NO321405B1 - Adamantanderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat og fremgangsmate for fremstilling derav, samt deres anvendelse i terapi. - Google Patents

Adamantanderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat og fremgangsmate for fremstilling derav, samt deres anvendelse i terapi. Download PDF

Info

Publication number
NO321405B1
NO321405B1 NO20014894A NO20014894A NO321405B1 NO 321405 B1 NO321405 B1 NO 321405B1 NO 20014894 A NO20014894 A NO 20014894A NO 20014894 A NO20014894 A NO 20014894A NO 321405 B1 NO321405 B1 NO 321405B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ylmethyl
dec
chloro
benzamide
formula
Prior art date
Application number
NO20014894A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014894L (no
NO20014894D0 (no
Inventor
Mark Furber
Michael Paul Mortimore
Lilian Alcaraz
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9901270A external-priority patent/SE9901270D0/xx
Priority claimed from GB0002330A external-priority patent/GB0002330D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20014894D0 publication Critical patent/NO20014894D0/no
Publication of NO20014894L publication Critical patent/NO20014894L/no
Publication of NO321405B1 publication Critical patent/NO321405B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører adamantanderivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder dem, en fremgangsmåte for fremstilling av de farmasøytiske preparatene, og deres anvendelse i terapi.
Adamantanderivater er kjent innen teknikken, £eks fra WO 95/04720 og for bruk som gastrin- og kolecystokinin-reseptorligander, fra Chem. Abs. (1977). volum 86, nr 13 (86:89560d) for bruk som analgetika, og fra US-A-3 464 998 som antibiotika.
P2X7-reseptoren (tidligere kjent som P2Z-reseptoren), som er en ligand-portstyrt ione-kanal, er tilstede på en rekke forskjellige celletyper, stort sett de som er kjent for å være involvert i den inflammatoriske/irnmunprosessen, spesielt makrofager, mastceller og lymfocytter (T og B). Aktivering av P2X7-reseptoren med ekstracellulære nukleotider, spesielt adenosintrifosfat, leder til frigjøring av interleukin-1 (3 (IL-1 (3) og gigandcelle-dannelse (makrofager/mikroglialceller), degranulering (mastceller) og proliferasjon (T-celler), apoptosis og L-selektin-"shedding" (lymfocytter). P2X7-reseptorer er også lokalisert på antigenpresenterende celler (APC), keratinocytter, acinære spyttceller (parotidceller), hepatocytter og mesangialceller.
Det ville være ønskelig å tilveiebringe forbindelser som er effektive som P2X7-reseptorantagonister for bruk i behandlingen av inflammatoriske, immun- og kardio-vaskulære sykdommer, i etiologiene i hvilke P2X7-reseptoren kan spille en rolle.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det derfor tilveiebragt en forbindelse av generell formel:
hvor m representerer 1,2 eller 3;
hver R<1> representerer uavhengig et hydrogen- eller halogenatom; A representerer C(0)NH eller NHC(O);
Ar representerer en gruppe
X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe CO, (CH^i^, CH=, (CH2),-60, 0(CH2)1j6, 0(CH2)2-60,0(CH2)2.30(CH2),.3, CR'(OH), (CH^lsOCCH^w, (CH^OCCH^O, NR<5>, (CH2),.6NR5, NR<5>(CH2)i^, (CH2)i-3NR<5>(CH2)i-3, 0(CH2)2. eNR<5>, OCCH^NR^CH,)!.^ (CH2),.3NR<5>(CH2)2.30, NR<5>(CH2)2^0, NR<5>(CH2)2. 30(CH2)i-3, CONR<5>, NR<5>CO, S(0)„, S(0)nCH2, CH2(0)„, S02NR<5> eller NR<5>S02;
n er 0, 1 eller 2;
R' representerer et hydrogenatom eller en Q-C6 alkylgruppe;
en av R2 og R3 representerer et halogen, cyano, nitro, amino, hydroksyl, eller en gruppe valgt fra (i) Q-C6 alkyl eventuelt substituert med minst en C3-C6 cykloalkyl, (ii) C3-C8 cykloalkyl, (iii) C1-C6 alkyloksy eventuelt substituert med minst en C3-C6 cykloalkyl og (iv) C3-C8 cykloalkyloksy, hvor hver av disse gruppene eventuelt er substituert med ett
eller flere fluoratomer, og den andre av R2 og R<3> representerer et hydrogen- eller halogenatom;
R<4> representerer enten et 3- til 9-leddet mettet eller umettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer og eventuelt et oksygenatom, valgt blant piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, heksahydrodiazepinyl, azabicyklooktyl, oksadiazabicyklononyl, diazabicyklononyl, tetrahydropyridinyl eller dihydropyirmidinyl, idet heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, karboksyl, cyano, Ci-Q alkyl, Q-Q
hydroksyalkyl, -NR<6>R<7>, -(CH2)r<N>R<6>R<7> og -CONR<6>R<7>,
eller R<4> representerer et 3- til 8-leddet mettet karbocyklisk ringsystem substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra -NR<6>R<7>, -(CH2)r<N>R<6>R<7> og -CONRV, hvor ringsystemet eventuelt er ytterligere substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl og Q-Q alkyl; r er 1,2, 3,4, 5 eller 6;
R<5> representerer et hydrogenatom eller en Q-C6 alkyl- eller C3-Cs cykloalkylgruppe; R<6 >og R<7> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en Q-C6 alkyl-, C2-Q hydroksyalkyl- eller C3-C8 cykloalkylgruppe, eller R<6> og R<7> danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en 3- til 8-leddet mettet heterocyklisk ring; under de forutsetninger at
(a) når A representerer C(0)NH og R<4> representerer et usubstituert 3- til 8-leddet mettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett nitrogenatom, sa er X
forskjellig fra en binding, og
(b) når A representerer C(0)NH og X representerer en gruppe (CH2)i-6 eller 0(CH2)i-6, så representerer R<4> ikke en usubstituert piperidinyl- eller usubstituert
pyrrolidinylgruppe, og
(c) når A representerer NHC(O) og R<4> representerer et usubstituert 3- til 8-leddet mettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett nitrogenatom, så er X
forskjellig fra en binding, og
(d) når A representerer NHC(O) og X representerer 0(CH2)i-6, NH(CH2)i-6 eller SCH2, så representerer R<4> ikke en usubstituert 1-piperidinyl- eller usubstituert 1-pyrrolidinylgruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I foreliggende sammenheng kan, med mindre annet er angitt, en alkylsubstituent eller alkylgruppedel i en substituentgruppe være lineær eller forgrenet. Eksempler på alkyl-grupper/gruppedeler inneholdende opptil 6 karbonatomer inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl og heksyl. Når en av R<2> og R<3> representerer en C1-C6 alkyl/Cl-C6 alkyloksy eventuelt substituert med minst en C3-C6 cykloalkyl, så skal det forstås at en eller begge av alkyl- og cykloalkylgruppedelene eventuelt kan være substituert med fluoratomer., Når det gjelder R<4> så kan et 3- til 8-leddet mettet karbocyklisk ringsystem være et monocyklisk eller bicyklisk ringsystem. Når R<6> og R<7> representerer en C2-C6 hydroksyalkyl i substituenten NR<6>^, -(Cmj.NR^' eller -CONR R , så skal det forstås at hydroksylgruppen ikke vil være bundet til det samme karbonatomet som nitrogenatomet. Når R<6> og R<7> sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet danner en 3- til 8-leddet mettet heterocyklisk ring, så er den oppnådde ringen monocyklisk.
X representerer fortrinnsvis en binding, et oksygenatom eller en gruppe CO, (CH2)i-6, CH=, 0(CH2)i^, 0(CH2)2.60, 0(CH2)2-30(CH2)i-3, CR'(OH), NR5, (CH2)i-6NR<5>, CONR<5>, S(0)n eller S(0)nCH2.
En av R og R representerer et halogen (f .eks fluor, klor, brom eller iod), cyano, nitro, amino, hydroksyl, eller en gruppe valgt fra (i) CI-C6 alkyl, fortrinnsvis C1-C4 alkyl, eventuelt substituert med minst en (f eks 1,2 eller 3) C3-C6 cykloalkyl (dvs cyklopropyl, cyklopbutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl), (ii) C3-C8 cykloalkyl (ff eks cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl), (iii) Q-Q alkyloksy, fortrinnsvis C1-C4 alkyloksy, eventuelt substituert med minst en (f.eks 1, 2 eller 3) C3-C6 cykloalkyl (dvs cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl), og (iv) C3-C8 cykloalkyloksy (f eks cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy eller cykloheksyloksy), idet hver av disse gruppene eventuelt er substituert med ett eller flere (f.eks 1,2, 3 eller 4) fluoratomer, og den andre av R<2> og R<3> representerer et hydrogen- eller halogen(f.eks fluor, klor, brom eller iod) atom.
Det er foretrukket at en av R<2> og R<3> representerer et halogen (spesielt klor eller brom)-atom eller en nitro-, amino- eller C1-C6 alkyl (spesielt metyl eller etyl)-gruppe og den andre av R<2> og R3 representerer et hydrogenatom.
R<4> kan representere et 3- til 9-leddet mettet eller umettet alifatisk heterocyklisk ring system inneholdende ett eller to nitrogenatomer og eventuelt et oksygenatom, valgt blant pipierazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, heksahydrodiazepinyl, asabicyklooktyl, oksadiazabicyklononyl, diazabicyklononyl, tetrahydropyridinyl eller dm<y>dro<p>yrirnidyl, idet det heterocykliske ringsystem eventuelt er substituert med en eller flere (f.eks 1,2, 3 eller 4) substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, karboksyl, cyano, C1-C6 alkyl, fortrinnsvis C1-C4 alkyl, Q-Cg hydroksyalkyl, fortrinnsvis C1-C4 hydroksyalkyl, -NR<6>R<7>, -(CH2)rNR<6>R<7> og -CONR<6>R<7>.
Den 3- til 8-leddete mettede karbocykliske ringen i gruppen R<4> er fortrinnsvis et monocyklisk ringsystem slik som en cyklopentyl- eller cykloheksylring.
Spesifikke eksempler på grupper R<4> inkluderer:
Når X representerer en binding eller en gruppe CO, (CH2)i-6, 0(CH2)2-«> 0(CH2)2-30(CH2)2-3, (CHiJj^OfCH^a, NR<5>(CH2U (CH^^sNR^CHz^ OrøkaNR^CH^, NR s(CH^»0(CHi]}», NR<5>CO, S02 eller NR5S02, så representerer R<4> fortrinnsvis en gruppe:
Når X representerer et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe CH=, (CH2)i.60, OCH2, OCCHa^O, 0(CH2)2-3OCH2, CR'OH, (CH2)i-3OCH2, (CH^OCCHa^O, NR<5>, (CH2)^NR<5>,0(CH2)2^NR<5>, NR<s>CHb, (CH^i.aNR^OCCH^aNR5^, (CHa),. 3NR<S>(CH2)2.30, NR5(CH2)2^0, NR<5>(CH2)2-30CH2, CONR<5>, SO, S(0)„CH2,CH2S(0)„ eller S02NRs, så representerer R<4> fortrinnsvis en gruppe:
R<5> representerer et hydrogenatom, eller en, C1-C6, fortrinnsvis C1-C4, alkyl (f.eks metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl) eller C3-C8, fortrinnsvis C3-C6, cykloalkyl (f.eks cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl) gruppe.
R og R representerer hver uavhengig et hydrogenatom, eller en C\- C^, fortrinnsvis Q-C4, alkyl (f.eks metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl), C2-C6 hydroksyalkyl eller C3-C8, fortrinnsvis C3-C6 cykloalkyl (f.eks cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl) gruppe, eller R<6> og R<7> danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en 3- til 8-leddet, fortrinnsvis 3- til 6-leddet mettet heterocyklisk ring slik som en pyrolidinyl- eller piperidinylring.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: 2-nitro-3-piperazin-l-yl-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-amino-3-piperazin-l-yl-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
dihydroklroidsalt, 2-klor-3-piperazin-l-yl-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-piperazin-1 -yl-N-(tricyklo[3.3.1.13 7] dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-(heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 5-(4-anuno-l-piperidinyl)-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1 ' ]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
hydrokloridsalt, (+/-)-5-(3-armno-l-pyrrolidinyl)-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
hydrokloridsalt, 2-klor-5-pipierazin-l-ylmetyl-N-(tircyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
hydrokloridsalt,
2-klor-5-[(heksahydro-l H-l,4-diazepin-l -yl)metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 5-[(4-amino-l-pipieridinyl)metyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)
benzamid, hydrokloridsalt,
5-[(3-amino 1 -pyrrolidinyl)metyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(4-piperidinyloksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
(R)-2-klor-5 -(2-pyrroUdinylmetoksy)-N-(tricyklo[3.3.1.l3,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (S)-2-klor-5-(2-pyrioUdinylmetoksy)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
hydrokloridsalt, 2-klor-5-(3-pipeirdUnylmetoksy)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
hydrokloridsalt, cis-5-[(4-arninocykloheksyl)oksy]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)
benzamid, hydrokloridsalt, 2-metyl-5-( 1 -piperazinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1 - ylmetyl)-benzamid,
hydrokloridsalt,
2-klor-5-(l -piperazmylmetyl)-N-(2tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-yletyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (+/-)-2-klor-5-(3-pyrrolidinyloksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
hydrokloridsalt, (+/-)-2-klor-5-(3-piperidinyloksy)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
hydrokloridsalt, trans-5-[(4-arrnnocykloheksyl)oksy]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)
benzamid, cis<+/-)-5-[(3-aminocyklopentyl)oksy]-2-klor-NKtricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl) benzamid,
(S,S)-2-klor-5-(2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-1 -ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-4-(2-metyl-l-piperazinyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
hydrokloridsalt, (+/-)-2-klor-5-(3-pyrroUoUnylamino)-N-(tircyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
hydrokloridsalt, (+/-)-5-(3-armno4-piperidinyl)-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
(47-)-2-klor-5-(2-piperi(iinylamino)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[heksahyd^opyrrolo[3,4K;]pyrrol-2(lH)-yl]-N-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l ylmetyl)-benzamid, N-[2-metyl-5-(4-piperidinyloksy)fenyl]-tircyklo[3.3.1. l3,7]decan-l-acetamid,
hydrokloridsalt, N-[2-klor-5-(4-piperidinyloksy)fenyl]-tricyklo[3.3.1. l3,7]decan-l-acetamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-[(4-piperiÆn<y>lainino)met<y>l]-N-(tric<y>klo[3.3.1 .l<3,7>]dec-l -<y>lmet<y>l)benzamid, dihydrokloridsalt,
5-[[[4-(aniinometyl)cyldoheksyl]anuno]metyl]-2-klor-NKtricyklo[3.3.1. l3,7]decl ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt,
5-[[(4-arrnnocykloheksyI)ainino]metyl]-2-ldor-N-(tricyldo[33.L benzamid, dihydrokloridsalt,
5-[(l-azabicyklo[2.2.2]okto-3-ylarnino)metyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-1 ylmetyl)-benzamid, N-[4-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-2-metylfenyl]-2-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-yl)acetamid, dihydrokloridsalt,
N-(2-metyl-4-piperazin-l-ylfenyl)-2-(tricyklo[3.3.1. l3*7]dec- l-yl)acetamid, dihydrokloridsalt,
cis^-(3-aminocyk!orjentyloksy)-2-N^^ hydrokloridsalt,
2-klor-4-(4-piperidinyIoksy)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (+/-)-2-kloM-(pyrrolidin-3-yloksy)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec4-ylmetyO-benzamid,
2-klor-4-(piperidin-3-yloksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec- l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor^K4-piperazin4-yl)-N-(tf^ hydrokloridsalt,
2-ldor^3-pyirolidinylamino)-N-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-4-(heksahydro-l H-l,4-diazepin-l-yl)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l -ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt,
(±)-5-[(3-amino-l-piperidinyl)metyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(9-oksa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-ylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-(5-(3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-ylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt,
ti^s-2-klor-5-[[8-(metylamino)-3-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl]metyl]-N (tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
cis-2-klor-5-[(heksahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2-(l H)-yl)metyl]-N (tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(4-piperid^nylidenmetyl)-N-(tircyklo[3J.l.l<3,7>]dec-l-ylmetyl)benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(4-pipieirdinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)" benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(4-hydrolcsypiperidUn-4-yl)-N-(Mcyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt,
2-etyl-5-piperazin-1 -ylmetyl-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N-(tricyklo [3.3.1.13*7] dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(piperidan-l-ylsulfinyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-(piperidin-4-ylsulfonyl)-N-(tricyklo [3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(piperidin-4-ylmetylsulfanyl)-N-(tircyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(piperidm-4-ylmetansulfonyl)-N-(tircyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(piperazin-l-karbonyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-([ l,4]diazepin-l-karbonyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
4-klor-N' -(piperidin-4-yl-)-N2-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl)-isoftalamid,
hydrokloridsalt,
2-klor-5-(hydroksy-4-piperidinylmetyl)^ hydrokloridsalt,
(±)-2-klor-5-(hydroksy-3-pipeirdinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt,
2-brom-5-piperazin-l-ylmetyl-N-(tricyklo[3.3.1.1 ' ]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-ldor-5-[2-(l-piperazinyl)etyl]-N-(tri^ hydrokloridsalt,
2-klor-5-[2-(2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)etyl]-N-(tircyklo[3.3.1. l3,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
5-[2-(4-amino-l-piperidinyl)etyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridalt,
2-klor-5-[2-(3-piperidinylamino)etyl]-N-(tircyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl)T>enzamid, dihydrokloridsalt,
5-[2-(3-amino- l-piperidinyl)etyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl), hydrokloridsalt,
2-klor-5-[2-(3-pyrroUd^nylarnino)etyl]-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt,
5-[2-[(3R)-3-arninopyrrolidinyl] etyl]-2-klor-N-(tricyklo [3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-[2-[2-(hydroksymetyl)-l-piperzinyl]etyl]-N-(tricyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-N-(2-tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-yletyl) benzamid, hydrokloridsalt,
(+/-)-5-(3-arnino-l-pyrrolidinyl)-2-klor-N-(2-tricyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-yletyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(4-piperidinylkarbonyl)-N-(tircyklo[3.3.1. l<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-[I-hydroksy-l-(4-pipeirdinyl)etyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-[2-(l -piperzinyl)etoksy)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor5-[2-(4-piperidinyl)etoksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
hydrokloridsalt, 2-klor-5-[2-(4-piperidinyloksy)etoksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-[2-[2-(l -piperzinyl)etoksy]etoksy]-N-(tircyklo[3.3.1.13'7 dec-l-ylmetyl)
benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-[(5,6-aUhydro-l(4H)-pyrimidinyl)metyl]-N-(tircyklo[3.3.1.1<3,7> dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-klor-5-[[4-([(2-hyciroksyetyl)ammo]-l-piperi 1- ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2- klor-5-[[4-hydroksy-4-[[(l-metyletyl)amino]metyl]-l-piperidinyl]metyl]-N (tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-Mor-5-[(l,2,3,6-tetrahya^o-3-pyridmyl)metyl]-N-(tircyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-(3-piperidinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, acetatsalt,
2-brom-5-[[4-[(2-hydroksyetyl)amino]-l-piperidUnyl]metyl]-N-(tircyklo[3.3.1.13J]decl-ylmetyl)-benzamid, og
2-klor-5-[(E)-3-pipeirdinylidenmetyl]-N-(tircyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I som definert ovenfor, som innbefatter:
(i) når X representerer en CH2 gruppe, R<4> representerer et 3- til 9-leddet mettet eller umettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer og eventuelt et oksygenatom, idet det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, karboksyl, cyano, d-C6 alkyl, CrC6 hydroksyalkyl, -NR<6>R<7>, -(CH^NRV og -CONR<6>R<7> og R<4 >er bundet til X gjennom et nitrogenatom, omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor en av R<10> og R" representerer et hydrogenatom og den andre av R<10> og R<11 >representerer en gruppe -CHiL<1> hvor L<1> representerer en avspaltningsgruppe (f.eks et
halogenatom) og m, A, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel I, med en forbindelse av generell formel:
i nærvær av en base (f.eks diisopropyletylarnin), hvor R At representerer et 3- til 9-leddet mettet eller umettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer og eventuelt et oksygenatom, idet det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, karboksyl, cyano, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 hydroksyalkyl, -NR<6>R<7>, -(CH2>NR<6>R<7> og - CONR6R<7> og hvor R6 og R<7> er som definert i formel (I); eller (ii) når X representerer et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)i-6, 0(CH2)2-60, 0(012)2.30(012)1.3,0(OI2)26NR<5> eller 0(CH2)2-3NR5(CH2)i.3, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor en av R12 og R13 representerer et hydrogenatom og den andre av R<12> og R<13 >representerer en hydroksylgruppe og m, A, R 1 , R 0 og R ^ er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel: hvor Y representerer en binding eller en gruppe (CH2)i-6, 0(CH2)2-6, (CH2)i-30(CH2)2-3» NR5(CH2)2^ eller (CH2)i.3NR5(CH2)2-3 og R<4> er som definert i formel (I), i nærvær av 1, l-(azodikarbonyl)dipiperidin og tributylfosfin (under betingelser for Mitsunobu-reaksjonen: Tetrahedron Lett. (1993), 34,1639); eller (iii) når X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)l-6, 0(CH2)2^0,0(CH2)2-30(CH2)2-3, NR5, NR<5>(CH2)M, NR^Otø-eO eller NR<5>(CH2)2. 30(CH2)i.2 og A er NHC(O), omsetning av en forbindelse av generell formel hvor en av R14 og R1<5> representerer en gruppe -X'-R<4>og den andre av R<14> og R<15 >representerer et hydrogenatom, X' representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)w, 0(CH2)2^0,0(01^-30(01^,-3, NR<5>, NR5(Oy u, NR5(Oi2)2^0 eller NR5(OI2)2-30(OI2)i-3, L2 representerer en avspaltningsgruppe (f.eks en hydroksyl- eller klorid-avspaltningsgruppe) og R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som definert i formel (I) med en forbindelse av generell formel: hvor m og R<1> er som definert i formel (I), eventuelt i nærvær av et koblingsmiddel (f.eks l,r-karbonyldiimidazol); eller (iv) når X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)i^, 0(012)240, CKCH2)2.30(Ol2)i.3, NR5, NR5(Ofc)i* NR^Ofe^O eller NR<5>(CH2)2. 30(CH2)i-3 og A er C(0)NH, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor R2 og R3 er som definert i formel (I) og R14 og R15 er som definert i formel (VI) i (iii) ovenfor, med en forbindelse av generell formel: hvor m og R<1> er som definert i formel (I), i nærvær av en base (f.eks diisopropylamin); eller (v) når X representerer en binding eller en gruppe NR<5>, NR<5>(CH2)i.6, NR<5>(CH2)2.60 eller NR<5>(CH2)2.30(CH2)i-3, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor en av R16 og R1<7> representerer en avspaltningsgruppe, L<3>, slik som et halogenatom og den andre av R16 og R1<7> representerer et hydrogenatom og m, A, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel: hvor Z representerer et hydrogenatom eller en gruppe NHR<5>, (CH0i-6NHR<3>, OfCHak-6NHR<5> eller en gruppe (CH2)i-30(CH2)2-3NHR<5> og R4 og R<5> er som definert i formel (I), eventuelt i nærvær av en palladiumkatalysator (f.eks palladiumacetat), en fosfinligand (f.eks BINAP) og en base (feks cesiumkarbonat); eller (vi) når X representerer en gruppe CH20, omsetning av en forbindelse av formel (II) som definert i (i) ovenfor med en forbindelse av formel (V) som definert i (ii) ovenfor hvor Y representerer en binding, i nærvær av en base (f.eks natriumhydrid) eller i nærvær av et metallsalt (f eks sølvtrifluormetansulfonat); eller (vii) når X representerer en gruppe CH2NR<5>, omsetning av en forbindelse av formel (H) som definert i (i) ovenfor med en forbindelse av formel (XI) som definert i (v) ovenfor hvor Z representerer en gruppe NHR<5>; eller (viii) når X representerer en gruppe CH20(CH2)i.3 eller CH20(CH2)2.30, omsetning av en forbindelse av formel (II) som definert i (i) ovenfor med en forbindelse av formel (V) som definert i (ii) ovenfor hvor Y representerer en gruppe (CH2)i-3 eller 0(CH2)2.3, i nærvær av en base (f.eks natriumhydrid) eller i nærvær av et metallsalt (f.eks sølvtri-fluormetansulfonat); eller (ix) når X representerer en gruppe CH2NR<5>CH2 eller CH2NR<5>(CH2)2.30 omsetning av en forbindelse av formel ( TS) som definert i (i) ovenfor med en forbindelse av formel (XI) som definert i (v) ovenfor hvor Z representerer en gruppe CH2NHR<5> eller 0(CH2)j-3NHR<5>; eller (x) når X representerer en gruppe CH2 og R<4> representerer et usubstituert 4- til 6-leddet mettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett nitrogenatom, omsetning av en forbindelse av formel (II) som definert i (i) ovenfor, med en forbindelse av generell formel:
hvor s og t uavhengig representerer 1 eller 2; eller
(xi) når X representerer en gruppe CO, CONR<5>, NR<5>CO, S02, NR<5>S02 eller SO2NR<5 >og A er NHC(O), omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor en av R18 og R19 representerer en gruppe -X"-R4 og den andre av R<18> og R<19 >representerer et hydrogenatom, X" representerer en gruppe CO, CONR<5>, NR<5>CO, SO2, NR<5>S02 eller SQ2NR<5>, L<4> representerer en avspaltningsgruppe (feles en hydroksyl- eller klorid-avspaltningsgruppe) og R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert i formel (I), med en forbindelse av formel (VU) som definert i (Hi) ovenfor, eventuelt i nærvær av et koblingsmiddel (f. eks l,r-karbonyldiimidazol); eller (xii) når X representerer en gruppe CO, CONR<5>, NR<s>CO, SO2, NR<5>S02 eller SQ2NR<5> og A er C(0)NH, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor R 0 og R 1 er som definert i formel (I) og R 112 og R 10 er som definert i formel ( XUT) i (xi) ovenfor, med en forbindelse av formel (IX) som definert i (iv) ovenfor, i nærvær av en base (f.eks diisopropylamin); eller (xiii) når X representerer et svovelatom, omsetning av en forbindelse av formel (X) som definert i (v) ovenfor, med en organohtiumreagens slik som n-butyllitium (f.eks ved - 70°C) og deretter med en forbindelse av generell formel
hvor Tol representerer en tolylgruppe (4-metylfenyl) og R<4> er som definert i formel (I);
eller
(xiv) når X representerer en CHOH- eller CH2-gruppe, omsetning av en forbindelse av formel (X) som definert i (v) ovenfor, med en organolitiumreagens (f.eks metyllitium/t-butyllitium eller n-butylUtium ved -70°C), og deretter med en forbindelse av generell formel:
hvor R<4> er som definert i formel (I), eventuelt fulgt av en reduksjonsreaksjon, f.eks med metyloksalylklorid og trietylarnin fulgt av tributyltinnhydrid i nærvær av azobisisobutyronitril; eller
(xv) når X representerer en binding, omsetning av en forbindelse av formel (X) som definert i (v) ovenfor, med en organolitiumreagens slik som n-butyllitium (f.eks ved
-70°C) og deretter med en forbindelse av generell formel
hvor R<4> er som definert i formel (I), eventuelt fulgt av en reduksjonsreaksjon, f.eks med metyloksalylklorid og trietylarnin fulgt av tributyltinnhydrid i nærvær av azobisisobutyronitril;
(xvi) når X representerer en gruppe SO, oksydasjon av en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor X representerer et svovelatom (f.eks ved bruk, som oksydasjonsmiddel,
av 3-klorperoksybenzosyre eller kaliumperoksymonosulfat (kornmersielt solgt under varemerket "OXONE")); eller
(xvii) når X representerer en gruppe SCH2, omsetning av en forbindelse av formel (X) som definert i (v), med en organolitiumreagens (f.eks metyllitium og/eller t-butyllitium ved
-70°C) og deretter med en forbindelse av generell formel:
hvor R<4> er som definert i formel (I); eller
(xviii) når X representerer en gruppe SOCH2 eller SO2CH2, oksydasjon av en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor X representerer en gruppe SCH2 (f.eks ved bruk, som oksydasjonsmiddel, av 3-klorperoksybenzosyre eller kaliumperoksymonosulfat (kommersielt solgt under varemerket "OXONE")); eller
(xix) når X representerer en gruppe CH=, omsetning av en forbindelse av formel (IT) som definert i (i) ovenfor med trimetylfosfitt og deretter med en forbindelse av formel (XVH) som definert i (xv) ovenfor i nærvær av en base (f.eks litiumdiisopropylamid); eller
(xx) når X representerer en gruppe (CH2)i-6, omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor en av R20 og R<21> representerer en gruppe CHO eller en gruppe (CH2)i-sCHO og den andre av R<20> og R21 representerer et hydrogenatom, og m, A, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel (XX), R<4->H, hvor R<4> er som definert i formel (I), i nærvær av et reduksjonsmiddel (f.eks natriumtriacetoksyborhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel slik som dikloretan); eller (xxi) når X representerer en gruppe (CH2)i-6NRs, (CH2)i-3NRs(CH2)i-3 eller (CH2)i. 3NR<5>(CH2)2-30, omsetning av en forbindelse av formel (XIX) som definert i (xx) ovenfor, med en forbindelse av generell formel (XXI), R4 - Z', hvor Z<1> representerer en gruppe NHR<5>, (CH2)i-3NHR<5>, 0(CH2)2-3NHR<5> og R<4> og R<5> er som definert i formel (I), i nærvær av et reduksjonsmiddel (f.eks natriumtriacetoksyborhydrid, i et egnet opp-løsningsmiddel slik som dikloretan); eller; (xxii) når X representerer en gruppe (CH2)i-30(CH2)i-3 eller (CH2)i-30(CH2)2-30, omsetning av en forbindelse av formel (XIX) som definert i (xx) ovenfor hvor en av R<20 >og R<21> representerer en gruppe CHO eller en gruppe (CH2)2.iCHO og den andre av R<20 >og R<21> representerer et hydrogenatom, med et reduksjonsmiddel (slik som natriumborhydrid), fulgt av omsetning med en forbindelse av generell formel (XXII), R<4->E, hvor E representerer en gruppe (CH2)i-3L5 dfaOtpKih^, L<5> er en avspaltningsgruppe (slik som et halogenatom eller en sulfonatestergruppe, f.eks p-toluensulfonat) og R<4> er som definert i formel (I), i nærvær av en base (slik som natriumhydrid); eller (xxiii) når X representerer en gruppe (CH2)i^, omsetning av en forbindelse av formel (II) som definert i (i) ovenfor med trimetylfosfitt og deretter med en forbindelse av formel (XVI) som definert i (xiv) ovenfor, en forbindelse av formel (XVH) som definert i (xv) ovenfor eller en forbindelse av generell formel (XVIA), R4(CH2)l-4CHOhvor R4 er som definert i formel (I), i nærvær av en base (f.eks litiumdiisopropylamid) fulgt av en reduksjonsreaksjon (f.eks med hydrogen og en platinaoksydkatalysator); eller (xxiv) når X representerer en gruppe (CH2)2-60, omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor en av R<22> eller R<23> representerer en gruppe ( CR^- d? og den andre av R20 og R<21 >representerer et hydrogenatom, L<6> representerer en avspaltningsgruppe (f.eks et halogenatom eller en sulfonatestergruppe slik som p-toluensulfonat) og m, A, R<1>, R<2> og R er som definert i formel (I), med en forbindelse av formel (V) som definert i (ii) ovenfor hvor Y representerer en binding; eller
(xxv) når X representerer en gruppe CR'(OH) hvor R' er en C1-C6 alkylgruppe, oksydasjon av en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor X representerer CH(OH)
(f.eks ved anvendelse av oksydasjonsmidlet dimetylsulfoksyd/oksalylklorid), fulgt av omsetning med en C1-C6 alkyllitiumreagens; eller
(xxvi) når X representerer en gruppe CH2S, omsetning av en forbindelse av formel (H) som definert i (i) ovenfor med en forbindelse av generell formel (XXIV), R<4->SH, hvor R<4> er som definert i formel (I), i nærvær av en base (f.eks natriumhydrid); eller
(xxvii) når X representerer en gruppe CH2SO eller CH2SO2, oksyidasjon av en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor X representerer en gruppe CH2S (f.eks ved bruk som oksydasjonsmiddel av 3-klorperoksybenzosyre eller kaliumperoksymonosulfat (kommersielt solgt under varemerket "OXONE")); eller
(xxviii) når X representerer en gruppe CH2 og R<4> representerer en 3-piperidinyl- eller 2-piperazinylgruppe, omsetning av en forbindelse av formel (IT) som definert i (i) ovenfor med en reagens dannet ved kombinasjon av pyridin eller pyrazin med en aluminium-hydridreagens (f.eks litiumaluminiumhydrid), fulgt av en reduksjonsreaksjon (f.eks med hydrogen og en platinakatalysator); eller
(xxix) når X representerer en gruppe CH= og R<4> representerer en piperidinylgruppe, omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor en av R24 og R<25> representerer en aldehydgruppe -CHO og den andre av R<24> og R<25 >representerer et hydrogenatom og m, A, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med 2,3,4,5-tetrahydropyridin (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 3199) fulgt av en reduksjonsreaksjon (f.eks med natriumborhydrid i et protisk oppløsningsmiddel slik som metanol); eller (xxx) når X representerer en binding, NR<5> eller NR <5>(CH2)i«ogR<4> representerer en karbonbundet piperidyl- eller piperazinylgruppe, reduksjon av en forbindelse av generell formel:
hvor en av R26 og R<27> representerer en pyridyl, pyrazinyl, NR<5>-pyridyl, NR<5->pyrazinyl, NR<5>(CH2)i-6-pyridyl eller NR<5>(CH2)i^-pyrazinylgruppe og den andre av R<26> og R<27 >representerer et hydrogenatom, og m, A, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en kilde for hydrogen og en hydrogeneringskatalysator (slik som platinaoksyd); eller
(xxxi) når X representerer en gruppe CH20(CH2)i-3 eller CH20(CH2)2-30 og A er NHC(O), omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor en av R28 og R<29> representerer en gruppe -X"'-R<4> og den andre av R<28> og R<29 >representerer et hydrogenatom, X<1>" representerer en gruppe CH20(CH2)i-3 eller CH20(CH2)2-30, L<7> representerer en avspaltningsgruppe (f.eks en hydroksyl- eller klorid-avspaltningsgruppe) og R , R og R er som definert i formel (I), med en forbindelse av formel (VIT) som definert i (iii) ovenfor, eventuelt i nærvær av et koblingsmiddel (f.eks l,r-karbonyldiimidazol); eller (xxxii) når X representerer en gruppe CH20(CH2)i-3 eller CH20(CH2)2-30 og A er NHC(O), omsetning av en forbindelse av generell formel
hvor R2 og R<3> er som definert i formel (I) og R<28> og R<29> er som definert i formel (XXVII) i (xxxi) ovenfor, med en forbindelse av formel (IX) som definert i øv) ovenfor, i nærvær av en base (f.eks diisopropylamin);
og eventuelt etter (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix), (xx), (xxi), (xxii), (xxiii), (xxiv), (xxv), (xxvi), (xxvii), (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) eller (xxxii) omdannelse av forbindelsen av formel (I) til en ytterligere forbindelse av formel (I) og, om ønsket, dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen av formel (I).
