CN1476445A - 用作mtp抑制剂的4-(联苯基羰基氨基)哌啶衍生物 - Google Patents

用作mtp抑制剂的4-(联苯基羰基氨基)哌啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中Z表示联苯基，其任选在2′、3′、4′、5′和6′位被一个或多个选自三卤甲基和三卤甲氧基的取代基取代；Het表示喹啉基、喹喔啉基或吡啶基，其任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、(C1－C6)烷基、(C6－C12)芳基、(C1－C6)烷氧基、羟基、(C1－C6)硫代烷氧基、羧基和(C1－C6)烷氧基羰基的取代基取代。这些化合物可以用作微粒体甘油三酯转运蛋白的抑制剂和脱辅基蛋白质B分泌的抑制剂。

Description

用作MTP抑制剂的4-(联苯基羰基氨基)哌啶衍生物
本发明涉及用作微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂的化合物，含有这些化合物的药物组合物，以及它们在医药中的应用。
MTP(微粒体甘油三酯转运蛋白)是位于肝细胞和肠细胞网状组织中的一种转运蛋白，其催化转运甘油三酯的生物分子(脱辅基脂蛋白B)的组装。
术语“脱辅基脂蛋白B(apo B)”更具体地指肠内的脱辅基蛋白48和肝脏内的脱辅基蛋白100。
人体MTP或脱辅基蛋白B的突变表现为脱辅基脂蛋白B水平极低或甚至缺乏。包含apo B(乳糜微粒，极低密度脂蛋白)及其代谢残渣(乳糜微粒残留物，低密度脂蛋白)的脂蛋白被视为导致动脉粥样硬化的主要危险因素，这在工业化国家是主要的致死原因。观察发现，在这些突变的杂合个体体内，水平平均减半与低的心血管疾病危险性相关(C.J.Gluek，P.S.GaRtside，M.J.Mellies，P.M.SteineR，TRans.Assoc.Am.Physicians，1977，90，184)。这表明通过MTP拮抗剂调节富含甘油三酯的脂蛋白的分泌，和/或调节apo B的分泌对治疗动脉粥样硬化和更广泛地以脱辅基脂蛋白B升高为特征的病变可能有效。
因此，抑制MTP和/或apo B分泌的分子可能对治疗糖尿病相关性的高甘油三酯血症、高胆固醇血症和异常脂血症有效，也对预防和治疗肥胖症有效。
MTP抑制剂在现有技术中已有记载，其中，包括加拿大专利No.2091102中的哌啶衍生物和BRISTOL-MYERS SQUIBB的EP 643 057中记载的化合物，其对应于下列结构之一：
根据所述文献，式B化合物中的R1、R5和R6更具体地定义如下：
R1为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基(烷基至少包含两个碳原子)、二芳烷基、芳烯基、二芳烯基、芳炔基、二芳炔基、二芳烷基芳基、杂芳基烷基(烷基至少包含两个碳原子)、环烷基或环烷基烷基(烷基至少包含两个碳原子)，上述基团都任选被取代；
或者，R1为以下基团：
Figure A0181928600072
或者，R1为：
Figure A0181928600073
其中，p为1～8，R17和R18各自独立地为氢原子、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基，在R17和R18基团中至少有一个不为氢原子；
或者，R1为：其中，R19为芳基或杂芳基；
R20为芳基或杂芳基；
R21为氢原子、烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基；
R5是含有至少两个碳原子的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、多环烯基、多环烯基烷基或杂芳基羰基。取代基R5和R6都任选被取代，且应该理解为：当R5为CH3时，R6不为氢原子；当R5为苯基时，苯核优选含有疏水性取代基，例如：烷基、卤代烷基、芳基、芳氧基或芳烷基，R6为氢原子、C1-C4烷基或C1-C4链烯基。
EP 643 057中所提出的定义包括了许多活性还未被证明并尚存疑问的化合物。
就事实而言，对大多数例子，R1包含一个或两个碳环芳核，其表示例如：任选被取代的苯基、任选被取代的苯烷基、烷基、3，3-双(苯基)丙基，5，5-双(苯基)-2-戊烯基、5，5-双(苯基)戊基。
仅有少数例子显示取代基R1具有杂环核。但是，没有一个例子与本发明化合物的定义相符。
上述式B不包括R1表示芳甲基或杂芳基甲基的化合物，但在与MTP抑制相关的研究过程中，发明人证明了下式化合物不具有活性：式中，
R1表示4-咪唑基甲基、2-吲哚基甲基、3-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、2-苯并噻吩基甲基或下式基团：
Figure A0181928600091
相反，令人惊奇的是，发明人在研究过程中发现了一组化合物，它们与这些非活性化合物非常相似，但确实对MTP有特别有效的抑制作用，并且对脱辅基蛋白B(apoB)的分泌也有很好的抑制作用。
与BRISTOL-MYERS SQUIBB开发的化合物相比，本发明化合物的特点还在于：其作用持续时间使这些化合物在机理毒性(肝脏脂肪变性)方面具有潜在优势。
本发明的化合物更具体地为下列式(I)所示的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
Figure A0181928600092
式中，
Z表示联苯基，其任选在2′、3′、4′、5′和6′位被一个或多个选自三卤甲基和三卤甲氧基的取代基取代；
Het表示喹啉基、喹喔啉基或吡啶基，其任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)硫代烷氧基、羧基和(C1-C6)烷氧基羰基的取代基取代。
本发明涉及这些化合物。
可提及的可药用盐为无机酸盐或有机酸盐，如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
允许式(I)所示化合物进行适当分离和结晶的盐，例如与苦味酸、草酸或旋光酸(例如：酒石酸、二苯甲酰酒石酸、杏仁酸或樟脑磺酸)的盐也是新的化合物，作为中间体化合物构成本发明的一个组成部分。
水合物和溶剂化物意指例如半水合物、一水合物或二水合物，溶剂化物意指与例如甲醇或乙醇等的醇加合化合物。
在本发明中，术语“烷基”是指直链或支链基于烃的基团，优选含1～6个碳原子，更优选含1～4个碳原子。其实例尤其是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基。
术语“烷氧基“是指与氧原子相连的上述烷基基团，例如：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基和己氧基。
术语“卤素”是指溴原子、氯原子、碘原子或氟原子，优选氟原子。
术语“芳基”表示基于烃的单环或多环芳族基团，优选含6～18个碳原子，更优选含6～10个碳原子。
举例而言，更具体地可提及苯基。
优选地，Z表示4′-三氟甲基-2-联苯基或4′-三氟甲氧基-2-联苯基。
Het的优选含义为2-吡啶基、3-吡啶基、2-喹啉基、2-喹喔啉基和4-喹啉基，其中，吡啶核、喹喔啉核和喹啉核任选被取代。
有益地，当Z表示2-联苯基时，Het表示2-喹啉基或6-氟-2-喹啉基，明显优选这后两种含义。
类似地，当Z表示4′-三氟甲氧基-2-联苯基时，Het优选表示任选被取代的3-吡啶基，任选被取代的2-喹啉基，任选被取代的4-喹啉基，或被(C1-C6)烷基、更优选地被甲基取代的2-吡啶基。
并且，当Het表示吡啶基时，该吡啶基优选任选地被一个或多个选自甲基、卤素和甲氧基的取代基取代。
特别优选下列式(I)化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：
1-(3-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-1)，
1-(3-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶延胡索酸盐(化合物A-2)，
1-(3-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶马来酸盐(化合物A-3)，
1-(3-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶盐酸盐(化合物A-4)，
1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-5)，
