BR112021014583A2 - Compostos e utilizações dos mesmos - Google Patents

Compostos e utilizações dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112021014583A2
BR112021014583A2 BR112021014583-4A BR112021014583A BR112021014583A2 BR 112021014583 A2 BR112021014583 A2 BR 112021014583A2 BR 112021014583 A BR112021014583 A BR 112021014583A BR 112021014583 A2 BR112021014583 A2 BR 112021014583A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound according
compound
optionally substituted
fact
alkyl
Prior art date
Application number
BR112021014583-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Iwona Wrona
Kerem OZBOYA
Matthew Lucas
Bhaumik Pandya
Bertrand Le BOURDONNEC
Original Assignee
Yumanity Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yumanity Therapeutics, Inc. filed Critical Yumanity Therapeutics, Inc.
Publication of BR112021014583A2 publication Critical patent/BR112021014583A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

compostos e usos dos mesmos. a presente invenção refere-se a compostos úteis no tratamento de distúrbios neurológicos e câncer cerebral primário. os com-postos da invenção, sozinhos ou em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos, podem ser usados para tratar ou prevenir distúrbios neurológicos e câncer cerebral primário.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS E USOS DOS MESMOS". Fundamentos
[0001] Uma compreensão incompleta das perturbações molecula- res que causam a doença, bem como um arsenal limitado de sistemas de modelos robustos, contribuiu para a falha em gerar terapias modifi- cadoras da doença bem-sucedidas contra distúrbios neurológicos co- muns e progressivos, como a doença de Parkinson (PD) e Doença de Alzheimer (AD). Progresso está sendo feito em muitas frentes para en- contrar agentes que podem deter o progresso desses distúrbios. No en- tanto, as terapias atuais para a maioria, senão todas, essas doenças fornecem muito pouco alívio. Em particular, existe uma necessidade de melhores métodos e composições para o tratamento de doenças neu- rodegenerativas, a fim de melhorar a qualidade de vida das pessoas que sofrem de tais doenças.
[0002] Além disso, os cânceres do cérebro e do sistema nervoso es- tão entre os mais difíceis de tratar. O prognóstico para pacientes com esses cânceres depende do tipo e da localização do tumor, bem como de seu estágio de desenvolvimento. Para muitos tipos de câncer no cére- bro, a expectativa de vida média após o início dos sintomas pode ser de meses ou um ano ou dois. O tratamento consiste principalmente na remo- ção cirúrgica e radioterapia. A quimioterapia também é usada, mas a gama de agentes quimioterápicos adequados é limitada. O uso de quimioterápi- cos conhecidos junto com cirurgia e radiação raramente estende a sobre- vida muito além da produzida pela cirurgia e radiação sozinhas.
[0003] Consequentemente, existe a necessidade de desenvolver te- rapias que possam alterar o curso de doenças do cérebro (incluindo câncer cerebral primário) e doenças neurodegenerativas. Sumário da Invenção
[0004] A invenção apresenta compostos que modulam a atividade de SCDs (por exemplo, SCD1 e/ou SCD5), composições farmacêuticas incluindo tais compostos e métodos de utilização de tais compostos e composições para modular a atividade de SCDs para o tratamento de câncer cerebral primário e doenças e distúrbios relacionados à toxici- dade causada por proteínas, como toxicidade relacionada ao dobra- mento incorreto e/ou agregação de proteínas (por exemplo, um distúrbio neurológico, como PD ou AD).
[0005] Em um aspecto, a invenção apresenta um composto de fór- mula (1): = Cc xa SS R
PA A A PÁ DÃO >N o qo (1) em que: m é O ou 1; né 0, 1 ou 2; 0 É O, 1,2, 3, 4 ou 5; C? e C? opcio- nalmente combinar para formar uma ligação; cada um de R', R2à, R$, e Rº é, independentemente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rº é halo, ciano, C1-.6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substi- tuído, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; cada um de X' e Xº é, independentemente, CH ou N, em que X' e X? não são ambos N; Xº é CRº ou N; ou Xº e C' ou C? se combinam para formar um alqueno opci- onalmente substituído; X* é CH ou N; em que pelo menos um de Xº e Xº é N; Rº é H, OR, C1.6 alquila opcionalmente substituída, ou halo; L' é Cs5-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)XX*-; X* é NH, O, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-.5 heteroalquila opcionalmente substitu- ída, ou ausente; ou Xº e L? se combinam para formar um alqueno opci- onalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o composto não tem a estrutura do Composto 6, Com- posto 12, Composto 13, Composto 40 ou Composto 106.
o o
[0006] Em algumas modalidades, Li é A ; OP ;
O dor ATA AO O O Ar
A
[0007] Em algumas modalidades, L? está ausente, NR5, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-.5 heteroalquila opcionalmente substitu- ída, O, NH, S ot OA IA ou Ox
[0008] Em algumas modalidades, né 0ené 0; mé 0ené 1; mé Oené2gmé lenéCméiltenéioumélené?.
[0009] Em outras modalidades, Rº é halo (por exemplo, F, CI, Br ou |), ciano, C1-.6 alguila opcionalmente substituída, (por exemplo, metila, etila), C1.6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi), ou C1-6 perfluoroalquila (por exemplo, perfluorometila).
[0010] Em certas modalidades, o composto tem a estrutura da fór- mula (Il):
PÃO FE 2 Não
R (11) em que: m é O ou 1; 0 é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; Cº e C? opcionalmente se combinam para formar uma ligação; cada um de R', Rà, e Rº é, inde- pendentemente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rô é halo, ciano, C1-6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou C1- 6 alquila opcionalmente substituída; L' é C5-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)—XX*-; Xº é NH, O, ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; e L? é O, NR5, C1.6 alguila opcionalmente substituída, C1-6 heteroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo; em que o composto não tem a estru- tura do Composto 6, Composto 12 ou Composto 13.
[0011] Em algumas modalidades, Rº? é H. Em algumas modalida- des, R' é H. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalida-
DT des, L' é ON Em algumas modalidades, L? é C1-6 alquila opcio- nalmente substituída. Em algumas modalidades, o é 2. Em algumas mo- dalidades, Rº é halo. Em modalidades particulares, o composto é FR 7 o F 7 o NA ou NT , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] Em algumas modalidades, R' é metila. Em algumas modali- o : : ; ON : dades, m é O. Em algumas modalidades, L' é H .Emmodalidades adicionais, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, o é 2. Em algumas modalidades, R3 é halo. Em modalida- o Ao [OO
F des particulares, o composto é F , Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] Em outras modalidades, m é 1. Em outras modalidades, L' é o A Em algumas modalidades, L? é C1-.6 alquila opcionalmente subs- tituída. Em algumas modalidades, o é 1. Em algumas modalidades, Rº é halo. Em modalidades específicas, o composto é LO
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades adicionais, Lº é O. Em algumas modalidades, o é 1. Em algumas moda- lidades, R$ é halo. Em modalidades particulares, o composto é o AO
LOLA Cc o , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. o
ANA
[0014] Em ainda outras modalidades, L' é H . Em algumas modalidades, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o é 1 ou 2. Em algumas modalidades, R? é halo. Em ainda
LLX IOULONETS
H outras modalidades, o composto é F ; NÃ WANo NA WANo
H H cl , F OU, Ou
LEOA
H F um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, L? é NH. Em algumas modalidades, o é 2. Em algumas modalidades, Rº é halo. Em modalidades particulares, OQ"
H , F N ; o composto é H , ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em ainda outras modalidades, Lº? é O. Em modalidades adicionais, o é 1. Em algumas modalidades, Rº é halo.
o
[0015] Em outras modalidades, L' é NAAS Em algumas modali- dades, L? é O. Em algumas modalidades, o é 1 ou 2. Em algumas mo- dalidades, Rº é halo. Em certas modalidades, o composto é
OS F o , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Em ainda outras modalidades, L' é C5-10 heteroarila opcio-
O nalmente substituída. Em algumas modalidades, L' é N-O . Em algumas modalidades, Lº é O. Em algumas modalidades, o é 2. Em al- gumas modalidades, Rº é halo. Em modalidades particulares, o com-
F F SE de
OA OR posto é Nº ou Nº ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modali- dades, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modali- dades, o é 2. Em outras modalidades, Rô é halo. Em certas modalida- F nn des, o composto é No , ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo. o
[0017] Em outras modalidades, L' é nes . Em algumas mo- dalidades, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas mo-
dalidades, o é 1 ou 2. Em algumas modalidades, R3 é halo. Em modali- - o
F 9 LT NA |) dades particulares, o composto é Nº ou
F o E = o 7
NA Nº , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
N
[0018] Em ainda outras modalidades, ' é — ON .Emalgumas modalidades, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o é 2. Em algumas modalidades, Rº? é halo. Em modalida-
FR Jo
E Lt NA | des específicas, o composto é ON ou
F - o Ô Des NA | -N ; 144 o , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Em outras modalidades, o composto tem a estrutura da fór- mula (Ill): 1 2
PA OK CR 12%) Ny re)
R (11) em que: m é O ou 1; né 0, 1 ou 2; 0 É O, 1,2, 3, 4 ou 5; C? e C? opcio- nalmente se combinam para formar uma ligação; cada um de R', R2, R$, e Rô é, independentemente, H, C1.6 alquila opcionalmente substituída;
Rº é halo, ciano, C1-.6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substi- tuído, ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; X? é CRº ou N; ou X? e C' ou C? se combinampara formar um alqueno opcionalmente substitu- ído; Rº é H, OR$, C1.6 alguila opcionalmente substituída, ou halo; L'! é Cs5-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)—X*-; X* é NH, O, ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila op- cionalmente substituída, C1-6 heteroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou Xº e L? se combinam para formar um alqueno opcional- mente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o composto não tem a estrutura do Composto 40 ou Composto
106.
[0020] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura da fórmula (III-A): a ff no Ds R Rs O, LS q Rº (III-A) em que: o é 0, 1, 2, 3,4 ou 5; cada um de R', R?, e Rº é, independente- mente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rº é halo, ciano, C1- 6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou C1-.6 alquila opcionalmente substituída; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substi- tuída ou -C(O)—X*-; Xº é NH, O, ou C1.6 alquila opcionalmente substi- tuída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 hetero- alquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0021] Em algumas modalidades, R? é H. Em algumas modalida- o ma : SO ; des, R' é metila. Em algumas modalidades, L'é H Em modali- dades adicionais, L? é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em outras modalidades, o é 1. Em ainda outras modalidades, Rº é halo. Em mo- = Oo dalidades particulares, o composto é c' , Ou um Sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, L? é O. Em algumas modalidades, o é 2. Em algumas modalidades, Rº é = o
O AE halo. Em certas modalidades, o composto é - o 9 ou F o LfÊ
AE F o , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0022] Em outras modalidades, o composto tem a estrutura da fór- mula (III-B): R2 [5 FAN LS (o LP R' (11I-B) em que: o é 0, 1, 2, 3,4 ou 5; cada um de R', R?, e Rº é, independente- mente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rº é halo, ciano, C1- 6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou C1-.6 alquila opcionalmente substituída; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substi- tuída ou -C(O)—X*-; Xº é NH, O, ou C1.6 alquila opcionalmente substi- tuída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 hetero- alquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0023] Em algumas modalidades, R? é H. Em algumas modalida- o ma : SO ; des, R' é metila. Em algumas modalidades, L'é H Em modali-
dades adicionais, L? é C1.: alquila opcionalmente substituída. Em algu- mas modalidades, o é 1 ou 2. Em algumas modalidades, Rº? é halo. Em cr o FÉ
A modalidades particulares, o composto é
F
ANN NS H ; 144 ou , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo. Em modalidades adicionais, L? é O. Em algumas moda- lidades, o é 2. Em ainda outras modalidades, Rº é halo. Em algumas
RF modalidades, =—o composto é ;
F FR “x o LCD O o sf€ oe SW A: SW
H H ; 2 ou
F dC SN H ; ” , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0024] Em ainda outras modalidades, o composto tem a estrutura da fórmula (III-C):
E À Q , ADO
LEX o) “às o Ri (I1I-C)
em que: o é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; C? e C? opcionalmente se combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?º, R5, e Rº é independentemente, H ou C1.6 alguila opcionalmente substituída; Rô é halo, ciano, C1-.6 per- fluoroalquila, C1-6 alcóxi, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; Xº? é CRº ou N; ou Xº e C' ou C? se combinam para formar um alqueno opci- onalmente substituído; Rº é H, OR$, C1.6 alquila opcionalmente substi- tuída, ou halo; L'é C5-109 heteroarila opcionalmente substituída ou — C(O)X*-; Xº é NH, O, ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; e L? é O, NRº, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-.6 heteroalquila opcio- nalmente substituída, ou ausente; ou Xº e L? se combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Em algumas modalidades, R? é H. Em algumas modalida- o a ; SOB des, R' é metila. Em outras modalidades, L' é H Em algumas modalidades, L? está ausente. Em algumas modalidades, o é 1 ou 2. Em outras modalidades, Rº é halo. Em modalidades específicas, o com- Pa Oo FE o É o posto é 2 F , o fé o sf A A O) ss e SA O) ss , OU , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] Em outras modalidades, o composto tem a estrutura da fór- mula (III-D): 2 MNA Ro Rº (111I-D)
em que: o é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; C? e C? opcionalmente se combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?, Rô, e Rº é, independentemente, H ou C1.6 alguila opcionalmente substituída; Rô é halo, ciano, C1-.6 per- fluoroalquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou C1-6 alquila opci- onalmente substituída; X? é CRº ou N; ou Xº e C' ou C? se combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído; Rº é H, OR, C1-6 alquila opcionalmente substituída, ou halo; L' é C5-10 heteroarila opcio- nalmente substituída ou -C(O)X*-; Xº é NH, O, ou C1.6 alquila opcio- nalmente substituída; e L? é O, NRº, C1.6 alquila opcionalmente substi- tuída, C1.6 heteroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou X? e L? se combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o composto não tem a estrutura do Composto 40 ou Composto 106.
[0027] Em algumas modalidades, R? é H. Em certas modalidades, o R' é metila. Em algumas modalidades, L' é OP Em outras modali- dades, Xº e L? se combinam para formar um alqueno opcionalmente subs- tituído. Em algumas modalidades, o é 2. Em algumas modalidades, Rº é o halo. Em modalidades particulares, o composto é - 2 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0028] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura da fórmula (111-D-1):
RA EI TÊ DUAANESÊNCI “NTSO Rº (111-D-1) em que: o é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; C? e C? opcionalmente se combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?, R5, e Rº é, independentemente,
H ou C1.6 alguila opcionalmente substituída; Rô é halo, ciano, C1-.6 per- fluoroalquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou C1-6 alquila opci- onalmente substituída; Rº é H, OR$, C1.6 alquila opcionalmente substi- tuída, ou halo; L' é C5-10 heteroarila opcionalmente substituída ou — C(O)X*-; X* é NH, O, ou C1.6 alquil; e L? é O, NR$, C1.6 alquila opcio- nalmente substituída, C1-6 heteroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o composto não tem a estrutura do Composto 40 ou Composto 106.
[0029] Em algumas modalidades, R? é H. Em algumas modalida- o des, R' é H. Em algumas modalidades, | é A Em modalidades adicionais, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas mo- dalidades, o é 1 ou 2. Em algumas modalidades, Rº? é halo. Em algumas modalidades, Rº é H. Em certas modalidades, o composto é & ou F , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades adici- onais, Lº é O. Em algumas modalidades, o é 1. Em algumas modalida- des, Rº é halo. Em algumas modalidades, Ré H. Em algumas modali- QI" dades, o composto é C! o , ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
[0030] Em outras modalidades, R' é metila. Em algumas modalida- o des, L' é A Em algumas modalidades, L? é C1.6 alquila opcional- mente substituída. Em algumas modalidades, o é 1 ou 2. Em outras mo-
dalidades, Rº é halo. Em ainda outras modalidades, Rº é H. Em moda- o AO lidades particulares, o composto é CI ou F o É o F , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, L? é O. Em algumas modalidades, o é 1. Em algumas modalidades, R3 é halo. Em algumas modalidades, Rº é H Em algumas modalidades, o composto é
LLX
QOOOP Cc! o , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. o ; ; SO
[0031] Em ainda outras modalidades, L' é H . Em algumas modalidades, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o é 1. Em algumas modalidades, Rº é halo. Em algumas modalidades, Rº é H. Em outras modalidades, o composto é LLX o OC F , , o LfÉ o fÉ
OO SEN NAO SN
H H ; , Ou o DÊ F. no SW , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, Rº é flúor. Em certas modalidades,
o Is º
H , F o composto é F ou 2 LC
A
H cl ; 44 F , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ainda outras modalidades, Rº é ORº. Em algumas mo- o CX º
H ; 2 FF dalidades, o composto é oH ou o OX "
H F O . a “ , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0032] Em outras modalidades, o é 2. Em algumas modalidades, Rº é, independentemente, halo ou ciano. Em algumas modalidades, Rº é
ALLE H. Em certas modalidades, o composto é F ; o = o LA AAK ot
TON nNÊ F ;
OC O Cc ANN FAN
H H F , F ,
LC Da F. .N N
NA SNS NONÔNOS
H H cl No!) ; o 7
LE E RÉ TON
H nÊ A cl ; NÓ , OU
LC
H GG + 1. N , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo. Em ainda outras modalidades, Rº é flúor. Em algumas
À LL
H ; 2 F modalidades, o composto é F ou 2 LX ?
H F ; ” F , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0033] Em outras modalidades, o é 3. Em algumas modalidades, cada R? é, independentemente, halo ou ciano. Em algumas modalida- des, R é H. Em modalidades particulares, o composto é
LL DA F. cl N F. N
NONOSNOS NONOSNOS H H F , F ,
À LÊ LLX F. N cl N
NONÓSNOSS NONÔNOS
H H cl , F , Ou
F o sf
N nÊ , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, Rº é flúor. Em algumas modalidades, F o Ls
N o composto é & F , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0034] Em algumas modalidades, L? é O. Em outras modalidades, o é 0. Em algumas modalidades, Ré H. Em algumas modalidades, o Oo o 7
RE composto é o , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo. Em outras modalidades, o é 1. Em algumas modalidades, Rº é halo, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou C1.6 perfluoroalquila. Em outras modalidades, Rº é H. Em
QL modalidades particulares, o composto é c! o ;
CCO SW LO SW
H H o ; Cc! o ,;
MOON OCO
H H o o ;
COS | o fé ns NEAR: CRASE po
H F o , F ,
LOC A A o No o
FF F ou o , OU UM sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] Em ainda outras modalidades, o é 2. Em algumas modalida- des, cada R? é, independentemente, halo, C1-6 perfluoroalquila ou ciano. Em algumas modalidades, Rº é H. Em modalidades específicas, o com-
Í LÊ LLX -N -N Fono NoNAS TAN oNAS
H H posto é o ; o ,
F LOC OC ANNAN F. ANN
H H F o F o ; q 2 LX º SÁ o
AA SN CDA
H H o ; F o ; 2 LÊ A as, o Oo OON
FIDE o , F , 2 LÊ r LÊ F no SW no SW
H H o o
FIDE FMF F , F ,
2 CC o F o É
NWA ILE n F NONÔNOS nã o H cl , ou F o ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0036] Em algumas modalidades, o é 3. Em certas modalidades, Rº é halo ou ciano. Em outras modalidades, Rº é H. Em modalidades par-
ANNA
H ticulaaesó, o composto é PF o ou
H P o , ” N , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
[0037] Em ainda outras modalidades, L? é NRº. Em certas modali- dades, L? é NH. Em algumas modalidades, o é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, R3 é halo ou C1.6 perfluoroalquila. Em algumas modalida- des, R é H Em certas modalidades, o composto é 2 LOC 1 LÊ ia US
QL N H H
N H , F F F , F o LÊ F o sf
DOS ANS
H H cl N F N H , OU H ; OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalida-
Nú des, L? é is Da Em algumas modalidades, o é 2. Em algumas moda- lidades, Rº é halo. Em outras modalidades, Rº é H. Em algumas moda- F o LfÉ
OLE H
F N lidades, o composto é | , ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] Em outras modalidades, L? é C16 heteroalquila opcional- mente substituída. Em modalidades particulares, L? é o Em al- gumas modalidades, o é 1. Em algumas modalidades, Rº é halo. Em algumas modalidades, Rº é H. Em outras modalidades, o composto é o 2 SO ILE o QN OO o ou F , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalida- Oo. des, L2 é “— NA Em algumas modalidades, o é 1. Em certas modali- dades, R? é halo ou C1.6 perfluoroalquila. Em algumas modalidades, Rº é H Em modalidades particulaaes, o composto é à LOC O NON SW Wa Sis Em Em Cl ; F ; o OX ? o. no SE F F. o 4
F TD F ; OU , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
H NA
[0039] Em ainda outras modalidades, L? é E . Em algumas modalidades, o é 1 ou 2. Em algumas modalidades, R? é halo ou C1-6 perfluoroalquila. Em outras modalidades, Rº é H. Em modalidades par- 2 OC 2 OA o ticularesó, o composto é F ou 2 OC 4 A
N
F F ; ” F , ou um sal farmaceuticamente aceitável
ONA do mesmo. Em outras modalidades, L? é H .Emcertasmodali- dades, o é 1 ou 2. Em outras modalidades, Rº é halo ou C1.6 perfluoro- alquila. Em algumas modalidades, Rº é H. Em algumas modalidades, o 2 O
F N
H composto é F ou à LÊ
SO ANANS H N H
F FF , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
o
[0040] Em ainda outras modalidades, L' é o Em algumas modalidades, L? é O. Em algumas modalidades, o é 1 ou 2. Em algumas modalidades, R? é halo. Em outras modalidades, Rº é H. Em modalida- o LÊ rel a SEN des particulares, o composto é F o , OU F o sf
OO F o , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades adicionais, Lº é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o é 2. Em certas modalidades, Rº é halo. Em algumas modalidades, Rº é H. Em algumas modalidades, F o LÊ o composto é F , ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0041] Em modalidades adicionais, L' é Cs-16 heteroaril opcional- Nat mente substituído. Em modalidades particulares, L' é aos .Em algumas modalidades, L? é NH. Em algumas modalidades, o é 2. Em algumas modalidades, Rº é halo. Em modalidades adicionais, Rº é H.
F 7 o Em modalidades particulares, o composto é <ONAS ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades adi- cionais, L? é O. Em algumas modalidades, o é 2. Em ainda outras mo-
dalidades, R3 é halo. Em algumas modalidades, Rº é H. Em modalida-
F <Q K : Te: ss No Ne ON
A IAL des particulares, o composto é Nº ou
F Jo cl N NS SNODN>
OD Nº , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] Em ainda outras modalidades, L? é C1.6 alquila opcional- mente substituída. Em algumas modalidades, o é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, halo ou ciano. Em algu- mas modalidades, Rº é H. Em outras modalidades, o composto é JJ o JF o
F Re LA Uso E
NAS NO
F FR JF º = o
F F SR sa No nus: op NA Ny No ; No , OU foi o N= -
E NA : a Nº , Ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
ND ! AT
[0043] Em outras modalidades, L' é N-Nº Em algumas mo- dalidades, L? é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em certas moda- lidades, o é 1 ou 2. Em algumas modalidades, Rº? é halo. Em algumas modalidades, Rº é H. Em modalidades específicas, o composto é
E A o JF o
F N F N O. SN O. SN - NA | NA | NN ou NN , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
SA AT
[0044] Em ainda outras modalidades, L' é N-Nº Em algumas modalidades, L? é NH. Em modalidades adicionais, o é 2. Em algumas modalidades, Rº é halo. Em algumas modalidades, Rº é H. Em certas
F o “OQ LL ss, N s no
OE modalidades, o composto é Nº , Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades adicionais, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em modalidades particulares, o é
2. Em algumas modalidades, R? é halo. Em algumas modalidades, RºéH.
F o
F LE ss, AN Ss no ; : Ro Y Em certas modalidades, o composto é Nº , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
NÃ ET
[0045] Em ainda outras modalidades, L' é ON Em algumas modalidades, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o é 2. Em outras modalidades, Rº é halo. Em algumas modalidades, R é H. Em outras modalidades, o composto é
F FR JF o = º
F N F N A NO A NO
N N ON ou ON , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
OA | A 7
[0046] Em outras modalidades, L' é N . Em algumas mo- dalidades, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas mo- dalidades, o é 2. Em algumas modalidades, Rº? é halo. Em algumas mo- dalidades, Rº é H. Em algumas modalidades, o composto é
F > o
E ss, No o N Qoer N , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0047] Em ainda outras modalidades, R' é etila. Em algumas moda- o : SONê ; : a lidades, L' é H .Emalgumas modalidades, L? é C1.6 alquila opci- onalmente substituída. Em modalidades adicionais, o é 2. Em algumas modalidades, Rº é halo. Em algumas modalidades, Rº é H. Em certas Ro AEE
SN
OLA modalidades, o composto é F , ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades específicas, R? é metila. Em certas modalidades, R' é metila. Em algumas modalidades, o SO : : ; L'é H Em algumas modalidades, L? é O. Em outras modalida- des, o é 2. Em algumas modalidades, Rº? é halo. Em algumas modalida- des, Rº é H. Em modalidades particulares, o composto é
QOOT IO SOS
H H F o Ou F o , OU UM sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, L? é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o é
2. Em algumas modalidades, R3 é halo. Em algumas modalidades, Rº é H. Em certas modalidades, o composto é F ou F , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
[0048] Em outras modalidades, o composto tem a estrutura da fór- mula (111-D-2): =D MN (S R PAO A NDe Rº (111-D-2) em que: o é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; C? e C? opcionalmente se combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?, e Rº é, independentemente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rº é halo, ciano, C1.6 perfluo- roalquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou C1-6 alquila opcional- mente substituída; L' é C5-10º heteroarila opcionalmente substituída ou — C(O)—X*-; Xº é NH, O, ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; e Lº é O, NRº, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-.6 heteroalquila opcio- nalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
[0049] Em algumas modalidades, R' é metila. Em certas modalida- o : : SN : des, R? é H. Em modalidades particulares, L' é H .Emmodali- dades adicionais, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em algu- mas modalidades, o é 1. Em algumas modalidades, R? é halo. Em certas o LÊ QI" modalidades, o composto é CI! no) , Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0050] Em ainda outras modalidades, o composto tem a estrutura da fórmula (IV): 1 2
PÃO TA PAO Não Rº (IV) em que: m é O ou 1; né 0, 1 ou 2; 0 É O, 1,2, 3, 4 ou 5; C? e C? opcio- nalmente combinar para formar uma ligação; cada um de R', R2à, R$, e Rº é, independentemente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rº é halo, ciano, C1.6 perfluoroalquila, C1.6 alcóxi, ou C1.6 alquila opcio- nalmente substituída; Xº é CRº ou N; ou Xº e C' ou C? se combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído; Rº é H, OR6, C1-6 alquila opcionalmente substituída, ou halo; L' é C5-10 heteroarila opcio- nalmente substituída ou -C(O)—X*-; Xº é NH, O, ou C1-6 alquila opcio- nalmente substituída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila opcionalmente substi- tuída, C1.6 heteroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou X? e L? se combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0051] Em outras modalidades, o composto tem a estrutura da fór- mula (IV-A): 1 2 PÃO. LO Ú não
R (IV-A) em que: o é 0, 1, 2, 3,4 ou 5; cada um de R', R?, e Rº é, independente- mente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rº é halo, ciano, C1-
6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, ou C1-.6 alquila opcionalmente substituída; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substi- tuída ou -C(O)X*-; Xº é NH, O, ou C1.6 alquila opcionalmente substi- tuída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 hetero- alquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0052] Em algumas modalidades, R? é H. Em modalidades adicio- o
A nais, R' é metila. Em algumas modalidades, L' é H .Emcertas modalidades, L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o é 2. Em modalidades adicionais, Rº é halo. Em algumas F o Neo
QOÊA
H modalidades, o composto é F ou o Neo
DONOS DA
H F , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0053] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura da fórmula (V): LUXA R? o CT RV PAN " E
POA OCNÕSO Ri (V) em que: m é O ou 1; né 0, 1 ou 2; 0 é 0, 1,2, 3, 4 ou 5; C? e C? opcio- nalmente se combinam para formar uma ligação; cada um de R', R2, R$, e Rô é, independentemente, H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; Rº é halo, ciano, C1-.6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substi- tuído, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; cada um de X' e X? é,
independentemente, CH ou N, em que X' e X? não são ambos N; L' é Cs5-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)—X*-; X* é NH, O, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila op- cionalmente substituída, C1-6 heteroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0054] Em certas modalidades, X* é N e X? é CH. Em outras moda- lidades, R? é H. Em algumas modalidades, R' é metila. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, n é 1. Em ainda outras o : SO : : modalidades, L' é H Em modalidades particulares, Lº é C1.6 al- quila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o é 1. Em algumas modalidades, R? é halo. Em algumas modalidades, o composto o fm os SW é ÁS * , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0055] Em outro aspecto, a invenção apresenta um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo a estrutura de qualquer um dos compostos 1-5, 7-11, 14-39, 41-105, 107-136 na Ta- bela 1.
xX 7/7 xX 7/7 x 7/7 z z QX 7/7 Zz Zz = NO NO =
NE NA o zI zI * ZzI A A ZzI o fe Zz Zz oa TRoINCINNOND
E o o - o o o o dae
W N NW o o Z Z q 7 QN 7/7 Zz E NWA WU Q ? À) = = o ZzI = Z Oo Z Oo o o o Y Y ox Zz 9 & Zz Zz Zz n io o O Ê . » o x) us - a u o o uu u 8 o o 2
E o o = Ss - [a oe + o F- o Rr xX 7/7 xN 7/7 Q 7 Z x 7 <& &, WP & WO NO o NE Tr 2 ZI oa ZzZIT oa 6 om X oa =X o > Zz : O O o o o —o b o u
O OD u uu u uu uu der
N NR N NR
Q o o o / Z Z/ z <
NA NA A VA o Tr Er zI vo o = = A o Z= Zz Zz Zz o
Ê Q o o o S " õ o Ta h 5 o o YZ NO Zz Zz FL À Â À Í = = À Í
A AZ NA NA AZ 8 ZzI ZzI Pa Pa ZzI o o o e A A Zz Zz A = = =
POLO RIRTO o o - o o - 4 o v o v o õ u o uu uu uu dr e e e so De W De fe) o. o. o X 7/7 Z Z Z/ vu Z
NA NE NA A VA o zI zT zI zr je tv oA o = oa os A o >= >= Zz Zz Zz o ( | ( )
E o 8 o u Es P o h h bl o õ dede e e ||
QN 7/7 QN 7/7 QN 7/7 NX 7/7 = =X = X
WO WP PT WP o ZzIT ZzI ZzI ZzI | oA fe oa oa e =z =Zz Zz =Zz O OS / 8 | Ss o o o o o o u u uu uu u u u u u u de e o co co co co oO O / o / Z z Q 2 z NA A q / o o o fe) Ss o Vs - Z Zz [ 27,2 é) o 7 > > 8) > Í Y Í E = 8 YZ O P u Qo o uu 0 u uu u u ds e e e |
XY / xN 7/7 o, Zz Zz QN 7/7 / = > =
Z NA NE AZ Si PP 7 ZzIT ZI er 2 ZzI oa oa = 8 | oA« z = > 2 Z
O QRO Õ o o > o uu O = - NS - - ui uh Zz uu co co [o x / x / x / Zz Zz Zz Zz
AU WA WA WU = = = = o 2 oz OZ Zoo Zoo 8 YT YT Y Y o Zz Zz Zz Z
E o o . . us u uu uu u de des | - —- a a
QN 7/7 o , &, Q Z Q Z z Zz NE - = NE = WA NWA o = A += | O ZT sa o o 8 Zz oa fe o” o = =z $ CQ o o zI =r Es u rr u uu uu Lu Y% õ
IRSESRNES o o o NY / q ,/ q ,/ o , ú Z Z É
NÉ WO WO W PF o ZT ZzI ZzI ZzI BF ox A o o o Zz Zz Zz Zz
E NR NR o O o o | ' õ u uh Lo õ
IRSENNNES e el QN [SS o x 7/7 NX 7/7 Z NS Z Z z X Ç ? Ç ? E R F
ZI o zI zT ZzI | o A oa o“ fe e =z Zz Zz
OO O o ZzI z— P ob u ue uu uu un dae os | o o o q 7/7 QN 7/7 q 7/7 NY 7/7 À Z | Z À Z | Z
NF NF WÊ WAP 2 zI zI zI zI 8 oa fe os oa o Zz Zz Zz Zz ê O 8 y r o |" o ô É O o u uu u uu des e a a a a o 2 q 7/ 2 Z = X = AZ Zz N, NA NP q o ZI ZzI ZzI FF fe! | oA oa os A e Wz =X Zz
E o o uu o o Oo O u o " | uu oO o
Q NX / Z o , NS = ( e z & / % z
WE WE NA ZzI o Es Tr Z2Tr = o Oo 8 A < = < o Zz Zz ê O O : N r õ TD Uu ui Lu u õ u da ps | o o oe oo oo
O Oo 2 hz é NF z WP
NE o o Tr o += O: oO 8 = = = Zz o ê Q 8 ZzIT o IZ uu IZ u u u u u do
O O O = = = o I À x o < z = Zz Y SN
YA NF WA o 7 o o o o =X o z F
E o o o " | õ b S des | o o o q , xX 7/7 q , q , Zz Zz Zz Zz ; > À À NW, NE WAP WAP o o ZI Oo Oo | A A oa oa e X Zz = =
E 8 o ZrIL, o o õ uu u u je je e | O O oO O QN 7/7 o, QN 7/7 / Q = Zz Z Z Zz Y > Zz
NA WAP NUA A ZzI o * o o o: o o Zz = Zz Zz o
Ê Q o o o " | õ ? õ dera da do oo o o + o o à Zz Zz Z
VA NWA NWA SN PR Oo o o Oo IV IS o 28 2,2 z/Z a o = Ó Á Z7Z | Í Í Y E Zz o ê ÓÔ UU. Zz uu O ? O PO Mo ey ba u u de ele || Õ = = = o o / o Z R Z < Z À > À WAP > 4 PF NO Sr o ZI ZzT + ZzI fe | oO o o * A Zz *% Ê Zz o o ) Le o uu ds o + T bx. T o / o / o /
NO Z Z Z À Zz Zz Zz Zz / / / / NY XY XY o Oo (9) 8 FR 2 z 2 2 2 2 7 7 7 8) AE) í í o Zz z z E Zz o o U. us u uu uu
IENESENESN oq ,/ xX 7/7 aq ,/ q ,/ Zz < E z S - 1 |
VP A VP NP o zI ZE zI zI Fox A oO A e Zz Zz Zz Zz
IX o uu bl o o | Le o Le e des o + T T T
Q Z q7/ à q 7 “z Zz Zz Zz NE Zz Zz Z
NWA NWA NO VR z z Zz o Zz/Z =s =s = 2 [o [N- oz o E Í Vv| X Y o Zz z =
E 8 O. . U. Zz
Ê Ui uu u u
IENENENEN = = = Ss QN 7/7 o o , Zz X / Z z À = & Zz E p TT N A4 ZzI o zI o zT er o = << ox ox o > - = o
E o o u EL Yv L õ uu de o T o o o
[o (o q 7/7 x / = X = X Z Zz Z Zz — — = z == 2 dz Z O Z o dz o 7 X & 7 ô 7 Y Y T o Z= Zz Z =Zz
E o o U. U. U. us u u uu uu de e o a o o a oq ,/ xX 7/7 NX 7 R Z Zz < Z >
W Ê WA NF NA ZzT o Tr zI zI o $) o fe fe “ o = Zz =z o
E o [= u u o L uu o õ Y% des ds
O O O O
RS QY 7/7 QY 7/7 QN 7 Zz Zz Zz Zz > 1 1 À
NA NF NF WAP o ZI ZI zT zI 3] om x A e Zz =z =z =z : ea o o o o SÓ l-Ol ol. uu u uu u uu dee o o o ei SS o o Zz Zz & Z RQ ” PF VÊ Q A Q z o FP FP Tr Tr - o o 8 Zz Zz A A =z Zz o
E o uu u o o uu Ww r- W uh uu L Zz Zz de a 6 o o q , xX 7/7 q , o , QN 7/7 e RE KR 3 | z WAP W W WE
NE CA CA o zI Z2Tr ss ss ZTr 8 E AE [o o A o Zz Zz =z =z Z
É Q o Zz ”PZ o uu uz uu õ u u u õ joe e a o N Õ o o o oq ,/ o , xX 7/7 o , R Z Zz Zz = Zz - À d - d VP TAN, NE MA Zzr o zI zI ZE zI o tl oA fe = oa “ o Zz =z Zz z o
E o o õ õ u u u - uu L É L uu o L - Y ds e e a js | o o o Õ o
QN 7/7 QN 7 = = ? Z
VW PF NF A zZzIT zZzIT o ZzI $l o A = Ps o Zz = o E z | JL õ Oo u dada o o oO QN 7/7 QN 7/7 = NX S/ = Zz WP = VP
NA o ZzI ZzI 3 | oA Fr | A o =z fe z 2 Zz E C? o uu o o o ' O ES o o
[0056] Em outro aspecto, esta divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer um dos com- postos anteriores, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0057] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui um composto de uma das fórmulas |-V e um excipiente farmaceutica- mente aceitável.
[0058] Em um aspecto, esta divulgação fornece um método de tra- tamento de um distúrbio neurológico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade efi- caz de qualquer um dos compostos anteriores ou uma composição far- macêutica dos mesmos.
[0059] Em um aspecto, esta divulgação fornece um método para inibir a toxicidade em uma célula relacionada a uma proteína, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos anteriores ou uma composição farmacêutica dos mesmos.
[0060] Em algumas modalidades, a toxicidade é toxicidade relacio- nada à a-sinucleína. Em algumas modalidades, a toxicidade é a toxici- dade relacionada a ApoE4.
[0061] Em algumas modalidades, a célula é uma célula neural de mamífero.
[0062] Em um aspecto, esta divulgação fornece um método de tra- tamento de um distúrbio associado a estearoil-CoA desaturase (SCD) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos an- teriores, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[0063] Distúrbios associados à SCD exemplificativos não limitativos incluem, mas não estão limitados a distúrbios metabólicos (por exemplo, diabetes (por exemplo, diabetes tipo | e diabetes tipo Il), hiperglicemia,
síndrome metabólica, obesidade, distúrbios lipídicos, fígado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e hipertensão), câncer, doenças cardiovasculares, doenças cerebrovasculares, doenças renais, doenças hepáticas, doen- ças de pele (por exemplo, acne (por exemplo, acne vulgaris)), doenças do sistema nervoso central (SNC), demência, esclerose múltipla, esqui- zofrenia, comprometimento cognitivo leve, doença de Alzheimer, angio- patia amiloide cerebral e demência associada à síndrome de Down.
[0064] Em algumas modalidades, o distúrbio associado a SCD é um distúrbio associado a SCD5.
[0065] Em um aspecto, esta divulgação fornece um método para inibir SCD5, o método compreendendo contatar uma célula com uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos anteriores, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farma- cêutica dos mesmos.
[0066] Em um aspecto, esta divulgação fornece um método para inibir SCD1, o método compreendendo contatar uma célula com uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos anteriores, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farma- cêutica dos mesmos.
[0067] Em um aspecto, esta divulgação fornece um método de tra- tamento de um câncer cerebral primário em um indivíduo em necessi- dade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos anteriores, ou sais farmaceutica- mente aceitáveis, ou uma composição farmacêutica dos mesmos.
[0068] Em algumas modalidades, o câncer cerebral primário é um glioma. Em algumas modalidades, o glioma é um astrocitoma. Em algu- mas modalidades, o astrocitoma é um glioblastoma.
[0069] Em algumas modalidades, o câncer é determinado ou pre-
visto para ser resistente a um ou mais agentes quimioterápicos. Em al- gumas modalidades, o câncer não conseguiu responder a um ou mais agentes quimioterápicos. Em algumas modalidades, um ou mais agen- tes terapêuticos são selecionados do grupo de temozolomida, carmus- tina, bevacizumabe, lomustina, everolimus, vincristina ou procarbazina. Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos é a te- mozolomida.
[0070] Em algumas modalidades, o indivíduo recebe ainda uma ou mais intervenções terapêuticas adicionais. Em algumas modalidades, uma ou mais intervenções terapêuticas adicionais compreendem cirur- gia, radiação e/ou um ou mais agentes quimioterápicos adicionais. Em algumas modalidades, uma ou mais intervenções terapêuticas adicio- nais são um ou mais agentes quimioterápicos. Em algumas modalida- des, um ou mais agentes quimioterapêuticos são selecionados do grupo de temozolomida, carmustina, bevacizumabe, lomustina, everolimus, vincristina ou procarbazina. Em algumas modalidades, um ou mais agentes quimioterapêuticos é a temozolomida. Termos químicos
[0071] Deve ser entendido que a terminologia empregada neste do- cumento tem o propósito de descrever modalidades particulares e não se destina a ser limitativo.
[0072] O termo "acila", conforme usado neste documento, repre- senta um hidrogênio ou um grupo alquila, conforme definido neste do- cumento, que está ligado a um grupo molecular parental através de um grupo carbonila, conforme definido neste documento, e é exemplificado por formila (isto é, um grupo carboxialdeído), acetila, trifluoroacetila, pro- pionila e butanoila. Grupos acila não substituídos exemplificativos in- cluem de 1 a 6, de 1 a 11 ou de 1 a 21 carbonos.
[0073] O termo "alquila", como usado neste documento, refere-se a um radical hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia |li- near ou ramificada de 1 a 20 átomos de carbono (por exemplo, 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de car- bono). Um alquileno é um grupo alquil divalente.
[0074] O termo "alquenila", como usado neste documento, sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a um resíduo de hidro- carboneto de cadeia linear ou ramificada tendo uma ligação dupla car- bono-carbono e tendo 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 16 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, 2 a 6 ou 2 átomos de carbono).
[0075] O termo "alquinila", como usado neste documento, sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a um resíduo de hidro- carboneto de cadeia linear ou ramificada tendo uma ligação tripla car- bono-carbono e tendo 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 16 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, 2 a 6 ou 2 átomos de carbono).
[0076] O termo "amino", como usado neste documento, representa —N(RN')>, em que cada RY' é, independentemente H, OH, NO>2, N(RN2)>, SO2ORN?, SO2RN2, SORN?, um grupo N-protetor, alquila, alcóxi, arila, arilalquila, cicloalquila, acila (por exemplo, acetila, trifluoroacetila ou ou- tros aqui descritos), em que cada um destes grupos RY' recitados po- dem ser opcionalmente substituídos; ou dois RN se combinam para for- mar um alquileno ou heteroalquileno, e em que cada RN? é, independen- temente, H, alquila ou arila. Os grupos amino da invenção podem ser um amino não substituído (isto é, -NH2) ou um amino substituído (isto é, —-N(RN')2).
[0077] O termo "arila”, como usado neste documento, refere-se a um radical aromático mono ou policarbocíclico de 6 a 12 átomos de car- bono com pelo menos um anel aromático. Exemplos de tais grupos in-
cluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaf- tila, 1,2-di-hidronaftila, indanila e 1H-indenila.
[0078] O termo "arilalquila”, como usado neste documento, repre- senta um grupo alquila substituído por um grupo arila. Grupos arilalquila não substituídos exemplificativos têm 7 a 30 carbonos (por exemplo, de 7 a 16 ou de 7 a 20 carbonos, como C1-6 alquil Ce-10 arila, C1-10 alquil Ce- arila, ou C1-20 alqui Ce-10 arila), tal como benzila e fenetila. Em algumas modalidades, a alquila e a arila podem ser ainda substituídas por 1,2,3 ou 4 grupos substituintes, conforme definido neste documento para os respectivos grupos.
[0079] O termo "azido", como usado neste documento, representa um grupo -Ns3.
[0080] O termo "ciano", como usado neste documento, representa um grupo -CN.
[0081] Os termos "carbociclila”, conforme usados neste documento, referem-se a uma estrutura C3-12 não aromática, monocíclica, bicíclica ou tricíclica não aromática na qual os anéis são formados por átomos de carbono. Estruturas carbociclila incluem grupos cicloalquila e radicais carbociclila insaturados.
[0082] O termo "cicloalquila”, como usado neste documento, refere- se a um radical mono- ou policarbocíclico monovalente saturado, não aromático, de três a dez, de preferência de três a seis átomos de car- bono. Este termo é ainda exemplificado por radicais tais como ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, norbornila e ada- mantila.
[0083] O termo "halogênio", como usado neste documento, significa um radical flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) ou iodo (iodo).
[0084] O termo "heteroalquila”, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo alquila, conforme definido neste documento, no qual um ou mais dos átomos de carbono constituintes foram substituí- dos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila pode ser ainda substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes, conforme descrito neste documento para grupos alquila. Exemplos de grupos heteroalquil são um "alcóxi" que, conforme usado neste documento, se refere a alquil-O- (por exemplo, metóxi e etóxi). Um heteroalquileno é um grupo heteroalquil divalente.
[0085] O termo "heteroalquenila”, conforme usado neste docu- mento, refere-se a um grupo alquenila, conforme definido neste docu- mento, no qual um ou mais dos átomos de carbono constituintes foram substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalida- des, o grupo heteroalquenila pode ser ainda substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes, conforme descrito neste documento para grupos alquenila. Exemplos de grupos heteroalquenila são um "alquenóxi" que, como usado neste documento, se refere a alquenil-O-. Um heteroalque- nileno é um grupo heteroalquenil divalente.
[0086] O termo "heteroalquinila”, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo alquinila, conforme definido neste documento, no qual um ou mais dos átomos de carbono constituintes foram substituí- dos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o grupo heteroalquinila pode ser ainda substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes, conforme descrito neste documento para grupos alquinila. Exemplos de grupos heteroalquinil são um "alquinoxi" que, conforme usado neste documento, se refere a alquinil-O-. Um heteroalquinileno é um grupo heteroalquinil divalente.
[0087] O termo "heteroarila”, como usado neste documento, refere- se a um radical mono- ou policíclico aromático de 5 a 12 átomos tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O e S, com o os átomos restantes do anel sendo C. Um ou dois átomos de carbono do anel do grupo heteroarila podem ser substituídos por um grupo carbonila. Exemplos de grupos heteroaril são piridila, pirazolila, benzo-oxazolila, benzoimidazolila, ben- zotiazolila, imidazolila, oxaxolila e tiazolila.
[0088] O termo "heteroarilalquila”, conforme usado neste docu- mento, representa um grupo alquila substituído com um grupo hetero- arila. Grupos heteroarilalquila não substituídos exemplificativos têm de 7 a 30 carbonos (por exemplo, de 7 a 16 ou de 7 a 20 carbonos, tal como C1.6 alquil C2.9 heteroarila, C1-10 alquil C2.9 heteroarila, ou C1-20 al- quil C2.9 heteroarila). Em algumas modalidades, a alquila e a heteroarila podem ser ainda substituídas por 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes, con- forme definido neste documento para os respectivos grupos.
[0089] O termo "heterociclila”, como usado neste documento, de- nota um radical mono- ou policíclico com 3 a 12 átomos com pelo menos um anel contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que nenhum anel é aromático. Exemplos de grupos heterociclil incluem, mas não estão limitados a, morfolinila, tiomorfolinila, furila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila e 1,3-dioxanila.
[0090] O termo "heterociclilalquila”, como usado neste documento, representa um grupo alquila substituído por um grupo heterociclila. Gru- pos heterociclilalquila não substituídos exemplificativos têm de 7 a 30 carbonos (por exemplo, de 7 a 16 ou de 7 a 20 carbonos, tal como C1-6 alquil C2.9 heterociclila, C1-10 alquil C2.9 heterociclila, ou C1-206 alquil C2.9 heterociclila). Em algumas modalidades, a alquila e a heterociclila po- dem ser ainda substituídas por 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes, con- forme definido neste documento para os respectivos grupos.
[0091] O termo "hidroxila”, como usado neste documento, repre- senta um grupo -OH.
[0092] O termo "grupo N-protetor", como usado neste documento,
representa aqueles grupos destinados a proteger um grupo amino con- tra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos N-protetor são divulgados em Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 3º Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999). Grupos N- protetores incluem grupos acila, ariloila ou carbamila, tais como formila, acetila, propionila, pivaloila, t-butilacetila, 2-cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, ftalila, o-nitrofenoxiacetila, a-clorobioila, benzoila, 4-clorobenzoíla, 4-bromobenzoíla, 4-nitrobenzoíla e auxiliares quirais, tais como D, L ou D protegido ou não protegido, L-aminoácidos, tais como alanina, leucina e fenilalanina; grupos contendo sulfonila, tais como benzenossulfonila e p-toluenossulfonil; grupos formadores de car- bamato, tais como benziloxicarbonila, p-clorobenziloxicarbonila, p-me- toxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, 2-nitrobenziloxicarbo- nila, p-bromobentziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,5-di- metoxibenziloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 4-metoxiben- ziloxicarbonila, 2-nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,4,5-trimetoxi- benziloxicarbonila, 1-(p-bifeniloxicarbonil)-1-metiletoxicarbonila, a,a-di- metil-3,5-dimetoxibenziloxicarbonila, benzidriloxi carbonila, t-butiloxicar- bonila, di-isopropilmetoxicarbonila, isopropiloxicarbonila, etoxicarbonila, metoxicarbonila, aliloxicarbonila, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonila, fenoxicar- bonila, 4-nitrofenoxicarbonila, fluorenil-9-metoxicarbonila, ciclopentiloxi- carbonila, adamantiloxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila e feniltiocarbo- nila, grupos arilalquila, tais como benzila, trifenilmetila e benziloximetila, e grupos silila, tais como trimetilsilila. Os grupos N-protetores preferidos são aloc, formila, acetila, benzoila, pivaloila, t-butilacetila, alanila, fe- nilsulfonila, benzila, t-butiloxicarbonil (Boc) e benziloxicarbonil (Cbz).
[0093] O termo "nitro", como usado neste documento, representa um grupo —NO» .
[0094] O termo "tiol", conforme usado neste documento, representa um grupo —SH.
[0095] Os grupos alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, hetero- alquenila, heteroalquinila, carbociclila (por exemplo, cicloalquila), arila, heteroarila e heterociclila podem ser substituídos ou não substituídos. Quando substituído, geralmente haverá 1 a 4 substituintes presentes, a menos que especificado de outra forma. Os substituintes incluem, por exemplo: arila (por exemplo, fenila substituída e não substituída), car- bociclila (por exemplo, cicloalquila substituída e não substituída), halo- gênio (por exemplo, flúor), hidroxila, heteroalquila (por exemplo, metóxi, etóxi ou tioalcóxi substituído e não substituído), heteroarila, heterociclila, amino (por exemplo, NH2 ou mono- ou dialquilamino), azido, ciano, nitro ou tiol. Os grupos arila, carbociclila (por exemplo, cicloalquila), hetero- arila e heterociíclila também podem ser substituídos por alquila (não substituída e substituída, como arilalquila (por exemplo, benzila substi- tuída e não substituída)).
[0096] Os compostos da invenção podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros op- ticamente puros, misturas de enantiômeros, tais como, por exemplo, ra- cematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi- sômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos di- astereoisoméricos. As formas opticamente ativas podem ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia com um adsorvente quiral ou eluente). Ou seja, alguns dos compostos divulgados podem existir em várias formas estereoisoméricas. Estereoisômeros são compostos que diferem apenas em seu arranjo espacial. Enantiômeros são pares de estereoisômeros cujas imagens no espelho não são sobreponíveis, mais comumente porque contêm um átomo de carbono substituído as- simetricamente que atua como um centro quiral. "Enantiômero" significa um de um par de moléculas que são imagens espelhadas uma da outra e não são sobreponíveis. Diastereômeros são estereoisômeros que não estão relacionados como imagens de espelho, mais comumente porque contêm dois ou mais átomos de carbono substituídos assimetricamente e representam a configuração de substituintes em torno de um ou mais átomos de carbono quirais.
Enantiômeros de um composto podem ser preparados, por exemplo, separando um enantiômero de um racemato usando uma ou mais técnicas e métodos bem conhecidos, tais como, por exemplo, cromatografia quiral e métodos de separação baseados nos mesmos.
A técnica e/ou método apropriado para separar um enan- tiômero de um composto aqui descrito de uma mistura racêmica pode ser facilmente determinada(o) por aqueles versados na técnica. "Race- mato" ou "mistura racêmica" significa um composto contendo dois enan- tiômeros, em que tais misturas não exibem atividade óptica; ou seja, eles não giram o plano da luz polarizada. "Ilsômero geométrico" significa isômeros que diferem na orientação dos átomos substituintes em rela- ção a uma ligação dupla carbono-carbono, a um anel cicloalquila ou a um sistema bicíclico em ponte.
Os átomos (exceto H) em cada lado de uma ligação dupla carbono-carbono podem estar em uma configuração E (os substituintes estão em lados opostos da ligação dupla carbono- carbono) ou Z (os substituintes são orientados no mesmo lado). "R,""S," "St," "R$," "E," "Z," "cis," e "trans," indicam configurações em relação à molécula central.
Alguns dos compostos divulgados podem existir em formas atropisoméricas.
Atropisômeros são estereoisômeros resultan- tes de rotação impedida em torno de ligações simples, onde a barreira de deformação estérica à rotação é alta o suficiente para permitir o iso- lamento dos conformadores.
Os compostos da invenção podem ser pre- parados como isômeros individuais por síntese específica de isômero ou resolvidos a partir de uma mistura isomérica.
As técnicas de resolu- ção convencionais incluem formar o sal de uma base livre de cada isô- mero de um par isomérico usando um ácido opticamente ativo (seguido por cristalização fracionada e regeneração da base livre), formando o sal da forma ácida de cada isômero de um par isomérico usando uma amina opticamente ativa (seguida por cristalização fracionada e regene- ração do ácido livre), formando um éster ou amida de cada um dos isô- meros de um par isomérico usando um ácido opticamente puro, amina ou álcool (seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral), ou resolução de uma mistura isomérica de um material de par- tida ou de um produto final usando vários métodos cromatográficos bem conhecidos.
Quando a estereoquímica de um composto divulgado é no- meada ou representada pela estrutura, o estereoisômero nomeado ou representado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9%) em peso em relação aos outros estereoisômeros.
Quando um único enanti- ômero é nomeado ou representado pela estrutura, o enantiômero repre- sentado ou nomeado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso opticamente puro.
Quando um único diastereômero é nomeado ou representado pela estrutura, o diastereômero representado ou nomeado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso puro.
A porcentagem de pureza óptica é a razão do peso do enan- tiômero ou sobre o peso do enantiômero mais o peso de seu isômero óptico.
A pureza diastereomérica em peso é a razão do peso de um diastereômero ou sobre o peso de todos os diastereômeros.
Quando a estereoquímica de um composto divulgado é nomeada ou representada pela estrutura, o estereoisômero nomeado ou representado é pelo me- nos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em fração em mol pura em relação aos outros estereoisômeros.
Quando um único enantiômero é nomeado ou representado pela estrutura, o enantiômero representado ou nomeado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em fração em mol pura.
Quando um único diastereômero é nomeado ou representado pela estrutura, o diastereômero representado ou nomeado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em fração em mol pura. A pureza percentual por fração molar é a razão dos mols do enan- tiômero ou sobre os mols do enantiômero mais os mols de seu isômero óptico. Da mesma forma, a pureza percentual por fração em mols é a razão dos mols do diastereômero ou sobre os mols do diastereômero mais os mols de seu isômero. Quando um composto divulgado é nome- ado ou representado pela estrutura sem indicar a estereoquímica, e o composto tem pelo menos um centro quiral, deve ser entendido que o nome ou estrutura engloba ou enantiômero do composto livre do isô- mero óptico correspondente, uma mistura racêmica do composto ou misturas enriquecidas em um enantiômero em relação ao seu isômero óptico correspondente. Quando um composto divulgado é nomeado ou representado pela estrutura sem indicar a estereoquímica e tem dois ou mais centros quirais, deve ser entendido que o nome ou estrutura abrange um diastereômero livre de outros diastereômeros, uma série de diastereômeros livres de outros pares diastereoméricos, misturas de di- astereômeros, misturas de pares diastereoméricos, misturas de diaste- reômeros em que um diastereômero é enriquecido em relação ao(s) ou- tro(s) diastereômero(s) ou misturas de diastereômeros em que um ou mais diastereômeros são enriquecidos em relação aos outros diastereô- meros. A invenção abrange todas essas formas.
Definições
[0097] No presente pedido, a menos que de outra forma claro no contexto, (i) o termo "um" pode ser entendido como significando "pelo menos um"; (ii) o termo “ou” pode ser entendido como significando “e/ou”; (iii) os termos "compreendendo" e "incluindo" podem ser enten- didos como abrangendo componentes ou etapas discriminados, apre- sentados por si próprios ou em conjunto com um ou mais componentes ou etapas adicionais; e (iv) os termos “cerca de” e “aproximadamente” podem ser entendidos para permitir variação padrão como seria enten-
dido por aqueles versados na técnica; e (v) onde as faixas são forneci- das, os desfechos são incluídos.
