JP2001516364A - ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリルの製造方法、及び化合物３−シアノ−２−ヒドロキシ−５−フルオロピリド−６−オン−ナトリウム塩とその互変異性体 - Google Patents

２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリルの製造方法、及び化合物３−シアノ−２−ヒドロキシ−５−フルオロピリド−６−オン−ナトリウム塩とその互変異性体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン及び/またはその互変異性体及び/またはその塩及び/またはその互変異性体と三塩化リン及び塩素ガスを30から300℃の間の温度で溶媒中、塩基性触媒の添加と共に、反応させ、次に加水分解することにより有利に得られる2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルに関する。使用される3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩は、アルコラートとの反応及び中程度の弱酸による沈澱により3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン及び／又はその互変異性体から容易に得られる新しい化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルの製造方法、及び化合物3-シアノ-2- ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン-ナトリウム塩とその互変異性体 本発明は、3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン及び/またはその 互変異性体及び/またはその塩及び/またはその互変異性体から出発する2,6-ジク ロロ-5-フルオロニコチノニトリルを製造する有利な方法、及び3-シアノ-2-ヒド ロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩とその互変異性体(以下、3-シ アノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩と呼ぶ)に関する。 2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルは、いわゆる「アザ」類似のキノ リンの属から抗生物質用の重要な単位を合成するための出発化合物である(例え ば、独国公開公報(German Offenlegungsschrift)35 14 076を参照)。このような 使用には、また、中間製品を高純度、高収率及び高経済効率で得る中間製品の製 造方法が必要とされる。 2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルのいくつかの製造方法が既に知ら れている。2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-トリクロロメチルピリジンから出発し、 スルホラン中、180から190℃で塩化アンモニウム及び酸化銅と反応させることに より2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルが製造される(例えば、WO 95 26 340を参照)。しかしながら、大量の塩酸の発生と大量の固体の処理が工業的な 実用化への大きな難点である。 更に、オキシ塩化リン中、五塩化リンと反応させることにより、2,6-ジヒドロキ シ-5-フルオロニコチノニトリルから2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル が製造される(例えば、EP-A 333 020を参照)。 文献で未公知である3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナト リウム塩をEP-A 333 020に記載されている条件下で反応させると、所望の生成物 は、72.6%の純度で67%の純度でしか得られない(実施例2を参照)。 更に、EP-A 333 020に記載されている方法を再試すると、塩素化すべきヒドロ キシル基基準で2.25当量の五塩化リンを使用する場合、所望の製品の2,6-ジクロ ロ-5-フルオロニコチノニトリルに加えて、比較的大量の更に高度に塩素化され た副生物が生成するという決定的な難点が示される。 更に、五塩化リンの使用は、固体としての、また大量の取り扱いが極めて困難 で、安全面での高出費を伴う重大な問題を引き起こし、五塩化リンの高残量と比 較的大量のリン含有排水の生成によって、仕上げに必要な加水分解が困難とされ る。 