EP1554255A1 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidinen

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Publication number
EP1554255A1
EP1554255A1 EP03775230A EP03775230A EP1554255A1 EP 1554255 A1 EP1554255 A1 EP 1554255A1 EP 03775230 A EP03775230 A EP 03775230A EP 03775230 A EP03775230 A EP 03775230A EP 1554255 A1 EP1554255 A1 EP 1554255A1
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EP
European Patent Office
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amino
solvent
mixture
chloro
reaction
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03775230A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sylvia Huber
Thomas GÜTHNER
Wolfgang Moser
Doris Krammer
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Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1554255A1 publication Critical patent/EP1554255A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 2-amino-4-chloro-6-alkoxypyrimidines.
  • ACMP 2-Amino-4-chloro-6-methoxypyrimidine
  • ACMP is also used as an intermediate in active pharmaceutical ingredients; so z. B. in diabetes (cf. WO 01/36 416) or anti-cancer drugs (Zhenghou Daxue, Ziran Kexueban (2000), 32 (2), 87-88).
  • 2-amino-4-chloro-6-ethoxypyrimidine has been described, for example, in connection with the synthesis of herbicides (EP-A 101 308, JP 62111982, Huaxue Shiji (1999) 21 (2), 73-75) and 2 -Amino-4-chloro-6-n-propoxypyrimidine is, for example used as an intermediate in the synthesis of active pharmaceutical ingredients (J. Chem. Med. (1986 19 (5) 676-81).
  • ACMP can also be prepared starting from the N-cyano-cyanoacetimido methyl ester by reaction with a hydrogen halide (cf. JP 01016770). However, the yield in this process is only 60%.
  • the object of the present invention was therefore to provide a process by which 2-amino-4-chloro-6-alkoxypyrimidines can be reacted with an alkali metal alcoholate or a Mixture of alkali metal hydroxides and an alcohol can be prepared without disturbing amounts of 2-amino-4,6-dichloropyrimidine remaining as a starting material in the product.
  • the ADCP and the corresponding alkali alcoholate are used in a preferred molar ratio of 1: 1 to 1.5 and particularly preferably 1: 1.05 to 1.10.
  • Solvent (mixture) carried out, but it is by no means limited to special solvents within this framework. From the series of polar aprotic solvents, those have proven to be particularly suitable which are selected from the group of ketones, amides or nitriles and acetone, methyl ethyl ketone, dimethylimidazolidinone, cyclohexanone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile and / or their are particularly preferred Mixtures used. Acetone can be regarded as a particularly preferred solvent due to its well-known low toxicity and the simple work-up of the mother liquor formed.
  • reaction at temperatures between 5 and 60 ° C and particularly preferably between 15 and 40 ° C results in a particularly good selectivity of the process according to the invention.
  • the selectivity of the reaction necessary for the product is achieved above all by reaction at low temperatures below about 20 ° C. and a limitation of the alcoholate or the mixture of alkali metal hydroxide / alcohol.
  • 2-Amino-4,6-dichloropyrimidine is generally initially introduced into the solvent and then the alcoholate, for example methylate, or the alkali metal hydroxide and the alcohol, for example methanol, are metered in.
  • the invention provides for the mixture to be heated to a higher temperature after the addition of the reactants, particularly preferably to temperatures between 20 and 60 ° C. and in particular to temperatures between 25 and 45 ° C. If necessary, the reaction can thus be completed after the addition and after-reaction time have ended.
  • the distillate can be recycled without any problems, which advantageously means that the amount of waste generated in the process according to the invention is extremely low.
  • the product is then precipitated according to the present invention by adding water.
  • the water can be added in the form of several portions during the distillation or after the distillation step, which the invention also takes into account.
  • the procedure of adding in portions during the distillation is preferred, since more solvent can be distilled off in this way and higher yields can be achieved as a result.
  • the salt formed in the reaction can either be separated off, for example by filtration from the polar aprotic solvent (acetone) before adding water, and / or the salt can be dissolved in the mother liquor by adding water, which is preferred according to the invention.
