JP2003503393A - 酸クロライドを用いて４，６−ジクロロピリミジンを製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明では有利に４−クロロ−６−メトキシピリミジンと酸クロライドをハロゲン化水素の存在下で反応させることにより４，６−ジクロロピリミジンを得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は４−クロロ−６−メトキシピリミジンから４，６−ジクロロピリミジ
ンを生じさせる方法に関する。４，６−ジクロロピリミジンは作物保護剤を製造
する時の価値ある中間体である。

【０００２】 ４，６−ジクロロピリミジンを製造する方法はいろいろ知られており、例えば
ＷＯ ９６／２３７７６、ヨーロッパ特許出願公開第６９７ ４０６号、ヨーロ
ッパ特許出願公開第７４５ ５９３号、ＷＯ ９５／２９１６６、ドイツ特許出
願公開第１９ ５３ １２９号およびＧＢ ２ ３２５ ２２４などを参照のこ
と。しかしながら、このような方法では必ず４，６−ジヒドロキシピリミジンか
ら出発する。

【０００３】 また、４−クロロ−６−メトキシピリミジンを式Ｒ₃ＰＣｌ₂で表される塩素化
剤と反応させることにより４，６−ジクロロピリミジンを得ることができること
も公知である［Ｄｅｓ．Ｄｉｓｃｌ．ｎ ３９１、６９０−６９１（１９９６）
を参照］。前記塩素化剤はそのまま使用可能であるか或はそれを式Ｒ₃Ｐ＝Ｏで
表される化合物とホスゲンからインサイチューで生じさせることも可能である。
そこには、追加的に、４−クロロ−６−メトキシピリミジンはオキシ塩化燐とは
反応しないことも記述されている。そのような方法の欠点は、反応を達成するこ
とができるとしても一般にあまり完全ではなく、従って４，６−ジクロロピリミ
ジンを入手することができるとしても低収率で低純度品のみである。

【０００４】 今回、４，６−ジクロロピリミジンを製造する方法を見いだし、この方法は、
４−クロロ−６−メトキシピリミジンと酸クロライドをハロゲン化水素の存在下
で反応させることを特徴とする。

【０００５】 適切な酸クロライドは有機および無機酸クロライド、例えばＰＣｌ₃、ＰＯＣ
ｌ₃、ＰＣｌ₅、Ｒ−ＰＣｌ₂、Ｒ−ＰＣｌ₄、Ｒ−ＰＯＣｌ₂およびＲ₃ＰＣｌ₂［
ここで、Ｒは、場合により置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₀−アリールまたは場
合により置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀−アルキルを表す］、式Ｒ’−ＣＯ−
Ｃｌ［式中、Ｒ’＝塩素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールオキシ
、−ＯＣＣｌ₃、−ＣＯ−Ｃｌ、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を１から
３個有するＣ₅−Ｃ₁₁−ヘテロアリールオキシであるが、前記アルコキシ、アリ
ールオキシおよびヘテロアリールオキシ基は場合により置換されていてもよい］
で表される酸クロライドおよびＳＯＣｌ₂などである。

【０００６】 更に、必要な酸クロライドをインサイチューで生じさせることも可能である。
例えば、Ｒ₃Ｐと塩素からか或はＲ₃Ｐ＝Ｏと塩素化剤、例えばＰＣｌ₃、ホスゲ
ンまたはＳＯＣｌ₂などからＲ₃ＰＣｌ₂を生じさせることができる。

【０００７】 ハロゲン化水素の適切な例は塩化水素、臭化水素およびヨウ化水素である。塩
化水素が好適である。また、ハロゲン化水素の混合物を用いることも可能である
。

【０００８】 塩化水素は例えば気体の形態でそのまま使用可能であるか或はそれを過剰量で
添加した酸クロライドとプロトン性化合物からインサイチューで生じさせること
も可能である。この反応混合物に含めるに適切で望ましくない副反応を起こさな
いプロトン性化合物は幅広く多様である。挙げることができる例は水、アルコー
ル類、有機酸および無機酸である。

