EP0973745A1 - Verfahren zur herstellung von 2,6-dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische verbindung 3-cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen tautomere - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,6-dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische verbindung 3-cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen tautomere

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EP0973745A1
EP0973745A1 EP98917018A EP98917018A EP0973745A1 EP 0973745 A1 EP0973745 A1 EP 0973745A1 EP 98917018 A EP98917018 A EP 98917018A EP 98917018 A EP98917018 A EP 98917018A EP 0973745 A1 EP0973745 A1 EP 0973745A1
Authority
EP
European Patent Office
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cyano
hydroxy
tautomers
dichloro
solvent
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98917018A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Sattler
Guido Steffan
Bernd Griehsel
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Definitions

  • 2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile is the starting compound for the synthesis of important building blocks for antibiotics from the class of the so-called “aza” analog quinolones (see, for example, DE-OS 35 14 076).
  • Such a use also requires manufacturing processes for the intermediate products, which deliver the intermediate products in high purity, high yield and high economic efficiency.
  • 2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile starting from 2,6-dichloro-5-fluoro-3-trichloromethylpyridine can be reacted with ammonium chloride and copper oxide
  • Sulfolan can be produced at 180 to 190 ° C (see e.g. WO 95 26 340).
  • the large amount of hydrochloric acid formed and the large amounts of solid matter to be handled are very disadvantageous for technical implementation.
  • 2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile can be obtained from 2,6-dihydroxy-5-fluoronicotinonitrile by reaction with phosphorus pentachloride in phosphorus oxychloride (see e.g. EP-A 333 020). If the 3-cyano-2-hydroxy-5-fluoroyrid-6-one monosodium salt, which has not hitherto been known in the literature, is reacted under the conditions specified in EP-A 333 020, the desired product is obtained in a yield of only 67% a purity of 72.6% (see example 2).
  • the monosodium salt of 3-cyano-2-hydroxy-5-fluoropyrid-6-one (see formula (I)) and / or its tautomers are preferably used in the process according to the invention.
  • basic catalysts for the process according to the invention for example organic bases can be used, for example aliphatic and aromatic amines and amides, but also inorganic bases, for example basic nitrogen and phosphorus compounds and their salts.
  • Preferred basic catalysts are: pyridine, j -CG alkyl groups alkylated with 1 to 3 C pyridines, piperidine, having 1 to 3 C, - Coe-alkyl groups alkylated pyridines, imidazoles, and indoles, N-Cj-Cg-alkylamino pyridines N-di-C 6 -alkylated anilines, tertiary N-C 1 -C 6 -alkylamines, urea and Urea derivatives.
  • Basic catalysts are particularly preferably triethylamine, urea and ethylpiperidine.
  • the catalyst can be used in small amounts, for example 0.1 to 20 mol%, based on the substance to be chlorinated. This amount is preferably 1 to 15 mol%, particularly preferably 10 to 15 mol%.
  • a stoichiometric addition of triethylamine as in the preparation of the dichloro-nicotinonitrile from dihydroxy-nicotinonitrile according to the above-mentioned literature from Angew. Chem. Is not necessary according to the invention.
  • phosphorus trichloride in excess of the chlorine gas and to conduct the reaction so that there is always at least a small excess of phosphorus trichloride in the reaction mixture.
  • a particular advantage of the process according to the invention is that chlorine gas can only be used in an amount of 1 to 2 equivalents, based on each functional group to be chlorinated, instead of 2.25 equivalents of phosphorus pentachloride in the procedure analogous to EP-A 333 020. Preferred 1.5 to 2 equivalents of chlorine gas are used, based on each functional group to be chlorinated.
  • Phosphorus oxychloride and largely inert organic solvents are used, for example aromatic or aliphatic hydrocarbons, which can also be halogenated, such as tetralin, ligroin, petroleum ether, chlorobenzenes, methylene chloride or chloroform, ethers such as diethyl ether, dibutyl ether, methyl butyl ether or tetrahydrofuran, polar aprotic solvents such as Sulfolan or N-methylpyrrolidone or any mixture thereof.
  • Preferred solvents are phosphorus oxychloride, chloroform, methyl butyl ether, N-methyl pyrrolidone and any mixtures thereof.