1-(2-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-6)，
1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-7)，
1-(2-喹啉基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-8)，
1-(4-喹啉基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-9)，
1-[(6-甲氧基-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-10)，
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-11)，
1-[3-吡啶基甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-1)，
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-2)，
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶延胡索酸盐(化合物A-12)，
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶马来酸盐(化合物A-13)，
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶盐酸盐(化合物A-14)，
1-(2-喹啉基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶盐酸盐(化合物A-15)，
1-[(4-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶盐酸盐(化合物A-16)，
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-3)，
1-[(6-甲氧基-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-4)，
1-[(4-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-5)，
1-[(2-喹喔啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-17)，
1-[(2-喹啉基)甲基]-4-[(2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-6)，
1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-[(2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-7)，
1-[(2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-8)，
1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-9)，
1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-10)。
本发明的化合物可以容易地通过下列方法之一制备：方法A
合成式(I)所示化合物的第一种方法由如下步骤组成：使式(II)所示的胺(式中，Het如式(I)中所定义)与式(III)所示的酸或与该酸的活化衍生物反应，
                Z-CO-OH  III
          (式中Z如式(I)中所定义)以使式(II)所示的胺与式(III)所示的羧酸或其衍生物偶联。
术语“偶联”指生成相应的酰胺键。
为实现此偶联，可以从文献描述的肽合成反应条件获得启发。
酸III的活化衍生物是用比羧酸官能团-COOH具有更强反应性的官能团例如-CO-T代替此羧酸官能团的化合物，其中，T表示卤素原子(特别是氯原子)、叠氮基、咪唑基(imidazolide)、对硝基苯氧基、1-苯并三唑、N-O-琥珀酰亚胺、酰氧基(如戊酰氧基)、(C1-C4烷氧基)羰基氧基、二烷基-或二环烷基-O-酰脲基团。
当式(III)所示的化合物以其游离羧酸形式使用时，反应在偶联剂例如碳二亚胺存在的条件下，并任选地在活化剂，如羟基苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺存在下进行。
典型的偶联剂为溶于水性介质的碳二亚胺类，二环烷基-和二烷基碳二亚胺类，特别是二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
优选的反应条件涉及使用等克分子量的在惰性溶剂中反应的物质。
优选的惰性溶剂的例子特别是任选被卤代的脂族烃和芳族烃，例如：己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯。
反应温度保持在室温(15～35℃)和溶剂的回流温度之间是有利的，优选反应温度为15～60℃，更优选20～40℃。
当此方法在碳二亚胺存在下进行时，则此试剂可以以盐的形式加入到反应介质中，如以盐酸盐的形式。在这种情况下，建议向反应介质中同时加入碱。可用的适宜的碱有吡啶、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)、2，6-二-叔丁基-吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO或三亚乙基二胺)。
根据本发明一个特别优选的实施方案，室温下(15～35℃)，在(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在的条件下，胺II与酸III在二氯甲烷中反应。
本领域技术人员通过常规方法就能容易制备式(II)所示的胺。
作为一个方案变体，式(II)所示的胺可以通过下述方案1所示的反应制得。
                          方案1
Figure A0181928600141
在第一步中，2，2，2-三氟-N-[4-哌啶基]乙酰胺与式(IV)所示的醛反应：
                       Het-COH  (IV)其中，Het含义与式(I)中相同，反应条件如下：
在惰性溶剂，优选如上所述的卤代脂族烃或芳烃(卤代脂族烃较为有利，如二氯乙烷)中，使用还原剂以实现还原性胺化。合适的还原剂是在有醛和酰胺官能团存在下能选择性地还原亚胺官能团的还原剂。
所述还原剂优选为三酰氧基硼氢化碱金属，特别优选三乙酰氧基硼氢化碱金属，如三乙酰氧基硼氢化钠。
其它可用的还原剂为氰基硼氢化钠或氢。
反应优选在0～60℃之间进行，更优选10～40℃，例如室温(15～35℃)。
式(VI)所示的化合物也可通过式(V)所示的化合物
Figure A0181928600142
与式(VIII)所示的化合物
                  Het-CH2-hal  VIII在无机碱或有机碱存在的条件下反应而制得，其中，式VIII中Het的含义与上同，而hal表示卤素，如氯原子、溴原子或碘原子。
所述碱的性质和操作条件可以容易地由本领域技术人员决定，总体上与下述方法C中就化合物VIII和化合物VII反应所提出的一致。
当化合物VIII中的卤素不为碘原子时，有利地，为加速反应，反应介质中可以加入碘化碱金属(如碘化钾)。
第二步中，化合物VI的酰胺官能团转变成相应的胺官能团。为此，本领域技术人员可以在其处理时采用所述的任意一种方法来实现此转变，特别是可以利用还原反应或水解反应。
在强吸电基团CF3的作用下，化合物VI的酰胺官能团的电子减少。因此可以被硼氢化碱金属(如NaBH4)等相对较弱的还原剂或被氢化铝锂(LiAlH4)或BH3/BF3.Et2O还原。
反应一般在醚类惰性溶剂存在的条件下进行，如烷基醚(特别是乙醚或二异丙醚)、环醚(即，四氢呋喃或二噁烷)、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚。
当采用硼氢化碱金属时，反应介质还可以含有质子溶剂，如烷醇，特别是C1-C6烷醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇)、乙二醇、环醇(如环己醇)或甲基溶纤剂。
根据本发明的一个优选实施方案，可取的是在反应介质中加入醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、二甘醇或环己醇。