【０００９】 気体状の塩化水素を添加するか或はそれをインサイチューで生じさせるのが好
適である。特に好適には気体状の塩化水素を用いる。

【００１０】 本発明の方法では酸クロライドを４−クロロ−６−メトキシピリミジン１モル
当たり少なくとも１モル用いるのが好適である。酸クロライドを４−クロロ−６
−メトキシピリミジン１モル当たり１．１から２０モル、特に好適には１．５か
ら１０モル用いるのが好ましい。また、この酸クロライドを溶媒として用いるか
或はハロゲン化水素をインサイチューで生じさせる時の出発材料として用いる場
合の酸クロライドの好適な最低量は、勿論、相当して前記量より多い。

【００１１】 加うるに、ハロゲン化水素を４−クロロ−６−メトキシピリミジン１モル当た
り少なくとも１モル用いる。しかしながら、高い変換率を達成するにはハロゲン
化水素を過剰量で用いることを推奨することができる。

【００１２】 ハロゲン化水素を４−クロロ−６−メトキシピリミジン１モル当たり１．１か
ら２５モル、特に好適にはハロゲン化水素を２から１０モル用いるのが好ましい
。

【００１３】 上述した量のハロゲン化水素をプロトン性化合物と酸クロライドからインサイ
チューで生じさせることを望む場合には、前記プロトン性化合物を、これが上述
した量のハロゲン化水素をもたらすような量で用いる、即ち、例えばハロゲン化
水素を１モル生じさせようとする時には、例えば水を０．５モルか或はメタノー
ルを１．０モル用いる。この場合、また、生じさせるべき塩化水素の量に相当す
る追加的量の酸クロライドを用いるのも好適であり、例えば塩化水素を１モル生
じさせようとする時にはオキシ塩化燐を追加的に０．３３モル用いるか或は塩化
チオニルを追加的に０．５モル用いる。

【００１４】 反応条件下で液状である酸クロライドを用いる場合には溶媒を添加しなくても
よい。適切な溶媒は、原則として、実施すべき反応に悪影響を与えない溶媒であ
る。溶媒の例は、脂肪族溶媒、例えばアルカン類、シクロアルカン類およびハロ
ゲノアルカン類など、芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロベンゼン、クロロトルエン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオライドおよ
びｐ−クロロベンゾトリフルオライドなどであるが、更に、場合により、前記脂
肪族および芳香族溶媒をニトリル、例えばアセトニトリルおよびベンゾニトリル
など、Ｎ含有溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリドンおよび環状尿素など、そして幅広く多様な種類のエーテルおよ
びポリエーテルなどに置き換えることも可能である。

【００１５】 本発明の方法は、例えば０から２００℃、好適には２０から１７５℃、特に好
適には３０から１５０℃の範囲の温度で実施可能である。圧力は重要でない。こ
れは例えば０．１から５０バール、好適には０．５から５バールであってもよい
。特に大気圧が好適である。

【００１６】 酸クロライドを用いた化学反応の分野で原則として公知の触媒、例えばアミド
類、例えばジメチルホルムアミドなど、アミン類、例えばピリジン、モルホリン
または１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（＝ＤＢＵ）
など、または燐化合物、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリフェニルホス
フィンオキサイドなどを用いることも可能である。

【００１７】 そのような種類の触媒を４−クロロ−６−メトキシピリミジンを基準にして例
えば０．１から１０モル％の量で用いてもよい。触媒を全く添加しないのが好適
である。

【００１８】 本発明の方法は幅広く多様な態様で実施可能であり、例えばバッチ式、半連続
的、連続的または半バッチ式で実施可能である（後者に関してはドイツ特許出願
公開第１９５ ３１ ２９９号を参照）。

【００１９】 例えば、酸クロライドと適宜溶媒を固体状または溶融させた４−クロロ−６−
メトキシピリミジンに添加しそして所望の反応温度でハロゲン化水素を送り込ん
でもよいか或はプロトン性化合物を計量して添加してもよい。この反応が終了し
た後、この反応混合物を本質的に公知の様式で処理してもよく、例えば ａ）水を反応混合物に添加して４，６−ジクロロピリミジンを取り出すことによ
る処理、 ｂ）完成した反応混合物の蒸留を行う処理、 ｃ）使用した酸クロライドを最初に例えばＰＣｌ₃／Ｃｌ₂またはＰＣｌ₅で再び
塩素化した後に蒸留を行う処理、および ｄ）適切な溶媒を用いて４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から直接抽出
した後、この抽出液の蒸留を行う処理、 を行ってもよい。