  • Phosphorus oxychloride is preferably the sole solvent.
  • Solvents can be used, for example, in amounts of 40 to 99% by weight, preferably 60 to 95% by weight, in particular 80 to 95% by weight, based on the substance to be chlorinated.
  • the chlorination is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C., particularly preferably between 70 and 120 ° C.
  • the procedure is such that the substance to be chlorinated is placed in a stirred vessel in a solvent or solvent mixture, the catalyst and the phosphorus trichloride are added, the mixture is then heated to the desired reaction temperature, then the chlorine gas is metered in and finally a few more Time at temperatures in the range specified for the reaction temperature holds.
  • the time for metering the chlorine gas can e.g. from 1 to 10 hours and the time for the post-reaction e.g. from 1 to 20 hours.
  • the procedure can also be such that the chlorine gas is metered in during the entire heating up to the desired reaction temperature or a part thereof.
  • the procedure can be such that the substance to be chlorinated is metered in as the last component or together with the catalyst. Simultaneous dosing of all components is also possible.
  • the solvent can be distilled off together with the phosphorus oxychloride formed and excess chlorination agent and, if appropriate, used again.
  • the residue present after the solvent, the phosphorus oxychloride and the excess chlorination agent have been distilled off can be used as such. You can also see the backlog in absorb a solvent.
  • water-immiscible or only slightly miscible solvents are used, for example aromatic or aliphatic hydrocarbons, which can also be halogenated, such as benzene, toluene, xylenes, tetralin, ligroin, petroleum ether, chlorobenzenes, methylene chloride or chloroform and ethers such as diethyl ether, dibutyl ether, Methyl butyl ether or tetrahydrofuran or any mixture thereof.
  • the hydrolysis is generally carried out with excess water. Based on one part by volume of the substance to be hydrolyzed or its solution, for example 0.5 to 2 parts by volume of water can be used.
  • the temperature during the hydrolysis can be, for example, in the range from 0 to 100.degree. If solvents boiling below 100 ° C. are present at normal pressure, hydrolysis is carried out, for example, at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent (at normal pressure). Hydrolysis is preferably carried out at temperatures in the range from 0 to 70.degree. It is advantageous e.g. stir for 1 to 2 hours at the temperatures mentioned. If the hydrolysis has been carried out in the absence of a solvent, it is advantageous to add a solvent of the type mentioned after the hydrolysis.
  • phase of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinonitrile can then be obtained by phase separation and can be processed directly. If desired, the solution, e.g. by evaporation, isolate 2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile in high yield and high purity.
  • the method according to the invention has a number of advantages. It provides 2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile in high purities and good yields, it does not require solid chlorinating agents, it requires smaller amounts of chlorinating agents than processes according to the prior art and bases only in catalytic amounts. Furthermore, there are practically no chlorinated products and the amount of waste water containing phosphorus is reduced.
  • the 3-cyano-2-hydroxy-5-fluoropyrid-6-one mononium salt preferred as the starting product and its tautomers are not previously described in the literature. They are therefore also an object of the present invention.
  • 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluoropyrid-6-one monosodium salt and its tautomers can be obtained, for example, by the known 3-cyano-2-hydroxy-5-fluoropyrid-6-one and / or its tautomers in a mixture of an aromatic solvent, preferably toluene, and a Cj-Cg-alkyl alcohol, preferably methanol, with a CJ-C O -alkyl alcoholate, preferably an alkali-Cj-Cö-alkyl alcoholate, particularly preferably sodium methylate, and so formed salt and / or its tautomers with a medium strong acid, preferably acetic acid, precipitates, sucks and dries.
  • an aromatic solvent preferably toluene
  • a Cj-Cg-alkyl alcohol preferably methanol
  • a CJ-C O -alkyl alcoholate preferably an alkali-Cj-Cö-alkyl alcoholate, particularly preferably sodium
  • 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluoropyrid-6-one was used in the form of a tautomer mixture predominantly containing this tautomer.
  • the spectroscopic data indicate that the tautomer mixture obtained predominantly contains 3-cyano-2-hydroxy-5-fluoropyrid-6-one monosodium salt.