[0098] Como usado neste documento, o termo "administração" re- fere-se à administração de uma composição (por exemplo, um com- posto, um complexo ou uma preparação que inclui um composto ou complexo como aqui descrito) a um indivíduo ou sistema. A administra- ção a um indivíduo animal (por exemplo, a um humano) pode ser feita por qualquer via apropriada. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser brônquica (incluindo por instilação brônquica), bucal, enteral, interdermal, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, in- tramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intrave- nosa, intraventricular, mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal (incluindo por instilação intratraqueal), transdérmica, va- ginal e vítrea.
[0099] Como usado neste documento, os termos "aproximada- mente" e "cerca de" destinam-se, cada um, a abranger a variação esta- tística normal, como seria entendido por aqueles versados na técnica conforme apropriado para o contexto relevante. Em certas modalidades, os termos "aproximadamente" ou "cerca de", cada um, se referem a uma faixa de valores que caem dentro de 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, T%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou menos em qualquer direção (maior ou menor que) de um valor declarado, a menos que declarado de outra forma ou de outra forma evidente a partir do contexto (por exemplo, quando tal número exceder 100% de um valor possível).
[00100] Como usado neste documento, o termo "terapia de combina- ção" refere-se às situações em que um indivíduo é simultaneamente ex- posto a dois ou mais agentes terapêuticos. Em algumas modalidades, dois ou mais compostos podem ser administrados simultaneamente; em algumas modalidades, tais compostos podem ser administrados se- quencialmente; em algumas modalidades, tais compostos são adminis- trados em regimes de dosagem sobrepostos.
[00101] Otermo "disseminação" usado neste documento refere-se à disseminação de um tumor além do local do tumor primário. A dissemi- nação pode ser próxima ao local do tumor primário (por exemplo, infil- tração de tecidos circundantes), dentro do mesmo órgão que o tumor primário (por exemplo, disseminação intracraniana de um glioma primá- rio), ou dentro de um órgão diferente do tumor primário (por exemplo, uma metástase).
[00102] Na prática dos métodos da presente invenção, uma "quanti- dade eficaz" de qualquer um dos compostos da invenção ou uma com- binação de qualquer um dos compostos da invenção ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é administrada via qualquer um dos métodos comuns e aceitáveis conhecidos na técnica, individualmente ou em combinação.
[00103] O termo "glioma" usado neste documento refere-se a um tu- mor primário que começa no cérebro ou na medula espinhal e abrange todos os vários tipos de glioma conhecidos na técnica, incluindo astro- citoma, ependimoma, oligodendroglioma, glioma de tronco cerebral, gli- oma do nervo óptico e glioma mistos.
[00104] —Ostermos "tumor não ressecável", "tumor irressecável" e "tu- mor inoperável" usados neste documento se referem a tumores que não podem ser removidos cirurgicamente devido ao local do tumor e/ou ex- tensão da disseminação do tumor.
[00105] O termo "composição farmacêutica", como usado neste do- cumento, representa uma composição contendo um composto aqui des- crito, formulado com um excipiente farmaceuticamente aceitável e fabri- cado ou vendido com a aprovação de uma agência reguladora governa-
mental como parte de um regime terapêutico para o tratamento de do- enças em um mamífero. As composições farmacêuticas podem ser for- muladas, por exemplo, para administração oral na forma de dosagem unitária (por exemplo, um comprimido, cápsula, comprimido oblongo, cápsula de gel ou xarope); para administração tópica (por exemplo, como um creme, gel, loção ou pomada); para administração intravenosa (por exemplo, como uma solução estéril sem embolia particulada e em um sistema de solvente adequado para uso intravenoso); ou em qual- quer outra formulação farmaceuticamente aceitável.
[00106] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", como usado neste documento, refere-se a qualquer ingrediente diferente dos com- postos descritos neste documento (por exemplo, um veículo capaz de suspender ou dissolver o composto ativo) e tendo as propriedades de ser substancialmente não tóxico e não inflamatório em um paciente. Os excipientes podem incluir, por exemplo: antiaderentes, antioxidantes, aglutinantes, revestimentos, auxiliares de compressão, desintegrantes, corantes (cores), emolientes, emulsificantes, enchimentos (diluentes), formadores de filme ou revestimentos, sabores, fragrâncias, deslizantes (intensificadores de fluxo), lubrificantes, conservantes, tintas de impres- são, sorventes, agentes de suspensão ou dispersão, adoçantes e águas de hidratação. Excipientes exemplificativos incluem, mas não estão |i- mitados a: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico), estearato de cálcio, croscarmelose, polivinilpirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulose, gelatina,hi- droxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose, estearato de magnésio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulose, metil parabeno, celulose microcristalina, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, povidona, amido pré-gelatinizado, propil parabeno, palmitato de retinila, goma laca, dióxido de silício, carboximetil celulose de sódio, citrato de sódio,
glicolato de amido de sódio, sorbitol, amido (milho), ácido esteárico, sa- carose, talco, dióxido de titânio, vitamina A, vitamina E, vitamina C e xílitol.
[00107] Como usado neste documento, o termo "sal farmaceutica- mente aceitável" significa qualquer sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (1). Por exemplo, os sais farmaceuticamente acei- táveis de qualquer um dos compostos descritos neste documento in- cluem aqueles que estão dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e são proporcionais a uma razão benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitá- veis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, sais farmaceutica- mente aceitáveis são descritos em: Berge et al., J. Pharmaceutical Sci- ences 66:1-19, 1977 and in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos aqui descritos ou separadamente por reação de um grupo de base livre com um ácido orgânico adequado.
[00108] Os compostos da invenção podem ter grupos ionizáveis de modo a serem capazes de preparação como sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais podem ser sais de adição de ácido envolvendo ácidos inorgânicos ou orgânicos ou os sais podem, no caso de formas acídicas dos compostos da invenção, ser preparados a partir de bases inorgânicas ou orgânicas. Frequentemente, os compostos são prepara- dos ou usados como sais farmaceuticamente aceitáveis preparados como produtos de adição de ácidos ou bases farmaceuticamente acei- táveis. Ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis adequados e mé- todos para a preparação dos sais apropriados são bem conhecidos na técnica. Os sais podem ser preparados a partir de ácidos e bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgâà- nicos e orgânicos.
[00109] Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, ben- zoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ci- clopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fu- marato, gluco-heptonato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanato, hexa- noato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lacto- bionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, meta- nossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pi- crato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tioci- anato, toluenossulfonato, undecanoato e sais de valerato. Sais de me- tais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem, sódio, lítio, potássio, cálcio e magnésio, bem como amônio não tóxico, amônio qua- ternário e cátions de amina, incluindo, mas não se limitando a amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetila- mina, trietilamina e etilamina.
[00110] Como usado neste documento, o termo "distúrbio associado a estearoil-CoA dessaturase (SCD)" refere-se a uma condição fisioló- gica indesejada, distúrbio ou doença que está associada e/ou mediada, pelo menos em parte, por uma proteína SCD. Em alguns casos, distúr- bios associados a SCD estão associados a níveis e/ou atividade de SCD em excesso. Os SCDs introduzem uma ligação dupla na posição C9- C10 de ácidos graxos saturados, como palmitoil-CoA e estearoil-CoA, que são convertidos em palmitoleoil-CoA e oleoil-CoA, respectivamente. Um gene SCD, SCD1, foi caracterizado em humanos para o qual exis- tem duas isoformas, SCD1 e SCD5. Um distúrbio associado a SCD pode ser associado e/ou mediado, pelo menos em parte, por SCD1 e/ou
SCDS. Distúrbios associados a SCD exemplares incluem, distúrbios as- sociados a SCD, mas não estão limitados a distúrbios metabólicos (por exemplo, diabetes (por exemplo, diabetes tipo | e diabetes tipo ll), hiper- glicemia, síndrome metabólica, obesidade, distúrbios lipídicos, fígado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gor- durosa não alcoólica (NAFLD) e hipertensão), câncer, doenças cardio- vasculares, doenças cerebrovasculares, doenças renais, doenças he- páticas, doenças de pele (por exemplo, acne (por exemplo, acne vulga- ris)), doenças do sistema nervoso central (SNC), demência, esclerose múltipla, esquizofrenia, comprometimento cognitivo leve, doença de Al- zheimer, angiopatia amiloide cerebral e demência associada à síndrome de Down. Distúrbios associados a SCD adicionais são descritos neste documento ou conhecidos na técnica.
[00111] Conforme usado neste documento, o termo "indivíduo" se re- fere a qualquer organismo ao qual uma composição de acordo com a invenção pode ser administrada, por exemplo, para fins experimentais, diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. Indivíduos típicos incluem qualquer animal (por exemplo, mamíferos, como camundongos, ratos, coelhos, primatas não humanos e humanos). Um indivíduo pode buscar ou precisar de tratamento, requerer tratamento, estar recebendo trata- mento, estar recebendo tratamento no futuro ou ser um ser humano ou animal que está sendo cuidado por um profissional treinado para uma determinada doença ou condição.
[00112] Como usado neste documento, os termos "tratar", "tratado" ou "tratando" significam tanto o tratamento terapêutico quanto as medi- das profiláticas ou preventivas em que o objetivo é prevenir ou retardar (diminuir) uma condição fisiológica indesejada, distúrbio ou doença, ou obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio dos sintomas; diminuição da extensão de uma condição, distúrbio ou do- ença; estado de condição, distúrbio ou doença estabilizado (ou seja, sem agravamento); atraso no início ou desaceleração da condição, dis- túrbio ou progressão da doença; melhora da condição, distúrbio ou es- tado de doença ou remissão (seja parcial ou total), seja detectável ou indetectável; uma melhoria de pelo menos um parâmetro físico mensu- rável, não necessariamente discernível pelo paciente; ou intensificação ou melhora da condição, distúrbio ou doença. O tratamento inclui pro- vocar uma resposta clinicamente significativa sem níveis excessivos de efeitos colaterais. O tratamento também inclui prolongar a sobrevida em comparação com a sobrevida esperada se não receber tratamento
[00113] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que é suficiente, quando administrada a uma população que sofre ou é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou condição de acordo com um regime de dosagem terapêutica, para tratar a doença, distúrbio e/ou condição. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeutica- mente eficaz é a que reduz a incidência e/ou gravidade e/ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, distúrbio e/ou condição. Os versados na técnica compreenderão que o termo "quantidade terapeu- ticamente eficaz" não requer, de fato, que um tratamento bem-sucedido seja alcançado em um indivíduo em particular. Em vez disso, uma quan- tidade terapeuticamente eficaz pode ser a quantidade que fornece uma determinada resposta farmacológica desejada em um número significa- tivo de indivíduos quando administrada a pacientes em necessidade de tal tratamento. É especificamente entendido que determinados indiví- duos podem, de fato, ser "refratários" a uma "quantidade terapeutica- mente eficaz". Para dar apenas um exemplo, um indivíduo refratário pode ter uma baixa biodisponibilidade de modo que a eficácia clínica não seja obtida. Em algumas modalidades, a referência a uma quanti-
dade terapeuticamente eficaz pode ser uma referência a uma quanti- dade medida em um ou mais tecidos específicos (por exemplo, um te- cido afetado pela doença, distúrbio ou condição) ou fluidos (por exem- plo, sangue, saliva, soro, suor, lágrimas, urina, etc.). Aqueles versados na técnica apreciarão que, em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser formulada e/ou administrada em uma dose única. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeutica- mente eficaz pode ser formulada e/ou administrada em uma pluralidade de doses, por exemplo, como parte de um regime de dosagem. Descrição Detalhada da Invenção
[00114] Ainvenção apresenta compostos úteis para o tratamento de distúrbios neurológicos e câncer, por exemplo, pela inibição da toxici- dade da a-sinucleína em uma célula, como uma célula neural. Compos- tos exemplificativos aqui descritos incluem compostos com uma estru- tura de acordo com uma das fórmulas |-V: Ad 4” xXx R 1 2 PONeth WO So SPO no o R Fórmula (I) Fórmula (Il) =D e DA A elo Na R2
PAD ASA IL O EO POC o WE 2 Xiçalh n o , , ou Fórmula (ll) Fórmula (IV) A- e RS R? ÃO KA xi X [2 ça N o , Fórmula (V) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; Em algumas moda- lidades, o composto tem a estrutura de qualquer um dos compostos 1-
5, 7-11, 14-39, 41-105, 107-136 na Tabela 1.
[00115] Outras modalidades, bem como métodos exemplificativos para a síntese ou produção desses compostos, são descritos neste do- cumento. Usos Farmacêuticos
[00116] Os compostos aqui descritos são úteis nos métodos da in- venção e, embora não limitados pela teoria, acredita-se que exercem seus efeitos desejáveis por meio de sua capacidade de inibir a toxici- dade causada pela agregação de proteínas, por exemplo, agregação de a-sinucleína, em uma célula.
[00117] Os compostos aqui descritos são úteis como inibidores de estearoil-CoA desaturase (SCD), incluindo SCD1 e/ou SCD5. Os inibi- dores de SCD são conhecidos na técnica por serem úteis em métodos de tratamento e/ou prevenção de distúrbios associados a SCD. Os dis- túrbios associados à SCD são descritos, por exemplo, na Patente U.S.
8.148.378 e nas Publicações de Pedido de Patente Internacional WO 2011/047481, WO 2010/112520, WO 2010/045374, WO 2010/028761; WO 2009/150196 e WO 2009/106991. Consequentemente, outro as- pecto da presente invenção refere-se a métodos de tratamento e/ou pre- venção de um distúrbio associado a SCD em um indivíduo em necessi- dade do mesmo. Câncer
[00118] Outro aspecto da presente invenção refere-se a métodos de tratamento e/ou prevenção de câncer, incluindo tumores sólidos ou ma- lignidades hematológicas (por exemplo, câncer de esôfago, câncer de pâncreas, câncer de endométrio, câncer de rim, hepatoma, câncer de tireoide, câncer de vesícula biliar, câncer de próstata, leucemia (por exemplo, linfomas e mielomas), câncer relacionado ao ENT, câncer ce- rebral primário (por exemplo, um glioma, como um astrocitoma, por exemplo, um glioblastoma), câncer de cólon, câncer retal, câncer color- retal, câncer de ovário, câncer uterino , câncer de mama, câncer de pele e câncer de próstata), neoplasia, malignidade, metástases, tumores (be- nignos ou malignos), carcinogênese e hepatomas. Glioma
[00119] Umglioma é um tipo de tumor que começa no cérebro ou na medula espinhal e surge das células da glia. Aproximadamente metade de todos os tumores cerebrais são gliomas. Existem quatro tipos princi- pais de glioma: astrocitoma, ependimoma, oligodendroglioma e glioma misto. Os gliomas podem ser classificados de acordo com sua localiza- ção: infratentorial (ou seja, localizado na parte inferior do cérebro) ou supratentorial (ou seja, localizado na parte superior do cérebro). Os gli- omas são ainda classificados de acordo com seu grau, que é determi- nado pela avaliação patológica do tumor. A Organização Mundial da Sa- úde (OMS) desenvolveu um sistema de graduação, desde os gliomas de grau |, que tendem a ser menos agressivos, até os gliomas de grau IV, que tendem a ser os mais agressivos e malignos. Exemplos de glio- mas de baixo grau (isto é, Grau | ou II) incluem astrocitoma pilocítico, astrocitoma fibrilar, xantroastrocitomoa pleomórfico e tumor neuroepite- lial desembrioplásico. Os gliomas de alto grau abrangem gliomas de grau Ill (por exemplo, astrocitoma anaplásico, AA) e gliomas de grau IV (por exemplo, glioblastoma multiforme, GBM). Astrocitoma anaplásico é responsável por 4% de todos os tumores cerebrais. O glioblastoma mul- tiforme, o tipo mais invasivo de tumor glial, é mais comum em homens e mulheres entre 50 e 70 anos e é responsável por 23% de todos os tumores cerebrais primários. O prognóstico é pior para gliomas grau |V, com sobrevida média de 12 meses.
[00120] Os gliomas são tratados com cirurgia, radioterapia e quimio- terapia, muitas vezes em combinação; no entanto, os gliomas raramente são curáveis. Mais de 95% dos pacientes com gliomas morrem dentro de 2 anos após o diagnóstico, apesar da terapia agressiva. Assim, per- manece a necessidade de novos métodos e composições para o trata- mento de gliomas. Tratamento do câncer cerebral primário com inibidores de SCD
[00121] Espera-se que os inibidores de SCD sejam úteis para inibir a proliferação, sobrevida e invasão de células cancerígenas, inibindo as- sim o crescimento e a disseminação do tumor em um indivíduo que sofre de um câncer cerebral primário (por exemplo, um glioma, como um as- trocitoma, por exemplo, um glioblastoma). As composições farmacêuti- cas (por exemplo, os inibidores de SCD aqui divulgados) podem ser ad- ministradas antes ou após a remoção cirúrgica de um tumor primário e/ou tratamento, como a administração de radioterapia ou fármacos qui- mioterápicos convencionais (por exemplo, temozolomida). Em certas modalidades, os compostos da presente invenção são usados para o tratamento de gliomas. Um paciente que sofre de um glioma pode ser diagnosticado usando critérios geralmente aceitos na técnica.
[00122] — SCD1 foi previamente identificado como um alvo terapêutico para o tratamento de gliomas (Dai et al., doi:10.3389/fphar.2017.00960; Tracz-Gaszewska and Dobrzyn, doi.org/10.3390/cancers11070948). Consequentemente, os inibidores de SCD podem ser usados sozinhos ou em combinação com uma ou mais intervenções terapêuticas (por exemplo, cirurgia, radioterapia, quimioterapia) para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de um câncer cerebral primário (por exemplo, um glioma, como um astrocitoma, por exemplo, um glioblastoma). Em algumas modalidades, um inibidor de SCD pode ser usado antes (por exemplo, cerca de 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 30 mi- nutos, 40 minutos, 50 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas , 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 se- manas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses, 10 meses ou 12 meses) para uma ou mais intervenções terapêuticas (por exem- plo, cirurgia, radioterapia, quimioterapia). Em algumas modalidades, um inibidor de SCD pode ser usado simultaneamente com uma ou mais in- tervenções terapêuticas (por exemplo, cirurgia, radioterapia, quimiote- rapia). Em algumas modalidades, um inibidor de SCD pode ser usado após (por exemplo, cerca de 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 20 minu- tos, 30 minutos, 40 minutos, 50 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas , 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 me- ses, 10 meses ou 12 meses) uma ou mais intervenções terapêuticas (por exemplo, cirurgia, radioterapia, quimioterapia). Por exemplo, os ini- bidores de SCD podem ser usados simultaneamente com a ressecção cirúrgica do tumor e antes da radioterapia e quimioterapia. Os inibidores de SCD também podem ser usados antes da ressecção cirúrgica do tumor, radioterapia e quimioterapia. Os inibidores de SCD também po- dem ser usados concomitantemente com a ressecção cirúrgica do tu- mor, radioterapia e quimioterapia. Os inibidores de SCD também podem ser usados após ressecção cirúrgica do tumor, radioterapia e quimiote- rapia. Os inibidores de SCD também podem ser usados concomitante- mente com a radioterapia e antes da ressecção cirúrgica do tumor e da quimioterapia. Os inibidores de SCD também podem ser usados conco- mitantemente com a radioterapia pós-ressecção e antes da quimiotera- pia. Os inibidores de SCD também podem ser usados concomitante- mente com quimioterapia e após ressecção cirúrgica do tumor e radio- terapia.
[00123] “Quando os inibidores de SCD, são usados para tratar um in- divíduo que sofre de um glioma em combinação com uma ou mais tera- pêuticas apropriadas, os compostos dentro da combinação podem ser administrados como um produto de combinação ou podem ser adminis- trados substancialmente simultaneamente ou sequencialmente.
[00124] Em uma modalidade, um inibidor de SCD pode ser usado em combinação com um ou mais agentes adicionais para tratar glioblas- toma multiforme. Exemplos de tais agentes incluem aqueles seleciona- dos a partir do grupo que consiste em abarelix, actinomicina D, adriami- cina, aldesleucina, alemtuzumabe, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anakinra, anastrozol, trióxido de arsênico, asparaginase, azacitidina, BCG Live, bevacuzimabe, bexaroteno, bleomicina, borte- zomibe, bussulfano, calusterona, capecitabina, carboplatina, carmus- tina, celecoxibe, cetuximabe, clorambucila, cisplatina, cladribina, clofa- rabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daltepa- rina (por exemplo, sódio), darbepoetina alfa, dasatinibe, daunorrubicina, daunomicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumabe, epirrubicina (por exemplo, HCI), epoetina alfa, erlotinibe, estramustina, etoposídeo (por exemplo, fosfato), everolimus, exemestano, fentanil (por exemplo, citrato), filgrastim, floxuridina, fludarabina, flouracila, 5- FU, fulvestrant, gefitinibe, gencitabina (por exemplo, HCl), gentuzumabe ozogamicina, goserelina (por exemplo, acetato), histrelina (por exemplo, acetato), hidroxiureia, ibritumomabe tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe (por exemplo, mesilato), interferon alfa-2b, irrinotecano, lapa- tinibe ditosilato, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolida (por exemplo, acetato), levamisol, lomustina, CCNU, mecloretamina (mos- tarda nitrogenada), megestrol, melfalano (L-PAM), mercaptopurina (6- MP), mesna, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mito- xantrona, nandrolona fenpropionato, nelarabina, nofetumomabe, oprel- vequina, oxaliplatina, paclitaxel, palifermina, pamidronato, panitumu- mabe, pegademase, pegaspargase, pegfilgrastim, peginterferon alfa- 2b, pemetrexed (por exemplo, dissódico), pentostatina, pipobromano,
plicamicina (mitramicina), porfímero (por exemplo, sódio), procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituximabe, sargramostim, sorafenibe, estrepto- zocina, sunitinibe (por exemplo, maleato), talco, tamoxifeno, te- mozolomida, teniposídeo (VM-26), testolactona, talidomida, tioguanina (6-TG), tiotepa, tiotepa, tiotepa, topotecano (por exemplo, hcl), toremi- feno, Tositumomabe/1I-131 (tositumomabe), trastuzumabe, tretinoína (ATRA), mostarda de uracila, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinore- Ibina, vorinostat, zoledronato e ácido zoledrônico. Em algumas modali- dades, um inibidor de SCD é usado em combinação com um ou mais de temozolomida, carmustina, bevacizumabe, lomustina, everolimus, vincristina e procarbazina ou variantes biologicamente ativas, sais e de- rivados de qualquer um dos acima.
[00125] Em algumas modalidades, um inibidor de SCD, quando co- administrado com um agente quimioterápico a um indivíduo que tem gli- oma, diminui a dosagem do agente quimioterápico necessária para um efeito terapêutico, por exemplo, diminuindo a taxa de crescimento de células cancerígenas, diminuindo o tamanho do tumor, diminuindo a so- brevida de células cancerígenas, ou aumentando a apoptose por células cancerígenas. Em uma modalidade, o agente quimioterápico é te- mozolomida.
[00126] O tratamento do câncer cerebral primário pode resultar na redução do tamanho ou do volume de um tumor. Por exemplo, após o tratamento, o tamanho do tumor é reduzido em cerca de 5% ou mais (por exemplo, cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais) relativo ao seu tamanho antes do tratamento. O tamanho de um tumor pode ser medido por qualquer meio reproduzível de medi- ção. Por exemplo, o tamanho de um tumor pode ser medido como o diâmetro do tumor.
[00127] —Otratamento do câncer cerebral primário pode ainda resultar em uma diminuição no número de tumores. Por exemplo, após o trata- mento, o número do tumor é reduzido em cerca de 5% ou mais (por exemplo, cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais) relativo ao número antes do tratamento. O número de tumores pode ser medido por qualquer meio reproduzível de medição, por exem- plo, o número de tumores pode ser medido pela contagem de tumores visíveis a olho nu ou com uma ampliação especificada (por exemplo, 2x, 3x, 4x, 5X, 10x ou 50x).
[00128] O tratamento do câncer cerebral primário pode resultar em uma diminuição no número de nódulos metastáticos em outros tecidos ou órgãos distantes do local do tumor primário. Por exemplo, após o tratamento, o número de nódulos metastáticos é reduzido em cerca de 5% ou mais (por exemplo, cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou maior) em relação ao número antes do tratamento. O número de nódulos metastáticos pode ser medido por qualquer meio reproduzível de medição. Por exemplo, o número de nódulos metastáti- cos pode ser medido contando nódulos metastáticos visíveis a olho nu ou em uma ampliação especificada (por exemplo, 2x, 10x ou 50x).
[00129] O tratamento do câncer cerebral primário pode resultar em um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população de indiví- duos tratados de acordo com a presente invenção em comparação com uma população de indivíduos não tratados. Por exemplo, o tempo médio de sobrevida é aumentado em mais de cerca de 30 dias (mais de cerca de 60 dias, 90 dias ou 120 dias). Um aumento no tempo médio de so- brevida de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodu- zível. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando para uma população o tempo médio de sobrevida após o início do tratamento com o composto da in- venção. Um aumento no tempo médio de sobrevida de uma população também pode ser medido, por exemplo, calculando para uma população o tempo médio de sobrevida após a conclusão de uma primeira rodada de tratamento com um sal farmaceuticamente aceitável da invenção.
[00130] O tratamento do câncer cerebral primário também pode re- sultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população não tratada. Por exemplo, a taxa de mortalidade diminui em mais de cerca de 2% (por exemplo, mais de cerca de 5%, 10% ou 25%). Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados pode ser medida por qualquer meio reproduzível, por exemplo, calculando para uma população o número médio de mortes relacionadas à doença por unidade de tempo após o início do tratamento com um sal farmaceuti- camente aceitável da invenção. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população também pode ser medida, por exemplo, calculando para uma população o número médio de mortes relacionadas com do- enças por unidade de tempo após a conclusão de uma primeira rodada de tratamento com um sal farmaceuticamente aceitável da invenção.
[00131] O tratamento do câncer cerebral primário pode resultar em uma diminuição na recorrência de tumores em indivíduos tratados em comparação com uma população não tratada. Por exemplo, após o tra- tamento, o tempo para a recorrência do tumor pode ser reduzido em cerca de 5% ou mais (por exemplo, cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou maior) em relação à taxa na população não tratada. A taxa de recorrência pode ser medida, por exemplo, cal- culando para uma população o período médio de tempo desde quando o tumor não pode ser detectado (por exemplo, após a ressecção) até quando um novo tumor pode ser detectado.
[00132] O tratamento do câncer cerebral primário pode resultar em uma diminuição na disseminação de células cancerígenas em indiví- duos tratados em comparação com uma população não tratada. Por exemplo, após o tratamento, o número de tumores recorrentes em locais diferentes do local original do tumor é reduzido em cerca de 5% ou mais (por exemplo, cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais) em relação ao número presente na população não tra- tada. Uma redução no número de tumores recorrentes em locais dife- rentes do local original do tumor pode ser medida comparando o número de tumores recorrentes em locais diferentes do local original em uma população tratada em relação ao número em uma população não tra- tada. Distúrbios neurológicos
[00133] Outro aspecto da presente invenção refere-se a métodos de tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos, tais como doen- ças neurodegenerativas em um indivíduo em necessidade dos mesmos. A patologia da doença neurodegenerativa pode ser caracterizada pela presença de corpos de inclusão no tecido cerebral dos pacientes afeta- dos.
[00134] Em certas modalidades, distúrbios neurológicos que podem ser tratados e/ou prevenidos pelos métodos inventivos incluem, mas não estão limitados a, doença de Alexander, doença de Alper, AD, es- clerose lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, doença de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneração corticobasal, Doença de Creu- tzfeldt-Jakob, doença de Huntington, doença de Kennedy, doença de Krabbe, demência de corpos de Lewy, doença de Machado-Joseph, es- clerose múltipla, PD, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Pick, esclerose lateral primária, doença de Ref sum, doença de Sandhoff, do- ença de Schilder, doença de Steele-RichardsonOlszewski, tabes dorsa- lis e síndrome de Guillain-Barre. Distúrbios metabólicos
[00135] Outro aspecto da presente invenção refere-se a métodos de tratamento e/ou prevenção de distúrbios metabólicos em um indivíduo em necessidade dos mesmos. Os distúrbios metabólicos incluem, por exemplo, resistência à insulina, diabetes mellitus (por exemplo, diabetes tipo |, diabetes tipo Il, diabetes mellitus não insulino-dependente, diabe- tes gestacional e complicações diabéticas (por exemplo, neuropatia pe- riférica diabética, doenças de nefropatia diabética, retinopatia diabética, macroangiopatia diabética, complicações vasculares do diabetes e ar- teriosclerose diabética)), hiperglicemia, síndrome metabólica, hiperinsu- linanemia, intolerância à glicose, tolerância à glicose diminuída, distúr- bios do peso corporal (por exemplo, obesidade (por exemplo, obesidade abdominal), sobrepeso, caquexia, índice de massa corporal, e anore- xia), distúrbios lipídicos (por exemplo, níveis anormais de lipídeos (por exemplo, níveis elevados de lipídeos, por exemplo, no plasma), dislipi- demia (por exemplo, dislipidemia diabética), dislipidemia mista, hiperli- pidemia, hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipopro- teinemia, aterosclerose , hipercolesterolemia familiar), HDL baixo, LDL alto, doenças relacionadas ao acúmulo de lipídeos no fígado, reticulose histiocítica familiar, deficiência de lipoproteína lipase, distúrbio de ácido graxo poli-insaturado (PUFA), índice de dessaturação de ácido graxo (por exemplo, a razão de 18:1/18:0 ácidos graxos ou outros ácidos gra- xos) e distúrbios anormais do metabolismo lipídico), distúrbios de lipo- proteína plasmática anormal, distúrbios de regeneração de células beta pancreáticas, fígado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), hipertensão e mi- croalbuminemia, doenças relacionadas à leptina, hiperleptinemia, dis- túrbio de apetite , deficiência de ácido graxo essencial e peso adverso ganho associado a uma terapia medicamentosa.
Outros transtornos associados à SCD
[00136] Outros distúrbios associados a SCD incluem doença cardio- vascular (por exemplo, doença cardíaca, aterosclerose, hipertensão, li- pidemia, dislipidemia, pressão arterial elevada, microalbuminemia, hipe-
ruricemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, ar- teriosclerose, doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, compli- cações vasculares de diabetes, e arteriosclerose diabética), inflamação, sinusite, asma, pancreatite, osteoartrite, artrite reumatoide, hepatite (por exemplo, hepatite sexual), meibomite, fibrose cística, síndrome pré- menstrual, osteoporose, trombose, riscos cardiovasculares, perda de peso, angina, hipertensão, isquemia, isquemia cardíaca, lesão de reper- fusão, re-estenose angioplástica, infertilidade, doença hepática (por exemplo, fígado gorduroso, cirrose, esteato-hepatite não alcoólica, fi- brose hepática e esteatose relacionada à hepatite C), doença renal (por exemplo, fibrose tubulointersticial, acúmulo de lipídeos nos rins, escle- rose glomerular e proteinúria), osteoartrite (por exemplo, osteoartrite do joelho), doença gastroesofágica, apneia do sono, hiperparatireoidismo secundário de osteodistrofia renal, doença vascular periférica, doença cerebrovascular (por exemplo, acidente vascular cerebral, acidente vas- cular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório (TIA), e retino- patia isquêmica), hiperandrogenismo, síndrome maligna, sintomas ex- trapiramidais, hiperuricemia, hipercoagulabilidade, síndrome X, cata- rata, síndrome dos ovários policísticos, anormalidades respiratórias, respiração desordenada do sono, dor lombar, gota, doença do cálculo biliar, miopatias, miopatias lipídicas (por exemplo, deficiência de carni- tina palmitoiltransferase (CPT | ou CPT 1I)), doenças autoimunes (por exemplo, lúpus, rejeição de hospedeiro versus enxerto e rejeição de transplantes de órgãos), asma, doenças inflamatórias intestinais, nefro- patia, retinopatia, protoporfiria eritro-hepática, distúrbios de sobrecarga de ferro e hemocromatose hereditária.
[00137] Ainda outros distúrbios associados a SCD incluem distúrbios do sistema nervoso central (SNC), demência, esquizofrenia, comprome- timento cognitivo leve, doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cere-
bral, demência associada à Síndrome de Down, outras doenças neuro- degenerativas, distúrbios psiquiátricos, doenças oculares, distúrbios imunológicos, múltiplos esclerose, neuropatia e depressão.
[00138] Distúrbios associados à SCD adicionais incluem distúrbios de pele (por exemplo, acne (por exemplo, acne vulgaris), psoríase, hir- sutismo, rosácea, pele seborreica, pele oleosa (sin seborreia), dermatite seborreica, hiperborreia, eczema, cicatriz queloide, envelhecimento da pele, doenças relacionadas à produção ou secreções das membranas mucosas, rugas, falta de firmeza de pele adequada, falta de hidratação dérmica adequada, secreção de sebo insuficiente, cabelo oleoso, pele brilhante, pele de aparência oleosa, cabelo de aparência oleosa e outras doenças da pele causadas por desequilíbrio lipídico).
[00139] Um distúrbio associado à SCD também pode incluir uma do- ença ou condição que é, ou está relacionada a, doenças virais ou infec- ções.
[00140] Em algumas modalidades, o distúrbio associado a SCD é acne (por exemplo, acne vulgaris). Em algumas modalidades, o distúr- bio associado a SCD é diabetes (por exemplo, diabetes tipo Il, incluindo diabetes com controle glicêmico inadequado). Em algumas modalida- des, o distúrbio associado a SCD é doença hepática gordurosa não al- coólica (NAFLD). Em algumas modalidades, o distúrbio associado a SCD é esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Em algumas modalida- des, o distúrbio associado a SCD é câncer. Em algumas modalidades, o distúrbio associado a SCD é obesidade. Em algumas modalidades, o distúrbio associado a SCD é a síndrome metabólica (por exemplo, disli- pidemia, obesidade, resistência à insulina, hipertensão, microalbumine- mia, hiperuricemia e hipercoagulabilidade), síndrome X, diabetes, resis- tência à insulina, tolerância à glicose diminuída, diabetes não insulino- dependente mellitus, diabetes tipo Il, diabetes tipo |, complicações dia-
béticas, distúrbios de peso corporal (por exemplo, obesidade, sobre- peso, caquexia e anorexia), perda de peso, índice de massa corporal, doenças relacionadas à leptina ou um distúrbio de pele (por exemplo, eczema, acne, psoríase e cicatriz queloide). Em algumas modalidades, o distúrbio associado à SCD é diabetes, síndrome metabólica, resistên- cia à insulina, obesidade, distúrbio cardiovascular, distúrbio do SNC, es- quizofrenia ou doença de Alzheimer. Formulações de combinação e usos das mesmas
[00141] Os compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais agentes terapêuticos. Em particular, o agente terapêutico pode ser aquele que trata ou trata profilaticamente qualquer distúrbio neuro- lógico aqui descrito. Terapias de combinação
[00142] “Um composto da invenção pode ser usado sozinho ou em combinação com outros agentes que tratam distúrbios neurológicos ou sintomas associados a eles, ou em combinação com outros tipos de tra- tamento para tratar, prevenir e/ou reduzir o risco de quaisquer distúrbios neurológicos. Em tratamentos de combinação, as dosagens de um ou mais dos compostos terapêuticos podem ser reduzidas das dosagens padrão quando administradas isoladamente. Por exemplo, as doses po- dem ser determinadas empiricamente a partir de combinações e permu- tações de fármacos ou podem ser deduzidas por análise isobolográfica (por exemplo, Black et al., Neurology 65:83-S6, 2005). Neste caso, as dosagens dos compostos quando combinadas devem proporcionar um efeito terapêutico. Composições Farmacêuticas
[00143] Os compostos da invenção são preferencialmente formula- dos em composições farmacêuticas para administração a indivíduos hu- manos em uma forma biologicamente compatível adequada para admi-
nistração in vivo. Consequentemente, em outro aspecto, a presente in- venção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção em mistura com um diluente, transportador ou excipiente adequado.
[00144] Os compostos da invenção podem ser usados na forma de base livre, na forma de sais, solvatos e como profármacos. Todas as formas estão dentro do escopo da invenção. De acordo com os métodos da invenção, os compostos ou sais descritos, solvatos ou profármacos dos mesmos podem ser administrados a um paciente em uma variedade de formas dependendo da via de administração selecionada, como será entendido pelos versados na técnica. Os compostos da invenção podem ser administrados, por exemplo, por administração oral, parenteral, bu- cal, sublingual, nasal, retal, adesivo, bomba ou transdérmica e as com- posições farmacêuticas formuladas em conformidade. A administração parenteral inclui os modos de administração intravenosa, intraperito- neal, subcutânea, intramuscular, transepitelial, nasal, intrapulmonar, in- tratecal, retal e tópica. A administração parenteral pode ser por infusão contínua durante um período de tempo selecionado.
[00145] Um composto da invenção pode ser administrado por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um transportador co- mestível assimilável, ou pode ser encerrado em cápsulas de gelatina dura ou mole, ou pode ser comprimido em comprimidos ou pode ser incorporado diretamente com o alimento da dieta. Para administração terapêutica oral, um composto da invenção pode ser incorporado com um excipiente e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimi- dos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes e bola- chas.
[00146] Um composto da invenção também pode ser administrado por via parenteral. As soluções de um composto da invenção podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser prepara- das em glicerol, polietileno glicóis líquidos, DMSO e misturas dos mes- mos, com ou sem álcool e em óleos. Sob condições normais de arma- zenamento e utilização, estas preparações podem conter um conser- vante para evitar o crescimento de micro-organismos. Os procedimen- tos e ingredientes convencionais para a seleção e preparação de formu- lações adequadas são descritos, por exemplo, em Remington's Phar- maceutical Sciences (2003, 20"" ed.) e em The United States Pharma- copeia: The National Formulary (USP 24 NF19), publicado em 1999.
[00147] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável in- cluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis esté- reis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida a ponto de ser facilmente administrada por seringa.
[00148] As composições para administração nasal podem ser conve- nientemente formuladas como aerossóis, gotas, géis e pós. As formula- ções de aerossol incluem tipicamente uma solução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou não aquoso fisiologica- mente aceitável e são geralmente apresentadas em quantidades únicas ou multidose na forma estéril em um recipiente vedado, que pode assu- mir a forma de um cartucho ou refil para uso com um dispositivo de ato- mização. Alternativamente, o recipiente vedado pode ser um dispositivo distribuidor unitário, tal como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor aerossol equipado com uma válvula doseadora que se des- tina a ser eliminado após o uso. Quando a forma de dosagem compre- ende um distribuidor de aerossol, ela conterá um propulsor, que pode ser um gás comprimido, como ar comprimido ou um propulsor orgânico, como fluorocloro-hidrocarboneto. As formas de dosagem de aerossol também podem assumir a forma de um atomizador de bomba. As com- posições adequadas para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, losangos e pastilhas, onde o ingrediente ativo é formulado com um transportador, como açúcar, acácia, tragacanto, gelatina e gli- cerina. As composições para administração retal estão conveniente- mente na forma de supositórios contendo uma base de supositório con- vencional, tal como manteiga de cacau.
[00149] Os compostos da invenção podem ser administrados a um animal, por exemplo, um humano, sozinho ou em combinação com transportadores farmaceuticamente aceitáveis, como observado neste documento, a proporção dos quais é determinada pela solubilidade e natureza química do composto, via de administração escolhida e prática farmacêutica padrão. Dosagens
[00150] A dosagem dos compostos da invenção e/ou composições compreendendo um composto da invenção podem variar dependendo de muitos fatores, tais como as propriedades farmacodinâmicas do com- posto; o modo de administração; a idade, saúde e peso do destinatário; a natureza e extensão dos sintomas; a frequência do tratamento e o tipo de tratamento concomitante, se houver; e a taxa de depuração do com- posto no animal a ser tratado. Um versado na técnica pode determinar a dosagem apropriada com base nos fatores acima. Os compostos da invenção podem ser administrados inicialmente numa dosagem ade- quada que pode ser ajustada conforme necessário, dependendo da res- posta clínica. Em geral, resultados satisfatórios podem ser obtidos quando os compostos da invenção são administrados a um humano em uma dosagem diária de, por exemplo, entre 0,05 mg e 3000 mg (medida como a forma sólida). Faixas de dose incluem, por exemplo, entre 10- 1000 mg (por exemplo, 50-800 mg). Em algumas modalidades, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 ou 1000 mg do composto são administrados. As faixas de dose preferidas incluem, por exemplo, entre 0,05-15 mg/kg ou entre 0,5-
mg/kg.
[00151] —Alternativamente, a quantidade de dosagem pode ser calcu- lada usando o peso corporal do paciente. Por exemplo, a dose de um composto, ou composição farmacêutica do mesmo, administrada a um paciente pode variar de 0,1-50 mg/kg (por exemplo, 0,25-25 mg/kg). Em modalidades exemplificativas não limitativas, a dose pode variar de 0,5- 5,0 mg/kg (por exemplo, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 ou 5,0 mg/kg) ou de 5,0- 20 mg/kg (por exemplo, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 mg/kg ) Exemplos
[00152] A síntese de compostos desta invenção pode ser sintetizada de acordo com um ou mais dos esquemas gerais 1-16 mostrados abaixo. Esquema Geral 1 PA parte ' x=1B m w o v
[00153] A hidroboração da piperidina | seguida pelo acoplamento de Suzuki-Miyaura com um haleto aromático Il apropriadamente substitu- ído proporciona o intermediário Illprotegido por Boc. A desproteção de piperidina Ill sob condições acídicas (por exemplo, ácido clorídrico ou trifluoroacético) fornece amina IV que pode ser reagida com um amino heterociclo V e um carbonil sinton apropriado (por exemplo, trifosgênio) para dar ureia Vlapropriadamente substituída. Esquema Geral 2 : SNS NDA mo A m" WN vm v
[00154] — Alternativamente, Boc piperidina Ill apropriadamente substi- tuída pode ser desprotegida usando condições acídicas (por exemplo, ácido clorídrico ou trifluoroacético) para dar amina IV livre que pode ser acoplada com isocianato de trimetilsilil VII para dar uretano VIII. O aco- plamento mediado pelo cobre (1) de ureia VIII com um haleto aromático IX (em que X = halogênio) fornece ureia Vlapropriadamente substituída. Esquema Geral 3 IT WO pane O x
[00155] A condensação do álcool piperidínico X com fenol XI apropri- adamente substituído sob condições de Mitsunobu (por exemplo, azo- dicarboxilato de di-isopropila) fornece o éter XIl. A desproteção de XII sob uma variedade de condições acídicas (por exemplo, ácido clorídrico ou trifluoroacético) fornece amina XIII que pode ser reagida com um amino heterociclo V e um carbonil sinton apropriado (por exemplo, tri- fosgênio) para dar ureia adequadamente substituída XIV. Esquema Geral 4 Nos MO om “O mm
[00156] Umareação entre o álcool de piperidina XV e o fenol XI apro- priadamente substituído sob condições de Mitsunobu (por exemplo, azodicarboxilato de di-isopropila) fornece éter de homopiperidina XVI. A desproteção de XVI sob uma variedade de condições acídicas (por exemplo, ácido clorídrico ou trifluoroacético) fornece a amina livre XVII que pode ser acoplada com uma amina heterocíclica V e um carbonil sinton apropriado (por exemplo, trifosgênio) para dar ureia XVIII apro- priadamente substituída. Esquema Geral 5 FX te! Boc” x X=Br CI Cro x ne xo Y Het
[00157] Uma alquilação de hidroxipiperidina X protegida por Boc com um haleto de benzil apropriadamente substituído XIX (onde X = brometo ou cloreto) sob fortes condições básicas (por exemplo, hidreto de sódio) produz o intermediário de éter de piperidina XX. A desproteção de XX sob uma variedade de condições acídicas (por exemplo, ácido clorídrico ou trifluoroacético) fornece a amina livre XXI que pode ser acoplada com uma amina heterocíclica V e um carbonil sinton apropriado (por exem- plo, trifosgênio) para dar ureia adequadamente substituída XXII Esquema Geral 6 SO, DO, POL. K É XX E Í XXIV e XXVI ' Y=C,O
[00158] A desproteção da amina XXIII protegida por Boc adequada- mente substituída sob uma variedade de condições acídicas (por exem- plo, ácido clorídrico ou trifluoroacético) proporciona a amina primária XXIV. A reação da amina XXIV e do ácido carboxílico heterocíclico XXV sob uma variedade de condições de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) produz uma amida XXVI apropriadamente substituída. Esquema Geral 7 no Ft Y.
| SO ' XXVII OD o
XXVII XXIX Y=C,O
[00159] Uma piperidina XXVII apropriadamente substituída pode ser acoplada a um álcool heterocíclico XXVIII usando carbonildi-imidazol para produzir carbamato XXIX. Esquema Geral 8 o >. nos DO DI Tr TT Ré Nf He ou XXXI Oo Y=C,O
[00160] — Alternativamente, o intermediário XXVII pode reagir com ácido carboxílico XXX sob uma variedade de condições de acoplamento (por exemplo, HATU) para dar uma amida adequadamente substituída XXXI. Esquema Geral 9 1 , SO a SO [PD Th — DO” E XT Tm RSS XXVII Y=co XXXI XXXI oH XXXV
[00161] Uma reação entre uma piperidina XXVII apropriadamente substituída e brometo de cianogênio produz nitril XXXII que pode ser condensada com hidroxilamina para dar amidoxima XXXIII. O acopla- mento do intermediário XXXIII com um cloreto de acil heterocíclico XXXIV dá o regioisômero 1,2,4-0xadiazol apropriado XXXV. Esquema Geral 10
DO TO neÊ Neco sad or oa SN Ro. H XXXVI us XXXVI Y=C, O XXXVI!
[00162] Uma reação entre nitril heterocíclico XXXVI e hidroxilamina fornece amidoxima XXXVII que pode ser reagida com piperidina nitril adequadamente substituída XXXII na presença de dicloreto de zinco para produzir o regioisômero 1,2,4-0xadiazol XXXVIllapropriado. Esquema Geral 11 x Rs &, = oH DAST NS F Om Pe Ns Pu F Han Fe F — DO. — DO E XxLI " O xLM Y *
[00163] Um álcool de piperidina intermediário XL apropriadamente substituído pode ser preparado a partir de uma abertura de anel catali- sada por ácido de Lewis (por exemplo, trifluoreto de boro) de um epóxido
XXXIX com um haleto aromático Il. O álcool XL pode ser convertido em fluoreto XLI usando DAST. A desproteção de Boc-piperidina XLI sob uma variedade de condições acídicas (por exemplo, ácido clorídrico ou trifluo- roacético) fornece a amina intermediária XLII que pode ser acoplada a uma amina heterocíclica V e um carbonil sinton apropriado (por exemplo, trifosgênio) para dar ureia mista apropriadamente substituída XLIII. Esquema Geral 12 Mgc! a xLV "ee o RÉ xL "eos É xuU "Bo F Han Pet F — a, = oo. Rx " É “ee xLM O
[00164] Alternativamente, o álcool piperidínico intermediário substi- tuído XL pode ser preparado a partir de uma reação de Grignard entre uma cetona XLIV e um sal de cloreto de benzilmagnésio apropriada- mente substituído XLV. O álcool XL pode ser convertido em fluoreto XLI usando DAST. A desproteção de Boc-piperidina XLI sob uma variedade de condições acídicas (por exemplo, ácido clorídrico ou trifluoroacético) fornece a amina intermediária XLII que pode ser acoplada a uma amina heterocíclica V e um carbonil sinton apropriado (por exemplo, trifosgê- nio) para dar ureia mista apropriadamente substituída XLIII. Esquema Geral 13 LO xD DSO — SO" mo LIA 7 x xt xtv xx
[00165] “Uma reação entre a pirrolidina XLVI (quiral ou racêmica) e um fenol XI apropriadamente substituído sob condições de Mitsunobu (por exemplo, azodicarboxilato de di-isopropila) fornece o éter XLVII. A desproteção de XLVII sob uma variedade de condições acídicas (por exemplo, ácido clorídrico ou trifluoroacético) fornece uma amina livre XLVIII que pode ser acoplada com amina heterocíclica V usando trifos- gênio para dar ureia adequadamente substituída XLIX. Esquema Geral 14 L u um um
[00166] Umareação entre a azetidina L e o fenol XI apropriadamente substituído sob condições de Mitsunobu (por exemplo, azodicarboxilato de di-isopropila) fornece o éter LI. A desproteção de LI sob uma varie- dade de condições acídicas (por exemplo, ácido clorídrico ou trifluoroa- cético) proporciona uma amina livre LII que pode ser acoplada com amina heterocíclica V usando trifosgênio para dar ureia mista Llllapro- priadamente substituída. Esquema Geral 15 o, o NHa N HaN os dO. eU To. O Tt o Vv LV LVI
[00167] AureiaLV pode ser obtida a partir de um acoplamento entre uma amina heterocíclica V e piperidina cetona LIV. A aminação redutiva da cetona LV e anilina LVI apropriadamente substituída na presença de um agente redutor (por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio) proporci- ona o composto ligado em N apropriadamente substituído LVII. Esquema Geral 16 Bo NH Boc
Õ HN HAN HaN Lv DN a — Ta Vv LX O LX o o O: Di 4 o La Ns He Oo
[00168] O acoplamento de uma amina heterocíclica V com amino pi- peridina LVIII protegida com Boc usando trifosgênio fornece ureia inter- mediária mista LVIX. A desproteção do grupo protetor de LVIX sob con- dições acídicas (por exemplo, ácido clorídrico) proporciona a amina livre LX que pode ser alquilada com benzaldeído LXI apropriadamente subs- tituído na presença de um agente redutor (por exemplo, triacetoxiboro- hidreto de sódio) para dar amino piperidina LXII. Exemplo 1. Preparação de 4- (3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 40) SÊ fo) | 1) 9-BBN,THF, 65 ºC, 2h O! HCl, 1,4-dioxano. sat) + OS prada ces TI O Tao K2CO3, DMF, HO 60 ºC, 48h Trifosgênio o OITO Tue O Dio, Etapa 1: Preparação de 4-(3-clorobenzil)pil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila de terc-butila cl
[00169] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (40 mL, 20 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 4-metilenepiperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (3,95 g, 20 mmol) sob argônio. A mis- tura de reação foi agitada a 65 ºC por 2 h, resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1-cloro-3-iodobenzeno (4,77 g, 20 mmol), carbonato de potássio (3,6 g, 26 mmol) e complexo de diclorometano de 1,1'-bis(di- fenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto (816 mg, 1,0 mmol) em N,N- dimetilformamida/água (30 mL/3 mL) a 25 ºC. A mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 48 h. A mistura de reação foi extinta com so- lução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e agitada a 25 ºC durante 1 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel, éter de petróleo/acetato de etila = 15/1 a 10/1) para dar 4-(3-cloro- benzil)pil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,46 g, 11,2 mmol, 56%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 254,1 [M-56+H]”*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(3-clorobenzil)piperidina cl OT Uh
[00170] Uma solução de 4-(3-clorobenzil)pil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,46 g, 4,72 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (50 mL, 4 M) foi agitada a 25 ºC por 1 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir cloridrato de 4-(3- clorobenzil)piperidina (1,05 g, 4,27 mmol, 90%) como um sólido branco em bruto. LCMS (ESI) m/z: 210,0 [M+H]*. O intermediário foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 3: Preparação de 4- (3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida cl DP io Oo SS o
[00171] A uma solução de trifosgênio (119 mg, 0,4 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 30 min e uma solução de cloridrato de 4-(3-clorobenzil)pipe- ridina (236 mg, 0,96 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorome- tano (5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida a 25 ºC e agitada durante 18 h. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL)
e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dis- solvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetoni- trila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3-cloro- benzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxa- mida como um sólido amarelo (108 mg, 0,30 mmol, 37%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,22 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,25- 7,27 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,46-2,55 (m, 2H), 1,70-1,76 (m, 1H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,03- 1,14 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,1 [M + HJ*. Exemplo 2. Preparação de 4-(3-cloro-4-fluorobenzil)-N-(1-metil-6- ox0o-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 41) DAS EEE SONO. SE: K2CO;, DMF, HO F. HN Ne ” Piúdina,- enc DO n + O FE NONO No TIO. A, 60 'a 25ºC, 18h Yv A, Etapa 1: Preparação de 4-(3-fluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila F.
[00172] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (40 mL, 20 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 4-metilenepiperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (3,94 g, 20 mmol) sob argônio. A mis- tura foi aquecida a 65 ºC por 2 h, em seguida, a mistura de reação foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1-fluoro-3-iodobenzeno (4,44 g, 20 mmol), carbonato de potássio (3,59 g, 26 mmol) e complexo de diclorometano 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)diclorome- tano (816 mg, 1,0 mmol) em N, N-dimetilformamida/água (32 mL/3,2 mL) a 25ºC. A mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio 1 N e agitada a 25 ºC durante 1 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (200 mL x 3). As camadas orgânicas com- binadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila = 25/1) para dar 4-(3- fluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4 9, 13,7 mmol, 68%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 238,2 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3-fluorobenzil)piperidina F. TT Us
[00173] Uma solução de 4-(3-fluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,0 g, 13,7 mmol) e ácido clorídrico em solução de 1,4- dioxano (40 mL, 4 M) foi agitada a 25 ºC por 2h . A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto tratado com so- lução aquosa de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A 4-(3-fluoro- benzil)piperidina bruta foi usada na próxima etapa sem purificação adi- cional (2,6 g, 13,5 mmol, 99%). LCMS (ESI) m/z: 194,3 [M+H]". Etapa 3: Preparação de 4- (3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida F. O W o
[00174] A uma solução de trifosgênio (148 mg, 0,5 mmol) em diclo-
rometano (13 mL) foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metilpirida- zin-3(2H)-ona (125 mg, 1,0 mmol) e piridina (316 mg, 4,0 mmol) em di- clorometano (6 mL) a -60 ºC sob argônio.
A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-(3-fluorobenzil)piperidina (232 mg, 1,2 mmol) e piridina (380 mg, 4,8 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionada a - 60 ºC.
A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h.
A reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas com- binadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mí- nima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (BOSTON pHlex ODS, 21,2 x 250 mM, 10 um, acetonitrila/ácido fórmico aquoso a 0,1%)) para produzir 4-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (49,1 mg, 0,14 mmol, 14%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,20 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 3H) , 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,55 (d, JU = 7,2 Hz, 2H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,54 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,143-1,05 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 345,1 [M + HJ*. Exemplo 3. Preparação de 4-(3-cloro-5-fluorobenzil)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 55)
CAÇA -! o DRA TFA, CHCI
F DMF, H20,60ºC,16 h F "O + PO Tosgêrio. = - "O ever Í o CHzCl7, -65 ºC, 16h F o ho Etapa 1: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila cl TT Te
F
[00175] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (50 mL, 25 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado terc-butil 4-meti- lenepiperidina-1-carboxilato (4,93 g, 25 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1-cloro-3-fluoro-5-iodobenzeno (5,24 g, 25 mmol), carbonato de potássio (4,49 g, 32,5 mmol) e complexo de diclo- rometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lII)dicloreto (1,02 9, 1,25 mmol) em N,N-dimetilformamida/água (40 mL/4 mL) a 25 ºC. À mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 16 h. A reação foi resfri- ada à temperatura ambiente e depois extinta com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purifi- cado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 15/1 a 10/1) para dar terc-butil 4-(3-cloro-5-fluoroben- zil)piperidina-1-carboxilato (4,36 g , 13,3 mmol, 53%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 272,0 [M-56+H]*.
Etapa 2: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluorobenzil)piperidina Cl [5RS!
F
[00176] A uma solução de 4-(3-cloro-5-fluorobenzil)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (4,36 g, 13,3 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 3 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi basificada a pH 9 com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com diclorome- tano (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido amarelo em bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (3,0 g, 13,2 mmol, 99%). LCMS (ESI) m/z: 228,0 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4- (3-cloro-5-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida Cl. F O W o
[00177] A uma solução de trifosgênio (119 mg, 0,4 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 30 min antes de uma solução de 4-(3-cloro-5-fluorobenzil)pi- peridina (219 mg, 0,96 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em dicloro- metano (5 mL) ser adicionada. A mistura resultante foi aquecida a 25 ºC. Após 16 h, a reação foi extinta com água (30 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combi- nadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mí- nima de N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de ace- tato de amônio 10 mM) para dar 4-(3 -cloro-5-fluorobenzil)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (26,7 mg, 0,07 mmol, 9%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxi- dods) 5 9,22 (s, 1H), 7,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (d, JU = 10,0 Hz, 1H), 6,87 (d, JU = 9,6 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,4 Hz, 2H) ,2,55-2,57 (m, 2H), 1,74-1,79 (m, 1H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,04-1,14 (m, 2H); LCMS (ESI)
m/z: 379,0 [M + HJ*. Exemplo 4. Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 51) BocN 2) Pa(dppNCh «CH3Ch Í 25ºC,3h | Em
F É DO. 2 PNSANNO Edna de, VT Mex f RA en é NA, Etapa 1: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila F. TD te
F
[00178] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (120 mL, 60 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado terc-butil 4- metilenepiperidina-1-carboxilato (11,8 g, 80 mmol) sob argônio. A mis- tura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada a ºC e adicionada a uma solução de 1,3-difluoro-5-iodobenzeno (14,4 g, 60 mmol), carbonato de potássio (10,8 g, 78 mmol) e complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto (2,45 g, 3,0 mmol) em N, N-dimetilformamida/água (100 mL/10 mL) a 25 ºC. A solução de reação resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A reação foi resfriada, em seguida, extinta com solução aquosa de hidró- xido de sódio 1 N e agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (800 mL) e lavada com salmoura (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purifi- cado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 20/1 a 10/1) para dar terc-butil 4-(3,5-difluorobenzil)pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butil (9,5 g, 30,5 mmol, 51%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 256,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina F.
DO F
[00179] Uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (13,5 g, 43,3 mmol) e ácido clorídrico em solução de 1,4-dioxano (100 mL, 4 M) foi agitada a 25 ºC durante 3 h sob nitrogênio. A solução de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo bruto foi tritu- rado com éter dietílico. O sólido branco foi filtrado e lavado com éter dietílico (100 mL x 2). O sólido foi suspenso em solução aquosa de bi- carbonato de sódio e extraído com diclorometano (1000 mL x 3). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O sólido amarelo em bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (7,2 g, 34,1 mmol, 79%). LCMS (ESI) m/z: 212,1 [M+H]". Etapa 3: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida F.
H O Nier F O SS o
[00180] A uma solução de trifosgênio (3,71 g, 12,5 mmol) em diclo- rometano (150 mL) foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metilpiri- dazin-3(2H)-ona (3,13 g, 25 mmol) e piridina (7,91 g, 100 mmol) em di- clorometano (50 mL) a -60 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 2 h e uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina (5,02 g, 23,75 mmol) e piridina (7,91 g, 100 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A reação foi extinta com água (200 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (300 mL x 2). As camadas orgânicas com- binadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila /amônia em metanol (7 N) de 10/5/1 a 5/5/1) para dar 4-(3,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida como um sólido ama- relo (4,7, 13,0 mmol, 55%). O sólido amarelo foi ainda triturado em éter dietílico (200 mL), filtrado e lavado com éter dietílico para dar 4-(3,5- difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1- carboxamida (4,25 g, 11,7 mmol, 49%) como um sólido esbranquiçado. 17H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,20 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,01-7,07 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 1H), 6,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,73 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,51- 2,57 (m, 2H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,53-1,55 (m, 2H), 1,04-1,14 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,2 [M + HJ*. Exemplo 5. Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 49) DAS EEE DONO. EE EE a, ' FRANS DM. TO FRA O hoy - o Etapa 1: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila F. AI Ot
[00181] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (36 mL, 18 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado terc-butil 4-meti- lenepiperidina-1-carboxilato (3,55 g, 18 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1,2-difluoro-4-iodobenzeno (4,32 g, 18 mmol), carbo- nato de potássio (3,23 g, 23,4 mmol) e complexo de diclorometano 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno -paládio(Il)dicloreto (735 mg, 0,9 mmol) em N, N-dimetilformamida/água (40 mL/4 mL) a 25 ºC. A mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 18 h. A mistura de reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio 1 N e a mistura foi agitada a 25 ºC durante 1 h. Depois, a solução de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (50 mL x 3). As camadas orgânicas combi- nadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila de 10/1 a 5/1) para dar terc-butil 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato (1 g, 3,2 mmol, 18%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 256,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina F.
[00182] A uma solução de terc-butil 4-(3,4-difluorobenzil )piperidina- 1-carboxilato (1,16 g, 3,72 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicio- nado ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 2 h sob nitrogênio e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tratado com solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O sólido amarelo em bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (920 mg, 117%). LCMS (ESI) m/z: 212,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida
F.
SO Oo SS o
[00183] A uma solução de trifosgênio (119 mg, 0,4 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC por 30 min e, em seguida, uma solução de 4-(3,4-difluorobenzil)pipe- ridina (203 mg, 0,96 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorome- tano (5 mL) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 16 h. A reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgâà- nicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quan- tidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm; acetonitrila/0,01% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar 4-(3,4-difluorobenzil)-N-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (90,3 mg, 0,25 mmol, 31%) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 9,20 (s, 1H), 7,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,02- 7,04 (m, 1H), 6,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,50-2,53 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,53-1,55 (m, 2H), 1,05-1,12 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,2 [M + HJ”. Exemplo 6. Preparação de 4-(3-cloro-4-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 54) F K2CO3, DMF, H20 i 60 ºC, 20h Wc OE EE Nie F - o -65 a 25ºC, 20h o SE So
Etapa 1: Preparação de 4-(3-cloro-4-fluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila Cl ATI Des
[00184] Auma solução de 4-metilenepiperidina-1-carboxilato de terc- butila (3,95 g, 20 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) a 25 ºC foi adicio- nada uma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]Jnonano em tetra-hidrofurano (40 mL, 20 mmol, 0,5 M) sob argônio. A mistura foi agitada a 65 ºC du- rante 2 h, em seguida, resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 2-cloro-1-fluoro-4-iodobenzeno (5,13 g, 20 mmol), carbonato de potás- sio (3,6 g, 26 mmol) e complexo de diclorometano 1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno-paládio(lIl)dicloreto (816 mg, 1,0 mmol) em N,N-dimetil- formamida/água (30 mL/3 mL). A mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A reação foi extinta com hidróxido de sódio aquoso 1 N e agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (50 mL x 3). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 15/1 a 10/1) para dar terc-butil 4-(3-cloro-4-fluorobenzil)piperidina-1-car- boxilato como um amarelo sólido (5,29 g, 16,1 mmol, 81%). LCMS (ESI) m/z: 272,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3-cloro-4-fluorobenzil)piperidina Cl
[00185] Uma solução de 4-(3-cloro-4-fluorobenzil)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (5,29 g, 16 mmol) e ácido clorídrico em solução de 1,4-dioxano (50 mL, 4 M) foi agitada a 25 ºC por 3 h sob nitrogênio. À mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi ajus-
tado a pH = 9 com solução de bicarbonato de sódio e extraído com di- clorometano (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. O óleo amarelo em bruto (3,5 g, 15,4 mmol, 96%) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 228,0 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4- (3-cloro-4-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida cl
O OX o SS o
[00186] A uma solução de trifosgênio (297 mg, 1,0 mmol) em diclo- rometano (30 mL) a -65 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (250 mg, 2,0 mmol) e piridina (633 mg, 8,0 mmol) em diclorometano (15 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a - 65 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-(3-cloro-4-fluoro- benzil)piperidina (454 mg, 2,0 mmol) e piridina (633 mg, 8,0 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado a -65 ºC. A mistura resultante foi aquecida a 25 ºC e agitada durante 18 h. A reação foi diluída com água (50 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, ace- tonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3 - cloro-4-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperi- dina-1-carboxamida (190 mg, 0,50 mmol, 25%) como um sólido ama- relo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 9,19 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (dd, Ji = 2,0 Hz, Ja=7,2 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 6,86 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H),
2,72 (t, J=12,0 Hz, 2H), 2,51-2,54 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,03-1,13 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379,0 [M+H]*. Exemplo 7. Preparação de 4-(3-ciano-4-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 58) DORA yu ZN(CN)2, PA(t-BusP), SS yu N N Nu o O N N No F Y TT, DMA, 150 ºC, UW, 1 h F Y Rh Etapa 1: Preparação de 4- (3-ciano-4-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida Ns
O O Oo RW o
[00187] A uma solução de 4-(3-cloro-4-fluorobenzil)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (114 mg, 0,3 mmol) e cianeto de zinco (28 mg, 0,24 mmol) em N,N-dimetilanilina (3 mL) a 25 ºC foi adicionado bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (0) (16 mg, 0,03 mmol) sob argônio. A mistura foi aquecida a 150 ºC durante 1 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quan- tidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3-ciano-4-fluoroben- Zil)- N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (56,4 mg, 0,15 mmol, 50%) como um sólido branco.*H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,24 (s, 1H), 7,77 (dd, Ji = 2,0 Hz, Jo = 6,0 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,71 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,57-2,59 ( m, 2H), 1,72-1,77 (m, 1H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,03-1,13 (m, 2H); LCMS
(ESI) m/z: 370,0 [M + HJ*. Exemplo 8. Preparação de 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)-N-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Com- posto 63) Cl Br 1) S-BBN.THF. 65º, 2h NARA HEI, 1,4-dioxano Pe. + Oleo a raGmeçan E em Tea O 60 ºC, 20 h CA A Trifosgênio CARON OO TO al AO Os Etapa 1: Preparação de 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila cl ASI Cs
F
[00188] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (22 mL, 11 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado terc-butil 4-meti- lenepiperidina-1-carboxilato (2,17 g, 11 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 5-bromo-1-cloro-2,3-difluorobenzeno (2,5 g, 11 mmol), carbonato de potássio (1,97 g, 14,3 mmol) e complexo de diclo- rometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lIl)dicloreto (449 mg, 0,55 mmol) em N,N-dimetilformamida/água (18 mL/1,8 mL) a 25 ºC. À mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio aquoso 1 N e a camada aquosa foi agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com salmoura (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila
= 25/1) para dar terc-butil 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)piperidina-1-car- boxilato como um óleo marrom (1,25 g, 3,62 mmol, 33%). LCMS (ESI) m/z: 290,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)piperidina Cl
F
[00189] Uma solução de 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,25 g, 3,62 mmol) em ácido clorídrico em so- lução de dioxano (20 mL, 4M) foi agitada a 25 ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi ajus- tado a pH 9 com solução de bicarbonato de sódio e extraído com diclo- rometano (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)piperidina como um óleo marrom, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (0,84 g , 3,43 mmol, 95%). LCMS (ESI) m/z: 246,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida cl DD Qt RODAR: F o SS o
[00190] Auma solução de trifosgênio (412 mg, 1,39 mmol) em diclo- rometano (20 mL) foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metilpirida- zin-3(2H)-ona (347 mg, 2,78 mmol) e piridina (880 mg, 11,1 mmol) em diclorometano (30 mL) a -60 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-(3-cloro-4,5-difluoro- benzil)piperidina (680 mg, 2,78 mmol) e piridina (1,06 g, 13,3 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi aquecida e depois agitada a 25 ºC durante 18 h. A mistura de reação foi extinta com água (60 mL) e a camada aquosa foi extraída com dicloro- metano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, di- clorometano/amônia em metanol (7 N) = 50/1) para dar 4-(3-cloro-4,5- difluorobenzil)-N-(1-metil-6 -oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-car- boxamida como um sólido branco (570 mg, 1,44 mmol, 52%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,21 (s, 1H), 7,61 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,35- 7,29 (m, 2H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 4,06 (d, JU = 13,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (t, JU = 12,4 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,75 (s, 1H) , 1,53 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,21-1,04 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 396,9 [M + HJ*. Exemplo 9. Preparação de 4-(3-ciano-4,5-difluorobenzil)-N-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Com- posto 65) Nã er " ZN(CN)2, PA(EBusP)o ” " DS o o Etapa 1: Preparação de 4- (3-ciano-4,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida Nã F o A,
[00191] Uma solução de 4- (3-cloro-4,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (160 mg, 0,4 mmol) , cianeto de zinco (II) (37 mg, 0,32 mmol) e bis(tri-terc-butilfos- fina)paládio (0) (20 mg, 0,04 mmol) em N, N-dimetilacetamida (3 mL) foi agitada a 150 ºC por 1 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2) e lavada com sal- moura (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amos- tra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilforma- mida e purificada por HPLC prep (BOSTON pHlex ODS, 10 um, 21,2 mm * 250 mm, acetonitrila/ácido fórmico aquoso a 0,1%)) para produzir 4-(3-ciano-4,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1 ,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida (31,0 mg, 0,08 mmol, 20%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,22 (s, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 4,06 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,13-1,03 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388,1 [M + HJ*. Exemplo 10. 4-(2-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zin-3-il) piperidina-1-carboxamida (Composto 42) 3 1 x 1) 9-BBN,THF, 65 ºC, 2h R A, HCl, 1,4-doxano OC + = Neo: 2) PeldpphCL «CRC (O Cisse 25º, 3h K2CO3, DMF, HO 60 ºC, 20h " 7 HAN No Trifosgênio A O TO 25 O Oto, Ao Etapa 1: Preparação de 4-(2-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila cl
[00192] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (45,6 mL, 22,8 mmol, 0,5 M) a 25 ºC sob argônio foi adicionado terc-butil 4-metilenepiperidina-1-carboxilato (4,5 g, 22,8 mmol). A mis- tura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1-cloro-2-iodobenzeno (5,44 g, 22,8 mmol), carbonato de potássio (4,0 g, 29,0 mmol) e complexo de dicloro- metano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto (930 mg,
1,14 mmol) em N,N-dimetilformamida/ água (36 mL/4,5 mL) a 25ºC. À mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A mistura de rea- ção foi extinta com solução de hidróxido de sódio 1 N e a mistura foi agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 20/1 a 10/1) para dar terc-butil 4-(2-clorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato (4,8 9, 15,5 mmol, 68%) como um óleo vermelho. LCMS (ESI) m/z: 332,1 [M+Na]*. Etapa 2: Preparação de 4-(2-clorobenzil)piperidina Cl
OA
[00193] Uma mistura de 4-(2-clorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,7 g, 15,2 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (4 M, 30 mL) foi agitada a 25 ºC por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) a 25 ºC e extraído com diclorometano (60 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sul- fato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclo- rometano/metanol de 100/0 a 100/20) para dar 4-(2-clorobenzil)piperidina (2,0 g, 9,54 mmol, 63%) como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) 5 7,46 - 7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,16 (m, 3H), 2,95 - 2,83 (m, 2H), 2,60 (d, J=7,1 Hz, 2H), 2,45 - 2,28 (m, 2H), 1,71 - 1,56 (m, 1H), 1,52 - 1,40 (m, 2H), 1,48 - 1,02 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 210,1 [M + HJ”. Etapa 3: Preparação de 4-(2-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida
GI ER,
[00194] A uma solução de trifosgênio (148 mg, 0,5 mmol) em diclo- rometano (5 mL) foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metilpirida- zin-3(2H)-ona (125 mg, 1,0 mmol) e piridina (316 mg, 4,0 mmol) em di- clorometano (5 mL) a -65 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a -65 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-(2-clorobenzil)piperidina (210 mg, 1,0 mmol) e piridina (316 mg, 4,0 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada a - 65 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 20 h. A reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com diclorometano (60 mL x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.A amostra em bruto foi dissol- vida na quantidade mínima de N, N-dimetilformamida e purificada via prep- HPLC (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/0,01% de ácido fórmico aquoso) para dar 4-(2-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (110,2 mg, 0,31 mmol, 31%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-de) 9,22 (s, 1H), 7,62 (d, JU = 9,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,18 (m, 3H), 6,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,80 - 2,60 (m, 4H), 1,88 - 1,71 (m, 1H ), 1,63 - 1,49 (m, 2H), 1,25 - 1,04 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,1 [M + HJ*.
Exemplo 11. Preparação de 4-(2-cloro-3,5-difluorobenzil)-N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il) piperidina-1-carboxamida (Com- posto 64) [a x Br 1) 9-BBN,THF, 65 ºC, 2 h 3 Ho 1.4 Soreno o + A doe 2) Pd(dophCh «CHACh Ndee 25ºC,2h ! emo ei Cc O e. Ex Piídia, C 501 OA, No í So —-78a25ºC,16h F o ko Etapa 1: Preparação de 4-(2-cloro-3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila cl
OO NBoc
É
[00195] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (36,2 mL, 18,1 mmol, 0,5 M) a 25 ºC sob argônio foi adicionado terc-butil 4-metilenepiperidina-1-carboxilato (3,47 g, 17,6 mmol). A mis- tura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1-bromo-2-cloro-3,5-difluorobenzeno (4 9, 17,6 mmol), carbonato de potássio (3,16 g, 22,9 mmol), complexo de [1 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (1,43 g, 1,76 mmol) em N, N-dimetilformamida/água (10 mL/10 mL) a 25 ºC. A mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de hidróxido de sódio 1Nea mistura foi agitada a 25 ºC durante 0,5 h. A solução foi diluída com ace- tato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1) para dar terc-butil 4-(2-cloro-3,5-difluorobenzil )piperidina-1-car- boxilato (1,3 g, 93 % de pureza, 16%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 368,1 [M+Na]*. Etapa 2: Preparação de 4-(2-cloro-3,5-difluorobenzil)piperidina e cl
DO É
[00196] Uma solução de 4-(2-cloro-3,5-difluorobenzil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,3 g, 3,7 mmol) e ácido clorídrico em 1,4- dioxano (20 mL, 4 M) foi agitada a 25 ºC for 2 h. A mistura foi concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) e a fase aquosa foi ajustada para pH 9 com bicarbonato de sódioaquoso. A mistura foi então extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 4-(2- cloro-3,5-difluorobenzil)piperidina em bruto (750 mg, 82%) como um óleo amarelo. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 246,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(2-cloro-3,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida Cl F. DA don
PR F Oo Wo
[00197] Auma solução de trifosgênio (30 mg, 0,1 mmol) em dicloro- metano (3 mL) a -78 ºC foi adicionada uma mistura de 6-amino-2-metil- piridazin-3(2H)-ona (25 mg, 0,2 mmol) e piridina (63 mg, 0,8 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 0,5ha- 78 ºC, em seguida, uma solução de 4-(2-cloro-3,5-difluorobenzil)piperi- dina (38 mg, 0,2 mmol) e piridina (63 mg, 0,8 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 4 h. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso e extraída com diclorometano (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N- dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, co- luna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/0,01% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar 4-(2-cloro-3,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (36,4 mg, 0,092 mmol,
18%) como um sólido amarelo. *H RMN (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 9,21 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,17 (d J = 8,8 Hz, 1H) , 6,86 (d, JU = 10 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,75-2,70 (m, 4H), 1,84-1,82 (m, 1H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397,0 [M + HJ”. Exemplo 12. Preparação de 4-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)-N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il) piperidina-1-carboxamida (Com- posto 61) x Br 1) 9-BBN,THF, 65 ºC, 2 h x HO, 1,4-dioxano ve ' Ae 2) PddioehcIa Cri LI Coe 25%C,2h 60 ºC, 20 h cl E e EA, SA x LO Wo —-60a25ºC 18h v IO Etapa 1: Preparação de 4-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila Cl
F
[00198] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (22 mL, 11 mmol, 0,5 M) a 25 ºC sob argônio foi adicionado terc- butil 4-metilenepiperidina-1-carboxilato (2,17 g, 11 mmol). A mistura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1-bromo-2-cloro-4,5-difluorobenzeno (2,5 g, 11 mmol), carbonato de potássio (1,97 g, 14,3 mmol) e complexo de diclo- rometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lIl)dicloreto (449 mg, 0,55 mmol) em N,N-dimetilformamida/água (17,6 mL/1,76 mL) a 25ºC. A mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio aquoso 1 N e a camada aquosa foi agitada a 25 ºC durante 1 h. A solução foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 33/1) para dar terc-butil 4-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)piperidina-1-car- boxilato (430 mg, 1,25 mmol, 11%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 290,0 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)piperidina cl
F
[00199] Uma solução de 4-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (430 mg, 1,25 mmol) e ácido clorídrico 4 Nem solução de 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada em 25 ºC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi ajustado a pH 9 com solução de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. A 4-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)piperidina bruta (0,3 g, 1,22 mmol, 98%) foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 246,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(2-cloro-4,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida cl
SO F O SS o
[00200] Auma solução de trifosgênio (61 mg, 0,205 mmol) em diclo- rometano (5 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (51 mg, 0,41 mmol) e piridina (130 mg, 1,64 mmol) em diclorometano (6 mL) sob argônio.
A mistura foi agitada a -60 ºC por 30 min, em seguida, uma solução de 4-(2-cloro-4,5-difluoroben- zil)piperidina (100 mg, 0,41 mmol) e piridina (156 mg, 1,97 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionada a -60 ºC.
A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h.
A reação foi extinta com água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (30 mL x 2). As cama- das orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (BOSTON pHlex ODS, 10 um, 21,2 mm x 250 mm, acetoni- trila/ácido fórmico aquoso a 0,1%) para produzir 4-(2-cloro-4,5-difluoro- benzil)-N-(1-metil-6-0x0-1 ,6-di-hidropiridazin-3-il) piperidina-1-carboxa- mida como um sólido branco (12 mg, 0,03 mmol, 7%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,23 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 6,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,07 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,63 (d, J =7,2 Hz, 2H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,54 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,18-1,14 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397,0 [M + HJ*. Exemplo 13. Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-11)-4-(3,4,5-trifluorobenzil)piperidina-1-carboxamida — (Composto 62) F. 1 o, F -dioxano.
DO EEE DOU OR.
SE F K2CO3, DMF, HO F 60 ºC, 20h r HNON Trifosgênio ATO y MO.
MO ESSE cr ex, Etapa 1: Preparação de 4-(3,4,5-trifluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
F. AI Des
F
[00201] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (18,7 mL, 9,34 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 4-metilenepi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (1,84 g, 9,34 mmol) sob argônio. À mistura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25ºC e adicionada a uma solução de 1,2,3-trifluoro-5-iodobenzeno (2,4 g, 9,34 mmol), carbonato de potássio (1,66 g, 12 mmol) e complexo de dicloro- metano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto (381 mg, 0,467 mmol) em N, N-dimetilformamida/água (15 mL/1,5 mL) a 25ºC. À mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio aquoso 1 N e a mistura foi agitada a ºC durante 1 h. A solução foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com salmoura (200 mL x 3). As camadas orgânicas combina- das foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 20/1) para dar 4-(3,4,5-trifluorobenzil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,05 9, 3,2 mmol, 34%) como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z: 274,2 [M- 56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3,4,5-trifluorobenzil)piperidina F.
F
[00202] “Uma solução de 4-(3,4,5-trifluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (1,05 g, 3,2 mmol) e ácido clorídrico 4 N em 1,4- dioxano (20 mL) foi agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi ajustado a pH 9 com solução de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto 4-(3,4,5-trifluorobenzil)piperidina foi usado na próxima etapa sem purifi- cação adicional (0,67 g, 2,93 mmol, 91%). LCMS (ESI) m/z:230,1 [M+H]". Etapa 3: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-4- (3,4,5-trifluorobenzil)piperidina-1-carboxamida F.
IPS No
SO F O Wo
[00203] A uma solução de trifosgênio (148 mg, 0,5 mmol) em diclo- rometano (8 mL) -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metil- piridazin-3(2H)-ona (125 mg, 1 mmol) e piridina (316 mg, 4 mmol) em diclorometano (10 mL) a -60 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-(3,4,5-trifluorobenzil)pi- peridina (229 mg, 1 mmol) e piridina (379 mg, 4,8 mmol) em diclorome- tano (7 mL) foi adicionada a - 60 ºC. A mistura resultante foi agitada a ºC durante 18 h. A reação foi extinta com água (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgâà- nicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quan- tidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (BOSTON pHlex ODS, 10 um, 21,2 mm x 250 mm, acetonitrila/ácido fórmico aquoso a 0,1%) para produzir N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazin-3-11)-4-(3,4,5-trifluorobenzil)piperidina-1-carboxamida como um sólido amarelo (138 mg, 0,36 mmol, 36%). *H RMN (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 9,21 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,18 (t J = 7,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz , 1H), 4,06 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,75 (s , 1H), 1,53 (d, J=12,4 Hz, 2H), 1,12-1,04 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 381,1 [M + HJ*.
Exemplo 14. Preparação de 4-(4-cloro-3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 52) 1 1) 9-BBN,THF, 65 ºC, 2h HCl, 1,4-dioxano. + 2) Pd(dppf)Clz «CH2Cl? AI Clos “asº%2hn A TO K2CO3, DMF, HO F F 60ºC, 16h HAN N Piúdina, Cro) H 7 Pirdina, Etapa 1: Preparação de 4-(4-cloro-3-fluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila AI Te
É
[00204] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (40 mL, 20 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 4-metilenepiperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (3,94 g, 20 mmol) sob argônio. A mis- tura foi agitada a 65 ºC por 2 h. A reação foi resfriada a 25 ºC e adicio- nada a uma solução de 1-cloro-2-fluoro-4-iodobenzeno (5,12 g, 20 mmol), carbonato de potássio (3,59 g, 26 mmol) e complexo de dicloro- metano 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno-paládio(I!)diclorometano (816 mg, 1 mmol) em N, N-dimetilformamida/água (32 mL/3,2 mL) a 25ºC. À mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio aquoso 1 N e a mistura foi agitada a ºC durante 1 h. A solução foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com salmoura (200 mL x 3). As camadas orgânicas combina- das foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 30/1) para dar 4-(4-cloro-3-fluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,5 9,
7,6 mmol, 38%) como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z: 272,1 [M- 56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(4-cloro-3-fluorobenzil)piperidina
F
[00205] Uma solução de 4-(4-cloro-3-fluorobenzil)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (2,5 g, 7,6 mmol) e ácido clorídrico 4 N em 1,4- dioxano (40 mL) foi agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi ajustado a pH 9 com solução de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto 4-(4-cloro-3-fluorobenzil)piperidina foi usado na próxima etapa sem pu- rificação adicional (1,48 g, 6,52 mmol, 85,8%). LCMS (ESI) m/z: 228,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(4-cloro-3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida LI ti * DR F O SS o
[00206] A uma solução de trifosgênio (148 mg, 0,5 mmol) em diclo- rometano (6 mL) -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metil- piridazin-3(2H)-ona (125 mg, 1 mmol) e piridina (316 mg, 4 mmol) em diclorometano (12 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC du- rante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-(4-cloro-3-fluorobenzil)pipe- ridina (227 mg, 1 mmol) e piridina (380 mg, 4,8 mmol) em diclorometano (7 mL) foi adicionada a - 60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas com- binadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mí- nima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (BOSTON pHlex ODS, 10 um, 21,2 mm x 250 mm, acetonitrila/ácido fórmico aquoso a 0,1%) para produzir 4-(4-cloro-3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il) piperidina-1-carboxamida (132,5 mg, 0,35 mmol, 35%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 9,21 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,2, 10,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 10,0, 1H), 4,06 (d, JU = 13,2 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,54 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,13-1,03 (m , 2H); LCMS (ESI) m/z: 379,0 [M + H]*. Exemplo 15. Preparação de 4-(4-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 44) 1) 9-BBN,THF, 65 ºC, 2h HCl, 1,4-dioxano. DO. temas 20 Dee SE 60 ºC, 20h no a OO, Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00207] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (40 mL, 20 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 4-metilenepiperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (3,94 g, 20 mmol) sob argônio. A mis- tura foi agitada a 65 ºC por 2 h. A solução foi resfriada a 25 ºC e adicio- nada a uma mistura de 1-fluoro-4-iodobenzeno (4,44 g, 20 mmol), car- bonato de potássio (3,59 g, 26 mmol) e complexo de diclorometano 1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno-paládio(I!)diclorometano (816 mg, 1 mmol)
em N, N-dimetilformamida/água (32 mL/3,2 mL) a 25 ºC. A mistura resul- tante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio aquoso 1 N e a camada aquosa foi agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com salmoura (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sí- lica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 30/1) para dar 4-(4-flu- orobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor (2,2 g, 7,5 mmol, 38%). LCMS (ESI) m/z: 238,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluorobenzil)piperidina
[00208] “Uma solução de 4-(4-fluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,2 9, 7,5 mmol) e ácido clorídrico 4 N em 1,4-dioxano (40 mL) foi agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo bruto foi ajustado a pH 9 com solução de bicar- bonato de sódio e extraído com diclorometano (100 mL x 2). As cama- das orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A 4-(4-fluorobenzil)piperidina bruta foi usada na próxima etapa sem purificação adicional (1,2 g, 6,2 mmol, 83%). LCMS (ESI) m/z: 194,1 [M+H]+. Etapa 3: Preparação de 4-(4-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida RABSSO: O RWAÃão
[00209] A uma solução de trifosgênio (148 mg, 0,5 mmol) em diclo- rometano (6 mL) -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metil- piridazin-3(2H)-ona (125 mg, 1 mmol) e piridina (316 mg, 4 mmol) em diclorometano (12 mL) sob argônio.
A mistura foi agitada a -60 ºC du- rante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-(4-fluorobenzil)piperidina (193 mg, 1 mmol) e piridina (380 mg, 4,8 mmol) em diclorometano (7 mL) foi adicionada a - 60 ºC.
A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h.
A reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas com- binadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mí- nima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (BOSTON pHlex ODS, 10 um, 21,2 mm x 250 mm, acetonitrila/ácido fórmico aquoso a 0,1%) para produzir 4-(4-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazin-3-il) piperidina-1-carboxamida (95 mg, 0,28 mmol, 28%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,21 (s, 1H), 7,61 (d, JU = 9,6 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,14-6,88 (m, 2H), 6,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,71 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,71-1,69 (m, 1H), 1,54 (d, J=12,0 Hz, 2H), 1,13-1,06 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 345,1 [M + HJ*. Exemplo 16. Preparação de 4-(2-cloro-3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 56)
SD 1) 9-BBN.THF, 65º, 2h E HO 14dorano
O + Oleo 2) PaldopnCia "CH4Ch NBoc —25ºC,2h 60ºC, 20h W a A set OO SONO. “O -60 a 25ºC, 18h TOS Etapa 1: Preparação de 4-(2-cloro-3-cianobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila Ns Cl
[00210] Uma solução de 4-metilenepiperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,0 g, 5,1 mmol) e 9-borabiciclo[3.3.1]Jnonano em tetra-hidrofu- rano (12 mL, 6,0 mmol, 0,5 M) foi agitada a 65 ºC por 2h . A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 3-bromo-2-cloroben- zonitrila (1,0 g, 4,6 mmol), carbonato de potássio (0,83 g, 6,0 mmol) e complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-palá- dio(Il)dicloreto (188 mg, 0,23 mmol) em N, N-dimetilformamida/água (10 mL/1,5 mL) a 25 ºC. A mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante h. A mistura de reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio 1 Ne agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (50 mL x 3). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 15/1 a 10/1) para dar 4-(2-cloro-3-cianobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor (0,55 g, 1,65 mmol, 36%). LCMS (ESI) m/z: 279,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 2-cloro-3-(piperidin-4-ilmetil)benzonitrila Ns Cc
OO
[00211] A uma solução de 4-(2-cloro-3-cianobenzil)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (0,55 g, 1,685 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,0 mL). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 4 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi ajustada a pH 9 com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sul- fato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido amarelo em bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (360 mg, 1,54 mmol, 93%). LCMS (ESI) m/z: 235,2 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de sal formiato de 4-(2-cloro-3-cianobenzil)-N-(1-
metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida Ns cl x“ TT HCOOH o
[00212] A uma solução de trifosgênio (119 mg, 0,4 mmol) em diclo- rometano (10 mL) foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metilpirida- zin-3(2H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em di- clorometano (5 mL) em -60 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 2-cloro-3-(piperidin-4- ilmetil)benzonitrila (225 mg, 0,96 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dis- solvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetoni- trila/0,01% de ácido fórmico aquoso) para dar sal formato de 4-(3-cloro- B-cianobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il) piperidina-1- carboxamida (3,5 mg, 0,01 mmol, 1%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-de) 9,21 (s, 1H), 8,46 (s, 1H, HCOOH), 7,85 (d, JU =7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 6,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,72 - 2,68 (m, 4H), 1,82 - 1,80 (m, 1H), 1,53 - 1,50 (m, 2H), 1,29 - 1,410 (m, 2H); LCMS (ES!) m/z: 386,1 [M + HJ*. Exemplo 17. Preparação de 4-(3-cloro-5-cianobenzil)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 57)
Nã Br 1) 9-BBN,THF, 65º, 2h'/ NS HCl, 1,4-dioxano
TV OE QUO Nã Cc Etapa 1: Preparação de 4-(3-cloro-5-cianobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila Nã& TD QOer cl
[00213] Uma solução de 4-metilenepiperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,0 g, 5,1 mmol) e 9-borabiciclo[3.3.1]Jnonano em tetra-hidrofu- rano (12 mL, 6,0 mmol, 0,5 M) foi agitada a 65 ºC por 2h . A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 3-bromo-5-cloroben- zonitrila (1,0 g, 4,6 mmol), carbonato de potássio (0,83 g, 6,0 mmol) e complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-palá- dio(Il)dicloreto (188 mg, 0,23 mmol) em N, N-dimetilformamida/água (10 mL/1,5 mL) a 25 ºC. A mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante h. A mistura de reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio aquoso 1 N e agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (50 mL x 3). As cama- das orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 15/1 a 10/1) para dar terc-butil 4-(3-cloro-5-cianobenzil)piperi- dina-1-carboxilato como um óleo incolor (0,85 g, 2,5 mmol, 54%). LCMS (ESI) m/z: 279,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 3-cloro-5-(piperidin-4-ilmetil)benzonitrila
Nãs
O cl
[00214] A uma solução de 4-(3-cloro-5-cianobenzil)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (0,85 g, 2,5 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,0 mL). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 4 h sob nitrogênio. A solução de reação foi basificada a pH 9 com solução de bicarbonato de sódio e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido amarelo em bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (0,51 g, 3,8 mmol, 76%). LCMS (ESI) m/z: 235,2 [M+H]".
Etapa 3: Preparação de sal formiato de 4-(3-cloro-5-cianobenzil)-N-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida Nã Í x“ TU HcooH Oo
[00215] A uma solução de trifosgênio (119 mg, 0,4 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 3-cloro-5-(piperidin-4- ilmetil)benzonitrila (225 mg, 0,96 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgâà- nicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quan- tidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep
(Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/0,01% de ácido fórmico aquoso) para dar sal formato de 4-(3-cloro-5-cianobenzil)- N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il) piperidina-1-carboxamida (13,9 mg, 0,04 mmol, 4%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,20 (s, 1H), 8,46 (s, 1H, HCOOH), 7,87 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 36,3 Hz, 3H), 2,71 - 2,68 (m, 2H), 2,60 - 2,58 (m, 2H), 1,79 - 1,77 (m, 1H), 1,52 - 1,50 (m, 2H), 1,09 - 1,05 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 386,1 [M + HJ”. Exemplo 18. Preparação de 4- (3,5-difluorobenzil)-N-(1-etil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 125) “Or NaH EM HANNA FE SO pMF,20%, 3h + VU Trifosgênio DO H Piridina, CH,Cl, NOONN. -60 a 25ºC, 17 h É Y US, Etapa 1: Preparação de 6-amino-2-etilpiridazin-3(2H)-ona 3 So
[00216] A uma solução de 6-aminopiridazin-3(2H)-ona (3 g, 27,0 mmol) em N, N-dimetilformamida seca (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,08 g, 27,0 mmol). A mistura foi agitada a ºC durante 1 h sob nitrogênio, em seguida, iodoetano (4,2 g, 27,0 mmol) foi adicionado à mistura e agitada durante 3 h. A mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 20/1) para dar 6-amino-2-etilpiridazin-3(2H)-ona como um sólido amarelo (2,8 9, 20,1 mmol, 76%). LCMS (ESI) m/z: 139,8 [M+H]*.
Etapa 2: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)-N-(1-etil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida F. OT Qt F o A,
[00217] Auma solução de trifosgênio (169 mg, 0,57 mmol) em diclo- rometano (5 mL) foi adicionada uma solução de 6-amino-2-etilpiridazin- 3(2H)-ona (264 mg, 1,9 mmol) e piridina (300 mg, 3,8 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -60 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC por 0,5 h, em seguida, uma solução de 4- (3,5-difluorobenzil)piperidina (200 mg, 0,95 mmol) e piridina (3800 mg, 3,8 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A reação foi extinta com água (20 mL) e a mistura foi ex- traída com diclorometano (10 mL x 3). As camadas orgânicas combina- das foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mí- nima de N, N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/ácido fórmico aquoso a 0,01%) para dar 4-(3,5-difluorobenzil)-N-(1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zin-3-il)piperidina-1-carboxamida (46,8 mg, 0,12 mmol, 13%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,21 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,04 (dt, J = 9,5, 2,3 Hz, 1H), 7,00 - 6,91 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,00 (dt, JU = 14,3, 10,2 Hz, 4H), 2,72 (t J = 11,8 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,77 (ddd, J = 11,2,7,4,3,7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16-1,03 (m, 2H) ); LOMS (ESI) m/z: 377,4 [M + HJ”. Exemplo 19. Preparação de 4- (3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 6)
OX NaHCO;z HoN ANO . cl SS So H2O, 25ºC, 2h O TT O cl CH2Cb, -60: 25ºC,16h o Rh, Etapa 1: Preparação de 5-amino-1-metilpiridin-2(1H)-ona
HN AO Ss
[00218] Uma solução de 5-amino-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1 g, 6,2 mmol) em bicarbonato de sódio aquoso (30 mL) foi agitada a 25 ºC du- rante 2 h sob nitrogênio. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. Etanol (50 mL) e a camada aquosa foram agitadas durante 2 h antes de serem filtradas e lavadas com etanol. O filtrado foi concentrado e seco in vacuo para dar 5-amino-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,7 g, 5,65 mmol, 91%) como um sólido preto. LCMS (ESI) m/z: 125,2 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 4- (3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridin-3-il )piperidina-1-carboxamida cl
H DT her Oo SS o
[00219] A uma solução de trifosgênio (119 mg, 0,4 mmol) em diclo- rometano (10 mL) -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2-me- tilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 30 min e uma solução de 4-(3-clorobenzil)piperidina (200 mg, 0,96 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 16 h. A reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridin-3-il )piperidina-1-carboxamida (93,7 mg, 0,26 mmol, 33%) como um sólido castanho. *H RMN (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 8,14 (s, 1H), 7,75-7,75 (m, 1H), 7,40 (dd, Ji = 2,5 Hz,/2= 9,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,70 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,50-2,55 (m, 1H), 1,70-1,75 (m, 1H), 1,54-1,56 (m, 2H), 1,04-1,12 ( m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 360,1 [M + HJ*.
Exemplo 20. Preparação de 4-(3-cloro-5-fluorobenzil)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 8) F. 1 o, F. GO EEE O. set cl K2CO3, DMF, HO Cc F. HAN > " ” Pindina, CHLeL F nu + N A ” TU O -60 a 25ºC, 16h Nor Etapa 1: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila cl O Ce
F
[00220] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (50 mL, 25 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 4-metilenepiperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (4,93 g, 25 mmol) sob argônio. A mis- tura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada a ºC e adicionada a uma solução de 1-cloro-3-fluoro-5-iodobenzeno
(5,24 g, 25 mmol), carbonato de potássio (4,49 g, 32,5 mmol) e com- plexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)di- cloreto (1,02 g, 1,25 mmol) em N,N-dimetilformamida/água (40 mL/4 mL) a 25 ºC. A mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 16 h. À reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio 1 N e agitada a 25 ºC durante 1 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com salmoura (50 mL x 3). As camadas orgânicas combi- nadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 15/1 a 10/1) para dar 4-(3-cloro-5-fluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,36 g , 13,3 mmol, 53%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 272,0 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluorobenzil)piperidina Cl
DO F
[00221] A uma solução de 4-(3-cloro-5-fluorobenzil)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (4,36 g, 13,3 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 3 h sob nitrogênio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi diluído com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano (100 mL x 3). As camadas orgânicas com- binadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido amarelo em bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (3,0 g, 13,2 mmol, 99%). LCMS (ESI) m/z: 228,0 [M+H]". Etapa 3: Preparação de 4- (3-cloro-5-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridin-3-il )piperidina-1-carboxamida
Cl.
H Sr F O Wo
[00222] A uma solução de trifosgênio (119 mg, 0,4 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 5-amino-1- metilpiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 30 min e depois uma solução de 4-(3-cloro-5-fluorobenzil)pipe- ridina (219 mg, 0,96 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorome- tano (5 mL) ser adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a ºC durante 16 h. A reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgâà- nicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quan- tidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3 -cloro-5-fluoroben- Zil)- N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il )piperidina-1-carboxamida (35,7 mg, 0,09 mmol, 12%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,15 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, Ji =3,2 Hz, Jo=9,6 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,01-7,10 (m, 1H), 6,32 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,70 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,55-2,56 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 1H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,02-1,12 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m/z: 378,0 [M + HJ”. Exemplo 21. Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)-N-(4-metil-5-0x0- 4,5-di-hidropirazin-2-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 131)
F o 1) S-BBNTHF,65ºC,2h p HCl, 1,4 dioxano — F. TO es Quote 7 O No Pr i NAN x DOI Ra Etapa 1: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila F.
F
[00223] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (100 mL, 50 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 4-metilenepipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (9,9 g, 50 mmol) sob argônio. A mis- tura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1,3-difluoro-5-iodobenzeno (12 g, 50 mmol), carbonato de potássio (8,98 g, 65 mmol) e complexo de dicloro- metano de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lIl)dicloreto (2,04 9, 2,5 mmol) em N, N-dimetilformamida/água (80 mL/8 mL) a 25ºC. A mis- tura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A mistura de reação foi extintaA mistura de reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio aquoso 1 N e a mistura foi agitada a 25 ºC durante 1 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (800 mL) e lavada com sal- moura (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 20/1 a 10/1) para dar terc-butil 4-(3,5- difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butil (7,9 g, 25,4 mmol, 51%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 256,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina
F. DO F
[00224] Uma solução de terc-butil 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1- carboxilato (12,1 g, 38,8 mmol) e ácido clorídrico 4N em solução de 1,4- dioxano (50 mL) foi agitada a 25 ºC sob nitrogênio. A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi basificado a pH 9 com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraído com diclorome- tano (1000 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/amônia em metanol (7 N) de 20/1 a 10/1) para dar 4-(3,5- difluorobenzil)piperidina (6,5 g, 30,8 mmol, 79 %) como um sólido ama- relo. LCMS (ESI) m/z: 212,2 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboxamida F.
NO NH TO .
[00225] Auma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina (2,11 g, 10 mmol) em diclorometano (60 mL) foi adicionado isocianato de trimetilsilil (2,31 g, 20 mmol) a 25 ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 20 h, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorome- tano/amônia em metanol (7 N) = 20/1) para dar 4-(3,5-difluorobenzil)pi- peridina-1-carboxamida como um sólido branco (2 9, 7,87 mmol, 79%). LCMS (ESI) m/z: 255,1 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)-N-(4-metil-5-0x0-4,5-di-hi- dropirazin-2-il)piperidina-1-carboxamida F.
H DA, F o Neo
[00226] Auma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboxa- mida (127 mg, 0,5 mmol), 5-bromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (95 mg, 0,5 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (15 mg, 0,1 mmol) e fosfato de potássio (212 mg, 1,0 mmol) em tolueno (15 mL) a ºC foi adicionado iodeto de cobre (1) (5 mg, 0,025 mmol) sob argônio.
A mistura foi agitada a 110 ºC por 24 h em um tubo vedado.
A mistura de reação foi resfriada a 25 ºC, água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgâà- nicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida.) A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/so- lução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3,5-difluoroben- Zil)- N-(4-metil-5-0x0-4,5-di-hidropirazin-2-il)piperidina-1-carboxamideas (8,8 mg, 0,02 mmol, 5%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,66 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 7,01-7,07 (m, 1H), 6,94-6,96 (m, 2H), 4,86 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,71 (tl, J = 12,0 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,54 (d , J= 11,6 Hz, 2H), 1,02-1,12 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M + HJ*. Exemplo 22. Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)-N-(4-metil-5-0x0- 4,5-di-hidropirazin-2-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 132) F 1 1) 9-BBN,THF, 65 ºC, 2h HCl, 1,4 dioxano — F 60ºC, 20h o Etapa 1: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
F. IT Ce
[00227] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (78 mL, 39 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 4-metilenepiperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (7,68 g, 39 mmol) sob argônio. A mis- tura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1,2-difluoro-4-iodobenzeno (7,2 g, 30 mmol), carbonato de potássio (5,4 g, 39 mmol) e complexo de dicloro- metano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lI)dicloreto (2,45 9, 1,5 mmol) em N, N-dimetilformamida/água (40 mL/4 mL) a 25ºC. A mis- tura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio aquoso 1 N e a mistura foi agitada a 25 ºC durante 0,5 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (800 mL) e lavada com salmoura (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 20/1 a 10/1) para dar terc-butil 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,68 g, 18,2 mmol, 61%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 256,1 [M-56+H]*.
Etapa 2: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina F.
[00228] Uma solução de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (5,68 g, 18,2 mmol) e ácido clorídrico 4 N em 1,4- dioxano (50 mL) foi agitada durante 3 h a 25 ºC sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, e depois o resíduo bruto foi triturado com éter dietílico. O sólido branco resultante foi filtrado e lavado com éter dietílico (80 mL x 2). O sólido branco foi basificado a pH 9 com solução de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo amarelo em bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (3,18 9, 15,1 mmol, 83%). LCMS (ESI) m/z: 212,3 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carboxamida F. ponew Oo
[00229] Auma solução de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina (1,06 g, 5,0 mmol) em diclorometano (30 mL) a 25 ºC foi adicionado isocianato de trimetilsílila (1,15 g, 10,0 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a ºC durante 16 h, depois a mistura foi concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel, diclorometano/amônia em metanol (7 N) = 20/1) para dar 4-(3,4- difluorobenzil)piperidina-1-carboxamida (1,03 g, 4,05 mmol, 81%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 255,1 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)-N-(4-metil-5-0x0-4,5-di-hi- dropirazin-2-il)piperidina-1-carboxamida F.
H AI Of 0 Nek,
[00230] Auma solução de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carboxa- mida (254 mg, 1,0 mmol), 5-bromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (284 mg, 1,5 mmol, (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (57 mg, 0,4 mmol) e fosfato de potássio (425 mg, 2,0 mmol) em tolueno (5mL) foi adicionado iodeto de cobre (1) (19 mg, 0,1 mmol) a 25 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a 110 ºC por 24 h em um tubo vedado. A mistura de reação foi resfriada a 25 ºC, diluída com água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgâà-
nicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quan- tidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3,4-difluorobenzil)-N- (4-metil-5-0x0-4,5-di-hidropirazin-2-il )piperidina-1-carboxamida — como um sólido amarelo (59,2 mg, 0,16 mmol, 16%). *H RMN (400 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) 5 8,66 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 1H), 4,08 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,70 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,50-2,53 (m, 2H), 1,69-1,75 (m, 1H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,01-1,11 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M + H]J*. Exemplo 23. Preparação de 4-(2-cloro-3-cianofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 87) Nã ç oH oH DADPP Na já o. Her 1.4-dioramo O ' O) cas SOS Clex 25ºC,3h no O Tritosa N& x “O são ao AEE OO oa SW Th TA, 0a 25ºC, 16h x TA, Etapa 1: Preparação de 4-(2-cloro-3-cianofenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila Ns cl o
[00231] A uma solução de 2-cloro-3-hidroxibenzonitrila (2,53 g, 16,5 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,02 g, 15 mmol) e trifenilfosfina (4,72 g, 18 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL ) a 0 ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (3,02 g, 18 mmol) sob ar- gônio. A mistura foi agitada a 65 ºC durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada a 25 ºC e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi triturado com éter de petróleo (100 mL) e a mistura foi agitada a 25 ºC por 1 h, em seguida, filtrada e lavada com éter de petróleo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purifi- cado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 6/1 a 3/1) para dar 4-(2-cloro-3-cianofenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,34 g , 6,92 mmol, 46%) como um óleo inco- lor. LCMS (ESI) m/z: 281,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 2-cloro-3-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila Não o
OO
[00232] “Uma solução de 4-(2-cloro-3-cianofenóxi)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (2,33 g, 6,92 mmol) e ácido clorídrico 4N em solução de 1,4-dioxano (50 mL) foi agitada durante 3 h em 25 ºC sob nitrogênio. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tri- turado com éter dietílico, depois o sólido foi recolhido por filtração e la- vado com éter dietílico. O sólido branco (1,66 g) foi basificado a pH 9 com solução de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido branco bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (1,3 9, 5,5 mmol, 80%). LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M + HJ*. Etapa 3: Preparação de 4-(2-cloro-3-cianofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida Nã cl o Oo SS o
[00233] A uma solução de trifosgênio (119 mg, 0,4 mmol) em diclo- rometano (10 mL) foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metilpirida-
zin-3(2H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em di- clorometano (5 mL) em -60 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 2-cloro-3-(piperidin-4- ilóxi)benzonitrila (218 mg, 0,8 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As cama- das orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/so- lução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(2-cloro-3-cia- nofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carbo- xamida (34,1 mg, 0,09 mmol, 11%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,37 (s, 1H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,49- 7,57 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,83- 4,85 (m, 1H), 3,66-3,71 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,36-3,44 (m, 2H), 1,93-1,95 (m, 2H), 1,63-1,70 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388,0 [M + H]J*. Exemplo 24. Preparação de 4-(3-cloro-4,5-difluorofenóxi)-N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il) piperidina-1-carboxamida (Com- posto 89) cr 8" Ko, Pagdoai,L, Cl º4 Ho DIAD,PPR o q Trifosgênio CI. o. Em OO. TO E AO Oya [À Etapa 1: Preparação de 3-cloro-4,5-difluorofenol cl oH
O F
[00234] A uma solução de 5-bromo-1-cloro-2,3-difluorobenzeno (2,96 g, 13,0 mmol) e hidróxido de potássio (2,60 g, 46,4 mmol) em 1,4-
dioxano (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado tris(dibenzilidenoace- tona)dipaládio (0) (120 mg, 0,13 mmol) e di-(terc-butil(2',4',6'-tri-isopro- pil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-ilfosfano (125 mg, 0,26 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a 100 ºC sob argônio durante 16 h. A mis- tura de reação foi resfriada a 25 ºC e acidificada a pH 5 com 1 N de solução de ácido clorídrico. A camada aquosa foi extraída com dicloro- metano (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, di- clorometano/metanol = 80/1) para dar 3-cloro-4,5-difluorofenol como um óleo amarelo (1,8 g, 10,9 mmol, 84%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 10,29 (s, 1H), 6,77-6,81 (m, 1H), 6,73-6,76 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de 4-(3-cloro-4,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila cl O. A Cleo
F
[00235] Auma solução de 3-cloro-4,5-difluorofenol (1,5 9, 9,1 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,67 9, 8,3 mmol) e trife- nilfosfina (2,6 g, 9,96 mmol) em tetra-hidrofurano ( 80 mL) foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (2,01 g, 9,96 mmol) a 0 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a 65 ºC durante 18 h. A mistura de reação foi res- friada a 25 ºC e concentrada in vacuo. O material bruto foi dissolvido em éter de petróleo (150 mL) e a mistura foi agitada a 25 ºC durante 1h. À mistura foi filtrada, lavada com éter de petróleo e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 20/1 a 10/1) para dar terc-butil 4-(3-cloro-4,5-difluorofenóxi)piperidina-1-car- boxilato (1,95 g, 5,61 mmol, 67%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 292,0 [M-56+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4-(3-cloro-4,5-difluorofenóxi)piperidina cl o.
IT F
[00236] Uma solução de 4-(3-cloro-4,5-difluorofenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,37 g, 6,8 mmol) e ácido clorídrico em 1,4- dioxano (50 mL, 4 M) foi agitada durante 3 h a 25 ºC sob nitrogênio. À mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tritu- rado com éter dietílico, o sólido foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico. O sólido amarelo foi basificado a pH 9 com solução de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano (50 mL x 3). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O óleo amarelo em bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (1,5 g, 6,07 mmol, 89%). LCMS (ESI) m/z: 248,1 [M+H]". Etapa 4: Preparação de 4-(3-cloro-4,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida cl O. XI Qi
O SO F O RW o
[00237] Auma solução de trifosgênio (469 mg, 1,58 mmol) em diclo- rometano (50 mL) foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metilpirida- zin-3(2H)-ona (395 mg, 3,16 mmol) e piridina (999 mg, 12,6 mmol) em diclorometano (25 mL) a -60 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 1 h, em seguida, uma solução de 4-(3-cloro-4,5-difluorofe- nóxi)piperidina (743 mg, 3,0 mmol) e piridina (999 mg, 12,6 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionado a -60 ºC ao longo de 30 min. À mistura resultante foi aquecida e depois agitada a 25 ºC durante 6 h. À reação foi extinta com água (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3 -cloro-4,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (280 mg, 0,70 mmol, 23%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,34 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,12-7,15 (m, 1H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,62-4,66 (m, 1H), 3,76-3,81 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,23-3,30 (m, 2H), 1,92-1,95 (m, 2H), 1,51-1,59 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 399,1 [M + HJ”. Exemplo 25. Preparação de 4-(3-ciano-4,5-difluorofenóxi)-N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il) piperidina-1-carboxamida (Com- posto 90) fe) S ny Nã o = ZN(CN)>, Pd(tBusP'" Etapa 1: Preparação de 4- (3-ciano-4,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida NS o. ROBSRO: F O RW o
[00238] Auma solução de 4-(3-cloro-4,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (150 mg, 0,38 mmol ) e cianeto de zinco (89 mg, 0,76 mmol) em N,N-dimetilanilina (5 mL) foi adicionado bis(triterc-butilfosfina)paládio(0) (21 mg, 0,04 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a 140 ºC durante 100 min sob irradi- ação de micro-ondas. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de
N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3-ciano-4,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (18,1 mg, 0,05 mmol, 12%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,35 (s, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,66- 4,70 (m, 1H), 3,79-3,84 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,22-3,31 (m, 2H), 1,95-1,97 (m, 2H), 1,51-1,59 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 390,1 [M + HT”. Exemplo 26. Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-11)-4-(4-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxamida (Com- posto 76) OH HO. PPha, DIAD, THF AI OQ HCl, 1,4: dioxano O + O. 25ºC, 16h FT Boc —25C,2h O 2 NAN ção AI OQ N No O NHHCI IS 0a26ºC, 16h FT Y A, Etapa 1: Preparação de 4-(4-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila O. SE) Crer
F
[00239] A uma solução de 4-(trifluorometil)fenol (1,0 g, 6,17 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,24 g, 6,17 mmol) e tri- fenilfosfina (1,94 g, 7,41 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicio- nado azodicarboxilato de di-isopropil (1,49 g, 7,41 mmol) a 20 ºC. A mis- tura foi agitada a 20 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1) para dar terc-butil 4-(4-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxilato (1,6 g, 5,54 mmol, 90%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 290,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(4-(trifluorometil )fenóxi)piperi- dina O. ÁS lo
FE
[00240] Uma solução de 4-(4-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (1,6 g, 4,684 mmol) e ácido clorídrico 4M em 1,4- dioxano (6,0 mL, 24 mmol) foi agitada a 20 ºC por 2 h. A solução foi concentrada para fornecer cloridrato de 4-(4-(trifluorometil)fenóxi)piperi- dina (800 mg, em bruto) como um sólido branco. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 246,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-4-(4- (trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxamida O.
Y O o
[00241] A uma solução de trifosgênio (176 mg, 0,600 mmol) em di- clorometano (10 mL) a O ºC foi adicionado 6-amino-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona (150 mg, 1,20 mmol) e di-isopropiletilamina (310 mg, 2,40 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura foi agitada a O ºC durante 1h, em seguida, uma solução de cloridrato de 4-(2-cloro-5-fluorofe- nóxi)piperidina (337 mg, 1,20 mmol) e di-isopropiletilamina (310 mg, 2,40 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fe- nóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxa- mida (134,9 mg, 0,341 mmol, 28%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,35 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 4,76-4,72 (m, 1H), 3,83- 3,77 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,64- 1,57 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397,0 [M + HJ". Exemplo 27. Preparação de 4-(2-cloro-5-fluorofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 86)
V FF AV no. PPha DIAD, THF É o y HO, 1.4-Miaxano > + C d 20 ºC, 16h 7 TA Boc 25º, 2h É > "Bo F F. L F Trifo: X VP sgênio O. X O. HN Ny DIPEA Mr J . CJ To! A, 0 a 25ºC, 161 Ç Pope
F Etapa 1: Preparação de 4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
FF
OQ À rBoc
FÉ
[00242] A uma solução de 5-fluoro-2-(trifluorometil)fenol (1,0 g, 5,55 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,12 g, 5,55 mmol) e trifenilfosfina (1,75 g, 6,66 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) a 20 ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (1,34 g, 6,66 mmol). A mistura foi agitada a 20 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila
= 10/1) para produzir 4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (1,45 g, 3,99 mmol, 72%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 274,1 [M-56+H]”*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fe- nóxi)piperidina
FF O. To
F
[00243] Uma solução de 4-(5-fluoro-2-(trifluorometil )fenóxi)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (1,45 g, 3,99 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (6,0 mL, 24 mmol) foi agitada a 20 ºC por 2 h. A solução foi concentrada in vacuo para dar cloridrato de 4-(5-fluoro-2- (trifluoro- metil)fenóxi)piperidina (780 mg, em bruto) como um sólido branco. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 264,1 [M + HJ”. Etapa 3: Preparação de 4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida
FF o Pope F Oo SS o
[00244] A uma solução de trifosgênio (176 mg, 0,600 mmol) em di- clorometano (10 mL) a O ºC foi adicionado 6-amino-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona (150 mg, 1,20 mmol) e di-isopropiletilamina (310 mg, 2,40 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura foi agitada a O ºC durante 1h, em seguida, uma solução de cloridrato de 4-(2-cloro-5-fluorofe- nóxi)piperidina (359 mg, 1,20 mmol) e di-isopropiletilamina (310 mg, 2,40 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fe- nóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxa- mida (151,8 mg, 0,367 mmol, 37%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,35 (s, 1H), 7,71-7,64 (m, 2H), 7,35 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 4,89 ( m, 1H), 3,61-3,53 (m, 5H), 3,49-3,43 (m, 2H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,68-1,63 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 415,0 [M + HJ*. Exemplo 28. Preparação de 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-N- (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 88) F no NaH, DMF LI o HC, 1,4-dioxano el + NO 100 ºC, 4h É í á O 25ºC,2h AZ Quo + PRA pPEA TH -F. DQ N Ny FF F TR 0 a25º%, 16h FT F pá ISS Etapa 1: Preparação de 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila “O F. Nº O Boc
[00245] A uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila (2,1 g, 9,94 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) a 20 ºC foi adicionado hidreto de sódio (440 mg, 10,9 mmol, 60% em óleo mineral). A mistura foi agitada a 20 ºC durante 1 h e, em seguida, foi adicionada uma solução de 2,4-difluoro-1-(trifluorometil)benzeno (1,99 g, 10,9 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL). A mistura de reação foi aque- cida a 100 ºC e agitada durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1) para dar 4-(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,4 g, 7,79 mmol, 79%) como um óleo turvo. LCMS (ESI) m/z: 308,1 [M-56+H]". Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fe- nóxi)piperidina o. AS TOUluo
FE É
[00246] Uma solução de 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil )fenóxi)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (2,4 g, 6,61 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (10,0 mL, 40 mmol, 4 M ) foi agitada a 20 ºC durante 2 h, em seguida, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar cloridrato de 4- (3-fluoro-4-(trifluorometil Jfenóxi)piperidina (1,4 g, em bruto) como um sólido branco. Esse material foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 264,1 [M + HJ*. Etapa 3: Preparação de 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida “O F. NOONHON, 7 Dex Oo
[00247] A uma solução de trifosgênio (147 mg, 0,502 mmol) em di- clorometano (10 mL) a O ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (125 mg, 1,00 mmol) e di-isopropiletilamina (260 mg, 2,01 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura foi agitada a 0 ºC durante 1 h, em seguida, uma solução de cloridrato de 4-(3-fluoro- 4-(trifluorometil )fenóxi)piperidina (300 mg, 1,00 mmol) e di-isopropileti- lamina (260 mg, 1,00 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 16 h. A solução de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido na quantidade mínima de metanol e purificado por HPLC quiral (SFC- 80, Ad 20 x 250 mm, coluna de 10 uM: CO2/ 0,2% de amônia em meta- nol, 75/25) para dar 4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (153,5 mg, 0,371 mmol, 37%) como um branco sólido. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 9,34 (s, 1H), 7,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,42- 7,39 (m, 1H), 6,89 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,83-4,81 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 5H), 3,47-3,41 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,67-1,62 ( m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 415,0 [M + HJ*. Exemplo 29. Preparação de 4-((3-fluorofenóxi)metil)-N-(1-metil-6- ox0o-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 101) O. 4 HO —PPh3, DIAD' O. HO, 1,4-dioxano: F oH Ate THF,25ºC,16h F Aee 25ºC,2h O a nisi, O FOCO TA 36º 2620 086 o a o SS o Etapa 1: Preparação de 4-((3-fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila Por NBoc
[00248] “Uma mistura de trifenilfosfina (5,61 g, 21,4 mmol) e azodicar- boxilato de di-isopropila (4,33 g, 21,4 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) foi agitada a 25 ºC durante 10 min, em seguida, 4-(hidroximetil)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (3,84 g, 17,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 20 min e 3-fluorofenol (2,0 g, 17,9 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 25 ºC durante 15h. A mis- tura foi concentrada in vacuo, em seguida, triturada em éter de petróleo
(200 mL) e agitada durante 1 h. O sólido foi filtrado e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 15/1) para dar 4-((3-fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,54 g, 8,22 mmol, 46%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 332,1 [M+Na]*. Etapa 2: Preparação de 4-((3-fluorofenóxi)metil)piperidina
PA NH
[00249] “Uma solução de 4-((3-fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (2,54 g, 8,22 mmol) e ácido clorídrico 4N em solução de 1,4-dioxano (50 mL) foi agitada a 25 ºC por 2 h sob nitrogênio. À mistura de reação foi filtrada e o sólido branco obtido foi lavado com éter de petróleo (30 mL x 2). O sólido foi dissolvido em solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano (250 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas para proporcionar 4-((3-fluorofenóxi)metil)piperi- dina (1,3 g, 6,22 mmol, 74%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 210,1 [M+H]*. O material bruto foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. etapa 3: Preparação de 4-((3-fluorofenóxi)metil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida
O F "ey
O RA
[00250] A uma solução de trifosgênio (0,238 g, 0,8 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -78 ºC foi adicionada uma solução de 6-hidróxi-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (0,2 g, 1,6 mmol) e piridina (0,506 g, 6,4 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-((2-fluorofenóxi)metil)pi- peridina (0,34 g, 1,6 mmol) e piridina (0,506 g, 6,4 mmol) em diclorome- tano (5 mL) foi adicionado a -78 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N- dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, co- luna de 21 mm x 250 mm; acetonitrila/0,01% de ácido trifluoroacético aquoso) para fornecer 4-((3-fluorofenóxi)metil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (0,023 g, 0,06 mmol, 4%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,26 (s, 1H), 7,62 (d, JU = 9,9 Hz, 1H), 7,30 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,9 Hz , 1H), 6,85 - 6,70 (m, 3H), 4,13 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,87 (d, J =6,3 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,82 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,76 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,22 (dt, J = 20,7, 10,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,1 [M + HJ*. Exemplo 30. Preparação de 4-(3-cloro-2-fluorofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 77) ' PPh3, DIAD, THF Cc! Í Oo. HCl, 1,4-d
F F Trifosgênio — CI o. eh ho. ss HN Ny — Pridina, CH,CL O! TT Non >) Td *O IA, soccer “TU, Etapa 1: Preparação de 4-(3-cloro-2-fluorofenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila
FE Cc o. DA,
[00251] —Auma solução de 3-cloro-2-fluorofenol (1,0 g, 6,85 mmol), 4-
hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,38 g, 6,85 mmol) e trife- nilfosfina (2,15 g, 8,22 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL ) a 25 ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (1,65 g, 8,22 mmol). A mis- tura foi agitada a 25 ºC durante 16 h, em seguida, o solvente foi remo- vido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1) para dar 4-(3-cloro-2-fluorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,28 g, bruto) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 274,0 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluorofenóxi)piperidina
F ec! (o) of Tua
[00252] Uma solução de 4-(3-cloro-2-fluorofenóxi)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (1,28 g, 3,89 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (6,0 mL, 24,0 mmol, 4 M) foi agitada a 25 ºC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para dar cloridrato de 4-(3-cloro-2-fluorofe- nóxi)piperidina (870 mg, em bruto) como um sólido branco. Esse mate- rial foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 230,2 [M + HJ*.
Etapa 3: Preparação de 4-(3-cloro-2-fluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida
F cl O. o! ter Oo W o
[00253] A uma solução de trifosgênio (166 mg, 0,566 mmol) em di- clorometano (10 mL) a O ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (142 mg, 1,43 mmol) e di-isopropiletilamina (293 mg, 2,26 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura foi agitada a 0 ºC durante 1 h, em seguida, uma solução de cloridrato de 4-(2-cloro- 4-fluorofenóxi)piperidina (300 mg, 1,413 mmol) e di-isopropiletilamina
(293 mg, 2,26 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado. A mis- tura de reação foi agitada a 25 ºC durante 16 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3-cloro-2-fluorofenóxi)-N-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (208 mg, 0,547 mmol, 48%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 9,35 (s, 1H), 7,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,89 ( d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,69-4,65 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 2H); LCMS (ESI) m/ z: 380,9 [M + HJ*. Exemplo 31. Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-11)-4-(3-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxamida (Com- posto 74) FÍ OH HO. PPha, DIAD, THF POA HEI, 1,4 dioxano JS + O. 25º, 2h 2 “—Ngoc 25ºC,2h ef Trifosgênio — É x “O PO + HNON.7 — Piridina, CHZCI, no NONEONO em A, 60. so Yv NU. Etapa 1: Preparação de 4-(3-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila ego Bo
[00254] A uma solução de 3-(trifluorometil)fenol (1,0 g, 6,417 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,24 g, 6,17 mmol) e tri- fenilfosfina (1,94 g, 7,41 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicio- nado azodicarboxilato de di-isopropila (1,49 g, 7,41 mmol) a 25 ºC. À mistura foi agitada a 25 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1) para dar terc-butil 4-(3- (trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxilato como um óleo incolor (1,73 g, em bruto); LCMS (ESI) m/z: 263,0 [M-56 + H]*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(3-(trifluorometil )fenóxi)piperi- dina "o
NHHCI
[00255] Uma solução de 4-(3-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (1,73 g, 5,01 mmol) e ácido clorídrico em 1,4- dioxano (6,0 mL, 24,0 mmol, 4 M) foi agitada em 25 ºC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para dar cloridrato de 4-(3-(trifluoro- metil)fenóxi)piperidina (900 mg, em bruto) como um sólido branco. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 246,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-4-(3- (trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxamida "oo
H
TO Oo SS o
[00256] A uma solução de trifosgênio (166 mg, 0,566 mmol) em di- clorometano (10 mL) foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metilpi- ridazin-3(2H)-ona (142 mg, 1,43 mmol) e di-isopropiletilamina (293 mg, 2,26 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 0 ºC durante 1 h, em seguida, uma solução de cloridrato de 4-(3-(triflu- orometil)fenóxi)piperidina (318 mg, 1,13 mmol) e di-isopropiletilamina (293 mg, 2,26 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado. A mis- tura de reação foi agitada a 25 ºC durante 16 h antes do solvente ser removido in vacuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mí- nima de N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de ace- tato de amônio 10 mM) para dar N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-i1)-4-(3-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxamida (135,0 mg, 0,341 mmol, 30%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 9,35 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 10,0 Hz , 3H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,76- 4,74 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,32-3,27 (m, 2H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H); LCMS (ESI) m/ z: 397,0 [M + HJ*. Exemplo 32. Preparação de 4-(2-cloro-5-fluorofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0o-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 82) cl cl SS . “q PPha3, DIAD, THF OQ HEI, 1,4-dioxano Nigoc — 25ºC,16h Ó NBoc — 25ºC,2h
F F cl S TOla RA 0 a25º%, 16h Í v IS Etapa 1: Preparação de 4-(2-cloro-5-fluorofenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila Cl O. . Ore
F
[00257] A uma solução de 2-cloro-5-fluorofenol (2,0 g, 13,70 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,76 g, 13,70 mmol), tri- fenilfosfina (4,31 g, 16,44 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adici- onado azodicarboxilato de di-isopropil (3,32 g, 16,44 mmol) a 20 ºC. À mistura foi agitada a 25 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1) para dar 4-(2-cloro-5-fluorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo opaco (4,0 g, em bruto); LCMS (ESI) m/z: 274,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(2-cloro-5-fluorofenóxi)piperidina cl O.
O TO F
[00258] “Uma solução de 4-(2-cloro-5-fluorofenóxi)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (4,0 g, 12,15 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (9,1 mL, 36,5 mmol, 4N) foi agitada em 25 ºC por 2 h. A solução foi concentrada para dar cloridrato de 4-(2-cloro-5-fluorofenóxi)piperidina (3,0 g, em bruto) como um sólido branco. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 230,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(2-cloro-5-fluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida cl O. O Ti, ROS: F O SS o
[00259] A uma solução de trifosgênio (111 mg, 0,378 mmol) em di- clorometano (10 mL) a O ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (94 mg, 0,755 mmol) e di-isopropiletilamina (195 mg, 1,51 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura foi agitada a 0 ºC durante 1 h e uma solução de cloridrato de 4- (2-cloro-5-fluorofe- nóxi)piperidina (200 mg, 0,755 mmol) e di-isopropiletilamina (195 mg, 1,510 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(2-cloro-5-fluorofenóxi)-N-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (69,9 mg, 24%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido- ds) 5 9,35 (s, 1H), 7,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,47 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 7,26 (q, J = 4,6 Hz , 1H), 6,89-6,81 (m, 2H), 4,79-4,75 (m, 1H), 3,71-3,67 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,43-3,37 (m, 2H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/ z: 380,9 [M + HJ*. Exemplo 33. Preparação de 4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 83) CI Cl O" Ho. PPha, DIAD, THF O HCI, 1,4-dioxano F > Ta F | Os 25º0.2n 1 o. Trifosgênio res os + HN No H LI One "Ex EEE LO Oto Etapa 1: Preparação de 4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila cl
SQ F NBoc
[00260] Auma solução de 2-cloro-4-fluorofenol (2,0 g, 13,7 mmol), 4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,76 g, 13,7 mmol) e trife- nilfosfina (4,31 g, 16,4 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) a 25 ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (3,32 g, 16,4 mmol). A mis- tura foi agitada a 25 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1) para dar
4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo opaco (4,3 g, em bruto). LCMS (ESI) m/z: 274,1 [M-56+H]*.
Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)piperidina cl O.
LI
[00261] “Uma solução de 4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (4,3 g, 13,1 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (9,8 mL, 39,2 mmol, 4 N) foi agitada a 25 ºC por 2 h. A solução foi con- centrada para dar o cloridrato de 4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)piperidina bruto (3,1 g) como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 230,1 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida Cl O.
OO o SS o
[00262] A uma solução de trifosgênio (183 mg, 0,622 mmol) em di- clorometano (10 mL) a O ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (156 mg, 1,245 mmol) e di-isopropiletilamina (322 mg, 2,49 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura foi agitada a 0 ºC durante 1 h e uma solução de cloridrato de 4-(2-cloro-4-fluorofe- nóxi)piperidina (330 mg, 1,25 mmol) e di-isopropiletilamina (322 mg, 2,49 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a 25 ºC durante 16 h, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mí- nima de N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de ace- tato de amônio 10 mM) para dar 4-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida — (190,8 mg,
0,501 mmol, 40%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 9,34 (s, 1H), 7,64 (d, JU = 10,0 Hz, 1H), 7,45 (q, J = 3,8 Hz, 1H), 7,30 (q, J = 4,8 Hz , 1H), 7,23 (m, 1H), 6,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,67-4,64 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,41- 3,35 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/ z: 380,9 [M + HJ*. Exemplo 34. 4-(3-fluorobenzilóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 96) A no q NaH, DMF OQ HCl, 1,4-dioxano F Bt? Tas Tah É esse 25ºC,3h amo Oo F + SS ANN Tk O -78a25ºC, 16h YT A, Etapa 1: Preparação de 4-(3-fluorobenzilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
AAA NBoc
[00263] Auma pasta de hidreto de sódio (800 mg, 20 mmol, 60% em óleo mineral) em N, N-dimetilformamida seca (20 mL) foi adicionada uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,01 g, 10 mmol) em N N-dimetilformamida seca (10 mL) a O ºC sob argônio. À mistura foi agitada a O ºC durante 20 min, em seguida, uma solução de 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (2,0 g, 10 mmol) em N,N-dimetilforma- mida (10 mL) foi adicionada a O ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 3 h. A mistura foi vertida em água (120 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 15/1) para dar terc-butil 4-(32-fluorobenzilóxi)piperidina-1-carboxilato
(2,3 g, 6,9 mmol, 74%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 332,1 [M+Na]”. Etapa 2: Preparação de 4-(3-fluorobenzilóxi)piperidina
PP NH
[00264] “Uma solução de 4-(3-fluorobenzilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,3 g, 1,61 mmol) e ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (30 mL) foi agitada a 25 ºC durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) e água (50 mL), em seguida, foi ajustado para pH 9 com bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 4-(2-fluorobenzilóxi)piperi- dina (1,3 g, em bruto) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 210,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida Que O RAÃo
[00265] A uma solução de trifosgênio (150 mg, 0,5 mmol) em diclo- rometano (3 mL) a -78 ºC foi adicionada uma mistura de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (125 mg, 1 mmol) e piridina (316 mg, 4 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h, em seguida, foi adicionada uma solução de 4-(3-fluorobenzilóxi)piperi- dina (209 mg, 1 mmol) em piridina (316 mg, 4 mmol). A mistura foi agi- tada a 25 ºC durante 18 h. A mistura foi extinta com cloreto de amônio e extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas com-
binadas foram concentradas em vácuo . A amostra em bruto foi dissol- vida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetoni- trila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3-fluoro- benzilóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carbo- xamida (83,8 mg, 0,232 mmol, 23%) como um sólido amarelo. *H RMN (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) à 9,28 (s, 1H), 7,62 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 3H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,78-3,72 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,18-3,12 (m, 2H) , 1,88-1,84 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,2 [M + HJ”. Exemplo 35. Preparação de 4-((2-fluorofenóxi)metil)-N-(1-metil-6- ox0o-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 99) O . e PPh3, DIAD O, HCl, 1,4-dioxano Y oH NB8oc THF.25º.16h =— É Cleo 25º, 2h HAN N dina, CH,C) O, BN ON. — Piridina, CH2Ch H o Etapa 1: Preparação de 4-((2-fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila Por F NBoc
[00266] “Uma mistura de trifenilfosfina (5,61 g, 21,4 mmol), azodicar- boxilato de di-isopropila (4,33 g, 21,4 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) foi agitada a 25 ºC durante 10 min, em seguida, 4-(hidroximetil)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (3,84 g, 17,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 20 min, depois 2-fluorofenol! (2 9,
17,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 15h. À reação foi concentrada, em seguida, triturada em éter de petróleo (200 mL) e agitada durante 1 h. A mistura foi filtrada para remover o precipi- tado sólido e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petró- leo/acetato de etila etila = 15/1) para dar 4-((2-fluorofenóxi)metil)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (1,95 g, 6,31 mmol, 35%) como um só- lido branco. LCMS (ESI) m/z: 332,1 [M+Na]". Etapa 2: Preparação de 4-((2-fluorofenóxi)metil)piperidina Pr
F NH
[00267] Uma solução de 4-((2-fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (1,95 g, 6,31 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (50 mL, 4 N) foi agitado a 25 ºC durante 2 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada e lavada com éter de petróleo (30 mL x 2). O sólido branco foi dissolvido em solução aquosa de bicarbonato de sódio pH 8 e extraído com diclorometano (250 mL x 3). As camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para proporcionar 4-((2-fluorofenóxi)metil)piperidina (1,18 g, 5,62 mmol, 89%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 210,1 [M+H]". Etapa 3: Preparação de 4-((2-fluorofenóxi)metil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida Pio, O Ro
[00268] A uma solução de trifosgênio (0,238 g, 0,8 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-hidróxi-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (0,2 g, 1,6 mmol) e piridina (0,506 g, 6,4 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-((2-fluorofenóxi)metil)pi- peridina (0,34 g, 1,6 mmol) e piridina (0,506 g, 6,4 mmol) em diclorome- tano (5 mL) foi adicionado a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N- dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, co- luna de 21 mm x 250 mm; acetonitrila/0,01% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar 4-((2-fluorofenóxi)metil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (0,012 g, 0,03 mmol, 2%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,26 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 15,5, 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,84 - 6,71 (m, 3H), 4,12 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,81 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,76 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,21 (dd, J = 20,7, 12,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,0 [M + H]J*. Exemplo 36. 4-(2-fluorobenzilóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 97) DA Ho. ta | HC, 1.4-dioxano 2 Que E EA Pa TOCO DA Reee OPEX o Etapa 1: Preparação de 4-(2-fluorobenzilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila Pr
[00269] Auma pasta de hidreto de sódio (800 mg, 20 mmol, 60% em óleo mineral) em N, N-dimetilformamida seca (20 mL) foi adicionada uma solução de terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (2,01 g, 10 mmol) em N, N-dimetilformamida seca (10 mL) a O ºC sob argônio. A mistura foi agitada a O ºC durante 20 min, em seguida, uma solução de 1-(bromo- metil)-2-fluorobenzeno (2,0 g, 10 mmol) em N, N-dimetilformamida seca (10 mL) foi adicionada a O ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 3 h. A solução de reação foi vertida em água (120 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 15/1) para dar 4-(2-fluorobenzilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,6 g, 8,41 mmol, 84%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z 332,1 [M+Na]”. Etapa 2: Preparação de 4-(2-fluorobenzilóxi)piperidina
PC
[00270] Uma solução de 4-(2-fluorobenzilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,3 g, 1,681 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (30 mL, 4M) foi agitada a 25 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) e água (50 mL) e depois a mistura foi ajustada para pH 9 com solução de bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 4- (2-fluorobenzilóxi)piperidina (1,3 g, em bruto) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 210,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(2-fluorobenzilóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida -
OA ER
[00271] Auma solução de trifosgênio (30 mg, 0,1 mmol) em dicloro- metano (3 mL) a -78 ºC foi adicionada uma mistura de 6-amino-2-metil- piridazin-3(2H)-ona (25 mg, 0,2 mmol) e piridina (63 mg, 0,8 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h, em seguida, foi adicionada uma mistura de 4-(2-fluorobenzilóxi)piperidina (38 mg, 0,2 mmol) em piridina (63 mg, 0,8 mmol). A mistura foi aquecida a 25 ºC.
Após 18 h, a mistura foi extinta com cloreto de amônio aquoso e depois extraída com diclorometano (20 mL). A camada orgânica foi concentrada para dar um resíduo bruto que foi dissolvido na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificado por meio de HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm; acetonitrila/ácido tri- fluoroacético aquoso a 0,01% ) para dar 4-(2-fluorobenzilóxi)-N-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida — (62,7 mg, 0,174 mmol, 87%) como um sólido amarelo. *H RMN (500 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 9,22 (s, 1H), 7,61 (d, JU = 10 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,22- 7,16 (m, 2H), 6,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,19-3,12 (m, 2H), 1,88- 1,84 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,2 [M + HJ*. Exemplo 37. Preparação de 4-((2-clorofenóxi)metil)-N-(1-metil-6- ox0o-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 98) O + TO —PPhs DIAD O, HCI, 1,4-dioxano & on NBoc THF,25ºC,16h cl O Oee 25º, 2h Trifosgênio O, + Ex Piridina, O Por : c Ok DS o -78 a 25ºC, 16h Y OK o Etapa 1: Preparação de 4-((2-clorofenóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Q cl NBoc
[00272] Uma mistura de trifenilfosfina (4,87 9, 18,6 mmol) e azodicar- boxilato de di-isopropila (3,76 g, 18,6 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) foi agitada a 25 ºC durante 10 min, em seguida, 4-(hidroximetil)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (3,33 g, 15,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 20 min, em seguida, foi adicionado 2-clorofenol (2 g, 15,5 mmol). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 15 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 15/1) e, em seguida, tritu- rado com éter de petróleo (200 mL) para dar 4-((2-clorofenóxi)metil)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (1,92 g, 5,89 mmol, 38%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M+Na]*. Etapa 2: Preparação de 4-((2-clorofenóxi)metil)piperidina Fr cl NH
[00273] “Uma solução de 4-((2-clorofenóxi)metil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (1,92 g, 5,89 mmol) e ácido clorídrico 4N em solução de 1,4-dioxano (50 mL) foi agitada a 25 ºC por 2 h sob nitrogênio. À mistura de reação foi filtrada e o sólido branco lavado com éter de pe- tróleo (30 mL x 2). O sólido foi suspenso em solução aquosa de bicar- bonato de sódio (pH 8) e a mistura resultante foi extraída com dicloro- metano (250 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para proporci- onar 4-((2-clorofenóxi)metil)piperidina (1,25 g, 5,54 mmol, 94%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 226,2 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-((2-clorofenóxi)metil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida
O Ro
[00274] A uma solução de trifosgênio (0,238 g, 0,8 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -78 ºC foi adicionada uma solução de 6-hidróxi-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (0,2 g, 1,6 mmol) e piridina (0,506 g, 6,4 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-((2- clorofenóxi)metil)pi- peridina (0,36 g, 1,6 mmol) e piridina (0,506 g, 6,4 mmol) em diclorome- tano (5 mL) foi adicionado a -78 ºC. A mistura resultante foi aquecida a ºC. Após 18 h, a reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgâà- nicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quan- tidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm; acetonitrila/0,01% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar 4-((2-clorofenóxi)metil)- N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (0,078 9, 0,20 mmol, 13%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 9,27 (s, 1H), 7,62 (d, JU = 9,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J =7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 6,95 (td, J =7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,14 (d, JU = 13,3 Hz, 2H), 3,94 (d, J=6,3 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,83 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,80 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,27 (gd, J = 12,6, 4,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377,0 [M + HJ*. Exemplo 38. Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-i1)-4-(2-(trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1-carboxamida (Composto 100)
PPh;3, DIAD HCl, 1,4-dioxano HO —— , 1 om om THF, 25 ºC,16 h | “O 25ºC,2h É F F F NBoc
F F É | HAN, ON Trifosgênio Ox * OQ 2”? CX Pirídina, CH2Cl T “O Ho “ NH Wo om agr FÚDE FAN FF 78a25ºC,18h "E TR, Etapa 1: Preparação de 4-((2-(trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila 1a NBoc
FTF
[00275] Uma mistura de trifenilfosfina (3,88 g, 14,8 mmol) e azodicar- boxilato de di-isopropila (2,99 g, 14,8 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) foi agitada a 25 ºC durante 10 min, em seguida, 4-(hidroximetil)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (2,64 g, 12,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 20 min, em seguida, 2- (trifluoro- metil)fenol (2 g, 12,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 15 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, triturada com éter de petróleo (200 mL) e agitada por cerca de 1 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petró- leo/acetato de etila etila = 15/1) para dar 4-((2-(trifluorometil)fenóxi)me- til)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,77 g, 4,93 mmol, 40%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 382,2 [M+Na]”. Etapa 2: Preparação de 4-((2-(trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina
O ) NH FE F
[00276] Uma solução de 4-((2-(trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-
1-carboxilato de terc-butila (1,77 g, 4,93 mmol) e ácido clorídrico em 1,4- dioxano (50 mL, 4 M) foi agitada a 25 ºC durante 2 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada e lavada com éter de petróleo (30 mL x 2). O sólido foi suspenso em solução aquosa de bicarbonato de sódio (pH 8) e extraído com diclorometano (250 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra- das para proporcionar 4-((2-(trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina (1,25 g, 5,54 mmol, 82%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 260,3 [M+H]".
Etapa 3: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il1)-4-(2- (trifluorometil)fenóxi)metil )piperidina-1-carboxamida o
[00277] A uma solução de trifosgênio (0,238 g, 0,8 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -78 ºC foi adicionada uma solução de 6-hidróxi-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (0,2 g, 1,6 mmol) e piridina (0,506 g, 6,4 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-((2-(trifluorometil)fe- nóxi)metil)piperidina (0,41 g, 1,6 mmol) e piridina (0,506 g, 6,4 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado a -78 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificadavia HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm; acetonitrila/0,01% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar N-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-4-((2-(trifluorometil)fenóxi)mMetil)pi-
peridina-1-carboxamida (0,008 g, 0,02 mmol, 1%) como um sólido ama- relo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,26 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,25 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,82 (t, J =12,2 Hz , 2H), 2,01 (s, 1H), 1,76 (d, JU = 13,4 Hz, 2H), 1,26 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 411,1 [M + HJ”.
Exemplo 39. Preparação de 4- (3-clorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 68) CI o. 2 PANONÇE CH Pridina, DO Nono TW TOM TA, -65 a 25ºC, 18h Y Th, Etapa 1: Preparação de 4- (3-clorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida Cl O. Oo! Prior o SS o
[00278] A uma solução de trifosgênio (5,93 g, 20 mmol) em dicloro- metano (200 mL) a -65 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metil piridazin-3(2H)-ona (5,01 g, 40 mmol) e piridina (12,7 g, 160 mmol) em diclorometano (100 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -65 ºC por 4 h e uma solução de 4-(3-clorofenóxi)piperidina (8,04 g, 38 mmol) e piridina (12,7 g, 160 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada a -50 ºC. A mistura resultante foi aquecida e depois agitada a 25 ºC durante 18 h. A reação foi extinta com água (400 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (1000 mL x 2). As camadas or- gânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila /amô- nia em metanol (7 N) de 10/5/1 a 5/5/1) para dar o produto bruto como um sólido amarelo (6,5 g, 18 mmol, 47%). O sólido amarelo foi triturado em éter dietílico (200 mL), filtrado e lavado com éter dietílico para dar um sólido amarelo, que foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (20 mL) e a solução foi adicionada a água (500 mL) gota a gota. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água (100 mL) para dar 4-(3- clorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-car- boxamida como um sólido amarelo (5,0 g, 13,8 mmol, 36%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) à 9,32 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz , 1H), 6,96-7,01 (m, 2H), 6,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,64-4,68 (m, 1H), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,26-3,32 (m, 2H), 1,93-1,97 (m, 2H), 1,53-1,61 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,0 [M + HJ*. Exemplo 40. Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi))-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 79) F o HAN IN — Trifosgênio, pirídina DO No NH + Fo, Ny Ç Sn VM 65 a 286 18h Fr g IS Etapa 1: Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida F. O. T to F O SS o
[00279] A uma solução de trifosgênio (119 mg, 0,4 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -65 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -65 ºC por 30 min e uma solução de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina (170 mg, 0,8 mmol) e piridina (253 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. À mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combi- nadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mí- nima de N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de ace- tato de amônio 10 mM) para dar 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carboxilato (118,38 mg, 0,32 mmol, 41%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,34 (s, 1H),7,64 (d, J = 9,6Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,74-6,80 (m, 3 H), 4,64-4,69 (m, 1H), 3,77-3,83 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,24-3,30 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365,0 [M+H]*. Exemplo 41. Preparação de 3- (3-clorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 70) cl oH HO. PPha, DIAD, THE cy O. HCI, MeOH AO" . EX Pródna, CNO), LOL Hc! So -60a 25º, 16h O RA Etapa 1: Preparação de 3-(3-clorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
ASI
[00280] A uma solução de 3-clorofenol (5,2 g, 40,4 mmol), 3-hidroxi- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (8,12 g, 40,4 mmol) e trifenilfosfina (12,7 g, 48,5 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) a O ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (10,61 g, 52,5 mmol) gota a gota. À solução de reação foi agitada a 25 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 4/1) para proporcionar 3-(3-clorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo (4,2 g, 47% de pureza). LCMS (ESI) m/z: 334,0 [M+Na]*. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adi- cional. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 3-(3-clorofenóxi)piperidina HCl
[00281] Uma mistura de 3-(3-clorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,8 g, em bruto) e ácido clorídrico (3 M em MeOH, 60 mL) foi agitada a 25 ºC durante 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter dietílico (80 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para se obter clo- ridrato de 3-(3-clorofenóxi)piperidina (1,8 g, 80% de pureza, 18% em 2 etapas) como um sólido cinza. LCMS (ESI) m/z: 212,1 [M+H]*. Esse ma- terial foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: Preparação de 3-(3-clorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida QOLQAto cl o “Y TX O Wo
[00282] A uma solução de trifosgênio (296 mg, 1,0 mmol) em diclo- rometano (20 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (250 mg, 2,0 mmol) e piridina (606 mg, 9,6 mmol) em diclorometano (10 mL) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a -60 ºC por 30 minutos, em seguida, uma solução de cloridrato de 3-(3- clorofenóxi)piperidina (250 mg, 2,0 mmol) e piridina (506 mg, 8,0 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A mistura foi vertida em água (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (200 mL x 2). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/so- lução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 3-(3-clorofenóxi)- N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (73,0 mg, 0,2 mmol, 10%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,31 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 2,0 Hz , 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,49-4,85 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 4H ), 3,40- 3,29 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M + HJ*. Exemplo 42. Preparação de 4-(2,3-diclorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 81) SSH pPRDIAD ado HE 1.4-dioxano OS Q THF, 20 ºC, 16h o! O. Toc an” Boc Cl CI x o + x. Tritosgênio. DIPEA O No O! TOta CC THF x“ TX o 0 a20ºC, 16h o Etapa 1: Preparação de 4-(2,3-diclorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila cl "DO nBoc
[00283] A uma solução de 2,3-diclorofenol (2,0 g, 12,35 mmol), 4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,48 g, 12,4 mmol) e trife- nilfosfina (3,88 g, 14,8 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) em 20 ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (2,99 g, 14,82 mmol). A mis- tura foi agitada a 20 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1) para dar
4-(2,3-diclorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,3 g, em bruto) como um óleo opaco. LCMS (ESI) m/z: 289,9 [M-56+H]*. O ma- terial foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(2,3-diclorofenóxi)piperidina Cc ec! (o) o TOlro
[00284] “Uma solução de 4-(2,3-diclorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,3 g, 9,56 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (7,2 mL, 28,8 mmol, 4 M) foi agitada a 20 ºC por 2 h. A solução foi concen- trada para dar cloridrato de 4-(2,3-diclorofenóxi)piperidina (2,0 g, em bruto) como um sólido branco, que foi usado na próxima etapa sem pu- rificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 246,0 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(2,3-diclorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida cl cl O. o) Pt o RW o
[00285] A uma solução de trifosgênio (104 mg, 0,356 mmol) em di- clorometano (10 mL) a O ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (89 mg, 0,712 mmol) e di-isopropiletilamina (184 mg, 1,42 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura foi agitada a 0 ºC durante 1 h antes de uma solução de cloridrato de 4-(2,3-dicloro- fenóxi)piperidina (200 mg, 0,712 mmol) e di-isopropiletilamina (184 mg, 1,42 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) ser adicionada. A reação foi agitada a 20 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(2,3-diclorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-
hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (64,8 mg, 0,163 mmol, 23%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,35 (s, 1H), 7,65 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,34-7,21 (m, 3H), 6,88 (d, J= 9,6 Hz, 1H) , 4,78 (s, 1H), 3,70- 3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 1,96-1,92 (m, 2H), 1,67-1,65 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m/z: 397,0 [M + H]J*.
Exemplo 43. Preparação de 4-(2-Cloro-3-fluorofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 78) SN PPh, DEAD THE e Hot 1.4:dimxano F. ju O. o. HNQNQÇO — Tiossêno:prana o: oO Ho NH + CH2C! FSNÓ Fa, ISS T8 a E 16h Y IS Etapa 1: Preparação de 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila
O NO. foder
[00286] A uma solução de 2-cloro-3-fluorofenol (1,46 g, 9,94 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) a 25 ºC foi adicionado 4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 9,94 mmol), azodicarboxilato de dietil ( 2,60 g, 14,9 mmol) e trifenilfosfina (3,91 g, 14,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi extinta com água (200 mL) e extraída com diclorometano (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 1/1) para proporcionar 4-(2-cloro- 3-fluorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 6,06 mmol,
61%) como um sólido castanho. LCMS (ESI) m/z: 330,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperidina O. AU He!
F
[00287] “Uma solução de 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (2,0 g, 6,06 mmol) e ácido clorídrico 4 N em 1,4- dioxano (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mis- tura de reação foi concentrada in vacuo para fornecer cloridrato de 4-(2- cloro-3-fluorofenóxi)piperidina (1,3 g, 4,88 mmol, 80%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 230,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(2-Cloro-3-fluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida Cl F. O. o! fo o SS o
[00288] A uma solução de trifosgênio (119,0 mg, 0,40 mmol) em di- clorometano anidro (8 mL) a -78 ºC foi adicionada uma solução de 6- amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (253,5 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (4 mL) sob argônio. A mistura foi agi- tada a -78 ºC durante 0,5 h e, em seguida, uma solução de cloridrato de 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi) piperidina (213 mg, 0,8 mmol) e piridina (254 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (4 mL ) foi adicionado. A mistura re- sultante foi agitada a 25 ºC durante 16 h. A reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com diclorometano (80 mL x 3). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, ace- tonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para proporcionar
4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)pi- peridina-1-carboxamida (105 mg, 0,276 mmol, 34%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 9,36 (s, 1H), 7,64 (d, J =9,6 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,88 (d, JU = 10,0 Hz, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 3,73- 3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 3H ), 3,44 - 3,38 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,69- 1,61 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 381,1 [M + HJ* Exemplo 44. Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-i1)-4-fenoxipiperidina-1-carboxamida (Composto 67) oH no PPh3, DEAD o HC, 1,4- dioxano SM Won o Oy EE fe) HNS No “Trifosgênio, piridina o u o Tr [SS -78 228% 16h dd ex Etapa 1: Preparação de 4-fenoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
CO NO. Tr
[00289] Auma solução de fenol (935 mg, 9,94 mmol) em tetra-hidro- furano (40 mL) 25 ºC foi adicionado 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 9,94 mmol), azodicarboxilato de dietil ( 2,60 g, 14,9 mmol) e trifenilfosfina (3,91 g, 14,9 mmol). A mistura de reação foi agi- tada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi extinta com água (200 mL) e extraída com diclorometano (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/ace- tato de etila etila = 1/1) para proporcionar terc-butil 4-fenoxipiperidina- 1-carboxilato (1,0 g, 3,61 mmol, 36%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 278,2 [M+H]".
Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-fenoxipiperidina O. O Tr .HCl
[00290] “Uma solução de 4-fenoxipiperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila (1,0 g, 3,61 mmol) e ácido clorídrico 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada a O ºC até a temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo para proporcionar cloridrato de 4-fenoxipiperidina (600 mg, 2,81 mmol, 78%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 178,2 [M+H]*. Esse material foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. Etapa 3: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-4-fe- noxipiperidina-1-carboxamida O. Oo SS o
[00291] A uma solução de trifosgênio (119,0 mg, 0,40 mmol) em di- clorometano anidro (8 mL) a -78 ºC foi adicionada uma solução de 6- amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (253,5 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (4 mL) sob argônio. A mistura foi agi- tada a -78 ºC durante 0,5 h e, em seguida, uma solução de cloridrato de 4-fenoxipiperidina (171 mg, 0,8 mmol) e piridina (254 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionada a -78 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com diclorometano (80 mL x 3). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, ace- tonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para proporcionar
N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-4-fenoxipiperidina-1-carbo- xamida (53 mg, 0,161 mmol, 20%) como um sólido branco.'H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,33 (s, 1H), 7,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,93 (t, J =7,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,61 - 4,57 (m, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,31-3,25 (m, 2H), 1,96 - 1,92 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 329,1 [M + H] +.
Exemplo 45. Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-11)-4-(o-tolilóxi)piperidina-1-carboxamida (Composto 72)
OH O”: Õ PPRÇDIAD SO Hei 14:d0xaro N THF, 20 ºC, 16h Ngoc — 20ºC,2h Boc NH> o 1 Aee Or, O Ola Gis a 20ºC, 16h — A, Etapa 1: Preparação de 4-(o-tolilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila
OS Ts
[00292] Auma solução de o-cresol (2,0 g, 18,5 mmol), 4-hidroxipipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (3,72 g, 18,5 mmol) e trifenilfosfina (5,82 g, 22,2 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) a 20 ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (4,49 g, 22,20 mmol). A mistura foi agi- tada a 20 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1) para dar 4-(o- tolilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,2 9, em bruto) como um óleo opaco; LCMS (ESI) m/z: 236,0 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(o-tolilóxi)piperidina o. CS TUlmo
[00293] “Uma solução de 4-(o-tolilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (4,2 g, 14,4 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (10,8 mL, 43,2 mmol, 4M) foi agitada a 20 ºC por 2 h. A solução foi concentrada in vacuo para dar o cloridrato de 4-(o-tolilóxi)piperidina bruto (2,5 g) como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem purificação adici- onal. LCMS (ESI) m/z: 192,2 [M + H]J*. Etapa 3: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-4-(0- tolilóxi)piperidina-1-carboxamida
CP 9 Rã
[00294] A uma solução de trifosgênio (129 mg, 0,440 mmol) em di- clorometano (10 mL) foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metilpi- ridazin-3(2H)-ona (110 mg, 0,881 mmol) e di-isopropiletilamina (228 mg, 1,76 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 0 ºC durante 1 h e uma solução de cloridrato de 4- (o-tolilóxi)piperidina (200 mg, 0,881 mmol) e di-isopropiletilamina (228 mg, 1,76 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 16 h. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar N-(1 -metil-6-0x0-1,6-di-hidropi- ridazin-3-i1)-4-(o-tolilóxi)piperidina-1-carboxamida (47 mg, 0,137 mmol, 16%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,33 (s, 1H), 7,65 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,14 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 6,90-6,81 (m, 2H), 4,63-4,59 (m, 1H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,17 (s , 3H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,67- 1,60 (m, 2H); LCMS (ESI) m /z: 343,3 [M+ HJ".
Exemplo 46. Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-11)-4-(2-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxamida (Com- posto 75) Ho. o. x. : or ern.ccxo no Nx sucasom
FL LF o 2 Tritosgênio o CAL OS sea & Pie Etapa 1: Preparação de 4-(2-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila
DO NÃO. ss v x
[00295] A uma solução de 2-(trifluorometil)fenol (1,61 g, 9,94 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) a 25 ºC foi adicionado 4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 9,94 mmol), azodicarboxilato de dietil ( 2,60 g, 14,9 mmol) e trifenilfosfina (3,91 g, 14,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois diluída com água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas in vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 1/1) para pro- porcionar 4-(2-(trifluorometil )fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila (2,2 g, 6,37 mmol, 64%) como um sólido castanho. LCMS (ESI) m/z: 346,2 [M+H]". Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(2-(trifluorometil )fenóxi)piperi- dina fo) A ta
EF
[00296] Uma solução de 4-(2-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (2,0 g, 5,791 mmol) e ácido clorídrico em 1,4- dioxano (30 mL, 4M) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mis- tura de reação foi concentrada para fornecer cloridrato de 4-(2-(trifluo- rometil)fenóxi)piperidina (1,4 g, 4,97 mmol, 86%) como um sólido mar- rom. LCMS (ESI) m/z: 246,1 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il1)-4-(2- (triluorometil)fenóxi)piperidina-1-carboxamida
FF C& fio O Ro
[00297] Auma solução de trifosgênio (119 mg, 0,40 mmol) em diclo- rometano anidro (8 mL) a -78 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino- 2-metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) e piridina (254 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (4 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 30 min antes de uma solução de cloridrato de 4-(2-(trifluoro- metil)fenóxi)piperidina (226 mg, 0,8 mmol) e piridina (254 mg, 3,2 mmol) em diclorometano (4 mL) ser adicionada a -78 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 16 h e, em seguida, diluída com água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para proporcionar N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazin-3-i1)-4-(2-(trifluorometil Jfenóxi)piperidina-1-carboxamida (120 mg, 0,303 mmol, 38%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 9,34 (s, 1H), 7,65 - 7,36 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,88-4,85 (m, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 5H), 3,50 - 3,44 (m, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 2H), 1,70 - 1,63 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397,2 [M + HJ* Exemplo 47. Preparação de 4-(2-metoxifenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 73) “o OH Do do EEE da, EE N *Boc Boc x DO CS AE em & Odo AL Ny TO Ç 0 a 20ºC, 16h r TA, Etapa 1: Preparação de 4-(2-metoxifenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
DO fo) Saem
[00298] A uma solução de 2-metoxifenol (2,0 g, 16,1 mmol), 4-hidro- xipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,24 g, 16,1 mmol) e trifenilfos- fina (5,07 g, 19,4 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado azo- dicarboxilato de di-isopropil (3,89 g, 19,4 mmol) a 20 ºC. A mistura foi agitada a 20 ºC durante 3 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1) para dar terc- butil 4-(2-metoxifenóxi)piperidina-1-carboxilato como um óleo opaco (3,6 g, em bruto); LCMS (ESI) m/z: 252,0 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(2-metoxifenóxi)piperidina
O O. TS Crew
[00299] Uma solução de 4-(2-metoxifenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,6 g, 14,8 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (11,1 mL, 44,4 mmol, 4 M) foi agitada a 20 ºC durante 2 h. A solução foi con- centrada in vacuo para dar cloridrato de 4-(2-metoxifenóxi)piperidina (2,1 g, em bruto) como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 208,2 [M + HJ”. Etapa 3: Preparação de 4-(2-metoxifenóxi)N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida o O. > Fer
O RA
[00300] A uma solução de trifosgênio (181 mg, 0,617 mmol) em di- clorometano (10 mL) a O ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (154 mg, 1,23 mmol) e di-isopropiletilamina (319 mg, 2,47 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura foi agitada a 0 ºC durante 1 h e uma solução de cloridrato de 4- (2-metoxifenóxi)pi- peridina (300 mg, 1,23 mmol) e di-isopropiletilamina (319 mg, 2,47 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pres- são reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para proporcionar 4-(2-metoxifenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (196 mg, 0,547 mmol, 44%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 9,21 (s, 1H), 7,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,05-6,91 (m, 3H), 6,89- 6,85 (m, 2H), 4,49- 4,45 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 5H), 3,56 (s, 3H), 3,31- 3,24 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359,2 [M + HJ”. Exemplo 48. Preparação de 5-(2-(4-(3-clorofenóxi)piperidin-1-il)-2- oxoetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Composto 5)
oH Ho. PN NH o pao LOHHO . CI. O. DO. “em. 7 Dre
HCO SS Etapa 1: Preparação de ácido 2-(6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il) acético Ho. Ano SU,
[00301] Uma mistura de ácido 2-(6-cloropiridin-3-il)acético (1,0 9, 5,84 mmol), ácido acético (8 mL) e água (2 mL) foi agitada a 160 ºC sob irradiação de micro-ondas durante 6 h em duplicado. As duas misturas de reação foram combinadas, vertidas em água e extraídas com acetato de etila (100 mL x 3). A fase aquosa foi concentrada e seca sob vácuo para se obter ácido 2-(6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il) acético (2,0 g, 13,07 mmol, 82,8%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z: 154,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 2-(6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il) acetato de me- tila o A NH
TO
[00302] A uma solução de ácido 2-(6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il)acé- tico (1,9 g, 12,4 mmol) em metanol (50 mL) a O ºC foi adicionado cloreto de tionil (2 mL) gota a gota. A solução resultante foi agitada a 80 ºC durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resí- duo bruto foi vertido em água e extraído com mistura de acetato de etila Itetra-hidrofurano (150 mL/20 mL x 3). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter 2-(6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il) acetato de metila (1,1 g, 6,58 mmol, 50%) como um cinza sólido. LCMS (ESI)
m/z: 168,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 2-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il) acetato de metila o. ANO
[00303] Auma solução de 2-(6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il) acetato de metila (1,0 g, 6,0 mmol) e carbonato de césio (2,34 g, 7,2 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 25 ºC foi adicionado iodometano (937 mg, 6,6 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 4 h e vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sí- lica-gel, metanol a 10% em acetato de etil) para proporcionar metil 2-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il) acetato (900 mg, 4,97 mmol, 83%) como um óleo amarelo. *H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,28 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H ), 6,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,36 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 182,1 [M+H]". Etapa 4: Preparação de ácido 2-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3- il)>acético Ho. ANO
SO
[00304] Uma mistura de 2-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il)ace- tato de metila (800 mg, 4,42 mmol) e hidróxido de lítio hidratado (557 mg, 13,3 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) e água (3 mL) foi agitada a 25 ºC durante 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a fase aquosa foi acidificada a pH 1-2 com ácido clorídrico (12 M) seguido por concentração até a secura para proporcionar 2-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridin-3-il) acético (1,4 g, contendo cloreto de lítio, em bruto) como um óleo viscoso amarelo esverdeado. LCMS (ESI) m/z: 168,1 [M+H]".
Etapa 5: 5-(2-(4-(3-clorofenóxi)piperidin-1-il)-2-0x0etil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona Cl O. TV q AN
[00305] “Uma mistura de ácido 2-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3- il)>acético (400 mg, em bruto), cloridrato de 4-(3-clorofenóxi)piperidina (247 mg, 1,0 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N' N'-tetrametilurônio (570 mg, 1,5 mmol), N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina (390 mg, 3.0 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada em 25 ºC durante 1 h. A amostra bruta foi dissolvida na quantidade mí- nima de N, N-dimetilformamida e purificado via HPLC prep (Boston C18, um, coluna 21 mm x 250 mm; acetonitrila/0,01% de ácido trifluoroa- cético aquoso) para fornecer 5-(2-(4-(3-clorofenóxi)piperidin-1-i1)-2-0x0- etil)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona (276 mg, 0,76 mmol, 77%) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,09 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,70- 4,65 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H ), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,41-3,37 (m, 4H), 3,28-3,22 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,1 [M + HJ*. Exemplo 49. Preparação de 4- (3-clorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 12) c o. HAN AQ Trifosgênio ADO H TO Om Ox Piridina, CH3Cla VOX Ho -60 a 25ºC, 17h O RA Etapa 1: Preparação de 4-(3-clorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida cl O. OT [e Oo NW o
[00306] A uma solução de trifosgênio (178 mg, 0,6 mmol) em diclo- rometano (5 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 5-amino-1- metilpiridin-2(1H)-one (238 mg, 1,92 mmol) e piridina (379 mg, 4,8 mmol) em diclorometano (10 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a - 60 ºC por 30 min e uma solução de cloridrato de 4- (3-clorofenóxi)pipe- ridina (300 mg, 1,2 mmol) e piridina (379 mg, 4,8 mmol) em diclorome- tano (15 mL) foi adicionada a - 60 ºC. A mistura resultante foi agitada a ºC durante 17 h. A reação foi extinta com água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL x 3). As camadas orgâà- nicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quan- tidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm; acetonitrila/0,01% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar 4-(3-clorofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridin-3-il )piperidina-1-carboxamida (67,0 mg, 0,18 mmol, 15%) como um sólido vermelho. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 8,29 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=9,6,2,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (ddd, JU = 22,5, 10,2, 2,0 Hz, 3H), 6,36 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,72 - 4,58 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 8,7 , 5,2 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,30 - 3,10 (m, 2H), 1,95 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,62 - 1,45 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362,0 [M + HJ”. Exemplo 50. Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-car- boxilato de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-ila (Composto 14) TO , EX CDI, CH;CN TO o 2 í W&ÃAÃo 25%, 20h í Ç IS Etapa 1: Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de
1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-ila F. O. Tv Ter F O SS o
[00307] A uma solução de 5-hidróxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,8 mmol) em acetonitrila (20 mL) a 25 ºC foi adicionado 1,1'-carbo- nildi-imidazol (143 mg, 0,88 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 2 h antes de ser adicionada 4-(3,5-difluorofenóxi)piperi- dina (170 mg, 0,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante h. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N- dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, co- luna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar para dar 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il- 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carboxilato (39 mg, 0,11 mmol, 13%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, Ji =3,2 Hz, Jo=9,6 Hz, 1H), 6,76-6,82 (m, 3H), 6,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,69-4,73 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 2H), 1,99 (s, 2H ), 1,64 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365,0 [M + HJ”. Exemplo 51. Preparação de 5-(2-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-il)-2- oxoetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Composto 4) Ho. ANO er TO MOO HATU, DIPEA o kh DMF, 25ºC, 1h o Etapa 1: Preparação de 5-(2-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-i1)-2-0x0etil)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona cl
[00308] “Uma mistura de ácido 2-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3- il)>acético (400 mg, em bruto), 4-(3-clorobenzil)piperidina (105 mg, 0,5 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N, N, N', N-tetra- metilurônio (285 mg, 0,75 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (194 mg, 1,5 mmol) em N, N-dimetilformamida (4 mL) foi agitada a 25 ºC por 1 h. A mistura foi purificada por prep-HPLC Boston C18, 10 um, co- luna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 5-(2-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-il)-2-0x0etil)- 1-metilpiridina-2(1H)-ona (76,3 mg, 0,21 mmol, 43%) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,32 (d, JU = 9,5 Hz, 1H), 4,33 (d, JU = 13,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 3H), 1,80- 1,74 (m, 1H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,10-0,93 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359,1 [M + HJ”. Exemplo 52. Preparação de 6-(2-(4-(3-clorofenóxi)piperidin-1-il)-2- oxoetil)piridazin-3(2H)-ona (Composto 36) . FOTHE o Lio. N. Cc o. HATU, DIPEA, DMF O ACOH, HO RONne! v. Etapa 1: Preparação de 2-(6-cloropiridazin-3-il)acetato de lítio LiO. AN
[00309] Auma solução de 2-(6-cloropiridazin-3-il) acetato de etila (70 mg, 0,349 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL) a 25 ºC,
foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (18 mg, 0,419 mmol) e água (0,2 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 5 h. O resíduo foi concentrado para proporcionar 2-(6-cloropiridazin-3-il) acetato de lítio (90 mg, 0,349 mmol, em bruto) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 173,1 [M-Li+H]". Etapa 2: Preparação de 1-(4-(3-clorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(6-cloropiri- dazin-3-il)etanona Cl O.
o Pres
SEC
[00310] A uma solução de 2-(6-cloropiridazin-3-il)acetato de lítio (90 mg, 0,349 mmol) em N, N-dimetilformamida (6 mL) a O ºC foi adicionada 4-(3-clorofenóxi)piperidina (74 mg , 0,349 mmol), 3-óÓxido hexafluorofos- fato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (199 mg, 0,524 mmol) e di-isopropiletilamina (180 mg, 1,40 mmol). À mistura foi agitada a 25 ºC durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sul- fato de sódio filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 20/1) para proporcionar 1-(4-(3-clorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(6-cloropiridazin- 3-il)etanona (180 mg, 0,349 mmol, 99%) como um sólido castanho. LCMS (ESI) m/z: 366,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 6-(2-(4-(3-clorofenóxi)piperidin-1-il)-2-0x0etil)pi- ridazin-3(2H)-ona cl O.
o RW o
[00311] A uma solução de 1-(4-(3-clorofenóxi)piperidin-1-i1)-2-(6-clo- ropiridazin-3-il)etanona (180 mg, 0,349 mmol) em água (0,5 mL) a 25ºC foi adicionado ácido acético (5 mL) sob nitrogênio. A mistura foi irradiada a 160 ºC por 2 h em um reator de micro-ondas. A amostra em bruto foi concentrada in vacuo, depois dissolvida na quantidade mínima de N,N- dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, co- luna de 21 mm x 250 mm, solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para produzir 6-(2-(4-(3-clorofenóxi)piperidin-1-il)-2- oxoetil)piridazin-3(2H)-ona (18,2 mg, 0,276 mmol, 15%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,84 (s, 1H), 7,31 (t, J =8,2 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H) , 6,80 - 6,83 (m, 1H), 4,65-4,70 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 1H), 1,88- 1,99 (m, 2H), 1,47-1,64 ( m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348,0 [M + HJ*. Exemplo 53. Preparação de 6-(2-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-il)-2- oxoetil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 37) Lio. AN o EDCI, HOBT, DIPEA À N TU, TD O. DMF, 25ºC, 16h TO TU,
CI CI Etapa 1: Preparação de 1-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-il)-2-(6-cloropiri- dazin-3-il)etanona cl TU,
[00312] Auma solução de 2-(6-cloropiridazin-3-il) acetato de lítio (1,2 g, 6,74 mmol), ver a preparação no Exemplo 52 (Composto 36), 4-(3- clorobenzil)piperidina (1,13 g, 5,39 mmol), cloridrato de 3-(3-dimetilami- nopropil)-1-etilcarbodiimida (1,55 g, 8,09 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (1,09 g, 8,09 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) a 25 ºC foi adici- onado N,N-di-isopropiletilamina (2,61 g, 20,2 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada durante 16 h. A solução de reação foi vertida em água gelada (100 mL) e filtrada. A torta de filtração foi purificada por croma- tografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1 a 3/1) para dar 1-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-i1)-2-(6-cloropiridazin- 3-il)etanona (990 mg, 2,72 mmol, 40%) como um sólido marrom. *H RMN (400 MHz, Metanol-ds) 5 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,13 (d, JU = 7,2 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,08- 4,21 (m, 2H), 3,14 (t, JU = 12,0 Hz, 1H), 2,58-2,70 (m, 3H), 1,85-1,90 (m, 1H), 1,72 (t J = 13,6 Hz, 2H), 1,11-1,29 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,0 [IM + HJ”. Etapa 2: Preparação de 6-(2-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-il)-2-0x0etil)pi- ridazin-3(2H)-ona
CI The Oo W o
[00313] “Uma solução de 1-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-i1)-2-(6-cloro- piridazin-3-il)etanona (900 mg, 2,46 mmol) em ácido acético (9 mL) e água (1 mL) foi irradiada no micro-ondas a 160 ºC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purifi- cado por HPLC prep (SunFire C18, 4,6 x 50 mm, coluna de 3,5 um: coluna Xbridge C18, 3,5 um, 4,6 x 50 mm, gradiente de 5-95% ao longo de 1,5 min a 2 mL/min; acetonitrila em água/ácido trifluoroacético aquoso a 0,01%) para dar 6-(2-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-i1)-2-0x0- etil)piridazin-3(2H)-ona (190 mg, 0,55 mmol, 22%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,81 (s, 1H), 7,25- 7,34 (m, 4H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 4,32 (d, JU = 12,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,97 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,51-2,54 (m, 3H), 1,74-1,80 (m, 1H), 1,56 (d, JU = 12,8 Hz, 2H), 0,98-1,15 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 346,1 [M + HJ*. Etapa 3: Preparação de 6-(2-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-i1)-2-0x0etil)- 2-metilpiridazin-3(2H)-ona cl
TO
[00314] Uma solução de 6-(2-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-i1)-2-0x0- etil)piridazin-3(2H)-ona (160 mg, 0,46 mmol), iodometano (131 mg, 0,92 mmol) e carbonato de césio (225 mg, 0,69 mmol) em N,N-dimetilforma- mida (5 mL) foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A mistura de reação foi diluída com água fria (30 mL) e filtrada. A torta de filtração foi seca in vacuo para dar 6-(2-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-il)-2-0x0etil)-2-metilpi- ridazin-3(2H)-ona (107 mg, 0,30 mmol , 64%) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,25-7,34 (m, 4H), 7,15 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,88 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,98 (dt, J = 14,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 2,51 -2,54 (m, 3H), 1,75-1,81 (m, 1H), 1,57 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,96-1,16 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 360,1 [M + HJ*. Exemplo 54. Preparação de 6-(2-(4-(3-clorobenzil)piperidin-1-il)-2- oxoetil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 38) CÊ es EDCI, HOBT.DIPEA DO x ACOH, HO 9 RA, TO DMF, 25ºC, 16h í TO. 160ºC, uW, 2h DO Mel, CsCOa, DVF DO Etapa 1: Preparação de 2-(6-cloropiridazin-3-il)-1-(4-(3,5-difluoroben- zil)piperidin-1-il)etanona F. Sel
[00315] A uma solução de 2-(6-cloropiridazin-3-il)acetato de lítio (1,24 g, 6,95 mmol), 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina (1,18 g, 5,57 mmol),
3-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodi-imida (1,60 g, 8,34 mmol) e 1-hi- droxibenzotriazol (1,13 g, 8,34 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (2,69 g, 20,9 mmol). A solução foi agitada a 25 ºC durante 16 h e vertida em água gelada (100 mL) e filtrada. A torta de filtro foi purificada por cromatografia em coluna (sílica- gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1 a 3/1) para dar 2-(6- cloropiridazin-3-il)-1-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i)etanona — (980 mg, 2,68 mmol, 39%) como um sólido marrom. *H RMN (400 MHz, Me- tanol-ds) 5 7,79 (d, JU = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, JU = 8,8 Hz, 1H), 6,75-6,86 (m, 3H), 4,61 (s, 1H) , 4,52 (d, JU = 11,2 Hz, 1H), 4,09-4,21 (m, 3H), 3,15 (dt, J = 15,2 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 2,61-2,72 (m, 3H), 1,86- 1,93 (m, 1H), 1,72 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 1,14-1,30 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,1 [M + HJ.
Etapa 2: Preparação de 6-(2-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-2-0x0- etil)piridazin-3(2H)-ona F.
TA F O SS o
[00316] Uma solução de 2-(6-cloropiridazin-3-il)-1-(4-(3,5-difluoro- benzil)piperidin-1-il)etanona (900 mg, 2,46 mmol) em ácido acético (9 mL) e água (1 mL) foi irradiado no micro-ondas a 160 ºC por 2h. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetil- formamida e purificada por HPLC prep (coluna SunFire C18, 3,5 um, 4,6 mm x 50 mm; XBridge C18, 3,5 um, 4,6 mm x 50 mm, gradiente de 5- 95% ao longo de 1,5 min a 2 mL/min, acetonitrila/0,01% ácido trifluoro- acético aquoso em água) para dar 6-(2-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin- 1-i1)-2-0x0etil )piridazin-3(2H)-ona (130 mg, 0,37 mmol, 15%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 12,81 (s, 1H), 7,27 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,01-7,07 (m, 1H), 6,93-6,95 (m, 2H), 6,80 (d,
J=9,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,88 (d, JU = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,97 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,51-2,56 (m, 3H), 1,78-1,84 (m, 1H), 1,54-1,56 (m, 2H), 0,98-1,15 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M + HJ”. Etapa 3: Preparação de 6-(2-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-2-0x0- etil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona F.
PR ANN
[00317] Uma mistura de 6-(2-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-2- oxoetil)piridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,29 mmol), iodometano (82 mg, 0,58 mmol) e carbonato de césio (141 mg, 0,43 mmol) em N,N-dimetil- formamida (4 mL) foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A solução foi diluída com água fria (30 mL) e filtrada. A torta de filtração foi seca in vacuo para dar 6-(2-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-2-0x0etil)-2-metilpiri- dazin-3(2H)-ona (77 mg, 0,21 mmol, 74%) como um sólido castanho. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,29 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,01- 7,04 (m, 1H), 6,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,87 (d, JU = 7,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,99 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,51-2,57 (m, 3H), 1,79-1,84 (m, 1H), 1,57 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 0,98-1,16 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362,1 [M + H]J*. Exemplo 55. Preparação de 1- (3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-4-carboxamida (Composto 136) 9 O HATU, Piádina, MF OTA ot EX “20-50º%C,16h TV Nie, o 9º º SS Etapa 1: Preparação de 1-(3-clorobenzil)piperidina-4-carboxilato de etila "OO,
CNA Oo
[00318] A uma solução de 1-(bromometil) -3-clorobenzeno (1,57 9, 7,63 mmol) e di-isopropiletilamina (3,95 g, 30,5 mmol) em tetra-hidrofu- rano (25 mL) a 20 ºC foi adicionado etil piperidina-4-carboxilato (1,2 9, 7,63 mmol). A mistura foi agitada a 30 ºC durante 16 h. O resíduo foi diluído com água e extraído com diclorometano (50 mL x 3). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sul- fato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de pe- tróleo/acetato de etila etila = 3/1) para se obter 1-(3-clorobenzil)piperi- dina-4-carboxilato de etila (1,54 g, 5,52 mmol, 72%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 282,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 1-(3-clorobenzil)piperidina-4-carboxilato de só- dio ONa Oo
[00319] A uma solução de 1-(3-clorobenzil)piperidina-4-carboxilato de etila (281 mg, 1,0 mmol) em água (1,0 mL) e tetra-hidrofurano (5,0 mL) a 20 ºC, foi adicionado hidróxido de sódio (42 mg, 1,05 mmol). À mistura foi agitada a 50 ºC durante 16 h. A solução de reação foi resfri- ada a 25 ºC e concentrada in vacuo para se obter 1-(3-clorobenzil)pipe- ridina-4-carboxilato de sódio (250 mg, em bruto) como um sólido branco. Etapa 3: Preparação de 1- (3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperidina-4-carboxamida cl 2 N ER,
[00320] A uma solução de 6-amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (114 mg, 0,907 mmol) em dimetilformamida (2 mL) a 20 ºC, foi adicionado 1- (3-clorobenzil)piperidina-4-carboxilato de sódio (250 mg, 0,907 mmol),
hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N,N' N'-tetrametilurô- nio (516 mg, 1,36 mmol) e piridina (359 mg, 4,54 mmol). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 16 h. A mistura foi diluída com água e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). As camadas orgâà- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. A amostra bruta foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/so- lução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 1- (3-clorobenzil)- N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-4-carboxamida (70 mg, 0,194 mmol, 21%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) à 10,48 (s, 1H), 7,96 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 4H), 6,95 (d, JU = 10,0 Hz, 1H) , 3,56 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,82 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,34-2,41 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 2H), 1,72-1,75 (m , 2H), 1,56-1,66 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,2 [M + HJ”. Exemplo 56. Preparação de 6-(2-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1- ila)oxazol-5-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 124) / - O O es o oo B80ºC 5h 80ºC2h
F
F Etapa 1: Preparação de 6-(hidroximetil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona /
[00321] Auma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxilato de metila (2 g, 11,9 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 mL) foi adicionado metanol (10 mL) seguido por boro-hidreto de sódio (0,45 g , 11,9 mmol) em porções. A reação foi aquecida ao refluxo e agitada sob nitrogênio durante 5 h. A reação foi resfriada à temperatura ambi-
ente e, em seguida, extraída com acetato de etila (30 mL x 2). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), se- cas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 6-(hidroxi- metil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1,24 9, 8,8 mmol, 74%) como um só- lido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 141,1 [M+H]". Etapa 2: Preparação de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carbalde- ído /
[00322] Auma solução de 6-(hidroximetil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1,2 g, 8,57 mmol) em tolueno seco (100 mL) foi adicionado dióxido de manganês (11,2 g, 129 mmol) lentamente e a mistura foi aquecida em refluxo por 16 h. A reação foi resfriada, filtrada através de uma almofada de Celite& e concentrada in vacuo para dar 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazina-3-carbaldeído (0,6 g, 4,34 mmol, 51%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 139,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 2-metil-6-(oxazol-5-il )piridazin-3(2H)-ona o NN Q<
[00323] A uma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- baldeído (0,56 g, 4 mmol) e 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno (0,79 g, 4 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado carbonato de po- tássio (1,12 g, 8 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo du- rante 2 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com água (40 mL) e extraído com acetato de etila (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (40 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso com acetato de etila /éter de petróleo (5 mL/50 mL), filtrado e seco para dar 2-metil-6-(oxazol-5-il)pi- ridazin-3(2H)-ona (0,64 g, 3,61 mmol, 90%) como um sólido amarelo.
LCMS (ESI) m/z: 178,2 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de 6-(2-cloro-oxazol-5-il)-2-metilpiridazin-3(2H)- ona Ne pn 2X
[00324] A uma solução de 2-metil-6-(oxazol-5-il)piridazin-3(2H)-ona (0,26 g, 1,47 mmol) em tetra-hidrofurano seco (25 mL) a -78ºC foi adici- onado bis(trimetilsili)amida de lítio (solução de tetra-hidrofurano 1 M, 3 mL, 3 mmol) gota a gota sob nitrogênio. A reação foi agitada a -78ºC durante 30 min, em seguida, uma solução de percloroetano (0,42 g, 1,76 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 mL) foi adicionada gota a gota. À solução de reação foi aquecida a 25ºC e depois agitada durante 16 h. À reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi-Flash (Biotage, 40 g de sílica-gel, eluído com acetato de etila em éter de petróleo de 10% a 20%) para dar 6-(2-cloro-oxazol-5-il)-2-metil- piridazin-3(2H)-ona (0,19 g, 0,9 mmol, 61%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 212,1 [M+H]*. Etapa 5: Preparação de 6-(2-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-ila)oxa- zol-5-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona F. TD o NN
F DD
[00325] “Uma mistura de 6-(2-clorooxazol-5-il)-2-metilpiridazin-3(2H)- ona (70 mg, 0,33 mmol), 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina (77 mg, 0,36 mmol) , N, N-di-isopropiletilamina (64 mg, 0,50 mmol) em 1-metil-2-pir- rolidinona (2 mL) foi aquecida a 165ºC sob irradiação de micro-ondas durante 1 h. A reação foi resfriada a 25ºC, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 2). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 6-(2-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-ila)oxazol-5-i1)-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona (90 mg, 0,23 mmol, 70%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,92-7,09 (m, 4H), 4,00 (d, J = 12,8 Hz, 2H) , 3,64 (s, 3H), 2,91-3,06 (m, 2H), 2,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,73-1,88 (m, 1H), 1,64 (d, JU = 11,2 Hz, 2H), 1,13-1,29 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387,2 [M + HJ*. Exemplo 57. Preparação de 6-(3-(4-(3-fluorobenzil)piperidin-1-il)- 1,2,4-0xadiazol-5-il1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 114) DO DIPEA, CNBr TOO K2CO3, NHOH ” CH2Cb, THF "en ema, HO, 25º 17h 90 ºC, 17h me * 0a 80º, 17h MESA eo AN no Ro No Etapa 1: Preparação de 4-(3-fluorobenzil)piperidina-1-carbonitrila F.
[00326] A uma solução de 4-(3-fluorobenzil)piperidina (450 mg, 2,33 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e diclorometano (10 mL) sob argô- nio foi adicionado N,N-N-di-isopropiletilamina (902 mg, 6,99 mmol) e brometo de cianogênio (247 mg, 2,33 mmol). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (10 mL x 2) seguida por salmoura (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, fil-
tradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4-(3-fluoro- benzil)piperidina-1-carbonitrila (420 mg, 1,93 mmol, 83%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 219,3 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3-fluorobenzil)-N-hidroxipiperidina-1-carboxi- midamida F.
DA Hi
[00327] A uma solução de 4-(3-fluorobenzil)piperidina-1-carbonitrila (340 mg, 1,56 mmol) em etanol (14 mL) e água (20 mL) sob argônio foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (215 mg, 3,12 mmol) e carbonato de potássio (646 mg, 4,68 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 ºC durante 5 h e a 25 ºC durante 17 h. Os voláteis foram concentrados in vacuo e o resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 10/1) para dar 4-(3-fluo- robenzil)-N-hidroxipiperidina-1-carboximidamida (200 mg, 0,79 mmol, 51%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 252,2 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 6-(3-(4-(3-fluorobenzil)piperidin-1-il)-1,2,4-0xa- diazol-5-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona
TOO NE TIS?
[00328] “Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxílico (86 mg, 0,56 mmol) em cloreto de tionil (6 mL) sob argônio foi agitada a 80 ºC por 2 h, em seguida, concentrada in vacuo. O material em bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 4-(3-fluorobenzil)-N-hidroxipiperidina-1-carboxi- midamida (140 mg, 0,56 mmol) e trietilamina (170 mg, 1,68 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 17 he, em seguida, concentrada in vacuo. A amostra em bruto foi dis- solvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetoni- trila/0,01% de ácido fórmico aquoso) para produzir 6-(3-(4-(3-fluoroben- zil)piperidin-1-i1)-1,2,4-0xadiazol-5-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (22 mg, 0,06 mmol, 11%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 14,3, 7,9 Hz, 1H), 7,17 - 6,88 (m, 4H), 3,89 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,92 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J =7,2 Hz, 2H), 1,79 (s, 1H), 1,63 (d, JU = 11,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 12,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 370,3 [M + HJ”. Exemplo 58. Preparação de 3-cloro-5-((1-(5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazin-3-i1)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-4-ila)metil)Denzoni- trila (Composto 117) O iene QUO aee O: sm aten i em a u ox” EN O N E (Ç Etapa 1: Preparação de 4-(3,5-diclorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila cl OD Cs cl
[00329] “Uma solução de 4-metilenepiperidina-1-carboxilato de terc-
butila (3,5 g, 17,8 mmol) e 9-borabiciclo [3.3.1]nonano em tetra-hidrofu- rano (35,6 mL, 17,8 mmol, 0,5 M) foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionado a uma solução de 1-bromo- 3,5-diclorobenzeno (4 g, 17,8 mmol), carbonato de potássio (3,2 g, 23,1 mmol) e complexo de diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-pa- ládio(I!)dicloreto (726 mg, 0,89 mmol) em N,N-dimetilformamida/água (30 mL/30 mL) a 25 ºC. A mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante h. A mistura de reação foi extinta com solução de 1 N de hidróxido de sódio e agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (40 mL) e lavada com salmoura (20 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sí- lica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 50/1 a 30/1) para dar 4- (3,5-diclorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,5 g, 10,2 mmol, 57%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 288,1 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de sal cloridrato de 4-(3,5-diclorobenzil)piperidina cl
GO cl
[00330] “Uma solução de 4-(3,5-diclorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,4 g, 9,9 mmol) e ácido clorídrico 4N em solução de 1,4- dioxano (40 mL) foi agitado a 20 ºC durante 3 h sob argônio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 15/1) para dar o sal cloridrato de 4-(3,5-diclorobenzil)piperidina (2,1 g, 8,61 mmol, 88%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 244,1 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 4-(3,5-diclorobenzil)piperidina-1-carbonitrila Cl cl
[00331] A uma solução de 4-(3,5-diclorobenzil)piperidina (2 g, 8,2 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e diclorometano (20 mL) sob argô- nio foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (3,17 g, 24,6 mmol) e bro- meto de cianogênio (868 mg, 8,2 mmol). A mistura foi agitada a 20 ºC durante 17 h. A mistura de reação foi lavada com água (20 mL x 2) se- guida de salmoura (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão re- duzida para produzir 4-(3,5-diclorobenzil)piperidina-1-carbonitrila (1,8 g, 6,69 mmol, 82%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 269,1 [M+H]". Etapa 4: Preparação de 4-(3,5-diclorobenzil)-N-hidroxipiperidina-1-car- boximidamida cl oH
[00332] A uma solução de 4-(3,5-diclorobenzil)piperidina-1-carboni- trila (1,7 g, 6,3 mmol) em etanol (14 mL) e água (20 mL) sob argônio foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (869 mg, 12,6 mmol) e carbonato de potássio (2,6 g, 18,9 mmol). A mistura foi agitada a 90 ºC durante 5 h e, em seguida, a 20 ºC durante 17 h. Os voláteis foram concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi diluído com água (40 mL) e depois extraído com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi puri- ficado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 15/1) para dar 4-(3,5-diclorobenzil)-N-hidroxipiperidina-1-carboximida- mida (1,0 g, 3,31 mmol, 53%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 301,9 [M+H]". Etapa 5: Preparação de 6-(3-(4-(3,5-diclorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona
Cl
NON =N
VA o
[00333] “Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxílico (458,9 mg, 2,98 mmol) em cloreto de tionil (10 mL) sob ar- gônio foi agitada a 80 ºC por 2 h. Os voláteis foram concentrados in vacuo. O material em bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 4-(3,5-diclorobenzil)-N-hi- droxipiperidina-1-carboximidamida (900 mg, 2,98 mmol) e trietilamina (903 mg, 8,94 mmol ) em tetra-hidrofurano (10 mL) sob argônio a O ºC. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 17 h e concentrada in vacuo. À amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetil- formamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/0,01% de ácido fórmico aquoso) para dar 6-(3-(4-(3,5-diclorobenzil)piperidin-1-il)-1,2,4-0xadiazol-5-il)-2-metilpiri- dazina-3(2H)-ona como um sólido amarelo (70 mg, 0,17 mmol, 6%). LCMS (ESI) m/z: 420,0 [M+H]*. Etapa 6: Preparação de 3-cloro-5-((1-(5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazin-3-i1)-1,2,4-oxadiazol-3-il )piperidin-4-ila)mMetil )|benzonitrila N&s
NON =N
NA o
[00334] A uma solução de 6-(3-(4-(3,5-diclorobenzil)piperidin-1-il)- 1,2,4-0xadiazol-5-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,12 mmol) e ci- aneto de zinco (28,2 mg, 0,24 mmol) em N, N-dimetilacetamida (5 mL) a
ºC foi adicionado bis(tri-terc-butilfisfina)paládio(0) (61 mg, 0,12 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a 160 ºC durante 1 h sob irradiação de micro-ondas. A solução de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (8 mL x 3). As camadas orgânicas combi- nadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N- dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, co- luna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/0,01% de ácido fórmico aquoso) para dar 3-cloro-5-((1-(5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-1,2,4- oxadiazol-3-il)piperidin-4-ila)metil )|benzonitrila (5 mg, 0,01 mmol, 10%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,01 - 7,84 (m, 2H), 7,71 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,90 (d, J=12,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,92 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,62 (d, J=71 Hz, 2H), 1,84 (s, 1H), 1,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,19 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 411,1 [M + HJ*. Exemplo 59. Preparação de 5-(3-(4-(3,5-difluorofenóxi)piperidin-1- i1)-1,2,4-o0xadiazol-5-i1)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Composto 15) F. H “ F. o. : Fr. po. PEA, CNBr Neon sor to X | 0880. 17h & 9% Tn om - Etapa 1: Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila F. O. SO.
F
[00335] “Uma solução de 3,5-difluorofenol (1,7 g, 13,1 mmol), 4-hidro- xipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,9 g, 19,6 mmol), trifenilfosfina (5,1 g, 19,6 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropila (3,9 g, 19,6 mmol)
em tetra-hidrofurano (30 mL) foi agitada a 25 ºC durante 16 h sob argô- nio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo do filtrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 50/1) para dar 4-(3,5-difluo- rofenóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,5 g, 11,2 mmol, 85%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 258,2 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina F. o.
SO F
[00336] Uma solução de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (3,4 g, 10,9 mmol) e ácido clorídrico 4N em solução de 1,4-dioxano (40 mL) foi agitada a 25 ºC por 3 h sob argônio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 15/1) para dar 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina (2,1 g, 9,86 mmol, 91%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 214,2 [M+H]". Etapa 3: Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carbonitrila F. O.
O F
[00337] A uma solução de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina (2 g, 9,3 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e diclorometano (20 mL) sob argô- nio foi adicionado N, N-di-isopropiletilamina (3,6 9, 27,9 mmol) e brometo de cianogênio (985 mg, 9,3 mmol). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A mistura de reação foi lavada com água (10 mL x 2) seguida de salmoura (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas so- bre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carbonitrila (1,8 g, 7,56 mmol, 82%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 239,1 [M + HJ”.
Etapa 4: Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi)-N-hidroxipiperidina-1-car- boximidamida F. “O TV e "oH
[00338] A uma solução de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carboni- trila (1,7 g, 7,1 mmol) em etanol (21 mL) e água (30 mL) sob argônio foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (980 mg, 14,2 mmol) e carbonato de potássio (2,9 g, 21,3 mmol). A mistura foi agitada a 90 ºC durante 5 h e a 25 ºC durante 17 h. Os voláteis foram concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi diluído com água (40 mL) e extraído com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cro- matografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 15/1) para dar 4-(3,5-difluorofenóxi)-N-hidroxipiperidina-1-carboximidamida (1,3 9, 4,79 mmol, 68%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 272,2 [M+H]*. Etapa 5: Preparação de 5-(3-(4-(3,5-difluorofenóxi)piperidin-1-i1)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona F. O
O
[00339] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (91 mg, 0,59 mmol) em cloreto de tionila (6 mL) foi agitada a 80 ºC por 2 h sob argônio. Os voláteis foram removidos in vacuo. O produto bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 4-(3,5-difluorofenóxi)-N-hidroxipiperidina- 1-carboximidamida (160 mg, 0,59 mmol) e trietilamina (179 mg, 1,77 mmol ) em tetra-hidrofurano (15 mL) sob argônio a O ºC. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 17 h, em seguida, concentrada in vacuo. À amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetil- formamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/0,01% de ácido fórmico aquoso) para dar 5-(3-(4-(3,5-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-1,2,4-0xadiazol-5-i1)-1-metilpiri- din-2(1H)-ona (30 mg, 0,077 mmol, 13%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) à 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=9,5, 2,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,71 (m, 3H), 6,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,82 - 4,62 (m, 1H), 3,80 - 3,63 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 389,1 [M + H]*. Exemplo 60. Preparação de 5-(3-(4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperi- din-1-i1)-1,2,4-o0xadiazol-5-i1)-1-metilpiridin-2(17H)-ona — (Composto 16) F. x o. q O + — 1)SOCL 85ºC,1h Etapa 1: Preparação de 5-(3-(4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperidin-1-il)- 1,2,4-0xadiazol-5-i1)-1-metilpiridin-2(1H)-ona cl
DO o LV
[00340] Uma suspensão de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina- 3-carboxílico (199 mg, 1,3 mmol) em cloreto de tionil (10 mL) foi agitada a 85 ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida. O material bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adici- onado a uma solução de (E)-4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)-N'"-hidroxipiperi- dina-1-carboximidamida (287 mg, 1 mmol) e trietilamina (303 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a O ºC sob argônio. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 17 h e concentrada in vacuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (BOSTON pHlex ODS, 10 um, 21,2 mm * 250 mm, acetonitrila/ácido fórmico aquoso a 0,1%) para produzir 5-(3-(4-(2- cloro-3-fluorofenóxi)piperidin-1-i1)-1,2,4-0xadiazol-5-il)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona (38,2 mg, 0,095 mmol, 10%) como um sólido rosa. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 4,8, 24 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (tl J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,84 - 4,80 (m, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,45 - 3,39 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 405,0 [M + H]*. Exemplo 61. Preparação de 6-(3-(4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperi- din-1-i1)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 112) a q o sem COMO EEE O Om mesm Boc o F. j" c. o soc 86 cc, 1h F q c. Etapa 1: Preparação de 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila cl F. O. DA.
[00341] A uma solução de 2-cloro-3-fluorofenol (5,19, 35 mmol), 4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (7,04 g, 35 mmol) e trifenil- fosfina (11 g, 42 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL ) foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (8,48 g, 42 mmol) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 18 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e foi adicionado éter de petróleo (250 mL). O precipitado resul- tante foi filtrado e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatogra- fia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 17/1)
para produzir 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila como um óleo castanho (9,4 g, 28,6 mmol, 82%). LCMS (ESI) m/z: 274,0 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperidina Cl F. O.
Crua
[00342] Uma solução de 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi) piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (9,9 g, 30,1 mmol) e ácido clorídrico em 1,4- dioxano (30 mL, 4 N) em diclorometano (30 mL ) foi agitada a 25 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e foi adicionado metil terc-butil éter (100 mL). O precipitado resultante foi filtrado para propor- cionar cloridrato de 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperidina (5,8 g, 21,8 mmol, 73%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 230,1 [M+H]". Etapa 3: Preparação de 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperidina-1-carboni- trila cl
DO Nen
[00343] A uma solução de cloridrato de 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)pi- peridina (5,78 g, 21,8 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) e diclorome- tano (80 mL) sob argônio foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (8,44 g, 65,4 mmol) e brometo de cianogênio (2,31 g, 21,8 mmol) em dicloro- metano (5 mL). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A mistura de reação foi lavada com água (80 mL x 2) seguida de salmoura (40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4-(2-cloro- 3-fluorofenóxi)piperidina-1-carbonitrila em bruto (5,5 g, 21,7 mmol, 99%). LCMS (ESI) m/z: 255,1 [M+H]*. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 4: Preparação de (E)-4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)-N'"-hidroxipiperi- dina-1-carboximidamida (o) Ke Aros
F NH
[00344] A uma solução de 4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperidina-1-car- bonitrila (2,9 g, 11,4 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionada hidroxila- mina (1,13 g, 34,3 mmol, 50% em água). A mistura foi agitada a 85 ºC durante 3 h sob argônio. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/amônia em metanol (7 N) = 55/45) para dar (E)-4-(2- cloro-3-fluorofenóxi)-N'-hidroxipiperidina-1-carboximidamida (2,1 g, 7,3 mmol, 64%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 288 1 [M+H]*. Etapa 5: Preparação de 6-(3-(4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)piperidin-1-il)- 1,2,4-0xadiazol-5-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona cl
TO
RAL -o N N
[00345] “Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxílico (200 mg, 1,3 mmol) em cloreto de tionila (10 mL) foi agitada a 85 ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida. O material bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adici- onado a uma solução de (E)-4-(2-cloro-3-fluorofenóxi)-N'"-hidroxipiperi- dina-1-carboximidamida (287 mg, 1 mmol) e trietilamina (303 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) sob argônio a O ºC. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 17 h e concentrada in vacuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (BOSTON pHlex ODS, 10 um, 21,2 mm * 250 mm, acetonitrila/ácido fórmico aquoso a 0,1%) para produzir 6-(3-(4-(2-
cloro-3-fluorofenóxi)piperidin-1-i1)-1,2,4-0xadiazol-5-il)-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona (64,3 mg, 0,16 mmol, 16%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,97 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, JU = 10,0 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,86 - 4,82 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,49 - 3,43 (m, 2H) ), 2,07-2,02 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 406,0 [IM + HJ”.
Exemplo 62. Preparação de 6-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1- i1)-1,3,4-tiadiazol-2-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 121) s F. COPA e VA F Ss Wo O0ta25º%,05h F No NEN Etapa 1: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carbotio-hi- drazida F. F Ss
[00346] A uma solução de di(1H-imidazol-1-ila)Mmetanotiona (1,25 9, 7 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada 4-(3,5-difluoroben- zil)piperidina (1,48 9, 7 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 0 ºC. A mis- tura de reação foi agitada a 25 ºC por 2 h, em seguida, hidrato de hidra- zina (1,5 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 80 ºC por 3h. À solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com solução de bicabornato de sódio aquoso (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas in vacuo para dar 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carbotio-hi- drazida (1,9 g, 6,7 mmol, 95%) como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z: 286,2 [M+H]".
Etapa 2: Preparação de N'"-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carbono- tioil)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carbo-hidrazida F. yu o Nie F Ss SS o
[00347] Uma suspensão de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (200 mg, 1,3 mmol) em cloreto de tionil (15 mL) foi agitada a 85 ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL) e adicionada a uma solução de 4-(3,5-diflu- orobenzil)piperidina-1-carbotio-hidrazida (285 mg, 1 mmol) e trietilamina (303 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) a O ºC. A mistura de reação foi agitada a 85 ºC durante 20 h. A mistura de reação foi resfri- ada, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/amônia em metanol (7 N) = 50/1) para propor- cionar N'-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carbonotioil)-1- metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazina-3-carbo-hidrazida (190 mg, 0,45 mmol, 45%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 422,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 6-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona F.
[00348] “Uma solução de N'"-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carbo- notioil)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carbo-hidrazida (140 mg, 0,33 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (2,5 mL) foi agitada a 0 ºC e aquecida a 25 ºC durante 0,5 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra em bruto foi dissol- vida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm; acetoni- trila/0,01% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar 6-(5-(4-(3,5-diflu- orobentzil)piperidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (48 mg, 0,12 mmol, 36%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,93 (d , J = 9,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 2,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,90 - 1,85 (m, 1H), 1,67 (d J = 12,8 Hz, 2H), 1,34-1,24 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 404,1 [M + HJ*. Exemplo 63. Preparação de 5-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1- i1)-1,2,4-o0xadiazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Composto 21 ) A Nº o 12004 604 26% an SP x 00, Mer oue. o Odor 2)HCI, EIOH 86%, 2h FA ) Rh, 257 NS í São
F Etapa 1: Preparação de 6-(benzilóxi)nicotinonitrila DA Ss
[00349] A uma solução de álcool benzílico (8,61 g, 79,8 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) a O ºC foi adicionado hidreto de sódio (3,19 g, 79,8 mmol, 60% em óleo mineral). Após 30 min, 6-cloronicotinonitrila (10,0 g, 72,5 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada a 25 ºC du- rante 17 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (200 mL) e neutralizada a pH 7 com ácido clorídrico concentrado (2 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromato- grafia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 20/1 a 5/1) para dar 6-(benzilóxi)nicotinonitrila (14,0 g, 66,7 mmol, 92%) como um branco sólido. LCMS (ESI) m/z: 211,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 6-(benzilóxi)-N-hidroxinicotinamidina
NH OA N
[00350] Uma solução de 6-(benzilóxi)nicotinonitrila (1,00 g, 4,76 mmol)) e hidroxilamina (2 mL, 50% em água) em etanol (20 mL) foi aquecida a 85 ºC por 17 h. A mistura foi concentrada para dar 6-(benzi- lóxi)-N-hidroxinicotinamidina (1,16 9, 4,76 mmol, 100%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 244,2 [M+H]*. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: Preparação de 5-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4- oxadiazol-3-il)piridin-2(1H)-ona Nx SS” o
F
[00351] Auma solução de 6-(benzilóxi)-N-hidroxinicotinamidina (309 mg, 1,27 mmol) e 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carbonitrila (8300 mg, 1,27 mmol) em etanol (10 mL) a 25 ºC foi adicionado cloreto de zinco (346 mg, 2,54 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h, em seguida, ácido clorídrico concentrado (0,5 mL) foi adicionado e a solu- ção foi aquecida a 85 ºC durante 2 h. A solução de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), se- cas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. À amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (coluna SunFire prep C18, 10 um, 19 mm x 250 mm, 40-50% ao longo de 7 min a 2 mL/min, acetonitrila/0,05% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar 5-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperi- din-1-i1)-1,2,4-0xadiazol-3-il)piridin-2(1H)-ona (20 mg, 0,053 mmol, 4%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, JU = 9,6 Hz, 1H), 7,05 (t, JU = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,43 (d, JU = 7,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,58 (d , J = 7,2 Hz, 1H), 1,83-1,84 (m, 1H), 1,64 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,19-1,27 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373,2 [IM + HJ*.
Etapa 4: Preparação de 5-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
NON O Ox
F
[00352] Uma mistura de 5-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-il)- 1,2,4-0xadiazol-3-il )piridin-2(1H)-ona (350 mg, 0,94 mmol), carbonato de potássio (260 mg, 1,88 mmol) e iodometano (267 mg, 1,88 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 mL) foi agitado a 25 ºC durante 17 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Sunfire prep C18, 10 um, 19 mm x 250 mm; fase móvel: [água (0,05% de ácido trifluoroacético)-acetonitrila]; B%: 40% -50%, 7 min) para dar 5-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4-0xadiazol- 3-i1)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (81 mg, 0,21 mmol, 22%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,51 (s , 1H), 3,12 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,82-1,88 (m, 1H), 1,66 (d, JU = 12,0 Hz, 2H), 1,18 -1,29 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/z: 387,1 [M + HJ”. Exemplo 64. Preparação de 6-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1- i1)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 122) o AN NH ff TFAA, ELN LnÚÓ NH2OH, EtOH OO . o no THF,20ºC, 17h O no 85ºC, 17h o nº O- F. 1) ZnCla, EtOH, 25ºC, 2h FI *At TD Ur, 2)HCL EtOH, 85º, 17h F Yo
F F Etapa 1: Preparação de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboni- trila
JAN
LX o nº
[00353] A uma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxamida (600 mg, 0,31 mmol) e anidrido trifluoroacético (1,65 g, 7,84 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a O ºC foi adicionada trietilamina (1,98 g, 19,6 mmol). A solução foi agitada a 20 ºC durante 17 h, em seguida, foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em co- luna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 5/1 a 1/1) para dar 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carbonitrila (520 mg, 3,85 mmol, 98%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 136,2 [M+H]". Etapa 2: Preparação de N-hidróxi-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboximidamida
NH
OO o nó
[00354] Uma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- bonitrila (480 mg, 3,56 mmol) e hidroxilamina (50% em água, 2 mL) em etanol (15 mL) foi aquecida a 85 ºC para 17 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para dar N-hidróxi-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazina-3-carboximidamida como um sólido branco (597 mg, 3,56 mmol, 100%). LOCMS (ESI) m/z: 169,2 [M+H]". Etapa 3: Preparação de 6-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona
NR E” os
F
[00355] A uma solução de N-hidróxi-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboximidamida (170 mg, 1,02 mmol) e 4-(3,5-difluorobenzil)pi- peridina-1-carbonitrila (200 mg , 0,84 mmol) em etanol (10 mL) a 25 ºC foi adicionado cloreto de zinco (229 mg, 1,68 mmol). A solução foi agi- tada a 25 ºC por 2 h, em seguida, ácido clorídrico concentrado (0,6 mL) foi adicionado e a solução foi aquecida a 85 ºC por 17 h. A solução foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. À amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetil- formamida e purificada por HPLC prep (Sunfire prep C18, 10 um, 19 mm x 250 mm; fase móvel: [água (0,05% de ácido trifluoroacético)-acetoni- trilal; B%: 40%-50%, 8 min) para dar 6-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperi- din-1-i1)-1,2,4-0xadiazol-3-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona um sólido branco (157 mg, 0,41 mmol, 48%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H), 6,94-6,99 (m, 2H), 4,03 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,14 (td, JU = 13,2 Hz, J = 2,8 Hz, 2H), 2,59 (d, J =7,2 Hz, 2H), 1,84-1,89 (m, 1H), 1,67 (d, JU = 11,2 Hz, 2H), 1,19- 1,30 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388,2 [M + HJ”. Exemplo 65. Preparação de 5-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1- i1)-1,3,4-o0xadiazol-2-i1)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Composto 19)
VW ta W Triosgênio , o HIANNH3-H,yO, MeOH 2º DIPEA, CH,CI, h IaNNH-H h EC 2 90 ºC, 16h 9 -60 a 25ºC, 16h F.
NH TO N *% N F. BOP, DIPEA — PA Ph3O, DMF — q TT 20%, 2h o. Etapa 1: Preparação de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carbo-hidra- zida Os NHNH> Dx | No
O
[00356] Auma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carbo- xilato de metila (3,0 g, 17,9 mmol) em metanol (20 mL) a 20 ºC foi adi- cionado mono-hidrato de hidrazina (5 mL). A mistura foi aquecida a 90 ºC durante 16 h. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambi- ente e filtrada. O sólido filtrado foi lavado com metanol e seco para pro- porcionar 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carbo-hidrazida (21 9, 70%) como um sólido branco. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: Preparação de 5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-i1)-1,3,4- oxadiazol-2 (3H)-ona os N
Y
O Oo
[00357] Auma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carbo- hidrazida (1,0 g, 5,99 mmol) e di-isopropiletilamina (1,55 g, 11,97 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada uma solução de trifosgênio
(1,93 g, 6,58 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada a ºC durante 2 h. O sólido foi filtrado e lavado com diclorometano para dar 5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-i1)-1,3,4-0xadiazol-2 (3H)-ona (0,48 g, bruto) como um sólido branco. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: Preparação de 5-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona F.
N
GS DO o
[00358] A uma solução de 5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il)- 1,3,4-0xadiazol-2 (3H)-ona (240 mg, 1,24 mmol), 4-(3,5-difluoroben- zil)piperidina (525 mg, 2,49 mmol), hexafluorofosfato de (benzotria- zolilóxi)Dtris(dimetilamino)fosfônio (605 mg, 1,37) e éter difenílico (423 mg, 2,49 mmol) em N, N-dimetilformamida (6 mL ) a 20 ºC foi adicionada di-isopropiletilamina (321 mg, 2,49 mmol). A mistura foi agitada a 20 ºC durante 2 h. A reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água (50 mL) seguida por salmoura (50 mL). A camada orgânica foi concentrada in vacuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quanti- dade mínima de N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Bos- ton C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 5-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)pipe- ridin-1-i1)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (134 mg, 0,347 mmol, 26%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,08-6,96 (m, 3H), 6,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,92 (d, JU = 13,2 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,05- 2,99 (m, 2H), 2,59 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,84-1,80 (m, 1H ), 1,64 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,31-1,22 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387,1 [M+H]*.
Exemplo 66. Preparação de 5-(5-(4-(3-fluorobenzil)piperidin-1-il)- 1,3,4-0xadiazol|-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Composto 18) H F. SN F. BOP, DIPEA TD OA N N— 20ºC,2h = Oo Etapa 1: Preparação de 5-(5-(4-(3-fluorobenzil)piperidin-1-il)-1,3,4-0xa- diazol-2-i1)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
TOA
E & NAS: o
[00359] A uma solução de 5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il)- 1,3,4-0xadiazol-2 (3H)-ona (240 mg, 1,24 mmol), 4-(3-fluorobenzil)pipe- ridina (480 mg, 2,49 mmol), (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfô- nio hexafluorofosfato (605 mg, 1,37) e éter difenílico (423 mg, 2,49 mmol) em N, N-dimetilformamida (6 mL ) a foi adicionada di-isopropileti- lamina (321 mg, 2,49 mmol) a 20 ºC. A mistura foi agitada a 20 ºC du- rante 2 h. A reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água (50 mL) seguida por salmoura (50 mL). A camada orgânica foi concentrada in vacuo. . O resíduo bruto foi dissolvido na quantidade mínima de metanol e purificado por HPLC quiral (SFC-80, Ad 20 x 250 mm, coluna de 10 uM: CO2/0,2% de amônia em metanol, 75/25) para dar 5-(5-(4-(3-fluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,3,4-0xadiazol-2-il)-1-metilpiri- din-2(1H)-ona (43,6 mg, 0,118 mmol, 9%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84- 7,81 (m, 1H), 7,34 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 3H), 6,52 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,01 (t, JU = 11,8 Hz, 2H),
2,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81-1,77 (m, 1H), 1.65 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,31-1,21 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 369,1 [M+H]". Exemplo 67. Preparação de 5-(5-(4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1- i1)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Composto 20)
NH OX” + DA) 1) ZnCls, EtOH, 25 ºC, 2h O” N F "CN 2)HCI, EtoH, 85ºC,2h No Na “e K2COz, Mel, DMF “ex SO X o 25ºC, 17h 5º * o
F F Etapa 1: Preparação de 5-(5-(4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4- oxadiazol-3-il)piridin-2(1H)-ona
SOMA F SS O F
[00360] Auma solução de 6-(benzilóxi)-N-hidroxinicotinamidina (1,44 g, 5,938 mmol) e 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carbonitrila (1,40 9, 5,93 mmol) em etanol (40 mL) foi adicionado cloreto de zinco (1,62 9, 11,9 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 2 h, em seguida, ácido clorídrico concentrado (0,5 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 85 ºC durante 2 h. A reação foi diluída com água (150 mL) e extraída com acetato de etila (150 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N, N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Sunfire prep C18, 10 um, 19 x 250 mm; fase móvel: [água (0,05% de ácido trifluoroacético)-acetonitrilal; B %: 40-50%, 7 min) para dar 5-(5- (4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1-il)-1,2,4-0xadiazol-3-il)piridin-2(1H)- ona (270 mg, 0,73 mmol, 12%) como um sólido branco. *H RMN (400
MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77-7,85 (m, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,09 (t, JU = 10,4 Hz, 2H), 2,55 (d, J =7,2 Hz, 1H), 1,88- 1,82 (m, 1H), 1,64 (d, JU = 11,6 Hz, 2H), 1,17-1,27 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373,2 [M + HJ”. Etapa 2: Preparação de 5-(5-(4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
SO F SE O F
[00361] Uma mistura de 5-(5-(4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1-il)- 1,2,4-0xadiazol-3-il )piridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,54 mmol), carbonato de potássio (149 mg, 1,08 mmol) e iodometano (153 mg, 1,08 mmol) em N, N-dimetilformamida (4 mL) foi agitado a 25 ºC durante 17 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Sunfire prep C18, 10 um, 19 x 250 mm; fase móvel: [água (0,05% de ácido trifluoroacético)-acetonitrila]l; B %: 40-50%, 7 min) para dar 5-(5-(4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4-0xadiazol- 3-il)-1-metilpiridina-2(1H)-ona como um sólido branco (120 mg, 0,31 mmol, 58%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,6 Hz, JU = 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,02- 7,05 (m, 1H), 6,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,51 (s, 1H), 3,12 (dt, J = 12,4 Hz, J =2,0 Hz, 2H), 2,55 (d, J =7,2 Hz, 1H), 1,77- 1,83 (m, 1H), 1,66 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,18-1,28 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387,1 [M+H]*. Exemplo 68. Preparação de 6-(5-(4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1- i1)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 123)
NH DO : BrCN, DIPEA, CH3Cla IO . Ox F 0a25ºC, 17h F Nev o no O- 1) ZnCl>, EtOH, 25 ºC, 2h Ae - Etapa 1: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carbonitrila F. DD Os,
[00362] A uma solução de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina (2,11 9, 10,0 mmol) em diclorometano (40 mL) a O ºC foi adicionado brometo de cianogênio (1,59 g, 15,0 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (2,58 g , 20,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 10/1 a 3/1) para dar 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carbonitrila (1,8 g, 7,63 mmol, 76%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]". Etapa 2: Preparação de 6-(5-(4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona Sex
F SE o Fr
[00363] A uma solução de N-hidróxi-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboximidamida (257 mg, 1,53 mmol) e 4-(3,5-difluorobenzil)pi- peridina-1-carbonitrila (800 mg , 1,27 mmol) em etanol (10 mL) foi adici- onado cloreto de zinco (346 mg, 2,54 mmol). A solução foi agitada a 25 ºC durante 2 h, em seguida, foi adicionado ácido clorídrico concentrado (0,7 mL). A solução foi aquecida a 85 ºC por 17 h. A solução foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), se- cas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. À amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N, N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Sunfire prep C18, 10 um, 19 x 250 mm; fase móvel: [água (0,05% de ácido trifluoroacético)-acetonitrilal; B %: 40- 50%, 8 min) para dar 6-(5-(4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4-0xa- diazol-3-il)-2-metilpiridazina-3(2H)-ona, um sólido branco (251 mg, 0,65 mmol, 51%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,05 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,03 (d, JU = 13,2 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,13 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79-1,84 (m, 1H), 1,67 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,18-1,29 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388,2 [M + HJ”. Exemplo 69. Preparação de 6-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1- i1)-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 118) O: Ô CO, DMF O. Ô HNNH3HGO, MeOH Os NHNH? “mosgéno, IPEA O Mei 25ºC, 167 x SS, 16h x THF,25ºC, 16h o o Ô ox, BOP, DIPEA DO N VA Í o - o NA o Etapa 1: Preparação de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxi- lato de metila a Ç& o
[00364] A uma solução de 6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (10 g, 64,9 mmol) e carbonato de potássio (17,9 g, 130 mmol)
em N,N-dimetilformamida (100 mL) a 25 ºC foi adicionado iodometano (9,2 g, 64,9 mmol). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 16 h. A reação foi diluída com acetato de etila (500 mL) e lavada com água (200 mL) e cloreto de sódio aquoso (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 1/2) para dar metil 1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazina-3-carboxilato (4,2 g, 25,0 mmol, 39 %) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 169,0 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carbo-hi- drazida Os NHNH?
G No
O
[00365] A uma solução de 6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (3,6 g, 21,4 mmol) em metanol (20 mL) a 20 ºC foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (5 mL). A mistura foi aquecida a 90 ºC e agi- tada durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada a 20 ºC e filtrada. O sólido foi lavado com metanol e seco para dar 1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazina-3-carbo-hidrazida (1,9 g, 11,3 mmol, 53%) como um sólido branco. Etapa 3: Preparação de 5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-1,3,4- oxadiazol-2 (3H)-ona
H x o Ne Oo
[00366] A uma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-d-hidropiridazina-3- carbo-hidrazida (1,7 g, 10,1 mmol) e di-isopropiletilamina (2,61 g, 20,2 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada uma solução de trifos- gênio ( 3,27 g, 11,43 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 2 h e filtrada. O sólido foi lavado com dicloro- metano para dar 5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-1,3,4-0xadi- azol-2(3H)-ona (1,5 g) como um sólido branco. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 195,0 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina F. DO.
F
[00367] Uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (2,5 g, 8,03 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (12,0 mL, 48,0 mmol, 4 M) foi agitada a 20 ºC por 2 h. A solução de reação foi concentrada in vacuo. O material bruto foi dissolvido em di- clorometano (50 mL) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina (1,5 g, bruto) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 212,3 [M+H]*. Etapa 5: Preparação de 6-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona F.
NON TO or =N & o
[00368] —Auma solução de 5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)- 1,3,4-0xadiazol-2 (3H)-ona (100 mg, 0,515 mmol), 4-(3,5-difluoroben- zil)piperidina (218 mg, 1,038 mmol), (benzotriazol1ilóxi)tris(dimetila- mino)fosfônio hexafluorofosfato (251 mg, 0,567) e éter difenílico (175 mg, 1,03 mmol) em N, N-dimetilformamida (6 mL ) a 20 ºC foi adicionada di-isopropiletilamina (133 mg, 1,03 mmol). A mistura foi agitada a 20 ºC durante 2 h. A reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água (50 mL) seguida por salmoura (50 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 6-(5-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-il)-1,3,4-0xadiazol|-2-i1)-2-metilpiri- dazin-3(2H)-ona (42,8 mg, 0,111 mmol, 11%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,93 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,09- 6,96 (m, 4H), 3,92 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H) , 3,10-3,04 (m, 2H), 2,59 (d, JU = 7,2 Hz, 2H), 1,86-1,81 (m, 1H), 1,66 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,31-1,21 (m, 2H) ); LCMS (ESI) m/ z: 388,2 [M + HJ*. Exemplo 70. Preparação de 6-(5-(4-(3-fluorobenzil)piperidin-1-il)- 1,3,4-o0xadiazol|-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 119) KH F. RN sonar OITO º DO Ph5O, DMF VN =. + NH 29º 2h o A o VN o Etapa 1: Preparação de 6-(5-(4-(3-fluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,3,4-0xa- diazol-2-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona
TO “Ex &
A o
[00369] Auma solução de 5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-
1,3,4-0xadiazol-2 (3H)-ona (200 mg, 1,03 mmol), 4-(3-fluorobenzil)pipe- ridina (398 mg, 2,06 mmol), (benzotriazol1ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (502 mg, 1,13) e éter difenílico (350 mg, 2,06 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 mL) em 20 ºC foi adicionada di-isopropile- tilamina (266 mg, 2,06 mmol). A mistura foi agitada a 20 ºC durante 2 h antes de ser diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) seguida por salmoura (50 mL) e concen- trada sob pressão reduzida.
A amostra em bruto foi dissolvida na quan- tidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 6-(5-(4-(3-fluorobenzil)pi- peridin-1-i1)-1,3,4-o0xadiazol-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (87,5 mg, 0,237 mmol, 23%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 7,93 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,34 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09- 7,01 (m, 4H), 3,92 (d, JU = 13,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,07 (t, J= 11,4 Hz, 2H), 2,57 (d, JU = 7,2 Hz, 2H), 1,82-1,80 (m, 1H), 1,67 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,31-1,21 (m, 2H); LCMS (ESI) m/ z: 370,1 [M + HJ*. Exemplo 71. Preparação de 6-(3-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1- i1)-1,2,4-o0xadiazol-5-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 115)
Ff ! 1)9:BBN, THF,65ºC,2h F — Hel 1.4-dioxano
60ºC, 20h F.
DIPEA, CH;Ck F K2CO;, Emo, F. ; So e DO, ah mm, o Etapa 1: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
F. OD es
F
[00370] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (100 mL, 50 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 4-metilenepipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (9,9 g, 50 mmol) sob argônio. A mis- tura foi aquecida a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1,3-difluoro-5-iodobenzeno (12,0 g, 50 mmol), carbonato de potássio (8,98 g, 65 mmol) e complexo de dicloro- metano de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lI)dicloreto (2,0 g, 2,5 mmol) em N,N-dimetilformamida/água (80 mL/8 mL). A mistura resul- tante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A mistura de reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio aquoso 1 N e agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (800 mL) e lavada com salmoura (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 60/1 a 50/1) para dar terc-butil 4-(3,5- difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato como um sólido amarelo (8,0 9, 25,7 mmol, 52%). LCMS (ESI) m/z: 256,3 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina F.
DO. F
[00371] Uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (8 g, 25,7 mmol) em ácido clorídrico em 1,4-dioxano (20 mL, 4 M) foi agitada a 25 ºC durante 3 h sob nitrogênio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 20/1) para dar 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina (5,2 g, 24,6 mmol, 96%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 212,1 [M+H]".
Etapa 3: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carbonitrila F.
F
[00372] Auma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina (5,0 g, 23,7 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) e diclorometano (40 mL) sob argô- nio foi adicionado N, N-di-isopropiletilamina (9,2 g, 71,1 mmol) e brometo de cianogênio (2,5 g, 23,7 mmol). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A mistura de reação foi lavada com água (40 mL x 2) seguida de salmoura (40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O 4- (3,5-difluorobenzil )piperidina-1-carbonitrila bruto (4,8 9, bruto) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]". Etapa 4: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)-N-hidroxipiperidina-1-car- boximidamida F. DO: F HN.o
[00373] A uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboni- trila (4,7 g, 19,9 mmol) em etanol (35 mL) e água (50 mL) sob argônio foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (2,7 g, 39,8 mmol) e carbonato de potássio (8,2 g, 59,7 mmol). A mistura foi agitada a 90 ºC durante 5 h, em seguida, resfriada a 25 ºC. Após 17 h, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O material bruto foi tratado com água (40 mL) e extraído com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol
= 30/1) para dar 4-(3,5-difluorobenzil)-N-hidroxipiperidina-1-carboximi- damida (1,1 g, 4,1 mmol, 21%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 270,1 [M + HJ”. Etapa 5: Preparação de 6-(3-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona F. =N " Oo
[00374] “Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxílico (114 mg, 0,74 mmol) em cloreto de tionil (8 mL) sob argônio foi agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)-N-hidroxipiperidina- 1-carboximidamida (200 mg, 0,74 mmol) e trietilamina (224 mg, 2,22 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) a O ºC sob argônio. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 17 h e, em seguida, concentrada in vacuo. À amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetil- formamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm; acetonitrila/0,01% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar 6-(3-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4-0xadiazol-5-i1)-2- metilpiridazin-3(2H)-ona como um sólido branco (16,9 mg, 0,04 mmol, 6%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,18 - 6,91 (m, 4H), 3,90 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H) , 2,92 (tl, J = 12,0 Hz, 2H), 2,58 (d, JU =7,2 Hz, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,62 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388,3 [M + H]*. Exemplo 72. Preparação de 6-(3-(4-(3,5-difluorofenóxi)piperidin-1- i1)-1,2,4-oxadiazol-5-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 111)
O Ho. PPR,DIAD É “O HEI, 1,4-c dono Í NB — THF,25ºC, 16h Í 25ºC,3h F. “O DIPEA, CNBr F. O K,CO,, NHOH 7 Nº ee T NeN EOH.HO F 252% 7 n F 90ºC, 17h ' F. O. F o o o EN, THF 7 Th, 7 TT NH + =N TT E Ns E Ho O 0 80º, 17h O o À N—
O Etapa 1: Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila F. O. IO) Oss
F
[00375] Uma solução de 3,5-difluorofenol (1,7 g, 13,1 mmol), terc- butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (3,9 g, 19,6 mmol), trifenilfosfina (5,1 g, 19,6 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropil (3,9 g, 19,6 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi agitada a 25 ºC durante 16 h sob argô- nio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 50/1) para dar terc-butil 4-(3,5-difluoro- fenóxi) piperidina-1-carboxilato (3,5 g, 11,2 mmol, 85%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 258,2 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina F. o.
O F
[00376] Uma solução de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (3,4 g, 10,9 mmol) e ácido clorídrico 4N em solução de 1,4-dioxano (40 mL) foi agitada a 25 ºC por 3 h sob argônio. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 15/1) para dar 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina (2,1 g, 9,86 mmol, 91%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 214,2 [M+H]*.Etapa 3: Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carbonitrila F. O. o) Ta
F
[00377] A uma solução de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina (2 g, 9,3 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e diclorometano (20 mL) sob argô- nio foi adicionado N, N-di-isopropiletilamina (3,6 9, 27,9 mmol) e brometo de cianogênio (985 mg, 9,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A solução de reação foi lavada com água (10 mL x 2) seguida de salmoura (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão re- duzida para dar 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carbonitrila (1,8 9, 7,56 mmol, 82%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 239,1 [M + HT”. Etapa 4: Preparação de 4-(3,5-difluorofenóxi)-N-hidroxipiperidina-1-car- boximidamida F. “O v “e oH
[00378] A uma solução de 4-(3,5-difluorofenóxi)piperidina-1-carboni- trila (1,7 g, 7,1 mmol) em etanol (21 mL) e água (30 mL) sob argônio foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (980 mg, 14,2 mmol) e carbonato de potássio (2,9 g, 21,3 mmol). A mistura foi agitada a 90 ºC durante 5 h e a 25ºC durante 17 h. A solução de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com água (40 mL) e extraído com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (10 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 15/1) para dar 4-(3,5-di- fluorofenóxi)-N-hidroxipiperidina-1-carboximidamida (1,3 g, 4,79 mmol, 68%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 272,2 [M+H]*. Etapa 5: Preparação de 6-(3-(4-(3,5-difluorofenóxi)piperidin-1-i1)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona F. O =N Oo
[00379] “Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxílico (91 mg, 0,59 mmol) e cloreto de tionil (6 mL) foi agitada a 80 ºC por 2 h sob argônio. A mistura da reação foi concentrada in vacuo. O sólido bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 4-(3,5-difluorofenóxi)-N-hidroxipiperidina-1- carboximidamida (160 mg, 0,59 mmol) e trietilamina (179 mg, 1,77 mmol ) em tetra-hidrofurano (15 mL) sob argônio a O ºC. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC durante 17 h e concentrada in vacuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/0,01% de ácido fórmico aquoso) para dar 6-(3-(4-(3,5- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-1,2,4-0xadiazol-5-il)-2-metilpiridazin-3(2H)- ona (47 mg, 0,12 mmol, 21%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,97 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,88 - 6,69 (m, 3H), 4,81 - 4,60 (m, 1H), 3,84 - 3,61 (m, 5H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 2,05 (dd, J = 12,3, 5,6 Hz, 2H), 1,77 - 1,60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 389,9 [M + HJ”. Exemplo 73. Preparação de 6-(3-(4-benzilpiperidin-1-i1)-1,2,4-0xadi- azol-5-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 113)
Etapa 1: Preparação de 4-benzilpiperidina-1-carbonitrila
[00380] A uma solução de 4-benzilpiperidina (3,0 g, 17,1 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) e diclorometano (30 mL) sob argônio foi adici- onado N,N-di-isopropiletilamina (5,2 g, 4 1,3 mmol) e brometo de ciano- gênio (1,8 g, 17,1 mmol). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 17 h. À mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água (40 mL) e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram se- cas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A 4-benzilpiperidina-1-carbonitrila em bruto (2,8 g, em bruto) foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 201,2 [M+H]*.
Etapa 2: Preparação de 4-benzil-N-hidroxipiperidina-1-carboximidamida
SO HNou
[00381] A uma solução de 4-benzilpiperidina-1-carbonitrila (2,7 9, 13,5 mmol) em etanol (35 mL) e água (50 mL) sob argônio foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (1,9 g, 27,0 mmol) e carbonato de potássio (5,6 g, 40,5 mmol). A mistura foi agitada a 90 ºC por 5 h e, em seguida, resfriada a 25 ºC e agitada por 17 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e diluída com água (40 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 20/1) para dar 4- benzil-N-hidroxipiperidina-1-carboximidamida (0,9 g, 3,9 mmol, 29%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 234,2 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de 6-(3-(4-benzilpiperidin-1-il)-1,2,4-0xadiazol-5-
il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona SO, Nã, =N & o
[00382] Auma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina- 3-carboxílico (132 mg, 0,86 mmol) em cloreto de tionil (8 mL) sob argô- nio. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 2 h e concentrada in vacuo. O produto bruto (132mg) foi usado na etapa seguinte, sem purificação adi- cional. O resíduo bruto em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-benzil-N-hidroxipiperidina-1-carboximida- mida (200 mg, 0,86 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) sob argônio a O ºC foi adicionada trietilamina (261 mg, 2,58 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC durante 17 h e concentrada in vacuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via prep-HPLC (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm; ace- tonitrila/0,01% de ácido fórmico aquoso) para dar 6-(3-(4-benzilpiperi- din-1-i1)-1,2,4-0xadiazol-5-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (30 mg, 0,08 mmol, 10%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido- ds) 5 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, JU =7,9 Hz, 3H), 7,10 (d, JU = 9,7 Hz, 1H), 3,89 (d, JU = 13,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,91 (tl J = 11,4 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,76 (s, 1H), 1,65 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 10,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 352,3 [M + HJ”. Exemplo 74. Preparação de 6-(3-(4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1- i1)-1,2,4-o0xadiazol-5-i1)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (Composto 116 ) d intádcmns É DIPEA B'ON 80" C,20h F o e. No, DOES O A Tags SL We, 17h ou 7
Etapa 1: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila F. ATI Ce
[00383] A uma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (100 mL, 50 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 4-metilenepipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (9,9 g, 50 mmol) sob argônio. A mis- tura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1,2-difluoro-4-iodobenzeno (12,0 g, 50 mmol), carbonato de potássio (8,98 g, 65 mmol) e complexo de dicloro- metano de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lI)dicloreto (2,0 g, 2,5 mmol) em N,N-dimetilformamida/água (80 mL/8 mL) a 25 ºC. A mistura de reação foi aquecida a 60 ºC por 20 h antes da solução de hidróxido de sódio 1 N ser adicionada e agitada a 25 ºC por 1 h. A reação foi diluída com acetato de etila (800 mL) e lavada com salmoura (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petró- leo/acetato de etila etila = 20/1 a 10/1) para dar terc-butil 4-(3,4-difluo- robenzil)piperidina-1-carboxilato (7,5 g, 24,1 mmol, 48%) como um só- lido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 256,0 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina F.
[00384] Uma solução de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (7,3 g, 23,5 mmol) em ácido clorídrico em 1,4-dioxano (20 mL, 4 M) foi agitada a 25 ºC durante 3 h sob nitrogênio. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi pu- rificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 20/1) para dar 4-(3 4-difluorobenzil)piperidina (4,2 g, 19,9 mmol, 86%)
como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 212,3 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carbonitrila F. ADI Ca
[00385] A uma solução de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina (2 g, 9,48 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e diclorometano (20 mL) sob argô- nio foi adicionado N, N-di-isopropiletilamina (3,79, 28,4 mmol) e brometo de cianogênio (1,0 g, 9,48 mmol). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A mistura de reação foi lavada com água (30 mL x 2) e salmoura (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O 4-(3,4-diflu- orobenzil)piperidina-1-carbonitrila bruto (1,9 g, bruto) foi usado na pró- xima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 237,3 [M + HJ*. Etapa 4: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)-N-hidroxipiperidina-1-car- boximidamida F.
ATO HN.o
[00386] A uma solução de 4-(3,4-difluorobenzil)piperidina-1-carboni- trila (1,9 g, 8,05 mmol) em etanol (14mL) e água (20 mL) sob argônio foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (1,1 g, 16,1 mmol) e carbonato de potássio (3,3 g, 24,1 mmol). A mistura foi agitada a 90 ºC durante 5 h e a 25 ºC durante 17 h. A solução de reação foi concentrada in vacuo e, em seguida, diluída com água (40 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 20/1) para dar 4-(3 ,4-difluorobenzil)-N-hidroxipiperidina-1-carboximidamida (0,7 g, 2,6 mmol, 33%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 270,2 [M+H]*.
Etapa 5: Preparação de 6-(3-(4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona F. Ns & o
[00387] “Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxílico (114 mg, 0,74 mmol) em cloreto de tionil (8 mL) foi agitada a 80 ºC por 2 h. A reação foi resfriada e, em seguida, concentrada in va- cuo. O material bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e adici- onado gota a gota a uma solução de 4-(3,4-difluorobenzil)-N-hidroxipi- peridina-1-carboximidamida (200 mg, 0,74 mmol) e trietilamina (224 mg, 2,22 mmol ) em tetra-hidrofurano (15 mL) a O ºC sob argônio. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 17 h e, em seguida, concentrada in vacuo. À amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetil- formamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm; acetonitrila/0,01% de ácido fórmico aquoso) para dar 6-(3-(4-(3,4-difluorobenzil)piperidin-1-il)-1,2,4-0xadiazol-5-i1)-2-metilpiri- dazin-3(2H)-ona como um sólido branco (5,6 mg, 0,01 mmol, 2%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,96 (d, JU = 9,7 Hz, 1H), 7,43 - 7,24 (m, 2H), 7,17 - 6,96 (m, 2H), 3,90 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,92 (t, J=11,7 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,78 (s, 1H), 1,63 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 10,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388,0 [M + H]*. Exemplo 75. Preparação de 5-(3-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1- i1)-1,2,4-o0xadiazol-5-i1)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (Composto 17)
Etapa 1: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
E F
[00388] A uma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (100 mL, 50 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 4-metilenepipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (9,9 g, 50 mmol) sob argônio. A mis- tura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1,3-difluoro-5-iodobenzeno (12,0 g, 50 mmol), carbonato de potássio (8,98 g, 65 mmol) e complexo de dicloro- metano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(Il)dicloreto (2,0 g, 2,5 mmol) em N, N-dimetilformamida/água (80 mL/8 mL) a 25ºC. A mis- tura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A mistura de reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio 1 N e agitada a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (800 mL) e lavada com salmoura (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 60/1 a 50/1) para dar 4-(3,5- difluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (8,0 g, 25,7 mmol, 52%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 256,3 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina F. DO.
F
[00389] Uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (8 g, 25,7 mmol) em ácido clorídrico em 1,4-dioxano (20 mL, 4 M) foi agitada a 25 ºC durante 3 h sob nitrogênio. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 20/1) para dar 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina como um óleo amarelo (5,2 g, 24,6 mmol, 96%). LCMS (ESI) m/z: 212,1 [M+H]". Etapa 3: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carbonitrila F.
F
[00390] A uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina (5 g, 23,7 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) e diclorometano (40 mL) sob argô- nio foi adicionado N, N-di-isopropiletilamina (9,2 g, 71,1 mmol) e brometo de cianogênio (2,5 g, 23,7 mmol). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A mistura de reação foi lavada com água (40 mL x 2) e salmoura (40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O 4-(3,5-diflu- orobenzil)piperidina-1-carbonitrila bruto (4,8 g, bruto) foi usado na pró- xima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)-N-hidroxipiperidina-1-car- boximidamida F. oH
[00391] A uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina-1-carboni- trila (4,7 g, 19,9 mmol) em etanol (35 mL) e água (50 mL) sob argônio foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (2,7 g, 39,8 mmol) e carbonato de potássio (8,2 g, 59,7 mmol). A mistura foi agitada a 90 ºC durante 5 h e a 25ºC durante 17 h. A solução de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com água (40 mL) e extraído com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (10 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 30/1) para dar 4-(3,5-difluo- robenzil)-N-hidroxipiperidina-1-carboximidamida (1,1 g, 4,1 mmol, 21%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 270,1 [M + HJ*. Etapa 5: Preparação de 5-(3-(4-(3,5-difluorobenzil)piperidin-1-i1)-1,2,4-
oxadiazol-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona F.
TO O
[00392] “Uma solução de cloreto de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina- 3-carbonila (127 mg, 0,74 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a O ºC foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)-N-hidro- xipiperidina-1-carboximidamida (200 mg, 0,74 mmol) e trietilamina (224 mg, 2,22 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 17 h e concentrada in vacuo. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm; acetonitrila/ácido fórmico aquoso a 0,01%) para dar 5-(3-(4-(3,5- difluorobenzil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)- ona (31 mg, 0,08 mmol, 11%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,11 - 6,83 (m, 3H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,88 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,57 (d, J=7,2 Hz, 2H) , 1,80 (s, 1H), 1,61 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 10,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387,2 [M + HJ”. Exemplo 76. Preparação de 4-fluoro-4-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 45) DO Es ae TS . Trifosgênio F. Ii tantas "O Tae, Ea O Dye Etapa 1: Preparação de 4-(3-fluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxi- lato de terc-butila
F OH DA, Dá
[00393] A uma solução de cloreto de (3-fluorobenzila)magnésio (0,5 M em tetra-hidrofurano, 12 mL, 6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) a 0ºC, foi adicionada uma solução de terc-butil 4-oxopiperidina-1- carboxilato (1 g, 5 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) gota a gota sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 16 h. À reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio, diluída com acetato de etila /água (20 mL/20 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (50 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por Combi-Flash (Bio- tage, 40 g de sílica-gel, eluído com acetato de etila em éter de petróleo de 30% a 40%) para dar terc-butil 4-(3-fluorobenzil)-4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato (0,65 g, 2,1 mmol, 42%) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) à 7,28-7,35 (m, 1H), 6,90-7,03 (m, 3H), 3,78- 4,04 (m, 2H), 3,02-3,21 (m, 2H), 2,77 (s , 2H), 1,41-1,54 (m, 13H); LCMS (ESI) m/z: 236,1 [M-56 + H]*. Etapa 2: Preparação de 4-fluoro-4-(3-fluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila
F F
TD O +
[00394] Auma solução de trifluoreto de dietilamino enxofre (0,57 mL, 4,33 mmol) em diclorometano seco (20 mL), resfriado a -78ºC, foi adici- onada uma solução de terc-butil 4-(3-fluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato (0,67 g, 2,17 mmol) em diclorometano seco (10 mL) gota a gota sob nitrogênio. Após a adição, a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por Combi-Flash (Biotage, 40 g de sílica-gel, eluído com acetato de etila em éter de petróleo de 5% a 10%) para dar terc-butil 4-fluoro-4-(3-fluorobenzil)piperidina-1-carboxi- lato (0,32 g, 1,03 mmol, 48%) como um óleo incolor. *'H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) à 7,29-7,42 (m, 1H), 6,98-7,15 (m, 3H), 3,70-3,85 (m, 2H), 2,81-3,04 (m, 4H), 1,48-1,68 (m, 4H), 1,39 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z: 256,1 [M-56 + HJ*. Etapa 3: Preparação de cloridrato de 4-fluoro-4-(3-fluorobenzil)piperidina
F F TOO. Hc!
[00395] Uma solução de 4-fluoro-4-(3-fluorobenzil)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (0,3 g, 0,96 mmol) e ácido clorídrico 4 M em 1,4- dioxano (10 mL) foi agitada a 25ºC por 4 h. A reação foi concentrada e seca in vacuo para dar cloridrato de 4-fluoro-4-(3-fluorobenzil)piperidina (0,2 g, 0,81 mmol, 84%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 212,1 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de 4-fluoro-4-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida
F F OT vier o SS o
[00396] A uma solução de trifosgênio (90 mg, 0,3 mmol) em dicloro- metano (10 mL) a -60 ºC foi adicionado 6-amino-2-metilpiridazin-3(2H)- ona (76 mg, 0,6 mmol) e piridina (192 mg, 2,4 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de cloridrato de 4-fluoro-4-(3-fluorobenzil)piperi- dina (180 mg, 0,73 mmol) e piridina (230 mg, 2,92 mmol) em diclorome- tano (5 mL ) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a ºC durante 18 h. A reação foi extinta com água (30 mL) e foi depois extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combi- nadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-fluoro-4-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (55 mg, 0,15 mmol, 25%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,31 (br. S, 1H), 7,62 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 1H), 7,00-7,16 (m, 3H), 6,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,91- 3,09 (m, 4H), 1,55-1,77 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 363,2 [M + HJ*. Exemplo 77. Preparação de 4- (3,4-difluorobenzil)-4-fluoro-N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il) piperidina-1-carboxamida (Com- posto 60) Do eos V RAS 1 O ees cora seas 00. Boc + F r F UN ON Trifosgênio & F Sem COMO, TOS ses O Dto, O Rh, Etapa 1: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1-car- boxilato de terc-butila F oH DO. +
[00397] Auma solução de 4-bromo-1,2-difluorobenzeno (3,78 g, 19,6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (60 mL) a -78ºC, foi adicionado n-butil- lítio (8,6 mL, 21,5 mmol, 2,5 M em hexanos) gota a gota sob argônio. À reação foi agitada a -78 ºC por 1,5 h, em seguida, dietil eterato de triflu- oreto de boro (5,5 mL, 20,2 mmol, 47% em peso) foi adicionado lenta- mente e a reação foi agitada por mais 15 min antes de uma solução de terc-butil 1-0xa-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato (4,18 g, 19,6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) ter sido adicionada gota a gota. Após a adição, a reação foi agitada a -78ºC durante 2 h e agitada a 25ºC durante 18 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de clo- reto de amônio, em seguida, basificada com solução aquosa de hidró- xido de sódio 2 N e extraída com acetato de etila (60 mL x 2). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por Combi-Flash (Biotage, 80 g de sílica-gel, eluído com acetato de etila em éter de petróleo de 20% a 30%) para dar terc-butil 4-(3,4-difluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (3,1 g, 9,48 mmol, 48%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 272,1 [M- 56+H]*.
Etapa 2: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)-4-fluoropiperidina-1-car- boxilato de terc-butila
E F AI Cho +
[00398] A uma solução de trifluoreto de dietilaminoenxofre (2,5 mL, 19,0 mmol) em diclorometano seco (50 mL), a -78ºC, foi adicionada uma solução de terc-butil 4-(3,4-difluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxi- lato (3 g, 9,17 mmol) em diclorometano seco (20 mL) gota a gota sob nitrogênio. Após a adição, a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por Combi-Flash (Biotage, 80 g de sílica- gel, eluído com acetato de etila em éter de petróleo de 10% a 20%) para dar 4-(3,4-difluorobenzil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,6 9, 4,86 mmol, 51%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 274,2 [M-56+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(3,4-difluorobenzil)-4-fluoropiperidina
F F
[00399] Uma solução de 4-(3,4-difluorobenzil)-4-fluoropiperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,55 g, 4,71 mmol) e ácido clorídrico em solu- ção de 1,4-dioxano (50 mL, 4 M) foi agitada em 25ºC por 4 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com dicloro- metano (50 mL), neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 4-(3,4-difluorobenzil)-4-fluo- ropiperidina (1 g, 4,37 mmol, 93%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 230,3 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de 4- (3,4-difluorobenzil)-4-fluoro-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida
F F DO N Nu RAROS: Oo ES o
[00400] A uma solução de trifosgênio (0,18 g, 0,6 mmol) em dicloro- metano (20 mL) a -60 ºC foi adicionado 6-amino-2-metilpiridazin-3(2H)- ona (0,15 g, 1,2 mmol) e piridina (0,25 g , 3,2 mmol) em diclorometano (10 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de 4-(3,4-difluorobenzil)-4-fluoropiperidina (0,33 9, 1,44 mmol) e piridina (0,45 g, 5,76 mmol) em diclorometano (10 mL ) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A reação foi extinta com água (40 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por Combi-Flash (Biotage, 40 g de sílica- gel, eluído com 7 N de amônia metanol/diclorometano = 1/8 em dicloro- metano de 20% a 30%) para fornecer 110 mg de produto impuro. À amostra foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3,4-difluorobenzil)-4-fluoro-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida (45 mg, 0,12 mmol, 10%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,30 (br. S, 1H), 7,63 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,29-7,41 (m, 1H), 7,09-7,23 (m, 2H), 6,88 (d, J = Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,91-3,11 (m, 4H), 1,60-1,82 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 381,1 [M + HJ*. Exemplo 78. Preparação de 4- (3,5-difluorobenzil)-4-fluoro-N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il) piperidina-1-carboxamida (Com- posto 59) q o E " 1 FARA RAN QE QT EE To ss TS HEI, 1,4-dioxano "wa : Ex Fria CMsCh oO Nono 28 AN” (>. Se ho — Ga26º0 Bh Y Us Etapa 1: Preparação de 1-0xa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butila BocN XX
[00401] “Uma suspensão de hidreto de sódio (1,2 g, 30,2 mmol, 60%
em peso) em dimetilsulfóxido seco (30 mL) a 5ºC foi tratada com iodeto de trimetilsulfônio (6,63 g, 30,2 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 min, em seguida 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 25,1 mmol) foi adicionado em porções. Após a adição, a reação foi agitada a 25ºC durante 1,5 h. A mistura foi particionada entre água/éter dietílico (20 mL/20 mL), extraída com éter dietílico (30 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sulfato de sódio, filtradas e secas para se obter terc-butil 4-o0xopiperidina-1-carboxilato (4,18 g, 19,6 mmol, 78%) como um óleo incolor, que solidificou em re- pouso por mais de — 15 h.
Etapa 2: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1-car- boxilato de terc-butila F. oH
NÃO To,
[00402] —Auma solução de 1-bromo-3,5-difluorobenzeno (3,78 g, 19,6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (60 mL) a -78ºC, foi adicionado n-butil- lítio (8,6 mL, 21,5 mmol, 2,5 M em hexanos) gota a gota sob argônio. Após a adição, a reação foi agitada a -78 ºC durante 1,5 h. Adicionou- se lentamente eterato dietílico de trifluoreto de boro (5,5 mL, 20,2 mmol, 47% em peso). A reação foi agitada a -78 ºC durante 15 min, em se- guida, uma solução de 1-oxaspiro[2,5]octan-6-ona (4,18 g, 19,6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) foi adicionada gota a gota. Após a adição, a reação foi agitada a -78ºC durante 2 h, aquecida a 25ºC e agitada durante 18 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, basificada com solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e extraída com acetato de etila (60 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resí- duo bruto foi purificado por Combi-Flash (Biotage, 80 g de sílica-gel,
eluído com acetato de etila em éter de petróleo de 20% a 30%) para dar 4-(3,5-difluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,19 g, 6,70 mmol, 34%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 254,2 [M-56-OH+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)-4-fluoropiperidina-1-car- boxilato de terc-butila
F F NÃO A,
[00403] Auma solução de trifluoreto de dietilaminoenxofre (1,77 mL, 13,4 mmol) em diclorometano seco (40 mL) a -78ºC foi adicionada uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,19 g, 6,7 mmol) em diclorometano seco (20 mL) gota a gota sob nitrogênio. Após a adição, a reação foi aquecida à temperatura am- biente e agitada durante 2 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por Combi-Flash (Biotage, 40 g de sílica-gel, eluído com acetato de etila em éter de petróleo de 5% a 10%) para dar 4-(3,5-difluorobenzil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,67 g, 2,04 mmol, 30%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 274,2 [M-56+H]*. Etapa 4: Preparação de cloridrato de 4-(3,5-difluorobenzil)-4-fluoropipe- ridina
F F TI Cha
F
[00404] Uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)-4-fluoropiperidina-1-
carboxilato de terc-butila (0,67 g, 2,04 mmol) e ácido clorídrico em solu- ção de 1,4-dioxano (20 mL, 4 M) foi agitada em 25ºC por 4 h. A solução de reação foi concentrada in vacuo para dar cloridrato de 4-(3,5-difluo- robenzil)-4-fluoropiperidina (0,53 g, 2 mmol, 98%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 230,3 [M+H]*. O material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 5: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzil)-4-fluoro-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida
F F F O Ro
[00405] A uma solução de trifosgênio (0,14 g, 0,48 mmol) em diclo- rometano (15 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (0,12 g, 0,96 mmol) e piridina (0,3 g, 3,84 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de cloridrato de 4-(3,5-diflu- orobenzil)-4-fluoropiperidina (0,3 g, 1,15 mmol) e piridina (0,36 g, 4,6 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada a -60 ºC. A mistura re- sultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e extraída com diclorometano (30 mL x 2). As cama- das orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/so- lução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3,5-difluoroben- zil)-4-fluoro-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-car- boxamida (25 mg, 0,013 mmol, 7%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Metanol-ds) 5 7,78 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 1H), 6,91-7,07 (m, 3H), 4,02 (d, JU = 13,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,12-3,24 (m, 2H), 3,08 (d, J = 19,6 Hz, 2H), 1,67-1,90 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 381,1
[M+H]". Exemplo 79. 4-(4-clorofenil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-11)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxamida(Composto 133) e 5-(4-clorofenil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-11)-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxamida (Composto 134) “hop me “EL DO, Ea qu NaN o oºc.3n Y rescas DC Ot :; 22 DO. OO eg Es
E FD Etapa 1: Preparação de 4-(4-clorofenil)-4-hidroxiazepano-1-carboxilato de terc-butila Ho cr OS ( Das
[00406] A uma solução de 4-0xo0azepano-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 9,38 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) a O ºC foi adicio- nado brometo de (4-clorofenila) magnésio (12,2 mL, 1,0 M em tetra-hi- drofurano). A mistura foi agitada a O ºC durante 3 h, em seguida, extinta com cloreto de amônio (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 5/1) para dar 4-(3,5-difluorofenil)- 4-hidroxiazepano-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,07 mmol, 33%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M+Na]*. Etapa 2: Preparação de 4-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina 2,2,2-trifluoroacetato e 5-(4-clorofenil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina 2,2,2-trifluoroacetato
CF;COOH CF;COOH AXIAL ADAM
[00407] “Uma suspensão de 4-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxiazepano-1- carboxilato de terc-butila (1,5 g, 4,6 mmol) em ácido 2,2,2-trifluoroacé- tico (20 mL) foi agitada a 70 ºC por 3 h. A mistura de reação foi concen- trada para se obter a mistura de 2,2,2-trifluoroacetato de 4- (4-cloro fe- nil)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina e 2,2,2-trifluoroacetato de 5-(4-cloro- fenil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina (1,3 g, 4,04 mmol, 88%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 208,2 [M+H]". Etapa 3: Preparação de 4-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina e 5- (4-clorofenil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina ASIA lb ASIA
[00408] “Uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de (E)-4-(4-clorofenil)- 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina e 2,2,2-trifluoroacetato de (E)-5-(4-cloro- fenil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina (500 mg, 1,55 mmol) e hidróxido de sódio (248 mg, 6,2 mmol) em água (20 mL) foram agitados a 25 ºC du- rante 3 h. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (100 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorome- tano/metanol de 100/0 a 100/25) para dar uma mistura de 4-(4-clorofe- nil)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina e 5-(4-cloro fenil)-2,3,4,7-tetra-hidro- TH-azepina (300 mg, 1,44 mmol, 93%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 208,2 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de 4-(4-clorofenil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropi- ridazin-3-i1)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxamida e 5-(4-cloro- fenil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- azepina-1-carboxamida
FO tio ON io O SS o O SS o
[00409] Auma solução de trifosgênio (395 mg, 1,33 mmol) em diclo- rometano (20 mL) foi adicionado 6-amino-2-metil piridazin-3(2H)-ona (332 mg, 2,65 mmol) e piridina (838 mg, 10,6 mmol) em diclorometano (20 mL) a -60 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em seguida, uma solução de (E)-4-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetra-hidro- T1H-azepina e (E)-5-(4 clorofeni!)-2,3,4,7-tetro-1H-azepina (550 mg, 2,65 mmol) e piridina (838 mg, 10,6 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adi- cionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 20 h. A reação foi extinta com água (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol de 100/0 a 100/25) para dar uma mistura de 4-(4-clorofenil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3- 11)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxamida e 5-(4-clorofenil)-N-(1- metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-i1)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1- carboxamide (600 mg, 1,67 mmol, 63%) como um sólido amarelo.
[00410] O sólido amarelo foi dissolvido na quantidade mínima de me- tanol e purificado por HPLC quiral (SFC-80, Ad 20 x 250 mm, coluna de UM: CO2/ 0,2% de amônia em metanol, 75/25) para dar 4-(4-clorofe- nil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H- azepina-1-carboxamida como um sólido amarelo (192,8 mg , 0,54 mmol, 32%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,16 (s, 1H), 7,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 4H), 6,88 (d, JU = 9,6 Hz, 1H), 6,06 (t, JU = 5,6 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,57-3,62 (m, 5H), 2,73 (s, 2H), 2,47-2,51 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359,1[M+H]*; e 5-(4-clorofenil)-N- (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina- 1-carboxamida como um sólido amarelo (115,4 mg, 0,32 mmol, 19%).
17H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,13 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 4H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,14 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,8 Hz , 2H), 1,88 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359,1 [M + H])*. Exemplo 80. Preparação de 4-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)piperazina-1-carboxamida (Composto 130) NA CX se ONA, A LON ho 1201, “60 = , v Ss Etapa 1: Preparação de 4-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)piperazina-1-carboxamida cl Pe, Oo SS o
[00411] Auma solução de trifosgênio (139 mg, 0,47 mmol) em diclo- rometano (5 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (176 mg, 1,41 mmol) e piridina (297 mg, 3,76 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 30 min e uma solução de 1-(3-clorobenzil)piperazina (200 mg, 0,94 mmol) e piridina (297 mg, 3,76 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 17 h. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e extraída com diclorometano (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N- dimetilformamida e purificada via HPLC prep (Boston C18, 10 um, co- luna de 21 mm x 250 mm; acetonitrila/0,01% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar 4-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zin-3-il) piperazina-1-carboxamida como um sólido branco (36,8 mg, 0,10 mmol 11%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,27 (s, 1H),
7,62 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,34 (ddt, JU = 16,1, 14,5, 6,4 Hz, 4H), 6,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,47 - 3,38 (m, 4H), 2,40 - 2,26 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 362,0 [M + H]I*. Exemplo 81. Preparação de 4-(3,5-difluorobenzilideno)-N-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Com- posto 33) J A Ô : | À HC, 1,4-dioxano F (í JC SEX Pa der OO KR No an” V SW ão — 600260 18h z— A, Etapa 1: Preparação de 3,5-difluorobenzilfosfonato de dietila | ae
SOS E
[00412] “Uma solução de 1-(bromometil)-3,5-difluorobenzeno (4,14 9, mmol) e fosfito de trietila (3,32 g, 20 mmol) foi agitada a 100 ºC du- rante 5 h. A mistura de reação foi concentrada para dar 3,5-difluoroben- zilfosfonato dietílico (5,17 g, 19,6 mmol, 97,9%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 265,0 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzilideno)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila F. à NBoc
TO
[00413] A uma solução de 4-(4-fluorobenzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,8 g, 18,2 mmol) e 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc- butila (4,34 g, 21,8 mmol) em tetra-hidrofurano (90 mL) a O ºC foi adici- onado hidreto de sódio (2,55 g, 63,7 mmol, 60% em óleo mineral). À mistura de reação foi agitada a 80 ºC durante 2 h, em seguida, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 20/1) para dar 4-(3,5-difluorobenzili- deno)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 6,83 mmol, 38%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 254,1 [M-56+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzilideno)piperidina
NH F
[00414] Uma solução de 4-(3,5-difluorobenzilideno)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (2,1 g, 6,8 mmol) e ácido clorídrico em solução de dioxano (14 mL, 4 M) em diclorometano (14 mL) foi agitada a 25 ºC por 1 h. Os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tratado com éter (100 mL) para dar um precipitado que foi fil- trado. O sólido foi dissolvido em solução aquosa de bicarbonato de só- dio (50 mL) e extraído com diclorometano (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4-(3,5-difluorobenzili- deno)piperidina (1,3 g, 6,2 mmol, 92%). LCMS (ESI) m/z: 210,1 [M+H]*. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4: Preparação de 4-(3,5-difluorobenzilideno)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida F. Se y OT Nie F O Wo
[00415] A uma solução de trifosgênio (148 mg, 0,5 mmol) em diclo- rometano (6 mL) -60 ºC foi adicionada 6-amino-2-metilpiridazin-3(2H)- ona (125 mg, 1 mmol) e piridina (316 mg, 4 mmol) em diclorometano (12 mL) sob argônio.
A mistura foi agitada a -60 ºC durante 0,5 h, em se- guida, uma solução de 4-(3,5-difluorobenzil)piperidina (209 mg, 1 mmol) e piridina (380 mg, 4,8 mmol) em diclorometano (7 mL) foi adicionada a - 60 ºC.
A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 3 h.
A reação foi extinta com água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclo- rometano (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
À amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetil- formamida e purificada por HPLC prep (BOSTON pHlex ODS, 10 um, 21,2 mm x 250 mm, acetonitrila/ácido fórmico aquoso a 0,1%) para pro- duzir 4-(3,5-difluorobenzilideno)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-il)piperidina-1-carboxamida (70,7 mg, 0,20 mmol, 20%) como um só- lido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,35 (s, 1H), 7,65 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,97 - 6,95 (m, 2H), 6,89 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,54 (t, JU = 5,8 Hz, 2H), 3,48 (t, J=5,4 Hz, 2H), 245 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,1 [M + HJ”. Exemplo 82. 3-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida (Composto 25) Dm) o -) 1)OBENTHF,65ºC.2h = HEI, 1,4 dioxano No NBoc O 2) As TO Q 25%, 2h 60 ºC, 20h LL ce ENONO Trifosgênio OC ) DRT se MV, Etapa 1: Preparação de 3-(3-clorobenzil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila Cc
[00416] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (11,5 mL, 5,73 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 3-metilenepi- rrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 5,46 mmol) sob argônio. À mistura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25ºC e adicionada a uma solução de 1-cloro-3-iodobenzeno (1,3 g, 5,46 mmol), carbonato de potássio (981 mg, 7,1 mmol) e complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (Il)dicloreto (446 mg, 0,546 mmol) em N, N-dimetilformamida/ água (8 mL/1 mL) a 25 ºC. A mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio 1 N e agitada a 25 ºC durante 1 h. À solução de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com salmoura (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 20/1 a 10/1) para dar terc-butil 3-(3-clorobenzil)pirrolidina-1-carboxilato (1,3 g, 4,39 mmol, 81%) como um óleo vermelho. LCMS (ESI) m/z: 318,1 [M+Na]*.
Etapa 2: Preparação de 3-(3-clorobenzil)pirrolidina cl
TD
[00417] Uma solução de 3-(3-clorobenzil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,3 g, 4,39 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (20 mL, 4 M) foi agitada a 25 ºC durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de bicar- bonato de sódio(50 mL) e extraído com acetato de etila (60 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio ani- dro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/meta- nol de 100/0 a 100/20) para dar 3-(3-clorobenzil)pirrolidina (505 mg, 2,58 mmol, 59%) como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, Metanol-ds) 5 7,34 - 7,08 (m, 4H), 3,02 - 2,79 (m, 3H), 2,69 (d, JU = 7,6 Hz, 2H), 2,58 -
2,46 (m, 1H), 2,45 - 2,27 (m, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 1H), 1,54 - 1,36 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 196,2 [M + HJ”. Etapa 3: Preparação de 3- (3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida cl
ER
[00418] Auma solução de trifosgênio (190 mg, 0,64 mmol) em diclo- rometano (5 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (160 mg, 1,28 mmol) e piridina (405 mg, 5,12 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC por 30 min e uma solução de 3-(3-clorobenzil)pirrolidina (250 mg, 1,28 mmol) e piridina (405 mg, 5,12 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 20 h. A re- ação foi extinta com água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N--dimetilformamida e purificada por prep-HPLC (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 3-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )pirrolidina-1- carboxamida (81 mg, 0,23 mmol, 18%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,93 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,16 (m, 4H), 6,88 (d, JU = 9,9 Hz, 1H) , 3,55 (s, 3H), 3,55 - 3,40 (m, 2H), 3,39 - 3,23 (m, 1H), 3,08 - 2,96 (m, 1H), 2,75 - 2,62 (m, 2H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 1H), 1,64 - 1,47 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 347,1 [M + HJ”. Exemplo 83. 3- (3,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida (Composto 26)
FA] 1) 9-BBN,THF, 65ºC, 2h F [> HC, 1,4-doxano Pem O 2) Pa(dppNCL, «CHLCL TD Ger 25ºC,2h T K2CO;3, DMF, HO F F 60ºC, 20h AA HNON pídna ein, Qdo 8 Etapa 1: Preparação de 3-(3,5-difluorobenzil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila F.
F
[00419] Auma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidro- furano (4,16 mL, 2,08 mmol, 0,5 M) a 25 ºC foi adicionado 3-metilenepi- rrolidina-1-carboxilato de terc-butila (881 mg, 2,08 mmol) sob argônio. À mistura foi agitada a 65 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada a 25 ºC e adicionada a uma solução de 1,3-difluoro-5-iodobenzeno (500 mg, 2,08 mmol), carbonato de potássio (373 mg, 2,7 mmol) e complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto (171 mg, 0,21 mmol) em N,N-dimetilformamida/ água ((8 mL/1 mL). À mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 20 h. A reação foi extinta com solução de hidróxido de sódio 1 N e agitada a 25 ºC durante 1h. À solução de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com salmoura (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 20/1 a 10/1) para dar terc-butil 3-(3,5-difluorobenzil)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo vermelho (510 mg, 1,72 mmol, 82%). Etapa 2: Preparação de 3-(3,5-difluorobenzil)pirrolidina
F. Wa
F
[00420] Uma solução de 3-(3,5-difluorobenzil)pirrolidina-1-carboxi- lato de terc-butila (1,0 g, 3,36 mmol) e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (20 mL, 4 M) foi agitada a 25 ºC durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com solução aquosa satu- rada de bicarbonato de sódio (50 mL) a 25 ºC e extraído com acetato de etila (60 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol de 100/0 a 100/20) para dar 3-(3,5-difluoroben- zil)pirrolidina (305 mg, 1,55 mmol, 45%) como um óleo amarelo . *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 6,92 - 6,81 (m, 2H), 6,81 - 6,73 (m, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,71 (d ,J=7,6 Hz, 2H), 2,56 - 2,49 (m, 1H), 2,46 - 2,34 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,55 - 1,41 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 198,1 [M + HJ”.
Etapa 3: Preparação de 3-(3,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida
F Q. NA Ny
ER
[00421] A uma solução de trifosgênio (77 mg, 0,26 mmol) em diclo- rometano (5 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (64 mg, 0,51 mmol) e piridina (161 mg, 2,04 mmol) em diclorometano (3 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC por 30 min e uma solução de 3-(3,5-difluorobenzil)pirrolidina (100 mg, 0,51 mmol) e piridina (161 mg, 2,04 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 20 h. A mis- tura de reação foi extinta com água (40 mL) e extraída com diclorome- tano (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dimetil- formamida e purificada por prep-HPLC (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 3-(3,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida (47,6 mg, 0,14 mmol, 18%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,90 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,13 - 6,95 (m, 3H), 6,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,54 - 3,42 (m, 2H), 3,35 - 3,33 (m, 1H), 3,03 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,78 - 2,62 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 1H), 1,64- 1,48 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 349,2 [M + HJ". Exemplo 84. 3- (3,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- din-3-il)pirrolidina-1-carboxamida (Composto 3) Ff Sho — 25%0.9n São -60 a 25%C, 20 h Y OX Etapa 1: Preparação de 5-amino-1-metilpiridin-2(1H)-ona
HAN AN IS.
[00422] “Uma solução de cloridrato de 5-amino-1-metilpiridin-2(1H)- ona (2,0 g, 12,5 mmol) e bicarbonato de sódio (2,09 g, 24,9 mmol) em água (50 mL) foi agitada a 25 ºC por 3 h. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi tratado com etanol (200 mL) e a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada e lavada com etanol (200 mL). O filtrado foi con- centrado e seco in vacuo para dar 5-amino-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,55 g, 12,5 mmol, 100%) como um sólido preto. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: Preparação de 3-(3,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida
F
OX O RWÃAÃo
[00423] Auma solução de trifosgênio (119 mg, 0,40 mmol) em diclo- rometano (5 mL) a -60 ºC foi adicionada uma solução de 5-amino-1- metilpiridin-2(1H)-ona (98 mg, 0,79 mmol) e piridina (250 mg, 3,16 mmol) em diclorometano (5 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC por 30 min e uma solução de 3-(3,5-difluorobenzil)pirrolidina (155 mg, 0,79 mmol) e piridina (250 mg, 3,16 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 20 h. A re- ação foi extinta com água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 3-(3,5-difluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il )pirrolidina- 1-carboxamida como um sólido branco (48,2 mg, 0,14 mmol, 18%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 7,10 - 6,97 (m, 3H), 6,31 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 3,50 - 3,39 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,49 - 2,44 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,64- 1,50 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M + HJ". Exemplo 85. (3R)-3-(3,4-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida (Composto 27)
À F, o PPh3, DIAD o Cc Trifosgênio P DD. - Ms into ão. ço Etapa 1: Preparação de (3R)-3-(3,4-difluorofenóxi)pirrolidina-1-carboxi- lato de terc-butila
OO DDD EA
[00424] A uma solução resfriada em gelo de 3,4-difluorofenol (347 mg, 2,67 mmol), (3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,67 mmol) e trifenilfosfina (768 mg, 2,93 mmol) em tetra-hi- drofurano (6,7 mL) foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (576 uL, 2,93 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60ºC durante 48 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O óleo bruto foi diluído com éter dietílico (10 mL) e foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1 M (10 mL). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de mag- nésio, filtradas e concentradas in vacuo. O material em bruto foi purifi- cado por meio de cromatografia em coluna (ISCO, 24 g de sílica-gel, 0- 20% de acetato de etila em hexanos ao longo de 20 min gradiente) para dar terc-butil (3R)-3-(3,4-difluorofenóxi)pirrolidina-1-carboxilato (0,638 g, 2,13 mmol, 80%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 300,3 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de (3R)-3-(3,4-difluorofenóxi)pirroli- dina SOL OD" F O He
[00425] A uma solução de (3R)-3-(3,4-difluorofenóxi)pirrolidina-1-
carboxilato de terc-butila (0,638 g, 2,13 mmol) em metanol (7,10 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de acetila (756 uL, 10,6 mmol) gota a gota. À mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada du- rante 2 h. Os voláteis foram concentrados in vacuo para proporcionar cloridrato de (3R)-3- (3,4-difluorofenóxi)pirrolidina (370 mg, 1,57 mmol, 74%) como um sólido castanho claro. O material foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. *-H RMN (300 MHz, Metanol-ds) 5 10,14 (s, 2H), 7,09 (q, J = 9,2 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 11,5, 6,5, 2,9 Hz, 1H), 6,63 (dtd, J = 8,4, 3,2, 1,7 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,52 (d, J = 23,4 Hz, 4H), 2,46 - 2,09 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 200,1 [M + HJ”. Etapa 3: Preparação de (3R)-3-(3,4-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )pirrolidina-1-carboxamida F o F Ns
[00426] Auma solução de trifosgênio (31,3 mg, 0,106 mmol) em clo- reto de metileno (1,06 mL) a -78ºC foi adicionada uma solução de 6- amino-2-metil-2,3-di-hidropiridazin-3-ona (27,8 mg, 0,223 mmol) e trieti- lamina (118 uL, 0,848 mmol) em cloreto de metileno (530 uL). A mistura foi agitada durante 2 h a -78ºC, em seguida, uma solução de cloridrato de (3R)-3-(3,4-difluorofenóxi)pirrolidina (0,050 g, 0,212 mmol) e trietila- mina (118 uL, 0,848 mmol) em metileno cloreto (530 uL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada du- rante 18 h. A reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (ISCO, sílica-gel, 12 g, 0-4% metanol/diclorometano, gradiente ao longo de 20 minutos) para proporcionar (3R)-3-(3,4-difluo- rofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )pirrolidina-1-carbo- xamida (61,6 mg, 0,176 mmol, 83%) como um sólido amarelo. *H RMN
(300 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) à 9,07 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 10,6, 9,3 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 12,8, 6,7, 3,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,80 (dtd, J = 9,0, 3,3, 1,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 3,63 (m, 6H ), 3,51 - 3,36 (m, 1H), 2,23 - 2,00 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351,2 [IM + HJ”. Exemplo 86. Preparação de (3R)-3-(3,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida (Composto 28) F. o PPh3, DIAD À o À 2 O" so THR60% Do DAL TMSOH,0 + 25%
P
F F , Trifosgênio o Etapa 1: Preparação de (3R)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirrolidina-1-carboxi- lato de terc-butila
F
OO F o o
[00427] A uma solução resfriada em gelo de 3,5-difluorofenol (347 mg, 2,67 mmol), (3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,67 mmol) e trifenilfosfina (768 mg, 2,93 mmol) em tetra-hi- drofurano (6,67 mL) a 60ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopro- pila (576 uL, 2,93 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 60ºC durante 48 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O óleo bruto foi diluído com éter dietílico (10 mL) e depois foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1 M (10 mL). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo (ISCO, 24 g de sílica-gel, 0-20% de acetato de etila em hexanos ao longo de 20 min gradiente) para dar (3R)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirroli- dina-1-carboxilato de terc-butila (650 mg, 2,17 mmol, 81%) como um óleo incolor. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 6,51 - 6,30 (m, 3H), 3,70 - 3,40 (m, 1H), 2,29 - 2,03 (m, 1H), 1,44 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z: 244,1 [M + HJ”. Etapa 2: Preparação de cloridrato de (3R)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirroli- dina
FE O Ow F o “no
[00428] A uma solução de (3R)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (0,650 g, 2,17 mmol) em metanol (7,2 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de acetila (770 ul, 10,8 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada du- rante 2 h. Os voláteis foram concentrados in vacuo para proporcionar cloridrato de (3R)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirrolidina (509 mg, 2,15 mmol, 99%) como um sólido castanho claro. O material foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. *H RMN (300 MHz, Metanol-ds) à 10,17 (s, 2H), 6,60 - 6,33 (m, 3H), 5,00 (s, 1H), 3,75 - 3,34 (m, 4H), 2,49 - 2,08 (m, 2H) ); LCMS (ESI) m/z: 200,1 [M + HJ". Etapa 3: Preparação de (3R)-3-(3,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )pirrolidina-1-carboxamida ã o
LDÉÇC NS
[00429] Auma solução de trifosgênio (62,9 mg, 0,212 mmol) em clo- reto de metileno (2,12 mL) a -78ºC foi adicionada uma solução de 6- amino-2-metil-2,3-di-hidropiridazin-3-ona (55,7 mg, 0,446 mmol) e trieti- lamina (235 uL, 1,69 mmol) em cloreto de metileno (1,1 mL). A mistura foi agitada durante 2 h a -78ºC, em seguida, uma solução de cloridrato de (3R)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirrolidina (0,100 g, 0,424 mmol) e trietila- mina (235 uL, 1,69 mmol) em cloreto de metileno (1,06 mL) foi adicio- nado. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agi- tada durante 18 h. A reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (ISCO, sílica-gel, 12 g, 0-4% metanol/dicloro- metano, gradiente ao longo de 20 minutos) para proporcionar (3R)-3- (3,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)pirroli- dina-1-carboxamida (54,5 mg, 0,156 mmol, 37%) como um sólido ama- relo. *H RMN (300 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,08 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,94 - 6,83 (m, 1H), 6,83 - 6,72 (m, 3H), 5,12 (s, 1H), 3,55 (m, 6H), 3,50 - 3,37 (m, 1H), 2,09 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351,2 [M + HT”. Exemplo 87. Preparação de (3S)-3-(3,4-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida (Composto 29) F. o PPh3, DIAD o À LI AL mae JOIN A acao Trifosgênio o SOS elo EE COND AÇO Etapa 1: Preparação de (3S)-3-(3,4-difluorofenóxi)pirrolidina-1-carboxi- lato de terc-butila
DD F o o
[00430] A uma solução resfriada em gelo de 3,4-difluorofenol (0,250 g, 1,92 mmol), (3R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (359 mg, 1,92 mmol) e trifenilfosfina (553 mg, 2,11 mmol) em tetra-hidrofu- rano (4,80 mL) a 25ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (414 uL, 2,11 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 60ºC durante 48 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O óleo bruto foi diluído com éter dietílico (10 mL) e depois foi adicionado hidró- xido de sódio aquoso 1 M (10 mL). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. O ma- terial em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (ISCO, 24 g de sílica-gel, 0-20% de acetato de etila em hexanos ao longo de 20 min gradiente) para dar (3S)-3-(3,4-difluorofenóxi)pirroli- dina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,33 mmol, 70%) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,08 (dt, J = 10,2, 9,1 Hz, 1H), 6,71 (ddd, J = 11,9, 6,6, 3,0 Hz, 1H), 6,58 (dtd, JU = 9,2, 3,2 , 1,8 Hz, 1H), 4,80 (dq, J = 6,1, 2,5 Hz, 1H), 3,68 - 3,41 (m, 4H), 2,12 (dtd, J = 18,1, 13,4, 9,8 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 2: Preparação de cloridrato de (3S)-3-(3,4-difluorofenóxi)pirroli- dina SO DD" F o He!
[00431] A uma solução de (3S)-3-(3,4-difluorofenóxi)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (0,4 g, 1,33 mmol) em metanol (6,64 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de acetila (936 ul, 13,2 mmol) gota a gota. À mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada du- rante 2 h. Os voláteis foram concentrados in vacuo para proporcionar cloridrato de (3S)-3- (3,4-difluorofenóxi)pirrolidina (370 mg, 1,57 mmol, >100%) como um sólido castanho claro. O material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,14 (s, 2H), 7,10 (dt, J = 9,8, 9,0 Hz, 1H), 6,79 (ddd, JU = 11,5, 6,5, 3,0 Hz, 1H), 6,64 (dtd, J = 9,1, 3,2, 1,7 Hz, 1H), 4,98 (d, JU = 3,9 Hz, 1H),
3,66 - 3,41 (m, 4H), 2,45 - 2,18 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 200,1 [M + HT”. Etapa 3: Preparação de (3S)-3-(3,4-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida F. A
Y
[00432] Auma solução de trifosgênio (62,9 mg, 0,212 mmol) em clo- reto de metileno (2,12 mL) a -78ºC foi adicionada uma solução de 6- amino-2-metil-2,3-di-hidropiridazin-3-ona (55,7 mg, 0,446 mmol) e trieti- lamina (235 uL, 1,69 mmol) em cloreto de metileno (1,06 mL). A mistura foi agitada durante 2 h a -78ºC, em seguida, uma solução de cloridrato de (3S)-3-(3,4-difluorofenóxi)pirrolidina (0,100 g, 0,424 mmol) e trietila- mina (235 uL, 1,69 mmol) em cloreto de metileno (1,06 mL) foi adicio- nado. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agi- tada durante 18 h. A reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (ISCO, sílica-gel, 12 g, 0-4% metanol/dicloro- metano, gradiente ao longo de 20 minutos) para proporcionar (3S)-3- (3,4-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)pirroli- dina-1-carboxamida (66,2 mg, 0,189 mmol, 45%) como um sólido ama- relo. *H RMN (300 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,07 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 10,6, 9,4 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 12,8, 6,8, 3,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,85 - 6,73 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,64 (m, 6H), 3,52 - 3,38 (m , 1H), 2,13 (q, JU = 9,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351,2 [M + HJ”. Exemplo 88. Preparação de (3S)-3-(3,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida (Composto 30)
F. o PPh3, DIAD 5 o ss 2 DO” ' o A THES0% OLL MeOH, O 2 25ºC
É À nl Trifosgênio O LA " Etapa 1: Preparação de (3S)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirrolidina-1-carboxi- lato de terc-butila
F
ODÉ F o o
[00433] A uma solução resfriada em gelo de 3,5-difluorofenol (0,250 g, 1,92 mmol), (3R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (359 mg, 1,92 mmol) e trifenilfosfina (553 mg, 2,11 mmol) em tetra-hidrofu- rano (4,80 mL) a 60ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (414 uL, 2,11 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 60ºC durante 48 h. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida. O óleo bruto foi diluído com éter dietílico (10 mL) e foi adicio- nado hidróxido de sódio aquoso 1 M (10 mL). A camada aquosa foi ex- traída com éter dietílico (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in va- cuo. O material em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (ISCO, 24 g, 0-20% de acetato de etila em hexanos) para dar terc-butil (3S)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirrolidina-1-carboxilato (409 mg, 1,36 mmol, 71%) como um óleo transparente. *H RMN (300 MHz, Clo- rofórmio-d) 56,51 - 6,31 (m, 3H), 4,83 (p, J = 2,6 Hz, 1H), 3,73 - 3,38 (m, 4H), 2,26 - 2,01 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Etapa 2: Preparação de cloridrato de (3S)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirroli- dina
FE re Ou F o Hc!
[00434] A uma solução de (3S)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (0,4 g, 1,33 mmol) em metanol (6,64 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de acetila (936 ul, 13,2 mmol) gota a gota. À mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada du- rante 2 h. Os voláteis foram concentrados in vacuo para dar cloridrato de (3S)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirrolidina (310 mg, 1,31 mmol, 99%) como um sólido castanho claro. O material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,02 (s, 2H), 6,47 (ddt, J = 10,7, 7,0, 2,1 Hz, 3H), 5,02 (s, 1H), 3,58 (m, 4H).2,34 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 200,1 [M + HJ*.
Etapa 3: Preparação de (3S)-3-(3,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)pirrolidina-1-carboxamida ã o
OLÉC F Ns
[00435] Auma solução de trifosgênio (62,9 mg, 0,212 mmol) em clo- reto de metileno (2,12 mL) a -78ºC foi adicionada uma solução de 6- amino-2-metil-2,3-di-hidropiridazin-3-0na (56 mg, 0,446 mmol) e trietila- mina (235 uL, 1,69 mmol) em cloreto de metileno (1,1 mL). A mistura foi agitada durante 2 h a -78ºC, em seguida, uma solução de cloridrato de (3S)-3-(3,5-difluorofenóxi)pirrolidina (0,100 g, 0,424 mmol) e trietilamina (235 uL, 1,69 mmol) em cloreto de metileno (1,06 mL) foi adicionado. À mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada du- rante 18 h. A reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (ISCO, sílica-gel, 12 g, 0-4% metanol/diclorometano, gradiente ao longo de 20 minutos) para proporcionar (3S)-3-(3,5-difluo- rofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )pirrolidina-1-carbo- xamida (48,4 mg, 0,138 mmol, 33%) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,08 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,71 (m, 3H) , 5,12 (s, 1H), 3,55 (s, 6H), 3,50 - 3,37 (m, 1H), 2,25 - 2,01 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351,2 [M + HJ*. Exemplo 89. Preparação de 6-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-i1)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (Composto 135) o > r mB THE om À, Orc Trifosgênio F. 25º,3h o Etapa 1: Preparação de 6-etil 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3,6-dicarboxi- lato de 3-benzila o
FRA NCbz
[00436] A uma solução de 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de benzila (5,3 mL, 26 mmol) e dímero de acetato de ródio (11) (70 mg, 0,16 mmol) em 1,2-dicloroetano seco (60 mL) a 80 ºC foi adicionado 2-diazo- acetato de etila (15,5 mL, 130 mmol) em dicloroetano seco (124 mL) lentamente ao longo de 5 h. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC durante 1 h. A solução de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de pe- tróleo/acetato de etila etila = 6/4) para dar 3-benzil 6-etil 3-azabici- clo[3.1.0]hexano-3,6-dicarboxilato (6 g, 20,7 mmol, 80%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 290,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de benzila
POXA NCbz
[00437] A uma mistura de 6-etil 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3,6-dicar- boxilato de 3-benzila (2,0 g, 6,9 mmol) em diclorometano seco (30 mL) a -70 ºC foi adicionada uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (27,6 mL, 27,6 mmol, 1 M). A mistura foi agitada a -70 ºC durante 1 he a 25 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL) e extinta com tartarato de sódio e potássio aquoso. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 1 h e extraída com acetato de etila (2x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão e pu- rificadas por meio de cromatografia em coluna para dar benzil 6-(hidro- ximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato (3800 mg, 1,21 mmol, 18%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 248,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de benzila RX) NCbz
[00438] —Auma solução de 6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano- 3-carboxilato de benzila (700 mg, 2,83 mmol) em dimetilsulfóxido (20 mL) a 25 ºC foi adicionado ácido iodoxibenzoico (1,58 g, 5,66 mmol). À mistura foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A mistura foi extinta com água (50 mL) e acetato de etila (50 mL), em seguida, agitada a 25 ºC durante 0,5 h. O sólido foi filtrado e a camada orgânica foi concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 1/1) para dar benzil
6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato (500 mg, 2,04, 68% ) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 268,1 [M+Na]*.
Etapa 4: Preparação de 6-((3-fluorofenila)(hidróxi)metil)-3-azabici- clo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de benzila
OH E.
[00439] A uma solução de brometo de (3-fluorofenila)magnésio (850 mg, 3,46 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) a -78 ºC foi adicio- nado 6-formil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato de benzil (7 mL, 1M, 7,0 mmol). A mistura foi agitada a -78 ºC durante 3 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL x 2) e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, acetato de etila 100%) para dar 6- ((3-fluorofenila)(hidróxi)mMetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de benzila (1,0 g , 2,74 mmol, 80%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 364,1 [M+Na]*. Etapa 5: Preparação de 6-(acetóxi(3-fluorofenila)metil)-3-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato de benzila OAc E.
[00440] A uma mistura de 6-((3-fluorofenila)(hidróxi)Metil)-3-azabici- clo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de benzila (800 mg, 5,6 mmol) e trietila- mina (2,5 mL, 16,8 mmol) em diclorometano (20 mL) a O ºC foi adicio- nado cloreto de acetila (1 mL, 14 mmol) em diclorometano (10 mL). À mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 3 h. Foi adicionada água e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/ace- tato de etila etila = 5/1) para dar 6-(acetóxi(3-fluorofenila)metil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de benzila (400 mg, 0,985 mmol, 18%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 406,1 [M+Na]*. Etapa 6: Preparação de 6-(3-fluorobenzil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano F.
DX
[00441] A uma solução de 6-(acetóxi(3-fluorofenila)metil)-3-azabici- clo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de benzila (400 mg, 1,04 mmol) em me- tanol (40 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (300 mg, 10% em peso). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 3 h sob atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano (50 mL) e água (30 mL), e a camada aquosa foi ajustada para pH 3 com ácido clorídrico 1N. A camada aquosa foi ajustada para pH — 8 com bicarbonato de só- dio e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra- das para dar 6-(3-fluorobenzil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano bruto (170 mg, 0,884 mmol, 85%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 192,2 [M+H]*. Etapa 7: Preparação de 6-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida F. Toy o W o
[00442] A uma solução de 6-amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (85 mg, 0,68 mmol) em piridina (215 mg, 2,72 mmol) e diclorometano (5 mL) a -78 ºC foi adicionada uma solução de trifosgênio (100 mg, 0,68 mmol) em diclorometano (5 mL). A reação foi agitada durante 0,5 h antes de 6-
(3-fluorobenzil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (130 mg, 0,68 mmol) em piri- dina (215 mg, 2,72 mmol) e diclorometano (5 mL) foram adicionados. À mistura foi agitada a 25 ºC durante 18 h. Água (30 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (30 mL x 2). As cama- das orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N,N-dime- tiformamida e purificada por HPLC prep (Boston C18, 10 um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 6-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3- il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (42,9 mg, 0,125 mmol, 18%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 8,88 (s, 1H), 7,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 7,02 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,63-3,60 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 2,59 (d, J =7,2 Hz, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,79 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 343,2 [M + HJ”.
Exemplo 90. Preparação de 3-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)azetidina-1-carboxamida (Composto 22) rá | NaBH,, DMSO Trifosgênio CI Etapa 1: Preparação de 3-((3-clorofenila)(hidróxi)metil)azetidina-1-car- boxilato de terc-butila
OH
TO BocN.
[00443] Auma solução de 3-formilazetidina-1-carboxilato de terc-bu- tila (800 mg, 4,3 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) a -78 ºC foi adicionado brometo de (3-clorofenila)magnésio (10,8 mL, 0,4 M em te- tra-hidrofurano). A mistura de reação foi agitada a -78 ºC durante 1h. À mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado
(50 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sí- lica-gel, éter de petróleo/acetato de etila etila = 1/1) para dar -butil 3- ((3-clorofenila)(hidróxi)metil)azetidina-1-carboxilato (700 mg, 2,19 mmol, 51%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 320,1 [M+Na]”*. Etapa 2: Preparação de 3-((3-clorofenila)jodometil)azetidina-1-carboxi- lato de terc-butila !
OA NBoc
[00444] “Uma suspensão de trifenilfosfina (1,3 g, 5,0 mmol) e iodo (1,26 g, 5,0 mmol) em acetona (5 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) foi agitada a 25 ºC durante 15 min., em seguida, imidazol (340 mg, 5,0 mmol) ) foi adicionado seguido por 3-((3-clorofenila)(hidróxi)metil)azeti- dina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 2,0 mmol) em tetra-hidrofu- rano (15 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 20 h. O solvente foi concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi diluído com ace- tato de etila (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com sulfito de sódio aquoso (30 mL) e salmoura (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 3- ((3-clorofenila)jodometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila bruto (2,0 g, 2,0 mmol, bruto) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 429,9 [M+Na]”. Etapa 3: Preparação de 3-(3-clorobenzil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila cl TS Cras
[00445] Auma mistura de 3-((3-clorofenila)j|odometil)azetidina-1-car- boxilato de terc-butila (2,0 g, 2,0 mmol) em dimetil sulfóxido (15 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (151 mg, 4,0 mmol) a 0 ºC e agitada
ºC por 3 h. Acetato de etila (50 mL) e água (50 mL) foram adiciona- dos e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/ace- tato de etila etila = 5/1) para dar 3-(3-clorobenzil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 15% em duas etapas) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 282,3 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de 3-(3-clorobenzil)azetidina cl
TD
[00446] Uma mistura de 3-(3-clorobenzil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,35 mmol) e ácido trifluoroacético (1,0 mL) em di- clorometano (5 mL) a 25 ºC foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com diclorometano (20 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi ajustada a — pH 9 com bicarbo- nato de sódio saturado aquoso e extraída com diclorometano. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 3-(3-clorobenzil)aze- tidina em bruto (65 mg) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 182,1 [M+H]". Etapa 5: Preparação de 3-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-3-il)azetidina-1-carboxamida a u
TO Oo N o
[00447] A uma solução de trifosgênio (53 mg, 0,18 mmol) em diclo- rometano seco (3 mL) -78 ºC foi adicionado 6-amino-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona (45 mg, 0,36 mmol) e piridina (114 mg, 1,44 mmol) em diclo- rometano seco (4 mL). A mistura foi agitada a -78 ºC durante 0,5 h antes de 3-(3-clorobenzil)azetidina (65 mg, 0,36 mmol) e piridina (114 mg,
1,44 mmol) em diclorometano seco (3 mL) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A solução de reação foi lavada com água (10 mL) e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A amostra em bruto foi dissolvida na quantidade mínima de N, N-dimetilformamida e depois purificada por prep-HPLC (Boston C18, um, coluna de 21 mm x 250 mm, acetonitrila/solução aquosa de ace- tato de amônio 10 mM) para dar 3-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridazin-3-il)azetidina-1-carboxamida (23,1 mg, 0,069 mmol, 19%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,13 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, Ji = 2,0 Hz, Jo = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,06 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 333,2 [M+H]*. Exemplo 91. Preparação de 3-(3,4-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il) azetidina-1-carboxamida (Composto 23) IX Pp o oo + ox PPh3, DIAD STAN a FO THF, 60 ºC F MeOH, O a 25ºC 2 P / FT ao EE TO
F F Etapa 1: Preparação de 3-(3,4-difluorofenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila o
ITR FE E
[00448] A uma solução resfriada em gelo de 3,4-difluorofenol (411 mg, 3,16 mmol), 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,88 mmol) e trifenilfosfina (904 mg, 3,45 mmol) em tetra-hidrofurano (7,19 mL) a 0ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (621 uL,
3,16 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a 60ºC durante 48 h. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e repar- tida entre água e éter dietílico (50 mL). As camadas orgânicas combina- das foram extraídas com éter dietílico (20 mL x 2), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (ISCO, 24 g, 0-30% acetato de etila /hexanos, gradiente ao longo de 20 minutos) para se obter 3-(3,4-difluorofenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (694 mg, 2,43 mmol, 70%) como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, Clo- rofórmio-d) 5 7,08 (dt, J = 10,0, 9,0 Hz, 1H), 6,59 (ddd, JU = 11,6,6,5,3,0 Hz, 1H), 6,44 (dtd, J = 9,1, 3,2, 1,8 Hz, 1H), 4,82 (tt, JU = 6,4, 4,1 Hz, 1H), 4,30 (ddd, J = 9,7, 6,4, 1,1 Hz, 2H), 3,99 (ddd, J = 9,7, 4,1, 1,1 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 1,3 Hz, 9H); LCMS (ESI) m/z: 186,1 [M-Boc + HJ*. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 3-(3,4-difluorofenóxi)azetidina OA<ONH O He! Fr
[00449] A uma solução de 3-(3,4-difluorofenóxi)azetidina-1-carboxi- lato de terc-butila (0,695 g, 2,43 mmol) em metanol (8,10 mL) a 0 ºC foi adicionado cloreto de acetil (862 ul, 12,1 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Os voláteis foram concentrados in vacuo para proporcionar cloridrato de 3- (3,4-difluorofenóxi)azetidina (563 mg, 2,54 mmol) como um sólido amarelo. O material foi usado na etapa seguinte sem purificação adici- onal.'H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 10,04 (s, 2H), 7,20 - 6,98 (m, 1H), 6,63 (ddd, J = 11,2, 6,4, 3,0 Hz, 1H), 6,55 - 6,34 (m, 1H) ), 5,07 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,23 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 186,1 [M + HJ”. Etapa 3: Preparação de 3-(3,4-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)azetidina-1-carboxamida
ADA NN O HNX =o
F
[00450] A uma solução de trifosgênio (63,5 mg, 0,2139 mmol) em cloreto de metileno (2,14 mL) a -78ºC foi adicionada uma solução de 6- amino-2-metil-2,3-di-hidropiridazin-3-ona (56,3 mg, 0,4500 mmol) e trie- tilamina (238 uL, 1,71 mmol) em cloreto de metileno (1,07 mL). A mistura foi agitada durante 2 h a -78ºC, em seguida, uma solução de cloridrato de 3-(3,4-difluorofenóxi)azetidina (0,095 g, 0,429 mmol) e trietilamina (238 uL, 1,71 mmol) em cloreto de metileno (1,07 mL) foi adicionada. À mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada du- rante 18 h. A reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (ISCO, sílica-gel, 12 g, 0-4% metanol/diclorometano, gradiente ao longo de 20 minutos) para proporcionar 3-(3,4-difluorofe- nóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )azetidina-1-carboxa- mida (56,6 mg, 0,169 mmol, 39%) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) à 9,44 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 10,7, 9,3 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 12,4, 6,7, 3,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,70 (dtd, J = 9,1, 3,3, 1,7 Hz, 1H), 5,09 - 4,95 (m, 1H), 4,49 - 4,34 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 10,0, 3,7 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 337,2 [M + HJ”. Exemplo 92. Preparação de 3-(3,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il) azetidina-1-carboxamida (Composto 24)
<A o e . A 7 PPhs DIAD o NX ad > ox r—.— Y MeOH, 0 5 25ºC
É Y - AP /
F F Etapa 1: Preparação de 3-(3,5-difluorofenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila o
GT FE E
[00451] A uma solução resfriada em gelo de 3,5-difluorofenol (411 mg, 3,16 mmol), 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,88 mmol) e trifenilfosfina (904 mg, 3,45 mmol) em tetra-hidrofurano (7,19 mL) a 0ºC foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (621 uL, 3,16 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 60ºC durante 48 h. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e repartida entre água e éter dietílico (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com éter dietílico (20 mL x 2), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (ISCO, 24 g, 0-30% acetato de etila /hexanos, gradiente ao longo de 20 minutos) para se obter terc-butil 3-(3,5-difluorofenóxi)azetidina-1-carbo- xilato (770 mg , 2,689 mmol, 94%) como um óleo transparente. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 6,47 (tt, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,35 - 6,16 (m, 2H), 4,83 (tt, J = 6,4, 4,1 Hz, 1H), 4,31 ( ddd, J = 9,7, 6,4, 1,1 Hz, 2H), 4,00 (ddd, J = 9,7, 4,1, 1,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z: 286,4 [IM + HJ”. Etapa 2: Preparação de cloridrato de 3-(3,5-difluorofenóxi)azetidina
OA<ONH Q He!
F
[00452] A uma solução de 3-(3,5-difluorofenóxi)azetidina-1-carboxi- lato de terc-butila (0,695 g, 2,43 mmol) em metanol (8,1 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de acetila (860 ul, 12,1 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Os voláteis foram concentrados in vacuo para proporcionar cloridrato de 3- (3,4-difluorofenóxi)azetidina (563 mg, 2,54 mmol) como um sólido amarelo. O material foi usado na etapa seguinte sem purificação adici- onal. *H RMN (300 MHz, Metanol-ds) 5 10,04 (s, 2H), 7,20 - 6,98 (m, 1H), 6,63 (ddd, J = 11,2, 6,4, 3,0 Hz, 1H), 6,55 - 6,34 (m, 1H) ), 5,07 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,23 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 186,1 [M + HJ*.
Etapa 3: Preparação de 3-(3,5-difluorofenóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazin-3-il)azetidina-1-carboxamida
OA NN o HNX o
F
[00453] Auma solução de trifosgênio (66,9 mg, 0,226 mmol) em clo- reto de metileno (2,25 mL) a -78ºC foi adicionada uma solução de 6- amino-2-metil-2,3-di-hidropiridazin-3-ona (59,2 mg, 0,474 mmol) e trieti- lamina (250 uL, 1,80 mmol) em cloreto de metileno (1,12 mL). A mistura foi agitada durante 2 h a -78ºC, em seguida, uma solução de cloridrato de 3-(3,5-difluorofenóxi)azetidina (0,100 g, 0,451 mmol) e trietilamina (250 uL, 1,80 mmol) em cloreto de metileno (1,12 mL) foi adicionada. À mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada du- rante 18 h. A reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (ISCO, sílica-gel, 12 g, 0-4% metanol/diclorometano, gradiente ao longo de 20 minutos) para proporcionar 3-(3,5-difluorofe- nóxi)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )azetidina-1-carboxa- mida (30,4 mg, 0,091 mmol, 23%) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) à 9,45 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,84 (dt, JU = 9,5, 2,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 2H), 5,05 (td, JU = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 9,9, 6,4 Hz, 2H), 3,90 ( dd, J = 9,9, 3,8 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 337,2 [M + HJ. Exemplo 93. Preparação de 4-(3,5-difluorofenilamino)-N--(1-metil-6- ox0o-1,6-di-hidropiridin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 11) o O. Ani Bird H O . PO Trifosgênio, Piridina TA AN N 3 Oo CH2C PR N ne Cb o -60. 10ºC , 17h F. NH> - H F F. N NaCNBHs3, CH3COH Ta H ———— Ne ANO MEOH, 10 ºC, 17 h F o Rh, Etapa 1: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il)-4-0x0- piperidina-1-carboxamida O.
TA
VOX O SS o
[00454] Auma solução de trifosgênio (549 mg, 1,85 mmol) em diclo- rometano (10 mL) foi adicionada uma solução de 5-amino-1-metilpiridin- 2(1H)-ona (0,595 mg, 3,7 mmol) e piridina (1,17 g, 14,8 mmol) em diclo- rometano (10 mL) a -60 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 30 min. Em seguida, uma solução de cloridrato de piperidin-4-
ona (500 mg, 3,7 mmol) e piridina (1,17 g, 14,8 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 10 ºC durante 17 h. Após a conclusão, foi adicionada água (20 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (10 mL x 3). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por TLC (diclorometano/metanol = 10/1) para dar N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridin-3-il)-4-oxopiperidina-1-carboxamida (280 mg , 1,142 mmol, 30%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 250,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3,5-difluorofenilamino)-N-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridin-3-il )piperidina-1-carboxamida F. N O Dor F o SS o
[00455] —Auma solução de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il)-4- oxopiperidina-1-carboxamida (120 mg, 0,48 mmol) em álcool metílico (15 mL) foram adicionados 3,5-difluoroanilina (124 mg, 0,968 mmol) e ácido acético (14,4 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada a 10 ºC du- rante 1 h. Depois cianoboro-hidreto de sódio (90,4 mg, 1,44 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 10 ºC durante 17 h. Amis- tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purifi- cado por HPLC prep (Boston C18, coluna de 21 x 250 mm 10 um: ace- tonitrila/FA aquoso a 0,01%) para dar 4-(3,5-difluorofenilamino)-N-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il )piperidina-1-carboxamida (10,4 mg, 0,02 mmol, 6,0%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 8,23 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 9,6, 2,9 Hz, 1H), 6,37 - 6,07 (m, 5H), 3,98 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,96 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,89 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 1,25 (dd, J = 20,6, 10,1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,2 [M + HJ”. Exemplo 94. Preparação de 4-((3-cloro-5-fluorofenil)amino)-N-(1-
metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Composto 93) O Nono O” NaCNBHs, CH;COH ÃO " é N0N FA NONOON TA, ú MeOH, 20ºC, 20 h L x IS Etapa 1: Preparação de 4-((3-cloro-5-fluorofenil)amino)-N-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida F. N CT Do cl O Ro
[00456] Auma solução de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)- 4-oxopiperidina-1-carboxamida (0,15 g, 0,6 mmol) e 3-cloro-5-fluoroani- lina (0,174 g, 1,2 mmol) em metanol (15 mL) a 20 ºC foi adicionado ácido acético (1 gota) sob argônio. A mistura foi agitada a 20 ºC durante 1 h, em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (0,113 g, 1,8 mmol) foi adicio- nado, a mistura foi agitada a 20 ºC durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificado por HPLC prep (Boston C18, 21 x 250 mm, coluna de 10 um: acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-((3-cloro-5-fluorofenil)amino)-N- (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (0,026 g, 0,068 mmol, 11%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) à 9,31 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J= 1,7 Hz , 1H), 6,43 - 6,34 (m, 2H), 6,24 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 2,99 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,26 (dd, J = 20,7, 9,9 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 380,1 [M + HJ*. Exemplo 95. Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-11)-4-(fenilamino)piperidina-1-carboxamida (Composto 91)
o O. Õ : Ex Trifosgênio, Piidina — O Nono N RO CH3Cla S TT H 60º 10ºC,4h o
NH
CS À NaCNBHs, CH3gCO2H DS O NoN o
TETE SRA MeOH, 20 ºC, 20 h Oo SS o Etapa 1: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-4- oxopiperidina-1-carboxamida O. Oo RW o
[00457] A uma suspensão de 6-amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (2,50 g, 20,0 mmol) e piridina (6,4 mL, 80,0 mmol) em diclorometano seco (100 mL) a -60 ºC foi adicionado trifosgênio (2,96 g, 10,0 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 1 h e aquecida len- tamente até -10 ºC ao longo de 1 h para obter uma solução amarela límpida. A mistura foi resfriada a -60 ºC e uma solução de cloridrato de piperidin-4-ona (2,70 g, 20,0 mmol) e piridina (6,4 mL, 80,0 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a ºC durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com metanol (50 mL) e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 10/1) para obter N-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-4-oxopiperidina-1-carboxamida (3,15 g, 12,6 mmol, 63%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 251,1 [M+H]". Etapa 2: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-4-(fe- nilamino)piperidina-1-carboxamida
N O Pre O Ro
[00458] —Auma solução de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)- 4-oxopiperidina-1-carboxamida (200 mg, 0,8 mmol) e anilina (206 mg, 1,6 mmol) em metanol (10 mL) a 20 ºC foi adicionado ácido acético (1 gota) sob argônio. A mistura foi agitada a 20 ºC durante 1 h, em seguida, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (150 mg, 2,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 20 h e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido na quantidade mínima de N,N-dimetilforma- mida e purificado por HPLC prep (Boston C18, 21 x 250 mm, coluna de um: acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-4-(fenilamino)piperidina- 1-carboxamida (75,2 mg, 0,23 mmol, 29%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,29 (s, 1H), 7,63 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,9 Hz , 1H), 6,59 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 6,50 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 13,4 Hz, 2H ), 3,56 (s, 3H), 3,43 (s, 1H), 2,99 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,28 (dd, J = 20,8, 9,9 Hz , 2H); LCMS (ESI) m/z: 328,2 [M + HJ”.
Exemplo 96. Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-11)-4-(2-(trifluorometil)fenilamino)piperidina-1-carboxamida (Composto 92)
o o. O EX Trifosgênio, Piridina TA Ny Na SW So — CHCbL 60º, 4h Ô TT, CF3 Fi F CS" & Tdi NaCNBH;s3, CH3;CO2H PY TX MeOH, 20 ºC, 20 h O WS Etapa 1: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-4- oxopiperidina-1-carboxamida O. Oo RW o
[00459] A uma suspensão de 6-amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (2,50 g, 20,0 mmol) e piridina (6,4 mL, 80,0 mmol) em diclorometano seco (100 mL) a -60 ºC foi adicionado trifosgênio (2,96 g, 10,0 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 1 h depois aquecida lentamente até -10 ºC ao longo de 1 h para obter uma solução amarela límpida. A mistura foi resfriada a -60 ºC e uma solução de cloridrato de piperidin-4-ona (2,70 g, 20,0 mmol) e piridina (6,4 mL, 80,0 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a ºC durante 2 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi extinta com metanol (50 mL) e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol = 10/1) para obter N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-4-0xopiperidina-1- carboxamida (3,15 g, 12,6 mmol, 63%) como um sólido amarelo pálido. LCMS (ESI) m/z: 251,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-4-(2- (trifluorometila)(fenilamino)piperidina-1-carboxamida
FF H
N & Os O RAÃo
[00460] Auma solução de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)- 4-oxopiperidina-1-carboxamida (0,2 g, 0,8 mmol) e 2-(trifluorometil)ani- lina (0,258 g, 1,6 mmol) em metanol (10 mL) a 20 ºC foi adicionado ácido acético (1 gota) sob argônio. A mistura foi agitada a 20 ºC durante 1 h, em seguida, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,15 g, 24 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 20 h e concen- trada in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido na quantidade mínima de N, N-dimetilformamida e purificado por HPLC prep (Boston C18, 21 x 250 mm, coluna de 10 um: acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio mM) para dar N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-4-(2-(trifluo- rometil)fenilamino)piperidina-1-carboxamida (0,007 g, 0,019 mmol, 2%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,31 (s, 1H), 7,64 (d, JU = 9,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,5, 5,3 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,6 Hz , 2H), 3,68 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,97 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,46 (dd, J = 20,7, 11,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 396,1 [M + HJ*. Exemplo 97. Preparação de 4-(3,5-difluorobenzilamino)-N-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Com- posto 104)
F F HoN. H NaBH(OAc)3, CH;COH yu OQ, , CA AQ oa ecos Ou F Y dó IS (CH2CN)2, 20 ºC, 20h TA No
FR Etapa 1: Preparação de 4- (3,5-difluorobenzilamino)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida
F Os Ator O Ro
[00461] “Uma solução de 4-amino-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zin-3-il)piperidina-1-carboxamida (251 mg, 1,0 mmol) e 3,5-difluoroben- zaldeído (142 mg, 1,0 mmol) em dicloroetano (9 mL) e ácido acético (0,1 mL) foi agitada a 25 ºC durante 1 h antes de aacetato de boro-hidreto de sódio ser adicionado (318 mg, 1,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 16 h e filtrada. O filtrado foi concentrado in va- cuo. O material bruto foi dissolvido na quantidade mínima de N,N-dime- tiformamida e purificado por HPLC prep (SunFire C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 um coluna: Xbridge C18, 3,5 um 4,6 x 50 mm coluna: usou um gradiente de 5 -95% ao longo de 1,5 min a 2 mL/min [acetonitrila/ácido fórmico aquoso 0,01%)]) para proporcionar 4-(3,5-difluorobenzilamino)-N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (29,4 mg, 0,08 mmol, 8%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 9,22 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,61 - 7,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,26 - 7,00 (m, 3H), 6,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,87 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,57 - 2,53 (m , 1H), 1,80 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,20-1,17 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 378,1 [M + H]*. Exemplo 98. Preparação de 4-((3,5-difluorofenil)amino)-N-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Com- posto 94)
o O. Trifosgênio, piridina OQ 8 N 1 BNONE > Yr NÓ TA CH2CL, -60 ºC, 4 h o kh N NW o H Hc o F. NH? H F. N : OX NaCNBH3, CH3CO2H F O Wo MeOH, 20 ºC, 20 h Etapa 1: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-4- oxopiperidina-1-carboxamida O. Tex O RW o
[00462] A uma suspensão de 6-amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (2,50 g, 20,0 mmol) e piridina (6,4 mL, 80,0 mmol) em diclorometano seco (100 mL) a -60 ºC foi adicionado trifosgênio (2,96 g, 10,0 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC durante 1 h e aquecida len- tamente até -10 ºC ao longo de 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -60 ºC e uma solução de cloridrato de piperidin-4-o0na (2,70 g, 20,0 mmol) e piridina (6,4 mL, 80,0 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adi- cionada. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com metanol (50 mL) e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, di- clorometano/metanol = 10/1) para dar N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazin-3-il)-4-oxopiperidina-1-carboxamida (3,15 g, 12,6 mmol, 63%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 251,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-((3,5-difluorofenil)amino)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida
F. N F O SS o
[00463] Auma solução de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)- 4-oxopiperidina-1-carboxamida (100 mg, 0,4 mmol) e 3,5-difluoroanilina (103 mg, 0,8 mmol) em metanol (10 mL) a 20 ºC foi adicionado ácido acético (1 gota) sob argônio. A mistura foi agitada a 20 ºC durante 1 h, em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (75 mg, 1,2 mmol) foi adicio- nado, a mistura foi agitada a 20 ºC durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificado por HPLC prep (Boston C18, 21 x 250 mm, coluna de 10 um; solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-((3,5-difluorofenil)amino) -N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (20 mg, 0,06 mmol, 14%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,63 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,88 (d, JU = 9,9 Hz, 1H), 6,30 - 6,15 (m, 4H), 4,01 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, JU = 8,1 Hz, 1H), 2,99 (t, J=11,5 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,26 (dd, J = 20,5, 10,2 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,1 [M + H] +. Exemplo 99. Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-11)-4-(2(trifluorometil)benzilamino)piperidina-1-carboxamida (Composto 105) PO Trifosgênio, piridina sh yu TFA N o o o u FF o w eg OA sms O, 9 à o
Etapa 1: Preparação de 1-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-ilcarba- moil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila o sf
AJZLOOS
[00464] A uma solução de trifosgênio (3,0 g, 10,0 mmol) em dicloro- metano (150 mL) foi adicionada uma solução de 6-amino-2-metilpirida- zin-3(2H)-ona (2,5 g, 20,0 mmol) e piridina (7,6 g, 98 mmol) em dicloro- metano (25 mL) a -60 ºC sob argônio. A mistura foi agitada a -60 ºC por min e depois a O ºC por 30 min, antes de uma solução de piperidin- 4-ilcarbamato de terc-butila (4,0 9, 20,0 mmol) e piridina (7,6 9, 96 mmol) em diclorometano (25 mL) ter sido adicionada a -60 ºC. A mistura resul- tante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A mistura de reação foi extinta com água (30 mL) e extraída com diclorometano (500 mL x 2). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorome- tano/metanol de 50/1 a 20/1) para dar 1-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazin-3-ilcarbamoil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (4,6 g, 13,1 mmol, 66%) como um sólido castanho. LCMS (ESI) m/z: 352,2 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-amino-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin- 3-il)piperidina-1-carboxamida o fé HoN
[00465] A uma solução de 1-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il- carbamoil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,2 9, 3,4 mmol) em di- clorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,0 mL). À mistura foi agitada a 25 ºC durante 4 h sob nitrogênio. Após a conclusão, o resíduo bruto foi ajustado pH = 9 com solução de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano (100 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O sólido em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano/me- tanol de 20/1 a 10/1) para dar 4-amino-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (0,67 g, 2,7 mmol, 78%) como um sólido marrom. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,21 (s, 1H), 7,61 - 7,58 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,86 - 6,84 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,06 - 3,89 ( m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 2,95 - 2,80 (m, 2H), 2,76 - 7,74 (m, 1H), 1,69 - 1,65 (m, 2H), 1,14 - 1,11 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 252,1 [M + HJ. Etapa 3: Preparação de N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il1)-4-(2- (trifluorometil)benzilamino)piperidina-1-carboxamida o CÊ CF; OU SW
O
[00466] “Uma solução de 4-amino-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zin-3-il)piperidina-1-carboxamida (251 mg, 1,0 mmol) e 2-(trifluorome- til)benzaldeído (174 mg , 1,0 mmol) em dicloroetano (9 mL) e ácido acé- tico (0,1 mL) foi agitado a 25 ºC durante 1 h. Em seguida, acetato de boro-hidreto de sódio (318 mg, 1,5 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada a 25 ºC durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O material bruto foi dissolvido na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificado por HPLC prep (SunFire C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 um coluna: Xbridge C18 3,5 um, 4,6 x 50 mm coluna; gradiente de 5-95 % ao longo de 1,5 min a 2 mL/min, acetonitrila/ácido fórmico aquoso 0,01%) para proporcionar N- (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-i1)-4-(2-(trifluorometil)benzila- mino)piperidina-1-carboxamida (57,8 mg, 0,14 mmol, 14%) como um só- lido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,22 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,57 (m, 3H), 7,44 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 6,87 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,88
(t, J = 11,2 Hz, 2H) , 2,61 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,21 - 2,19 (m, 1H), 1,81 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,22 - 1,20 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 410,1 [M + HI*. Exemplo 100. Preparação de 4- (3-cloro-4,5-difluorobenzil)-4-flu- oro-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carbo- xamida (Composto 66) 1)nBuL), THF F. oH F. F DS Dao r ADS er Tas sstor ÃO Th à 3 F e e soc F tasas i SE AI An, 25*C, 4h F í NH 2) “OX er o IS Piridina, CH.CL -60 = 25ºC 18h Etapa 1: Preparação de 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)-4-hidroxipiperi- dina-1-carboxilato de terc-butila a oH
WD F Das
[00467] A uma solução de 5-bromo-1-cloro-2,3-difluorobenzeno (4,5 9, 19,9 mmol) em tetra-hidrofurano seco (60 mL) a -78ºC foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M, 8,7 mL, 21,9 mmol) gota a gota sob argônio. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC durante 1,5 h, em seguida, eterato de trifluoreto de boro (47% em peso, 5,6 mL, 20,6 mmol) foi adicionado lentamente. A solução de reação foi agitada durante 15 min antes de uma solução de terc-butil 1-0xa-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato (4,2 9, 19,9 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) ser adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78ºC durante 2 h e depois a 25ºC durante 18 h. A solução de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e basificada a pH = 9 com solução aquosa de hidróxido de sódio 2N . A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (60 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por Combi-Flash (Biotage, 80 g de sílica-gel, eluído com acetato de etila em éter de petróleo de 20 a 30%) para dar 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (4 g, 11,08 mmol, 55%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 306,2 [M-56+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)-4-fluoropiperidina- 1-carboxilato de terc-butila cl F
QD F o
[00468] Auma solução de trifluoreto de dietilamino enxofre (2,85 mL, 21,6 mmol) em diclorometano seco (80 mL) a -78ºC foi adicionada uma solução de 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (3,9 g, 10,8 mmol) em diclorometano seco (20 mL) gota a gota sob nitrogênio. Após a adição, a reação foi aquecida à tem- peratura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi extinta com solu- ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com dicloro- metano (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. O resíduo foi purificado por Combi-Flash (Biotage, 80 g de sílica- gel, eluído com acetato de etila em éter de petróleo de 10 a 20%) para dar terc-butil 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)-4-fluoropiperidina-1-carboxi- lato (1,8 g, 4,96 mmol, 46%) como um óleo sem cor. LCMS (ESI) m/z: 308,1 [M-56+H]*. Etapa 3: Preparação de 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)-4-fluoropiperidina
Cl t
F
[00469] “Uma solução de 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)-4-fluoropiperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (1,7 g, 4,688 mmol) e ácido clorídrico em solução de 1,4-dioxano (4 M, 40 mL) foi agitada a 25ºC durante 4 h. À mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com diclorometano (50 mL), neutralizado com solução de bicarbonato de só- dio aquosa e extraído com diclorometano (30 mL x 2). As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre sul- fato de sódio, filtradas e concentradas para dar 4-(3-cloro-4,5-difluoro- benzil)-4-fluoropiperidina (0,8 g, 3,04 mmol, 65%) como um óleo ama- relo. LCMS (ESI) m/z: 264,1 [M+H]*.
Etapa 4: Preparação de 4- (3-cloro-4,5-difluorobenzil)-4-fluoro-N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida cl Fr RODANDO: F O RW o
[00470] A uma solução de trifosgênio (0,18 g, 0,6 mmol) em dicloro- metano (20 mL) a -60 ºC foi adicionado uma solução de 6-amino-2-me- tilpiridazin-3(2H)-ona (0,15 g, 1,2 mmol) e piridina (0,38 g, 4,8 mmol) em diclorometano (10 mL) sob argônio. A mistura foi agitada a -60ºC du- rante 30 min. Em seguida, uma solução de 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)- 4-fluoropiperidina (0,38 g, 1,44 mmol) e piridina (0,45 g, 5,78 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada a -60 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A mistura de reação foi extinta com água (40 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi dissolvido na quantidade mínima de N,N-dimetilformamida e purificado por HPLC prep (Boston
C18, 21 x 250 mm, coluna de 10 um; acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3-cloro-4,5-difluorobenzil)-4-flu- oro-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (140 mg, 0,34 mmol, 28%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,63 (d, JU = 9,6, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,91-3,12 (m, 4H), 1,60-1,84 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 415,0 [M+H]". Exemplo 101. Preparação de 4-(3-fluorobenzil)-4-hidróxi-N-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Com- posto 47) 1).Trifosgênio, piridira — po 9H. Ox So o Etapa 1: Preparação de 4-(3-fluorobenzil)piperidin-4-ol
E OH DO
[00471] Uma solução de 4-(3-fluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1-car- boxilato de terc-butila (2,0 g, 6,A7 mmol) e ácido clorídrico em 1,4- dioxano (20 mL, 4 M) foi agitada a 20 ºC durante 3 h. A mistura de rea- ção foi concentrada para remover os voláteis. O resíduo bruto foi diluído com metanol (30 mL) e carbonato de potássio (2,0 g) foi adicionado. À mistura foi agitada a 20 ºC durante 1 h e filtrada, o filtrado foi concen- trado para dar 4-(3-fluorobenzil)piperidin-4-01 (1,20 g, 5,74 mmol, 88%) como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z: 210,2 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 4-(3-fluorobenzil)-4-hidróxi-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida
E OH Tio O RWAÃão
[00472] A uma solução de trifosgênio (136 mg, 0,46 mmol) em tetra-
hidrofurano (10 mL) a -70 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (144 mg, 1,415 mmol) e piridina (363 mg, 4,6 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) sob argônio. A mistura foi aquecida de -70 ºC a 20 ºC por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -70 ºC, em seguida, uma solução de 4-(3-fluorobenzil)piperidin-4-01 (240 mg, 1,15 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada a -70 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A solução de reação foi ex- tinta com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtra- das e concentradas. O resíduo bruto foi dissolvido na quantidade mí- nima de N, N-dimetilformamida e purificado por HPLC prep (Boston C18, 21 x 250 mm, coluna de 10 um; acetonitrila/solução aquosa de acetato de amônio 10 mM) para dar 4-(3-fluorobenzil)-4-hidróxi-N-(1-metil-6- o0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida (76 mg, 0,21 mmol, 18%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 9,18 (s, 1H), 7,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,30 (q, J = 10,0 Hz, 1H), 7,00-7,07 (m, 3H) , 6,86 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,79 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,09 (t, J = 11,2 Hz, 2H) , 2,71 (s, 2H), 1,33-1,47 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 361,2 [M + HJ*. Exemplo 102. Preparação de 4-(3-fluorobenzil)-4-metóxi-N-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida (Com- posto 48) Etapa 1: Preparação de 4-(3-fluorobenzil)-4-metoxipiperidina-1-carboxi- lato de terc-butila F o
PO
[00473] A uma solução de 4-(3-fluorobenzil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (700 mg, 2,26 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 mL) a 20 ºC foi adicionado hidreto de sódio (271 mg, 6,79 mmol). À mistura de reação foi aquecida a 60 ºC durante 1 h, em seguida, resfri- ada a 20 ºC e iodometano (964 mg, 6,79 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 17 h. A solução de reação foi vertida em água fria (100 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL x 2), salmoura (100 mL) e concentradas in vacuo. O terc-butil 4-(3-fluoro- benzil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato bruto (702 mg, 2,17 mmol, 96%) foi obtido como um óleo marrom. LOCMS (ESI) m/z: 224,3 [M- 100+H]*. O material foi usado na etapa seguinte sem purificação adici- onal. Etapa 2: Preparação de 4-(3-fluorobenzil)-4-metoxipiperidina F Do TO.
[00474] Uma solução de 4-(3-fluorobenzil)-4-metoxipiperidina-1-car- boxilato de terc-butila (702 mg, 2,17 mmol) e ácido clorídrico em 1,4- dioxano (10 mL, 4 M) foi agitada a 20 ºC durante 3 h. A mistura de rea- ção foi concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi diluído com salmoura (20 mL) seguido por solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 4-(3-fluorobenzil)-4-metoxipiperidina (480 mg, 2,15 mmol, 99%) como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z: 224,3 [M+H]*. O material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: Preparação de 4- (3-fluorobenzil)-4-metóxi-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida F. Te O RWAÃo
[00475] A uma solução de trifosgênio (212 mg, 0,72 mmol) em tetra-
hidrofurano (20 mL) a -70 ºC foi adicionada uma solução de 6-amino-2- metilpiridazin-3(2H)-ona (224 mg, 1,79 mmol) e piridina (566 mg, 7,16 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) sob argônio. A mistura de reação foi aquecida de -70 ºC a 20 ºC por 1 h. A solução de reação foi resfriada a -70 ºC, em seguida, uma solução de 4-(3-fluorobenzil)piperidin-4-ol (480 mg, 2,15 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada a -70 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi diluído com aceto- nitrila (15 mL), vertido em água fria (40 mL) e acidificado a pH 3 — 4 com solução aquosa de ácido clorídrico 6 M . A solução de reação foi filtrada e a torta de filtração foi seca in vacuo para dar 4- (3-fluorobenzil)-4-me- tóxi-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il )piperidina-1-carboxamida como um sólido branco (354 mg, 0,95 mmol, 53%). *H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,21 (s, 1H), 7,59 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 6,99-7,05 (m, 3H), 6,86 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,97 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,60 (d, JU = 13,6 Hz, 2H) 1,36-1,43 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375,1 [M + HJ”. Exemplo 103. Dados de caracterização de compostos da invenção
[00476] Os seguintes compostos foram sintetizados por métodos se- melhantes aos descritos acima. F 7 o <Q De
NA Composto 1 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,58 (d , J = 7,2 Hz, 1H), 1,83-1,84 (m, 1H), 1,64 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,19-1,27 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373,2 [M + HJ*.
F ; [O Ro E Composto 2 17H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77-7,85 (m, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,55 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 1,878- 1,82 (m, 1H), 1,64 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,17-1,27 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373,2 [M + HJ*. o Ae Deus Composto 4 1H RMN (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33- 7,30 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,32 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 3H), 1,80-1,74 (m, 1H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,10-0,93 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359,1 [M + HI”. o - ALE
LOL Composto 7 1H RMN (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,15 (s, 1H), 7,75 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,26- 7,30 (m, 1H), 7,02- 7,04 (m, 1H), 6,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,67-2,72 (m, 2H), 2,51-2,53 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,53-1,55 (m, 2H), 1,03-1,11 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362,1 [M + H]J*. o : H Composto 9
17H RMN (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,14 (s, 1H), 7,74 (d.J=3,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, Ji = 3,0 Hz, Jo= 10,0 Hz, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 6,94- 6,97 (m, 2H), 6,32 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,67-2,73 ( m, 2H), 2,55-2,57 (m, 2H), 1,74-1,79 (m, 1H), 1,53- 1,55 (m, 2H), 1,03-1,17 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362,1 [M + H]*.
F Composto 10 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,15 (s, 1H), 7,72 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H) , 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,03 - 4,00 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,70 - 2,68 (m, 2H), 2,55 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,54 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,10-1,08 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362,1 [M + HJ*.
o foi o Composto 13 1H RMN (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,46 (d, JU = 9,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 - 6,87 (m, 3H), 4,75 - 4,68 (m, 1H), 3,76 - 3,73 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,52 - 3,32 (m, 2H), 1,99 - 1,96 (m, 2H), 1,67 - 1,65 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M + HI".
o AO Cc ( > ( LE Composto 31 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,03 (s, 1H), 7,69 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,65 - 3,52 (m, 4H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 3,37 - 3,29 (m, 1H), 2,74 - 2,62 ( m, 1H), 1,96-1,55 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 361,2 [M + HJ”.
o ( . SW
F Composto 32 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,02 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,06 - 6,95 (m, 3H), 6,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 3,78 - 3,68 (m, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 4H), 3,48 - 3,38 (m, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 1,96 - 1,60 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M + HJ*.
N sp
AO Composto 34 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,20 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 3H) , 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,06 (d, JU = 13,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,54 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,13-1,05 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 346,1 [M + HJ*.
F Composto 35 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,81 (s, 1H), 7,27 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,01-7,07 (m, 1H), 6,93-6,95 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,97 (t, J=12,0 Hz, 1H), 2,51-2,56 (m, 3H), 1,78-1,84 (m, 1H), 1,54-1,56 (m, 2H), 0,98-1,15 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M + HJ".
SN Composto 39 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,31 (dd, J = 13,1, 5,6 Hz, 2H),
7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 13,3, 4,9 Hz, 2H) , 6,88 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,79 - 4,52 (m, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 1H), 3,75 (d, J = 11,3 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1H), 3,30 - 3,16 (m, 1H), 2,05 - 1,81 (m, 2H), 1,57 (dd, J = 42,3, 8,7 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362,1 [IM + HJ”. o AA Composto 43 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,19 (s, 1H), 7,60 - 7,58 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,31 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,21 - 7,20 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,86 - 6,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,05 - 4,02 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,71 -2,70 (t, J=12,0 Hz , 2H), 2,53 - 2,50 (m, 2H), 1,70 - 1,68 (m, 1H), 1,54 - 1,52 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,19 - 0,99 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,2 [M + HJ".
o fé Cc É Composto 46 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,32 (br. s, 1H), 7,62 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 3H), 7,17-7,23 (m, 1H), 6,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,91-3,06 (m, 4H), 1,55-1,77 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 379,1 [M + HJ".
F o Ao nº Composto 50 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,21-9,22 (m, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,58 (s,1H), 7,50 (dd, Jr= 1,2 Hz, Ja = 10,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,61-2,63 (m, 2H), 1,77-1,83 (m, 1H),
1,51-1,54 (m, 2H), 1,04-1,15 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 370,0 [M+H]". F o fé
F Composto 51 1H RMN (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 9,22 (s, 1H), 7,61 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 6,93-6,97 (m, 2H), 6,87 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,51- 2,57 (m, 2H), 1,75-1,79 (m, 1H), 1,53-1,55 (m, 2H), 1,05-1,13 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M + HJ*. o sé
F Composto 53 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,20 (s, 1H), 7,61 - 7,60 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 1H), 6,86 - 6,85 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,06 - 4,02 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,72 - 2,70 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,56 - 2,53 (m, 2H), 1,76 - 1,74 (m, 1H), 1,55 - 1,52 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,30 - 0,99 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M + HJ*. o sé eudes Selo o Composto 69 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 9,35 (s, 1H), 7,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J1=1,2 Hz, Ja =7,6 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 6,95- 6,99 (m, 1H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,72-4,75 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,38-3,44 (m, 2H), 1,90-1,96 (m, 2H), 1,61 -1,69 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M+H]*. o É a Is SEN foi fo)
Composto 70 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,31 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 2,0 Hz , 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,49-4,85 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 4H ), 3,40-3,29 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M + HJ". o fé “O. DO Se o Composto 71 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,32 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz , 2H), 6,87 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,58 - 4,55 (m, 1H), 3,76 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,25 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 1,92 - 1,90 (m, 2H), 1,69 - 1,42 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M + HJ”. o fé “O es SE F fo) Composto 80 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 7,63 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, JU; = 9,6 Hz, Ja = 20,0 Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 6,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,81-6,85 (m, 1H), 4,56 - 4,60 (m, 1H), 3,76 -3,81 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,24-3,33 (m, 2H), 1,91 -1,96 (m, 2H), 1,51-1,60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365,0 [M+H]*. o AÇO go F o
FTF Composto 84 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,33 (s, 1H), 7,78 - 7,51 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,87 (d, J = 9,9 Hz,
1H), 4,88 - 4,85 (m, 1H), 3,60 - 3,58 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 2,05 - 1,84 (m, 2H), 1,79 - 1,54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 415,1 [IM + HJ*. o AA o
FF Composto 85 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,32 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,82 - 4,80 (m, 1H), 3,60 - 3,58 (dd, J = 10,9, 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,48 - 3,39 (m, 2H), 2,00 - 1,78 (m, 2H), 1,77 - 1,45 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 415,0 [M + HJ". Pa Oo act foi o Composto 106 17H RMN (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,46 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d , J = 9,8 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 4,75 - 4,67 (m, 1H), 3,76 - 3,74 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,53 - 3,30 (m, 2H) ), 1,99 - 1,97 (m, 2H), 1,67 - 1,65 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,0 [M + HJ”. o É F. ANN
TIO Composto 107 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 7,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,36 (dad, J1 = 9,2 Hz, Jo= 20,0 Hz, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,05 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,83-6,87 (m, 1H), 4,61-4,67 (m, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,44 -3,49 (m, 1H), 3,33-3,40 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 2H), 1,64-1,69 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,0 [M+H]".
F o CÊ
QE F o Composto 108 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,76-6,82 (m, 3H), 4,70-4,74 (m, 1H), 3,82 -3,85 (m, 1H), 3,73-3,75 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,45-3,49 (m, 1H), 3,33-3,37 (m, 1H), 1,95-2,02 ( m, 2H), 1,67-1,70 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,0 [M + HI. F o sé
F Composto 109 17H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,02- 7,09 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 2H), 3,94-4,06 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,95- 3,01 (m, 1H), 2,81-2,87 (m, 1H), 2,58-2,60 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 1H), 1,60-1,64 (m, 2H ), 1,12-1,24 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,2 [M + HJ".
AS F o Composto 126 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,21 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,76 (t J= 11,1 Hz, 3H), 4,66 - 4,63 (m, 1H), 3,78 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,29 - 3,20 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,94 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 1,67 - 1,39 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379,1 [M + HJ". O. O SN F o Composto 127 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,19 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33
(dd, J = 19,6, 9,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,06 (m, 1H), 6,82 - 6,81 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,57 - 4,55 (m, 1H), 3,78 - 3,76 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,24 - 3,21 (m, 2H) , 2,07 (s, 3H), 1,91 - 1,90 (m, 2H), 1,54 - 1,52 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379,0 [M + HJ*.
F Composto 128 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,71 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,77 - 1,75 (m, 1H), 1,53 - 1,50 (m, 2H), 1,21 - 0,99 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377,1 [M + HJ*.
F. ANN
TIL Composto 129 1H RMN (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 - 7,28 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 4,04 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,71 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,53 - 2,51 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,72-1,70 (m, 1H), 1,53-1,50 (m, 2H), 1,23 - 0,94 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377,1 [M + HI”. Exemplo 104: Estearoil-CoA dessaturase (SCD) é o alvo dos com- postos da invenção Materiais e Métodos Construção de cepa e substituição de OLE1 com SCD1 ou SCD5
[00477] A cepa GMYF foi construída a partir da cepa monstro ABC16/Green descrita em Suzuki et al. Nat. Methods 8(2):159-164,
2011. Nesta cepa, YAP1 foi excluído usando um cassete HIS3-MXG6, e FLR1 foi excluído usando um cassete NAT-MX6 usando métodos pa-
drão. Os cassetes nocaute foram amplificados por PCR a partir de mo- delos de plasmídeo (ver, por exemplo, Bahler et al. Yeast 14(10):943- 951, 1998; Longtine et al. Yeast 14(10):953-961, 1998) e transformados em levedura usando transformação à base de acetato de lítio (Gietz et al. Methods Mol. Biol. 1205:1-12, 2014). A cepa de deleçãoyap1::his3 foi selecionada em meio sem histidina e flr1::NAT em placas contendo 100 pug/mL de nourseotricina. Todas as cepas foram confirmadas por PCR diagnóstica. A cepa W303 par1A padr3A foi construída a partir de W303-1A (American Type Culture Collection (ATCC) 208352) por dele- ção de PDR1 e PDR3 com cassetes kan-MX6 separadamente em iso- lados de MATa e MATa W303a, acoplamento, esporulação e identifica- ção de haploides de deleção dupla por dissecção de tétrade e identifi- cação de tétrades ditípicas não parentais. A cepa W-erg3 foi derivada de W303 padr1A pdr3A excluindo SNQ2 com NAT-MX6, YAP1 com HIS3-MX6, e ERG3 com BleMX.
[00478] A cepa ApoE-mga2A foi gerada pela amplificação de 1000 pares de bases (pb) a montante e a jusante da MGA2 ORF em uma cepa em que MGAZ? foi deletado usando um cassete de resistência G418 (GENETICINO) (kanMX) (Piotrowski et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112(12):E1490-1497, 2015) e transformando um cassete de dele- ção resultante na cepa ApoE4 no fundo genético BY4741 (ATCC 201388). A cepa ApoE é descrita, por exemplo, na Publicação do Pedido de Patente Internacional No. WO 2016/040794, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[00479] A cepa de expressão de alfa-sinucleína foi feita da mesma maneira que descrita em Su et al. Dis. Model Mech. 3(3-4):194-208, 2010, exceto que o construto de alfa-sinucleína não tinha a etiqueta de proteína fluorescente verde (GFP).
[00480] Acepaole1A (mutante de deleção o/e1 de levedura) foi cons-
truída excluindo OLE1 com NAT-MX6 em BY4741, amplificando o cas- sete de deleção do DNA genômico da cepa resultante com iniciadores flanqueando a ORF por 1000 bp a montante e a jusante, transformando O cassete de deleção resultante em W303 pdr14 pdr34, e plaqueando os transformantes em meio YPD contendo G418 (200 ug/mL) e nourse- otricina (100 ug/mL) com 0,01% de TWEENQG-20 e 0,5 mM de ácidos oleico e palmitoleico.
[00481] Para gerar cepas de levedura que expressam SCD1 ou SCD5 como a única dessaturase, os genes SCD1 e SCD5 humanos foram clonados a partir de CDNAs (banco de dados Harvard PlasmID Clone ID HsCDO00340237 para SCD1 e HsSCDO0342695 para SCD5) no plasmídeo de levedura pRS316 (ATCC 77145) entre o promotor de le- vedura TDH3 e o terminador CYC71 . A sequência de codificação da le- vedura OLE1 também foi clonada neste plasmídeo). Esses clones foram então transformados na cepa ole14 e plaqueados em meio CSM-Ura (CSM sem uracila) com glicose a 2% (p/v) e colônias independentes foram isoladas e amplificadas. Métodos de criação de perfil de compostos
[00482] “Todos os experimentos de perfil de composto foram realiza- dos usando o mesmo protocolo básico. Diferentes origens genéticas (por exemplo, exclusões de genes) ou condições (por exemplo, adição de ácido oleico e palmitoleico) foram substituídas conforme indicado abaixo.
[00483] —Alevedura foi cultivada usando técnicas padrão em meio sin- tético completo (CSM) e base de nitrogênio de levedura suplementado com 2% (p/v) de fonte de carbono (glicose, rafinose ou galactose) para regular a expressão da proteína tóxica da doença. Uma cultura de inici- ação inicial foi inoculada em 3 mL de meio CSM-Glucose e incubada durante a noite em uma incubadora com agitação 30 ºC (225 rpm). Cul-
turas matinais saturadas foram então diluídas 1:20 em meio CSM-Raffi- nose fresco e cultivadas por 6 h para uma ODeoo (densidade óptica) de — 0,4-0,8 a 30 ºC com agitação.
[00484] Os estoques de compostos (10 mM em 100% DMSO) foram dispostos em 384 poços redondos, placas de polipropileno de fundo em v e diluídos de acordo com os fatores de diluição indicados. A adminis- tração do composto foi realizada em duas etapas separadas. Primeiro, ul de CSM-Galactose (induz a expressão de proteína tóxica) foram dispensados em placas de ensaio de 384 poços usando um dispensador de reagente MULTIDROP TY Combi. As placas de estoque de composto diluído foram então aplicadas às placas de ensaio usando uma estação de trabalho automatizada (Perkin Elmer JANUSTY) equipada com uma ferramenta de 384 pinos contendo pinos com fenda que distribuem 100 nL de composto. As culturas descritas acima foram então diluídas para uma concentração 2x (0,03 e 0,08 para alfa-sinucleína e ApoE, ODeoo final 0,015 e 0,04) em CSM-Galactose. Para cepas de tipo selvagem e contendo plasmídeo Ole1/SCD1/SCDS5, a densidade celular 2x foi de 0,02. Em todas as experiências, 15 uL de cultura foram então dispensa- dos na placa de ensaio fixada para atingir 30 uL da cultura 1x ODgeoo e uma concentração máxima de fármaco de 33,3 uM.
[00485] Após a distribuição da levedura, as placas de ensaio foram incubadas sob condições de umidificação a 30 ºC por 24 a 40 h. Os experimentos de resgate de ApoE4 foram interrompidos em 24 h, expe- rimentos aSyn em 40 h, Ole1i em 24 h e SCD1/SCD5 em 40 h. O cres- cimento da levedura foi monitorado pela leitura do ODgoo de cada poço usando um leitor de microplaca (Perkin Elmer EnVision'Y). Os dados foram analisados como segue. Para experimentos de resgate de mo- delo, os dados brutos foram processados por subtração de fundo e cál- culo de uma alteração em relação ao controle de DMSO [(EXP- 0,035)/(DMSO-0,035) - onde 0,035 é o ODsoo contribuído por um poço vazio contendo 30 ul de meio sozinho]. Para a inibição do crescimento de células de tipo selvagem, os dados brutos foram processados sub- traindo e convertendo os valores de fundo em uma porcentagem da con- dição não tratada para essa cepa [(EXP-0,035)/(DMSO-0,035) x 100%]. Fontes compostas
[00486] Os compostos foram obtidos da seguinte forma: ciclo-hexi- mida (Sigma Aldrich), A939572 (Abcam), CAY 10566 (Abcam), MF-438 (Calbiochem), MK-8245 (Selleckchem), ácido oleico (Sigma Aldrich), ácido palmitoleico (Acros orgânicos), ácido micofenólico (Sigma Aldrich) e tunicamicina (Cayman Chemical). Seleção de mutantes resistentes a fármacos
[00487] As cepasGMYF e Wr-erg3 foram cultivadas até a saturação em CSM-glicose, centrifugadas, ressuspensas em solução salina tam- ponada com fosfato (PBS) e plaqueadas a uma densidade de 107 célu- las/placa em placas de petri sólidas de 15 cm contendo CSM com 2% de galactose (p/v), 2% (p/v) ágar e 10 uM de Composto 155, e incuba- dos a 30 ºC. As colônias resistentes foram isoladas após 5-7 dias, se- meadas novamente no mesmo meio e a resistência reconfirmada. Cul- turas de cepas validadas foram então inoculadas para isolamento de DNA genômico usando um kit de DNA genômico de levedura YeaStarT" (Zymo Research).
[00488] As bibliotecas foram preparadas para sequenciamento usando o kit de preparação de biblioteca Illumina NEXTERA'Y e se- quenciadas via Illumina HiSeqTY 2500 1X50 bp (leituras de extremidade única). As sequências foram alinhadas com o genoma de referência de S. cerevisiae (S288CCR64-1-1, Saccharomyces Genome Database (SGD)) usando Burrows-Wheeler Aligner (BWA, ver, por exemplo, Li et al. Bioinformatics 25:1754-1760, 2009; Li et al. Bioinformatics 2010, Epub (PMID 20080505)). Os arquivos SAI de saída BWA foram conver-
tidos em arquivos SAM usando BWA. Os arquivos SAM foram classifi- cados usando SAMtools 1.3.1 (Li et al. Bioinformatics 25:2079-2079, 2009). As variantes (polimorfismos de nucleotídeo único (SNP's), indels) foram identificadas usando Freebayes (ver, por exemplo, arXiv:
1207.3907). As localizações das variantes foram resumidas usando SNpEFF (Cingolani et al. Fly (Austin) 6(2):80-92, 2012). Criação de perfil quantitativo de lipídeos
[00489] Culturas durante a noite da cepa W303 padr1A pdr3A foram diluídas em meio CSM com 2% (w/v) de rafinose, ODsoo 0.25,e cultiva- das por 4 h antes de ressuspender em um ODçoo de 0,2 em meio CSM com 2% (p/v) de galactose e adição de Composto 95 ou DMSO nas concentrações indicadas. As células foram cultivadas nos pontos de tempo indicados antes da centrifugação, lavagem uma vez em PBS e congelamento de peletes. Os lipídeos foram extraídos dos peletes por ressuspensão dos peletes em 600 ul de metanol, 300 uL de água e 400 uL de clorofórmio, seguido por lise celular por vórtice com esferas de vidro por 1 min. As amostras foram então centrifugadas a 10.000 xg por min, e a camada inferior que se formou (orgânica/lipídeos) foi movida para um novo tubo e evaporada. As amostras foram então analisadas por LC/MS/MS usando um Thermo Scientific Q Exactive!Y OrbitrapT" acoplado a um sistema de cromatografia líquida de alta performance Dionex UltiMate& 3000, seguindo o método descrito em Tafesse et al. PLoS Pathog. 11(10): e1005188, 2015. Exemplo 105. Inibição de SDC1 e SCD5 por compostos da invenção
[00490] “Usando os métodos descritos acima, a inibição de SCD1 e SCDS foi testada para os compostos da invenção. Os resultados estão mostrados na Tabela 2.
Tabela 2. Inibição de SCD1 e SCD5 por compostos da invenção [ No. | Sep11eSo (um) | Seps Ico (um) | No. | SED1 ICS (uM) | SepsICSo (em) | [AR je pas ea fo a [A jo ag eo [ea [goes ee a a o EB Re Je me) a ER Te E e) FB e e E E es Te ee e
ER ST FE E e e ET Te er e [9a je sa er xs
[SS SETE [ SESSTESGN [Ho [ SCDTIS TAN [SCOSTESITÃO | ms e
EM [Bs e [8 5 e

Claims (323)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (1): JJ ” exe NES R? "LAS, Lo SÃO N o po (1) em que: méboul; né oO, 1ou2; 0é0, 1,2,3,40uU5; C' e C? opcionalmente combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?, Rº e Rº é, independentemente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rº? é halo, ciano, C1-.6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; cada um de X' e Xº é, independentemente, CH ou N, em que X' e X? não são ambos N; Xº é CRº ou N; ou Xº e C' ou C? combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído; Xºé CH ou N; em que pelo menos um de Xº e Xº é N; Rº é H, OR$, C1.6 alquila opcionalmente substituída ou halo; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)- X*—; X* é NH, O ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1.6 he- teroalquila opcionalmente substituída; ou ausente; ou X? e L? combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
em que o composto não tem a estrutura do Composto 6, Composto 12, Composto 13, Composto 40 ou Composto 106.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (Il): É chnt ER
PALA TX POC No Rº (11) em que: méboul; 0é0, 1,2,3,40uU5; C' e C? opcionalmente combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?, e Rº é, independentemente, H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; Rº é halo, ciano, C1.6 perfluoroalquila, C1.6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)— X*—; X* é NH, O ou C1-6 alqguila opcionalmente substituída; e L? é O, NRº, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 he- teroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o composto não tem a estrutura do Composto 6, Composto 12 ou Composto 13.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R? é H.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, carac- terizado pelo fato de que R' é H.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 4, caracterizado pelo fato de que m é 1.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- AA: ções 2 a 5, caracterizado pelo fato de que L' é ON
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 6, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcional- mente substituída.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 7, caracterizado pelo fato de que o é 2.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 8, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- Ê De zado pelo fato de que o composto é NA ou F 7 o Ra N Lhe NA ; a o , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, carac- terizado pelo fato de que R' é metila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que m é O.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, ca- o : SOPA racterizado pelo fato de que L' é HO.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 13, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcional- mente substituída.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 14, caracterizado pelo fato de que o é 2.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 15, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- o Ao << -
E zado pelo fato de que o composto é F ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que m é 1.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- o zado pelo fato de que L' é A
20. Composto, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, ca- racterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 18 a 20, caracterizado pelo fato de que o é 1.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 18 a 21, caracterizado pelo fato de que R? é halo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-
N NO zado pelo fato de que o composto é LO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, ca- racterizado pelo fato de que LPé O.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo fato de que o é 1.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, ca- racterizado pelo fato de que Rº é halo.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-
N NO zado pelo fato de que o composto é AL ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- o
SO zado pelo fato de que L' é HO.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 18 ou 28, ca- racterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, ca- racterizado pelo fato de que o é 1 ou 2.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 28 a 30, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é F ; QI OO" cl , F , OU o FF o F , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 18 ou 28, ca- racterizado pelo fato de que L? é NH ou O.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracteri- zado pelo fato de que o é 1 ou 2.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, ca- racterizado pelo fato de que R3 é halo.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-
OO zado pelo fato de que o composto é s N ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- o zado pelo fato de que L' é o
38. Composto, de acordo com a reivindicação 18 ou 37, ca- racterizado pelo fato de que L?é O.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 37 ou 38, ca- racterizado pelo fato de que o é 1 ou 2.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 37 a 39, caracterizado pelo fato de que R? é halo.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-
OO zado pelo fato de que o composto é F o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que L' é C5-10 heteroarila opcionalmente substituída.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracteri-
NE zado pelo fato de que L' é AI .
44. Composto, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, ca- racterizado pelo fato de que LPé O.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 42 a 44, caracterizado pelo fato de que o é 2.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 42 a 45, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-
F o Ff Ne Ss o NA zado pelo fato de que o composto é “< No ou
F Jo
QL Ns. E o NA, <) No , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, ca- racterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, caracteri- zado pelo fato de que o é 2.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 48 ou 49, ca- racterizado pelo fato de que R3 é halo.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-
F o F =
NA zado pelo fato de que o composto é NO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracteri- o
AT zado pelo fato de que L' é NAN
53. Composto, de acordo com a reivindicação 42 ou 52, ca- racterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 52 ou 53, ca- racterizado pelo fato de que o é 1 ou 2.
55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 52 a 54, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- - o
FE o
NA X zado pelo fato de que o composto é Nº ou
F > o Ô Des NA h Nº , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracteri-
NA
AT zado pelo fato de que L' é ON
58. Composto, de acordo com a reivindicação 42 ou 57, ca- racterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substituída.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 57 ou 58, ca- racterizado pelo fato de que o é 2.
60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 59, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-
FR
JO
E NAC | zado pelo fato de que o composto é ON ou
F - o Ô Des NA | ON , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (Ill): FPA). EO CR 2X cd “à o Ri (11) em que: méboul; né oO, 1ou2; 0é0, 1,2,3,40uU5; C' e C? opcionalmente combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?, Rº e Rº é, independentemente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rº? é halo, ciano, C1-.6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; Xº? é CRº ou N; ou Xº e C' ou C? combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído; Rº é H, OR$, C1.6 alquila opcionalmente substituída ou halo; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)- X*—; X* é NH, O ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; e L? é O, NRº, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 he- teroalquila opcionalmente substituída; ou ausente; ou X? e L? combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o composto não tem a estrutura do Composto 40 ou Composto 106.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracteri- zado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (III-A):
a ff no Ds R Rº (III-A) em que: 0é0, 1,2,3,40uU5; cada um de R', R?, e Rº é, independentemente, H ou C1.6 alquila opcio- nalmente substituída; Rº? é halo, ciano, C1-.6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)- X*—; X* é NH, O ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-.6 heteroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 63, caracteri- zado pelo fato de que R? é H.
65. Composto, de acordo com a reivindicação 63 ou 64, ca- racterizado pelo fato de que R' é metila.
66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- o : : OA ções 63 a 65, caracterizado pelo fato de que L' é HO.
67. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 63 a 66, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcional- mente substituída.
68. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 63 a 67, caracterizado pelo fato de que o é 1.
69. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 63 a 68, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 63, caracteri- o LÊ zado pelo fato de que o composto é CI , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
71. Composto, de acordo com as reivindicações 63 a 66, ca- racterizado pelo fato de que L?é O.
72. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracteri- zado pelo fato de que o é 2.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, ca- racterizado pelo fato de que Rº é halo.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 63, caracteri- o LÊ O. DO SW Nx zado pelo fato de que o composto é F o ou F o LÊ Ô. DOS SN F o , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
75. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracteri- zado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (III-B): R2 [5 FAN LI (o L? R (11I-B) em que: 0é0, 1,2,3,40uU5; cada um de R', R?º, e Rº é, independentemente, H, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída;
Rº? é halo, ciano, C1-.6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)— X*—; X* é NH, O ou C1-6 alqguila opcionalmente substituída; e L? é O, NRô, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 heteroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
76. Composto, de acordo com a reivindicação 75, caracteri- zado pelo fato de que R?º é H.
77. Composto, de acordo com a reivindicação 75 ou 76, ca- racterizado pelo fato de que R' é metila.
78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- o : : ONA ções 75 a 77, caracterizado pelo fato de que L' é HO.
79. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 78, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcional- mente substituída.
80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 79, caracterizado pelo fato de que o é 1 ou 2.
81. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 80, caracterizado pelo fato de que R? é halo.
82. Composto, de acordo com a reivindicação 75, caracteri- f-) o Ae zado pelo fato de que o composto é 8 ou
F F o LÊ AAA “ , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
83. Composto, de acordo com a reivindicação 75 a 78, ca- racterizado pelo fato de que LPé O.
84. Composto, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o é 2.
85. Composto, de acordo com a reivindicação 83 ou 84, ca- racterizado pelo fato de que R3 é halo.
86. Composto, de acordo com a reivindicação 75, caracteri-
FR | o SW zado pelo fato de que o composto é ;
F FR QAE MO a SA SN dO SEN , 2 ou
F “x o fé , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
87. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracteri- zado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (III-C):
E Q en O R 2) LL
R (I1I-C) em que: 0é0, 1,2,3,40uU5; C' e C? opcionalmente combinam para formar uma ligação;
cada um de R', R?à, Rº e Rô é, independentemente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rº? é halo, ciano, C1-.6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; Xº? é CRº ou N; ou Xº e C' ou C? combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído; Rº é H, OR$, C1.6 alquila opcionalmente substituída ou halo; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)— X*—; X* é NH, O ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; e L? é O, NRº, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 he- teroalquila opcionalmente substituída; ou ausente; ou X? e L? combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
88. Composto, de acordo com a reivindicação 87, caracteri- zado pelo fato de que R? é H.
89. Composto, de acordo com a reivindicação 87 ou 88, ca- racterizado pelo fato de que R' é metila.
90. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- o . : OA ções 87 a 89, caracterizado pelo fato de que L' é HO.
91. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 87 a 90, caracterizado pelo fato de que L? está ausente.
92. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 87 a 91, caracterizado pelo fato de que o é 1 ou 2.
93. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 87 a 92, caracterizado pelo fato de que R? é halo.
94. Composto, de acordo com a reivindicação 87, caracteri- o CÊ e YA O WO zado pelo fato de que o composto é ; f LL e CC DO o A A O) ss F ,; , Ou o RÉ ne ADIA) H , ” , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
95. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracteri- zado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (III-D): = MENA R PA, Xica! SL Ri (111I-D) em que: 0é0, 1,2,3,40uU5; C' e C? opcionalmente combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?, Rº e Rº é, independentemente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rº? é halo, ciano, C1-.6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; Xº? é CRº ou N; ou Xº e C' ou C? combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído; Rº é H, OR$, C1.6 alquila opcionalmente substituída ou halo; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)- X*—;
X* é NH, O ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1.6 he- teroalquila opcionalmente substituída; ou ausente; ou Xº e L? combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o composto não tem a estrutura do Composto 40 ou Composto 106.
96. Composto, de acordo com a reivindicação 95, caracteri- zado pelo fato de que R? é H.
97. Composto, de acordo com a reivindicação 95 ou 96, ca- racterizado pelo fato de que R' é metila.
98. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
À ções 95 a 97, caracterizado pelo fato de que L' é x O
99. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 95 a 98, caracterizado pelo fato de que Xº e Lº combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído.
100. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 95 a 99, caracterizado pelo fato de que o é 2.
101. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 95 a 100, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
102. Composto, de acordo com a reivindicação 95, caracte- F o sf rizado pelo fato de que o composto é F Ê , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
103. Composto, de acordo com a reivindicação 95, caracte- rizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (111-D-1):
a É EXCÊ R OX Não Ri (111-D-1) em que: 0é0, 1,2,3,40uU5; C' e C? opcionalmente combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?, Rº e Rº é, independentemente, H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; Rº? é halo, ciano, C1-.6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; Rº é H, ORô, C1.6 alquila opcionalmente substituída ou halo; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)— X*—; X* é NH, O ou C1-6 alqguila opcionalmente substituída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1.6 he- teroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o composto não tem a estrutura do Composto 40 ou Composto 106.
104. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- terizado pelo fato de que R?º é H.
105. Composto, de acordo com a reivindicação 103 ou 104, caracterizado pelo fato de que R' é H.
106. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- o ções 103 a 105, caracterizado pelo fato de que L' é A
107. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 106, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcio- nalmente substituída.
108. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 107, caracterizado pelo fato de que o é 1 ou 2.
109. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 108, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
110. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 109, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
111. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac-
AOL SW NH terizado pelo fato de que o composto é CI!
F LLE ou F , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
112. Composto, de acordo com a reivindicação 103 a 106, caracterizado pelo fato de que LP é O.
113. Composto, de acordo com a reivindicação 112, carac- terizado pelo fato de que o é 1.
114. Composto, de acordo com a reivindicação 112 ou 113, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
115. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 112 a 114, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
116. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- QE" terizado pelo fato de que o composto é C! o , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
117. Composto, de acordo com a reivindicação 103 ou 104, caracterizado pelo fato de que R' é metila.
118. Composto, de acordo com a reivindicação 117, carac- o terizado pelo fato de que L' é A
119. Composto, de acordo com a reivindicação 117 ou 118, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substitu- ída.
120. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 117 a 119, caracterizado pelo fato de que o é 1 ou 2.
121. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 117 a 120, caracterizado pelo fato de que R? é halo.
122. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 117 a 121, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
123. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- o É o terizado pelo fato de que o composto é CI ou F , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
124. Composto, de acordo com a reivindicação 117 ou 118, caracterizado pelo fato de que L?é O.
125. Composto, de acordo com a reivindicação 124, carac- terizado pelo fato de que o é 1.
126. Composto, de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que R3 é halo.
127. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 126, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
128. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac-
QD terizado pelo fato de que o composto é C! o , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
129. Composto, de acordo com a reivindicação 117, carac-
À terizado pelo fato de que L' é * ê
130. Composto, de acordo com a reivindicação 117 ou 129, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substitu- ída.
131. Composto, de acordo com a reivindicação 129 ou 130, caracterizado pelo fato de que o é 1.
132. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 129 a 131, caracterizado pelo fato de que R? é halo.
133. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 129 a 132, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
134. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- o sf terizado pelo fato de que o composto é F ; o 2 CC
H , OU , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
135. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 129 a 132, caracterizado pelo fato de que Rº é flúor.
136. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- o fé terizado pelo fato de que o composto é F F o LÊ ou o! F , ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
137. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 129 a 132, caracterizado pelo fato de que Rº é ORº.
138. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- o fé terizado pelo fato de que o composto é F OH o LÊ ou i x , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
139. Composto, de acordo com a reivindicação 129 ou 130, caracterizado pelo fato de que o é 2.
140. Composto, de acordo com a reivindicação 139, carac- terizado pelo fato de que cada R? é, independentemente, halo ou ciano.
141. Composto, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
142. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac-
NOS
H terizado pelo fato de que o composto é F ; o F o É o
IL LK RA
ON AO N ' OO h ss nÊ , F , 2 LC LÊ c ANN FANS
H H F , F , F. ANN NAN
H H foi] No ; o e SAE 2 RO
TON
H nNÊ A cl ; NÓ , OU
LC
H GG + 1. N , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
143. Composto, de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que Rº é flúor.
144. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac-
À LLK
H ; , F terizado pelo fato de que o composto é F o sf ou F F , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
145. Composto, de acordo com a reivindicação 129 ou 130, caracterizado pelo fato de que o é 3.
146. Composto, de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que cada R? é, independentemente, halo ou ciano.
147. Composto, de acordo com a reivindicação 145 ou 146, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
148. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- o fé terizado pelo fato de que o composto é F ; F o Ls F o LÊ F ; cl ; F , OU nNÊ , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
149. Composto, de acordo com a reivindicação 145 ou 146, caracterizado pelo fato de que Rº é flúor.
150. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- F o sé OUO! SE terizado pelo fato de que o composto é o F , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
151. Composto, de acordo com a reivindicação 117 ou 129, caracterizado pelo fato de que LP é O.
152. Composto, de acordo com a reivindicação 151, caracterizado pelo fato de que o é O.
153. Composto, de acordo com a reivindicação 151 ou 152, caracteri- zado pelo fato de que Rº é H.
154. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- o LÊ O. OO SN terizado pelo fato de que o composto é o , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
155. Composto, de acordo com a reivindicação 151, carac- terizado pelo fato de que o é 1.
156. Composto, de acordo com a reivindicação 155, carac- terizado pelo fato de que Rº é halo, C1.6 alquila opcionalmente substitu- ída, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído ou C1-6 perfluoroalquila.
157. Composto, de acordo com a reivindicação 155 ou 156, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
158. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- o AA att terizado pelo fato de que o composto é ci o ; COESO SN A os SN o e o ; “O. os SN OX O SN o o ;
o e LX o =
AE A NOCNOONOOD F. 4 H F o o ; F ; o O o
A AN NONÔNOOS F o AA o F A AN
FTF F ou o , OU UM sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
159. Composto, de acordo com a reivindicação 151, carac- terizado pelo fato de que o é 2.
160. Composto, de acordo com a reivindicação 159, carac- terizado pelo fato de que cada R3 é, independentemente, halo, C1-6 per- fluoroalquila ou ciano.
161. Composto, de acordo com a reivindicação 159 ou 160, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
162. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- CI o LL
CEO
H terizado pelo fato de que o composto é o ;
OM OOOPS
H H o ; F o ;
OOOS CAE
H H F o ; o ; eus seo E Se
H H F o ; o ;
o Ao 9 LC LL F. aa. SEN
LL q VP FPF ; FTF ;
O F o É o
AEE LUSO LL pes Li NON o H ” o FTF ; NE e ; ou FF 9 LÊ
H F o , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
163. Composto, de acordo com a reivindicação 151, carac- terizado pelo fato de que o é 3.
164. Composto, de acordo com a reivindicação 163, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é halo ou ciano.
165. Composto, de acordo com a reivindicação 163 ou 164, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
166. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- CI o fé
H terizado pelo fato de que o composto é F o F o fé
H = o : ; ou N , ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
167. Composto, de acordo com a reivindicação 117 ou 129, caracterizado pelo fato de que L? é NRS.
168. Composto, de acordo com a reivindicação 167, carac- terizado pelo fato de que L? é NH.
169. Composto, de acordo com a reivindicação 167 ou 168, caracterizado pelo fato de que o é 0, 1 ou 2.
170. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 167 a 169, caracterizado pelo fato de que Rº é halo ou C1.6 perflu- oroalquila.
171. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 167 a 170, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
172. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac-
QE
H s N terizado pelo fato de que o composto é H ; NO SW F ç Ls 1 A Ads o Y O OX"
H H cl N FIF ; N ou F o RÉ QL"
H F N ; ” H , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
173. Composto, de acordo com a reivindicação 167, carac- 4 terizado pelo fato de que L2é * É,
174. Composto, de acordo com a reivindicação 173, carac- terizado pelo fato de que o é 2.
175. Composto, de acordo com a reivindicação 173 ou 174, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
176. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 173 a 175, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
177. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- F o LfÊ
OS terizado pelo fato de que o composto é i Y ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
178. Composto, de acordo com a reivindicação 117 ou 129, caracteri- zado pelo fato de que L? é C1.6 heteroalquila opcionalmente substituída.
179. Composto, de acordo com a reivindicação 178, carac- terizado pelo fato de que L? é wo.
180. Composto, de acordo com a reivindicação 178 ou 179, caracterizado pelo fato de que o é 1.
181. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 178 a 180, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
182. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 178 a 181, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
183. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- Pa o
AL oO n terizado pelo fato de que o composto é ou o LÊ
OO SN o Da , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
184. Composto, de acordo com a reivindicação 178, carac- terizado pelo fato de que L? é O
185. Composto, de acordo com a reivindicação 184, carac- terizado pelo fato de que o é 1.
186. Composto, de acordo com a reivindicação 184 ou 185, caracterizado pelo fato de que Rô é halo ou C1-6 perfluoroalquila.
187. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 184 a 186, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
188. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- o LÊ No SW
LI terizado pelo fato de que o composto é CA, ; o Ao
FE CX, ; Fº , ou o LÊ F. O. O , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
189. Composto, de acordo com a reivindicação 178, carac-
H terizado pelo fato de que L? é IA
190. Composto, de acordo com a reivindicação 189, carac- terizado pelo fato de que o é 1 ou 2.
191. Composto, de acordo com a reivindicação 189 ou 190, caracterizado pelo fato de que R? é halo ou C1-6 perfluoroalquila.
192. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 189 a 191, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
193. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- Oo o 2
A 8 O o terizado pelo fato de que o composto é F ou
LL yu ne NON
NR H
F “E F , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
194. Composto, de acordo com a reivindicação 178, carac-
ONA terizado pelo fato de que L? é HH,
195. Composto, de acordo com a reivindicação 194, carac- terizado pelo fato de que o é 1 ou 2.
196. Composto, de acordo com a reivindicação 194 ou 195, caracterizado pelo fato de que Rô é halo ou C1-6 perfluoroalquila.
197. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 194 a 196, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
198. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- o Oo =
E H
N o terizado pelo fato de que o composto é F ou
LL x IE
H
N
H
F FF , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
199. Composto, de acordo com a reivindicação 117, carac- o terizado pelo fato de que L' é o
200. Composto, de acordo com a reivindicação 117 ou 199, caracterizado pelo fato de que LP é O.
201. Composto, de acordo com a reivindicação 200, carac- terizado pelo fato de que o é 1 ou 2.
202. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 199 a 201, caracterizado pelo fato de que R? é halo.
203. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 199 a 202, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
204. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- o fé
OS terizado pelo fato de que o composto é F o ; F o LÊ a ou F o , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
205. Composto, de acordo com a reivindicação 117 ou 199, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substitu- ída.
206. Composto, de acordo com a reivindicação 205, carac- terizado pelo fato de que o é 2.
207. Composto, de acordo com a reivindicação 205 ou 206, caracterizado pelo fato de que R3 é halo.
208. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 205 a 207, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
209. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- F o LÊ terizado pelo fato de que o composto é F ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
210. Composto, de acordo com a reivindicação 117, carac- terizado pelo fato de que L' é C5-10 heteroarila opcionalmente substitu- ída.
211. Composto, de acordo com a reivindicação 210, carac-
NA terizado pelo fato de que L' é AT .
212. Composto, de acordo com a reivindicação 210 ou 211, caracterizado pelo fato de que L? é NH.
213. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 210 a 212, caracterizado pelo fato de que o é 2.
214. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 210 a 213, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
215. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 210 a 214, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
216. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac-
F
OQ LE Ns sq terizado pelo fato de que o composto é ANAL , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
217. Composto, de acordo com a reivindicação 210 ou 211, caracterizado pelo fato de que LP é O.
218. Composto, de acordo com a reivindicação 217, carac- terizado pelo fato de que o é 2.
219. Composto, de acordo com a reivindicação 217 ou 218, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
220. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 217 a 219, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
221. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac-
F Jo
F N NS TNODN>
ODAS terizado pelo fato de que o composto é Nº ;
F Co es Lt ss, No Na "N
A ou NO , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
222. Composto, de acordo com a reivindicação 210 ou 211, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substitu- ída.
223. Composto, de acordo com a reivindicação 222, carac- terizado pelo fato de que o é 0, 1 ou 2.
224. Composto, de acordo com a reivindicação 222 ou 223, caracterizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, halo ou ciano.
225. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 222 a 224, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
226. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- o
LE ss, AN Ns NON terizado pelo fato de que o composto é Nº ; o F o
F O N F Â N Ss SN mn Ss SN =
NA N NO , No ,
FR cl Jo Jo F N N= N RS sy RS so
N N No , ou No ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
227. Composto, de acordo com a reivindicação 210, carac-
OA
AT terizado pelo fato de que L' é NAN
228. Composto, de acordo com a reivindicação 210 ou 227, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substitu- ída.
229. Composto, de acordo com a reivindicação 227 ou 228, caracterizado pelo fato de que o é 1 ou 2.
230. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 227 a 229, caracterizado pelo fato de que R? é halo.
231. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 227 a 230, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
232. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac-
F A jo) : p NA | terizado pelo fato de que o composto é NON ou J o o N NA | ; "” No , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
233. Composto, de acordo com a reivindicação 210, carac-
SA
AT terizado pelo fato de que L' é N-N
234. Composto, de acordo com a reivindicação 210 ou 233, caracterizado pelo fato de que L? é NH.
235. Composto, de acordo com a reivindicação 233 ou 234,
caracterizado pelo fato de que o é 2.
236. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 233 a 235, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
237. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 233 a 236, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
238. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac-
F
SO terizado pelo fato de que o composto é ONE , OU UM sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
239. Composto, de acordo com a reivindicação 210 ou 233, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substitu- ída.
240. Composto, de acordo com a reivindicação 239, carac- terizado pelo fato de que o é 2.
241. Composto, de acordo com a reivindicação 239 ou 240, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
242. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 241, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
243. Composto, de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de que o composto é < , ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
244. Composto, de acordo com a reivindicação 210, carac- or terizado pelo fato de que L' é ON
245. Composto, de acordo com a reivindicação 210 ou 244, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substitu- ída.
246. Composto, de acordo com a reivindicação 244 ou 245,
caracterizado pelo fato de que o é 2.
247. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 244 a 246, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
248. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 244 a 247, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
249. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac-
F A o ; . NA | terizado pelo fato de que o composto é o ou
F o
N N NA | ; ” ON , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
250. Composto, de acordo com a reivindicação 210, carac-
OA
SAT terizado pelo fato de que L' é N :
251. Composto, de acordo com a reivindicação 210 ou 250, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substitu- ída.
252. Composto, de acordo com a reivindicação 250 ou 251, caracterizado pelo fato de que o é 2.
253. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 250 a 252, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
254. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 250 a 253, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
255. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac-
F LJ o
N terizado pelo fato de que o composto é is , OU UM sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
256. Composto, de acordo com a reivindicação 103 ou 104, caracteri- zado pelo fato de que R' é etila.
257. Composto, de acordo com a reivindicação 256, carac- o terizado pelo fato de que L' é AA
258. Composto, de acordo com a reivindicação 256 ou 257, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcionalmente substitu- ída.
259. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 256 a 258, caracterizado pelo fato de que o é 2.
260. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 256 a 259, caracterizado pelo fato de que R? é halo.
261. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 256 a 260, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
262. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- F o CÊ
QL terizado pelo fato de que o composto é F , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
263. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- terizado pelo fato de que R? é metila.
264. Composto, de acordo com a reivindicação 103 ou 263, caracterizado pelo fato de que R' é metila.
265. Composto, de acordo com a reivindicação 263 ou 264, o
SONBA caracterizado pelo fato de que L' é HH.
266. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 263 a 265, caracterizado pelo fato de que LP é O.
267. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 263 a 266, caracterizado pelo fato de que o é 2.
268. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 263 a 267, caracterizado pelo fato de que R? é halo.
269. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 263 a 268, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
270. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- a SA terizado pelo fato de que o composto é F o
OO
H ou F o , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
271. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 263 a 265, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcio- nalmente substituída.
272. Composto, de acordo com a reivindicação 271, carac- terizado pelo fato de que o é 2.
273. Composto, de acordo com a reivindicação 271 ou 272, caracterizado pelo fato de que R3 é halo.
274. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 271 a 273, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
275. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- F o fe terizado pelo fato de que o composto é F ou
AO SEN F , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
276. Composto, de acordo com a reivindicação 95, caracte- rizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (111-D-2): 2 MNE (S R PAD A 4h Ri (111-D-2) em que: 0é0, 1,2,3,40uU5; C' e C? opcionalmente combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?, e Rº é, independentemente, H ou C1.6 alquila opcio- nalmente substituída; Rº? é halo, ciano, C1-.6 perfluoroalquila, C1-6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)- X*—; X* é NH, O ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; e L? é O, NRô, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 heteroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
277. Composto, de acordo com a reivindicação 276, carac- terizado pelo fato de que R' é metila.
278. Composto, de acordo com a reivindicação 276 ou 277, caracterizado pelo fato de que R? é H.
279. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- o
AN ções 276 a 278, caracterizado pelo fato de que L' é HO.
280. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 276 a 279, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcio- nalmente substituída.
281. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 276 a 280, caracterizado pelo fato de que o é 1.
282. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 276 a 281, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
283. Composto, de acordo com a reivindicação 276, carac- o Dc
QUI terizado pelo fato de que o composto é c! O , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
284. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (IV):
PAL MEO PERO No Rº (IV) em que: méboul; né oO, 1ou2; 0é0, 1,2,3,40uU5; C' e C? opcionalmente combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?, Rº e Rº é, independentemente, H ou C1. 6 alquila opcionalmente substituída; Rº é halo, ciano, C1.6 perfluoroalquila, C1.6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; Xº é CRº ou N; ou Xº e C' ou C? combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído; Rº é H, OR$, C1.6 alquila opcionalmente substituída ou halo; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)— X*—; X* é NH, O ou C1-6 alqguila opcionalmente substituída; e
L? é O, NRº, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 he- teroalquila opcionalmente substituída; ou ausente; ou X? e L? combinam para formar um alqueno opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
285. Composto, de acordo com a reivindicação 284, carac- terizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (IV-A): 1 2 PA). LO Ú DNífibio)
R (IV-A) em que: 0é0, 1,2,3,40uU5; cada um de R', R?, e Rº é, independentemente, H ou C1.6 alquila opcio- nalmente substituída; Rº é halo, ciano, C1.6 perfluoroalquila, C1.6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)— X*—; X* é NH, O ou C1-6 alqguila opcionalmente substituída; e L? é O, NRº, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 he- teroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
286. Composto, de acordo com a reivindicação 284 ou 285, caracterizado pelo fato de que R? é H.
287. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 284 a 286, caracterizado pelo fato de que R' é metila.
288. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- o x : , ANA ções 284 a 287, caracterizado pelo fato de que L' é Ho.
289. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 284 a 288, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcio- nalmente substituída.
290. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 284 a 289, caracterizado pelo fato de que o é 2.
291. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 284 a 290, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
292. Composto, de acordo com a reivindicação 284, carac- F o Neo
QL
H terizado pelo fato de que o composto é F o Neo
DOT
H ou F , ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
293. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (V): LUXA OR? A 15 RV
PDA LA [2 EA OCNTSO Rº (V) em que: méboul; né oO, 1ou2; 0é0, 1,2,3,40uU5; C' e C? opcionalmente combinam para formar uma ligação; cada um de R', R?, Rº e Rº é, independentemente, H ou C1. 6 alquila opcionalmente substituída; Rº é halo, ciano, C1.6 perfluoroalquila, C1.6 alcóxi opcional- mente substituído ou C1-6 alquila opcionalmente substituída;
cada um de X' e X?º é, independentemente, CH ou N, em que X' e X? não são ambos N; L' é Cs-10 heteroarila opcionalmente substituída ou -C(O)— X*—; X* é NH, O ou C1-6 alqguila opcionalmente substituída; e L? é O, NR5, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C1.6 he- teroalquila opcionalmente substituída, ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
294. Composto, de acordo com a reivindicação 293, carac- terizado pelo fato de que X' é Ne X?º é CH.
295. Composto, de acordo com a reivindicação 293 ou 294, caracterizado pelo fato de que R? é H.
296. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 293 a 295, caracterizado pelo fato de que R' é metila.
297. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 293 a 296, caracterizado pelo fato de que m é 1.
298. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 293 a 297, caracterizado pelo fato de que né 1.
299. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- o : : OA ções 293 a 298, caracterizado pelo fato de que L' é HH.
300. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 293 a 299, caracterizado pelo fato de que L? é C1.6 alquila opcio- nalmente substituída.
301. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 293 a 300, caracterizado pelo fato de que o é 1.
302. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 293 a 301, caracterizado pelo fato de que Rº é halo.
303. Composto, de acordo com a reivindicação 293, carac- o AO
AEE terizado pelo fato de que o composto é OA Í , OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
304. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 303, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
305. Método para tratar um distúrbio neurológico em um in- divíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que com- preende administrar uma quantidade eficaz de um composto, ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 303, ou composição farmacêutica, como definida na reivindicação 304.
306. Método para inibir toxicidade em uma célula relacionada a uma proteína, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 303.
307. Método, de acordo com a reivindicação 306, caracteri- zado pelo fato de que a toxicidade é toxicidade relacionada à a-sinucle- Ína.
308. Método, de acordo com a reivindicação 307, caracteri- zado pelo fato de que a toxicidade é a toxicidade relacionada à apolipo- proteína E4 (ApoE4).
309. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 306 a 308, caracterizado pelo fato de que a célula é uma célula neural de mamífero.
310. Método para tratar um distúrbio associado a estearoil-
CoA dessaturase (SCD) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 303, ou compo- sição farmacêutica, como deifnida na reivindicação 304.
311. Método para tratar um câncer de cérebro primário em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 303, ou composição farmacêutica, como de- finida na reivindicação 304.
312. Método, de acordo com a reivindicação 311, caracteri- zado pelo fato de que o câncer de cérebro primário é um glioma.
313. Método, de acordo com a reivindicação 312, caracteri- zado pelo fato de que o glioma é um astrocitoma.
314. Método, de acordo com a reivindicação 313, caracteri- zado pelo fato de que o astrocitoma é um glioblastoma.
315. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 311 a 314, caracterizado pelo fato de que o câncer é determinado ou predito como sendo resistente a um ou mais agentes quimioterápi- cos.
316. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 311 a 315, caracterizado pelo fato de que o câncer deixou de res- ponder a um ou mais agentes quimioterápicos.
317. Método, de acordo com a reivindicação 315 ou 316, ca- racterizado pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos são sele- cionados do grupo de temozolomida, carmustina, bevacizumabe, lo- mustina, everolimus, vincristina ou procarbazina.
318. Método, de acordo com a reivindicação 317, caracteri-
zado pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos são te- mozolomida.
319. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 311 a 318, caracterizado pelo fato de que ao indivíduo são ainda administradas uma ou mais intervenções terapêuticas adicionais.
320. Método, de acordo com a reivindicação 319, caracteri- zado pelo fato de que uma ou mais intervenções terapêuticas adicionais compreendem cirurgia, radiação e/ou um ou mais agentes quimioterá- picos adicionais.
321. Método, de acordo com a reivindicação 320, caracteri- zado pelo fato de que uma ou mais intervenções terapêuticas adicionais são um ou mais agentes quimioterápicos.
322. Método, de acordo com a reivindicação 321, caracteri- zado pelo fato de que um ou mais agentes quimioterápicos são selecio- nados do grupo de temozolomida, carmustina, bevacizumabe, lomus- tina, everolimus, vincristina ou procarbazina.
323. Método, de acordo com a reivindicação 322, caracteri- zado pelo fato de que um ou mais agentes quimioterápicos são te- mozolomida.
BR112021014583-4A 2019-01-24 2020-01-24 Compostos e utilizações dos mesmos BR112021014583A2 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962796411P 2019-01-24 2019-01-24
US62/796,411 2019-01-24
US201962822353P 2019-03-22 2019-03-22
US62/822,353 2019-03-22
US201962934900P 2019-11-13 2019-11-13
US62/934,900 2019-11-13
PCT/US2020/014910 WO2020154571A1 (en) 2019-01-24 2020-01-24 Compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021014583A2 true BR112021014583A2 (pt) 2021-10-05

Family

ID=71735919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021014583-4A BR112021014583A2 (pt) 2019-01-24 2020-01-24 Compostos e utilizações dos mesmos

Country Status (13)

Country Link
US (1) US12098146B2 (pt)
EP (1) EP3914593A4 (pt)
JP (1) JP2022520930A (pt)
KR (1) KR20220007845A (pt)
CN (1) CN113906019A (pt)
AU (1) AU2020212034A1 (pt)
BR (1) BR112021014583A2 (pt)
CA (1) CA3127791A1 (pt)
IL (1) IL285118A (pt)
MA (1) MA54829A (pt)
MX (3) MX2021008903A (pt)
SG (1) SG11202108079RA (pt)
WO (1) WO2020154571A1 (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110099898B (zh) 2016-10-24 2023-07-25 优曼尼蒂治疗公司 化合物及其用途
EP3700934A4 (en) 2017-10-24 2021-10-27 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THESE COMPOUNDS
CA3127791A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof

Family Cites Families (277)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4782071A (en) 1986-11-03 1988-11-01 Warner-Lambert Company Tetrasubstituted urea cholinergic agents
US5780472A (en) 1995-01-11 1998-07-14 Samjin Pharmaceuticazl Co., Ltd. Piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same
TW360653B (en) 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
EP1100511A2 (en) 1998-06-08 2001-05-23 Sambasiva R. Chavali Inhibition of delta-9-desaturase activity by saponins
US6107313A (en) 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
US20070087363A1 (en) 1998-12-22 2007-04-19 Myriad Genetics, Incorporated Therapeutic methods, compounds and compositions
CN1372548A (zh) 1999-07-01 2002-10-02 味之素株式会社 杂环化合物及其医药用途
UA73519C2 (en) 1999-07-20 2005-08-15 Dow Agrosciences Llc Heterocyclic aromatic amide, fungicide mixture based thereon and a method for control or prevention of fungous affection
EP1204643B1 (en) 1999-08-20 2008-06-04 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6987001B2 (en) 2000-02-24 2006-01-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions using stearoyl-CoA desaturase to identify triglyceride reducing therapeutic agents
KR100850728B1 (ko) 2000-06-12 2008-08-06 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1,2-디하이드로피리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도
WO2001095856A2 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
JP2004512852A (ja) 2000-11-17 2004-04-30 キセノン　ジェネティックス　インコーポレイテッド 脂肪により制御される遺伝子、その使用およびそれを調節する化合物
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20050256068A1 (en) 2001-05-18 2005-11-17 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2003070885A2 (en) 2002-02-20 2003-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID INHIBITION OF STEAROYL-CoA DESATURASE (SCD) GENE
US20050043256A1 (en) 2001-07-30 2005-02-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of stearoyl-CoA desaturase expression
US6727247B2 (en) 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US7105505B2 (en) 2002-04-18 2006-09-12 Schering Corporation Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
AU2003264018A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
BR0313459A (pt) 2002-08-13 2005-06-21 Warner Lambert Co Derivados monocìclicos como inibidores de metaloproteinases de matriz
US7144876B2 (en) 2002-12-18 2006-12-05 Cytovia, Inc. 3,5-Disubstituted-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
BRPI0411275A (pt) 2003-06-10 2006-08-01 Kalypsys Inc compostos de carbonila como inibidores de histona deacetilase para tratamento de doenças; composição farmacêutica; método de modular a atividade catalìtica de hdac; método de tratar doença em um indivìduo; utilização de um composto ou composição; método de inibir hdac
ATE556056T1 (de) 2003-07-29 2012-05-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridylderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
ATE532772T1 (de) 2003-07-30 2011-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazinderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
WO2005011655A2 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
JP4782008B2 (ja) 2003-07-30 2011-09-28 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリジル誘導体および治療剤としてのその用途
WO2005016267A2 (en) 2003-08-06 2005-02-24 Pfizer Products Inc. Oxazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
DK1670903T3 (da) 2003-09-05 2008-01-02 Cellzome Ag Behandling af neurodegenerative sygdomme
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
WO2005051323A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin d analogs for obesity prevention and treatment
KR101154830B1 (ko) 2003-12-24 2012-06-18 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체
JP2005213233A (ja) 2004-02-02 2005-08-11 Fuji Oil Co Ltd 肝臓ステアロイル‐ＣｏＡ不飽和化酵素１合成抑制剤
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7256033B2 (en) 2004-06-25 2007-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Delta-8 desaturase and its use in making polyunsaturated fatty acids
CN1997371A (zh) 2004-07-06 2007-07-11 泽农医药公司 烟酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途
SI1771421T1 (sl) 2004-07-26 2009-10-31 Merck Serono Sa Derivati n-hidroksiamida in njihova uporaba
US20070298029A1 (en) 2004-08-09 2007-12-27 Carsten Hopf Treatment of Neurodegenerative Diseases by the Use of Degs Inhibitors
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
US20080167321A1 (en) 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
AR051294A1 (es) 2004-09-20 2007-01-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
NZ554906A (en) 2004-11-10 2011-01-28 Incyte Corp Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
NZ555279A (en) 2004-11-22 2010-12-24 Wisconsin Alumni Res Found 2alpha-methyl-19-nor-1alpha-hydroxy-homopregnacalciferol and its uses
US20060167044A1 (en) 2004-12-20 2006-07-27 Arnaiz Damian O Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
BRPI0516407A (pt) 2004-12-24 2008-09-02 Prosidion Ltd agonistas de receptor acoplado à proteìna g (gpr116) e uso destes para o tratamento de obesidade e diabetes
EP1833800A1 (en) 2004-12-27 2007-09-19 AstraZeneca AB Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7598249B2 (en) 2004-12-30 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
RU2396270C2 (ru) 2005-01-07 2010-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные [4-(гетероарил)пиперазин-1-ил]-(2,5-замещенный фенил)метанона в качестве ингибиторов переносчика глицина-1 (glyt-1) для лечения неврологических и психоневрологических заболеваний
GT200600046A (es) 2005-02-09 2006-09-25 Terapia de combinacion
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
WO2006125181A2 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase modulators
WO2007044085A2 (en) 2005-05-19 2007-04-19 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and their uses as therapeutic agents
WO2006125194A2 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2006125179A1 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic compounds and their uses as therapeutic agents
WO2007046868A2 (en) 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Thiazolidine derivatives and their uses as therapeutic agents
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
CA2610196A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2006137465A1 (ja) 2005-06-24 2006-12-28 Shionogi & Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体
EP1910352A1 (en) 2005-07-20 2008-04-16 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
AU2006315025A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2007076055A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
CA2635232A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 N.V. Organon Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
WO2007136746A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Macrocyclic compounds and their uses as stearoyl-coa desaturase
CA2651700A1 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Merck Frosst Canada Ltd. Cyclic amine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2007143597A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Novartis Ag Organic compounds
AU2007260527A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase
EP2032570A4 (en) 2006-06-13 2010-10-27 Merck Frosst Canada Ltd AZACYCLOPENTATE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME-A-DELTA-9-DESATURASE
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008003753A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Biovitrum Ab (Publ) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine analogs for use as inhibitors of stearoyl-coa desaturase (scd) activity
EP2041067A4 (en) 2006-07-11 2009-11-25 Univ Emory ANTAGONISTS OF CXCR4 COMPRISING DIAZINE AND TRIAZINE STRUCTURES FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
WO2008008852A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Emory University Cxcr4 antagonists including heteroatoms for the treatment of medical disorders
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
US20090318476A1 (en) 2006-08-09 2009-12-24 Merck Frosst Canada Ltd. Azacycloalkane Derivatives as Inhibitors of Stearoyl-Coenzyme a Delta-9 Desaturase
RU2009109147A (ru) 2006-08-15 2010-09-27 Новартис АГ (CH) Органические соединения
WO2008024139A2 (en) 2006-08-18 2008-02-28 N.V. Organon Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2008023720A1 (fr) 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. COMPOSÉ D'URÉE OU SEL DUDIT COMPOSé
US8314138B2 (en) 2006-08-24 2012-11-20 Novartis Ag Pyrazole derivative as SCD1 inhibitors for the treatment of diabetes
WO2008029266A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Stearoyl coa desaturase inhibitors
CA2662574A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds
US7893066B2 (en) 2006-10-05 2011-02-22 Gilead Palo Alto, Inc. Pyridol[2,3-B]pyrazinones for use as stearoyl CoA desaturase inhibitors
RU2009112397A (ru) 2006-10-05 2010-10-10 Си Ви ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК (US) Бициклические азотсодержащие гетероциклические соединения для применения в качестве ингибиторов стеароил соа десатуразы
US20090325956A1 (en) 2006-10-13 2009-12-31 Takahiko Taniguchi Aromatic amine derivative and use thereof
CA2664849A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Merck Frosst Canada Ltd. Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
WO2008056687A1 (fr) 2006-11-09 2008-05-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Nouveau dérivé de spiropipéridine
EP2099755A2 (en) 2006-11-20 2009-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
KR101450356B1 (ko) 2006-11-24 2014-10-15 에이씨 이뮨 에스.에이. 알츠하이머와 같은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환의 치료를 위한 ｎ-(메틸)-1ｈ-피라졸-3-아민, ｎ-(메틸)-피리딘-2-아민 및 ｎ-(메틸)-티아졸-2-아민 유도체
CN101589039B (zh) 2006-12-01 2012-09-05 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为硬脂酰辅酶a △-9去饱和酶抑制剂的氮杂环烷衍生物
TW200826936A (en) 2006-12-01 2008-07-01 Merck Frosst Canada Ltd Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
BRPI0720043A2 (pt) 2006-12-15 2014-01-07 Abbott Lab Composto oxadiazol
WO2008074835A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors
GB0625605D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0625604D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0625654D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds
EP2099770B1 (en) 2006-12-21 2015-06-10 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
GB0625594D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds
AR064965A1 (es) 2007-01-26 2009-05-06 Merck Frosst Canada Inc Derivados de azacicloalcanos como inhibidores de estearoil - coenzima a delta -9 desaturasa
WO2008096746A1 (ja) 2007-02-06 2008-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited スピロ化合物およびその用途
WO2008104524A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Smithkline Beecham Corporation Thiadiazole derivatives, inhibitors of stearoyl-coa desaturase
JP2010522716A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 イノバシア・アクチボラゲット ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン
WO2008120744A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Japan Tobacco Inc. ５員環アミド化合物およびその用途
WO2008123469A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-16 Japan Tobacco Inc. ６員環アミド化合物およびその用途
WO2008120759A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Japan Tobacco Inc. ウレア化合物およびその用途
EP2131844A1 (en) 2007-04-09 2009-12-16 CV Therapeutics Inc. PTERIDINONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
US20080255161A1 (en) 2007-04-11 2008-10-16 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
CA2683948A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Merck Frosst Canada Ltd. Novel heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2008139845A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-20 Daiichi Sankyo Company, Limited 新規アミド誘導体
WO2008141455A1 (en) 2007-05-23 2008-11-27 Merck Frosst Canada Ltd. Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2008157844A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Forest Laboratories Holdings Limited Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
JP2009019013A (ja) 2007-07-12 2009-01-29 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規ヘテロアリールピペリジン誘導体
GB0714129D0 (en) 2007-07-19 2007-08-29 Smithkline Beecham Corp compounds
CA2693290A1 (en) 2007-07-20 2009-01-29 Merck Frosst Canada Ltd. Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
GB0715055D0 (en) 2007-08-02 2007-09-12 Smithkline Beecham Corp Compounds
KR101189189B1 (ko) 2007-08-08 2012-10-10 그레이스웨이 파머수티컬스, 엘엘씨 페녹시-피롤리딘 유도체 및 이의 용도 및 조성물
MX2010001745A (es) 2007-08-14 2010-03-10 Bayer Schering Pharma Ag Imidazoles fusionados para el tratamiento del cancer.
WO2009038974A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
WO2009037542A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors
GB0721419D0 (en) 2007-10-31 2007-12-12 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0722075D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0722077D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2009070533A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Complegen, Inc. Methods of inhibiting steroyl coa desaturase
EP2231649A4 (en) 2007-12-11 2010-12-22 Merck Frosst Canada Ltd NEW HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME-A-DELTA-9-DESATURASE
KR101198582B1 (ko) 2007-12-11 2012-11-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 스테아로일-ｃｏａ 불포화화 효소의 억제제
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
WO2009086440A1 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-20-methyl-19,24,25,26,27-pentanor-vitamin d analogs
BRPI0907826A2 (pt) 2008-02-20 2019-12-10 Novartis Ag inibidores heterocíclicos de estearoil-coa desaturase
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
RU2010142937A (ru) * 2008-03-20 2012-04-27 Форест Лабораториес Холдингс Лимитед (Bm) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СТЕАРОИЛ-КоА ДЕСАТУРАЗЫ
CA2718993A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Forest Laboratories Holdings Limited Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
SI2615085T1 (sl) 2008-03-31 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridilni derivati kot cftr-modulatorji
CA2719288A1 (en) 2008-04-04 2009-11-12 Gilead Sciences, Inc. Triazolopyridinone derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
CA2719362A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Gilead Sciences, Inc. Pyrrolotriazinone derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
CA2719376A1 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Gilead Sciences, Inc. 2h-benzo[b][1,4]oxazin-3(4h)-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
CA2720654A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Merck Frosst Canada Ltd. Novel substituted heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
GB0810913D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Smithkline Beecham Corp Comppounds
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
KR20110022089A (ko) 2008-06-27 2011-03-04 노파르티스 아게 유기 화합물
TWI434842B (zh) 2008-07-14 2014-04-21 Astellas Pharma Inc Azole compounds
FR2933979B1 (fr) 2008-07-15 2012-08-24 Pf Medicament Derives de triazines et uraciles, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
WO2010007482A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Thiazole derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
GB0813740D0 (en) 2008-07-28 2008-09-03 Angeletti P Ist Richerche Biologica Therapeutic compounds
JP2010043052A (ja) 2008-08-18 2010-02-25 Mitsubishi Chemicals Corp カロテノイド類の分離方法
WO2010022055A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2012501975A (ja) 2008-09-08 2012-01-26 メルク カナダ インコーポレイテッド ステアロイルコエンザイムＡδ−９デサチュラーゼの阻害剤としての芳香族複素環化合物
EP2328898B1 (de) 2008-09-09 2014-12-24 Sanofi 2-heteroaryl-pyrrolo[3,4-c]pyrrol- derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren
WO2010039186A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Renovis, Inc. Compounds useful as faah modulators and uses thereof
WO2010035052A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Tissue selective stearoyl-coa desaturase 1 inhibitors and cell based screening assay for their identification
WO2010037225A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
US20100267752A1 (en) 2008-10-15 2010-10-21 Gilead Palo Alto, Inc. 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
WO2010056230A1 (en) 2008-10-15 2010-05-20 Cv Therapeutics, Inc. 3-hydroquinazolin-4-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
WO2010045371A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Gilead Palo Alto, Inc. Pyrido- and pyrimido (1, 2-a) pyrimidine compounds useful as stearoyl coa desaturase inhibitors
CA2739466A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
GB0821307D0 (en) 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
EP2192196A1 (en) 2008-11-27 2010-06-02 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Prediction of lipid-metabotype-related physiological susceptibilities
WO2010075356A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Forest Laboratories Holdings Limited Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
WO2010094120A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd. Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2010094126A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd. Heterocyclic derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
HUE047643T2 (hu) 2009-03-02 2020-05-28 Stemsynergy Therapeutics Inc Módszerek és készítmények rák kezelésére és a WNT által közvetített hatások csökkentésére egy sejtben
US20120010186A1 (en) 2009-03-23 2012-01-12 Merck Frosst Canada Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CN102388052A (zh) 2009-04-01 2012-03-21 诺瓦提斯公司 调节硬脂酰基-CoA去饱和酶的螺环衍生物
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2459568A4 (en) 2009-07-28 2013-02-27 Merck Frosst Canada Ltd NOVEL SPIRO COMPOUNDS USEFUL AS DELTA-9 DEATURASE STEAROYL COENZYME INHIBITORS
FR2948939B1 (fr) 2009-08-05 2013-03-22 Pf Medicament Derives de 2h pyridazin-3-ones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
WO2011025690A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
KR101685734B1 (ko) 2009-09-01 2016-12-12 카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 지방산 나이아신 접합체 및 그의 용도
US20130012709A1 (en) 2009-09-10 2013-01-10 Centre National De La Recherche Scientifique NOVEL INHIBITORS OF STEAROYL-CoA-DESATURASE-1 AND THEIR USES
MX2012003938A (es) 2009-10-01 2012-08-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazol que modulan la estearoil-coa-desaturasa.
WO2011047481A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Merck Frosst Canada Ltd. Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CN102884062B (zh) 2009-12-23 2016-08-03 嘉世高制药公司 氨基嘧啶激酶抑制剂
AU2010347233B2 (en) 2010-03-01 2015-06-18 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
US8796254B2 (en) 2010-03-31 2014-08-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using carboxamide, sulfonamide and amine compounds
FR2958935B1 (fr) 2010-04-19 2012-06-22 Pf Medicament Derives d'heterocycles azotes, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
WO2012009134A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
CN103201267B (zh) 2010-07-29 2016-08-17 里格尔药品股份有限公司 Ampk-激活性杂环化合物以及其使用方法
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
RS54544B1 (en) 2010-09-13 2016-06-30 Novartis Ag TRIAZINE-OXADIAZOLES
EP2626351A4 (en) 2010-10-04 2014-03-12 Kowa Co AGENT CAPABLE OF INHIBITING THE EXPRESSION OF LIPID METABOLISM-RELATED MRNA
WO2012066077A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Prosidion Limited 1,4 di substituted pyrrolidine - 3 - yl -amine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders
GB201114389D0 (en) 2011-08-22 2011-10-05 Prosidion Ltd Novel compounds
EP2455080A1 (en) 2010-11-23 2012-05-23 Almirall, S.A. S1P1 receptor agonists for use in the treatment of multiple sclerosis
EP2455081A1 (en) 2010-11-23 2012-05-23 Almirall, S.A. S1P1 receptor agonists for use in the treatment of crohn's disease
GB201021103D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
ES2650744T3 (es) 2010-12-14 2018-01-22 Electrophoretics Limited Inhibidores de la caseína quinasa 1 delta (CK1delta)
US9073895B2 (en) 2010-12-16 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
US8853213B2 (en) 2011-01-03 2014-10-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd Bicyclic compound for modulating G protein-coupled receptors
US8822471B2 (en) 2011-03-14 2014-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2012136492A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Siena Biotech S.P.A. Wnt pathway antagonists
CA2833507A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Indazole- and pyrrolopyridine-derivative and pharmaceutical use thereof
WO2012170931A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2837247C (en) 2011-07-01 2020-03-31 Remynd Nv 1 , 2 , 4 -thiadiazol- 5 -ylpiperazine derivatives useful in the treatment neurodegenerative diseases
WO2013033203A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
EP2771337B1 (en) 2011-09-27 2017-08-02 Novartis AG 3-(pyrimidin-4-yl)-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
MX2014004426A (es) 2011-10-15 2014-07-09 Genentech Inc Metodos de uso de antagonistas de scd1.
EP2776387B1 (en) 2011-11-07 2017-02-01 Emory University Tricyclic amino containing compounds for treatment or prevention of symptoms associated with endocrine dysfunction
WO2013085954A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as scd 1 inhibitors
WO2013085957A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as scd 1 inhibitors
US8530461B2 (en) 2011-12-29 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine derivatives
WO2013130625A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Basil Rigas Phospho-ester derivatives and uses thereof
US9233102B2 (en) 2012-03-07 2016-01-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
WO2013160811A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Piramal Enterprises Limited Composition for treating metabolic disorders
WO2013170072A2 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Neurop, Inc. Compounds for the treatment of neurological disorders
MX2014014174A (es) 2012-05-22 2015-07-06 Hoffmann La Roche Inhibidores selectivos de celulas no diferenciadas.
WO2014003153A1 (ja) 2012-06-28 2014-01-03 協和発酵キリン株式会社 置換アミド化合物
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
CA2885180C (en) 2012-10-10 2021-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Orexin receptor antagonists which are [ortho bi-(hetero-)aryl]-[2-(meta bi-(hetero-)aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone derivatives
WO2014065860A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 The General Hospital Corporation Functionalized 1,2,4,5-tetrazine compounds for use in bioorthogonal coupling reactions
JP2016501212A (ja) 2012-12-03 2016-01-18 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）の阻害剤としての置換イソオキサゾールアミド化合物
KR20150091071A (ko) 2012-12-03 2015-08-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Scd1의 억제제로서의 치환된 이속사졸 아민 화합물
JP2016028016A (ja) 2012-12-12 2016-02-25 大日本住友製薬株式会社 オキサジアゾール誘導体とその医薬用途
US9416102B2 (en) 2013-01-23 2016-08-16 Wisconsin Alumni Research Foundation (22E)-2-methylene-22-dehydro-1α,24,25-trihydroxy-19-nor-vitamin D3 analogs
TWI594975B (zh) 2013-04-24 2017-08-11 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物
KR101524650B1 (ko) 2013-07-30 2015-06-03 경상대학교산학협력단 테트라하이드로이소퀴놀린 알칼로이드계 화합물 ｙｓ－５１ｓ를 포함하는 대사성 질환의 예방 및 치료용 조성물
KR20150015305A (ko) 2013-07-31 2015-02-10 안동대학교 산학협력단 주박 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품
US20150087673A1 (en) 2013-09-26 2015-03-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
CN104163794A (zh) 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015101293A1 (zh) 2013-12-31 2015-07-09 山东轩竹医药科技有限公司 激酶抑制剂及其用途
CA2937989A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isothiazoles
GB201403969D0 (en) 2014-03-06 2014-04-23 Isis Innovation Compounds for use in controlling body fat
JPWO2015137385A1 (ja) 2014-03-12 2017-04-06 武田薬品工業株式会社 ピリダジン化合物
US10562869B2 (en) 2014-03-17 2020-02-18 Remynd Nv Oxadiazole compounds
WO2016022626A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
WO2016022955A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
KR101715449B1 (ko) 2014-08-13 2017-03-30 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
JP6824158B2 (ja) 2014-09-12 2021-02-03 ホワイトヘッド インスティテュート フォー バイオメディカル リサーチ アポリポタンパク質ｅを発現する細胞及びその使用
CN108463459A (zh) 2014-09-25 2018-08-28 圣母大学 非β-内酰胺类抗生素
EP3034500A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Genkyotex Sa Amido thiazole derivatives as NADPH oxidase inhibitors
WO2016107603A1 (zh) 2015-01-01 2016-07-07 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 取代氮杂环衍生物及其应用
US20160223559A1 (en) 2015-02-02 2016-08-04 The Regents Of The University Of California Tetrazine-containing compounds and synthetic methods thereof
CN107249583B (zh) 2015-02-09 2021-05-07 国立大学法人冈山大学 乳酸脱氢酶抑制剂以及含有该抑制剂的抗癫痫剂
CN106146391A (zh) 2015-04-15 2016-11-23 中国科学院上海药物研究所 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CA3001857A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
US20200262799A1 (en) 2015-11-30 2020-08-20 Universite De Bourgogne Process for preparing functionalized 1,2,4,5-tetrazine compounds
CA3008171A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
ES2913929T3 (es) 2016-06-08 2022-06-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos químicos como inhibidores de la ruta de ATF4
JP2019527231A (ja) 2016-08-01 2019-09-26 イグナイタ インコーポレイテッド がんを治療するための組み合わせ
CN110099898B (zh) 2016-10-24 2023-07-25 优曼尼蒂治疗公司 化合物及其用途
US11135207B2 (en) * 2016-12-13 2021-10-05 Centaurus Therapeutics Inhibitors of dihydroceramide desaturase for treating disease
IL304017A (en) 2017-01-06 2023-08-01 Yumanity Therapeutics Inc Methods for treating neurological disorders
WO2018160717A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
WO2018161033A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Wright, Adrian Small molecule ire1-alpha inhibitors
EP3381908A1 (en) 2017-03-27 2018-10-03 Leadiant Biosciences SA 2-(4-(4-(bromo-methoxybenzamido)benzylamino)phenyl)benzazole derivatives and their use as anti-heparanase
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
WO2019018795A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Yumanity Therapeutics COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3700934A4 (en) 2017-10-24 2021-10-27 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THESE COMPOUNDS
AU2018392985A1 (en) 2017-12-21 2020-06-04 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases
MX2020006385A (es) 2017-12-21 2020-12-07 Gliapharm Sa Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos neurologicos que comprenden una demencia.
JP7346425B2 (ja) 2018-01-11 2023-09-19 セントラス セラピューティクス 疾患を治療するためのジヒドロセラミドデサチュラーゼ阻害剤
WO2019173394A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Wylder Nation Foundation Compositions and methods for activating signaling through the cb1 cannabinoid receptor for treating and preventing diseases and disorders characterized by abnormal cellular accumulation of sphingolipids such as sphingomyelin
JP7517992B2 (ja) 2018-03-23 2024-07-17 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 化合物及びその使用
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
WO2019209948A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
EP3784234A1 (en) 2018-04-25 2021-03-03 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
KR20210038911A (ko) 2018-07-24 2021-04-08 에피자임, 인코포레이티드 Smarca2 길항제로서 유용한 피리딘-2-온 화합물
WO2020132378A2 (en) 2018-12-22 2020-06-25 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising depression
CA3127791A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
AU2020245349A1 (en) 2019-03-22 2021-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
WO2021092262A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Dermira, Inc. Mrgprx2 antagonists and uses thereof
CA3159766A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Dermira, Inc. Mrgprx2 antagonists for the treatment of inflammatory disorders
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
TW202136238A (zh) 2020-01-06 2021-10-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 RORγt抑制劑及其製備方法和用途
EP4096562A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 American Sterilizer Company Surgical light head with beam spreading and adjustable power balancing

Also Published As

Publication number Publication date
EP3914593A4 (en) 2022-11-02
CN113906019A (zh) 2022-01-07
WO2020154571A8 (en) 2020-09-10
WO2020154571A1 (en) 2020-07-30
EP3914593A1 (en) 2021-12-01
MX2024006768A (es) 2024-06-20
JP2022520930A (ja) 2022-04-04
MA54829A (fr) 2021-12-01
CA3127791A1 (en) 2020-07-30
KR20220007845A (ko) 2022-01-19
US20210139471A1 (en) 2021-05-13
SG11202108079RA (en) 2021-08-30
MX2024006769A (es) 2024-06-20
MX2021008903A (es) 2021-11-04
US12098146B2 (en) 2024-09-24
IL285118A (en) 2021-09-30
AU2020212034A1 (en) 2021-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9023882B2 (en) 5-membered nitrogen containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US20240300938A1 (en) Compounds and uses thereof
US11873298B2 (en) Compounds and uses thereof
US10919885B2 (en) Compounds and uses thereof
BR112021014583A2 (pt) Compostos e utilizações dos mesmos
US20170157118A1 (en) 2-aminopyrazine derivatives as csf-1 r kinase inhibitors
US11325889B2 (en) Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
MX2010011070A (es) Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de gpr119.
WO2021097240A1 (en) Compounds and uses thereof
NO338420B1 (no) Substituerte triazolderivater som oksytocinantagonister
EP3174860B1 (en) Substituted dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
CN114728170B (zh) 对核受体具有活性的化合物
CA2824536A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
WO2019209948A9 (en) Compounds and uses thereof
EP3174863B1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
WO2015089137A1 (en) Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors
CA2956745A1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
AU2018307888A1 (en) Therapeutic agent or prophylactic agent for alopecia areata
US20240246961A1 (en) Autotaxin inhibitor compounds