【００２０】 ｃ）に従う再塩素化の場合、半バッチ式手順を選択することができる。この場
合の手順は、例えば、４−クロロ−６−メトキシピリミジンと例えばオキシ塩化
燐を反応温度になるまで加熱しそして気体状の塩化水素を送り込んである程度の
変換、例えば２５から６０モル％の変換を起こさせた後にＰＣｌ₃を適当量また
は若干過剰量（例えば５から１０モル％過剰量）で添加しそして塩素を適当量で
送り込むような手順であってもよい。次に、塩化水素の送り込みを継続し、恐ら
くはもう１回中断した後、再びＰＣｌ₃と塩素を変換に相当する量または若干過
剰量で用いて再塩素化を行う。そのような手順を本発明の方法で用いると、変換
が終了しそしてＰＣｌ₃／Ｃｌ₂を用いた最終的な再塩素化が終了した後の反応混
合物は、４，６−ジクロロピリミジンに加えて４−クロロ−６−メトキシピリミ
ジン、オキシ塩化燐、ＰＣｌ₃および塩化水素を含有するが、残存する４−クロ
ロ−６−メトキシピリミジンの量はほんの僅か（一般に２モル％未満）のみであ
る。この混合物の処理は蒸留で簡単に実施可能である。このような手順を用いる
場合、例えばＰＣｌ₃の全部を塩化水素の送り込み開始時に添加してもよいか或
は最初の再塩素化を行う時に添加してもよい。

【００２１】 本発明の方法は基本的に新規な４，６−ジクロロピリミジンの製造方法に相当
する。開示された文献とは対照的に、簡単な酸クロライド、例えばオキシ塩化燐
などと４−クロロ−６−メトキシピリミジンを反応させる時でもハロゲン化水素
を存在させると４，６−ジクロロピリミジンが直接生じる。

【００２２】 本発明の方法は問題なく産業的に実施可能である。単にハロゲン化水素、最も
簡単なケースでは塩化水素を送り込むか或はプロトン性化合物、最も簡単なケー
スでは水を計量して添加して、酸クロライド、最も簡単なケースではオキシ塩化
燐を４−クロロ−６−メトキシピリミジンと反応させることで、４，６−ジクロ
ロピリミジンを生じさせることができる。液状の酸クロライドを無溶媒で用いる
ことができることから、次に行う処理は極めて簡単である。本発明の方法は、追
加的に、前記Ｒｅｓ．Ｄｉｓｃｌ．に記述されている従来技術に比較してかなり
の進展に相当する。そこに挙げられている２つの実施例は、４−クロロ−６−メ
トキシピリミジンから４，６−ジクロロピリミジンを生じさせる時にそこで起こ
させた変換は起こるとしても完全ではないことを示している。このことは、特に
、４，６−ジクロロピリミジンと４−クロロ−６−メトキシピリミジンの分離を
蒸留で行うのは可能であるとしても分離が極めて劣ることから不利である。前記
変換は、これを本発明に従う条件、特にハロゲン化水素の存在下で起こさせると
、かなり迅速に起こって完全またはほぼ完全に進行する。

【００２３】 （実施例） 実施例１ 撹拌槽にオキシ塩化燐を９０重量部と４−クロロ−６−メトキシピリミジンを
１０重量部入れた。この混合物を撹拌しながら１００℃に加熱して、この温度で
６重量部の水を計量して一定添加速度で４時間かけて添加した。次に、この混合
物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却することで反応混合物を９９．６重
量部得、これのＨＰＬＣ分析は４−クロロ−６−メトキシピリミジンの含有量が
０．２％で４，６−ジクロロピリミジンの含有量が９．３重量部であることを示
していた。これは４，６−ジクロロピリミジンの収率が理論値の８９．８％であ
ることに相当する。