Abstract

2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril ist in einer vorteilhaften Weise zugänglich durch Umsetzung von 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on und/oder seine Tautomeren und/oder seine Salze und/oder deren Tautomere mit Phosphortrichlorid und Chlorgas in einem Lösungsmittel unter Zusatz eines basischen Katalysators bei Temperaturen von 30-300 DEG C und anschliessender Hydrolyse. Das einsetzbare 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz ist eine neue chemische Verbindung, die auf einfache Weise aus 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on und/oder dessen Tautomeren durch Umsetzung mit einem Alkoholat und Ausfällung mit einer mittelstarken Säure zugänglich ist.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische Verbindung 3-Oano-2-hvdroxy-5-_1uorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen Tautomere
Die vorliegende Erfindung betrifft ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von
2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril ausgehend von 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyιid-6-on und/oder seinen Tautomeren und/oder seinen Salzen und/oder deren Tautomeren sowie das 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz und dessen Tautomeren (im folgenden als 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz be- zeichnet).
2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril ist die Ausgangsverbindung zur Synthese von wichtigen Bausteinen für Antibiotika aus der Klasse der sog. „aza"-analogen Chinolone (siehe z.B. DE-OS 35 14 076). Eine derartige Verwendung erfordert Herstellungsver- fahren auch für die Zwischenprodukte, die die Zwischenprodukte in hoher Reinheit, hoher Ausbeute und hoher ökonomischer Effizienz liefern.
Es sind bereits einige Herstellungsverfahren für 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril bekannt. So kann 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril ausgehend von 2,6-Dichlor-5-fluor-3- trichlormethylpyridin durch Reaktion mit Ammoniumchlorid und Kupferoxid in
Sulfolan bei 180 bis 190°C hergestellt werden (siehe z.B. WO 95 26 340). Die große Menge entstehender Salzsäure und die großen handzuhabenden Feststoffinengen sind jedoch für eine technische Realisierung sehr nachteilig.
Außerdem kann 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril aus 2,6-Dihydroxy-5-fluornicotino- nitril durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid erhalten werden (siehe z.B. EP-A 333 020). Setzt man das bislang nicht literaturbekannte 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluo yrid-6-on-mononatriumsalz bei den in EP-A 333 020 angegebenen Bedingungen um, so erhält man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von nur 67 % bei einer Reinheit von 72,6 % (siehe Beispiel 2).
Eine Nacharbeitung des in EP-A 333 020 beschriebenen Verfahrens zeigt darüber hinaus als entscheidenden Nachteil, daß bei der Verwendung von 2,25 Äquivalenten Phosphorpentachlorid, bezogen auf die zu chlorierenden Hydroxyfünktionen, neben dem gewünschten Produkt 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril größere Mengen höher chlorierter Nebenprodukte entstehen.
Ferner ist die Verwendung von Phosphorpentachlorid, das als Feststoff in großen Mengen nur sehr schwer und mit sehr hohem Sicherheitsaufwand zu handhaben ist, äußerst problematisch und die zur Aufarbeitung erforderliche Hydrolyse wird durch den hohen Restgehalt an Phosphorpentachlorid und den Anfall größerer Mengen phosphorhaltiger Abwässer erschwert.
Für die Chlorierung von analogen Dihydroxynicotinonitrilen wird die alleinige Verwendung von Phosphorpentachlorid (siehe z.B. Chem. Pharm. Bull. 35_ 2280-2285 (1987)) beschrieben, was technisch aus den oben genannten Gründen sehr problematisch ist. Für diesen Zweck wird auch die alleinige Verwendung von Phosphoroxy- chlorid als Lösungs- und Chlorierungsmittel beschrieben (siehe z.B. DE-OS 23 07
444) sowie ein Zusatz von großen Mengen (163 mol-%) Triethylamin (siehe z.B. Angew. Chem. 92, 390 (1980)).