類似のジヒドロキシニコチノニトリルの塩素化に対して、五塩化リンの単独使 用が記載されているが(例えば、Chem.Pharm.Bull.35,2280-2285(1987)を参照)、 これは上述の理由のために工業的に大きな問題を引き起こす。この目的のために 、オキシ塩化リンの単独使用(溶媒及び塩素化剤として)(例えば、独国公開公報2 307 444を参照)並びに大量のトリエチルアミンの添加(163モル%)も記載されて いる(例えば、Angew.Chem.92,390(1980))。 3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩を オキシ塩化リン(溶媒及び塩素化剤として)のみと反応させても、反応に至らない 。高温においても、オキシ塩化リンは、充分な反応性がない。2,6-ジクロロ-5- フルオロニコチノニトリルは、単離生成物中に痕跡しか検出されず、トリエチル アミンの添加によっても顕著な反応には至らない。オキシ塩化リン/トリエチル アミン/低減された量の五塩化リン(塩素化すべき基基準で1.15当量)の系におい ても、低収率及び高比率の所望しない副生物が認められる(実施例3を参照)。 従って、工業的に容易に実施でき、良好な収率と良好な純度で製品が得られ、 経済的に有利である2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルの製造方法に対 するニーズがなお存在する。 ここで、3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン及び/またはその互 変異性体及び/またはその塩及び/またはその互変異性体と三塩化リン及び塩素ガ スを30から300℃で溶媒中、塩基性触媒の添加と共に反応させ、次に生成物を加 水分解することからなる2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルを製造する 方法が見出された。 本発明による方法は、例示すると次の式で示される。 本発明による方法においては、好ましくは、3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオ ロピリド-6-オン(式(I)を参照)及び／またはその互変異性体の一ナトリウム塩が 使用される。 塩基性触媒の使用により、本発明による塩素化において使用される塩 素化剤の量を、例えば、EP-A 333 020による遊離のジヒドロキシ化合物の塩素化 に必要な量よりも著しく低減することが可能となる。更に、加水分解後、EP-A 3 33 020による条件を適用する場合とは異なり、製品の2,6-ジクロロ-5-フルオロ ニコチノニトリルが高純度かつ高収率で得られる。 本発明による方法に使用される塩基性触媒とは、例えば有機塩基、例えば脂肪族 及び芳香族アミン及びアミド、また無機塩基、例えば窒素とリンの塩基性化合物 及びこれらの塩である。好ましい塩基性触媒は、ピリジン、1から3個のC1-C6ア ルキル基でアルキル化されたピリジン類、ピペリジン、ピペリジン類、1から3個 のC1-C6アルキル基でアルキル化されたイミダゾール類及びインドール類、N-C1- C6アルキルアミノピリジン類、N-ジ-C1-C6アルキル化アニリン類、3級N-C1-C6ア ルキルアミン類、尿素及び尿素誘導体である。特に好ましい塩基性触媒は、トリ エチルアミン、尿素及びエチルピペリジンである。 ここでの特段の利点は、触媒を、例えば塩素化すべき物質基準で0.1から20モ ル%という少量で使用しうることである。この量は、好ましくは、1から15モル% 、特に好ましくは10から15モル%である。上述のAngew.Chem.からの文献引用によ るジヒドロキシニコチノニトリルからジクロロニコチノニトリルの製造における ように、トリエチルアミンの化学量論的な添加は、本発明によれば不必要である 。 塩素ガスに対して過剰の三塩化リンを使用し、反応混合物中に常時少なくとも 小過剰の三塩化リンが存在するように反応を行なうことが有利である。例えば、 塩素ガスは、三塩化リンに対するモル比で0.1:1から0.99:1で使用される。この 比は、好ましくは0.5:1から0.99:1、特に好まし くは0.9:1から0.99:1である。 本発明による方法の特段の利点は、EP-A 333 020に類似の手順における2.25当 量の五塩化リンの代わりに、塩素化すべき官能基基準で僅か1から2当量の量で塩 素ガスを使用しうることである。 本発明による方法を行なうのに使用される溶媒は、例えばオキシ塩化リン及び 大部分は不活性有機溶媒、例えばテトラリン、リグロイン、石油エーテル、クロ ロベンゼン類、塩化メチレンまたはクロロホルム等のハロゲン化されていること もある脂肪族及び芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチ ルブチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル類、スルホランまたは N-メチルピロリドン等の極性の非プロトン性溶媒またはこれらの所望の混合物で ある。