【００２４】 実施例２ 撹拌槽にオキシ塩化燐を８０重量部と４−クロロ−６−メトキシピリミジンを
２０重量部入れた。この混合物を撹拌しながら８０℃に加熱した。次に、気体状
の塩化水素を１時間当たり１２重量部の速度で送り込んだ。この送り込みを２０
時間後に停止し、この混合物を室温に冷却して重量を測定した。反応混合物を９
３．５重量部得た。ＨＰＬＣ分析は４−クロロ−６−メトキシピリミジンが０．
４６重量％で４，６−ジクロロピリミジンが２０．７重量％であることを示して
いた。これは４，６−ジクロロピリミジンの収率が理論値の９３．８％であるこ
とに相当する。

【００２５】 実施例３ ８０重量部のオキシ塩化燐と２０重量部の４−クロロ−６−メトキシピリミジ
ンと２重量部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを８０℃で撹拌した。この混合物
に２５重量部の気体状塩化水素を一定の速度で６時間かけて送り込んだ。室温に
冷却した後、反応混合物を８７．２重量部の量で得た。ＨＰＬＣ分析は４−クロ
ロ−６−メトキシピリミジンが０．１７重量％で４，６−ジクロロピリミジンが
２３．３重量％であることを示しており、これは４，６−ジクロロピリミジンの
収率が理論値の９８．４％であることに相当する。

【００２６】 その後、前記反応混合物を５５℃で各場合とも８０重量部のメチルシクロヘキ
サンで６回抽出した。この抽出液を一緒にしてロータリーエバポレーターで蒸発
させる結果として針状無色結晶を２３．０重量部得、これには４，６−ジクロロ
ピリミジンがＨＰＬＣで９６．９％の含有量で入っていた。

【００２７】 実施例４ 撹拌槽にｏ−ジクロロベンゼンを１００重量部、４−クロロ−６−メトキシピ
リミジンを１０重量部およびトリフェニルジクロロホスホランを３０重量部入れ
て撹拌しながら１００℃に加熱した。次に、２０重量部の気体状塩化水素を一定
速度で４時間かけて吹き込んだ。次に、この混合物を室温に冷却した。その結果
として反応混合物を１４１．０重量部得た。それのＨＰＬＣ分析は４−クロロ−
６−メトキシピリミジンの含有量が０．０４％で４，６−ジクロロピリミジンの
含有量が７．０２％であることを示していた。これは４，６−ジクロロピリミジ
ンの収率が理論値の９６％であることに相当する。

【００２８】 実施例５ 撹拌槽にｏ−ジクロロベンゼンを１００重量部、トリフェニルホスフィンオキ
サイドを２重量部および４−クロロ−６−メトキシピリミジンを１０重量部入れ
た。次に、この混合物を１３０℃に加熱した後、１０重量部の気体状塩化水素を
１８重量部のホスゲンと同時に一定速度で４時間かけて一緒に吹き込んだ。次に
、この混合物を室温に冷却した。その結果として反応混合物を１０８．５重量部
得た。それのＨＰＬＣ分析は４−クロロ−６−メトキシピリミジンの含有量が０
．０８％で４，６−ジクロロピリミジンの含有量が９．３７％であることを示し
ていた。これは４，６−ジクロロピリミジンの収率が理論値の９８．６％である
ことに相当する。

【００２９】 実施例６ 撹拌槽にクロロベンゼンを１１０重量部、五塩化燐を４６重量部および４−ク
ロロ−６−メトキシピリミジンを２８．９重量部入れた。この混合物を１００℃
で撹拌しながらこれに２０重量部の気体状塩化水素を一定速度で８時間かけて送
り込んだ。室温に冷却することで反応混合物を１７５重量部得た。それのＨＰＬ
Ｃ分析は４−クロロ−６−メトキシピリミジンが０．１５％で４，６−ジクロロ
ピリミジンが１６．５５％であることを示していた。これは４，６−ジクロロピ
リミジンの収率が理論値の９７．２％であることに相当する。

【００３０】 実施例７ 撹拌槽に塩化チオニルを１００重量部、ホスフィンオキサイドを３０重量部お
よび４−クロロ−６−メトキシピリミジンを２８．９重量部入れた。次に、この
混合物を撹拌しながら８０℃に加熱した。この温度で２５重量部の気体状塩化水
素を一定速度で４時間かけて送り込んだ。室温に冷却することで反応混合物を１
３０重量部得た。それのＨＰＬＣ分析は４−クロロ−６−メトキシピリミジンが
０．３０％で４，６−ジクロロピリミジンが２２．６１％であることを示してお
り、これは４，６−ジクロロピリミジンの収率が理論値の９８．６％であること
に相当する。