Die Umsetzung von 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriurnsalz aus- schließlich mit Phosphoroxychlorid (als Lösungs- und Chlorierungsmittel) führt zu keiner Reaktion. Auch bei erhöhter Temperatur ist Phosphoroxychlorid nicht ausreichend reaktiv. 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril ist im isolierten Produkt nur in Spuren nachzuweisen, und auch der Zusatz von Triethylamin führt nicht zu einer merklichen Umsetzung. Im System Phosphoroxychlorid/Triethylamin/reduzierte Menge Phosphorpentachlorid (1,15 Äquivalente pro zu chlorierende Funktion) werden wiederum geringe Ausbeuten und ein höherer Anteil unerwünschter Nebenprodukte beobachtet (siehe Beispiel 3).
Es besteht deshalb noch immer ein Bedürfnis nach einem Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril, das sich technisch gut durchführen läßt, das
Produkt mit guten Ausbeuten und in guten Reinheiten liefert und das ökonomisch vorteilhaft ist. Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6- on und/oder seine Tautomeren und/oder seine Salze und/oder deren Tautomere mit Phosphortrichlorid und Chlorgas in einem Lösungsmittel unter Zusatz eines basischen Katalysators bei 30 bis 300°C umsetzt und anschließend hydrolysiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielhaft durch folgende Reaktionsgleichung illustriert werden:
(I) <">
Bevorzugt werden in das erfindungsgemäße Verfahren das Mononatriumsalz des 3- Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-ons (siehe Formel (I)) und/oder dessen Tautomere eingesetzt.
Die Verwendung eines basischen Katalysators gestattet es, bei der erfindungsgemäßen Chlorierung deutlich geringere Mengen an Chlorierungsagenz einzusetzen als beispielsweise für die Chlorierung der freien Dihydroxyverbindung gemäß EP-A 333 020 erforderlich ist. Ferner wird das Produkt 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril nach Hydro- lyse in hoher Reinheit und hohen Ausbeuten erhalten, was bei Anwendung der
Bedingungen gemäß EP-A 333 020 nicht der Fall ist.
Als basische Katalysatoren für das erfindungsgemäße Verfahren können z.B. organische Basen verwendet werden, beispielsweise aliphatische und aromatische Amine und Amide, aber auch anorganische Basen, beispielsweise basische StickstofF- und Phosphorverbindungen und deren Salze. Bevorzugte basische Katalysatoren sind: Pyridin, mit 1 bis 3 Cj-Cg-Alkylgruppen alkylierte Pyridine, Piperidin, mit 1 bis 3 C,-- Cö-Alkylgruppen alkylierte Pyridine, Imidazole und Indole, N-Cj-Cg-Alkylamino- pyridine, N-di-Cι-C6-alkylierte Aniline, tertiäre N-Cj-Cg-Alkylamine, Harnstoff und Harnstoffderivate. Besonders bevorzugt basische Katalysatoren sind Triethylamin, Harnstoff und Ethylpiperidin.
Ein besonderer Vorteil dabei ist, daß der Katalysator in geringen Mengen von beispielsweise 0, 1 bis 20 Mol-%, bezogen auf die zu chlorierende Substanz, eingesetzt werden kann. Bevorzugt beträgt diese Menge 1 bis 15 Mol-%, besonders bevorzugt 10 bis 15 Mol-%. Ein stöchiometrischer Zusatz von Triethylamin wie bei der Herstellung des Dichlor-nicotinonitrils aus Dihydroxy-nicotinonitril gemäß der obengenannten Literaturstelle aus Angew. Chem. ist erfindungsgemäß nicht erforderlich.
Es ist vorteilhaft, das Phosphortrichlorid im Überschuß zum Chlorgas einzusetzen und die Reaktion so zu führen, daß immer wenigstens ein kleiner Überschuß von Phosphortrichlorid im Reaktionsgemisch vorliegt. Beispielsweise kann man Chlorgas in Mol- Verhältnissen zu Phosphortrichlorid von 0,1: 1 bis 0,99:1 einsetzen. Vorzugs- weise beträgt dieses Verhältnis von 0,5: 1 bis 0,99: 1, besonders bevorzugt von 0,9:1 bis 0,99:1.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß man Chlorgas lediglich in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf jede zu chlorierende funktionelle Gruppe einsetzen kann, anstatt von 2,25 Äquivalenten Phosphorpentachlorid bei der Fahrweise analog der EP-A 333 020. Bevorzugt werden 1,5 bis 2 Äquivalente Chlorgas, bezogen auf jede zu chlorierende funktioneile Gruppe, eingesetzt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können als Lösungsmittel z.B.
