DE19929351A1

DE19929351A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin

Info

Publication number: DE19929351A1
Application number: DE19929351A
Authority: DE
Inventors: Franz-Josef Mais; Guenther Cramm; Alexander Klausener; Guido Steffan
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-06-26
Filing date: 1999-06-26
Publication date: 2000-12-28
Also published as: EP1194413A1; WO2001000593A1; JP2003503394A; US6562970B1; CA2377095A1; AU5680800A

Abstract

4-Chlor-6-hydroxypyrimidin wird auf besonders vorteilhafter und einfacher Weise hergestellt, wenn man 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin mit Halogenwasserstoffen umsetzt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-6- hydroxypyrimidin aus 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin. 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln, wobei die erste Weiterverarbeitungsstufe häufig darin besteht, 4-Chlor-6- hydroxypyrimidin in 4,6-Dichlorpyrimidin umzuwandeln.

Es sind schon verschiedene Methoden zur Synthese von 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin bekannt geworden. Beispielsweise beschreibt J. Chem. Soc. (1961), 1298 die Hydro lyse von 4,6-Dichlorpyrimidin mit wäßriger Salzsäure.

Gemäß J. Med. Chem. 7, 5 (1964) wird eine Methylthiogruppe aus 4-Chlor-6- hydroxy-2-methylthiopyrimidin abgespalten oder eine diazotierende Hydroxylierung von 4-Amino-6-Chlorpyrimidin durchgeführt.

Weiterhin ist in J. Org. Chem. USSR (Engl. Übers.) 2, 230 (1966) die alkalische Hydrolyse einer Verbindung vom Typ Het-O-NH-CO-O-C₂H₅ zur Verbindung Het-OH beschrieben, wobei Het-OH 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin darstellen soll.

Nachteilig ist bei diesen Verfahren, daß sie von dem angestrebten Weiter verarbeitungsprodukt ausgehen, daß sie schwierig zugängliche Ausgangsmaterialien benötigen, daß sie nur umständlich und aufwendig durchzuführen sind und/oder, daß sie schwefelhaltige und nur aufwendig zu entsorgende Abfallprodukte liefern.

Weiterhin ist in Helv. Chim. Acta 42, 1317 (1959) die Hydrolyse von 4-Chlor-6- methoxypyrimidin zu 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin beschrieben, wobei als Reagenz wäßrige Salzsäure benutzt wird.

An diesem Verfahren ist nachteilig, daß das Produkt nur durch eine umständliche Aufarbeitung isoliert werden kann und es für die angestrebte Weiterverarbeitung zu 4,6-Dichlorpyrimidin sorgfältig getrocknet werden muß.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin mit Halogenwasserstoff umsetzt.

Als Halogenwasserstoff kommt beispielsweise HCl, HBr und HI in Frage. Bevorzugt sind HCl und HBr, besonders bevorzugt ist HCl. Der Einsatz von Mischungen von Halogenwasserstoffen ist auch möglich. Man kann die Halogenwasserstoffe z. B. als solche oder im Gemisch mit einem Lösungsmittel einsetzen, z. B. im Gemisch mit einem der unten beschriebenen Lösungsmittel. Der Halogenwasserstoff ist i. a. weitgehend wasserfrei, d. h. er enthält z. B. weniger als 1 Mol-%, vorzugsweise weniger als 0,1 Mol-% Wasser.

Es ist weiterhin möglich, die einzusetzenden Halogenwasserstoffe in situ aus einer Halogenverbindung, beispielsweise einem anorganischen oder organischen Säure halogenid, und einer protischen Verbindung, beispielsweise Wasser, einem Alkohol oder einer anorganischen oder organischen Säure zu erzeugen. Dabei wird vorzugsweise nur soviel der protischen Verbindung, insbesondere Wasser, eingesetzt, wie für die Bildung von Halogenwasserstoff verbraucht wird.

Pro Mol 4-Chlor-6-methoxypyrimidin kann man beispielsweise 1 bis 30 Mol, vorzugsweise 2 bis 15 Mol Halogenwasserstoff einsetzen. Ein Überschuß an Halogenwasserstoff ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn während der Umsetzung unumgesetzter Halogenwasserstoff entweicht.

Als Lösungsmittel kommen grundsätzlich solche in Frage, die die erfindungsgemäße Reaktion nicht stören, beispielsweise aliphatische Lösungsmittel wie Alkane, Cyclo alkane, Halogenalkane und aliphatische Ether, aromatischer Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylole, Halogenbenzole, Halogentoluole und Benzotrifluoride, Nitrile wie Acetonitril und Benzonitril, stickstoffhaltige Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, cyclische Harnstoffe und Lactame und Ether wie Alkylether Arylether, Alkylarylether und Polyether. Bevorzugt setzt man Toluol, Xylole, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlorbenzole oder Chlortoluole ein.