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig utføres i et oppløsnings-middel, f.eks et organisk oppløsningsmiddel slik som diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, dioksan, xylen eller dimetylformamid, ved en temperatur, f.eks i området fra 0 til 200°C, fortrinnsvis i området fra 0 til 150°C.
Forbindelser av formel (H) hvor A er NHC(O) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor L<10> representerer en avspaltningsgruppe (f.eks en hydroksyl- eller klorid-avspaltningsgruppe) og R<2>, R<3>, R<10> og R<11> er som definert i formel (H), med en forbindelse av formel (VU) som definert ovenfor, eventuelt i nærvær av et koblingsmiddel (f.eks l,r'karbonyldiimidazol).
Forbindelser av formel (XXX) hvor en av R10 og R<11> representerer et hydrogenatom og den av R<1>0 og R1<1> representerer en gruppe -CH2L<1> og L<1> representerer et bromatom, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor en av R30 og R<31> representerer et hydrogenatom og den andre av R<30> og R<31 >representerer en metylgruppe og R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med N-bromsuksinimid og katalytisk azobisisobutyronitril eller dibenzoylperoksyd, eventuelt
fulgt av klorering med oksalylklorid og katalytisk dimetylformamid eller med tionylklorid.
Forbindelser av formel (H) hvor A er C(0)NH og L<1> representerer f.eks et bromatom, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R<2> og R3 er som definert i formel (I) og R<30> og R<31> er som definert i formel (XXXI) ovenfor, med en forbindelse av formel (IX) som definert ovenfor, i nærvær av en base (f.eks diisopropyletylamin), fulgt av omsetning med N-bromsuksinimid og katalytisk azobisisobutyronitril eller dibenzoylperoksyd.
Forbindelser av formel (IV) hvor A er NHC(O) kan fremstilles analogt med forbindelser av formel (II) hvor A er NHC(O), ved bruk isteden for mellomproduktforbindelsen av formel (XXX) av en mellomproduktforbindelse av generell formel:
hvor L<11> representerer en avspaltningsgruppe (f.eks en hydroksyl- eller klorid-avspaltningsgruppe) og R<2>, R<3>, R<12> og R<13> er som definert i formel (IV).
Forbindelser av formel (IV) hvor A er C(0)NH kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R<2>, R<3>, R12 og R<13> er som definert i formel (IV), med en forbindelse av formel (IX) som definert ovenfor, eventuelt i nærvær av en base (f. eks diisopropyletylamin).
Forbindelser av formel (VI) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor R32 representerer et hydrogenatom eller en CpQalkylgruppe, en av R33 og R<34 >representerer en avspaltningsgruppe, L<12>, slik som et halogenatom (f.eks brom eller iod) eller en trifluormetansulfonatgruppe og den andre av R33 og R<34> representerer et hydrogenatom, og R<2> og R<3> er som definert i formel (VI), med en forbindelse av generell formel:
hvor X' og R<4> er som definert i formel (VI), i nærvær av en palladiumkatalysator (feks palladiumacetat), en fosfinligand (f.eks BINAP) og en base (ff eks cesiumkarbonat)
(1996 J. Am. Chem. Soc., 7215-6; 1997 J. Am. Chem. Soc., 3395), fulgt av en hydrolysereaksjon (f.eks med natriumhydroksyd) og eventuelt en kloreringsreaksjon (f.eks med oksalylklorid og katalytisk dimetylformamid eller med tionylklorid).
Forbindelser av formel (VIQ) kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VI) hvor L2 representerer en hydroksylgruppe, med difenyl-fosforylazid i nærvær av en base slik som trietylarnin.
Forbindelser av formel (X) hvor A er NHC(O) kan fremstilles analogt med forbindelser av formel (H) hvor A er NHC(O), ved bruk isteden for av mellomproduktforbindelsen av formel (XXX), av en mellomproduktforbindelse av generell formel:
hvor L 11 representerer en avspaltningsgruppe (f. eks en hydroksyl- eller klorid-avspaltningsgruppe) og R<2>, R<3>, R<16> og R<17> er som definert i formel (X).
Forbindelser av formel (X) hvor A er C(0)NH kan fremstilles analogt med forbindelser av formel (IV) hvor A er C(0)NH ved bruk isteden for mellomproduktforbindelsen av formel (XXIV), av en mellomproduktforbindelse av generell formel:
hvor R<2>, R<3>, R16 og R<17> er som definert i formel (X).
Forbindelser av formel (XE) kan fremstilles som beskrevet i Syn. Lett. (1998) 379-380.
Forbindelser av formel (XIII) hvor X" representerer en gruppe CO, CONR<5>, SO2 eller SO2NR<5> kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor en av R35 og R36 representerer en gruppe COL<14> eller SO2L<14> og den andre av R<25 >og R<26> representerer et hydrogenatom, L14 representerer en avspaltningsgruppe (f.eks et halogenatom), R<37> representerer et hydrogenatom eller en Ci-Ce alkylgruppe, og R<2> og R<3 >er som definert i formel ( KUT), med en forbindelse av formel (XXXVI) hvor X<1 >representerer en binding eller en gruppe NR<5>, i nærvær av en base slik som diisopropyletylamin og katalytisk dimetylaminopyridin, fulgt av en hydrolysereaksjon (ff eks natriumhydroksyd) og, eventuelt, en kloreringsreaksjon (f.eks med oksalylklorid og katalytisk dimetylformamid eller med tionylklorid).
Forbindelser av formel (XD3) hvor X" representerer en gruppe NR<5>CO eller NR<5>S02 kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor en av R38 og R<39> representerer en gruppe NHR5 og den andre av R38 og R39
representerer et hydrogenatom, R<37> er som definert for formel (XXXIX), og R<2> og R<3> er som definert for formel (XIQ), med en forbindelse av generell formel (XLI), R<4->J hvor J representerer en gruppe COCI eller SO2CI og R<4> er som definert i formel (I), i nærvær av en base slik som diisopropyletylamin.
Forbindelser av formel (XIV) kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XITJ) hvor L<4> representerer en hydroksylgruppe, med difenyl-fosforylazid i nærvær av en base slik som trietylarnin.
Forbindelser av formel (XIX) hvor en av R20 og R<21> representerer en gruppe (CH2)i-5CHO og den andre av R20 og R2<1> representerer et hydrogenatom, kan fremstilles ved oksidasjon av en forbindelse av generell formel:
hvor en av R40 og R4<1> representerer en gruppe (CHj^OH og den andre av R<40> og R<41 >representerer et hydrogenatom, og m, A, R<1>, R<2> og R3 er som definert i formel (I), ved anvendelse som oksydasjonsmiddel av f.eks Dess Martin-periodinanreagens.
Forbindelser av formel (XLET) hvor en av R40 og R<41> representerer en gruppe (Q^Or! og den andre av R<40> og R<41> representerer et hydrogenatom, kan fremstilles fra en forbindelse av generell formel (X) som definert ovenfor, en organolitiumreagens slik som metyllitium (ved -70°C) fulgt av n-butyllitium (ved -70°C), og deretter behandling med etylenoksyd.
Forbindelser av formel (XLH) hvor en av R40 og R<41> representerer en gruppe (CH^OH og den andre av R40 og R4<1> representerer et hydrogenatom, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel (X) som definert ovenfor med en forbindelse av generell formel:
i nærvær av en palladiumkatalysator slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), fulgt av reduksjon med f.eks hydrogen og en platinaoksydkatalysator.
Forbindelser av formel (XIX) hvor en av R20 og R21 representerer en gruppe CHO og den andre av R / yrt og R / y- i representerer et hydrogenatom (som er ekvivalente til forbindelser av formel (XXV)) kan fremstilles fra en forbindelse av generell formel (X) som definert ovenfor, med en organolitiumreagens slik som metyllitium (ved -70°C) fulgt av N-butyllitium (ved -70°C) og deretter med dimetylformamid.
Forbindelser av formel (XXD3) hvor L<6> representerer et iodatom eller p-toluensulfonyl-oksygruppe kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XLU) som definert ovenfor med iod/trifenylfosfin/imidazol eller med et sulfonylklorid slik som p-toluensulfonylklorid, i nærvær av en base slik som diisopropyletylamin.
Forbindelser av formel (XXVI) hvor en av R26 og R<27> representerer en pyridyl- eller pyrazinylgruppe og den andre av R26 og R27 representerer et hydrogenatom, kan fremstilles fra en forbindelse av formel (X) som definert ovenfor ved omsetning av en pyridyl- eller pyrazinylborsyre i nærvær av en palladiumkatalysator slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).
Forbindelser av formel (XXVI) hvor en av R26 og R<27> representerer en NR <5->pyridyl-, NR5-pyrazinyl-, NR<5>(CH2)i-6-pyridyl- eller NR <5>(CH2)i-6-<py>razinylgruppe og den andre av R<2>6 og R2<7> representerer et hydrogenatom, kan fremstilles fra en forbindelse av formel (X) som definert ovenfor ved omsetning med en forbindelse NHR<5> pyridyl, NHR<5> pyrazinyl, NHR<5>(CH2)i-6-pyridyl eller NHR<5>(CH2)i-6<py>razinyl, i nærvær av en palladiumkatalysator (f.eks palladiumacetat), en fosfinligand (f.eks BINAP) og en base (f.eks cesiumkarbonat).
Forbindelser av formler (ET), (V), (VU), (IX), (XV), (XVI), (XVIA), (XVII), (XVHT), (XX), (xxi), (xxn), (xxiv), (xxvn), (xxvm), (xxxi), (xxxn), (xxxm), (xxxrv), (xxxv), (xxxvi), (xxxvn), (xxxvni), (xxxix), (xl), (xli), (xlii) og (XLU) er enten kommersielt tilgjengelige, er velkjente i litteraturen eller kan fremstilles på lett måte ved bruk av kjente teknikker.
Forbindelser av formel (I) kan omdannes til ytterligere forbindelser av formel (I) ved bruk av standard prosedyrer. Forbindelser av formel (T) hvor en av R<2> og R<3> representerer en nitrogruppe kan f. eks omdannes til forbindelser av formel (I) hvor en av R<2> og R<3 >representerer en aminogruppe ved reduksjon ved bruk av jernpulver og ammoniumklorid i etanol/vann under tilbakeløpsbetingelser. De sistnevnte forbindelsene kan videre omdannes til forbindelser av formel (I) hvor en av R<2> og R<3 >representerer et halogenatom, f.eks klor, ved diazotering (f.eks med natriumnitritt) og reaksjon med kobberklorid. Forbindelser av formel (I) hvor R6 eller R<7> representerer et hydrogenatom kan omdannes til forbindelser av formel (I) hvor R<6> eller R<7> representerer en Ci-C6 alkyl, C2-C6 hydroksyalkyl, C3-C8 cykloalkyl eller en 3- til 8-leddet mettet heterocyklisk ring ved standard kjemiske prosedyrer.
Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at i fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan det være nødvendig å beskytte funksjonelle grupper slik som hydroksyl- eller aminogrupper i utgangsreagensene eller mellomproduktforbindelsene med beskyttelsesgrupper. Fremstillingen av forbindelsene av formel (I) kan således, ved et passende trinn, involvere fjerningen av en eller flere beskyttelsesgrupper.
Beskyttelsen av og fjerning av beskyttelsen fra funksjonelle grupper er beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", utgitt av J.W.F. McOmie, Plenum Press
(1973) og "Protective Groups in Organic Synthesis"; 2. utgave, T.W. Greene og P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Forbindelsene av formel (I) kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, fortrinnsvis et syreaddisjonssalt slik som et hydroklorid, hydrobromid, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tatrat, citrat, oksalat, metansulfonat eller p-tolueh-sulfonat, eller et alkalimetallsalt slik som et natrium- eller kaliumsalt.
Visse forbindelser av formel (I) er i stand til å eksistere i stereoisomere fonner. Det vil forstås at oppfinnelsen omfatter alle geometriske og optiske isomerer av forbindelsene av formel ( I) og blandinger derav inkludert racemater. Tautomerer og blandinger derav utgjør også et aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er fordelaktige ved at de er i besittelse av farmakologisk aktivitet. De er derfor indikert som farmasøytika for bruk i behandlingen av reumatoid artritt, osteoartritt, psoriasis, allergisk dermatitt, astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), hyperresponsivitet i luftveiene, septisk sjokk, glomerulo-nefritt, irritabel tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerativ colitt, aterosclerose, vekst og metastaser av malignante celler, myoblastisk leukemi, diabetes, Alzheimers sykdom, meningitt, osteoporose, brannskade, iskemisk hjertesykdom, slag og åreknuter. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, for bruk i terapi.
I foreliggende sammenheng inkluderer betegnelsen "terapi" også "profylakse" med ,v mindre det er spesifikke indikasjoner til det motsatte. Betegnelsen "terapeutisk" skal også oppfattes tilsvarende.
Ifølge et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, i fremstillingen av et legemiddel for bruk i behandling av reumatoid artritt.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor i fremstilling av et legemiddel for bruk i behandling av en obstruktiv luftveissykdom (f.eks astma eller
COPD).
For de ovennevnte terapeutiske anvendelser vil den administrerte dose naturligvis variere med den benyttede forbindelsen, administrasjonsmåten, den ønskede behandlingen og den indikerte forstyrrelse. Den daglige dosering av forbindelsen av formel (l)/salt/solvat (aktiv bestanddel) kan være i området fra 0,001 mg/kg til 30 mg/kg.
Forbindelsene av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav kan benyttes alene, men vil generelt bli administrert i form av et farmasøytisk preparat hvor formel (I)-forbindelsen/saltet/solvatet (aktiv bestanddel) er i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av administrasjonsmåten vil det farmasøytiske preparatet fortrinnsvis innbefatte fra 0,05 til 99 vekt %, mer foretrukket fra 0,10 til 70 vekt-%, av aktiv bestanddel, og fra 1 til 99,95 vekt-%, mer foretrukket fra 30 til 99,90 vekt-% av en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer, hvor alle vektprosentandeler er basert på totalt preparat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også et farmasøytisk preparat innbefattende en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen, som innbefatter blanding av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen kan administreres topisk (f.eks til lungen og/eller luftveiene eller til huden) i form av oppløsninger, suspensjoner, heptafluoralkanaerosoler og tørrpulverformuleringer; eller systemisk, f.eks ved oral administrasjon i form av tabletter, kapsler, siruper, pulvere eller granuler, eller ved parenteral administrasjon i form av oppløsninger eller suspensjoner, eller ved subkutan administrasjon eller ved rektal administrasjon i form av suppositorier eller transdermalt.
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere forklart under henvisning til følgende illustrerende eksempler.
Eksempel 1
2-nitro-3-pipermm-l-yl-N-(tricyklo[3J.l.l3'7]dec-l-metyl)-benzamid
a) 3-klor-2-nitro-N-(tricyklo[33.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid
Til en suspensjon av 3-klor-2-nitrobenzosyre (2,68 g) i diklormetan (10 ml) ved 0°C ble
det tilsatt oksalylklorid (3 ml) og dimetylformamid (1 dråpe). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 1 time, deretter konsentrert under redusert trykk hvilket ga et fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i diklormetan (10 ml) og avkjølt til 0°C. En oppløsning av 1-adamantanmetylamin (2,19 g) og N,N-diisopropyletylamin (11 ml) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt porsjonsvis og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og den organiske fasen separert og vasket
med 2 N saltsyre, 10 % vandig natriumhydroksyd og mettet saltoppløsning. Den organiske fasen ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og det resulterende faste stoffet omkrystallisert fra iso-propanol og dette ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (3,52 g).
MS (ACPI+ve) 349 (M+H)<+>
<!>H NMR (DMSO-d6) 5 8,74 (111, t); 7,89 (1H, m); 7,75-7,69 (2H, m); 2,91 (2H, d); 1,93 (3H, bs); 1,64 (6H, dd); 1,47 (6H, d).
b) 3-(4{l,l-dimetyletyl}oksykarbonyl]-piperazin-l-yl)-2-nitro-N (tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid
En blanding av 3-klor-2-nitro-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (2,80 g, eksempel la) og piperazin-l-karboksylsyre, tert-butylester (7,47 g) i tørr dimetylsulfoksyd (10 ml) ble oppvarmet ved 120°C under en nitrogenatmosfære i 24 timer. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk og dette ga et fast stoff. Rensing ved kromatografi over silikagel, ved eluering med iso-heksan/etylacetat (2:1) ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (3,8 g).
MS (ACPI+ve) 499 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,55 (1H, t); 7,62-7,59 (2H, m); 7,43 (1H, dd); 3,38 (4H, bt); 2,90-2,84 (6H, m); 1,93 (3H, bs); 1,63 (6H, dd); 1,47 (6H, d); 1,41 (9H, s).
c) 2-nitro^-piperazin-l-yl-N-(tricyklo[33.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid
En oppløsning av 3-(4-{l,l-dimetyletyl}oksykarbonyl]-piperazin-l-yl)-2-nitro-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,58 g, eksempel lb) og saltsyre (6,4 ml, 4 N i dioksan) i tetrahydrofuran (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten oppløst i vann, gjort basisk med fast natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan tre ganger. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over mangesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk og dette ga et fast stoff. Rensing ved kromatografi over silikagel, ved eluering med 10 % metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,165 g).
MS (ACPI+ve) 399 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 5 8.52 (1H, t); 7,59 (1H, t); 7,51 (1H, d); 7,35 (1H, d); 2,88 (2H, d); 2,81 (4H, m); 2,37 (4H, m); 1,93 (3H, bs); 1,67 (3H, d); 1,60 (3H, d); 1,47 (6H, s).
Eksempel 2
2-ariimo-3-piperazta-l-yl-N-(tricy^ dihydrokloridsalt
a) 2-arnino-3-(4-{l,l-dimetyletyl}oksykarbonyl]-piperazin-l-yl)-N (tricyklo[3J.l.l37]dec-l-ylmetyl)-benzamid
En suspensjon av 3-(4-{l,l-dimetyletyl}oksykarbonyl]-piperazin-l-yl)-2-nitro-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid (3,8 g, eksempel lb), jernpulver (2,13 g) og ammoniumklorid (2,04 g) i 2:1 etanol/vann (90 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet skilt mellom vann og etylacetat. Det organiske laget ble separert og vasket med vann to ytterligere ganger, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk og dette ga en rest. Rensing av resten ved kromatografi over silikagel, ved eluering med 20 % etylacetat i iso-heksan, ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (2,27 g).
MS (ACPI+ve) 469 (M+H)<+>
b) 2-aimno-3-piperazm-l-yl-N-(tricykloP dihydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel lc) ved bruk av 2-amino-3-(4-{ 1,1-dimetyletyl} oksykarbonyl]-piperazin-l-yl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,2 g, eksempel 2a) og saltsyre (5 ml, 4 N i dioksan). Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og dette ga et fast stoff som ved triturering med dietyleter ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,2 g).
MS (ACPI+ve) 399 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 5 9,16 (2H, bs); 8,14 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,07 (1H, d), 6,64 (1H, t); 3,27 (4H, bs); 2,98 (4H, bs), 2,95 (2H, d); 1,93 (3H, bs); 1,67 (3H, d), 1,59 (3H, d), 1,48 (6H, s).
Eksempel 3
2-ldor-3-piperazm-l-yl-N-(tricyldo[33JJ<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzainid
a) 2-klor-3-(4-{l ,l-dimetyletyl}oksykarbonyl]-piperazin-l-yl)-N (tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid
Til en oppløsning av 2-amino-3-(4-{ l,l-dimetyletyl}oksykarbonyl]-piperazin-l-yl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (1 g, eksempel 2a) i tetrahydrofuran (23 ml) ble det tilsatt 1 M vandig saltsyre (2,78 ml) og vann (10 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og natriumnitritt (1,91 g) ble tilsatt porsjonsvis mens den indre temperaturen ble holdt under 5°C. Etter omrøring ved 0-5°C i 0,5 timer ble en på forhånd avkjølt suspensjon av kobber (I) klorid (10,58 g) og kobber (H) klorid i vann
(20 ml) tilsatt porsjonsvis til den blekgule suspensjonen. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer, detter ved romtemperatur i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding vann og diklormetan og 1/1:0,88 ammoniakk/vann ble tilsatt inntil den vandige fasen var homogen. Lagene ble separert og den vandige fasen ekstrahert ytterligere to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 1/1:0,88 ammoniakk/vann inntil det vandige laget var fargeløst, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk hvilket ga en olje. Rensing ved kromatografi på silikagel, ved eluering med 20-35 % etylacetat/iso-heksan ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (0,45 g).
MA (APCI+ve) 388 (M-BOC)<+>
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 8,27 (1H, t); 7,32 (1H, t), 7,19 (1H, d); 7,04 (1H, d); 3,48 (4H, m); 2,93-2,91 (6H, m); 1,94 (3H, bs); 1,64 (3H, d); 1,59 (3H, d), 1,52 (6H, s); 1,43 (9H, s).
b) 2-klor-3-pir>ermin-l-yl-N-(tricyklo[33.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-berizamid
Til en oppløsning av 2-klor-3-(4-{ l,l-dimetyletyl}oksykarbonyl]-l-piperazin-l-yl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,45 g, eksempel 3a) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (5 ml). Etter omrøring ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og dette ga en gummi. Gummien ble skilt mellom vann og diklormetan og gjort basisk med fast natriumbikarbonat. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert to ganger til med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket to ganger med vann, mettet saltoppløsning, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk og dette ga et skum. Skummet ble renset ved normalfase-HPLC (0-20 % etanol/diklormetan) og kromatografi over silikagel, ved eluering med 10 % metanol i diklormetan, og dette ga tittelforbindelsen som et skum (0,05 g).
MS (APCI+ve) 388/90 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 9,25 (7,31 (1H, t); 7,15 (1H, d); 7,00 (1H, d); 2,96-2,87 (10H, m); 1,93 (3H, bs); 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s).
Eksempel 4
2-klor-5-piperazm-l-yl-N-(tricyklo[3J.lJ3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid
a) 2-klor-5-nitro-N-(tricyklo[33.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid
Til en oppløsning av 2-klor-5-nitrobenzosyre (1,22 g) i N,N-dimetylformamid (1,5 ml)
ble det tilsatt karbonyldiimidazol (1,0 g). Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer og deretter ble 1-adamantanmetylamin (1,0 g) tilsatt. Etter 14 timer ble reaksjonsblandingen skilt mellom etylacetat og vann og det organiske laget ble separert, vasket med vann og saltoppløsning og deretter tørket over natriumsulfat (Na2SC>4). Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og dette ga en rest som ble renset ved silikagel-kromatografi (ved eluering med 3-10 % metanol i diklormetan) og dette ga undertittelforbindelsen som et gult fast stoff (1,7 g).