反应温度一般为15℃至溶剂回流温度，优选15～120℃，如20～115℃。
作为方案变体，本领域技术人员还可以通过碱的作用实现酰胺官能团在碱性介质中的水解。
特别合适的碱为NaOH和KOH，优选NaOH。
在这种情况下，水解优选在极性质子介质中进行，如醇介质。优选溶剂为(C1-C4)烷醇，例如甲醇，更优选乙醇。
作为方案变体，所述溶剂也可由醚组成，例如上述一种醚，更优选二甲氧基乙烷。
水解温度优选10～100℃，其取决于所用碱的强度。
当碱为NaOH或KOH时，一般15～60℃的温度就足够了，优选30～45℃。方法B
制备式(I)所示化合物的第二个方法由如下步骤组成：使式IV的醛
                   Het-COH  IV
             (Het的含义与式(I)中相同)与式VII所示的在4位被取代的哌啶
Figure A0181928600161
            (式中，Z的含义与式(I)中相同)。在适合还原亚胺官能团的还原剂存在的条件下反应。
本反应的条件与上述用于醛IV和哌啶V反应的条件相同。
三酰氧基硼氢化碱金属可以作为优选的还原剂，特别是三乙酰氧基硼氢化碱金属，如NaBH(OAc)3。
为此，极性非质子溶剂特别适合于本反应。有利地，所述溶剂选自卤代芳烃和脂族烃。例如：反应可以在卤代苯、卤代甲苯、卤代二甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或二氯甲烷中进行。卤代脂族烃尤为合适，特别是二氯乙烷。
反应温度保持在0～40℃较为有利，更优选保持在15～35℃。
本领域技术人员可以用常规方法从商品化合物开始容易地制得式VII的化合物。
更具体地说，对于式VII所示化合物(式中Z表示2-联苯基或被三氟甲基取代的2-联苯基)的制备，本领域技术人员可以参照WO96/26205中公开的操作条件。
至于式VII所示的化合物(式中Z表示被三氟甲氧基取代的2-联苯基)，本领域技术人员可以参照下述反应方案制备：
Figure A0181928600171
式中，Bn为苄基，hal表示卤素。
步骤i)中，在合适催化剂例如钯(0)催化剂(例如Pd(PPh3)4)和碱例如碳酸碱金属盐(例如Na2CO3)等无机碱存在的条件下，通过式XI所示的硼衍生物
Figure A0181928600172
对化合物IX的作用，使联苯核被-OCF3取代。
可以采用的合适溶剂为例如醚和质子溶剂的混合物。
可提及的合适的醚为前述的醚，更特别是环醚(优选二噁烷)和二甲氧基乙烷，及其混合物。
可提及的优选的醇是上面所列出的(C1-C6)烷醇，例如乙醇。
优选采用的溶剂的例子是二甲氧基乙烷、二噁烷和乙醇的混合物。
反应温度保持在40～150℃较为有利，优选70～100℃，例如80～90℃。
步骤ii)实现哌啶的内环氮原子的脱苄基化，可以用本质上常规的方法(例如催化氢化)，特别是采用WO96/26205公开的条件来实施此步骤。
式IV的化合物可以为市售品，或由本领域技术人员从市售化合物开始容易地制得。
一个方案变体具体为，从下式XII所示的相应酯制备式IV所示的醛，
                   Het-CO-O-Y XII式中，Y为任选被取代的基于烃的基团，优选(C1-C6)烷基，且Het的含义同上。
第一步，用合适的还原剂还原酯XII得到式XIII的相应醇：
                   Het-CH2-OH XIII式中，Het的含义同上。接着，第二步，所得的式XIII的醇被相对较弱的氧化剂如MnO2氧化。
另一解决方案是将式XIV所示的相应化合物
                    Het-CH3 XIV
                (式中，Het的含义同上)直接氧化成醛IV，例如用二氧化硒(SeO2)氧化。方法C
式(I)所示的化合物可以通过式VIII的卤化物
                Het-CH2-Hal    VIII式中，Het的含义与式(I)中相同，Hal表示卤素；和式VII的哌啶
Figure A0181928600191
式中，Z的含义与式(I)中相同；在碱存在的条件下反应来制备。
有利地，本反应在强极性非质子溶剂中进行，例如腈(如乙腈或异丁腈)或酰胺(如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰胺)，优选二甲基甲酰胺。
本反应中，可以考虑应用有机碱，如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、1，8-二氮杂-双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂-双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷(DABCO或三亚乙基二胺)。
根据本发明的一个优选实施方案，可以使用无机碱，例如：NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3或K2CO3，特别优选后者。
当Hal不表示碘原子时，可取的做法是在反应介质中加入碘化碱金属，如碘化钾，以催化哌啶VII与卤化物VIII的反应。
反应温度优选调整至50～120℃，更优选60～100℃。
式VIII所示化合物可以市售得到或容易地由本领域技术人员制备。
化合物VIII中，Hal优选为溴原子或氯原子，更优选溴原子。
当VIII表示溴衍生物时，该衍生物可以通过溴化剂在自由基条件下的自由基溴化作用而制备。
这些反应条件特别包括在反应介质中加入自由基引发剂，该引发剂可以被热活化或通过紫外照射被光化学活化。
所述引发剂的例子特别是偶氮化合物、过氧化物和过酸酯。偶氮化合物可以提及的有1，1′-偶氮二(异丁腈)或AIBN、1，1′-偶氮二(仲戊腈)和1，1′-偶氮二(环己烷腈)。
可用的过氧化物为过氧化苯甲酰、过氧化乙酰、月桂基过氧化物、枯基过氧化物和叔丁基过氧化物。
过酸酯的例子特别是过乙酸叔丁酯和过苯甲酸叔丁酯。
可用的自由基溴化剂为溴和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。
当溴化剂为NBS时，溶剂优选为极性非质子溶剂，更优选四氯化碳。方法D
作为方案变体，式(I)所示的化合物可以通过式XV所示的卤化物
Figure A0181928600201
式中，hal表示卤素(优选溴原子)且Het的含义与式(I)中相同；和式XI所示的硼衍生物
Figure A0181928600202
在合适的催化剂例如钯(0)催化剂(如Pd(PPh3)4)和无机碱(如碱金属碳酸盐)存在的条件下反应制备，操作条件优选应用方法B中所述的化合物IX与式XI所示的硼衍生物进行反应的条件。
式XV的化合物可以简单地通过式II的胺式中，Het的含义同上；和式XVI的酸或其活化衍生物偶联制备得到，
Figure A0181928600204
式中，hal表示卤素。
本领域技术人员可以参照上述用于式II的胺与式III的酸偶联(方法A)的操作条件实施此步骤。
式XVI的酸的活化衍生物是用更具反应性的基团如-CO-T(T的含义同方法A中所述)代替羧酸官能团-COOH的化合物。
本发明还涉及式II和式VI的中间体化合物：
Figure A0181928600211
式中，Het的含义同式(I)中所述。
可以用酸将式(I)的碱转变为有关的酸加成盐，例如：使所述碱和酸以等当量在惰性溶剂(如乙醇)中反应，然后蒸发。对于本反应适合的酸特别为能产生生理可接受盐的酸。因此，可以应用无机酸，例如：硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸；另外还可以用有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳香族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如：甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸和月桂基磺酸。可以应用与生理上不可接受的酸(如苦味酸)形成的盐来分离和/或纯化该式化合物。
另一方面，可以用碱(例如钠或钾的氢化物或碳酸盐)将该化合物转变为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转变为对应的铵盐。
也可应用生理上可接受的有机碱例如乙醇胺。
另一方面，本发明涉及含有一种或多种本发明式(I)所示化合物和一种或多种赋形剂的药物组合物。
所述组合物可以以速释或缓释片、凝胶胶囊或颗粒的形式口服，以注射溶液的形式静脉给药，以粘胶型经皮系统的形式经皮给药，或者，以溶液、霜剂或凝胶的形式局部给药。