Phosphoroxychlorid und weitgehend inerte organische Lösungsmittel eingesetzt werden, beispielsweise aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, die auch halogeniert sein können, wie Tetralin, Ligroin, Petrolether, Chlorbenzole, Methylenchlorid oder Chloroform, Ether wie Diethylether, Dibutylether, Methylbutylether oder Tetrahydrofüran, polar-aprotische Lösungsmittel, wie Sulfolan oder N-Methyl- pyrrolidon oder beliebige Mischungen davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind Phosphoroxychlorid, Chloroform, Methylbutylether, N-Methylpyrrolidon und beliebige Gemische davon. Bevorzugt ist Phosphoroxychlorid das alleinige Lösungsmittel. Man kann Lösungsmittel z.B. in Mengen von 40 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 60 bis 95 Gew.-%, insbesondere von 80 bis 95 Gew.-%, bezogen auf eingesetzte zu chlorierende Substanz einsetzen.
Die Chlorierung wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, besonders bevorzugt zwischen 70 und 120°C durchgeführt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man so vor, daß man die zu chlorierende Substanz in einem Rührgefäß in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorlegt, den Katalysator und das Phosphortrichlorid zugibt, anschließend auf die gewünschte Reaktionstemperatur aufheizt, dann das Chlorgas zudosiert und abschließend noch einige Zeit bei Temperaturen im für die Reaktionstemperatur angegebenen Bereich hält.
Die Zeit für die Zudosierung des Chlorgases kann z.B. von 1 bis 10 Stunden und die Zeit für die Nachreaktion z.B. von 1 bis 20 Stunden betragen.
Man kann auch so verfahren, daß bereits während der gesamten Zeit des Aufheizens auf die gewünschte Reaktionstemperatur oder eines Teils davon das Chlorgas zudosiert wird.
Weiterhin kann man so verfahren, daß die zu chlorierende Substanz als letzte Komponente oder zusammen mit dem Katalysator zudosiert wird. Auch eine gleichzeitige Dosierung aller Komponenten ist möglich.
Nach Beendigung der Reaktion kann man das Lösungsmittel zusammen mit gebildetem Phosphoroxychlorid und überschüssigem Chlorierungsagenz abdestillieren und gegebenenfalls erneut einsetzen.
In die folgende Hydrolyse kann man z.B. den nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels, des Phosphoroxychlorids und des überschüssigen Chlorierungsagenz vorliegenden Rückstand als solchen einsetzen. Man kann den Rückstand zunächst auch in einem Lösungsmittel aufnehmen. Hierfür verwendet man z.B. mit Wasser nicht oder nur wenig mischbare Lösungsmittel, beispielsweise aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, die auch halogeniert sein können, wie Benzol, Toluol, Xylole, Tetralin, Ligroin, Petrolether, Chlorbenzole, Methylenchlorid oder Chloroform und Ether wie Diethylether, Dibutylether, Methylbutylether oder Tetrahydrofuran oder beliebige Gemische davon. Bevorzugt wird in Toluol, Xylolen, Petrolether, Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Methylbutylether oder deren Gemischen aufgenommen, besonders bevorzugt verwendet wird Methylenchlorid als alleiniges Lösungsmittel, in dem aufgenommen wird.
Die Hydrolyse wird im allgemeinen mit Wasser im Überschuß durchgeführt. Bezogen auf ein Volumenteil zu hydrolysierende Substanz oder deren Lösung kann man beispielsweise 0,5 bis 2 Volumenteile Wasser einsetzen. Die Temperatur bei der Hydrolyse kann beispeilsweise im Bereich 0 bis 100°C liegen. Sofern bei Normaldruck niedriger als 100°C siedende Lösungsmittel zugegen sind hydrolysiert man beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels (bei Normaldruck). Vorzugsweise hydrolysiert man bei Temperaturen im Bereich 0 bis 70°C. Es ist vorteilhaft, z.B. noch 1 bis 2 Stunden bei den genannten Temperaturen nachzurühren. Wenn man die Hydrolyse in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch- geführt hat, ist es vorteilhaft, nach der Hydrolyse ein Lösungsmittel der genannten Art zuzusetzen.