MS (APCI+ve) 348/350 (M+H)<+>
<*>H NMR (CDC13) 8 8,53 (1H, d); 8,2 (1H, dd); 7,6 (1H, d), 6,2 (1H, bs), 3,2 (2H, d), 2,0 (3H, bs), 1,8 (12H, m).
b) 5-arnino-2-klor-N-(tricyklo[3J.l.l<3>'<7>]dec-l-ylrnetyl)-benzamid
En oppløsning av nitroforbindelsen fra eksempel 4a (0,50 g) og ammoniumklorid (0,5
g) ble oppløst i 50 % vandig etanol. Jernpulver (0,5 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer før den ble avkjølt og faste stoffer fjernet ved
filtrering. Modervæskene ble behandlet med 10 % natriumhydroksydoppløsning og produktet ekstrahert i etylacetat. Den organiske oppløsningen ble vasket med saltopp-løsning, tørket over natriumsulfat (NaaSCU) og konsentrert og dette ga en rest som ble
renset ved stf ikagel-kromatografi og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,4
g)<.>
MS (APCI+ve) 319/12 (M+H)<+>
<!>HNMR (DMSO-d6) 8 8,14 (1H, t); 7,03 (1H, dd); 6,56 (2H, m); 5,36 (2H, s); 2,89 (2H, d); 1,95 (3H, s); 1,7 (12H, m)
c) 2-klor-5-piperazm-l-yl-N<tricyUo[3J.l.l3,7]dec-l-ylmetyl)-b€nzamid
Til en oppløsning av 5-aniino-2-ldor-N-(tric<y>]do[3.3.1.<13>,7]dec-l-<y>lmet<y>l)-ben2amid
(1,00 g, eksempel 4b) i xylen (20 ml) ble bis-(2-kloretyl)aminhydrokloridsalt (0,620 g) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 150°C i 12 timer (en mørk oppløsning ble oppnådd). Den kalde oppløsningen ble vasket med 2 M HC1, det vandige laget vasket med etylacetat, deretter gjort basisk med natriumbikarbonat og ekstrahert to ganger med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk og dette ga et skum. Råmaterialet ble renset på silikagel (0-10 % etanol/diklormetan), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,90 g).
MS (APCI+ve) 388/90 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,22 (1H, t); 7,22 (1H, d), 6,96 (1H, dd); 6,84 (1H, d); 3,50-3,20 (7H, m); 3,00-2,90 (2H, t), 2,91 (2H, d); 1,94 (3H, bs); 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s).
Eksempel 5
2-klor-5-(heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl)-N-(tricyklo(33.1.1<37>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
a) 4-(4-klor-3-(eotksykarbonyl)fenyl]heksahydro-lH-l,4-diazepin-l karboksylsyre, 1,1-dimetyletyIester
En blanding av 5-brom-2-klorbenzosyre, etylester (0,50 g), heksahydro-lH-l,4diazepin-1-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,46 g), cesiumkarbonat (0,86 g), palladium (II) acetat (8,5 g) og (R)-BINAP (35 mg) i toluen (3 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 14 timer en trykkbeholder spylt med nitrogen. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert (3 ganger) med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet natriumkloirdoppløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Inndampning under redusert trykk ga en olje som ble renset ved kromatografi over silikagel, ved eluering med 20 % etylacetat i iso-heksan og dette ga undertittelforbindelsen som en olje (0,21 g).
MS (APCI+ve) 282/284 (M-BOC)<+>
b) 4-(3-karboksy-4-kloifenyl)heltsahydor-lH-l,4-diazepiii-l-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester
En suspensjon av 4-[4-klor-3-(etoksykarbonyl)fenyl]heksahydro-lH-l,4~diazepin-l-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (eksempel 5a, 0,21 g), litiumhydroksydmonohydrat (1,05 ml av 3 M oppløsning i vann) i 1:1 etanol/vann (7 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Mer litiumhydroksydmonohydrat (0,55 ml av 3 M oppløsning i vann ble tilsatt fulgt av tetrahydrofuran (1 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, deretter helt i vann og ekstrahert med dietyleter. Den vandige fasen ble separert, surgjort med 2 M saltsyre og deretter ekstrahert med diklormetan tre ganger. De kombinerte diklormetanlagene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk og dette ga undertittelforbindelsen som et glassmateriale.
MS (APCI+ve) 298/300 (M tBu)<+>
c) Heksahydro-4-[4-metyl-3-[[(t^ karbonyl]-fenyl]lH-l,4-diazepin-l-karboksylsyre, l,l*dimetyletylester
En oppløsning av 4-(3-karboksy-4-klorfenyl)heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-karboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (eksempel Sb, 0,10 g) og N,N'-karbonyldiirnidazol (0,045 g) i dimetylforrnamid (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 1-adamantanmetylamin (0,050 ml) ble deretter tilsatt og omrøring fortsatt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Etylacetatlagene ble kombinert og vasket med 2 M saltsyre, 10 % vandig natriumhydroksyd og saltoppløsning, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved kromatografi på silikagel, ved eluering med 20-30 % etylacetat i iso-heksan, ga undertittelproduktet som en gummi som krystalliserte ved henstand.
MS (APCI+ve) 502/504 (M+H)<+>
d) 2-klor-5-(heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l ylmetyO-benzamid, hydrokloridsalt
Heksahydro-4- [4-metyl-3-[ [(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]-fenyl]-lH-l,4-diazepin-l-karboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (fra eksempel 5c) ble oppløst i metanol (5 ml) og saltsyre (0,5 ml av en 4 N oppløsning i dioksan) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ble blandingen inndampet til 2/3 opprinnelig volum under redusert trykk. Dietyleter ble gradvis tilsatt til oppløsningen og det resulterende bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,027 g).
MS (APCI+ve) 402/404 (M+H)<+>
<!>H NMR (DMSO-d6) 5 9,11 (2H, bs); 8,18 (1H, t); 7,24 (1H, d); 6,81 (1H, dd); 6,71 (1H, d); 3,71 (2H, t); 3,50 (2H, t); 3,19 (2H, bs); 2,93 (2H, bs); 2,92 (211, d); 2,08 (2H, m); 1,94 (3H, bs); 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, bs); 1,52 (6H, s)
Eksempel 6
5-(4-ammo-l-piperidinyl)-2-klor-N-(tricyklo[^ hydrokloridsalt
a) 2-klor-5-[4-[[(14-dimetyletoksy)karbonyl]aim^o]-l-pipeirdinyl]benzosyre, etylester
Fremstilt som beskrevet i eksempel 5a) ved bruk av 5-brom-2-klorbenzosyre, etylester (0,50 g), 4-piperidinylkarbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,46 g), cesiumkarbonat (0,86 g), palladium (U) acetat (8,5 mg) og (R)-BINAP (35 mg) og toluene (3 ml) hvilket ga undertittelforbindelsen som en olje (0,17 g).
NIS (APCI+ve) 383/385 (M+H)<+>
b) 2-klor-5-[4-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino-l-pipeirdinyl]-benzosyre
Fremstilt som beskrevet i eksempel 5b) ved bruk av 2-klor-5-[4-[[(l,l-dimetyletoksy)-karbonyl]amino]-l-piperidinyl]-benzosyre, etylester (eksempel 6a, 0,17 g), litiumhydroksydmonohydrat (0,88 ml av en 3 M oppløsning i vann), 1:1 etanol/vann (7 ml) og tetrahydrofuran (1 ml) til oppnåelse av undertittelforbindelsen som et fast stoff (0,14 g).
NIS (APCI+ve) 354/356 (M+H)<+>
c) [144-klor-3-[[(tircyklo[33.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]-4 piperidinyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester
Fremstilt som beskrevet i eksempel 5c) ved bruk av 2-klor-5-[4-[[(l,l-dimetyletoksy)-karbonyl]arnino]-l-piperidinyl]-benzosyre (eksempel 6b, 0,065 g), N,N'-karbonyldiimidazol (0,030 g), 1-adamantanmetylamin (0,032 ml) og dimetylformamid (3 ml) hvilket ga undertittelforbindelsen som et fast stoff.
MS (APCI+ve) 501/503 (M+H)<+>
d) 5-(4-arnino-l-piperidinyl)-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.137Jdec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 5d) ovenfor ved bruk av [l-[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)arnino]karbonyl]fenyl]-4-pipeirdinyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (eksempel 6c), saltsyre (0,5 ml av en 4 N oppløsning i dioksan) og metanol (10 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 min for å fullføre reaksjonen. Etter inndampning til to tredeler av det opprinnelige volumet krystalliserte et fast stoff ved henstand og dette ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,025 g).
MS (APCI+ve) 402/404 (M-HC1)<+>
'HNMR (DMSO-d6) 8 8,23 (1H, t); 8,11 (111, bs); 7,28 (1H, d); 7,03 (111, dd); 6,94 (111, s); 3,74 (2H, d); 3,20 (1H, m); 2,91 (2H, d); 2,83 (2H, t), 1,98 (2H, bs); 1,94 (3H, bs); 1,69-1,58 (811, m); 1,52 (6H, s).
Eksempel 7
(+/0-5-(3-animo4-pyrroliffi^ benzamid, hydrokloridsalt
a) (+/0-2-klor-5-[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-l-pyrrolidinyl] benzosyre, etylester
Fremstilt som beskrevet i eksempel 5a) ved bruk av 5-brom-2-klor-benzosyre, etylester (0,50 g), 3-pyrrolidinylkarbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,42 g), cesiumkarbonat (0,86 g), palladium (U) acetat (21 mg) og (R)-BINAP (88 mg) og toluen (3 ml) hvilket ga undertittelforbindelsen som en olje (0,25 g).
MS (APCI+ve) 311/313 (M-BOC)<+>
b) (+/0-2-klor-5-[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-l-pyrrolidinyl] benzosyre
Fremstilt som beskrevet i eksempel 5b) ved bruk av (+/-)-2-klor-5-[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino-l-pyrrolidinyl] -benzosyre, etylester (eksempel 7a, 0,25
g), litiumhydroksydmonohydrat (1,36 ml av en 3 M oppløsning i vann), 1:1 etanol/vann (7 ml) og tetrahydrofuran (1 ml) og dette ga undertittelforbindelsen som et fast stoff
(0,23 g).
c) (+/041-[4-klorO-[[(tricyklo[3JJJ3'7]dec-l-ylmetyl)anim pyiToUdinylJ-karbairiirisyre, 1,1 dimetyletylester
Fremstilt som beskrevet i eksempel 5c) ved bruk av (+/-)-2-klor-5-[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-l-pyrrolidinyl] -benzosyre (eksempel 7b, 0,070 g), N,N'-karbonyldiimidazol (0,033 g), 1-adamantanmetylamin (0,036 ml) og dimetyl formamid (3 ml) til oppnåelse av undertittelforbindelsen som en gummi.
MS (APCI+ve) 487/489 (M+H)<+>
d) (+/0-5K3-aimno-l-pyiTOlidmyl)^ benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 5d) ovenfor ved bruk av (+/-)-1 -[l-[4-klor-3-[ [(tricyklo [3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)am 1, 1 -dimetyletylester (eksempel 7c), saltsyre (0,5 ml av en 4 N oppløsning i dioksan) og metanol (5 ml). Inndampning under redusert trykk ga et fast stoff ved triturering med dietyleter. Omkrysatllisering fra metanol/dietyleter ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,030 g).
NIS (APCI+ve) 388/390 (M+H)<+>
<!>H NMR (DMSO-d6) 8 8,24 (3H, bs); 8,20 (1H, t); 7,25 (1H, d); 6,61 (1H, dd); 6,51 (1H, d); 3,94 (1H, m); 3,55-3,32 (2H, m); 3,29 (2H, m); 2,92 (2H, d); 2,37-2,27 (1H, m); 2,13-2,05 (1H, m); 1,94 (3H, bs); 1,68 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (611, s).
Eksempel 8
2-klor-5-piper^m-l-ylmetyl-N-(tricyklo(3.3J.l3'7Jdec-l-ylmetyl)-benzamid^ hydrokloridsalt
a) 5-brommetyl-2-klorbenzosyre
Til en omrørt oppløsning av 2-klor-S-metylbenzosyre (25 g) i klorform (500 ml) ved
50°C ble N-bromsuksinimid (27,40 g) tilsatt. Kolben ble spylt med nitrogen og azobisisobutyronitril (0,10 g) ble tilsatt i en porsjon. Oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Ytterligere azobisisobutyronitril (0,10 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet i ytterligere 3 timer. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, gjenoppløst i dietyleter og filtrert for fjerning av uoppløselig suksinimid. Eteroppløsningen ble vasket med 2 N vandig saltsyreoppløsning fulgt av saltoppløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert til et volum på 150 ml og deretter fortynnet med isoheksan. Etter ytterligere delvis konsentrasjon startet krystallisering. Blandingen ble hensatt i et isbad i 1 time. De resulterende krystallene ble filtrert, vasket med isoheksan og tørket i vakuum til oppnåelse av undertittelforbindelsen (17 g).
b) 5-bronimetyl-2-Wor-N-(tricyldo[33.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzaim
Til en omrørt oppløsning av 5-brommetyl-2-klorbenzosyre (eksempel 8a, 12,4 g) i
diklormetan (250 ml) og dimetylformamid (0,12 ml) ved 0°C ble oksalylklorid (8,7 ml) tilsatt. Kjølebadet ble f ernet og oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. Da gassutvikling hadde opphørt ble oppløsningen konsentrert i vakuum. Resten ble gjen-oppløst i diklormetan (300 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med diisopropyletylamin (12,4 ml) og adamantylmetylamin (7,54 ml). Etter 15 min ved0°C ble oppløsningen helt i dietyleter (11) og vasket med 1 N vandig saltsyre fulgt av saltoppløsning. De organiske stoffene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (19 g).
MS (APCI+ve) 396/398 (M+H)<+>
<l>H NMR (DMSO-d6) 5 8,39 (1H, t); 7,50-7,40 (2H, m); 4,74 (2H, s); 2,92 (2H, d); 2,50 (3H, s); 1,94 (3H, bs); 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s).
c) 2-klor-5-(4-[(l,l-dmietyletyl}oksykarbonyl]-piDearzm-l-yl)roeryl-N tricykIo[33.1.13'7] dec-l-ybnetyl)-benzamid
En blanding av 5-brømmetyl-2-Uor-N-(tricyWo (eksempel 8b), 0,130 g), 1-tertbutyloksykarbonylpiperazin (0,074 g) og diisopropyletylamin (6,3 ml) i dimetylformamid (3 ml) ble oppvannet ved 60°C i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Råmaterialet ble renset på en silikagel ved eluering med diklormetan/etanol (0-20 % gradient) og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0,112 g).
MS (APCI+ve) MW 502/504 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,28 (1H, t); 7,40 (1H, d); 7,32 (1H, dd); 7,29 (1H, d); 3,74 (2H, s); 3,28 (4H, t),2,90 (2H, d); 2,31 (4H, t), 1,92 (3H, bs), 1,70-1,50 (6H, m); 1,59 (6H, d); 1,37 (9H, s).
d) 2-klor-5-piperazin-l-ylmetyl-N-(tricyklo[3.3J.l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
2-klor-5-(4- [{1,1 -dimetyletyl} oksykarbonyl] -piperazin-l-yl)metyl-N-(tricyklo [3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)benzamid (eksempel 8c, 0,080 g) ble oppløst i metanol (3 ml), 4 N HC1 i dioksan (1 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det resulterende faste stoffet ble triturert med eter og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,062 g).
MS (APCI+ve) MW 402/404 (M+H)<+>
<!>H NMR (DMSO-d6) 8 8,30 (1H, t); 7,63 (2H, bs); 7,55 (11-1, d); 4,33 (1H, bs); 4,05 (4H, m); 3,50-3,00 (4H, m); 3,50-3,40 (1H, m); 2,92 (2H, d); 1,92 (3H, bs); 1,70-1,50 (6H, m); 1,57 (6H, bs).
Ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 8 ble følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 9 2-klor-5-[(heksahydor4H-l,4-diazepin-l^ ylmetyl)-benzarnid, hydrokloridsalt
MS (APCI+ve) MW 416/418 (M+H)<+>
'HNMR (DMS0-d6) 8 11,62 (bs, IH); 9,57 (bs, 1H); 9,30 (bs, 1H); 8,34 (1H, t); 7,807,60 (2H, m); 7,59 (1H, d); 4,50-4,30 (bs, 2H); 3,80-3,00 (m, 8H); 2,94 (2H, d); 2,252,10 (m, 2H); 1,94 (3H, bs); 1,66 (3H, d); 1,58 (3H, d); 1,54 (6H, s).
Eksempel 10
5-[(4-ainmo-l-piperidmyl)metyl]-2-klor-N-(tricyklo[33.1.13'7]dec-l-y benzamid, hydrokloridsalt
MS (APCI+ve) MW 416/418 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,35 (1H, t); 8,30 (2H, bs); 7,66 (1H, d); 7,65 (111, s); 7,59 (1H, d); 4,28 (d, 2H); 3,65-3,18 (m, 4H); 3,10-2,90 ØH, m); 2,95 (2H, d); 2,15-2,05 (2H, m); 2,05-1,90 (IH, m); 1,94 (3H, bs); 1,68 (3H, d); 1,61 (3H, d), 1,54 (6H, s).
Eksempel 11
5-[(3-ammo-l-pyrroUdinyl)imtyU benzamid, hydrokloridsalt
MS (APCI+ve) MW 402/404 (M+H)<+>
<l>H NMR (DMSO-d6) 6 8,56 (1H, bs); 8,42 (2H, bs); 8,35 (1H, t); 7,66 (2H, bs); 7,59 (114, d); 4,604,40 (m, 2H), 4,20-3,00 (m, 5H); 2,94 (2H, d); 2,35-1,95 (m, 2H); 1,95 (3H, bs); 1,68 (3H, d); 1,61 (3H, d); 1,54 (6H, s).
Eksempel 12
2-ldor-5-(4-piperidmyloksy)-N-(tricyklo[3J.l.l37]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
a) 2-klor-5-hydn>ksy-N-tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid
Til en oppløsning av 2-klor-5-hydroksybenzosyre (3,12 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml)
ble l.r-karbonyldiimidazol (3,0 g) tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer og deretter ble 1-adamantanmetylamin (3,0 g) tilsatt. Omrøring
ble fortsatt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom etylacetat og vann og det organiske laget ble separert, vasket med vann og saltoppløsning og deretter tørket over natriumsulfat (Na2SC>4). Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og dette ga en rest som ble renset ved silikagel-krornatografi (ved eluering med 3-10 metanol i diklormetan) og dette ga undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,15 g).
MS (APCI+ve) 319/321 (M+H)<+>
<!>H NMR (DMSO-d6) 8 9,85 (1H, s); 8,25 (1H, t); 7,24 (1H, d); 6,76-6,82 (2H, m); 2,90 (2H, d); 1,93 (3H, s); 1,67 (3H, d); 1,57 (3H, d); 1,51 (6H, s). b) 2-klor-5-(4-piperid^yloksy)-N-(tricyklo[3J.l.l3,7]dec-l-ymieryl)-benzarm
hydrokloridsalt
Til en oppløsning av 2-klor-5-hydroksy-N-(Mcyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-metyl)-benzarnid (0,20 g, eksempel 12a), 4-hydroksy-l-pipeirdinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,19 g) og tributylfosfin (0,23 ml) i tørr tetrahydrofuran (6 ml) ble 1-[[(1-pipericlmylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) tilsatt. Den orangefargede opp-løsningen ble oppvarmet ved 60°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Ved dette punktet ble ytterligere 4-hydroksy-l-pipeiidirikarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,19 g), tributylfosfin (0,23 ml) og l-[[(l-pipeirdUnylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) tilsatt. Oppvarming ble fortsatt og den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentatt inntil reaksjonen var fullstendig slik det ble bedømt ved LC/MS. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved normalfase-HPLC (0-2 % metanol/diklormetan) fulgt av kromatografi på silikagel (0-2 % metanol/diklormetan) og dette ga den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst skum. Skummet ble oppløst i metanol (5 ml) og 4 N saltsyre i dioksan (0,25 ml) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved :omtemperatur under nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullført slik det ble bedømt ved LC/MS. Inndampning av oppløsningsmiddel fulgt av triturering med dietyleter ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,15 g).
MS (APCI+ve) 417/419 (M+H)<+>
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 8,65 (2H, bs); 8,30 (1H, t); 7,39 (1H, d); 7,07 (1H, dd); 6,99 (1H, d); 4,72-4,67 (1H, m); 3,21 (2H, bm); 3,07 (2H, bm); 2,92 (211, d); 2,12-2,07 (2H, m); 1,94 (3H, bs); 1,88-1,80 (2H, m); 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s). Eksempel 13 (R)-2-klor-5-(2-pyiroIidmylmetoksy)-N-(tricyklo[3JJ.l<37>]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved bruk av 2-klor-5-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-metyl)-benzamid (0,20 g, eksempel 12a), N-tBOC-D-prolinol (0,19 g) og tributylfosfin (0,23 ml), tørr tetrahydrofuran (6 ml) og 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) til oppnåelse av den butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttende forbindelsen, fulgt av behandling med 4 N saltsyre i dioksan (0,4 ml) og metanol (5 ml) og dette ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,14 g).
MS (APCI+ve) 403/405 (M+H)<+>
<J>H NMR (CD3OD) 8 8,45 (1H, bt); 7,46 (1H, d); 7,14-7,10 (2H, m); 4,41 (1H, dd); 4,18 (1H, t); 4,10^1,04 (1H, m); 3,41 (2H, t); 3,10 (2H, m); 2,36-2,28 (1H, m); 2,25-2,08 (2H, d); 2,03 (3H, s); 2,00-1,90 (1H, m); 1,83 (3H, m); 1,74 (3H, d); 1,68 (6H, s).
Eksempel 14
(S)-2-Wor-5-(2-pyrrohdmylmetoksy)-N-(t^^ hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved bruk av 2-klor-5-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.13 J]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,20 g eksempel 12a), N-tBOC-L-prolinol (0,19 g) og tributylfosfon (0,23 ml), tørr tetrahydrofuran (6 ml) og 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen, fulgt av behandling med 4 N saltsyre i dioksan (0,5 ml) og metanol (5 ml) og dette ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,07 g).
MS (APCI+ve) 403/405 (M+H)<+>
'H NMR (CD3OD) 8 8,45 (1H, bt); 7,46 (1 H, d); 7,14-7,10 (2H, m); 4,41 (1 H, dd); 4,18 (1H, t); 4,10-4,04 (1H, m); 3,41 (2H, t); 3,10 (2H, m); 2,36-2,28 (1H, m); 2,24-2,08 (2H, d); 2,03 (3H, s); 2,00-1,90 (1H, m); 1,83 (3H, m); 1,74 (3H, d); 1,68 (6H, s).
Eksempel 15
2-Hor-5-(3-piperidinyatietoksy)-N-(tricyM^ hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved bruk av 2-klor-5-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,20 g - eksempel 12a), 3-piperidin-metanol (0,20 g) og tributylfosfin (0,23 ml), tørr tetrahydrofuran (6 ml) og 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen. Denne forbindelsen ble behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (0,5 ml) og metanol (5 ml) hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,09 g).
NIS (APCI+ve) 417/19 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,34 (2H, bs); 8,29 (1H, t); 7,38 (1H, d); 7,01 (111, dd), 6,93 (1H, d); 3,99-3,95 (1H, m); 3,91-3,87 (1H, m); 3,34 (1H, m); 3,23 (1H, bd); 2,92 (2H, d); 2,82-2,71 (2H, m); 2,22 (1H, m); 1,94 (3H, s); 1,82 (2H, d); 1,72-1,66 (4H, m); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s); 1,39-1,32 (1H, m).
Eksempel 16
cis-5-[(4-aminocykloheksyl)oksy]-2-klor-N-(tricyklo[33.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)benzamid, hydroksykloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved anvendelse av 2-klor-5-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,20 g, eksempel 12a), trans-4-amino-cykloheksanol (0,20 g) og tributylfosfon (0,23 ml), tørr tetrahydrofuran (6 ml) og 1[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen. Denne forbindelsen ble behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (0,5 ml) og metanol (5 ml) hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,065 g).
MS (APCI+ve) 417/19 BP 417
<!>H NMR (DMSO-d6) 8 8,30 (1H, t); 7,97 (3H, bs); 7,38 (1H, d); 7,02 (1H, dd); 6,92 (1H, d); 4,62 (1H, bs); 3,11 (1H, bs); 2,92 (2H, d); 1,94 (5H, s); 1,76-1,58 (12H, m); 1,52 (6H, s).
Eksempel 17
2-metyI-5-(l-piperazinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1' ]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Til en oppløsning av 2-brom-5-(4-[{ l,l-dimetyletyl}oksykarbonyl]-piperazin-lyl)metyl-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,20 g, eksempel 65b) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (2 mg) i tørr toluene (6 ml) ble tetrametyltinn (0,2 ml) tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet ved 130°C i et forseglet rør i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble behandlet med 10 % KF oppløsning i aceton og omrørt i 45 min. Blandingen ble konsentrert og kromatografert på silikagel (isoheksan og deretter 60 % etylacetat/40 % isoheksan) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i metanol (2 ml) og 4 N saltysre i dioksan (1 ml) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullført slik det ble bedømt ved LC/MS. Inndampning av oppløsningsmiddel fulgt av triturering med dietyleter ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,03 g).
MS (APCI+ve) 382 (M+H)<+>
<]>H NMR (CD30D) 8 7,61 (1H, s9; 7,55 (1H, d); 7,39 (1H, d); 4,45 (2H, s); 3,67-3,46 (8H, bm); 3,08 (2H, s); 2,45 (3H, s); 1,99 (3H, s); 1,78 (3H, d); 1,71 (3H, d); 1,62 (6H, s).
Eksempel 18
2-ldor-5-(l-pipeazmylmetyl)-N-(2-tricyklo [33.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
a) 5-brommetyl)-2-klor-N-(2-tricyklo[3 J.1.13'] dec-l-yletyl)-benzamid
Til en oppløsning av 2-klor-5-(brommetyl)-benzosyre (1,0 g) i diklormetan (25 ml) ved
0°C ble dimetylformamid (0,05 ml) tilsatt fulgt av oksalylklorid (0,52 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 30 min. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten tørket under høyt vakuum. Acylkloridet ble oppløst i diklormetan (20 ml) og tilsatt til en oppløsning av 2-adamantanetylamin-hydrokloridsalt (0,95 g) i diklormetan (20 ml) og diisopropyletylamin (2 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. De organiske stoffene ble vasket med vann (20 ml), deretter mettet vandig ammonium-kloridoppløsning og det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til et fast stoff. Råmaterialet ble omkrystallisert fra diklormetan/heksan og dette ga undertittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,3 g).
b) 4-[[4-klor-3-[[{2-tricyklo[3J.l.l.<3>'<7>]dec-l-yletyl)amino]karbonyl]fenyl]-metyl]-l-piperazinkarboksylsyre,l,l-dimetyletylester
En blanding av 5-(brommetyl)-2-klor-N-(2-tricyklo[3.3.I.l<J>,<7>]dec-l-yletyl)-benzamid (eksempel 18a, 0,35 g), 1-tertbutyloksykarbonylpiperazin (0,213 g) kaliumkarbonat (0,20 g) og kaliumiodid (10 mg) i aceton (5 ml) ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer. Acetonen ble fjernet under vakuum, resten opptatt i diklormetan og det faste stoffet fjernet ved filtrering. Råmaterialet ble renset på en silikagel ved eluering med diklormetan/etanol (0-10 % gradient) og dette ga undertittelforbindelsen som et hvitt skum (0,383 g).
MS (APCI+ve) MW 516/518 (M+H)<+>
'H NMR (CDCU) 8 7,63 (1H, bs); 7,34 (2H, bs); 6,09 (1H, bs); 3,60-3,30 (8H, m); 2,50-2,30 (4H, bs); 1,97 (3H, bs); 1,72 (3H, d); 1,68 (3H, d); 1,56 (6H, bs); 1,44 (9H, s); 1,50-1,35 (2H, m).
c) 24dor-5-(piperazmylmety^^ hydrokloridsalt
4-[[4-klor-3-[[(2-tricyklo[33.1.13'7]dec-l-yletyl)ammo]karbonyl] piperazinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (eksempel 18b, 0,270 g) ble oppløst i methanol (3 ml), 4 N HC1 i dioksan (2 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det resulterende faste stoffet ble tritureit med eter og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,207 g).