口服固体组合物可按如下制备：往活性成分中加入填充剂，适当时还加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或增味剂，然后将该混合物制成片剂、包衣片、颗粒、粉末或胶囊。
填充剂的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧化硅，粘合剂的例子包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、枸橼酸钙、糊精和果胶。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硅石和硬化植物油。着色剂可以是医药产品中允许的任何着色剂。增味剂的例子包括可可粉、薄荷草、芳香粉、薄荷油、冰片和桂皮粉。当然，片剂和胶囊可以适当地用糖或明胶等物质包衣。
含有本发明化合物作为活性成分的注射剂适当时可按如下制备：将所述化合物与pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、张力剂(tonicityagent)和/或防腐剂混合，然后用常规方法将此混合物制成可用于静脉内、皮下或肌内注射的形式。适当时，获得的此注射剂可以通过常规方法冷冻干燥。
悬浮剂的例子包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、粉末黄芪胶、羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
增溶剂的例子包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、吐温80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸乙酯。
另外，稳定剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
本发明的式(I)化合物和药物组合物可用作微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂。因此，其可用于治疗与糖尿病相关的高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、胰腺炎、高血糖症、肥胖症、动脉粥样硬化和异常脂血症。
因此，本发明另一方面涉及本发明化合物或药物组合物在制备抑制微粒体甘油三酯转运蛋白的医药产品中的应用。
本发明的化合物也可以抑制脱辅基蛋白B(apo B)的分泌。
本发明的化合物也显示出抑制极低密度脂蛋白(VLDLs)分泌的活性。通过证明其对VLDLs分泌的抑制作用，可以阐明本发明化合物的体内活性。
可以通过下述过程简单地在Wistar大鼠中证明其体内活性。禁食2小时后，静脉注射Triton(四丁酚醛)400mg/kg阻断VLDLs分解，测量肝脏VLDL的分泌。测定5小时内血液循环中甘油三酯的累积量和胆固醇的累积量，以此评价VLDLs的分泌。本发明的化合物可以减少肝脏的VLDL分泌。
为证明对MTP的抑制作用和对脱辅基蛋白B分泌的抑制作用，实施例中进一步提出了两个方案。
以下实施例更详细地举例说明了本发明。
核磁共振谱为室温下，300MHz处测定的氢谱。化学位移以ppm表示，各种情况下均参照氘代溶剂的信号(氯仿：7.25ppm，或，二甲亚砜：2.5ppm)。
信号用下列缩写表示：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，dd＝双峰的双峰，dt＝三重峰的双峰，td＝双峰的三重峰，m＝多峰，broad＝宽(峰)。
以20V的锥型张力(cone tension)，用正电子喷雾模式，通过Waters/Micromass的LC/MS Platform-LC仪测定质谱。
M.p.表示熔点；
MS表示质谱数据；
NMR表示核磁共振数据。
制备1
1-苄基-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶
将7.86g(38.2mmol)4-三氟甲氧基苯基硼酸在15ml二甲氧基乙烷和40ml二噁烷的混合物中的溶液加入到具有下列组成的混合物中：13.0g(34.9mmol)N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-溴代苯甲酰胺、15ml二甲氧基乙烷、120ml二噁烷、5ml无水乙醇、30ml的2M碳酸氢钠水溶液和1.04gPd(PPh3)4。在85℃和氮气氛下加热所得混合物6.5小时，室温静置(15小时)后再加热5小时。冷却并加入100ml乙酸乙酯，然后加入50ml饱和NaHCO3溶液，再加入100ml水和100ml乙酸乙酯。放置分离各相后，用100ml乙酸乙酯再次萃取水相。合并有机相，用100ml饱和NaCl溶液洗涤。第一次获得的水相再用100ml二氯甲烷萃取。合并所得的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅米色固体物，将其分散于二异丙基醚中，得黄白色固体物13.8g(87％)。
NMR：
    (DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(2H，m)；1.51(2H，m)；1.91(2H，m)；2.62(2H，
m)；3.38(2H，s)；3.56(1H，m)；7.10-7.65(13H，m)；7.98(1H，m).
制备2
4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶
在氮气氛下，将6.2g(13.4mmol)制备1所得的化合物在30ml甲醇、30ml无水乙醇、16ml环己烯和2.1g 20％的Pd(OH)2中的混合物加热回流。由于4小时后的反应不完全，另外再加入16ml环己烯和2.1g 20％的Pd(OH)2，再将混合物加热6小时。用硅藻土过滤及浓缩后，得固体物。在异丙醚中溶解，得灰白色固体标题化合物3.6g(72％)。
NMR：
(DMSO-d6)δ(ppm)：1.08(2H，m)；1.48(2H，m)；2.41(2H，m)；2.82(2H，m)；3.30(1H，broad s，与三氟乙酸交换)；3.60(1H，m)；7.33-7.60(8H，m)；8.01(1H，m).
实施例1
1-(3-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-1)的制备
步骤a
2，2，2-三氟-N-[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]乙酰胺
在氮气流下，将31.4g(0.144mol)三乙酰氧基硼氢化钠加入到19.6g(0.1mol)2，2，2-三氟-N-[4-哌啶基]乙酰胺和10.9g(0.1mol)3-甲酰基吡啶的470ml二氯甲烷溶液中，所得混合物在室温下搅拌3天。然后用饱和NaHCO3溶液处理所得混合物，放置以分离各相。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，然后用硫酸钠干燥，蒸发，得固体物，将其分散于二异丙基醚中，得白色固体标题化合物19.1g(67％)。
M.p.＝128℃
NMR：
    (CDCl3)δ(ppm)：1.55(2H，m)；1.96(2H，m)；2.15(2H，m)；2.82(2H，
m)；3.50(2H，s)；3.85(1H，m)；6.39(1H，broad s)；7.24(1H，m)；7.62(1H，m)；
8.38-8.63(2H，m).
步骤b
1-(3-吡啶基甲基)-4-氨基哌啶
将20.8g(0.53mol)硼氢化钠加入到19g(0.066mol)2，2，2-三氟-N-[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]乙酰胺在640ml二噁烷和64ml无水乙醇中的溶液中，所得混合物在氮气氛下回流10.5小时。浓缩后残余物溶于水中，所得混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得油状物11.2g(88％)。以后的步骤中使用该油状物不需再纯化。
NMR：
    (CDCl3)δ(ppm)：1.29(2H，m)；1.70(2H，m)；1.96(2H，m)；2.00-2.45
(2H，broad s)；2.58(1H，m)；2.71(2H，m)；3.40(2H，s)；7.19(1H，m)；7.57(1H
m)；8.30-8.60(2H，m).