  • the product itself is usually isolated by filtration and then dried in vacuo after washing with water.
  • a cleaning step with activated carbon can be carried out according to the invention.
  • the addition takes place after the reaction and preferably before and / or during the distillation and it is preferably additionally stirred for about another hour under the conditions of the after-reaction, that is to say for example at temperatures between 20 and 60 ° C.
  • the activated carbon is then filtered off together with the salt even before the distillation, which advantageously means that all impurities from the raw material, in particular colored compounds or other disruptive by-products, e.g. B.
  • 2-amino-4-chloro-6-alkoxypyrimidines and in particular the ACMP can be obtained in a particularly economical and environmentally friendly manner in high yields and with a very pronounced purity.
  • the present invention relates to a process for the preparation of 2-amino-4-chloro-6-alkoxypyrimidines by reacting the 2-amino-4,6-dichloropyrimidine with an alkali metal alcoholate or a mixture of alkali metal hydroxides and an alcohol, in which the reaction in a polar aprotic solvent (mixture) is carried out, then the solvent is distilled off to> 30% and the product is precipitated by adding water during or after the distillation.
  • a polar aprotic solvent mixture
  • Processes in which acetone, in particular, is used as the polar aprotic solvent and which can be carried out at temperatures between 5 and 60 ° C. can be 2-amino-4-chloro-6-alkoxypyrimidines and especially 2-amino-4-chlorine -6-Methoxypyrimidine in a particularly economical and environmentally friendly manner in high yields and at the same time very distinctive purity.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidinen durch Umsetzung des 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidins mit einem Alkalialkoholat oder einem Gemisch von Alkalihydroxiden und einem Alkohol, bei dem die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösemittel(-gemisch) erfolgt, das Lösemittel anschliessend zu >30% abdestilliert und das Produkt durch Zugabe von Wasser während oder nach der Destillation ausgefällt wird. Mit diesem Verfahren, bei dem als polares aprotisches Lösemittel insbesondere Aceton eingesetzt wird und das bei Temperaturen zwischen 5 und 60 °C ausgeführt werden kann, lassen sich 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidine und vor allem das 2-Amino-4-chlor-6-methoxypyrimidin auf besonders wirtschaftliche und unweltschonende Weise in hohen Ausbeuten und bei gleichzeitig sehr ausgeprägter Reinheit herstellen.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidinen
Beschreibung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidinen.
2-Amino-4-chlor-6-methoxypyrimidin (ACMP) ist ein wichtiges Intermediat bei der Synthese hochaktiver Herbizide sowie verschiedener pharmazeutischer Wirkstoffe. Meist wird ACMP mit Sulfonylisocyanaten oder Sulfonylcarbamid- säurephenylestern umgesetzt und findet sich deshalb auch in zahlreichen Sulfonylharnstoffherbizid-Derivaten wieder (z. B. DE-PS 43 04 864,
EP-A 246 984, BR 8303322, CN 1277195, CN 1171197, DE-OS 197 07580, US 5,723,409, DE-PS 43 41 454, EP-A 464 838, US 4,699,647, EP-B 238 070, EP-B 232 067, US 4,656,273, EP-A 156 521 , EP-A 161 905, DE-OS 31 51 450). Auch in Pharmawirkstoffen wird ACMP als Zwischenprodukt eingesetzt; so z. B. in Diabetes- (vgl. WO 01/36 416 ) oder Antikrebs-Medikamenten (Zhenghou Daxue, Ziran Kexueban (2000), 32 (2), 87-88). Die Verwendung von 2-Amino-4-chlor-6-ethoxypyrimidin ist beispielsweise im Zusammenhang mit der Synthese von Herbiziden beschrieben (EP-A 101 308, JP 62111982, Huaxue Shiji (1999) 21 (2), 73- 75) und 2-Amino-4-chlor-6-n-propoxypyrimidin wird z.B. als Zwischenprodukt bei der Synthese von Pharmawirkstoffen eingesetzt (J. Chem. Med. (1986 19 (5) 676-81 ).