好ましい溶媒は、オキシ塩化リン、クロロホルム、メチルブチルエーテル 、N-メチルピロリドン及びこれらの所望のいかなる混合物でもよい。オキシ塩化 リンは、好ましくは単独の溶媒である。 塩素化すべき物質基準で、例えば40から99重量%、好ましくは60か95重量%、特 に80から95重量%で溶媒が使用される。 塩素化は、好ましくは20と200℃の間、特に好ましくは70と120℃の間の温度で 行われる。 本発明による方法の好ましい実施の態様として、最初に、塩素化すべき物質を 攪拌された容器中の溶媒または溶媒混合物中に導入し、触媒及び三塩化リンを添 加し、次に、その混合物を所望の反応温度に加熱し、引き続き塩素ガスを計量注 入し、最後に混合物を反応温度として定められた範囲の温度にある時間保持する という手順に従い行われる。 塩素ガスを計量注入する時間は、例えば1から10時間であり、後反応 の時間は、例えば1から20時間である。 所望の反応温度迄加熱する全期間の間あるいはその一部の間で塩素ガスを計量 注入するという手順に従って行なってもよい。 更に、最終の成分としてあるいは触媒と共に塩素化すべき物質を計量注入する という手順に従って行なってもよい。すべての成分を同時に計量注入することも 可能である。 反応が終結したならば、生成したオキシ塩化リン及び過剰の塩素化剤と共に溶 媒を留去し、これは適切であれば再度使用し得る。 引き続いての加水分解においては、溶媒、オキシ塩化リン及び過剰の塩素化剤 を留去した後に存在する残渣は、それ自体使用し得る。最初に、溶媒中に残渣を 取り込むことも可能である。 例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、リグロイン、石油エー テル、クロロベンゼン類、塩化メチレンまたはクロロホルム等のハロゲン化され ていることもある脂肪族及び芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジブチルエー テル、メチルブチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル類またはこ れらの所望の混合物の水に不溶性あるいは僅かだけ水に可溶性の溶媒がこのため に使用される。 残渣は、トルエン、キシレン、石油エーテル、塩化メチレン、クロロホルム、 ジエチルエーテル、メチルブチルエーテルまたはこれらの混合物中に取り込まれ る。好ましくは、塩化メチレンが残渣を取り込む単独の溶媒として使用される。 加水分解は、一般に過剰の水により行われる。 加水分解すべき物質またはその溶液の容積部当たり例えば、0.5から2容量部の 水が使用される。加水分解時の温度は、例えば0から100℃の範 囲である。通常の圧力下で100℃以下で沸騰する溶媒が存在する場合には、加水 分解は、0から溶媒の沸点(常圧下)の間の温度で行われる。加水分解は、好まし くは、0から70℃の範囲の温度で行われる。例えば、混合物を引き続き定められ た温度で更に1から2時間攪拌するのが有利である。加水分解を溶媒なしで行なっ た場合には、加水分解後、上述のタイプの溶媒を添加することが有利である。 更に直接に処理される2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルの溶液が相分 離により得られる。所望ならば、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルを 、例えば蒸発により溶液から高収率及び高純度で単離することもできる。 要約すると、本発明による方法は、多数の利点を有する。2,6-ジクロロ-5-フル オロニコチノニトリルが高純度及び高収率で得られ、固体の塩素化剤なしで済ま すことができ、従来技術による方法よりも少量の塩素化剤と触媒量の塩基しか必 要としない。更に、実質的に更なる高度塩素化生成物が生成せず、生成するリン 含有排水の量が低減される。 出発物質として好ましい、3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン 一ナトリウム塩、及びその互変異性体は、これまでに文献に記載されたことはな い。従って、本発明は、また、これらにも関する。例えば、公知である3-シアノ -2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン及び／またはその互変異性体とC1-C6ア ルキルアルコラート、好ましくはC1-C6アルキルアルカリ金属アルコラート、特 に好ましくはナトリウムメチラートを、芳香族溶媒、好ましくはトルエンとC1-C6 アルキルアルコール、好ましくはメタノールの混合物中で反応させ、中強度の 酸、好ましくは酢酸を用いて生成した塩及び／またはその互変異性体を析出さ せて、吸引濾別して、生成物を乾燥することにより、3-シアノ-2-ヒドロキシ-5- フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩及びその互変異性体が得られる。