MS (APCI+ve) MW 416/418 (M+H)<+>
'H NMR (CD3OD) 8 7,69 (1 H, s); 7,66 (1 H, d); 7,60 (1H, d); 4,86 (211, s); 3,70-3,50 (8H, m); 3,50-3,35 (2H, m); 1,98 (3H, bs); 1,78 (3H, d), 1,70 (3H, d); 1,62 (6H, bs); 1,50-1,35 (2H,m).
Eksempel 19
(+/-)-2-k)or-5-(3-pyrorUdmy]oksy)-N-(2-tri^^ hydrokloridsalt
Fremstilt som beksrevet i eksempel 12b ved anvendelse av 2-klor-5-hydroksy-N-(2-tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,155 g, eksempel 12a), tributylfosfin
(0,23 ml), (+/-)-3-hydroksy-l-pyrrolidinkarboksylsyre, 1,1 -dimetylester (0,19 g), 1-[[(1 piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) og tørr tetrahydrofuran (10 ml) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst skum. Denne forbindelsen ble fjernet med 4 N saltsyre i dioksan (0,5 ml) og methanol (5 ml) og dette ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,075 g).
MS (APCI+ve) 389/391 (M+H)<+>
<!>H NMR (CD3OD) 8 8,42 (111, bt); 7,42 (111, d); 7,09-7,03 (2H, m); 5,23 (111, bm); 3,59-3,41 (4H, m); 3,07 (2H, d); 2,36-2,30 (2H, m); 1,99 (3H, bs); 1,79 (3H, d); 1,70 (3H, d); 1,63 (6H, d).
Eksempel 20
(+/-)-2-klor-5-(3-piperidinyloksy)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved bruk av 2-klor-5-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,15 g, eksempel 12a), tributylfosfin (2 x 0,18 ml), 3 -hydroksy-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (2 x 0,14 g), 1[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (2 x 0,18 g) og tørr tetrahydrofuran (6 ml) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst skum. Denne forbindelsen ble behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (0,25 ml) og metanol (5 ml) hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst skum (0,042 g).
MS (APCI+ve) 403/405 (M+H)<+>
'H NMR (CD3OD) 8 8,42 (1 H, t); 7,41 (1 H, d); 7,14-7,10 (2H, m); 4,82 (1 H, bm); 3,51-3,39 (1H, m); 3,38 (2H, m); 3,20-3,17 (1H, m); 3,06 (2H, d); 2,10-2,04 (2H, m); 2,00 (3H, bs); 1,94-1,89 (1H, m); 1,84-1,68 (7H, d), 1,64 (6H, d).
Eksempel 21
trans-5-[(4-ammocykloheksyl)oksy^ ylmetyl) benzamid
Fremstilt som beksrevet i eksempel 12b ved bruk av 2-klor-5-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,15 g, eksempel 12a), tributylfosfin (3 x 0,18 ml), cis-(4-hydroksycykloheksyl)-karbaminsyre, 1, 1 -dimetyletylester (3 x 0,15 g), l-[[(l-pipeiidinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (3 x 0,18 g) og tørr tetrahydrofuran (6 ml) til oppnåelse av den t-butyloksykarbon (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst skum. Denne forbindelsen ble behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (0,5 ml) og metanol (3 ml) hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst skum (0,080 g).
MS (APCI+ve) 417/419 (M+H)<+>
'H NMR (CD30D) 8 8,38 (1 H, t); 7,34 (1 H, d); 6,98 (1 H, dd); 6,96 (1 H, d); 4,30 (1 H, m); 3,17 (1H, m), 3,04 (2H, d); 2,22 (2H, bm); 2,09 (2H, m); 1,98 (3H, bs), 1,77 (311, d); 1,68 (3H, d); 1,62 (611, s); 1,55 (4H, m).
Eksempel 22
cis-(+/-)-5-[(3-aimnocyklopentyl)o^ benzamid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved bruk av 2-klor-5-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1 .l3*7]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,20 g, eksempel 12a), tributylfosfin (0,24 ml),trans-(+/-)-(3-hydroksycyklopentyl)-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,19 g), 1-[[(l-piperi(linylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) og tørr tetrahydrofuran (3 ml) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst skum. Denne forbindelsen ble behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (0,5 ml) og metanol (5 ml) hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst skum (0,15 g).
MS (APCI+ve)(403/405 (M+H)<+>
<!>H NMR (CD3OD) 5 7,36 (1H, d); 7,02-6,98 (2H, m); 4,94^,90 (1H, m); 3,75-3,68 (1H, m); 3,04 (2H, s); 2,55 (1H, m); 2,24-2,17 (1H, m); 2,09-2,03 (2H, m); 1,98-1,86 (5H, m); 1,76 (3H, d); 1,68 (3H, d); 1,62 (6H, d).
Eksempel 23
(S,S)-2-klor-5-(2,5-diazabicyWo[2^ ylmetyO-benzamid, hydrokloridsalt
a) 5-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid
Fremstilt som i eksempel la fra 5-brom-2-klorbenzosyre (7,17 g), oksalylklorid (5,3 ml),
diklormetan (150 ml), dimetylformamid (0,05 ml), diisopropyletylamin (6 ml) og adamantylmetylamin (5 ml) til oppnåelse av undertittelforbindelsen som hvite fargeløse nåler (7,3 g).
NIS (APCI-ve) 382/382 (M-H)<+>
b) (S^)-2-Wor-5-(2^-diazabicyldo[2.2J]hept-2-yl)-N-(tricyldo[3J.lJ<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
En blanding av 5-brom-3-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (1,70 g, eksempel 23a), 2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (1,06 g), cesiumkarbonat (2,20 g), (R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl ((R)(+)-BINAP, 0,20 g) og palladium (U) acetat (0,050 g) i tørr toluene (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C under nitrogen i 24 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert, og resten vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk og dette ga en orangefarget olje. Oljen ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med 0,5 % metanol/diklormetan og dette ga den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst skum. Skummet ble oppløst i metanol (20 ml) og 4 N saltsyre i dioksan (2,5 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig (LCMS). Oppløsningen ble deretter inndampet under redusert trykk og resten triturert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt fast stoff (0,92 g)
MS (APCI+ve) 400/402 (M-HC1)<+>
'H NMR (CD3OD) S 8,32 (1H, t); 7,30 (1H, d); 6,77-3,70 (2H, m); 4,69 (1H, s); 4,50 (1H, s); 3,73 (1H, dd); 3,67 (2H, s); 3,06 (2H, d); 2,30 (1H, bd); 2,06 (1H, bd); 1,99 (3H, bs); 1,78 (311, d); 1,70 (3H, d); 1,64 (6H, s); 1,55 (4H, m). Metanoltopper maskerer annet rH signal.
Eksempel 24
2-Wor-5-(2-metyl-l-pir>ei-azinyl)-N<^ hvdrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 23 ovenfor fra 5-brom-2-kJor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,30 g, eksempel 23a), 3-metyl-l-piperazinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,20 g), cesiumkarbonat (0,36 g), (R)-(+> 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl ((R)-(+)-BINAP, 0,036 g), palladium (II) acetat (0,009 g) og tørr toluen (10 ml) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOQbeskyttede forbindelsen. Denne forbindelsen ble behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (0,5 ml) og metanol (5 ml) hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,025 g).
MS (APCI+ve) 402/404 (M-HC1)<+>
<]>H NMR (CD3OD) d 8,40 (1H, t); 7,37 (111, d); 7,11 (1 H, dd); 7,07 (111, d); 4,00-3,96 (1H, m); 3,43-3,39 (3H, m), 3,28-3,19 (3H, m); 3,06 (211, d); 1,98 (3H, bs); 1,77 (3H, d);
1,70 (311, d), 1,63 (6H, s); 1,10 (3H, d).
Eksempel 25
(+/-)-2-klor-5-(3-pyrrolidinylairuno)-N-(tricyklo [33.1.13,7]dec-l-ylmetyO hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 23 ovenfor fra 5-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,30 g, eksempel 23a), 3-amino-l-pyrrobdinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,18 g), cesiumkarbonat (0,36 g), (R)BINAP (0,036 g), vannfri toluene (3 ml) og palladium (U) acetat (0,009 g); blandingen ble oppvarmet i 14 timer i en trykkbeholder spylt med nitrogen. Ytterligere (R)-BINAP (0,036 g) og palladium (II) acetat (0,009 g) ble tilsatt og oppvarming fortsatt i ytterligere 24 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat tre ganger. De organiske fraksjonene ble kombinert og vasket med vann, deretter saltoppløsning og tørket (MgS04). Inndampning under redusert trykk ga en olje som ble renset ved normalfase-HPLC (0-5 % metanol/diklormetan) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst skum. Skummet ble oppløst i metanol (5 ml) og 4 N saltsyre i dioksan (0,5 ml) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullstendig slik det ble bedømt ved LCMS. Inndampning fulgt av triturering med dietyleter og metanol ga tittelforbindelsen som et gråhvitt fast stoff/skum (0,040 g).
MS (APCI+ve) 388/390 (M-HC1)<+>
!H NMR (CD3OD) 8 8,20 (1 H, bt); 7,12 (1H, d); 6,63-6,60 (2H, m); 4,76^,08 (1 H, m); 3,43-3,38 (2H, m); 3,35-3,28 (1H, m); 3,25 (111, m); 2,94 (2H, s); 2,31-2,22 (1H, m); 2,01-1,94 (1H, m); 1,89 (3H, bs); 1,67 (3H, d); 1,60 (3H, d); 1,53 (6H,s).
Eksempel 26
(W-)-5^3-amino-l-piperidinyl)-2-klor-NKtricyklo[3J.l.l<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)benzamid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 23 ovenfor fra 5-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,20 g, eksempel 323a), 3-piperidinylkarbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,12 g), cesiumkarbonat (0,24 g), (R)-(+)-2,2-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl ((R)-(+)-BINAP, 0,024 g), palladium (U) acetat (0,006
g) og tørr toluene (3 ml) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen. Den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen ble oppløst i
methanol (5 ml) og saltsyre (0,5 ml av en 4 N oppløsning i dioksan). Etter omrøring ved romtemperatur i 24 timer ble blandingen inndampet og resten skilt mellom etylacetat og mettet natriumbikarbonat. Lagene ble separert og den vandige fasen surgjort med 2 M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk hvilket ga en gummi. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med 4-10 % metanol i diklormetan/vandig ammoniakk ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,036 g).
MS (APCI+ve) 402/404 (M+H)<+>
<*>H NMR (CD3OD) 8 7,25 (1H, d); 7,00 (1H, dd), 6,96 (1 H, d); 3,59 (1 H, dd); 3,48-3,45 (1H, m);3,04 (2H, d); 2,91-2,85 (1H, m); 2,82-2,75 (1H, m); 2,58 81H, dd); 1,98-1,93 (4H, m); 1,85-1,75 (3H, d); 1,70-1,62 (IOH, d); 1,34-1,25 (1H, d). Eksempel 27 (+/-)-2-klor-5-(3-piperidm^ ylmetyl) benzamid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 23 ovenfor fra 5-brom-2-klor-N-(rricyklo[3.3.1.1<37>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,30 g, eksempel 23a), 3-amino-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,19 g), cesiumkarbonat (0,36 g), (R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl ((R)-(+)-BINAP, 0,036 g), palladium (II) acetat (0,008 g) og tørr toluen (3 ml) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen. Denne forbindelsen ble behandlet med metanol (5 ml) og saltsyre (0,5 ml av en 4 M oppløsning i dioksan) fulgt av en syre/base-opparbeidelse. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med 4-10 % metanol i diklormetan/ vandig ammoniakk ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,008 g).
MS (APCI+ve) 402/404 (M+H)<+>
'H NMR (CD3OD) o 7,14 (1H, d); 6,68-6,65 (2H, m); 3,47-3,40 (1 H, m); 3,25 (1H, m); 3,05-3,02 (3H, m); 2,72-2,65 (1H, m); 2,52-2,47 (114, m); 2,08-2,04 (11-1, m); 1,97 (3H, bs), 1,89-1,82 (1H, m); 1,77 (3H, d); 1,70-1,62 (10H, d); 1,50-1,40 (1H, m).
Eksempel 28
2-klor-5-[heksahydorpyirolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]-N-(tricyklo[3J.l.l<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)*benzamid
Fremstilt som beskrevet i eksempel 23 fra 5-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,15 g, eksempel 23a), heksahydropyrrolo[3-4-c]pyrrol-2(lH)-karboksylsyre, 1,1 -dimetyletyleser (0,17 g), cesiumkarbonat (0,33 g), (R)-(+)-2,2-bis(difenylfosfino) 1, T-binaftyl ((R)-(+)-BINAP, 0,018 g) palladium (U) acetat (0,004 g) og tørr toluen (2 ml) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen. Denne forbindelsen ble behandlet med metanol (5 ml) og saltsyre (0,5 ml av en 4 M oppløsning i dioksan) fulgt av en syre/base-opparbeidelse. Triturering av resten med diklormetan ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,020 g).
NIS (APCI+ve) 414/416 (M+H)<+>
'H NMR (CD3OD) 8 8,17 (1H, t); 7,20 (1H, d); 6,63 (1H, dd); 6,54 (1H, d); 3,36 (2H, m); 3,02 (2H, dd); 2,95-2,90 (4H, m); 2,80 (2H, m); 2,60 (2H, dd); 1,94 (3H, bs); 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, d).
Eksempel 29
N-[2-metyl-5-(4-piperidinyloksy)fenyl]-tricyklo [3J.l.l3'7]decan-l-acetamid, hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved bruk av N-(5-hydroksy-2-metylfenyl)-tricyklo[3.3.1.1<3,7>]decan-l-acetamid (0,51 g, eksempel 12, WO 99/29660), tributylfosfin (0,64 ml), l-[[(l-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,65 g), 4-hydroksy-l-piperi(iirikarboksylsyre, 1,1 -dimetylester (0,52 g) og tørr tetrahydrofuran (10 ml) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst fast stoff. Denne forbindelsen ble behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (0,5 ml) og methanol (5 ml) og dette ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,13 g).
MS (APCI+ve) 282 (M-HC1)<+>
!H NMR (CD3OD) 57,19 (1H, d); 7,12 (1H, d); 6,83 (1H, dd); 4,71-4,66 (1H, m), 3,46-3,40 (2H, m); 3,28-3,22 (2H, m); 2,25 (3H, s); 2,21 (1H, s); 2,21-2,14 (2H, m); 2,11-2,04 (5H, m); 1,84-1,73 (12H, m).
Eksempel 30
N42-klor-5-(4-pipeirdinyloksy)fenyl]-tricyklo[3.3.1.13'7]decan-l-acetamid, hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved bruk av N-(2-klor-4-hydroksyfenyl)-tricyklo[3.3.1.1<3,7>]decan-l-acetamid (0,2 5 g, eksempel 28, WO 99/29660), tributylfosfin (0,29 ml), l-[[(l-pipeirdinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,30 g), 4-hydroksy-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,24 g) og tørr tetrahydrofuran (10 ml) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttende forbindelsen som et fargeløst fast stoff. Denne forbindelsen ble behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (1 ml) og metanol (20 ml) hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,08 g).
MS (APCI+ve) 375/377 (M-HC1)<+>
'HNMR (CD3OD) 8 7,55 (1H, d); 7,41 (1H, d); 6,88 (1H, dd); 4,76<70 (1H, m); 3,48-3,39 (2H, m); 3,30-3,22 (2H, m); 2,25 (2H, s); 2,22-2,16 (2H, m); 2,14-2,03 (2H, m); 1,84-1,72 (12H, m).
Eksempel 31
2-klor-5-[(4-pipeirdinylamino)metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt
a) 2-klor-5-formyl-N-(tricyklo[3JJ.l<3>,<7>]dec4-yhnetyl)-beiizamid
En oppløsning av 5-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (3,25
g, eksempel 23a) i vannfri tetrahydrofuran (150 ml) ble avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av metyllitium (1,4 M i dietyleter, 6,1 ml) ble tilsatt i løpet av 2 min. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 10 min og deretter ble en oppløsning av tert-butyllitium (1,7 M i pentan, 10,0 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 10 min og deretter ble dimetylformamid (1,0 ml) tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved -78°C i 30 min, hvorved reaksjonen i opp-løsningen ble stoppet med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (100 ml) og opp-løsningen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk og dette ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (2,76 g).
MS (APCI+ve) 332 (M+H)<+>
<!>H NMR (DMSO-d6) 8 10,04 (1 H, s); 8,49 (1 H, t); 7,96-7,91 (2H, m); 7,74 (1 H, d); 2,96 (2H, d), 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, AB); 1,53 (6H, d).
b) 4-[4-klor-3-(tricyklo[3.3.1.13'7ldec-l-ylmetyl)ar^^ aminol-l-piperidlnkarboksylsyre, 1,1 dimetyletylester
2-klor-5-fonnyl-N-(tricyklo[3^ eksempel 31 a) og 3-amino-pyrrolidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,325 g, Journal of Medicinal Chemistry, 1998,41(22), 4273-4278) ble oppløst i 1,2-diklormetan (30 ml) under en nitrogenatmosfære. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,24 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørrt i 14 timer ved romtemperatur. Vann og diklormetan ble tilsatt og lagene ble skilt. De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-10 % etanol i diklormetan, deretter ved kromatografi over silikagel ved eluering med etylacetatusoheksan (1:1), deretter etylacetat:etanol (98:2) og dette ga undertittelforbindelsen som en fargeløs olje.
MS (APCI+ve) 516 (M+H)<+>
c) 2-klor-5-[(4-piperidinykmino)metyl]-N-(tricyklo[3.3.1,l<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt
Fremstilt fra 4-[[[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.l<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl] metyl]amino]-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,158 g, eksempel 31b), metanol (3 ml) og 4 N saltsyreoppløsning i dioksan (2 ml). Oppløsningsrnidler ble fjernet under redusert trykk og resten ble triturert med etylacetat, iso-heksan og dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,126 g).
MS (APCI+ve) 416 (M+H-2HC1)+
<l>H NMR (CD3OD) 5 8,47 (1H, t); 7,62-7,56 (3H, m); 4,33 (2H, s); 3,58-3,55 (3H, m); 3,12 (2H, t); 3,07 (2H, d); 2,44 (2H, d); 2,03-1,92 (5H, m); 1,73 (6H, q); 1,63 (6H, d).
Eksempel 32
5-[[[4-(ammoiiietyl)cykto^ y lmety 1) -benzamid, dihydrokloridsalt
a) [[4-[[[44dor-3-[[(tricyklo[33^^^^^ metyl]ammo]cykloheksyl]meryl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31b fra 2-klor-S-formyl-N-(tricyklo[3.3.I.l<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,30g, eksempel 31a), [(4-aminocykIo-heksyl)metyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,207 g, WO 97/32882), natriumtriacetoksyborhydrid (0,135 g) og 1,2-dikloretan (10 ml). Resten ble renset ved kromatografi over silikagel ved eluering med etylacetat: isoheksan (1:1) deretter etylacetat:etanol (9:1) for oppnåelse av undertittelforbindelsen som en fargeløs olje (0,26 g).
MS (APCI+ve) 544 (M+H)+
b) 5-[[[4-(amraometyl)cyklote l-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt
Fremstilt fra [[4-[[[4-klor-3-[[(Mcyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl] fenyl]metyl]ammo]cykloheksyl]metyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,26 g, eksempel 32a), metanol (5 ml) og 4 N saltsyreoppløsmng i dioksan (2 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble triturert med dietyleter til oppnåelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,191 g).
MS (APCI+ve) 444 (M+H-2HC1)+
'H NMR (CD3OD) 8 7,60-7,58 (3H, m), 4,29 (2H, s); 3,28-3,12 (1H, m); 3,09 (2H, s); 2,84 (2H, d); 2,31 (2H, bd); 2,00 (5H, bs); 1,75 (6H, q); 1,65 (6H, d); 1,71-1,65 (1H, m); 1,63-1,44 (2H, m); 1,31-1,12 (2H, m).
Eksempel 33
5-[[(4-amtaocykloheksyl)an^ benzamid, dihydrokloridsalt
a) [44[[4-Wor-3-[[{tricyklo[3J.l.l3,7]dec-l-ylmetyl)ainmo]kairjonyl]fe metyl]amino]cykloheksyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31 b fra 2-klor-S -forrnyl-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,30 g, eksempel 31a), (4-aminocyklo-heksyl)-karbaminsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,194 g, Journal of Organic Chemistry, 1996, 61(25), 8811-8818), natriumtriacetoksyborhydrid (0,135 g), 1,2-dikloretan (10 ml). Resten ble renset ved kromatografi over silikagel ved eluering med etylacetat:isoheksan (1:1), deretter etylacetat:etanol (95:5) til oppnåelse av undertittelforbindelsen som en fargeløs olje (0,24 g).
MS (APCI+ve) 530 (M+H)+
b) 5-[[(4-aimnocykloheksyl)ainino]metyl]-2-klor-N-(tricyklo[33.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyi)-benzamid, dihydrokloridsalt
Fremstilt fra [4-[[[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.l<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]fenylJ metyl]arnino]cykloheksyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,26 g, eksempel 33a), metanol (5 ml) og 4 N saltsyreoppløsning i dioksan (1 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble triturert med dietyleter til oppnåelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,190 g).
NIS (APCI+ve) 430 (M+H-21C1)+
'H NMR (CDjOD) 5 7,61-7,59 (3H, m); 4,30 (2H, s); 3,28-3,11 (2H, m), 3,08 (2H, s); 2,40-2,32 (2H, m); 2,21-2,17 (2H, m); 2,00 (3H, s), 1,74 (6H, q); 1,64 (6H, d); 1,631,48 (4H, m).
Eksempel 34
5-[tl-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yIaimno)metyl]-2-klor-N-(tricyklo[3J.l.l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31 b fra 2-klor-S -formyl-N-(tricyklo[3.3.1.13,7Jdec-l-ylmetyl>benzamid (0,30 g, eksempel 31 a), 1-azabicyklo [2.2.2 Joktan-3-amin dihydrokloridsalt (0,18 g), natriumtriacetoksyborhydrid (0,135 g) og 1,2-dikloretan (10 ml). Resten ble renset ved kromatografi over silikagel ved eluering med etylacetat:iso-heksan (1:1) fulgt av etylacetat:etanol (95:5). Rensing på nytt ved kromatografi over silikagel ved eluering med diklormetan:methanol (95:5) deretter (9:1) ga tittelforbindelsen som en hvitt gummi (0,013 g).
MS (APCI+ve) 442 (M+H)+
'H NMR (CDCI3) 8 7,68 (1H, d); 7,39 (1H, d); 7,31 (1H, dd); 6,41 (1H, t); 3,75 (2H, s); 3,42-3,31 (2H, m); 3,25-3,09 (6H, m), 2,94 (1H, d), 2,38-2,23 (2H, m); 2,22-2,14 (1H, m); 2,01 (3H, s), 1,92-1,83 (2H, m); 1,69 (6H, q); 1,59 (6H, d).
Eksempel 35
N-[4-(3-aininopyrorlidm-l-yl)-2-metylfenylj-2-(tricyklo[3J.l.l3'7]dec-l-y dihydrokloridsalt
a) [l-(3-metyl-4-nitrofenyl)-pyrroUdm-3-yy-karbaminsyre tert-butylester
4-fluor-2-metyl-l-nitrobenzen (1 g), pyrroh<hn-3-ylkarbaminsyre tert-butylester (1,2 g),
kaliumkarbonat (1,79 g) og dimetylsulfoksyd (10 ml) ble oppvarmet sammen ved 80°C under nitrogen i 15 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket med 2 N vandig saltsyre (200 ml), tørket (MgSCU) og deretter konsentrert.
Rensing av resten ved silikagel-kromatografi (ved eluering med 20 % etylacetat i isoheksan) ga undertittelforbindelsen (1,744 g).
H NMR (DMSO-d6) S 8,03-8,00 (1H, d); 7,28-7,21 (1H, br d), 6,51-6,47 (2H, m), 4,20-4,12 (1H, br m), 3,61-3,16 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,20-2,08 (1H, m), 1,98-1,85 (1H, m), 1,39 (9H, s).
b) [l-(4-arnino-3-metylfenyl)-pyrrolidin-3-yljkarbaminsyre tert-butylester
[l-(3-metyl-4-nitrofenyl)pyiTolidin-3-yl]-karbaminsyre tert-butylester (1,744 g,
eksempel 25a), jempulver (1,52 g), ammoniumklorid (1,45 g), etanol (50 ml) og vann (50 ml) ble tilbakeløpskokt sammen under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og jernet ble frafiltrert. Vann (200 ml) ble tilsatt til resten og produktet ekstrahert i etylacetat (3 x 200 ml), tørket (MgSC>4) og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen (1,56 g).
<*>H NMR (CDCI3) 6,65 (1H, br s), 6,38 (2H, br m); 4,80 (1H, m), 4,33 (2H, br m); 3,602,80 (5H, m); 2,31-2,17 (4H, m), 1,92-1,82 (1H, m); 1,45 (9H, br s).
c) {l-[4-(2-(tricyWo[331.1<3>'<7>]dec-l-yl)acetylarnmo)-3-metytfenyl]-pyrrolW^ yl]-karbaminsyre tert-butylester
Til en oppløsning av adamantan-l-yl-eddiksyre (0,46 g) i diklormetan (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt dimetylformamid (0,1 ml) fulgt av oksalylklorid (2,50 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 30 min. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten tørket under høyvakuum. Resten ble oppløst i diklormetan (10 ml) og tilsatt til en oppløsning av [l-(4-amino-3-metylfenyl)-pyiTolidin-3-yl]-karbaminsyre tert-butylester (0,70 g, eksempel 35b) i diklormetan (10 ml) og trietylarnin (0,8 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Oppløsningen ble vasket med 2 N vandig saltsyre (20 ml), deretter saltoppløsning (20 ml) og det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Råmaterialet ble renset ved silikagel-kromatografi (ved eluering med 1 % metanol i diklormetan) og dette ga undertittelforbindelsen (1,1 g).
MS (APCI+ve) MW 468 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) 5 8,86 (1H, s); 7,01-6,98 (1H, d); 7,18-7,14 (1H, br d), 6,33-6,27 (3H, m); 4,15; 4,04 (111, m); 3,42-3,15 (3H, m); 3,00-2,97 (1H, m); 2,12 (311, s); 2,00 (2H, s), 1,99-1,80 (5H, m); 1,70-1,61 (12H, m); 1,39 (9H, s).
d) N44-(3-aininopyrroUdta-l-yl)-2-metylfenyl]-2-(tricyklo[3J.l.l3,7]dM yl)acetamid, dihydrokloridsalt
{l-[4-(2-(tricyklo[3.3.1.13'7]o^-l-yl)ace karbaminsyre tert-butylester (0,20 g, eksempel 25c) ble oppløst i methanol (5 ml) og saltsyre (0,5 ml av en 4 N oppløsning i dioksan) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ble blandingen inndampet til 2/3 opprinnelig volum under redusert trykk. Dietyleter ble gradvis tilsatt til oppløsningen og det resulterende bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,15 g).
MS (APCI+ve) 358 (M+H)+
<J>H NMR (DMSO-d6) 8 8,92 (1H, s); 8,21 (2H, br s); 7,07-7,04 (1H, d); 6,41-6,35 (2H, m); 3,91 (1H, br m); 3,50-3,39 (2H, m); 3,29-3,20 (2H, m), 2,37-2,27 (2H, m); 2,14 (3H, s); 2,02 (2H, s); 1,94 (3H, s); 1,70-1,58 (12H, m).
Eksempel 36
N-(2-metyl-4-piperazm-l-ylfenyl)-2-(tircyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-yl)acetamid, dihydrokloridsalt
a) 4-(3-metyl-4-iutrofenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester
4-fluor-2-metyl-l-nitrobenzen (2 g), piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (4,8 g),
kaliumkarbonat (3,57 g) og dimetylsulfoksyd (20 ml) ble oppvarmet sammen ved 80°C under nitrogen i 15 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med etylacetat (200 ml) vasket med 2 N vandig saltsyre (200 ml), tørket (MgS04) og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen (4,10 g).
MS (APCI+ve) (M)+
<!>H NMR (DMSO-d6) 8 8,02 -7,98 (1H, d); 6,89-6,86 (2H, m), 3,45 (8H, s), 2,55 (3H, s); 1,42 (9H, s).
b) 4-(4-ammo-3-metylfenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester
4-(3-metyl-4-nitrofenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (2 g, eksempel 36a),
jernpulber (1,74 g), ammoniumklorid (1,67 g), etanol (50 ml) og vann (50 ml) ble tilbakieløpskokt sammen under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og jernet frafiltrert. Vann (200 ml) ble tilsatt til resten og produktet ekstrahert i etylacetat (3 x 200 ml), tørket (MgS04) og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen (1,22 g).
