JP2003503394A - ４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンは、４−クロロ−６−メトキシピリミジンをハロゲン化水素と反応させることにより有利な且つ簡単な方法で製造される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は４−クロロ−６−メトキシピリミジンから４−クロロ−６−ヒドロキ
シピリミジンを製造する方法に関する。４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン
は作物保護剤を製造するための価値ある中間体であり、その際更なる処理の第１
段階はしばしば４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンの４，６−ジクロロピリ
ミジンへの転化を含んでなる。

【０００２】 ４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを合成するための種々の方法が開示さ
れている。例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６１），１２９８は水性塩酸
による４，６−ジクロロピリミジンの加水分解を記載している。

【０００３】 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７，５（１９６４）に従えば、４−クロロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチルチオピリミジンからメチルチオ基が除去されるか、又は４−
アミノ−６−クロロピリミジンのジアゾ化ヒドロキシル化（ｄｉａｚｏｔｉｚｉ
ｎｇ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ）が行われる。

【０００４】 更に、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（英訳）２，２３０（１９６６）は、
Ｈｅｔ−Ｏ−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ₂Ｈ₅型の化合物のＨｅｔ−ＯＨ化合物へのアル
カリ加水分解を記載している、ここでＨｅｔ−ＯＨは４−クロロ−６−ヒドロキ
シピリミジンを表すといわれている。

【０００５】 これらの方法の欠点は、それらが更なる処理の所望の生成物から出発すること
、得るのが困難な出発物質を必要とすること、時間がかかり且つ複雑な方法での
み行うことができること、及び／又は複雑な方法でのみ廃棄することができる硫
黄含有廃棄生成物を生成するということである。

【０００６】 更に、Ｈｅｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ４２，１３１７（１９５９）は、試薬と
して水性塩酸を使用して４−クロロ−６−メトキシピリミジンを加水分解して４
−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンとすることを記載している。

【０００７】 この方法の欠点は、生成物を時間のかかる処理によってのみ単離することがで
きること、及び４，６−ジクロロピリミジンへの所望の更なる処理のために、生
成物を注意深く乾燥しなければならないことである。

【０００８】 ４−クロロ−６−メトキシピリミジンをハロゲン化水素と反応させることを特
徴とする４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンの製造方法が今回見いだされた
。

【０００９】 適当なハロゲン化水素の例はＨＣｌ、ＨＢｒ及びＨＩである。ＨＣｌ及びＨＢ
ｒが好ましく、そしてＨＣｌが特に好ましい。ハロゲン化水素の混合物の使用も
可能である。ハロゲン化水素は例えばそのままで又は溶媒と混合して、例えば下
記の溶媒の１つと混合して使用することができる。ハロゲン化水素は一般に実質
的に無水である、即ち、それは例えば１モル％未満、好ましくは０．１モル％未
満の水を含有する。

【００１０】 更なる可能性は、使用されるべきハロゲン化水素をハロゲン化合物、例えば無
機又は有機酸ハライド及びプロトン性化合物、例えば、水、アルコール又は無機
もしくは有機酸からその場で（ｉｎ−ｓｉｔｕ）発生させることである。この場
合に、好ましくは、使われるだけの量のプロトン性化合物、特に水がハロゲン化
水素を形成するのに使用される。

【００１１】 ４−クロロ−６−メトキシピリミジン１モル当たり、例えば、１〜３０モル、
好ましくは２〜１５モルのハロゲン化水素を使用することが可能である。過剰の
ハロゲン化水素は、特に未反応ハロゲン化水素が反応期間中に逃げる場合には有
利である。

【００１２】 適当な溶媒は、一般に、本発明の反応を妨害しない溶媒、例えば脂肪族溶媒、
例えばアルカン、シクロアルカン、ハロゲノアルカン及び脂肪族エーテル、芳香
族溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ハロゲノベンゼン、ハロゲノト
ルエン及びベンゾトリフルオリド、１〜４個のＣ原子を有するアルコール、例え
ばエタノール及びイソプロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル及びベン
ゾニトリル、窒素含有溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、環状尿素及びラクタム及びエーテル、例えばアルキルエーテル、アリールエ
ーテル、アルキルアリールエーテル及びポリエーテルである。好ましくは、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロベンゼン、
又はクロロトルエンが使用される。