Aus der Literatur sind bereits einige Verfahren zur Herstellung von 2-Amino- 4-chlor-6-methoxy-pyrimidin bekannt. Üblicherweise wird dabei das technisch verfügbare 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (ADCP) mit Natriummethylat (Rose et al., J. Chem. Soc, 1946, 81 , 84) oder Methanol und Natriumhydroxid bzw. Kaliumhydroxid oder aber Kaliumcarbonat in Methanol als Lösemittel umgesetzt ( Kitani et al., Nippon Kagaku Zasshi, 74, 1953, 624). Allerdings verbleiben regelmäßig bei den bekannten Umsetzungsmethoden von ADCP in Methanol oder anderen Lösemitteln mit Methylat bzw. mit Natrium- oder Kaliumhydroxid und Methanol zwischen 4 und 6 Gew.-% des Eduktes im Produkt, die erst durch aufwendige Reinigungschritte wie Umkristallisation oder Destillation entfernt werden müssen und die somit zu einer
Verringerung der Ausbeuten führen. So werden mit den bekannten Verfahren lediglich Ausbeuten von ca. 70 % erzielt.
In ähnlicher Weise verläuft die Umsetzung von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin mit Natriumethylat (J.Chem.Soα, 1946, 81 , 84) oder -propylat (J. Med.
Chem, 29, 5, 1986, 676-681) beziehungsweise die Umsetzung mit
Kaliumhydroxid und Ethanol (Nippon Kagaku Zasshi, 74, 1953, 624; Chem.
Abstr. 1954, 13693) zum entsprechenden 2-Amino-4-chlor-6-ethoxy- bzw. propoxypyrimidin. Auch mit diesen Verfahren sind jedoch keine zufriedenstellenden Ausbeuten möglich.
ACMP kann auch ausgehend vom N-Cyano-cyanoacetimido-methylester durch Umsetzung mit einem Halogenwasserstoff hergestellt werden (vgl. JP 01016770). Die Ausbeute liegt bei diesem Verfahren jedoch bei nur 60 %.
Auch die Umsetzung von 2,4-Dichlor-6-methoxy-pyrimidin mit Ammoniak ist bekannt (Gabriel et al., Chem. Ber., 36, 1903, 3383). Problematisch hierbei ist jedoch einerseits die mangelnde Selektivität der Reaktion und andererseits die ungenügende Verfügbarkeit des Rohstoffs.
Es hat sich gezeigt, dass 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidine und speziell das ACMP mit den bisher bekannten Verfahren nicht in der erforderlichen Reinheit unter wirtschaftlichen Bedingungen hergestellt werden können. Für die vorliegende Erfindung hat sich deshalb die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit dem 2-Amino-4-chlor-6- alkoxypyrimidine durch Umsetzung mit einem Alkalialkoholat oder einem Gemisch von Alkalihydroxiden und einem Alkohol hergestellt werden können, ohne dass dabei störende Mengen von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin als Edukt im Produkt verbleiben.
Gelöst wurde diese Aufgabe durch das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösemittel oder Lösemittelgemisch erfolgt, das Lösemittel oder Lösemittelgemisch anschließend zu > 30 % abdestilliert und das Produkt durch Zugabe von Wasser während oder nach der Destillation ausgefällt wird.
Überraschend hat sich beim erfindungsgemäßen Verfahren gezeigt, dass 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidine aus 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in einer Reinheit von > 98 % und mit ADCP-Gehalten von < 0,2 Gew.-% in wirtschaftlicher und umweltschonender Weise erhalten werden, wobei die angestrebten Produkte regelmäßig in Ausbeuten > 95 % anfallen.
Es hat sich als günstig erwiesen, als die obligatorische Alkohol-Komponente ein Cι-C -Alkohol und ganz besonders bevorzugt Methanol einzusetzen, wodurch insbesondere das bekannte ACMP erhalten wird.