<!>H NMR (DMSO-d6) 8 6,62-6,52 (3H, m), 4,38 (2H, s); 3,41 (4H, br s); 2,83 (4H, br s), 2,02 (3H, s), 1,41 (9H, s).
c) 4-[4-(2-(tricyklo[33J.l<3>'<7>]dec-l-<y>l)acetylarnino)-3-metylfenyl]-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester
Til en oppløsning av adamantan-l-yl-eddiksyre (0,40 g) i diklormetan (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt dimetylformamid (0,1 ml) fulgt av oksalylklorid (2,00 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 30 min. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten tørket under høyvakuum. Resten ble oppløst i diklormetan (10 ml) og tilsatt til en oppløsning av 4-(4-amino-3-metylfenyl)piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (0,60 g, eksempel 36b) i diklormetan (10 ml) og trimetylamin (0,7 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Oppløsningen ble vasket med 2 N vandig saltsyre (20 ml), deretter saltoppløsning (20 ml) og det organiske laget tørket over magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Råmaterialet ble renset ved silikagel-kromatografi (eluering med 1 % metanol i diklormetan) og dette ga undertittelforbindelsen (0,42 g).
MS (APCI+ve) MW 468 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,96 (1H, s); 7,14-7,11 (1H, d); 6,79-6,72 (2H, m); 3,47-3,40 (4H, m); 3,20-3,00 (4H, m); 2,14 (3H, s); 2,03 (2H, s); 1,94 (3H, br s); 1,70-1,56 (12H, m); 1,42 (9H, s).
d) N-(2-metyl-4-piperazin-l-ylfenyl)-2-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>ldec-l-yl)acetamid, dihydrokloridsalt
4-[4-(2-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec- l-yl)acetylamino-3-metylfenyl]-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (0,05 g, eksempel 36c) ble oppløst i methanol (2 ml) og saltsyre (0,5 ml av en 4 N oppløsning i dioksan) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ble blandingen inndampet til 2/3 opprinnelig volum under redusert trykk. Dietyleter ble gradvis tilsatt til oppløsningen og det resulterende bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,043 g).
MS (APCI+ve) 89,01 (3H, br s); 7,18-7,15 (1H, d); 6,84-6,82 (1H, d), 6,79-6,76 (111, dd), 3,31-3,29 (4H, m), 3,28-3,16 (4H, m); 2,16 (3H, s), 2,04 (2H, s); 1,94 (3H, br s); 1,69-1,58 (12H, m).
Eksempel 37
ds-4-(3-aminocyldopentyloksy)-2-klor-N-(tri^ hydrokloridsalt
a) 2-ldor-4-hydroksy-N-(tricyklo&
TU en oppløsning av 2-klor-4-hydroksybenzosyre (3,30 g) i dimetylformamid (20 ml)
ble det tilsatt 1.1 '-karbonvldiimidazol (3,30 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer og deretter ble 1-adamantanmetylamin (3,4 ml) tilsatt. Etter 14 timer ble reaksjonsblandingen skilt mellom etylacetat og 2 N vandig saltsyre og det organiske laget ble separert, vasket med vann, deretter saltoppløsning og tørket (MgS04). Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av en rest som ble renset ved silikagel-kromatografi (eluering med 10-70 % etylacetat i diklormetan) og dette ga et hvitt fast stoff som ble triturert med etylacetat til oppnåelse av undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (3,6 g).
MS (APCI+ve) 320/322 (M+H)+
H NMR (DMSO-d6) 8 10,12 (1 H, s); 8,10-8,06 (1H, t), 7,27-7,24 (1H, d), 6,81 (1 H, d), 6,77-6,73 (1H, dd), 2,01-2,88 (2H, d), 1,93 (3H, br s), 1,69-1,56 (6H, br q), 1,50 (6H, br s).
b) cis-4-(3-aminocyklopentyloksy)-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
TU en oppløsning av 2-klor-4-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>jdec-l-ylmetyl)-berizamid (0,20 g, eksempel 37a), trans-(3-hydroksycyklopentyl)-karbaminsyre tert-butylester (0,19 g) og tributylfosfin (0,23 ml) i tørr tetrahydrofuran (6 ml) ble 1 -[[(1 -piperidinyl-karbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) tilsatt. Den orangefargede oppløsningen ble oppvarmet ved 60°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Ytterligere trans-(3-hydroksycyklopentyl)-karbaminsyre, tert-butylester (0,19 g), tributylfosfin (0,23 ml) og 1-[[(l-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) ble tilsatt. Oppvarming ble fortsatt og den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentatt inntil reaksjonen ble bedømt som fullstendig ifølge LC/MS. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel (25-33 % etylacetat/heksan) hvilket ga den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst skum. Skummet ble oppløst i metanol (5 ml) og 4 N saltysre i dioksan (0,25 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullstendig som bedømt ved LC/MS. Inndampning av oppløsningsmiddel fulgt av triturering med dietyleter ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,24 g).
MS (APCI+ve) 403/405 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) S 8,18 (1H, t), 7,96 (2H, br s); 7,37-7,34 (1H, d); 7,05 (1H, m); 6,97-6,94 (1H, m); 4,87 (1H, br m); 3,72-3,40 (2H, m), 2,93-2,90 (211, d); 2,04-1,51 (19H, m), 1,22 (2H, m).
Eksempel 38
2-klor-4-(4-piperidinyloksy)-N-(tricyklo[33.1.13,7Jdec-l-ylmetyl)-benzamid, hvdrokloridsalt
Til en oppløsning av 2-klor-4-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzarnid (0,20 g, eksempel 3 7a), 4-hydroksy-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,19
g) og tributylfosfin (0,25 ml) i tørr tetrahydrofuran (6 ml) ble 1-[[(1-piperidinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) tilsatt. Den orangefargede
oppløsningen ble oppvarmet ved 50°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Ytterligere 4-hydroksy-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,19 g), tributylfosfin (0,25 ml) og l-[[(l-pipeirdinylkarbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) ble tilsatt. Oppvarming ble fortsatt og den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentatt inntil reaksjonen var fullført ifølge bedømmelse ved LC/MS. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel (3:1 iso-heksan/etylacetat) hvilket ga den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst skum. Skummet ble oppløst i metanol (10 ml) og 4 N saltsyre i dioksan (10 ml) tilsatt. Oppløsingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullstendig ifølge bedømmelse ved LC/MS. Inndampning av oppløsningsmiddel fulgt av triturering med dietyleter ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,165 g).
MS (APCI+ve) 403 (M+H)+
<J>H NMR (DMS0-d6) 8 8,80 (2H, bs); 8,21-8,16 (1H, t), 7,37-7,34 (1H, d); 7,16 (lh, m), 7,03-6,99 (11-1, m), 4,80-4,68 (111, m); 3,25-3,18 (2H, m); 3,17-3,01 (2H, m); 2,932,90 (2H, d); 2,17-2,02 (2H, m); 1,93 (3H, bs); 1,87-1,73 (2H, m); 1,69-1,57 (6H, AB); 1,51 (6H, s).
Eksempel 39
(+/-)-2-Uor-4-(pyrorlidm-3-yloksy)-^
Fremstilt som beskrevet i eksempel 38 fra 2-klor-4-hydroksy-N-(tircyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1- ylmetyl)-benzamid (0,20 g, eksempel 37a), (+/-)-3-hydrolcsy-l-pyrrolidinkarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,18 g), tributylfosfin (0,25 ml), tørr tetrahydrofuran (6 ml) og 1-[[(l-pipieridinylkarbonyl)azo]karbonyl]-pipieridin (0,24 g) til oppnåelse av den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen. Denne forbindelse ble behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (10 ml) og metanol (10 ml) og dette ga tittelforbindelsen eom et fargeløst fast stoff (0,165 g).
MS (APCI+ve) 389 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) S 8,19-8,15 (1H, t); 7,35-7,32 (1H, d); 6,99 (1H, m); 6,93-6,90 (1H, m); 4,944,89 (1H, m); 3,24 (1H, s); 3,08-3,02 (1H, dd), 2,92-2,90 (2H, d); 2,882,72 (3H, m), 2,08-1,98 (1H, m); 1,93 (3H, s); 1,76-1,57 (7H, m); 1,51 (6H, s).
Eksempel 40
2- klor-4-piperidin-3-yloksy)-N-(tri^ hydrokloridsalt
Til en oppløsning av 2-klor-4-hydroksy-N-(tricykto^
(0,20 g, eksempel 37a), 3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre, tert-butylester (0,189 g) og tributylfosfin (0,23 ml) i tørr tetrahydrofuran (6 ml) ble l-[[(l-piperidinylkarbonyl) azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) tilsatt. Den orangefargede oppløsningen ble oppvarmet ved 60°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Ytterligere 3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre, tert-butylester (0,19 g), tributylfosfin (0,23 ml) og l-[[(l-piperidinyl-karbonyl)azo]karbonyl]-piperidin (0,24 g) ble tilsatt. Oppvarming ble fortsatt og den ovenfor beskrevne fremgangsmåten gjentatt inntil reaksjonen var fullstendig ifølge bedømmelse ved LC/MS. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel (25 % etylacetat: iso-heksan) fulgt av normalfase-HPLC (0-1 % etanol i diklormetan) og dette ga den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst skum. Skummet ble oppløst i metanol (5 ml) og 4 N saltysre i dioksan (0,25 ml) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullstendig ifølge bedømmelse ved LC/MS. Inndampning av opp-løsingsmiddel fulgt av triturering med dietyleter ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,006 g).
MS (APCI+ve) 403/405 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) 5 8,84 (2H, br s); 8,21 (1H, t); 7,38 (1H, d), 7,18 (1H, s), 7,05 (1H, dd); 4,82 (1H, br s); 3,24 (1H, d), 3,20 (1H, dd); 3,06 (2H, br s), 2,92 (2H, d); 1,94-1,51 (19H, m).
Eksempel 41
2-klor-4-(4-piperazin-l-yl)-N<tricyklo[3J.l.l37]dec-l-ylmetyl)-benzamid hydrokloridsalt
a) 4-brom-2-klor-N-(tricyklo[33.1.1<37>Jdeca-ylmetyl)-benzamid
Til en suspensjon av 4-brom-2-klorbenzosyre (5,00 g) i diklormetan (25 ml) ved 0°C
ble det tilsatt oksalylklorid (3,7 ml) og dimetylformamid (5 dråper). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 1 time, og deretter konsentrert under redusert trykk hvilket ga et fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i diklormetan (20 ml) og tilsatt dråpevis til en oppløsning av 1-adamantanmetylamin (3,36 g) og N,N-diisopropyletylamin (5,55 ml) i diklormetan (20 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann, 10 % vandig kaliumkarbonat, 10 % vandig kaliumhydrogensulfat og mettet saltoppløsning. Den organiske fasen ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og dette ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (4,28 g).
MS (APCI+ve) 382/384 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) 5 8,39-8,34 (1H, t); 7,78 (1H, m); 7,62-7,59 (1H, m); 7,37-7,34 (1H, d); 2,94-2,92 (2H, d); 1,94 (3H, br s); 1,69-1,57 (6H, br AB); 1,52 (6H, s).
b) 2-klor-4-(4-piperazin-l-yl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Til en suspensjon av 4-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 41 a, 0,30 g), piperazin-l-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,18 g), cesiumkarbonat (0,36 g) og (R)-BINAP (0,036 g) i vannfri toluene (3 ml) ble det tilsatt palladium (II) acetat (0,009 g) og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 14 timer i en trykkbeholder spylt med nitrogen. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og dette ga en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel (2:1 /iso-heksan:etylacetat) hvilket ga den t-butyloksykarbonyl (BOC)-beskyttede forbindelsen som et fargeløst skum. Skummet ble oppløst i metanol (15 ml) og 4 N saltsyre i dioksan (15 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære inntil reaksjonen var fullstendig ifølge bedømmelse ved LCMS. Inndampning fulgt av triturering med dietyleter og metanol ga tittelforbindelsen som et gråhvitt fast stoff/skum (0,161 g).
MS (APCI+ve) 388/390 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,98 (2H, bs); 8,11-8,07 (1H, t); 7,33-7,31 (1H, d); 7,05 (1H, m); 6,99-6,95 (1H, m); 3,46-3,43 (4H, m); 3,20 (4H, bs); 1,94 (3H, bs); 1,69-1,57 (6H, b AB); 1,51 (6H, bs).
Eksempel 42
2-klor-4-(3-pyrroBdmylamino)-N-(tricyldo[33.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 41 b fra 4-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,2 5 g, eksempel 41 a), 3-amino-l-pyrrohclinkarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,182 g, Journal of Medicinal Chemistry, 1998,41 (22), 4273-4278), cesiumkarbonat (0,347 g), (R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl (0,036 g), palladium (U) acetat (0,0009 g) og vandig toluen (3 ml). Resten ble renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 % etanol i diklormetan. Produktet ble oppløst i metanol og omrørt ved romtemperatur i 3 timer i nærvær av 4 N saltsyreoppløsning i dioksan (2 ml). Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og triturert med dietyleter og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,057 g).
MS (APCI+ve) 388 (M+H-HCI)+
<!>H NMR (CD3OD) d 7,33 (1H, d), 6,71 (1H, d), 6,63 (1H, dd); 4,27^,21 (1H, m); 3,573,40 (3H, m), 3,23 (111, dd); 3,05 (2H, s), 2,43-2,33 (1H, m); 2,33-2,01 (111, m); 1,99 (3H, bs); 1,73 (6H, q); 1,62 (6H, d).
Eksempel 43
2-kIor4-(heksahydro-lH4,4-ti^ benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 41 b fra 4-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1 ' ]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,25 g, eksempel 41 a), heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,182 g), cesiumkarbonat (0,347 g), (R)-(+)-2,2,-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl (0,036 g), palladium (II) acetat (0,009 g) og vannfri toluene (3 ml). Resten ble renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 % etanol i diklormetan. Produktet ble oppløst i metanol og omrørt ved romtemperatur i 3 timer i nærvær av 4 N saltsyreoppløsning i dioksan (2 ml). Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og triturert med dietyleter og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,17 g).
MS (APCI+ve) 402 (M+H-HCI)+
<*>H NMR (CD3OD) 8 7,41 (1H, d); 6,88 (1H, d); 6,81 (1H, dd); 3,83 (2H, t); 3,63 (2H, t); 3,40 (2H, t); 3,30 (2H, t); 3,06 (2H, s); 2,24-2,16 (2H, m); 1,99 (3H, bs); 1,74 (6H, q); 1,63 (6H, d).
Ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 8 ble følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 44 (±)-5-[(3-ammo-l-piperidmyl)metyl]-2-^ benzamid, hydrokloridsalt
MS (APCI+ve) MW 416/418 (M+H)+
<!>HNMR (CD3OD) 8 7,70 (1H, bs); 7,67 (1H, dd); 7,60 (1H, d); 4,49 (1H, d); 4,45 (1H, d); 3,73-3,58 (2H, m); 3,57-3,45 (1H, m), 3,14-2,95 (4H, m); 2,25-2,04 (2H, m), 1,98 (4H, bs); 1,76 (3H, d), 1,73-1,58 (1H, m); 1,70 (3H, d); 1,63 (6H, bs).
Eksempel 45
2-klor-5-(2^-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
MS (APCI+ve) MW 414/416 (M+H)+
<!>H NMR (CD3OD) d 7,74 (111, d), 7,72 (1H, dd); 7,60 (1H, d); 4,70-4,55 (3H, m), 4,45 (1H, d); 4,00 (1H, d), 3,73 (1H, d); 3,60-3,50 (2H, m), 3,07 (2H, s); 2,71 (1H, d), 2,27 (1H, d), 1,98 (3H, bs), 1,77 (3H, d); 1,69 (3H, d); 1,63 (6H, bs).
Eksempel 46
2-klor-5-(9-oksa-37-diazabicyklo[3J.l]non-3-ylmetyl)-N-(tricyklo[33.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
MS (APCI+ve) MW (442/446 (M+H)+
<!>H NMR (CD3OD) 8 7,60-7,40 (3H, m); 4,25^,00 (2H, m); 3,70-3,40 (2H, m); 3,46 (4H, m); 3,07 (2H, s); 3,15-2,90 (2H, m); 2,80-2,50 (2H, m), 2,00 (311, bs), 1,78 (3H, d), 1,71 (3H, d); 1,63 (6H, bs).
Eksempel 47
2-klor-5-(3,7-diazabicyklo[3.3.Unon-3-ylm^^ benzamid, hydrokloridsalt
MS (APCI+ve) MW 422/44 (M+H)+
'HNMR (CD3OD) d 7,91 (111, s), 7,78 (1H, d); 7,56 (1H, d); 7,46 (1H, bs); 4,44 (2H, bs); 3,65-3,28 (8H, m), 3,08 (2H, bs), 2,48 (2H, bs); 2,05-1,90 (5H, m), 1,77 (3H, d), 1,71 (3H, d); 1,64 (6H, bs).
Eksempel48
tr^s-2-klor-5-[[8-(metylammo^
(tricyklo[33.1.13,7]deca-ylmetyl)-benzaim
MS (APCI+ve) MW 456/458 (M+H)+
'HNMR (CD3OD) 5 7,79 (1H, d); 7,77 (1H, dd); 7,58 (1H, d); 4,71 (2H, bs); 3,80 (2H, d); 3,40 (1H, t); 3,25 (2H, dd), 3,07 (2H, s); 2,86 (3H, s); 2,70 (2H, bs), 2,10-1,90 (7H, m); 1,77 (3H, d); 1,70 (3H, d); 1,63 (6H, bs).
Eksempel 49
cis-2-klor-5-[(helcsahydropyiTolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl)metyl]-N-(tricyldo[33.1.1v]dec-l-yu«etyl)-benzairad, hydrokloridsalt
MS (APCI+ve) NW 428/430 (M+H)+
<J>H NMR (DMSO-d6) 5 8,00 (1H, t), 7,65 (1H, s); 7,63 (1H, d); 7,52 (1H, d); 4,34 (2H, bs); 3,60-3,05 (I OH, m); 2,97 (2H, d), 1,95 (3H, bs); 1,70 (3H, d), 1,63 (3H, d); 1,57 (6H, s).
Eksempel 50
2-klor-5-(4-piperidinyUdenmetyl)-N-ft^ hydrokloridsalt
a) [[4-klor-3-[[(tircyklo[3J.l.l3'7]dec-l-ymietyl)ammo]karijonyl] fosfonsyre, dimetylester
5-bronrøietyl-2-klor-N-(tricyk^^ (5,70 g, eksempel 8b) i 100 ml trimetylfosfitt ble oppvarmet vd tilbakeløp i 15 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved azeotrop destillasjon med toluen under høyvakuum og dette ga undertittelforbindelsen som et gult fast stoff.
MS (APCI+ve) MW 4267428 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) 5 8,34 (1H, t); 7,42 (1H, d), 7,35-7,27 (2H, m), 3,63 (3H, s); 3,58 (2H, s); 3,42 (2H, d), 2,92 (2H, d), 1,94 (3H, bs), 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d), 1,52 (6H, bs).
b) 4-[[4-ldor-3-[[(tircyklo[33.1.13'7]dec-l-ylmetyl)aiiimo]karbonyl]fenyl] merylen]-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester
Til en oppløsning av den urene [[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)amino] karbonyl]fenyl]metyl]fosfonsyre, dimetylester (2,50 g, eksempel 50a) i tetrahydrofuran (50 ml) ved -78°C ble det tilsatt en oppløsning av litiumdiisopropylamid (7,30 ml, 2 M i tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 15 min. N-t-butoksykarbonylpipeirdin-4-on (1,52 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Råmaterialet ble renset på en silikagel (0 til 5 % metanol i diklormetan) og dette ga undertittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS (APCI+ve) MW 443/445 (M+H)+
<!>H NMR (DMS0-d6) 8 7,52 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,16 (1H, dd), 6,30 (1H, s), 6,25 (t, 111); 3,48 (2H, t); 3,40 (2H, t); 3,40 (2H, t); 3,18 (2H, d); 2,42 (t, 2H); 2,32 (t, 2H); 2,05 (3H, bs); 1,73 (3H, d); 1,64 (d, 3H), 1,59 (6H, s); 1,47 (9H, bs).
c) 2-klor-5-(4-pipeirdinylidenmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt
En oppløsning av 4-[[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl] fenyl]metylen]-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,10 g, eksempel 50b) i metanol (3 ml) ble behandlet med en 4 N oppløsning av saltsyre i dioksan (1 ml) og omrøring ble foretatt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten omkrystallisert fra iso-propanol/eter og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,071 g).
MS (APCI+ve) MW 399/401 (M+H)+
•H NMR (DMSO-d6) 8 7,52 (1H d); 7,34 (1H, d); 7,16 (1H, dd); 6,30 (1H, s), 6,25 (t, 1H), 3,48 (2H, t), 3,40 (2H, t); 3,40 (2H, t), 3,18 (2H, d), 2,42 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,05 (3H, bs); 1,73 (3H, d); 1,64 (d, 3H), 1,59 (6H, s); 1,47 (9H, bs). Eksempel 51 2-klor-5-(4-piperidinylmetyl)-N-(tricyklo[33.1.1<3>'<7>Idec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Til en oppløsning av 2-klor-5-(4-piperidinylidenmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt (0,10 g, eksempel 50c) i etanol (10 ml) ble platinumoksyd (2 mg) tilsatt. Beholderen ble satt under et hydrogentrykk på 3 bar i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en pute av Celite, vasket med etanol og oppløsningen ble konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble omkrystallisert fra iso-propanol hvilket ga et hvitt fast stoff. Den t-butoksykarbonylbeskyttede forbindelsen ble oppløst i metanol (10 ml) og behandlet med en oppløsning av 4 N HC1 i dioksan (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, de flyktige stoffene fjernet under vakuum og resten omkrystallisert fra iso-propanol/eter og dette ga hydrokloridsaltet som et hvitt pulver (0,065 g).
MS (APCI+ve) MW 420/404 (M+H)+
<l>H NMR (CD3OD) 8 8,38 (1H, t), 7,38 (1H, d); 7,30-7,20 (2H, m), 3,35 (2H, d), 3,05 (2H,
d), 2,92 (2H, td), 2,63 (2H, d); 1,98 (3H, bs); 1,95-1,80 (1H, m); 1,85 (2H, d), 1,77 (3H, d), 1,68 (3H, d), 1,62 (6H, s); 1,40 (2H, q). Eksempel 52 2-Uor-5-(4-hydroksypiperidm-4-yl)-N-(tricyklo[33.1.13'']dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Til en oppløsning av 5-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,30 g, eksempel 23a) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) ved -78°C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av N-butyllitium i heksaner (2,5 M, 0,72 ml). Etter 10 min ble det tilsatt en oppløsning av t-butoksykarbonyl-4-piperidon (0,21 g) i tetrahydrofuran (2 ml). Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 20 min og deretter behandlet med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og deretter skilt mellom etylacetat og mettet vandig ammoniumkloirdoppløsning. De organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silika (etylacetat:isoheksan/l:4 til 1:2 gradient) og dette ga det t-butoksykarbonylbeskyttede produktet (0,153 g). Dette ble gjenoppløst i metanol (4 ml) og behandlet i 14 timer med 4 N HC1 i dioksan (1 ml). Oppløsningen ble delvis konsentrert i vakuum og produktet utfelt med dietyleter. Oppløsningen ble filtrert og det hvite faste stoffet vasket med dietyleter til oppnåelse av tittelforbindelsen (0,091 g).
MS (APCI+ve) MW 403 (M+H)+
<!>H NMR (CD3OD) 8 8,43 (1H, m, br); 7,59 (1H, m), 7,55 (1H, d); 7,49 (1H, d), 3,523,30 (4H, m); 3,09 (2H, d); 2,23 (2H, m), 2,04-1,88 (5H, m), 1,95-1,80 (lH,m); 1,841,66 (6H, m), 1,65 (6H, d).
Eksempel 53
2-klor-5-(l,2,3,6-tetrahydorpyridm^ benzamid, hydrokloridsalt
En oppløsning av 2-klor-5-(4-hydorksypipericim-4-yl)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt (0,25 g, eksempel 52) i konsentrert saltsyre (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 5 timer. Oppløsningen fikk langsomt avkjøles. Dette ga separering av fargeløse krystaller. Disse ble fjernet ved filtrering, vasket med dietyleter, deretter acetonitril og tørket til oppnåelse av tittelforbindelsen (0,031 g).
MS (APCI+ve) MW 385 (M+H)+
<!>H NMR (CD3OD) 8 8,44 (1H, rn, br); 7,55-7,45 (3H, m); 6,23 (1H, m), 3,85 (2H, m); 3,47 (2H, t), 3,07 (2H, d), 2,79 (2H, m), 1,98 (3H, m); 1,77 (3H, m), 1,69 (3H, m); 1,63 (6H, s, br).
Eksempel 54
2-etyl-5-piperazin-l-ylmetyl-N-(tricyW^ hydrokloridsalt
2-brom-5-(4-[ { 1,1-dimetyletyl} oksykarbonyl]-piperazin-l -yl)metyl-N (tricyklo[3.3.1.1<3>'<7> ]dec-l-ylmetyl)-benzarnid (eksempel 65b, 0,89 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran. Natriumhydrid (60 % dispersjon, 0,07 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 5 min. Blandingen ble avkjølt til -70°C under en nitrogenatmosfære og t-butyllitium (1,9 ml, 1,7 M oppløsning) tilsatt. Etter 5 min ble etyliodid (0,5 ml) tilsatt og blandingen omrørt ved -70°C i 30 min. Vandig ammoniumklorid oppløsning ble tilsatt og produktet ekstrahert med dietyleter, tørket (MgSC>4) og konsentrert i vakuum. Kromatografi på silika ga den t-butyloksykarbonyl (BOC) beskyttede forbindelsen som et skum. Dette ble gjenoppløst i metanol (5 ml) og 4 N HC1 i dioksan (1 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Oppløsningen ble delvis konsentrert under vakuum og produktet utf elt med dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og vasket med eter og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,040 g). <!>H NMR (DMSO) 8 9,59 (2H, s, br); 8,15 (1H, t), 7,58 (2H, s, br); 7,35 (1H, d), 4,37 (2H; s, br); 3,49 (m); 3,25 (2H, rn, br); 2,95 (2H, d); 2,72 82H, q); 1,94 (3H, s, br); 1,69-1,59 (6H, m); 1,52 (6H, s), 1,165 (3H, t). Eksempel 55 2-klor-5-(piperidm-4-ykuftanyl)-N-(tricyklo[33.1.13'7]dec-l-ylmety hydrokloridsalt
a) 4-(toluen-4-sulfonyIsulfanyl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyester
4-iodpiperidin-l-karboksylsyre, tert-butylester (1,3 g) og kaliumtoluen-4-tiosulfat (1,0
g) ble kombinert i etanol (10 ml) med cis-dicykloheksan 18-krone-6 (10 mg) og oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen skilt
mellom etylacetat og vann, det organiske laget ble separert, vasket med vann og salt-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kromatografi (ved eluering med iso-heksan/etylacetat 4:1 til 7:3)
og dette ga undertittelforbindelsen som en olje (0,65 g).
MS (APCI+ve) 315 (M+H-tBu)+
'H NMR (CDC13) 5 7,80-7,85 (2H, m); 7,30-7,40 (2H, m), 3,95^,10 (1H, m), 3,75-3,85 81H, m), 3,40-3,50 (1/2H, m), 3,10-3,20 (1/2H, m), 2,95-3,05 (1H, m); 2,80-2,90 (1H,
m), 2,46 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m); 1,50-1,70 (2H, m), 1,43 & 1,45 (9H, par s).
b) 2-klor-5-(4-[ {14-dmietyleryl}oksykarbonyl]piperidm-4-ylsulfanyl)-N (tricyMo[33.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid
Til en oppløsning av 5-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid
(0,30 g, eksempel 23a) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) ved -78°C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av n-butyllitium i heksaner (2,5 M, 0,72 ml). Etter 10 min ble en oppløsning av 4-(tolæn-4-sulfonylsulfanyl)-piperidin-l-karboksylsyre, tert-butylester (0,38 g, eksempel 55a) i tetrahydrofuran (7 ml) tilsatt Etter ytterligere 1 time ved -78°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til omgivelsestemperatur og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann (5 ml). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket to
ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deretter med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og dette ga en rest som ble renset ved silikagel-kromatografi (ved eluering med 0-5 % etanol i diklormetan) hvilket ga undertittelforbindelsen (0,20 g).
MS (APCI+ve) 419/21 (M+H-BOQ+
c) 2-klor-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N-(tricyklo [3J.l.l<3>'<7>]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt
2-klor-5 -(-(4- [ {1,1 -dimetyletyl} oksykarbonyl]-piperidin-4-ylsulfanyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,20 g, eksempel 55b) ble oppløst i methanol (15 ml) og saltsyre (1,0 ml av en 4 N oppløsning i dioksan) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ble reaksjonsblandingen gjort basisk med mettet natriurnhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert to ganger med diklormetan. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og dette ga en rest som ble renset ved silikagel-kromatografi (ved eluering med 0-100 % metanol i diklormetan). Resten ble oppløst i diklormetan (5 ml) og saltsyre (1 N i dietyleter, 2 ml) ble tilsatt. Inndampning til tørrhet ga tittelforbindelsen som hydrokloirdsaltet (0,050 g).