【００１３】 溶媒の特別な乾燥は不必要である。溶媒は工業用グレード中に通常存在する水
含有率で使用することができる。適当ならば、触媒として少量の水又はアルコー
ル、例えば使用する４−クロロ−６−メトキシピリミジンを基準として０．１〜
１．０モル％を本発明の方法に加えることが可能である。しかしながら、触媒の
このような添加は省くこともできる。

【００１４】 本発明の方法は、例えば０〜２００℃の範囲内の温度で行うことができる。４
０〜１８０℃が好ましく、６０℃〜１６０℃が特に好ましい。

【００１５】 本発明の方法における圧力は臨界的ではなく、可能な例は０．１〜２０バール
である。０．５〜３バールが好ましい。大気圧が特に好ましい。

【００１６】 更なる可能性は、４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを単離しないで、塩
素化剤、例えばオキシ塩化リン又はホスゲンを本発明の反応が終わった後反応混
合物に直接計量供給し、かくしてそれを４，６−ジクロロピリミジンに転化する
ことである。この方法の前提条件は、本発明の方法が望まれない方法で塩素化剤
と反応することのない溶媒中で行われることである。

【００１７】 本発明の方法は、種々の態様で、例えばバッチ式、半連続式、連続式又は半バ
ッチ式で行うことができる。可能な方法の例は下記のとおりである：乾燥ハロゲ
ン化水素を所望の反応温度で溶媒中の４−クロロ−６−メトキシピリミジン中に
通す。

【００１８】 溶媒、例えば上記した好ましい溶媒の適当な選択により、４−クロロ−６−メ
トキシピリミジンの実質的な又は完全な反応の後、反応混合物を例えば５〜３０
℃の範囲内の温度とし、そして沈殿した生成物を吸引ろ別することが可能である
。

【００１９】 他の可能性は、上記した溶媒の１つに溶解されているハロゲン化水素を計量供
給することである。

【００２０】 更なる可能性は、上記溶媒の１つ中のハロゲン化水素に４−クロロ−６−メト
キシピリミジンを計量供給しそして室温で撹拌することである。

【００２１】 処理は蒸留によっても可能である。これらの外に、他の反応方法及び処理も可
能である。

【００２２】 本発明の方法は、格段に簡単な方法で４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン
を製造することを可能とする。例えば、単にハロゲン化水素を４−クロロ−６−
メトキシピリミジンの溶液に通すことにより転化を行うことができる。離脱した
メチル基が系からガスの形態で逃げるハロゲン化メチルの形態となることは特に
有利である。これは塩化水素を使用する場合に特にそうである。更に大きな利点
は、溶媒が適当に選ばれるならば、生成される４−クロロ−６−ヒドロキシピリ
ミジンは沈殿しそして簡単な方法、例えばろ過により単離することができるとい
うことである。

【００２３】

【実施例】

実施例１ キシレン（異性体の混合物）１００重量部と４−クロロ−６−メトキシピリミ
ジン３０重量部を撹拌式容器に導入した。次いで、１００℃で撹拌しながら、ガ
ス状塩化水素（工業用グレード）を１時間当たり２０重量部の速度で送り込んだ
。５時間後、塩化水素の供給を停止しそして反応混合物を室温に冷却しそしてＨ
ＰＬＣにより分析した。４−クロロ−６−メトキシピリミジン２．７％及び４−
クロロ−６−ヒドロキシピリミジン１８．９％の含有率が見いだされた。反応混
合物の最終重量は１２５．５重量部であり、これは４−クロロ−６−メトキシピ
リミジン出発物質の１１．３％の量に相当しそして理論の８７．４％の４−クロ
ロ−６−ヒドロキシピリミジンの収率に相当する。

【００２４】 実施例２ この方法は実施例１におけると同様であるが、キシレン１００重量部の代わり
にジメチルホルムアミド１００重量部を導入した。塩化水素の送り込み及び室温
への冷却の後、最終重量は１４９．５重量部であった。ＨＰＬＣ含有率は４−ク
ロロ−６−ヒドロキシピリミジン１８．０％であった。今や４−クロロ−６−メ
トキシピリミジンは痕跡量でしか検出できなかった。これは９９．１％のＨＰＬ
Ｃ収率に相当する。

【００２５】 次いで反応混合物を１２０℃の底部温度で真空中（１５ミリバール）で蒸発さ
せた。１１６．２重量部の透明な無色留出物及び３２．６重量部の残留物を得た
（損失：０．７重量部）。残留物のＨＰＬＣ分析は４−クロロ−６−ヒドロキシ
ピリミジン８２．０％の含有率を示し、これは理論の９８．５％の収率に相当す
る。