Durch Phasentrennung kann man dann eine Lösung von 2,6-Dichlor-5-fluor- nicotinonitril erhalten, die direkt weiter verarbeitet werden kann. Gewünschtenfalls kann man aus der Lösung, z.B. durch Eindampfen, 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril in hoher Ausbeute und hoher Reinheit isolieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat zusammengefaßt eine Reihe von Vorteilen. Es liefert 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril in hohen Reinheiten und guten Ausbeuten, es kommt ohne feste Chlorierungsmittel aus, es benötigt geringere Mengen an Chlorierungsmittel als Verfahren nach dem Stand der Technik und Basen nur in katalytischen Mengen. Ferner entstehen praktisch keine höherchlorierten Produkte und die Menge anfallender phosphorhaltiger Abwässer ist reduziert. Das als Ausgangsprodukt bevorzugte 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-monona- triumsalz und seine Tautomere sind in der Literatur nicht vorbeschrieben. Sie sind deshalb ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Man kann 3-Cyano-2- hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz und seine Tautomere beispielsweise erhalten, indem man das bekannte 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on und/oder seine Tautomeren in einem Gemisch aus einem aromatischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, und einem Cj-Cg-Alkylalkohol, vorzugsweise Methanol, mit einem CJ-CÖ- Alkylalkoholat, vorzugsweise einem Alkali-Cj-Cö-alkylalkoholhat, besonders bevor- zugt Natriummethylat, umsetzt und das so gebildete Salz und/oder seine Tautomeren mit einer mittelstarken Säure, vorzugsweise Essigsäure, ausfällt, absaugt und trocknet.
Beispiele
3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on wurde jeweils in Form eines überwiegend dieses Tautomere enthaltenden Tautomerengemisches eingesetzt.
Beispiel 1
240 g 3-Cyano-2-hydrox -5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz (siehe Beispiel 8) wurden in 2 400 g Phosphoroxychlorid vorgelegt. Dann wurden unter Beachtung der Wärmeentstehung 15,8 g Triethylamin und anschließend 648 g Phosphortrichlorid zugegeben. Man heizte auf Rückfluß (74°C, Chlorwasserstoff-Entwicklung) und leitete dann über einen Zeitraum von 2 Stunden 312 g Chlor ein, wobei die Rückflußtemperatur langsam auf 106°C stieg und eine heftige Chlorwasserstoff-Entwicklung zu beobachten war. Zur vollständigen Umsetzung erhitzte man nach dem Einleiten noch 8 Stunden unter Rückfluß. Im Anschluß wurden 2 794 g Phosphoroxychlorid
(enthaltend überschüssiges Phosphortrichlorid) bei ca. 70°C Sumpftemperatur unter langsamer Verringerung des Druckes bis auf 120 mbar abdestilliert. Man ließ abkühlen und nahm den Rückstand mit Methylenchlorid auf. Die entstandene Suspension wurde langsam unter Beachtung der Wärmeentstehung auf Wasser ge- geben, wobei die Temperatur bis auf 40°C (Rückfluß von Methylenchlorid) anstieg.
Dann wurde eine Stunde bei 40°C nachgerührt, abkühlen gelassen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen wurden getrocknet und einrotiert. Der verbleibende Rückstand wurde im Vakuum bei 60°C getrocknet. Es wurden 232,5 g 2,6- Dichlor-5-fluornicotinonitril (Reinheit 94,7 %, Ausbeute 85 % d. Theorie) als braungelber Feststoff erhalten.