MS (APCI+ve) 419/21 (M+H)+
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 8,75 (211, brd), 8,38 (111, t), 7,48 (2H, s), 7,37 (1H, s), 3,503,60 (1H, m), 3,30 (2H, brd), 2,92-3,05 (4H, m), 2,06 (2H, brd), 1,94 (3H, s), 1,57-1,75 (8H, m), 1,52 (611, s). Eksempel 56 2-klor-5-(piperidm-4-ylsuhlnyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid m-kloiperoksybenszosyre (166 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N-(Mcyklo[33.1.1<3,7>]dec-l-yhiietyl)-benzamid (0,35 g, eksempel 55c) i diklormetan (5 ml). Etter 2 timer ble kalsiumhydroksyd (0,20 g) tilsatt og 30 min senere ble saltene fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og dette ga en rest som ble renset ved silikagel-kromatografi (ved eluering med 0-25 % etanol i diklormetan). Resten ble oppløst i metanol (5 ml) og saltsyre (0,5 ml av en 4 N oppløsning i dioksan) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ble oppløsningen konsentrert under redusert trykk og tritutert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som hydrokloirdsaltet (0,030 g).
MS (APCI+ve) 435/37 (M+H)+
lH NMR (DMSO-d6) 5 8,88 (1H, brs), 8,47 (2H, brt), 7,76 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 7,61 (1H,
d), 3,30-3,40 (2H, m), 3,13 (1H, t), 2,98 (2H, d), 2,80-2,90 (2H, m), 2,15 (1H, d), 1,95 (3H, m), 1,50-1,85 (15H, m). Eksempel 57 2-Uor-5-(piperidin-4-ylsutfonyl)-N-(tricytø hydrokloridsalt m-klorperoksybenzosyre (0,30 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-(piperidin-4-ylsuIfinyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7jdec-l-ylmetyl)-benzamid (0,30 g) i diklormetan (10 ml). Etter 2 timer ble kalsiumhydroksyd (170 mg) tilsatt og 30 min senere ble saltene fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og dette ga en rest som ble renset ved silikagel-kromatografi (ved eluering med 0-2 % etanol i diklormetan). Resten ble oppløst i metanol (5 ml) og saltsyre (0,25 ml av en 4 N oppløsning i dioksan) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ble oppløsningen konsentrert under redusert trykk og triturert med dietyleter og dette ga tittelforbindelsen (0,03 g).
NIS (APCI+ve) 451/53 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,89 (1H, brs), 8,57 (1H, t), 8,50 (1H, brs), 7,87 (2H, ABq), 7,75 (1H, d), 3,71 (1H, td), 3,40 (2H, d), 3,00 (2H, d), 2,80-2,90 (2H, m), 1,95-2,05 (5H, m), 1,50-1,90 (14H,m).
Eksempel 58
2-klor-5-(pipeirdto4-ylmetyls^ hydrokloridsalt
a) 2-klor-5-(4-[{14-dimetyletyI}oksykarto (tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid
Trifluoreddiksyreanhydrid (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-metylsulfinyl-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,53 g, eksempel 58a, WO 99/29661) i diklormetan (10 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer, avkjølt og konsentrert. Den resulterende resten ble oppløst i metanol (30 ml), hensatt i 1 time og deretter konsentrert. Den resulterende resten ble oppløst i aceton (10 ml) og kaliumkarbonat (0,60 g) og 4-iodmetylpiperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (0,94 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og konsentrert. Den resulterende resten ble oppløst i etylacetat, vasket to ganger med 10 % vekt/vekt KHS04-oppløsning, to ganger med mettet natriumhydrogerikarbonatoppløsning, en gang med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og dette ga en rest som ble renset ved silikagelkromatografi (ved eluering med 0-2 % etanol i diklormetan), hvilket ga undertittelforbindelsen (0,46 g).
MS (APCI+ve) 433/35 (M+H-BOC)+
<l>H NMR (CDCfe) 8 7,61 (1H, d), 7,25-7,31 (2H, m), 6,27 (1H, brt), 4,09 (2H, brd), 3,17 (2H, d), 2,86 (2H, d), 2,66 (2H, t), 2,01 (3H, s), 1,60-1,90 (15H, m), 1,45 (9H, s), 1,18 (2H,dq).
b) 2-klor-5-(piperidm^-ylmetylsulfanyl)-N-(tricyW^ benzamid, hydrokloridsalt
Saltsyre (4 N dioksan, 0,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-84-[{ 1,1-dimetyletyl} oksykarbonyl]piperidin-4-ylmetylsulfanyl)-N-(tircyklo[3.3.1.13,7} dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,235 g, eksempel 58a) i methanol (10 ml). Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert, deretter triturert med eter hvilket ga tittelforbindelsen (0,20 g).
MS (APCI+ve) 433/35 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) 5 8,76 (1H, brs), 8,48 (1H, brs), 8,35 (1H, t), 7,40 (2H, ABq), 7,28 (1H,
d), 3,24 (2H, d), 3,00 (2H, d); 2,92 (2H, d), 2,84 (2H, q), 1,94 (5H, brs), 1,751,82 (111, m), 1,65 (6H, q), 1,52 (611, s\ l,40(2H,q). Eksempel 59 2-klor-5-(piperiam-2-ylmetansulfonyI)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt m-klorperoksybenzosyre (0,19 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-(4-[{ 1,1-dimetyletyl }oksykarbonyl]pipeirdin-4-ylmetylsulfanyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyO-benzamid (0,165 g, eksempel 58a) i kloroform (10 ml). Etter 5 timer ble kalsiumhydroksyd (120 mg) tilsatt og 30 min senere ble saltene fjernet ved filtrering. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, deretter oppløst i metanol (10 ml) og saltsyre (1,0 ml av en 4 N oppløsning i dioksan) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ga konsentrering under redusert trykk tittelforbindelsen (0,075 g).
MS (APCI+ve) 465/67 (M+H)+
<l>HNMR (DMSO-d6) 5 8,70 (1H, brs), 8,55 (1H, t), 8,48 (111, brs), 7,95 (111, dd), 7,88 (1H, d), 7,82 (1H, d), 3,47 (2H, d), 3,21 (2H, d), 2,97 (2H, d), 2,89 (2H, d), 2,10-2,25 (1H, m), 1,95 (5H, brs), 1,40-1,80 (14H, m).
Eksempel 60
2-klor-5-(piperazin-l-karbonyl)-N-(tricyklo[3J.l.l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
a) 4-klor-N-(tricyklo[3J.l.l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-isoftalaminsyre
n-butyllitium (3 ml, 2 M heksaner) ble tilsatt ved -78°C til en oppløsning av 5-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (1,0 g, eksempel 23 a) i tetrahydrofuran (20 ml). Etter 10 min ble reaksjonsblandingen dekantert på tørr fast karbon-dioksyd og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med eter. De organiske stoffene ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket ga en rest som ble renset ved silikagel-kromatografi (ved eluering med iso-heksan/etylacetat 3:1 til 1:1 +1 % AcOH), og dette ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (0,45 g).
MS (APCI+ve) 348/350 (M+H)+
'H NMR (DMS0-d6) 813,33 (1H, s), 8,44 (1H, t), 7,94 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,63 (1H, d), 2,95 (2H, d),l,95 (3H, s), 1,63 (6H, q), 1,53 (6H, s).
b) 2-klor-5-(pip«i^m-l.karbonyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt
Etyldiisopropylamin (0,3 ml) ble tilsatt ved omgivelsestemperatur til en oppløsning v 4-Uor-N-(tricyklo[33.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)4softalaminsyre (0,15 g, eksempel 60a), piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (0,16 g) og PyBrOP (0,40 g) i N-metyl-pyrrolidinon (10 ml). Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med vann, to ganger med 10 % KHS04 oppløsning, to ganger med mettet NaHCCb oppløsning og en gang med saltoppløsning, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagel-kromatografi (ved eluering med etanol (0-5 %) i diklormetan), deretter gjenoppløst i metanol (10 ml) og behandlet med satsyre (4 N dioksan, 1 ml). Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og omkrystallisert fra iso-heksan/ propan-2-ol hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,10 g).
MS (APCI+ve) 416/418 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) 8 9,18 (1 H, t), 8,42 (1H, t), 7,59 (1 H, d), 7,47-7,52 (2H, m), 3,50-3,90 (4H, brs), 3,05-3,25 (4H, brs), 2,94 (2H, d), 1,95 (3H, s), 1,63 (6H, q), 1,52 (61-L s).
Følgende eksempler ble fremstilt på en analog måte.
Eksempel 61
2-klor-5<[l,4]diazepan-l-karbonyl)-N-(M^ hydrokloridsalt
MS (APCI+ve) 430/432 (M+H)+
<l>H NMR (DMSO-d6) 8 9,10 (2H, brs), 8,06 (1H, brs), 7,53 (1H, d), 7,45-7,48 (2H, m), 3,78 (2H, brs), 3,54 (2H, brs), 3,20-3,25 (4H, m), 2,97 (2H, d), 2,00 (2H, m), 1,05 (3H, s), 1,65 (6H, q), 1,55 (6H, s).
Eksempel 62
4-klor-N-l-(piperidin-4-yl)-N2-(tricyklo [3.3.1.13'] dec-l-ylmetyl)-isoftalamid, hydrokloridsalt
MS (APCI+ve) 430/432 (M+H)+
<!>H NMR (DMSO-d6) 8 8,66-8,76 (3H, m), 8,42 (1H, t), 7,89-7,93 (2H, m), 7,60 (1H, d), 4,01^,09 (1H, m), 3,29 (2H, d), 2,95-3,05 (4H, m), 1,95 (5H, brs), 1,47-1,82 (14H, m).
Eksempel 63
2-klor-5-(hydroksy-4-piperidinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
a) 2-klor-5-[4-[[{l,l-dimetyletyl}oksykarbonyl]piperi (tricyklo[33.1J<3,7>Jdec-l-ymietyl)-b€nzarnid
Til en oppløsning av 5-brom-2-ldor-N-(tricyklo[33.1.1<3>,<7>]d^-l-ylmetyl)-benzarnid (1,5 g, eksempel 23a) i vannfri tetrahydrofuran (50 ml) under en nitrogenatmosfære i ved - 78°C ble det dråpevis tilsatt N-butyllitiumoppløsning (2,5 M i heksaner, 3,4 ml). Blandingen ble omrørt i 10 min ved -78°C, deretter ble en oppløsning av 4-formyl-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (1,09 g Journal of Medicinal Chemistry, 1999,41(12), 2180-2190) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 30 min, deretter ble reaksjonen stoppet med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (100 ml). Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med iso-heksan:etylacetat / (2:1) deretter (1:2), deretter renset ytterligere ved HPLC ved eluering med en gradient av av 0-5 % etanol i diklormetan hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt skum (0,61 g).
MS (APCI+ve) 517 (M+H)+
<t>ø NMR (DMSO-d6) 8 8,28 (1H, t); 7,40 (1H, d), 7,33-7,27 (2H, m), 5,33 (1H, d), 4,34 (1 H, t), 3,93 (2H, bs), 2,93 (2H, d), 2,61 (2H, bs), 1,94 (3H, bs); 1,63 (6H, q); 1,53 (6H, d), 1,37 (9H, s); 1,34-1,23 (2H, m), 1,09 (2H, dt).
b) 2-klor-5-(hydroksy-4-piperidinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)benzamid, hydrokloridsalt
En oppløsning av 2-klor-5-[4-[[{ l,l-dimetyletyl}oksykarbonyl]-piperidinyl]-hydroksymetyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzanu (0,10 g, eksempel 63a) i metanol (3 ml) ble behandlet med 4 N saltsyreoppløsning i dioksan (1 ml). Etter 14 timer ble oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk og resten ble triturert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,062 g).
MS (APCI+ve) 417 (M+H-HC1)+
'H NMR (DMSO-d6) 8 8 JO (1H, bs); 8,29 (2H, bt); 7,44 (1H, d), 7,33 (2H, dt), 5,53 (1H,
d), 4,40 (1H, t), 3,23 (2H, bs); 2,93 (2H, d), 2,76 (2H, bd); 1,94 (3H, bs), 1,77-1,36 (1 H, m); 1,53 (6H, s). Eksempel 64 (iJ-l-klor-S-Chydorksy-S-piperidmylmetyO-N-CtricyklopJ.l.l^^dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt på en måte analogt med den i eksempel 63 ved anvendelse av 3-formyl-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester.
MS (APCI+ve) MW 417/419 (M+H)+
'H NMR (CD3OD) 5 8,41 (1H, t), 7,46 (1H, d), 7,41 (111, d), 7,39 (1H, s), 4,65 (0.5H, d), 4,50 (0,5H, d), 3,74 (0,5H, td); 3,66 (111, q); 3,57 (0,5H, t); 3,44 (0.5H, bd); 3,18 (0,5H, bd); 3,06 (2H, d), 2,86 (2H, qd); 2,10-1,87 (m, 2H); 1,98 (3H, bs), 1,77 (3H, d), 1,68 (3H, bd); 1,63 (6H, s), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,50-1,36 (m, 1H).
Eksempel 65
2-brom-5-piperazin-l-ylmetyl-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
a) 2-brom-5-brommeryl-N-(tricy^
Til en oppløsning av 2-brom-5-brommetylbenzosyre (6,1 g) i diklormetan (100 ml) ved
0°C ble det tilsatt dimetylformamid (0,2 ml) fulgt av oksalylklorid (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer og konsentrert under vakuum. Acylkloridet ble gjenoppløst i diklormetan (100 ml) og diisopropyletylamin (6 ml) fulgt av adamantanmetylamin (3,5 ml) ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 min, deretter skilt mellom dietyleter og 1 N vandig saltsyre. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råmaterialet ble renset ved omkrystallisering fra diklormetan/etylacetat/i-heksan og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (6,5 g) (prøve inneholdt noe av det tilsvarende benzylkloridet).
b) 2-brom-5-(4-[ {14-dimetyletyl)oksykarbonyy-piDerazin-l-yl)metyl-N~
(tricyklo[3J.l.l<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid
En blanding av 2-brom-5-brommetyl-N--(tircyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 65 a, 5,0 g), 1-tertbutyloksykarbonylpiperazin (2,3 g), kaliumkarbonat, (3,2 g), kaliumiodid (0,30 g) og aceton (75 ml) ble tilbakeløpskokt i mørket i 14 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, skilt mellom etylacetat og vann, deretter vasket med saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Omkrystallisering fra etylacetat:isoheksan ga undertittelforbindelsen som fargeløst fast stoff (4,7 g).
MS (APCI+ve) MW 546 (M+H)+
c) 2-brom-5-piperazin-l-ylmetyl-N-(tricyklo [33.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
2-brom-5-(4-[ { 1,1-dimetyletyl} oksykarbonylj-piperazin-1 -yl)metyl-N-(tricyklo[3.3.1.1<3r7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 65b, 0,40 g) ble gjenoppløst i metanol (15 ml) og 4 N HC1 i dioksan (3 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det resulterende faste stoffet ble triturert med eter hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,23
g)<.>
MS (APCI+ve) MW 447 (M+H)+
<l>H NMR (DMS0-d6) 8 9,53 (1H, s, br); 8,31 (1H, t); 7,72 (1H, d), 7,60 (1H, m), 4,33 (1H, m), 3,50-3,00 (4H, m); 3,50-3,40 (1H, m); 2,94 (2H, d); 1,94 (3H, bs); 1,71-1,58 (6H, m); 1,54 (6H, bs).
Eksempel 66
2-klor-5-[2-(l-piperazinyl)etyl]-N-(tricyklo[3JJJ3,7]dec-l-ylmetyl)-benzainid, hydrokloridsalt
a) 2-klor-5-(2-hydroksyetyl)-N-(tricykto^^
En oppløsning av 5-brom-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (3,0 g,
eksempel 23a) i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av metyllitium (1,4 M i dietyleter, 4,9 ml) ble tilsatt i løpet av 2 min. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 10 min, deretter ble en oppløsning av tert-butyllitium (1,7 M i pentan, 9,3 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved - 78°C i ytterligere 10 min, deretter ble etylenoksyd (1,0 ml) tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved -78°C i 30 min, ble deretter oppvarmet til 0°C og omrørt i ytterligere 6 timer. Reaksjonen ble deretter stoppet med mettet vandig ammonium-kloridoppløsning (70 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi over silikagel ved eluering med diklormetanietanol (98:2) og dette ga undertittelforbindelsen som et blekgult fast stoff (0,89 g).
MS (APCI+ve) 348 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,27 81 h, t), 7,36 (1 H, d), 7,28-7,23 (2H, m); 4,65 (1H, t); 3,60 82H, q); 2,92 (2H, d), 2,73 (2H, t); 1,94 (3H, bs); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, d).
b) 2-klor-5-(2K)ksoetyl)-N-(tricyklo[33.1.13,7]dec-l-ylmetyl) benzamid
Til en oppløsning av 2-klor-5-(2-hydorksyetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-rylmetyl)"
benzamid (1,07 g, eksempel 66a) i vannfri dikloremtan (20 ml) ble Dess-Martin-Periodionanreagens (1,95 g) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Natriumtiosulfat (3,43 g) oppløst i vandig natriumbikarbonatoppløsning (28 ml 9 og tilsatt til reaksjonsblandingen. Dietyleter (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 min. Lagene ble skilt og det organiske laget ble vasket med vann og deretter salt-oppløsning. De organiske ekstraktene ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og dette ga undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (1,06 g).
MS (APCI+ve) 346 (M+H)<+>
lU NMR (DMSO-d6) 89,69 (1H, s), 8,32 (1H, t), 7,45 (1H, d); 7,30-7,24 (2H, m); 3,84 (2H, s); 2,92 (2H, d); 1,94 (3H, bs); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, d).
c) 2-Hor-5-[2-(l-piperazmyl)etyU^ benzamid, hydrokloridsalt
Til en oppløsning av 2-klor-5-(2-oksoetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,101 g, eksempel 66b) i vannfri 1,2-dikloretan (5 ml) ble det tilsatt 1-piperazinkarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,108 g) og deretter natriumtriacetoksyborhydrid (0,086 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Vann (10 ml) og diklormetan (10 ml) ble tilsatt og lagene ble skilt. Det organiske ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 etanol i diklormetan, deretter ved kromatografi over silikagel ved eluering med etylacetat. Det oppnådde hvite pulveret ble oppløst i metanol (5 ml) og en oppløsning av saltsyre i dioksan (4 N, 1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidler ble deretter fjernet under redusert trykk og det oppnådde produktet ble triturert med dietyleter og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,047 g).
MS (APCI+ve) 416 (M+H)<+>
<!>HNMR (CD3OD) 8 8,42 (1H, t), 7,46 (1H, d); 7,41-7,38 (2H, m); 3,63-3,49 (8H, m);
3,48-3,45 (2H, m); 3,19-3,14 (2H, m), 3,06 (2H, s); 1,99 (3H, bs); 1,73 (6H, q); 1,63 (6H,d).
Eksempel 67
2-klor-5-[2-(2T5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etyl]-(tricyklo[33.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 66c fra 2-klor-5-(2-oksoetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,094 g, eksempel 66b), 2,5-diazabicyklo [2.2.1 ]heptan-2-karboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,108 g), natriumtriacetoksyborhydrid (0,081 g) og 1,2-dikloretan (2 ml). Etter opparbeidelse ble resten renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 % etanol i diklormetan. Det oppnådde hvite
s pulver ble oppløst i metanol (2 ml) og en oppløsning av saltsyre i dioksan (4 N, 1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidler ble deretter fjernet under redusert trykk og det oppnådde produkt ble triturert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,067 g).
MS (APCI+ve) 428 (M+H)<+>
lH NMR (CD3OD) 6 7,49-7,40 (3ft m), 4,64 (2H, d), 3,92 (2H, d); 3,77-3,48 (4H, m), 3,18 (2H, t), 3,08 (2H, s), 2,61 (1H, bd); 2,28 (1H, bd); 2,00 (3H, bs); 1,75 (6H, q); 1,64 (6H, d).
Eksempel 68
5-[2-(4-ainino-I-piperidinyl)etyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.137]dec-l-ylmeryl)-benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 66c fra 2-klor-5-(2-oksoetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,094 g, eksempel 66b), 4-piperidinylkarbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,109 g), natriumtriacetoksyborhydrid (0,081 g) og 1,2-dikloretan (2 ml). Etter opparbeidelse ble resten renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 % etanol i diklormetan. Det oppnådde hvite pulveret ble oppløst i metanol (2 ml) og en oppløsning av saltsyre i dioksan (4 N, 1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og det oppnådde produkt ble triturert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,065 g).
MS (APCI+ve) 430 (M+H)<+>
<t>ø NMR (CD3OD) 8 8,43 (1H, t); 7,49-7,38 (3H, m); 3,78 (2H, bd); 3,64-3,4 (2H, m), 3,41-3,35 (2H, m), 3,23-3,14 (3H, m), 3,08 (2H, s); 2,33-2,29 (2H, m); 2,13-2,04 (2H, m), 2,00 (3H, bs), 1,75 (6H, q); 1,64 (6H, d).
Eksempel 69
2-klor-5-[2-(3-piperidmylammo)etyl]-N-(to^ dihydrokloridsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 66c fra 2-klor-5-(2-oksoetyl)-N-(tricyklo[33.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-ben2amid (0,094 g, eksempel 66b), 3-amino-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,109 g), natriumtriacetoksyborhydrid (0,081
g) og 1,2-dikloretan (2 ml). Etter opparbeidelse ble resten renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 % etanol i diklormetan. Det oppnådde hvite pulveret ble oppløst i
metanol (2 ml) og en oppløsning av saltsyre i dioksan (4 N, 1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidler ble deretter fjernet under redusert trykk og det oppnådde produkt ble triturert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,065 g).
MS (APCI+ve) 430 (M+H)<+>
*H NMR (CD3OD) 6 7,49-7,46 (1H, m); 7,42-7,38 (2H, m), 3,76 (1H, bd); 3,64-3,54 (1H, m); 3,44-3,34 (3H, m); 3,19-2,98 (4H, m); 3,08 (2H, s); 2,34 (1H, bd); 2,18-2,12 (IH, m); 2,00 (3H, bs); 1,89-1,78 (2H, m), 1,74 (6H, q); 1,64 (6H, d). Eksempel 70 5-[2-(3-amino-l-piperidinyl)etyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 66c fra 2-klor-5(2-oksoetyl)-N-(Mcyldo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,094 g, eksempel 66b), 3-piperidinylkarbaminsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,109 g), natriumtriacetoksyborhydrid (0,081 g) og 1,2-dikloretan (2 ml). Etter opparbeidelse ble resten renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 % etanol i diklormetan, deretter ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-2 % etanol i diklormetan. Det oppnådde hvite pulver ble oppløst i metanol (2 ml) og en oppløsning av saltsyre i dioksan (4 N, 1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidler ble fjernet under redusert trykk og det oppnådde produkt ble triturert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
NJS (APCI+ve) 430 (M+l 1)+
<*>H NMR (CD3OD) 6 7,49-7,46 (1H, m); 7,42-7,39 (2H, m); 3,80-3,67 (3H, m); 3,46 (2H, t); 3,19 (2H, t); 3,08 (2H, s); 3,09-3,04 (1H, m), 2,14 (1H, bt); 2,00 (3a bs), 1,74 (6H, q); 1,77-1,68 (2H,m); 1,64 (6H,d). Eksempel 71 2-klor-5-[2-(3-pyrroUdmylammo)etyl]-N-(tri^ benzamid, dihydrokloridsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 66c fra 2-klor-5-(2-oksoetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]d^-l-ylmet<y>l)-beiizamid (0,094 g, eksempel 66b), 3-amino-l-pyrrolidinkarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,101 g) natriumtriacetoksyborhydrid (0,081 g) og 1,2-dikloretan (2 ml). Etter opparbeidelse ble resten renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 % etanol i diklormetan. Det oppnådde blekt orangefargede pulveret ble oppløst i metanol (2 ml) og en oppløsning av saltsyre i dioksan (4 N, 1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidler ble deretter fjernet under redusert trykk og det oppnådde produkt ble triturert med dietyleter og dette ga tittelforbindelsen som et blekt orangefarget pulver (0,033 g).
MS (APCI+ve) 416 (M+H)<+>
'H NMR (CD3OD) 8 7,46-7,39 (3H, m); 4,1 (1H, bs); 3,78-3,71 (1H, m), 3,69-3,57 (2H, m); 3,43-3,32 (4H, m), 3,13 (2H, bt); 3,06 (2H, s), 2,62-2,51 (1H, m), 2,38-2,29 (1H, m), 1,98 (3H, s); 1,73 (6H, q); 1,63 (6H, s).
Eksempel 72
5-[2-[(3R)-3-ainmopyiTOUd^^ benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 66c fra 2-klor-5-oksoetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,094 g, eksempel 66b), (3R)-pyrroUdmylkarbaminsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,101 g), natriumtriacetoksyborhydrid (0,081 g) og 1,2-dikloretan (2 ml). Etter opparbeidelse ble resten renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 % etanol i diklormetan. Det oppnådde hvite pulver ble oppløst i metanol (2 ml) og en oppløsning av saltsyre i dioksan (4 N, 1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidler ble deretter fjernet under redusert trykk og det oppnådde produktet ble triturert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,060 g).
MS (APCI+ve) 416 (M+H)<+>
!H NMR (CD3OD) 8 7,49-7,41 (3H, m); 4,86 (1H, bs); 4,05-3,80 (2H, m); 3,58 (4H, bs), 3,17 (2H, t), 3,08 (2H, s), 2,66 (1H, bs), 2,28 81H, bs); 2,00 (3H, s), 1,74 (6H, q); 1,64 (6H, s).
Eksempel 73
2-klor-5-[2-[2-(bydroksymeryl)-l^ ylmetyO-benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 66c fra 2-klor-5-(2-oksoetyl)-N-(tricyklo[33.1.1<3>,<7>]dec-l-ymietyl)-benzamid (0,094, eksempel 66b), 3-(hydroksymetyl)l-piperazinkarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,117 g), naMumtriaceotksyborhydrid (0,081
g) og 1,2-dikloretan (2 ml). Etter opparbeidelse ble resten renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 % etanol i diklormetan, deretter kromatografi ved eluering med
etylacetat, deretter etylacetat:etanol (95:5). Det oppnådde hvite pulveret ble oppløst i metanol (2 ml) og en oppløsning av saltsyre i dioksan (4 N, 1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidler ble deretter fjernet under redusert trykk og det oppnådde produktet ble triturert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,016 g).
MS (APCI+ve) 446 (M+H)<+>
<!>H NMR (CD3OD) S 8,43 (1H, t), 7,48-7,40 (3H, m), 4,14 (111, bd), 3,93 (1H, bd), 3,81-3,76 (2H, m), 3,74-3,58 (511, m), 3,57-3,45 (2H, m), 3,28-3,19 (1H, m), 3,17-3,11 (1H, m); 3,07 (2H, s), 1,99 (311, bs); 1,73 (6H, q); 1,64 (6H, s).
Eksempel 74
2-klor-5-(heksahydr(HlH-l,4-diazepm^^ benzylamid, hydrokloridsalt
a) 4-[4-klor-3-[[(2-tricyldo[3J.l.l3,7]dec-l-yletyl)ammo]karrH) heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester
En oppløsning av 4-(3-karboksy-4-klorfenyl)heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-karboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester (0,075 g, eksempel 5b) og l,r-karbonyldiimidazol (0,034 g) i dimetylformamid (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]decan-l-etanamin, hydrokloridsalt (0,045 g) og N,N-diisopropyletylamin (0,037 ml) ble deretter tilsatt og omrøring fortsatt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Etylacetatlagene ble kombinert og vasket med 2 N saltsyre, 10 % vandig natriumhydroksyd og saltoppløsning, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med 20 % etylacetat i iso-heksan ga undertittelforbindelsen som en gul olje (0,053 g).
MS (APCI+ve) 460/462 (MtBu)"
b) 2-klor-5-(heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl)-N-(2-tricyklo[3J.l.l<37>]dec-l-letyO-benzamid, hydrokloridsalt
4-[4-klor-3-[[(2-tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-yletyl)amino]karbonyl]fenyl]heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,053 g, eksempel 74a) ble oppløst i metanol (5 ml) og saltsyre (0,5 ml fra en 4 N oppløsning i dioksan) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ble blandingen inndampet til <3>/4 opprinnelig volum under redusert trykk. Dietyleter ble gradvis tilsatt tilsatt til oppløsningen og det resulterende bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket i vakuum og dette ga tittelforbindelsen som et kremfarget fast stoff (0,017 g).