【００２６】 実施例３ アセトニトリル（工業用グレード）２４０重量部、４−クロロ−６−メトキシ
ピリミジン８０重量部及びジメチルホルムアミド８重量部を撹拌式容器に導入し
そして加熱還流した。この温度でガス状塩化水素（工業用グレード）１５０重量
部を５．５時間にわたり一定の速度で送り込んだ。次いで混合物を２０℃に冷却
し、吸引ろ過し、そしてアセトニトリル８０重量部で洗浄した。乾燥により殆ど
無色の粉末８５．２重量部が得られた。ＨＰＬＣ含有率は４−クロロ−６−ヒド
ロキシピリミジン７４．７％であり、これは理論の８８．１％の４−クロロ−６
−ヒドロキシピリミジンＨＣｌ塩の収率に相当する。一緒にした母液及び洗浄液
を回転蒸発器で蒸発させそしてＨＰＬＣにより分析した。４−クロロ−６−ヒド
ロキシピリミジンは理論の２．６％の量で存在し、そして４−クロロ−６−メト
キシピリミジンは出発物質の０．５８％の量で存在していた。

【００２７】 実施例４ アセトニトリル１００重量部、塩化チオニル５５重量部及び４−クロロ−６−
メトキシピリミジン１４．５重量部を撹拌式容器に導入した。混合物を８０℃で
撹拌しそして水３．６重量部を３時間にわたり一定の速度で計量供給した。水は
塩化チオニルと直ちに反応して塩化水素及び二酸化硫黄を生成した。次いで混合
物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、１４０．４重量部の最終重量
が得られた。ＨＰＬＣ含有率は４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン８．２４
％であった。これは理論の８８．７％の収率に相当した。

【００２８】 実施例５ ｏ−ジクロロベンゼン１００重量部及び４−クロロ−６−メトキシピリミジン
１０重量部を撹拌式容器に導入しそして撹拌しながら１５０℃に加熱した。この
温度でガス状塩化水素（工業用グレード）１５重量部を１．５時間にわたり一定
の速度で送り込んだ。冷却後の最終重量は９８．７重量部であった。ＨＰＬＣ含
有率は４−クロロ−６−メトキシピリミジン９．２３％であり、これは理論の８
８．３％の収率に相当する。４−クロロ−６−メトキシピリミジンは反応混合物
中にはもはや検出できなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クラウゼナー，アレクサンダー ドイツ・デー−50259プルハイム・シフゲ スベーク18 (72)発明者 シユテフアン，グイド ドイツ・デー−51519オーデンタール・イ ムヘルツオゲンフエルト52

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４−クロロ−６−メトキシピリミジンをハロゲン化水素と反
   応させることを特徴とする４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンの製造方法。
2. 【請求項２】 ＨＣｌ、ＨＢｒ及び／又はＨＩをハロゲン化水素として使用
   することを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 ４−クロロ−６−メトキシピリミジン１モル当たり１〜３０
   モルのハロゲン化水素を使用することを特徴とする請求項１〜２に記載の方法。
4. 【請求項４】 脂肪族溶媒、芳香族溶媒、ニトリル、窒素含有溶媒又はエー
   テルの存在下に行うことを特徴とする請求項１〜３に記載の方法。
5. 【請求項５】 ０〜２００℃の範囲内の温度で行うことを特徴とする請求項
   １〜４に記載の方法。
6. 【請求項６】 ０．１〜２０バールの範囲内の圧力下に行うことを特徴とす
   る請求項１〜５に記載の方法。
7. 【請求項７】 バッチ式、半連続式、連続式又は半バッチ式で行うことを特
   徴とする請求項１〜６に記載の方法。
8. 【請求項８】 ４−クロロ−６−メトキシピリミジンを溶媒に導入し、そし
   てハロゲン化水素をそのままで使用することを特徴とする請求項１〜７に記載の
   方法。
9. 【請求項９】 該方法をトルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセ
   トニトリル、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン又はクロロトルエンの存在下に
   行い、そして４−クロロ−６−メトキシピリミジンの実質的な又は完全な反応の
   後、反応混合物を５〜３０℃の範囲内の温度とし、そして最後に沈殿した生成物
   を吸引ろ別することを特徴とする請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 ハロゲン化水素をハロゲン化合物及びプロトン性化合物か
    らその場で発生させることを特徴とする請求項１〜７に記載の方法。