実施例 3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オンは、各々の場合ほぼこの互 変異性体からなる互変異性体混合物の形で使用された。実施例1 最初に、240gの3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウ ム塩(実施例8を参照)を2,400gのオキシ塩化リン中に導入した。熱が発生に注意 しながら、15.8gのトリエチルアミンと引き続いて648gの三塩化リンを添加した 。この混合物を還流温度(74℃、塩化水素が発生)迄加熱し、次に、312gの塩素を 2時間にわたって導入した。還流温度は、ゆっくりと106℃迄上昇し、塩化水素の 激しい発生が認められた。反応を完結させるために、塩素を導入した後、混合物 を更に8時間還流下に加熱した。その後、圧力をゆっくりと120ミリバール迄低下 させながら、約70℃のボトム温度で2794gのオキシ塩化リン(過剰の三塩化リンを 含む)を留去した。混合物を冷却し、残渣を塩化メチレンに取り込んだ。熱の発 生に注意しながら、生成した懸濁液をゆっくりと水中に加えた。その間に温度は 、40℃迄上昇した(塩化メチレンの還流)。次に、混合物を1時間40℃で攪拌し、 冷却し、有機相を分取し、水相を新鮮な塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化 メチレン相を乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残った残渣を真 空中60℃で乾燥した。232.5gの2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル(純度 94.7%、収率、理論値の85%)を黄褐色の固体として得た。実施例2 （比較として。EP-A 3 330 020の再試） 最初に、182gの五塩化リンを300gのオキシ塩化リン中にゆっくりと導入した。 次に、30gの3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩を 添加した。この混合物を還流温度(114℃、塩化水素が発生)迄加熱し、更に20時 間この温度で攪拌した。その後、オキシ塩化リンを真空中で留去した。残渣を冷 却し、塩化メチレン中に取り込んだ。生成した懸濁液をゆっくりと氷-水中に加 えた。相分離後、有機相を分別し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発さ せた。残った残渣を真空中60℃で乾燥した。72.6重量%の範囲の2,6-ジクロロ-5- フルオロニコチノニトリル(収率、理論値の67%)、19.2重量%の範囲の3個の塩素 原子を含むニコチノニトリル(GC/MS)及び約8重量%の範囲の他の4種の、場合によ っては高度に塩素化された化合物からなる、全部で30.3gの褐色固体を得た。実施例3 （比較として、トリエチルアミンの有り無しでのオキシ塩化リン及び低減した量 の五塩化リンの使用） 最初に、30gの3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム 塩を300gのオキシ塩化リン中にゆっくりと導入し、この混合物を還流温度(106℃ )迄加熱し、2時間この温度で攪拌した。この時点迄、塩化水素の発生は、全く認 められなかった(ネガチブな転換率コントロール(negative conversion control) )。 冷却後、2.0gのトリエチルアミンを注意しながら(発熱)添加した。再度、混合 物を還流温度(106℃)迄加熱し、更に2時間この温度で攪拌した。 この時点迄も、塩化水素の発生は、全く認められなかった(ネガチブな転換率コ ントロール)。 次に、81.2gの五塩化リンを室温で添加し、混合物を還流下(112℃)20時間加熱 した。ここでは、最初の数時間内に、塩化水素の穏やかな発生が認められた。そ の後、オキシ塩化リンを真空中で留去した。混合物を冷却し、残渣を塩化メチレ ン中に取り込んだ。生成した懸濁液をゆっくりと氷-水に注いだ。有機相を分別 し、水相をもう一度新鮮な塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン相を 乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残った残渣を真空中60℃で乾 燥した。83.1重量%(収率、理論値の60%)の範囲の2,6-ジクロロ-5-フルオロニコ チノニトリルと更に約15重量%の範囲の未知の化合物からなる、全部で27.0gの褐 色固体を得た。更に、痕跡の未反応の抽出物(0.02重量%)が検出された。実施例4 240gの3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩を実 施例1と同様に反応させたが、加水分解は室温で行なった。