Beispiel 2
(zum Vergleich, Nacharbeitung EP-A 3 330 020)
182 g Phosphorpentachlorid wurden langsam in 300 g Phosphoroxychlorid vorgelegt. Dann wurden 30 g 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz zuge- geben. Man heizte auf Rückfluß (114°C, Chlorwasserstoff-Entwicklung) und rührte noch 20 Stunden bei dieser Temperatur. Im Anschluß wurde das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert. Man ließ abkühlen und nahm den Rückstand mit Methylenchlorid auf. Die enstandene Suspension wurde dann langsam auf Eiswasser gegeben. Nach der Phasentrennung wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und einrotiert. Der verbleibende Rückstand wurde im Vakuum bei 60°C getrocknet. Es wurden 30,3 g eines braunes Feststoffs erhalten, der zu 72,6 Gew.-% aus 2,6-Dichlor- 5-fluornicotinonitril (Ausbeute 67 % d.Th.), zu 19,2 Gew.-% aus einem drei Chloratome (GC/MS) enthaltenden Nicotinonitril und in Summe zu etwa 8 Gew.-% aus vier weiteren, z.T. hochchlorierten Verbindungen bestand.
Beispiel 3
(zum Vergleich, Verwendung von Phosphoroxychorid mit/ohne Triethylamin und re- duzierte Menge Phosphorpentachlorid)
30 g 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz wurden langsam in 300 g Phosphoroxychlorid vorgelegt, auf Rückfluß (106°C) erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Bis zu diesem Zeitpunkt konnte keinerlei Chlorwasser- Stoffentwicklung beobachtet werden (negative Umsatzkontrolle).
Nach Abkühlen wurden dann vorsichtig (exotherm) 2,0 g Triethylamin zugegeben. Man heizte erneut auf Rückfluß (106°C) und rührte noch 2 Stunden bei dieser Temperatur. Auch bis zu diesem Zeitpunkt konnte keinerlei Chlorwasserstoffentwicklung beobachtet werden (negative Umsatzkontrolle).
Man gab dann bei Raumtemperatur 81,2 g Phosphorpentachlorid zu und erhitzte im Anschluß 20 Stunden unter Rückfluß (112°C). Innerhalb der ersten Stunden wurden dabei moderate Chlorwasserstoff-Entwicklung beoabachtet. Im Anschluß wurde das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert. Man ließ abkühlen und nahm den Rückstand mit Methylenchlorid auf. Die entstandene Suspension wurde dann langsam auf Eiswasser gegeben. Man trennte die organische Phase ab und extrahierte die wäßrige Phase noch einmal mit frischem Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchlorid- Phasen wurden getrocknet und einrotiert. Der verbleibende Rückstand wurde im Vakuum bei 60°C getrocknet. Es wurden 27,0 g eines braunen Feststoffs erhalten, der zu 83,1 Gew.-% aus 2,6-Dichlor-5-fluornitotinonitril (Ausbeute 60 % d.Th.) und in Summe zu etwa 15 Gew.-% aus weiteren, unbekannten Verbindungen bestand. Ferner fanden sich Spuren nichtumgesetzten Edukts (0,02 Gew.-%).
Beispiel 4
240 g 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz wurden analog Beispiel 1 umgesetzt, jedoch erfolgte die Hydrolyse bei Raumtemperatur. Es wurden 227,6 g 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril (Reinheit 84,7 Gew.-%, Ausbeute 74 % d.Th.) als braun-gelber Feststoff erhalten.
Beispiel 5
48 g 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz wurden analog Beispiel 1 umgesetzt, jedoch mit 1,9 g Harnstoff als Katalysator anstatt des Triethyl- amins.
Es wurden 48 g 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril (Reinheit 88,5 Gew.-%, Ausbeute 81,5 % d.Th.) als braun-gelber Feststoff erhalten.
Beispiel 6
48 g 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluoφyrid-6-on-mononatriumsalz wurden analog Beispiel 1 umgesetzt, jedoch mit 3,5 g Ethylpiperidin als Katalysator anstatt des Triethyl- amins. Es wurden 46 g 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril (Reinheit 92,2 Gew.-%, Ausbeute
81,5 % d.Th.) als braun-gelber Feststoff erhalten. 1 t Beispiel 7
168 g 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz wurden analog Beispiel 1 umgesetzt, jedoch erfolgte die Chlorgasdosierung parallel zum Aufheizen von Raumtemperatur auf 73 °C über einen Zeitraum von 2 Stunden. Nach weiteren 4 Stunden wurde Rückflußtemperatur erreicht und bei dieser Temperatur dann noch 6 Stunden gerührt.
Es wurden 176,5 g 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril (Reinheit 93,9 Gew.-%, Ausbeute 90,9 % d.Th.) als braun-gelber Feststoff erhalten.