步骤c
1-(3-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶
将2.7g(0.01mol)2-羧基-4′-三氟甲基联苯酸在30ml二氯甲烷中的溶液加入到2g(0.00108mol)步骤b所得化合物、1.23g(0.01mol)4-DMAP和1.99g(0.00102mol)(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在50ml二氯甲烷中的溶液中。所得混合物在氮气氛下室温搅拌120小时。用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢盐溶液和水洗涤后，用硫酸钠干燥有机相，浓缩得油状物，用硅胶层析(用EtOAc∶CH2Cl2∶MeOH＝4.5∶4.5∶1的混合物洗脱)纯化，得白色固体物2.85g(65％)。
实施例2
1-(2-喹啉基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-8)的制备
在氮气流下，将0.78g(0.0036mol)三乙酰氧基硼氢化钠加入到0.87g(0.0025mol)4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶和0.405g(0.0025mol)2-甲酰基喹啉在15ml 1，2-二氯甲烷中的溶液中，所得混合物在室温下搅拌18小时，用二氯甲烷稀释所获混合物，然后加入40ml饱和NaHCO3溶液。将有机相用硫酸钠干燥，蒸干，残留物溶于异丙醚中，分离沉淀物，得标题化合物(白色固体)1g(产率83％)。
M.p.＝210℃
实施例3
1-(6-氟-2-喹啉基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物A-11)的制备
把0.5g(0.00143mol)4-[(4′-三氟-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶、0.39g(0.00286mol)K2CO3和0.1g碘化钾在25ml DMF中的混合物在80℃下加热30分钟。
冷却至室温后，加入0.00214mol 2-溴甲基-6-氟喹啉，所得混合物在80℃加热8小时。浓缩后，用水洗涤，然后用二氯甲烷萃取，将有机相用硫酸钠干燥。过滤、浓缩后，得粗品标题化合物，将其溶于二异丙醚中以纯化，得0.16g标题化合物。
按照上述实施例所述的方法之任一个，由适当的试剂起始，制得表1和表2的化合物。表1
Ex/Ref.  Het M.p.和/或MS NMRδ(ppm)：
A-1LR19370  3-吡啶基 160℃MS：M+1＝440 (DMSO-d6)1.32(2H，m)；1.58(2H，m)1.99(2H，m)；2.61(2H，m)；3.43(2H，s)；3.58(1H，m)；7.27(2H，m)；7.437.60(6H，m)；7.75(2H，d，J＝8.19Hz)8.15(1H，m)；8.49(2H，m)
A-2LR20826(延胡索酸盐) 3-吡啶基 (DMSO-d6)1.28(2H，m)；1.58(2H，m)；2.07(2H，m)；2.65(2H，m)；3.48(2H，s)；3.60(1H，m)；6.62(2H，s)；7.30-7.60(7H，m)；7.60-7.80(3H，m)；8.05-8.30(1H，m)；8.30-8.60(2H，m)
A-3LR20825(马来酸盐) 3-吡啶基 (DMSO-d6)1.49(2H，m)；1.81(2H，m)；2.70-3.75(4H，m)；3.83(1H，m)；4.18(2H，s)；6.05(2H，s)；7.35-7.65(7H，m)；7.65-7.95(3H，m)；8.25-8.50(1H，m)；8.50-8.80(2H，m)
A-7LR20831(盐酸盐) 3-吡啶基 (DMSO-d6)1.60-1.95(4H，m)；2.82-3.25(2H，m)；3.25-3.50(2H，m)；3.81(1H，m)；4.42(2H，s)；7.35-7.65(6H，m)；7.65-8.00(3H，m)；8.40-8.70(2H，m)；8.80-9.15(2H，m)；11.38(1H，2s，broad)
A-5LR20294  6-甲基-2-吡啶基 170℃ (DMSO-d6)1.30(2H，m)；1.58(2H，m)；2.00(2H，m)；2.42(3H，s)；2.66(2H，m)；3.46(2H，s)；3.60(1H，m)；7.16(2H，m)；7.42-7.64(7H，m)；7.75(2H，d，J＝7.91Hz)；8.14(1H，d，J＝7.86Hz)
A-6LR19278  2-吡啶基 156℃MS：M+1＝440 (DMSO-d6)1.30(2H，m)；1.58(2H，m)；2.02(2H，m)；2.66(2H，m)；3.40-3.80(1H，m+2H，s)；7.24(1H，m)；7.25-7.60(7H，m)；7.70-7.80(3H，m)；8.14(1H，d，J＝7.84Hz)；8.46(1H，m)
A-7LR20547  2-甲基-3-吡啶基 - (DMSO-d6)1.27(2H，m)；1.57(2H，m)；2.00(2H，m)；2.46(3H，s)；2.5-2.6(2H，m)；3.32(2H，s)；3.57(1H，m)；7.15(1H，m)；7.35-7.65，H，m)；7.76(2H，d，J＝8.2Hz)；8.12(1H，d，J＝7.88Hz)；8.31(1H，m)
A-8LR19621  2-喹啉基 210℃ (DMSO-d6)1.35(2H，m)；1.59(2H，m)；2.06(2H，m)；2.69(2H，m)；3.59(1H，m)；3.70(2H，s)；7.40-7.80(11H，m)；7.95(2H，m)；8.16(1H，m)；8.30(1H，m)
A-9LR19622  4-喹啉基 216℃ (DMSO-d6)1.31(2H，m)；1.60(2H，m)；2.10(2H，m)；2.73(2H，m)；3.62(1H，m)；3.87(2H，s)；7.35-7.65(8H，m)；7.74(3H，m)；8.02(1H，d，J＝8.18Hz)；8.14(1H，d，J＝7.67Hz)；8.25(1H，d，J＝8.05Hz)；8.82(1H，d，J＝6.34Hz)
A-10LR20304  6-甲氧基-2-喹啉基 - (CDCl3)1.16(2H，m)；1.65(2H，m)；2.19(2H，m)；2.59(2H，m)；3.70(2H，s)；3.84(1H，m)；3.91(3H，s)；5.09(2H，d，J＝2.72Hz)；7.04(1H，d，J＝2.72Hz)；7.25-7.55(7H，m)；7.65(3H，m)；7.95(2H，m)
A-11LR20368  6-氟-2-喹啉基 - (CDCl3)1.15(2H，m)；1.65(2H，m)；2.20(2H，m)；2.75(2H，m)；3.71(2H，s)；3.85(1H，m)；5.09(1H，m)；7.30-7.60(8H，m)；7.65(3H，m)；8.04(2H，m)
A-12LR20919(延胡索酸盐)  6-氟-2-喹啉基 - (DMSO-d6)1.38(2H，m)；1.64(2H，m)；2.32(2H，m)；2.81(2H，m)；3.65(1H，m)；3.85(2H，s)；6.62(2H，s)；7.35-7.85(11H，m)；8.00-8.10(1H，m)；8.10-8.30(1H，m)；8.30-8.45(1H，m)
A-13LR20918(马来酸盐)  6-氟-2-喹啉基 - (DMSO-d6)1.65(2H，m)；1.9(2H，m)；2.95-3.55(4H，m)；3.88(1H，m)；4.55(2H，m)；6.09(2H，s)；7.40-8.00(11H，m)；8.05-8.20(1H，m)；8.35-8.70(2H，m)
A-14LR20917(盐酸盐)  6-氟-2-喹啉基 - (DMSO-d6)1.60-2.10(4H，m)；3.00-3.55(4H，m)；3.89(1H，m)；4.58(2H，s)；7.25-8.00(11H，m)；8.00-8.20(1H，m)；8.35-8.65(2H，m)
A-15LR20420(盐酸盐)  2-喹啉基 (DMSO-d6)1.51-1.89(4H，m)；3.14-3.56(4H，m)；3.91(1H，m)；4.60(2H，s)；7.45-7.69(6H，m)；7.69-7.85(5H，m)；8.06(2H，m)；8.5(2H，m)；10.50(1H，broad s)
A-16LR20421(盐酸盐)  4-喹啉基 MS：M+1+490.4 (DMSO-d6)1.60-1.90(4H，m)；3.00-3.42(4H，m)；3.81(1H，m)；4.92(2H，s)；7.42-7.58(6H，m)；7.72(2H，m)；7.88(1H，m)；8.02(1H，m)；8.31(2H，m)；8.57(2H，m)；9.21(1H，m)；10.90-11.35(1H，broad s)