Erfindungsgemäß wird das ADCP und das entsprechende Alkalialkoholat in einem bevorzugten Molverhältnis von 1 : 1 bis 1 ,5 und besonders bevorzugt von 1 : 1,05 bis 1,10 eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem polaren aprotischen
Lösemittel(-Gemisch) durchgeführt, es ist aber innerhalb dieses Rahmens keinesfalls auf spezielle Lösemittel beschränkt. Aus der Reihe der polaren aprotischen Lösemittel haben sich solche als besonders geeignet erwiesen, die ausgewählt sind aus der Gruppe der Ketone, Amide oder Nitrile und besonders bevorzugt werden Aceton, Methylethylketon, Dimethylimidazolidinon, Cylcohexanon, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril und/oder deren Mischungen verwendet. Aceton kann dabei aufgrund seiner bekanntlich geringen Toxizität und der einfachen Aufarbeitung der entstehenden Mutterlauge als besonders bevorzugtes Lösemittel angesehen werden.
Die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 5 und 60 °C und besonders bevorzugt zwischen 15 und 40 °C ergibt eine besonders gute Selektivität des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Die für das Produkt notwendige Selektivität der Reaktion wird dabei vor allem durch Umsetzung bei niedrigen Temperaturen unter etwa 20 °C und eine Limitierung des Alkoholats bzw. des Gemisches Alkalihydroxid/Alkohol erreicht. 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin wird dabei in der Regel im Lösemittel vorgelegt und anschließend wird das Alkoholat, beispielsweise Methylat, bzw. das Alkalihydroxid und der Alkohol, beispielsweise Methanol, zudosiert.
Für die anschließende Reaktionsphase sieht die Erfindung vor, das Gemisch nach der Zugabe der Reaktanden auf eine höhere Temperatur zu erwärmen, besonders bevorzugt auf Temperaturen zwischen 20 und 60 °C und insbesondere auf Temperaturen zwischen 25 und 45 °C. Damit kann die Reaktion, falls erforderlich, nach beendeter Zugabe und Nachreaktionszeit vervollständigt werden.
Anschließend wird im erfindungsgemäßen Verfahren das Lösemittel zu > 30 % abzudestilliert, wobei es als bevorzugt anzusehen ist, das Lösemittel zu mehr als etwa 50 % und besonders bevorzugt zu etwa 75 bis 95 % abzudestillieren. Mit diesem Destillationsschritt wird nicht nur das Lösemittel überwiegend entfernt, sondern vorteilhafterweise wird auch in der Regel überschüssiger Alkohol entfernt, was zusätzlich die Ausbeute verbessert.
Das Destillat kann problemlos recycliert werden, wodurch die beim erfindungsgemäßen Verfahren anfallende Abfallmenge vorteilhafterweise äußerst gering ist. Anschließend wird das Produkt entsprechend der vorliegenden Erfindung durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Die Wasserzugabe kann dabei in Form mehrerer Portionen bereits während der Destillation durchgeführt werden oder nach dem Destillationsschritt, was die Erfindung ebenfalls berücksichtigt.
Erfindungsgemäß wird die Vorgehensweise der portionsweisen Zugabe während der Destillation bevorzugt, da auf diese Weise mehr Lösemittel abdestilliert werden kann und dadurch höhere Ausbeuten erreicht werden können.
Das bei der Reaktion entstandene Salz kann entweder abgetrennt werden, beispielsweise durch Filtration vor der Wasserzugabe aus dem polaren aprotischen Lösemittel (Aceton), und/oder das Salz kann durch die Zugabe von Wasser in der Mutterlauge gelöst werden, was erfindungsgemäß bevorzugt ist. Das Produkt selbst wird üblicherweise durch Filtration isoliert und nach dem Waschen mit Wasser anschließend im Vakuum getrocknet.