227.6gの2,6-ジクロ ロ-5-フルオロニコチノニトリル(純度84.7重量%、収率、理論値の74%)を黄褐色 の固体として得た。実施例5 トリエチルアミンの代わりに1.9gの尿素を触媒として使用した以外は、48gの3 -シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩を実施例1と同 様に反応させた。48gの2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル(純度88.5重 量%、収率、理論値の81.5%)を黄褐色の固体として得た。実施例6 トリエチルアミンの代わりに3.5gのエチルピペリジンを触媒として使用した以 外は、48gの3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩を 実施例1と同様に反応させた。46gの2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル( 純度92.2重量%、収率、理論値の81.5%)を黄褐色の固体として得た。実施例7 168gの3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩を実 施例1と同様に反応させたが、塩素ガスの計量注入を室温から73℃迄の加熱と併 行して2時間にわたって行なった。更に4時間後、還流温度に達せしめ、次に混合 物を更に6時間この温度で攪拌した。176.5gの2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノ ニトリル(純度93.9重量%、収率、理論値の90.9%)を黄褐色の固体として得た。実施例8 （3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩の合成） 5℃に冷却しながら、300mlのトルエンに溶解した154.1gの3-シアノ-2-ヒドロ キシ-5-フルオロピリド-6-オンを250mlのメタノール中の77gのナトリウムメチラ ートに滴下して加えた。次に、反応混合物を室温迄加温し、更に1時間この温度 で攪拌した。5℃に冷却しながら、200gの氷酢酸と引き続き200mlの水を添加した 。析出した固体を吸引濾過し、少量の冷トルエンで洗浄した。乾燥後、165.5gの 3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩(収率94%)を得 た。 スペクトルデータによれば、得られた互変異性体は、主として3-シアノ-2-ヒ ドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム塩からなることが示されている 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン及び／またはその互変 異性体及び／またはその塩及び／またはその互変異性体と三塩化リン及び塩素ガ スを、30から300℃で溶媒中、塩基性触媒を添加して反応させ、次に生成物を加 水分解することからなる2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルの製造方法 。 2. 化合物、3-シアノ-2-ヒドロキシ-5-フルオロピリド-6-オン一ナトリウム 塩及びその互変異性体。 3. 塩基性触媒として脂肪族又は芳香族アミンまたはアミドまたは窒素もしく はリンの塩基性化合物又はこれらの塩を使用する請求の範囲1に記載の方法。 4. 塩素化すべき物質基準で0.1から20モル%の量で触媒を使用する請求の範囲 1に記載の方法。 5. 0.1:1から0.99:1の三塩化リンに対するモル比で塩素ガスを使用する請求 の範囲1に記載の方法。 6. 塩素化すべき各官能基基準で1から2当量の量で塩素ガスを使用する請求の 範囲1に記載の方法。 7. オキシ塩化リン、ハロゲン化されていることもある脂肪族又は芳香族炭化 水素、エーテル類または極性の非プロトン性溶媒またはこれらの所望の混合物を 溶媒として使用する請求の範囲1に記載の方法。 8. 塩素化を20から200℃で行なう請求の範囲1に記載の方法。 9. 反応の終了時に、生成したオキシ塩化リン及び過剰の塩素化剤と共に溶媒 を留去し、適切であれば残っている残渣に溶媒を添加し、加水 分解を0から100℃で過剰の水により行なう請求の範囲1に記載の方法。 10. 加水分解後、混合物を引き続き0から100℃で更に1から2時間攪拌する請 求の範囲1に記載の方法。
JP54110698A 1997-04-01 1998-03-19 ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリルの製造方法、及び化合物３−シアノ−２−ヒドロキシ−５−フルオロピリド−６−オン−ナトリウム塩とその互変異性体 Pending JP2001516364A (ja)

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