A-17LR21017  2-喹喔啉基 204℃ (CDCl3)1.18(2H，m)；1.68(2H，m)；2.23(2H，m)；2.62(2H，m)；3.78(2H，s)；3.84(1H，m)；5.11(1H，broad d，J＝8.05Hz)；7.31-7.40(1H，m)；7.40-7.60(4H，m)；7.60-7.80(5H，m)；7.98-8.18(2H，m)；8.92(1H，s)
表2
Ex/Ref.  Het T1  M.p. NMRδ(ppm)：
B-1LR20795  3-吡啶基 -4′-OCF3  - (DMSO-d6)1.05-1.35(2H，m)；1.40-1.65(2H，m)；1.90-2.15(2H，m)；2.55-2.85(2H，m)；3.57(1H，m+2H，broads)；7.25-7.75(11H，m)；8.40-8.55(2H，m)
B-2LR20879  6-氟-2-喹啉基 H  - (CDCl3)1.10(2H，m)；1.51(2H，m)；2.18(2H.m)；2.57(2H，m)；3.70(2H，s)；3.80(1H，m)；7.30-7.60(12H，m)；7.71(1H，d，J＝1.52Hz)；7.95-8.15(2H，m)
B-3LR21000  6-氟-2-喹啉基 -4′-OCF3  - (DMSO-d6)1.25(2H，m)；1.54(2H，m)；2.06(2H，m)；2.67(2H，m)；3.59(1H，m)；3.68(2H，s)；7.32-7.55(8H，m)；7.55-7.70(2H，m)；7.70-7.85(1H，m)；7.95-8.10(2H，m)；8.31(1H，m)
B-4LR21045  6-甲氧基-2-喹啉基 -4′-OCF3  - (CDCl3)1.11(2H，m)；1.65(2H，m)；2.18(2H，m)；2.62(2H，m)；3.70(2H，s)；3.83(1H，m)；3.91(3H，s)；5.04(1H，broad d，J＝8.30Hz)；7.04(1H，m)；7.20-7.55(9H，m)7.64(1H，m)；7.88-8.07(2H，m)
B-5LR21032  4-喹啉基 -4′-OCF3  - (CDCl3)1.90(2H，m)；1.65(2H，m)；2.17(2H，m)；2.63(2H，m)；3.83(1H，m+2H，s)；7.20-7.60(10H，m)；7.60-7.80(2H，m)；8.11(2H，m)；8.83(1H，m)
B-6LR21118  2-喹啉基 H  - (DMSO-d6)1.33(2H，m)；1.58(2H，m)；2.08(2H，m)；2.71(2H，m)；3.59(1H，m)；3.70(2H，s)；7.20-7.66(11H，m)；7.66-7.75(1H，m)；7.75-8.12(3H，m)；8.20-8.40(1H，m)
B-7LF21089  6-甲基-2-吡啶基 H  - (CDCl3)1.06(2H，m)；1.62(2H，m)；2.11(2H，m)；2.42-2.77(2H，m+3H，s)；3.51(2H，s)；3.79(1H，m)；5.04(1H，broad d，J＝7.84Hz)；6.96-7.20(2H，m)；7.32-7.65(9H，m)；7.65-7.85(1H，m)
B-8LR21085  2-喹啉基 -4′-OCF3  165℃ (DMSO-d6)1.32(2H，m)；1.53(2H，m)；2.07(2H，m)；2.68(2H，m)；3.55(1H，m)；3.69(2H，s)；7.33-7.65(10H，m)；7.65-7.83(1H，m)；7.83-8.10(3H，m)；8.31(1H，d，J＝8.46Hz)
B-9LR21115 2-甲基-3-吡啶基 -4′-OCF3 - (DMSO-d6)1.25(2H，m)；1.52(2H，m)；1.99(2H，m)；2.45(3H，s)；2.60(2H，m)；3.37(2H，s)；3.56(1H，m)；7.00-7.25(1H，m)；7.25-7.65(9H，m)；7.85-8.15(1H，m)；8.15-8.40(1H，m)
B-10LR21119 6-甲基-2-吡啶基 -4′-OCF3 - (CDCl3)1.10(2H，m)；1.59(2H，m)；2.13(2H，m)；2.51(3H，s)；2.60(2H，m)；3.53(2H，s)；3.80(1H，m)；5.03(1H，broad d，J＝8.03Hz)；6.95-7.05(1H，m)；7.05-7.20(1H，m)；7.20-7.30(2H，m)；7.30-7.40(1H，m)；7.40-7.60(5H，m)；7.60-7.70(1H，m)
实施例4
1-(2-喹啉基甲基)-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-8)的制备
在氮气流下，将0.31g(1.4mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加入到0.36g(1.0mmol)4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(制备2所得的化合物)和0.16g(1.0mmol)2-喹啉甲醛在10ml 1，2-二氯甲烷中的溶液中，所得混合物在室温下搅拌6天。用二氯甲烷稀释所得混合物，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，得固体物，用硅胶层析(用EtOAc∶CH2Cl2∶MeOH＝9.5∶9.5∶1的混合物洗脱)纯化。将主成分分散于二异丙醚中，得白色固体标题化合物0.2g(40％)。
实施例5
1-[(6-甲氧基-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-4)的制备
将0.41g(1.1mmol)制备2所得的化合物、0.24g(1.7mmol)K2CO3和0.1g KI在20ml DMF中的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入0.29g(1.1mol)2-溴甲基-6-甲氧基喹啉。所得混合物在80℃加热7小时，放置一个周末。浓缩后用水洗涤，再用乙醚萃取，将有机相用硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得0.5g粗品，用硅胶层析(用CH2Cl2∶MeOH＝98∶2的混合物洗脱)纯化。将主成分分散于二异丙醚中，得白色固体标题化合物0.31g(53％)。
实施例6
1-[3-吡啶基甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-1)的制备
在氮气氛下，将由0.30g(0.79mmol)1-[3-吡啶基甲基]-4-[(2-溴苯基)羰基氨基]-哌啶、0.75ml二甲氧基乙烷、3.7ml二噁烷、0.12ml乙醇、0.75ml2M碳酸氢钠水溶液、0.026g Pd(PPh3)4和0.18g(0.87mmol)4-三氟甲氧基苯基硼酸组成的混合物在80℃下加热13.5小时。冷却并加入乙酸乙酯，再加入饱和NaCl溶液，所得混合物放置过夜。过滤，静置分离各相。有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到油状物，用硅胶层析(用EtOAc∶CH2Cl2∶MeOH＝4.5∶4.5∶1的混合物洗脱)纯化，得固体标题化合物0.15g(41％)。
实施例7
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-2)的制备
步骤a
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[三氟甲基羰基氨基]-哌啶的制备
将12.1g(61mmol)4-三氟乙酰氨基哌啶、17g(122mmol)K2CO3和1.2gKI在300ml DMF中的混合物在80℃下加热0.5小时。冷却至室温，加入18.1g(75mmol)2-溴甲基-6-氟喹啉在75ml二甲基甲酰胺中的溶液。所得混合物在80℃下加热2小时，室温搅拌过夜，再加热6小时，室温搅拌一个周末。将反应混合物倒入500ml冰冷水和500ml二氯甲烷中。静置分离各相后，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，再用硫酸钠干燥。过滤、浓缩后，得粗品，用硅胶过滤(用CHCl3∶MeOH＝10∶1的混合物洗脱)纯化，从主成分得米色固体标题化合物15.3g(71％)。
NMR：
    (CDCl3)δ(ppm)：1.49-1.72(2H，m)；1.97(2H，m)；2.31(2H，m)；2.88
(2H，m)；3.81(2H，s)；3.88(1H，m)；6.12(1H，m，可交换)；7.31-7.53
(2H，m)；7.58(1H，d，J＝8.44Hz)；7.96-8.15(2H，m).