Zusätzlich kann erfindungsgemäß, je nach Qualität des eingesetzten Rohstoffes 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin, ein Reinigungsschritt mit Aktivkohle durchgeführt werden. Die Zugabe erfolgt nach der Reaktion und bevorzugt vor und/oder während der Destillation und es wird bevorzugt zusätzlich etwa eine weitere Stunde unter den Bedingungen der Nachreaktion, also beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 60 °C, gerührt. In diesem Fall wird die Aktivkohle anschließend noch vor der Destillation gemeinsam mit dem Salz abfiltriert, wodurch vorteilhafterweise alle Verunreinigungen aus dem Rohstoff, insbesondere gefärbte Verbindungen oder andere störende Nebenprodukte, z. B. 2-Amino-4- methoxy-6-(4,,6,-dimethoxypyrimidin-2'-ylamino)pyrimidin, annähernd vollständig abgetrennt werden. Durch diesen Aktivkohle-Reinigungsschritt kann ein rein weißes Produkt erhalten werden, was dessen Qualität zusätzlich belegt.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich 2-Amino-4-chlor-6- alkoxypyrimidine und insbesondere das ACMP auf besonders wirtschaftliche und umweltschonende Weise in hohen Ausbeuten und bei gleichzeitig sehr ausgeprägter Reinheit erhalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidinen durch Umsetzung des 2-Amino-4,6- dichlorpyrimidins mit einem Alkalialkoholat oder einem Gemisch von Alkalihydroxiden und einem Alkohol, bei dem die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösemittel(-gemisch) erfolgt, das Lösemittel anschließend zu > 30 % abdestilliert und das Produkt durch Zugabe von Wasser während oder nach der Destillation ausgefällt wird. Mit diesem
Verfahren, bei dem als polares aprotisches Lösemittel insbesondere Aceton eingesetzt wird und das bei Temperaturen zwischen 5 und 60 °C ausgeführt werden kann, lassen sich 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidine und vor allem das 2-Amino-4-chlor-6-methoxypyrimidin auf besonders wirtschaftliche und umweltschonende Weise in hohen Ausbeuten und bei gleichzeitig sehr ausgeprägter Reinheit herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele belegen diese Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiele
Beispiel 1 (Erfindung)
1 000 ml Aceton wurden im Reaktionsbehälter vorgelegt und dann wurden 32,8 g ADCP 97,6 % (195 mmol) eingetragen. Die Temperatur der Suspension wurde auf 17 °C eingestellt und dann wurden innerhalb von ca. 3,5 Stunden 37,44 g Natrium-Methylat-Lösung 30 %ig (0,208 mol) bei 17 °C zugetropft. 1 Stunde wurde bei dieser Temperatur nachgerührt und dann für zwei Stunden auf 30 °C aufgeheizt. Zur noch warmen Suspension wurden 0,8 g Aktivkohle gegeben und ca. 1 Stunde gerührt. Anschließend wurden die Aktivkohle sowie das entstandene Natriumchlorid abfiltriert. Vom Filtrat wurden im Vakuum 700 ml Aceton abdestilliert und der Destillationsrückstand wurde anschließend mit 500 ml Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen auf 7 ° C wurde das Produkt abfiltriert und einmal mit 50 ml Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 50 °C verblieben 29,67 g ACMP (Ausbeute 95,3 %, Reinheit 99,3 % im Vergleich zum externen Standard über HPLC; Restgehalt ADCP < 0,2 Gew.-%).