【００３１】 実施例８ 撹拌槽にオキシ塩化燐を８０重量部と４−クロロ−６−メトキシピリミジンを
２０重量部入れた。この混合物を撹拌しながら８０℃に加熱した後、撹拌を行い
ながら８重量部の気体状塩化水素を一定の速度で５時間かけて送り込んだ。次に
、三塩化燐を７．５重量部添加した後、３．３重量部の塩素を８０℃で３０分か
けて吹き込んだ。次に、更に８重量部の気体状塩化水素を３時間かけて送り込ん
だ後、更に７．５重量部の三塩化燐を添加し、そして３．３重量部の塩素を８０
℃で３０分かけて添加した。次に、３番目として、８重量部の塩化水素を３時間
かけて送り込んだ後、更に７．５重量部の三塩化燐を添加しそして再び３．３重
量部の塩素を８０℃で３０分かけて添加した。次に、オキシ塩化燐と三塩化燐の
残留物を反応混合物から大気圧下で留出させた。その結果として無色留出液を９
９．２重量部得た。残りの残留物である２４．０重量部を真空（５０ミリバール
）で留出させた。４，６−ジクロロピリミジンから成る無色の留出液を１８．６
重量部得た。これは収率が理論値の９０．２％であることに相当する。ＨＰＬＣ
による含有量は９９．８％であった。４−クロロ−６−メトキシピリミジンはも
はや存在していなかった。蒸留残渣は５．１重量部を構成していた。これは更に
４，６−ジクロロピリミジンを理論値の２．９％の収率に相当する量で含有して
いた。

【００３２】 実施例９ 撹拌槽にクロロベンゼンを１００重量部、４−クロロ−６−メトキシピリミジ
ンを２８重量部およびジメチルホルムアミドを１０重量部入れた。この混合物を
撹拌しながら１００℃に加熱した後、５０重量部のホスゲンと２５重量部の塩化
水素を同時に両方とも一定速度で１０時間かけて送り込んだ。次に、この混合物
を室温に冷却した。その結果として反応混合物を１３５．６重量部得た。それの
ＨＰＬＣ分析は４，６−ジクロロピリミジンの含有量が１８．７％であることを
示しており、これは収率が理論値の８５．１％であることに相当する。

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Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４−クロロ−６−メトキシピリミジンと酸クロライドをハロ
   ゲン化水素の存在下で反応させることを特徴とする４，６−ジクロロピリミジン
   の製造方法。
2. 【請求項２】 ＰＣｌ₃、ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅、Ｒ−ＰＣｌ₂、Ｒ−ＰＣｌ₄
   、Ｒ−ＰＯＣｌ₂およびＲ₃ＰＣｌ₂［ここで、Ｒは、場合により置換されていて
   もよいＣ₆−Ｃ₁₀−アリールまたは場合により置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀−
   アルキルを表す］、式Ｒ’−ＣＯ−Ｃｌ［式中、Ｒ’＝塩素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アル
   コキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールオキシ、−ＯＣＣｌ₃、−ＣＯ−Ｃｌ、Ｎ、Ｏおよ
   びＳの群からのヘテロ原子を１から３個有するＣ₅−Ｃ₁₁−ヘテロアリールオキ
   シであるが、前記アルコキシ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ基は
   場合により置換されていてもよい］で表される酸クロライドおよびＳＯＣｌ₂を
   酸クロライドとして用いることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 塩化水素を用いることを特徴とする請求項１および２記載の
   方法。
4. 【請求項４】 前記塩化水素を過剰量の酸クロライドとプロトン性化合物か
   らインサイチューで生じさせることを特徴とする請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 ４−クロロ−６−メトキシピリミジン１モル当たり酸クロラ
   イドを少なくとも１モルおよびハロゲン化水素を少なくとも１モル用いることを
   特徴とする請求項１から４記載の方法。
6. 【請求項６】 ０．１から５０バールの範囲の圧力下０から２００℃の範囲
   の温度で実施することを特徴とする請求項１から５記載の方法。