MS (APCI+ve) 416/418 (M-HC1)+
<l>H NMR (DMSOdo) 6 9,07 (2H, bs); 8,18 (1H, t), 7,22 (1H, d), 6,80 81H, dd); 6,71 (1H, d), 3,70 (2H, m), 3,50 (2H, t), 3,25-3,17 (4H, m), 3,07 (2H, m), 2,09-2,06 (2H, m); 1,93 (3H, bs), 1,68 (3H, d), 1,61 (3H, d), Ul (6H, s), 1,34-13 (2H, m).
Eksempel 75
(+/-)-5-(3-airmio-l-pyiToUdinyl)-2-klor-N-(24ricyklo[33.1.1<37>]dec-l-yletyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 74 ovenfor ved bruk av (+/-)-2-klor-5-[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]arnino]-l-pyrrolidinyl]-benzosyre (0,090 g), 1,1-karbonyldiimidazol (0,043 g), -(tricyklo[33.1.13,7]decan-l-etananiin, hydrokloridsalt (0,057 g), N,N-diisopropyletylamin (0,046 ml) og dimetylformamid (3 ml). Denne forbindelsen ble behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (0,5 ml) og metanol (5 ml) hvilket ga tittelforbindelsen (0,025 g).
MS (APCI+ve) 402/404 (M-HC1)+
'H NMR (DMSO-d6) b 8,24 (311, bs), 8,18 (1H, t), 7,24 81H, d), 6,60 (1H, dd), 6,49 (1H, d), 3,93 (1H, m), 3,54-3,37 (2H, m), 3,31-3,17 (4H, m), 2,37-2,28 (1H, m), 2,07 (1H, m), 1,93 (3H, bs); 1,68 83H, d), 1,61 (3H, d), 1,51 (6H, s), 1,34-1,28 (2H, m).
Eksempel 76
2-klor-5-(4-piperidmylkarbonyl)-N-(tricyklo[^ hydrokloridsalt
a) 4-[4-klor-3-[[(tricyklo[3J.l.l3,7]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyllbenzoyl]-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylster
Til dimetylsulfoksyd (0,155 ml) i vannfri diklormetan (11 ml) ved -78°C ble det tilsatt oksalylklorid (0,086 ml) og blandingen ble omrørt i 5 min ved -78°C. En oppløsning av 4-[[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]hydroksymetyl]" 1-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,47 g, eksempel 64) i vannfri diklormetan (3 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 15 min ved -78°C. Trietylarnin (0,633 ml) ble deretter tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 45 min ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt på vann og lagene separert. Det organiske ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 % etanol i diklormetan og dette ga undertittelforbindelsen som et hvitt skum (0,31 g).
MS (APCI+ve) 15 (M+H)+
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,46 (1H, t), 8,06-8,01 (1H, m); 7,95-7,92 (1H, m); 7,70-7,65 (1H, m), 3,97 (2H, bd), 3,72-3,61 (lh, m), 2,97 82H, t), 2,92 82H, bs); 1,96 83H, bs), 1,77 (2H, d); 1,65 (6H, q); 1,55 (6H, s), 1,41 (9H, s), 1,48-1,33 (2H, m). b) 2-klor-5-(4-pipeirdm<y>lkarbon<y>l)-N-(tric<y>klo[33.1.13'<7>]dec-l-ylmetyl)
benzamid, hydrokloridsalt
En oppløsning av 4-[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec- l-ylmetyl)amino]karbonyl] benzoyl]-1-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,07 g, eksempel 76 a) i metanol (3 ml) ble behandlet med 4 N saltsyreoppløsning i dioksan (1 ml). Etter 14 timer ble oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk og resten ble triturert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,025 g).
MS (APCI+ve) 415 (M+H-HC1)+
'HNMR (DMSO-d6) S 8,90 (1H, bs); 8,64 (1H, bs); 8,46 (1H, t); 8,03 (111,d), 7,95 (1H, s), 7,69 (1H, d), 3,81 (1H, t), 3,24-3,18 (2H, m), 3,09-2,99 (2H, m), 2,96 (2H, d), 2,01 (2H, dd), 1,95 (3H, s), 1,79 (211, t), 1,64 (6H, q), 1,45 (6H, s).
Eksempel 77
2-klor-5-[l-hydroksy-l-(4-pipeirdinyl)etyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
a) 4-[l-[4-klor-3-[[(tricyklo[33.1.13'7]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]-l-hydroksyetyl]-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyIester
Til metylmagnesiumbromid (3 M oppløsning i dietyleter, 0,225 ml) i vannfri dietyleter (7 ml) under en nitrogenatmosfære ble det langsomt tilsatt 4-[4-klor-3
[ [(tricyklo[3.3.1.1<3>,<T>] dec-1 -ylmetyl)ammo]karbonyl]benzoyl]-l-piperiduikarbo 1,1-dimetyletylester (0,23 g, eksempel 76a) i vannfri dietyleter (7 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, deretter helt på knust is. En opp-løsning av 10 % vandig kaliumhydrogensulfat ble tilsatt mens oppløsningens pH verdi ble holdt >4. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i metanol (3 ml) og saltsyre (4 N oppløsning i dioksan, 2 ml) og omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidler ble deretter fjernet under redusert trykk og produktet (0,11 g) ble gjenoppløst i diklormetan (3 ml). Trietylarnin (0,066 ml) ble tilsatt fulgt av di-tert-butyl-dikarbonat (0,055 g) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og lagene ble skilt. Det organiske ekstraktet ble tørket over vannfritt
magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved HPLC ved eluering med en gradient av O-S % etanol i diklormetan, deretter ved RPHPLC ved eluering med en gradient av 75-5 % av 0,1 % vandig ammoniumacetat i acetonitril og dette ga undertittelforbindelsen som et hvitt skum (0,06 g).
MS (APCI+ve) 431 (M+H-BOC)<+>
b) 2-klor-5-[l-hydroksy-l-(4-piperidinyl)etyl]-N-(tricyklo[3J.l.l<3>'<7>Idec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Til en oppløsning av 4-[l-E4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)amino] karbonyl]fenyl]-l-hydroksyetyl]-l-piperidirutarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,07 g, eksempel 77a) i metanol (3 ml) ble det tilsatt 4 N saltsyreoppløsning i dioksan (1 ml). Etter 14 timer ble oppløsiungsmidlene fjernet under redusert trykk og resten ble triturert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,038 g).
MS (APCI+ve) 431 (M+H-HC1)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,78 (1H, bs); 8,28 (1H, t); 7,44-7,40 (3H, m); 5,21 (1H, s); 3,25 (1H,
d), 3,16 (1H, d); 2,98-2,89 (2H, m), 2,79-2,67 (2H, m); 1,94 (3H, bs); 1,84-1,75 (2H, m); 1,63 (6H, q); 1,53 (6H, s), 1,42 (3H, s), 1,53-1,31 (3H, m). Eksempel 78 2-Uor-5-[2-(l-piperazinyl)etoksy)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved anvendelse av 2-klor-5-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 12a) og 4-(2-hydroksyetyl)-i-piperazinkarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester.
MS (APCI+ve) 432 (M+H)+
'H NMR (CD3OD) 8 8,40 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,14-7,06 (2H, m), 4,45 (2H, t), 3,763,58 (10H, m), 3,07-3,03 (2H, m), 1,98 (3H, s), 1,77 (3H, d); 1,69 (3H, d), 1,62 (6H, s).
Eksempel 79
2-klor-5-[2-(4-pipeirdmyl)etoksy)-N-(^ hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved anvendelse av 2-klor-5-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzarnid (eksempel 12a) og 4-(2-hydroksyetyl)-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1 -dimetyletylester.
MS (APCI+ve) 431 (M+H)+
<!>HNMR (DMSO-d6) 8 8,75 (1H, brs); 8,49 (1H, brs); 8,27 (1H, t), 7,37 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 4,03 (2H, t), 3,22 (2H, d), 2,92 (2H, d); 2,82 (2H, t), 1,94 (3H, s), 1,82 (2H,
d), 1,79-1,70 (1H, m), 1,69-1,64 (5H, m); 1,59 (3H, d), 1,53 (6H, s), 1,431,30 (2H, m). Eksempel 80 2-klor-5-[2-(4-pipeirdmyloksy)etoksy)-N-(tricyklo[3.3.1.1<37>]dec-l-ylmetyl)berizarni hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved anvendelse av 2-klor 5-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 12a) og4-(2-hydroksyetoksy)l-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester.
MS (APCI+ve) 447 (M+H)+
'H NMR (CD3OD) 8 8,39 (1H, brt); 7,38-7,33 (1H, m); 7,06-6,98 (2H, m); 4,22-4,16 (2H, m); 3,88-3,82 (2H, m); 3,80-3,71 81H, m), 3,36-3,24 (2H, m), 3,16-3,04 (4H, m); 1,99 (3H, s); 2,08-1,86 (4H, m), 1,78 (3H, d), 1,69 (3H, d), 1,62 (6H, s).
Eksempel 81
2-klor-5-[2-[2-(l-piperazmyl)etoltsy]etolKy]-N-(tricyklo[33.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-beozamid, hydrokloridsalt
Fremstilt som beskrevet i eksempel 12b ved anvendelse av 2-klor-S-hydroksy-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,20 g, eksempel 12a) og 4-[2-(2-hydroksyetolcsy)etyl]-l-piperazinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,26 g).
NIS (APCI+ve) 476 (M+H)+
<l>H NMR (CD3OD) 8 7,7 /1H, dd), 7,04-7,01 (2H, m), 4,25^,18 (2H, m), 3,94 (2H, t); 3,91-3,87 (2H, m), 3,80-3,43 (10H, m), 3,06 (2H, s), 1,99 (3H, s), 1,75 (3H, d); 1,67 (3H, d), 1,62 (6H, s).
Eksempel 82
2-klor-5-[(5,6^1mydro-l(4H)-pyri^ benzamid
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 fra 5-brommetyl-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)- (eksempel 8b) og 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin.
MS (APCI+ve) 400/402 (M+H)<+>
<J>H NMR (CDCI3) 8 7,84 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,29 (1H, dd); 6,51 (1H, t); 4,39 (2H, s), 3,40-3,10 (3H, m), 3,17 82H, d), 3,14 (1H, t), 2,01 (3H, s), 1,91 (q, 2H); 1,74 (3H, d), 1,64 (3H, d), 1,59 (6H, bs).
Eksempel 83
2-Wor-5-[[4-(2-hydroksyetyO ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
a) 2-klor-5-[(4-okso-l-piperidinyl)me^ benzamid
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8c fra 5-brommetyl-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 8b) og 4-piperidinon.
NIS (APCI+ve) 456/458 (M+H)+
b) 2-klor-5-[[4-[(2-hydroksyetyl)arnino]-l-piperidinyl] metyl]-N-(tricyklo[33.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Til en oppløsning av 2-klor-5-[(4-okso-l-piperidinyl)metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1<3l7>]decl-ylmetyl)-benzamid (0,150 g, eksempel 83 a) i metanol (3 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt etanolamin (0,11 ml) og natriumcyanoborhydrid (0,068 g). pH-verdien ble justert til 6 ved tilsetning av en 4 N oppløsning av hydrogenklorid i dioksan og reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre inntil gassutvikling opphørte. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble skilt mellom etylacetat og vann. Det vandige laget ble gjort basisk med 5 % vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. De organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Råmaterialet ble renset på silikagel (5 % 7 N ammoniakk i metanol/ 95 % diklormetan) og dette ga et hvitt skum som ble oppløst i eter/metanol og behandlet med en 4 N oppløsning av hydrogenklorid i dioksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,135
g)<.>
MS (APCI+ve) 460/462 (M+H)+
<*>H NMR (CD3OD) 5 8,47 (1H, t), 7,67 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 4,39 (2H, s), 3,81 (2H, t), 3,62 (2H, bd); 3,52 (111, t), 3,23-3,10 (4H, m); 3,09 (2H, d), 2,39 (2H, d), 2,07 (2H, q); 1,99 (s, 3H); 1,77 (3H, d), 1,70 (3H, d), 1,64 (6H, d). Eksempel 84 2-klor-5-[[4-hydroksy-4-[[(l-metyletyl)ammo]metyl]-l-piperidinyl]metyl]'N (tricvklof33.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid
a) 2-klor-5-(l-oksa-6-azaspiro[2^]okt-6-ylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid
Til dimetylsulfoksyd (2 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (0,033 g, 60 % i olje) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 5 min ved denne temperaturen og en oppløsning av trimetylsulfoksomumiodid (0,178 g) i dimetylsulfoksyd (2 ml) ble tilsatt. Etter 30 min ble 2-klor-5-[(4-okso-l-piperidinyl)metyl]-N-(tricyklo[3.3.1. l<3>'<7>]dec-lylmetyl)-benzamid (0,28 g, eksempel 83a) i dimetylsulfoksyd (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer før reaksjonen ble stoppet med is/vann (20 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, de kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Råmaterialet ble renset på silikagel ved eluering med etylacetat hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt skum (0,25 g).
MS (APCI+ve) 429/431 (M+H)+
*H NMR (CDQO 8 7,68 (1H, s), 7,40-7,30 (2H, m), 6,27 (1H, t), 3,54 (2H, s), 3,18 (2H, d), 2,70-2,50 (6H, m), 2,00 (s, 3H), 1,90-1,75 (2H, m), 1,74 (3H, d), 1,66 (3H, d); 1,59 (6H, bs), 1,80-1,50 (m, 2H).
b) 2-klor-5-[[4-hydroksy-4-[[(l-metyte (tricyklo[33Xl<3>'<7>ldec-l-ylmetyl)-benzamid
I et forseglet rør ble 2-klor-5-(l-oksa-6-azaspiro[2.5]okt-6-ylmetyl)-N-(tricyklo[33.1.13l7]d^-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 84a, 0,15 g) oppløst i en blanding av etanol (4 ml) og di-isoporpylarnin (1 ml) og oppvarmet ved 65°C i 14 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten renset på silikagel (5 % 7 N ammoniakk i metanol/95 % diklormetan) hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,115 g).
NIS (APCI+ve) 488/490 (M+H)+
<J>H NMR (CD3OD) 8 7,45-7,35 (3H, m); 3,55 (2H, s), 3,06 (2H, s); 2,76 (1H, q);,2,702,55 (2H, m); 2,54 (2H, s), 2,50-2,35 (2H, m), 1,99 (s, 3H); 1,77 (3H, d), 1,70 (3H, d), 1,63 (10H, bs); 1,07 (m, 2H).
Eksempel 85
2-klor-5-[(l,23,6-tetrahydro-3-pyridinyl)metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Til pyridin (6 ml) ved 0°C ble det foretatt porsjonsvis tUsetning av Utiumaluminiumhydrid (0,24 g). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Litiumiodid (0,220 g) og pyridin (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time. 5-brorrmietyl-2-ldor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,30 g, eksempel 8b) i tørr pyridin (2 ml) ble tilsatt til oppløsningen ved romtemperatur. Etter 2 timer ble det ved 0°C foretatt bråtilsetning til blandingen av en kald 15 % vandig oppløsning av eddiksyre, omrøring ble foretatt i 1 time og blandingen konsentrert under vakuum. Resten ble opptatt i 1 N natriumhydroksyd, ekstrahert med diklormetan og de organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat. Råmaterialet ble renset på silikagel (2 til 10 % 7 N ammoniakk i metanol/diklormetan) og deretter behandlet med en 4 N oppløsning av hydrogenklorid i dioksan og metanol hvilket ga tittelforbindelsen (0,20 g).
NIS (APCI+ve) 399/401 (M+H)<+>
<!>H NMR (CD3OD) 6 8,42 (1H, t); 7,43 (1H, dd); 7,32 (1H, dd); 7,30 (d, 1H), 5,89 (1H,
d); 5,80 (1H, d), 3,64 (2H, s), 3,40-3,30 (1H, m); 3,06 (411, d); 1,99 (s, 3H), 1,78 (3H, d), 1,68 (3H, d), 1,63 (6H, d). Eksempel 86 2-klor-5-(3-piperidm<y>lmet<y>l)-N-(tric<y>klo[3J.l.l3'<7]>dec-l-ylmet<y>l)-benzarnid, acetatsalt
a) 2-klor-5-[3-pipeirdmylmetyl)-N-(^ acetatsalt
Til pyridin (12 ml) ved 0°C ble det foretatt porsjonsvis tilsetning av litiumaluminiumhydrid (0,46 g). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Litiumiodid (0,44 g) og pyridin (5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time. Oppløsningen ble avkjølt til -10°C og 5-brommetyl-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 8b, 0,5 g) i tørr pyridin (5 ml) ble tilsatt. Etter 1 time ble det ved -10 grader foretatt bråtilsetning til blandingen av kaldt vann, og deretter tilsetning av 1 N natriumhydroksyd. Oppløsningen ble omrørt i 1 time og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble opptatt i vann, ekstrahert med diklormetan og de organiske lagene tørket over magnesiumsulfat. Råmaterialet ble renset på silikagel (etylacetat:i-heksan/4:1) og dette ga undertittelforbindelsen som et hvitt skum (0,355 g).
b) 2-klor-5-(3-pipeirdmylmetyl)-N-(tricyUo[33.1J3'7]dec4-ylmetyl)benzamid, acetatsalt
2-klor-5-(3-pyridinylmetyl)-N-(tricyklo[33.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzam eksempel 86a) ble oppløst i metanol og behandlet med en 4 N oppløsning av hydrogenklorid i dioksan. Hydrokloridsaltet ble isolert og hydrogenert i etanol over platinaoksyd fulgt av prosedyren beskrevet i eksempel 51 til oppnåelse av tittelforbindelsen som acetatsaltet etter rensing ved reversfase-HPLC (0,1 % vandig ammoniumacetat/ acetonitril) (0,053 g).
MS (APCI+ve) 401/403 (M+H)<+>
<l>H NMR (CD3OD) 8 7,42 (1H, d); 7,31-7,25 (211, m), 3,38-3,28 (1H, m), 3,28-3,18 (1H, 2m); 3,07 (2H, s); 2,86 (1H, dø; 2,72-2,61 (1H, m), 2,65 (1H, d); 2,13-2,05 (1H, m), 2,01 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,90-1,85 (1H, m), 1,85-1,60 (2H, m); 1,80 (3H, d); 1,71 83H, d), 1,64 (6H,d), l,29(lH,qd).
Eksempel 87
2-brom-5-[[4-[(2-hydroksyetyl)arnino]-l-piperidinyl]metyl]-N-(tricyklo[3J.l.l<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Fremstilt ifølge prosedyrene beskrevet i eksempel 83a og 83b fra 2-brom-5-brommetyl-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 65a), 4-piperidon og etanolamin.
MS (APCI+ve) MW 505/506 (M+H)<+>
<J>H NMR (CDCI3) 8 7,53 (1H, d); 7,52 (111, d), 7,26 (1H, dd); 6,05 (1H, t); 3,65 (2H, t); 3,46 (2H, s), 3,17 82H, d), 2,82 (2H, t); 2,60-2,45 (1H, m), 2,20-1,95 (7H, m); 1,95-1,82 (2H, bd); 1,75 (3H, d), 1,66 (3H, s), 1,61 (6H, d), 1,50-1,35 (2H, qd).
Eksempel 88
2-klor-5-[(E)-3-piperidinylidenmetyl]-N-(tricyklo[33.1.13,,]dec-l-ylmetyl)-benzamid
a) 2-klor-5-[(E)-(5,6-dihydro-3(4H)-pyridinyliden)metyl]-N-(tricyklo[33.1J37]dec-l-ylmeryl)-benzamid
2-klor-5-formyl-N-(tricyklo[33.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,152 g, eksempel 31a) og 2,3,4,5-tetrahydropyridintrimer (Org. Synth., 1977, vol 56,118-122,0,038 g) ble oppløst i metanol (3 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk og deretter renset ved HPLC ved eluering med en gradient av 0-5 % etanol i diklormetan hvilket ga undertittelforbindelsen som et hvitt skum (0,046 g).
MS (APCI+ve) 397 (M+H)<+>
'H NMR (CD3OD) 8 7,98 (1H, s); 7,51 (3H, s), 6,83 81H, s), 3,66-3,63 (2H, m), 3,07 (2H, s), 2,78-2,73 82H, m), 1,99 (3H, bs); 1,73 (6H, q); 1,77-1,69 (2H, m), 1,64 (6H, s).
b) 2-klor-5-[(E)-3-piperidmylidenmetyl]-N-(tricyklo[3JJJ3'7]de benzamid
Natriumborhydrid (0,009 g) i metanol (0,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-[(E)-(5,6-dmydro-3(4H)-pyria^nyliden)metyl]-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,046 g, eksempel 88a) i metanol (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer under en atmosfære av nitrogen ved romtemperatur. Konsentrert saltsyre (0,01 ml) ble tilsatt og blandingen ble inndampet under redusert trykk. En vandig oppløsning av natriumhydroksyd (2 M, 2 ml) ble tilsatt for å gjøre resten basisk på nytt fulgt av vann (10 ml) og diklormetan (10 ml). Lagene ble skilt og det vandige laget ekstrahert ytterligere med diklormetan (2 x 10 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,024 g).
MS (APCI+ve) 399 (M+H)<+>
<!>HNMR (CD3OD) 8 7,43 (1H, d), 7,29-7,26 (2H, m), 6,38 (1H, s), 3,45 (2H, s), 3,07 (211, s), 2,96 (2H, t); 2,55 (2H, t), 2,00 (3H bs), 1,75 (6H, q); 1,81-1,64 (2H, m), 1,64 (6H, s).
Farmakologisk analyse
Visse forbindelser slik som benzoylbenzoyladenosintrifosfat (bbATP) er kjent for å være agonister av P2X7-reseptoren, som fremkaller dannelse av porer i plasmamembranen (Drug Development Research (1996) 37(3), side 126). Når reseptoren aktiveres ved anvendelse av bbATP i nærvær av etidiumbromid (en fluorescerende DNA-probe) blir det følgelig observert en økning i fluorescensen til intracellulært DNA-bundet etidiumbromid. Økningen i fluorescens kan benyttes som et mål for P2X7 reseptoraktivering og derfor til å kvantifisere effekten til en forbindelse på p2X7 reseptoren.
På denne måten ble hver av tittelforbindelsene i eksemplene 1-88 testet for antagonist-aktivitet ved P2X7 reseptoren. Testen ble således utført i 96-brønners flatbunnede mikrotiterplater, idet brønnene ble fylt med 250 gl testoppløsning innbefattende 200 gl av en suspensjon av THP-1 celler (2,5 x IO<6> celler/ml) inneholdende 10"* M etidiumbromid, 25 gl av en bufferoppløsning med høyt kaliuminnhold inneholdende IO"<5> M bbATP, og 25 gl av bufferoppløsningen med høyt kaliuminnhold inneholdende 3 x IO"<5 >testforbindelse. Platen ble dekket med et plastark og inkubert ved 37°C i 1 tune. Platen ble deretter avlest i en Perkm-FJirjer-fluorescensplatelester, eksitasjon 520 nm, emission 595 nm, spaltebredden Eks 15 nm, Em 20 nm. For sarnrænligningsformål ble bbATP (en P2X7 reseptoragonist) og pyridoksal 5-fosfat (en P2X? reseptorantagonist) benyttet separat i testen som kontroller. For de oppnådde avlesningene ble en pIC50 verdi beregnet for hver testforbindelse, hvor denne verdien er den negative logaritmen for testforbindelsens konsentrasjon som er nødvendig for å redusere bbATPagonistaktiviteten med 50 %. Hver av forbindelsene i eksempler 1 til 88 viste antagomstaktivitet, idet de hadde en pIQo verdi
>4,50.

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel: hvor m representerer 1,2 eller 3; hver R<1> representerer uavhengig et hydrogen- eller halogenatom; A representerer C(0)NH eller NHC(O); Ar representerer en gruppe X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe CO, (CH2)i-6, CH=, (CH^O, 0(012)^ OCCHj^, 0(CH2)2.30(CH2)i.3, CR'(OH), (Crfe^OfeVs, (CH2)i-30(CH2)2-30, NR<5>, (CH2)i.6NR5, NR5(CH2)i^, (CH2)i.3NR5(CH2)i.3,0(CH2)2. 6NR<5>,0(CH2)2.3NR<5>(CH2)i.3, (CH2),.3NR<5>(CH2)2.30, NR^CH^O, NR<5>(CH2)2. sOCCH^rt, CONR<5>, NR<5>CO, S(0)„, S(0)„CH2, CH2(0)n, S02NR5 eller NR<5>S02; n er 0, 1 eller 2; R' representerer et hydrogenatom eller en Ci-Ce alkylgruppe; en av R2 og R3 representerer et halogen, cyano, nitro, amino, hydroksyl, eller en gruppe valgt fra (i) C|-Q alkyl eventuelt substituert med minst en C3-C6 cykloalkyl, (ii) Cj-Cg cykloalkyl, (iii) C\- C& alkyloksy eventuelt substituert med minst en C3-C6 cykloalkyl og (iv) C3-Q cykloalkyloksy, hvor hver av disse gruppene eventuelt er substituert med ett eller flere fluoratomer, og den andre av R<2> og R<3> representerer et hydrogen- eller halogenatom; R4 representerer enten et 3- til 9-leddet mettet eller umettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer og eventuelt et oksygenatom, valgt blant piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, heksahydrodiazepinyl, azabicyklooktyl, oksadiazabicyklononyl, diazabicyklononyl, tetrahydropyridinyl eller dihydropyrimidinyl, idet heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, karboksyl, cyano, C-C6 alkyl, Ci-Qj hydroksyalkyl, -NR<6>R<7>, -(CrtørNRV og -CONR<6>R7, eller R<4> representerer et 3- til 8-leddet mettet karbocyklisk ringsystem substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra -NR<6>R<7>, -(CrE^NRV og -CONR<6>R<7>, hvor ringsystemet eventuelt er ytterligere substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl og Ci-Q alkyl; r er 1,2, 3,4,5 eller 6; R<5> representerer et hydrogenatom eller en Ci-Q alkyl- eller C3-C8 cykloalkylgruppe; R<6 >og R<7> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en Ci-Ce alkyl-, C2-C6 hydroksyalkyl- eller C3-C8 cykloalkylgruppe, eller R<6> og R<7> danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en 3- til 8-leddet mettet heterocyklisk ring; under de forutsetninger at (a) når A representerer C(0)NH og R<4> representerer et usubstituert 3- til 8-leddet mettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett nitrogenatom, sa er X forskjellig fra en binding, og (b) når A representerer C(0)NH og X representerer en gruppe (CHj)^eller 0(CH2)i-6, så representerer R<4> ikke en usubstituert piperidinyl- eller usubstituert pyrrolidinylgruppe, og (c) når A representerer NHC(O) og R<4> representerer et usubstituert 3- til 8-leddet mettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett nitrogenatom, så er X forskjellig fra en binding, og (d) når A representerer NHC(0) og X representerer 0(CH2)i.«, NH(CH2)i-6 eller SCH2, så representerer R<4> ikke en usubstituert 1-piperidinyl- eller usubstituert 1-pyrrolidinylgruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A representerer NHC(O).