Es ist nicht notwendig, die Lösungsmittel speziell zu trocknen. Sie können mit dem Wassergehalt eingesetzt werden, den sie üblicherweise in technischen Qualitäten enthalten. Man kann dem erfindungsgemäßen Verfahren gegebenenfalls kleine Mengen an Wasser oder Alkoholen als Katalysator zusetzen, beispielsweise 0,1 bis 1,0 Mol-%, bezogen auf eingesetztes 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin. Ein solcher Katalysatorzusatz ist jedoch auch entbehrlich.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann man beispielsweise bei Temperaturen im Bereich 0 bis 200°C durchführen. Bevorzugt sind 40 bis 180°C, besonders bevorzugt 60 bis 160°C.

Der Druck ist beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht kritisch, man kann bei spielsweise bei 0,1 bis 20 bar arbeiten. Bevorzugt sind 0,5 bis 3 bar. Besonders bevorzugt arbeitet man bei Normaldruck.

Es ist weiterhin möglich, daß 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin nicht zu isolieren, sondern direkt ein Chlorierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid oder Phosgen in die Reaktionsmischung nach dem Ende der erfindungsgemäßen Umsetzung einzudo sieren und es so zu 4,6-Dichlorpyrimidin umzusetzen. Dieses Vorgehen setzt voraus, daß man das erfindungsgemäße Verfahren in Lösungsmitteln durchführt, die mit dem Chlorierungsmittel nicht in unerwünschter Weise reagieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in verschiedenen Ausführungsformen durch geführt werden, z. B. diskontinuierlich, semikontinuierlich, kontinuierlich oder dis kontinuierlich in Schüben. Mögliche Verfahrensweisen sind z. B. wie folgt: Man legt 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin in einem Lösungsmittel vor und leitet bei der gewünschten Reaktionstemperatur trockenen Halogenwasserstoff ein.

Bei geeigneter Wahl des Lösungsmittels, z. B. der oben angegebenen bevorzugten Lösungsmittel, kann man nach der weitgehenden oder vollständigen Umsetzung von 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur z. B. im Bereich 5 bis 30°C bringen und das ausgefallene Produkt absaugen.

Eine andere Möglichkeit besteht in der Eindosierung von Halogenwasserstoff, der in einem der o. a. Lösungsmittel gelöst ist.

Eine weitere Möglichkeit ist das Vorlegen von Halogenwasserstoff in einem der o. a. Lösungsmittel gefolgt vom Zudosieren von 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin und Rühren bei Reaktionstemperatur.

Die Aufarbeitung ist auch durch Destillation möglich. Daneben sind auch noch andere Reaktionsführungen und Aufarbeitungen möglich.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht eine ausgesprochen einfache Her stellung von 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin. Beispielsweise kann man durch einfaches Einleiten von Halogenwasserstoff in eine Lösung von 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin die Umwandlung herbeiführen. Besonders vorteilhaft ist, daß die abgespaltene Methylgruppe in Form von Methylhalogenid anfällt, das gasförmig aus dem System entweicht. Dies ist insbesondere der Fall, wenn man Chlorwasserstoff verwendet. Weiterhin sehr vorteilhaft ist, daß bei geeigneter Wahl des Lösungsmittels das gebildete 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin ausfällt und auf einfache Weise isoliert werden kann, z. B. durch Filtrieren.

Beispiele Beispiel 1

In einem Rührgefäß legte man 100 Gew.-Teile Xylol (Isomerengemisch) und 30 Gew.-Teile 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin vor. Dann wurde bei 100°C unter Rühren, Chlorwasserstoff-Gas (technische Qualität) in einer Rate von 20 Gew.- Teilen pro Stunde eingeleitet. Nach 5 Stunden wurde die Chlorwasserstoff-Zufuhr unterbrochen, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mittels HPLC analysiert. Es wurde ein Gehalt von 2,7% 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin und 18,9% 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin gefunden. Die Auswaage an Reaktionsgemisch betrug 125,5 Gew.-Teile, was einer Menge von 11,3% vom Einsatz an 4-Chlor-6- methoxy-pyrimidin und einer Ausbeute von 87,4% der Theorie an 4-Chlor-6- hydroxypyrimdin entspricht.

Beispiel 2

Es wurde verfahren wie in Beispiel 1, jedoch wurden statt 100 Gew.-Teilen Xylol 100 Gew.-Teile Dimethylformamid vorgelegt. Nach dem Einleiten von Chlorwasser stoff und dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhielt man eine Auswaage von 149,5 Gew.-Teilen. Der HPLC-Gehalt betrug 18,0% 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin. 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin war nur noch in Spuren nachweisbar. Das entspricht einer HPLC-Ausbeute von 99,1%.

Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Vakuum (15 mbar) und 120°C Sumpf temperatur eingedampft. Man erhielt ein klares farbloses Destillat von 116,2 Gew.- Teilen und einen Rückstand von 32,6 Gew.-Teilen (Verlust: 0,7 Gew.-Teile). Die HPLC-Analyse des Rückstandes ergab einen Gehalt von 82,0% 4-Chlor-6-hydroxy pyrimidin, entsprechend einer Ausbeute von 98,5% der Theorie.

Beispiel 3

In ein Rührgefäß wurden 240 Gew.-Teile Acetonitril (technische Qualität), 80 Gew.- Teile 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin und 8 Gew.-Teile Dimethylformamid vorgelegt und zum Rückfluß erhitzt. Bei dieser Temperatur wurden im Verlaufe von 5,5 Stunden 150 Gew.-Teile Chlorwasserstoff-Gas (technische Qualität) gleichmäßig schnell eingeleitet. Anschließend wurde der Ansatz auf 20°C abgekühlt, abgesaugt und mit 80 Gew.-Teilen Acetonitril gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 85,2 Gew.-Teile eines nahezu farblosen Pulvers. Der HPLC-Gehalt betrug 74,7% 4- Chlor-6-hydroxypyrimidin, entsprechend einer Ausbeute von 88,1% der Theorie an dem HCl-Salz von 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin. Die vereinigten Mutter- und Waschlaugen wurden einrotiert und mittels HPLC analysiert. Es war 4-Chlor-6- hydroxypyrimidin in einer Menge von 2,6% der Theorie und 4-Chlor-6-methoxy pyrimidin in einer Menge von 0,58% vom Einsatz enthalten.

Beispiel 4

In einem Rührgefäß wurden 100 Gew.-Teile Acetonitril, 55 Gew.-Teile Thionylchlorid und 14,5 Gew.-Teile 4-Chlor-6-methoxypyrimidin vorgelegt. Man rührte bei 80°C und dosierte im Verlaufe von 3 Stunden 3,6 Gew.-Teile Wasser gleichmäßig schnell ein. Das Wasser reagierte sofort mit dem Thionylchlorid unter Bildung von Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid. Dann rührte man noch 1 Stunde bei 80°C nach. Nach dem Erkalten auf Raumtemperatur erhielt man eine Auswaage von 140,4 Gew.-Teilen. Der HPLC-Gehalt betrug 8,24% 4-Chlor-6-hydroxy pyrimidin. Das entsprach einer Ausbeute von 88,7% der Theorie.

Beispiel 5

In einem Rührgefäß wurden 100 Gew.-Teile o-Dichlorbenzol und 10 Gew.-Teile 4- Chlor-6-methoxy-pyrimidin vorgelegt und unter Rühren auf 150°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wurde im Verlaufe von 1,5 Stunden 15 Gew.-Teile Chlorwasserstoff-Gas (technische Qualität) gleichmäßig schnell eingeleitet. Nach dem Abkühlen betrug die Auswaage 98,7 Gew.-Teile. Der HPLC-Gehalt betrug 9,23% 4-Chlor-6-methoxy pyrimidin, entsprechend einer Ausbeute von 88,3% der Theorie. 4-Chlor-6- methoxy-pyrimidin war im Reaktionsgemisch nicht mehr nachweisbar.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin, dadurch gekenn zeichnet, daß man 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin mit Halogenwasserstoff umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogen wasserstoffe HCl, HBr und/oder HI einsetzt.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin 1 bis 30 Mol Halogenwasserstoff einsetzt.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Gegenwart von aliphatischen Lösungsmitteln, aromatischen Lösungsmitteln, Nitrilen, stickstoffhaltigen Lösungsmitteln oder Ethern durchführt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei Temperaturen im Bereich 0 bis 200°C durchführt.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei Drucken im Bereich von 0,1 bis 20 bar durchführt.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man es diskontinuierlich, semikontinuierlich, kontinuierlich oder diskontinuierlich in Schüben durchführt.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 4- Chlor-6-methoxy-pyrimidin in einem Lösungsmittel vorlegt und den Halogenwasserstoff als solchen einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Gegen wart von Toluol, Xylolen, Dimethylformamid, Acetonitril, Chlorbenzol, Dichlorbenzolen oder Chlortoluolen durchführt und nach weitgehender oder vollständiger Umsetzung von 4-Chlor-6-methoxy-pyrimidin das Reaktions gemisch auf eine Temperatur im Bereich von 5 bis 30°C bringt und abschließend das ausgefallene Produkt absaugt.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man den Halogenwasserstoff in situ aus einer Halogenverbindung und eine protischen Verbindung erzeugt.