步骤b
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-氨基哌啶的制备
将100ml 1N NaOH滴加到24.8g(69mmol)步骤a所得化合物在140ml单甘醇二甲醚中的溶液中，滴加时间为0.5小时。稍微放热后，将所得混合物室温搅拌2h，浓缩并溶于100ml水和100ml乙醚中，水相用3×100ml乙醚萃取。醚有机相用硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得深棕色液体L1。水相用3×100ml二氯甲烷重新萃取。合并有机相用硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得深棕色液体L2。此碱性液体用100ml 30％的NaOH溶液处理，用二氯甲烷萃取后，有机相用硫酸盐干燥，过滤、浓缩，得深棕色液体L3。通过重新溶于CH2Cl2中将上述三部分液体L1、L2和L3合并，用硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得产品，然后用硅胶过滤(用CHCl3∶MeOH＝2∶1的混合溶物洗脱)纯化，从主成分得橙红色油状标题化合物15.5g(86％)。
NM R：
    (CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.60(4H，m)；1.79(2H，m)；2.17(2H，m)；2.68
(1H，m)；2.85(2H，m，可交换)；3.74(2H，s)；7.32-7.53(2H，m)；7.61
(1H，d，J＝9.71Hz)；7.97-8.14(2H，m).
步骤c
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-2)的制备
以步骤b所得的化合物和2-羧基联苯开始，按实施例1步骤c中的相同方案制备得到标题化合物。
实施例8
1-[(2-喹啉基)甲基]-4-[(2-联苯基)羰基氨基]-哌啶(化合物B-6)的制备
在氮气流下，将0.39g(1.7mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加入到0.36g(1.3mmol)4-[(2-联苯基)羰基氨基]-哌啶和0.22g(1.4mmol)2-甲酰基喹啉在15ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中，所得混合物在室温下搅拌4天。用饱和NaHCO3溶液洗涤该混合物，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，蒸发，得固体物，用硅胶层析(用EtOAc∶CH2Cl2∶MeOH＝4.5∶4.5∶1的混合物洗脱)纯化。将主成分分散于二异丙醚中，得标题化合物0.2g(27％)。
实施例8a
下列化合物和1-[6-羧基-3-吡啶基甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)-羰基氨基]-哌啶的制备：
Figure A0181928600331
实施例9
对MTP活性的抑制作用的分析
用下述方法研究对微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)活性的抑制作用。
可以通过观察标记的甘油三酯在MTP存在下从供体微粒到受体微粒的转运所受到的抑制作用来定量化合物对MTP活性的抑制作用。制备MTP的方法是基于Wetterau和Zilversmit(Biochem.Biophys.Acta，(1986)，875：610)提出的方法。取金仓鼠肝脏数克，在0℃于250mM蔗糖溶液中清洗数遍。以下步骤均在+4℃进行。用聚四氟乙烯捣碎机制备在250mM蔗糖中的50％组织匀浆物，然后在+4℃以10 000×g的速度离心10分钟。上清液在+4℃以105 000×g的速度离心75分钟。弃去上清液，微粒体沉淀物溶于3ml(每克起始肝脏)150mM Tris/HCl(pH8.0)。将1ml等分部分在-80℃下储存至使用前。
将一份微粒体(1ml)解冻后，加入12ml冷藏的含有50mM Tris/HCl、50mM KCl、5mM MgCl2的pH7.4缓冲液以及1.2ml脱氧胆酸盐(水中浓度为0.54％)。+4℃轻微振荡温育30分钟后，悬浮液以105 000×g的速度离心75分钟。含有可溶性MTP的上清液用含有150mM Tris/HCl、40mMNaCl、1mM EDTA、0.02％叠氮化钠的pH7.4缓冲液透析(5次，一升，2～3天)。所得MTP在+4℃下保存，在至少30天内稳定，使用形式与本试验中一样。
从208μl 10mg/ml在氯仿中的L-磷脂酰胆碱和480μl 0.5mCi/ml在甲苯中的[3H]三油精甘油酯制备供体微粒(脂质体)。搅拌后，在氮气下蒸发该溶液，然后溶于6ml含有50mM Tris/HCl、50mM KCl、5mM MgCl2的pH7.4缓冲液中，在室温超声浴中孵育30分钟。所得脂质体在+4℃保存，每次使用前再次超声10分钟。
受体微粒是生物素化的低密度脂蛋白(biot-LDL)。这些微粒由Amersham公司提供。
在未处理的半孔白色平板(Corning Costar)上，按下列顺序添加物质以制备反应混合物：5μl 50mM HEPES、150mM NaCl、0.1％(w/v)BSA、0.05％(w/v)叠氮化钠、pH7.4的缓冲液；5μl脂质体；5μl biot-LDL；5μl在DMSO中的试验产品；5μl MTP。37℃孵育18～24小时后，通过加入100μl偶联链霉亲和素的Amersham SPA(闪烁亲近测定法)球，淬灭反应，在至少1小时后应用Top Count(Packard)计数放射活性。通过转移的放射性的降低可反映化合物对甘油三酯转移的抑制作用。相对于反应混合物中不含化合物的对照组计算给定化合物的抑制百分比。
结果以IC50表示，即对MTP产生50％抑制作用的浓度。下表3总结了一些本发明代表性化合物的结果。
         表3
   实施例   IC50(nM)
    A-5     65
    A-7     84
    A-8     26
实施例10
在Hep G2人细胞系中分析脱辅基蛋白B的分泌
通过在Hep G2细胞中测定本发明化合物对脱辅基蛋白B分泌的抑制，可以评价本发明化合物的活性
在肝脏的脂蛋白分泌的体外研究中应用Hep G2细胞(ECACC-编号85011430)作为模型(Dixon J.和Ginsberg H.-J.Lipid.Res.-1993，34：167-179)。
在5％二氧化碳气氛下96-孔板中，将Hep G2细胞置于含10％胎牛血清的Dulbecco改性的Eagle培养基(DMEM和FCS-Gibco)中培养24小时(约70％汇合)。
把测试化合物以2或10mM的浓度溶解于二甲亚砜(DMSO)中，在DMSO中制备系列稀释液(1∶3.16)，将其加入(1∶200-Robot MultimekBeckman)到生长培养基(200微升)中，最后在含有Hep G2细胞的各个孔中孵育24小时。
把上述24小时培养物的上清液按1∶5稀释(磷酸缓冲盐水：含有1％胎牛血清的PBS)，按照对人脱辅基蛋白B具有特异性的夹心-ELISA方法测试。
结果以IC50表示，IC50表示在Hep G2细胞中对脱辅基蛋白B分泌产生50％的抑制时的浓度。
下列表4整理了一些本发明代表性化合物的结果。
       表4
  实施例  IC50(nm)
    A-5     3
    A-7     74
    A-8     2

Claims (19)

1、式(I)化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物或立体异构体：式中，
Z表示联苯基，其任选在2′、3′、4′、5′和6′位被一个或多个选自三卤甲基和三卤甲氧基的取代基取代；
Het表示喹啉基、喹喔啉基或吡啶基，其任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)硫代烷氧基、羧基和(C1-C6)烷氧基羰基的取代基取代。
2、权利要求1的化合物，其特征在于Z代表任选被取代的2-联苯基。
3、上述任意一项权利要求的化合物，其特征在于Z代表4′-三氟甲基-2-联苯基；或4′-三氟甲氧基-2-联苯基。
4、上述任意一项权利要求的化合物，其特征在于Het代表3-吡啶基、2-吡啶基、2-喹啉基、2-喹喔啉基或4-喹啉基，其中吡啶核、喹啉核和喹喔啉核任选被取代。
5、权利要求4的化合物，其特征在于：吡啶基任选被一个或多个选自甲基、卤素和甲氧基的取代基取代。
6、上述任意一项权利要求的化合物，其特征在于其选自：
1-(3-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-(3-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶延胡索酸盐；
1-(3-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶马来酸盐；
1-(3-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶盐酸盐；
1-(6-甲基-2-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-(2-吡啶基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-(2-喹啉基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-(4-喹啉基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-(6-甲氧基-2-喹啉基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-(6-氟-2-喹啉基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[3-吡啶基甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶延胡索酸盐；