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Ar representerer en gruppe
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe CO, ( CH2) i- 6, CH=, 0( CH2) i- js, 0(CH2)2^0,0(CH2)2-30(CH2)i.3, CR'(OH), NR<5>, (CHOi-6NR<5>, CONR<5>, S(0)„, eller S(0)nCH2.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R4 representerer et 3-til 9-leddet mettet eller umettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer og eventuelt et oksygenatom, hvor det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra hydroksyl, Ci-Cé alkyl, Q-Q hydroksyalkyl, -NR<6>R<7> og-(CH2)rNR<6>R<7.>
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R<4> representerer en gruppe valgt fra:
7. Forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge kravl, karakterisert ved at den utgjøres av 2-iutro-3-piperazin-l-yl-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl^ 2-amino-3-piperazin-l-yl-N-(tricyklo [3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetylj-benzamid, dihydroklroidsalt, 2-klor-3-piperazin-l-yl-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-piperazin-l-yl-N-(tricyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-(heksahydro-lH-1,4-diazepin-1 -yl)-N-(tricyklo [3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 5-(4-amino- l-piperidinyl)-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (+/-)-5-(3-ammo-l-pyrrolidinyl)-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-beM hydrokloridsalt, 2-klor-5-pipierazin-l-ylmetyl-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[(heksahydro-l H-l,4-diazepin-l-yl)metyl]-N-(tricyklo[3.3.1.l3,7]dec-l ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 5-[(4-armno4-pipieirdmyl)metyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl^ benzamid, hydrokloridsalt, 5-[(3-amino l-pyrrolidinyl)metyl]-2-klor-N-(tircyklo[3.3.1. l3,7]dec- 1-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(4-piperidinyloksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (R)-2-klor-5-(2-pyrrolidinylmetoksy)-N-(tircyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (S)-2-klor-5-(2-pyrrolidinylmetoksy)-N-(tircyklo[3.3.1. l3,7]dec- l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-Mor-5-(3-piperidinylmetoksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec- l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, cis-5-[(4-aminocykloheksyl)oksy]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec- 1-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 2-metyl-5-( 1 -piperazinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(l-piperazinylmetyl)-N-(2tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-yletyl)-benzarnid, hydrokloridsalt, (+/-)-2-klor-5-(3-pyrrolidinyloksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec- l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (+/-)-2-klor-5-(3-piperidmyloksy)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]d^-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, trans-5- [(4-arninocykloheksyl)oksy] -2-klor-N-(tricyklo [3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl) benzamid, cis-(+/-)-5-[(3-arninoc<y>klo<p>ent<y>l)oksy]-2-Mor-N-(1ricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl) benzamid, (S,S)-2-klor-5-(2,5-diazabicyUo[2.2.1]hept-2-yl)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-4-(2-metyl-l-piperazinyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (+/-)-2-klor-5-(3-pyrrolidinylammo)-N-(tircyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-beriza hydrokloridsalt, (+/-)-5-(3-amino-l-piperid^nyl)-2-klor-N-(tircyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, (+/-)-2-klor-5-(2-piperidinylanimo)-N-(tircyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzannd 2-klor-5-[heksahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lI^-yl]-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid, N-[2-metyl-5-(4-piperidinyloksy)fenyl]-tricyklo[3.3.1. l3,7]decan-l-acetamid, hydrokloridsalt, N-[2-klor-5-(4-piperidinyloksy)fenyl]-tricyklo[3.3.1. l3'7]decan-l-acetamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[(4-piperidUnylamino)metyl]-N-(tircyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt, 5-[[[4-(aminometyl)cykloheksyl]amino]metyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt, 5-[[(4-ammocykloheksyl)amino]metyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl) benzamid, dihydrokloridsalt, 5-[(l-azabicyklo[2.2.2]okto-3-ylarmno)metyl]-2-klor-N-(Mcyklo[3.3.1.13,7]dec-l ylmetyl)-benzamid, N-[4-(3-anu^opyrrolimn-l-yl)-2-met<y>lfen<y>l]-2-(tric<y>klo[3.3.1.13,7<]>dec-l-yl)acetarnid, dihydrokloridsalt, N-(2-metyl-4-piperazin-l -ylfenyl)-2-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-1 -yl)acetamid, dihydrokloridsalt, cis-4-(3-aminocyklopentyloksy)-2-N-(tricyklo [3.3.1.13,7] dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-4-(4-piperidinyloksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (+/-)-2-kloM-(pyrrolidin-3-yloksy)-N-(tircyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzarm 2-klor-4-(piperidin-3-yloksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec- l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-4-(4-piperazin-1 -yl)-N-(tricyklo[3.3.1.1 ' ]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-4-(3-pyrrolidinylamino)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-4-(heksahydro- 1H-1,4-diazepin-l-yl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, (±)-5-[(3-amino-l-piperidinyl)metyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylmetyl)-N-(tircyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(9-oksa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-ylmetyl)-N-(tricyklo[3.3. l.l3,7]dec-l ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-(5-(3 ,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-ylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, trans-2-klor-5-[[8-(metylamino)-3-azabicyklo[3.2.1 ] okt-3-yl]metyl]-N (tricyklo [3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, cis-2-klor-5-[(heksahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2-(l H)-yl)metyl]-N (tricyklo [3.3.1. l3,7]dec- l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(4-piperidinylidenmetyl)-N-(tircyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(4-pipieridinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(4-hydroksypiperidin-4-yl)-N-(tircyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-Uor-5-(l,2,3,6-tetrah<y>dro<p>yirdin-4-yl)-N-(tric<y>klo[3.3.1.13,<7>]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 2-etyl-5-piperazin-1 -ylmetyl-N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N-(tircyklo[3.3.1. l<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(piperidm-l-ylsulfinyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzanud, 2-klor-5-(piperidin-4-ylsulfonyl)-N-(tircyklo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzåmid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(piperidin-4-ylmetylsulfanyl)-N-(tircyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(piperidin-4-ylmetansulfonyl)-N-(tircyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(piperazm-l-karbonyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl) -benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-([ l,4]diazepm-l-karbonyl)-N-(tacy^^ hydrokloridsalt,
4- klor-N,-(pir«ridin-4-yl-)-N2-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-isoftalamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(hydroksy-4-piperidinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (±)-2-klor-5-(hydroksy-3-pipeirdinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-1 -ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 2-brom-5-piperazin-1 -ylmetyl-N-(tricyklo[3.3.1.13*7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[2-(l-piperzinyl)etyl]-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[2-(2,5-diazabieyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)etyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
5- [2-(4-amino-l-piperidinyl)etyl]-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl) benzamid, hydrokloridalt, 2-klor-5-[2-(3-piperidm<y>laniino)etyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec- l-<y>lmet<y>l)-benzamid, dihydrokloridsalt, 5-[2-(3-amino-l-piperidinyl)etyl]-2-klor-N-(tricyklo [3.3.1.l<3,7>)dec-l-ylmetyl), hydrokloridsalt, 2-klor-5-[2-(3-pyirolidinylamino)etyl]-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt, 5-[2-[(3R)-3-aininopyrroli(nnyl]etyl]-2-klor-N-(tircyklo[3.^ 1. l3,7]dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[2-[2-(hydroksymetyl)- l-piperzinyl]etyl]-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-1 ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(heksahydro-1 H-l,4-diazepin-l-yl-N-(2-tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-yletyl) benzamid, hydrokloridsalt, (+/-)-5-(3-armno-l-pyirolidtayl)-2-klo^ hydrokloridsalt, 2-klor-5-(4-piperidinylkarbonyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec- l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-Uor-5-[I-hyritoksy-l-(4-piperidin^^ benzamid, hydrokloridsalt, 2-ldor-5-[2-(l-piperazm<y>l)etoks<y>)-N-(tric<y>klo[3.3.1. l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[2-(4-piperidinyl)etoksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[2-(4-pipeirdinyloksy)etoksy)-N-(tricyklo[3.3.1. l3*7]dec- 1-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[2-[2-(l-piperazinyl)etoksy]etoksy]-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-1-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[(5,6-dihydro-l(4H)-pyirimdmyl)metyl]-N-(tricyklo[3J.L benzamid, 2-klor-5-[[4-([(2-hydroksyetyl)amino]- l-piperidinyl]metyl]-N-(tircyklo[3.3.1. l3,7]dec
1- ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2- klor-5-[[4-hydroksy-4-[[(l-metyletyl)amino]metyl]-l-piperidinyl]metyl]-N (tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[(l,2,3,6-tetrahydro-3-pyri(imyl)metyl]-N-(tircyklo[3.3.1. l3,7]dec- 1-ylmetyl) benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-(3-piperidinylmetyl)-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec- l-ylmetyl)-benzamid, acetatsalt, 2-brom-5-[[4-[(2-hydroksyetyl)amino]- l-piperid^yl]metyl]-N-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec
1- ylmetyl)-benzamid, og
2- klor-5-[(E)-3-pipeirdinylidenmetyl] -N-(tircyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl) -benzamid.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, karakterisert ved at den innbefatter: (i) når X representerer en CH2 gruppe, R<4> representerer et 3- til 9-leddet mettet eller umettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer og eventuelt et oksygenatom, hvor det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, karboksyl, cyano, Ci-Q alkyl, CrC<s hydroksyalkyl, -NR<6>R<7>, -(CH2)rNR<6>R<7> og -CONR<6>R<7> og R<4> er bundet til X gjennom et nitrogenatom, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor en av R10 og <Rl1> representerer et hydrogenatom og den andre av R<10> og R<11 >representerer en gruppe -CH2L' hvor L<1> representerer en avspaltningsgruppe og m, A, R<1>, R2 og R3 er som definert i formel I, med en forbindelse av generell formel: i nærvær av en base,.hvor R<4*> representerer et 3- til 9-leddet mettet eller umettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer og eventuelt et oksygenatom, idet det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, karboksyl, cyano, Q-Q alkyl, C,-Q hydroksyalkyl, -NR<6>R<7>, -(CH2),NR<6>R<7> og -CONR6R7 og hvor R<6> og R<7> er som definert i formel (I); eller (ii) når X representerer et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)i-6, 0(CH2)2^0,0(CH2)2.30(CH2)i-3,OfCH^NR<5> eller 0(CH2)2.3NR<5>(CH2),.3, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor en av R12 og R<13> representerer et hydrogenatom og den andre av R12 og R<13> representerer en hydroksylgruppe og m, A, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel: hvor Y representerer en binding eller en gruppe (CHOus, 0(CH2)2-6, (CH2)ioO(CH2)2-3, NR<5>(CH2)26eller (CH2)i.3NR<s>(CH2)2-3 og R* er som definert i formel (I), i nærvær av 1,1 -(azodikarbonyl)dipiperidin og tributylfosfin; eller (Hi) når X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)l-6, 0(CH2)«0,0(CH2)2-30(CH2)2.3, NR5' NR^Crtøws, NR5(CH2)2^0 eller NR<5>(CH2)2-30(CH2)i-2 og A er NHC(O), omsetning av en forbindelse av generell formel hvor en av R14 og R15 representerer en gruppe -X'-R<4>og den andre av R<14> og R<15 >representerer et hydrogenatom, X' representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)i * 0(CH2)2^0, CKOT2)mO(CH2),.3, NR<5>, NR5(CH2)i* NR^Crfe^O eller NR<5>(CH2)2.30(CH2)i-3.L2 representerer en avspaltningsgruppe og R<2>, R<3>, R<4 >og R<5> er som definert i formel (I) med en forbindelse av generell formel: hvor m og R<1> er som definert i formel (I), eventuelt i nærvær av et koblingsmiddel (f.eks l,r-karbonyldiimidazol); eller (iv) når X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)i-6, (XCH2)2<A 0(CH2)2-30(CH2)i.3l NR, NR^^^NR^CH^O eller NR<5>(CH2)2-30(CH2)i.3 og A er C(0)NH, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor R<2> og R<3> er som definert i formel (I) og R14 og R15 er som definert i formel (VI) i (iii) ovenfor, med en forbindelse av generell formel: hvor m og R<1> er som definert i formel (I), i nærvær av en base; eller (v) når X representerer en binding eller en gruppe NR<5>, NR5(CH2)i<, NR<5>(CH2)2^0 eller NR<5>(CH2)2-30(CH2)i.3, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor en av R<16> og R17 representerer en avspaltningsgruppe, L<3>, slik som et halogenatom og den andre av R16 og R<17> representerer et hydrogenatom og m, A, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel: hvor Z representerer et hydrogenatom eller en gruppe NHR<5>, (CH2)i-6NHR<5>, (XCH^. eNHR<5> eller en gruppe (CH2)i-30(CH2)2-3NHR<5> og R<4> og R<5> er som definert i formel (1), eventuelt i nærvær av en palladiumkatalysator, en fosfinligand og en base; eller (vi) når X representerer en gruppe CH20, omsetning av en forbindelse av formel (U) som definert i (i) ovenfor med en forbindelse av formel (V) som definert i (ii) ovenfor hvor Y representerer en binding, i nærvær av en base (f.eks natriumhydrid) eller i nærvær av et metallsalt; eller (vii) når X representerer en gruppe CH2NR<5>, omsetning av en forbindelse av formel (U) som definert i (i) ovenfor med en forbindelse av formel (XI) som definert i (v) ovenfor hvor Z representerer en gruppe NHR<5>; eller (viii) når X representerer en gruppe CH20(CH2)i-3 eller CH20(CH2)2-30, omsetning av en forbindelse av formel (II) som definert i (i) ovenfor med en forbindelse av formel (V) som definert i (ii) ovenfor hvor Y representerer en gruppe (CH2)i-3 eller 0(CH2)2-3, i nærvær av en base eller i nærvær av et metallsalt; eller (ix) når X representerer en gruppe CH2NR<5>CH2 eller CH2NR<5>(CH2)2.30 omsetning av en forbindelse av formel (U) som definert i (i) ovenfor med en forbindelse av formel (XI) som definert i (v) ovenfor hvor Z representerer en gruppe CH2NHR<5> eller (XCH^ 3NHR<5>; eller (x) når X representerer en gruppe CH2 og R<4> representerer et usubstituert 4- til 6-leddet mettet alifatisk heterocyklisk ringsystem inneholdende ett nitrogenatom, omsetning av en forbindelse av formel (U) som definert i (i) ovenfor, med en forbindelse av generell formel: hvor s og t uavhengig representerer 1 eller 2; eller (xi) nar X representerer en gruppe CO, CONR<5>, NR<5>CO, SO2, NR<5>S02 eller SO2NR5 og A er NHC(O), omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor en av R18 og R1<9> representerer en gruppe -X"-R4 og den andre av R<18> og R<19 >representerer et hydrogenatom, X" representerer en gruppe CO, CONR<5>, NR<s>CO, SO2, NR<5>S02 eller SO2NR<5>, L<4> representerer en avspaltningsgruppe og R<2>, R3, R4 og R<5> er som definert i formel (I), med en forbindelse av formel (VU) som definert i (iii) ovenfor, eventuelt i nærvær av et koblingsmiddel; eller (xii) nar X representerer en gruppe CO, CONR<5>, NR<5>CO, SO2, NR<5>S02 eller SQ2NR<5 >og A er C(0)NH, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor R<2> og R<3> er som definert i formel (I) og R<18> og R19 er som definert i formel (XUJ) i (xi) ovenfor, med en forbindelse av formel (IX) som definert i (iv) ovenfor, i nærvær av en base; eller (xiii) når X representerer et svovelatom, omsetning av en forbindelse av formel (X) som definert i (v) ovenfor, med en organolitiumreagens og deretter med en forbindelse av generell formel hvor Tol representerer en tolylgruppe og R<4> er som definert i formel (I); eller (xiv) når X representerer en CHOH- eller CH2-gruppe, omsetning av en forbindelse av formel (X) som definert i (v) ovenfor, med en organolitiumreagens og deretter med en forbindelse av generell formel: hvor R<4> er som definert i formel (I), eventuelt ftilgt av en reduksjonsreaksjon; eller (xv) når X representerer en binding, omsetning av en forbindelse av formel (X) som definert i (v) ovenfor, med en organolitiumreagens og deretter med en forbindelse av generell formel hvor R<4> er som definert i formel (I), eventuelt fulgt av en reduksjonsreaksjon; (xvi) når X representerer en gruppe SO, oksydasjon av en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor X representerer et svovelatom; eller (xvii) når X representerer en gruppe SCH2, omsetning av en forbindelse av formel (X) som definert i (v), med en organolitiumreagens og deretter med en forbindelse av generell formel: hvor R<4> er som definert i formel (I); eller (xviii) når X representerer en gruppe SOCH2 eller SO2CH2, oksydasjon av en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor X representerer en gruppe SCH2; eller (xix) når X representerer en gruppe CH=, omsetning av en forbindelse av formel (U) som definert i (i) ovenfor med trimetylfosfitt og deretter med en forbindelse av formel (XVU) som definert i (xv) ovenfor i nærvær av en base; eller (xx) når X representerer en gruppe (CH2)i-6, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor en av R20 og R<21> representerer en gruppe CHO eller en gruppe (CH2)i-sCHO og den andre av R20 og R<21> representerer et hydrogenatom, og m, A, R<1>, R<2> og R<3 >er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel (XX), R<4->H, hvor R<4> er som definert i formel (I), i nærvær av et reduksjonsmiddel; eller (xxi) når X representerer en gruppe (CH2)i^NR5, (CH2)i-3NR5(CH2)i-3 eller (CH2)i. 3NR<5>(CH2)2-30, omsetning av en forbindelse av formel (XTX) som definert i (xx) ovenfor, med en forbindelse av generell formel (XXI), R<4> - Z', hvor Z<1> representerer en gruppe NHR5, (CH2)i.3NHR<5>, 0(CH2)2-3NHR<5> og R<4> og R<5> er som definert i formel (1), i nærvær av et reduksjonsmiddel; eller; (xxii) når X representerer en gruppe (CH2)i-30(CH2)i-3 eller (CH2)i-30(CH2)2-30, omsetning av en forbindelse av formel (XIX) som definert i (xx) ovenfor hvor en av R20 og R<21> representerer en gruppe CHO eller en gruppe (CH2)2 iCHO og den andre av R20 og R<21> representerer et hydrogenatom, med et reduksjonsmiddel, fulgt av omsetning med en forbindelse av generell formel (XXII), R<4->E, hvor E representerer en gruppe (CH2)i-3L<5> eller 0(CH.2)2-3L5, L<5>er en avspaltningsgruppe og R<4> er som definert i formel (I), i nærvær av en base; eller (xxiii) når X representerer en gruppe (CH.2)i-6, omsetning av en forbindelse av formel (U) som definert i (i) ovenfor med trimetylfosfitt og deretter med en forbindelse av formel (XVI) som definert i (xiv) ovenfor, en forbindelse av formel (XVU) som definert i (xv) ovenfor eller en forbindelse av generell formel (XVIA), R<4>(CH2)mCHO hvor R<4 >er som definert i formel (I), i nærvær av en base fulgt av en reduksjonsreaksjon; eller (xxiv) når X representerer en gruppe (CH2)2-60, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor en av R<22> eller R23 representerer en gruppe (CH.2)2-6L6 og den andre av R20 og R21 representerer et hydrogenatom, L<6> representerer en avspaltningsgruppe og rn, A, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse av formel (V) som definert i (ii) ovenfor hvor Y representerer en binding; eller (xxv) når X representerer en gruppe CR'(OH) hvor R' er en Q-C6 alkylgruppe, oksydasjon av en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor X representerer CH(OH), fulgt av omsetning med en Ci- Ce alkyllitiumreagens; eller (xxvi) når X representerer en gruppe CH2S, omsetning av en forbindelse av formel (U) som definert i (i) ovenfor med en forbindelse av generell formel (XXIV), R<4->SH, hvor R<4> er som definert i formel (I), i nærvær av en base; eller (xxvii) når X representerer en gruppe CH2SO eller CH2SO2, oksydasjon av en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor X representerer en gruppe CH2S; eller (xxviii) når X representerer en gruppe CH2 og R<4> representerer en 3-piperidinyl- eller 2-piperazinylgruppe, omsetning av en forbindelse av formel (H) som definert i (i) ovenfor med en reagens dannet ved kombinasjon av pyridin eller pyrazin med en alurniniurnhydridreagens, fulgt av en reduksjonsreaksjon; eller (xxix) når X representerer en gruppe CH= og R<4> representerer en piperidinylgruppe, omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor en av R24 og R<2S> representerer en aldehydgruppe -CHO og den andre av R<24> og R<25 >representerer et hydrogenatom og m, A, R , R og R er som definert i formel (1), med 2,3,4,5-tetrahydropyridin fulgt av en reduksjonsreaksjon; eller (xxx) når X representerer en binding, NR<5> eller NR<5>(CH2)i-6 og R<4> representerer en karbonbundet piperidyl- eller piperazinylgruppe, reduksjon av en forbindelse av generell formel: hvor en av R26 og R27 representerer en pyridyl, pyrazinyl, NR<5->pyridyl, NR<5->pyrazinyl, NR<5>(CH2)i-6-pyridyl eller NR <5>(CH2)i-6-pyrazinylgruppe og den andre av R<26> og R<27 >representerer et hydrogenatom, og m, A, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en kilde for hydrogen og en hydrogeneringskatalysator; eller (xxxi) når X representerer en gruppe CH20(CH.2)i-3 eller CH20(CH2)2-30 og A er NHC(O), omsetning av en forbindelse av generell formel: hvor en av R28 og R<29> representerer en gruppe -X'"-R<4> og den andre av R28 og R<29 >representerer et hydrogenatom, X'" representerer en gruppe CH20(CH2)i-3 eller CH20(CH2)2-30, L<7> representerer en avspaltningsgruppe og R<2>, R<3> og R<4> er som definert i formel (I), med en forbindelse av formel (VU) som definert i (iii) ovenfor, eventuelt i nærvær av et koblingsmiddel; eller (xxxii) når X representerer en gruppe CH20(CH.2)i-3 eller CH20(CH2)2-30 og A er NHC(O), omsetning av en forbindelse av generell formel hvor R<2> og R3 er som definert i formel (I) og R28 og R<29> er som definert i formel (XXVJJ) i (xxxi) ovenfor, med en forbindelse av formel (IX) som definert i (iv) ovenfor, i nærvær av en base; og eventuelt etter (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix), (xx), (xxi), (xxii), (xxiii), (xxiv), (xxv), (xxvi), (xxvii), (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) eller (xxxii) omdannelse av forbindelsen av formel (I) til en ytterligere forbindelse av formel (I) og, om ønsket, dannelse av et farmasoytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen av formel (I).
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som heist av kravene 1 til 7 i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasoytisk preparat som definert i krav 9, karakterisert ved at den innbefatter blanding av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7, med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
11. Forbindels av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert v e d at den er beregnet for bruk i terapi.
12. Anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som heist av kravene 1 til 7, i fremstillingen av et legemiddel for bruk i behandlingen av reumatoid artritt.
13. Anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som heist av kravene 1 til 7 i frernstillingen av et legemiddel for bruk i behandlingen av en obstruktiv luftveissykdom.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor den obstruktive luftveissykdommen er astma eller kronisk obstruktiv pulmonal sykdom.
NO20014894A 1999-04-09 2001-10-08 Adamantanderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat og fremgangsmate for fremstilling derav, samt deres anvendelse i terapi. NO321405B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901270A SE9901270D0 (sv) 1999-04-09 1999-04-09 Novel compounds
GB0002330A GB0002330D0 (en) 2000-02-01 2000-02-01 Novel compounds
PCT/SE2000/000663 WO2000061569A1 (en) 1999-04-09 2000-04-06 Adamantane derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014894D0 NO20014894D0 (no) 2001-10-08
NO20014894L NO20014894L (no) 2001-12-10
NO321405B1 true NO321405B1 (no) 2006-05-08

Family

ID=26243543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014894A NO321405B1 (no) 1999-04-09 2001-10-08 Adamantanderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat og fremgangsmate for fremstilling derav, samt deres anvendelse i terapi.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6492355B1 (no)
EP (1) EP1171432A1 (no)
JP (1) JP2002541249A (no)
KR (1) KR100710091B1 (no)
CN (1) CN1147483C (no)
AR (1) AR023423A1 (no)
AU (1) AU774526B2 (no)
BR (1) BR0009651A (no)
CA (1) CA2368829A1 (no)
CZ (1) CZ20013608A3 (no)
EE (1) EE04565B1 (no)
HK (1) HK1042091A1 (no)
HU (1) HUP0202214A3 (no)
IL (1) IL145505A0 (no)
IS (1) IS6103A (no)
MY (1) MY122392A (no)
NO (1) NO321405B1 (no)
NZ (1) NZ514477A (no)
PL (1) PL350907A1 (no)
RU (1) RU2254333C2 (no)
SA (1) SA00210124B1 (no)
SK (1) SK13422001A3 (no)
TR (1) TR200102911T2 (no)
WO (1) WO2000061569A1 (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902270D0 (sv) 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9904505D0 (sv) * 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6808924B1 (en) 2000-07-11 2004-10-26 Claudia Lanari Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors
AR030756A1 (es) * 2000-10-02 2003-09-03 Astrazeneca Ab Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas
JP2002330787A (ja) * 2000-10-21 2002-11-19 Astrazeneca Ab 化学物質
WO2002057235A1 (fr) * 2001-01-18 2002-07-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de composes de benzylpiperidine
SE0101329D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
TWI259836B (en) * 2001-04-12 2006-08-11 Astrazeneca Ab Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
CA2514573A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use as vap-1 inhibitors
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0410349A (pt) * 2003-05-12 2006-05-30 Pfizer Prod Inc inibidores de benzamida do receptor p2x7
WO2004105796A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
TW200507829A (en) * 2003-05-29 2005-03-01 Astrazeneca Ab New combination
US20070010497A1 (en) * 2003-05-29 2007-01-11 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0401539D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
WO2006003517A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
KR20070115583A (ko) * 2004-06-29 2007-12-06 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 루이스 산의 존재하에 트리아진의 4-위치에서 치환되지않은5-[4-(2-하이드록시-에틸)-3,5-다이옥소-4,5-다이하이드로-3ｈ-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아마이드 유도체와옥시란과의 반응에 의해 ｐ2ｘ7 억제 활성을 갖는 상기유도체의 제조방법
WO2006003500A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
AR057064A1 (es) 2005-06-13 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos para el tratamiento de arritmias cardiacas, formulacion farmaceutica y preparacion del compuesto
EP1906960A4 (en) * 2005-07-11 2010-03-10 Astrazeneca Ab NEW COMBINATION 1
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
JP2009527479A (ja) * 2006-02-17 2009-07-30 アバロン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ヒドロキシピペリジン誘導体とその使用
ES2627221T3 (es) * 2006-12-28 2017-07-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de heterocicloalquiloxibenzamida N-sustituidos y métodos de uso
ES2388454T3 (es) 2007-03-22 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
SG183699A1 (en) * 2007-08-10 2012-09-27 Lundbeck & Co As H Heteroaryl amide analogues
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
PL2105164T3 (pl) 2008-03-25 2011-05-31 Affectis Pharmaceuticals Ag Nowi antagoniści P2X7R i ich zastosowanie
PL2243772T3 (pl) 2009-04-14 2012-05-31 Affectis Pharmaceuticals Ag Nowi antagoniści p2x7r i ich zastosowanie
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
WO2011141194A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel methods for the preparation of p2x7r antagonists
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
CN103391923A (zh) * 2011-02-22 2013-11-13 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的苯甲酰胺衍生物
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
AR087274A1 (es) 2011-07-22 2014-03-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7
WO2013108227A1 (en) 2012-01-20 2013-07-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
UA110336C2 (uk) * 2012-10-05 2015-12-25 Hlib Volodymyrovych Zagorii Фармацевтична композиція 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанолу або його фармацевтично прийнятних солей як кардіопротекторний лікарський засіб
AU2013356850B2 (en) 2012-12-12 2018-02-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as P2X7 receptor antagonists
CN104854087B (zh) 2012-12-18 2017-03-22 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
CN104918946B (zh) 2013-01-22 2017-03-29 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
CN104918617B (zh) 2013-01-22 2017-05-10 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304498B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一种抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304500B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 新型抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304503B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
JP6860551B2 (ja) 2016-03-11 2021-04-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
CA3052479A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
BR112019016827A2 (pt) * 2017-02-17 2020-04-07 Trevena Inc compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 5 membros, métodos de uso e produção dos mesmos

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US3789072A (en) * 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
CA2015473C (en) * 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
CA2167154A1 (en) 1993-08-10 1995-02-16 Sarkis Barret Kalindjian Gastrin and cck receptor ligands
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009651A (pt) 2002-01-08
CN1353702A (zh) 2002-06-12
AU3994700A (en) 2000-11-14
EE200100525A (et) 2002-12-16
IL145505A0 (en) 2002-06-30
HK1042091A1 (zh) 2002-08-02
IS6103A (is) 2001-10-05
EP1171432A1 (en) 2002-01-16
RU2254333C2 (ru) 2005-06-20
AU774526B2 (en) 2004-07-01
KR20010108473A (ko) 2001-12-07
EE04565B1 (et) 2005-12-15
NO20014894L (no) 2001-12-10
JP2002541249A (ja) 2002-12-03
HUP0202214A3 (en) 2002-12-28
NO20014894D0 (no) 2001-10-08
WO2000061569A1 (en) 2000-10-19
HUP0202214A2 (en) 2002-10-28
PL350907A1 (en) 2003-02-10
US6492355B1 (en) 2002-12-10
KR100710091B1 (ko) 2007-04-25
SA00210124B1 (ar) 2006-11-28
CZ20013608A3 (cs) 2002-05-15
CN1147483C (zh) 2004-04-28
TR200102911T2 (tr) 2002-01-21
AR023423A1 (es) 2002-09-04
SK13422001A3 (sk) 2002-05-09
NZ514477A (en) 2003-04-29
MY122392A (en) 2006-04-29
CA2368829A1 (en) 2000-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321405B1 (no) Adamantanderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat og fremgangsmate for fremstilling derav, samt deres anvendelse i terapi.
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
US7304077B2 (en) Chemical compounds
ES2289354T3 (es) Derivados de piperidina para uso en el tratamiento de estados morbidos mediados por quimioquinas.
CA2263983C (en) Cyclic amine derivatives for inhibiting blood platelet aggregation
CA2806341C (en) Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
JP5813101B2 (ja) グリシントランスポーター−１阻害剤、その作製方法および使用方法
MXPA06012819A (es) Derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos utiles como ligandos de h3.
CA2724998A1 (en) Nicotinamide derivatives
CA2643859A1 (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors and methods of using same
KR20130139176A (ko) Ｇｐｒ１１９ 활성의 효능제로서의 피페리딘 유도체
BR112021014583A2 (pt) Compostos e utilizações dos mesmos
JP3274088B2 (ja) 環状アミン誘導体
JPH11315020A (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
MXPA01010086A (en) Adamantane derivatives
ZA200108265B (en) Adamantane derivatives.
EP1593679A1 (en) 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands