KR101198582B1 - 스테아로일-ｃｏａ 불포화화 효소의 억제제 - Google Patents

스테아로일-ｃｏａ 불포화화 효소의 억제제 Download PDF

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010037232721-pct00120

상기 식에서,
치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
이들 화합물, 및 이를 함유하는 약학 조성물은 비만과 같은 질병의 치료에 유용하다.

Description

스테아로일-ＣＯＡ 불포화화 효소의 억제제{INHIBITORS OF STEAROYL-COA DESATURASE}
본 발명은 비만과 같은 질병의 치료에 유용한 스테아로일-CoA 불포화화 효소(desaturase) 1(SCD1)의 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010037232721-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 비치환된 저급 알킬, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아릴, 알콕시 또는 NO2이고;
R2 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 알콕시, 할로겐, 시아노, 시아노메틸, 트라이플루오로메틸, O-트라이플루오로메틸 또는 NO2이고;
R3은 수소, 비치환된 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐이거나; 또는
R1 및 R2 는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9원 고리를 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 함께 1,3-다이옥소를 형성하고;
여기서, R1, R2, R3, R4 또는 R5중 하나 이상은 수소이다.
비만은 수억의 사람들이 고통받는 질병이다. 비만은 삶의 질을 떨어뜨리고 일부 경우 조기 사망에 이르게 하는 여러 매우 심한 질병과 관련되어 있다. 비록 비만에 이용가능한 여러 치료 선택권이 있지만, 여전히 상당한 만족되지 않은 의학적 욕구와 새로운 치료법에 대한 필요성이 있다.
세계 보건 기구(WHO)는 신체 질량 지수(BMI)(이는 kg으로 표시되는 개인의 체중을 m로 표시되는 키의 제곱으로 나눈 값으로 정의된다)라 불리는 지수를 이용하여 비만을 정의한다. 25kg/m2을 초과하는 BMI를 갖는 개인은 과체중으로 간주되고, 30kg/m2을 초과하는 BMI를 갖는 개인은 비만으로 간주된다. 세계적으로 약 16억명의 성인이 과체중이고 4억명의 성인이 비만이고, 이들 수치는 증가할 것으로 예상된다 [WHO Fact Sheet No. 311, September 2006].
높은 BMI를 갖는 개인은 다수의 심각한 합병증의 위험이 있고, 위험은 BMI와 함께 증가한다. 비만과 관련된 질환 중에는 심혈관 질환, 당뇨병, 골관절염 및 일부 암이 있다. 이들 질환은 개인이 정상적인 삶을 살 수 있는 능력을 감소시키고, 조기 사망에 이르게 할 수 있다.
비만은 음식물(예를 들면 탄수화물 및 지방)로 인한 칼로리 섭취와 에너지 소비(예를 들면 운동) 사이의 불균형에서 생겨난다. 유전적 민감성을 포함한 다수의 인자가 개인이 비만해질 가능성의 원인인 것으로 발견되었다.
스테아로일-CoA 불포화화 효소(SCD)는 포화 지방산에 시스 이중 결합을 도입하여 일불포화된 지방산을 생성하는 것을 촉매화하는 효소이다. SCD 효소에 가장 중요한 기질중 2개는 스테아레이트와 팔미테이트의 Co-효소 A 에스터이고, 이는 각각 올리에이트 및 팔미토올리에이트로 전환된다. 올리에이트는 막 인지질, 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤 에스터에서 발견되는 가장 흔한 일포화된 지방산이고, 포화 지방산과 불포화 지방산의 비는 막의 유동성에 영향을 미친다. 일불포화된 지방산 대 상응하는 포화 지방산의 비(예를 들면, 올리에이트와 스테아레이트 사이의 비)는 불포화 지수로 알려져 있다.
SCD 효소의 여러 상이한 이형태는 공지되어 있고, 상이한 이형태의 수와 조직 발현은 상이한 종에 따라 다양하다. 예를 들면, 마우스의 경우, 4개의 서로 다른 이형체의 효소가 공지되어 있고(SCD1, SCD2, SCD3 및 SCD4), 인간의 경우 2가지 형태의 SCD가 공지되어 있다(SCD1 및 SCD5). 인간과 마우스 SCD1 단백질 간의 상동성은 85%이고[L. Zhang et al. Biochem . J. 1999, 340, 255-264], 단백질의 2가지 인간 이형체는 75%의 상동성을 갖는다. 인간 SCD1은 간, 특히 지방 조직에서 매우 높게 발현되는 반면, SCD5는 뇌와 체장에서 가장 높은 발현 수준을 갖는다[J. Wang et al. Biochem . Biophys . Res . Commun . 2005, 332, 735-742].
비만의 치료 목표로서의 SCD1의 가능성이 인간에서의 발현 자료, 마우스에서의 천연 발생 돌연변이, SCD1 녹아웃 마우스에서 나타나고, 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 이용한 SCD1 단백질의 발현을 감소시킴으로써 나타난다.
작은 샘플의 마른 기증자와 비만한 기증자에서 얻은 RNA의 전사 프로파일링은 SCD1의 mRNA 발현이 비만한 사람에서는 3배 높아졌고, 지방산의 산화와 관련된 다른 유전자, 예를 들면 피루베이트 데하이드로게나제 키나제 4, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1β 및 말로닐-CoA 데카복실라제는 2가지 그룹에서 유의하게 상이하지 않은 것으로 밝혀졌다[M. H. Hulver et al. Cell Metab . 2005, 2, 251-261]. 또한 SCD1 mRNA 수준은 BMI와 양의 상관성을 나타내었고; 총 조직 지질(올리에이트/스테아레이트의 경우)의 불포화화 지수는 비만한 기증자에서 나온 근육 지질 추출물에서 40% 더 높았고, 지방산 산화는 비만한 기증자에 비해 마른 기증자에서 나온 주 인간 골격근에서 더 높았다. 동물 연구 또한 SCD1 발현이 마른 개체에 비해 비만한 개체에서 더 높다는 것을 보여준다. 예를 들면, 고지방 식사를 먹은 C57B1/6 마우스는 저지방 식사를 먹은 마우스에 비해 50% 더 높은 SCD1 mRNA 수준을 갖는다. 스테아레이트로부터의 올리에이트의 생산 속도로 측정함으로써, SCD1 활성이 또한 고지방을 먹은 마우스에서 나온 간 마이크로솜에서 50% 더 높은 것으로 나타났다[S. B. Biddinger et al. Diabetes 2005, 54, 1314-1323].
asebia(abJ/abJ) 마우스는 BALB/c 마우스의 돌연변이 품종이다. 돌연변이는 자별적으로 일어났고, 유전자의 처음의 4개의 엑손의 결실로 인해 기능적 SCD1가 결핍되었다. asebia 마우스의 표현형은 탈모증과 피부 결함을 포함하고, 이는 이형접합체에서는 보이지 않는다[A. H. Gates and M. Karasek Science 1965, 148, 1471-1473]. 또한, asebia 마우스는 감소된 수준의 트라이글리세라이드 및 간 콜레스테롤 에스터를 나타낸다[M. Miyazaki et al. J. Biol . Chem . 2000, 275, 30132-31038]. SCD1 및 ob 유전자 둘 모두가 결함이 있는 동물에서의 연구로부터, 비만의 전개에 있어 SCD1의 관련성을 더 잘 이해하게 되었다.
ob / ob 마우스는 비만 연구에 이용되는 가장 흔한 모델중 하나이다. 이 모델에서는, 마우스가 16kDa의 호르몬인 렙틴(이는 식욕과 에너지 소비를 조절하는 역할을 한다)을 코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖고 있고, 이 돌연변이는 마우스가 지방으로 가득 찬 확대된 간을 갖게 한다. SCD1 유전자의 발현은 야생형 마우스에 비해 렙틴-결핍된 ob / ob 마우스의 간에서 증가되고, SCD1의 과발현은 렙틴의 투여에 의해 감소된다[P. Cohen et al. Science 2002, 297, 240-243]. 또한, ob / ob 마우스를 asebia 마우스와 교배하면 이중 돌연변이인 ab J / ab J ;ob / ob 마우스가 생성되고, 이는 ob / ob 마우스에 비해 증가된 근육양을 갖지만, 더많은 음식을 섭취함에도 불구하고 더 낮은 체중과 더 낮은 지방양을 갖는다. 이런 결과는 SCD1의 하향조절이 렙틴이 작용하는 한가지 기작이며, 또한 SCD1이 실제로 비만의 치료를 위한 약리학적 개입을 위한 실행가능한 목표임을 제안한다.
SCD1 녹아웃 마우스의 표현형은 비만 목표로서의 이 효소의 타당성을 추가로 지지한다. C57B1/6 마우스에서 SCD1 유전자의 표적 파괴에 의해 SCD1-/- 마우스가 생성된다. SCD1-/- 마우스는 감소된 체지방을 갖고, 고지방 식사를 먹였을 때 체증 증가에 대해 내성을 갖는다. 이들은 증가된 에너지 소비 및 증가된 산소 소비량을 갖는다. 지질 산화에 관련된 유전자가 이들 마우스에서 과발현되지만, 지질 합성에 관련된 유전자는 하향 조절된다[J. M. Ntambi et al. Proc . Natl . Acad . Sci USA 2002, 99, 11482-11486]. 동형접합성 SCD1 녹아웃 마우스는 상기 개시된 asebia 마우스가 그런 것처럼 피지선에서 이상을 나타내고, 또한 눈의 검판선에서 이상을 나타낸다.
SCD1-특이성 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)는 마우스의 주 간세포에서 SCD1 mRAN와 단백질 수준을 감소시키는 것으로 보인다. 또한, 주 간세포에서의 지방산 합성은 감소되는 반면, 지방산 산화는 증가한다. 10주간 고지방 식사를 먹은 C57B1/6 마우스에서, SCD1-특이적 ASO는 음식 섭취에 대한 영향 없이 체증 증가가 상당히 감소된다. 지방의 %는 감소되고, 근육량 대 총 신체 질량의 비는 ASO-처리된 동물에서 증가된다. 10주 후에 간을 조사하면, ASO-처리가 데 노보(de novo) 지방산 합성 및 또한 간 지방증을 감소시켰음을 보여준다[G. Jiang et al. J. Clin. Invest . 2005, 115, 1030-1038]. asebia 마우스의 탈모증 표현형은 처리된 동물에서 관찰되지 않았다. 3개의 특허 문헌(제WO 2005014607호, 제US 2004254359호, 제WO 2003012031호)은 스테아로일-CoA 불포화화 효소의 발현을 조절하기 위한 안티센스 화합물, 조성물 및 방법을 개시하고 있다. 이들 화합물, 조성물 및 방법은 죽상경화증, 심혈관 질환 및 비정상 콜레스테롤 또는 지질 대사를 비롯한 SCD의 발현과 관련된 질병의 치료에 유용한 것으로 주장된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R1 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 비치환된 저급 알킬, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아릴, 알콕시 또는 NO2이거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9원 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 알콕시, 할로겐, 시아노, 트라이플루오로메틸, O-트라이플루오로메틸 또는 NO2이고; R3이 수소, 비치환된 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐이고; R1, R2, R3, R4 또는 R5중 하나 이상이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이 수소, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐이고; R2가 수소, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, O-할로알킬 또는 NO2이고; R3이 수소, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐이고; R4가 수소, 저급 알킬, 할로겐, 시아노 또는 NO2이고; R5가 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로알킬 또는 NO2이고; R1, R2, R3, R4 또는 R5중 하나 이상이 수소인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
R1이 할로겐이고, R4가 알콕시이고, R5가 하이드록시인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1, R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 할로겐이고, R4가 할로겐이고, R5가 하이드록시인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2 및 R3 둘 모두가 비치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 R2 및 R5 둘 모두가 트라이플루오로메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R3 및 R4 둘 모두가 할로겐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R4 및 R5 둘 모두가 할로겐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2가 할로겐이고, R3이 하이드록실인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 할로겐이고 R5가 NO2 인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 -O-트라이플루오로메틸이고 R5가 하이드록시인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 할로겐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 비치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R5가 비치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R5가 트라이플루오로메틸인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R5가 할로겐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
또한, R5가 NO2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
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6-[4-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
3-[4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-플루오로-5-[4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-벤조니트릴;
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6-[4-(5-클로로-2-하이드록시-3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
6-[4-(2-하이드록시-5-요도-3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온; 및
6-[4-(2-하이드록시-3-메톡시-5-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온에서 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
6-[4-(3-브로모-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
6-[4-(5-브로모-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
6-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
6-[4-(5-클로로-2-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
6-[4-(2,3-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
6-[4-(3,5-다이클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
6-[4-(2,6-다이메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
6-[4-(2-하이드록시-5-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
6-[4-(2-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온; 및
6-[4-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
에서 선택된 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다.
본 발명은 또한 (a) 염기의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계; 또는 (b) 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화합물을 형성하고, 이를 환원제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계; (c) 하기 화학식 V의 화합물을 환원제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계; (d) 염기의 존재 하에서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
화학식 II
Figure 112010037232721-pct00002
화학식 III
Figure 112010037232721-pct00003
화학식 IV
Figure 112010037232721-pct00004
화학식 V
Figure 112010037232721-pct00005
화학식 VI
Figure 112010037232721-pct00006
화학식 VII
Figure 112010037232721-pct00007
상기 식에서,
X는 이탈기이고,
R1 내지 R5는 상기 정의된 바와 같다.
X는 바람직하게는 할라이드(예를 들면 염소이고, 바람직하게는 브롬이다) 또는 설포네이트 에스터(예를 들면 메실레이트, 토실레이트 또는 벤젠설포네이트)이다.
단계 (a)에서 염기는 바람직하게는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 및 탄산수소 나트륨에서 선택된다. 단계 (a)는 또한 바람직하게는 아세토니트릴, 2-부탄온, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸포름아미드에서 선택되는 용매에서 수행된다. 반응은 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 수행된다.
단계 (b)에서, 환원제는 바람직하게는 귀금속 촉매 반응 하의 수소, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드에서 선택된다. 용매는 대략 실온에서 바람직하게는 분자체와 같이 물을 흡수하는 약물의 선택적인 추가의 존재하의 할로겐화된 탄화수소(예를 들면 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄)이다.
단계 (c)에서의 환원제는 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 보란-메틸 설파이드 복합체에서 선택된다. 용매는 바람직하게는 테트라하이드로푸란이고, 온도는 바람직하게는 대략 실온 내지 약 50℃이다.
단계 (d)에서 염기는 바람직하게는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민에서 선택되고, 용매는 바람직하게는 n-부탄올 또는 sec-부탄올과 같은 알콜이다. 온도는 바람직하게는 약 80℃ 내지 100℃이다.
본 발명의 양태에서, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원에서 이용되는 용어는 특정한 양태를 묘사하기 위한 목적이고, 이를 한정하고자 하는 것이 아니다. 또한, 본원에 개시된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법, 장치 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 이제 개시된다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기와 함께 이용되는 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 이 용어는 또한 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 라디칼로 추가로 예시된다. 바람직한 양태에서, "사이클로알킬" 잔기는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 치환체는, 달리 특정하게 지시되지 않는 한, 독립적으로 예를 들면 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 사이클로부틸, 선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 선택적으로 치환된 사이클로펜테닐, 선택적으로 치환된 사이클로헥실, 선택적으로 치환된 사이클로헥실렌, 선택적으로 치환된 사이클로헵틸 등, 또는 본원에 구체적으로 예시된 것들을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 고리 원자가 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자로 대체된 사이클릭 알킬 고리를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 모폴린, 티오모폴린, 피페라진, 피페리딘 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 헤테로사이클로알킬 기는 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 이용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등과 같은 라디칼로 추가로 예시된다. 저급 알킬은 바람직하게는 메틸 또는 t-부틸이다.
용어 "아릴"은 방향족 1가 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼이고, 예를 들면 페닐 또는 나프틸이고, 바람직하게는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 N, O 및 S에서 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 고리 원자의 일환상 또는 이환상 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카보닐 기로 대체될 수 있다. 상기 개시된 헤테로아릴 기는 독립적으로 예를 들면 할로겐, 하이드록시, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 설포닐, C1 -6 알킬 설피닐, C1 -6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1 -6 알킬, 일- 또는 이-치환된 아미노-C1 -6 알킬, 니트로, 시아노, 아실, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미노카보닐, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1 -6 알콕시, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐-C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 카복실, C1 -6 알콕시 카보닐, 아릴 C1 -6 알콕시, 헤테로아릴 C1 -6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시카보닐 C1 -6 알콕시, 카바모일 C1 -6 알콕시 및 카복실 C1 -6 알콕시, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 설포닐, C1 -6 알킬 설피닐, C1 -6 알킬티오, 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 아미노 C1 -6 알킬, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, 니트로, 카바모일, 일- 또는 이-치환된 아미노-카보닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 카복실, C1 -6 알콕시 카보닐 및 시아노와 같은 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다.
알킬 및 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 일반적으로 1 내지 3개의 치환체가 존재하고, 바람직하게는 1개의 치환체가 존재한다. 치환체는 예를 들면 탄소-함유 기, 예를 들면 알킬, 아릴, 아릴알킬(예를 들면 치환되고 비치환된 페닐, 치환되고 비치환된 벤질); 할로겐 원자 및 할로겐-함유 기, 예를 들면 할로알킬(예를 들면 트라이플루오로메틸); 산소-함유 기, 예를 들면 알콜(예를 들면 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴(하이드록시)알킬), 에터(예를 들면 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬), 알데하이드(예를 들면 카복스알데하이드), 케톤(예를 들면 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 아릴카보닐알킬), 산(예를 들면 카복시, 카복시알킬), 산 유도체, 예를 들면 에스터(예를 들면 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬), 아미드(예를 들면 아미노카보닐, 모노- 또는 다이-알킬아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐), 카바메이트(예를 들면, 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노- 또는 다이-알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시) 및 우레아(예를 들면 모노- 또는 다이-알킬아미노카보닐아미노 또는 아릴아미노카보닐아미노); 질소-함유 기, 예를 들면 아민(예를 들면 아미노, 모노- 또는 다이-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노알킬), 아지드, 니트릴(예를 들면 시아노, 시아노알킬), 니트로; 황-함유 기, 예를 들면 티올, 티오에터, 설폭사이드 및 설폰(예를 들면 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오알킬, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐알킬); 하나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 기(예를 들면, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티아나프틸, 벤조푸라닐, 아이소벤조푸라닐, 인돌릴, 옥시인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 7-아자인돌릴, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 아이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐, 크로마닐, 아이소크로마닐, 프탈라지닐 및 카볼리닐)을 포함할 수 있다.
저급 알킬 기는 치환되거나 비치환되고, 바람직하게는 비치환된다. 치환되는 경우, 예를 들면 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체가 일반적으로 존재할 것이다.
용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개 틴소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 불포화 탄화수소를 의미하고, 예를 들면 에테닐, 프로페닐 및 부테닐이다.
본원에서 이용되는 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 의미하고, "알코일"은 알킬-CO-를 의미한다. 알콕시 치환체 기 또는 알콕시-함유 치환체 기는 예를 들면 하나 이상의 알킬 기로 치환될 수 있다. 알콕시는 바람직하게는 메톡시이다.
본원에서 이용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요드 라디칼, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 라디칼, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소 라디칼을 의미한다.
본원에서 이용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 염은 무기 및 유기 산과 염기를 포함한 약학적으로 허용가능한 비-독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다. 이런 산은 예를 들면 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 다이클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 푸마르산, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 석신산, 황산 및 메탄설폰산이 특히 바람직하다. 허용가능한 염기 염은 알칼리 금속(예를 들면 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들면 칼슘, 마그네슘), 및 알루미늄 염을 포함한다.
본 발명의 방법의 실시에서, 효과량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 본 발명의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 단독으로 또는 조합하여 당 분야에 공지된 일반적이고 허용가능한 임의의 방법으로 투여한다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구(예를 들면 협측 강), 설하, 비경구(예를 들면 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장(예를 들면 좌제 또는 세척에 의해), 경피(예를 들면 피부 전기천공) 또는 흡입(예를 들면 에어로졸에 의해) 및 정제 및 현탁액을 비롯한 고체, 액체 또는 기체 투여형의 형태로 투여될 수 있다. 투여는 연속적인 치료를 갖는 단일 단위 투여 형태 또는 임의의 단일 투여 치료로 수행될 수 있다. 치료 조성물은 또한 친유성 염, 예를 들면 팜산과 조합된 오일 유화액 또는 분산액의 형태로, 또는 피하 또는 근육내 투여를 위한 생물학적으로 분해가능한 지속 방출 조성물의 형태일 수 있다.
이의 조성물의 제조를 위한 유용한 약학적 담체는 고형물, 액체 또는 기체일 수 있고; 따라서, 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 좌제, 분말, 장내 코팅되거나 다른 보호된 제형(예를 들면 지질-단백질 비히클에 포장되거나 이온-교환 수지에 결합), 지속 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예를 들면 낙화생유, 대두유, 광유, 호마유 등을 포함하는 다양한 오일에서 선택될 수 있다. 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 바람직한 액체 담체이고, 특히 (혈액과 등장성인 경우) 주사 용액을 위한 액체 담체이다. 예를 들면, 정맥내 투여를 위한 제형은 활성 성분의 멸균 수용액을 포함하고, 이는 고형 활성 성분을 물에 용해시켜 수용액을 생성하고, 용액이 멸균이 되도록 함으로써 제조된다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 활석, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물을 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충제 등과 같은 종래의 약학적 첨가제에 가할 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 이들의 배합물은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 개시되어 있다. 이런 조성물은 어떤 경우든 환자에게로의 적절한 투여를 위한 적절한 투여 형태를 제조할 수 있도록 효과량의 활성 화합물을 적합한 담체와 함께 함유할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여량은 다수의 인자, 예를 들면 투여 방식, 환자의 나이와 체중, 및 치료되는 환자의 상태에 의존하고, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 담당 의사 또는 수의사에 의해 결정되는 활성 화합물의 이런 양은 본원 및 특허청구범위에서 "치료 효과량"으로 언급된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 투여량은 전형적으로 하루에 약 1 내지 약 1000mg의 범위이다. 바람직하게는, 치료 효과량은 하루에 약 1mg 내지 약 500mg의 양이다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질을 이용하여 시작되고, 당 분야의 숙련자들에게 공지된 일반적인 합성 기술 및 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이런 화합물을 제조하기에 적합한 반응식이 하기 개시되어 있다. 추가의 예는 하기 열거되어 있는 구체적인 실시예에서 발견된다.
[반응식 1]
반응식 1에 따른 본 발명의 화합물의 합성
Figure 112010037232721-pct00008
본 발명의 화합물은 임의의 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은 반응시 1에 개시된 과정에 따라 제조될 수 있다. 이 방법에 따르면, 상업적으로 이용가능한(예를 들면, 알드리치(Aldrich)) 화학식 2의 4,6-다이클로로피리미딘은 부분적으로 가수분해되어 화학식 3의 화합물인 6-클로로-3H-피리미딘-4-온을 생성한다. 이 반응은 통상적으로 화학식 2의 화합물의 수성 염산과의 혼합물을 약 70℃의 온도까지 가열함으로써 수행될 수 있다. 화학식 3의 화합물은 공지된 화합물이고, 본 중간체의 제조에 대해 이전에 보고된 방법 또한 이용할 수 있다. 예를 들면, [D. J. Brown and J. S. Harper J. Chem . Soc . 1961, 1298-1303]에는 화학식 2의 화합물을 약 100℃의 온도에서 수성 염산을 이용하여 부분적 가수분해하여 화학식 3의 바람직한 중간체를 생성함이 보고되어 있다. 추가의 예로서, 먼저 화학식 2의 화합물을 메탄올의 존재하에서 나트륨 메톡사이드로 처리하여 4-클로로-6-메톡시-피리미딘을 생성한 후, 100℃에서 농축 염산 중에서 가열함으로써 메톡시기를 가수분해하는 것을 포함하는 2단계 공정에서 화학식 3의 화합물이 화학식 2의 화합물로 제조됨이 보고되어 있다. 이 반응에 적합한 조건은 [D. Isbecque et al. Helv . Chim . Acta 1959, 42, 1317-1323]에서 발견될 수 있다. 마지막이자 비한정적인 실시예는 화학식 3의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 나타내고, 할로겐화 수소를 이용하여 4-클로로-6-메톡시피리미딘을 가수분해함으로써 본 화합물을 제조하는 방법이 미국 특허 제6,562,970호에서 특허되어 있다. 화학식 3의 화합물은 또한 영국 콘웰 틴타겔 소재의 메이브릿지(Maybridge)를 비롯한 다수의 판매자로부터 상업적으로 이용가능하다.
화학식 3의 클로로피리미딘의 화학식 5의 피페라진-치환된 피리미딘으로의 전환은 편리하게는 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 모노-보호된 피페라진 유도체로 처리함으로써 수행될 수 있다. 다수의 보호기를 화학식 4의 화합물에서 이용할 수 있고, 이들중 다수는 유기 합성 분야의 숙련자들에게 잘 공지되어 있다. 보호기의 도입 및 제거에 이용될 수 있는 조건은 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]의 아미노기 보호에 관한 장에서 열거되어 있다. 현재 목적을 위한 바람직한 보호기의 일부 예는 벤질 유도체(예를 들면 벤질 또는 3,4-다이메톡시벤질), 특히 편리하게는 카바메이트(특히, tert-부틸 카바메이트 및 벤질 카바메이트)이다. 예를 들면 tert-부틸 카바메이트가 보호기로서 선택되는 경우, 화학식 3의 화합물이 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 알콜(예를 들면 n-부탄올 또는 sec-부탄올)과 같은 불활성 용매중의 유기 염기(예를 들면 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등)와 같은 염기의 존재하에서 상업적으로 이용가능한 화학식 4의 화합물(여기서, PG는 tert-부톡시카보닐(예를 들면 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등)을 나타낸다)로 처리되어 화학식 5의 치환된 화합물을 생성한다. 화학식 3의 화합물의 아민과의 유사한 대체 반응을 수행하는데 이용되는 조건의 예는 [J. E. Arrowsmith et al. J. Med . Chem . 1989, 32, 562-568]에서 발견될 수 있다.
화학식 5의 보호된 피페라진 유도체의 화학식 6의 피페라진으로의 전환은 임의의 종래의 수단에 의해 수행될 수 있다. 이 전환을 수행하는데 이용되는 조건은 화학식 5의 화합물의 보호 기의 성질에 의존할 것이다. 많은 보호기에 적합한 조건은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]의 아미노 기의 보호에 대한 장에서 발견될 수 있다. 화학식 5의 화합물에서 보호기가 벤질옥시카보닐(Cbz)인 경우, 기는 가수소분해 조건하에서 제거될 수 있고, 예를 들면 대략 실온에서 대기압 또는 필요한 경우 승압(예를 들면 50psi의 수소) 하에서 불활성 용매(예를 들면 에탄올과 같은 알콜)의 존재하에서 탄소상의 팔라듐, 또는 팔라듐 블랙과 같은 귀금속 촉매의 존재하에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다. 추가의 예로서, 보호기가 tert-부톡시카보닐(Boc)인 경우, 불활성 용매 중에서 화학식 5의 화합물을 산(유기 또는 무기 산)으로 처리함으로써 기가 제거될 수 있다. 예를 들면, Boc 기는 화학식 5의 화합물을 대략 실온에서 다이클로로메탄중의 트라이플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있거나, 또는 이는 화학식 5의 화합물을 대략 실온에서 알콜 용매(예를 들면 메탄올 또는 에탄올) 또는 에터(예를 들면 다이옥산) 또는 에틸 아세테이트 중에서 염산으로 처리함으로써 제거될 수 있다. Boc 기를 제거하기 위한 다른 특히 편리한 접근법은 아르고넛 테크놀로지스(Argonaut Technologies: 이는 이제는 바이오타지(Biotage) AB의 일부이다)에 의해 상업화되고 알드리치로부터 이용가능한 시약인 중합체-지지된 톨루엔설폰산(MP-TsOH)을 이용하는 것이다. 이 방법에 따르면, 화학식 5의 보호된 유도체는 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매중의 MP-TsOH로 처리되고, 혼합물은 실온에서 교반된다. 그런 다음, 화학식 6의 화합물을 메탄올 중의 암모니아를 이용하여 수지로부터 용출시킨다.
화학식 6의 중간체의 본 발명의 화학식 1의 화합물로의 전환은 유기 합성 분야의 평균 기술을 갖는 이들에게 잘 공지된 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면 이 유형의 전환을 위해 가장 흔하게 사용되는 접근법중 2개는 알킬화 및 환원성 알킬화이다. 알킬화 접근법에서, 화학식 6의 화합물은 염기, 예를 들면 유기 염기(예를 들면 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등) 또는 무기 염기(예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 또는 탄산수소 나트륨)의 존재하에서 아세토니트릴, 2-부탄온, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 대략 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 알킬화제(이는 이 경우 X가 할라이드(예를 들면 클로라이드, 바람직하게는 브로마이드) 또는 설포네이트 에스터(예를 들면 메실레이트, 토실레이트 또는 벤젠설포네이트)와 같은 이탈기를 나타내는 화학식 7의 벤질 유도체이다)로 처리된다. 이런 알킬화 반응을 수행하는데 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면 [K. J. Hodgetts et al. Bioorg . Med . Chem . 2001, 9, 3207-3213]; [R. W. Feenstra et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2001, 11, 2345-2349]; [J. K. Chakrabarti et al. J. Med . Chem . 1989, 32, 2573-2582]; 및 [K. Hino et al. J. Med. Chem . 1988, 31, 107-117]에서 발견될 수 있다.
Figure 112010037232721-pct00009
다르게는, 환원성 알킬화 접근법에서, 화학식 6의 중간체는 화학식 8의 벤즈알데하이드로 처리되고, 생성된 이민을 환원시켜 화학식 1의 화합물을 생성한다. 환원은 귀금속 촉매반응 하에서 수소화를 이용하여 수행되거나, 또는 이는 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제로 이민을 처리함으로써 수행될 수 있다. 이민 형성 및 환원은 2개의 개별적인 단계로서 수행될 수 있거나, 또는 이들은 단일 단계에서 조합될 수 있다. 1단계 접근법이 편리하고, 유기 합성 분야의 숙련자들에게 잘 공지되어 있다. 환원제로서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 이용에 특히 초점을 맞춘 이 반응에 대한 리뷰가 최근 발행되었다[A. F. Abdel-Magid and S. J. Mehrman Org . Process Res . Dev . 2006, 10, 971-1031]. 반응은 편리하게는 대략 실온에서 분자체와 같은 물을 흡수하는 약물의 선택적인 추가의 존재 하에서 불활성 용매, 예를 들면 할로겐화된 탄화수소(예를 들면 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 중에서 화학식 6의 중간체를 화학식 8의 벤즈알데하이드로 처리함으로써 수행된다. 환원제, 예를 들면 나트륨 시아노보로하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 화학식 6의 중간체와 동시에 첨가하고 화학식 8의 벤즈알데하이드를 조합하거나, 또는 예를 들면 약 1시간의 간격 후에 첨가한다. 이 반응에 이용될 수 있는 조건의 예는 문헌, 예를 들면, [W. Sallem et al. Bioorg . Med . Chem . 2006, 14, 7999-8013]; 제WO 2006014133호; [E. Bogatcheva et al. J. Med . Chem . 2006, 49, 3045-3048]; 및 [D. H. Boschelli et al. J. Med . Chem . 2004, 47, 6666-6668]에서 발견될 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2에 따른 본 발명의 화합물의 합성
Figure 112010037232721-pct00010
본 발명의 화합물은 또한 반응식 2에 개론된 공정에 따라 제조될 수 있다.
이 방법에 따르면, 화학식 6의 중간체는 벤조산 또는 화학식 9의 벤조산 유도체를 이용하여 아실화되어 화학식 10의 아미드를 생성하고, 이는 그런 다음, 환원되어 본 발명의 화학식 1의 화합물을 생성한다. 이 방법이 임의의 R2, R3, R4, R5 및 R6 치환체가 화학식 10의 화합물의 화학식 1의 화합물로의 전환을 수행하는데 필요한 환원 조건에 안정한 화학식 1의 화합물의 제조에만 적절하다는 것은 당 분야의 숙련자들에게 자명할 것이다.
아실화 반응은 편리하게는 적절한 염기, 예를 들면 다이아이소프로필에틸아민, 커플링제, 예를 들면 O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사-플루오로포스페이트의 존재하에서, 선택적인 추가의 촉매, 예를 들면 1-하이드록시벤조-트라이아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸의 존재하에서, 불활성 용매, 예를 들면 염소화된 탄화수소(예를 들면 다이클로로메탄) 또는 N,N-다이메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 중에서, 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 대략 실온의 온도에서 화학식 6의 중간체를 화학식 9의 벤조산(여기서, X는 OH를 나타낸다)으로 처리함으로써 편리하게 수행된다. 다르게는, 반응은 X가 OH인 화학식 9의 카복실산을 활성화된 에스터 유도체, 예를 들면 N-하이드록시석신이미드 에스터로 전환시키고, 후속적으로 이를 화학식 6의 중간체와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응 순서는 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드와 같은 커플링제의 존재하에서 X가 OH인 화학식 9의 카복실산을 N-하이드록시석신이미드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 그런 다음, 생성된 N-하이드록시석신이미드 에스터를 염기, 예를 들면 유기 염기(예를 들면 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등)의 존재하에서 불활성 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아미드의 존재하에서 대략 실온에서 화학식 6의 중간체로 처리한다. 이 반응에 이용될 수 있는 조건의 예는 문헌, 예를 들면 제US 2005059668호; [A.S. Mehanna and J. Y. Kim Bioorg . Med . Chem . 2005, 13, 4323-4331]; [N. Serradji et al. J. Med . Chem . 2004, 47, 6410-6419]; 및 [M. L. Bolognesi et al. J. Med . Chem . 2001, 44, 362-371]에서 발견될 수 있다.
화학식 10의 아미드 유도체를 환원시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물을 생성시키는 것은 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보란-메틸 설파이드 복합체와 같은 환원제를 이용하여 수행될 수 있다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중의 화학식 10의 아미드 유도체의 용액을 환원제, 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리한 후, 반응이 대략 실온에서 약 50℃의 온도에서 진행되도록 함으로써 수행된다. 이 환원 반응에 적합한 조건은 문헌, 예를 들면 제WO 2007017468호; 제WO 2005103000호; [B. Le Bourdonnec et al. J. Med . Chem . 2006, 49, 7290-7306]; [M. Qadir et al. J. Org . Chem . 2005, 70, 1545-1551]; [S. F. Nielsen et al. J. Med. Chem . 2005, 48, 2667-2677]; 및 [H. Sugimoto et al. J. Med . Chem . 1990, 33, 1880-1887]에서 발견될 수 있다.
[반응식 3]
반응식 3에 따른 본 발명의 화합물의 합성
Figure 112010037232721-pct00011
본 발명의 화학식 1의 화합물은 또한 화학식 3의 중간체 클로로-피리돈을 화학식 11의 피페라진 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 3의 화합물은 염기, 예를 들면 유기 염기(예를 들면 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등)의 존재하에서 알콜(예를 들면 n-부탄올 또는 sec-부탄올)과 같은 불활성 용매의 존재하에서 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 화학식 11의 화합물로 처리되어 본 발명의 화학식 1의 화합물을 생성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 시약의 유용성
화학식 7의 화합물의 유용성
Figure 112010037232721-pct00012
화학식 7의 상업적으로 이용가능한 시약의 샘플 목록이 하기에 제공된다. 이 목록은 단지 예시 목적으로 제공되고, 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 화학식 7의 시약을 한정하고자 하는 것이 아니다. 이들 시약은 하기 판매자중 한곳 이상으로부터 이용가능하다:
미국 뉴저지주 07950 모리스 플레인스 아메리칸 로드 500 소재의 어크로스 오가닉스(Acros Organics)
미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드(Aldrich Chemical Company, Inc.)
미국 매사추세츠주 01835 와드 힐 파크릿지 로드 26 소재의 알파 이사르(Alfa Aesar)
영국 에스케이6 2큐알 스톡포트 브레드버리 화이트필드 로드 소재의 아폴로 사이언티픽 리미티드(Apollo Scientific Ltd.)
미국 사우스캐롤라이나주 29224-5067 콜롬비아 피.오. 박스 25067의 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific)
미국 사우스캐롤라이나주 29172 웨스트 콜롬비아 올드 던바 로드 1741 소재의 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드(Oakwood Products, Inc.)
미국 오레곤주 97203 포틀랜드 엔. 하버게이트 스트리트 9211 소재의 TCI 아메리카(TCI America)
2,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 2-브로모벤질 브로마이드; 3-브로모벤질 브로마이드; 4-브로모벤질 브로마이드; 2-브로모-6-클로로벤질 브로마이드; 4-브로모-2,6-다이플루오로벤질 브로마이드; 2-브로모-4-플루오로벤질 브로마이드; 2-브로모-5-플루오로벤질 브로마이드; 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드; 4-(브로모메틸)벤조산; 1-(브로모메틸)-2,3-다이메틸벤젠; 알파-브로모-m-톨루니트릴; 4-브로모-2,3,6-트라이플루오로벤질 브로마이드; 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 4-tert-부틸벤질 브로마이드; 2-클로로벤질 브로마이드; 3-클로로벤질 브로마이드; 4-클로로벤질 브로마이드; 2-클로로-3,6-다이플루오로벤질 브로마이드; 3-클로로-2,6-다이플루오로벤질 브로마이드; 4-클로로-2,6-다이플루오로벤질 브로마이드; 2-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드; 2-클로로-5-플루오로벤질 브로마이드; 2-클로로-6-플루오로벤질 브로마이드; 3-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드; 3-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드; 3-클로로-5-플루오로벤질 브로마이드; 4-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드; 4-클로로-3-플루오로벤질 브로마이드; 5-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드; 2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드; 6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드; 3-클로로-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 3-클로로-2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 4-클로로-2,3,6-트라이플루오로벤질 브로마이드; 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 3-시아노-4-플루오로벤질 브로마이드; 3,5-다이브로모벤질 브로마이드; 2,4-다이브로모-6-플루오로벤질 브로마이드; 3,5-다이브로모-2-플루오로벤질 브로마이드; 3,5-다이-tert-부틸벤질 브로마이드; 2,3-다이클로로벤질 브로마이드; 2,5-다이클로로벤질 브로마이드; 2,6-다이클로로벤질 브로마이드; 3,4-다이클로로벤질 브로마이드; 2,4-다이클로로-5-플루오로벤질 브로마이드; 2,3-다이플루오로벤질 브로마이드; 2,4-다이플루오로벤질 브로마이드; 2,5-다이플루오로벤질 브로마이드; 2,6-다이플루오로벤질 브로마이드; 3,4-다이플루오로벤질 브로마이드; 3,5-다이플루오로벤질 브로마이드; 2,3-다이플루오로-4-메틸벤질 브로마이드; 2,6-다이플루오로-3-메틸벤질 브로마이드; 2,3-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 2,4-다이메틸벤질 브로마이드; 3,5-다이메틸벤질 브로마이드; 2-플루오로벤질 브로마이드; 3-플루오로벤질 브로마이드; 4-플루오로벤질 브로마이드; 2-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드; 2-플루오로-4-메틸벤질 브로마이드; 3-플루오로-2-메틸벤질 브로마이드; 3-플루오로-4-메틸벤질 브로마이드; 3-플루오로-5-메틸벤질 브로마이드; 4-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드; 5-플루오로-2-메틸벤질 브로마이드; 2-플루오로-6-니트로벤질 브로마이드; 4-플루오로-3-니트로벤질 브로마이드; 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 2-하이드록시-5-니트로벤질 브로마이드; 2-요도벤질 브로마이드; 3-요도벤질 브로마이드; 4-요도벤질 브로마이드; 4-요도-3-니트로벤질 브로마이드; 4-아이소프로필 벤질 브로마이드; 2-메틸벤질 브로마이드; 3-메틸벤질 브로마이드; 4-메틸벤질 브로마이드; 4-메틸-2,3,5,6-테트라플루오로벤질 브로마이드; 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 2-니트로벤질 브로마이드; 3-니트로벤질 브로마이드; 2-니트로-4-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 펜타플루오로벤질 브로마이드; 2,3,4,5-테트라플루오로벤질 브로마이드; 2,3,5,6-테트라플루오로벤질 브로마이드; 알파,3,5-트라이브로모-2-하이드록시톨루엔; 2,3,6-트라이클로로벤질 브로마이드; 2,3,4-트라이플루오로벤질 브로마이드; 2,3,5-트라이플루오로벤질 브로마이드; 2,3,6-트라이플루오로벤질 브로마이드; 2,4,5-트라이플루오로벤질 브로마이드; 2,4,6-트라이플루오로벤질 브로마이드; 3,4,5-트라이플루오로벤질 브로마이드; 2-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드; 3-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드.
상업적으로 이용가능한 시약에 추가하여, 화학식 7의 화합물은 유기 합성 분야에 널리 공지된 다수의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 많은 이들 방법의 목록은 문헌["Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations," R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989], 예를 들면 제313면 및 제353-363면에서 발견될 수 있다. 편리한 방법중 2가지 예가 하기 개시되어 있다. 당 분야의 숙련자들에게 명확한 바와 같이, 모든 반응 조건이 화학식 7의 모든 화합물의 제조에 이용될 수 있는 것은 아니지만, 특정한 화학식 7의 화합물의 제조에 적절한 반응은 유기 합성 화학자에게 명확할 것이다.
X가 브롬인 화학식 7의 화합물은 적합한 온도, 편리하게는 용매의 비등점에서 선택적인 추가의 광원의 존재하에서 불활성 용매, 예를 들면 할로겐화된 알칸(예를 들면 사염화탄소) 또는 아세토니트릴 중에서 선택적인 추가의 촉매, 예를 들면 아조비스(아이소부티로니트릴) 또는 벤조일 퍼옥사이드의 존재하에서 X가 수소인 화학식 7의 화합물을 N-브로모석신이미드 또는 3,3-다이메틸-N,N'-다이브로모-하이단토인으로 처리함으로써; 또는 X가 수소인 화학식 7의 화합물을 백열등을 이용한 조사 하에서 물과 방향족 탄화수소(예를 들면 벤젠) 또는 할로겐화된 알칸(예를 들면 클로로포름)의 혼합물과 같은 불활성 용매 중의 브롬으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
X가 수소인 화학식 7의 화합물을 적합한 온도, 편리하게는 용매의 비등 온도 및 선택적인 추가의 광원의 존재하에서 불활성 용매, 예를 들면 할로겐화된 알칸(예를 들면 사염화탄소) 또는 아세토니트릴 중에서 선택적인 추가의 촉매, 예를 들면 아조비스(아이소부티로니트릴) 또는 벤조일 퍼옥사이드의 존재하에서 N-클로로석신이미드 또는 설푸릴 클로라이드로 처리함으로써; 또는 X가 수소인 화학식 7의 화합물을 백열등을 이용한 조사 하에서 물과 방향족 탄화수소(예를 들면 벤젠) 또는 할로겐화된 알칸(예를 들면 클로로포름 또는 사염화탄소)의 혼합물과 같은 적합한 용매중의 염소로 처리함으로써 X가 염소인 화학식 7의 화합물이 제조될 수 있다. 이런 할로겐화 반응을 수행하는데 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면 [F. L. M. Pattison and B. C. Saunders J. Chem . Soc . 1949, 2745-2749]; [R. W. Taft et al. J. Am . Chem . Soc . 1963, 85, 709-724]; [N. Kornblum and D. C. Iffland J. Am . Chem . Soc . 1949, 71, 2137-2143]; [M. E. Rodriguez et al. J. Heterocyclic Chem . 2001, 38, 387-389]; 및 [L. Wang et al. J. Med . Chem . 2004, 47, 612-626]에서 발견할 수 있다.
X가 브롬인 화학식 7의 화합물은 X가 하이드록실인 화학식 7의 화합물을 약 0℃ 내지 용매의 비등점, 편리하게는 약 0℃에서 불활성화 용매, 예를 들면 할로겐화된 알칸(예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 사염화탄소) 중의 삼브롬화인 또는 N-브로모석신이미드와 트라이페닐포스핀의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. X가 염소인 화학식 7의 화합물은 X가 하이드록실인 화학식 7의 화합물을 약 0℃ 내지 용매의 비등점, 편리하게는 약 0℃에서 할로겐화 알칸(예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 사염화탄소)과 같은 불활성 용매중의 티오닐 클로라이드 또는 N-클로로석신이미드와 트라이페닐포스핀의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. X가 OSO2E(여기서, E는 저급 알킬 또는 아릴이다)인 화학식 7의 화합물은 X가 하이드록실인 화학식 7의 화합물을 약 0℃ 내지 용매의 비등점, 편리하게는 약 0℃에서 할로겐화된 탄화수소(예를 들면 메틸렌 클로라이드)와 같은 불활성 용매중에서 염기, 예를 들면 3차 아민(예를 들면 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에서 설포닐 클로라이드 ESO2Cl(예를 들면 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드)로 처리함으로써 제조될 수 있다. X가 요드인 화학식 7의 화합물은 X가 염소, 브롬 또는 OSO2E(여기서 E는 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다)인 화학식 7의 화합물을 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도, 편리하게는 용매의 비등점에서 케톤(예를 들면 아세톤 또는 메틸에틸 케톤)과 같은 불활성 용매중의 알칼리 금속 요오다이드(예를 들면 요드화 나트륨)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이런 치환 반응을 수행하는데 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면 [D. Lednicer et al. J. Med . Chem . 1980, 23, 424-430]; [G. Anilkumar et al. Org . Process Res. Dev . 2002, 6, 190-191]; [N. Kornblum and D. C. Iffland J. Am . Chem . Soc . 1949, 71, 2137-2143]; [A. Varnavas et al. Eur . J. Med . Chem . 2005, 40, 563-581]; [A. B. S. Maya et al. J. Med . Chem . 2005, 48, 556-568]; 및 [R. Lines and J. H. P. Utley J. Chem . Soc ., Perkin Trans . 2 1977, 803-809]에서 발견될 수 있다.
화학식 8의 화합물의 유용성
Figure 112010037232721-pct00013
화학식 8의 상업적으로 이용가능한 알데하이드의 샘플 목록이 하기에 제공되어 있다. 이 목록은 단지 예시 목적으로 제공되고, 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 화학식 8의 시약을 한정하고자 하는 것이 아니다. 이들 시약은 하기 판매자중 한곳 이상으로부터 이용가능하다.
미국 뉴저지주 07950 모리스 플레인스 아메리칸 로드 500 소재의 어크로스 오가닉스
미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드
미국 매사추세츠주 01835 와드 힐 파크릿지 로드 26 소재의 알파 이사르
영국 에스케이6 2큐알 스톡포트 브레드버리 화이트필드 로드 소재의 아폴로 사이언티픽 리미티드
미국 사우스캐롤라이나주 29224-5067 콜롬비아 피.오. 박스 25067의 매트릭스 사이언티픽
미국 사우스캐롤라이나주 29172 웨스트 콜롬비아 올드 던바 로드 1741 소재의 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드
미국 오레곤주 97203 포틀랜드 엔. 하버게이트 스트리트 9211 소재의 TCI 아메리카
2-브로모벤즈알데하이드; 3-브로모벤즈알데하이드; 4-브로모벤즈알데하이드; 3-브로모-5-tert-부틸-2-하이드록시-벤즈알데하이드; 5-브로모-2-클로로벤즈알데하이드; 3-브로모-5-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드; 4-브로모-5-클로로-2-하이드록시-벤즈알데하이드; 3-브로모-4,5-다이클로로-2-하이드록시-벤즈알데하이드; 4-브로모-2,6-다이플루오로벤질알데하이드; 2-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드; 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드; 3-브로모-4-플루오로-2-하이드록시-5-니트로-벤즈알데하이드; 5-브로모-3-플루오로살리실알데하이드; 3-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드; 3-브로모-2-하이드록시-4,5-다이메틸-벤즈알데하이드; 3-브로모-2-하이드록시-5-메틸-벤즈알데하이드; 5-브로모-2-하이드록시-3-메틸-벤즈알데하이드; 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드; 3-브로모-2-하이드록시-4-메틸-5-니트로-벤즈알데하이드; 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸-3-니트로-벤즈알데하이드; 3-브로모-2-하이드록시-5-니트로벤즈알데하이드; 5-브로모-2-하이드록시-3-니트로-벤즈알데하이드; 4-브로모-3-니트로-벤즈알데하이드; 5-브로모살리실알데하이드; 5-tert-부틸-3-클로로-2-하이드록시-벤즈알데하이드; 4-tert-부틸-2-하이드록시벤즈알데하이드; 5-tert-부틸-2-하이드록시-벤즈알데하이드; 5-tert-부틸-2-하이드록시-3-니트로-벤즈알데하이드; 2-클로로벤즈알데하이드; 3-클로로벤즈알데하이드; 4-클로로벤즈알데하이드; 2-클로로-5-플루오로벤즈알데하이드; 3-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드; 5-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드; 3-클로로-5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드; 5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드; 5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-니트로-벤즈알데하이드; 2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤즈알데하이드; 5-클로로-2-하이드록시-3,4-다이메틸-벤즈알데하이드; 5-클로로-2-하이드록시-4-메틸-3-니트로-벤즈알데하이드; 4-클로로-2-하이드록시-5-니트로-벤즈알데하이드; 2-클로로-6-메틸벤즈알데하이드; 4-클로로-2,3,6-트라이플루오로벤즈알데하이드; 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드; 2-시아노벤즈알데하이드; 3-시아노벤즈알데하이드; 4-시아노벤즈알데하이드; 4-시아노-2-플루오로벤즈알데하이드; 2,5-다이브로모벤즈알데하이드; 3,5-다이브로모벤즈알데하이드; 3,5-다이브로모-2-플루오로벤즈알데하이드; 3,5-다이브로모-2-하이드록시-4-메틸벤즈알데하이드; 2,5-다이클로로벤즈알데하이드; 3,4-다이클로로벤즈알데하이드; 3,5-다이클로로살리실-알데하이드; 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드; 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드; 3,5-다이플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드; 3,6-다이플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드; 2,6-다이플루오로-3-메틸벤즈알데하이드; 3,5-다이요도살리실-알데하이드; 2,4-다이메틸벤즈알데하이드; 3,5-다이메틸벤즈알데하이드; 3,5-다이메틸-4-클로로-2-포밀-페놀; 4-에틸벤즈알데하이드; 4-에틸-3-니트로벤즈알데하이드; 2-플루오로벤즈알데하이드; 3-플루오로벤즈알데하이드; 4-플루오로벤즈알데하이드; 4-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드; 2-플루오로-4-요도벤즈알데하이드; 2-플루오로-5-요도벤즈알데하이드; 2-플루오로-3-메틸벤즈알데하이드; 3-플루오로-4-메틸벤즈알데하이드; 3-플루오로-5-메틸벤즈알데하이드; 4-플루오로-3-메틸벤즈알데하이드; 5-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드; 2-플루오로-5-니트로벤즈알데하이드; 4-플루오로-3-니트로벤즈알데하이드; 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드; 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드; 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드; 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드; 2-하이드록시-4,5-다이메틸-벤즈알데하이드; 2-하이드록시-4,6-다이메틸-벤즈알데하이드; 2-하이드록시-3,4-다이메틸-5-니트로-벤즈알데하이드; 2-하이드록시-3,6-다이메틸-5-니트로-벤즈알데하이드; 2-하이드록시-5-요도-3-메틸-벤즈알데하이드; 2-하이드록시-5-요도-4-메틸-벤즈알데하이드; 2-하이드록시-5-요도-3-니트로-벤즈알데하이드; 2-하이드록시-5-아이소프로필-벤즈알데하이드; 2-하이드록시-5-메틸벤즈알데하이드; 2-하이드록시-4-메틸-5-니트로-벤즈알데하이드; 3-요도벤즈알데하이드; 4-아이소부틸벤즈알데하이드; 3-아이소프로필벤즈알데하이드; 4-아이소프로필벤즈알데하이드; m-톨루알데하이드; 펜타메틸벤즈알데하이드; 2,3,4,5-테트라플루오로벤즈알데하이드; 2,3,5,6-테트라메틸벤즈알데하이드; p-톨루알데하이드; 2,3,6-트라이클로로벤즈알데하이드; 2,3,5-트라이플루오로벤즈알데하이드; 2,4,5-트라이플루오로벤즈알데하이드; 2,4,6-트라이플루오로벤즈알데하이드; 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드; 및 2,4,5-트라이메틸벤즈알데하이드.
상업적으로 이용가능한 시약에 추가하여, 화학식 8의 화합물은 유기 합성 분야에 널리 공지된 다수의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이들 방법의 다수의 목록이 문헌["Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations," R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989], 예를 들면 제604-624면에 개시되어 있다. 화학식 8의 알데하이드를 제조하는데 이용되는 가장 흔한 반응의 일부는 벤질 알콜의 산화(예를 들면 이산화망간 이용, 스원(Swern) 조건 이용, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요디난 이용, 또는 o-요독시벤조산 이용); 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드(Red-Al) 등을 이용한 카복실산 유도체(예를 들면 에스터 또는 니트릴)의 환원; 팔라듐 촉매화된 카보닐화; 리튬-할로겐 교환 후, 음이온과 포름아미드, 예를 들면 N-포밀 피페리딘 또는 N,N-다이메틸포름아미드와의 반응; 또는 비닐-벤젠 유도체의 이중 결합의 산화적 분해를 포함한다.
벤질 알콜의 벤즈알데하이드로의 산화를 수행하는데 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면 [J. S. Yadav et al. Tetrahedron 2004, 60, 2131-2135]; [C. Kuhakam et al. Synth . Commun . 2006, 36, 2887-2892]; [C. Theeraladanon et al. Tetrahedron 2004, 60, 3017-3035]; [H. Zhao and A. Thurkauf Synth . Commun. 2001, 31, 1921-1926]; [A. W. White et al. J. Med . Chem . 2000, 43, 4084-4097]; [J. Clayden et al. Tetrahedron 2004, 60, 4399-4412]; [N. Maezaki et al. Tetrahedron 2000, 56, 7927-7945]; [A. P Combs et al. J. Med . Chem . 2006, 49, 3774-3789]; 및 [R. M. Moriarty et al. J. Org . Chem . 2004, 68, 1890-1902]에서 발견할 수 있다.
카복실레이트 에스터의 벤즈알데하이드로의 환원을 수행하는데 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면, [N. Nakane et al. J. Org . Chem . 2004, 69, 3538-3545]; [T. Abe et al. Tetrahedron 2001, 57, 2701-2710]; 및 [R. Kanazawa and T. Tokoroyama Synthesis 1976, 526-527]에서 발견할 수 있다. 니트릴의 벤즈알데하이드로의 환원을 수행하는데 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면, [D. Castellnou et al. Tetrahedron 2005, 61, 12111-12120]; [T. Itoh et al. J. Am. Chem . Soc . 2006, 128, 957-967]; [E. David et al. J. Org . Chem . 2005, 70, 3569-3573]; 및 [B. D. Roth et al. J. Med . Chem . 1990, 33, 21-31]에서 발견할 수 있다.
금속-할로겐 교환 후 포밀화하여 브로모-벤젠 또는 요도-벤젠 유도체를 벤즈알데하이드로 전환시키는데 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면, [T. Klis and J. Serwatowski Tetrahedron Lett . 2007, 48, 1169-1173]; [C. G. Oliveri et al. J. Am . Chem . Soc . 2006, 128, 16286-16296]; [S. Fergus et al. J. Org . Chem. 2004, 69, 4663-4669]; 및 [S. Hibino et al. Heterocycles 1989, 28, 275-282]에서 발견할 수 있다.
할로벤젠 유도체 등의 팔라듐-촉매화된 카보닐화를 수행하는데 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면, [K. Orito et al. J. Org . Chem . 1999, 64, 6583-6596]; [R. W. Bates et al. Tetrahedron 1995, 51, 8199-9212]; 및 [H. Iwamoto et al. Tetrahedron Lett . 2002, 43, 8191-8194]에서 발견할 수 있다.
비닐-벤젠 유도체의 이중 결합의 산화성 분해를 수행하는데 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면, [A. Srikrishna and G. Satyanarayana Tetrahedron 2006, 62, 2893-2900]; [H. Maeda et al. J. Org . Chem . 2005, 70, 9693-9701]; [A. Hashimoto et al. Bioorg . Med . Chem . 2005, 13, 3627-3639]; [S. Lai and D. G. Lee Synthesis 2001, 1645-1648]; [Y.-Z. Hu and D. L. J. Clive J. Chem . Soc . Perkin Trans . I 1997, 1421-1424]; [S. Rao Kasibhatla et al. J. Med . Chem . 2000, 43, 1508-1518]; 및 [D. Yang and C. Zhang J. Org . Chem . 2001, 66, 4814-4818]에서 발견될 수 있다.
화학식 9의 화합물의 유용성
Figure 112010037232721-pct00014
화학식 9의 상업적으로 이용가능한 벤조산의 샘플 목록이 하기에 제공되어 있다. 이 목록은 단지 예시 목적으로 제공되었고, 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 화학식 9의 시약을 한정하고자 하는 것이 아니다. 이들 시약은 하기 판매자들중 한 곳 이상에서 이용가능하다.
미국 뉴저지주 07950 모리스 플레인스 아메리칸 로드 500 소재의 어크로스 오가닉스
미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드
미국 매사추세츠주 01835 와드 힐 파크릿지 로드 26 소재의 알파 이사르
영국 에스케이6 2큐알 스톡포트 브레드버리 화이트필드 로드 소재의 아폴로 사이언티픽 리미티드
미국 사우스캐롤라이나주 29224-5067 콜롬비아 피.오. 박스 25067의 매트릭스 사이언티픽
미국 사우스캐롤라이나주 29172 웨스트 콜롬비아 올드 던바 로드 1741 소재의 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드
미국 오레곤주 97203 포틀랜드 엔. 하버게이트 스트리트 9211 소재의 TCI 아메리카
2,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조산; 3,4-비스-트라이플루오로메틸-벤조산; 2-브로모벤조산; 3-브로모벤조산; 5-브로모-2-클로로벤조산; 5-브로모-4-클로로-2-플루오로벤조산; 4-브로모-2,6-다이플루오로벤조산; 2-브로모-3-플루오로벤조산; 2-브로모-5-플루오로벤조산; 3-브로모-2-플루오로벤조산; 3-브로모-5-플루오로벤조산; 4-브로모-2-플루오로벤조산; 5-브로모-2-플루오로벤조산; 2-브로모-5-요도벤조산; 5-브로모-2-요도벤조산; 2-브로모-4-메틸벤조산; 3-브로모-2-메틸벤조산; 2-브로모-3-니트로벤조산; 2-브로모-5-니트로벤조산; 4-브로모-2,3,5,6-테트라플루오로벤조산; 2-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조산; 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조산; 3-클로로벤조산; 2-클로로-4,5-다이플루오로벤조산; 5-클로로-2,3-다이플루오로-4-메틸벤조산; 6-클로로-2,3-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤조산; 2-클로로-3,5-다이니트로벤조산; 2-클로로-3-플루오로벤조산; 2-클로로-4-플루오로벤조산; 2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤조산; 4-클로로-3-요도벤조산; 3-클로로-2-메틸-벤조산; 4-클로로-3-메틸벤조산; 4-클로로-2-니트로벤조산; 5-클로로-2-니트로벤조산; 3-클로로살리실산; 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤조산; 5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-벤조산; 4-시아노벤조산; 2-시아노-5-플루오로벤조산; 4-사이클로프로필-벤조산; 3,5-다이브로모벤조산; 2,4-다이브로모-6-플루오로벤조산; 2,3-다이클로로벤조산; 2,4-다이클로로벤조산; 2,4-다이클로로-5-플루오로벤조산; 2,5-다이클로로-3-니트로벤조산; 3,5-다이클로로살리실산; 2,6-다이플루오로벤조산; 3,4-다이플루오로벤조산; 3,5-다이플루오로벤조산; 2,6-다이플루오로-3-니트로벤조산; 2,6-다이하이드록시-4-메틸벤조산; 3,4-다이메틸벤조산; 2,6-다이메틸-4-플루오로벤조산; 3,5-다이니트로살리실산; 4-플루오로벤조산; 2-플루오로-6-하이드록시벤조산; 2-플루오로-4-요도벤조산; 2-플루오로-5-요도벤조산; 2-플루오로-6-요도벤조산; 4-플루오로-2-요도벤조산; 2-플루오로-4-메틸벤조산; 4-플루오로-2-메틸벤조산; 2-플루오로-6-니트로벤조산; 3-플루오로-4-니트로벤조산; 4-플루오로-3-니트로벤조산; 5-플루오로-2-니트로벤조산; 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산; 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산; 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤조산; 2-하이드록시-3-아이소프로필-벤조산; 3-요도벤조산; 5-요도살리실산; 2-요도-3-(트라이플루오로메틸)벤조산; 4-메틸-2-클로로벤조산; 2-메틸-3-니트로벤조산; 2-메틸-4-니트로-벤조산; 3-메틸-2-니트로벤조산; 4-메틸-2-니트로벤조산; 4-메틸-3-니트로벤조산; 3-메틸살리실산; 5-메틸살리실산; 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤조산; 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)벤조산; 2-니트로벤조산; 3-니트로벤조산; 5-니트로살리실산; 4-n-프로필벤조산; o-톨루산; 펜타플루오로벤조산; 4-tert-부틸벤조산; 2,3,4,6-테트라플루오로벤조산; 2,3,4,5-테트라플루오로-6-클로로벤조산; 3,4,5,6-테트라플루오로-2-하이드록시-벤조산; 2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸벤조산; 2,3,5,6-테트라메틸벤조산; 2,4,6-트라이클로로벤조산; 2,3,4-트라이플루오로벤조산; 2,4,5-트라이플루오로벤조산; 2,4,6-트라이플루오로-3,5-다이메틸벤조산; 2-(트라이플루오로메틸)벤조산; 3-(트라이플루오로메틸)벤조산; 4-(트라이플루오로메틸)벤조산; 2,4,5-트라이플루오로-3-니트로벤조산; 2,4,6-트라이플루오로-3-(트라이플루오로-메틸)벤조산; 2,4,5-트라이메틸벤조산; 및 2,4,6-트라이메틸벤조산.
상업적으로 이용가능한 시약에 추가하여, 화학식 9의 화합물은 유기 합성 분야에서 널리 공지된 다수의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이들 방법중 다수의 목록은 문헌["Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations," R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989], 예를 들면 제828면, 제834-841면, 제851면, 및 제993면에서 발견된다. 화학식 9의 알데하이드를 제조하는데 이용되는 가장 흔한 반응중 일부는 예를 들면 아세톤 중의 칼륨 퍼망가네이트를 이용한 벤질 알콜의 산화; 아릴 브로마이드, 요오다이드 또는 트라이플레이트의 팔라듐-촉매화된 카복실화; 리튬-할로겐 교환후 이산화탄소 또는 클로로포르메이트와의 반응, 및 이에 이은 가수분해; 니트릴의 가수분해; 요도포름 반응; 또는 비닐-벤젠 유도체의 이중 결합의 산화성 분해를 포함한다.
벤질 알콜은 편리하게는 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서 아세톤과 같은 용매중의 칼륨 퍼망가네이트와 같은 산화제를 이용한 알콜의 처리에 의해 벤조산으로 전환될 수 있다. 반응은 다르게는 벤질 트라이에틸암모늄 클로라이드와 같은 상-전달 촉매의 존재하에서 용매로서 물을 이용하여 수행될 수 있다. 벤질 알콜의 산화를 수행하기에 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면 [R. W. Friesen et al. J. Med . Chem . 2003, 46, 2413-2426]; [G. H. Posner et al. J. Med . Chem . 2002, 45, 3824-3828]; [J. Balint et al. Tetrahedron Asymm . 2001, 12, 3417-3422]; [M. Zhao et al. J. Org . Chem . 1999, 64, 2564-2566]; 및 [G. Solladie et al. J. Org . Chem . 1998, 63, 3895-3898]에서 발견할 수 있다.
비닐-벤젠 유도체는 편리하게는 이를 대략 실온의 온도에서 아세톤과 같은 용매중의 칼륨 퍼망가네이트와 같은 산화제로 처리함으로써 화학식 9의 벤조산으로 전환될 수 있다. 비닐-벤젠 유도체의 이중 결합의 산화적 분해를 수행하는데 적합한 정확한 반응 조건의 예는 문헌, 예를 들면, [G. H. Posner et al. J. Med . Chem. 2002, 45, 3824-3828]; [Z. Li et al. J. Med . Chem . 2005, 48, 6169-6173]; [B. R. Travis et al. J. Am . Chem . Soc . 2002, 124, 3824-3825]; [P. W. Jeffs and T. P. Toube J. Org . Chem . 1966, 48, 189-192]; 및 [S. Sheffer-Dee-Noor and D. Ben-Ishai Tetrahedron 1994, 50, 7009-7018]에서 발견할 수 있다.
Figure 112010037232721-pct00015
X가 브롬 또는 요드인 화학식 12의 화합물로부터 화학식 9의 중간체를 제조하는 것은 금속-할로겐 교환을 수행하기 위해서 X가 브롬 또는 요드인 화학식 12의 화합물을 약 -78℃와 같은 저온에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬과 같은 유기리튬 시약으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이 방법이 R2, R3, R4, R5 및 R6이 금속-할로겐 교환 반응에 안정한 경우로 한정된다는 것은 유기 합성 분야의 숙련자들에게 명백할 것이다. 그런 다음, 생성된 X가 리튬인 화학식 15의 유기리튬 중간체를 드라이 아이스와 같은 고형 형태 또는 기체 형태중 하나인 이산화탄소로 처리하고, 편리하게는 저온에서 테트라하이드로푸란 중의 유기리튬 중간체의 용액을 통해 이산화탄소 기체를 폭기시킴으로써 처리한다. 이 반응을 수행하는데 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면, [M. Schlosser et al. Eur . J. Org . Chem . 2006, 4398-4404]; [J. A. O'Meara et al. J. Med . Chem. 2005, 48, 5580-5588]; [M. Vivier et al. J. Med . Chem . 2005, 48, 6731-6740]; [D. Mabire et al. J. Med . Chem . 2005, 48, 2134-2153]; 및 [E. Castagnetti and M. Schlosser Eur . J. Org . Chem . 2001, 691-695]에서 발견될 수 있다.
다르게는, X가 브롬, 요드 또는 트라이플레이트인 화학식 12의 화합물로부터 화학식 9의 중간체를 제조하는 것은 편리하게는 약 1 기압 내지 약 10 기압의 압력에서 일산화탄소의 대기 하에서 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서 트라이페닐포스핀 또는 트라이-o-톨릴포스핀과 같은 추가의 리간드의 존재하에서 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 X가 브롬, 요드 또는 트라이플레이트인 화학식 15의 화합물을 물로 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응은 다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 추가의 용매의 존재하에서 수행될 수 있고, 편리하게는 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 이 반응을 수행하는데 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면, [D. A. Rama et al. Tetrahedron 1994, 50, 2543-2550]; [F. Zouhiri et al. Tetrahedron Lett . 2005, 46, 2201-2205]; [Y. Uozumi and T. Watanabe J. Org . Chem . 1999, 64, 6921-6923]; [F. Karimi and B. Langstrom, J. Chem . Soc ., Perkin Trans . I 2002, 2256-2259]; 및 [G.-D. Zhu et al. J. Med . Chem . 2001, 44, 3469-3487]에서 발견될 수 있다.
화학식 9의 카복실산은 X가 시아노인 화학식 12의 벤조니트릴로부터 제조될 수 있다. 반응은 농축 염산 또는 환류되는 수성 황산 중의 니트릴을 가열하거나, 또는 선택적으로 환류되는 메탄올과 같은 선택적인 추가의 조용매의 존재하에서 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 중의 니트릴을 가열함으로써 수행될 수 있다. 이 반응을 수행하는데 적합한 정확한 조건의 예는 예를 들면 [J. F. Callahan et al. J. Med . Chem . 2002, 45, 999-1001]; [K. S. Gudmundsson et al. Bioorg . Med . Chem. 2005, 13, 5346-5361]; [X. Bu et al. Bioorg . Med . Chem . 2005, 13, 3657-3665]; [S. D. Barcehath et al. J. Med . Chem . 2005, 48, 6409-6422]; 및 [M. C. Van Zandt et al. Bioorg . Med . Chem . 2004, 12, 5661-5675]에서 발견될 수 있다.
화학식 9의 카복실산은 할로폼 반응(특히 사용되는 시약에 따라 요도폼 반응 또는 브로모폼 반응)이라 불리는 반응을 이용하여 X가 C(=O)CH3인 화학식 12의 아세토페논으로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서 다이옥산과 같은 선택적인 추가의 조용매의 존재하에서 수성 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 수용액중의 요드 및 요드화칼륨 또는 요드화브롬으로 아세토페논을 처리함으로써 수행될 수 있다. 이 반응을 수행하기에 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면 [F. P. Silverman et al. J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 9775-9780]; [J. P. Stormand C.-M. Andersson J. Org. Chem. 2000, 65, 5264-5274]; [J. R. Hwu et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 3434-3441]; [B. Dumaitre and N. Dodic J. Med. Chem. 1996, 39, 1635-1644]; 및 [D. Gardette and J. Lhomme J. Org. Chem. 1979, 44, 2315-2318]에서 발견될 수 있다.
화학식 11의 화합물의 유용성
Figure 112010037232721-pct00016
화학식 11의 상업적으로 이용가능한 시약의 샘플 목록이 하기에 제공되어 있다. 이 목록은 단지 예시 목적으로 제공되었고, 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 화학식 11의 시약을 한정하고자 하는 것이 아니다. 이들 시약은 하기 판매자들중 한 곳 이상에서 이용가능하다.
미국 뉴저지주 07950 모리스 플레인스 아메리칸 로드 500 소재의 어크로스 오가닉스
미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드
미국 매사추세츠주 01835 와드 힐 파크릿지 로드 26 소재의 알파 이사르
영국 에스케이6 2큐알 스톡포트 브레드버리 화이트필드 로드 소재의 아폴로 사이언티픽 리미티드
미국 사우스캐롤라이나주 29224-5067 콜롬비아 피.오. 박스 25067의 매트릭스 사이언티픽
미국 사우스캐롤라이나주 29172 웨스트 콜롬비아 올드 던바 로드 1741 소재의 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드
미국 오레곤주 97203 포틀랜드 엔. 하버게이트 스트리트 9211 소재의 TCI 아메리카
1-(2-브로모벤질)피페라진; 1-(3-브로모벤질)피페라진; 1-(4-브로모벤질)피페라진; 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피페라진; 1-(4-tert-부틸벤질)피페라진; 1-(2-클로로벤질)피페라진; 1-(3-클로로벤질)피페라진; 1-(4-클로로벤질)피페라진; 1-(2-클로로-벤질)-피페라진 하이드로클로라이드; 1-(4-클로로-벤질)-피페라진 하이드로클로라이드; 1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-피페라진; 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진; 1-(3-시아노벤질)피페라진; 1-(2,4-다이클로로벤질)피페라진; 1-(2,6-다이클로로벤질)피페라진; 1-(3,4-다이클로로벤질)피페라진; 1-(2,3-다이플루오로-벤질)-피페라진; 1-(2,4-다이플루오로벤질)피페라진; 1-(2,5-다이플루오로벤질)피페라진; 1-(2,6-다이플루오로벤질)피페라진; 1-(3,4-다이플루오로벤질)피페라진; 1-(3,5-다이플루오로벤질)피페라진; 1-(2,5-다이메틸-벤질)-피페라진; 1-(3,4-다이메틸벤질)피페라진; 1-(4-에틸-벤질)-피페라진; 1-(4-에틸-벤질)-피페라진 하이드로클로라이드; 1-(2-플루오로벤질)피페라진; 1-(3-플루오로벤질)피페라진; 1-(4-플루오로벤질)피페라진; 1-(3-플루오로-벤질)-피페라진 하이드로클로라이드; 1-(2-플루오로-벤질)-피페라진 하이드로클로라이드; 1-(2-요도벤질)피페라진; 1-(3-요도벤질)피페라진; 1-(4-요도벤질)-피페라진; 1-(2-메틸벤질)피페라진; 1-(3-메틸벤질)피페라진; 1-(4-메틸벤질)피페라진; 1-(3-메틸-벤질)-피페라진 다이하이드로클로라이드; 1-(2-메틸-벤질)-피페라진 하이드로클로라이드; 1-(4-메틸-벤질)-피페라진 하이드로클로라이드; 1-(2-니트로벤질)피페라진 다이하이드로클로라이드; 1-(3-니트로벤질)피페라진 다이하이드로클로라이드; 1-[3-(트라이플루오로메틸)벤질]피페라진; 1-(2,4,6-트라이메틸벤질)피페라진.
[반응식 4]
Figure 112010037232721-pct00017
상업적으로 이용가능한 시약에 추가하여, 화학식 11의 화합물은 반응식 4에 요약된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이 방법에 따르면, 피페라진의 모노하이드로클로라이드 염(피페라진 유리 염기는 화학식 13을 가짐)을 X가 이탈기, 예를 들면 할라이드(예를 들면 클로라이드, 바람직하게는 브로마이드), 또는 설포네이트 에스터(예를 들면 메실레이트, 토실레이트 또는 벤젠설포네이트)인 화학식 7의 화합물과 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 실온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 약 70℃에서 약 30분동안 반응시킨다. 이런 알킬화 반응을 수행하기에 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면 영국 특허 제840,358호에서 발견될 수 있다. 다르게는, X가 이탈기, 예를 들면 할라이드(예를 들면 클로라이드, 바람직하게는 브로마이드) 또는 설포네이트 에스터(예를 들면 메실레이트, 토실레이트 또는 벤젠설포네이트)인 화학식 7의 화합물을 약 120℃의 온도에서 임의의 추가의 용매의 부재하에서 과다한 피페라진 중에서 가열할 수 있다. 이런 알킬화 반응을 수행하기에 적합한 정확한 조건의 예는 문헌, 예를 들면 미국 특허 제2,451,645호에서 발견할 수 있다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질로서 이용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 효소 스테아로일-CoA 불포화화 효소 1과 관련된 질환에 의해 야기되는 질병을 예방 및 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물 또한 본 발명의 대상이다.
비만의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도 또한 본 발명의 대상이다.
본 발명은 또한 본 발명의 공정에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 비만을 치료 및 예방하기 위한 방법 또한 본 발명의 대상이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제(예를 들면 약학 제제의 형태임)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부적으로, 예를 들면 경구(예를 들면 정제, 피복된 정제, 드라제(dragee), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태), 비강(예를 들면 비강 스프레이) 또는 직장(예를 들면 좌약의 형태)으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 근육내 또는 정맥내(예를 들면 주사 용액의 형태)로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 피복된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 아쥬방트와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 예를 들면 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이런 아쥬방트로서 이용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 아쥬방트는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액과 시럽의 제조를 위해 적합한 아쥬방트는 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전환당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 아쥬방트는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 아쥬방트는 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고형 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 조성물은 방부제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또다른 약학적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명은 이제 하기 실시예에서 추가로 개시될 것이고, 이는 단지 예시 목적이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
합성 시약에 대해 하기 약자가 이용된다:
Figure 112010037232721-pct00018

LCMS 방법
중간체의 순도는 하기 조건을 이용하여 LC/MS에 의해 평가되었다.
컬럼: 아틀란티스(Atlantis) dC18, 2.1x50mm, 5㎛; 이동상 A = 0.1% 포름산을 함유하는 물, 이동상 B = 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴; 농도구배 = 2.5분동안 5% B에서 100% B; 유속 = 1mL/분; 주입 체적 = 3㎕; 215nm에서 검출.
마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) II 분광계: 양성 모드의 ES 이온화(질량 범위: 150 내지 1200 amu); 이동상 = 0.02% TFA를 함유하는 물; 이동상 B = 0.02% TFA를 함유하는 아세토니트릴; 농도 구배 = 3분동안 10% B에서 90% B; 1분의 평형 시간; 유속 = 2mL/분을 이용한 LC/MS에 의해 실시예의 순도와 정체를 평가하였다.
중간체 1: 6- 클로로 -3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00019
4,6-다이클로로피리미딘(알드리치; 10.00 g, 67.1 mmol), 농축 염산(50 mL), 물(50 mL) 및 다이옥산(50 mL)의 혼합물을 약 70℃에서 6시간동안 가열한 후 실온으로 냉각되게 두었다. 이는 분홍색 용액을 생성한다. 용매는 감압(진공 펌프) 하에서 증발시켜 분홍색 고형물을 생성한다. 에탄올(50mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열하였다. 고형물이 용액이 되었다. 용액을 따뜻한 욕(약 50℃)에 두고 서서히 냉각되게 하였다. 주말동안 정치시킨 후, 회백색 고형물을 여과하여, 6-클로로-3H-피리미딘-4-온(5.02 g, 57%)을 수득하였다. mp 193-194℃(lit. mp 192-193℃, [D. J. Brown and J. S. Harper J. Chem . Soc . 1961, 1298-1303]).
Figure 112010037232721-pct00020
중간체 2: 4-(6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리미딘-4-일)-피페라진-1- 카복실산 tert-부틸 에스터
Figure 112010037232721-pct00021
sec-부탄올(525mL) 중의 6-클로로-3H-피리미딘-4-온(약 0.23 mol)의 현탁액에 에틸다이아이소프로필아민(49.7 mL, 0.3 mol) 및 BOC-피페라진(알드리치에서 시판함; 55.9 g, 0.3 mol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 8시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각되게 두었다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, sec-부탄올로 세척하여 4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(47.8 g, 74%)를 수득하였다. LCMS 순도 = 100% (Rt = 1.42).
Figure 112010037232721-pct00022
중간체 3: 4-(6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리미딘-4-일)-피페라진-1- 카복실산 벤질 에스터
Figure 112010037232721-pct00023
2-부탄올(100 mL) 중의 6-클로로-3H-피리미딘-4-온(36984-063-A; 3.90 g, 29.9 mmol), 벤질 1-피페라진카복실레이트(알드리치; 8.81 g, 40.0 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(7.0 mL, 40.2 mmol)의 혼합물을 약 80℃(오일 욕 온도)의 오일-욕에서 환류 응축기가 장착된 250mL 환저 플라스크에서 8시간동안 가열하였다. 가열 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 정치시켰다. 백색 고형물을 여과하고, 2-부탄올로 세척하고, 공기 건조시켜 4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 벤질 에스터(7.76 g, 83%)를 백색 분말로서 수득하였다. mp 247-249℃.
Figure 112010037232721-pct00024
중간체 4: 6-피페라진-1- 일 -3H-피리미딘-4-온
방법 1
Figure 112010037232721-pct00025
다이클로로메탄(200 mL) 중의 4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(13.5 g, 48.2 mmol)의 용액에 MP-TsOH(알드리치에서 시판함; 81.0 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4일동안 진탕하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올(460mL)로 세척하였다. 메탄올 중의 2M 암모니아(460mL)를 이용하여 바람직한 생성물을 수지로부터 용출하여 6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(8.4 g, 90%)을 수득하였다. LCMS 순도 = 96% (Rt는 용매 전면에서 0.22).
Figure 112010037232721-pct00026
방법 2
Figure 112010037232721-pct00027
에탄올(300mL) 중의 4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 벤질 에스터(중간체 3; 2.00 g, 7.14 mmol) 및 촉매양의 10% 탄소상의 팔라듐의 혼합물을 대기 온도 및 압력에서 수소화시켰다. 출발 물질은 에탄올에 쉽게 용해되지 않아 명확하게 보인다. 6시간 후에, 출발 물질의 양은 상당히 감소되었다. 수소화를 하룻밤동안 계속하고, 다량의 고형물이 존재하였다. 아세토니트릴(300mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 고형물을 용해시켰다. 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과하고, 용매를 여과물로부터 증발시켜 6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(820 mg, 64%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
방법 A: 환원성 알킬화
Figure 112010037232721-pct00028
다이클로로에탄(110 체적) 중의 6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온의 현탁액에 알데하이드(1.5 당량) 및 분자체를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.0당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 진탕하였따. 메탄올(2체적)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분동안 정치시켰다. PL-NCO(아이소시아네이트) 수지(4당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간동안 진탕시켰다. 대공극 크기의 프릿을 통해 여과함으로써 소거제 수지를 조질 반응 혼합물로부터 제거하였다. 고형 생성물이 여과액에 존재하는 경우 고형물을 여과에 의해 제거하고, 메탄올(1체적) 및 다이클로로에탄(1체적)으로 세척하였다. 액체 여과액을 농축시키고, 메탄올/다이클로로에탄(1:1, 1체적)에 슬러리화시켰다. 슬러리를 여과하고, 고형의 바람직한 생성물을 메탄올(1체적)과 다이클로로에탄(1체적)으로 세척하였다. 슬러리가 형성되지 않는 경우, 생성된 용액을 MP-TsOH 수지(3당량)에 부하하고, 메탄올, 다이클로로에탄, 메탄올, 다이클로로에탄 및 메탄올로 세척하였다. 바람직한 생성물을 메탄올 중의 7M 암모니아(0.5체적 x 5)로 용출시키고 농축하였다.
방법 B: 환원성 알킬화
Figure 112010037232721-pct00029
다이클로로에탄(0.05 M) 중의 6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 4A 분자체의 혼합물을 질소 하에서 10분동안 실온에서 교반하였다. 알데하이드(1.5당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.0 내지 2.5당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 5 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 용출되는 실리카 겔(100 내지 200 메쉬) 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 1: 6-[4-(3- 메틸 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00030
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 m-톨루알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 285.
실시예 2: 6-[4-(2- 메틸 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 o-톨루알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 285.
실시예 3: 6-[4-(2,6-다이메틸-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00031
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2,6-다이메틸벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2,6-다이메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 299.
실시예 3: 6-[4-(2,6-다이메틸-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00032
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2,6-다이메틸벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2,6-다이메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 299.
실시예 4: 6-[4-(2,4-다이메틸-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00033
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2,4-다이메틸벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2,4-다이메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 299.
실시예 5: 6-[4-(4-메톡시-2,3-다이메틸-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00034
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2,3-다이메틸아니스알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(4-메톡시-2,3-다이메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 329.
실시예 6: 6-[4-(5-브로모-2-메톡시-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00035
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(5-브로모-2-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 379.
실시예 7: 6-[4-(5- 브로모 -2- 하이드록시 -3- 메톡시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00036
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 395.
실시예 8: 6-[4-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00037
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 339.
실시예 9: 6-[4-(2,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00038
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 407.
실시예 10: 3-[4-(6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리미딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 벤조니트릴
Figure 112010037232721-pct00039
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-시아노벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 3-[4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-벤조니트릴을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 296.
실시예 11: 2- 플루오로 -5-[4-(6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리미딘-4-일)-피페라진-1-일 메 틸]- 벤조니트릴
Figure 112010037232721-pct00040
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2-플루오로-5-포밀벤조니트릴로부터 방법 A를 이용하여 2-플루오로-5-[4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-벤조니트릴을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 314.
실시예 12: 6-[4-(3- 클로로 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00041
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-클로로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 305.
실시예 13: 6-[4-(3- 브로모 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00042
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-브로모벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(3-브로모-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 349.
실시예 14: 6-[4-(2,6- 다이클로로 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00043
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2,6-다이클로로벤즈알데하이드(플루카로부터 이용가능함)로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2,6-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 339.
실시예 15: 6-[4-(3,4- 다이클로로 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00044
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3,4-다이클로로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 339.
실시예 16: 6-[4-(2,3,6- 트라이클로로 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00045
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2,3,6-트라이클로로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2,3,6-트라이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 373.
실시예 17: 6-[4-(2,3- 다이클로로 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00046
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2,3-다이클로로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2,3-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 339.
실시예 18: 6-[4-(2- 브로모 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00047
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2-브로모벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2-브로모-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 349.
실시예 19: 6-[4-(5- 브로모 -2- 플루오로 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00048
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(5-브로모-2-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 367.
실시예 20: 6-[4-(2-브로모-5-플루오로-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00049
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2-브로모-5-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 367.
실시예 21: 6-[4-(3,4-다이플루오로-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00050
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(3,4-다이플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 307.
실시예 22: 6-[4-(3- 클로로 -4- 플루오로 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00051
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 323.
실시예 23: 6-[4-(2- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00052
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 373.
실시예 24: 6-[4-(3,5-다이클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00053
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3,5-다이클로로살리실알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(3,5-다이클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 355.
실시예 25: 6-[4-(5-브로모-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00054
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-브로모살리실알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(5-브로모-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 365.
실시예 26: 6-[4-(3-니트로-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00055
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-니트로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(3-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 316.
실시예 27: 6-[4-(2-니트로-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00056
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2-니트로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 316.
실시예 28: 6-[4-(5- 클로로 -2-니트로-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00057
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-클로로-2-니트로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(5-클로로-2-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 350.
실시예 29: 6-[4-(2-하이드록시-5-니트로-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00058
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2-하이드록시-5-니트로벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2-하이드록시-5-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 332.
실시예 30: 6-[4-(2- 하이드록시 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00059
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 살리실알데하이드로부터 6-방법 A를 이용하여 6-[4-(2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 287.
실시예 31: 6-[4-(2- 하이드록시 -5- 트라이플루오로메톡시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00060
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2-하이드록시-5-트라이플루오로메톡시벤즈알데하이드로부터 방법 A를 이용하여 6-[4-(2-하이드록시-5-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 371.
실시예 32: 6-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00061
2-부탄올(5 mL) 중의 6-클로로-3H-피리미딘-4-온(중간체 4; 100 mg, 0.77 mmol), 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(오크우드(Oakwood); 87 mg, 0.38 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민(200㎕, 1.1 mmol)의 혼합물을 약 80℃의 뜨거운 플레이트 상의 밀봉된 신틸레이션 바이얼에서 8시간동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고, 실온에서 40시간동안 정치시켰다. 혼합물을 여과하였다. 고형물을 2-부탄올로 세척하고 공기 건조시켜 6-[4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온(21 mg, 17%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112010037232721-pct00062
실시예 33: 6-[4-(3- 플루오로 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00063
2-부탄올(5 mL) 중의 6-클로로-3H-피리미딘-4-온(중간체 4; 100 mg, 0.77 mmol), 1-(3-플루오로벤질)피페라진(알드리치; 194 mg, 1.0 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민(200㎕, 1.1 mmol)의 혼합물을 약 80℃의 뜨거운 플레이트 상의 밀봉된 신틸레이션 바이얼에서 8시간동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고, 실온에서 하룻밤동안 정치시켰다. 혼합물을 여과하였다. 고형물을 2-부탄올로 세척하고 공기 건조시켜 6-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온(145 mg, 65%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112010037232721-pct00064
실시예 34: 6-[4-(4- 브로모 -2- 플루오로 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00065
2-부탄올(5 mL) 중의 6-클로로-3H-피리미딘-4-온(중간체 4; 100 mg, 0.77 mmol), 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피페라진(알드리치; 273 mg, 1.0 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민(200㎕, 1.1 mmol)의 혼합물을 약 80℃의 뜨거운 플레이트 상의 밀봉된 신틸레이션 바이얼에서 14시간동안 가열한 후 냉각시키고, 실온에서 하룻밤동안 정치시켰다. 혼합물을 여과하였다. 고형물을 2-부탄올로 세척하고 공기 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온(229 mg, 81%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112010037232721-pct00066
실시예 35: 6-[4-(3- 브로모 -2- 메틸 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00067
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-브로모-2-메틸벤즈알데하이드(이는 N. Subasinghe 등의 제WO 2003099805호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(3-브로모-2-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00068
실시예 36: 6-(4- 바이페닐 -2- 일메틸 -피페라진-1- 일 )-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00069
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2-페닐벤즈알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-(4-바이페닐-2-일메틸-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00070
실시예 37: 6-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4- 일메틸 -피페라진-1- 일 )-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00071
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2,3-(메틸렌다이옥시)벤즈알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일메틸-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00072
실시예 38: 6-[4-(2-하이드록시-3-메틸-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00073
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(2-하이드록시-3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00074
실시예 39: 6-[4-(2- 하이드록시 -5- 메틸 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00075
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 2-하이드록시-5-메틸벤즈알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(2-하이드록시-5-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00076
실시예 40: 6-[4-(3-알릴-2- 하이드록시 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00077
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-알릴살리실알데하이드 (알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(3-알릴-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00078
실시예 41: 6-[4-(3- tert -부틸-2- 하이드록시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00079
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-tert-부틸-2-하이드록시벤즈알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(3-tert-부틸-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00080
실시예 42: 6-[4-(3-플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00081
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-플루오로살리실알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(3-플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00082
실시예 43: 6-[4-(5- 플루오로 -2- 하이드록시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00083
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00084
실시예 44: 6-[4-(3,5- 다이플루오로 -2- 하이드록시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00085
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3,5-다이플루오로살리실알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(3,5-다이플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00086
실시예 45: 6-[4-(3- 클로로 -2- 하이드록시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00087
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(3-클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00088
실시예 46: 6-[4-(5- 클로로 -2- 하이드록시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00089
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-클로로살리실알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(5-클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00090
실시예 47: 6-[4-(5- 클로로 -2- 하이드록시 -3- 메틸 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00091
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-클로로-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(미국 매사추세츠주 와드 힐 소재의 알파 이사르에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(5-클로로-2-하이드록시-3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00092
실시예 48: 6-[4-(3- 브로모 -2- 하이드록시 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00093
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(3-브로모-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00094
실시예 49: 6-[4-(3,5- 다이브로모 -2- 하이드록시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00095
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3,5-다이브로모살리실알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(3,5-다이브로모-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00096
실시예 50: 6-[4-(3- 브로모 -5- 클로로 -2- 하이드록시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00097
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-브로모-5-클로로살리실알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00098
실시예 51: 6-[4-(2- 하이드록시 -5- 요도 -벤질)-피페라진-1- 일 ]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00099
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-요도살리실알데하이드 (알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(2-하이드록시-5-요도-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00100
실시예 52: 6-[4-(5-알릴-2- 하이드록시 -3- 메톡시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00101
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(벨기에 길 소재의 어크로스 오가닉스에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00102
실시예 53: 6-[4-(5- 클로로 -2- 하이드록시 -3- 메톡시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00103
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-클로로-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(5-클로로-2-하이드록시-3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00104
실시예 54: 6-[4-(2- 하이드록시 -5-요도-3- 메톡시 -벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00105
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 5-요도-o-바닐린(미국 매사추세츠주 와드 힐 소재의 알파 이사르에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(2-하이드록시-5-요도-3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00106
실시예 55: 6-[4-(2- 하이드록시 -3- 메톡시 -5-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
Figure 112010037232721-pct00107
6-피페라진-1-일-3H-피리미딘-4-온(중간체 4) 및 3-메톡시-5-니트로살리실알데하이드(알드리치에서 시판함)로부터 방법 B를 이용하여 6-[4-(2-하이드록시-3-메톡시-5-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온을 제조하였다.
Figure 112010037232721-pct00108
생물학적 분석
실시예 56: 시험관 내에서 본 발명의 화합물의 시험
[B. R. Talamo and K. Bloch in Anal . Biochem . 1968, 29, 300-304]에 개시된 아실 운반체 단백질 분석을 개질함으로써 스테아로일 CoA 불포화화 효소 활성을 모니터링하였다. SCD 분석은 9,10-3H-스테아로일 CoA의 불포화화로부터 삼중수소 물의 방출을 모니터링한다.
고 탄수화물 식사를 먹인 마우스로부터 준비된 마우스의 간 마이크로솜은 SCD 및 cyt b5 및 cyt b5 환원효소(커플링된 반응을 위해 필요한 액세서리 단백질)의 공급원이다. 화합물 적정을 위한 반응 혼합물은 50mM Tris HCl pH 7.5, 100mM NaCl, 0.165mg/ml BSA, 2.4% DMSO, 1mM NADH, 0.03% T-20, 및 300nM (9,10) 3H-스테아로일 CoA(퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))를 함유하였다. 4㎍/ml의 SCD 마이크로좀을 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 실온에서 25분 후에 차가운 6% TCA를 이용하여 항온처리를 종료하였다. 4℃에서 10분간 정치한 후, 시료를 4000rpm에서 15분간 원심분리하여 침전된 단백질을 펠렛으로 만들었다. 활성화된 차콜(다르코 G-60, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))의 현탁액을 함유하는 마이크로타이터 플레이트에 상층액을 첨가하고, 뒤집어서 혼합하였다. 그런 다음, 플레이트를 원심분리하여 3H-H2O 생성물을 차콜-결합된 반응물로부터 분리시켰다. 상층액을 신티세이프 플러스(ScintiSafe Plus) 50%(피셔 사이언티픽)에서 용해시킨 후, 퍼킨 엘머의 탑카운트(Topcount) 384에서 정량하였다.
화합물에 의한 SCD 활성의 억제율(%)을 하기 식에 따라 계산하였다:
억제율(%) = 100 X [1-(CPM시료-CPM바탕값)/(CPM총-CPM바탕값)]
본 발명의 대표적인 화합물에 의한 SCD1의 시험관 내 억제의 결과를 하기 표에 나타내고, 여기서, "A"는 1.0μM 이하의 IC50값을 나타내고, "B"는 1.1μM 이상의 IC50값을 나타낸다.
Figure 112010037232721-pct00109
Figure 112010037232721-pct00110
실시예 A
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제의 생산을 위한 활성 성분으로서 당 분야에 공지된 방식으로 이용할 수 있다.
Figure 112010037232721-pct00111
실시예 B
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐의 생산을 위한 활성 성분으로서 당 분야에 공지된 방식으로 이용할 수 있다.
Figure 112010037232721-pct00112
본 발명이 상기 개시된 본 발명의 특정한 양태로 제한되지 않고, 특정한 양태가 변형될 수 있고, 이 또한 첨부된 특허청구범위의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112012012502782-pct00113

    상기 식에서,
    R1 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 페닐, 나프틸, C1-20 알콕시 또는 NO2이고,
    R2 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-20 알콕시, 할로겐, 시아노, 시아노메틸, 트라이플루오로메틸, O-트라이플루오로메틸 또는 NO2이고,
    R3은 수소, 비치환된 C1-6 알킬, C1-20 알콕시 또는 할로겐이거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9원 고리를 형성하거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 1,3-다이옥소를 형성하고;
    여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상은 수소이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 페닐, 나프틸, C1-20 알콕시 또는 NO2이거나; 또는
    R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9원 고리를 형성하고;
    R2 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-20 알콕시, 할로겐, 시아노, 트라이플루오로메틸, O-트라이플루오로메틸 또는 NO2이고;
    R3이 수소, 비치환된 C1-6 알킬, C1-20 알콕시 또는 할로겐이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나 이상이 수소인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로겐이고, R4가 C1-20 알콕시이고, R5가 하이드록시인, 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1, R4 및 R5가 각각 수소인, 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 할로겐이고, R4가 할로겐이고, R5가 하이드록시인, 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 및 R3 둘 다가 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 및 R5 둘 다가 트라이플루오로메틸인, 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R4 둘 다가 할로겐인, 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4 및 R5 둘 다가 할로겐인, 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 할로겐이고, R3이 하이드록시인, 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 할로겐이고, R5가 NO2인, 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 -O-트라이플루오로메틸이고, R5가 하이드록시인, 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 할로겐인, 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 트라이플루오로메틸인, 화합물.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 할로겐인, 화합물.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 NO2인, 화합물.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    6-[4-(3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2,6-다이메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2,4-다이메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(4-메톡시-2,3-다이메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-브로모-2-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    3-[4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-플루오로-5-[4-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-벤조니트릴;
    6-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-브로모-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2,6-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2,3,6-트라이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2,3-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-브로모-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-브로모-2-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-브로모-5-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3,4-다이플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3,5-다이클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-브로모-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-클로로-2-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-하이드록시-5-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-하이드록시-5-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-브로모-2-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-(4-바이페닐-2-일메틸-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
    6-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일메틸-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-하이드록시-3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-하이드록시-5-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-알릴-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-tert-부틸-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3,5-다이플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-클로로-2-하이드록시-3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-브로모-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3,5-다이브로모-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-하이드록시-5-요도-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-알릴-2-하이드록시-3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-클로로-2-하이드록시-3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-하이드록시-5-요도-3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온; 및
    6-[4-(2-하이드록시-3-메톡시-5-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
    에서 선택되는 화합물.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    6-[4-(3-브로모-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-브로모-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(5-클로로-2-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2,3-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(3,5-다이클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2,6-다이메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-하이드록시-5-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    6-[4-(2-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온; 및
    6-[4-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-3H-피리미딘-4-온
    에서 선택되는 화합물.
  21. (a) 염기의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계;
    (b) 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 수득된 화합물을 환원제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계;
    (c) 하기 화학식 V의 화합물을 환원제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계; 또는
    (d) 염기의 존재 하에서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112012012502782-pct00121

    화학식 II
    Figure 112012012502782-pct00114

    화학식 III
    Figure 112012012502782-pct00115

    화학식 IV
    Figure 112012012502782-pct00116

    화학식 V
    Figure 112012012502782-pct00117

    화학식 VI
    Figure 112012012502782-pct00118

    화학식 VII
    Figure 112012012502782-pct00119

    상기 식에서,
    X는 이탈기이고;
    R1 내지 R5는 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같다.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 이용하기 위한 화합물.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    효소 스테아로일-CoA 불포화화 효소(desaturase) 1과 관련된 질환에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물.
  24. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는, 비만을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  25. 삭제
  26. 제 21 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  27. 삭제
  28. 삭제
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