII)中所定义，与以上(iv)中所定义的式(IX)的化合物，在碱存在下反应；
并且任选在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)、(xx)、(xxi)、(xxii)、(xiii)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)、(xxx)、(xxxi)或(xxxii)后，将所述式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物，如果需要形成式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
9.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
10.一种制备权利要求9的药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1-7中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
11.用于治疗的、权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
12.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
13.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗阻塞性气道疾病的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述阻塞性气道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
15.一种治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予病人治疗有效量的、权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.一种治疗阻塞性气道疾病的方法，该方法包括给予病人治疗有效量的、权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101778850A (zh) * 2007-08-10 2010-07-14 H.隆德贝克有限公司 杂芳基酰胺类似物
CN103391923A (zh) * 2011-02-22 2013-11-13 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的苯甲酰胺衍生物
CN104703602A (zh) * 2012-10-05 2015-06-10 格列布·弗拉基米罗维奇·左格瑞 1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗心血管病变

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902270D0 (sv) 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6808924B1 (en) 2000-07-11 2004-10-26 Claudia Lanari Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors
AR030756A1 (es) * 2000-10-02 2003-09-03 Astrazeneca Ab Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas
JP2002330787A (ja) * 2000-10-21 2002-11-19 Astrazeneca Ab 化学物質
CN1494529A (zh) * 2001-01-18 2004-05-05 武田药品工业株式会社 苄基哌啶化合物的制备方法
TWI259836B (en) * 2001-04-12 2006-08-11 Astrazeneca Ab Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds
SE0101329D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
KR101154163B1 (ko) * 2003-01-27 2012-06-14 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 티아졸 유도체 및 ｖａｐ-1 저해제로서의 용도
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2396565T3 (es) * 2003-05-12 2013-02-22 Pah Usa 15 Llc Inhibidores benzamida del receptor P2X7
US20070010497A1 (en) * 2003-05-29 2007-01-11 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
US20070281931A1 (en) * 2003-05-29 2007-12-06 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical Composition Containing a P2x7 Receptor Antagonist and Methotrexate
MXPA05012705A (es) * 2003-05-29 2006-02-08 Astrazeneca Ab Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor p2x7 y un factor alfa de necrosis tumoral.
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0401539D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
CN1980902A (zh) * 2004-06-29 2007-06-13 辉瑞产品有限公司 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法
MXPA06015273A (es) * 2004-06-29 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en
MXPA06014023A (es) * 2004-06-29 2007-02-08 Warner Lambert Co Terapias combinadas que utilizan inhibidores de benzamida del receptor p2x7.
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2006135316A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Astrazeneca Ab New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
US20080207577A1 (en) * 2005-07-11 2008-08-28 Astrazeneca Ab Combination I
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
WO2007098086A2 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Avalon Pharmaceuticals Hydroxypiperidine derivatives and uses thereof
WO2008083124A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
CA2680761A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US8106073B2 (en) 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
PT2105164E (pt) 2008-03-25 2011-03-24 Affectis Pharmaceuticals Ag Novos antagonistas de p2x7r e a sua utilização
AU2010237302A1 (en) 2009-04-14 2011-12-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel P2X7R antagonists and their use
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
CN102858741A (zh) 2010-05-14 2013-01-02 阿费克蒂斯制药股份公司 制备p2x7r拮抗剂的新方法
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
ES2574840T3 (es) 2011-07-22 2016-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7
NZ628910A (en) 2012-01-20 2016-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
ES2618056T3 (es) 2012-12-12 2017-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor P2X7
AR094053A1 (es) 2012-12-18 2015-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor p2x₇
WO2014115078A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
ES2616114T3 (es) 2013-01-22 2017-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7
CN103304503B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304498B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一种抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304500B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 新型抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
JP6860551B2 (ja) 2016-03-11 2021-04-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
CN110446495B (zh) 2017-02-17 2023-09-05 特维娜有限公司 含有7元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物及其使用和制备方法
KR20190129867A (ko) * 2017-02-17 2019-11-20 트레베나, 인코포레이티드. 5-원 아자-헤테로고리 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 및 그의 사용 및 제조 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US3789072A (en) * 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
CA2015473C (en) * 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
PT720601E (pt) 1993-08-10 2001-02-28 Black James Foundation Ligandos de receptores de gastrina e cck
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101778850A (zh) * 2007-08-10 2010-07-14 H.隆德贝克有限公司 杂芳基酰胺类似物
CN103391923A (zh) * 2011-02-22 2013-11-13 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的苯甲酰胺衍生物
CN104703602A (zh) * 2012-10-05 2015-06-10 格列布·弗拉基米罗维奇·左格瑞 1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗心血管病变
CN104703602B (zh) * 2012-10-05 2016-12-14 格列布·弗拉基米罗维奇·左格瑞 1‑金刚烷乙氧基‑3‑吗啉基‑2‑丙醇或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗心血管病变

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HK1042091A1 (zh) 2002-08-02
NO321405B1 (no) 2006-05-08
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WO2000061569A1 (en) 2000-10-19
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NO20014894D0 (no) 2001-10-08
EE200100525A (et) 2002-12-16
KR100710091B1 (ko) 2007-04-25
EE04565B1 (et) 2005-12-15
IL145505A0 (en) 2002-06-30
JP2002541249A (ja) 2002-12-03
US6492355B1 (en) 2002-12-10
SA00210124B1 (ar) 2006-11-28
TR200102911T2 (tr) 2002-01-21
BR0009651A (pt) 2002-01-08
SK13422001A3 (sk) 2002-05-09
MY122392A (en) 2006-04-29
EP1171432A1 (en) 2002-01-16
AU3994700A (en) 2000-11-14
AU774526B2 (en) 2004-07-01
AR023423A1 (es) 2002-09-04
HUP0202214A2 (en) 2002-10-28
CA2368829A1 (en) 2000-10-19
KR20010108473A (ko) 2001-12-07
CN1147483C (zh) 2004-04-28
PL350907A1 (en) 2003-02-10
CZ20013608A3 (cs) 2002-05-15
NZ514477A (en) 2003-04-29
IS6103A (is) 2001-10-05
HUP0202214A3 (en) 2002-12-28

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