Beispiel 8
(Synthese von 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz)
Zu 77 g Natriummethylat in 250 ml Methanol wurden unter Kühlung bei 5°C 154, 1 g 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on gelöst in 300 ml Toluol zugetropft. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte noch eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann wurden unter Kühlung bei 5°C 200 g Eisessig und anschließend 200 ml Wasser zugegeben. Der ausgefallende Feststoff wurde abgesaugt und mit wenig kaltem Toluol gewaschen. Nach Trocknung wurden 165,5 g 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz (Ausbeute 94 %) erhalten.
*H-NMR (D6-DMSO): δ[ppm] = 2,5 (s, -OH, 1H, z.T. ausgetauscht), 7,1 (d, 3JHF ≡
21 Hz, Ar-H, 1H),
13C-NMR (D6-DMSO): δ[ppm] = 67,8 (d, 3JCF ≡ 7,3 Hz, -CH(CN)-), 121,2 (s,
-CN), 125,8 (d, 2JCF = 18,4 Hz, -CF=CH-C(CN)H-), 137,9 (d, lJCF ≡ 218,8 Hz, -CF=), 157,8 (d, 2JCF ≡ 25,7 Hz, -O-C(=N)-CF), 163,4 (s, C=O).
C H N ber.: 40,9 % 1,15% 15,9% gef: 40,3 % 1,30 % 15,7%
Atomabsorptionsspektroskopie auf Fluor ber. F=10,8% gef. F=10,5%
Schmelzpunkt: uneinheitlich, Zersetzung Farbe: braun-beiger, amorpher Feststoff
Die spektroskopischen Daten zeigen an, daß das erhaltene Tautomerengemisch überwiegend 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz enthält.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on und/oder seine Tautomeren und/oder seine Salze und/oder deren Tautomere mit Phosphortrichlorid und Chlorgas in einem Lösungsmittel unter Zusatz eines basischen Katalysators bei 30-300°C umsetzt und anschließend hydrolysiert.
2. Die chemische Verbindung 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-monona- triumsalz und seine Tautomeren.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische Katalysatoren aliphatische oder aromatische Amine oder Amide oder basische Stickstoff- oder Phosphorverbindungen oder deren Salze verwendet.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator in einer Menge von 0, 1 bis 20 Mol-%, bezogen auf die zu chlorierende Substanz, eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
Chlorgas in einem Molverhältnis zu Phosphortrichlorid von 0,1:1 bis 0,99:1 einsetzt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlor- gas in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf jede zu chlorierende funktioneile Gruppe, einsetzt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Phosphoroxychlorid, aromatische oder aliphatische Kohlen- Wasserstoffe, die auch halogeniert sein können, Ether oder polar-aprotische
Lösungsmittel oder beliebige Mischungen davon einsetzt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung bei 20 bis 200°C durchführt.
9. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Beendigung der Reaktion das Lösungsmittel zusammen mit gebildetem
Phosphoroxychlorid und überschüssigem Chlorierungsagenz abdestilliert, den verbleibenden Rückstand gegebenenfalls mit einem Lösungsmittel versetzt und die Hydrolyse bei 0 bis 100°C mit Wasser im Überschuß durchführt.
10. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Hydrolyse noch 1 bis 2 Stunden bei 0 bis 100°C nachrührt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19918021C1 (de) * 1999-04-21 2000-06-29 Ruetgers Organics Gmbh Verfahren zur Herstellung von chlorierten Pyridinsulfonsäurechloriden
US7252667B2 (en) * 2003-11-19 2007-08-07 Sherwood Services Ag Open vessel sealing instrument with cutting mechanism and distal lockout

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2307444A1 (de) 1973-02-15 1974-08-22 Basf Ag 2,6-dichlor-3-cyan-pyridin
DE2814330C3 (de) * 1978-04-03 1981-06-11 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlorpyridin-D erivaten
JPS60228479A (ja) 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
EP0333020A3 (de) * 1988-03-18 1991-03-20 Abbott Laboratories Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen
JP3805788B2 (ja) 1994-03-29 2006-08-09 イハラケミカル工業株式会社 シアノピリジン類の製造方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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