Beispiel 2 (Erfindung)
1 000 ml Aceton wurden im Reaktionsbehälter vorgelegt und dann wurden 32,8 g ADCP 97,6 % (195 mmol) eingetragen. Die Temperatur der Suspension wurde auf 17 °C eingestellt und dann wurden innerhalb von 3,5 Stunden 37,44 g Natrium-Methylat-Lösung 30 %ig (0,208 mol) bei 17 °C zugetropft . Die gelbe Suspension wurde noch 1 Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt und dann für zwei Stunden auf 30 °C aufgeheizt. Anschließend wurden im Vakuum bis 43 °C 500 ml Aceton von der Suspension abdestilliert, während der Destillation wurden portionsweise 600 ml Wasser zugegeben und weiter destilliert. Nach dem Abkühlen auf 7 °C wurde das Produkt abfiltriert und zweimal mit 50 ml Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen verblieben 30,09 g ACMP (Ausbeute 96,7 %, Reinheit 99,8 % im Vergleich zum externen Standard über HPLC; Restgehalt ADCP < 0,2 Gew.-%). Beispiel 3 (Erfindung)
250 ml Dimethylformiat wurden im Reaktionsbehälter vorgelegt und dann wurden 41 g ADCP 97,6 % (244 mmol) eingetragen. Die Temperatur der Suspension wurde auf 17 °C eingestellt und dann wurden innerhalb von 3,5 Stunden 46,8 g Natrium-Methylat-Lösung 30 %ig (0,260 mol) bei 17 °C zugetropft. Die Suspension wurde noch 1 Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt und dann für zwei Stunden auf 30 °C aufgeheizt. Dann wurde 1 g Aktivkohle zum Ansatz gegeben und 1 h bei 30 °C weitergerührt. Nach der Filtration wurden 500 ml Wasser zum Filtrat gegeben und auf 7 °C abgekühlt. Anschließend wurde das Produkt abfiltriert und zweimal mit 50 ml Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen verblieben 36,84 g ACMP (Ausbeute 94,6 %, Reinheit 97,10 % im Vergleich zum externen Standard über HPLC; Restgehalt ADCP < 0,2 Gew.-%).
Beispiel 4 (Vergleich)
500 ml Methanol wurden vorgelegt und bei Raumtemperatur wurden 82 g ADCP und Kaliumcarbonat eingetragen. Das Gemisch wurde erhitzt und 2 h unter Rückfluss gekocht, wodurch die Reaktionssuspension dünnflüssiger wurde. Nach dem Abkühlen wurden 370 ml Methanol abdestilliert und 250 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Produkt abfiltriert und dreimal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum verblieben 75,82 g Produkt (95 % der Theorie, Gehalt ACMP 93,5 % gemäß HPLC, im Vergleich zum externen Standard; Restgehalt ADCP 4,5 Gew.-% ). Beispiel 5 (Vergleich)
500 ml Methanol und 82 g ADCP wurden vorgelegt und auf 17 °C gekühlt. Dann wurden innerhalb von 3,5 h 90 g (0,5 mol) Natriummethylat-Lösung (30 %) zudosiert, anschließend wurde das Gemisch erhitzt und zur Vervollständigung der Reaktion 1 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurden 495 ml Methanol abdestilliert und 250 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Produkt abfiltriert und dreimal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum verblieben 77,31 g Produkt (97 % der Theorie; Gehalt ACMP 94,5 % gemäß HPLC im Vergleich zum externen Standard; Restgehalt ADCP 4,2 Gew.-% ).

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidinen durch Umsetzung des 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidins mit einem Alkalialkoholat oder einem Gemisch von Alkalihydroxiden und einem Alkohol, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösemittel oder Lösemittelgemisch erfolgt, das Lösemittel oder Lösemittelgemisch anschließend zu > 30 % abdestilliert und das Produkt durch Zugabe von Wasser während oder nach der Destillation ausgefällt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohol- Komponente ein Ci-C .-Alkohol, insbesondere Methanol eingesetzt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und dem Alkalialkoholat 1 : 1 bis 1 ,5 und besonders bevorzugt 1 : 1 ,05 bis 1 ,10 beträgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das polare aprotische Lösemittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ketonen, Amiden oder Nitrilen und insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methylethylketon, Dimethylimidazolidinon, Cylcohexanon, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril und deren Mischungen.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 5 und 60 °C und besonders bevorzugt zwischen 15 und 40 °C erfolgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch nach der Zugabe der Reaktanden auf eine höhere Temperatur erwärmt wird, besonders bevorzugt auf Temperaturen zwischen 20 und 60 °C und insbesondere zwischen 25 und 45 °C.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösemittel zu mehr als 50 % und besonders bevorzugt zu 75 bis 95 % abdestilliert wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass dem Reaktionsgemisch vor oder/und während der Destillation Aktivkohle zugesetzt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass entstandene Salze abgetrennt oder/und durch Zugabe von Wasser in Lösung gebracht werden.
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