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶马来酸盐；
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶盐酸盐；
1-(2-喹啉基甲基)-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶盐酸盐；
1-[(4-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶盐酸盐；
1-[(6-氟-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[(6-甲氧基-2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[(4-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[(2-喹喔啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[(2-喹啉基)甲基]-4-[(2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-[(2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[(2-喹啉基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-[(4′-三氟甲氧基-2-联苯基)羰基氨基]-哌啶；
或其可药用盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。
7、制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，
包括：使式(II)所示的胺其中Het如权利要求1中的定义，与式(III)所示的羧酸或与该羧酸的活化衍生物进行偶联反应，
                  Z-CO-OH  III其中，式中Z如权利要求1中的定义。
8、制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，
包括：在还原剂存在下，让式(IV)的醛
                  Het-COH    (IV)与式(VII)的胺反应，其中式IV中的Het和式VII中的Z如式(I)中的定义。
9、权利要求8的方法，其特征在于还原剂为三乙酰氧基硼氢化碱金属。
10、制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，
包括：让式(VIII)的卤化物
                 Het-CH2-Hal    (VIII)其中Het如式(I)中的定义，与式(VII)的胺反应其中Z如式(I)中的定义。
11、式II化合物：其中Het如权利要求1的式(I)中的定义。
12、式VI化合物：其中Het如权利要求1的式(I)中的定义。
13、药物组合物，其含有：至少一种权利要求1-6之任意一项所述的化合物，以及任选地一种或多种赋形剂。
14、权利要求13的组合物，其为微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)的抑制剂。
15、权利要求13的组合物，其为脱辅基蛋白B的分泌的抑制剂。
16、权利要求13-15之任意一项的组合物，其旨在用于治疗与糖尿病相关的高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、胰腺炎、高血糖症、肥胖症、动脉粥样硬化和异常脂血症。
17、权利要求1-6之任一项的化合物或者权利要求13-16之任一项的药物组合物的应用，用于制备抑制微粒体甘油三酯转运蛋白的医药产品。
18、权利要求1-6之任一项的化合物或者权利要求13-16之任一项的药物组合物的应用，用于制备抑制脱辅基蛋白B分泌的医药产品。
19、权利要求1-6之任一项的化合物或者权利要求13-16之任一项的药物组合物的应用，用于制备治疗与糖尿病相关的高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、胰腺炎、高血糖症、肥胖症、动脉粥样硬化和异常脂血症的医药产品。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287806B6 (sk) 2001-06-28 2011-10-04 Pfizer Products Inc. Triamid-substituované indoly, benzofurány a benzotiofény ako inhibítory mikrozómového proteínu prenášajúceho triglyceridu (MTP) a/alebo sekrécie apolipoproteínu B (Apo B)
AU2003211617C1 (en) 2002-02-28 2008-03-06 Japan Tobacco Inc. Ester compound and medicinal use thereof
FR2856685B1 (fr) 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
FR2865733B1 (fr) * 2004-02-04 2007-10-12 Merck Sante Sas Derives de thiazolylimidazole, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en medecine
FR2871463B1 (fr) * 2004-06-11 2006-09-22 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives a structure aroyl-o-piperidine, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en therapeutique
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
FR2884831B1 (fr) * 2005-04-22 2007-08-10 Merck Sante Soc Par Actions Si Methode de criblage de composes inhibiteurs de la mtp
JO2653B1 (en) * 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
DE602007006833D1 (de) 2006-10-24 2010-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Mtp-inhibierende tetrahydronaphthalin-1-carbonsäurederivate
AU2007338793B2 (en) * 2006-12-20 2012-05-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
AR074466A1 (es) 2008-12-05 2011-01-19 Sanofi Aventis Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas y su uso terapeutico en enfermedades mediadas por la modulacion de los receptores h3.
JP5696856B2 (ja) 2009-09-03 2015-04-08 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害用複素環式化合物
AU2012204353B2 (en) 2011-01-05 2016-12-08 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
AU2012223232B2 (en) 2011-03-02 2017-05-25 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
US8916561B2 (en) 2011-03-02 2014-12-23 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline compounds for the inhibition of PASK
US20160214967A1 (en) * 2013-09-30 2016-07-28 The University Of Tokyo Activator of adiponectin receptor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8528234D0 (en) * 1985-11-15 1985-12-18 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
AU7145996A (en) * 1995-10-13 1997-04-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted heteroaromatic derivatives
AU2793197A (en) * 1996-05-31 1998-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-disubstituted piperidine derivatives

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